Rezumat capitol 1- Anatomia si fiziologia pielii

1. Structura anatomic a pielii

Pielea este alctuit din trei straturi: epiderm, derm, hipoderm si are
o structur adaptat funciilor pe care le ndeplinete:
barier fa de factorii de mediu (mpreun cu glandele sebacee poate
avea slabe proprieti antiinfecioase);protectie impotriva factorilor mecanici
( frictiune, impact )
aprare imunologic (prin celulele Langerhans);
comunicare cu mediul exterior;
protecie mpotriva pierderii de ap;
protecie mpotriva radiaiilor solare (prin utilizarea celulelor specializate
melanocite);
sinteza de vitamina D sub aciunea radiaiei solare;
reglarea temperaturii corpului (prin glandele sudoripare);
elaborarea de receptori neurali i terminaii nervoase care sesizeaz
atingerea, poziia, presiunea, temperatura i durerea;
reglarea metabolismului;
caliti estetice (comunicare socio-sexual).
Primul strat epidermul, cu o grosime ce variaza in functie de pozitia pe corp, varsta si sex, este
un tesut epitelial startificat in care se pot distinge:
-stratul bazal-situat profund pe membrana bazala, este format dintr-un singur rand de celule
cilindrice care contin in functie de rasa si conditiile de mediu, cantitati variabile de pigment
melaninic preluat de la celulele melanoblaste din derma.Acest strat este o sursa continua de
celule noi, care vor popula si reinnoi epiderma.

-stratul spinos-situat deasupra celui bazal, este alcatuit din mai multe randuri de celule poliedrice
care impreuna cu celulele stratului bazal formeaza stratul generator Malpighi.
-stratul granulos situat deasupra celui bazal, este alcatuit din mai multe randuri de celule
poliedrice care impreuna cu celulele stratului bazal formeaza stratul generator Malpighi -stratul
lucid-care separa straturile vii ale epidermei de cele moarte,este alcatuit din celule bogate in
glicogen,eleidina si grasimi care confer epidermei proprieti de impermeabilitate,
absorbie selectiv i suplee si cu rol de mentinere a pH-ului constant al
pielii;
-stratul cornos-reprezinta regiunea externa a epidermei, fiind in contact direct cu mediul
exterior.este alcatuit dintr-un strat cornos profund si unul descuamant sau exfoliant, acesta din
urma formand patura superficiala a stratului cornos al epidermei, cu celule care se
descuameameaza si cad; epiderma este astfel intr-o continua regenerare.
Dermul-Dermul este stratul mijlociu al pielii, situat intre epiderm si hipoderm. Acesta este
strbtut de canale de excretie ale glandelor sudoripare, conine glandele sebacee, partea
superioar a foliculilor piloi, reeaua vascular i receptorii nervoi.Principalele tipuri de celule
ale acestui strat le constituie fibroblastele;caracteristica acestora fiind refacerea tesuturilor lezate
prin producerea unor cantitati mari de proteine.
Acest strat subepidermic este alcatuit dintr-un start papilar si unul reticular.
In stratul papilar se gasesc papilele dermice, ridicaturi mai evidente pe suprafata degetelor,
palme, talpa piciorului si care formeaza proeminente numite creste papilare. Acestea determina
amprentele,cu

importanta

majora

in

medicina

legala.

Stratul reticular este alcatuit din tesut conjunctiv dens, si bogat in fascicule de fibre de colgen si
lame elastice, care confera rezistenta si elasticitate pielii, avand un rol important in protectia
acesteia.
Hipodermul-stratul cel mai profund al pielii, esste format din panicul adipos, fascia superficiala
si tesut celular subcutanat.Paniculul adipos are rol in termoreglare, miscorand piererea de caldura
din corp si constituie un depozit adipos.Fascia superficiala este o lama conjunctiva care separa

paniculul adipos de tesutul celular subcutanat. ; prezena esutului celular subcutanat permite
relativa mobilitate a tegumentului pe muchi, cartilaje sau oase. n hipoderm se afl glomerulii
glandelor sudoripare, partea profund a foliculilor piloi, reeaua vascular subcutanat, nervii
cutanai i receptorii nervoi i, n unele regiuni, muchi pieloi.

Structura si functiile pielii sunt asigurate de marea varietate de tipuri de celule specializate
prezente in fiecare din cele 3 straturi ale sale.In evolutia keratinocitele, principalele tipuri de
celule ale epidermei se disting 3 etape:
1. stratul generator Malpighi n care se formeaz tonofilamentele (filamente
de prokeratin);
2. stratul granulos n care se formeaz keratohialina;
3. straturile lucid i cornos n care materialul fibrilar
(tonofilamentele) i granular (keratohialina) se transform rapid n keratin.
n prima etap, n straturile Malpighi i granulos are loc sinteza
produselor necesare constituirii keratinei, iar n etapa urmtoare aceasta se
transform, proces iniat n stratul lucid i desvrit n cel cornos.
Fiziologia pielii
Funciile proprii epidermului, mpreun cu funciile dermului,
concur la ndeplinirea funciilor specifice, dar i n efectuarea unor procese
fiziologice generale, vitale pentru ntregul organism.
Protecia mecanic, chimic, termic, fizic, antimicrobian i
impermeabilitatea pielii la ap se datoreaz n primul rnd epiteliului cornos
al epidermului bogat n keratin.

