6.

Influenarea farmacologic a sistemului nervos

Sistemul nervos reprezint una din principalele structuri informaionale ale organismului realiznd prin activitatea sa o corelaie optim a activitilor organismului bazat pe informaiile necesare unei bune desfurri a acestor activiti. Sistemul nervos poate fi mprit din punct de vedere anatomic n sistem nervos central i sistem nervos periferic, iar din punct de vedere fiziologic n sistem nervos somatic i vegetativ, la rndul su, sistemul nervos vegetativ fiind mprit n sistem nervos simpatic i parasimpatic. De-a lungul neuronilor, nelegnd prin aceasta corpul neuronal cu terminaiile sale, informaia circul sub forma impulsului nervos care este n esen o depolarizare propagat dinspre dendrite ctre corpul celular i ulterior ctre axon ntre dou sinapse. Depolarizarea membranei neuronale i propagarea potenialului de aciune este datorat n principal unor cureni de sodiu, calciu i potasiu. Curenii de sodiu i calciu sunt cureni depolarizani i genereaz apariia potenialului de aciune pe cnd curentul de potasiu este unul repolarizant, readucnd membrana neuronal n starea sa de repaus. Aceti cureni ionici sunt datorai micrii pasive a ionilor respectivi prin canale ionice specifice sub efectul gradienilor electrochimici transmembranari. De obicei exist un proces declanator al potenialului de aciune care const n deschiderea unor canale de sodiu sau, mai rar, a unor canale de calciu. Deschiderea acestor canale de sodiu sau calciu permite trecerea ionilor respectivi prin canalele specifice declannd un influx de sodiu sau, mai rar, de calciu, care activeaz curenii depolarizani. Curenii depolarizani depolarizeaz membrana neuronal genernd potenialul de aciune. Depolarizarea este terminat prin nchiderea automat a canalelor respective i trecerea lor ntr-o stare inactivabil, care nu permite trecerea ionilor dar nici nu permite deschiderea canalelor. Repolarizarea membranei celulare este produs printr-un curent de potasiu aprut ca urmare a deschiderii voltaj-dependente a canalelor de potasiu. Practic elementul care deschide canalele de potasiu i activarea curenilor repolarizani de potasiu este nsi depolarizarea membranei neuronale, ceea ce face canalul de potasiu s se deschid ntotdeauna ulterior deschiderii canalelor de sodiu sau calciu. Repolarizarea membranei neuronale trece de asemenea canalele de sodiu sau calciu din starea lor inactivabil, n care nu permit trecerea ionilor dar nu pot fi deschise, n starea activabil, care nu permite trecerea ionilor dar permite deschiderea din nou a canalului respectiv pentru a genera o nou depolarizare. Pe de alt parte, depolarizarea membranei neuronale deschide canale de sodiu voltaj-dependente din vecintate genernd depolarizarea fibrei nervoase i propagarea impulsului nervos de-a lungul ntregului neuron i a terminaiilor sale. Existena strii inactivabile a canalelor de sodiu face ca impulsul nervos s se propage ntr-o singur direcie, anterograd, retrograd nefiind posibil deoarece numai anterograd canalele de sodiu sunt n stare activabil, retrograd aceste canale fiind n stare inactivabil i neputnd fi deschise. n sensul de circulaie obinuit al impulsului nervos, neuronul se termin ntotdeauna printr-o terminaie axonal, de obicei butonat, care conine o membran presinaptic, indiferent dac neuronul respectiv face sinaps cu un alt neuron sau cu o celul efectoare. Membrana presinaptic conine canale de calciu voltaj-dependente.

