11.

Sedative-hipnotice

n aceast grup sunt incluse substane care produc o deprimare nespecific de diverse intensiti dar sub toate aspectele a activitii sistemului nervos central. Deprimarea activitii sistemului nervos este dependent de doza folosit. Astfel, la doze mici se produce o deprimare cunoscut sub numele de sedare, dore mai mari au efect hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic iar la doze i mai mari survine moartea. n categoria substanelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu aceast destinaie. Efectul sedativ se nsoete de scderea anxietii. Unele medicamente au un efect anxiolitic mai intens dect efectul sedativ i sunt considerate medicamente anxiolitice i nu sedativ-hipnotice (a se vedea 19. Anxioliticele). Multe alte medicamente care au alte utilizri pot produce efect sedativ sau chiar hipnotic. n cazul acestor compui efectul sedativ-hipnotic este de obicei resimit neplcut de bolnav i este considerat un efect nedorit. Aceste medicamente nu sunt incluse n categoria sedativ-hipnoticelor. Efectul sedativ const n deprimare psihomotorie cu linitire, diminuarea reaciilor psihovegetative, micorarea performanelor psiho-motorii i uneori somnolen. Sunt influenate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par s fie mai sensibile dect structurile cu funcii excitatorii la efectul acestor medicamente. La doze subsedative aceste substane pot deprima preferenial structurile inhibitorii producnd o stare de dezinhibiie manifestat n fapt ca o stare de excitaie psihomotorie. Fenomenele se manifest mai ales la persoanele n vrst. Datorit aciunii sedative astfel de substane sunt utilizate terapeutic pentru combaterea manifestrilor anxioase (n nevroze, n afeciuni medicale cu component psihosomatic sau psihovegetativ), n chirurgie ca premedicaie sau n ngrijirea postoperatorie, pentru a favoriza instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cnd contractura muscular este secundar strilor condiii de tensiune psihic). De asemenea, se produce o cretere a timpului de reacie la stimuli care intereseaz att reflexele condiionate ct i reflexele necondiionate. Aceasta poate determina o cretere important a riscului de accidente dac sunt administrate unor persoane care desfoar activiti ce impun o reactivitate prompt (de exemplu: oferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scade de asemenea capacitatea de nvare i memorizare i implicit performanele intelectuale. Efectul hipnotic const n producerea unei stri de somn din care bolnavul poate fi trezit, foarte asemntor cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste substane scad latena somnului, prelungesc durata total de somn (de obicei moderat), cresc profunzimea somnului, scad timpul de veghe i numrul de treziri peste noapte. Somnul fiziologic se caracterizeaz prin alternana unor perioade de somn cu unde lente cu perioade de somn cu unde rapide (somn paradoxal sau rapid eye movement - REM). Somnul cu unde lente este deosebit de odihnitor i se asociaz cu o scdere a tonusului vascular periferic precum i a altor funcii vegetative ale organismului. n aceast perioad a somnului se pot