Rezumat capitol 2- Penetrarea si absorbtia medicamentelor administrate

topic
Pentru ca substantele medicamentoase sa ajunga in straturile profunde ale epidermei si dermului
este necesar sa se produca o penetratie cutanata, iar pentru a intra in circulatia sistemica o
absorbtie percutanata.Patrunderea medicamentelor la anumite nivele ale pielii se poate face pe 2
cai directe: transfoliculara sau transepidermala avand ca mecanisme de transport difuzia prin
transport pasiv sau difuzia prin transport activ.
Ptrunderea substanelor active se realizeaz prin difuziune pasiv
conform legii lui Fick dup urmatoarea ecuaie:

n care :
unitatea

este viteza de transfer a substanelor medicamentoase pe

de

suprafa

(respectiv

viteza

de

difuziune

substanei

medicamentoase din excipient) ;

D=coeficientul de difuziune (difuzibilitatea);
c=concentraia substanei difuzibile;
x=distana parcurs de substana medicamentoas.
Semnul - nseamn c fluxul (viteza de difuziune) este n sensul descreterii
concentraiei substanei medicamentoase n excipient.respectiv viteaza de
difuziune este in sens invers gradientului de concentratie;
Pielea nu este un organ dotat pentru absorbia substanelor
medicamentoase, epiderma este adaptat pentru a manifesta funcia de
barier

care

limiteaz

intrarea

agenilor

externi

deci

medicamentului.Totusi aceasta bariera protectoare nu este absoluta ea fiind

permeabila pentru numeroase substante medicamentoase.

Majoritatea

unguentelor sunt destinate tratrii bolilor pielii, deci se folosesc pentru

aciune local i absorbia substanei active nu este de dorit (absorbia
sistemic trebuie evitat).
S-a demonstrat c cea mai mare parte a substanelor
medicamentoase pot s traverseze bariera cutanat i s difuzeze n
organism n cantiti suficiente pentru a produce efecte secundare nedorite,
mai ales n cazul unei utilizri exagerate sau prelungite a unguentelor;
Metode de evaluare a penetratiei si absorbtiei prin piele
-metode in vitro care urmaresc prin determinari chimice, fizice
sau microbiologice difuziunea substantei active din unguent prin
medii de gelatina sau agar.
-metode in vivo testate pe animale de laborator prin care se
apreciaza

in

urma

metodelor

chimice

histologice

sau

farmacodinamice gradul de pentratie sau actiunea generala a

substantelor active de interes.
Factori care influenteaza absorbtia percutanata
La aplicarea unui preparat pe pielea afectat, rezultatul clinic se
constituie din urmtoarea succesiune de procese:
- eliberarea substanei active din vehicul, urmat de
- penetrarea prin barierele cutanate i
- activarea rspunsului farmacologic.
Aceste procese sunt influenate de trei componente: substana
activ, vehiculul i pielea.
In ceea ce priveste substanta activa aceasta trebuie intai sa se dizolve, astfel
incat moleculele sa poata difuza spre interfata vehicul/strat cornos.Apoi

aceste molecule patrund in startul cornos si difuzeaza de-a lungul lui. In

aceste succesiuni de etape pot aparea
neomogenitatea

tesuturilor,

prezenta

unele dificultati

vaselor

limfatice,

cum ar fi
a

fluidului

interstitial,a foliculilor pilosi si a glandelor sudoripare etc. Pe msur ce

componentele vehiculului difuzeaz prin piele, resturile celulare, transpiraia
i sebumul trec n preparatul dermatologic, modificndu-i caracteristicile
fizico-chimice.O importanta majora in absorbtia percutanata o constituie
starea fiziologica a pielii.

Infeciile cutanate, jupuirea, rnile

penetrante, precum i micorarea activitii stratului granulos, aa cum este

cazul n psoriazis, distrug integritatea stratului cornos i mresc absorbia
percutanat. n schimb, keratinizarea excesiv (calus), ndeprtarea redus
de keratin (ichtioza), creterea activitii stratului granulos (lichen plan)
determin un grad de compactizare crescut a stratului cornos i o micorare
a

absorbiei

percutanate.

Absorbia

percutanat

substanelor

medicamentoase depinde n principal de proprietile lor fizico-chimice. Rolul

excipienilor n acest fenomen este complex. De aceea, se consider c
alegerea judicioas a excipienilor poate modula biodisponibilitatea cutanat
a substanelor medicamentoase aplicate topic.

Rezumat capitolul 3-Preparate dermato-cosmetice cu actiune

fotoprotectoare
Pe piaa produselor dermatocosmetice fotoprotectoare se observ interesul tot mai
accentuat pentru elaborarea unor noi formulri cu biocompatibilitate ridicat, care s permit
transportul i eliberarea controlat a substanelor active (substane fotoprotectoare i/sau
substane bioactive) coninute. Acestea se impart in functie de actiunea lor in substante
fotoprotectoare si substante bioactive,intre acestea din urma un loc important il ocupa
antioxidantii.
Substantele fotoprotectoare-Factorul de protecie solar (SFP) acioneaz prin absorbia i
difuzarea radiaiilor, mpiedicnd astfel radiaiile ultraviolete s intre n contact cu pielea n doze
distructive.

