IMPACTUL TABAGISMULUI

IMPACTUL TABAGISMULUI
CRONIC
CRONIC
ASUPRA ORGANISMULUI
ASUPRA ORGANISMULUI
Conf. DOINA TODEA
Dr. NICOLETA ARIESANU
Clinica de Pneumoftiziologie
Cluj Napoca
1/3 din populatia adulta
fumeaza
Fumatul este una dintre
cauzele de crestere a
mortalitatatii
Dintre cei care incep sa fumeze in
adolescenta, decedeaza datorita
afectiunilor legate de fumat
Fumatul cauzeaza 1/3 din
decesele intre 35-69 ani la
barbati
FUMATUL, O PROBLEMA GLOBALA
http://www.pitt.edu/~super1/lecture/pc0211/008.htm
FUMATUL IN ROMANIA
FUMATUL IN ROMANIA
Raportul privind Starea de Sanatate a Populatiei din Romania (2000) al
Institutului National de Statistica
47,5% dintre fumatori au inceput sa fumeze intre 15-19 ani
33,8% dintre fumatori au inceput sa fumeze intre 20-24 ani
Grupa de virsta 15 24 ani
Fumatori -18,8% dintre B si 8,8% dintre F
10,4% au inceput sa fumeze < 15 ani
71,4% au inceput sa fumeze intre 15-19 ani
FUMUL DE TIGARA
- Rezulta din arderea incompleta a tutunului la ~ 850
- Constituit dintr-o faza de gaz (8%) si o faza de aerosoli (92%), ce contine
2-3 bilioane de particule/ml intre 0,1-1,0 dispersate in faza de gaz
4000 de substante cu activitate antigenica, citotoxica, mutagena, carcinogena
In faza de gaz a fumului apar concentratii crescute de radicali organici reactivi (ROR)
- sunt eliberati in cantitati crescute la temperaturi ridicate (900 C)
- concentratiile maxime sunt atinse dupa 1-2 min, rezultind continuu in urma
proceselor chimice din timpul inhalarii fumului
NO - sursa importanta pentru producerea ROR
- prin procesul de oxidare radicali dioxizi + isopren ROR
ERS Monograph Tobacco smoke and respiratory disease, J Behr, D Nowak, 2002
Mutagen/Carcinogen
Stimulator/inhibitor al rec N-colinergici parasimpatici
Mutagen/carcinogen
Iritanti, mutageni/carcinogeni
Iritanti, mutageni/carcinogeni
Mutagen/carcinogen
Mutagen/carcinogen
Mutagen/carcinogen
Accelerare tumorala
Accelerare tumorala
Tar
Nicotina
Hidrocarburi
aromatice
Fenoli
Cresoli
naftilamine
Benzopiren
Catecoli
Indoli
Carbazoli
PRINCIPALELE EFECTE SUBSTANTA
ERS Monograph Tobacco smoke and respiratory disease, J Behr, D Nowak, 2002
SUBSTANTE CONTINUTE IN
FAZA DE AEROSOLI
Iritant, proinflamator, ciliotoxic
Iritant, proinflamator, ciliotoxic
Iritant, proinflamator, ciliotoxic
Iritant, proinflamator, ciliotoxic
Iritant, proinflamator, ciliotoxic
Mutagen/carcinogen
Mutagen/carcinogen
CO
NO
Aldehide
Acid hidrocianic
Acroleina
Amoniu
Nitrosamina
Hidrazine
EFECTELE PRINCIPALE
SUBSTANTA
ERS Monograph Tobacco smoke and respiratory disease, J Behr, D Nowak, 2002
COMPONENTELE FAZEI DE GAZ
FUMATUL
ACTIV
pe termen scurt
pe termen lung
PASIV
E
F
E
C
T
E
L
E

