Farmacologie Generala

-
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T
( t e o r i e s i
D E
C U R S
t e h n o l o g i -
l a b o r a t o r A M F I !
"##$
1
CAPITOLUL I INTRODUCERE %N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(su stane medicamentoase! de la ingerare p"n la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii ad#erse, contraindicaii, c"t i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamentului. $timologic: cu#"ntul farmacologie deri# de la cu#intele din lim a greac: - pharmacon % medicament, leac, remediu etc. - logos % tiin, &n#tur
1.1.2.
Istoric
'nteresul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai #echi timpuri. (imp de milenii, actul terapeutic se aza pe empirism. 'deea o inerii principiului acti# dintr-un produs #egetal, su stan responsa il de efectul farmacodinamic a aprut &n perioada e)perimental i a fost emis pentru prima dat de *aracelsius ( sec. +,-+,' d. -ristos!. .up aceast perioad a urmat perioada tiinific, &n care s-a dez#oltat &n mod deose it: chimia, industria chimic, sinteti- z"ndu-se noi su stane chimice, astfel &nc"t pro lemele legate de medi-cament s-au pus &ntr-o nou con/unctur. *reocuparea iniial a fost o inerea unor produse tipizate ine dozate, cu fie tehnice de preparare i control ine puse la punct. 0 deose it dez#oltare &n domeniul medical i farmaceutic a a#ut loc &ncep"nd cu secolul +'+. 1n decada a ,'-a a secolului ++ au aprut multe medicamente noi. 0 parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii ad#erse ne nuite. 2a urmare acestui fapt, se dez#olt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacoto)i-cologia farmacoepidemiologia etc., c"t i o nou disciplin de grani &ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (1341!. 0dat cu dez#oltarea intens a tiinelor iologice (mai ales &n ultimii 15 ani! a a#ut loc o dez#oltare deose it a farmaco-logiei, at"t din punct de #edere al ramurilor cu caracter fundamental, c"t i a
celor cu aspect aplicati#. 7stfel, mai ales &n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care &mprit &n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante at"t cu caracter fundamental c"t i aplicati#.
1.1.3. Ramurile farmacologiei

8amurile farmacologiei sunt &mprite &n dou categorii: 1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental .in acest grup fac parte urmtoarele ramuri: a. Farmacocinetica 7ceast ramur studiaz traseul medicamentului &n organism de la ingerare p"n la eliminare. 1n cadrul acestui traseu sunt e#aluate aspecte calitati#e i cantitati#e legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: a sor ia, distri uia, meta olizarea i eliminarea medicamentului din organism. b. Farmacodinamia Studiaz mecanismele de aciune i efectele su stanelor medicamentoase la diferite ni#eluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara &ntregului organism. c. Farmacotoxicologia $ste ramura farmacologiei care studiaz reaciile ad#erse ale medicamentelor c"t i aspecte legate de farmacodependen, into)icaii acute, cronice etc. 1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ a. Farmacoterapia [22] $ste tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop: profilactic, curati# (ameliorarea i #indecarea olilor! i cu scop in#estigaional (pentru e)plorri funcionale!. Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se &mparte &n funcie de concepia terapeutic &n: - alopat, care se azeaz pe principiul lui -ipocrates contraria contraris curantur; - i homeopat, care utilizeaz principiul lui -ipocrates similia similibus curantur. 1n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de e)emplu: - fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de e)emplu: masa/ul, electroterapia, alneoterapia etc.9 - dietoterapia, terapia care se azeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru sntatea organismului9 - crenoterapia, terapia cu ape minerale9
igienoterapia, modalitate care are la az un mod de #ia echili rat, ordonat etc. 1n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat &n tratamentul unei suferine, e)ist urmtoarele tipuri de farmacoterapie - etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz olii9 - simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor olii9 - patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale oli9 - i de substitu!ie, farmacoterapie prin care se su stituie o su stan iogen carenial. .in punct de #edere farmacoterapic, medicamentele se clasific &n urmtoarele grupe: medicamente care acioneaz &n anumite dereglri fiziopatologice (apro)imati# 6;: din totalul medicamentelor!9 medicamente care com at agenii patogeni (anti iotice, chimioterapice etc.!9 medicamente care &nlocuiesc produse careniale din organism9 medicamente utilizate &n e)plorri funcionale. b. Farmacoepidemiologia 7ceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posi ilele interaciuni medicamentoase. c. Farmacografia Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, c"t i modalitile de prescriere i respecti# eli erare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei a. Farmacologia experimental Studiaz diferite aspecte legate de su stane medicamentoase mai #echi sau su stane medicamentoase noi introduse &n terapie. Studiile su stanelor amintite se efectueaz pe animale de e)perien sau pe organe izolate. b. Farmacologia clinic Studiaz efectele diferitelor su stane medicamentoase care au depit faza e)perimental de la orator. Studiile se realizeaz pe su ieci umani &n condiiile consimm"ntului informat. c. Farmacogenetica 7ceast ramur studiaz modul &n care su stana medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman. d. "ronofarmacologia Studiaz modul &n care momentul administrrii din zi poate influena efectul farmacodinamic. e. Farmacocibernetica
<
Studiaz modul &n care o su stan medicamentoas interfereaz cu mecanismele ci ernetice comple)e care regleaz acti#itatea organismului uman. f. #erontofarmacologia Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor &n #"rst pri#itore la administrarea medicamentelor. g. Farmacologia informa!ional Studiaz aspecte comple)e legate de capacitatea unei su stane medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a su stanei respecti#e. h. Farmacologie fundamental Studiaz mecanismele comple)e care au loc la ni#el molecular i celular &n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la ni#elul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara &ntregului organism.
1.2. oiuni generale despre medicament. !ubstan medicamentoas. "orm farmaceutic

1.2.1. Definiie
$ubstan!a medicamentoas este o structur chimic capa il s produc un efect farmacodinamic. Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei su stane medicamentoase asociat cu su stane au)iliare potri#ite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale &n interes terapeutic. %edicamentul este o su stan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra &n interes terapeutic dup o anumit posologie. .in punct de #edere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte su stane cu semnificaie iologic, ca de e)emplu de: aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente9 - su stane iologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente. =n alt aspect care tre uie luat &n calcul &n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. >a doze mari, medicamentele pot de#eni to)ice. Su stanele to)ice sunt produse cu scopul de a pro#oca tul urri funcionale sau
chiar moartea organismului dup administrare. ?in"nd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deose it.
1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor

$fectul farmacologic reprezint ansam lul de modificri produse de o su stan medicamentoas dup ptrunderea acesteia &n organism. *entru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul tre uie s &ndeplineasc c"te#a condiii, i anume: a. S posede anumite propriet!i pentru a reaciona cu o structur fiziologic. 7cest deziderat este dependent de structura chimic a su stanei medicamentoase (nucleu@grupare funcional!. b. 7sigurarea unei concentra!ii terapeutice la locul de aciune a farmaconului. *entru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe l"ng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale su stanei medicamentoase, ca de e)emplu: b.1. $olubilitatea (lipo- i hidrosolu ilitatea!. 7ceast proprietate este dependent at"t de structura nucleului de az, c"t i de diferiii su stitueni grefai pe acest nucleu. *rezena gruprilor nepolare fa#orizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare fa#orizeaz hidrofilia. Ma/oritatea su stanelor medicamentoase sunt electrolii sla i, a#"nd &n molecul at"t grupri hidrofile, c"t i lipofile &n procente #aria ile i dependent de compusul respecti#. 1n funcie de acest procent pentru fiecare su stan este caracteristic un coeficient de partiie lipide;ap. b.2. "oeficientul de parti!ie este reprezentat de raportul concentraiei su stanei medicamentoase o inut &n dou lichide nemisci ile, un lichid nepolar (sol#ent organic! i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu p-%A,<!, &n urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. *entru a fi facilitat transferul prin mem ranele iologice, este foarte important ca su stana medicamentoas s ai un coeficient de repartiie &n fa#oarea lipofiliei. b.3. "onstanta de ionizare (pBa!. 7cest parametru este caracteristic fiecrei su stane medicamentoase i influeneaz hotr"tor transferul acestora prin mem ranele iologice. Forma disociat (ionizat! este mai hidrosolu il, iar forma nedisociat este mai liposolu il. Moleculele disociate &n ioni nu tra#erseaz mem ranele iologice prin difuziune simpl
b.$. &egarea de structuri iologice cu rol de cru sau comple)area, sunt de asemenea, aspecte de importan deose it pentru transferul su stanelor prin mem ranele iologice.
b.%. %asa molecular. 7cest parametru este specific fiecrei su stane medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solu ile &n ap pot penetra prin mem ranele iologice la ni#elul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de apro)imati# C Dm!.
1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p&n la eliminarea din organism

1n cadrul acestui traseu pot fi e#ideniate trei faze importante care, &ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume: a& Faza farmaceutic 7ceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape: eliberarea substan!ei medicamentoase din forma farmaceutic9 i dizol'area substan!ei &n lichidele iologice e)istente la locul 1n cadrul acestei faze, su stana medicamentoas este disponi ilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi a sor it pe o anumit cale de administrare. b& Faza farmacocinetic ()*%+, 7ceast faz cuprinde urmtoarele etape: absorb!ia (transferul su stanei medicamentoase &n mediul intern!9 distribu!ia (transferul su stanei medicamentoase din comparti-mentul central &n alte compartimente hidrice!9 metabolizarea ( iotransformarea su stanelor medicamentoase!9 eliminarea su stanelor medicamentoase sau a meta oliilor din organism. Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care su stana medicamentoas &l parcurge &n organism, de la a sor ie p"n la eliminare.
administrrii, astfel ca su stana s poat fi a sor it sistemic.
& Faza farmacodinamic 7ceast faz cuprinde urmtoarele etape: fi)area, interaciunea farmaconului sau a produsului de meta olizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
C A P I T O L U L II NO'IUNI DE (IOFARMACIE
2.1. Generaliti
.e importan deose it pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna o inerea de forme farmaceutice capa ile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte ad#erse a sente sau minime. .esigur, unul dintre aspectele primordiale era o inerea de forme care s cedeze su stana medicamentoas &n cantiti c"t mai mari i cu #itez rapid. .ei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui aceste aspecte au fost &nelese deficitar p"n la &nceputul celei de a doua /umti a secolului ++, perioad p"n la care o inerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunz"nd e)igenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fa ricare era dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o pro lem de cercetare. .ez#oltarea tiinelor farmaceutice, dez#oltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri &n cadrul farmacologiei ca de e)emplu: farmacocinetica, farmacoto)icologia, farmacoepidemiologia etc. 0 ser#area diferenelor &ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de su stan acti# a condus la apariia unei tiine noi &n anul 1341, tiin numit Biofarmacia. 7ceast tiin a fost fondat de E.F. Gagner. Hiofarmacia studiaz: - relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale su stanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte9 - c"t i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.
*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus &n literatura de specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.
2.2. 'iodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiie
0rganizaii de prestigiu pe plan mondial definesc iodisponi ilitatea &n urmtoarele moduri: - 0rganizaia Mondial a Sntii (0.M.S! definete iodisponi ilitatea ca fiind cantitatea de su stan acti# care este a sor it de la locul de aciune i a/unge &n circulaia sistemic. - 0rganizaia Food I .rug 7dministration (F...7! definete iodisponi ilitatea ca fiind cantitatea de su stan medicamentoas eli erat din forma farmaceutic care este a sor it, a/unge la locul de aciune i e)ercit efectul farmacodinamic J3K. - 0rganizaia )merican -harmaceutical )ssociation ().-.), definete iodisponi ilitatea ca fiind cantitatea de su stan acti# a sor it i nemodificat cu ocazia primului pasa/ (intestinal, hepatic sau pulmonar!, J3K. 1n concluzie, iodisponi ilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de su stan acti#, cedat din form, a sor it, distri uit i care a/unge la locul de aciune, manifest"nd efect terapeutic, precum i #iteza cu care se deruleaz acest proces.
2.2.2. #chivalena medicamentelor( tipuri de echivalen( bioechivalena medicamentelor

*entru e#aluarea medicamentelor utilizate &n terapie, din punct de #edere al su stanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, a#em urmtoarele tipuri de echi#alen: A& +chi'alen!a farmacologic $ste c"nd e)ist dou forme farmaceutice care conin su stane diferite, dar care sunt capa ile s produc acelai efect farmacodinamic. (& +chi'alen!a chimic $ste prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai su stane medicamentoase. C& +chi'alen!a farmaceutic $ste c"nd e)ist dou forme identice cu aceleai doze de su stan acti#, dar care pot diferi din punct de #edere al au)iliarilor utilizai. D& +chi'alen!a biologic ( ioechi#alena! $ste c"nd e)ist dou forme identice sau diferite care conin aceeai su stan &n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine &n acelai timp. 0 iecti#ul principal &n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echi#alente din punct de
1L
#edere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai su stan acti#, dar care pot a#ea au)iliari deose ii!. 1n urma o ser#aiilor clinice, s-a a/uns la concluzia c uneori administrarea unor forme echi#alente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice &n domeniul su terapeutic. 2auzele incriminate &n apariia unor astfel de pro leme erau: - fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc.!9 - fie legate de su iecii crora le-a fost administrat medicamentul. 1n urma acestor o ser#aii, s-a infirmat postulatul echi#alenei medicamentelor i s-a introdus &n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechi'alen!a medicamentelor. .ou medicamente sunt ioechi#alente dac au aceeai iodisponi ilitate, iodisponi ilitatea fiind dat de cantitatea de su stan medicamentoas a sor it (disponi il iologic!, capa il de efect farmacodinamic la locul de aciune i de #iteza cu care se realizeaz acest proces.
2.2.3. )tilitatea cunoa*terii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

,ariaii ale iodisponi ilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de e)emplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al su stanelor medicamentoase. 1n funcie de modul &n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume: a. &nt"rzierea efectului terapeutic prin scderea #itezei de a sor ie, e#ident mai ales la su stane medicamentoase cu de ut rapid, ca de e)emplu: analgezice, hipnotice etc. . diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de su stan a sor it i diminuarea concentraiei sanguine la echili ru (2 ss!, c"nd administrarea se face &n doze repetate la su stane administrate &n oli cronice, ca de e)emplu: antihipertensi#e, antidia etice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariia unor efecte ad#erse locale datorit scderii #itezei de a sor ie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, do)iciclina etc.!
11
d. apariia unor efecte ad#erse sistemice prin supradozare (creterea #itezei de a sor ie!, mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de e)emplu: digo)ina, fenitoina etc. $)ist su stane medicamentoase la care diferena de iodisponi ilitate &ntre diferitele forme este mare, ca de e)emplu: digo)ina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. .atorit pro lemelor legate de fluctuaii ale iodisponi ilitii diferitelor forme farmaceutice, conin"nd aceeai su stan acti#, se recomand urmtoarele: - &nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai &n cazul &n care medicamentele respecti#e sunt ioechi#alente9 - nu este recomandat su stituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai su stan medicamentoas &n cazul &n care: su stana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, su stana medicamentoas are aspecte particulare din punct de #edere farmacocinetic i &n cazul &n care medicamentele respecti#e sunt utilizate &n tratamentul unor oli cu indice de mortalitate ridicat, ca de e)emplu: cardiotonice, antianginoase, antidia etice etc.
2.2.$. +odaliti de determinare *i e,primare a biodisponibilitii

.eterminarea iodisponi ilitii are la az urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic. *rin criteriul farmacocinetic se determin concentraia su stanei medicamentoase &n diferite lichide iologice din organism, ca de e)emplu: s"nge, urina, sali#, >28 etc., determinrile fc"ndu-se la diferite inter#ale de timp. 8ezultatele sunt &nscrise pe un grafic cartezian &n urmtorul mod: - timpul pe a scis9 - iar concentraia sanguin a su stanei medicamentoase pe ordonat. *rin reprezentare grafic, se poate o ine o cur asemntoare cur ei Fauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat &n figura nr. 6.1.
16
Figura nr.2..."urba 'aria!iei concentra!iei plasmatice /n func!ie de timp dup administrare extra'ascular [0] 1n mod similar, criteriul farmacoterapic e#alueaz modul &n care #ariaz efectul su stanei medicamentoase (pe ordonat! &n funcie de timp, care este reprezentat pe a scis. 8eprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei &n funcie de timp se poate o ine timpul de &n/umtire. .in reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii J3K: - 7.S.2. (aria de su cur ! - latena9 - efectul ma)im9 - timpul efectului ma)im9 - durata efectului9 - concentraia minim eficace9 - concentraia ma)im eficace9 - concentraia medie eficace (2.ss!. .etermin"nd 7S2-ul, se afl cantitatea total de su stan medicamentoas din organism. 7ceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul &n funcie de timp! se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe 7S2 prin msurtori efectuate &ntre dou inter#ale de timp. 2alcularea 7S2 se face cu a/utorul urmtoarei relaii:
( " + " n+1 )( t n+1 t n ) ( " + "1 ) ( t1 t L ) )$" = L + ... + n 6 6
1:
Figura nr. 2.2.#rafic care prezint modul de determinare a )$".[0] 1n graficul din figura nr. 6.6. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite inter#ale de timp i &nregistrarea lor pe graficul cartezian. Hiodisponi ilitatea opereaz cu dou #aria ile: - cantitate de su stan medicamentoas a sor it9 - i #iteza de a sor ie. Hiodisponi ilitatea, &n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume: iodisponi ilitate a solut9 iodisponi ilitate relati#9 iodisponi ilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut $ste reprezentat de cantitatea de su stan medicamentoas care este a sor it i distri uit de la locul administrrii &n teritoriul afectat. .eterminarea concentraiei su stanei medicamentoase &n iofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposi il. 7#em &ns la &ndem"n determinarea concentraiei su stanei medicamentoase &n plasm (circulaia arterial, #enoas!, tiind c aceast concentraie este &n echili ru cu concentraia su stanei medicamentoase la locul de aciune. *entru determinarea iodisponi ilitii a solute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dec"t intra#ascular, se ia ca i cale de referin calea intra#ascular. 2alea de referin a solut este calea intraarterial, cale &n care este eliminat at"t primul pasa/ intestinal, hepatic i pulmonar. 7ceast cale este dificil de a ordat datorit unor nea/unsuri. .e aceea, &n mod frec#ent se utilizeaz, ca i cale de referin a solut, calea intra#enoas. Hiodisponi ilitatea se determin pe un anumit numr de indi#izi, care corespund din punct de #edere fiziologic pentru asemenea testri i care se anga/eaz s respecte condiiile impuse de studiu, &n urma semnrii unui consimm"nt informat. *entru determinarea iodisponi ilitii a solute se utilizeaz urmtoarele relaii: - H. a s. %Jcantitatea a sor it din preparatul testat ; cantitatea a sor it din preparatul administrat intra#enosK ) 1LL9 - F % 7S2 p.o. ; 7S2 i.#. J3K9 - F % 7S2 p.o. ; 7S2 i.a. J3K9
1<
F % fracie de su stan a sor it peroral9 7S2 % aria de su cur 9 p.o. % peroral9 i.#. % intra#enos9 i.a. % intraarterial. 1n situaia &n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru am ele ci i pentru su stane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta &n urmtorul mod: )$" p.o. * F = i .'. 9 J3K )$" i.'. * p .o . &n care . % doza ,aloarea lui F tre uie s fie c"t mai aproape de 1. ,ariaii accepta ile ale lui F sunt &ntre L,A5-1 $)ist medicamente cu iodisponi ilitate a solut per os foarte mare (FML,3!. 1n continuare sunt prezentate su stane medicamentoase cu iodisponi ilitate per os foarte mare i FML,3 ca de e)emplu: amo)icilina, cefale)ina, clonidina, indometacin, metronidazol, feno ar- ital, sulfameto)azol, trimetoprim, teofilin, acid #alproic etc. 2"nd la administrarea per os iodisponi ilitatea a solut este mai mic dec"t A5N (FO L,A5!, datorit unei a sor ii incomplete sau datorit unor iotransformri, &n cazul primului pasa/ se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic: - alegerea altei ci de administrare, ca de e)emplu &n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz su lingual9 - administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor &n domeniul terapeutic, ca de e)emplu: o)acilina, neostigmina, nifedipina etc. *entru su stane medicamentoase cu FOL.A5 se impune determinarea detaliat a iodisponi ilitii a solute. $)ist su stane medicamentoase care sufer un prim pasa/ puternic la administrarea peroral, ca de e)emplu: hormoni polipeptidici (insulin, 72(-!, hormoni steroizi se)uali (testosteroniK etc. b. Biodisponibilitatea relati' *entru determinarea iodisponi ilitii relati#e, se utilizeaz urmtoarele relaii:
B*rel = cantitatea de su stanta a sor ita din preparatul testat 1LL canttatea a sor ita din preparatul standard
15
B*rel =
)$"2 1LL , &n care: )$" 1
7S2( % aria de su cur a preparatului testat, 7S28 % aria de su cur a preparatului de referin. Hiodisponi ilitatea relati# se determin &n urmtoarele situaii: - c"nd su stana medicamentoas nu poate fi administrat intra#ascular9 - c"nd se e#alueaz iodisponi ilitatea unei su stanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite9 - c"nd se studiaz iodisponi ilitatea unui produs generic comparati# cu produsul ino#ator (leader - primul produs introdus &n terapie!. *entru determinarea iodisponi ilitii relati#e este ne#oie, &n afar de determinarea 7S2 (care e)prim cantitatea de su stan medicamentoas a sor it!, i de #iteza cu care su stana medicamentoas este transferat &n circulaia sistemic. 2hiar dac dou suprafee 7S2 sunt egale, ele pot diferi ca poziie &n grafic, datorit modului de realizare a 7S2 &n raport cu timpul. & Biodisponibilitatea optim [03 22] *rin determinarea iodisponi ilitii optime se e#alueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu iodisponi ilitate ma)im. Scopul determinrii este gsirea formei cu iodisponi ilitate optim pentru o anumit cale de administrare. 1n continuare se #a prezenta &n ordine descresctoare iodisponi ilitatea relati# optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os: - soluie apoas9 - emulsie =;79 - soluie uleioas9 - emulsie 7;=9 - suspensie apoas9 - suspensie uleioas9 - pudr9 - granule9 - comprimate, capsule9 - forme cu eli erare prelungit9 - forme cu eli erare controlat.
2hiar dac, &n general, este #ala il ordinea prezentat anterior, totui ea prezint relati#itate, deoarece este dependent at"t de su stana medicamentoas respecti#, c"t i de su stanele au)iliare utilizate. 14
2.2.%. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

7ceste studii sunt o ligatorii &n numeroase situaii, ca de e)emplu: - formularea unor su stane acti#e noi9 - pentru modificarea formei farmaceutice9 - c"nd se schim calea de administrare9 - pentru studiul influenei unor factori fiziologici (#"rst, se) etc.!9 - pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.!9 - pentru studiul interaciunilor dintre diferite su stane acti#e, prezente &ntr-o form farmaceutic9 - pentru studii farmacocinetice9 - pentru studii de cronofarmacologie etc. *entru efectuarea acestor studii se impun c"te#a reguli care sunt stipulate &n protocolul de determinare a iodisponi ilitii, i anume: - se sta ilete scopul studiului9 - se sta ilesc metodele de analiz a su stanelor medicamentoase - se aleg su ieci umani sntoi de #"rste apropiate, acelai se), aceeai greutate i care desfoar acti#itate asemntoare9 - se sta ilesc condiiile e)perimentale (calea de administrare, frec#ena prele#rii pro elor, tipul alimentaiei etc.!.
2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea

Hiodisponi ilitatea su stanelor medicamentoase este dependent de diferii factori, i anume: - factori dependeni de medicament9 - factori dependeni de organism9 - factori dependeni de alte condiii.
2.3.1. "actori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz medicamentelor, pot fi &mprii &n urmtoarele grupe: - factori dependeni de su stana medicamentoas9 - factori dependeni de forma farmaceutic. 2.3.1.1. "actori dependeni de substana medicamentoas iodis-poni ilitatea
1A
1n continuare #om prezenta factorii dependeni de su stana medicamentoas, care influeneaz iodisponi ilitatea medicamentelor, i anume: a& #radul de dispersie a substan!ei medicamentoase 1n general, #iteza de dizol#are i a sor ia crete proporional cu creterea gradului de dispersie. b& $olubilitatea substan!elor .izol#area su stanelor medicamentoase are loc c"nd gradul de dispersie crete p"n la ni#el molecular i su stana este solu il &n lichidul iologic e)istent la locul administrrii. ,iteza de dizol#are este dependent de anumii factori, care sunt cuprini &n urmtoarea relaie: dc 5 = = 4d $ ("s " ! - relaia lui PoQes - GithneQ dt Bd % constanta de dizol#are a su stanei medicamentoase9 S % suprafaa de schim su stan-sol#ent9 2s % concentraia de saturaie9 2 % concentraia su stanei medicamentoase la timpul t, &n #olumul total de sol#ent. 2s depinde de solu ilitatea su stanei respecti#e. 1n #i#o, 2 tinde spre zero &n raport cu 2s, iar relaia anterioar poate fi scris astfel. dc 5 = = 4d $ "s dt Solu ilitatea su stanelor depinde de urmtorii factori: - caracteristicile fizice a su stanei medicamentoase9 - structura chimic a su stanei medicamentoase9 - pBa (constanta de disociere a su stanei! etc. b)& $tarea fizic a substan!ei medicamentoase Solu ilitatea su stanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume: b..... $tarea amorf3 polimorfism sau starea cristalin a substan!ei Formele amorfe ale aceleiai su stane medicamentoase sunt mai hidrosolu ile dec"t formele cristaline. Formele polimorfe metasta ile sunt mai hidrosolu ile dec"t formele polimorfe sta ile. b...2. Forma hidratat sau anhidr
1C
Forma anhidr a aceleiai su stane medicamentoase este mai solu il dec"t forma hidratat. b"& $tructura chimic .izol#area su stanelor &n lichidul iologic de la locul administrrii i iodisponi ilitatea sunt influenate i de acest parametru. .izol#area i iodisponi ilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri structurale, ca de e)emplu: b.2... -rin formare de sruri Su stanelor medicamentoase sla acide i sla azice li se poate mri hidrosolu ilitatea prin transformare &n sruri, ca de e)emplu: - alcaloizii sunt transformai &n sruri prin com inare cu acizi &n sruri, ca de e)emplu: papa#erin hidrocloric, atropin sulfuric etc.9 - su stanele medicamentoase su form de acizi sla i se transform &n sruri prin reacii cu aze, ca de e)emplu: feno ar ital sodic etc. *rin formarea de sruri nu crete &ntotdeauna hidrosolu ilitatea. 1n continuare se #a prezenta solu ilitatea &n ordine descresctoare a diferitelor sruri ale penicilinei, comparati# cu penicilina: penicilin sodic M penicilin potasic M penicilin calcic M penicilin M procain penicilina M enzatin penicilina J3K. b.2.2. -rin formare de esteri $sterificarea este utilizat din di#erse moti#e, ca de e)emplu: - mascarea gustului neplcut al unor su stane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol!9 - pentru a &mpiedica degradarea su stanei &n tractul digesti# (propionat de eritromicin!9 - pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi!9 - pentru creterea hidrosolu ilitii (hidrocortizon hemisuccinat!. b.2.6. -rin modificarea 'alen!ei *rin modificarea #alenei se poate modifica a sor ia, ca de e)emplu: Fe 6@ este mai a sor a il dec"t Fe:@ & #radul de disociere Fradul de disociere influeneaz hidrosolu ilitatea su stanei i depinde de diferena dintre pBa-ul su stanei i de p--ul de la locul de administrare. Modificarea p-ului influeneaz hidrosolu ilitatea su stanelor &n urmtorul mod: - pentru su stane medicamentoase su form de acizi sla i, su stanele au)iliare azice cresc hidrosolu ilitatea9 - pentru su stane medicamentoase su form de aze sla e, su stanele au)iliare acide cresc hidrosolu ilitatea9
13
*rin modificarea gradului de disociere, respecti# al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolu ilitatea, ci i transferul su stanelor prin mem ranele iologice, ca de e)emplu: - creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolu il, scz"nd astfel transferul prin difuziune simpl9 - scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate9 - p--urile e)treme fa#orizeaz disocierea i dizol#area, dar defa#orizeaz transferul pasi#. $ste important gsirea unui p- optim pentru realizarea transferului prin mem rane iologice. *& %rimea moleculei 'nflueneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin mem rane i implicit iodisponi ilitatea diferitelor su stane, deoarece prin porii apoi pot tra#ersa odat cu apa su stane solu ile &n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor mem ranei respecti#e. e& *oza *rin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la su stane medicamentoase care au iodisponi ilitate peroral mic, ca de e)emplu: neostigmina .
2.3.2. "actori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi &mprii &n dou grupe: - factori generali, factori #ala ili pentru fiecare cale de administrare9 - i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc. 'n continuare se #or prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz iodispon ilitatea, fr a-i &ncadra strict &n una din su grupele menionate anterior. 2.3.2.1. .ipul de membran biologic .in punct de #edere al permea ilitii a#em urmtoarele tipuri de mem rane iologice: a. %embrane lipidice u7or permeabile pentru medicamente lipofile 7i neionizabile - pielea9 - mucoasa ucal9 - mucoasa gastric9 ariera s"nge ; lichid cefalorahidian9 ariera s"nge ; S.P.2.9 - epiteliul tu ular renal.
6L
b. %embrane lipidice cu pori u7or permeabili pentru medicamente lipofile 7i neionizate 7i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile 7i cu molecul a'8nd greutate molecular relati' mare - mucoasa intestinului su ire9 - mucoasa colonului i a rectului9 - mucoasa nazal9 - mucoasa ocular9 - mucoasa #ezicii urinare9 ariera s"nge ; lapte. c. %embrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile 7i hidrofile cu greutate molecular mare - al#eolele pulmonare9 - capilarele din piele i muchi9 - placent9 ariera lichid cefalorahidian ; s"nge9 ariera S.P.2. ; s"nge9 ariera s"nge ; ficat9 ariera ficat ; il. d. %embrane poroase u7or permeabile pentru substan!e medicamentoase cu mas molecular relati' foarte mare3 chiar p"n la 5L.LLL u.a.m. (uniti atomice de mas!: - glomerulii renali. 2.3.2.2. p/0ul lichidelor apoase aflate 1n contact cu membranele absorbante 2antitatea de su stan a sor it prin difuziune simpl este dependent de corelaia &ntre pBa i p-. p--ul diferitelor compartimente iologice, separate de mem rane permea ile este prezentat &n continuare. a. p9-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digesti' - p--ul din ca#itatea ucal % 4,A R A,69 - p--ul coninutului gastric % 1,L R :,L9 - p--ul coninutului duodenal % <,C R C,69 - p--ul coninutului /e/unal % A,5 R C,L9 - p--ul coninutului din colon % A,L R A,59 - p--ul coninutului rectal % 5,5 R A,5. b. p9-ul existent /n alte regiuni ale organismului cptu7ite de mucoase - p--ul coninutului #aginal % :,5 R <,69 - p--ul coninutului uretral % 5,L R A,L9 - p--ul secreiilor con/uncti#ale % A,: R C,L9
61
- p--ul secreiilor nazale % 4,L R A,5. 2.3.2.3. 2ariaii ale p/0ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii - p--ul coninutului gastric #ariaz &n funcie de #"rst, i anume: la nou-nscut p--ul este neutru, a/ung"nd la un p- acid asemntor adulilor doar &n /urul #"rstei de apro)imati# trei ani9 - p--ul gastric la femei gra#ide crete cu <LN fa de normal9 - e)ist stri patologice &n care p--ul nu are #alori fiziologice, ca de e)emplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.9 - p--ul difer &n funcie de ioritm, ca de e)emplu: scade &n timpul nopii (&n timpul somnului!, rezult"nd acidoz.
2.3.2.$. umrul de membrane traversate Hiodisponi ilitatea medicamentelor este dependent at"t de numrul, c"t i de tipul de mem rane tra#ersate. .in acest punct de #edere, e)ist dou tipuri de ci, care presupun diferene pri#ind tipul i numrul de mem rane tra#ersate, i anume: a. "i naturale >a acest ni#el, a sor ia se realizeaz prin tra#ersarea a dou tipuri de mem rane, i anume: - epiteliul mucoasei respecti#e9 - i endoteliul capilar din esutul su epitelial. . "i artificiale >a acest ni#el, a sor ia se realizeaz prin tra#ersarea unui singur tip de mem ran iologic, i anume endoteliul capilar. .atorit acestui fapt, iodisponi ilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou e)cepii: administrarea su lingual i al#eolar. 2.3.2.%. !uprafaa membranei $)ist mem rane iologice cu suprafa foarte mare, prin care a sor ia se realizeaz &n procent ridicat, ca de e)emplu: - mucoasa intestinului su ire, care are apro)imati# 1LL m69 - mucoasa epiteliului al#eolar, care are apro)imati# 1LL m 6. 2.3.2.3. #,istena membranelor biologice subiri 7cest tip de mem rane fa#orizeaz a sor ia, iar ca e)emple amintim: - mucoasa su lingual9 - epiteliul al#eolar. 2.3.2.4. .impul de contact $)ist locuri de administrare &n care timpul de contact cu mucoa-
66
sa prin care are loc a sor ia este mare, ca de e)emplu: - calea peroral, la ni#elul intestinului9 - calea intramuscular9 - calea su cutanat etc. $)ist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. 1n continuare se #or prezenta c"i#a dintre factorii care inter#in &n modul amintit anterior &n cinetica medicamentului, i anume: a. Factori care reduc timpul de contact - la ni#elul cii su linguale, secreiile sali#are9 - la ni#elul mucoasei oculare, secreia lacrimal9 - la ni#elul ca#itii nazale, secreia nazal etc.9 . Factori care prelungesc timpul de contact .intre factorii care prelungesc timpul de contact &n cadrul administrrii perorale amintim : prezena alimentelor &n tractul digesti#. 2.3.2.5. 2asculari-aia *i debitul circulator local $)ist mucoase foarte ine #ascularizate, unde a sor ia este ridicat, ca de e)emplu: - mucoasa intestinal (#ase limfatice, #ase sanguine!9 - mucoasa nazal9 - mucoasa su lingual. 2.3.2.6. #fectul primului pasa7 8intestinal9 hepatic *i pulmonar: 7cest efect se manifest prin meta olizarea su stanei medicamentoase &nainte de transferul acesteia &n circulaia sistemic, a#"nd ca rezultat scderea iodisponi ilitii. $ste ocolit total primul pasa/, la cele trei ni#eluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac. >a administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent &n mod diferit primul pasa/, i anume: - primul pasa/ pulmonar este &nt"lnit la medicamentele administrate: i.#., su lingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase9 - primul pasa/ hepatic i pulmonar este &nt"lnit prin administrarea medicamentelor &n calea rectal superioar9 - primul pasa/ intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral. 2.3.2.1;. +odul de administrare $ste un factor care poate influena iodisponi ilitatea &n funcie de posologie, i anume: - administrarea prin perfuzare (administrare continu!9
6:
- administrarea ritmic9 - administrare de preparate retard9 - administrarea sistemelor terapeutice9 - utilizarea terapiei la int etc. 2.3.2.11. "actori fi-iologici 7ceti factori pot fi o inuii sau particulari, ca de e)emplu factorii prezeni &n: sarcin, alptare, la copii, la tr"ni sau influena ioritmurilor asupra iodisponi ilitii etc. 1n continuare se #or prezenta c"i#a factori care pot determina modificarea iodisponi ilitii &n cadrul administrrii perorale, i anume: a& Factori care produc modificri ale func!iei aparatului digesti' cu repercusiuni asupra biodisponibilit!ii a... 5aria!ii ale p9-ului gastrointestinal p--ul gastric poate #aria &n funcie de: - #"rst: la nou-nscut p--ul este egal cu: 4-C9 - alimentele, cu e)cepia celor acide, cresc p--ul9 - dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate!9 - administrarea de antiacide care cresc p--ul gastric. 2reterea p--ului gastric influeneaz iodisponi ilitatea, prin #ariaii ale a sor iei, ca de e)emplu: - scade a sor ia gastric a medicamentelor acide9 - scade a sor ia Fe:@, deoarece &n aceste condiii ionul de fier tri#alent nu se mai reduce la ion de fier i#alent, care este uor a sor a il9 - poate a#ea loc dizol#area precoce a preparatelor enterosolu ile. a.2. 5aria!ii ale debitului sanguin local la ni'elul tractului digesti' .e itul sanguin la acest ni#el, cu repercusiuni asupra a sor iei, poate a#ea diferite surse de #ariaie, i anume: a.6.1.58rsta 1n primele luni de #ia, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dec"t la adult, fapt care are consecine asupra de itului sanguin local. a.6.6. *iferite stri patologice3 ca - insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz de itul sanguin local. a.6.:. )limenta!ia poate influena de itul sanguin local, &n funcie de cantitate i compoziie. a.6.<. -ozi!ia corpului culcat crete de itul sanguin local. a.6.5. %edicamentele pot influena de itul sanguin local, ca de e)emplu:
6<
- #asodilatatoarele, #asoconstrictoarele etc. a.6. 5aria!ii ale 'itezei de golire a stomacului Surse de #ariaie a #itezei de golire a stomacului pot fi di#erse, i anume: - fiziologice (#"rsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn ; #eghe etc.!9 - patologice (afeciuni digesti#e, hepatice, meta olice etc.! etc.9 Scderea #itezei de golire a stomacului scade a sor ia intestinal. Scderea #itezei de golire a stomacului este &nt"lnit &n diferite situaii, ca de e)emplu: - administrarea de su stane medicamentoase antipropulsi#e9 - la nou-nscut9 - ingestia de lipide9 - administrarea de medicamente antispastice9 - &n ulcer gastric9 - infarct etc. 2reterea #itezei de golire a stomacului este &nt"lnit &n urmtoarele situaii: - ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsi#e (metoclopramid! etc. a.:. 5aria!ii ale motilit!ii intestinale Sursele de #ariaii ale motilitii intestinale pot fi: #"rsta, starea patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. Scderea motilitii intestinale este &nt"lnit la: tr"ni, olna#i cu insuficien cardiac etc. 2reterea motilitii poate a#ea loc dup administrarea de: la)ati#e, propulsi#e, medicamente care scad a sor ia sistemic. a.;. 5aria!ii ale primului pasa< *rimul pasa/ hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la r"ndul lui, depinde de urmtorii factori: - clearance-ul hepatic intrinsec9 - de itul sanguin hepatic9 - fraciunea de medicament nelegat plasmatic. 2learance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. 2learance-ul hepatic poate #aria &n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase. Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt: - ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, cresc"nd astfel fraciunea li er plasmatic9
65
insuficiena cardiac scade de itul sanguin hepatic, conduc"nd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de e)emplu: propranolol9 - hipertiroidia crete meta olismul azal i iotransformrile hepatice9 - hipotiroidia scade meta olismul azal i iotransformrile hepatice9 - insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor. 'nteraciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec &n urmtorul mod: - medicamentele inductoare enzimatice (feno ar ital, fenitoin, car amazepin, rifampicin! cresc clearance-ul hepatic intrinsec9 - medicamente inhi itoare enzimatice (fenil utazon, cimetidin, contracepti#e perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol! scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasa/ hepatic. .e itul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de #asodilatatoare i #asoconstrictoare. $fectul factorilor care influeneaz primul pasa/ i clearance-ul hepatic este important &n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i iodisponi ilitate peroral redus, ca de e)emplu: S-adrenolitice (propranolol!, lidocain, #erapamil, antidepresi#e triciclice (amitriptilin!, morfin etc. b& =nfluen!a bioritmului asupra biodisponibilit!ii perorale [0] 1n urma cercetrilor, s-au e#ideniat la om #ariaii fiziologice legate de ioritm, i anume: - acti#itatea enzimatic la om este ma)im la ora C9 - #iteza de golire a stomacului crete cu peste 5LN la ora C, comparati# cu ora 6L etc. Hioritmul influeneaz iodisponi ilitatea prin influena transportului transmem ranar, al iotransformrilor i al efectului primului pasa/. c. =nfluen!a sarcinii asupra biodisponibilit!ii medicamentelor administrate peroral Starea de gra#iditate influeneaz iodisponi ilitatea &n urmtorul mod: - &n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determin"nd scderea #itezei de golire a stomacului cu circa :L-5LN9 - scade secreia acid cu apro)imati# <LN, &n trimestrul '. 2a rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele #ariaii ale iodisponi ilitii: - scderea #itezei de a sor ie, datorit scderii #itezei de golire a stomacului, duce la scderea iodisponi ilitii9
64
crete a sor ia gastric a medicamentelor c"nd scade #iteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul9 - a sor ia acizilor i azelor este realizat &n corelaie cu diferena pBa-p-. 2.3.2.12. "actori patologici care influenea- biodisponibilitatea la administrarea peroral .iferite &m oln#iri ale aparatului digesti# pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra iodisponi ilitii, ca de e)emplu: - hipoclorhidria modific a sor ia &n detrimentul su stanelor acide9 - hiperclorhidria modific a sor ia &n detrimentul su stanelor azice9 - atrofia mucoasei intestinale (#ilozitilor! poate duce la o suferin numit mala sor ie, rezult"nd o scdere a a sor iei, respecti# a iodisponi ilitii9 - di#erticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la mala sor ie intestinal, di#erticulii fiind nite ca#iti &n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dez#olta diferii germeni patogeni9 - diareea scade iodisponi ilitatea etc.9
2.3.3 "actori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. "actori dependeni de asocierea medicament 0 medicament 'nteraciunile medicament-medicament pot aprea la diferite ni#eluri (loc de a sor ie, la ni#elul etapelor farmacocinetice etc.!. 7cest tip de interaciuni pot fi de dou feluri: a& =nterac!iuni directe .intre interaciunile care se &ncadreaz &n aceast grup, amintim: - creterea p--ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti - 6 (cimetidin!, factori fa#orizani pentru dizol#area preparatelor enterosolu ile sau a unor su stane acti#e9 - administrarea de adsor ani cum sunt caolinul, cr unele, pot adsor i anumite su stane medicamentoase9 - interaciunea dintre ionii i#aleni, 2a 6@, Mg6@, care formeaz compleci nea sor a ili cu anumite su stane medicamentoase, ca de e)emplu cu tetraciclina etc.9 b& =nterac!iuni indirecte
6A
7cest tip de interaciuni apar c"nd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digesti# i cardio#ascular, a#"nd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, flu)ului sanguin hepatic, #itezei de golire a stomacului etc. 1n continuare se #or prezenta c"te#a tipuri de interaciuni indirecte i modul &n care aceste interaciuni influeneaz iodisponi ilitatea, ca de e)emplu: - este sczut #iteza de a sor ie intestinal de ctre medicamente care scad #iteza de golire a stomacului, ca de e)emplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.9 - este mrit a sor ia intestinal de ctre medicamentele care cresc #iteza de golire a stomacului, ca de e)emplu: propulsi#ele (metoclopramid etc.!9 iodisponi ilitatea este crescut, rezult"nd chiar uneori efecte ad#erse datorate supradozrii, c"nd se administreaz medicamente care scad flu)ul sanguin hepatic (propranolol, lidocain!, scz"nd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de e)tracie hepatic ridicat, ca de e)emplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.9 iodisponi ilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhi enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol!, scz"nd astfel clearance-ul hepatic9 iodisponi ilitatea unor medicamente, ca Garfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (feno ar ital, fenitoin, rifampicin!, rezult"nd concentraii &n domeniul su terapeutic. 2.3.3.2. "actori dependeni de interaciuni medicament0alimente *rezena alimentelor &n tractul digesti# influeneaz negati# iodisponi ilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme: - interaciuni de ordin chimic, iofarmaceutic sau farmaceutic9 - prin reducerea contactului su stanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor. .atorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate &n inter#alele dintre mese, i anume: &ncep"nd cu dou ore dup m"ncare i p"n la o or &naintea mesei urmtoare. Fac e)cepii de la aceast regul c"te#a categorii de medicamente: - medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup m"ncare (sruri de Fe, de B, indometacin etc.!9 - medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anore)igenele, care se administreaz cu :L de minute &naintea mesei9 - medicamentele antiacide, care se administreaz la :L-4L minute dup m"ncare. 'nteraciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea: - directe9 - indirecte.
6C
a. =nterac!iuni medicamente-alimente directe 7cest tip de interaciuni poate a#ea la az diferite mecanisme, ca de e)emplu: - mecanisme fizico-chimice (a sor ie! cu eliminarea digesti# a medicamentelor, interaciuni e)ercitate de a sor antele aciditii gastrice9 - comple)area ionului de 2a din produsele lactate cu tetraciclina, rezult"nd compleci nea sor a ili9 - modificarea p--ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu uturi acidulate9 b. =nterac!iuni indirecte medicament-alimente 7cest tip de interaciuni poate a#ea diferite mecanisme, ca de e)emplu: - modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digesti#9 - modificarea acti#itii enzimatice prin inducie sau inhi iie enzimatic. 1n continuare #om da e)emple de alimente care acioneaz &n modul prezentat anterior: uturile alcoolice stimuleaz enzimele, conduc"nd la creterea iotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.9 - lichidele ogate &n proteine cresc #iteza circulaiei sanguine locale, cresc"nd a sor ia prin mecanism pasi#9 - glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scz"nd a sor ia prin mecanism pasi#.
63
C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL+

