Rezumat CANTEMIR DUMITRU ADRIAN PDF

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„GR. T. POPA”
FACULTATEA DE MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
TRATAMENTUL DE AUGMENTARE ÎN
DEPRESIA REZISTENTĂ
(REZUMAT)
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:
PROF. DR. VASILE CHIRIŢĂ
DOCTORAND:
DUMITRU ADRIAN CANTEMIR
IAȘI 2011
CUPRINS
CUPRINS
PARTEA GENERALĂ
Capitolul 1: Direcţii de dezvoltare în etiopatogenia tulburării depresive
1.1. Evoluţia cronologică a modelelor teoretice în tulburarea depresivă 3

1.2. Sistemul noradrenergic 4
1.3. Sistemul serotoninergic 5
1.4. Evidențe neuropatologice în depresie 6
1.5. Ipoteza neurotrofinelor 6
1.6. Plasticitatea sinaptică 7
1.7. Substanța P 8
Capitolul 2: Clasificarea tulburărilor depresive
2.1. Evoluția termenilor referitori la depresie din clasificările ICD și DSM 10

2.4. Comparaţii între ICD-10 și DSM IV-TR privind tulburarea depresivă 11
2.5. Limite şi controverse 12
Capitolul 3: Optimizarea tratamentului în depresiile rezistente
3.1. Definirea depresiei rezistente 13

3.4. Strategii terapeutice
3.4.1. Înlocuirea antidepresivelor 14
3.4.2. Combinarea antidepresivelor 14
3.4.3. Strategii de augmentare 16
PARTEA PERSONALĂ
Capitolul 4: Proiect de cercetare clinică în tratamentul depresiei

recurente, rezistentă la tratament
Obiectivele cercetării 19
Ipoteze de lucru 19
1
CUPRINS
Capitolul 5: Aspecte clinice şi terapeutice în tratamentul farmacologic

al tulburării depresive recurente, rezistentă la tratament
(studiul clinic 1).
Obiective 21
5.1. Material și metodă 21
5.2. Analiza rezultatelor. Discuții. 25
Capitolul 6: Factori clinici și terapeutici cu impact major asupra

complianței la pacienții cu tulburare depresivă
(studiul clinic 2).
Material și metodă 43
Analiza rezultatelor. Discuții. 44
Capitolul 7: Evaluarea sistemului enzimatic oxidativ la pacienţii cu

tulburare depresivă recurentă (studiul clinic 3).
7.1. Introducere 51
7.2. Material și metodă 51
7.3. Analiza rezultatelor. Discuții. 53
BIBLIOGRAFIE 59
2
1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE
CAPITOLUL 1
DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII

DEPRESIVE
Cercetările privind tulburarea depresivă sunt în continuă creştere, date fiind amploarea
fenomenului şi consecinţele sale în plan social şi financiar. Se anticipează că, păstrând ritmul
actual de creştere, în anul 2020 depresia va ocupa locul al doilea într-un clasament general al
bolilor, pe primul loc fiind situate bolile cardiovasculare. Fondurile totale alocate depresiei
sunt comparabile cu cele corespunzătoare altor afecţiuni majore (neoplaziile, SIDA,
cardiopatia ischemică). Costurile asociate depresiei sunt cu predilecţie costuri indirecte,
incluzând productivitatea scăzută datorată absenteismului şi performanţei scăzute la locul de
muncă, depresia reprezentând o adevărată povară pentru sistemele de sănătate din întreaga
lume. Depresia afectează mai mult de 340 de milioane de oameni pe glob, şi aproximativ 18
milioane în SUA (263). Se justifică astfel efortul de a înţelege mecanismele complexe ale
bolii şi de a găsi noi linii terapeutice, în condiţiile existenţei unui număr mare de cazuri
refractare la tratament.
1.1. EVOLUŢIA CRONOLOGICĂ A MODELELOR TEORETICE

ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ
Din antichitate până în secolul 20, înţelegerea substratului tulburării depresive a
evoluat de la explicaţiile supranaturale la cele naturaliste, de la teorii reducţionale la cele
pluraliste. Cunoaşterea acestor teorii ne ajută în înţelegerea modelelor recente dezvoltate la
sfârşitul secolului XX. Prima încadrare medicală a pacientului depresiv a fost făcută de
Hipocrate (460-370 î.Hr.), care a descris melancolia ca fiind o stare de aversiune faţă de
mâncare la care se asociază deznădejdea, insomnia, iritabilitatea şi neliniştea. Termenul de
,,depresie” provine din termenul latin ,,deprimere” care înseamnă a apăsa în jos și a fost
introdus în limba engleză abia în secolul al XVII-lea, iar primii care au folosit termenul de
depresie în loc de melancolie au fost Griesenger şi Kraepelin la sfârşitul secolului al XIX-lea
(200).În 1911 Karl Abraham publică primele teorii despre melancolie, în opinia lui, această
stare fiind determinată de răsfrângerea instinctelor agresive asupra propriei persoane.
Sentimentele de ură induc incapacitatea de a iubi, determinând apariţia depresiei şi a nevrozei
obsesionale (4). Pornind de la ideea că noţiunea simplă de depresie defineşte doar un sindrom,
Bleuler (1916) a descris o triadă depresivă, caracterizată prin: indispoziţie tristă, greutate în
gândire şi inhibiţia funcţiilor centrifuge, la care a mai adăugat şi alte simptome accesorii ca:
obsesii, iritabilitate, tulburări de percepţie şi altele (54). În 1917 Sigmund Freud publică
lucrarea "Doliu şi melancolie", apropiind trăirea afectivă din melancolie de regretul puternic
după "obiectul dispărut" (128). El a atras atenţia asupra asemănării dintre fenomenele legate
de doliu şi simptomele tulburărilor depresive şi a sugerat că şi cauzele lor pot fi similare.
Considerând pierderea a fi elementul declanşator comun, Freud denumeşte melancolia stare
de doliu patologic şi încearcă să-i explice mecanismele. El emite supoziţia că relaţia cu
obiectul a subiecţilor predispuşi acceselor melancolice este o dorinţă fundamentală, narcisistă
şi ambivalentă. Această dorinţă se va putea cu uşurinţă raporta asupra eu-lui după dispariţia
obiectului. Edward Bibring dezvoltă în 1953 modelul pierderii respectului de sine,
considerând că starea depresivă provine din incapacitatea individului de a renunţa la idealuri
irealizabile (45). El a arătat că autostima depinde nu numai de experienţele din stadiul oral, ci
şi de eşecuri din stadiile ulterioare ale dezvoltării. Deoarece dezvoltarea personalităţii este
3
înrădăcinată social şi cultural, pierderea respectului de sine poate rezulta din amputări
simbolice ale puterii, situaţiei sociale, identităţii.
Ipoteza aminelor biogene a fost lansată în 1965 de Joseph Schildkraut (338), profesor
la Universitatea Harvard şi de Bunney şi Davis (68) de la National Institute of Mental
Health. Primele ipoteze s-au referit în mod special la dezechilibrul sistemului noradrenergic.
Implicarea serotoninei a fost intuită de Coppen (84, 85) în Anglia şi de Lapin şi Oxenkrug în
Rusia (211). Ambele ipoteze au plecat de la două observaţii farmacologice. Prima, rezerpina,
antihipertensiv cu acţiune centrală, ce acţionează prin scăderea depozitelor de amine biogene,
precipită simptomatologia depresivă la unii pacienţi. A doua, medicamentele antidepresive
stimulează sistemele aminergice cerebrale.
În 1967, Aaron Beck dezvoltă teoria cognitivă a depresiei, conform căreia instalarea
bolii apare strâns legată de existenţa unor structuri cognitive rigide ale individului,
responsabile de o interpretare sistematică negativă a evenimentelor (37). Originalitatea teoriei
lui Beck constă în ipoteza acestuia care susţine că sentimentul de tristeţe este secundar unui
deficit de adaptare al structurilor cognitive.
Ipoteza dezechilibrului dintre sistemele colinergic şi noradrenergic a fost propusă de
Janowsky în 1972 (171). Teoria dopaminergică a fost formulată de Gessa, un farmacolog
italian, deschizând cercetările privind implicarea dopaminei în depresia atipică, depresia
bipolară şi manie (135). Deşi modelul aminelor biogene s-a dezvoltat retrospectiv, plecând de
la observaţii asupra acţiunii antidepresivelor, el a determinat ulterior dezvoltarea noilor clase
de antidepresive cu acţiune selectivă şi specifică pe anumiţi receptori, revoluţionând
tratamentul tulburării depresive.
Martin Seligman propune în 1975 teoria neajutorării învăţate, starea depresivă fiind
explicată ca un comportament deprins în urma experienţelor negative repetate (342). Individul
găseşte inutilă orice acţiune personală care ar putea influenţa circumstanţele în care se află.
Această teorie a generat legături plauzibile între experienţa anterioară a pacientului şi
fenomenologia clinică.
1.2. SISTEMUL NORADRENERGIC

În 1965, Schildkraut postulează rolul important al noradrenalinei (NA) în etiologia
tulburării depresive (338). În favoarea ipotezei sale au venit următoarele argumente:
o acţiunea rezerpinei de precipitare a unui episod depresiv la pacienţi aflaţi în
remisiune, prin scăderea depozitelor veziculare de catecolamine la nivel periferic
şi central;
o precipitarea episoadelor depresive apare şi în urma folosirii α-metil-paratirozinei,
prin blocarea sintezei de noradrenalină şi dopamină consecutiv inhibării tirozin-
hidroxilazei;
o scăderea nivelului de noradrenalină şi 3 metoxi-4-hidroxifenil glicol (metabolit
central al NA) în creierul pacienţilor depresivi care au comis suicid;
o creşterea densităţii β adrenoreceptorilor postsinaptici centrali (96).
Corpul neuronilor noradrenergici se află situat în locus ceruleus, de aici trimiţând

prelungiri spre cortexul cerebral, sistemul limbic, ganglionii bazali, hipotalamus şi talamus. O
parte din prelungiri ajung la nivelul medulosuprarenalei, sursa principală de NA din circulaţia
periferică. Stimulii neobişnuiţi cresc activitatea locusului ceruleus, aceasta fiind diminuată în
timpul somnului. Procesele cognitive pot amplifica sau diminua răspunsul simpatoadrenal la
stimulii interni sau externi.
4
1.3. SISTEMUL SEROTONINERGIC