F
U
M
A
T
U
L
U
I

E
F
E
C
T
E
L
E

F
U
M
A
T
U
L
U
I

A
C
T
I
V

P
E

T
E
R
M
E
N

A
C
T
I
V

P
E

T
E
R
M
E
N

S
C
U
R
T
S
C
U
R
T
I
n
t
o
x
i
c
a
t
i
a
I
n
t
o
x
i
c
a
t
i
a
a
c
u
t
a
a
c
u
t
a
Apare Apare la la fumatorii fumatorii incepatori incepatori sau sau
la la cei cei cunoscuti cunoscuti, in , in urma urma unui unui exces exces de de fumat fumat
Consecinta Consecinta in special al in special al efectelor efectelor nicotinei nicotinei si si a a
monoxidului monoxidului de carbon de carbon
Clinic Clinic - - greata greata, , voma voma, , lipotimie lipotimie, , ameteli ameteli, ,
paloare paloare, , transpiratii transpiratii reci reci, , tahicardie tahicardie, , disconfort disconfort respirator respirator
Tratament Tratament = = intreruperea intreruperea fumatului fumatului, , ventilarea ventilarea incaperii incaperii, ,
oxigenoterapie oxigenoterapie cu cu rol rol in in neutralizarea neutralizarea efectelor efectelor
nocive nocive ale ale carboxihemoglobinei carboxihemoglobinei
Tabagismul, Didilescu C, Marica C, 1999
EFECTELE FUMATULUI
ACTIV PE TERMEN LUNG
Morbiditatea legata
de fumat
Actiune directa
asupra CARS si
CARI
Actiune indirecta prin
patrunderea in singe a
componentilor tutunului
Bronsite, Emfizem
BPOC, Tu maligne,
Bolile interstitiale,
etc
Aparatul cardio-vascular
Aparatul digestiv
Tumori cu diverse localizari
Tulburari legate de
reproducere sau dezvoltare
post natala
ERS Monograph Tobacco smoke and respiratory disease, J Behr, D Nowak, 2002
FUMATUL SI CANCERUL
Relatie cauzala fumat - cc
Pulmonar, trahee si bronsii
Laringe
Cavitatea bucala, faringe
Esofag (cc scuamos, adenocc)
Cc asociate cu abuzul de tutun
Stomac
Pancreas
Vezica urinara
Renal (cc cu cel renale)
Col uterin
Ficat
Surgeon Generals Report 2004
FUMATUL si CANCERUL
printre primele consecinte demonstrate ale fumatului
Surgeon Generals Report 2004
Cc pulmonar
a 10-a cauza de mortalitate globala (Murray si Lopez, Lancet 1997)
- 1 milion de decese anual pe glob
- in 2020 a IV-a cauza de mortalitate in tarile dezvoltate si a V-a cauza in lume
Simptome
tuse persistenta la medicatia antitusiva obisnuita
schimbarea caracterului tusei
mici hemoptizii
scaderea apetitului pt tigara
Factori de risc
- fumat de la virsta tinara
- numarul de tigari fumate risc direct proportional
- durata fumatului > 20PA
- tipul de tigari consumate risc dublu de cc BP la sexul masculin,
care fumeaza tigari fara filtru
- cantitatea de gudron si nicotina din fumul de tigara
90% din cc pulmonare la B
80% din cc pulmonare la F
se datoreaza fumatului
Fumatul si cancerul pulmonar (I)
Fumatul si cancerul pulmonar (III)
Acumularea de tar afecteaza clearence-ul mucociliar acumulare de mucus
tusea fumatorului - dovada a faptului ca plaminul incearca sa indeparteze particulele
nocive
Fumul de tigara acumulare de substante
chimice si particule nocive
iritatie bronsica persistenta
* inflamatie bronsica
* distructia tesutului epitelial bronsic
Inlocuirea cu tesut cicatricial care nu poate
neutraliza particulele cancerigene
* multiplicarea haotica a celulelor bazal
* unele dintre ele fiind canceroase
cc in situ
Dupa stabilirea diagnosticului,
60% din pacienti decedeaza in primul an,
si doar 15% supravietuiesc 5 ani
Fumatul si cancerul pulmonar (IV)
Cavitatea bucala, buze, faringe, laringe, esofag
Current Science, vol 81, no 5, septembrie 2001
52%
54%
46%
73%
66%
57%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
barbati femei
cav bucala+faringe
esofag
laringe
Proportia cc datorate
fumatului
Fumatul si cancerele regiunii capului si gitului
Asocierea fumat alcool
creste riscul pt. aceste forme de cc
Tipul histopatologic = cc scuamos
Risc la fumatorii de pipa/trabuc
cei care mesteca tutun
Clinic dificultate la inghitire
- dureri la montarea aparatului dentar
Fumatul si cancerele cavitatii bucale (I)
Current Science, vol 81, no 5, septembrie 2001
Cc al buzei
Macroscopic tumoreta rosietica,
ulcerativa, persistenta, uneori
singerinda , tumefiere
Fumatul si cancerele cavitatii bucale (II)
Tipul histopatologic = cc scuamos
Localizare in oricare segment al acestui organ
Debut la nivelul laringelui