3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament &n organism de la ingerare p"n la eliminare, e#alu"nd diferite aspecte calitati#e i cantitati#e legate de farmacon &n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. $tapele farmacocinetice se deruleaz, &n cea mai mare parte a timpului, simultan. .iferite aspecte legate de #iteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei su stane medicamentoase. $tapele farmacocinetice au fost prezentate de/a &n capitolul anterior i sunt urmtoarele: a& )bsorb!ia $ste procesul prin care are loc transferul su stanei medicamentoase din mediul e)tern &n mediul intern al organismului, i &n special &n spaiul intra#ascular. b& *istribu!ia $ste procesul prin care are loc transferul su stanei medicamentoase din compartimentul central &n alte compartimente hidrice. & %etabolizarea (biotransformarea, $ste procesul prin care su stanele medicamentoase care tra#erseaz mem ranele iologice pe principiul lipofiliei sunt transformate &n produi cu hidrofilie mai ridicat i &n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism. *& +liminarea $ste procesul prin care su stanele medicamentoase sau meta oliii rezultai &n urma iotransformrilor sunt &ndeprtate din organism.
3.2. <rocesele de ba- privind cinetica medicamentelor 1n organism

1n cinetica medicamentului sunt implicate c"te#a procese de importan deose it, i anume: - transferul prin mem rane9 - legarea de proteinele plasmatice9 - meta olizarea medicamentelor.
:L
3.2.1. .ransferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

0rganismul uman este format din mai multe compartimente iologice separate de mem rane semipermea ile. 7ceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de e)emplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc. Mem ranele iologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, &n funcie de rolul fiziologic &ndeplinit. =nele mem rane iologice, cum este de e)emplu: pielea, au o permea ilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul &ncon/urtor. 7lte mem rane au o permea ilitate ridicat, ca de e)emplu epiteliul tractului digesti#, care este specializat &n a sor ie. (ra#ersarea mem ranelor iologice este un proces &nt"lnit at"t la a sor ie, distri uie, c"t i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. (ra#ersarea mem ranelor iologice depinde de structura chimic a su stanei medicamentoase, fiecare su stan a#"nd un profil farmacocinetic propriu. Mem ranele iologice au o grosime de CL-1LL 7ngstromi. *e l"ng separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schim urile de su stan dintre compartimente. Singer i Picolson au propus &n anul 13A6 pentru mem rane o structur de mozaic, format din straturi imoleculare cu proprieti fluide. 1n compoziia mem ranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite grupri ionice sau polare &nt"lnite pe suprafeele acestora. 1n urma unor interaciuni ale diferitelor su stane endogene sau e)ogene cu receptorii aflai pe mem ranele iologice, acestea pot suferi schim ri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschiz"ndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de p"n la C 7 la ni#elul mem ranelor celulare i de p"n la 4LCL de 7 la ni#elul capilarelor. 1n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator receptor poate consta &n mo ilizarea unor enzime care au rolul de a mo iliza anumii mesageri secunzi. *otenialul necesar transferului prin mem rane este dependent de diferii factori, care #or fi prezentai &n continuare. (ra#ersarea mem ranelor iologice de ctre su stanele medicamentoase depinde de urmtorii factori: a& Factori dependen!i de membrane biologice3 i anume: - coninut lipidic9 - e)istena unor sisteme de transport specializat9 - polarizarea mem ranei9
:1
- prezena porilor9 - starea fizic-patologic a mem ranei. b& Factori dependen!i de substan!a medicamentoas - masa molecular9 - structura chimic9 - constanta de ionizare(pBa!9 - doza9 - lipo- sau hidrosolu ilitatea su stanei medicamentoase etc. & Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafe!e ale membranelor biologice: - p--ul9 - legarea de proteine9 - #ascularizaie9 - de it sanguin etc. Su stanele medicamentoase pot tra#ersa mem ranele iologice prin dou modaliti, i anume: - transfer pasi#9 - transfer specializat. 3.2.1.1. +odaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen0toase la nivelul membranelor biologice >a acest ni#el se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasi#:
- difuziunea simpl9 - i filtrarea. a& *ifuziunea simpl $ste o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se azeaz pe diferena de concentraie a su stanei la ni#elul celor dou fee ale mem ranei, difuziunea a#"nd loc &n sensul gradientului de concentraie. 7cest transfer este dependent de mai muli factori, i anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid!9 - liposolu ilitatea su stanei. Su stanele difuzeaz cu at"t mai uor cu c"t coeficientul de partiie este &n fa#oarea lipofiliei. *este un anumit grad de solu ilitate, su stana rm"ne a sor it la ni#elul mem ranelor iologice9 - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
:6
Mem ranele iologice sunt uor tra#ersate de moleculele neionizate, dar nu pot fi tra#ersate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre su stanele legate de proteinele plasmatice. Ma/oritatea medicamentelor utilizate &n terapie sunt electrolii sla i (acizi sla i i aze sla e!, soluiile apoase conin"nd amestecul de molecule neionizate i ionizate &ntr-un anumit echili ru. 7- % 7- @ -@ 7- % molecule neionizate9 7- % molecule ionizate9 *osi ilitatea tra#ersrii mem ranelor iologice de ctre su stanele medicamentoase este dependent de pBa (care este propriu fiecrei su stane! i de p--ul e)istent la locul a sor iei. 2u a/utorul ecuaiei -$P.$8S0P - -7SS$>H72- se poate calcula procentul formei ionizate &n funcie de p-, ca de e)emplu: a1. *entru su stane su form de acizi sla i: J7-K%concentraia molar a formei neionizate9 J7-K% concentraia molar a formei ionizate9 J7-K;J7-K%1L(p--pBa! 76. *entru su stane su form de aze sla e: log
log
[ )9 ] = p4a p9
[) ]
[ B9 ] = p4a p9
+
[ B]
JH-@K;JHK % 1L(pBa-p-! JH-@K % concentraia molar a formei ionizate9 JHK % concentraia molar a formei ionizate. 2"nd pBa%p-, cele dou forme ionizat i neionizat sunt &n concentraii egal de 5LN. .in cele afirmate rezult, c pentru su stanele medicamentoase acide, un palcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru su stanele medicamentoase azice un p- acid crete procentul formei ionizate. 2a urmare a acestui fapt, transferul su stanelor medicamentoase prin mem ranele iologice este dependent de p--ul lichidului iologic &n care s-a dizol#at su stana respecti#. .in stomac, unde p--ul % 1-6, se a sor ine su stanele medicamentoase acide, pe c"nd azele sla e sunt ionizate &n procent foarte mare i nea sor a ile din stomac. .in intestinul su ire, unde p--ul este de la sla acid &n prima poriune a duodenului p"n la sla alcalin &n continuarea intestinului su ire, se a sor ine su stanele medicamentoase azice, pe c"nd acizi sla i sunt ionizai &n procent foarte mare i nea sor a ili din aceast poriune a tractului digesti#.
::
b& Filtrarea $ste o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este #ala il pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dec"t C7 ! hidrosolu ile, care tra#erseaz mem ranele iologice la ni#elul porilor apoi su form de soluie apoas, transferul realiz"ndu-se datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale mem ranelor iologice. Moleculele hidrosolu ile cu dimensiuni mai mari pot tra#ersa mem ranele iologice la ni#elul capilarelor, unde diametrul porilor este de 4L-CL 7. 3.2.1.2. +odaliti de transfer speciali-at >a multe su stane medicamentoase, transferul prin mem rane nu se poate realiza &n modul prezentat anterior. *entru astfel de su stane este ne#oie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de su stane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu su stanele medicamentoase, dup care tra#erseaz mem rana iologic odat cu su stana transportoare, facilit"nd &n modul acesta penetrarea prin mem rane. *rin transport acti# pot fi transportate transmem ranar i su stane ionice. 1n continuare se #or prezenta principalele modaliti de transfer specializat transmem ranar: a& *ifuziunea acti' (2ransportul acti', $ste transfer realizat &mpotri#a gradientului de concentraie care presupune cost energetic i e)istena unui transportor specific. 7cest transportor leag medicamentul la una din feele mem ranelor iologice, form"nd comple)ul su stan medicamentoas Rreceptor, form su care tra#erseaz mem rana i eli ereaz su stana pe partea opus a mem ranei. *roteina transportoare se caracterizeaz printr-un ma)im de transport &n unitatea de timp, ma)im dependent de saturarea situsurilor de legare a su stanei medicamentoase pe transportor. Su stanele asemntoare din punct de #edere structural intr &n competiie pentru sediile de legare. 1n continuare se #or prezenta c"te#a modaliti de transfer acti#, i anume: - pompa calcic, reprezentat de 7(*-aza calcic, care realizeaz e)truzia calciului din spaiul intracelular &n spaiul e)tracelular9 - pompa natric, care transport ionii de Pa @ &n afara celulei prin schim cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de 7(*9 - iodul este distri uit neuniform cu predilecie &n tiroid9 - aminoacizii 7i unele monozaharide (glucoza! tra#erseaz ariera hematocefalic prin transport acti#9 - transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intra#ascular prin filtrarea glomerular &n urina primar9 - eliminarea pe cale iliar a unor substan!e medicamentoase sau meta olii.
:<
b& *ifuziunea facilitat $ste o modalitate de transfer care se realizeaz &n sensul gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit e)istena unui transportor specializat. Ti la aceast modalitate de transfer e)ist concuren pentru un anumit situs de legare. & -inocitoza $ste o modalitate de transfer care const &n &nglo area unor su stane lichide su form de picturi &n#elite de mem rane rezult"nd #ezicule, form su care su stanele sunt transferate intracelular sau transmem ranar, apoi are loc spargerea mem ranelor, iar coninutul #eziculelor este eli erat &n citoplasm. 1n acest mod sunt transferate prin mem rane &n diferite compartimente hidrice #itaminele liposolu ile (7, ., $, F, B etc.!. *& Fagocitoza *rocesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c &n #ezicule sunt &nglo ate su stane semisolide sau solide. e& 2ransportul prin ioni pereche *rin aceast modalitate, mem ranele iologice pot fi tra#ersate de su stane puternic ionizate. Su stanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni (e). mucina!, &n acest mod fiind facilitat transferul prin mem rane. 3.2.1.3. +odalitile de transfer prin membranele biologice e,istente la nivelul diferitelor ci de absorbie =nele su stane medicamentoase pot fi transferate &n mediul intern al organismului &n mai multe moduri, ca de e)emplu: anti ioticele S-lactamice pot tra#ersa mem ranele iologice at"t prin transfer pasi#, c"t i prin transfer specializat. 1n continuare #or fi prezentate modalitile de transfer e)istente la ni#elul anumitor mem rane semipermea ile sau organe, ca de e)emplu: - din ca#itatea ucal su stanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin difuziune pasi# i filtrare9 - din stomac su stanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin difuziune pasi#9 - din intestinul su ire su stanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin toate modalitile de transport9 - din intestinul gros i rect su stanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin difuziune pasi#, filtrare i pinocitoz9 - prin tegumente su stanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin difuziune i filtrare.
:5
3.2.2. =egarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

=n procent foarte mare de su stane medicamentoase se gsesc &n spaiul intra#ascular su dou forme i anume: - molecule li ere9 - i molecule legate de proteinele plasmatice. *roteinele plasmatice pot lega at"t su stane medicamentoase, c"t i anumii compui endogeni sau compui pro#enii din alimente. *rincipalele proteine plasmatice sunt: - al uminele care reprezint apro)imati# 5LN din totalul proteinelor serice9 - alfa 1 acid glicoproteina9 - lipoproteinele etc. 7l uminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, e)ist"nd situsuri pentru acizi grai, iliru in, dar i pentru su stane medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la p--ul plasmatic de A,<. >egarea su stanelor medicamentoase de al umin se realizeaz prin legturi ionice. Su stanele medicamentoase cu caracter azic i cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fi)area acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai sla e, ca de e)emplu: legturi Uan der Gaals, legturi de hidrogen etc. 7lfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter azic. Formarea comple)ului su stan medicamentoas-protein plasmatic este un proces re#ersi il: $% > - ? $%-SM % su stana medicamentoas9 * % proteina plasmatic9 SM-* % comple)ul format &n urma interaciunii su stanei medicamentoase cu proteina plasmatic. 1n aceast reacie &nter#in dou constante ale #itezei de reacie i anume: B1%constanta de asociere9 B6%constanta de disociere. 8eacia prezentat anterior este re#ersi il, e)ist"nd un echili ru &ntre su stana medicamentoas li er i cea legat plasmatic. 1n general, legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar e)ist cazuri mai rare, c"nd su stana medicamentoas se leag co#alent. >egtura din comple)ul format, rezultat &n urma interaciunii su stanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin: - afinitate9
:4
- i procent de fi)are. 7finitatea este e)primat prin constanta Ba, care este egal cu raportul dintre constanta de asociere(B1! i constanta de disociere (B6! Ba%B1;B6 Su stanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inacti#e iologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate tra#ersa mem ranele iologice semipermea ile. Schim ri ale procentului de legare pot inter#eni &n urmtoarele situaii: - afeciuni hepatice sau renale, c"nd procentul concentraiei plasmatice al su stanei medicamentoase li ere crete9 - la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai situs de legare, a#"nd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate &n s"nge, ca de e)emplu: fenil utazon, anticoagulante cumarinice, antidia etice etc. Medicamentele sla acide pot intra &n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc. Sulfamidele, fenil utazona etc., pot deplasa iliru ina de pe proteinele serice, cresc"nd &n modul acesta iliru ina li er cu efect neuroto)ic la nou-nscut. 2unoaterea procentului de legare seric este important &n terapie, deoarece &n anumite situaii procentul formei li ere poate crete mult, rezult"nd reacii ad#erse intense.
3.3. #tape farmacocinetice