produce vise, frecvent cu caracter de comar, de care obinuit nu ne aducem aminte. Somnul REM se caracterizeaz printr-o activitate electric a cortexului asemntoare cu cea din starea de veghe i prin prezena unor micri rapide ale globilor oculari. n aceast perioad a somnului se produc visele de care ulterior ne amintim. Sedativ-hipnoticele produc, n msuri diferite, creterea duratei somnului lent cu scurtarea duratei totale i a numrului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al alternanei perioadelor i fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante n meninerea funcionalitii corticale. Administrarea cronic a sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuilor cu aciune de lung durat, poate duce la instalarea unor stri de nevroz atribuite modificrii modelului electrofiziologic al somnului. Dup durata somnului produs, hipnoticele se clasific n compui cu durat de aciune scurt sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a somnului i compui cu durat de aciune lung (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la persoanele cu deficit de meninere a somnului. Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar i de doz i condiiile ambiante. Unele medicamente sedativ-hipnotice au i aciune anticonvulsivant, fiind utile pentru profilaxia i tratamentul strilor convulsive (a se vedea 21. Antiepilepticele). Sedativ-ipnoticele deprim SRAA cu diminuarea consecutiv a procesului de vigilen cortical. Au fost descrise, de asemenea, aciuni la nivelul creierului limbic. Ambele efecte contribuind la protejarea scoarei de influenele emoionale excesive. Mecanismul biochimic al aciunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interfer funcionalitatea unor circuite neuronale le nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice i GABAergice). Utilizarea clinic a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre reaciile adverse sunt datorate aciunii deprimante nervos centrale. Pot apare diminuarea performanelor psihomotorii cu ngreunarea diferitelor activiti care presupun atenie i ndemnare, starea de oboseal, ameeal, buimceal care survin i persist mai ales dup dozele mari de sedativhipnotice cu aciune prelungit. Uneori, n cazul administrrii cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot deveni permanente. Aciunea de scurtare a perioadei de somn REM pare a fi un factor important n producerea unor astfel de reacii adverse. Starea de excitaie prin dezinhibiie, care precede uneori somnul, poate fi neplcut pentru dozele mari i n prezena stimulilor dureroi. La unele persoane sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de excitaie, euforie i iritabilitate. La btrni survin uneori episoade confuzive. Repetarea administrrii sedativ-hipnoticelor (n special a barbituricelor) determin treptat o datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un rebound" al acestuia, asociat frecvent cu comaruri. Reaciile alergice, relativ rare, se manifest de obicei sub form de erupii cutanate morbiliforme. Folosirea ndelungat a sedativ-hipnoticelor, n doze mari, poate duce la dependen asemntoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinen survine la mai puin de 24 ore dup ntreruperea medicaiei, n cazul sedativ-hipnoticelor cu aciune de scurt durat i dup mai multe zile n cazul celor cu aciune prelungit. Intensitatea este variabil, fiind n general mai grav pentru sedativ-hipnoticele cu aciune scurt. Simptomele constau n anxietate, senzaie de slbiciune, tremor, convulsii i fenomene psihotice, fiind asemntoare celor din abstinena alcoolic, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi ntreruperea lui treptat. Intoxicaia acut cu sedativ-hipnotice se manifest prin anestezie general profund, cu caracter de com. Tratamentul const n favorizarea eliminrii toxicului, susinerea funciilor vitale i evitarea complicaiilor infecioase. Este contraindicat asocierea sedativ-hipnoticelor cu buturi alcoolice sau cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potenare).

Prescrierea la persoanele care desfoar activiti ce necesit o atenie crescut trebuie fcut cu mult precauie. Instalarea gradat a efectelor face posibil utilizarea unor astfel de medicamente fie ca sedative fie ca hipnotice, n funcie de doza n care se administreaz. Pentru unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mic intensitate astfel nct nu pot fi utilizate dect ca sedative. Printre acestea se numr diferite bromuri i o serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puin folosite, bromurile datorit riscului de toxicitate cumulativ iar n cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice par a fi predominant de natur placebo. Alte substane deprim sistemul nervos central de asemenea natur nct se pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.). Benzodiazepinele i mai ales barbituricele au ns utilizri nuanate, n funcie de doz, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.

11.1. Benzodiazepinele

Sunt compui care prezint un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot n poziiile l i 4 (mai rar l i 5 sau 2 i 3), cu substitueni 5-aril i 7-C1, CF3 sau NO2-. Administrate la nevrotici sau n afeciuni nsoite de tensiune psihic i anxietate nltur att anxietatea ct i simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie, palpitaii, tulburri digestive funcionale, etc. Efectul sedativ-hipnotic implic mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos central, de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent, a sistemului limbic, a fascicolului medial al creierului anterior i al hipotalamusului. Rezult o diminuare a procesului de vigilen, scderea participrii n procesele agresive, o deprimare a comportamentului de recompens i pedeaps precum i a reaciilor vegetativ-endocrine la stimulii emoionali. Benzodiazepinele acioneaz pe receptorii membranari GABAA fixndu-se pe un sediu de legare specific de la nivelul subunitii a glicoproteinei receptoare (GABA se fixeaz pe un sediu de legare a subunitii a aceleiai glicoproteine receptoare). Consecutiv apar modificri conformaionale ce faciliteaz deschiderea canalelor pentru Cl -, indus de GABA. Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comport agonist. Flumazenilul este o benzodiazepin care se comport ca antagonist fiind util pentru combaterea deprimrii produse de dozele mari de benzodiazepine agoniste. Recent s-au descris i substane ce se comport ca agonist invers avnd efecte anxiogene. Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea muscular determinat de inhibarea reflexelor polisinaptice medulare iar la doze mari i de deprimarea transmisiei neuromusculare. Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au i aciune anticonvulsivant consecutiv deprimrii procesului de difuzare subcortical a descrcrilor convulsivante. Din punct de vedere farmacocinetic benzodiazepinele se absorb n general bine din intestin. Diazepamul, medazepamul i triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai lent. Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice. Difuzeaz bine n creier; trec, prin bariera placentar, i n lapte.

Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic dup dou modele de biotransformare. Majoritatea compuilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul, etc.) sufer iniial un proces de oxidare microzomial cu formarea de metabolii activi, urmat n timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compui inactivi. Deoarece procesul de oxidare microzomial este mai lent la vrstnici, prematuri i hepatici utilizarea acestui tip de benzodiazepine impune pruden n situaiile amintite. Unele benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt inactivate direct prin glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puin afectat de vrst sau hepatopatii aceste benzodiazepine sunt de preferat n astfel de situaii. Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. O mic parte se elimin prin secreia biliar i reintr n ciclul en-terohepatic. Benzodiazepinele sunt indicate n afeciuni neuropsihice nsoite de anxietate, n afeciuni medicale cu manifestri psihosomatice sau psihovegetative, n tratamentul unor forme de insomnie, n pregtirea preanestezic i ngrijirea postoperatorie, n pregtirea manevrelor endoscopice, n alcoolismul acut, n controlarea unor stri convulsive. Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performanelor psihomotorii, slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom, neplcere epigastric, diaree; uneori, mai ales la btrni, pot apare reacii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaie motorie (chiar convulsii), stri confuzionale. Sunt contraindicate n miastenia grav (sunt miorelaxante). Trebuie administrate cu pruden la oferi, dispeceri, i n general la cei care mnuiesc maini de precizie sau periculoase. Trebuie evitat asocierea altor deprimante centrale i ndeosebi a buturilor alcoolice. Nitrazepamul (5 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15 30 mg seara la culcare), flunitrazepamul (1 2 mg seara la culcare) i triazolamul (0,25 1 mg seara la culcare) sunt derivai benzodiazepinici cu aciune sedativ i hipnotic rapid, de durat medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai puin somnul paradoxal, realiznd un somn asemntor somnului fiziologic. Unele substane (flunitrazepamul) sunt folosite i pentru inducerea anesteziei sau pentru narcoanalgezie. Provoac de asemenea relaxare muscular. Nu determin inducie enzimatic semnificativ. Au toxicitate redus iar riscul de dependen este considerat mai mic comparativ cu barbituricele. Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul, oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice (a se vedea 19. Anxioliticele)

11.2. Barbituricele

Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat din condensarea ureii cu acid malonic) (fig. nr. 11.1). Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (n 1903 de ctre Fisher i von Mering), astzi nu mai este folosit. Actual sunt folosii numeroi derivai obinui prin diferite substituiri la C 5, C2 sau la N-ul nucleului de baz. Compuii activi ca hipnotice prezint radicali alifatici, aliciclici sau aromatici la C5; numrul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8. Prezena unor radicali asimetrici nesaturai sau halogenai crete aciunea hipnotic. Substituentul 5-fenil confer proprieti anticonvulsivante. Cnd radicalii substituenti au caten ramificat sau cu structur aliciclic

aciunea este de scurt durat. In general, modificrile structurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic dar scurteaz inducia i durata aciunii i grbesc metabolizarea.