Extindere invadeza limba, plaminul

Evolutie = ggl. limfatici locoregional
(cervicali)
Factorii de risc - # FUMATUL
# sexul masculin de 4x
# virsta > 50 ani
# consumul de alcool relatie directa
# preexistenta unui alt cc in sfera
capului/gitului
Simptome
disfonie, tuse trenanta,
schimbarea timbrului vocal,
senzatie de uscaciune in git,
senzatie de corp strain,
tulburari in respiratie, .
Fumatul si cancerul laringian
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
Current Science, vol 81, no 5, septembrie 2001
Tabagismul, Didilescu C, Maria C, 1999
Cc atribuite fumatului prin
eliminarea gudroanelor din tutun
prin caile urinare
cc vezicale
43% B si 36% F
cc parenchimului renal
28%B si 21% F
cc pelvisului renal
55% B si 48% F
Cc vezica urinara
Cc renal
Blocarea metabolismului
triptofanului de catre fumul de
tigara,
cu acumularea metabolitilor
intermediari
cu actiune carcinogena
Fumatul - cancerul renal si al
vezicii urinare
FEMEI
# relatie doza-raspuns intre fumat si aparitia cc de
col uterin
# risc cu 80% de a dezvolta cc la marile fumatoare
# 19% din cc cervicale si 40% din cc vulvare sunt
atribuite fumatului
BARBATI
# 30% cc de penis
# risc de cc prostata mai frecvent la rasa neagra
Current Science, vol 81, no 5, septembrie 2001
Cc col uterin
Fumatul si cancerul genital
Current Science, vol 81, no 5, septembrie 2001,
Tabagismul -Didilescu C, Marica C, 1999
Cc de colon
Cc gastric
14%
48%
24%
11%
41%
19%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
barbati femei
cc gastric
cc anal
cc pancreatic
Cc gastric fumatorii prezinta un risc de 72 % mai mare dacit nefumatorii,
mai ales in asociere cu consumul de alcool, dieta saraca in fructe/legume
- 14% la B si 11% la F este atribuit fumatului
Risc crescut pt. cc pancreas B fumatori cu peste 20 tigari/zi
Cc colon risc crescut de 1,28 la femeile fumatoare
Fumatul si cancerele digestive
FUMATUL SI ALTE BOLI
FUMATUL SI ALTE BOLI
Surgeon Generals Report 2004
Risc de mortalitate prin boli respiratorii de 3-5 x
mai crescut la fumatori
hiperreactivitate bronsica nespecifica
infectii acute ale tractului respirator
(bronsite, pneumonii, etc)
crize astmatice frecvente, control dificil al astmului
* bronsite cronice, emfizem,
BPOC- a IIIa cauza de deces in 2020
debutul prematur si declinul accelerat al debitelor
respiratorii
dezvoltare inadecvata a plaminului la tineri
Fumatul si bolile respiratorii (I)
Mecanismele de producere al afectiunilor pulmonare
I. Inducerea inflamatiei (datorita proprietatilor fizico-chimice ale tutunului
efecte nespecifice iritative)
- Ciliotoxicitate clearence-ul muco-ciliar retentie de mucus
colonizare bacteriana infectii cauzeaza exacerbarile
- secretia de mucus
- acumulare de celule inflamatorii ( PMN, Mf) care
penetreaza epiteliul bronsic si se regasesc
in LBA
II. Efecte mutagene / carcinogene mai specifice
inhalarea radicalilor organici reactivi (ROR = O2, H2O2, HOCl, NO, OH,
ONOO)
- induc sechestrarea de neutrofile si monocite in plamin penetreaza
endoteliul in LBA
- actioneaza pe substraturi diferite
distructia celulelor, a matricei pulmonare extracelulare
Fumul de tigara
Activarea Mf
ROR
Lez oxidative
nespecifice
Prot, lipide,
ADN
Injurie/moarte
celulara
Efecte cumulate cu
ale proteazelor