Depolarizarea membranei presinaptice deschide aceste canale de calciu voltaj-dependente genernd un influx de calciu. Creterea concentraiei calciului n interiorul terminaiei sinaptice este un element cheie care declaneaz un proces de eliberare a unei substane chimice n interiorul fantei sinaptice. Aceast substan eliberat din terminaia sinaptic n fanta sinaptic este cea care transmite mai departe informaia specific i este numit neurotransmitor sau, mai vechi, mediator chimic. Neurotransmitorul este depozitat la nivelul terminaiei sinaptice n anumite vezicule sinaptice mpreun cu alte substane chimice numite cotransmitori i al cror rol nu este foarte clar elucidat. n unele situaii neurotransmitorul coninut n terminaiile sinaptice este sintetizat chiar la nivelul terminaiilor sinaptice, n alte situaii el este sintetizat la nivelul corpului neuronal i migreaz de-a lungul axonului pn la nivelul terminaiei. Modul n care creterea concentraiei calciului n terminaia sinaptic determin eliberarea neurotransmitorului din veziculele de depozit n fanta sinaptic nu este clar elucidat, dar terminaia sinaptic trebuie privit ca un aparat specializat n acest sens. Att n membrana veziculelor de depozit ct i n membrana presinaptic exist anumite proteine specializate n procesul de eliberare a neurotransmitorului. Spre exemplu, n membrana veziculei de depozit exist proteinele sinaptobrevin i sinaptotagmin, iar n membrana presinaptic exist proteinele neurexin i sintaxin care interacioneaz. Au fost descrise de asemenea interaciuni ntre sinaptotagmin i citoschelet. Succesiunea exact a evenimentelor la care particip aceste proteine nu se cunoate dar prin intervenia lor are loc o migrare a veziculelor ctre membrana presinaptic i fixarea lor specific de aceast membran. Urmeaz o aglomerare de constitueni membranari n jurul locului de fixare urmat de generarea unei soluii de continuitate, probabil sub forma unui por, ntre vezicula de depozit i spaiul sinaptic prin care se elibereaz n fanta sinaptic ntreg coninutul unei vezicule sub forma unei aa-numite cuante de neurotransmitor. Ulterior comunicarea ntre vezicula de depozit i fanta sinaptic se nchide i vezicula se internalizeaz goal de coninut. Procesul pare s fie unul rapid fiind descris foarte plastic n literatur prin expresia kiss and run (srut i fugi). Ulterior vezicula goal este din nou umplut cu neurotransmitorul specific printr-un proces care difer n general n funcie de neurotransmitor. n mod obinuit se elibereaz n mod continuu cuante de neurotransmitor n fanta sinaptic dar cu frecven mic, aceste descrcri asigurnd meninerea funcionalitii sinapsei. Creterea concentraiei calciului n interiorul terminaiei sinaptice ca urmare a depolarizrii membranei presinaptice determin ns eliberarea simultan a unui numr mare de cuante de neurotransmitor, de ordinul sutelor, ceea ce va determina o cretere a concentraiei neurotransmitorului n fanta sinaptic. Ajuns n fanta sinaptic neurotransmitorul difuzeaz i ajunge s se fixeze de receptorii specifici situai att pe membrana postsinaptic ct i pe membrana presinaptic. Fixarea neurotransmitorului de receptorii farmacologici situai pe membrana postsinaptic genereaz un rspuns celular specific, n funcie de fiecare neurotransmitor i de receptorii implicai. Uneori are loc depolarizarea membranei postsinaptice, prin deschiderea unor canale de sodiu sau, mai rar, de calciu. Aceasta determin apariia unui potenial postsinaptic excitator care, dac este suficient de amplu, genereaz un influx nervos care se va propaga n continuare prin celula creia aparine membrana postinaptic. Astfel se ntmpl, spre exemplu, n cazul sinapselor interneuronale sau la nivelul plcii motorii. Alteori se deschid canale de clor care genereaz un influx al ionilor de clor, sau canale de potasiu genernd un eflux al acestor ioni, n ambele cazuri producndu-se o hiperpolarizare membranar care genereaz un potenial postsinaptic inhibitor cu consecine inhibitorii asupra sinapsei respective. Exist i situaii n care este generat un rspuns celular postsinaptic care nu presupune modificarea potenialului membranar, aa cum se ntmpl adesea cu muli dintre receptorii cuplai cu proteine G.