Serotonina (5HT) este mediatorul cel mai intens studiat. Charney et al demonstrează
rolul serotoninei în tulburările afective (76). În sprijinul ipotezei serotoninergice vin:
o creşterea densităţii receptorilor corticali 5HT2a la pacienţii cu depresie care comit
suicid;
o scăderea acidului 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) la pacienţii cu depresie severă (6);
o creşterea receptorilor 5HT2a la nivelul membranei plachetare la pacienţii depresivi.
Există elemente ale sistemelor enzimatice şi ale receptorilor comune între neuroni şi
plachete. În acest context se remarcă scăderea semnificativă a receptorilor 3H-5HT la
pacienţii depresivi, proces reversibil în urma unui tratamentului (217). Această modificare
apare indiferent de tipul antidepresivului putând fi considerată un marker al bolii. A fost
demonstrată scăderea răspunsului agregant la 5HT in vitro, această modificare fiind
reversibilă după instalarea remisiunii. S-a constatat şi o creştere a numărului de receptori
5HT2a, fenomen ce sugerează existenţa unei posibile deficienţe la nivelul proteinei G sau a
sistemului inositol fosfat. Apare o scădere a expresiei situsului de legare a imipraminei,
anomalie ce persistă după tratament, existând propunerea de a corela probabilitatea
răspunsului la tratament cu numărul situsurilor de legare pentru imipramină. Un
contraargument important a fost evidenţierea faptului că legarea 3H-paroxetinei, un ligand
mai specific, nu este modificată. Modificările remarcate la nivelul membranei plachetare ar
putea fi consecinţa variaţiei concentraţiei de glucocorticozi care apare în depresie şi a
factorilor plasmatici cu greutate moleculară mică, factori ce influenţează negativ răspunsul la
tratament (277).
O observaţie importantă a fost făcută de Delgaldo şi colab. în anii 90 a fost aceea că
depleţia rapidă a triptofanului plasmatic determină recăderea la pacientul depresiv aflat în
remisiune (89). Declanşarea simptomatologiei este rapidă (în mai puţin de 24 de ore),
explicaţia fenomenului părând a fi scăderea concentraţiei serotoninei cerebrale. La pacienţii
care au răspuns la desmipramină recăderea nu a apărut, o posibilă explicaţie fiind deficitul
preponderent în sistemul noradrenergic. Ultimii ani au adăugat date importante ipotezei
serotoninergice, un rol important avându-l îmbunătăţirea tehnicilor de dozare a mediatorilor.
Studiile vizând depleţia rapidă a triptofanului s-au nuanţat. Delgado şi Price au studiat efectul
depleţiei triptofanului la pacienţi cu depresie care nu au primit tratament iar rezultatele au fost
surprinzătoare (89, 308). Simptomele pacienţilor nu s-au înrăutăţit spre deosebire de pacienţii
aflaţi sub tratament. O explicaţie avansată a fost aceea că nivelul serotoninei este mult
diminuat, astfel încât o nouă scădere a nivelului acesteia nu mai poate determina o exacerbare
a simptomatologiei. Cercetările ulterioare au confirmat ipotezele iniţiale ale depleţiei
triptofanului (3, 62, 222, 223). Bremner a efectuat testul după 2 săptămâni de la intrarea în
remisiune şi a constatat că apariţia simptomelor depresive este mult diminuată (62). Astfel
vulnerabilitatea la variaţia concentraţiei serotoninei se manifestă imediat după instalarea
remisiunii şi scade pe măsură ce ne îndepărtăm de acest moment.
Timpul de apariţie al simptomatologiei a fost stabilit în medie la 4-6 ore post depleţie.
Acest interval scurt a dovedit că prezenţa sinaptică a serotoninei este mai importantă decât
acţiunea asupra receptorilor postsinaptici, cu adaptare mai lentă. Astfel a fost contrazisă
ipoteza conform căreia intrarea lentă în acţiune a antidepresivelor ar fi explicată de latenţa
receptorilor serotoninergici postsinaptici. Studiile care au utilizat PET au confirmat rezultatele
precedente obiectivând scăderea metabolismului ariilor cerebrale implicate în tulburarea
depresivă (cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul orbitofrontal, amigdala, talamusul) (62).
Pacienţii cu episoade depresive în antecedente au o vulnerabilitate crescută pentru reapariţia
simptomelor. Leyton, Smith şi Moreno testează efectele depleţiei triptofanului la pacienţi
aflaţi în remisiune, cu episoade depresive în antecedente şi care în momentul efectuării testării
5
nu primesc antidepresive (222, 259, 354). Două din aceste studii raportează rate mărite de
recădere comparativ cu lotul de control (259, 354).
Moore şi colab. cercetează efectele depleţiei triptofanului asupra somnului la pacienţii
depresivi aflaţi în remisiune, la un interval cuprins între 2 şi 13 luni de la încetarea
simptomatologiei (257). La nici unul dintre pacienţi nu a apărut recăderea însă pe traseul EEG
din timpul somnului apar modificări caracteristice depresiei: scăderea duratei totale a
somnului, scăderea latenţei REM şi creşterea în durată şi intensitate a somnului REM.
1.4. EVIDENŢE NEUROPATOLOGICE ÎN DEPRESIE

Cercetările vizează disfuncţia anumitor zone cerebrale şi importanţa acestora în
geneza tulburării depresive. Acestea sunt focalizate în direcţia zonei hipocampice, însă
modificări apar şi la nivelul ariilor frontale mediale (380), cortexul cingulat anterior şi ariile
de asociaţie prefrontale (105). Sunt raportate o reducere a activităţii funcţionale şi o diminuare
a volumului zonei subgenuale a cortexului prefrontal, demonstrate prin RMN şi PET.
Ideea de sistem limbic ca punct esenţial în creierul emoţional a fost introdusă de
neurologul Paul MacLean, cu peste 40 de ani în urmă (233). Considerat iniţial a avea un rol
dominant în calea olfactivă, hipocampul este inclus conform conceptelor actuale în circuitele
limbice, explicându-se astfel implicarea lui în expresia memoriei şi emoţiei. Studii multiple
au confirmat prezenţa tulburărilor mnezice la pacienţii depresivi (32, 346). Tratamentul
antidepresiv influenţează hipocampul, îmbunătăţind funcţia mnezică (2).
O altă direcţie prioritară este studiul amigdalei şi ganglionilor bazali (104). LeDoux
este primul cercetător care a descoperit rolul cheie jucat de nucleul amigdalian în circuitele
emoţionale, hipocampului revenindu-i sarcina de a crea şi păstra "memoria afectivă" (212,
213). Paus şi Ide demonstrează existenţa asimetriei emisferice la depresivi (293, 164).
Celulele gliale au atras atenţia neuropatologilor prin glioză, proces de proliferare
specific astrogliilor, evidenţiat în boli inflamatorii şi degenerative (276). Populaţia glială
afectată predominant este reprezentată de astrocite dar există şi o diminuare a numărului de
microglii (31) şi oligodendrocite (287). Astrocitelor le revin numeroase funcţii în migrarea
neuronală, sinaptogeneză, neurotransmisie şi plasticitatea sinaptică (285). La acestea se
adaugă rolul de menţinere a structurii neuronale (378). Au fost descrise modificări ale
celulelor gliale la nivelul amigdalei (59). A fost propus un model patogenetic centrat pe
deficitul glial (312). Acesta explică în parte modificările parametrilor imagistici măsuraţi prin
PET şi fMRI (381). Astrocitele exprimă la nivel membranar numeroşi transportori şi receptori
pentru mediatori, modificarea lor contribuind la disfuncţiile biochimice evidenţiate în
tulburările afective. Studii neurochimice in vitro şi in vivo vor trebui să nuanţeze diferenţierile
citoarhitecturale constatate (131).
1.5. IPOTEZA NEUROTROFINELOR

Neurotrofinele sunt compuşi proteici cu rol esenţial în dezvoltarea, funcţionarea şi
supravieţuirea celulelor neuronale. Dinamica acestor proteine reprezentate de BDNF (brain
derived neurotrophic factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), IGF (insulin-like
growth factor) şi FGF (fibroblast growth factor) a fost legată de modificările patogenice din
tulburarea depresivă (26, 106, 165).
Una din cele mai interesante descoperiri din ultimii ani a fost făcută de Duman şi
colab la Universitatea Yale (107). Aceştia, studiind efectul administrării cronice de
antidepresive asupra creierului la şobolan au evidenţiat expresia unor proteine cu rol
important în funcţionalitatea neuronală. Antidepresivele determină o creştere a monoaminelor
la nivel presinaptic, urmând o activare a receptorilor postsinaptici cuplaţi la un mesager
6
secund. Activarea acestui sistem determină fosforilarea factorilor de transcripţie ce

controlează expresia finală a unei proteine. Duman şi colab. şi-au focalizat cercetările pe
activitatea factorului de transcripţie CREB (cAMP response-element binding protein). S-a
remarcat că nivelul de ARN mesager şi nivelul CREB cresc după tratamentul cronic cu
antidepresive, după un interval ce coincide exact cu răspunsul clinic. Ulterior au descoperit
proteina şi receptorul specific şi le-au numit BDNF (brain-derived neurotrophic factor),
respectiv TrkB (tropomyosin receptor-related kinase B) şi au demonstrat că şi nivelurile lor
cresc ulterior tratamentului antidepresiv. Experimentele efectuate pe şobolanii expuşi la stres
au demonstrat scăderea nivelurilor de BDNF, iar infuzia directă de BDNF la nivelul creierului
animal are efect antidepresiv (353, 340). Aceste observaţii, alături de tulburările trofice ale
diferitelor zone cerebrale, au conturat ipoteza neurodegenerativă în depresie, modularea
BDNF de antidepresive determinând reversibilitatea fenomenelor (13).
Stimularea electro-convulsivantă (ECS), văzută atât de mult timp cu riscuri potenţiale
de a produce leziuni neuronale determină creşterea expresiei BDNF şi induce stimularea
genezei şi dezvoltării neuronilor hipocampici (234).
Monteggia şi colab demonstrează că depleţia BDNF cerebral la şoarece influenţează
negativ potenţarea pe termen lung (LTP) şi procesele de învăţare (252). Astfel, pierderea
BDNF în stadiile iniţiale ale dezvoltării determină hiperactivitate, deficite pronunţate ale
învăţării şi diminuarea importantă a capacității de extincţie a amintirilor asociate cu stimuli
neplăcuţi (154). De asemenea, a fost demonstrată scăderea eficienţei de acţiune a
desmipraminei după scăderea BDNF. Cercetările efectuate până în acest moment aduc în
atenţie legătura între administrarea antidepresivelor pe termen lung şi sinteza de BDNF(313).
Stimularea creşterii neuronale şi potenţialul neuroprotectiv al compuşilor activatori ai BDNF
par a reprezenta căi promiţătoare de dezvoltare a unor noi compuşi farmacologici
antidepresivi, în faza de cercetare clinică există preparatul BCI-540 (coluracetam) utilizat în
tratamentul stărilor depresive asociate cu manifestări anxioase (număr de identificare a
studiului clinic - ClinicalTrials.gov Identifier- NCT00621270) (404).
Efectele tratamentului antidepresiv asupra BDNF şi a procesului de neurogeneză
hipocampică fac posibile noi indicaţii pentru această clasă de medicamente, în afecţiuni
neurodegenerative ca boala Alzheimer sau boala Parkinson.
1.6. PLASTICITATEA SINAPTICĂ