2u e)cepia administrrii intra#enoase sau intraarteriale, c"nd su stana medicamentoas este introdus direct &n spaiul intra#ascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i pro lema a sor iei. $tapele 7.M$, parcurse de su stanele medicamentoase (e)cept"nd formele administrate intra#enos, unde lipsete a sor ia!, se succed i se suprapun parial &n mod specific fiecrei su stane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz &ntr-un procent mare peroral, a sor ia realiz"ndu-se la diferite ni#eluri ale tractului digesti#. *rin administrarea peroral, a sor ia are loc predominant la ni#elul intestinului su ire, care are o suprafa total de a sor ie de apro)imati# 1LL m6. .up a sor ie, su stana este preluat de circulaia portal, a/ung"nd la ni#elul ficatului, unde poate suferi o meta olizare puternic (primul pasa/ hepatic!, iar cantitatea de su stan nee)tras a/ung"nd &n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasa/ul pulmonar. Fraciunea de su stan e)tras cu ocazia celor trei pasa/e este
:A
dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolu ilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici tra#erseaz uor diferitele mem rane iologice, indiferent de calea de administrare. $liminarea su stanelor medicamentoase hidrosolu ile i a meta oliilor se realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie *rin a sor ie se &nelege fenomenul de transfer al su stanelor medicamentoase din mediul e)tern &n mediul intern al organismului (&n care un rol deose it &l are diseminarea sanguin!, utiliz"nd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. "actorii care influenea- absorbia medicamentelor *rocesul a sor iei este influenat de di#eri factori, i anume: a& Factori care depind de medicament3 i anume: - structura chimic a su stanei medicamentoase (acizi, aze etc.!9 - proprietile fizico-chimice ale su stanei (pBa-ul etc.!9 - coeficientul de partiie9 - gradul de dispersie9 - forma polimorf, alotopia9 - concentraia9 - forma farmaceutic9 b& Factori care depind de organism: - calea de administrare9 - suprafaa de a sor ie9 - factori fiziologici (circulaia sanguin, p- etc.!9 - factori fiziopatologici (inflamaii etc.!9 - timpul de contact. 3.3.1.3. >i de administrare a medicamentelor Su stanele medicamentoase pot fi transferate &n mediul intern al organismului utiliz"nd diferite ci de administrare. 7ceste ci pot fi &mprite &n dou mari categorii, i anume: - ci naturale9 - i ci artificiale. 7legerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume: - locul aciunii9 - starea clinic a olna#ului (&n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.!9
:C
- #iteza de instalare a efectului9 - i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale su stanelor medicamentoase. 3.3.1.$. +odaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci A& "i naturale A.1 .)bsorb!ia pe cale bucal (sublingual, Mucoasa su lingual este puternic #ascularizat, factor care influeneaz poziti# a sor ia, &ns suprafaa de a sor ie este mic, de apro)imati# L,L6 m 6, i timpul de contact cu medicamentele este relati# scurt, factor care influeneaz negati# a sor ia. Su stanele medicamentoase a sor ite la acest ni#el sunt transferate &n #ena ca# superioar, apoi &n inim, a/ung"nd &n continuare &n mica i respecti# marea circulaie, e#it"nd &n acest mod primul pasa/ intestinal i hepatic c"t i alte posi ile degradri ale su stanelor medicamentoase &n tractul digesti#. 7#anta/ele acestei administrri sunt: o a sor ie ridicat a su stanelor medicamentoase, c"t i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic. 1n general, pe aceast cale se a sor ine su stanele puternic liposolu ile i acti#e &n doze mici, ca de e)emplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc. >a acest ni#el au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea. A.2. )dministrarea pe cale peroral 7ceast cale este cea mai utilizat, a#"nd printre altele i a#anta/ul autoadministrrii. 7 sor ia medicamentelor administrate &n acest mod este realizat la mai multe ni#eluri, i anume &n: - stomac9 - intestinul su ire9 - i rect. 7 sor ia su stanelor medicamentoase la aceste ni#eluri este dependent de mai muli factori, ca de e)emplu: - factori fiziologici cu caracter general (p-, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.!9 - factori fiziologici particulari (#"rst, gra#iditate etc.!9 - factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tul urri de motilitate etc.!9 - asocieri medicamentoase9 - form farmaceutic9 - particulariti farmaceutice ale su stanei9
:3
momentul administrrii (&nainte de m"ncare, dup m"ncare, dimineaa, seara etc.! etc9. 1n continuare se #or prezenta modalitile de a sor ie a su stanelor medicamentoase la aceste ni#eluri. a& )bsorb!ia substan!elor medicamentoase din stomac Suprafaa de a sor ie la acest ni#el este de apro)imati# L,5- 1 m 6, iar p-ul gastric este de 1-6 uniti p-. 2onform celor afirmate, din stomac se a sor ine: - su stane medicamentoase acide care sunt sla ionizate la acest ni#el al tractului digesti# (e). compui ar iturici!9 - su stane cu grad de liposolu ilitate mare etc. 7numii factori pot modifica a sor ia, i anume: - prezena alimentelor &n stomac9 - administrarea de antiacide9 - administrarea de alcalinizante etc. 1n mediul gastric sunt inacti#ate unele su stane medicamentoase sensi ile la pacid, ca de e)emplu: enzilpenicilina, insulina etc. >a acest ni#el e)ist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasi#. b& )bsorb!ia din intestin 'ntestinul su ire este principalul loc de a sor ie a medicamentelor din tractul digesti#, a#"nd o suprafa de apro)imati# 1LL m 6. p--ul la acest ni#el este sla acid sau alcalin, #ariind &n urmtoarele limite: - p-%<,C-A &n duoden9 - i A,5-C &n /e/un i ileon. 7 sor ia la acest ni#el este influenat de di#eri factori, ca de e)emplu: - produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al su stanei medicamentoase, e)cipieni utilizai etc.!9 - factori anatomici, ca prezena #ilozitilor (&ntre 6L-<L;cm 6!9 - factori fiziologici (p-, motilitate, sruri iliare etc.!9 - circulaia sanguin local9 - prezena alimentelor9 - particulariti farmacocinetice ale su stanei medicamentoase9 - prezena unor sisteme solu ilizante (transport acti#! etc. 1n general, la ni#elul intestinului su ire se a sor ine urmtoarele categorii de su stane medicamentoase: - su stane medicamentoase su form de aze sla e, ca de e)emplu: efedrina, atropina etc.9
<L
su stane medicamentoase su form de acizi sla i nedisociate i a#"nd suficient liposolu ilitate. - su stane cu structuri di#erse, asemntoare unor compui alimentari, ca de e)emplu: aminoacizi, #itamine, aze purinice, aze pirimidinice, care se a sor prin diferite modaliti de transfer specializat9 - ioni mono#aleni9 - ioni i#aleni (&n proporie mai mic dec"t ionii mono#aleni!9 >a acest ni#el se a sor &n proporie redus :su stane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina!, utilscopolamina, curarizantele etc. .e asemenea, se a sor &n cantiti mici i su stane neutre, cu liposolu ilitate redus, ca de e)emplu: ftalilsulfatiazolul etc. >a ni#elul intestinului su ire au loc toate modalitile de transfer. A.3. )dministrarea medicamentelor pe cale rectal >ichidele iologice din aceast ca#itate au un p- de apro)imati# A,C. 2alea rectal este utilizat at"t pentru tratamente topice (antihemoroidale, la)ati#e etc.!, c"t i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest ni#el sunt: supozitoare, clisme etc. .in rect se a sor ine su stane medicamentoase sla acide i sla azice, cu liposolu ilitate un, care trec &n procent de apro)imati# CLN prin #enele hemoroidale inferioare i mi/locii &n #ena ca# inferioar, e#it"nd &n acest mod primul pasa/ hepatic. .ozele de su stane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt apro)imati# aceleai ca i la administrarea pe cale peroral. >a ni#elul rectului au loc urmtoarele modaliti de a sor ie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza. 2alea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice &n urmtoarele situaii: - c"nd su stanele medicamentoase administrate sunt puternic corosi#e pentru mucoasa gastric9 - &n caz de suferine gastrice e#idente9 - pentru su stane medicamentoase inacti#ate digesti# (polipeptide!9 - c"nd calea peroral nu este utiliza il etc. *entru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de e)emplu: antiinflamatoare nesteriodiene (7'PS!, antipiretice, analgezice, aminofilina etc. .eza#anta/ul administrrii pe cale rectal este o a sor ie incomplet a su stanelor medicamentoase. A.$. )dministrarea medicamentelor prin inhala!ie
<1
7dministrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop at"t tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, c"t i diferite tratamente sistemice. 7dministrarea la acest ni#el are a#anta/ul c mucoasa aparatului respirator este puternic #ascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. *rin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de e)emplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc. *ulmonar se a sor ine su stane gazoase, #olatile, dar i alte su stane cu solu ilitate un i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa al#eolar este su ire i are o suprafa total de apro)imati# 1LL m 6, factori care fa#orizeaz transferul rapid al su stanelor medicamentoase &n spaiul intra#ascular. Su form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite su stane, ca de e)emplu: anti iotice, anestezice generale, ronhodilatatoare, mucolitice etc. *entru tratamente sistemice este important ca aerosolii s a/ung &n al#eolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s ai o anumit dimensiune. 1n continuare se #a prezenta modul &n care penetreaz aerosolii &n diferite segmente ale tractului respirator &n funcie de dimensiunea fazei interne: - particulele cu diametrul mai mare de :L Vm se rein &n trahee9 - particulele cu diametrul &ntre 6L i :L Vm a/ung &n ronhii9 - particulele cu diametrul &ntre 1L i 6L Vm a/ung &n ronhiole9 - particulele cu diametrul &ntre 5 i 1L Vm a/ung &n canale al#eolare9 - particulele cu diametrul &ntre 1 i 5 Vm a/ung &n al#eole pulmonare9 - particulele cu diametrul mai mic de 1 Vm sunt e)pirate. A.%. )dministrarea topic pe mucoase 7i piele *rin administrarea pe epitelii se urmresc, &n special, efecte locale. (otui, &n anumite situaii, folosind un e)cipient adec#at, se pot o ine i efecte sistemice. >a acest ni#el se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de e)emplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. .iferena &ntre piele i mucoase este a sena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o arier pentru penetrarea diferitelor su stane. *rin piele se a sor mai ine su stane cu liposolu ilitate ridicat care, &n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. *rin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de su stane medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene9 - hormoni estrogeni9 - nitrii etc. *rin fricionarea puternic a pielii se poate mrii a sor ia datorit pro#ocrii unei #asodilataii i mrirea &n acest mod a de itului sanguin local. *entru su stanele
<6
hidrosolu ile, a sor ia sistemic este mic, transferul acestora &n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande se acee, glande sudoripare etc.!, un rol important &n aceast direcie a#"nd gradul de fricionare a pielii. *rin administrarea medicamentelor pe mucoase (con/uncti#al, faringian, #aginal etc.! se urmrete, &n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii c"nd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de e)emplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc. 7dministrarea pe piele tre uie fcut cu mult pruden, mai ales atunci c"nd epiteliile sunt lezate, o in"ndu-se &n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii ad#erse. (& "i artificiale (administrarea parenteral! 2ile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele a#anta/e: - iodisponi ilitate superioar9 - sunt utiliza ile &n cazuri de urgene9 - se pot folosi c"nd calea peroral este neutiliza il (inter#enii chirurgicale, olna#i &n com etc.!9 *e l"ng a#anta/ele menionate, administrarea parenteral are i c"te#a deza#anta/e, i anume: - administrarea necesit personal calificat9 - formele parenterale tre uie preparate &n condiii speciale9 - preparatele parenterale tre uie s &ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate &n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. 2ile parenterale pot fi &mprite &n dou grupe: - ci intra#asculare9 - i ci e)tra#asculare. (&). "ile intra'asculare a& "alea intra'enoas $ste calea prin care &ntreaga cantitate de su stan medicamentoas administrat a/unge direct &n circulaia sanguin, elimin"ndu-se prima etap farmacocinetic, i anume a sor ia. 7ceast cale este utilizat c"nd este ne#oie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intra#enos sunt soluiile in/ecta ile i soluiile perfuza ile su form de soluii apoase sau emulsii =;7.
<:
Pu se pot administra intra#enos: emulsii 7;=, suspensii, soluii uleioase, su stane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce em olii sau alte accidente cu risc #ital. 0 alt cerin legat de administrarea intra#enoas este c administrarea tre uie fcut lent. Formele farmaceutice parenterale tre uie s &ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s ai un p- c"t mai apropiat de neutralitate i izotone atunci c"nd sunt condiionate &n cantiti mai mari dec"t 5 ml. (oate aceste e)igene sunt mai mari la perfuzii datorit #olumului mare administrat la aceast form. .in spaiul intra#ascular, su stana este diri/at &n dou direcii: - alte compartimente hidrice9 - sau este eliminat. Modul &n care descrete concentraia sanguin de su stan medicamentoas dup administrarea intra#enoas este dat de urmtoarea ecuaie: 2%2L ) e-Bet 2L%.L;,d. 2L % concentraia sanguin a su stanei medicamentoase imediat dup administrare9 .L % doza administrat9 ,d % #olumul de distri uie9 e % aza logaritmului natural9 t % timpul9 Be % constanta de eliminare. b& "alea intraarterial 7ceast cale este utilizat foarte rar, i anume &n e)plorri funcio-nale, ca de e)emplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. 2alea intraarterial este o cale de referin a solut, deoarece pentru su stanele medicamentoase administrate &n acest mod este eliminat at"t primul pasa/ hepatic, c"t i primul pasa/ pulmonar. 7dministrarea intraarterial prezint i riscuri, cum ar fi trom oza, spasmul arterial etc. (&"& "i extra'asculare a& 2alea su cutanat Su cutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un p- cuprins &ntre 5-C. 7 sor ia su stanelor medicamentoase administrate &n acest mod este dependent de #ascularizaia zonei respecti#e. Moleculele de su stan cu mas molecular relati# mai mic de :.LLL u.a.m. se a sor prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 6L.LLL u.a.m., se a sor prin #asele limfatice. *entru a mri #iteza de a sor ie i difuziunea, un rol deose it &l are hialuronidaza3 o enzim care lizeaz su stana fundamental din esutul con/uncti#.
<<
1-6 ml.
2antitatea de soluie medicamentoas administrat su cutanat este mic, i anume b& "alea intramuscular 7ceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-1L ml. 7 sor ia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic #ascularizat. 'ntramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de e)emplu: - soluii apoase9 - soluii uleioase9 - emulsii9 - suspensii etc. 7dministrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat c"nd se urmrete o inerea unui efect retard, su stana medicamentoas dizol#"ndu-se treptat (lent! &n lichidul interstiial, de unde este #ehiculat &n s"nge. c. "ile intraseroase 7dministrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc. 1n continuare se #a prezenta &n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
&)& "alea intraperitoneal 7ceast cale se utilizeaz &n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citoto)ice &n caz de tumori a dominale etc. &"& "alea intraarticular Mem rana sino#ial are a sor ie redus, fapt pentru care, &n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. 2ondiiile pe care tre uie s le &ndeplineasc medicamentele administrate &n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. 'ntraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc. *& "alea intrarahidian =tiliz"nd aceast cale, su stanele sunt administrate &n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat &ntre arahnoida i piamater. 7dministrarea su arahnoidian se face printre #erte rele > 6. - >5. Soluiile administrate intrarahidian tre uie s &ndeplineasc toate e)igenele care se impun formelor parenterale, plus alte c"te#a condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. 7dministrarea medi-camentelor la acest ni#el se realizeaz &n cadrul anesteziei spinale.
<5
3.3.1.%. +odaliti de transport ale substanelor medicamentoase 1n spaiul intravascular Su stanele medicamentoase pot difuza din spaiul intra#ascular &n alte compartimente hidrice, un rol deose it &n acest proces a#"ndu-l s"ngele. .up transferul su stanelor medicamentoase de la locul administrrii &n spaul intra#ascular pot a#ea loc diferite interaciuni &ntre aceste su stane, i anumite componente ale s"ngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deose it &l au al uminele. .atorit acestor interaciuni su stanele medicamentoase sunt #ehiculate &n spaiul intra#ascular su dou forme, i anume: - forma li er nelegat, care este dizol#at &n plasm9 - i forma legat de proteine plasmatice sau &n unele cazuri de elemente figurate, i anume: de eritrocite etc. >egarea de proteinele plasmatice se face &n funcie de structura chimic a su stanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt &n general legturi chimice sla e, i anume: legturi polare, legturi Uan der Gaals etc. S-a constatat c de al umin se leag &n special su stane cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc. *e proteinele plasmatice e)ist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe su stane medicamentoase. 1n legtur cu interaciunea su stanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice e)ist urmtoarele relaii: - cu c"t crete concentraia sanguin a su stanei, cu at"t scade legarea plasmatic9 - cele dou forme de transport sunt &n echili ru9 - o legare plasmatic puternic crete timpul de &n/umtire9 - numai forma li er determin efect farmacodinamic9 - numai forma li er difuzeaz &n alte compartimente hidrice9 - pot e)ista interaciuni de deplasare, c"nd su stane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte su stane9 - e)ist cazuri particulare de legare, i anume: la tr"ni, unde poate e)ista hipoal uminemie, la copii unde legarea este mic, la olna#i cu proteine plasmatice anormale, la gra#ide unde legarea este mare. 3.3.1.3. +odaliti de retardare a absorbiei 7 sor ia su stanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti: a&-relungirea ac!iunii locale prin administrare de #asoconstrictoare (e). adrenalin! la soluiile in/ecta ile conin"nd anestezice locale (e). lidocain!, prelungind &n acest mod timpul de stagnare a su stanelor la acest ni#el.
<4
b& *rin realizarea unui efect sistemic prelungit *entru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti: - utilizarea de forme la care sol#entul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent su stana acti#9 - administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai su stanei, acti#i numai dup hidroliz, dar care sunt con#ena ili de administrat datorit a#anta/elor din punct de #edere farmacocinetic9 - administrarea su stanelor medicamentoase su form de suspensii9
- administrarea de forme cu eli erare modificat (forme cu eli erare repetat, forme cu eli erare programat, sisteme terapeutice etc.!. 3.3.2. Distribuia 8Difu-iunea:
3.3.2.1. Definiie .istri uia este procesul prin care su stanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central &n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de e)emplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. .istri uia este dependent de anumii factori, i anume: su stana medicamentoas (structur chimic, doz, meta olizare, coeficient de partiie, eliminare etc.!, c"t i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, #ascularizaie, coninut &n lipide etc.!. 3.3.2.2. >omponentele mediului intern al organismului Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice: - spaiul intra#ascular9 - spaiul interstiial9 - spaiul intracelular. 2omponentele hidrice sunt separate &ntre ele de mem rane iologice semipermea ile. 7pa circul &ntre spaiile hidrice separate de mem rane semipermea ile &n funcie de anumite condiii &n du lu sens, &ntre compartimente e)ist"nd un echili ru dinamic. .istri uia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la r"ndul lor, determin #olumul aparent de distri uie i care este o constant specific fiecrei su stane medicamentoase. ,olumul de distri uie este egal cu raportul &ntre doza de su stan medicamentoas administrat pe Wg.corp i concentraia plasmatic a su stanei medicamentoase e)primat &n mg;l. 7ceast afirmaie poate fi e)primat prin urmtoarea relaie: ,dN%J.;2oK)1LL, &n care :
<A
,d%#olum de distri uie9 .%doza de su stan medicamentoas administrat e)primat &n mg;Wg corp9 2L%concentraia plasmatic a su stanei medicamentoase e)primat &n mg;litru. 1n funcie de compartimentele &n care este distri uit su stana medicamentoas, a#em urmtoarele #alori ale #olumului de distri uie: - ,d% apro).: litri, c"nd su stana medicamentoas se distri uie numai intra#ascular9 - ,d% apro).16 litri, c"nd su stana medicamentoas se distri uie intra#ascular i interstiial9 - ,d% apro).<6 litri,c"nd su stana medicamentoas se distri uie intra#ascular, interstiial i intracelular. 3.3.2.3. +odaliti de difu-iune prin membranele biologice .ifuziunea prin mem rane iologice este, &n general, identic, diferene e)ist"nd &n funcie de tipul mem ranei. 1n continuare se #a prezenta succint modul &n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de mem rane semipermea ile, i anume: a& *ifuziunea prin peretele capilarelor sanguine .in spaiul intra#ascular su stanele medicamentoase a/ung &n lichidul interstiial prin tra#ersarea peretelui capilar. *rin mem ranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. *rin spaiile intercelulare ale mem ranei(pori! pot trece uor su stane cu greutate molecular relati# de p"n la 4L.LLL, prin mecanismul de ultrafiltrare. $ndoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor gaze, ca de e)emplu: O", CO" i al unor su stane nutriti-#e, ca de e)emplu: glucoz, #itamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de e)emplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc. Su stanele liposolu ile tra#erseaz pereii capilarelor cu o #itez dependent de coeficientul de partiie. (ransferul unor su stane se poate realiza numai prin mecanisme iochimice, care presupun un cost energetic. Moleculele polare pot tra#ersa aceast arier utiliz"nd mecanisme de transport acti#e specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de e)emplu: glucoz, aminoacizi etc. b& *ifuziunea prin bariera hematocefalic *rin aceast arier penetreaz uor medicamente liposolu ile i sla ionizate. Meningele inflamat este mai permea il pentru diferite su stane dec"t &n stare normal. Su stanele polare pot tra#ersa aceast mem ran doar prin sisteme de transport acti#e specifice. 2reierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai &n plasm prin ariera creier-s"nge. Hariera hematocefalic este realizat de celulele gliale
<C
(ne#roglii!, situate &ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor c. *ifuziunea prin bariera hematoplacentar *lacenta are sisteme speciale de transfer prin mem rane cu sens unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i &n sens in#ers. 'n afar de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dez#oltate care s-i permit s se de alaseze de su stane ionizate sau de anumii meta olii, fapt pentru care medicaia la gra#ide presupune anumite restricii. Hariera hematoplacentar este reprezentat de o mem ran semipermea il lipidic cu pori largi care permite transferul unor su stane medicamentoase de la mam la ft, a/ung"ndu-se ca, &n funcie de anumite condiii, su stane e)istente &n organismul mamei s ating ni#eluri tisulare mari la ft i cu posi ile efecte to)ice. *rin aceast arier trec uor compui liposolu ili i nedisocia ili, su stane grase nedizol#ate &n s"nge etc. 1n general, prin placent trec su stane uor acide sau sla acide, cu un pBaM<,:, i su stane sla azice, cu pBaOC,5. *& *ifuziunea prin membrana celular Su stanele medicamentoase pot a/unge din spaiul e)tracelular &n spaiul intracelular prin str aterea mem ranelor celulare, care sunt formate din trei straturi: - proteic &n e)terior9 - lipidic &n mi/locul mem ranei9 - i proteic &n interior. *rin mem ranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de liposolu ilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. *entru ioni, permea ilitatea este posi il numai &n anumite situaii. (ransferul din spaiul e)tracelular &n intracelular se poate realiza &n dou moduri: transport pasi# i transport acti#. e& *ifuziunea prin capilarele ficatului *ermea ilitatea capilarelor difer &n funcie de organ, contri uind astfel la o repartizare inegal a medicamentului &n diferite organe, esuturi, sisteme etc. 2apilarele ficatului sunt foarte permea ile, fapt care uureaz schim ul de su stane &ntre celulele hepatice i s"nge.
-& *ifuziunea prin capilarele glomerulare 2apilarele glomerulare sunt pre#zute cu pori largi, care permit trecerea &n urina primar din spaiul intra#ascular a unor molecule a#"nd greutate molecular relati# de p"n la 5L LLL u.a.m. 3.3.2.$. .ipuri de distribuie a substanelor medicamentoase 1n esuturi
<3
1n organismul uman e)ist urmtoarele tipuri de distri uie: a& *istribu!ie uniform 2"nd su stanele medicamentoase se distri uie uniform &n organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat!. .intre su stanele care se distri uie &n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc. b& *istribu!ie neuniform =nele su stane medicamentoase se distri uie &n procent mai mare &n anumite organe, ca de e)emplu: - iodul &n tiroid9 - 2a6@ i ionul fosfat &n oase etc.9 & *istribu!ia mixt =nele su stane se distri uie iniial neuniform (&n S.P.2.!, dup care sunt redistri uite &n tot organismul, ca de e)emplu: tio ar ituricele. 3.3.2.%. "actori care influenea- distribuia .istri uia medicamentelor &n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori: a& Factori dependen!i de substan!a medicamentoas 1n aceast categorie intr urmtorii factori: - structura chimic care determin proprietile chimice ale su stanei medicamentoase9 - liposolu ilitatea9 - gradul de disociere (pBa!9 - greutatea molecular9 - starea de agregare a su stanei9 - doza administrat9 - #iteza a sor iei9 - #iteza meta olizrii9 - #iteza eliminrii etc. b& Factori dependen!i de legarea substan!elor medicamentoase de proteinele plasmatice 7cest factor limiteaz micarea medicamentelor &n compartimentele hidrice &n urmtoarele situaii: - c"nd legarea plasmatic este &n procent mai mare dec"t CLN (fenil utazon, anticoagulante cumarinice etc.!9 - c"nd medicamentul se acumuleaz &n cantiti mari &n plasm, a#"nd o distri uie limitat9
5L
Su stanele medicamentoase &n form legat nu pot difuza &n alte teritorii, nu pot filtra glomerular i nu se elimin renal. 2hiar &n condiii de legare puternic, echili rul este re#ersi il, iar forma li er poate difuza &n anumite condiii. >a unele su stane medicamentoase (fenil utazon!, la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii plasmatice aproape de saturare, su stana persist"nd &n plasm c"te#a zile. >a doze superioare dozelor terapeutice, c"nd este depit capacitatea de legare plasmatic, crete concentraia formei li ere care poate difuza &n esuturi i care se poate elimina &n c"te#a ore. >a acest ni#el al legrii su stanelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot a#ea loc interaciunile de deplasare a unor su stane cu afinitate mai mic fa de proteinele plasmatice, de ctre su stanele cu afinitate mai mare fa de aceste proteine. & Factori dependen!i de !esuturi 1n aceast categorie de factori amintim: - #ascularizaia, care determin diferene de concentraie &ntre diferite organe sau esuturi9 - coninutul &n lipide al esuturilor respecti#e9 - p--ul compartimentelor hidrice9 - afinitate pentru proteinele tisulare9 - difuziunea specific a diferitelor mem rane care separ compartimentele hidrice. 3.3.2.3. >ircuitul enterohepatic 1n distri uia medicamentelor &n organism un loc special &l ocup reinerea acestora &n ficat, dup care pot fi eliminate iliar. .up transferul su stanelor medicamentoase &n il, acestea sunt e)cretate iliar, a/ung"nd &n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite: - eliminarea prin scaun9 - rea sor ie intestinal9 - readucerea su stanei &n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al su stanei respecti#e! 3.3.2.4. >ircuitul enterogastric 1n cadrul acestui circuit, su stanele medicamentoase azice care nu sunt ionizate la p--ul sanguin tra#erseaz mucoasa gastric a/ung"nd &n stomac, unde la p- acid disociaz puternic. 2ontinu"nd traseul &n tractul digesti# inferior, aceste su stane trec din nou &n form neionizat la p--ul uor alcalin din intestinal su ire, form uor a sor a il la acest ni#el, &n acest mod realiz"ndu-se circuitul enterogastric. 3.3.2.5. "i,area medicamentelor 1n esuturi >a ni#elul esuturilor, su stanele medicamentoase se pot fi)a &n dou moduri, i anume: - re#ersi il (ma/oritatea su stanelor!9
51
ire#ersi il (azotatul de argint!9 >a ni#elul esuturilor pot e)ista, dependent de tipul su stanelor endogene tisulare de care se leag su stana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume: a& &egarea de proteinele tisulare >egarea la acest ni#el se realizeaz &n funcie de afinitatea su stanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite. .ac legarea su stanei este re#ersi il, forma legat poate funciona ca un depozit care eli ereaz treptat su stana medicamentoas. b& Fixarea substan!elor medicamentoase pe receptori 1n urma legrii su stanelor medicamentoase pe receptori rezult structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s locheze apariia efectului farmacodinamic. c. $tocarea medicamentelor /n !esuturi $)ist medicamente care se acumuleaz &n anumite esuturi, ca de e)emplu: - medicamentele lipofile &n esutul adipos9 - calciu &n oase etc.
3.3.3. +etaboli-area medicamentelor 1n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti Meta olizarea su stanelor medicamentoase este, &n general, operaia de deto)ifiere prin care organismul transform aceste su stane &n meta olii ca urmare a unor reacii iochimice. 2ompuii rezultai pot fi inacti#i farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de su stana iniial, dar care prezint o hidrosolu ilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. 7 sor ia su stanelor &n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. ?in"nd cont de aceast afirmaie, &n organism, dup a sor ia unei su stane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia su stanei &n alte compartimente hidrice i totodat de a-i gr i eliminarea pe cale renal. *rocesul meta olic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile &n molecula farmaconului. Sunt situaii &n care meta olizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor!, c"nd se administreaz medicamente inacti#e din punct de #edere terapeutic, su form de esteri etc., dar care de#in acti#e &n urma meta olizrii. .in cele afirmate se poate concluziona c sunt meta olizate cu predilecie su stanele cu liposolu ilitate ridicat. 3.3.3.2. Importana cunoa*terii biotransformrilor substanelor medicamentoase 1n organism
56
2unoaterea modalitilor de meta olizare a su stanelor medicamentoase &n organism este important din urmtoarele puncte de #edere: - este util din punct de #edere farmacoterapic9 - prezint importan farmacografic pentru sta ilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc.9 - i de asemenea prezint importana din punct de #edere farmacocinetic i farmacodinamic etc. 3.3.3.3. Diferene e,istente 1ntre diferite substane medica0mentoase privind metaboli-area .in punct de #edere a meta olizrii e)ist diferite categorii de medicamente: a& %edicamente care sunt inacti'ate total sau par!ial Su stanele medicamentoase din aceast categorie &i pierd parial sau total efectul farmacodinamic &n urma meta olizrii. 7ceste su stane sunt transformate &n compui cu liposolu ilitate mai mic i uor elimina ili pe cale renal su form de glucuroncon/ugai. b. %edicamente care sunt transformate /n metaboli!i toxici3 ca de e)emplu: - petidina &n norpetidin (compus to)ic!9 & %edicamente care sunt biotrasformate /n medicamente cu alt efect terapeutic , ca de e)emplu: fenil utazona (medicament antiinflamator!, este transformat &n urma meta olizrii &n doi meta olii, din care meta olitul doi are efect uricozuric . *& %edicamente care /n urma metabolizrii sunt bioacti'ate , ca de e)emplu: - diazepamul este meta olizat &n o)azepam9 romhe)inul este meta olizat &n am ro)ol9 - fenacetina este meta olizat &n paracetamol etc. >a unele medicamente s-a trecut, &n urma cunoaterii meta oliilor rezultai, la fa ricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice conin"nd aceti meta olii, ca de e)emplu: paracetamolul, &n locul fenacetinei, care este din ce &n ce mai puin utilizat. e& %edicamente care se transform /n metaboli!i acti'i cu alt profil farmacocinetic, ca de e)emplu: diazepamul se transform &n nordazepam, care are timp de &n/umtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele ad#erse. -& $ubstan!e inacti'e farmacodinamic care /n urma metabolizrii de'in acti'e (pro-druguri!, ca de e)emplu: enalaprilul se transform &n enalaprilat. g& %edicamente care se elimin neschimbate3 ca de e)emplu: eter, penicilin etc. 3.3.3.$. =ocul 1n care se desf*oar biotransformrile substanelor medicamentoase
5:
.in acest punct de #edere a#em diferite categorii de su stane medicamentoase, ca de e)emplu: a& $ubstan!e care sunt biotransformate la locul administrrii , ca de e)emplu: - neutralizante ale p--ului gastric ( icar onat de sodiu!9 - trigliceridele acidului ricinoleic, care su influena lipazei pancreatice se transform &n acid ricinoleic, a#"nd efect purgati#9 - sulfasalazina se transform &n sulfapiridin (meta olit to)ic! i mesalazin (acid 5 aminosalicilic!. =nele su stane nu se administreaz digesti#, deoarece produii de meta olizare rezultai sunt inacti#i farmacodinamic, ca de e)emplu: penicilina F etc. $)ist medicamente care pun &n li ertate su stana medicamentoas acti# numai dup hidroliz, ca de e)emplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc. b& $ubstan!e medicamentoase care sunt biotransformate /n s8nge >a acest ni#el sunt meta olizate diferite su stane, dintre care amintim urmtoarele: - procaina, care &n urma hidrolizei se transform &n acid paraamino enzoic i dietilaminoetanol. & $ubstan!e medicamentoase care se transform /n !esuturi (ficat, rinichi etc.! Ficatul este principalul organ de meta olizare i epurare din organism este. >a acest ni#el, meta olizarea este realizat de dou tipuri de enzime: - enzime microzomiale, care transform su stane medicamentoase cu structuri diferite i a#"nd specificitate de su strat redus9 - enzime nemicrozomiale, care transform su stane medicamen-toase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de su strat &nalt. *& $ubstan!e medicamentoase transformate la locul de ac!iune , ca de e)emplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt meta olizate de monoaminoo)idaz (M70! i catecolortometiltransferaza (20M(! etc. e& $ubstan!e medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare3 ca de e)emplu: sulfafurazolul, care este meta olizat la ni#el renal. 3.3.3.%. .ipuri de reacii 1nt&lnite 1n ca-ul biotransformrilor 8eaciile de meta olizare decurg &n general &n dou faze, i anume: a& 1eac!ii ale stadiului = 1n aceast grup sunt &ncadrate reaciile de o)idare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolu ilitatea produsului iniial. b& 1eac!ii ale stadiului ==
5<
1n cadrul acestui stadiu, meta oliii primari sunt con/ugai cu diferite su stanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respecti# fiind numit glucuronocon/ugare, glicinocon/ugare, glutationcon/ugare. 1n urma reaciilor stadiului '' rezult compui intens polari, hidrosolu ili, cu capacitate redus de a tra#ersa mem ranele iologice, dar care se elimin renal. 3.3.3.3. "actori cu rol important 1n metaboli-area medicamentelor .iferii factori pot influena &n mod difereniat meta olizarea su stanelor medicamentoase. .intre aceti factori amintim: a& $tructura chimic 7re rol important &n iotransformri, at"t din punct de #edere al nucleului, c"t i din punct de #edere al su stituenilor grefai pe nucleul de az. =neori chiar su stane cu acelai nucleu de az pot fi meta olizate de enzime diferite, ca de e)emplu: - cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina! sunt meta olizate at"t de monoaminoo)idaz (M70!, c"t i de ctre catecolortometiltransferaz (20M(!9 b& $pecia =nele medicamente sunt to)ice la anumite specii, &n schim sunt lipsite de to)icitate la altele, i anume: - iepurii sunt rezisteni la atropin datorit e)istenei la aceast specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. .atorit acestor diferene din punct de #edere al sistemelor enzimatice, e)ist diferene &ntre efectele farmacodinamice o ser#ate la animalele de e)perien, comparati# cu efectele rezultate la om. & $exul >a femei, meta olizarea unor medicamente are loc diferit comparati# cu r aii, ca de e)emplu: ar ituricele se meta olizeaz mai lent la femei dec"t la r ai, moti# pentru care efectele sunt mai puternice c"nd aceste medicamente sunt administrate &n doze similare la femei. *& $tarea fiziopatologic $fectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la olna#i care au tul urri de somn (hiposomnii!, comparati# cu persoane sntoase. 1n anumite stri fiziologice, ca: gra#iditatea, lactaia, datorit ni#elurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat meta olizarea altor medicamente prin con/ugare, datorit competiiei pe acelai situs de legare. 1n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flu) sanguinic hepatic (principalul organ epurator! sczut, cu consecine asupra meta olizrii diferitelor su stane medicamentoase. e& 58rsta
55
*ersoanele de #"rste e)treme (copii, tr"ni! sunt mai sensi ile la efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat &n urma supradozrii, datorit meta olizrii reduse a acestor su stane. Scderea iotransformrilor la aceste categorii de #"rst poate a#ea diferite cauze, ca de e)emplu: - insuficien enzimatic la copii9 - reducerea capacitii de meta olizare la #"rstnici etc. -& -erioada de nictemer Meta olizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi &n care sunt administrate, fiind mai intens &n anumite ore ale zilei. g& +xisten!a unor interac!iuni medicamentoase 7numite medicamente pot influena meta olizarea altor medica-mente prin urmtoarele mecanisme: g... =nduc!ie enzimatic =nele medicamente, ca de e)emplu: feno ar italul, fenitoina etc., cresc meta olizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care meta olizeaz anumite su stane. g.2. =nhibi!ie enzimatic Medicamentele din grupul inhi itoarelor enzimatice, cum sunt: /osamicin etc., scad meta olizarea altor medicamente, ca de e)emplu teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care meta olizeaz anumite su stane. g.6. )utoinduc!ie enzimatic *rin acest mecanism, unele medicamente gr esc propria lor meta olizare h& 1eacti'itatea indi'idual *acieni diferii pot reaciona &n mod specific la administrarea unor medicamente. .atorit acestui moti#, este important ca tratamentul s fie indi#idualizat. 3.3.3.4. .ipuri de biotransformri catali-ate de garnitura micro-omial $nzimele microzomiale se gsesc mai ales &n ficat, fiind localizate &n reticulul endoplasmatic neted, &n nucleu, &n corticosuprarenal, &n mucoasa intestinal etc. 7cti#itatea de su strat a acestor enzime este nespecific, adapt"ndu-se cu mare plasticitate la meta olizarea diferitelor structuri. 7cest tip de enzime pot produce transformri at"t ale stadiului ' (o)idri, reduceri, hidrolize etc.!, c"t i transformri ale stadiului '' (con/ugri!. 8eaciile de o)idare foarte frec#ente se realizeaz prin intermediului citocromului *<5L, care se gsete &n principal la ni#elul hepatocitului.
54
2itocromul *<5L este o hemoprotein care formeaz un comple) ternar cu su stratul endogen sau e)ogen i o)igen. *entru o)idarea su stanelor medicamentoase este ne#oie de: o)igen, P7.*- (ca surs de electroni! i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul * <5L. .enumirea citocromului *<5L deri# de la ma)imul de a sor ie al acestor enzime dup tratarea acestora cu o)id de car on (20!. 2itocromul *<5L reprezint o familie de izoenzime capa ile s meta olizeze foarte multe su stane medicamentoase. $nzimele acestui citocrom sunt &mprite &n familii, su familii, care difer prin anumite sec#ene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 1L< resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul!. 2onform con#eniilor internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea a re#iere ( "@-!, care este urmat de: - o cifr ara , care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin <L de aminoacizi &n comun!9 - o liter (ma/uscul!, care reprezint su familia (aceasta cuprinde izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi &n comun!9 - o cifr ara , care indi#idualizeaz diferitele enzime. 2a de e)emplu: 2X*674. 0)idarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea relaie: $% > ( A)*-9 > 9>, > 06 $% B9 > A)*-> > 92B
SM % su stan medicamentoas9 A& 1eac!ii metabolice ale stadiului = catalizate de enzime microzomiale A&)& 1eac!ii de oxidare $nzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de o)idare ale stadiului ', i anume: a& 9idroxilarea alifatic 1n cazul medicamentelor a#"nd &n structura lor catene alchilice, principala modalitate de iotransformare este hidro)ilarea, iar &n urma acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. -idro)ilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem general: 19 1 B9 1n continuare, aceti meta olii pot s fie transformai prin o)idare &n aldehide, respecti# cetone. 2a e)emple de hidro)ilare alifatic prezentm iotransformarea hepatic a tol utamidei:
5A
J0K 2-:-(2-6!:-P--2(0!-P--S06-24-<-2-:
2-:-(2-6!:-P--2(0!-P--S06-24-<-2-6-0-
(ol utamida
-idro)itol utamida
b& 9idroxilarea aromatic 7cest tip de o)idare este frec#ent &nt"lnit &n cadrul iotransformrilor iochimice. -idro)ilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general: )r 9 )r B9 2"nd gruparea aromatic este su stituit, o)idarea are loc ma/oritar &n poziia para3 ca e)emplu prezentm meta olizarea feno ar italului prin hidro)ilare aromatic, &n urma acestei o)idri rezult"nd para-hidro)ifeno ar ital.
H N O N H O O H CH2 CH3 O N H O N O CH2 CH3
OH
Fenobarbital
para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.6... 9idroxilarea aromatic a fenobarbitalului .ac &n structura moleculei e)ist i alte nuclee aromatice, hidro)ilarea poate a#ea loc la fiecare din aceste nuclee, o in"ndu-se mai muli meta olii &n urma iotransformrii, ca de e)emplu: la diclofenac. >a su stane medicamentoase &n a cror structur e)ist at"t nucleu aromatic, c"t i diferii su stitueni alchili, pot e)ista dou ci de meta olizare: o)idarea alifatic a catenei laterale i o)idarea la ni#elul nucleului aromatic, ca e)emplu: meta olizarea fenil utazonei: & *ezaminarea oxidati' 1n urma dezaminrii o)idati#e se o in aldehide sau cetone. 7cest proces are loc conform urmtoarei reacii generale: 8 R 2-(P-6! R 2-:
R C
7min primar o)idare i dezaminare
(-P-:!
CH3
O ceton
5C
Figura nr.6.2. *ezaminarea oxidati' 1n continuare se #a prezenta modul &n care este realizat acest proces &n cazul amfetaminei i anume: - amfetamina prin dezaminare o)idati# este transformat &n fenilaceton9 - iar fenilacetona prin o)idare este transformat &n acid fenilacetic
CH2 CH CH3 NH2
H2C C O
CH3
CH2 COOH
amfetamina
fenilacetona
acid fenilacetic
Figura nr. 6.6. %etabolizarea amfetaminei prin dezaminare *& B-dezalchilarea oxidati' a eterilor 7cest tip de o)idare decurge dup urmtoarea schem general: 1 B "96 [1 B "92 B9] 1 B9 > 9"9B eter intermediar alcool (fenol, formaldehid 2a urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice superioare su stanelor medicamentoase iniiale, ca de e)emplu: - transformarea fenacetinei &n paracetamol9
OC2H5
OH
deetilare
NH C CH3 O
fenacetina
paracetamol acetaminofen
NH C CH3 O
Figura nr.6.:. 2ransformarea fenacetinei /n paracetamol prin deetilare e& A-dezalchilarea oxidati' a aminelor secundare 7i ter!iare
53
7cest tip de o)idare are loc prin formarea unui comple) intermediar care are o grupare hidro)il legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar &n urma eliminrii formaldehidei. P-dezalchilarea o)idati# a aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general: 1 A9 "96
amin secundar
[1 A9 "92 B9]
intermediar
1 A92 > 9"9B

