BETA-BLOCANTELE

ISTORIC

• 1894 -EXTRACTUL DIN GLANDELE ADRENALE ALE

OILOR PROVOACĂ VASOCONSTRICŢIE ARTERIALĂ

• ABEL ( 1900) – IZOLEAZĂ ADRENALINA

• ALHQUIST(1948)- ADRENORECEPTORII α + β

• SLATER (1950 ) - DICLOROISOPRENALINA

• J. BLACK (1964) - DESCOPERĂ PROPRANOLOLUL

 Blocada -adrenergică

• Premiul Nobel
pentru medicinå sau
fiziologie 1988: Sir
James Black
 BETARECEPTORII

• β1 – INIMĂ

• β2 - BRONHII, VASE DE SÂNGE, VISCERE

• β3 - ŢESUTUL ADIPOS,MIOCARD

• β4 - CREIER
 EFECTELE MEDIATE DE β- RECEPTORI
• INIMĂ (β1+β2) - NSA - ↑ AV
- NAV - ↑ VITEZA DE CONDUCERE
- ATRII - ↑ CONTRACTILITATEA
- VS+VD - ↑ V DE COND + CONTRACTILITATEA

• ARTERE ŞI VENE (β2) – VASODILATAŢIE

• MUŞCHI SCHELETIC (β2) - ↑ CONTRACTILITATEA MUSCULARĂ
• FICAT (β2) – GLICOGENOLIZĂ, GLUCONEOGENEZĂ
• BRONHII (β2) – BRONHODILATAŢIE
• RINICHI (β1) – ELIBERAREA DE RENINĂ
• VB, UTER, VU, G-INT (β2) – RELAXARE
• TIROIDĂ (β2) – CONVERSIA T4 T3
• CELULE GRASE (β3) – LIPOLIZĂ
• MIOCARD ( β3) – INOTROP NEGATIVE
 Receptorii  adrenergici
Bronhii Vas
2 2
bronhodilataţie vasodilataţie

Receptori 
adrenergici
- CA -

Miocard Ţesut adipos

1 - ↑ frecvenţa cardiacă 3
- ↑ contractilitatea termogeneză
- ↑ conducerea AV
- ↓ perioada refractară a NAV

3 ↓ contractilitatea
 Rolul posibil al receptorului β 3
Insuficienţă cardiacă
bronhodilatatoare
-stimulare Consum de
octopamină
efedrină cronică etanol în exces

Upregulation receptor 3
ritobegron
solabegron

stimulante 3
- + + +
ICa, L IKs Adipocite eNOS
[Ca++](i) transient
Lipoliză
Inotropism  QT  Termogeneză Vasodilataţie

Moniotte S et al., Circulation 2001; 103: 1649-1655 Cheng H-J et al., ACC Scientific Sessions 2004; abstract 1029-181
Bosch RF et al., Cardiovasc Res 2002; 56: 393-403 Robidoux J et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 297-323
Receptorii adrenergici şi apoptoza
Insuficienţă cardiacă
Nivel mare de catecolamine plasmatice

Stimulare Stimulare Stimulare Stimulare

receptor 1 receptor 3 receptor 2 receptor 1
Gs Gi

Efect pro-apoptotic Efect anti-apoptotic

Îmbătrânire miocite

Reducere nr. miocite Necroză - Disfuncţie

 Continuum-ul cardiovascular
INFARCT DE
MIOCARD
TROMBOZĂ ARITMII &
CORONARĂ PIERDERE DE MASĂ MUSC

ISCHEMIE REMODELARE
MIOCARDICĂ
DILATARE
BCI VENTRICULARĂ

ATS
HVS ICC

FACTORI DE RISC MOARTE

FUMAT,HTA
COLESTEROL ↑, DZ
Relaţia între nivelul plasmatic al norepinefrinei
si mortalitate
MORTALITATE
100 CUMULATĂ (%)
NE plasm > 900 pg/ml

80

60 NE plasm = 600-900 pg/ml

NE plasm < 600 pg/ml

40

TOTAL
20 p<0.0001

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
LUNI

(Francis et al from V-HeFT II Circulation 1993; 87: V140-48)

 US Carvedilol Programme
Supravieţuirea
–BLOCADA ÎN ICC 1.0 Carvedilol
(n=696)
0.9
↓ MORTALITATEA DE ORICE CAUZĂ
Placebo
0.8 (n=398)