Substanele fotoprotectoare utilizate n formularea unui produs dermatocosmetic

fotoprotector trebuie s ndeplineasc o serie de condiii:
- s prezinte absorbie maxim n domeniul UVA i UVB;
- s fie eficient la concentraii mici;
- s nu fie volatil;
- s fie compatibil cu celelalte ingrediente cosmetice folosite n formulare;
- s fie solubil n una din fazele formulrii;
- s nu prezinte reacii dermato-toxice;
- s nu penetreze pielea deloc sau foarte puin;
- s fie rezistent la transpiraie i ap;
- s nu aib miros i culoare;
- s fie compatibil cu ecosistemul.
Mecanismul de aciune determin mprirea substantelor fotoprotectoare n dou clase:
-substante fotoprotectoare ecran care permit reflexia si dispersia radiatiei UV, impiedicand
absorbtia acesteia in piele; sunt pulberi albe, micronizate care permit ecranarea radiatiilor
UVA,UVB, vizibile si infrarosii-> oxidul de xinc si oxidul de titan.
-substante fotoprotectoare filtru care absorb radiatia UV inaintea ca aceasta sa atinga pielea; Ele
au spectre cu caracteristici de absorbie n domeniul 290-320 nm (cu spectru ngust) sau 290-400
nm (cu spectru larg). Din aceast grup cele mai cunoscute i utilizate sunt salicilaii, cinamaii,
derivaii acidului p-aminobenzoic, camforului, benzoimidazolului.
Antioxidantii
Produsele dermatocosmetice fotoprotectoare contin materii prime cu un anumit grad de
nesaturare fiind supuse proceselor de oxidare, mai precis autooxidare. Autooxidarea este definit

ca fiind reacia compuilor organici cu oxigenul molecular, n conditii blnde de temperatur i

presiune.
Antioxidanii capteaz oxigenul singlet acionnd n etapa de iniiere sau ntrerup
propagarea prin descompunerea hidroperoxizilor reuind astfel s inhibe, pentru un anumit
interval de timp, reacia global.
n cazul produselor dermatocosmetice fotoprotectoare o atenie deosebit trebuie acordat
nu att eficacitii antioxidantului selectat ct toxicitii i compatibilitii lui cu celelalte
componente ale formulrii, precum i reglementrilor legislative internaionale care limiteaz
utilizarea acestuia. De aceea, antioxidanii naturali, ntre care vitaminele ocup un rol important,
sunt de obicei preferai de ctre formulatori. Adaosul de vitamin A,C,E si F asigura o
imbunatatire a efectului fotoprotector, dar si refacerea epidermei degradate.
Substantele auxiliare
Un rol important in formularea unui produs dermatocosmetic fotoprotector il ocupa
agentii de hidratare dar si substantele de regenerare a pielii, acestia influentand textura pielii si
starea acesteia.Intre substantele uitlizat in mod traditional ca agenti de hidratare se pot aminti
glicerina, propilenglicolul,sorbitolul, urea, fiecare dintre acestea prezentand avantaje dar si
dezavantaje specific.
Formularea oricarui preparat dermatocometic fotoprotector contine si emolienti, cu rol
important in procesul de hranire al pielii, de netezire si de mentinere al elasticitatii.Acesti
emolienti penetreaza startul cornos al pielii, avand rol de vehicul pentru principiile active
liposolubile, asigurand solubilizarea filtrelor solare si /sau disperasarea substantelor ecran.
Forme farmaceutice cu actiune fotoprotectoare
1.Creme

antisolare-incorporarea

substantelor

protectoare

filtrante

intr-o

crema

corespunzatoare, continand de preferinta apa(prezinta un effect racoritor asupra pielii). ). Se

folosesc n general: coldcreme (cu 20-25% ap), creme care conin alcool cetilic (cu 30-40%
ap) sau creme cu stearat (cu 16-20% substane grase). n compoziia acestor creme se ntlnete
i lanolina care, pe lng efectul calmant, prezint i o aciune de filtrare a razelor. Oxidul de
zinc (20-25%) are rezultate bune chiar dac nu se mai adaug alte substane fotoprotectoare.

Adugarea balsamului de Peru (3%) mbuntete prepararea. Preparatele antisolare sub form
de past, coninnd oxid de titan, oxid de zinc, carbonat de zinc, rein toate radiaiile.
2. Spray-uri antisolare
Se aplic mai uor dect loiunile deoarece pot fi pulverizate fr probleme i n zonele
mai greu accesibile (spate sau umeri). Prezint ambalaj convenabil, cu pomp, nu necesit a fi
frecate pt a ptrunde n piele, dar fiind pulverizate e greu de precizat dac s-au acoperit toate
zonele expuse. Coninutul n alcool poate produce uoar senzaie de usturime sau arsur; nu se
recomand pentru fa, gazele propulsoare pot fi toxice. Comercial se gsesc n dou variante:
water resistant = persist la o transpiraie uoar (sau dup 40 minute n ap) i waterproof =
rezist dup not (sau 80 minute n ap).
3. Emulsii antisolare
Emulsiile tind s nlocuiasc unguentele. Se utilizeaz att cele de tipul A/U ct i cele de
tipul U/A, cu adiionarea substanei fotoprotectoare n una din cele dou faze. Avantajul
emulsiilor const n dispariia rapid de pe piele, lsnd o pelicul subire fotoprotectoare. Pentru
a mri rezistena peliculei se ncorporeaz ulei de silicon.
4. Uleiuri antisolare
Reprezint preparate care conin substane protectoare filtrante, dizolvate ntr-un amestec
de uleiuri. Aceste preparate sunt deseori colorate n brun prin adugarea de colorani de anilin
solubili n grsimi. Uleiurile vegetale, independent de substana activ, favorizeaz bronzarea, n
sensul c filtreaz radiaiile cu lungimi de und care provoac eritemul solar (insolaia), fr a
opri ns pe cele cu lungimi de und productoare de pigment.
5. Pudre antisolare
Asemntoare pudrei de obraz, se recomand tenului sensibil, intolerant sau care a fost
expus diferitelor proceduri cosmetice.
6. Suspensii antisolare Suspensiile constituie baza multor preparate
fotoprotectoare. Cele mai utilizate sunt cele hidroalcoolice sau cu glicerin

care se aplic uor i au efect calmant asupra pielii. Au dezavantajul c

usuc pielea i au aciune deshidratant.

