Analiza supravieuirii.

Modelul de regresie Cox

Vasile Barbu, Alexandru Popescu, Ion Teodorescu, Gabriel erban

Rezumat
Obiectiv Explorarea relaiei dintre supravieuirea unui pacient si diferii factori
asociai acesteia
Principalele valori determinate Calcularea coeficientului de regresie
Rezultate O valoare pozitiva a coeficientului de regresie indica un risc crescut si
un pronostic negativ, in timp ce o valoare negativa indica un pronostic favorabil
Cuvinte cheie: supravieuire, model Cox, regresie

Introducere
Analiza supravieuirii este utilizata in
medicina pentru determinarea gradului in care
o noua procedura ar putea avea efecte mai
favorabile dect una in uz.1
Modelul Cox reprezint o tehnica
statistica ce analizeaz relaia dintre
supravieuire si diferite variabile considerate
factori predictivi. Un prim interes l reprezint
msurarea duratei pana la producerea unui
eveniment prestabilit(in linii mari a
"supravieuirii").2
Metode
Analiza supravieuirii trebuie sa aib
in vedere doi factori specifici:
1. Adesea investigatorul trebuie sa
analizeze datele naintea decesului (producerii
evenimentului prestabilit) la toi subiecii luai
in studiu. Astfel poate ar trebui sa treac prea
muli ani pentru a ti care este tratamentul
potrivit. Daca o asemenea analiza se
realizeaz in etapa in care unii pacieni mai
triesc (nu s-a produs evenimentul prestabilit),
observaiile pe aceti pacieni se numesc
observaii cenzurate la dreapta (nu se tie cat
de mult vor mai trai aceti pacieni - respectiv
peste cat timp se va produce evenimentul
prestabilit). Ei pot fi considerai ca fiind
"exclui in viata" (EV) din studiu. Tot
cenzurate la dreapta sunt si datele subiecilor
"pierdui din vedere" (PV) care la un moment
dat "scpa" supravegherii. Cunoaterea si
luarea lor in calcul este importanta la analiza
variabilelor de supravieuire. un numr
excesiv de mare a PV poate altera puterea
testelor utilizate (vezi imaginea de mai jos).

2. In cazul analizei datelor de

supravieuire in vederea urmririi unui
fenomen prestabilit, pacienii nu sunt
ntotdeauna luai in acelai moment in studiu.
Daca momentul intrrii in studiu al pacienilor
ne este simultan si daca unii pacieni sunt inca
in viata (nu au realizat inca evenimentul
prestabilit) la data efecturii analizei, se
considera ca datele sunt progresiv cenzurate
(precum in imaginea de mai jos).3

nsumnd toate acestea, pentru

analiza datelor de supravieuire trebuie avute
in vedere urmtoarele noiuni care vor fi luate
difereniat in calcul in funcie de metoda
analizata: data de origine, timpul de
participare, timpul de recul, data finala si data
ultimelor nregistrri (se indica starea

pacientului in viata/decedat - respectiv nu a

realizat/a realizat evenimentul prestabilit). 4

Beneficiile metodei sunt multiple,

rezultatele putnd fi exprimate: descriptiv
(pentru grupul in studiu), predictiv (pentru
populaia pentru care grupul luat in studiu este
reprezentativ) sau comparativ (realizndu-se
comparaii intre grupuri diferite).
Metoda analizei supravieuirii a fost
folosita pentru prima oara in secolul al XVIIlea de ctre astronomul Eduard Haley. De
atunci metoda se utilizeaz in diverse domenii
(asigurri de viata si sntate, pentru
determinarea speranei de viata, evaluarea
abordrii terapeutice sau a procedurilor de
diagnostic etc.).
In medicina datele de supravieuire
provin cel mai adesea din studii de masa sau
trialuri clinice. Pentru acestea se utilizeaz
frecvent trei metode de analiza: metoda
Kaplan Maier, metoda actuariala si metoda
directa.
Metoda actuariala - este cunoscuta in
literatura medicala ca metoda Cutler-Ederer 5.
Pentru a ilustra calculele din analiza
actuariala, datele pacienilor se aranjeaz intrun tabel de frecventa in funcie de lungimea
intervalului in care pacienii au fcut parte din
studiu. Durata intervalelor de timp utilizate in
metoda actuariala este arbitrara, dar pentru
precizia calculelor trebuie aleasa in aa fel
incat numrul observaiilor cenzurate in
fiecare interval sa fie cat mai mic cu putina.
Pentru o perioada de urmrire ndelungata
durata perioadelor se poate modifica de la
etapa la etapa.
Pentru realizarea curbei supravieuirii
se calculeaz mai intai probabilitatea
decesului (producerii evenimentului
prestabilit) pentru fiecare perioada (notata cu
qx). Aceasta reprezint raportul dintre
numrul decedailor si numrul persoanelor cu
risc pentru perioada respectiva (unde numrul
persoanelor cu risc reprezint diferena dintre
numrul total de subieci si jumtate din
numrul celor pierdui din vedere, PV). In