0.7 ↓ RISCULUI = 65%

Supravieţuirea p<0.001
1.0
CIBIS-II 0.6

0.5
Bisoprolol 0 50 100 150 200 250 300 350 400
0.8 Zile Packer et al
Mortalitatea % (1996)
20 MERIT-HF
Placebo
↓ RISCULUI = 34% Placebo
0.6 15
p<0.0001
Metoprolol CR/XL
0 10
0 200 400 600 800

Timpul după includere (zile) 5 ↓ RISCULUI = 34%

p=0.0062
CIBIS II Investigators (1999) 0
0 3 6 9 12 15 18 21
Luni de urmărire
The MERIT-HF Study Group (1999)
 CLASIFICAREA β-BLOCANTELOR

• NESELECTIVE – β1+β2

• SELECTIVE – β1 >> β2

• ASI

• LIPOSOLUBILE / HIDROSOLUBILE

• VASODILATAŢIE PERIFERICĂ - LABETALOL

- CARVEDILOL
- CELIPROLOL
 Diferenţe farmacologice între clasele de
betablocante
Medicamente folosite în mod curent în Insuficienţa Cardiacă

1 2 1 Efecte
blocada blocada blocada ASI auxiliare*

Carvedilol ++ ++ ++ - ++

Metoprolol +++ - - - -

Bisoprolol +++ - - - -

Bucindolol ++ ++ - + -
*anti-oxidante, anti-endotelina, anti-proliferative
 BETABLOCANTELE LIPOSOLUBILE

• METOPROLOL

• ABSORBITE RAPID SI COMPLET DIN TR. G-INTESTINAL

• METABOLIZATE ÎN FICAT SI INTESTIN

• T ½ SCURT = 1 – 5 h

• SE POT ACUMULA ÎN CANTITĂŢI MAI MARI LA PACIENŢII

CU FUNCŢIE HEPATICĂ ALTERATĂ

• PĂTRUND MAI UŞOR ÎN SNC  REACŢII ADVERSE

CENTRALE MAI FRECVENTE
 BETABLOCANTELE HIDROSOLUBILE

• ABSORBITE INCOMPLET DIN TR. G-INTESTINAL

• SECRETATE CA METABOLIŢI ACTIVI SAU

NEMETABOLIZATE PRIN RINICHI ( IRC ! )

• NU INTERACŢIONEAZĂ CU ALTE MEDICAMENTE

METABOLIZATE HEPATIC

• T ½ MAI LUNG = 6 – 24 h

• TRAVERSEAZĂ CU DIFICULTATE BARIERA

HEMATO-ENCEFALICĂ
 CLASIFICAREA FARMACOLOGICĂ
β-BLOCANT ASI SOLUBILITATEA LIPIDICĂ DOZA
NESELECTIVE MICĂ 2,5-20mg x 1-2 /zi
CARTEOLOL +
NADOLOL 0 MICĂ 40 – 320 mg /zi
SOTALOL 0 MICĂ
PINDOLOL ++ MARE 10-40 mg x 2 / zi
TIMOLOL 0 MARE 5- 40 mg / zi
PROPRANOLOL 0 MARE 40 – 180 mg / zi
SELECTIVE 0 MICĂ 25-100 mg / zi
ATENOLOL
ESMOLOL 0 MICĂ NUMAI IV
BISOPROLOL 0 MEDIE 2,5-10 mg / zi
METOPROLOL 0 MARE 50-100 mg x 1-2/ zi
BETAXOLOL 0 MEDIE 5-20 mg / zi
NEBIVOLOL 0 2,5-5 mg / zi
ACEBUTOLOL + MEDIE 200-800 mg x 1-2 / zi
α1+β
CARVEDILOL 0 MEDIE 3,125-50 mg x 2 / zi
LABETALOL + MICĂ 200-800 mg / zi
BUCINDOLOL + MEDIE 25-100 mg / zi
 MECANISME DE ACŢIUNE

• ANTIHIPERTENSIVE

• ANTIISCHEMICE

• ↓ ELIBERAREA RENINEI

• AMELIORAREA FUNCŢIEI CARDIACE

• EFECT ANTIARITMIC
 REACŢII ADVERSE CARDIOVASCULARE
• ↓ AV, ÎNCETINESC CONDUCEREA
• ↑ PERIOADA REFRACTARĂ A NAV BAV
• ↓ MANIF FOCARELOR ECTOPICE BRADICARDIE EXTREMA