amin primar formaldehid
1n urma acestui tip de o)idare se pot o ine meta olii acti#i din punct de #edere iologic, ca de e)emplu la iotransformarea imipraminei &n desipramin. $)ist o)idri de acest tip prin care se o in meta olii cu o to)icitate mai mare dec"t produsul iniial administrat, ca de e)emplu: prin meta olizarea petidinei &n norpetidin, care este un produs neuroto)ic, produc"nd stimulare cere ral e)cesi#. $)ist situaii c"nd prin meta olizare de acest tip rezult mai multe tipuri de meta olii &n urma unor o)idri repetate, ca de e)emplu: prin meta olizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, o)azepam etc. -& A-oxidarea aminelor ter!iare 7ceste reacii o)idati#e sunt tipice aminelor teriare, &n urma reaciei o in"nduse P-o)idul corespunztor aminei respecti#e. 8eacia de desfoar dup urmtoarea schem general: R R
2
R N
3
R N R N-oxid
3
amin tertiar
o)idare
Figura nr.6.;. A-oxidarea aminelor ter!iare 'mipramina poate suferi pe l"ng reacia de o)idare prezentat anterior, rezult"nd demetilare i o reacie o)idati# de tipul P-o)idare. h& $ (sulf, oxidarea deri'a!ilor tiolici
4L
*rin acest tip de o)idare crete gradul de o)idare a atomului de sulf i implicit crete polaritatea moleculei su stanei medicamentoase respecti#e. 7ceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem general: oxidare . 1 $ 12 1. - $ 12 deri'at tiolic B sulfoxid 1n continuare #om prezenta o)idarea clorpromazinei, o in"ndu-se sulfo)idul corespunztor:
CH3 CH3
Cl CH3 CH3
Cl
CH2 CH2 CH2 N N S
CH2 CH2 CH2 N N S O
Figura nr.6.C. $ulf-oxidarea clorpromazinei 1n procesul de meta olizare, ma/oritatea compuilor care conin sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este &nlocuit cu un atom de o)igen. Meta oliii o)igenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic &ntr-un compus farmacologic acti#, ca de e)emplu: transformarea parationului &n parao)on. =neori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la produsul de meta olizare, ca de e)emplu: iotransformarea tiopentalului &n pento ar ital. A&"& 1eac!ii de reducere >a ni#elul enzimelor microzomiale, &n afara reaciilor de o)idare se &nt"lnesc i alte tipuri de iotransformri, ca de e)emplu: reacii de reducere. 1n continuare se #or prezenta c"te#a reacii de acest tip: a& 1eac!ia de azoreducere *rintr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou &n sulfanilamid, de ctre .omagW, a/ung"ndu-se &n acest mod la descoperirea unor su stane cu efect antimicro ian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor. b& 1eac!ii de nitroreducere *rin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult meta olii la care gruparea nitro este transformat &n amin primar. 0 astfel de iotransformare este meta olizarea
41
nitrazepamului prin nitroreducere. 'n continuare se #a prezenta schematic reacia de nitroreducere. 8-P06 nitroreducere 8-P-69 & 1eac!ii de cetoreducere *rin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat &n urma reducerii &n grupare alcoolic. 2a e)emplu de cetoreducere se #a prezenta transformarea corticosteriozilor care au &n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care &n urma acestui tip de reacie este transformat &n deri#atul hidro)ilat corespunztor, rezult"nd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.
CH2 OH O H3C
2 3 1 2 3 11
H3C
13
C O OH HO H3C
1 11
CH2 OH H3C
47
C O OH
13
O cortizon
hidrocortizon
Figura nr.6.D. 2ransformarea cortizonului /n hidrocortizon prin reac!ia de cetoreducere. >a olna#ii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu dificultate, fapt care impune administrarea deri#ailor 11-hidro)ilai corespunztori. (& Biotransformri ale stadiului ==3 catalizate de enzimele microzomiale hepatice Hiotransformrile stadiului '' sunt: glucuron-con/ugarea, glutation-con/ugarea, sulfuron-con/ugarea etc. .intre aceste tipuri de iotransformri specifice enzimelor microzomiale sunt glucuron-con/ugrile: a& 1eac!ii metabolice de glucuron-con<ugare Flucuron-con/ugarea este iotransformarea prin care se o in meta olii mai hidrosolu ili i mai uor elimina ili renal. Meta oliii rezultai &n urma acestui tip de iotransformari au legturi de tip: esteri sau eteri. *rin glucuron-con/ugare sunt meta olizai i compui endogeni, ca de e)emplu: iliru ina, hormonii steroizi, deri#ai ai colesterolului etc. 8eacia de glucuron-con/ugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o acti#are preala il.
46
Forma acti# a glucuronil-transferazei hepatice este: =.*-glucuronil-transferaza. *entru acti#are au loc urmtoarele procese iochimice: # . - > E2E*- # > - E*--#E*- # > 2A)*> *ehidrogenaz E*- glucuronilE*- #) > %ed B9 transferaz =.* % uridin difosfat9 =(* % =ridin trifosfat9 F R 1 R * % glucoz 1-fosfat. *rocesului de glucuron-con/ugare &i sunt supuse o serie de su stane medicamentoase, ca de e)emplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol, cloramfenicol. 0 pro lem aparte o ridic su stanele medicamentoase (meta olizate &n stadiul doi &n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de #"rst =.*-glucuronil transferaza se gsete &n cantiti foarte mici. .in acest moti#, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece &n aceast deficien enzimatic anti ioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. 1n continuare se #or prezenta iotransformarea prin glucuron-con/ugare, a acidului salicilic. COOH %ed B #) > E*E*- #) > 2A)*9
COOH
COOH O
OH
HO
H H HO H
H OH
HO
acid salicilic
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 6.F. %etabolizarea prin glucuron-con<ugare a acidului salicilic [2:]; 3.3.3.5. .ipuri de biotransformri catali-ate de garnitura en-imatic nemicro-omial $nzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice meta olismului intermediar (ciclul Bre s! i inter#in &n degradrile su stanelor medicamentoase hidrosolu ile i a
4:
celor care conin structuri ase-mntoare compuilor fiziologici. 7cest tip de enzime se gsesc rsp"ndite &n mod li er &n plasm, ficat sau &n alte esuturi. A& 2ipuri de reac!ii ale stadiului =3 catalizate de enzimele nemicrozomiale A&)& 1eac!ii de oxidare a& Bxidarea alcoolilor 7i aldehidelor >a ni#elul hepatocitului, o)idarea alcoolilor are loc &n dou faze p"n la aldehid, dup care continu p"n la acid car o)ilic. 1n continuare se #a prezenta o)idarea la acest ni#el a alcoolului etilic.
2-:-2-6-02-:-2-%0 2-:-200-
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic b& Bxidarea monoaminelor Monoaminele endogene, ca de e)emplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt iotransformate prin dezaminare o)idati#. 1n continuare se #a prezenta schematic meta olizarea monoaminelor iogene prin aceast modalitate:
8-2-6-2-6-P-6 dezaminare o)idati# (M70! (-P-:!
8-2- 6-200-
Figura nr.6.0. %etabolizarea aminelor biogene 1n afar de aceast tip de iotransformare enzimatic aminele iogene mai pot fi transformate i &n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (20M(!. & Bxidarea purinelor Pucleul purinic este &nt"lnit &n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt azele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc. 1n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i &n alte su stane de origine e)ogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teo romina etc. 0)idarea purinelor are loc &n urma demetilrii urmat de o)idare. 'n cazul cofeinei se o ine prin demetilare 1metil)antina care apoi este o)idat su influena )antino)idazei &n acid 1P-metiluric. A&"& 1eac!ii de hidroliz $)ist numeroase su stane medicamentoase su form de esteri, care &n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de e)emplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul
4<
de cloramfenicol hidroliz:
etc. 1n continuare se #or prezenta c"te#a dintre aceste tipuri de
-002-24-<-002-2-: 7cid acetilsalicilic hidroliz enzimatic Figura nr. 6..G.
-002-24-<-07cid salicilic
9idroliza acidului acetilsalicilic
=neori, se utilizeaz su form de esteri (pro-druguri! su stane medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. *rin esterificare, se corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup a sor ie sau la ni#el intestinal are loc hidroliza acestor su stane, eli er"nd su stana acti#. 0 astfel de su stan utilizat su form de esteri, pe aza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol. $)ist su stane care sunt utilizate su form esterificat cu scopul de a realiza un efect retard, su stana medicamentoas acti# eli er"ndu-se lent prin hidroliza esterului respecti#, ca de e)emplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupenti)ol etc $)ist su stane care sunt meta olizate su influena esterazelor &n s"nge, ceea ce e)plic durata de aciune scurt a acestor su stane medicamentoase, ca de e)emplu: procaina, su)ametoniu etc. b& 9idroliza amidelor Su stanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. 1n continuare se #a prezenta modul &n care este meta olizat izoniazida, care iniial este acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezult"nd un meta olit hepatoto)ic (acetilhidrazida!:
O C NH NH2
O C OH
C NH NH C CH2
N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)
N acetil izoniazida
N acid izonicotinic
H3C C
NH NH2
O acetilhidrazida
Figura nr. 6.... 9idroliza izoniazidei [2:]
45
& 1eac!ii de decarboxilare 7cest tip de reacii este frec#ent &nt"lnit la scara organismului, fiind sursa principal pentru o inerea aminelor iogene, &n acest scop utiliz"ndu-se >aminoacizi, pro#enind din surse endogene sau e)ogene. *rin decar o)ilarea unor su stane poate a#ea loc acti#area lor &n organism, ca de e)emplu: >-dopa este utilizat ca medicament antiparWinsonian, pentru c tra#erseaz ariera hematocefalic, acti#area produc"ndu-se &n sistemul ner#os central, dup hidroliza acestei su stane &n dopamin, su stan capa il de efect farmacodinamic. (& 2ipuri de reac!ii ale stadiului ==3 catalizate de enzime nemicrozomiale 8eaciile iochimice corespunztoare stadiului '' sunt reacii sintetice i cuprind diferite con/ugri ale produilor rezultai &n urma transformrilor din stadiul '. .intre reaciile stadiului '' amintim urmtoarele: acetil-con/ugarea, glucuron-con/ugarea, sulfuron-con/ugarea, glutation-con/ugarea etc. a& )cetil-con<ugarea amidelor 7cetilarea este o reacie specific amidelor. 1n general, &n urma reaciilor stadiului '' crete solu ilitatea meta olitului acetilat. 1n cazul acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solu ilitatea produsului de reacie, determin"nd &n anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. 1n cazul administrrii sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina incon#enientele pe care le pot produce meta oliii acetilai ai sulfamidelor. 1n continuare se #a prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor su influena acetiltransferazei i &n prezena acetilcoenzimei7:
O H2N SO2 NH R
sulfonamid
H3C
O S Co A
H3C C NH
SO2 NH
derivat acetilat
@ Co A SH
Figura nr.6..2. )cetilarea enzimatic a sulfonamidelor b& B-3 $-3 A-metilarea aminelor 7i fenolilor (ransferul de grupri metil la ni#elul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are loc la ni#elul citosolului su aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc su influena catecolortometiltransferazei (20M(!, iotransformare care se desfoar apro)imati# concomitent cu dezaminarea o)idati# a monoaminoo)idazei (M70K. & $ulfuron-con<ugarea fenolilor
44
*rin sulfuron-con/ugare sunt meta olizate diferite su stane, cum sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. 7cest tip de reacii la ni#el citoplasmatic se desfoar su influena fosfoadenozil-fosfosulfatului (*7*S!. 7cest tip de iotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general: sulfo-con<ugare )r B9 fenol -)-$
)r B $B6 9 sulfocon<ugat
*& )minoacid-con<ugarea acizilor carboxilici 7cidul salicilic, acidul enzoic etc. sufer iotransformarea &n stadiul '', prin con/ugare cu aminoacizi, ca de e)emplu: glicin etc. 1n urma acestui tip de con/ugare, acidul salicilic este transformat &n acid saliciluric i acidul enzoic &n acid hipuric. *rin aminoacid-con/ugare sunt meta olizai i unii compui endogeni, ca de e)emplu acizii iliari etc. *rin con/ugarea acizilor iliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin con/ugarea lor cu taurina se o ine acid taurocolic. 1n continuare se #a prezenta modul &n care are loc glicin-con/ugarea acizilor iliari:
H3C H OH CH3 H3C H HO H H O C OH
H3C H OH CH3 H
O C N H C
O OH
O H2C C
HO
H3C H H H (acid glicodezoxicolic) R

acid glicocolic
R H acid biliar
NH2 OH glicina
Figura nr. 6..6. #licocol - con<ugarea acizilor biliari; e& #lutation con<ugarea *rin aceast modalitate se meta olizeaz diferite su stane din stadiul '', rolul acestei iotransformri este de a realiza deto)ifierea unor epo)izi, dar i de a gr i eliminarea unor su stane e)ogene. =n rol important al acestui tip de meta olizare este &n meta olizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5N din cantitatea de medicament este supus glutation-con/ugrii (cea mai mare parte fiind glucuroncon/ugat!, dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor S- li ere ale glutationului, a#"nd urmri to)ice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc. 7ntidotul &n into)icaia cu paracetamol este acetilcisteina.
4A
3.3.3.6. Interaciuni medicamentoase 1n cadrul proceselor de metaboli-are 1n urma administrrii concomitente a mai multor su stane medicamentoase, pot e)ista influene pri#ind meta olizarea enzimatic de la ni#el microzomial, rezult"nd, &n funcie de medicament, urmtoarele procese: - inducie enzimatic9 - inhi iie enzimatic9 - autoinducie enzimatic. a& =nduc!ia enzimatic $ste procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important &n meta olizarea altor su stane medicamentoase. Su aciunea unei su stane medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor microzomiale la ni#elul citocromului * <5L. 2a urmare a induciei enzimatice, crete meta olizarea unor su stane medicamentoase care nu sunt &nrudite structural. *rin creterea induciei enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit eficacitatea terapeutic, datorit iotransformrii e)cesi#e a medicamentelor. Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca de e)emplu: - specie, unele su stane medicamentoase, ca de e)emplu: tol utamida produc inducie enzimatic la animalele de e)perien, fenomenul ne&nt"lnindu-se la om9 - este dependent de doz, inducia cresc"nd proporional cu creterea dozelor de su stan inductor-enzimatic9 - poate produce un efect #aria il ca durat, dup &ncetarea administrrii su stanei medicamentoase, cu efect inductor enzimatic. Su stanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i aparin la diferite grupe, ca de e)emplu: - hipnotice sedati#e ( ar iturice, glutetimida etc.!9 - tranchilizante (mepro amat!9 - anticon#ulsi#ante (fenitoina, car amazepina!9 - hormoni steroizi9 - anti iotice (rifampicina!9 - antimicotice (griseoful#ina!. 2"nd &n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor enzimatic, tre uie a/ustate dozele su stanelor utilizate sau este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a su stanelor medicamentoase cu care se administreaz concomitent. 1n afar de su stane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, e)ist diferite su stane e)ogene care pot produce inducie enzimatic, ca de e)emplu: fumul de igar etc. $)ist situaii &n care efectul inductor enzimatic este enefic, ca de e)emplu:
4C
- &n icterul neonatal prin administrarea feno ar italului are loc creterea acti#itii =.*glucuroniltransferazei, enzim care este implicat &n con/ugarea iliru inei. 1n alte situaii, ca de e)emplu &n porfiria hepatic, inducia enzimatic este foarte duntoare. b& )utoinduc!ia enzimatic $)ist su stane medicamentoase care dup administrare stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor meta olizare. 7ceste su stane sunt numite autoinductoare enzimatice. & =nhibi!ia enzimatic $ste efectul prin care anumite su stane inhi producerea de enzime implicate &n iotransformrile altor su stane. 1n unele situaii, fenomenul de inhi iie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de e)emplu: - medicamente 'M70 (inhi itoare ale monoaminoo)idazei!9 - inhi itoare a enzimei de con#ersie, a 7ngiotensinei ' &n angiotensin ''9 - inhi itori de S-lactamaze. $)ist desigur situaii &n care inhi iia meta olizrii unor su stane medicamentoase poate a#ea efecte duntoare prin creterea concentraiei plasmatice. *entru a pre#eni aceste efecte, este important ca dozele s fie a/ustate &n aa mod &nc"t concentraia plasmatic a su stanelor medicamentoase s rm"n &n domeniul terapeutic. $)ist multe su stane cu efect inhi itor enzimatic. 1n continuare se #or prezenta urmtoarele su stane din aceast categorie: - cimetidina scade meta olizarea anticoagulantelor perorale a enzodiazepinelor, a fenitoinei etc.9 - eritromicina scade meta olizarea hepatic a teofilinei, car amazepinei, ergotaminei etc. 1n situaia c"nd se impun &n schema terapeutic asocieri de su stane medicamentoase care au influene asupra enzimelor meta olizante, se impune #erificarea i respecti# a/ustarea dozelor.
3.3.$. #liminarea medicamentelor din organism

3.3.$.1. Definiie0generaliti $liminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de e)creie a su stanelor medicamentoase din organism. .in punct de #edere al eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte: a. "alea de eliminare Su stanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de e)emplu: renal, iliar, sali#ar, piele etc.
43
b. %ecanismele implicate /n eliminare 7cestea sunt dependente de su stana medicamentoas, de calea de administrare i de su stana medicamentoas. c. 5iteza eliminrii d. +fecte posibile la locul eliminrii e. -osibile interac!iuni care pot aprea la locul eliminrii f. Forma de eliminare (substan!a medicamentoas sau metabolit, 3.3.$.2. #,creia renal $liminarea renal este depinde de di#eri factori i anume: - starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei su 1L-6L ml;minut!9 - p--ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un p- alcalin al urinei i in#ers!9 - tipul de distri uie a su stanei medicamentoase (medicamentele cu distri uie limitat se elimin mai rapid!9 - legarea de proteinele plasmatice (su stane legate &n procent ridicat de proteine se elimin mai lent!. $liminarea la ni#el renal implic urmtoarele procese: filtrarea glomerular9 rea sor ia tu ular9 secreia tu ular. a& Filtrarea glomerular Ma/oritatea su stanelor medicamentoase, a#"nd greutate molecular relati# O dec"t AL.LLL, filtreaz glomerular. (recerea su stanelor medicamentoase sau a meta oliilor &n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice. b& 1eabsorb!ia tubular $ste procesul prin care su stanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin epiteliul tu ular ctre spaiul interstiial sau intra#ascular. (ransferul su stanelor medicamentoase din urina primar, &n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasi#, prin difuziune. >a acest ni#el, su stanele rea sor ite sunt su stane liposolu ile cu coeficient de partiie ridicat. Su stanele ionizate, ionii i moleculele polare rm"n &n urin i sunt eliminate. *olarizarea, ionizarea diferitelor su stane este dependent de p-. 7lcalinizarea urinei #a stimula disocierea su stanelor acide i totodat #a crete eliminarea. -
AL
7cidularea urinei #a crete disocierea su stanelor alcaline i totodat #a crete eliminarea acestora. 7/ustarea p--ului este foarte important din punct de #edere to)icologic, c"nd tre uie urgentat eliminarea unui to)ic. & $ecre!ia tubular 7numite medicamente pot fi eliminate prin secreii tu ulare acti#e. >a acest ni#el e)ist sisteme de transport acti# pentru acizi organici sau pentru aze organice, iar su stanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra &n competiie cu diferite su stane endogene sau e)ogene pentru secreia tu ular, ca de e)emplu: pro enecidul scade eliminarea penicilinei, cresc"nd concentraia plasmatic a acesteia. $liminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Be, care se poate afla din urmtoarea relaie: 4e ? "l H 5d 2l % clearance renal al su stanei respecti#e9 ,d % #olum aparent de distri uie. 2apacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei, care &n condiii fiziologice are #alori de 16L-1<L ml;minut. >a #alori mici ale clearanceului, de 1L-6L ml;minut, a#em de a face cu insuficien renal a#ansat. 3.3.$.3. #liminarea pe cale digestiv .igesti# se elimin su stane medicamentoase nea sor a ile la acest ni#el, ca de e)emplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc. 3.3.$.$. #liminarea biliar $)ist multe su stane medicamentoase care se elimin iliar, prin mecanism de transfer acti#. 7ceste medicamente sunt transferate &n il &n funcie de structura chimic a su stanelor respecti#e, e)ist"nd urmtoarele sisteme de transport: - pentru acizi organici9 - pentru aze organice9 - pentru steroizi. .esigur e)ist posi ilitatea intrrii &n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. $liminarea iliar este dependent de flu)ul iliar. *rintre medicamentele care se elimin iliar, amintim su stane medicamentoase cu importan terapeutic, &n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de e)emplu: digo)ina, hormoni steroizi etc. =nele medicamente eliminate iliar se rea sor din intestin, realiz"nd circuitul enterohepatic. 3.3.$.%. #liminarea prin saliv $liminarea la acest ni#el se realizeaz &n procent mai mic, fiind desigur de importan redus. (otui, unele su stane care se elimin prin sali# pot realiza la locul
A1
eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posi il dozarea lor din sali#, &n situaii c"nd nu se poate recolta s"nge. *rin sali# se elimin su stane ca de e)emplu: mercurul (-g!, plum ul (* !, ismutul (Hi!, iodul (' -!, romul (Hr-! etc. 3.3.$.3. #liminarea prin secreie lactat $ste o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele eliminate la acest ni#el pot afecta sugarul. 2oncentraii ridicate &n secreia lactat sunt realizate de su stane lipofile. Su stane cu consecine gra#e asupra nounscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgati#e antrachinonice etc. 3.3.$.4. #liminarea pulmonar *ulmonar se elimin su stanele #olatile, gazoase (anestezice generale!, eliminarea realiz"ndu-se la ni#elul al#eolelor pulmonare. (ot pulmonar se mai pot elimina i alte su stane, ca de e)emplu: iod, enzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realiz"ndu-se la ni#elul glandelor ronhice. ,iteza cu care sunt eliminate su stanele la acest ni#el este dependent de #olumul respirator, c"t i de #olumul secreiilor glandelor ronhice. 3.3.$.5. #liminarea prin piele *rin piele, su stanele medicamentoase pot fi eliminate &n dou moduri: - prin secreiile glandelor sudoripare9 - i prin secreiile glandelor se acee. =neori eliminarea la acest ni#el poate fi util &n farmacoterapie, ca de e)emplu: griseoful#ina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. *rin piele se elimin su stane ca arsen (7s!, iod ('-!, rom (Hr-!, metale grele, uleiuri #olatile etc.
3.$. <arametri farmacocinetici

*rincipalii parametrii farmacocinetici sunt: - iodisponi ilitatea9 - #olumul aparent de distri uie9 - clearance-ul9 - timpul de &n/umtire9 - i concentraia plasmatic.
3.$.1. 'iodisponibilitatea
7cest parametru a fost prezentat deliat &n capitolul ''.
A6
3.$.2. 2olumul aparent de distribuie

7cest parametru e#ideniaz modul &n care se distri uie su stanele medicamentoase &n organism. 5d?*H "G. . % doza de su stan medicamentoas administrat e)primat &n mg;Wg corp;zi. 2L % concentraia plasmatic e)primat &n mg;l. ,olumul de distri uie este e)primat &n litri sau &n litri;Wg. 1n funcie de modul de distri uie al su stanei, #olumul de distri uie poate a#ea diferite #alori, ca de e)emplu: - ,d % : l sau L,L<1itri;Wg corp c"nd distri uia su stanei se face numai &n spaiul intra#ascular9 - ,d % 1< l sau L,6 litri;Wg corp c"nd distri uia su stanei se face &n spaiul intra#ascular i interstiial9 - ,d % <6 l sau L,4 litri;Wg corp c"nd distri uia su stanei se face &n spaiul intra#ascular, interstiial, c"t i intracelular. ,olumul de distri uie nu e)prim un #olum real, ci doar un #olum imaginar a#"nd o semnificaie relati#. ,olumul de distri uie teoretic e)prim #olumul total de lichid din organism &n care se dizol# medicamentul, presupun"nd c su stana la care se face referire realizeaz concentraii egale &n toate compartimentele hidrice. 1n realitate, distri uia su stanei &n diferitele compartimente hidrice este dependent de mai muli factori, ca de e)emplu: pBa, p-, tipul de mem ran, structura chimic a su stanei respecti#e, coeficient de partiie, #ascularizaie, legare plasmatic etc. Se poate concluziona c su stane medicamentoase puternic ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenil utazona etc. sau cu greutate molecular mare, cum sunt de)tranii, nu se distri uie din compartimentul #ascular &n alte compartimente. 7lte su stane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au un #olum de distri uie de 1L-6L de litri, se distri uie i &n spaiul interstiial. $)ist su stane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul, fenitoina, care au un #olum de distri uie de :L-<L de litri, care se distri uie practic &n toate compartimentele hidrice din organism. $)ist i su stane puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumuleaz preferenial &n anumite esuturi (tiroid etc.!, &n lipide, unde realizeaz concentraii ridicate. >a aceste su stane #olumul de distri uie este mai mare dec"t #olumul total de ap din organism, ca de e)emplu: - digo)ina are un #olum aparent de distri uie de ALL de litri9
A:
- imipramina are un #olum aparent de distri uie de 61LL de litri9 ,olumul de distri uie pentru aceeai su stan medicamentoas poate diferi &n funcie de mai anumii factori, ca de e)emplu: #"rst, greutate corporal, se), stare patologic etc.
3.$.3. >leareance0ul medicamentelor ?23@

2learance-ul unei su stane medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic. 1n mod frec#ent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu #olumul de plasm epurat &n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule: "lp?*H)$" . % doza administrat &n mg9 7S2 % aria de su cur a concentraiei plasmatice &n mg;litru, msurarea fc"ndu-se la diferite inter#ale de timp. sau: "lp?4e x 5d Be % constanta de epurare specific su stanei respecti#e9 ,d % ,olumul de distri uie. 2learance-ul se e)prim &n litri;or sau &n ml ;minut. 2unoaterea clearance-ului este important pentru sta ilirea dozelor, astfel &nc"t concentraia plasmatic s fie meninut &n domeniul terapeutic pe toat perioada tratamentului. .ac se consider c a sor ia su stanei medicamentoase este de 1LLN, doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu a/utorul urmtoarei relaii: *?" x "l x t .% doza administrat9 2 % concentraia plasmatic dorit9 2l % clearance-ul9 t % inter#alul dintre doze. 2learance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel: "lt ?"lh > "lr> "lal ; 2lh %clearance-ul hepatic9 2lr % clearance-ul renal9 2lal % clearance-ul altor organe.
A<
2learance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a organului respecti# i este &n str"ns corelaie cu de itul circulator al organului respecti#. "lorg? Is x "lint H(I > "lint,;"lorg ? I x "lintHI > "lint 2lorg % clearance-ul de organ9 2lint% clearance-ul intrinsec9 Ys % de itul circulator al organului respecti#9 2"nd clearance-ul intrinsec este mic raportat la de itul circulator al organului respecti#, epurarea nu este influenat de de itul sanguin local. 2"nd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la de itul circulator al organului respecti#, epurarea este influenat de modificarea de itului sanguin local. .eoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de in#estigat dec"t la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel : "l total?"l renal > "l nereal 7ceast relaie permite aprecierea contri uiei rinichiului &n eliminarea medicamentului respecti#. .e e)emplu, dac o su stan medicamentoas are un cleareance plasmatic de 1<L ml;minut si se elimin renal ALN, atunci cleareance-ul renal se calculeaz astfel: "l renal?.:G x DGH.GG ? 0F mlHminut. 1n aceast situaie, cleareance-ul nerenal #a fi: 2l nerenal % 1<L-3C%<6 ml;min. .ac se compar clearance-ul renal al unei su stane medi-camentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-minare renal a su stanei medicamentoase respecti#e. .ac cele dou #alori sunt egale, rezult c su stana respecti# se comport ca i creatinina &n ce pri#ete filtrarea glomerular, dar nu se secret i nici nu se resoar e tu ular. .ac clearance-ul este diferit, inter#in fie fenomene de secreie, fie de resor ie tu ular, i anume: - dac clearance-ul su stanei este mai mare dec"t clearance-ul creatininei, su stana respecti# filtreaz glomerular dar se secret i tu ular9 - dac clearance-ul su stanei este mai mic dec"t clearance-ul creatininei, su stana respecti# se rea soar e tu ular9
3.$.$. .impul de 1n7umtire

$ste timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei su stane medicamentoase cu 5L N. (impul de &n/umtire depinde de #olumul de distri uie i de modalitile de epurare a su stanelor medicamentoase din organism.
A5
2.H2?ln 2H 4e
Be % constanta de eliminare9 Be % 2l;,d. 2l % clearance-ul total (l;h!9 ,d %#olumul de distri uie (l!9 (1;6 %ln 6;2l; ,d -( Z este in#ers proporional cu cleareance-ul plasmatic , d % ln 6 ) ,d;2l%L,43:),d;2l%L,43:;Be9 1n urma celor prezentate se poate afirma c: -( Z este direct proporional cu #olumul de distri uie9 (impul de &n/umtire este dependent de #"rst i este foarte important pentru sta ilirea inter#alului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic &n domeniul terapeutic9
3.$.%. >oncentraia plasmatic

$ste cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui #aloare se o ine prin dozarea concentraiei su stanei medicamentoase &n plasma sanguin. $fectul farmacodinamic al unei su stane medicamentoase este dependent de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice &n limitele domeniului terapeutic. 2oncentraia plasmatic depinde de urmtorii factori9 - doza administrat9 - calea de administrare9 - i de profilul farmacocinetic al su stanei medicamentoase respecti#e. $fectul farmacodinamic al unei su stane medicamentoase este dependent de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune. $#idenierea concentraiei su stanei medicamentoase la locul de aciune este greu sau aproape imposi il de realizat, &ns tim c aceast concentraie este &n echili ru cu cea plasmatic. .e aceea, din punct de #edere clinic este important s se cunoasc concentraia plasmatic eficace. Su stanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de #edere al siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. 'ndicele terapeutic se calculeaz cu a/utorul urmtoarei relaii9 = ter. ? *.&. ;GH*.+. ;G; ..>.5L%doza letal pentru 5LN din animalele de e)perien9
A4
..$.5L% este doza la care se manifest efectul terapeutic la 5LN din animalele de e)perien9 *entru o siguran terapeutic este ine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal cu 1L. *entru su stanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. 1n practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate &n figura nr. :.1<.! i anume: - domeniul su terapeutic9 - domeniul terapeutic9 - domeniul &n care apar reacii ad#erse de tip to)ic pronunate.
.omeniul (o)ic ----------------.omeniul (erapeutic -----------.omeniul Su terap.
Figura nr. 6..:. "oncentra!ii plasmatice realizate dup administrarea unui medicament /n diferite doze.
3.%. .ipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism ?23@

$tapele 7.M$ se deruleaz dup o cinetic care este dependent de mai muli factori, i anume su stana medicamentoas9 cantitatea de su stan medicamentoas9 forma farmaceutic9 calea de administrare etc. Ma/oritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de ordinul 1 sau L. 1n toate aceste etape, #iteza este egal cu #ariaia concentraiei de su stan &n unitatea de timp.
AA
'= dI dt
dY % #ariaia cantitii de medicament9 dt % unitatea de timp. *rin msurtori e)perimentale s-a constatat c aceast #itez poate fi e)primat prin relaia: '= B % constant9 2 % concentraia medicamentului9 n % ordin al ecuaiei (prin e)trapolare ordin al reaciei!. dI = 4 " n dt
.ac n % L o cinetic de ordinul L i ' = .ac n % 1 o cinetic de ordinul 1 i ' =
dI = 4 " L = 4 1 = 4 dt dI = 4 "1 = 4 "1 = 4 " dt
1n cazul cineticii de ordin L, #iteza este constant &n unitatea de timp i nu depinde de cantitatea de medicament e)istent la locul a sor iei (cinetic neliniar!. .e e)emplu, a sor ia cu o cinetic de ordinul L se poate realiza &n condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.#. cu ritm constant. 1n cazul cineticii de ordinul ' (liniar!, #iteza procesului (a sor ie, distri uie, meta olizare, eliminare! #ariaz liniar de concentraia su stanei respecti#e. Ma/oritatea su stanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de ordinul '. 2ontinu"nd argumentarea, se a/unge la concluzia c atingerea 2 ma) plasmatice se realizeaz dup < ) (1;6, iar epurarea se realizeaz tot dup < ) ( 1;6. Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
4e = ln 6 L,43: = 21 ; 6 21 ; 6
AC
$purarea dup o cinetic de ordinul L apare la puine medicamente, ca de e)emplu la meta olizarea etanolului, care este limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei. $)ist &ns un numr relati# mic de medicamente care la doze terapeutice mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. 1n aceste situaii, cinetica de eliminare trece de la cinetic de ordinul ' la cinetic de ordinul L, ca de e)emplu: dicumarol, salicilai etc. .atorit rezultatelor e)perimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care s caracterizeze cinetica medicamentelor &n funcie de compartimentul &n care se realizeaz distri uia i de unde are loc eliminarea. 3.3.
+odele compartimentale
3.3.1. +odelul monocompartimental

1n mod con#enional, pentru acest tip de model se consider organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la su stane medicamentoase care se distri uie uniform &n toate compartimentele hidrice. 7cest compartiment este caracterizat prin doi parametri: #olumul compartimentului (#olumul de distri uie.!9 i concentraia su stanei medicamentoase &n interiorul compartimentului. .ac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamentului. 7ceast afirmaie este prezentat &n figura nr. :.15. 7 sor ie 4a 2ompartiment central 4e
$liminare
A3
Figura nr.6..;. %odel farmacocinetic monocompartimental;
3.3.2. +odelul bicompartimental

Ma/oritatea medicamentelor nu se distri uie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai comple) dec"t cel monocompartimental. .istri uia &n s"nge i esuturi nu este instantanee. Modelul icompartimental are un compartiment central (spaiul i.#.! @ unele esuturi &n care su stana medicamentoas difuzeaz rapid i un compartiment periferic format din restul esuturilor, cu care compartimentul central este &n echili ru. 7 sor ie Ba 2ompartiment central Be $liminare Figura nr.6..C. %odelul farmacocinetic bicompartimental 1ntre compartimentul central i cel periferic pot e)ista, din punct de #edere al instalrii echili rului, dou situaii, i anume: echili rare rapid (&n acest caz fiind #or a de un compartiment periferic superficial!, echili rare lent (&n acest caz fiind #or a de un compartiment periferic profund!. B691 B196 2ompartiment *eriferic
3.3.3. +odelul multicompartimental
CL
*entru su stanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru e#idenierea eliminrii su stanei medicamentoase &n secreia lactat se utilizeaz modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora &n diferite esuturi.
C1
CAPITOLUL I. FARMACODINAMIE GENERAL+

$.1. Generaliti
$.1.1. Definiie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a su stanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i e#alueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate &n urma interaciunii su stanei medicamentoase cu receptorii de la diferite ni#eluri, efect produs &n urma administrrii medicamentului i transferul acestuia &n compartimentele mediului intern al organismului pentru a a/unge la locul de aciune.
$.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase

Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific &n sens poziti# sau negati# funciile e)istente. >egat de aciunea farmacodinamic, se #or prezenta succint urmtoarele aspecte: $.1.2.1. !ensul aciunii $fectul unei su stane medicamentoase poate fi: a& $2=%E&)A2 la ni'elul unei func!ii, ca de e)emplu: - stimulante S.P.2.9 - parasimpatomimetice9 - simpatomimetice. 7ciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste. b. =A9=B=2B1 R c"nd su stana medicamentoas acioneaz ca inhi itor al unei funcii, de e)emplu: - simpatolitice9 - parasimpatolitice9 - deprimante S.P.2. $.1.2.2. <otena aciunii - este parametrul care definete capacitatea su stanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. 2u c"t efectul este atins la doze mai mici, cu at"t potena este mai mare. $fectul farmacodinamic este dependent de doz[ *rin mrire dozei poate crete efectul p"n &ntr-un anumit punct, numit efect ma)im, care nu poate fi depit. Frafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
C6
Figura nr. :... 1eprezentarea grafic a rela!iei dozHefect [2C] Matematic, aceast relaie doz;efect poate fi e)primat prin urmtoarea relaie: + " + = ma) 9 J64K " + *+ 5L $ % efect9 2 % doz9 $ma) % efect ma)im9
.$5L % doza care produce 5L N din efectul ma)im. 7ceasta se datoreaz faptului c e)ist &n organism receptori, efectul fiind produs &n urma interaciunii medicament @ receptor. $fectul ma)im se produce la saturarea receptorilor. Med @ 8
4. 42
Med8 $fect farmacodinamic
2onform relaiei, reacia este re#ersi il, a#"nd 6 constante de #itez: B1 % constanta #itezei de formare a comple)ului Med89
B6 % constanta #itezei de desfacere a comple)ului Med8. 2apacitatea unei su stane medicamentoase de a interaciona cu un receptor depinde de afinitate, i anume de Ba (constanta de afinitate!. 2u c"t aceast constant este mai mare, cu at"t afinitatea este mai mare: 4 4a = 1 46 8aportul in#ers este dat de Bd (constanta de disociere!:
C:
4d = 46 41
Minimul cur ei doz;efect este dependent de sensi ilitatea receptorilor, iar ma)imul este dependent de numrul total de receptori. 1n mod o inuit, graficul cur ei doz;efect se e)prim prin reprezentarea efectului farmacodinamic &n funcie de logaritmul dozei, rezult"nd o cur sigmoid. .eoarece se utilizeaz logaritmul &n aza 6, se numete cur semilogaritmic. 1ntre diferite su stane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai populaie de receptori, pot e)ista diferene &n pri#ina potenei, adic a dozei de su stan care produce acelai efect farmacodinamic. .iferena de poten &ntre dou su stane a i b poate fi reprezentat grafic aa cum se poate #edea &n figura nr. <.:.
Figura nr. :.2. *iferen!a de poten!a a sbstan!elor medicamentoase a 7i b.[2C] Su stana a are potena mai mare dec"t su stana b. =neori se poate determina potena unei su stane ( comparati# cu alt su stan de referin 8 la .$5L: ( % su stana de testat9 8 % su stana de referin9 'n acest mod se o ine potena relati# *8: *8%.$5L((!;.$5L(8!9 2ompar"nd cur ele, se a/unge la urmtoarea concluzie: - sunt prezentate dou su stane care acioneaz pe aceeai populaie de receptori (pentru c au acelai minim, acelai ma)im, aceeai pant!9
C<
- sunt prezentate dou su stane la care aciunea pe aceeai populaie de receptori este dependent de doz. >a su stana a, efectele se o in la doze mai mici dec"t la su stana b& $.1.2.3. #ficacitatea este parametrul prin care se face distincie &ntre dou su stane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct de #edere al efectului ma)im posi il. 1n figura nr. <.<. se reprezint grafic modul de aciune a dou su stane a i b&
Figura nr. :.6. -rezentarea grafic a curbelor eficacitate /n func!ie de logaritmul /n baza 2 a dozei pentru dou substan!e cu eficacitate diferit. Su stana b este mai eficace dec"t su stana a& $)emplu: furosemidul produce un efect ma)im superior hidroclorazidei. $.1.2.$. !electivitatea .e preferat ar fi ca o su stan medicamentoas s acioneze &ntr-o anumit zonint i s nu influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc. 7cest deziderat poate fi atins &ns &n foarte puine cazuri, i anume &n cazul sistemelor terapeutice utilizate &n terapia la int. (otui, c"nd #or im despre selecti#itate, ne referim la aciunea su stanei medicamentoase pe un teritoriu c"t mai restr"ns, acion"nd enefic &n teritoriul afectat i fr a influena defa#ora il funciile altor organe, ca de e)emplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar la ni#elul acestui organ. Selecti#itatea este legat i de densitatea c"mpului receptorial &n anumite organe, ca de e)emplu: su stanele care acioneaz pe sistemul ner#os simpatic acioneaz predominant pe aparatul cardio#ascular9
C5
su stanele care acioneaz predominant pe S.P.,. parasimpatic, acioneaz predominant pe tractul digesti# etc. Su stanele medicamentoase acioneaz &n funcie de structura endogen (receptor! afectat de pe un anumit teritoriu, a#"nd &n acest mod un spectru de aciune. 1n cazul anti ioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste su stane. $.1.2.%. =atena R reprezint inter#alul de timp necesar de la administrarea unui medicament p"n la apariia efectului farmacodinamic. >atena este dependent de mai muli factori, ca de e)emplu: su stana medicamentoas9 forma farmaceutic9 profilul farmacocinetic, farmacologic, al su stanei medicamen- toase9
calea de administrare etc.9 *entru su stanele medicamentoase administrate intra#enos, latena este mai scurt, deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, i anume a sor ia. $.1.2.3. .impul efectului ma,im *i durata aciunii a& 2impul efectului maxim R este timpul &n care su stana medicamen-toas este capa il s produc un efect ma)im terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli factori, ca de e)emplu: proprietile farmacocinetice9 proprietile farmacodinamice etc. 7cest parametru este foarte important pentru a se putea e#alua &n mod corect #aloarea prescrierii unei anumite doze. b& *urata ac!iunii R este inter#alul de timp &n care se menine efectul farmacodinamic al su stanei medicamentoase. .urata aciunii este dependent de semi#iaa su stanei medicamentoase &n organism, adic de timpul de &n/umtire. .urata aciunii este dependent de mai muli factori: Ba R constanta de afinitate a su stanei medicamentoase fa de receptor9 tipul de legtur (co#alent, #an der Gaals etc.!9 forma farmaceutic9 timpul de &n/umtire i ali parametrii farmacocinetici9
calea de administrare etc. $.1.2.4. .ipul de aciune Medicamentele pot fi clasificate &n funcie de tipul de aciune, pe aza urmtoarelor criterii:
C4
a! .up intensitatea efectelor: aciune principal9 aciune secundar. b! .up modul de administrare: utilizare topic9
utilizare sistemic. ! .up modul de ac!iune farmacodinamic: direct (agoniti!9 indirect (su stane medicamentoase care stimuleaz iosinteza mediatorului etc.!. *! .up selecti'itate: selecti#e (specifice!, su stane care acioneaz pe un teritoriu c"t mai limitat9 neselecti#e (nespecifice!, su stane care acioneaz pe un teritoriu c"t mai larg. e! .up gradul de legtur medicament receptor: re#ersi il, ma/oritatea comple)elor medicament R receptor au o #ia limitat9 ire#ersi il R foarte puine, e). 7gP0 :. -! 1n funcie de tipul de terapie etiotrop9 - simptomatic9 - de su stituie9 - patogenic etc. g! .up tipul de receptor ac!ionat de substan!a medicamentoas: adrenergic9 colinergic9 histaminergic9 dopaminergic9 serotoninergic9
purinergic etc. h! .up mecanismul de ac!iune: h1 R mecanism fizic (adsor ante ale secreiei gastrice!9 - h6 R mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de e)emplu: Pa-20 :!9 h: R mecanism iochimic (interaciunea medicament-receptor!9 h< R aciune asupra unor enzime: '$2 (inhi itoare ale enzimei de con#ersie 7ngiotensin ' &n 7ngiotensin ''!.
CA
$.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase 1n organism

Su stanele medicamentoase acioneaz &n organism la diferite ni#eluri, i anume : - molecular9 - celular9 - la ni#el de organ, esut, aparat, sistem sau la scara &ntregului organism. $.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase 8!.+.: la nivel molecular $.1.3.1.1. Generaliti >a ni#el molecular, su stanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti: a& Mecanisme nespecifice (neselecti#e! R care implic procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca de e)emplu: efectul antiacidelor &n gastrite hiperacide, sau a su stanelor utilizate &n corectarea dezechili rului acido- azic etc. b& Mecanisme specifice (selecti#e! R c"nd su stana acioneaz &n mod specific asupra unor structuri iologice sau inter#in &n diferite procese iochimice. 1n funcie de modul specific de aciune, a#em urmtoarele situaii, c"nd: b&)& $ubstan!ele medicamentoase inter'in /n anumite procese biochimice care pot a'ea loc la diferite ni'eluri, i anume: o la ni#elul canalelor ionice ( locani de calciu etc.!9 o prin stimularea acti#itii unor enzime mem ranare9 o prin creterea sau scderea iosintezei mediatorilor etc. b&"& $ubstan!a medicamentoas interac!ioneaz cu anumite structuri biologice , numite receptori. 8eceptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri, structuri care leag &n mod specific un mediator fiziologic sau o su stan medicamentoas, legturile formate &ntre su stana medicamentoas i receptor (S.M. R 8! sunt legturi de tipul: legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi ,an der Gaals etc., i mai rar legturi de tip co#alent. Formarea legturii &ntre su stana medicamentoas i receptor are c"te#a caracteristici, i anume: satura ilitate (legare limitat!9 - stereoselecti#itate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de receptor chiar dac difer ca structur rut de ligandul endogen, ca de e)emplu: nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic difer de acetilcolin!9
CC
su stana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de ctre compui cu afinitate mai mare9 sensi ilitate la #ariaii de p-, temperatur etc. $.1.3.1.2. #tape ale interaciunii substan medicamentoas0 receptor 7cest tip de interaciune presupune c"te#a etape i anume: - legarea su stanei medicamentoase de receptor9 - acti#area receptorului R receptorul sufer o modificarea struc-turii capa il s transmit un semnal9 - amplificarea semnalului iologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni, rezult"nd reacii meta olice de tip cascad9 - o inerea efectului farmacodinamic, care poate fi: stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor meta olice etc., sau inhi itor (rela)are, hiposecreie, inhi area proceselor meta olice etc.!. $.1.3.1.3. .ipuri de ligan-i Su stane medicamentoase e)ogene care &ndeplinesc rol de agonist sau antagonist c"t i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. .ependent de relaia e)istent &ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, e)ist urmtoarele situaii: mediator iogen, agonist i antagonist. 2apacitatea su stanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete afinitate. Su stanele medicamentoase pot determina diferite efecte &n urma legrii de receptori, efecte &n str"ns corelaie cu structura su stanei i cu structura comple)ului format etc. 2"nd &n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului fiziologic, su stana medicamentoas are acti#itate intrinsec. .ependent de relaia dintre su stana medicamentoas i mediatorul iologic, su stanele medicamentoase se &mpart &n urmtoarele grupe: agoniti (deplini, pariali etc.!9 antagoniti. a& $ubstan!e medicamentoase de tip agonist 7ceste su stane sunt &mprite &n mai multe su grupe, i anume: agoniti deplini9 agoniti pariali9 agoniti in#eri9
agoniti antagoniti etc. a) )goni7ti deplini
C3
Sunt su stane medicamentoase care au afinitate fa de receptori i acti#itate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen. Foarte des sunt &nt"lnite asocierile medicamentoase. 1n figura nr. <.<. se reprezint grafic cur ele rezultate &n urma asocierii a doi agoniti deplini comparati# cu cur a rezultat la administrarea doar a unuia dintre agoniti. 2"nd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, !, &n com inaie se o ine acelai efect, dar la doze mai mici. 2ur ele rezultate au: acelai minim, aceeai pant, acelai ma)im, dar &n urma asocierii cur a este deplasat spre st"nga, deoarece prin asociere scade latena.
Figura nr. :.:. Figura nr.:.:. "urbele reprezent8nd asocierea a doi agoni7ti (a>b, deplini comparati' cu un agonist deplin (a,. a" )goni7ti par!iali $)ist su stanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti, dar care produc efecte su ma)imale. >a asocierea unei asemenea su stane cu un agonist deplin apar urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist. 8eprezent"nd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parial, se o in urmtoarele cur e:
3L
Figura nr. :.;. "urbele reprezent8nd asocierea a unui agonist deplin (a, cu un agonist par!ial (b,3 comparati' cu un agonist deplin (a,.
>a doze mici cur a, doz;efect este deplasat spre st"nga (efectul este o inut la doze mai mici!. $)plicaia pentru acest fenomen este urmtoarea: su stana b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai su stanei a, dar acti#itatea intrinsec este intermediar &ntre a i # (acti#itatea unui locant!. >a doze mici, o parte dintre receptori #or fi ocupai de su stana a, iar o parte din receptori #or fi ocupai de su stana b, care #a produce un efect mai mic dec"t su stana a. ($fectul su stanelor a / b #a fi mai mare dec"t al su stanei a, de aceea cur a este deplasat spre st"nga. >a doze mari, su stana b deplaseaz su stana a de pe unii receptori, efectul ma)im fiind mai mic dec"t dac ar fi administrat numai su stana a. Su stana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. $fectul antagonist al su stanei b se manifest doar &n prezena su stanei a. a0& )goni7ti in'er7i Sunt su stane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu acti#itate intrinsec negati#, ca de e)emplu: su stanele medicamentoase din grupa S car olinelor stimuleaz receptorii enzodiazepinici, rezult"nd efecte opuse enzodiazepinelor. 7t"t efectul agonitilor, c"t i efectul agonitilor in#eri sunt locate de antagoniti, ca de e)emplu: flumazenil. a1& )goni7ti antagoni7ti =nele su stane medicamentoase pot a#ea afinitate pe mai multe su tipuri de receptori, a#"nd acti#itate intrinsec numai pe unele din aceste su tipuri 7stfel de su stane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali receptori. =n astfel de e)emplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori B i \, dar antagonist pe receptori V. b& $ubstan!e medicamentoase cu efect antagonist Su stanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed acti#itate intrinsec, loc"nd receptorul, acesta nefiind disponi il pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Su stanele antagoniste se &mpart &n dou grupe: b)& )ntagoni7ti competiti'i Sunt agoniste su stanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai situs ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint acti#itate intrinsec. .ac se administreaz o asemenea su stan &n prezena unui agonist, se o ine o cur cu aceiai parametri ca la administrarea agonistului, dar deplasat spre dreapta.
31
$)plicaia deplasrii cur ei spre dreapta (ceea ce presupune acelai efect o inut la doze mai mari de agonist &n prezena antagonistului! este urmtoarea: su stana b se fi)eaz pe receptorii farmaceutici ai su stanei a, &mpiedic"nd fi)area acesteia i, desigur, nea#"nd acti#itate intrinsec. (otui, la doze mari, su stana a depla-seaz su stana b de pe receptori, efectul o in"ndu-se doar la concen-traii mai mari din agonist. 7cest tip de antagonism, &n care agonistul intr &n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competiti#. b"& )ntagoni7ti necompetiti'i Su stanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un alt situs &n#ecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, produc"nd modificri sterice care &mpiedic legarea acestuia, se numesc antagoniti necompetiti#i. .ac se reprezint grafic cur a doz;efect pentru un agonist competiti# i asocierea agonist @ antagonist necompetiti#, se o ine urmtoarea situaie:
Figura nr. :.C. "urbele reprezent8nd asocierea a unui agonist deplin (a, cu un antagonist necompetiti' (b,3 comparati' cu un agonist deplin (a,.
1n urma asocierii su stanei a / b, cur a se deplaseaz spre dreapta, nu este paralel cu cur a doz;efect a agonistului i are un efect ma)imal inferior su stanei a, ceea ce arat c cele dou su stane acioneaz pe c"mpuri receptoriale diferite. Su stanele a i b sunt antagoniti necompetiti#i. $.1.3.2. Aciunea la nivel celular Ma/oritatea su stanelor medicamentoase acioneaz la ni#el celular, unde structurile, int sunt situate la : ni#ele: A. &a ni'elul membranei celulare R unde se gsesc receptori sau enzime care au rol important &n starea mem ranei. Mem rana celular este polarizat &n urmtorul mod: poziti# pe faa e)terioar i negati# pe faa interioar a mem ranei: 2a urmare a aciunii su stanelor medicamentoase, la ni#elul mem ranelor pot rezulta diferite efecte:
36
modificri de permea ilitate9 translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice9
tra#ersarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de e)emplu pompe ionice: o pompa protonic: -@, B@ 7(*-aza9 o pompa calcic9 2a6@;B@ 7(* -aza9 o pompa sodic: Pa@;B@ 7(*- aza etc. (& )c!iunea la nivel citoplasmatic sau la ni#elul organitelor citoplasmatice. 1n acest mod acioneaz: unele anti iotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol!, care influeneaz sinteza proteic la ni#el ri ozomal9 corticosteroizi, care sta ilizeaz mem rana celular, prote/"nd celula de autoagresiune etc. C& )c!iunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic 7P. i 78P. >a acest ni#el acioneaz su stane ca: medicamente anticanceroase (alchilante, antimeta olii etc.!9 hormoni steroizi9 hormoni tiroidieni etc. $.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate9 sisteme sau la scara 1ntregului organism 7ciunile de la ni#elul moleculelor i celulelor sunt transmise i la ni#eluri superioare, la ni#elul unui organ, sistem sau aparat, ca de e)emplu: - SP,9 - SP29 - autacoizilor9 - la ni#elul mecanismelor cu reglare hormonal9 - la ni#elul unor organe efectoare etc. 7ceste rspunsuri la ni#el superior sunt, &n final, &nregistrate la scara &ntregului organism.
$.2. .ipuri de receptori

*rin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c e)ist o relaie &ntre concentraia medicamentului, efectul farmacologic i selecti#itatea acestuia. 1n funcie de localizare, receptorii pot fi: receptori mem ranari (cu structur glicoproteic!9 i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.!.
3:
$.2.1. Receptori membranari

8eceptorii mem ranari sunt foarte numeroi, deseori acelai mediator fiind acti# pe mai multe tipuri de receptori, ca de e)emplu acetilcolina: pe receptorii muscarinici, cu toate su tipurile lor9 i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate su tipurile lor. 8eceptorii mem ranari pot fi &mprii &n < grupe: $.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G Sunt cei mai rsp"ndii &n organism. 7cest tip de receptori sunt transmem ranari i tra#erseaz mem rana citoplasmatic de apte ori, fiind numii i receptori &n serpentin. 7ceti receptori sunt cuplai cu proteine F(* dependente (proteine F!, care sunt formate din : su uniti: ], S i ^. Su unitile S i ^ sunt nespecifice, ele fiind caracteristice &ntregului grup de proteine F, &n schim su unitatea ] difer de la o protein la alta. 1n forma inacti#, proteina F este legat de F.*, iar &n forma acti# de F(*. F.* % guanozindifosfat9 F(* % guanozintrifosfat. (ransmiterea semnalului iologic, prin acest tip de receptori presupune urmtoarele componente : un semnal e)tracelular indus de ligandul endogen sau e)ogen9 receptorul mem ranar R care interacioneaz cu ligandul e)tracelular9 proteina F R o protein fi)at pe suprafaa intern a mem ranei citoplasmatice care este acti#at de receptorul mem ranar stimulat i care pune &n lucru o serie de efectori. *roteina F, &n stare inacti#at, este legat de F.*. i efectori, care pot fi: o enzim catalitic mem ranar, o enzim catalitic intracitoplasmatic (care poate forma un mesager secund, ca : 7M* ciclic, FM* ciclic etc.! sau un canal ionic (2a, Pa, B, 2l etc.!. .up fi)area agonistului pe receptor se modific conformaia steric a comple)ului 1eceptor - -rotein # &n aa fel &nc"t su unitatea ] a proteinei F se desprinde de su unitile S i ^. .up desprinderea su unitii ] de celelalte dou su uniti ale proteinei F, acesta do "ndete capacitatea de a se lega de o molecul F(*. 1n urma aceste fi)ri, molecula de F(* furnizeaz energia necesar pentru acti#area unor enzime intracelulare, rezult"nd o amplificare multieta/at. Su unitatea proteic ] are proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe molecula de F(* de care a fost fi)at, transform"nd F(* &n FM*, iar su unitatea ] se
3<
recupleaz cu su unitile S i ^, moment &n care &nceteaz efectul stimulator intracelular. *roteina F realizeaz o ade#rat amplificare a efectului rezultat &n urma stimulrii receptorului (efectul este mai lung dec"t fi)area medicamentului pe receptor i anume fi)area medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de apro)imati# 1L secunde!. .e asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta datorit #itezei cu care su unitatea ] a proteinei F hidrolizeaz de pe F(*. >atena efectului su stanelor medicamentoase care se fi)eaz pe receptor cuplat cu protein F este mai lung dec"t a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul secundelor _ un minut. >atena efectului la su stanele medicamentoase care se fi)eaz pe receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund. 7ciunea efectorului enzimatic are, &n general, mai multe etape, i anume: etapa ' R stimularea receptorului care la r"ndul lui acti#eaz mai multe molecule de proteina F9 etapa '' R stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de mediatori secunzi9 etapa '''R aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinWinaze, care acti#eaz la r"ndul lor un numr mare de enzime9 etapa ', R transformarea unui numr mare de molecule de su strat de ctre enzimele stimulate, fiecare enzim transform"nd un mare numr de molecule de su strat. 8eceptorii mem ranari cuplai cu proteine F sunt din punct de #edere structural glicoproteine care cuprind sec#ene de :LL R CLL aminoacizi, la care: captul P terminal este &ntotdeauna e)tracelular9 capul 2 terminal este intracelular9 iar cele A domenii transmem ranare au caracter hidrofo . 1n funcie de su unitatea ], a#em urmtoarele tipuri de proteine F: - Fs (s % stimulator! sunt proteine F care modific prin fraciunea ] s funcia adenilatciclazei prin stimulare, rezult"nd ca mesager secund 7M* c, care ulterior este meta olizat de ctre fosfodiesteraz la 7M* inacti#9 F' (i % inhi itor! sunt proteine F care prin fraciunea proteic ] ' asigur cuplarea negati# a receptorilor mem ranari cu adenilatciclaza (72!, reduc"nd astfel cantitatea acestei enzime i scz"nd implicit cantitatea de 7M* c9
35
F` R proteine la care ] ` &n forma acti#at se leag de F(* stimul"nd fosfolipaza 2(*>2!, care la r"ndul ei hidrolizeaz *'* 6 (fosfatidilinozitol difosfatul! &n doi mesageri secunzi, i anume: .7F (diacilglicerol! i '* : (inozitoltrifosfat!, fenomen care duce la urmtoarele dou efecte: o contracia muchilor netezi9 o i hipersecreia glandelor e)ocrine. Fo (o % other % alte tipuri de proteine F! o clas foarte rsp"ndit &n SP2. *rin stimularea receptorilor mem ranari ]o @ F(* conduce la &nchiderea canalelor de 2a6@ #olta/ dependente, ionul 2a6@ fiind mesager secund cu rol important &n e)citaie, contracie etc.
1n continuare #om da e)emple de receptori cuplai cu proteine F: a& 1eceptori membranari cupla!i cu proteina #J: receptorii ]1 adrenergici, receptorii M 1 i M: colinergici, receptori angiotensinergici 7( 1, receptorii endotelinici ($(7, $(H, $(c!, receptorii histaminici -1, receptorii purinergici *6Q9 b& 1eceptori membranari cupla!i cu proteina # s: receptorii dopaminergici .1, receptorii eta - adrenergici, receptorii histaminergici -6, receptorii purinergici *6Q(76a , 76 , 7:! & 1eceptori membranari cupla!i cu proteina #i: receptorii ]6 adrenergici presinaptici, receptorii M6 colinergici, receptori serotoninergici 5- -( 1, receptorii opioizi, receptorii purinergici *1(71! etc. $.2.1.2. Receptori en-imatici 7cest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune transmem ranar de dimensiuni mai mici prin care este unit partea e)tracelular a mediatorului cu partea intracelular a acestuia. Situsul receptor este prezent &n e)terior, iar partea celular are proprieti enzimatice. 1n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice datorate acestei interaciuni, fiind acti#ate enzimele de la partea intracelular a receptorului, ca de e)emplu: tirozin-Winaze, serin-Winaze etc. >iganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de e)emplu: insulin etc. $.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice 7cest tip de receptori au structur transmem ranar format din < R 5 uniti care &ncon/oar un canal ionic (por! prin care poate ptrunde &n mediul specific din spaiul e)tracelular &n intracelular o singur specie de ioni. >a captul e)tracelular, pe su unitatea receptoare care &ncon/oar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri
34
endogene sau agoniti, legare care determin schim ri sterice, care determin &nchiderea sau deschidere canalelor ionice. 1n momentul deschiderii canalelor ionice, pot a#ea loc migrri intra- i e)tracelulare ale unor ioni, a#"nd diferite consecine: - ioni Pa@, 2a6@ migreaz intracelular9 - ioni 2l- migreaz intracelular9 - 'oni B@ migreaz e)tracelular. .ac a#em de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea, acestuia Pa@ ptrunde din e)terior &n interior i produce depolarizarea mem ranei. Mem rana iologic este &n mod normal polarizat poziti# pe partea e)terioar a mem ranei i negati# pe partea interioar. *rin depolarizare se schim polarizarea mem ranei, de#enind poziti# &n interior i negati# &n partea e)terioar. .epolarizarea poate deschide canale de calciu, rezult"nd o cretere intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie, hipersecreie etc. 2a urmare a deschiderii canalelor ionice, apar &ntotdeauna efecte intracelulare. 2eea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde _ secunde!. .up depolarizarea produs de Pa, canalele ionice rm"n locate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este pro#ocat de eflu)ul e)tracelular al B @. (ransmiterea semnalului prin fi rele ner#oase are loc prin depolarizarea unui canal Pa &n#ecinat, totdeauna impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd. .eschiderea canalelor de 2l- are proprieti inhi itoare. $)emple de receptori cuplai cu canale ionice: receptorii P-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu9 receptorii serotoninergici 5--(:, cuplai cu canale ionice de sodiu9 receptorii aminoacizilor e)citatori (acid glutamic, acid aspartic etc.! cuplai cu canale ionice de sodiu9 receptorii F7H77R cuplai cu canale ionice de 2l-9
receptorii glicinergici R cuplai cu canale ionice de 2l -9 $)ist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice, su stane prin care este locat deschiderea acestor canale, ca de e)emplu: - antagoniti nicotinici P6 (curarizante!9 - antagoniti nicotinici P1 (ganglioplegice! etc.
3A
8eceptorii F7H7 sunt cuplai cu canale de clor (2l -! au structur foarte #ariat, a#"nd patru su structuri: ], S, ^, a, care au mai multe su tipuri. .up legarea agonistului de receptor, acesta este acti#at, se deschid canale 2l -, rezult"nd hiperpolarizare i inhi iie. 1n comple)ul receptorial F7H7 se gsesc situsuri specifice pentru diferii agoniti F7H7, ca de e)emplu: pentru fi)area ar ituricelor9 pentru fi)area enzodiazepinelor etc. Har ituricele i enzodiazepinele acioneaz prin stimularea afinitii F7H7 pentru acest tip de receptori. $.2.1.$. Receptori cu structuri diverse 1n aceast categorie &ntr receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparin unor clase diferite, ca de e)emplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc. 7ceste tipuri de receptori pot fi grupai &n mai multe grupe, i anume: receptori pentru imunoglo uline (receptorii pentru fraciunea Fc a anticorpilor etc.!9 receptori pentru citoWine, care sunt o familie eterogen a#"nd ca liganzi mediatori peptidici, ca de e)emplu: prolactina, eritropoetina, interleuWinele, hormonul somatotrop etc.9 receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de e)emplu: endocitoza glicoproteinelor etc.9 receptorii factorului de cretere a ner#ilor.
$.2.2. Receptori cu alt locali-are

$.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroi-i Sunt structuri intracelulare formate din dou pri: - o parte efectoare9 - i o parte inhi itoare. 1n mod o inuit, cele dou su uniti (pri! sunt legate, &n aceast stare receptorul fiind inacti#. .up legarea agonistului pe un situs e)istent pe su unitatea receptoare, are loc desprinderea celor dou su uniti. 2omple)ul format &ntre su stana medicamentoas i su unitatea efectoare migreaz &n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sintez &n sens cresctor sau descresctor a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic!, aceast modificare fiind transmis la ni#el ri ozomal de ctre 78P mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice. Modificarea cantitati# i funcional a enzimelor d efect farmacologic. 2"nd su stana
3C
medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este mare datorit faptului c procesele de stimulare a sintezei enzimatice, c"t i de inhi iie, necesit timp (apro)imati# 6 ore!. .e asemenea, tre uie su liniat faptul c efectul farmacologic al medicamentului este mult mai lung dec"t timpul &n care su stana medicamentoas este legat de receptor. $)plicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele, respecti# enzimele sintetizate persist &n timp (au o durat de #ia!, timp &n care se menine efectul farmacodinamic. $)emple de su stane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii!, hormonii tiroidieni etc. *enetraia acestor hormoni &n celul se datoreaz liposolu ilitii ridicate a acestora. *roteinele sintetizate &n cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot fi de diferite feluri, i anume: macrocortine, c"nd sunt produse &n macrofage9 lipomoduline, c"nd sunt produse &n granulocitele neutrofile etc. >ipocortinele au rolul de a inhi a fosfolipaza 7 6, care este o enzim calciudependent. Fosfolipaza 76 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide mem ranare ca: fosfatidilcolina, rezult"nd acid arahidonic. .in acid arahidonic pornete o cascad de reacii meta olice catalizate de diferite enzime, ca de e)emplu: cicloo)igenaza, transform acidul arahidonic &n: prostaglandine, prostacicline i trom o)ani9 lipoo)igenaza, transform acidul arahidonic &n leucotriene9 citocromul *<5L transform acidul arahidonic &n deri#ai epo)i. $.2.2.2. Receptori pentru o,idul de a-ot 8 A:( Mono)idul de azot are efect rela)ant pentru endoteliul #ascular i este un compus endogen sintetizat su aciunea P0 R sintetazei din >-arginin. .atorit lipofiliei ridicate, o)idul de azot poate difuza din celulele endoteliale &n celulele muchiului neted al #aselor sanguine, unde poate aciona li er sau legat de gruprile S- ale cisteinei, acti#"nd guanilat-ciclaza. 7ceast enzim &n stare acti#at stimuleaz producerea FM*c, care determin e)truzia calciului din celul sau sechestrarea &n depozitele intracelulare, rezult"nd ca efect rela)are #ascular.
$.2.3. +esageri secun-i 33
7t"t su stanele medicamentoase de tip agonist, c"t i mediatorii fiziologici se comport ca mesageri primi &n transmiterea semnalului iologic &n urma cuplrii acestora pe receptori specifici. 7mplificarea semnalului iologic primar este realizat de sisteme intermediare &ntre receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi. 1n continuare se #or prezenta mesagerii secunzi, c"t i procesele fiziologice de la ni#el celular rezultate &n urma acti#rii acestora. $.2.3.1. Ionul de >alciu 'onul de calciu are rol important &n di#erse procese fiziologice la ni#el celular. 2reterea cantitii de calciu la ni#el citoplasmatic poate fi realizat &n dou moduri, i anume: prin deschiderea canalelor mem ranare dependente de #olta/ &n urma depolarizrii, c"nd rspunsul este rapid9 sau eli erarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endo-plasmatic etc.! &n urma stimulrii unor receptori specifici, eli erarea fc"ndu-se mai lent, ca de e)emplu: &n urma acti#rii sistemului fosfatidil inozitidic. *rocesele fiziologice rezultate la ni#el celular &n urma creterii concentraiei de calciu citosolic &n urma depolarizrii mem ranei sunt: eli erarea unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin! din formaiunile presinaptice prin e)ocitoz &n urma legrii calciului de o protein numit calmodulin, fa#oriz"nd astfel e)ocitoza #eziculelor cu mediatori &n fant9 contracia muchilor striai ai miocardului. 7cest proces, rezultat &n urma creterii concentraiei citosolice de calciu, este realizat de dou proteine, i anume: - tropomiozina9 - i troponina, care are trei su uniti, i anume: troponina 2, care detecteaz creterea concentraiei de calciu citosolic9 troponina ', care, &n urma legrii de actin, inhi interaciunea acesteia cu miozina9 troponina (, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea comple)ului troponin-tropomiozin. 1n afar de fa#orizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu acti#eaz 7(*aza care hidrolizeaz 7(*-ul, furniz"nd astfel energia necesar procesului contractil. 'onii de calciu se leag de troponina 2, form"nd un comple) care se leag de troponina ', eli er"ndu-se &n acest mod actina, care se #a lega de miozin, rezult"nd contracie muscular. 1n muchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fi ra muscular cardiac este de tip striat.
1LL
$.2.3.2. A+<c *i calea efectoare a Adenilatcicla-ei 7M*c(adenozin-:,5 monofosfat ciclic! se o ine din 7(* (adenozin-trifosfat!, su aciunea adenilat-ciclazei i &n prezena ionilor de magneziu. 7denilat-ciclaza este acti#at &n urma aciunii pe receptori mem ranari cuplai cu protein Fs a unor mediatori endogeni, hormoni ca de e)emplu: catecolamine9 hormonii hipofizei anterioare(72(-,>-,FS- !9 hormonii hipofizei posterioare(#asopresina pe receptorii , 6!9 hormoni hipotalamici9 glucagon9 hormoni cu rol &n meta olismul mineral (calcitonina, parathormonul!9
histamina prin receptorii histaminergici -6. 2reterea concentraiei citosolice de 7M*c determin acti#area unor proteinWinaze care au efecte comple)e &n procesele fiziologice de la ni#el celular, i anume: stimularea funciilor cordului prin receptorii S 1 adrenergici9 rela)area sistemului muscular neted de la ni#elul #aselor sanguine, al ar orelui ronhic i al miometrului9 homeostazia hidric prin #asopresin9 homeostazia calciului prin parathormon9
mo ilizarea rezer#elor energetice (hidroliza glicogenului hepatic, lipoliza &n esutul adipos prin catecolamine!. 'n unele situaii &n care, &n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina Fi, a#"nd ca efect inhi area adenilatciclazei, respecti# scderea cantitii celulare de 7M*c, i anume: &n cazul receptorilor alfa 6-adrenergici i M6 colinergici. 1n continuare se #a prezenta modul &n care decurg procesele fiziologice la ni#el celular &n urma stimulrii receptorilor eta 1-adre-nergici situai predominant la ni#el cardiac. *rin fi)area unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii eta 1 adrenergici, are loc acti#area adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Fs i creterea concentraiei citoplasmatice de 7M*c. 7cest mediator secund acti#eaz protein-Winaza 7 care fosforileaz diferite proteine, ca de e)emplu: calciductina, care de#ine capa il s deschid canalele calcice, eli er"nd calciul din depozite d"nd ca rezultat contracia muscular prin creterea numrului de interaciuni actin-miozin. $fectele rezultate &n urma acestor procese la ni#elul cordului sunt:
1L1
efect atmotrop poziti#9 efect inotrop poziti#9 efect tonotrop poziti#9 efect cronotrop poziti#9
efect dromotrop poziti#. *rin stimularea receptorilor eta 6-adrenergici de ctre mediatori fiziologici sau de ctre agoniti este acti#at adenilat-ciclaza care, prin intermediul protein-Winazei 7, declaneaz procese de fosforilare care au ca rezultat inhi area influ)ului de calciu la ni#elul canalelor calcice dependente de potenial i acti#area pompei calcice, care scoate calciul &n afara celulei sau &l sechestreaz &n depozitele intracelulare. $fectele rezultate &n urma acestor procese sunt: rela)area musculaturii netede la ni#elul: ronhiilor, uterului, #aselor sanguine etc.9 stimularea secreiei de renin9 stimularea gliconeogenezei &n ficat9 stimularea glicogenolizei &n muchi. 2reterea concentraiei intracelulare de 7M*c poate fi realizat pe dou ci, i
anume: prin stimularea adenilat-ciclazei9 i inhi area fosfodiesterazei (enzime care meta olizeaz 7M*c la 5-7M* inacti#!. .intre medicamente care inhi fosfodiesteraza utilizate &n terapie, amintim: cafeina9 teofilina9
pento)ifilina. $)ist medicamente mai nou utilizate &n insuficiena cardiac care inhi numai fosfodiesteraza tip ''', i anume: milrinona9 amrinona. $.2.3.3. !istemul "osfatidil 0 Ino-itidic 7cest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune &ntre semnalul iologic primar i mecanismele calcice implicate &n rspunsul celular. Sistemul este acti#at prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de e)emplu:
1L6
receptorii alfa 1 adrenergici, rezult"nd contracia musculaturii netede #asculare etc.9 receptorii M1 i M: colinergici, rezult"nd contracia musculaturii netede a tractului digesti#, a #ezicii urinare, a musculaturii netede ronhice etc. i hipersecreia glandelor e)ocrine9 receptorii 5--(6 serotoninergici, rezult"nd contracia musculaturii netede #asculare i inducerea agregrii plachetare9 receptorii angiotensinici 7(1, rezult"nd creterea secreiei de aldosteron etc. *rocesele fiziologice &n care este implicat acest sistem sunt declanate &n urma acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplai cu protein F` care acti#eaz fosfolipaza 2 (*>2!. 7ceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul &n doi mesageri secunzi, i anume: '*: (inozitol-trifosfat! i .7F (diacilglicerol!. 'nozitol-trifosfatul are rolul de a mo iliza calciul sechestrat &n depozitele celulare care se leag de calmodulin, form"nd un comple) care acti#eaz urmtoarele enzime: enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei9 protein-Winaza calmodulin dependent care fosforileaz caldesmonul, care &n aceast form disociaz de actin, fc"nd-o capa il s interacioneze cu miozina, rezult"nd astfel contracia muscular. .iacilglicerolul are rolul de a acti#a protein-Winaza 2, care determin meninerea rspunsul contractil &n timp. $.2.3.$. G+<c *i calea efectoare a guanilatcicla-ei FM*c (guanozin -:,5-monofosfat ciclic! este un mesager secund o inut din F(* su influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu. Fuanilat R ciclaza este acti#at de eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc. 2a urmare a creterii concentraiei de FM*c, are loc fosforilarea lanului uor al miozinei i acti#area pompei calcice care scote calciul &n afara celulei sau &l sechestreaz &n depozite, rezult"nd #asodilataie pe sistemul muscular neted. FM*cRul este meta olizat de fosfodiesteraz la 5-FM* inacti#. 2antitatea de FM*c poate crete i prin inhi area fosfodiesterazei. 2a e)emplu de su stane medicamentoase care acioneaz prin inhi area fosfodiesterazei tip , amintim: sildenafil, tardenafil etc.
$.2.$. Interaciuni medicamentoase
1L:
*olimedicaia este foarte des &nt"lnit &n terapie i desigur unul dintre factorii care pot determina apariia de interaciuni medica-mentoase. 1n urma unor studii s-a constat c olna#ilor tratai am ula-toriu li s-a prescris un numr mediu de <,4 medicamente. 'nteraciunile care apar sunt di#erse i pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului, c"t i fa#orizarea apariiei de reacii ad#erse. 1n continuare se #or prezenta c"te#a tipuri de interaciuni care pot aprea la administrarea medicamentelor, i anume: $.2.$.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic 7cest tip de interaciuni pot aprea la ni#elul diferitelor etape farmacocinetice i pot a#ea influen asupra iodisponi ilitii su stanelor medicamentoase. 1n continuare se #or prezenta tipuri de interaciuni la ni#elul diferitelor etape farmacocinetice. $.2.$.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare >a acest ni#el pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni asupra cantitii de su stan a sor it i asupra #itezei de a sor ie. >a ni#elul tractului digesti# pot e)ista urmtoarele tipuri de interaciuni: interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de calciu sau magneziu etc.!9 interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate etc.!9 influenarea disocierii unor su stane medicamentoase cu repercusiuni asupra a sor iei datorit p--ului, sau fluctuaiilor de p- de locul a sor iei9 competiii la ni#elul proceselor de transfer acti#9 influene datorit administrrii concomitente a unor medicamente care afecteaz peristaltismul, ca de e)emplu: propulsi#e, antipropulsi#e etc. $.2.$.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei >a ni#elul distri uiei pot a#ea loc urmtoarele tipuri de interaciuni: deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de e)emplu: fenil utazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice su stane medicamentoase ca: anticoagulantele cumarinice, antidia eticele orale, mrindu-le concentraia plasmatic i implicit riscul de reacii ad#erse9
1L<
deplasri de pe locurile de legare de la ni#el tisular, ca de e)emplu: #erapamil, amiodarona pot deplasa digo)ina, mrindu-i concentraia plasmatic i cresc"nd riscul de reacii ad#erse.
$.2.$.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metaboli-are >a interaciuni: inducia enzimatic9 inhi iia enzimatic9 i autoinducia enzimatic etc. 1n procesul eliminrii pot e)ista diferite tipuri de interaciuni, ca de e)emplu: competiie la ni#elul proceselor de transport acti#. 7stfel, pro enicidul inhi eliminarea penicilinei, intr"nd &n competiie la acest ni#el, cresc"ndu-i concentraia plasmatic. *rin modificarea p--ului renal se poate influena eliminarea unor su stane prin stimularea sau inhi area rea sor iei tu ulare. $.2.$.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic *rin asocierea diferitelor su stane medicamentoase pot rezulta interaciuni prin care crete eficacitatea, respecti# intensitatea efectului farmacodinamic, fiind #or a &n acest caz de sinergism medicamentos $.2.$.2.1. !inergismul medicamentos *rin sinergism se &nelege fenomenul de cretere al rspunsului farmacodinamic prin asocierea a dou su stane medicamentoase. 1n funcie de procentul de cretere, e)ist dou feluri de sinergism, i anume: - Sinergism de adiie, c"nd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou su stane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie poate fi e)primat &n urmtoarea relaie: +)B ? +) > +B sau interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, &n aceast situaie fiind #or a de antagonism medicamentos. ni#elul procesului de meta olizare pot e)ista urmtoarele tipuri de
$.2.$.1.$. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare
1L5
$7H % suma efectelor celor dou su stane :7 i H9 $7 % efectul farmacodinamic al su stanei 79 $H % efectul farmacodinamic al su stanei H. $)ist su stane medicamentoase care &n urma asocierii dau un efect
farmacodinamic superior sumei su stanelor administrate separat. Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea relaie, i anume: +)B K +) > +B =tilizarea asocierilor este important c"nd efectele farmacodi-namice se o in la doze mai mici dec"t dac su stanele ar fi administra-te separat i, de asemenea, reaciile ad#erse sunt de intensitate mai mic sau chiar a sente. $)ist situaii c"nd efectele sinergice nu sunt utile din punct de #edere clinic, ca de e)emplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor &ntre ele etc., datorit efectelor to)ice pronunate. $.2.$.2.2. Antagonismul medicamentos $ste fenomenul prin care, &n urma administrrii concomitente a dou medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al ''-lea medicament. $)ist mai multe tipuri de antagonism, i anume: a& )ntagonism fizic 7i chimic 1n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele: a sor ia anumitor su stane, ca de e)emplu: alcaloizi pe cr une acti# &n cazul administrrii concomitente9 formarea de compleci nea sor a ili &ntre ionii unor metale grele i $.(7 (etilendiaminotetraacetic!, antagonism cu aplica ilitate &n to)icologie &n into)icaii cu metale grele9 formarea de compleci nea sor a ili &ntre ionii de fier i defero)amin, antagonism cu aplica ilitate &n to)icologie &n into)icaii cu fier9 - formarea de compleci nea sor a ili &ntre ionii de 2P i edetatul de sodiu, antagonism cu aplica ilitate &n to)icologie etc. b& )ntagonismul func!ional
1L4
7cest tip de interaciuni rezult c"nd dou su stane acioneaz asupra acelorai structuri iologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens. >a aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele e)emple, i anume: - asocierea stimulantelor S.P.2. cu su stane inhi itoare S.P.2.9 asocierea stimulantelor S.P.,. simpatic cu su stane stimulatoare ale S.P.,. parasimpatic9 & )ntagonismul farmacologic 7cest tip de antagonism este de dou feluri, i anume: c1. )ntagonism competiti' 7cest tip de antagonism este &nt"lnit c"nd se, administreaz dou su stane care &i anuleaz reciproc efectele ca de e)emplu: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i acti#itate intrinsec &mpreun cu un antagonist competiti# care se leag pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec. 2a e)emplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina. c2. )ntagonism necompetiti' 7cest tip de antagonism este &nt"lnit c"nd se administreaz dou su stane care, de asemenea, &i anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i acti#itate intrinsec &mpreun cu un antagonist necompetiti# care nu se leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale a comple)ului format su stan medicamentoasRreceptor este &mpiedicat legarea agonistului sau a mediatorului iologic endogen pe situsul receptorial corespunztor acestora, rezult"nd &n acest mod locarea efectului de tip agonist. 2a e)emplu concret de asociere amintim: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papa#erin.
1LA
CAPITOLUL . MODALIT+'I DE AC'IUNE FARMACODINAMIC+ A SU(STAN'ELOR MEDICAMENTOASE SAU A SU(STAN'ELOR (IOGENE CU AC'IUNE ASUPRA SINAPSELOR
%.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde c"te#a componente sinaptice prin care are loc cone)iunea &ntre dou celule i are rolul de transmitere a impulsurilor ner#oase intercelular, interneuronal sau &ntre un neuron i o celul a unui organ efector. >a ni#elul S.P.2., fiecare neuron formeaz un numr mare de sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru fiecare neuron fiind egal cu 1L :.
1LC
Sinapsele au rolul de a asigura transmiterea informaiei i acti#itatea comple) la ni#elul S.P.2. i a &ntregului organism. 1n funcie de natura su stratului material care asigur transmiterea diferitelor impulsuri ner#oase i declanarea potenialului de aciune trans-sinaptic, a#em urmtoarele dou categorii de sinapse: sinapse electrice9 sinapse chimice.
%.1.1. !inapsa electric