Efectul neurotransmitorului se termin prin dispariia acestuia din fanta sinaptic. Aceast dispariie difer n funcie de neurotransmitor. Uneori neurotransmitorul este recaptat n terminaia presinaptic i ulterior, din citoplasma terminaiei presinaptice n vezicula de depozit, cum se ntmpl, spre exemplu, n cazul noradrenalinei. Alteori neurotransmitorul este degradat enzimatic n fanta sinaptic iar componentele rezultate n urma acestei degradri sunt recaptate n terminaia presinaptic unde se constituie n precursori ai sintezei neurotransmitorului. n terminaia presinaptic din aceti precursori se sintetizeaz neurotransmitorul care va fi captat n veziculele sinaptice. Astfel se ntmpl, spre exemplu, cu acetilcolina. n ambele cazuri exist sisteme specifice de transport al neurotransmitorului sau precursorilor att la nivelul membranei presinaptice ct i la nivelul veziculelor de depozit. Exist i situaii cnd neurotransmitorul este complet degradat n fanta sinaptic, aa cum se ntmpl, spre exemplu, n cazul peptidelor neurotransmitori. n toate cazurile la dispariia neurotransmitorului din fanta sinaptic particip de asemenea difuzarea acestuia n afara sinapsei. Fenomenul are o oarecare amploare i a stat la baza descoperirii neurotransmitorilor. Sinapsa este dotat de asemenea cu sisteme de autoreglare. Unul din aceste sisteme este constituit chiar de existena receptorilor presinaptici, cunoscui uneori i sub numele de autoreceptori. n general prin intermediul acestor autoreceptori neurotransmitorul i inhib propria eliberare n cadrul unui feeb-back negativ, cum se ntmpl, spre exemplu, cu receptorii 2 adrenergici presinaptici sau cu unii receptori colinergici sau serotoninergici. Exist ns i receptori prin intermediul crora unele substane pot influena eliberarea altor neurotransmitori. Astfel adenozina, acetilcolina, dopamina, prostaglandinele sau enkefalinele pot s scad eliberarea de noradrenalin n fanta sinaptic, iar adrenalina poate s scad eliberarea de acetilcolin. Dac se accept valabilitatea postulatului lui Dale, conform cruia un neuron conine un singur neurotransmitor (dei postulatul este pus la ndoial uneori), trebuie s acceptm ca n jurul unei sinapse principale exist sinapse secundare fie cu terminaia presinaptic fie cu terminaia postsinaptic a sinapsei principale, care moduleaz activitatea sinapsei principale. Neuronii care fac sinaps cu terminaia presinaptic a sinapsei principale acioneaz fie prin facilitatea fie prin ngreunarea eliberrii neurotransmitorului din terminaia presinaptic a sinapsei principale. Neuronii care fac sinaps cu terminaia postsinaptic a sinapsei principale acioneaz fie prin producerea de poteniale postsinaptice excitatorii fie prin producerea de poteniale postsinaptice inhibitorii care amplific sau, respectiv, inhib rspunsul postsinaptic la neurotransmitorul eliberat din terminaia presinaptic a sinapsei principale. Existena autoreceptorilor i a sinapselor secundare n jurul unei sinapse principale se constituie n fapt ntr-un sistem de reglare rapid a funciei sinaptice. Alteori reglarea funciei sinaptice este posibil printr-un mecanism mai lent care const n reglarea numrului de receptori farmacologici sau a sensibilitii acestora. Numrul receptorilor farmacologici poate s scad n cazul unei stimulri prelungite a acestora sau s creasc n cazul blocrii lor de lung durat. Modificarea numrului de receptori farmacologici este posibil fie prin modificarea sintezei lor, fie prin modificarea exprimrii acestora la suprafaa membranei sinaptice. Spre exemplu, poate avea loc un proces de internalizare a receptorilor farmacologici astfel nct ei nu mai sunt disponibili pe faa extern a membranei celulare pentru a fi acionai de neurotransmitor. Este de asemenea posibil modificarea sensibilitii receptorilor farmacologici la agonistul lor fiziologic. Au fost descrise fenomene de formare a unor legturi covalente care modific capacitatea receptorului de a-i modifica conformaia steric n urma fixrii agonistului de situsul receptor sau o fosforilare a terminaiei intracelulare a receptorului cuplat cu proteinele G astfel nct aceast terminaie se interpune ntre ansa a treia a receptorului i proteina G de aa natur nct proteina G nu se mai poate fixa de receptorul

propriu-zis. n ambele situaii are loc o desensibilizare a receptorului numit desensibilizare autolog. Exist i situaii n care scderea sensibilitii receptorului se produce prin modificarea funcionalitii sistemului mesager secund. Spre exemplu n cazul receptorilor opioizi care sunt cuplai cu o protein Gi i care deci acioneaz prin scderea cantitii de AMPc intracelular, s-a descris o cretere a sintezei intracelulare de AMPc pe alte ci dect adenilatciclaza influenat de receptor. Acest gen de desensibilizare a fost denumit desensibilizare heterolog i poate cuprinde concomitent mai multe tipuri de receptori care acioneaz prin intermediul aceluiai tip de mesager secund. Desensibilizarea modific transmiterea sinaptic. n general se produce o desensibilizare a receptorilor postsinaptici, ceea ce are drept consecin ngreunarea transmiterii sinaptice. Exist ns i situaii n care se produce o desensibilizare a receptorilor presinaptici avnd drept consecin facilitarea transmisiei sinaptice, cum se ntmpl, spre exemplu, n urma administrrii de antidepresive inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei. Sistemele de reglare i control al funciei sinapsei trebuiesc privite ca fiind integrate unor sisteme de control complex care implic