Reglementari legislative:
n ultimii ani se remarc n toate domeniile industriei, inclusiv n ceea
ce privete produsele cosmetice, eforturile susinute ale autoritilor pentru
armonizarea reglementrilor legislative aplicabile la nivel internaional. Cu
toate acestea, diferenele ntre Europa, America i Asia se fac nc simite,
reflectnd realitile specifice fiecrui continent i chiar fiecrei ri.
Clasificarea substantelor fotoprotectoare fiind proprie fiecarei tari.
Comisia Europeana a analizat si aprobat necesitatea unei etichetari

ct mai simple a

acestor produse, care s asigure consumatorului protecia dorit (inclusiv n

domeniul UVA) printr-un acces uor la informaii i posibilitatea comparrii
produselor existente pe pia.Desi in Europa aceste produse sunt considerate
simple produse cosmetice, in SUA substantele fotoprotectoare si produsele
dermatocosmetice foroprotectoare sunt considerate medicamente, fiind
reglementate de Food, Drugs & Cosmetics Act si fabricate conform normelor
GMP (Good Manufacturing Practice).

n Japonia produsele fotoprotectoare

se mpart n funcie de coninutul n substane fotoprotectoare n produse

cosmetice (coninut total n substane fotoprotectoare sub 10%) sau "cvasicosmetice"

(coninut

total

substane

fotoprotectoare

peste

10%),

neexistnd, la fel ca n SUA i Europa, liste cu substane fotoprotectoare

aprobate provizoriu pentru utilizare.
Indiferent de reglementarile legislative specifice fiecarei tari cererile pieei
privind asigurarea unei protecii UV de lung durat, chiar i dup bile n
ap, au dus la apariia produselor dermatocosmetice fotoprotectoare
rezistente la ap.

Acestea au fost caracterizate prin determinarea substanelor fotoprotectoare

n condiii specifice (2x20 minute baie n ap pentru produse water resistant
, 4x20 minute baie n ap pentru produse very water resistant).
Pentru a se proteja de radiaiile UV, consumatorii trebuie:
s aplice pe piele o crem de protecie solar cu filtru corespunztor condiiilor de expunere la
soare;
s aleag loiunile i cremele cu factor de protecie solara (SPF) n func ie de tipul de piele.
Persoanele cu pielea foarte deschis la culoare este indicat s foloseasc mcar n primele 4-5
zile creme cu factor de protecie 50, iar ulterior, pot opta pentru un factor de 20 sau 30, iar
persoanele brunete pot alege de la nceput o crem cu SPF 20 sau 30;
s aplice corect crema, pentru a fi eficient Se reaplic dup not sau dup tergerea cu
prosopul pentru a menine protecia, chiar dac este timp nnorat (80% din razele ultraviolete
trec prin nori);
s aplice crema de protecie solar n cantitate suficient.

Produsele cosmetice pot fi puse pe pia numai dac pe recipient i pe ambalaj sunt
inscripionate vizibil, lizibil i cu caractere care nu se terg uor, urmtoarele date:

- numele sau denumirea productorului;

- sediul sau adresa productorului din statul membru al Comunitii Europene sau ara de origine
pentru produsele fabricate n afar Comunitii Europene;
- coninutul nominal n momentul ambalrii produsului, indicat n greutate sau n volum;
- data de minim durabilitate marcat prin sintagma A se folosi preferabil nainte de,
urmat de dat sau de detalii asupra locului de pe ambalaj unde se afl inscripionat aceast
dat, exprimat fie prin lun i an, fie prin zi, lun i an cu cifre arabe; n cazul n care
produsele cosmetice au o durabilitate mai mare de 30 de luni, indicarea datei de minim
durabilitate nu este obligatorie, meniunile se completeaz cu indicarea PAO (perioada dup
deschiderea produsului cosmetic n care poate fi folosit n siguran de ctre consumatori);
- precauiile speciale la utilizare, precum i informaiile speciale de avertizare pentru produsele
cosmetice de uz personal;
- funcia produsului cosmetic, exceptnd cazul n care aceasta rezult din prezentarea produsului;

- numrul lotului de fabricaie sau o indicaie care s permit identificarea produsului;

- lista ingredientelor, precedat de cuvntul ingrediente;
- coloranii se pot meniona dup celelalte ingrediente, iar compoziiile de parfumare sau de
aromatizare i materiile lor prime vor fi menionate prin cuvntul parfum, respectiv aroma.
-

Rezumat capitolul 4- Transportori lipidici nanostructurati

Nanotehnologia este o tiin n curs de dezvoltare care presupune

utilizarea materiei la scara nanometric. Descoperirea, dezvoltarea i

implementarea nanotehnologiilor sunt conduse de dorina social pentru
produse miniaturizate cu proprieti mbuntite, evideniate n produsele
alimentare, pesticide, produse de consum i n medicin.
-

Institutul Naional American al Standardelor definete nanoparticulele ca fiind particule

cu toate dimensiunile cuprinse ntre 1 nm i 100 nm. O clasa de nanoparticule utilizate pe scara
larga in transportul la tinta a substantelor active este reprezentata de nanoparticulele solide,
acestea din urma prezentand unele avantaje, de exemplu protectia impotriva degradarii chimice
a compusilor active incorporate si mai multa flexibilitate in ajustarea eliberarii compusilor.
La inceputul anilor 1990 aceste avantajele nanoparticulelor solide au fost combinate cu cele ale
emulsiilor si lipozomilor pentru a dezvolta nanoparticule lipidice solide (SLN) si mai tarziu,
in anul 1999, transportorii lipidici nanostructurati (NLC). In cazul acestor transportorii
matricea particulelor ester solida la temperatura corpului, dar particulele nu sunt obtinute doar
din lipide solide, precum in cazul SLN, ci dintr-un amestec amestec de lipide solide si un lipid
lichid(ulei). Datorit naturii lipofile a matricei particulelor, aceste nanostructuri lipidice sunt
predestinate pentru ncorporarea compuilor lipofili;in plus, ele sunt atractive deoarece posed
o matrice solid care protejeaz compuii instabili chimic i ofer posibilitatea ajustrii
modului de eliberare a medicamentului, sunt compuse din lipide bine tolerate i acceptate care
scad pericolul toxicitatii acute si cronice, i pot fi produse cu uurin la scar industrial (de
exemplu, prin omogenizarea la presiune nalt). Totodata NLC mbuntesc protecia
chimic a compuilor activi ncapsulai, le mrete biodisponibilitatea i
ofer un control mai bun asupra cineticii de eliberare a compusului
ncapsulat putnd fi astfel utilizate att n transportul substanelor active
ct i n eliberarea la int.