urmtoarea etapa se calculeaz probabilitatea

de supravieuire egala cu 1-qx. In final se
traseaz curba supravieuirii reprezentnd
probabilitatea supravieuirii ca funcie de timp
(timpul de participare).
Metoda actuariala pleac de la doua
prezumii asupra datelor: toi subiecii vor
realiza evenimentul prestabilit intr-un anumit
interval de timp (in medie la mijlocul
acestuia), iar supravieuirea intr-un anumit
interval este dependenta de supravieuirea in
toate celelalte intervale. Metoda actuariala nu
tine cont de pacienii ce se gsesc in studiu la
sfritul intervalului, ci doar de cei luai in
studiu la nceputul acestuia.

Metoda Kaplan Maier - se aseamn

metodei actuariale, cu deosebirea ca timpul de
participare in studiu nu este divizat in
intervalele pentru analiza in mod arbitrar. Din
acest motiv este de preferat in mod deosebit
pentru studiile cu numr mic de participani.
Ea presupune un volum mai redus de calcule
fata de metoda actuariala, in primul rnd
pentru ca suprvietuirea este estimata de
fiecare data cnd un subiect moare (se
realizeaz evenimentul prestabilit), astfel din
calculul probabiltatii decesului este neglijat
numrul de subieci pierdui din vedere. Spre
deosebire de metoda actuariala, metoda
Kaplan Maier furnizeaz proporia exacta de
supravieuire ntruct utilizeaz timpul exact
de supravieuire.
Curba de supravieuire este
scariforma deoarece proporia de pacieni cu
ansa de supravieuire se modifica precis la
momentul in care se produc decesul/decesele.
Fiecare treapta corespunde producerii unui
eveniment prestabilit. In cazul unui numr de
subieci ce depaseste 30, calculul si
reprezentarea grafica devin extrem de dificile,

irealizabile in lipsa unui instrument informatic

performant.

Funcia hazard (metoda directa) reprezint o metoda de a estima rezonabil

indicele de supravieuire mediu posibila cnd
mrimea eantionului este suficient de mare.
Ea reprezint probabilitatea ca o persoana sa
moara (sa realizeze evenimentul prestabilit) in
intervalul de timp x, x+1 dat fiind faptul ca
individul a supravieuit pana la momentul x.
Aceasta funcie hazard se mai numete si rata
de pierdere condiionata6 si este echivalentul
in epidemiologie al forei mortalitii.
Majoritatea curbelor de supravieuire
urmeaz o distribuie exponeniala ce depinde
de o rata de producere a evenimentului
prestabilit constanta. In aceasta situaie rata
hazardului se poate calcula dup formula:
H=d/f+c, unde:
d= numarul deceselor
f= suma timpi producere
decese
c= suma intervale cenzurate
Estimarea timpului de supravieuire
mediu reprezint reciproca ratei hazardului si
este egal cu inversul acesteia. Se vor
determina de asemenea intervale de ncredere
pentru rata hazardului si pentru timpul mediu
de supravieuire.
Compararea a doua curbe de
supravieuire - in exprimarea unor concluzii
comparative cu privire la analiza
supravieuirii metodele obinuite (cum ar fi
testul "t") sunt inaplicabile aici deoarece este
necesara o argumentare pro si contra in
favoarea unei anumite atitudini terapeutice, iar
acele metode evalueaz diferene intre medii

populaionale. Metode adecvate pentru a

realiza astfel de comparaii sunt reprezentate
de testul Gehan, testul logrank si testul Mantel
Haenzel.
Testul Gehan este o extensie a
testului Wilcoxon putnd fi utilizat pentru
observaii cu date cenzurate. Este cunoscut si
sub numele de testul Breslow. In el fiecare
observaie dintr-un grup este comparata cu
fiecare observaie a celui de-al doilea grup,
definit ca grup de referina. Fiecrei
comparaii i se acorda un scor care este de
(+1) daca timpul de supravieuire este mai
lung pentru observaia din grupul de referina,
(-1) daca timpul este mai scurt pentru grupul
de referina si (0) daca timpii sunt identici.
Testul logrank compara numrul
evenimentelor prestabilite din fiecare grup cu
numrul evenimentelor ateptate a se produce
intr-un grup combinat (adic alctuit din toi
subiecii indiferent de apartenena lor la un
grup sau altul). Pentru aprecierea semnificaiei
diferenei intre evenimentele produse si
ateptate se aplica testul Hi2, apreciindu-se
valoarea lui "p".7
Testul logrank verifica ipoteza nula,
conform creia valoarea riscului relativ este
egala cu 1. El se interpreteaz cu uurina
daca diferena dintre probabilitatea de
supravieuire a celor doua grupe este
ntotdeauna de acelai semn (ceea ce
nseamn ca nu exista interaciune calitativa).
Cnd curbele observate se ntretaie
interpretarea se modifica radical (precum in
imaginea de mai jos).