proteoliza
Distructie tisulara
Mediatori
lipidici/peroxidare
PG, TX, LT
disfunctie endoteliala
Redox
Factori de transcriptie
(NF-kB, AP-1, etc)
Citokine, apoptoza, etc
ERS Monograph Tobacco smoke and respiratory disease, J Behr, D Nowak, 2002
Alterarea/distructia celulara si a constituientilor matricei extracelulare pulmonare
OXIDANTI
O2, H2O2, No, OH,
HOCl, ONOO
ANTIOXIDANTI
Glutationul,
Lactoferina, Vit. C si E,
SOD, Catalaza
Balanta oxidanti/antioxidanti
Glutationul = compartimentul intra/extracelular
Fumatul si bolile respiratorii
Fumul de tigara
Scade clearence-ul ciliar
Retentie de mucus
Infectii
Oxidanti, aldehide
Acizi, amoniu, etc
Iritatia locala a
epiteliului bronsic
Injurie/moarte cel
Influx neutrofilic
Inflamatie
BPOC si alte boli inflamatorii
Oxidanti
Hidrocarburi aromatice
Nitrozamine
Defecte
cromozomiale
Expresia oncogenelor
Carcinogeneza
Cancer pulmonar
ERS Monograph Tobacco smoke and respiratory disease, J Behr, D Nowak, 2002
8. Tuberculoza
7. Pneumonii
6. Afectiuni resp acute
5. Influenza
4. Leucemia
3. Emfizemul
2. Bronsitele cronice
1. Astmul
Tutunul "produce . . . bronsite . . . astm
Meta Lander, TheTobaccoProblem
Boston: Lee and Shepard, 1882
fumul de tigara este cea mai importanta
cauza a bronsitelor cronice . . . si creste
riscul de deces," SmokingandHealth:
Report of theAdvisoryCommitteetothe
SurgeonGeneral of thePublic Health
Service(1964).
Statisticile arata ca fumatorii au un risc de 10
ori mai mare de a dezvolta emfizem pulmonar|
Fred A. Obley, M.D., Emphysema: A Doctor's
Advicefor PatientsandTheir Families(Boston:
Beacon Press, 1970)
expunerea timp indelungat la fum de tigara
poate fi un factor de risc pentru leucemia
limfatica cronica Khaled
Kasim"Environmental Tobacco Smoke and
Risk of Adult Leukemia," 16 Epidemiology(#5)
672-680 (September 2005
Prof. Raymond Pearl, "Influenza Studies.
I. On Certain General Statistical Aspects of
the 1918 Epidemic in American Cities
Cea mai caracteristica afectiune a cailor
aeriene periferice la tinerii fumatori este
bronsiolita- NewEnglandJ Medicine
(10 Oct 1974)
Pneumonia afecteaza in special
pacientii cu boli organice, si
inprincipal barbatii a caror inima este
slabita din cauza consumului excesiv
de tutun"Henry Ford, TheCase
Against theLittleWhiteSlaver (Detroit
1914)
Fumatuleste o cauza predispozanta a
tuberculozei pulmonare - Frank L.
Wood, M.D., What YouShouldKnow
About Tobacco(Wichita, KS: The
Wichita Publishing Co, 1944)
Fumatul si bolile respiratorii (II)
Surgeon Generals Report 2004
Risc de mortalitate de 1,6x mai crescut
Componente nocive implicate
rol major: nicotina, CO, NO, cianura de H, tar
rol minor: Cd, Zn, sulfura de C
accelerarea dezvoltarii placilor de aterom
afectiuni coronariene (cardiopatie ischemica,
infarct miocardic, etc)
accidente vasculare cerebrale
anevrism de aorta abdominala
hipertensiune arteriala
arteriopatii periferice
disritmii, moartea subita
Fumatul in patologia cardio Fumatul in patologia cardio- -vasculara vasculara
Surgeon Generals Report 2004, Fumatul- Obicei la boala, A. Trofor, 2004
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
cataracta risc de 3x mai crescut la fumatori decit la
nefumatori
- nivelul crescut al cadmiului in sg. fumatorilor