Exista si unele dezavantaje ale acestor sisteme de nanostructure lipidice care include

capacitate redusa de incarcare cu substanta active sau complexitatea starii fizice a lipidelor care
determina probleme de stabilitate in timpul depozitarii sau administrarii( gelifiere, cresterea
dimensiunii particulelor)
-

In ceea ce priveste obtinerea sistemelor de transportori lipidici nanostructurati cele mai

des utilizate metode in literature sunt : tehnica omogenizarii cu forfecare inalta datorita
numeroaselor avantaje precum evitarea solventilor organici, timpul scurt de sinteza si
posibilitatea producerii la scara larga.
-

Aplicatii ale NLC

Iniial, nanoparticulele lipidice au fost concepute pentru aplicaii

farmaceutice, cum ar fi administrarea parenteral, peroral, ocular,

pulmonar i dermic. Pielea a fost intit n numeroase aplicaii ale
nanostructurilor lipidice precum cosmetice, dermatologice i transdermice.
O dispersie de melatonin-SLN, testat pe om, administrat pe cale
transdermic a condus n timp la obinerea unor cantiti mari de molecule
n snge. Datorit faptului c timpul de intrare pe pia este mai scurt
pentru produsele cosmetice, n ultimul timp accentul s-a pus pe studierea
nanostructurilor lipidice n aplicaii cosmetice. n prezent, peste 40 de
produse pe baz de NLC sunt disponibile pe piaa cosmetic, iar NLC pentru
aplicaii farmaceutice i nutriionale sunt n curs de dezvoltare.
In plus aceste nanoparticulele lipidice intrunesc o serie de caracteristici
necesare utilizarii atat in domeniul cosmetic, cat si farmaceutic si anume:
-toxicitate scazuta
-dimenisiunea mica care le permite un contact strans intre startul
cornos
-proprietati ocluzive rezultand un efect hidratant asupra pielii datorita
reducerii pierderilor de apa transepidermala
-imbunatatirea stabilitatii chimice a compusilor sensibili la lumina,
oxidare si hidroliza
-imbunatatirea

raportului

beneficiu/risc

ex:

Atrofia

muscular

efectele secundare sistemice care au loc dup aplicarea formulrilor clasice

cu substane anti-inflamatoare pot fi evitate prin ncapsularea lor n NL.

Sisteme de nanostructure lipidice pentru transportul filtrelor

solare
-

n prezent, populaia este din ce n ce mai contient de pericolul

reprezentat de efectul duntor al radiaiilor UV, combinat cu diminuarea

stratului de ozon. Formulrile variate cu rol de protecie solar sunt capabile
s protejeze oamenii de efectele duntoare ale expunerii la radiaiile
solare, precum foto-mbtrnirea i cancerul de piele. Deoarece aceste
formulri sunt adesea aplicate pe suprafee mari ale pielii, chiar la viteze de
penetrare sczute, ele pot provoca ptrunderea n corp a unei cantiti
semnificative de filtre solare.
Multe substane active de uz cosmetic, precum ecranele solare,
acioneaz la nivelul stratului cornos. Controlul concentraiei i distribuiei
acestor compui activi n stratul cornos este cheia de optimizare a
beneficiilor lor. Ecranele solare prezint o pierdere a funciei lor specifice
cnd penetreaz suprafaa pielii, astfel penetrarea lor trebuie s fie evitat.
Din aceste motive, formulrile de protecie solar trebuie s prezinte
proprietile unei eliberri controlate. n acest scop, transportorii lipidici
nanostructurai i nanoparticulele lipidice solide au fost utilizate pentru
ncapsularea ecranelor solare.
Obiectivele sistemelor de transport ale filtrelor solare sunt:
reducerea dermatitei alergice de contact i de fotocontact, a riscului de
iritare al pielii, n cazul n care acesta exist;
reducerea concentraiei de filtre solare libere la nivelul pielii;
mbuntirea fotostabilitii agenilor de fotoprotecie;
reducerea gradului de penetrare al filtrelor solare i a produilor de
fotodegradare la nivelul pielii;
reducerea cantitii de filtre solare utilzate n formularea cosmetic;
mbuntirea eficienei agenilor fotoprotectori.

B.Partea experimentala

Capitolul VI-Prelucrarea unui nou derivate benzimidazolic intr-un

preparat dermato-cometic cu actiune fotoprotectoare
1. Introducere
Expunerea la radiaiile UV este responsabil pentru afectarea mecanismului
natural de aprare al pielii determinnd efecte adverse variate, de la eritem
solar pan la cancer de piele. Contientizarea de ctre consumatori a
efectelor nocive ale radiaiilor UV, ct i ale utilizrii produselor cosmetice
coninnd substane active sintetice periculoase, cuplat cu impactul
nanotehnologiei n industria cosmetic determin necesitatea dezvoltrii de
noi produse cosmetice cu protecie solar, eficiente i sigure n utilizare.
Din punct de vedere al impactului asupra mediului i al fotobiologiei
dermatologice, domeniul radiaiilor UV este mprit n trei regiuni: UVA (400
320 nm), UVB (320 - 290 nm), UVC (290 200 nm). Radiaiile UVC,
cunoscute

ca Germicidal UV sunt cele mai periculoase, avnd aciune

letal asupra microorganismelor. Din fericire, troposfera i stratul de ozon

rein practic n totalitate radiaiile UVC.