Cercetările în direcţia plasticităţii sinaptice şi a reţelelor neurale au luat amploare în
ultimii ani (173). S-a demonstrat rolul esenţial al BDNF în reglarea conexiunilor dintre
reţelele de neuroni. BDNF determină modificări ale conexiunilor acţionând asupra celor două
forme de plasticitate sinaptică: potenţarea pe termen lung (LTP) şi inhibarea pe termen lung
(LTD).
Influenţarea conexiunilor la nivelul hipocampului determină modificări ale memoriei
şi ale răspunsului la stres, în timp ce acţiunea asupra amigdalei joacă un rol important în
răspunsul la teamă. Efectele antidepresivelor asupra BDNF şi a sistemelor de aminoacizi
excitatori, explică rolul modulator al acestora asupra interconexiunilor sinaptice (365).
A fost demonstrată creşterea numărului de conexiuni în girusul dentat al mamiferelor post
ECS (365). Modificările au avut o durată mai mare de 40 de zile şi s-au dezvoltat progresiv,
după fiecare şedinţă. Fenomenul de modulare sinaptică nu apare dacă înaintea
electrostimulării se administrează ketamină (blocant NMDA) (301). S-au demonstrat efecte
similare ECS după administrarea cronică de fluoxetină (366). Un număr mare de
antidepresive acţionează asupra receptorului NMDA, influenţele asupra plasticităţii sinaptice
dominând efectele trofice neurale (301).
7
1.7. SUBSTANŢA P
Substanţa P aparţine grupului de neurokinine cerebrale (NK), are structură
polipeptidică şi este larg distribuită la nivelul sistemului nervos central şi periferic. A fost
identificată în 1931 ca un component al extractelor cerebrale şi intestinale (382), având
proprietăţi miorelaxante pe musculatura netedă. Efectele sale sunt de reglare a
comportamentului afectiv şi a emezei la nivel cerebral şi de modulare a căii nociceptive la
nivelul măduvei spinării. Substanţa P acţionează prin intermediul legării de receptorul NK1.
Sistemul SP-NK1 este unul dintre cele mai bine studiate circuite din SNC, numeroase
cercetări demonstrând expresia receptorilor NK1 la nivelul regiunilor implicate în reglarea
comportamentului afectiv şi răspunsului la stres (amigdala, hipocampus, hipotalamus, cortex
frontal, nucleii rafeului dorsal, locus ceruleus) (335). Studiile ulterioare au arătat că
inactivarea farmacologică a receptorului NK1 are efecte potenţiale terapeutice în depresie şi
anxietatea asociată acesteia, efecte corelate cu stimularea serotoninergică a neuronilor din
rafeul dorsal. Efectul asupra sistemului serotoninergic este indirect, fiind modulat de neuronii
noradrenergici din locus ceruleus (202). Studiile pe modele animale au confirmat aşteptările,
antagoniştii receptorilor NK1 (aprepitant) având efect antidepresiv şi anxiolitic (202).
8
2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE
CAPITOLUL 2.
CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE
Spre sfârşitul secolului al XIX-lea şi începutul secolului al XX-lea, fenomenologii
utilizează termenul de depresie sau depresie mentală făcând referire la sindromul clinic al
melancoliei. Kraepelin stabileşte diferenţa între dispoziţia din faza depresivă a psihozei
maniaco-depresive şi cea din paranoia (201). Tot acestuia îi este atribuită diferenţierea dintre
simptomele depresive ce reprezintă polul negativ al psihozei maniaco-depresive şi cele din
melancolie. Sistemele moderne de clasificare au adoptat aceste observaţii importante,
distincţia între depresia bipolară şi cea unipolară rămânând un reper important atât în plan
clinic cât şi terapeutic. Evoluţia complexă a criteriilor comune de clasificare a avut loc în
secolul al XX-lea, fiind determinată de nevoia de comunicare a medicilor, de înţelegere a
mecanismelor complexe ce determină aceste tulburări şi de stabilire a unor terapii eficiente.
Cu toate că până în prezent nici o clasificare a stărilor depresive nu este perfectă, putem
preciza că alături de clasificarea elaborată de Kielholz, ICD-10 şi DSM-IV TR, reprezintă cele
mai serioase şi meritorii încercări din acest secol de a edifica o clasificare bazată pe un
minimum de teorie şi un maxim de cunoştinţe dobândite (196, 405, 401).
Ţinând cont de clasificarea elaborată de Kielholz, depresiile psihogene pot fi împărţite
în: depresie nevrotică, depresie de epuizare și depresie reactivă. Formele clinice pot avea
aspect de inhibiţie sau de nelinişte psihomotorie şi revoltă împotriva destinului. Această
denumire mai veche descrie cazuri care sunt consecinţa unor evenimente de viaţă grave, care
provoacă simptomele depresive şi fără o vulnerabilitate preexistentă (195, 196).
Recunoașterea depresiei endogene poate fi făcută urmărind semnele legate de evoluţia bolii.
Depresia endogenă (primară), cel mai frecvent are debut şi rezoluţie rapidă. Chiar dacă
prezintă evoluţie cronică, intervin frecvent schimbări bruşte, inexplicabile prin cauze externe.
Faptul că fazele de stare se succed cu perioade relativ asimptomatice are valoare informativă
importantă. La fel, tulburările bipolare – cu excepţia celor generate de boli somatice – au
întotdeauna cauză endogenă. De asemenea, ciclarea sezonieră este un semn important de
endogenitate (230). Pentru endogenitate pledează asocierea semnelor neurovegetative:
trezirea în zori şi imposibilitatea de a adormi din nou, diminuarea apetitului alimentar,
scăderea în greutate şi a libidoului. Sunt frecvente oscilaţiile circadiene ale simptomelor, ele
fiind mai accentuate dimineaţa. Depresiile somatogene se întâlnesc la subiecţi care suferă de
boli organice acute sau cronice (cerebrale sau extracerebrale), motiv pentru care orice pacient
depresiv necesită examinări clinice, neurologice şi psihice complete, dublate la nevoie şi de
alte investigaşii paraclinice necesare diagnosticării precise. Unele stări depresive constituie
doar sindroame secundare ale unor boli somatogene sau psihice întâlnite în: parkinsonism,
tiroidita autoimună, vasculopatii cerebrale, cardiopatii, absenţa acidului folic de proteine, fier,
hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagneziemia, sindromul Cushing, hipertiroidie,
mononucleoza infecţioasă, pelagră, feocromocitom, lupus eritematos sistemic, hepatita, etc.,
tratamente prelungite cu antidepresive, contraceptive, dependenţa de substanţe, etc.,
schizofrenie, stări postpsihotice; intoxicaţii cu arsen, brom, mercur, fosfaţi organici, vitamina
A şi altele (127, 349).
9
2.1. EVOLUȚIA TERMENILOR REFERITORI LA DEPRESIE DIN

CLASIFICARILE ICD ȘI DSM ÎNTRE 1948 ȘI 1992
În 1948 Organizaţia Mondială a Sănătăţii a adăugat manualului ICD-6 („International
Classification of Disease, Injuries and Causes of Death”) o secţiune corespunzătoare bolilor
psihice (408). Patru ani mai târziu apare manualul DSM-I („Diagnostical and Statistical
Manual of Mental Disorders, First Edition”), alcătuit de Comitetul pentru nomenclatură şi
statistică al Asociaţiei Americane de Psihiatrie (400). Acesta încearcă o revizuire complexă a
nomenclaturii psihiatrice în conformitate cu conceptele psihiatrice şi neurologice ale vremii.
DSM-I impune termenul de „tulburare” (disorder) pentru a descrie sindroamele psihiatrice,
fiecare tulburare fiind împărţită în mai multe condiţii psihiatrice distincte numite „reacţii”. În
acest sistem tulburările au fost clasificate în două mari grupe: o grupă în care apare o alterare
a funcţionalităţii mentale ca urmare a unei afectări primare a creierului şi un al doilea grup
rezultat al unor dificultăţi de adaptare a individului şi în care disfuncţionalitatea cerebrală este
secundară tulburării psihiatrice. Datorită lipsei de acceptare internaţională a DSM I şi ICD-6
şi ulterior a ICD-7 (în care secţiunea tulburărilor psihice apare nemodificată) experţii OMS au
încercat o îmbunătăţire a termenilor şi conceptelor. Astfel, în 1965, a apărut ICD-8, la
elaborarea ei luând parte şi psihiatri americani. Clasificarea a fost aprobată în 1966 şi a fost
pusă în practică în 1968. Tot în 1968 apare şi manualul DSM II, rezultat al colaborării
experţilor americani cu cei OMS, manual ce urmăreşte îndeaproape ICD-8. Tulburările
afective majore au fost denumite psihoze afective şi includeau „melancolia involuţională” şi
faza depresivă a bolii maniaco-depresive. Nevroza depresivă a înlocuit termenul de reacţie
depresivă nevrotică.
La începutul anilor ’70, un grup de cercetători de la Universitatea de Medicină din
Washington, incluzându-i pe Robins şi Guze, dezvoltă criteriile Feighner (121), practica
medicală internaţională având nevoie de criterii explicite care să uşureze abordarea
diagnostică şi terapeutică. Spitzer şi colaboratorii ajustează criteriile Feighner pentru a le
folosi în noile cercetări privind mecanismele neurobiologice din depresie, elaborând astfel
criteriile RDC („Research Diagnostic Criteria”) (359).
Schimbarea majoră a nomenclaturii americane a avut loc o dată cu adoptarea DSM III
(1980), importantă fiind dezvoltarea clasificărilor explicite, detaliate şi îndepărtarea de
perspectiva descriptivă dezvoltată de Kraepelin la începutul secolului XX, inaugurându-se
conceptul de evaluare multiaxială a tulburărilor psihice. Clasificarea internaţională nu a urmat
modelul multiaxial, manualul ICD-9 menţinând abordarea din DSM II şi ICD-8. ICD-9 a
menţinut conceptul de psihoză afectivă, definit ca tulburare severă a dispoziţiei însoţită de
tulburări de percepţie, delir şi modificări importante ale comportamentului. În această
categorie intrau psihoza maniaco-depresivă şi reacţia depresivă psihotică. ICD-9 a menţinut
conceptul de depresie nevrotică şi tulburare de personalitate depresivă. Una dintre schimbările
importante impuse de DSM III a fost diferenţierea primară între tulburarea depresivă majoră
şi tulburarea bipolară. În categoria tulburărilor dispoziţiei au fost incluse tulburarea distimică
şi cea ciclotimia. DSM III renunţă la termenii reacţie depresivă şi depresie nevrotică impuşi
de DSM I şi DSM II. Alte tulburări ce nu se încadrează în grupul constituit de tulburarea
depresivă majoră, tulburarea depresivă bipolară sau tulburarea distimică sunt încadrate ca
tulburare bipolara II sau depresie atipică. DSM III impune conceptul de „tulburare de adaptare
cu dispoziţie depresivă”. Criteriile DSM III au fost revizuite începând cu anul 1983, rezultatul
fiind publicarea în 1987 a manualului DSM III-R. Schimbarea fundamentală priveşte
abordarea multiaxială a tulburărilor pshice sub influența modelului bio-psiho-social.
Diagnosticul este orientat pe cinci axe: axa I vizează tulburarea psihiatrică, axa II - tulburarea
de personalitate, axa III - afecţiunile somatice, axa IV - factorii stresanți psihosociali şi de
mediu, axa V – evaluarea globală a funcţionalităţii individului.
10
Noţiunea de „tulburare afectivă” a fost folosită pentru prima dată în anii 1960 de
Winokur (392) şi caracteriza patologia maniaco-depresivă, incluzând depresiile nevrotico-
reactive. Termenul într-o dimensiune mai restrânsă a intrat în DSM-III având o influenţă
importantă asupra concepţiilor nosologice ale psihiatrilor americani. În DSM III, DSM IV şi
ICD-10 în loc de „tulburări afective” se utilizează formula „tulburări ale dispoziţiei” (mood
disorders), folosită în acest sens cu multe decenii în urmă de Gillespie (243). Se încearcă
astfel delimitarea de tulburările depresive de scurtă durată (sindroamele anxioase pure,
dificultăţi de adaptare), durata tulburărilor depresive putând varia între o lună şi aproximativ
doi ani (17).
2.2. COMPARAŢII ÎNTRE ICD-10 ȘI DSM IV-TR PRIVIND