rol in dezvoltarea cataractei

degenerescenta maculara senila risc de 2,5 ori mai
crescut la fumatori
scaderea acuitatii vizuale (hipoxemia sec CO) studiu
canadian: incidenta accidentelor rutiere la fumatori
oftalmopatia Graves boala autoimuna ce afecteaza
musculatura extrinseca a globilor oculari
Cataracta
Fumatul si afectiunile oculare
Surgeon Generals Report 2004, Tabagismul obicei boala, A. Trofor, 2004
C CAVITATEA BUCALA AVITATEA BUCALA
Leziuni in functie de tipul de produs fumat
fumatorii de trabuc, tigari mucoasa bucala si comisuri
fumatorii de pipa palatului
Nicotina influenteaza terminatiile nervoase ale gustului
alterarea acestuia
Leucoplazia - de 6 x mai frecventa la fumatori
- leziuni benigne cu potential malign
- pata albicioasa lipsita de vascularizatie, persistenta la
nivelul mucoasei bucale
Periodontite de 2,5x mai frecvente la fumatori
- procese de distructie a osului alveolar,
- gingivite necrotice
Stomatita micotica inflamatie cronica a glandelor salivare palatine
Altele - cresterea pH-ului salivar spre alcalinitate, sialoree,
candidoza cronica, cariile dentare, limba paroasa, lichenul
plan, calculii dentari, ..
Leucodisplazie
Fumatul si afectiunile digestive (I)
ESOFAG reflux gastro-esofagian prin tonusului cardiei
STOMAC/ DUODEN nicotina rol in dezvoltarea ulcerului peptic
- riscul de infectie cu H pylorii
- aciditatea gastrica
- bicarbonatul secretat de pancreas, ce neutralizeaza acidul
gastric din duoden
FICAT spasm al venelor suprahepatice
accentueaza hipertensiunea portala
agraveaza evolutia afectiunilor cronice
BOALA CROHN boala inflamatorie intestinala, explicata prin scaderea
- mecanismelor de aparare la nivel intestinal
- scaderea fluxului sanghin intestinal
Fumatul si afectiunile digestive (II)
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
Surgeon Generals Report 2004, Fumatul de la obicei la boala, A. Trofor, 2004
Tulburari ale ciclului menstrual
* dismenoree
* amenoree secundara
* cicluri neregulate
* instalare precoce a menopauzei
(cu 2-5 ani mai devreme)
Scade fertilitatea
# diminuarea apetitului sexual frigiditate
# modificarea mediului vaginal (lipsa alcalinizarii
mediului acid) cu consecinta asupra viabilitatii
spermatozoizilor in vagin
FUMATUL LA FEMEI (I)
Evolutia ascendenta a procentului de fumatoare in ROMANIA
11,3% in 1989 15,2% in 1994 25% in 2000
FUMATUL LA FEMEI (II)
Fumatul si pilulele contraceptive
- risc de ~ 10x mai crescut de infarct miocardic, AVC si alte
afectiuni cardiovasculare, tromboze vasculare
- creste fragilitatea vasculara
Osteoporoza
- scade densitatea osoasa
posibil prin efectul fumatului asupra estrogenilor
fracturi patologice
Depresii
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
Surgeon Generals Report 2004
Efecte cosmetice
imbatrinirea prematura a pielii, riduri, aspect cenusiu,
rugos
- expunerea directa la fumul de tigara
- componenti toxici din singe
fluxul sangvin la nivelul tegumentului
si deterioreaza colagenul, elastina
afectiuni gingivale, pierderea dintilor
ingalbenirea dintilor, degetelor si unghiilor
miros neplacut al respiratiei
FUMATUL LA FEMEI (III)
Surgeon Generals Report 2004
FUMATUL cu repercursiuni asupra
# mamei
# produsului de conceptie
~ 12% din gravide fumeaza
(nivel educational scazut, tinere, mediu urban)
* nastere prematura 14%-20% din cazuri
* sarcina ectopica
* disfunctionalitati placentare (placenta praevia, abruptio placentae)
si ruptura prematura a membranelor
* cresterea riscului de avorturi spontane
* fat mort o rata de mortalitate mai crescuta cu 25-50% fata de
nefumatoare
FUMATUL SI SARCINA
Surgeon Generals Report 2004
~ 20 30% nn. cu greutate mica la nastere
nn cu 2-300 mg mai mici decit la nefumatoare
cu circumferintei toracelui si capului
! mecanisme: nicotina, CO, alti constituenti toxici din tutun
- greutate a mamei
- vasoconstrictie uterina cu fluxului sangvin
hipoxie fetala
- toxicitate directa a CO, cu afectarea transportului
de oxigen transplacentar
- alterarea structurii/functionalitatii cordonului
ombilical