Radiaiile UVB, Dei n cantitate

mic, sunt considerate responsabile de apariia eritemului solar precum i a

unor tipuri de tumori canceroase ale pielii. Radiaiile UVA, care reprezint cca
75% din spectrul radiaiei solare, ajung s reprezinte dup trecerea prin
atmosfer aproape 99 %, deoarece acest tip de radiaii practic nu este
reinut de stratul de ozon, studiile demonstrand faptul ca sunt cauza
fotoimbatranirii si declansarii fenomenelor de fotosensibilizare sau a unor
tipuri de cancer de piele. Noile tendinte in cercetarea si dezvoltarea
preparatelor fotoprotectoare urmaresc diminuarea pana la eliminare a unor
influente negative asupra pielii (alergenicitate ridicata, acumulare in tesuturi,
hiperpigmentare), prin realizarea unor formulari complexe, care vizeaza atat
forma farmaceutica ce trebuie sa asigure o actiune tinta cat si compozitia,
bazata in special pe principii bioactive naturale care potenteaza eficacitatea
substantelor fotoprotectoare de sinteza.Protectia impotriva radiatiilor UV se

realizeaza cu ecrane anorganice si cu filter organice, acestea din urma fiind

cele mai utilizate in produsele actuale pentru protective solara.Totusi ele nu
sunt

benefice

pentru

organismal

uman

deoarece

prezinta

activitate

estrogenica, iar la nivelul pielii pot deteriora ADN-ul cellular.In ultimii

ani,pentru reducerea toxicitatii si a cantitatii de filter Uv utilizate in
formularile cosmetice, acestea s au incorporate in transportori lipidici
nanostructurati.

Studiile efectuate in cadrul prezentei lucrri au

constat in selectarea materiilor prime si ingredientelor active (substana

filtru, produse naturale, antioxidani) si aplicarea unui proces tehnologic
adecvat care sa conduc la obinerea unei creme dermato-cosmetice cu
aciune fotoprotectoare, cu stabilitate fizico-chimica buna, cu caracteristici
organoleptice si reologice care sa o fac plcuta la administrare si care sa
prezinte inocuitate.
2. SINTEZA UNUI NOU DERIVAT BENZIMIDAZOLIC CU ACTIUNE
FOTOPROTECTOARE
Am sintetizat un nou derivat al benzimidazolului cu un radical benzil
substituit n poziia 1 i un radical fenil n poziia 2, amndou cu cte o
grup hidroxil. Aceste grupe -OH deplaseaz maximul de absorbie la valori
mai mari ale lungimilor de und n domeniul UVA.

OH
N
N OH

1-(2 hidroxibenzil )-2-(2-hidroxifenil)1H-1,3-benzimidazol

Pentru obinerea noului compus s-a realizat condensarea dintre ofenilendiamin i aldehida salicilic n raport 1:2.

OH

OH
NH2

OHC

N OH

NH2

3. SINTEZA COMPUSULUI BENZIMIDAZOL NLC

Pentru metoda prepararii NLC-urilor am folosit metoda emulsionarii in

topitura cuplata cu omogenizare cu grad inalt de forfecare.Cele doua faze,
cea lipidica formata din ulei de tare de orez, palmitat de cetil, monostearat
de gliceril i compusul nou sintetizat, n raport de 3:3.5:3.5:1, i din faza
apoas

continand

3.5%

amestec

surfactant

(Tween

20:

Poloxamer:

Phosphatidylcholina) n raport de 4.66:1:1, sunt incalzite la 85C sub agitare.

Dup solubilizarea fazelor, faza lipidic se adaug treptat peste faza apoas.
Prin contactarea celor dou faze se formeaz o pre-emulsie care este
meninut la 85 C timp de 1h. Dup 1h, pre-emulsia format este supus
omogenizrii cu grad nalt de forfecare, la 25000 rpm, timp de 10 min
folosind High-Shear Homogenizer PRO250 cu 0~28.000 rpm, putere 300 W,
Germania. Astfel de viteze de disipare a energiei acioneaz sub form de
fore de forfecare i fore de cavitaie avand rolul de a reduce dimensiunea
fazei dispersate. Dup etapa de omogenizare, nanoemulsia format este
lsat s se rceasc sub agitare, la temperatura camerei, cnd se produce
cristalizarea nanoemulsiei, cu formarea dispersiilor de particule lipidice solide
de tip NLC.

Pentru a ndeprta excesul de ap, dispersiile de NLC au fost ngheate

timp de 24 h i ulterior s-au supus procesului de liofilizare (-55 C pentru 72
h), folosind echipamentul Alpha 1-2 LD Freeze Drying Germania. Au fost
obinute astfel nanostructuri lipidice ncrcate cu compusul benzimidazolic
sub form de pulbere.