TULBURAREA DEPRESIV
Ambele sisteme utilizează simptome cheie: dispoziţia depresivă şi pierderea
interesului şi a plăcerii. Nici unul din sisteme nu atribuie o etiologie clară tulburării depresive
şi nu face referire la răspunsul la tratament sau la prognosticul afecţiunii. Cele două clasificări
împart opt simptome comune: dispoziţia depresivă, pierderea interesului, lipsa energiei sau
fatigabilitatea, tulburări ale somnului, tulburări ale apetitului alimentar, ideaţia suicidară,
dificultăţi de concentrare şi de luare a deciziilor, agitaţie sau inhibiţie psihomotorie. ICD-10
adaugă două simptome suplimentare: reducerea stimei şi încrederii în sine şi idei de vinovăţie
şi lipsă de valoare, reunite în DSM IV TR de criteriul idei de devalorizare sau de vinovăţie
excesivă sau inadecvată (care poate să fie delirantă). În modul de structurare al sistemelor
există diferenţe majore: ICD-10 împarte simptomele în două grupe, prima conţine simptomele
cheie – dispoziţia depresivă, pierderea interesului şi a plăcerii şi reducerea energiei ce duce la
o fatigabilitate crescută şi la diminuarea activităţii; restul simptomelor alcătuind o grupă
distinctă. Această dispunere a criteriilor uşurează diferenţierea episoadelor depresive în
funcţie de numărul şi severitatea simptomelor. Prin contrast, DSM IV TR prezintă o listă de
nouă criterii, fiind obligatorie pentru diagnostic prezenţa dispoziţiei depresive sau pierderea
interesului şi a plăcerii.
O altă diferenţă între cele două sisteme implică prezenţa sau absenţa simptomelor
psihotice (delir, halucinaţii, stupor depresiv). În ICD-10 prezenţa acestora implică prezenţa
unui episod depresiv sever (opt criterii din zece prezente). În DSM IV TR se precizează că
simptomele psihotice apar tipic în cazurile severe, nefiind necesare toate cele opt simptome
pentru a diagnostica depresia severă cu simptome psihotice. Criteriile ICD-10 nu iau în
consideraţie doliul, pe când cele DSM IV TR exclud diagnosticul de depresie majoră în
prezenţa acestuia. Criteriile privind recurenţa sunt și ele diferite. ICD-10 pune condiţia
existenţei unui interval minim de două luni fără simptome, în timp ce DSM IV TR impune un
interval de 2 luni consecutive în care nu sunt îndeplinite criteriile de diagnostic pentru episod
depresiv major. DSM IV TR pune la dispoziţie specificatori multipli privind: statusul clinic,
severitatea, remisiunea, prezenţa fenomenelor psihotice, a trăsăturilor catatonice, a trăsăturilor
melancolice, fenomenele atipice, perioada postpartum. De asemenea există specificatori
longitudinali: cu sau fără recuperare interepisodică completă, cu pattern sezonier, cu ciclare
rapidă, termeni care nu se regăsesc în ICD-10.
În concluzie, între cele două sisteme asemănări multiple și o bază de criterii comune,
însă modul în care se efectuează diagnosticul este diferit. DSM IV utilizează în măsură mai
mare specificatorii diagnostici, în timp ce ICD-10 stratifică exact episodul depresiv major, de
la uşor la sever, în funcţie de numărul de simptome adiţionale prezente.
11
2.3. LIMITE ŞI CONTROVERSE

Neajunsul principal al acestor clasificări este că o parte dintre depresiile uşoare pot fi
diagnosticate de unul dintre sisteme, rămânând nediagnosticate de celălalt, fiind astfel
influenţate rezultatele studiilor epidemiologice în populaţia generală. McConnell si colab. au
aplicat protocolul SCAN („The Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry”) ce
foloseşte ambele sisteme de clasificare (243). Diagnosticul de tulburare depresivă majoră a
fost confirmat de SCAN doar la 12 din cei 18 pacienţi diagnosticaţi aplicând criteriile ICD-10
sau DSM IV TR separat.
Ambele clasificări includ categoria „tulburări ale dispoziţiei nespecificate”. Aici intră
tulburările ce nu întrunesc toate criteriile pentru un episod depresiv major. Acestea sunt
întâlnite frecvent în practica clinică, fiind asociate cu costuri ridicate şi rate crescute de
utilizare ale serviciilor medicale. Există argumente în ambele direcţii. Kessler şi colab (191)
propun identificarea cu atenţie a cazurilor şi tratarea lor, prevenind astfel evoluţia posibilă
spre forme severe, dificil de abordat terapeutic. Double (102) nu este de acord cu tendinţa de a
creşte numărul de cazuri prin includerea celor paucisimptomatice, constatând existenţa unui
adevărat „imperialism medical” şi „tendinţa de a medicaliza experienţa umană normală”.
Narrow şi colab (265) propun o diminuare a criteriilor DSM, cu scopul explicit al scăderii
numărului de cazuri tratate. Această măsură ar limita însă, cu siguranţă, explorarea factorilor
genetici, a factorilor biologici şi psihosociali în etiopatogenia depresiei.
Ambele sisteme încurajează specificarea de diagnostice adiţionale. Studiul
comorbidităţilor a suscitat un interes crescut determinând una din cele mai mari cercetări
epidemiologice din SUA , National Comorbidity Survey (193). Cercetătorii s-au divizat în
două tabere – unii susţineau importanţa asocierilor între entităţi clinice validate, ceilalţi
afirmau că ipoteza este doar un artefact al unor sisteme de clasificare artificiale. Kessler şi-a
susţinut ulterior ipoteza din studiul National Comorbidity Survey din 1994, demonstrând ca
tulburarea de anxietate generalizată este o condiţie independentă în comorbiditatea acesteia cu
depresia (192). Astfel tulburarea de anxietate generalizată precede depresia şi rămâne după ce
episodul depresiv se remite. Suprapunerea unui episod depresiv uşor pe parcursul evoluţiei
distimiei a fost numită „depresie dublă” (183). Comorbiditatea dintre anxietate şi depresie
apare frecvent adăugând simptome stării anxioase. Seligman (343) a demonstrat frecvenţa
crescută a acestei asocieri la adolescenţi iar Birmaher (49) a lansat ipoteza că anxietatea ar fi
puntea de legătură între distimie şi depresia majoră.
Kendler şi colaboratorii (184) încearcă să investigheze „graniţa” dintre depresia
majoră şi stările depresive uşoare, ce nu satisfac criteriile DSM IV. Metoda a constat în
examinarea 1822 de perechi de gemeni de sex feminin, pe baza unui registru de evidenţă a
populaţiei. Subiecţii au acuzat simptome de tip depresiv cu durată şi nivel de severitate
variabile, ce satisfac sau nu pragul pentru episod depresiv major definit de criteriile DSM IV.
S-a urmărit dacă variabilele luate în calcul (numărul de simptome, durata, şi impactul clinic al
simptomelor influenţează episoadele depresive majore viitoare şi riscul apariţiei depresiei
majore la sora geamănă. Studiul a încercat să răspundă la două întrebări:
1. Este depresia majoră un sindrom cu „puncte de rarefiere” la graniţe?
2. Este depresia majoră o convenţie diagnostică impusă unei populaţii cu dispoziţie
„continuă” a simptomelor depresive, simptome ce variază din punct de vedere al
duratei şi severităţii.
A fost demonstrată absenţa discontinuităţii la graniţele impuse de DSM IV .
Sindroamele ce au întrunit mai puţin de cinci criterii, au durat mai puţin de două săptămâni şi
au avut un impact clinic uşor au generat implicaţii predictive importante şi repercusiuni
asupra celuilalt geamăn. Aceste tulburări uşoare, aflate sub pragul de diagnostic, au
determinat un risc important de apariţie al unor viitoare episoade depresive majore şi au
determinat risc apariţie acestora și la celălalt geamăn.
12
3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE
CAPITOLUL 3.
OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE
3.1. DEFINIREA DEPRESIEI REZISTENTE

Una dintre primele propuneri de definire ale depresiei rezistente a fost propusă de
World Psychiatric Association în 1974: absenţa răspunsului clinic la tratamentul cu
antidepresive triciclice (150 mg Imipramină sau doza echivalentă a altui ATC) menţinut 4-6
săptămâni (410). Câteva dintre variantele propuse ulterior sunt:
o lipsa răspunsului terapeutic după două sau mai multe trialuri cu antidepresive
diferite utilizate ca monoterapie;
o lipsa răspunsului terapeutic după patru sau mai multe trialuri cu diferite tipuri
de antidepresive, incluzând terapia de combinare, augmentare şi terapia
electroconvulsivantă ;
o dezvoltarea unui sistem de stadializare a rezistenţei la antidepresive (373).
Stadiul I reprezintă lipsa de răspuns după cel puţin un trial monoterapeutic.
Stadiul II adaugă condiţiilor din primul stadiu lipsa de răspuns la un al doilea
antidepresiv neutilizat în stadiul I. În acelaşi mod stadiul V presupune eşecul
celor patru trepte de farmacoterapie, însoţită de lipsa de răspuns la terapia
electroconvulsivantă. Sistemul nu include augmentarea sau combinarea şi nu
face referire la utilizarea psihoterapiei;
o scădere mai mică de 25% pe scala MADRS sau HAM-D la pacienţii care au
primit doze corespunzătoare de medicamente (fluoxetină 40 mg, sertralină 150
mg, citalopram 40 mg, paroxetină 40mg) pe o perioadă de cel puţin 4
săptămâni.
3.2. STRATEGII TERAPEUTICE

În momentul diagnosticării, cu certitudine, a depresiei rezistente medicul poate adopta
una dintre următoarele alternative (189):
• Înlocuirea (switching)
• Terapia de trecere (bridging)
• Combinarea
• Augmentarea
• Terapia electroconvulsivantă
• Terapii non-farmacologice
Înlocuirea este o strategie simplă şi determină o complianţă mai bună a tratamentului.