1n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se realizeaz prin intermediul canalelor ionice #olta/ dependente i transmisia este caracterizat prin #itez mare. Sinapsa electric are urmtoarele componente J3K: - mem ranele celor dou celule9 - fanta simpatic (de apro)imati# 6 R < mm!9 - i canalele ionice #olta/ dependente intercelulare care tra#erseaz fanta sinaptic, facilit"nd astfel trecerea ionilor intercelular. 7cest tip de sinaps este idirecional i permite transmiterea influ)ului ner#os &n am ele sensuri (ascendent sau descendent!. Sinapsa electric este foarte rsp"ndit &n esutul muscular neted, esutul striat miocardic i rar &n S.P.2. Pu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la ni#elul acestui tip de sinapse
%.1.2. !inapsa chimic

1n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat prin intermediul unor su stane chimice numite neurotransmitori sau neuromediatori chimici. 7cest tip de sinaps este unidirecional, impulsul transmi"ndu-se de la componenta presinaptic, care conine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine receptorii i care poate fi neuron sau organ efector. Sinapsa chimic este foarte larg rsp"ndit &n S.P.2., unde este tipul de sinaps ma/oritar. 1ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc &l ocup olile (dereglrile! sinapselor J3K, ca de e)emplu: schizofrenia9 depresiunea (depresia!9
1L3
miastenia gra#is9
demena 7lzheimer (deficit de receptori nicotinici! etc. Sinapsa chimic are urmtoarele componente: formaiunea presinaptic9 fanta sinaptic9 formaiunea postsinaptic.
11L
Figura nr. ;... $tructura sinapsei Fanta sinaptic Mem rana presinaptic @ @ @ @ @ @ @ @ - @ - @ - - 81 @ 81 - @ @ @ @ -
Mem rana postinaptic @ @ @ @ @ @ -
@ - 86 @ @ @ @ @ @ @ @ @ @ @
- - @ @
81 % receptori presinaptice 86 % receptori postinaptici
"ormaiunea presinaptic $a poate fi reprezentat, &n ma/oritatea cazurilor, de terminaii a)onice, dar &n acelai timp poate fi #or a i despre dendride sau corp neuronal. 2omponenta presinaptic conine #ezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc. ,eziculele cu neuromediatori sunt rsp"ndite &n cadrul citoplasmei sau aderente de mem rana presinaptic. 1ntre mrimea #eziculelor i tipul de neuromediator e)ist urmtoarele relaii: - &n #ezicule cu diametrul mic (b <L nm! se gsesc neuromediatori nepeptidergici9 - &n #ezicule cu diametrul mare (b 6LL nm! se gsesc neuromediatori peptidergici. *e mem rana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori &n fant, ca de e)emplu: receptorii ]6 i S6 pentru sinapsa adrenergic etc. 7ceti receptori declaneaz prin mecanism ci ernetic feed R acW (@! sau feed R acW (-! i anume S 6 sti-
111
muleaz eli erarea neuromediatorului &n fant, iar ] 6 recaptarea &n depozitele presinaptice. Peuromediatorii chimici, din punct de #edere de #edere structural pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi. 1n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice e)ist: neuromediatori stimulatori (acid glutamic, su st. *!9 neuromediatori inhi itori (F7H7, glicin etc.!9 neuromediatori inhi itori sau stimulatori &n funcie de celula postsinaptic, ca de e)emplu: adrenalina, acetilcolina etc. i neuromediatori modulatori, ca e)emplu: adenozina. Peuromediatorii sunt iosintetizai &n anumite poriuni ale celulei neuronale, &n funcie de structura lor chimic, i anume: &n citoplasma componentei presinaptice R neuromediatorii nonpeptidici9 sau &n ri ozomi R neuromediatorii peptidici etc. "anta sinaptic $ste spaiul capilar cu o lime de b 6L - <L nm care conine lichidul interstiial i anumite su stane e)tracelulare tipice pentru sistemul ner#os: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc. Fanta sinaptic este delimitat de cele dou mem rane (pre- i postsinaptic! i de ne#roglii (celule gliale!. "ormaiunea postsinaptic $ste format dintr-o poriune mai &ngroat a mem ranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine: c1 R receptori postsinaptici, care pot fi: receptori mem ranari, intracitoplasmatici sau nucleari9 c6 R alte componente post-sinaptice, ca de e)emplu: proteine mem ranare ce formeaz canale ionice9 proteine F (dependente de F(*!9 enzime mem ranare, responsa ile de iosinteza mediatorilor secunzi9 enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
%.1.3. +odul de reali-are a transmisiei prin sinapse chimice

(ransmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape: a. Hiosinteza neurotransmitorului &n componenta presinaptic9 . .epozitarea neurotransmitorilor &n anumite formaiuni ale componentei presinaptice9
116
c. $li erarea neuromediatorului &n fant, proces care se desfoar &n urmtorul mod: - depolarizarea componentei presinaptice &n urma declanrii potenialului de aciune9 creterea concentraiei 2a 6@ &n citoplasma componentei presinaptice datorit deschiderii canalelor de 2a6@9 deplasarea #eziculelor cu neuromediatori spre mem rana sinaptic, unde are loc e)ocitoza moleculei de neuromediator &n fant. d. 'nteraciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici rezult"nd comple)ul mediatorRreceptor, a#"nd ca rezultat acti#area receptorului, induc"nd un semnal &n fi ra post-sinaptic9 e. .eclanarea reaciilor care amplific semnalul primar9 f. 'nacti#area neuromediatorului, proces care poate implica urmtoarele aspecte: recaptarea neurotransmitorului &n depozitele presinaptice9 meta olizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate &n fant sau &n citoplasma celulelor interconectate9 difuziunea neurotransmitorului &n spaiul interstiial etc. g. 8epolarizarea mem ranei postsinaptice, fiind astfel capa il pentru o nou depolarizare. Peurotransmisia are loc i &n stare de repaus, c"nd cantiti mici de mediator (coninutul unei #ezicule care conine b 1L LLL molecule! sunt eli erate &n fant prin e)ocitoz, rezult"nd efecte &n miniatur ale neurotransmitorului respecti#, dar care sunt suficiente pentru meninerea unui normotonus.
%.1.$. >lasificarea sinapselor chimice

Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii: a! .up tipul de celule interconectate .in acest punct de #edere a#em: a.. $inapse interneuronale .up felul /onciunii aceste sinapse pot fi: - a)o-dendritice9 - neuro-dendridice9 - neuro-a)onice9 - a)o-somatice9 - a)o-a)onale9 .up locul unde sunt situate sinapsele pot fi: - centrale (S.P.2.! - periferice (ganglionare! S.P.,
11:
a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz &ntre un neuron i o celul efectoare, i anume: sinapse #egetati#e (simpatice i parasimpatice!9 sinapse somatice. b! .up efectul asupra componentei postsinaptice b.- $inapse care produc stimulare /n componenta postsinaptic , ca de e)emplu: sinapsele &n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale ionice Pa @, 2a6@, a#"nd ca rezultat depolarizare (stimulare!. b2 $inapse care produc postsinaptic inhibi!ie 'n urma deschiderii canalelor ionice de 2l- sau B@ crete influ)ul de 2l- i crete eflu)ul de B@, a#"nd ca efect hiperpolarizarea (inhi iia!. $)emple de sinapse inhi itoare sunt: sinapsele F7H7-ergice sau glicinergice. ! .up modul de participare la sistemul transmisional sinaptic .in acest punct de #edere sunt: c. $inapse principale (autosinapse!, care sunt situate pe cile principale de transmitere ascendente sau descendente9 c2 $inapse secundare (heterosinapse! R 7cest tip de sinapse sunt nespecifice i sunt situate la ni#elul unei sinapse principale, realiz"nd legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de dou feluri: heterosinapse presinaptice, care moduleaz eli erarea neuro-transmitorului din componenta presinaptic principal9 heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a segmentului postsinaptic principal. *& 1n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip la transmisia sinaptic e)ist: d1 R Sinapse simple, care conin un singur tip de neurotransmitor i receptori9 d6 R Sinapse comple)e, care conin dou tipuri de neurotransmitori i receptori ca de e)emplu, sinaps adrenergic care are: - un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic9 - i receptori adrenergici ]1 i ]6 i receptori purinergici *1 i *6.
%.1.%. +ecanisme de aciune farmacodinamic 1n cadrul sinapselor chimice
11<
1n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre su stanele medicamentoase urmtoarele procese: iosinteza neuromodulatorului9 golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice!9 aciunea pe receptori (ca de e)emplu adrenomimetice sau adrenolitice etc.!9 fa#orizarea recaptrii din fant (e). stimularea receptorilor ] 6 presinaptici de ctre clonidin!9 inhi area recaptrii (e). inhi area recaptrii serotoninei i noradrenalinei din fant &n cazul antidepresi#elor triciclice!9 inhi area degradrii neuromodulatorului, ca de e)emplu: inhi itori M70 tip 7 (antidepresi#e!, inhi itori M70 tip H (antiparWinsoniene!, anticolinesterazice etc.
%.2. "i-iologia *i farmacodinamia neurotransmisiilor

%.2.1. Generaliti
Peurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chimic (dup structura chimic a acestuia!. .in acest punct de #edere, a#em diferite tipuri de neurotransmisii. 1n continuare se #or prezenta &n mod succint principalele neurotransmisii, grupele chimice la care aparin mediatorii, receptori specifici ai acestora, dup care se #or prezenta mai detaliat c"te#a neurotransmisii mai importante din punct de #edere
farmacologic. %.2.2. .ipuri de neurotransmisii9 mediatori *i receptori specifici ?6@

a. Aeurotransmisiile aminergice 1n cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se #or aminti urmtoarele: a., Aeurotransmisia )drenergic3 care are ca mediatori chimici: 7drenalina, Poradrenalina, iar ca receptori: ]1, ]6, S1, S6 i S:9 a2, Aeurotransmisia *opaminergic R are ca mediator chimic .opamina, iar ca receptori: .1, .6, .:, .<, .59 a6, Aeurotransmisia $erotoninergic R are ca mediator Serotonina (5--(!, iar ca receptori: 5--(1, 5--(6, 5--(:, 5--(<, 5--(5, 5--(4, 5--(A9
115
a:, Aeurotransmisia %elatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca receptori, receptorul M>19 a;, Aeurotransmisia 9istaminergic R are ca mediator -istamina, iar ca receptori: - 1, -6, -:. b. Aeurotransmisiile )minoacidergice 7ceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii aminoacizi, ca de e)emplu: 1, Aeurotransmisia #)B)-ergic R are ca mediator 7cidul ^ amino utiric, iar ca receptori F7H7 (F7H77, F7H7H, F7H72!. b2, Aeurotransmisia #lutamatergic R are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de e)emplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu : - canale ionice9 - sau proteina F. b6, Aeurotransmisia #licinergic R are ca mediatori aminoacizi inhi itori, ca de e)emplu: glicina, taurina, S R alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice.
c. Aeurotransmisia "olinergic (deri'a!i c'aternari de amoniu, 7cest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul P1 R 6 (nicotinic! sau M1 R 5 (muscarinic!. *& Aeurotransmisia -urinergic R are ca mediatori 7denozina, 7(*, 7M*c, F(*, FM* ciclic, iar ca receptori: receptorii *1, *6, cu diferite su tipuri de receptori. e. Aeurotransmisiile peptididergice e., Aeurotransmisia Bpioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca: enWefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: V 1 R 6, a1 R 6 i B1 - 6 e2, Aeurotransmisia %$9ergic R are ca mediator Melanostimulator hormon (MS- ],S,^!, iar ca receptori 72(1 R 5! R8. e6, Aeurotransmisia 4ininergic R are di#erse #ariante de neurotransmisii &n funcie de neurotransmitorul endogen, ca de e)emplu:
114
e6.., 2ransmisia 2ahiLininergic R are ca mediator su stana * cu receptorii PB 1, PeuroWinina 7 cu receptor PB6 i PeuroWinina H cu receptor PB:9 e6.2, 2ransmisiile Lininergice 'asoacti'e, care au ca #ariante de transmisii: - (ransmisia )ngiotensinergic, cu mediator 7ngiotensina '' (7(! i receptori 7(1 i 7(69 - (ransmisia BradiLinergic, ce are ca mediator HradiWinina (HB!, iar ca receptori HB1 i HB69 - (ransmisia Aeurotensinergic, ce are ca mediator Peurotensina (P(!9 e:, Aeurotransmisia +ndotelinergic, ce are ca mediator $ndotelina ($(!, cu: - mediator $(1 i receptor $(79 - mediator $(6 i receptor $(H9 - mediator $(: i receptor $(2 etc. e;, Aeurotransmisia -eptidergic Aeurohipofizar, care are ca mediatori ,asopresina i 0citocina9 eC, Aeurotransmisia -eptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori neurohormonii hipotalamici9 eD, Aeurotransmisia -eptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de mediatori -ormoni hipofizari9 -ormoni pancreatici9 2alcitonina9 -ormoni gastro-intestinali.
f. 2ransmisia &ipidergic, care are mai multe #ariante de transmisii, ca de e)emplu: f., 2ransmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, deri#ai rezultai &n urma transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume: *rostaglandine: *F$6, *FF6a, *F'69 >eucotriene >(27-F9 (rom o)ani etc. f2, 2ransmisia )nandaminergic (cana inoidergic!, cu mediator anandamina, iar ca receptor 2H1-6 (cana inol-receptor!9 g. 2ransmisia 9ormon-ergic 7ceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care &n funcie de structura chimic se &mpart &n mai multe su grupe i anume:
11A
g., 2ransmisia -eptidergic, cu urmtoarele #ariante de mediatori: -ormon hipofizar (72(-, (S-, >- etc.!9 -ormon hipotalamic (somastatina etc.!9 -ormoni pancreatici (glucagon, insulina!9 -ormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistoWinina!9
2alcitonina. g2, 2ransmisia 2iroxinergic, a#"nd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de e)emplu: tiro)ina. g6, 2ransmisia $teroidergic, a#"nd ca mediatori: -ormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron!9 -ormon androgen (testosteron!9 -ormoni estrogeni (estradiol!9 -ormoni progestogeni (progesteron!.
h. 2ransmisii proteinergice, a#"nd ca mediatori proteine acti#e, ca de e)emplu: i. interleuWine9 interferoni etc. )lte transmisii
transmisii imidazolin-ergice, a#"nd ca mediator, de asemenea liganzi farmacologici, ca de e)emplu clonidina, iar ca receptori, receptori imidazolinici, ' 1 i '69 transmisii octopamin-ergic, a#"nd ca mediator liganzi farmacologici, ca de e)emplu: fentolamina, metoclopramidul, ciproheptadina, mianserin etc. .intre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt transmisiile colinergic i adrenergic, ele a#"nd o larg rsp"ndire &n organism, form"nd ade#rate domenii, i anume: domeniul colinergic9 domeniul adrenergic. 1n continuare #or fi prezentate transmisii cu o importan farmacologic mare.
%.2.3. eurotransmisia colinergic 11C
.omeniul colinergic are o larg rsp"ndire, at"t la ni#el central, c"t i periferic. Sinapsele domeniului colinergic se &mpart &n urmtoarele grupe: - sina2se 3egetati3e, care pot fi &mprite &n dou grupe: sinapse neuroefectoare (parasimpatice! i sinapse interneuronale. - sina2se ne4roe-e toare so5ati e la ni#elul sistemului muscular striat. - sina2se interganglionare, parasimpatice i simpatice. - sina2se entrale la ni#elul S.P.2. a& =igand endogen6 mediatorul chimic &n domeniul colinergic este acetilcolina. b. 'iosinte-a acetilcolinei $ste realizat la ni#elul formaiunilor ner#oase preganglionar. Hiosinteza mediatorului are loc prin reacia dintre colin i acetilcoenzima 7 &n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat &n figura numrul 5.6.
CH3 HO CH2 CH2 NH CH3 colin CH3
H3C C O S Co A
CH3 CH3 C O CH2 CH2 NH CH3 O Acetilcolin (Ach) CH3
Figura nr. ;.2. Biosinteza acetilcolinei c. Depo-itarea neurotransmitorului 7cetilcolina este stocat &n #eziculele presinaptice, &mpreun cu moleculele de 7(*. *& #liberarea acetilcolinei 8Ach: $li erarea mediatorului este realizat prin spargerea #eziculelor &n momentul &n care potenialul de aciune a/unge la ni#elul terminaiilor ner#oase presinaptice, c"nd o cantitate de 2a6@ ptrunde &n #ezicule, realizeaz contracia i ,respecti#, eliminarea &n fant a sute de cuante de mediator. e& +etaboli-area mediatorului& 7cetilcolina este inacti#at &n fant, su aciunea colinesterazei rezult"nd colin i acid acetic. Modalitatea de inacti#are a mediatorului este prezentat &n urmtoarea reacie:
113
CH3 CH3 C O Acetilcolin (Ach) O CH2 CH2 NH CH3 CH3
CH3 HO CH2 CH2 NH CH3 colin CH3
@ 2- -200:
Figura nr. ;.6. =nacti'area acetilcolinei f. Reglarea eliberrii mediatorului 8eglarea eli errii acetilcolinei este realizat de: f1! autoreceptori, ca de e)emplu: receptori M6 presinaptici, inhi eli erarea 7ch9 receptori P1 presinaptici, stimuleaz eli erarea 7ch. f6! Ti de heteroreceptori, ca de e)emplu: receptori ] adrenergici, inhi eli erarea 7ch9 iar receptorii histaminergici i serotoninergici stimuleaz eli erarea 7ch.
g. Receptori colinergici 7cetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimul"nd aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a mesagerilor secunzi care amplific semnalul iniial. 8eceptorii colinergici sunt &mprii &n dou grupe, i anume: 8eceptori M R muscarinosensi ili, fa de care are afinitate i muscarina, un alcaloid din ciuperca to)ic 7manita muscaria i se produc efecte parasimpatomimetice. i P-nicotinosensi ili care prin stimulare produc efecte nicotinomimetice, efecte la ni#elul plcii neuromusculare i la ni#elul ganglionilor #egetati#i. 1n ta elul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia colinergic.
16L
2abel nr. ;... -rezentare sintetic a neurotransmisiei colinergice
161
(ip de receptori 8eceptori mem ranari M1 8eceptori mem ranari M6 8eceptori mem ranari M: 8eceptori mem ranari M< 8eceptori mem ranari P1 8eceptori mem ranari P6 >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at *roteina F` *roteina Fi
Mesageri secunzi (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Peuroefectoare parasimpatic Sensul aciunii Stimulare 'nhi are $fecte
$nzim celular influenat Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare 7denilatciclaza (72! -inhi are Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare 7denilatciclaza (72! -inhi are
- S.P.2. - Fanglioni #egetati#i Miocard Muchi neted (sfinctere! 7utoreceptor Flande e)ocrine Muchi neted S.P.2. S.P.2. Fanglioni #egetati#i Medulosuprarenal S.P.Somatic (muchi striat!
'*: @ .7F (stimulare! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! '*: @ .7F (stimulare! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c!
Stimulare
*roteina F`
Peuroefectoare parasimpatic 'nterneuronal 'nterneuronal
Stimulare
'nhi area cordu 'nhi area eli er mediatorului9 8ela)area sfincterelor -ipersecreie -ipertonie 'nhi are Stimulare
*roteina Fi 2anale cationice Pa@MB@M 2a6@
'nhi are Stimulare
2anale Peuroefectoare Stimulare cationice somatic Pa@MB@M 2a6@ h. +odaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice Peurotransmisia colinergic poate fi influenat &n urmtoarele moduri: h... -rin stimulare 7ceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti: stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice (parasimpatomimetice!, centrale i periferice9 inhi area meta olizrii mediatorului prin medicamente, locante de colinesteraz9 prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice!9 'onii de 2a6@ cresc eli erarea acetilcolinei. h.2. -rin inhibare 'nhi area acestei neurotransmisii poate fi realizat prin urmatoarele modaliti: locarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice!9
-ipertonie a muchiului stria
166
locarea receptorilor P1 colinergici (ganglioplegice!9 inhi area receptorilor P6 colinergici (curarizante!9
locarea eli errii acetilcolinei (to)ina otulinic, #eninul de arpe, 6@ aminoglicozide, ioni de Mg !9 locarea canalelor de Pa@ prin anestezice locale. i& 'oli re-ultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice 7nomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii at"t la ni#el central, c"t i la ni#el periferic. 1n continuare se #or prezenta patologii rezultate &n urma dereglrii neurotransmisiei colinergice la ni#el central, i anume: - tul urri de &n#are i memorare spaial, rezultate pe fondul hipofunciei colinergice9 - demena tip 7lzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat &n urma distrugerii masi#e a neuronilor colinergici din corte) i hipocamp9 - oala *arWinson datorat hiperfunciei colinergice etc. 1n urma dereglrii transmisiei colinergice la ni#el periferic, pot rezulta diferite afeciuni, ca de e)emplu: - miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor colinergici la ni#elul plcii neuromusculare, datorit unor reacii autoimune (formare de anticorpi antireceptori!9 - spasm ronic, astm ronic, datorat hiperfunciei colinergice9 - radicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice9 - colici #iscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice9 - hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei colinergice9 - tul urarea #ederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.
%.2.$. eurotransmisiile aminergice

%.2.$.1. eurotransmisia adrenergic a. =igan-i endogeni 1n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt adrenalina i noradrenalina. 7drenalina acioneaz selecti# pe receptorii ] 1, ]6 i S1, S6, iar noradrenalina pe receptori ]1, ]6 i S1. b. 'iosinte-a Hiosinteza acestor mediatori se realizeaz &n urmtoarele moduri, i anume:
16:
- noradrenalina este iosintetizat din tirozin &n citoplasma a)onilor adrenergici, at"t centrali, c"t i periferici, p"n la dopamin. *rocesul continu &n #ezicule, unde dopamina este transformat &n noradrenalin9 - adrenalina este sintetizat din noradrenalin, &n neuronii adrenergici centrali i &n medulosuprarenale. c. Depo-itarea Poradrenalina este stocat &n form li er sau granular &n #ezicule, su influena 7(*-azei i a ionului de magneziu. d. #liberarea Poradrenalina este eli erat din #ezicule la apariia impulsului ner#os i a potenialului de aciune prin e)ocitoz &n urma ptrunderii &n celul a ionilor de 2a 6@. 8eglarea eli errii catecolaminelor este realizat de autoreceptori S 6 presinaptici. e. "actori care intervin 1n reglarea9 eliberarea *i recaptarea noradrenalinei 1n reglarea eli errii neurotransmitorilor adrenergici inter#in: e1 R 7utoreceptori: - S6 R stimuleaz eli erarea mediatorului din #eziculele presinaptice9 - ]6 R stimuleaz recaptarea din fant &n depozitele presinaptice9 e6 R -eteroreceptori: - enWefalinergici, care inhi eli erarea din depozitele presinaptice9 - F7H7-ergici, care inhi eli erarea din depozitele presinaptice. e: R Medicamente cu efect pe receptori : - clonidina stimuleaz recaptarea9 - morfinomimeticele R inhi eli erarea9 - antidepresi#e triciclice R inhi recaptarea9 - amfetaminice (anore)igene, cocaina etc.! stimuleaz eli erarea9 f. Recaptarea catecolaminelor *rocesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii ] 6 adrenergici presinaptici. g. 'iotransformarea mediatorului Hiotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele enzime, i anume de: - M70 (monoaminoo)idaza 7! mitocondrial &n neuron9 - i 20M( (catecol R 0 R metiltransferaz! &n fanta sinaptic. Meta olitul final principal este acidul #anilmandelic, care se elimin renal. g. =ocali-area neurotransmisiei catecolaminergice
16<
(ransmisia adrenergic este &nt"lnit at"t central &n sinapsele interneuronale cere rale, c"t i periferic, &n sinapse neuroefectoare simpatice. 8eceptorii ] c"t i S sunt &nt"lnii periferic i central, i anume: - S1 R &n neuronii cere rali9 - S6 R &n celulele gliale9 - ]6 R sunt rsp"ndii postsinaptic &n creier9 - i ]6 R presinaptic periferic.
165
h. Aciunea pe receptori 1n ta elul numrul 5.6. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
2abel nr. ;.2. -rezentare sintetic a neurotransmisiei adrenergice

(ip de receptori 8eceptori mem ranari ]1 (7-.!, postsinaptici 8eceptori mem ranari ]6 (7-.!, pre i postsinaptic (S.P.2.! 8eceptori mem ranari S1 -postsinaptic 8eceptori mem ranari -S6 pre i postsinaptic 8eceptori mem ranari -S: postsinaptici >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at *roteina F` $nzim celular influenat Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare 7denilatciclaza (72! -inhi are Mesageri secunzi '*: @ .7F (stimulare! (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Peuroefectoare simpatic Peuroefectoare simpatic Sensul aciunii Stimulare $fecte
-S.P.2. -S.P.,. Simpatic (#ase sanguine, sfinctere, uter, ochi, ficat Muchi neted (tract diges-ti#!, adenohipofiz, pancreas endocrin, S.P.2. S.P.2., miocard, retrohipofiz, lipocite, aparatul /u)taglomerular renal S.P.2.(ne#roglie!, #ase sanguine, ronhii, uter, muchi netezi tract digesti#, renal, ficat ochi, colecist >ipocite
*roteina Fi
7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -inhi are 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -stimulare 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! ! scade calciul intracelular 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -stimulare
'nhi are
*roteina Fs
7denilatciclaza (72! -stimulare
Peuroefectoare Simpatic 'nterneuronal
Stimulare
*roteina Fs
*roteina Fs
7denilatciclaza (72! -stimulare, scade calciul intracelular 7denilatcicl aza (72! -stimulare
'nterneuronal Peuroefectoare Simpatic
Stimulare
Peuroefectoare Simpatic
Stimulare
Stimulare S.P.2., midriaz, #asoconstricie, hiperglicemie(ficat!, contracie muchi neted 8ela)area muchiului neted, hiposecreie hormonal, inhi area eli errii mediatorului -ipersecreie 7.-, renin, antidepresi#, lipoliz, stimularea funciilor cordului 8ela)area muchiului neted ( ronhodilataie, #asodilataie etc.!, gicogenoliz (hiperglicemie! >ipoliz
164
i& !tri patologice re-ultate 1n urma dereglrii transmisiei adrenergice. 1n urma dereglrii acestei transmisii la ni#el central pot aprea urmtoarele afeciuni, i anume: - manie prin hiperfuncie adrenergic &nsoit de scderea numrului de receptori adrenergici9 - depresiune prin hipofuncie adrenergic &n urma creterii numrului de receptori S-adrenergici. >a ni#el periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni &n urma dereglrii neurotransmisiei adrenergice: - glaucom prin hiperfuncie adrenergic9 - hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic9 - cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic9 oala 8aQnaud prin hiperfuncie adrenergic9 - aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc. 7. +odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei adrenergice Peurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin: - aciunea agonitilor pe receptorii ] i S adrenergici postsinaptici (simpatomimetice!9 - fa#orizarea eli errii mediatorilor (neurosimpatomimetice!9 - prin inhi area recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice, antidepresi#e triciclice!9 - prin inhi area enzimelor meta olizante (M70 i 20M(!9 prin stimularea autoreceptorilor care fa#orizeaz eli erarea9 - prin stimularea heteroreceptorilor care fa#orizeaz eli erarea etc. Peurotransmisia adrenergic poate fi locat de ctre urmtoarele categorii de medicamente: locante ale receptorilor adrenergici (] i S locante adrenergice!9 - stimulani ai receptorilor ]6 presinaptici9 - stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhi itor al eli errii catecolaminelor9 - inhi ani ai sintezei mediatorilor adrenergici9 - golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin utilizarea de neurosimpatolitice etc.
%.2.$.2. eurotransmisia dopaminergic a& =igand endogen
16A
Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina. Structural, dopamina este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei, a#"nd nucleu de S-feniletilamin. .opamina este neuromediator &nt"lnit predominant central &n: mezolim , su stana neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic, dopamina este &nt"lnit la ni#elul tractului digesti# (stomac, intestin!. b. 'iosinte-a .opamina nu trece prin ariera hematocefalic. Hiosinteza este realizat &n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin. c. Depo-itarea .opamina este stocat &n #eziculele presinaptice prin intermediul 7(*-azei dependent de Mg6@. 1n #ezicule se afl &n form granular, legat de o protein. d. #liberarea *i recaptarea .opamina este eli erat su influena potenialului de aciune i a ionilor de 2a 6@, iar modularea eli errii este realizat de autoreceptori sau heteroreceptori presinaptici. 7cidul glutamic stimuleaz eli erarea dopaminei din #ezicule, iar F7H7 inhi eli erarea dopaminei din #ezicule. .up eli erarea mediatorului &n fant acesta acioneaz pe receptori specifici, este recaptat sau iotransformat etc. 8ecaptarea dopaminei din fant are loc prin transport acti#. e. 'iotransformarea .opamina este iotransformat de enzimele: - M70 &n :-meto)i-tiramin i apoi &n acid homo#alinic9 - i 20M( &n acid dihidro)ifenilacetic i &n continuare &n acid homo#alinic. f. Receptorii dopaminergici 1n ta elul numrul 5.:. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
16C
2abel nr. ;.6. -rezentar sintetic a neurotransmisiei dopaminergice