4. FORMULAREA SI OBTINEREA PREPARATULUI DERMATO-COSMETIC

Studiul de fata a urmrit obinerea unui nou produs dermatocosmetic

fotoprotector sub forma de crema, pornind de la sintetizarea unei noi
substane fotoprotectoare, prelucrarea ei in NLC si asocierea ulterioara cu
produse naturale care potenteaz efectul acesteia si imbunatatesc calitile
preparatului. Astfel, in formularea preparatului care face obiectul acestui
studiu am selectat urmatoarele componente:
- o substanta fotoprotectoare filtru, de natura organica, nou
sintetizata : derivat al benzimidazolului cu un radical benzil substituit n
poziia 1 i un radical fenil n poziia 2, amndou cu cte o grup hidroxil.
Gruparile -OH deplaseaz maximul de absorbie la valori mai mari ale
lungimilor de und n domeniul UVA.

OH
N
N OH

1-(2 hidroxibenzil )-2-(2-hidroxifenil)1H-1,3-benzimidazol

Pentru acest compus a fost pusa in evidenta actiunea fotoprotectoare

si s-a demonstrat ca nu prezinta toxicitate la aplicarea pe piele; aceasta a
fost initial prelucrata sub forma unei dispersii lipidice;
- doua substante fotoprotectoare ecran: oxid de zinc si dioxid de titan;
- extracte vegetale cu un continut determinat in principii active: extract
de Arnica montana, extract de Chelidonium majus; S-au selectat doua
produse vegetale, pe baza continutului in principii bioactive si pe baza
efectelor terapeutice mentionate de medicina traditionala si cea moderna,
din care s-au obtinut extracte cu un continut bine determinat in principii
active. Extractia principiilor bioactive din plantele selectionate s-a facut prin
macerare la rece, metoda care evita alterarea principiilor termosensibile.
-

o substanta de natura proteica: colagen, cu efect de hidratare

intensa a pielii, de mbuntire a elasticitii i fermitii pielii si efect intens

revitalizant;
- antioxidanti naturali: vitaminele A, E, C si un antioxidant fenolic de
sinteza: butilhidroxianisol;
- produse naturale cu usoara actiune fotoprotectoare (inferioara subst
organice de sinteza) si cu efect hidratant si emolient: ulei de masline, unt de
shea;
Descrierea procesului de obtinere-Apa distilat se mparte n dou poriuni.
Cu prima poriune se va prepara soluia de bicarbonat de sodiu 2% iar n cea
de-a doua poriune se vor aduga extractele. Faza gras se topeste ntr-o
patentul pe baie de ap la o temperatur situat n jur de 60-70 C, i n ea
se disperseaz oxidul de zinc. Faza apoas, n care se disperseaz dioxidul
de titan, se ncalzete separat la o temperatur puin mai ridicat decat faza
gras i apoi se aduce treptat sub agitare continu peste aceasta. Emulsia
obinut n prima etap se racete pn la temperatura de 30 C,
temperatur ce permite ncorporarea NLC, a colagenului, a extractului, a

vitaminelor si a parfumului. Pe tot parcursul preparrii un rol important l are

agitarea, care asigur obinerea unui preparat stabil i omogen, precum i
dispersarea uniform a componentelor fotoprotectoare insolubile. Se obine
o emulsie care se condiioneaz i se supune controlului calitii.
Faza hidrofil este constituit din ap distilat in care s-a dizolvat
NaHCO3. Faza lipofil este format din unt de shea, lanolin, cear,
colesterol, cetaceu, alcool cetilic i ulei de msline.
Ceara de albine, lanolina i colesterolul sunt produse naturale ce acioneaz
ca ageni emulgatori, de tipul U/A. Colesterolul este agent surfactant
datorit structurii lui, care i face posibil orientarea spre interfaa ap/ulei.
Lanolina prezint i o capacitate emolient remarcabil i proprieti ideale
de emulsionare. Aciune emulgatoare mai prezint i alcoolul cetilic, dar
este utilizat ca emulgator auxiliar deoarece singur nu poate forma i
stabiliza o emulsie.
Bicarbonatul de sodiu determin formarea unor sapunuri alcaline care au rol
de stabilizare a emulsiei.
Controlul calitatii preparatului fotoprotector
1.Controlul organoleptic: aspect, culoare, finite, aderenta- s-a efectuat conform
prevederilor FRX si literaturii de specialitate-Se constata ca preparatul corespunde
cerintelor generale referitoare la creme, prezentand un aspect omogen,
culoare si miros plcut, caracteristic componentelor, toate aceste proprieti
fcnd crema atractiva i plcuta la aplicarea pe piele.
2.Controlul farmacotehnic-Determinarea pH-ului-s-a efectuat dupa o prelucrare,respectiv
extractia probelor cu apa si masurarea pH-ului fazei apoase-pH-ul se ncadreaz n
limitele prevzute de FR X; aceste valori sunt compatibile cu pielea i nu
produc iritare la aplicarea cutanat. Caracteristicile senzoriale ca: uurina la
aplicare, textura plcuta, absorbia uoar fr urme grase, au fost apreciate

ca fiind foarte bune. Aceste caracteristici rmn nemodificate n timpul

pastrarii.
Determinarea capacitatii de etalare metoda extensiometric: determinarea
se efectueaz pentru a verifica daca preparatele au o bun capacitate de
ntindere pe piele sau pe mucoase. Se determin capacitatea de deformare a
preparatului n momentul in care asupra sa actioneaz mai multe forte, cu
ajutorul extensiometrului imaginat de P. Ojeda si S. Arbussa.
-Din rezultatele obinute se constat : capacitatea de etalare crete pe
msura creterii greutilor adugate. Cu ct suprafeele sunt mai mari, cu
att preparatul are o mai bun capacitate de etalare. Se constata ca in
decurs de doua saptamani se modifica putin consistenta preparatului, in
sensul micsorarii acesteia, ceea ce duce la o etalare mai usoara pe piele.
Determinarea vascozitatiii