Este şi una dintre variantele avantajoase din punct de vedere financiar. Un alt avantaj este
potenţialul redus de apariţie al reacţiilor adverse medicamentoase.
Terapia de trecere vizează situaţiile în care s-a obţinut un răspuns parţial. Astfel se
adăugă unui al doilea agent pentru creşterea răspunsului terapeutic iar ulterior, dacă pacientul
are o evoluţie pozitivă primul este retras.
Combinarea utilizează ca agent secundar un antidepresiv, de preferat din altă clasă
pentru creşterea eficienţei.
Augmentarea presupune adăugarea unui alt medicament care, în mod obişnuit nu este
utilizat în tratamentul tulburării depresive, dar îmbunătăţeşte efectul final (251). În cele mai
multe situaţii augmentarea şi combinarea prezintă avantajul unui răspuns mai rapid datorat
13
atât neuropotenţării farmacologice cât şi absenţei perioadei de discontinuare, întâlnită în

strategia de schimbare. Un alt avantaj potenţial al augmentării este reprezentat de menţinerea
efectelor benefice obţinute până în acel moment, aceasta fiind preferată în situaţiile cu răspuns
incomplet.
3.2.1. ÎNLOCUIREA ANTIDEPRESIVELOR
ÎNLOCUIREA SSRI CU VENLAFAXINĂ

Nierenberg şi colab (275) au raportat o rată de răspuns de 33% la 12 săptămâni, studiul
fiind făcut pe un lot de 84 de pacienţi refractari la trei trialuri cu antidepresive anterioare sau
la ECT. Un al doilea studiu multicentric condus de de Montigny şi colab (88) a urmărit un lot
de 152 de pacienţi refractari la un singur tratament anterior şi a comunicat o rată de răspuns de
58% şi intrarea în remisiune la 28% dintre pacienţi. Poirer şi colab (305) compară, într-un
studiu randomizat, dublu-orb venlafaxina şi paroxetina administrate la 122 de pacienţi cu
depresie rezistentă la două trialuri terapeutice anterioare. Rezultatele comunicate, venlafaxină
vs. paroxetină au fost: răspuns terapeutic 52% vs. 33% iar remisiune 42% vs. 20%. Este unul
dintre puţinele studii controlate ce compară direct doi agenţi în terapia de înlocuire şi
demonstrează că folosirea unui antidepresiv din altă clasă poate avea un avantaj important.
ÎNLOCUIREA SSRI CU BUPROPION

Acesta este o soluţie frecvent utilizată chiar dacă există puţine cercetări care să-i ateste
eficienţa. Studiile efectuate urmăresc loturi mici de pacienţi şi demonstrează rate de răspuns
inferioare altor preparate (139, 384). Un posibil avantaj al acestei strategii este reprezentat de
riscul redus de apariţie al creşterii ponderale sau al disfuncţiilor sexuale (384).
ÎNLOCUIREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ

Mirtazapina este un preparat cu profil de siguranţă şi eficienţă ridicate. Fava şi colab
(114) comunică o rată de răspuns de 48%, eficacitatea fiind similară la pacienţii rezistenţi la
SSRI şi la cei care nu tolerează efectele secundare. Thase şi colab (372) au condus un studiu
randomizat, dublu-orb, urmărind comparativ răspunsul la sertralină vs. mirtazapină pe un lot
de 243 de pacienţi rezistenţi la fluoxetină, paroxetină sau citalopram.
Mirtazapina a avut rezultate superioare în evaluările din săptămânile 3 şi 4 dar, la 8
săptămâni nu au existat diferenţe semnificative între cele două substanţe, ratele de remisiune
fiind de 29% vs. 37%. Un avantaj potenţial al acestui compus este acela că trecerea se poate
face imediat, fără să existe simptome de discontinuare nici în cazul paroxetinei. Reacţiile
adverse potenţiale sunt reprezentate de sedare şi creştere ponderală.
3.2.2. COMBINAREA ANTIDEPRESIVELOR

Medicii au fost în general refractari să combine vechile antidepresive datorită
modurilor de acţiune comune sau interacţiunilor medicamentoase riscante. Dezvoltarea noilor
antidepresive, cu mecanisme de acţiune multiple, au dat posibilitatea combinării acestora şi
obţinerii unor efecte benefice la pacienţii refractari la tratament, ipoteză investigată de trialuri
multicentrice recente (56, 81, 324) . Avantajele potenţiale ale metodei sunt :
o evită problemele legate de înlocuirea unui medicament şi posibila

nemulţumire a pacientului datorită renunţării la acesta;
14
o adăugarea celui de-al doilea antidepresiv poate îndepărta simptomele

reziduale neacoperite de primul;
o poate fi posibilă scăderea dozelor;
o al doilea medicament poate îndepărta unele din efectele secundare ale
primului;
o răspunsul mai rapid la tratament comparativ cu schimbarea medicamentului
(lipseşte intervalul de descreştere a dozelor sau pauza).
Dezavantajele par a fi legate de scăderea complianţei, de posibilele efecte secundare

aditive şi de costurile crescute (208). Medicul trebuie să monitorizeze reacţiile adverse şi
interacţiunile potenţiale, o atenţie deosebită fiind necesară în cazul medicamentelor ce
afectează citocromul P450. Nivelele serice crescute de antidepresive triciclice pot determina
cardiotoxicitate, convulsii sau delirium (307). Este posibilă apariţia sindromului
serotoninergic.
O cercetare efectuată în anul 2010 confirmă încă o dată utilitatea combinării
antidepresivelor cu mecanisme diferite de acţiune. Astfel au fost comparate loturi de pacienţi
trataţi cu fluoxetină (20mg/zi) şi asocieri între mirtazapină (30mg/zi) cu fluoxetină (20mg/zi),
venlafaxină (225mg/zi) şi, respectiv, bupropion (150mg/zi). Ratele de remisiune raportate
(scor HAMD mai mic sau egal cu 7) au fost 25% pentru fluoxetină, 52% pentru asocierea
fluoxetină + mirtazapină, 58% pentru mirtazapină + fluoxetină şi 46% pentru mirtazapină +
bupropion (56).
COMBINAREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ SAU MIANSERIN

Mirtazapina este un antidepresiv cu acţiune duală ce stimulează activităţile
serotoninergică şi noradrenergică prin blocajul receptorilor adrenergici alfa2 şi a receptorilor
serotoninergici 5HT2 şi 5HT3. Studiile observaţionale au arătat eficienţa mirtazapinei în doză
între 15 mg/zi și 30 mg/zi în potenţarea efectelor SSRI (55, 72), rezultatele fiind confirmate
de un studiu dublu-orb, placebo-controlat desfășurat ulterior (74). Asocierea SSRI cu
mirtazapină poate diminua disfuncţiile sexuale legate de SSRI. Dezavantajele principale
raportate sunt creşterea ponderală şi efectul sedativ prelungit (72).
COMBINAREA SSRI SAU A VENLAFAXINEI CU BUPROPION