Fig. nr. 11.1. Nucleul barbituric de baz. Substituenii R 1 i R2 la C5 precum i substituirea la C 2 i N influeneaz proprietile compusului. A se vedea textul.

nlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N crete liposolubilitatea i scurteaz durata aciunii. Astfel de derivai se folosesc ca anestezice intravenoase (a se vedea 9.2. Anestezicele generale intravenoase). n funcie de doz barbituricele au aciune sedativ, hipnotic sau anestezic general. Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific i se manifest la nivelul scoarei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. In principal, barbituricele faciliteaz i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se fixeaz pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii dect cele pentru GABA i benzodiazepine, inducnd modificri conformaionale ce favorizeaz starea deschis a canalelor pentru clor, cu hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. Dozele mari ar activa direct canalele de clor. n plus, barbituricele diminua aciunea depolarizant a glutamatului (neurotransmitor excitator n SNC). n funcie de compus i de necesitile terapeutice barbituricele pot fi administrate intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular (se folosesc sruri de sodiu ale formei lactim acid -). Absorbia barbituricelor este n general bun. Compui cu durat de aciune scurt sau intermediar (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine dect cei cu durat de aciune lung (fenobarbital). Compuii bine solubili se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie repede sistemului nervos, redistribuirea ctre alte esuturi se face relativ repede, epurarea se realizeaz predominant prin metabolizare hepatic. Compuii cu liposolubilitate redus se leag puin de proteinele plasmatice, se distribuie mai lent la creier, redistribuirea ctre alte esuturi i apoi epurarea este de asemenea mai lent. Epurarea acestora se face att prin metabolizare hepatic ct i prin eliminare renal. Barbituricele trec uor n sngele fetal. n proporie mic sunt secretate n laptele matern. Metabolizarea, predominant hepatic, se face n principal prin oxidarea radicalului la C 5 cu formarea de compui carboxi, hidroxi, ceto i prin deschiderea nucleului barbituric. Ndezalchilarea compuilor N-metilai i N-glucozilarea reprezint ci metabolice secundare. Metaboliii inactivi se elimin renal. Fenobarbitalul se elimin urinar 20-30% nemodificat.

Proporia eliminrii barbituricelor crete prin alcalinizarea urinii, fapt important practic n tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice. Cantiti mici de barbiturice se elimin prin bil, fecale i secreia lactat. Barbituricele, mai ales compuii cu timp de njumtire lung (fenobarbitalul), au aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale i a altor enzime hepatice (excepie face secobarbitalul). Efectul se instaleaz n cteva zile de la nceperea tratamentului i se menine un timp (zile-sptmni) dup ntreruperea acestuia. Se produce o cretere caracteristic a cantitii de citocrom P-450, glucuronil-transferaz, ALS-sintetaz (enzim mitocondriala cu rol n sinteza porftrinelor), aldehiddehidrogenaz. Consecutiv crete viteza metabolizrii hepatice a unor compui fiziologici, a unor medicamente administrate concomitent, precum i a nsui barbituricului (autoinducie enzimatic). Fenobarbitalul are anumite particulariti privind metabolizarea hepatic i anume crete metabolismul srurilor biliare i are aciune coleretic, putnd fi folosit n cazuri selecionate de colestaz. Deoarece mrete prin inducie enzimatica aciunea glucuroniltransferazei hepatice i cantitatea de protein Y (care intervin n conjugare i transportul bilirubinei), este indicat n tratamentul strilor de hiperbilirubinemie neconjugat i pentru profilaxia icterului nuclear. Aciunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avut n vedere atunci cnd fenobarbitalul se asociaz altor medicamente - hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei i a unor hormoni steroizi (se recomand doze mai mari din acesta din urm, iar la oprirea administrrii brbituricului, scderea dozelor). Ca hipnotice barbituricele sunt indicate n tratamentul insomniilor i ca premedicaie n anesteziologie. n insomnii trebuie administrate n cure scurte, intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn i apariia toleranei i a dependenei. n funcie de durata efectului hipnotic (care este direct proporional cu timpul de njumtire plasmatic al compusului) barbituricele se clasific n: barbiturice cu aciune de durat lung (peste 8 ore fenobarbitalul, barbitalul); barbiturice cu aciune de durat medie (2-7 ore - amobarbitalul, ciclobarbitalul) i barbiturice cu aciune de durat scurt (pentobarbitalul). Barbituricele, n doze mici, pot fi indicate i pentru aciune sedativ n stri de anxietate, agitaie, ca medicaie adjuvant n afeciuni care necesit sedare (hipertensiune arterial, tulburri digestive, tireotoxicoz, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic n menopauz), n stri de agitaie psihomotorie indus de diferite medicamente (stimulante psihomotorii, simpatomimetice etc.). n toate aceste situaii benzodiazepinele sau alte sedative sunt ns de preferat. Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau n alte stri convulsive (intoxicaii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie). Ca reacii adverse, barbituricele pot produce somnolen i diminuarea performanelor, nelinite i iritabilitate. La btrni, sau n prezena durerii, barbituricele pot provoca o stare confuzional. Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de somn. La ntreruperea medicaiei pot apare fenomene de rebound (insomnie, somn neodihnitor cu comaruri, tulburri psihice i de afect). Reaciile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatit (mai ales erupii morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave). Administrarea zilnic de barbiturice dezvolt toleran datorit n parte metabolizrii mai rapide, n parte micorrii sensibilitii neuronale. Efectul hipnotic scade dup 1-2 sptmni de tratament, dozele eficace crescnd progresiv. Sensibilitatea la aciunea toxic se pstreaz n mare msur. Tolerana este ncruciat pentru hipnotice, alcool, anestezice generale i parial pentru alte sedative. Tratamentul ndelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoac relativ frecvent fenomene de intoxicaie cronic, cu stare confuziv, tulburri afective, nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependen fizic i psihic; sindromul de abstinen este uneori grav (mai ales pentru compuii cu durat scurt de aciune) i const n modificri electroencefalografice, nervozitate, agitaie, insomnie, tremor iar n cazurile grave chiar delir i convulsii.