s-a efectuat cu ajutorul reometrului RC 1

(Rheotec, Germania), prin determinarea tensiunii de forfecare. Determinrile

reologice s-au efectuat n conformitate cu instruciunile prevzute n
specificaia tehnic a aparatului. Viteza de forfecare a fost crescut progresiv
(10 trepte de vitez). S-a msurat i nregistrat variaia vscozitii, respectiv
a tensiunii de forfecare odat cu creterea vitezei de forfecare.
-Analiznd reogramele obinute, se constat c, crema martor fara
compus benzimidazol-NLC prezint valori putin mai mici ale vscozitii,
comparativ cu preparatul final. Substanta activa incorporata nu influeneaz
semnificativ vscozitatea preparatului final.
Se remarc faptul c vscozitatea preparatelor experimentale scade
pe msura creterii vitezei de forfecare (curgere pseudoplastic).
n cazul cremelor, se constat c incorporarea NLC a condus la o usoara
cretere a vscozitii preparatului (probei), comparativ cu crema martor.

Determinarea gradului de hidratare. Principiul de msurare al Corneometrului CM

825 este bazat pe msurtoarea prin metoda capacitanei al unui mediu
dielectric. Orice schimbare a constantei dielectrice cauzat de variaia
hidratrii suprafeei pielii afecteaz capacitana

unui condensator la

msurarea precis.
Reproductibilitatea msurtorii este foarte nalt i timpul de msurare
foarte scurt (o secunda). Datorit construciei capului de msurare,
profunzimea msurtorii este foarte mic (primii 10-20m al statului cornos).
Dac se evit influena straturilor profunde ale pielii, acest lucru este
important pentru investigarea hidratrii pielii.
Practic, tehnica este folosit pentru a msura diferena n hidratare a
stratului cornos nainte i dup aplicarea unui tratament cosmetic pe piele.
Testul a fost efectuat pe trei poriuni de piele tratate diferit (zona 1martor-fr niciun produs cosmetic, zona 2- unguent-emulsie baza i zona 3unguent-emulsie cu substan cercetat= NLC-benzimidazol) la temperatura
camerei. nainte de msurtori a existat un timp de adaptare la condiiile de
camer fr a acoperi zonele cu haine. Toate valorile msurate au fost
exprimate ca fiind medie a 10 nregistrri. Msurtorile au fost fcute pe
exact aceleai locuri. Exist o schimbare dependent de localizare a strii de
hidratare; prin urmare situsul msurtorii a fost de fiecare dat cu aceeai
localizare. Locul de msurare a fost mijlocul antebraului.
Corneometrul a fost folosit i calibrat la valoarea liniei baz pentru
fiecare poriune de piele n parte nainte de aplicarea preparatelor. n primele
30 de minute dup aplicare, nivelul coninutului de ap este de obicei mai
mare dect normal. Msurarea coninutului de ap n acest moment poate
duce la date eronate.

-A crescut in ambele cazuri (crema fara NLC si proba cu compusul

benzimidazol-NLC) de la 55% (pielea martor, netratata) la 76-78%. Nu sunt
diferente semnificative intre cele 2 probe.
Determinarea

SPF

in

vitro-SPF

este

determinat

in

vitro

conform

metodologiei lui Diffey-Robson, utiliznd Spectrofotometrul UV-Vis V670

(Jasco) echipat cu sfer integratoare i soft adecvat. Metoda se bazeaz pe
msurarea transmitanei radiaiei transmis de proba depus pe substrat (2
mg/cm2), prin nregistrarea fotocurentului din 5 n 5 nm pe domeniul 290-400
nm (UVB, UVA). Proba supus analizei const n crema dermato-cosmetic
preparat n care se adaug nanotransportorii lipidici liofilizai ncrcai cu
filtrul UV. Preparatul dermato-cosmetic este aplicat pe o piele sintetic
(banda Transpore) i este supus analizei spectrofotometrice n ase puncte
diferite. Valorile medii nregistrate sunt utilizate pentru a calcula SPF,
conform relaiei:

SPF =PF

unde, E este iradierea spectral a luminii terestre, n condiii definite; B este

eficiena eritemal; MPF este factorul de protecie monocromatic la fiecare
increment al lungimii de und (raportul dintre intensitatea substratului fr
formulare aplicat i intensitatea substratului cu formularea aplicat).

Urmarirea stabilitatii: Avnd o compoziie complex cu ingrediente cu

grade de nesaturare variind n limite largi, cu structura majoritar organic,
produsul dermatocosmetic studiat este supus proceselor distructive la
impactul cu radiaia UV i cu oxigenul din atmosfer. Ca urmare acesta
sufer modificri structurale, concretizate n schimbarea culorii iniiale,

scindarea unor catene, formarea radicalilor liberi care continu procesul

distructiv. n acest context produsul

a fost supus unor teste de distrucie

accelerat n condiii termo i fotooxidante. Probele se introduc n fiole

nchise i se menin timp de o or la temp de 50 grade C. Caracteristicile
produsului nu s-a modificat semnificativ.
n formulare s-a urmrit:
- influena substanei i a structurilor lipidice asupra capacitii fotoprotectoare a preparatului;
(absenta cristalelor de substanta active indica faptul ca aceasta s-a incorporate cu success in
nanoparticulele lipidice)

- mbuntirea capacitii fotoprotectoare i a calitatilor cosmetice a preparatului prin asocierea

unor oxizi anorganici, extracte vegetale, uleiuri si a altor ingrediente cu efect emolient, calmant,
hidratant;
- obinerea unei formulri care s prezinte caracteristici fizico-chimice de calitate adecvate.
Controlul calitii formulei experimentale a evideniat faptul ca s-a obinut un preparat cu
un aspect cosmetic acceptabil, elegant i caracteristici fizico-chimice i farmacotehnice adecvate.