Deşi mecanismul de acţiune al bupropionei nu este pe deplin înţeles , se cunoaşte că
aceasta modulează activitatea noradrenergică şi inhibă, într-o mică măsură recaptarea
dopaminei. Aceste posibile implicaţii o recomandă pentru asocierea cu SSRI. Au fost
raportate mai multe serii de cazuri ce şi-au propus să evalueze eficienţa asocierii (241, 358).
Ratele de răspuns terapeutic comunicate depăşeau 70%. Au urmat cercetări pe loturi mici de
pacienţi care au confirmat în parte aşteptările (188, 219). A fost avansată ipoteza că această
combinaţie ar putea duce la apariţia tremorului şi a atacurilor de panică (396). Un avantaj
potenţial pare a fi diminuarea disfuncţiilor sexuale induse de SSRI (21).
15
3.2.3 STRATEGII DE AUGMENTARE
LITIUL
Augmentarea cu litiu este cea mai studiată. A fost sugerată de de Montigny (87) şi
dincolo de efectul farmacologic descoperit a propus o ipoteză neurochimică pentru această
sinergie şi a motivat cercetările ulterioare din această direcţie. Există mai mult de 50 de studii
care dovedesc utilitatea adăugării litiului la antidepresive (30, 66, 86, 148, 274). Litiul creşte
transmiterea serotoninergică, acţionând asupra turnover-ului şi eliberării 5-HT. Dozele de litiu
sunt între 600 şi 1200 mg/zi. Cercetările nu au demonstrat totuşi o corelaţie între litemie şi
ameliorarea simptomelor depresive, deşi întârzierea obţinerii răspunsului necesită creşterea
dozelor, dar cu riscul evenimentelor adverse. Studiile placebo controlate, pe un număr mare
de pacienţi au demonstrat o rată de răspuns de aproximativ 50% (175, 362). Cele mai multe
studii urmăresc adăugarea litiului la antidepresive triciclice dar există câteva care urmăresc
efectul litiului asupra SSRI (180, 29) sau venlafaxinei (162). Litemia recomandată este 0,4-
0,6 mEq/l corespunzătoare dozelor de 300-900 mg/zi. Dozele mai mici de 250 mg/zi nu s-au
dovedit a fi mai eficiente decât placebo (362). Trebuie avute în vedere riscul supradozării,
monitorizarea periodică a litemiei, a creşterii ponderale şi a funcţiilor renală şi tiroidiană.
Nelson şi colab. (266) recomandă utilizarea litiului în depresia bipolară probabilă sau posibilă,
în cazul persoanelor cu depresie rezistentă care au istoric probabil hipomaniacal sau rude de
gradul I cu tulburare bipolară. Efectele adverse ale augmentării cu litiu sunt puţin probabile
dacă se utilizează doze mici. La concentraţii de 0,5-1 mEq/l pot să apară tremor, creştere
ponderală, polidipsie, poliurie. Concentraţiile > 2 mEq/l produc greţuri, diaree, ataxie,
confuzie, disartrie. Pe parcursul tratamentului, trebuie monitorizată litemia, de asemenea
funcţia tiroidei şi funcţia renală (29).
TRIPTOFANUL
Triptofanul a fost prima strategie utilizată, existând mai multe studii controlate care
atestă eficienţa acestuia în combinaţie cu inhibitorii MAO şi antidepresivele tricilice (25, 84).
Utilizarea lui a fost mult diminuată datorită riscului important de toxicitate, în special
împreună cu SSRI (363).
HORMONII TIROIDIENI
Augmentarea antidepresivelor cu hormoni tiroidieni a fost propusă de Prange şi colab.
(306). Adăugarea cantităţilor mici de hormoni tiroidieni (25-50 mg T3) a fost utilizată ca
augmentare în tratamentul depresiilor cu triciclice, IMAO şi SSRIs. Se consideră că T3
acţionează asupra senzitivităţii receptorilor, creşte eficienţa neurotransmisiei noradrenergice şi
corectează anormalităţile subclinice tiroidiene. Un alt mecanism avansat de cercetători este
reprezentat de compensarea unui hipotiroidism latent subclinic şi de corectarea unui
„hipotiroidism cerebral” prezent în contextul unei eutiroidii periferice. Cercetările au corelat
efectul benefic al hormonilor tiroidieni, în rolul de adjuvant alături de antidepresivele SSRI,
rol explicat prin concentraţiile crescute de compuşi nucleotidici trifosfaţi la nivel cerebral
(167) Deşi T4 este precursorul T3, utilizarea tirozinei este creditată cu o eficacitate mai
mică. Cercetătorii adaugă hormonii tiroidieni imipraminei în tratamentul depresiei non-
rezistente şi remarcă un răspuns mai bun la 2 săptămâni, care nu se menţine şi la 4 săptămâni.
Asfel cercetătorii recomandă utilizarea acestor substanţe în depresia rezistentă. Cercetările
ulterioare au confirmat eficacitatea T3 în sporirea răspunsului antidepresivelor triciclice (14).
Rezultatele studiilor nu au fost concordante, unele cercetări atribuie efect superior hormonilor
tiroidieni (19, 360) iar altele nu găsesc utilă folosirea acestora (137). Joffe şi colaboratorii
(176) compară eficacitatea litiului cu a hormonilor tiroidieni într-un studiu placebo-controlat
la un lot mic de pacienţi rezistenţi la triciclice şi găseşte efecte comparabile ale celor două
16
clase de substanţe, cu o rată de răspuns uşor peste 50%. Dozele uzuale folosite sunt între 25
mcg/zi și 50 mcg/zi de T3, T3 fiind preferat datorită profilului farmacologic avantajos
comparativ cu T4, eficienţa lor fiind similară (306). Dintre reacţiile adverse amintim
fenomene alergice cutanate, nervozitatea, iritabilitate, irascibilitate, insomnia, cefalee,
demineralizarea osoasă şi supresia cronică a tiroidei, transpiraţii, tremor şi tulburări de ritm
cardiac. Se impune monitorizarea periodică a funcţiei tiroidiene. Evidenţe recente
demonstrează administrarea hormonilor tiroidieni împreună cu antidepresivele SSRI (83,
229).
AGENŢII PSIHOSTIMULANŢI
Pornind de la rolul lor de potenţiatori dopaminergici psihostimulantele au fost utilizate
în augmentarea terapiei cu triciclice (120, 389), inhibitori MAO (119), SSRI (367) şi
venlafaxină (27). Substanţele cele mai utilizate au fost metilfenidat în doze de 10-40 mg/zi şi
dextroamfetamina în doze de 5-20 mg/zi. Iniţial s-a sugerat că utilizarea lor ar îmbunătăţi
răspunsul terapeutic, în aşteptarea intrării în acţiune a antidepresivului însă ipoteza nu a fost
confirmată de cercetările ulterioare care au utilizat SSRI. Principalele probleme în folosirea
acestor substanţe au fost riscul administrării la persoane cu abuz de substanţe în antecedente şi
timpul relativ scurt de înjumătăţire. Reacţiile adverse mai frecvente au fost insomnia şi
exacerbarea anxietăţii şi iritabilităţii. Utilizarea modafinilului, un psihostimulant cu profil
farmacologic diferit, în doze de până la 200 mg/zi a demonstrat utilitatea acestuia în
augmentarea SSRI şi a venlafaxinei (249).
BUSPIRONA
Buspirona este o azapironă cu acţiune parţial agonistă pe receptorii 5HT1A şi
dopaminergici, fiind folosită în mod curent în tratamentul tulburărilor anxioase. Are efect
antidepresiv la doze de 40-60 mg/zi. Datorită proprietăţilor serotoninergice buspirona poate
augmenta SSRI cu rezultate bune şi profil de tolerabilitate favorabil (95, 170). Prescrisă în
tratamentul de augmentare doza poate fi redusă la 15-30 mg/zi (174). Studiile controlate
ulterioare nu au confirmat în totalitate aşteptările. Landen şi colab (210) au realizat un studiu
dublu-orb, placebo-controlat care nu a demonstrat o eficacitate semnificativă a buspironei
comparativ cu placebo (51% faţă de 47%). Un al doilea studiu controlat efectuat de Appelberg
şi colab (18) a confirmat efectul benefic al buspironei la o săptămână de tratament (11,1% vs.
3,6%), însă îmbunătăţirea răspunsului la sfârşitul perioadei de urmărire (6 săptămâni) s-a
păstrat doar pentru cazurile cele mai severe (37,5% vs. 18,2%). Un efect benefic suplimentar
observat a fost diminuarea disfuncţiilor sexuale induse de SSRI (210).
ANTIPSIHOTICE
Folosirea antipsihoticelor în tratamentul depresiei are o istorie îndelungată, existând
mai multe studii controlate care le demonstrează eficienţa (270). O altă soluţie de
îmbunătăţire a răspunsului la tratamentul antidepresiv este asocierea cu un preparat
antipsihotic. Cercetările inițiale au verificat ipoteza conform căreia neurolepticele
fenotiazinice convenționale prezentau o activitate antidepresivă, fie singure, fie administrate
în combinaţie cu un antidepresiv triciclic (319). Utilizarea acestei asocieri a pierdut din
popularitate în momentul înregistrării apariției efectelor secundare extrapiramidale și a
riscului important de diskinezie tardivă la un procent important de pacienți. Cu toate acestea a
rămas o indicație de primă intenție pentru pacienții cu depresie psihotică la care sunt prezente
fenomenele halucinatorii sau delirante (182, 337). Un procent apropia de 10% din totalul
tulburărilor depresive prezintă manifestări psihotice, în jur de 35% din această categorie de
pacienți intrând în categoria depresiei bipolare. Trebuie sa remarcăm că simptomele psihotice
nu sunt asociate numai cu depresia severă, ele putând apărea și în formele ușoare sau medii,
17
mai ales în formele asociate cu alte tulburări (sindromul de stres post-traumatic, tulburarea
obsesiv-compulsivă, tulburarea de panică, dependența de substanțe, boli neurologice) (282).
Ca terapie adjuvantă neurolepticele sunt utilizate extensiv în depresia severă cu manifestări
psihotice și în cazurile clinice însoțite de agitație psihomotorie sau risc suicidar iminent (270).
Introducerea antipsihoticelor atipice a sporit interesul în această direcţie, atitudine
încurajată de incidența scăzută a parkinsonismului secundar, riscului diminuat de dikinezie
tardivă și impactului diminuat asupra funcției cognitive (179). Ghidurile clinice actuale
recomandă ca abordare de primă intenție asocierea unui antipsihotic atipic la tratamentul
antidepresiv clasic (187). Antipsihoticele atipice pot augmenta acţiunea antidepresivelor prin
blocarea receptorilor 5HT2A. Au un efect alfa 2 antagonist suplimentar şi determină creşterea
eliberării de noradrenalină. Au fost asociate risperidona şi SSRI (10, 288), fluvoxamina şi
risperidona (159). Studiul lui Hirose et al (159) a cuprins 36 de pacienţi cu depresie rezistentă.
Dintre cei 30 de pacienţi care au finalizat tratamentul (6 săptămâni), 23 au avut remisiune
completă, 5 au răspuns parţial şi 2 nu au răspuns. O altă combinaţie verificată a fost
olanzapina asociată cu fluoxetină. Datele preclinice sugerau că această asociere ar influenţa în
mod particular concentraţiile extracelulare de dopamină, serotonină şi noradrenalină (398).
Astfel, utilizarea ei în depresia rezistentă părea promiţătoare. Cercetările ulterioare au
confirmat aşteptările fiind obţinute rate de răspuns foarte bune (238, 348 , 377). Studiul
observaţional condus de Simon (352) comunică rezultate promiţătoare în ceea ce priveşte
asocierea dintre aripiprazol și antidepresivele SSRI. Acestui studiu i s-au adăugat cele
conduse de Hellerstein şi colab (155) şi Berman şi colab (43) care au validat utilizarea acestei
asocieri. Mai multe cercetări și serii de cazuri raportează utilitatea augmentării preparatelor
SSRI cu risperidonă , după 4 săptămâni de asociere fiind decelate îmbunătățiri semnificative
ale scorurilor scalei de evaluare a depresiei MADRS și a scalei de evaluare a anxietății
HAMA (279, 314).
Studiile de psihofarmacologie sugerează că neurolepticele de ultimă generaţie pot avea
o activitate timoleptică. Există în literatură cazuri prezentate şi studii care sugerează că
risperidona, clozapina şi olanzapina pot fi utile în anumite cazuri de pacienţi cu tulburări
afective (245, 288).
Tollefson şi colab. au demonstrat, într-un studiu dublu orb, că olanzapina ameliorează
simptomele afective semnificativ mai mult decât haloperidolul într-un lot de pacienţi cu
schizofrenie (375). Alţi autori raportează eficacitatea olanzapinei în depresia majoră cu
simptome psihotice (322). Aceste date din literatură susţin beneficiul potenţial oferit de
antipsihoticele de ultimă generaţie în asistenţa depresiei.
18
4. PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL DEPRESIEI
RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT
CAPITOLUL 4
PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL

DEPRESIEI RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT
OBIECTIVELE CERCETĂRII
Ținând cont de complexitatea temei propuse și multitudinea ariilor de interes, teza de

doctorat a urmat 3 direcții distincte:
1. Corelații clinico - terapeutice în tulburarea depresivă recurentă, acordând o atenție

sporită ratelor de răspuns și remisiune și legăturilor dintre acestea și calitatea vieții
pacientului.
2. Evaluarea rolului atitudinii față de medicament și a tolerabilității medicamentului
asupra complianței pacientului.
3. Evaluarea impactului recurenței tulburării depresive asupra sistemului enzimatic
antioxidativ.
Scopul final al acestei teze este reprezentat de conturarea unui program de asistenţă
clinică a pacienților cu tulburarea depresivă și pune accentul pe importanța identificarea
precoce a simptomelor depresive reziduale, aplicarea unui tratament medicamentos adecvat
condus și pe o durată suficientă de timp. Informarea pacientului asupra posibilității apariției
efectelor adverse legate de creșterea concentrației aminelor biogene și identificarea și
gestionarea acestor evenimente par a fi pârghii eficiente de control și creștere a acceptabilității
unui tratament de lungă durată, cum este cel indicat în tulburarea depresivă recurentă.
IPOTEZE DE LUCRU
1. Rezultatele obținute în termenii ratelor de răspuns și remisiune, utilizând clase

diferite de substanțe antidepresive, reprezintă un subiect intens dezbătut în literatura de
specialitate, fără a avea rezultate unanim acceptate. În cazul primului studiu am pornit de la
ipoteza nulă că nu ar exista diferențe între strategiile folosite în mod uzual în prezența
răspunsului terapeutic nesatisfăcător la pacienții tratați cu inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, compuși incluși în prima linie de tratament de ghidurile terapeutice universal
acceptate din Europa și Statele Unite (402, 406). Studiul propus de noi este de tip analitic,
prospectiv, în care am verificat răspunsul terapeutic pe un lot de 114 pacienți diagnosticați cu
tulburare depresivă, repartizați în patru grupe de tratament. Obiectivul principal a fost
compararea eficacității creșterii dozei tratamentului antidepresiv SSRI cu 50% cu alte
strategii de tratament, schimbarea antidepresivului cu o substanță din clasa inhibitorilor
recaptării serotoninei și noradrenalinei, adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de
timostabilizator (lamotrigină) și adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de antipsihotic
atipic (quetiapină). Secundar, a fost urmărită evoluția manifestărilor anxioase comorbide, și
influența răspunsului terapeutic asupra calității vieții. Centrarea pe simptomele reziduale și
rezistență la tratament demonstrează asocierea acestor coordonate cu scăderea calității vieții și
19
4. PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL DEPRESIEI
RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT
impact asupra funcționalității individului, utilizarea extensivă a serviciilor medicale

psihiatrice și de asistență primară, risc suicidar important și în consecință, scăderea speranței
de viață, independent sau în asociere cu suferințele organice comorbide.
2. Durata adecvată a tratamentului antidepresiv și administrarea corectă a dozelor în

faza de continuare duc la rate de recădere mult diminuate și par a consolida răspunsul
terapeutic obținut (134, 403). În pofida dovezilor științifice numeroase în direcția
tratamentului de consolidare cu o durată de 9 - 12 luni ulterior remisiunii există din ce în ce
mai multe evidențe care demonstrează existența unor procente semnificative de pacienți care
întrerup administrarea medicamentelor în primele săptămâni (67,221). O direcție interesantă
de cercetare este cea care analizează motivele și factorii determinanți pentru discontinuare.
Corelațiile cu clasa medicamentelor utilizate, tolerabilitatea pacientului, efectele secundare
întâlnite și percepția lor de către pacient, credințele și așteptările pacientului de la un
tratament farmacologic par a reprezenta puncte de turnură importante în această fază de
consolidare terapeutică. Ipoteza de studiu a fost constituită de utilitatea evaluării atitudinii
pacientului față de medicament și importanța comunicării medic-pacient în etapa de inițiere a
tratamentului antidepresiv. Ulterior a fost apreciat impactul acestor tehnici asupra complianței
și a menținerii tratamentului în perioada de consolidare.
3. Plecând de la datele publicate în literatură ce dovedesc implicarea dezechilibrelor