USA = fetal tabacco syndrome

~ sindromul mortii subite la sugari - risc de 2 ori mai crescut
~ retard psihosomatic
Efectele fumatului Efectele fumatului matern matern asupra ftului asupra ftului
E Efectele fectele fumatului asupra ftului fumatului asupra ftului
De 2 x mai frecventa intreruperea alimentatiei la sin
Diferite malformatii congenitale
Leucemia limfocitara acuta si limfoame
Reducerea functiei pulmonare cu cresterea riscului de boli
pulmonare -debut precoce al astmului
-infectii respiratorii
-otite medii
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
RELATIA FUMAT VIATA SEXUALA
LA BARBATI
FUMATUL
Alterarea secretiei androgenice
Scaderea productiei de sperma,
a morfologiei si motilitatii spermatozoizilor
Scaderea potentei sexuale prin deteriorarea vascularizatiei peniene,
Presiunea arteriala medie scazuta la nivelul penisului,
Scaderea activitatii hormonale
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
Alte consecinte ale fumatului
Diabetul = efect aditional in aparitia bolilor cardio-vasculare
Hematologic = scade nr de hematii, leucocite, tulburari ale coagularii
Imunologic = scad mecanismele de aparare locala pulmonara, creste
productia de mediatori ai imunitatii (IL-1), scade activitatea Lf T
Sforaitul = exacerbarea episoadelor de sforait, agravarea fenomenelor
SASO
Expunerea profesionala = creste riscul de a dezvolta afectiuni
pulmonare la cei expusi la asbest, siliciu, scame, SO2, praf de ciment,
http://www.quit.org.au/quit/fandi/c03s6.htm
FUMATUL PASIV
inhalarea fumului de tigara din
mediul inconjurator de catre
nefumatori
Surgeon Generals Report 2004
Efecte pe termen scurt
greata
tuse
iritatii oculare
cefalee
Efecte pe termen lung
Cancer pulmonar
Afectiuni cardio-vasculare
Exacerbari astmatice
Accident vascular cerebral
Femei: nastere prematura,
greutate la nastere a nn
Fumatul pasiv la adulti
Surgeon Generals Report 2004
Afectiuni respiratorii
bronsite, bronsiolite, pneumonii, etc
debut al astmului bronsic
Otite medii

Cresterea nr. de spitalizari

Probleme scolare
comportament hiperreactiv
atentiei
capacitatii de concentrare
performante scolare
Consecintele fumatului pasiv la copii
Surgeon Generals Report 2004
Fumatul provoaca anual moartea a
3 milioane de persoane pe glob
Decese premature 35-69 de ani
35% B
10% F
Fumatul cauzeaza
90% din decesele prin cancer pulmonar
75% din decesele datorate bronsitei si
emfizemului pulmonar
25% din decesele prin boli cardiovasculare
Mortalitatea legata de fumat
Decese datorate fumatului / total decese (%)
190000/224000 (85)
285000/1119000 (25)
184000/1873000 (10)
113000/371000 (30)
656000/4452000 (15)
34000/53000 (65)
46000/493000 (9)
48000/1028000 (5)
34000/178000 (19)
148000/2238000 (7)
156000/171000 (91)
239000/626000 (38)
136000/846000 (16)
78000/194000 (40)
508000/2214000(23)
Cc pulmonar
Alte cancere
Boli cardiovasculare
Respiratorii
Restul cauzelor
Total Femei Barbati Cauze
Tobacco or health in the European Union oct 2004
To cease smoking is the easiest thing I ever did
I ought to know, because Ive done it a thousand times.
Mark Twain