Metoda se poate extinde prin acelai

raionament si pentru a compara n curbe, cu
ajutorul unui test Hi2 cu n-1 grade de
libertate. Evident, pentru a facilita
interpretarea, se reprezint si grafic curbele de
supravieuire comparate.

Testul Mantel Haenzel se bazeaz pe

estimarea odds ratio (OR) care urmeaz cu
aproximaie o distribuie Hi2 cu un singur
grad de libertate. Presupune selectarea
perioadelor de timp prin utilizarea unui tabel
de contingenta 2x2 ca cel de mai jos,
calcularea OR si verificarea daca OR difer
sau nu de 1 (OR=1, ipoteza testata este
adevrata).

Abordarea cea mai realista este de a nu face

prezumii asupra constantei hazardului, ci de a
l calcula din datele existente. Din motive
tehnice cel mai convenabil este sa se lucreze
cu logaritmii hazardului.
Rezultate
Interpretarea rezultatelor modelului
Cox implica examinarea coeficienilor pentru
fiecare variabila independenta. Un coeficient
de regresie pozitiv implica un hazard ridicat si
astfel un pronostic pesimist. Pe de alta parte,
un coeficient de regresie negativ semnifica un
pronostic mai bun pentru pacient.
Discuii

Formula de calcul a OR este:

Indicatori predictivi pentru analiza

de supravieuire: Modelul Cox. Predicia
supravieuirii se face uneori cu dificultate
daca nu sunt luai in calcul toi factorii care
influeneaz durata supravieuirii. De aceea,
trebuie identificate acele variabile care sunt
suficient de bine corelate cu timpul de
supravieuire si care pot fi utilizate in calculul
unui indicator predictiv al supravieuirii.
Beneficiul practic al unei asemenea abordri
ar fi posibilitatea construirii unei curbe de
supravieuire dependenta de aceeai factori
pentru orice pacient nou luat in supraveghere.
In esena aceasta metoda permite covariatelor
(variabilelor nominale independente din
ecuaia de regresie) sa varieze in timp.
Variabila dependenta este timpul de
supravieuire al pacientului (variabila
numerica).
Tehnica pentru realizarea unui
asemenea indicator si a curbei de
supravieuire corespunztoare este cunoscuta
sub denumirea de regresia Cox sau regresia
hazard-proporionala. Hazardul reprezint
riscul decesului (producerii evenimentului
prestabilit) intr-un interval de timp foarte
scurt. El este interconectat cu probabilitatea
de supravieuire printr-o relaie complexa.
Daca hazardul este constant nseamn ca
riscul de deces este independent de durata de
timp pe care individul a supravieuit-o.

Predicia supravieuirii se face uneori

cu dificultate daca nu sunt luate in calcul toi
factorii care influeneaz durata supravieuirii.
De aceea trebuie indetificate acele variabile
care sunt suficient de bine corelate cu timpul
de supravieuire si care pot fi utilizate in
calculul indicatorului predictiv al
supravieuirii.
Coeficienii de regresie Cox pot fi
utilizai pentru determinarea riscului relativ
pentru fiecare variabila independenta si pentru
o variabila rezultata, ajustata la efectul tuturor
celorlalte variabile din ecuaie(riscul relativ
ajustat).
Daca in studiu nu exista dect o
singura variabila independenta(ex: factorul
tratament), modelul Cox conduce la testul
logrank(test ce compara numrul
evenimentelor prestabilite produse cu numrul
preconizat a se produce).9
Bibliografie
1 Freeman JV, Walters SJ, Campbell MJ.
How to display data. Oxford: Blackwell BMJ
Books, 2008.
2 Altman DG. Practical Statistics for
Medical Research. London: Chapman &
Hall/CRC, 1991; 365-396.
3 Cox DR. Regression models and life
tables. J Roy Statist Soc N, 1972; 34: 187-220.
4 Dixon S, Walters SJ, Turner L, Hancock BW.
Quality of life and cost effectivness of inerferonalpha in malignant melanoma: results from
randomised trial. Br J Cancer, 2006; 94: 492-498.
5 Machin D, Cheung YB, Parmar M.
Survival Analysis: A Practical Approach.
Chichester: Wiley, 2006.

6 Collett D. Modelling Survival Data in

Medical Research. Chapman & Hall/CRC, 2003.
7 Campbell MJ, Machin D, Walters SJ.
Medical Statistics: A textbook for the health
sciences. Chichester: Wiley, 2007.
8 Hancock BW, Wheatley K, Harris S et
al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the
AIM HIGH Study - United Kingdom Coordinating
Committee on Cancer Research randomized study
of adjuvant low-dose extended-duration interferon
Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma.
J Clin Oncol 2004; 22: 5361.
9 Cadariu AM. Metodologia cercetrii
tiinifice medicale. UMF Iuliu Hatieganu, ClujNapoca.