între sistemele pro și antioxidative în etiopatogenia tulburărilor neuropsihice (schizofrenie,
boala Parkinson, sindroame demențiale) (271) am efectuat un studiu clinic prospectiv,
controlat care să investigheze activitatea unor markeri ai stresului oxidativ de referință
(superoxid dismutaza, glutation peroxidaza și malonaldehida). Sisteme studiate acționează la
nivele diferite în cascada de metabolizare a radicalilor liberi, astfel orice dezechilibru
funcțional putând determina o intensificare a reacțiilor de stres oxidativ. Cercetările recente
sugerează ipoteza unei legături între patologia depresivă și accelerarea procesului de
îmbătrânire, subliniind modificările neuropatologice hipocampice şi efectele metabolice,
asupra sistemului vascular cerebral, a sistemului neuroendocrin şi imunitar întâlnite în
patologia afectivă (393).
20
5. ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL
TULBURĂRII DEPRESIVE RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT
CAPITOLUL 5
ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL

FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII DEPRESIVE RECURENTE,
REZISTENTĂ LA TRATAMENT
OBIECTIVUL PRIMAR
Obiectivul primar al studiului a constat în evaluarea unor strategii terapeutice
(creșterea dozei, inițierea tratamentului cu un antidepresiv SNRI, augmentare cu
timostabilizator și augmentare cu quetiapină) aplicate în cazul absenței răspunsului terapeutic
sau în eventualitatea unui răspuns incomplet la un lot de pacienți cu depresie recurentă, tratat
cu antidepresive SSRI cel puțin 6 săptămâni înainte de vizita de includere (V1). Parametrul de
eficacitate principal urmărit a fost reprezentat de variația scorurilor scalei de evaluare a
depresiei Hamilton aplicată în ziua inițierii tratamentului (V2), la 3 săptămâni (V3) și la şase
săptămâni (V4), la finalul perioadei de urmărire a pacienţilor.
OBIECTIVE SECUNDARE
1. Evaluarea variaţiilor scorurilor scalelor CGI–S (Clinical Global Impressions –
Severity of Illness scale) şi CGI-I (Clinical Global Impressions – Improvement scale).
Suplimentar au fost urmărită evoluţia pacienţilor cu scor CGI-I 1 (foarte mult
îmbunătăţit) şi 2 (mult îmbunătăţit).
2. Stabilirea numărului de pacienţi care îndeplinesc criteriile de răspuns terapeutic şi
remisiune în cele patru grupe de tratament.
3. Efectul tratamentelor propuse asupra funcţionării globale utilizând componenta
vizuală a scalei de evaluare a calităţii vieţii EQ-5D.
4. Evaluarea anxietătăţii comorbide evaluate cu ajutorul scalei de evaluare a anxietăţii
Hamilton (HAMA).
5.1. MATERIAL ȘI METODĂ

În această cercetare ne-am propus observarea a 114 pacienți timp de 6 săptămâni
urmând regulile unui studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu loturi paralele. Studiul s-a
desfășurat timp de 22 luni (ianuarie 2009 – noiembrie 2010) urmărind pacienți din clinicile a
V-a a Spitalului Clinic de Psihiatrie “Socola” respectând principiile etice ale Declarației de la
Helsinki. În studiu au intrat pacienți care nu au răspuns la tratamentul cu antidepresive ISRS
(sertralină, paroxetină, citalopram, escitalopram sau fluvoxamină) care a durată de cel puțin
șase săptămâni înaintea vizitei de includere. La vizita de includere și în zilele următoare
pacientul a fost evaluat cu atenție, somatic și psihiatric, au fost aplicate scalele de evaluare
psihometrice și s-a efectuat un bilanț paraclinic. Ulterior folosindu-se un tabel de randomizare
(generare aleatoare de numere) pacienții au fost distribuiți într-unul din cele patru loturi de
tratament: lotul 1 (creșterea cu 50% a dozei antidepresivului SSRI), lotul 2 (schimbarea
tratamentului cu un antidepresiv din clasa SNRI - venlafaxina în doza de 75 mg/zi), lotul 3
(adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de 25 mg/zi de lamotrigină cu creșterea
acesteia la 50 mg/zi după 2 săptămâni de tratament), lotul 4 (adăugarea la antidepresivul SSRI
a unei doze de 100 mg/zi de quetiapină cu creșterea acesteia la 200mg/zi după 2 săptămâni de
tratament).
21
PERIOADA DE STUDIU I: SCREENING

Perioada de includere a durat şapte zile, între vizita 1 (V1) şi vizita 2 (V2). Bilanţul
efectuat la V1 a inclus bilanț paraclinic, examen somatic, electrocardiogramă, evaluarea stării
psihice. Am utilizat Inventarul major al depresiei (ICD-10) pentru verificarea diagnosticului
la vizita de includere şi identificarea subiecţilor care îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru
tulburare depresivă. Rezultatele testelor de la prima vizită au fost obţinute şi interpretate
înainte de V2. Pentru ca subiectul să poată continua participarea în studiu, a fost necesar ca
toate criteriile de înrolare să fie îndeplinite. Nu a fost obligatorie finalizarea testelor de
evaluare într-o singură zi. Pentru completarea tuturor procedurilor au putut fi alocate trei zile.
Pacienții au continuat tratamentul anterior cu antidepresiv din clasa SSRI între vizita 1 și
vizita 2.
PERIOADA DE STUDIU II
Această fază se întinde pe o perioadă de 6 săptămâni, în care subiecţii vor fi evaluaţi
după 3 săptămâni (V3) şi la şase săptămâni (V4). Pe parcursul acestei faze pacienţii vor primi
tratament antidepresiv cu inhibitor selectiv al recaptării serotoninei în doză cu 50% mai mare
decât ce administrată anterior vizitei 2, sau cu venlafaxină, sau cu antidepresiv SSRI la care se
adaugă o doză de augmentare de 50mg de lamotrigină sau cu antidepresiv SSRI la care se
adaugă o doză de augmentare de 200 mg de quetiapină.
CRITERII DE INCLUDERE
1. Subiecţii trebuie să îndeplinească criteriile pentru tulburare depresivă
recurentă, episod actual moderat sau sever ICD-10; criterii acceptate și
utilizate în mod curent în Spitalul Clinic de Psihiatrie „Socola” .
2. Pacienţi de sex feminin sau masculin, cu vârsta între 18 și 75 de ani; care și-au
exprimat acordul și au semnat consimțământul informat.
3. Fiecare dintre subiecţi trebuie să aibă capacitatea de înţelegere a testelor şi
disponibilitatea de completa chestionarele de autoevaluare utilizate pe
parcursul cercetării.
4. Pacienții au urmat tratament cu un antidepresiv ISRS (sertralină, paroxetină,
citalopram, escitalopram sau fluvoxamină) administrat în doza terapeutică
minimă eficace din prospectul medicamentului, cu o durată de cel puțin șase
săptămâni înaintea vizitei de includere și la care au avut un răspuns clinic
nesatisfăcător.
5. Scorul total pe scala Hamilton cu 17 itemi mai mare sau egal cu 18.
(corespunzător depresiei moderate sau severe).
6. Scorul de cel puţin 4 pe scala CGI-S.
7. Utilizarea unei metode contraceptive acceptată medical, atât timp cât pacienții
urmează tratament medicamentos.
CRITERII DE EXCLUDERE
1. Pacienţi cu vârsta sub 18 ani şi peste 75 de ani.
2. Încadrarea în scala psihometrică de evaluare HAMD-17 cu scor total între 1 și
17.
3. Pacienţi care au refuzat indicaţia terapeutică.
4. Pacienţi care au refuzat includerea în lotul de studiu.
5. Riscul suicidar crescut.
6. Pacienții cu diagnosticați cu tulburare depresivă cu simptome psihotice la
vizita de includere.
22
7. Pacienți diagnosticați cu tulburare afectivă organică de tip depresiv.