Toxicitatea acut este relativ mic, totui, intoxicaia n scop de suicidar sau prin supradozare terapeutic (favorizat de dezvoltarea toleranei i de starea confuziv) este frecvent. Insuficiena hepatic i renal marcate cresc toxicitatea, interfernd n funcie de compus cu procesul de inactivare i eliminare. Dozele care produc intoxicaie grav sunt de aproximativ 20 de ori mai mari dect cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse ntre 3 - 10 g, uneori mai mari. Bolnavul prezint iniial o stare precomatoas (bolnavul i pierde contiena i trece n somn anestezic superficial) care evolueaz ctre com, cu deprimarea respiraiei i circulaiei. Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. Dac doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator i colaps circulator cu insuficien renal acut. Diagnosticul se pune n funcie de mprejurrile intoxicaiei i prin determinarea compusului sau a metaboliilor si n snge sau urin. n funcie de condiiile producerii intoxicaiei, de timpul scurs i de compusul cu care s-a produs intoxicaia pot fi utile diferite msuri terapeutice: provocarea vomei, eventual splaturi gastrice (dac toxicul a fost nghiit); susinerea respiraiei (intubaie, aspirarea secreiilor, respiraie artificial), susinerea circulaiei (transfuzie cu snge sau substitueni coloidali, eventual noradrenalin sau dopamin) i a funciei renale (administrarea de lichide i sare n cantiti suficiente); alcalinizarea urinei (favorizeaz eliminarea unor barbituricele de ex. fenobarbital); diurez osmotic (se administreaz manitol); dializ peritoneal sau hemodializ; antibioterapie (scade frecvena complicaiilor infecioase pulmonare). Folosirea analepticelor (pentetrazol, nicetamid, bemegrid) crete mortalitatea, datorit depirii frecvente a dozelor utile. Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specific, cu insuficien renal sau hepatic avansate precum i la bolnavi cu porfirie hepatic (poate fi declanat o criz sever, mergnd pn la paralizie i moarte, datorit stimulrii sintezei porfirinelor prin aciune inductoare enzimatic hepatic). Fenobarbitalul este un barbituric cu aciune lent i prelungit (efectul apare la circa l or de la administrarea oral i se menine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca hipnotic pentru meninerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi) i ca anticonvulsivant n tratamentul epilepsiei (n marele ru) sau n alte stri convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos ! nu n cazul preparatului romnesc). Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durat de aciune medie sau scurt. Efectul se instaleaz n 15 - 30 minute i dureaz 2-7 ore (n funcie de doz i de condiii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci cnd insomnia se datoreaz dificultii de adormire.