doi sau mai muli neuroni. n cadrul arcului reflex spre exemplu stimularea dendritelor neuronului senzitiv determin creterea activitii neuronului motor cu care este conectat sinaptic iar acesta, la rndul su, prin intermediul sinapsei neuroefectoare, declaneaz activitatea efectoare specific. Stimularea activitii unui neuron poate avea drept consecin modificarea activitii unor sinapse aparinnd altor doi neuroni. Un astfel de control extern al unui anume circuit se poate produce n mod reflex sau sub forma unui control descendent realizat de sistemul nervos central. Spre exemplu, la nivelul mduvei spinrii exist un control descendent, realizat de creier, asupra intensitii semnalului purttor al informaiei despre durere. Influenarea farmacologic a activitii sistemului nervos este posibil practic prin influenarea funciei moleculelor endogene care intervin n funcionarea acestuia. Spre exemplu, blocarea canalelor de sodiu mpiedic depolarizarea fibrei nervoase i, ca urmare, nu mai este posibil circulaia influxului nervos. n acest sens acioneaz tetrodotoxina, o toxin care se gsete n organele interne ale petelui balon sau fugu. Otrava este foarte puternic i, prin mecanismul descris produce paralizie, moartea aprnd ca urmare a paraliziei muchilor respiratori. Cele mai multe intervenii farmacologice sunt ns posibile la nivelul sinapselor. Acionarea receptorilor postsinaptici cu medicamente agoniste are acelai efect cu creterea tonusului fiziologic al structurii nervoase respective pe cnd administrarea de medicamente care blocheaz aceti receptori va determina mpiedicarea transmisiei sinaptice, ceea ce este echivalent cu scderea sau chiar abolirea tonusului respectivei structuri nervoase. Administrarea de medicamente care stimuleaz receptorii presinaptici va mpiedica eliberarea neurotransmitorului n fanta sinaptic avnd efecte asemntoare medicamentelor blocante ale receptorilor postsinaptici, pe cnd blocanii acestor receptori vor avea efecte asemntoare agonitilor receptorilor postsinaptici prin creterea cantitii de neurotransmitor n fanta sinaptic. Creterea disponibilului de neurotransmitor n fanta sinaptic cu stimularea consecutiv a receptorilor postsinaptici se poate obine de asemenea prin medicamente care cresc eliberarea neurotransmitorului n fanta sinaptic, medicamente care mpiedic recaptarea neurotransmitorului n fanta sinaptic, sau medicamente care mpiedic metabolizarea neurotransmitorului. Toate medicamentele care cresc disponibilul de neurotransmitor n fanta sinaptic se numesc de obicei agoniti indireci. Invers, scderea disponibilului de neurotransmitor n fanta sinaptic, cu efecte asemntoare blocrii receptorilor postsinaptici, se mai poate obine, n afar de stimularea receptorilor presinaptici, prin mpiedicarea sintezei neurotransmitorului, mpiedicarea recaptrii neurotransmitorului n vezicula sinaptic de depozit, inhibarea mecanismului specific de eliberare a neurotransmitorului n fanta sinaptic, sau blocarea canalelor de calciu presinaptice. n concordan cu agonitii

indireci aceste medicamente s-ar putea numi antagoniti indireci dar termenul nu este foarte utilizat. Enumerea mecanismelor de interferare a funciei sinaptice descrise mai sus nu cuprinde toate posibilitile teoretice ci numai posibilitile realizate practic deocamdat. De asemenea nu toate posibilitile de mai sus exist pentru toate tipurile de sinapse, depinznd foarte mult de neurotransmitorul utilizat de fiecare neuron n sinapsele sale. Spre exemplu, majoritatea neuronilor situai n sistemul nervos central i ai cror axoni se constituie n terminaii nervoase periferice, utilizeaz ca neurotransmitor acetilcolina indiferent c este vorba de sistemul nervos somatic sau vegetativ, simpatic sau parasimpatic. De asemenea, majoritatea neuronilor situai n ganglionii vegetativi simpatici folsesc ca neurotransmitori la nivelul sinapselor lor terminale noradrenalina. Din astfel de considerente, din punctul de vedere al farmacologiei se prefer mprirea sistemului nervos n funcie de neurotransmitorul utilizat n sinapsele neuronilor respectivi, sub forma unor domenii aparinnd unei anume substane biologic active. Se poate distinge astfel un domeniu colinergic care cuprinde totalitatea sinapselor care utilizeaz ca neurotransmitor acetilcolina sau un domeniul adrenergic care cuprinde totalitatea neuronilor care utilizeaz ca neurotransmitor noradrenalina i, mai rar, adrenalina. Aceste domenii de activitate ale respectivelor substane biologic active nu se suprapun peste clasificarea anatomo-fiziologic a sistemului nervos iar uneori n domeniile respective sunt cuprinse i aspecte din afara sistemului nervos. Spre exemplu, n cadrul domeniului adrenergic sunt analizate de obicei i efectele adrenalinei asupra bronhiilor care sunt bogate n receptori adrenergici, dar foarte puin inervate adrenergic.