(ip de receptori 8eceptori mem ranari .17
postsinaptic
>ocalizare
-S.P.2., aparatul urinar, #ase sanguine, muchi neted -S.P.2., aparatul urinar, #ase sanguine, muchi neted 7utoreceptor -S.P.2. S.P.2., -ipofiz
2omponent sinaptic acti#at *roteina Fs
$nzim celular influenat 7denilatciclaza (72!-stimulare
Mesageri secunzi
(ipul de sinaps influenat 'nterneuronal
Sensul aciunii Stimulare
$fecte
7denozinmonofosfat ciclic (7M*c!
8eceptori mem ranari .1H

postsinaptic
*roteina F`
Fosfolipaza 2 (*>2!-stimulare 7denilatciclaza (72!-inhi are 7denilatciclaza (72!-inhi are
'*: @ .7F (stimulare! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c!
'nterneuronal
Stimulare
8eceptori mem ranari .6

pre i postsinaptic
*roteina Fi
'nterneuronal
'nhi are
Menine o stare normotimic, stimulare S.P.2., #asodilataie renal ,asoconstrici, inhi area eli errii de acetilcolin $fect antipropulsi# $mez Pormotonie a muchiului striat 'nhi are S.P.2.
8eceptori mem ranari .:

pre i postsinaptic
*roteina Fi
'nterneuronal
'nhi are
8eceptori mem ranari .<

pre i postsinaptic
S.P.2. (corte), etc! S.P.2., (hipotalamus etc!
*roteina Fi
7denilatciclaza (72!-inhi are 7denilatciclaza (72!-inhi are
'nterneuronal
'nhi are
8eceptori mem ranari .5

postsinaptici
*roteina Fs
'nterneuronal
Stimulare
Stimulare
163
g. Rolul fi-iologic al dopaminei9 respectiv ale neurotrans0 misiei dopaminergice Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri: g1 R>a ni#el central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare, secreie de prolactin, inhi area eli errii acetilcolinei, #om etc. g6 R>a ni#el periferic: #om, reducerea peristaltismului tractului digesti# (gastrointestinal! etc. h. Implicaii patologice 1n dereglri ale neurotransmisiei dopaminergice *atologiile rezultate &n cazul dereglrii neurotransmisiei dopaminergice sunt: oala *arWinson, rezultat &n deficiena de .opamin, ca urmare a morii masi#e a neuronilor dopaminergici9 - psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale!, rezultate prin hiperfuncie dopaminergic9 i. +odaliti de influenare farmacologic a neurotrans0 misiei dopaminergice i1! Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin: - stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca de e)emplu: antiparWinsoniene, emetice etc.9 - acti#area heteroreceptorilor care stimuleaz eli erarea mediatorilor din #eziculele presinaptice9 inhi area meta olizrii mediatorului9 utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eli erarea dopaminei i noradrenalinei9 utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin ariera hematocefalic etc. i6! 'nhi area neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin: - utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de e)emplu: neuroleptice, anti#omiti#e etc.9 - prin inhi area sintezei dopaminei9 - prin stimularea heteroreceptorilor care inhi eli erarea mediatorului din #ezicule9 - prin golirea stocurilor de mediator etc.
%.2.$.3. eurotransmisia !erotoninergic a. =igand endogen Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice este serotonina.
1:L
Serotonina are urmtoarea structur chimic:
HO
H2C CH2 NH2
NH serotonina (5-hidroxitriptamina)
(ransmisia Serotoninergic este larg rsp"ndit at"t la ni#el central (ca neurotransmisie!, c"t i periferic. 'mportana acestei transmisii este at"t din punct de #edere al cone)iunilor interneuronale (neurotransmisii!, c"t i din punct de #edere umoral, fiind mediator chimic al inflamaiei. b. 'iosinte-a Hiosinteza are loc &n neuroni serotoninergici la ni#el central din aminoacidul esenial triptofan, care pro#ine e)clusi# prin aport alimentar e)ogen. 2riptofanul este transformat su influena ;-triptofan hidroxilazei &n ;-hidroxi-triptofan care &n prezena ;-hidroxi-triptofan decarboxilazei este iotransformat &n serotonin (;hidroxitriptamin,. >a ni#el periferic, serotonina este iosintetizat &n celulele enterocromafine intestinale. c. Depo-itare Serotonina este stocat &n #ezicule presinaptice alturi de ali mediatori (su st. *! i &n trom ocite (plachete sanguine!. d. Receptori serotoninergici 1n ta elul numrul 5.<. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.
1:1
2abel nr. ;.:. -rezentar sintetic a neurotransmisiei serotoninergice

(ip de receptori 8eceptori mem ranari 5--(1 (7-F! *re i postsinaptici >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at *roteina Fi $nzim celular influenat 7denilatciclaza (72! -inhi are Mesageri secunzi 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! (scade con-centraia! (ipul de sinaps Sensul influenat aciunii 'nterneuronal 'nhi iie $fecte
-S.P.2. (hipotalamus, sistem lim ic, ganglioni azali etc.!
8eceptori mem ranari 5--(6 (7-2!, postsinaptici 8eceptori mem ranari 5--(: postsinaptici 8eceptori mem ranari 5--(< postsinaptici 8eceptori mem ranari 5--(5,4,A, postsinaptici
Miocard Muchi neted (#ase sanguine, ronhii! *lachete sanguine S.P.2.(corte), sistem lim ic! S.P.*eriferic (terminaii senziti#e! S.P.2., muchi neted S.P.2.
*roteina F`
Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare
'*: @ .7F (stimulare!
'nterneuronal Peuroefectoare
Stimulare
.eprimare S.P.2., ,asoconstricie, inhi area eli errii acetilcolinei (heteroreceptori! i 5--( (autoreceptori!, antimigrenos Stimulare S.P.2., contracie muchi neted, agregare plachetar Stimularea eli errii acetilcolinei i P7, stimularea emezei. Stimulare S.P.2., hipersecreie e)ocrin, hipertonie Stimulare S.P.2.
2anale cationice Pa@MB@M 2a6 *roteina Fs 7denilatciclaza (72! -stimulare 7denilatciclaza (72! -stimulare 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -stimulare. 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c -stimulare
'nterneuronal
Stimulare (depolarizare!
'nterneuronal
Stimulare
*roteina Fs
'nterneuronal
Stimulare
1:6
e. #liberarea *i recaptarea $li erarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune &n urma depolarizrii mem ranei neuronale care determin influ) de 2a 6@, factor important &n e)ocitoza #eziculelor, procesul fiind controlat de autoreceptorii 5--( 1H. Su st. * stimuleaz eli erarea serotoninei. 8ecaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem transportor special cu mare afinitate fa de receptorii 5--( 1H , dependent de ionul de sodiu i de temperatur. *rocesul este similar i la acumularea mediatorul &n trom ocite. $li erarea serotoninei la ni#el periferic are loc su influena unor factori tisulari (inflamaii etc.! f. Rolul fi-iologic al transmisiei serotoninergice >a ni#el central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii importante, i anume: - tonus psihic afecti#, an)ietate, antidepresie, agresi#itate etc.9 - antinocicepie, analgezie spinal9 - anore)ie, #om etc. *eriferic, aceast transmisie inter#ine &n: - hemostaz prin #asoconstricie pro#ocat de serotonin, &n urma eli errii acesteia din trom ocite9 - regleaz tonusul #ascular9 - regleaz motilitatea tractului digesti#9 g. 'oli re-ultate 1n urma dereglrii neurotransmisiei serotoninergice .ereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele stri patologice: - prin deficien rezult depresie9 - prin e)cesul serotoninei rezult an)ietate h. 'iotransformarea mediatorului 'nacti#area serotoninei este realizat de enzimele M70 i acetil transferaza. i. +odaliti de influenare a neurotransmisiei seroto0 ninergice prin medicamente i1. Fa#orizarea transmisiei serotoninergice este realizat de urmtoarele grupe de medicamente i anume: - agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici, ca de e)emplu: analgezice, antimigrenoase, anore)igene etc.9 inhi area recaptrii serotoninei (antidepresi#e!9 inhi area iotransformrii serotoninei ('M70!9
1::
fa#orizarea eli errii serotoninei (anore)igene centrale, neurosimpatomimetice de tip amfetamin etc.!. i6. 'nhi area neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin: locante ale receptorilor postsinaptici, ca de e)emplu: inhi itorii 5-( 6 (antihipertensi#e, antiagregante plachetare, ore)igene centrale etc.!9 - inhi ante ale receptorilor 5-(: (antiemetice utilizate &n #oma produs de chimioterapice!9 - inhi area sintezei serotoninei9 - inhi area eli errii serotoninei9 - depleia stocului de serotonin. %.2.$.$. eurotransmisia histaminergic a. =igand biogen $ste o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul chimic endogen este histamina, care acioneaz la distan de locul iosintezei (autacoid!, fiind implicat &n reaciile imunoalergice i &n procesele inflamatorii. 1n afar de acest rol, histamina este i neuromediator &n sinapsele histaminergice centrale. -istamina are urmtoarea structur chimic:
H2C N CH2 NH2
NH
Histamina
b. 'iosinte-a -istamina este iosintetizat &n citoplasma celular din >-histidin prin decar o)ilare su aciunea enzimei corespunztoare. 1n S.P.2. histamina este iosintetizat &n neuroni, iar periferic &n mastocite, leucocite azofile, celule enterocromafine. .iminuarea iosintezei este realizat de autororeceptorii - : i heteroreceptori ]6 adrenergici presinaptici. Stimularea iosintezei este realizat de heteroreceptori ca: PM.7 i V. -istamina este iosintetizat din histidin &n prezena histidin decar o)ilazei.
c. Depo-itarea 1n S.P.2., histamina este depozitat &n #eziculele presinaptice ale neuronilor, iar periferic este depozitat su form granular inacti# legat de 7(* i heparin &n mastocite i granulocite azofile etc. d. #liberarea histaminei
1:<
-istamina este eli erat la ni#elul S.P.2. &n urma depolarizrii, iar inhi area eli errii este reglat de autoreceptorii presinaptici - :. -istamina este eli erat periferic este prin: - mecanism imunoalergic de tip mastocitar su aciunea comple)ului antigenanticorp (imunoglo uline de tip $! c"nd are loc eli erare masi# de histamin, rezult"nd reacii alergice minore sau ma/ore, ca de e)emplu: oc anafilactic etc.9 - prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor9 - prin aciunea unor su stane histaminoeli eratoare, ca de e)emplu: morfina, polimi)inele, de)troz, .-tu ocurarin, su stana * etc.9 - su aciunea unor su stane endogene, ca de e)emplu: acetilcolina i gastrina, care determin stimularea eli errii histaminei la ni#elul celulelor enterocromafine. 8ecaptarea histaminei nu a fost e#ideniat. 'nhi area eli errii histaminei din mastocite este realizat de diferite su stane endogene, care cresc concentraia mastocitar de 7M* 2, procesul este realizat prin urmtoarele modaliti: - acti#area adenilat-ciclazei (e)emplu: S-adrenomimetice!9 - inhi area fosfodiesterazei (teofilina!. *eriferic, esuturi foarte ogate &n histamin sunt: mucoasa gastric i esutul pulmonar. 1n S.P.2., neurotransmisiile histaminergice sunt &nt"lnite mai ales hipotalamus. e. 'iotransformarea histaminei -istamina este meta olizat &n funcie de localizare, i anume: - la ni#el central este inacti#at de metiltransferaz i de M709 - iar la ni#el periferic, histamina este iotransformat de diamino)idaz9
1:5
f. .ipuri de receptori histaminergici 1n ta elul numrul 5.5. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia histaminergic.
2abel nr. ;.;. -rezentar sintetic a neurotransmisiei histaminergice

(ip de recep- >ocalizare tori 8eceptori mem ranari -1 postsinaptic -S.P.2., muchi netezi, #ase sanguine 2omponen- $nzim celular t sinaptic influenat acti#at *roteina F` Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare Mesageri secunzi '*: @ .7F (stimulare! (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal, neuroefectoare Sensul aciunii Stimulare $fecte
8eceptori mem ranari -6 postsinaptic 8eceptori mem ranari -: presinaptic
Miocard *roteina Fs Muchi neted (stomac, miocard!, mastocite 7utoreceptor *roteina Fi
7denilatciclaza (72! -stimulare
7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -stimulare
Peuroefectoare
Stimulare
Stimulare S.P.2., ronhocostricie, efect dromotrop negati#, creterea permea ilitii capilare, #asodilataie, hipersecreie sali#ar i lacrimal, hipotensiune, crete eli erarea de eicosanoide $fecte: inotrop i cronotrop poziti#, hiperaciditate, hipersecreie de prolactin etc. 'nhi area eli errii histaminei i a altor mediatori prin heteroreglare
Peuroefectoare 'nterneuronal
'nhi are
1:4
g. +odaliti farmacologice de influenare a neurotransmisiei histaminergice g1. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de histamin sau diferii agoniti. =tilizarea acestor su stane este limitat, i anume &n e)plorri funcionale i &n tratamentul sindromului Meniere. g6. 'nhi area neurotransmisiei histaminergice este realizat de urmtoarele categorii de farmaconi: - locante ale receptorilor -1 postsinaptici (antihistamina -1, antialergice!9 locante ale receptorilor - 6 postsinaptici (antiulceroaseantihistaminice -6!9 - inhi itoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de fond!. %.2.$.%. eurotransmisia purinergic a. =igan-i endogeni 7cest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator at"t la ni#elul S.P.2, c"t i periferic. 2a liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca: 7(*9 7.*9 7M*, c"t i nucleozide purinice, ca de e)emplu: adenozina. Peurotransmisia purinergic are rol de modulator la ni#elul altor neurotransmisii, &n special cea catecolaminergic, unde purinele acioneaz &n calitate de co-transmitori. b. 'iosinte-a Hiosinteza acestor neurotransmitori poate a#ea loc prin ciclul iogenetic purinic cu formare de inozitol-monofosfat, care este transformat &n continuare &n adenozinmonofosfat 7M*. Pucleotidele purinice se pot transforma unele &n altele prin reacii de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat &n figura nr. 5.<
NH2 N N HO H2C H H O H H OH OH Adenozina (adenin-ribonucleozid) N N
HO O P OH H O H2C H N N O H H OH OH AMP (adenozinmonofosfat) NH2 N N
1:A
NH2 N O HO P HO O O P OH H O H2C H N O
NH2
N N
N O OH O O HO O P OH H A!P (adenozin trifosfat) O H2C H N O H
N N
HO P O P
H H
OH OH A P (adenozindifosfat)
H OH OH
Figura nr. ;.:. -urine endogene c. Depo-itare 1n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este stocat su form de 7(*, care este depozitat &n terminaiile ner#oase adrenergice i colinergice. d. #liberarea purinelor *urinele sunt eli erate prin e)ocitoz din neuronii adrenergici, unde acioneaz &n calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine. e. .ipuri de receptori purinergici 1n ta elul numrul 5.4. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia purinergic.
1:C
2abel nr. ;.C. -rezentar sintetic a neurotransmisiei purinergice

(ip de receptori 8eceptori mem ranari *1(71-7:! 8eceptori mem ranari *1 (76! >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at *roteina Fi $nzim celular influenat 7denilatciclaza (72! -inhi are 7denilatciclaza (72! -stimulare Mesageri secunzi 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -inhi are 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! -stimulare (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Peuroefectoare Sensul aciunii 'nhi are $fecte
S.P.2., aparat cardio#ascular etc. 7rterele coronare, trom ocite, aparatul /u)taglomerular renal ,ase sanguine
.eprimant S.P.2., deprimant cardiac, 'nhi area secreiei de renin etc. 2oronarodilataie, Stimularea eli errii reninei, $fect antiagregant plachetar -ipertonie
*roteina Fs
Peuroefectoare
Stimulare
8eceptori mem ranari *6 ()-z-t! 8eceptori mem ranari *6 (Q-u!
,ase sanguine, plachete sanguine
2anale cationice Pa@MB@M 2a6@ *roteina F`
Peuroefectoare
Stimulare
'*: @ .7F -stimulare
Peuroefectoare
Stimulare
$fect agregant plachetar, ,asodilataie
1:3
f. +etaboli-area purinelor endogene *urinele endogene sunt inacti#ate prin dezaminare, o)idare enzimatic etc., p"n la acid uric, care este eliminat urinar. g. eurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic *urinele inhi eli erarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului ^-amino utiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.!9 $li erarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii &n urmtorul mod, i anume: - stimularea adrenergic determin o stimulare a eli errii purinelor9 - eli erarea purinelor este modulat de receptori ] 69 eli erarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici * 1 presinaptici. h& +odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei purinergice 7denozina are urmtoarea aciune farmacodinamic: - inhi area S.P.2., sedare, somn9 - anticon#ulsi#ant9 - coronarodilatator (antianginos!9 - efect dromotrop negati#9 - reglarea tonusului #ascular9 - inhi area agregrii trom ocitelor9 - la ni#el pulmonar, poate stimula eli erarea histaminei etc. Peurotransmisia purinergic poate fi influenat &n urmtoarele moduri: h1. Fa#orizarea neurotransmisiei poate a#ea loc &n urmtoarele moduri: - stimularea receptorilor purinergici prin agoniti9 - inhi area recaptrii adenozinei prin deri#ai enzodiazepinici, antianginoase de tip: dipiridamol, car ocromen etc. h6. 'nhi area neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin: - inhi area receptorilor purinergici (alcaloizi )antinici, e)citante centrale, antiastmatice etc.!9 locarea situsurilor 7.* dependente a receptorilor plachetari prin antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel etc. %.2.$.3. eurotransmisia aminoacidergic 7minoacizii au rol important &n neurotransmisiile centrale, a#"nd at"t rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic!, c"t i rol inhi itor (F7H7, glicina, taurina, S-alanina etc.!. %.2.$.3.1. eurotransmisia GA'A0eric a. =igand endogen 7ceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul ^-amino-
1<L
utiric (F7H7!, a#"nd urmtoarele funcii la ni#el S.P.2.: - inhi area S.P.2, fiind rsp"ndit larg &n ganglionii azali i &n cere el9 - neuromodularea negati# a altor neurotransmisii, ca de e)emplu: neurotransmisia dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic, adrenergic etc. b. 'iosinte-a F7H7 (^-acidul amino utiric! este iosintetizat din acid glutamic, prin decar o)ilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, &n prezena glutamat decar o)ilazei &n citoplasma neuronilor presinaptici. *rocesul iosintezei este prezentat &n urmtoarea reacie:
O C HO CH NH2 Acid glutamic ("lu) CH2 CH2 C O OH
O H2N CH2 CH2 CH2 C Acidul - aminobutiric ("A#A) OH
Figura nr. ;.;. Biosinteza acidului M-aminobutiric c. Depo-itare F7H7 este stocat &n #ezicule presinaptice, unde este transportat din citoplasm su influena pompei protonice, 7(* dependent. d. #liberarea .in #eziculele presinaptice, F7H7 este eli erat &n fant, ca urmare a stimulrii neuronilor F7H7-ergici, procesul fiind dependent de 2a 6@. $li erarea este reglat prin feed- acW negati#, su influena autoreceptorilor presinaptici F7H7 H. e. +etaboli-area 7re loc &n mitocondrii, unde mediatorul este transformat &n acid succinic, &n prezena acidului ]-cetoglutaric i a dou enzime specifice (F7H7-transaminaza i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza!.
1<1
f. Receptori GA'A0ergici 1n ta elul numrul 5.A. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia ga aergic. 2abel nr. ;.D. -rezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice (ip de receptori 8eceptori mem ranari F7H77 postsinaptic 8eceptori mem ranari F7H7H postsinaptic presinaptic 8eceptori mem ranari F7H72 postsinaptic >ocalizare S.P.2. 2omponent sinaptic acti#at 2anale anionice ( 2l-! *roteina Fi $nzim celular influenat Mesageri secunzi (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Sensul aciunii 'nhi are $fecte
'nhi are S.P.2., (hiperpolarizare! 8ela)area musculaturii striate 'nhi are S.P.2.
S.P.2.
7denilatciclaza (72!-inhi are
7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! inhi are
'nterneuronal
'nhi are
S.P.2.
2anale anionice ( 2l-!
'nterneuronal
'nhi are
g. Rsp&ndirea mediatorului GA'A 1n organism 7ceast su stan se gsete &n S.P.2. (neuroni i celule gliale!, unde se gsete &n cantiti mai mari dec"t &n periferie. Fa de ali mediatori, F7H7 se afl &n concentraii de 6LL_1LLL de ori mai mari, &n S.P.2. 1n S.P.2., :LN din cantitatea de F7H7 se afl &n sinapse. >a periferie, F7H7 este &nt"lnit &n: - tu ul digesti#9 - endoteliul #aselor9 - &n medulosuprarenale9 - insulele langherhans etc.
1<6
h. +odaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei gabaergice h1. Fa#orizarea transmisiei F7H7-ergice poate fi realizat &n urmtoarele moduri: - prin agoniti postsinaptici F7H7 (antiepileptice!9 - prin utilizarea de agoniti ai situsului enzodiazepinic (an)iolitice, hipnotice, sedati#e, antiepileptice, miorela)ante centrale etc.!9 - agoniti ai situsului ciclopironic al comple)ului receptoral F7H7 7, ca de e)emplu: an)iolitice, hipnotice, sedati#e9 - agoniti ai situsului ar ituric din comple)ul receptorial F7H7 (anestezice generale steroidice!9 - agoniti ai receptorilor F7H7 H1 postsinaptici (miorela)ante!9 - inhi area F7H7-transaminazei (antiepileptice!. h6. 'nhi area neurotransmisiei F7H7-ergice 7ceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente, i anume: - antagoniti ai situsului enzodiazepinic din comple)ului receptorial - F7H77 (antidot-flumazenil.!9 - antagoniti ai situsului ar ituric al aceluiai comple) receptorial - (stimulante centrale!9 - agoniti ai situsului picroto)inic din comple)ului receptorial F7H7 7 (analeptice!. %.2.$.3.2. eurotransmisia glicinergic Flicina, S-alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc &n concentraie mare la ni#elul mdu#ei spinrii (interneuronii spinali!, ul ului rahidian, &n cere el, diencefal i &n emisferele cere rale. 7ceti mediatori chimici au efect inhi itor la ni#elurile unde mediaz transmisia interneuronal. Flicina este localizat &n terminaii ner#oase diferite de F7H7 (^-amino utiric!. Flicina se fi)eaz de receptori cuplai cu canale de 2l -, a#"nd ca rezultat hiperpolarizarea componentelor ner#oase postsinaptice i inhi area segmentului ner#os respecti#. 1n ta elul numrul 5.C. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia glicinergic.
1<:
2abel nr. ;.F. -rezentar sintetic a neurotransmisiei glicinergice

(ip de receptori 8eceptori mem ranari glicinergici >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at 2anale ionice de 2l$nzim celular influenat Mesageri secunzi (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Sensul aciunii 'nhi iie $fecte
S.P.2.
'nhi iie S.P.2.
>a ni#elul receptorilor glicinergici se pot fi)a anumite su stane medicamentoase, ca: stricnina, loc"nd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular. %.2.$.3.3. eurotransmisii stimulatoare !. .>. 7ceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de e)emplu: - acid aspartic9 - acid glutamic etc. 7minoacizii stimulani sunt prezeni &n concentraii mari &n S.P.2, unde au rol at"t de neurotransmitori, c"t i rol &n meta olismul cere ral. 7minoacizii stimulatori se pot fi)a pe dou tipuri de receptori, i anume: - receptori cuplai cu canale ionice (cationice!, numii receptori ionotropi, ca de e)emplu (Pa@ M B@ M 2a6@!9 - i receptori cuplai cu proteine F, numii receptori meta otropi. Su tipurile receptoriale sunt numite &n funcie de agonitii fa de care au afinitate, ca de e)emplu: - su tipul PM.7 R care are ca mediator acidul P-metil-.-aspartic9 - su tipul B7' R care are ca agonist acidul Wainic9 - su tipul Y,'S R care are ca agonist acidul `uis`u`lic etc. 1n ta elul numrul 5.3. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiilor stimulatoare S.P.2.
1<<
1<5
2abel nr. ;.0. -rezentar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare $.A.".

(ip de receptori 8eceptori mem ranari PM.7 8eceptori mem ranari B7' 8eceptori mem ranari Y='S (7M*7! 8eceptori mem ranari mFlu 19 5 8eceptori mem ranari mFlu 6- 4 presinaptic (autoreceptori! >ocalizare -S.P.2. 2omponent sinaptic acti#at 2anale cationice Pa@MB@M 2a6@ 2anale cationice Pa@MB@M 2a6@ 2anale cationice Pa@MB@M 2a6@ *roteina F` Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare 7denilatciclaza (72! -inhi are '*: @ .7F (stimulare! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! $nzim 2elular influenat Mesageri secunzi (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Sensul aciunii Stimulare $fecte
Stimulare S.P.2. Stimulare S.P.2.
-S.P.2.
'nterneuronal
Stimulare
-S.P.2.
'nterneuronal
Stimulare
Stimulare S.P.2.
-S.P.2.
'nterneuronal
Stimulare
Stimulare
-S.P.2.
*roteina Fi
'nterneuronal
'nhi iie
2ontrol asupra reglrii mediatorilor chimici
Peurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a proceselor cogniti#e, ca de e)emplu: memorare, &n#are, etc. Peurotransmisia glutamatergic funcioneaz &n corelaie cu alte neurotransmisii, ca de e)emplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
1<4
%.2.$.4. eurotransmisia peptidergic 7cest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin scindare. .intre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori, amintim: - su st. *9 - tahiWinine9 - opioide endogene9 - somastatina9 - colecistoWinina9 - neurotensina etc. %.2.$.4.1. eurotransmisii prin .ahiBinine a. =igan-i endogeni (ahiWininele sunt un grup de peptide care au &n comun din punct de #edere structural poriunea 2-terminal a lanului peptidic i au efecte farmacodinamice similare prin stimularea rapid a musculaturii netede. .intre tahiWininele importante din punct de #edere fiziologic, amintim: - su st. *9 - neuroWinina 79 - neuroWinina H etc. b. 'iosinte-a 7cest tip de mediatori sunt iosintetizai la ni#el ri ozomal. Scindarea acestor polipeptide are loc &n #eziculele sinaptice. c. Depo-itare (ahiWininele sunt depozitate &n #eziculele presinaptice &n care nu e)ist amine iogene, dar &n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau peptide opioide. d. #liberare $li erarea acestor mediatori &n fant, are loc &n urma stimulrii repetate a componentei presinaptice, care conine at"t acest tip de mediator, c"t i amine iogene. e. .ipurile de receptori 1n ta elul numrul 5.1L. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia prin tahiWinine.
1<A
2abel nr. ;..G. -rezentar sintetic a neurotransmisiei prin tahiLinine

(ip de receptori >ocalizare 2omponen- $nzim t sinaptic 2elular acti#at influenat *roteina F` Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare Mesageri secunzi '*: @ .7F (stimulare! (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Peuroefectoare Sensul aciunii Stimulare $fecte
8eceptori mem ranari PB1, pentru su stana * 8eceptori mem ranari PB6 pentru: neurochinina 7 i neurochinina H 8eceptori mem ranari PB: pentru: neurochinina 7 i neurochinina H
-S.P.2., tract digesti#, aparat cardio#ascular S.P.2., tract digesti#, aparat cardio#ascular -S.P.2., tract digesti#, aparat cardio#ascular
*roteina F`
Stimulare
*roteina F`
Stimulare
-ipertonie pe muchiul neted, hipersecreie,algie, edem etc. -ipertonie pe muchiul neted, hipersecreie,algie, edem etc. -ipertonie pe muchiul neted, hipersecreie,algie, edem etc.
f. +etaboli-area tahiBininelor 7ceti mediatori sunt degradai (inacti#ai de diferite peptidaze !, ca de e)emplu: enWefalinaza, colinesteraza &n peptide cu mas molecular mai mic sau &n aminoacizi etc. g& Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahiBinine Peurotransmisia prin su st. * i alte tahiWinine endogene este important &n procesul de nocicepie. 7ceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
1<C
Senzaia dureroas este transmis prin fi re mielinice tip 7^ i amielinice tip 2. Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la ni#elul cordoanelor posterioare ale mdu#ei spinrii, iar corpul celular este la ni#elul ganglionilor spinali. .iferitele su stane, ca de e)emplu capsaicina, acioneaz pe receptori specifici, ca de e)emplu: ,8 1 induc"nd eli erare de su st. * i a#"nd ca efect iniial hiperalgia. Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor de su st. *, a#"nd consecine antialgice. %.2.$.4.2. eurotransmisia opioidergic $ste o transmisie modulatoare (heterotransmisie!, pentru alte transmisii, ca de e)emplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic, F7H7-ergic, peptidergic etc. Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism fiziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor pro#ocate de su stane algogene, ca de e)emplu: su stana * etc. *rocesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este reglat de trei sisteme: a. Sistemul algic endogen (su st. *!9 . Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene!9 c. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul monoaminergic spinal care este format din: - sistemul noradrenergic9 - sistemul serotoninergic9 - i sistemul cana inoid endogen. a: .ipuri de neuromediatori opioidergici 7ceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani: - enWefaline care au ca precursori proenWefaline (neuropeptide cu g.m.r. mare! din care rezult mediatorul prin scindare enzimatic9 - endorfine care sunt de trei tipuri: ]9 S9 i ^, care au ca precursor proopiomelanocortin9 - dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele. b: 'iosinte-a precursorilor *recursorii sunt iosintetizai la ni#elul S.P.2.: &n ri ozomii neuronali i &n dendrite. *roenWefalina este iosintetizat &n mdu#a spinrii. *ropiomelanocortina este iosintetizat &n principal &n hipofiz. Stocarea acestora are loc &n #eziculele reticulului endoplasmatic. Scindarea precursorilor &n peptide opioide are loc &n corpul neuronal, &n timpul transportului a)onal i &n terminaiile a)onale su aciunea unor enzime ca: aminopeptidaze, car o)ipeptidinaze etc.
1<3
Stocarea peptidelor opioide acti#e are loc &n #eziculele formate din aparatul Folgi su form granular. c: #liberarea $li erarea acestor mediatori &n fant are loc prin e)ocitoz, su influena potenialului de aciune, prin creterea concentraiei 2a 6@ intracelular. d: +etaboli-area peptidelor opioide 1n iotransformarea acestor neurotransmitori inter#in enzime ca: enWefalinaza, aminopeptidaza etc. e: +odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei opioidergice e1. Fa#orizarea acestei neurotransmisii este realizat &n urmtoarele moduri i anume prin: - stimularea receptorilor V, utiliz"nd agoniti, ca de e)emplu: analgezice ma/ore (morfina etc.!9 - stimularea receptorilor V, prin agoniti sla i, ca de e)emplu: antitusi#e centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.9 - stimularea cu predilecie a receptorilor V periferici cu: antidiareice (loperamid!, reglatoare a motilitii digesti#e (trime utin- agonist periferic V! etc. e6 R 'nhi area transmisiei opioidergice poate fi realizat prin: - antagonitii receptorilor V centrali, prin utilizarea de medicamente antidot, ca de e)emplu: nalo)on, nalorfina (agonist B i antagonist V!9 f. Receptori opioi-i 1n ta elul numrul 5.11. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.
15L
2abel nr. ;.... -rezentar sintetic a neurotransmisiei opioidergice

(ip de receptori >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at *roteina Fi9 *roteina Fo (canale de B@! -crete influ)ul. $nzim celular influenat 7denilatciclaza (72! -inhi are Mesageri secunzi 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! inhi are. (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal, neuroefectoare Sensul aciunii 'nhi are $fecte
8eceptori mem ranari D1-6 cu urmtorii liganzi endogeni: -S-endorfine9 -enWefaline.
-S.P.2. i periferic (aparat cardio#ascular, medulosuprarenal, ochi, plm"ni, tract digesti# etc.!
8eceptori -S.P.2. i periferic mem ranari (aparat W1-6 cu urmtorii cardio#ascular, liganzi S.P.,. etc.! endogeni: -dinorfine. 8eceptori mem ranari a cu urmtorii liganzi endogeni: -S-endorfine9 -leu-enWefaline9 -dinorfine. S.P.2. i periferic (aparat cardio#ascular, hipofiz, S.P.,. etc.!
*roteina Fi9 *roteina Fo (canale de B@! -crete influ)ul.
7denilatciclaza (72! -inhi are
7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! inhi are.
'nterneuronal, neuroefectoare
'nhi are
7nalgezie supraspinal, mioz, deprimare respiratorie, uforie, farmacodepend en, hipertonie pe muchii netezi circulari, diminuare peristaltism. 7nalgezie spinal, stimularea S(-, hipotensiune etc. -ipersecreie, -ipertonie.
*roteina Fo (canale de 2a6@!9 -scade influ)ul de 2a6@.
'nterneuronal, neuroefectoare
'nhi are
151
%.2.$.5. eurotransmisia angiotensinergic a: Generaliti Sistemul 8enina-7ngiotensina-7ldosteron are importan mare &n controlul tensiunii arteriale. 8enina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la ni#elul aparatului /u)taglomerular renal prin stimularea receptorilor S 1 adrenergici. 8enina transform 7ngiotensinogenul &n 7ngiotensin ' (decapeptid! inacti#. Su influena enzimei de con#ersie, 7ngiotensina ' este transformat &n 7ngiotensin '', care este cel mai puternic #asoconstrictor cunoscut. 7ngiotensina '' mai determin stimularea secreiei de aldosteron, care fa#orizeaz retenia Pa @, cresc"nd &n acest mod #olemia. b: +odul de influenare farmacologic a sistemului Renin0Angiotensin0 Aldosteron 7cest sistem poate fi influenat &n urmtoarele moduri: - prin inhi area secreiei de renin (S- locante, 7'PS!9 - inhi itori ai enzimei de con#ersie (2aptopril, $nalapril!9 - antagoniti ai receptorilor de 7ngiotensinei '', prin su stane medicamentoase din grupa sartanilor. - prin administrarea de antialdosteronice competiti#e, ca de e)emplu spironolactona etc. %.2.$.6. eurotransmisia endotelinergic $ndotelinele sunt factori #aso-reglatori cu structur peptidic, care sunt iosintetizate &n endoteliul #aselor su aciunea enzimei specifice endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: $(7, $(H, $(2, care sunt localizate &n #asele sanguine, rinichi, intestin, miocard, ne#ra) i plm"n. 7cest tip de receptori sunt cuplai cu proteine F ` i au rolul de a menine tonusul #aselor prin fa#orizarea #asoconstriciei.
%.2.%. eurotransmisiile lipidergice