11.3. Alte sedative

Benzoctamina are proprieti sedative, anxiolitice i hipnotice. Este bine suportat chiar de btrni i nu deprim respiraia. Doza oral este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ sau anxiolitic i 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular sau intravenos lent, 10 - 20 mg. Hidroxizina are proprieti sedative, anxiolitice, antiemetice i antihistaminice, efecte ce dureaz 6-8 ore. Se administreaz obinuit oral 50 - 100 mg/zi. La nevoie poate fi injectat intramuscular, chiar intravenos lent.

11.4. Alte hipnotice

n aceast grup sunt incluse substane cu structuri chimice diferite: derivai piperdindionici, chinazolone, ureide, carbonai alcooli, aldehide, eteri ciclici, cu proprieti hipnotice asemntoare celor ale substanelor barbiturice. Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern (5 - 10 mg, nainte de culcare). Grbete instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Dei structural diferit, mecanismul aciunii este asemntor benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-ergic. Are toleran bun, risc de dependen mic. Zopiclona (o ciclopirolon) este folosit ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vrstnici i hepatici; nainte de culcare). Are proprieti asemntoare benzodiazepinelor i acioneaz de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant i anticonvulsivant. Nu produce inducie enzimatic. Glutetimida (derivat piperidindionic nrudit cu barbituricele) se folosete ca sedativ i hipnotic (doza hipnotic este 250-500 mg). Efectul se instaleaz rapid (20 - 30 minute) i dureaz 6-7 ore. Nu are aciuni fetale. Este inductor enzimatic, este contraindicat n porfiria hepatic. Metaqualona (derivat chinazolonic) are proprieti hipnotice, sedative i anxiolitice, este antispastic, antitusiv, anestezic local i slab antihistaminic. Efectele sunt de durat scurt-medie. Bromizovalul (ureida acidului bromizovalerianic) este un sedativ i hipnotic, cu aciune slab, care se menine 4-5 ore. Nu d efecte secundare. Cloralhidratul (un alcool) are aciune hipnotic rapid (20-30 minute) i durat medie (5-7 ore). Doza hipnotic este de l g. Produce un somn linitit, foarte asemntor celui fiziologic deoarece practic nu influeneaz somnul paradoxal. Are i efect anticonvulsivant. Dup administrare, cloralhidratul este convertit n tricloretanol (C1 3C - CH2OH), care este cauza imediat a somnului. Acesta este metabolizat n ficat i eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic, sub form de acid urocloralic, ca acid tricloracetic sau ca atare. Se administreaz oral i n clisme (asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecte iritante puternice). Produce toleran rapid. Este contraindicat la cardiaci, n bolile hepatice i bolile renale grave (are oarecare toxicitate pentru miocard, parenchim hepatic i renal). Este actualmente puin folosit. Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehid) este un sedativ i hipnotic eficace, are i efecte anticonvulsivante. Are gust neplcut i imprim un miros dezagreabil respiraiei. Este folosit rareori, mai ales n stri de excitaie ale alcoolicilor i pentru combaterea convulsiilor acute. Este contraindicat la pulmonari i hepatici.