• ↓ FLUXUL SANGUIN TISULAR ---> EXTREMITĂŢI RECI

---> FENOMENE RAYNAUD
• AGRAVEAZĂ SIMPTOMATOLOGIA BOLILOR VASCULARE
PERIFERICE

• ↑ TONUSUL VASOMOTOR CORONARIAN

 REACŢII ADVERSE METABOLICE
• DZID - MASCHEAZĂ SIMPTOMELE HIPOGLICEMIEI
(TREMOR, BRADICARDIE ) DAR SE PĂSTREAZĂ ALTE
SEMNE = TRANSPIRAŢIA
- ↑ GLICEMIA ŞI INSULINOREZISTENŢA

• SUNT PREFERATE β- BLOCANTELE SELECTIVE

• CARVEDILOLUL ÎNCETINEŞTE APARIŢIA DZ LA

PACIENŢII CU INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ

• STUDIUL UKPDS -1148 pacienţi cu DZ II — β-B SELECTIVE

-  Mt generala32%,
• incidenţa AVC 21% - ↓ IMA 56%,
-  ICC 37%
 ALTE REACŢII ADVERSE
• PULMONARE - ↑ REZISTENŢA CĂILOR AERIENE
- CONTRAINDICATE LA CEI CU AB /BPOC

• EFECTE CENTRALE - TULBURĂRI DE SOMN, CEFALEE,

- ASTENIE, DEPRESIE

• DISFUNCŢIE SEXUALĂ - IMPOTENŢĂ

- PIERDEREA LIBIDOULUI

• SIMPTOME DE REBOUND • ARITMII

• ANGINĂ AGRAVATĂ
• HTA
Efectele B asupra lipidelor plasmatice

HDL Colesterol
Trigliceride Colesterol total

Propranolol   

Metoprolol   

Atenolol   

Carvedilol   
 CONTRAINDICAŢII
• ASTM BRONŞIC

• HIPOTENSIUNE SAU BRADICARDIE SIMPTOMATICE

• ICC DECOMPENSATĂ

• BPOC FĂRĂ ACTIVITATE BRONHOSPASTICĂ, DZ ŞI

BOLILE VASCULARE PERIFERICE – NU SUNT
CONTRAINDICAŢII ABSOLUTE

• POT FI FOLOSITE ÎN CAZUL UNEI ICC CU BRADICARDIE

DATORATE UNUI SSS SAU ÎN CAZUL UNOR BAV II, III
DUPĂ IMPLANTAREA UNUI PACEMAKER
 INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
• SĂRURILE DE ALUMINIU, COLESTIPOLUL SI
COLESTIRAMINA - ↓ ABSORBŢIA

• ALCOOLUL, FENITOINA, RIFAMPICINA ŞI FUMATUL

- ↓ CONCENTRAŢIA PLASMATICĂ, ↓ T1/2

• ASOCIATE CU VERAPAMIL, DILTIAZEM SAU ALTE

ANTIARITMICE POT DEPRIMA CONDUCEREA AV

• EFECTE ADITIVE CU ALTE ANTIHIPERTENSIVE

• INDOMETACINA ŞI ALTE AINS ANTAGONIZEAZĂ

ACŢIUNEA ANTIHIPERTENSIVĂ A BETABLOCANTELOR
INDICAŢIILE BETABLOCANTELOR
 BETABLOCANTELE ÎN CARDIOPATIA
ISCHEMICĂ

• CU SAU FĂRĂ IMA ÎN ANTECEDENTE :

- ↑ SUPRAVIEŢUIREA

- ↑ CAPACITATEA DE EFORT

- ↓ RISCUL REINFARCTIZĂRII

- PREVIN / CONTROLEAZĂ ISCHEMIA

 IMA
• LIMITEAZĂ DIMENSIUNILE INFARCTULUI

• ↓ INCIDENŢA ARITMIILOR POTENŢIAL

AMENINŢĂTOARE DE VIAŢĂ

• AMELIOREAZĂ DUREREA

• ↓ MORTALITATEA GENERALĂ, INCLUSIV MSC

 Mortalitatea de toate cauzele sau IM
CAPRICORN (CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN)

1
RR 0,77 (0,57-0,89)
Proporţie fără evenimente

p = 0,002

0,9

Carvedilol
0,8
Placebo

0,7
0 0,5 1 1,5 2 2,5
Ani
The CAPRICORN Investigators, Lancet 2001; 357:1385-1390
 Dozele de carvedilol şi mortalitatea
Mortalitate
(%)