%.2.%.1. eurotransmisia cannabinoidergic
156
2anna inoidele sunt neurotransmitori lipidergici, care moduleaz transmiterea durerii, fiind un sistem antalgic, endogen, asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. 1n afar de aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a presiunii intraoculare. a: 'iosinte-a cannabinoidelor Hiosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi grai, polinesaturai, &n special acidul arahidonic. 2ele mai importante canna inoide endogene sunt: - anandamida9 - i 6-arahidonil glicerol. 7nandamida se poate iosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 6-arahidonil glicerolul se o ine din fosfolipide mem ranare o inuite, prin iotransformri &n mai multe etape. b: Depo-itare Mediatorii canna inoidici sunt stocai presinaptic &mpreun cu ali mediatori care au rol neuromodulator. c: +etaboli-area cannabinoidelor endogene 'nacti#area se face &n dou moduri: - recaptare9 - sau meta olizare. d: Importana farmacologic *rimul agonist cana inoid cunoscut a fost (-2 (tetrahidro- canna inolul! care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor halucinogene i psihosomatice pe care le are. $)ist canna inoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului antiemetic, ca de e)emplu: na ilolul, na ilona etc. e: .ipuri de receptori cannabinoidici 1n ta elul numrul 5.16. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia cana inoidergic.
15:
2abel nr. ;..2. -rezentar sintetic a neurotransmisiei canabinoidergice

(ip de recep- >ocalizare tori 8eceptori mem ranari 2H1 -S.P.2., organe se)uale masculine >imfocite, macrofag, mastocite 2omponent sinaptic acti#at *roteina Fi *roteina Fo (canale de 2a6@!9 scade influ)ul de 2a6@ *roteina Fi $nzim celular influenat 7denilatciclaza (72! -inhi are 7denilatciclaza (72! -inhi are Mesageri secunzi 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal, neuroefectoare Sensul aciunii 'nhi are $fecte
8eceptori mem ranari 2H6
Peuroefectoare
'nhi are
$fect analgezic, antiemetic, hipotermie, scade presiunea intraocular, efect halucinogen $fect analgezic, antiemetic, hipotermie, scade presiunea intraocular, efect halucinogen
%.2.%.2. .ransmisia eicosanoidergic a: Generaliti 7cest tip de transmisie este distri uit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie local, la distan mic, a#"nd ca mediatori eicosanoidele, care sunt deri#ai rezultai &n urma meta olizrii unor acizi grai nesaturai cu 6L de atomi de car on. Mediatorii acestei transmisii sunt: - *rostaglandine (*F!, care au mai muli reprezentani, ca de e)emplu: - *F769 *F.69 *FF69 FFF6]9 *FF69 *F-6 etc.9 - *rostacicline (*F'!, dintre care amintim *F' 69 - (rom o)ani ((+!, ca de e)emplu: (+76 9 - i >eucotriene(>(!, i anume: >( (7-F!< etc.
15<
2ifrele indic numrul du lelor legturi e)istente &n molecul, reprezentanii clasei diferind &n funcie de poziia acestora &n catena alifatic. 7ceti mediatori sunt &nt"lnii predominant &n periferie, unde controleaz anumite funcii fiziologice, ca de e)emplu hipertensiunea, inflamaia, nocicepia etc. 1n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i neuromodulatori S.P.2. a: 'iosinte-a eicosanoidelor 7ceste su stane sunt o inute din acid arahidonic &n urma aciunii fosfolipazei 7 6 asupra fosfolipidelor mem ranare. Hiosinteza presupune dou etape: - o prim etap, c"nd su aciunea fosfolipazei 76 se o ine acidul arahidonic - i a doua etap, c"nd su aciunea unor enzime specifice ca: cicloo)igenazei, lipoo)igenazei sau epo)igenazelor se o in aceti mediatori de tip eicosanoidic. c: +etaboli-area eicosanoidelor $icosanoidele sunt rsp"ndite predominant periferic &n diferite organe, esuturi, ca de e)emplu: plm"ni, rinichi, muchi neted, endoteliul #aselor, trom ocite, leucocite etc. ,iteza iotransformrii acestor mediatori este foarte mare. $icosanoidele sunt meta olizate prin diferite modaliti, ca de e)emplu: - o)idare i reducere enzimatic9 - i hidroliza neenzimatic. Hiotransformarea eicosanoidelor are loc predominant &n: ficat, plm"ni, rinichi. d: Receptori eicosanoidergici 1n ta elul numrul 5.1:. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.
155
2abel nr. ;..6. -rezentare sintetic a transmisiei eicosanoidergice

(ip de receptori 8eceptori mem ranari .* pentru PG *in seria D 8eceptori mem ranari $*1 (F`!, $*69< (Fs!, $*: (Fi!, 2entr4 PG din seria # 8eceptori mem ranari F* pentru PG *in seria " 8eceptori mem ranari '* pentru <rostacicline 8eceptori mem ranari (* pentru .rombo,ani 8eceptori mem ranari 2Qs>(1 pt. leucotriene >ocalizare 2omponent sinaptic acti#at *roteina Fs $nzim celular influenat 7denilatciclaza (72! -stimulare Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare 7denilatciclaza (72!-stimulare 7denilatciclaza (72!-inhi are Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare 7denilatciclaza (72!-stimulare Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare Fosfolipaza 2 (*>2! -stimulare Mesageri secunzi (ipul de sinaps influenat 'nterneuronal Sensul aciunii Stimulare $fecte
-S.P.2.
Stimulare
Muchi neted, *roteina F` glande *roteina Fs endocrine, #ase sanguine etc. Muchi neted, *roteina F` #ase sanguine etc. ,ase *roteina Fs sanguine, plachete sanguine ,ase *roteina F` sanguine, ronhii, trom ocite Hronhii, *roteina F` leucocite etc.
'*: @ .7F (stimulare! 7denozinmonofosfat ciclic (7M*c!
Peuroefectoare
Stimulare, 'nhi are
$fect uterotonic, $fect antiulceros gastric, #asodilataie ronhodilataie, hipertermie ,asoconstricie, efect uterotonic, ronhoconstricie etc. $fect antiagregant plachetar, ,asodilataie ,asoconstricie, agegare plachetar, ronhoconstricie *rocese inflamatorii, Hronhoconstricie etc.
Peuroefectoare
Stimulare
7denozinmonofosfat ciclic (7M*c! '*: @ .7F (stimulare! '*: @ .7F (stimulare!
Peuroefectoare
Stimulare
Peuroefectoare
Stimulare
Peuroefectoare
Stimulare
154
e: Implicaiile fi-iopatologice ale eicosanoidelor 7ceti mediatori inter#in &n multe procese fiziopatologice, ca de e)emplu: - tonusul muchilor netezi9 - agregarea plachetar9 - meta olismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic - reglarea ni#elelor circulante ale hormonilor implicai &n meta olismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic9 - hipertermie9 - efect algic9 - analgezie etc. f: +odaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosa0 noidice periferice f1. *rin utilizarea de agoniti: - prostaglandinele din seria $, au efecte: citoprotectoare gastrice, a orti#e, #asodilatatoare9 - prostaglandine din seria F sunt utilizate ca a#orti#e, inducerea tra#aliului etc. - prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de e)emplu: epoprostenol. f6 . Su stane medicamentoase care inhi sinteza icosanoidelor sau interfereaz cu mecanismele efectoare celulare, ca de e)emplu: - inhi area fosfolipazei 76 prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice, antiastmatice, imunosupresi#e etc.9 - inhi area cicloo)iogenazei (20+1 sau 20+6! R prin 7'PS9 - inhi area 5-lipoo)igenazei prin antiastmatice9 - prin locarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.
%.2.3. eurotransmisia hormonergic

a: Generaliti -ormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au un rol foarte important &n organism, acion"nd la diferite ni#eluri, predominant la distan de amplasarea anatomic a glandei respecti#e. -ormonii acioneaz asupra receptorilor &n moduri diferite, i anume: - hormoni care acioneaz pe receptorii mem ranari, acion"nd adenilatciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund 7M* 29
15A
- hormoni care acioneaz pe receptori mem ranari i acti#eaz fosfolipaza 2 utiliz"nd ca mediator secund ionul de 2a 6@9 - hormoni care se fi)eaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu care formeaz un comple) care migreaz &n nucleu, se leag de 7.P, induce formarea 78P-ului care, deplas"ndu-se la ri ozomi, comand iosinteza unei proteine specifice. 1n aceast categorie intr hormoni: - steroidieni (se)uali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc.!, hormoni tiroidieni etc. - hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici mem ranari, care au o poriune e)terioar mem ranei celulare, ca situs de legare, i o poriune intracitoplasmatic, cu rol de a induce procese iochimice catalizate enzimatic, ca de e)emplu: receptorii pentru insulin. 8eglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei ni#eluri prin feed- acW negati# sau feed- ach poziti#, i anume: o hipotalamus (somastatin!, care regleaz secreia hormonilor hipofizari9 o hipofiza anterioar, care prin S(- i 72(- regleaz funcia glandelor periferice9 o gland periferic, care este controlat fiziologic prin feed- acW de hipotalamus i hipofiza anterioar. -ormonii circulani, desigur, sunt diri/ai pe traseul sanguin la esuturi-int, unde rezult diferite efecte. b: Importan farmacologic .in punct de #edere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca: . Medicamente de su stituie9 1 6. *entru testarea funciei unor glande endocrine9 :. *entru efecte farmacologice, ca de e)emplu: - efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic: hormoni glucocorticoizi9 - efecte di#erse &n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid, sindrom collinger-$llison etc.9 - medicamente antidot &n into)icaii acute cu S- locante9 - inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a gonadorelinelor9 - castrare chimic R administrarea continu a gonadorelinelor9 - osteoporoza R calcitonina9 - medicamente contracepti#e. <. 'nhi area secreiei hormonale.
15C
-ipersecreia hormonal a unor glande fa#orizeaz anumite procese tumorale sau alte dereglri meta olice, inhi area funciei glandei respecti#e fiind foarte important din punct de #edere farmacologic.
%.2.4. Alte transmisii

%.2.4.1. eurotransmisia Imida-olin0ergic 1nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost descoperite su stane antihipertensi#e cu structur imidazolinic, cu aciune central, ca de e)emplu: clonidina, mo)onidina, rilmentidina etc. 7ceste descoperiri au condus la ideea c tre uie s e)iste receptori specifici, i respecti# liganzi endogeni. $)ist dou tipuri de receptori imidazolinici notai cu '1 i '6. 1n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen dendozolinae R totui receptorii au fost denumii dup structura agonitilor utilizai. >iganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezent"nd a#anta/e fa de farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor ] 6 adrenergici presinaptici, ca de e)emplu: - lipsa efectului sedati#9 - efect antiaritmic9 - nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
(I(LIOGRAFIE
1. 7le)andrescu >Qgia +lemente de semiologie 7i farmacologie, $ditura Fundaiei 1om8nia de %8ine, 6LLA 9 2. 7lecu M., 7lecu Sil#ia, 1eac!ii alergice la medicamente, $d. Medical, 6LL69 3. Henga Fh., Biologie celular 7i molecular, $ditura .idactic i pedagogic Hucureti,13A49 $. Ho/i M., Sndulescu 8., 8oman >., 0prean 8. - )naliza 7i controlul medicamentelor ,ol.1, $ditura 'ntelcredo .e#a, 6LL6
153
%. Ho/i M., Sndulescu 8., 8oman >., 0prean 8. - )naliza 7i controlul medicamentelor ,ol.6, $ditura 'ntelcredo .e#a, 6LL: 3. 2inca 8odica, *opo#ici Marinela i cola ., "urs de Farmacologie, $ditura Mirton, (imioara, 6LL4 4. 2otru M., Stan (., *opa >idia, *reda '., Bincsesz-7/taQ Maria, (o)icologie, $d. .idactic i *edagogic, Hucureti, 13319 5. 2ristea 7urelia-Picoleta,(eodorescu Simona, *araschi#-Hucur >aura, *etril-2io anu 7le)andra, .arie ,iorica - "ercetri farmacologice experimentale pri'ind ac!iunea dilu!iilor homeopate de "hamomilla la ni'elul sistemului ner'os central - Farmacia, Hucureti, 133<, 46 (1-6!, p. 16-15. 6. 2ristea 7urelia Picoleta, - Farmacologie general, $ditura .idactic i *edagogic, Hucureti, 133C 1;. 2ristea 7urelia Picoleta, - Farmacologie, Pote de curs, $ditura Medical, Hucureti, 1333 11. 2ristea 7urelia Picoleta, 2ratat de farmacologie, $diia 1, $ditura Medical, Hucureti, 6LL5 12. 2ristea '., 2erapia durerii, $ditura Medical, Hucureti,13349 13. 2ucuiet Sorina - Farmacologie, 6LLA 'SHP 3AC-3A:-A445-<:-L R =MF - (F. M=8$S 1$. 2uparencu H., *leca >uminia R)ctualit!i /n farmacologie 7i fiziopatologie , $ditura .acia, 2lu/-Papoca, 13359 1%. 2uparencu H., (imar M., 2he farmacological receptors, 6nd edition, Floria *u lishing -ouse, 2lu/-Papoca, 133C9 13. .anciu Felicia, BorQ M., >upuiu Feorgeta, $tructur chimic, $ditura .acia, 2lu/Papoca,13C:9 14. .iaconu $. i Pechifor M., )ntibiotice betalactamice, $d. *oligrafic, 2lu/, 13CC 15. .iaconu $., Pechifor, M., )ntibiotice betalactamice, $ditura (ehnic, Hucureti, 13C5 16. .inu,,., *opa-2ristea $. (ruia,$., *opescu, 7., Biochimie medical, +d. %edicala Bucure7ti3 .00C; 2;. .o rescu. .., Farmacodinamie, $ditura .idactic i *edagogic, Hucureti,13AA9 21. .o rescu, .., Farmacoterapie, $d. Medical, Hucureti, 13C: 22. .o rescu, .., Farmacoterapie practic, #ol.' i '' , $d. Medical, Hucureti, 13C3 23. .o rescu, .., #erontofarmacologie, $ditura Mondan, Hucureti 13359 2$. .ogaru (. Maria, ,ari 2.$., "ompendiu de farmacologie general, $ditura =ni#ersitQ *ress, 6LL:9 2%. .ogaru (. Maria Feszt F., ,ari 2.$., Mruteri M., Farmacologie +xperimental, =.M.F. (g-Mure, 133C9
14L
23. Fulga, '., Farmacologie, $ditura Medical, Hucureti, 6LL< 24.Fontaine Eanine, 2ra'aux pratiJues de pharmacologie, =ni#ersite >i re de Hru)eles, 'nstitute de *harmacie, $dition 1335-13349 25. Fligor ,irginia, (udor 8odica, *opo#ici Marinela, "urs de farma-cologie, #ol. '. >ito =MF 133:. 26. Fligor ,irginia3 "urs de farmacologie3 #ol. '' >ito =MF 133< 9 3;. -ulic '., Fiziologie uman, $ditura medical,Hucureti,1334 31. -aieganu $lena, .umitrescu $lena, Stecoza 2amelia, Moruciag >., "himie terapeutic, #ol.'., $ditura Medical, Hucureti, 6LL4 9 32. 'onescu 2., Biotransformarea medicamentelor, $ditura Medical =ni#ersitar f'uliu -aieganue 2lu/ RPapoca, 6LL69 33. 'onescu-,aro, M., Biologie celular, $ditura .idactic i *edagogic Hucureti, 13A49 3$. Batzung F.H., Basic N "linical -harmacologO, eight ed., 6LLL, A5<-CL: 3%. Blaasen 2...,(edited Q!, "asaret and *oull s 2osicologO-2he Basic $cience of -oisons3 4th $ditions, McFraU -ill, 6LL19 33. >andrQ, X., Fies E.*., -harmocologie molPculaire-%Pcanismes dQaction des mPdiateurs et des mPdicaments. $dition 7rnette, *aris, 133:9 34. >eucua, S., =ntroducere /n biofarmacie, $ditura .acia, 2lu/-Papoca,13A59 35. >eucua, S., *op, 8..., Farmacocinetic3 $ditura .acia, 2lu/-Papoca,13C19 36. >eucua, S., Farmacocinetica /n terapia medicamentoas, $ditura Medical, Hucureti, 13C39 $;. >eucua, S., %edicamente 5ectorizate, $ditura Medical, Hucureti, 13349 $1. >eucua,S., .ehnologie farmaceutic industrial, $d. .acia, 6LL19 $2. >eucua Sorin3 Biofarmacie si farmacocinetica, $d. .acia 6LL6 $3. >oghin Felicia, 2oxicologie general, $ditura Medical =ni#ersitar d 'uliu -aieganue 2lu/-Papoca, 6LL69 $$. Batzung F.H., Basic N "linical -harmacologO, ,''th edition, 7ppleton I >ange, Stamford *ress, 2onnecticut,=S7, 133C9 17& Manolescu, $., Farmacologie, $ditura .idactic i *edagogic, Hucureti, 13C<9 $3. Ma)imilian,2., 'oan ..M., #enetica medical, $ditura Medical, Hucureti,13C49 $4. Mitrea ,asilescu Piculina.>upuleasa .., 7ndrie, 7., Milica $noiu, Biotehnologii utilizate /n prepararea medicamentelor, #ol. '. $ditura Medical,6LL19 $5. Mooc, '., $tructura moleculelor 7i acti'itatea biologic , $ditura Facla, (imioara, 13C<9 $6.Mungiu ,0.2., )lgeziologie general, $ditura *olirom, 'ai, 13339 %;.Mungiu ,0.2., *a#eliu, M., *a#eliu Fraga, Biochimie - B abordare farmacologic , $ditura *olirom, 'ai, 13339
141
%1. Mungiu, 2. 0.,(red.!, +lemente de farmacologie fundamental, $ditura =.M.F. dFr.(.*opae, 'ai, 13359 %2. Murean 7na, %edica!ia /n boli cardio'asculare , $d. Medical =ni#ersitar g'uliu -aieganue, 2lu/-Papoca, 6LL59 %3. MQceW -., Farmacologie ilustrat, $ditura 2allisto, 6LLL. %$. *opa, '., 2oxicologie, +d. %edicala Bucuresti3 .0DF9 %%. *opescu, >.M., Mi)ich, F., Biologie celular, $dit.=ni#. g2arol .a#ilae Hucureti, 1334 %3. *opo#ici 'uliana, >upuliasa .., 2ehnologie farmaceutic, $d. *olirom, 'ai, 6LL19 %4. *opo#ici, >., -ulic, '., -atologia $istemului Aer'os 5egetati' , $ditura Medical, Hucureti, 13C69 %5. *opo#ici Marinela, #hid de studiu /n Farmacologie, $ditura Mirton, (imioara, 6LL49 %6. *opo#ici Marinela, .umitracu,,., .. 7na, 'oana 7na, 2he#erean 7delina, Tuta,P., Tipo Simona, >engQel .ana, Malia 'oana, Harac Heatrice, #hid practic de farmacologie, $diia a '''-a, $ditura Mirton, (imioara, 6LL<9 3;. 8aicu, *., #enetica general 7i uman, $ditura -umanitas, Hucureti, 133A 9 31. 8ang, -. *., .ale, M.M., -harmacologO3 6nd edition.2hurchill >i#ingstone,1331 9 32. 8estian,7., Medicina ci ernetic, $ditura .acia,2lu/-Papoca,13C: 9 33. 8osetti-2oloiu Matilda, 0eleanu, .., Biocatalizatorii /n practica medical 7i farmaceutic,$ditura Medical Hucureti,13CL 9 3$. 8usu, ,., Haran, (., Hrteanu hhhh,...., Biomembrane 7i patologie. $ditura Medical Hucureti,#ol.' 13CC,#ol.'' 1331 9 3%. Simiono#ici, M., 2"rstea, 7l., ,ladescu,,., "ercetarea Farmacologica si -rospectarea %edicamentelor, +d. %edicala Bucuresti3 .0F69 33. Schorderet, M., -harmacologie- *es concepts fondamentaux aus applications therapeutiJues, $dition Frision 8oche,*aris, SlatWine Fene#e, 13369 34. 8icz 'st#in, #ORgOszerformulSlSs, Medicina BjnQ#Wiadk, Hudapest, 13C<9 35. San-Marina, '., .anciu, '., Pedelcu, 7l., )natomia 7i Fiziologia Bmului3 $ditura .idactic i *edagogic, Hucureti, 13A39 36. Saragea ,M., 2ratat de fiziopatologie, $ditura 7cademiei, Hucureti, #ol. ',13C5,#ol. '',13CA, #ol.''' 133<9 4;. Stnescu,,., Sa#apol $., =ncompatibilit!i medicamentoase, $ditura Medical, Hucureti,13CL9 41. Stroescu,,., 2onstantinescu 2ocio#ei '., Fulga '., 2iu otaru, 8., =ndreptar pentru prescrierea medicamentelor, $ditura 7ll, Hucureti, 133A9 42.Stroescu, ,.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. $d. Medicala, Hucuresti, 133C.
146
43. Stroescu, ,., Bazele Farmacologice ale practicii medicale , $d.Medical, Hucureti, 1333, $diia a 4-a 4$. Stroescu, ,., Bazele Farmacologice ale practicii medicale , ed.a ,''-a, $d.Medical, Hucureti, 6LL1 4%. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. "urs si lucrri practice pentru %edicina #enerala3 $tomatologie si Farmacie, #ol. ', '', $d. $) *onto, 2onstanta, 133A. 43. Simiono#ici,M., 2arstea, 7l., ,ladescu, 2., "ercetarea Farmacologica si -rospectarea %edicamentelor3 +d. %edicala Bucuresti3 .0F69 44. Simiti,'.,(red.!, +lemente de farmacie clinic, $ditura .acia,2lu/-Papoca,13C<9 45. (eodorescu-$)arcu, '.,(red!, Fiziologia 7i fiziopatologia sistemului endocrine , $ditura Medical, Hucureti, 13C39 46. ,izi $. Sz., 9uman farmaLologia, Medicina BonQ#Wiado, Hudapest, 6LLL9 5;. ,oicu, ,. 7., (o)icologie clinic, $ditura 7l atros, Hucureti, 133A9 51. ,oicu, ,. 7., Mircioiu, 2., %ecanismele farmacologice la interfe!e membranare , $ditura 7cademiei 8om"ne, Hucureti, 133<9 52. Gagner, E. F., Biopharmaceutics and 1ele'ant -harmacoLinetics, .rug 'ntelligence *u lications, -amilton, 13A19 53. cgrean, >., +lemente de neurobiologO, $ditura =ni#ersitar g2arol .a#ilae,Hucureti, 13349 5$. )))) 7genda Medical 6LL4-6LLA, $d. Med., Huc., 6LL4 5%. )))) 7genda Medical 6LL5-$diia de uzunar, $d. Med., Huc., 6LL5 53. )))) Hritish *harmacopoeia, 2ommission 0ffice: >ondon, 6LL< 54. )))) $uropean *harmacopoeia, <th, 2ouncil of $urope, Stras ourg, 6LL1 55. )))) $uropean *harmacopoeia, 5th, 2ouncil of $urope, Stras ourg, 6LL< 56. )))) $uropean *harmacopoeia, 4th, 2ouncil of $urope, Stras ourg, 6LLA 6;. )))) Farmacopeea 8om"n, $diia a '+-a,$ditura Medical Hucureti 13A4 61. )))) Farmacopeea 8om"n, $diia a +-a, $ditura Medical Hucureti 133: 62. )))) Memomed, $d. Minesan, Hucureti, 6LL49 63. )))) Memomed, $d. Minesan, Hucureti, 6LLA9 6$. )))) Pomenclatorul medicamentelor de uz uman R 6LLA9 6%. )))) 8e#ista terapeutic, farmacologie i to)icologQ clinic, nr. :, #ol. A R 6LL: 63. )))) (he =nited States *harmacopoeea ++''', (1335!, 8ocW#ille 64. )))) (he =nited States *harmacopoeea :L-PF 65(6LL4!, 8ocW#ille 65. )))) >egea nr. 35;6LL4 pri#ind reforma &n domeniul Sntii, titlul +,'': %edicamentul3 Monitorul 0ficial partea ' nr. :A6;6LL4 66. )))) >egea nr. ::3;6LL5 pri#ind regimul /uridic al plantelor, su stanelor i preparatelor stupefiante 7i psihotrope Monitorul 0ficial partea ' nr. 1L35;6LL5
14:
1;;. )))) -otr"rea Fu#ernului 8om"niei nr. 1315;6LL4 pentru apro area normelor metodologice de aplicare a pre#ederilor &egii nr. 660H2GG; pri'ind regimul <uridic al plantelor3 substan!elor 7i preparatelor stupefiante 7i psihotrope3 Monitorul 0ficial partea ' nr. 1C;6LLA.
C42rins
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&) CAPITOLUL I&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&" INTRODUCERE %N FARMACOLOGIE&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&"
.... #+A+1)&=2TU=................................................................................................2
......*efini!ie............................................................................................................................2 ....2.=storic................................................................................................................................2 ....6. 1amurile farmacologiei...................................................................................................6 ..2. ABU=EA= #+A+1)&+ *+$-1+ %+*=")%+A2. $EB$2)AUT %+*=")%+A2B)$T. FB1%T F)1%)"+E2="T.........................................................................................; ..2... *efini!ie...........................................................................................................................; ..2.2. +fectul farmacologic al medicamentelor.........................................................................C ..6. +2)-+&+ -)1"E1$+ *+ %+*=")%+A2 *+ &) )*%=A=$21)1+ -VAT &) +&=%=A)1+) *=A B1#)A=$%...................................................................................D
14<
C A P I T O L U L II&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&8 NO'IUNI DE (IOFARMACIE &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&8
2... #+A+1)&=2TU=................................................................................................0 2.2. B=B*=$-BA=B=&=2)2+) %+*=")%+A2+&B1.......................................................0

2.2... *efini!ie...........................................................................................................................0 2.2.2. +chi'alen!a medicamentelor; tipuri de echi'alen!; bioechi'alen!a medicamentelor. .G 2.2.6. Etilitatea cunoa7terii biodisponibilit!ii medicamentelor din punct de 'edere farmacoterapic........................................................................................................................... 2.2.:. %odalit!i de determinare 7i exprimare a biodisponibilit!ii........................................2 2.2.;. )specte pri'ind studiile de biodisponibilitate................................................................D 2.6. F)"2B1= ")1+ =AF&E+AU+)WT B=B*=$-BA=B=&=2)2+).....................................D 2.6... Factori dependen!i de medicament.................................................................................D 2.6.2. Factori dependen!i de organism....................................................................................2G 2.6.6 Factori dependen!i de alte condi!ii.................................................................................2D C A P I T O L U L III &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&0# FARMACOCINETICA GENERAL+&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&0#
6... #+A+1)&=2TU=..............................................................................................6G 6.2. -1B"+$+&+ *+ B)WT -1=5=A* "=A+2=") %+*=")%+A2+&B1 XA B1#)A=$%.....6G

6.2... 2ransferul substan!elor medicamentoase prin membranele biologice..........................6. 6.2.2. &egarea substan!elor medicamentoase de proteinele plasmatice.................................6C 6.6. +2)-+ F)1%)"B"=A+2="+............................................................................6D 6.6... )bsorb!ia.......................................................................................................................6F 6.6.2. *istribu!ia (*ifuziunea,................................................................................................:D 6.6.6. %etabolizarea medicamentelor /n organism.................................................................;2 6.6.:. +liminarea medicamentelor din organism....................................................................C0 6.:. -)1)%+21= F)1%)"B"=A+2="=........................................................D2 6.:... Biodisponibilitatea.........................................................................................................D2 6.:.2. 5olumul aparent de distribu!ie.....................................................................D6 6.:.6. "leareance-ul medicamentelor [2C].............................................................................D: 6.:.:. 2impul de /n<umt!ire..................................................................................................D; 6.:.;. "oncentra!ia plasmatic................................................................................................DC 6.;. 2=-E1= *+ "=A+2="T ) +&=%=AT1== %+*=")%+A2+&B1 *=A B1#)A=$% [2C]...DD 6.C. %B*+&+ "B%-)12=%+A2)&+ .................................................D0 6.C... %odelul monocompartimental..................................................................D0 6.C.2. %odelul bicompartimental ...........................................................................................FG 6.C.6. %odelul multicompartimental.......................................................................................FG CAPITOLUL I.&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&$" FARMACODINAMIE GENERAL+&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&$"
:... #+A+1)&=2TU=..............................................................................................F2
:..... *efini!ie.........................................................................................................................F2 :...2. )specte ale ac!iunii farmacodinamice...........................................................................F2 produs de substan!ele medicamentoase.................................................................................F2 :...6. )specte legate de locul ac!iunii substan!ei medicamentoase /n organism....................FF
145
:.2. 2=-E1= *+ 1+"+-2B1=..................................................................................06

:.2... 1eceptori membranari...................................................................................................0: :.2...2. 1eceptori enzimatici...................................................................................................0C :.2...6. 1eceptori cupla!i cu canale ionice.............................................................................0C :.2.2. 1eceptori cu alt localizare...........................................................................................0F :.2.6. %esageri secunzi..........................................................................................................00 :.2.:. =nterac!iuni medicamentoase........................................................................................G6 CAPITOLUL .&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)#$ MODALIT+'I DE AC'IUNE FARMACODINAMIC+ A SU(STAN'ELOR MEDICAMENTOASE SAU A SU(STAN'ELOR (IOGENE CU AC'IUNE ASUPRA SINAPSELOR&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)#$
;... #+A+1)&=2TU=.............................................................................................GF
;..... $inapsa electric...........................................................................................................G0 ;...2. $inapsa chimic............................................................................................................G0 ;...6. %odul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.................................................2 ;...:. "lasificarea sinapselor chimice....................................................................................6 ;...;. %ecanisme de ac!iune farmacodinamic......................................................................: /n cadrul sinapselor chimice....................................................................................................: ;.2. F=W=B&B#=) Y= F)1%)"B*=A)%=) A+E1B21)A$%=$==&B1...............................; ;.2... #eneralit!i....................................................................................................................; ;.2.2. 2ipuri de neurotransmisii3.............................................................................................; mediatori 7i receptori specifici [0]..........................................................................................; ;.2.6. Aeurotransmisia colinergic.........................................................................................F ;.2.:. Aeurotransmisiile aminergice......................................................................................26 ;.2.:.0. Aeurotransmisia endotelinergic..............................................................................;2 ;.2.;. Aeurotransmisiile lipidergice.......................................................................................;2 ;.2.C. Aeurotransmisia hormonergic....................................................................................;D ;.2.D. )lte transmisii...............................................................................................................;0 (I(LIOGRAFIE&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)78 CUPRINS&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)91
Bibliografie..........................................................................................................2C.
144

Farmacologie Generala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologie Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

CAPITOLUL I INTRODUCERE %N FARMACOLOGIE

1.1.3. Ramurile farmacologiei

1.2. oiuni generale despre medicament. !ubstan medicamentoas. "orm farmaceutic

1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor

1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p&n la eliminarea din organism

administrrii, astfel ca su stana s poat fi a sor it sistemic.

i producerea efectului farmacodinamic.

2.2. 'iodisponibilitatea medicamentelor

2.2.2. #chivalena medicamentelor( tipuri de echivalen( bioechivalena medicamentelor

2.2.3. )tilitatea cunoa*terii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

2.2.$. +odaliti de determinare *i e,primare a biodisponibilitii

( " + " n+1 )( t n+1 t n ) ( " + "1 ) ( t1 t L ) )$" = L + ... + n 6 6

)$"2 1LL , &n care: )$" 1

2.2.%. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea

2.3.1. "actori dependeni de medicament

2.3.2. "actori dependeni de organism

2.3.3 "actori dependeni de alte condiii

C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL+

3.2. <rocesele de ba- privind cinetica medicamentelor 1n organism

3.2.1. .ransferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

3.2.2. =egarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

3.3. #tape farmacocinetice

3.3.3. +etaboli-area medicamentelor 1n organism

CH2 CH CH3 NH2

1 A92 > 9"9B

CH2 CH2 CH2 N N S

CH2 CH2 CH2 N N S O

glucuronidul acidului salicilic

8-2-6-2-6-P-6 dezaminare o)idati# (M70! (-P-:!

etc. 1n continuare se #or prezenta c"te#a dintre aceste tipuri de

-002-24-<-002-2-: 7cid acetilsalicilic hidroliz enzimatic Figura nr. 6..G.

9idroliza acidului acetilsalicilic

N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)

Figura nr. 6.... 9idroliza izoniazidei [2:]

H3C H H H (acid glicodezoxicolic) R

3.3.$. #liminarea medicamentelor din organism

3.$. <arametri farmacocinetici

3.$.2. 2olumul aparent de distribuie

3.$.3. >leareance0ul medicamentelor ?23@

3.$.$. .impul de 1n7umtire

3.$.%. >oncentraia plasmatic

3.%. .ipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism ?23@

.ac n % L o cinetic de ordinul L i ' = .ac n % 1 o cinetic de ordinul 1 i ' =

dI = 4 " L = 4 1 = 4 dt dI = 4 "1 = 4 "1 = 4 " dt

3.3.1. +odelul monocompartimental

Figura nr.6..;. %odel farmacocinetic monocompartimental;

3.3.2. +odelul bicompartimental

3.3.3. +odelul multicompartimental

CAPITOLUL I. FARMACODINAMIE GENERAL+

$.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase

Med8 $fect farmacodinamic

$.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase 1n organism

agoniti antagoniti etc. a) )goni7ti deplini

modificri de permea ilitate9 translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice9

$.2. .ipuri de receptori

$.2.1. Receptori membranari

$.2.2. Receptori cu alt locali-are

$.2.3. +esageri secun-i 33

$.2.$. Interaciuni medicamentoase

$.2.$.1.$. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare

Miocard roteina Fs Muchi neted (stomac, miocard!, mastocite 7utoreceptor roteina Fi

8eceptori mem ranari 6 ()-z-t! 8eceptori mem ranari 6 (Q-u!