11.5. Alcoolul etilic

Alcoolul etilic sau etanolul este o substan sedativ-hipnotic care nu mai prezint astzi interes ca medicament, dac facem abstracie de utilizarea sa ca solvent pentru prepararea anumitor forme farmaceutice. Alcoolul etilic prezint ns interes toxicologic putndu-se vorbi de o intoxicaie acut (beia acut) i de o intoxicaie cronic (alcoolismul). Ca toate substanele din aceast grup dezvolt dependen fiind unul din principalele droguri admise legal. Alcoolul ptrunde n organism n principal prin ingestie. Se absoarbe parial la nivel gastric (aprox. 20%) restul absorbindu-se la nivel intestinal. Se distribuie bine n toate compartimentele organismului, inclusiv n sistemul nervos central. Eliminarea din organism a etanolului se realizeaz predominant prin metabolizare, viteza maxim a acestui proces este de 100 125 mg/kg/or. Metabolizarea const n transformarea iniial sub aciunea alcool dehidrogenazei n aldehid acetic care ulterior este rapid transformat n acid acetic sub aciunea aldehiddehidrogenazei. Intoxicaia acut se manifest diferit n funcie de doz. La doze mici dezvolt o stare de euforie uoar i fenomene dezinhibitorii. De obicei aceste fenomene dezinhibitorii determin comportamente diferite n funcie de profilul psihologic al consumatorului. Unele persoane devin foarte vesele, altele triste, altele agresive, etc. Prin dezinhibiie scade de asemenea discreia i capacitatea de a pstra secrete. La doze mai mari urmeaz o stare de sedare cu diminuarea progresiv a activitii psihomotorii, cu tulburri de echilibru i cu instalarea ulterioar a unei stri de somn hipnotic. Dozele foarte mari produc stare de com asemntoare celei produse de barbiturice. Mecanismul de aciune nu este cunoscut. Unii autori consider c etanolul afecteaz membranele neuronale printr-un mecanism asemntor celui al anestezicelor generale. Tratamentul intoxicaiei acute cu etanol este, n principiu, asemntor cu tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice. O particularitate o constituie faptul c frecvent intoxicaia acut cu etanol se nsoete de fenomene hipoglicemice necesitnd adesea administrarea de glucoz n perfuzie. De asemenea, vrstura i eventual aspiraia bronic a acesteia sunt mult mai frecvente n cazul comei alcoolice ceea ce crete semnificativ riscul complicaiilor infecioase. La aceasta contribuie i mediul social n care se produce intoxicaia acut cu alcool. Intoxicaia cronic sau etilismul cronic este frecvent i se asociaz cu o cretere remarcabil a frecvenei unor boli cronice. Se pot produce ciroz hepatic, tulburri digestive, ulcer, sindrom Korsakoff. n cazul sindromului Korsakoff simptomul cardinal este incapacitatea de a-i reaminti informaii noi n condiiile unui nivel normal al strii de contien. Memoria imediat i atenia sunt normale. De asemenea, memoria datelor dinaintea debutului bolii este relativ intact dar memoria pentru evenimentele noi este sever tulburat. Bolnvii sunt dezorientai n timp i spaiu i incapabili s-i reaminteasc informaii mai mult timp dect ine memoria imediat. Intoxicaia cronic se caracterizeaz prin instalarea unei stri de dependen foarte asemntoare celei produse de sedativ-hipnotice. Oprirea administrrii etanolului la un etilic cronic poate duce la apariia sindromului de abstinen. Sindromul de abstinen la alcool este ncruciat cu sindromul de abstinen la sedativ-hipnotice. Pentru combaterea sindromului de abstinen la alcool se prefer nlocuirea alcoolului cu sedativ-hipnotice i interzicerea consumului de alcool. n cazul alcoolicilor cronici se poate face tratament de aversiune cu disulfiram. Tratamentul se face numai n spital i se poate ncepe numai dup minim 12 ore de abstinen la alcool. Acest tratament este util numai ca suport n cazul celor care vor s renune la alcool. Disulfiramul este o substan puin toxic dar care blocheaz ireversibil aldehid dehidrogenazele. Intensitatea efectului depinde de dozele de disulfiram folosite iar la producerea acestuia particip i unii metabolii ai disulfiramului. Administrarea de alcool la persoanele tratate n prealabil cu disulfiram duce la o acumulare excesiv n oraganism a acetaldehidei manifestat clinic prin

sindromul acetaldehidei (fa fierbinte, gre, vrsturi, sete, dificulti respiratorii, dureri toracice, hipotensiune marcat predominant n ortostatism, vertij, nceoarea vederii, stri confuzive) dup care apare o stare de extenuare i se poate instala un somn profund. Rolul administrrii disulfiramului este de a sensibiliza persoana la alcool i de a o face s nu-i mai doreasc o experien att de neplcut cum este sindromul acetaldehidic i, n consecin, s nu mai doreasc s consume alcool. Efecte similare cu ale disulfiramului produc i alte substane ca: metronidazolul, hipoglicemiantele sulfonilureice, unel cefalosporine sau crbunele animal. Pe lng disulfiram, naltrexona i tiaprida s-au mai dovedit utile n tratamentul etilismului cronic, intervenind prin mecanisme care nu sunt deocamdat clare.

10