16

12

8
* *
4
**
0
Placebo 6,25 mg BID 12,5 mg BID 25 mg BID
Carvedilol
* pp << 0,001
Bristow MR et al., Circulation 1996; 94: 2807-2811
** 0,0001
BETABLOCANTELE IN IMA – PRECOCE IV
• DUREREA DE NATURĂ ISCHEMICĂ
REZISTENTĂ LA OPIACEE
• CONTROLUL HTA
• TVS CLASA I
• PREVENŢIA PRIMARĂ A MSC
• TAHICARDIA SINUSALĂ
• TSV

• LIMITAREA DIMENSIUNILOR IMA CLASA IIa

• LA TOŢI PAC FĂRĂ CONTRAINDICAŢII CLASA IIb

GHIDUL ESC 2004

 PREVENŢIA SECUNDARĂ POST IMA

• TOŢI PAC FĂRĂ CI PE TIMP NEDEFINIT

• PREVIN REINFARCTIZAREA
• CRESC SUPRAVIEŢUIREA CLASA I
• PROFILAXIA PRIMARA A MSC

• PREVENŢIA / TRATAMENTUL ARITMIILOR

CLASA IIa
VENTRICULARE TARDIVE

GHIDUL ESC 2004

 SCA FĂRĂ SUPRADENIVELARE ST

• BENEFICIU PRECOCE PRIN ↓ ISCHEMIEI

• PREVENŢIE SECUNDARĂ PE TERMEN LUNG

• BENEFICIU PRECOCE PRIN PREVENŢIA IM

Efectele β blocantelor în ICC - date iniţiale

• Prima utilizare documentatå: P. Teodorescu -

propranolol, abstract ESC, Barcelona 1972
• Prima utilizare publicatå : F. Waagstein et al., -
metoprolol în CMD cu ICC, 1975
• Primul studiu randomizat : R.S. Engelmeier et
al., metoprolol în CMD cu ICC, 1985
• Primul studiu pe scarå mare: MDC (Metoprolol
in Dilative Cardiomyopathy), 1993 - creştere a
fracţiei de ejecţie şi a indexului cardiac la efort
 BETABLOCANTELE ÎN ICC
• TOŢI PACIENŢII CU ICC CLASA II- IV NYHA ŞI
FEVS ↓

• DISFUNCŢIE ASIMPTOMATICĂ DE VS POST- CLASA I

IMA / FĂRĂ IMA ÎN ANTECEDENTE

• PACIENŢI STABILI DUPĂ ICC ACUTĂ

DECOMPENSATĂ

• ICC CU FUNCŢIE SISTOLICĂ PĂSTRATĂ (AV )

CLASA IIa
• IC ACUTĂ COMPENSATĂ POST-INFARCT

GHIDUL ESC 2004

 Terapia anti-adrenergică în IC
Insuficienţă cardiacă Activare simpaticå

receptor receptor receptor receptor

1 2 3 1

Metoprolol, Bisoprolol
Bucindolol, Nadolol
Propranolol, Bupranolol
Carvedilol

Efect antiproliferativ
Efect antioxidant Progresie IC
(Efect metabolic)
 Carvedilol post-IMA: efecte generale
CAPRICORN (CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN)

p=0,031 p=0,024

15% 14%
12%
11% p=0,014

6%
3%

Placebo Carvedilol Placebo Carvedilol Placebo Carvedilol

Mortalitate generală Mortalitate CV IM non-fatal

The CAPRICORN Investigators, Lancet 2001; 357:1385-1390

 Spitalizări prin boli CV
Carvedilol Trials Programme US

Reducere cu 27%

19,6% Analizå log-rank

p = 0,036
14,1%

Placebo Carvedilol

Packer M et al., N Engl J Med 1996; 334: 1349-1355

 Efecte asupra mortalităţii în IC
MERIT-HF (MEtoprolol Randomized Intervention Trial in Heart Failure)

Mortalitate (%)
20

Placebo
15
p = 0,00003

10 Metoprolol

5 Reducere de risc = 38%

0 6 12 18 24 30

21 luni

MERIT-HF Study Group, Lancet 1999; 353:2001-2007

 Efecte pe tipurile de mortalitate
MERIT-HF (MEtoprolol Randomized Intervention Trial in Heart Failure)

p=0,0062

11% p=0,0002 p=0,0023

7,5%
6,6%
3,9% 2,9%
1,5%
Placebo Metoprolol Placebo Metoprolol Placebo Metoprolol

Mortalitate generală Moarte subită Exitus evol. neg. ICCg

MERIT-HF Study Group, Lancet 1999; 353:2001-2007

 INDICAŢIILE BETA-BLOCANTELOR ÎN HTA

 CA MONOTERAPIE, DE PRIMĂ INTENŢIE( LINIA I TERAPEUTICA)

- HTA LA TINERI ( DE REGULĂ HIPERRENINEMICĂ)
- HTA + SD. HIPERKINETIC (INCLUSIV HIPERTIROIDIA)
- HTA + ANXIETATE MARCATĂ (CU TREMOR,TRANSPIRAŢIE,
TAHICADIE )
- HTA PERIOPERATORIE
- HTA + ARITMII / ANGINĂ DE EFORT ( SCAD NECESARUL DE O2
CORONARIAN)
 ÎN ASOCIERE ( ÎN BI SAU TRITERAPIE)
- CU VASODILATATOARELE DIHIDROPIRIDINICE ( PT A ANULA
TAHICARDIA REFLEXĂ )
- CU IECA ( ↑ EFICIENŢA ŞI CARDIOPROTECŢIA )
- CU DIURETICELE ÎN CAZURI REZISTENTE LA MONOTERAPIE
- CU α BLOCANTELE IN CRIZA DE FEOCROMOCITOM ( DUPĂ
ADMINISTRAREA PREALABILA DE -BLOCANT ,SECVENŢA INVERSĂ ↑
PERICULOS TA !)
• STUDIUL STOP ( SWEDISH TRIAL IN OLD PATIENTS
WITH HYPERTENSION ) CU METOPROLOL, PINDOLOL
ŞI ATENOLOL A DEMONSTRAT ↓ MORTALITĂŢII DE
ORICE CAUZĂ , INCLUSIV A MSC, LA PACIENŢII
HIPERTENSIVI

• ÎN ALTE METAANALIZE RECENTE β- BLOCANTELE AU

FOST LA FEL DE EFICIENTE ÎN SCĂDEREA TA CA SI
CALCIU-BLOCANTELE SAU IECA
Efectele metoprololului în HTA
MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in HYpertension)

p= 0.028 p= 0.012
p= 0.017

5,1%
4,0% 4,6%
3% 2,8%
2%

Placebo Metoprolol Placebo Metoprolol Placebo Metoprolol

Mortalitate generala Mortalitate CV Moarte subita

 ARITMIILE SUPRAVENTRICULARE
• TAHICARDIE SINUSALĂ

• TAHICARDIE ATRIALĂ FOCALĂ PT CLASA I

PREVENIREA RECURENŢELOR

• TRNAV
• TAHICARDIE ATRIALĂ FOCALĂ PT
CARDIOVERSIE

• TAHICARDIE JONCŢIONALĂ FOCALĂ

CLASA IIb
• TAHICARDIE JONCŢIONALĂ NEPAROX

• SD WPW CU ARITMII SIMPTOMATICE

GHIDUL ESC 2004

 FIBRILAŢIA ATRIALĂ
• PREVENŢIE ( POST IMA, HTA, DUPĂ
CHIRURGIE CV, DUPA CONVERSIA LA RS )
• CONTROLUL PE TERMEN LUNG AL RITMULUI CLASA I
• CONTROLUL ACUT AL AV

• CONVERSIA LA RS
CLASA II b
• ASOCIAT CU DIGOXIN PT CONTROLUL AV

FLUTTER-UL ATRIAL
• CONTROLUL RITMULUI ÎNTR-UN FLUTTER
BINE TOLERAT CLASA I

GHIDUL ESC 2004

 ARITMIILE VENTRICULARE

• CONTROLUL PRECOCE ŞI TARDIV AL

ARITMIILOR VENTRICULARE POST-IMA

CLASA I
• PREVENŢIA MSC ÎN INSUFICIENŢA
CARDIACĂ POST-INFARCT

GHIDUL ESC 2004

 SARCINĂ

• NU S-AU EVIDENŢIAT EFECTE TERATOGENE

• SE PREFERĂ β- SELECTIVE , FĂRĂ EFECT PE CONTRACŢIA
UTERINĂ
• INDICATII : - HTA
- STENOZA MITRALA CU HTP
- COARCTAŢIA DE AORTĂ
- ARITMII VENTRICULARE ŞI SUPRAVENTRIC.
- CARDIOPATIA ISCHEMICĂ