8. Pacienții diagnosticați la vizita de includere, sau anterior acesteia (necesitând
tratament în prezent) cu următoarele afecțiuni:
o Tulburare de panică
o Fobie socială
o Anxietate generalizată
o Tulburare obsesiv-compulsivă
o Tulburare de stress post-traumatic
o Reacție acută de stress
o Abuz sau dependență de substanțe (inclusiv alcool)
o Tulburări ale instinctului alimentar (anorexie / bulimie nervoasă)
o Tulburare afectivă bipolară
o Tulburare schizoafectivă
9. Prezenţa unei tulburări comorbide de personalitate.
10. Pacienții diagnosticați cu utilizare nociva de alcool în antecedente și care nu
acceptă încetarea aportului de alcool în perioada studiului.
11. Pacienții care au început o intervenție psihoterapeutică în ultimele 3 luni sau
cei care intenționează să o înceapă în perioada de studiu.
12. Pacienți cu comorbidități psihiatrice, neurologice sau medicale (schizofrenie,
boală Alzheimer, sindroame demențiale de alte cauză, boli cerebro-vasculare,
epilepsie, deteriorare cognitivă sau sindroame psihiatrice determinate de
traumatisme cerebrale, hipoxie, cauze infecțioase, endocrine, metabolice sau
tumori maligne).
13. Orice afecţiune somatică severă, instabilă sau cu risc vital previzibil; bolile
hepatice, renale, gastroenterologice, cardiovasculare, endocrinologice,
neurologice, imunologice sau hematologice. Sunt incluse în această categorie:
o infarct miocardic acut în ultimele 12 luni
o angină pectorală instabilă
o insuficiență cardiacă congestivă
o hipertensiune arterială necontrolată medicamentos
14. Hipertiroidismul sau hipotiroidismul necontrolat terapeutic.
15. Afecțiuni concomitente diagnosticate în prealabil care pot fi exacerbate de
medicamentele cu acțiune noradrenergică: tahiaritmii, glaucom cu unghi
îngust, retenție urinară sau glaucom cu unghi închis.
16. Necesitatea administrării unor medicamente neincluse pe lista medicației
concomitente acceptate.
17. Femei însărcinate sau care alăptează.
CRITERII DE DISCONTINUARE
1. Retragerea consimțământului informat.
2. Necesitatea transferului într-un serviciu supravegheat în cazul apariției
manifestărilor psihotice sau a ideației suicidare.
3. Necesitatea utilizării unor medicamente neincluse pe lista medicației
concomitente admise.
4. Non-complianța pacientului.
23
MEDICAȚIA CONCOMITENTĂ
Tratamentul farmacologic utilizat pentru tratarea unor eventuale comorbidităţi poate
influenţa tabloul clinic sau poate interacţiona cu medicaţia de studiu modificându-i
farmacocinetica. În documentele de studiu au fost notate medicamentele administrate cu 30 de
zile înaintea vizitei de includere (V1). De asemenea au fost consemnate tratamentele asociate
episodic sau administrat cronic.
Medicamentele psihotrope, cu excepția inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(cu excepția fluoxetinei) și a compușilor sedativ-hipnotici, nu trebuie să facă parte din
schema terapeutică a pacienților cu cel puțin 6 săptămâni înainte de includere.
Pe parcursul studiului se poate încerca descreşterea dozei, în funcţie de tabloul clinic.
Pacienții vor fi instruiți să nu ia aceste medicamente cu o seară dinaintea vizitelor de control.
De asemenea, pacienții vor fi instruiți să nu varieze consumul obișnuit al băuturilor cu
conținut de cofeină și, în cazul fumătorilor să păstreze un nivel relativ constant al numărului
de țigarete.
Medicamentele antitusive si cele pentru virozele respiratorii ce conțin pseudoefedrină
sau antihistaminice vor fi administrate pe termen scurt fără a depăși 3 zile pe săptămână.
Administrarea statinelor este permisă daca doza utilizată a fost constantă în ultimele 3 luni și
dacă pacientul are un bilanț funcțional hepatic în limite normale efectuat înaintea vizitei de
includere. Administrarea medicamentelor normotensive (cu excepția betablocantelor) trebuie
să fie făcută la o doză constantă, stabilă cu cel puțin 3 luni înaintea includerii, iar valorile
tensionale vor fi atent monitorizate pe parcursul cercetării. Medicamentele sedativ hipnotice
sunt permise în administrare continuă doar în situația în care pacienții iau o doză stabilă
începând cu 2 săptămâni înaintea vizitei inițiale. În folosirea intermitentă nu este recomandată
administrarea mai mult de 3 zile pe săptămână. Medicamentele acceptate sunt: zolpidem
(până la 10 mg/zi), zopiclon (până la 7,5 mg/zi), clonazepam (până la 2 mg/zi), nitrazepam
(până la 5 mg/zi), diazepam (până la 10mg/zi). Nu se vor administra benzodiazepine cu mai
puţin de 8 ore înainte de orice evaluare psihiatrică. Psihoterapia permisă pe parcursul studiului
este cea de susţinere (suportivă), de scurtă durată. Cura cronică de contraceptive orale trebuie
începută înainte de V2. Orice modificare în această terapie va conduce la excluderea
subiectului.
Variabila primară pentru măsurarea eficacității tratamentului în acest studiu clinic a
fost variația scorului HAMD între V2 (prima zi de administrare a noii scheme de tratament) și
V5 (după șase săptămâni de tratament). Evaluările clinice au fost repetate la vizita 3 și vizita
4. Pentru ca pacienţii să fie consideraţi în remisiune scorul de referinţă a fost unul mai mic sau
egal cu 6. Evaluări adiționale ale eficacității tratamentului utilizate au fost variațiile scorului
HAMD la vizita 3 (după 3 săptămâni); scorurile scalelor CGI-S și CGI-I precum și procentul
pacienților cu scor CGI-I 1 (foarte mult îmbunătățit) sau scor CGI-I 2 (mult îmbunătățit).
Calitatea somnului a fost evaluată urmărind dinamica itemilor 4, 5 şi 6 ai scalei de evaluare a
depresiei Hamilton, itemi dedicaţi insomniei.
ANALIZA STATISTICĂ
Datele au fost obţinute din foile de observaţie clinică a pacienţilor selectaţi,
chestionare, scalele psihometrice aplicate şi interviul efectuat au fost introduse într-o bază de
date folosind programul Microsoft Excel, componentă a pachetului Microsoft Office 2007.
Informaţiile au fost prelucrate statistic prin intermediul programului MedCalc 11.4.2.,
rezultatele fiind prezentate sub forma de tabele, reprezentări grafice şi teste statistice dedicate.
Compararea valorilor medii a fost realizată în cadrul prezentului studiu cu ajutorul testelor
ANOVA şi a analizei de covarianţă ANCOVA. Pragul de semnificaţie unanim acceptat este
24
de 95% adică p=0,05. (p=0.05).

05). Cu cât valoarea lui p este mai mică decât această valoare cu
atât semnificaţia este mai puternică.
Echivalentele neparametrice (pentru variabilele calitative) al acestor sunt reprezentate de
testele Mann-Whitney
Whitney U (pentru două grupuri) şi Kruskal-Wallis
Kruskal Wallis (pentru 3 sau mai multe
grupuri. Pentru studiul asocierii variabilelor am utilizat testul Pearson Chi-pătrat
pătrat (χ2),
( testele
specifice de corelaţie Pearson şi Spearman.
5.3. ANALIZA REZULTATELOR. DISCUŢII

5.3.1. REZULTATE PRIVIND POPULAȚIA
POPULAȚIA STUDIATĂ
Pacienții
ții incluși în studiu au avut vârsta cuprinsă între 28 și 68 de ani, cu o valoare
medie de 44,05 ± 11,88 ani, reper apropiat de valoarea medianei (42.00), aceasta asigurând o
distribuție
ție normală în lotul de studiu
studiu. În figura 5.1 este ilustrată distribuția
ția pe grupe de vârstă.
29 28
30
23
25 20
20
14
15
10
5
0
21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70
ani ani ani ani ani
Fig. 5.1. Distribuția

ția pacienţilor pe grupe de vârstă
Incidența
ța maximă în populația
p de studiu selectată se întâlnește
ște la valori apropiate în
intervalul de vârstă 31-40 și cel între 41-50
41 de ani. Distribuția pe sexe indică o preponderență
preponderen
a sexului feminin n=68 =68 (59,65%) valorile corespunz
corespunzătoare
ătoare sexului masculin fiind n=46n
(40,35%). A fost decelată prezența
prezența episoadelor depresive în antecedentele heredocolaterale la
26 pacienți (22,80%.) Cercetările au evidenţiat un risc crescut pentru rudele de gradul I ale
pacienţilor cu tulburări afective să facă la rândul lor boala, transmiterea
transmiterea genetică fiind
demonstrată în tulburarea bipolară I. Mendlewicz, în anii ‘70, a realizat o serie de studii pe
depresii bipolare, susţinând existenţa unui subgrup aparţinând unei eredități ți poligenice şi a
unui subgrup aparţinând unei eredități monogenice. În acest ultim caz, s-aa emis supoziţia, pe
baza unor studii de linkage, a unei transmiteri legate de cromozomul X. S-au S au efectuat şi studii
în familiile de bolnavi depresivi bipolari cu transmitere din tată în fiu. Tot prin studii de
linkage au stabilit
tabilit transmiterea pe baza locus-ului
locus ului HLA situat pe cromozomul 6 ((248).
Un număr de 36 de pacienți
pacien (31.57%) au avut în antecedente un diagnostic de abuz
sau utilizare nocivă de alcool iar după interviul de la vizita de includere au fost identificate
episoade
soade de abuz etanolic la 72 de pacienți
pacien (63,15%) (figura 5.2).. Pentru această evaluare
evaluare,
referitor la estimarea cantității
ții și frecvența perioadelor de abuz au fost utilizate drept reper
criteriile NIAAA (National
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)
Alcoholism (407)
(407 şi, la vizita de
includere, a fost aplicat testul AUDIT (The Alcohol Use Disorder Identification Test) (70)
pentru identificarea episoadelor anterioare de abuz de alcool.alcool Abuzul de alcool este definit
separat, în funcţie de sexul subiectului. La bărbaţi, se consideră că un consum mai mare de 14
unităţi săptămânale sau peste 4 unităţi la o ocazie, iar pentru femei, un consum mai mare de 7
unităţi săptămânal sau peste 3 unităţi
unităţi la o ocazie. O unitate standard de băutură include 12 g
de alcool şi poate fi reprezentată de 180 ml de vin, 360 ml de bere, 45 ml băutură spirtoasă.
100.00%
90.00%
80.00%
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00% 63.15%
20.00% 31.57%
10.00%
0.00%
Diagnostic de abuz sau Diagnostic de abuz dupa
utilizare nociva de alcool aplicarea testului AUDIT
in antecedente
Fig. 5.2. Distribuţia procentuală a pacienţilor cu abuz sau utilizare nocivă de alcool în antecedente
Studii epidemiologice numeroase au demonstrat asocierea frecventă a abuzului sau

dependenței etanolice cu tulburarea depresivă (152, 278 , 82). Explicația acestei legături
puternice a fost căutată de cercetători în două direcții. Pe de o parte s-a pus problema dacă nu
cumva cauza este un cumul de factori genetici și de mediu care apar în ambele categorii de
tulburări (185, 232). Pe de altă parte s-a pus problema dacă legătura dintre cele două condiții
nu este una de tip cauză efect. Au fost multiple cercetări care au identificat apariția unei
patologii adictive urmare a “automedicației” pacientului cu alcool etilic în diferite forme de
consum. Pacientul folosește alcoolul în încercarea de a face față simptomelor depresive (141,
205). Alte cercetări urmează relația de cauzalitate în sens invers, urmărind apariția
simptomelor depresive ca urmare a aportului frecvent și a creșterii progresive a ingestiei de
alcool (385).În funcție de statusul marital pacienții se împart în 4 categorii : căsătoriți n=45
(39.47%), necăsătoriți n=24 (21.05%), divorțați n=19 (16,67%) sau văduvi n=26 (22,80)
(figura5.3). Literatura de specialitate raportează o nivel scăzut al tulburării depresive şi o
incidenţă mai mică a tulburărilor de personalitate, anxietăţii generalizate, sindromului de stres
posttraumatic şi abuzului de substanţe la pacienții căsătoriți (5, 146).
25.44% 27.19%
Căsătorit
Necăsătorit
24.56% 22.81% Divorțat
Văduv
Fig. 5.3. Distribuția pacienților în funcție de statusul marital
26
Aplicarea analizei de covarianţă (ANCOVA) demonstrează o corelaţie statistic

semnificativă (p=0.01) între statusul marital, căsătorit vs. necăsătorit şi impresia clinică
globală la includerea în studiu (V1). Ipoteza nu se verifică şi în cazul numărului total de
episoade depresive în antecedente (p=0.524).
7.90% 7.02%
Școală primară
Gimnaziu
36.84%
Liceu
48.24%
Studii
universitare
Fig. 5.4. Distribuția pacienților în funcție de nivelul educațional.
9
8
7
Ep MDD total
6
5
4
3
2
1
0
facultate gimnaziu liceu primar
studii
Fig. 5.5. Corelații între nivelul educațional și numărul total de episoade depresive
27
20.18% 23.68%
Salariat
19.30%
Fără
ocupație/Șom
36.84% er
Fig. 5.6. Distribuția pacienților în funcție de ocupație.
8
7
6
Ep MDD total
3
2
1
0
casnic focupatie pens salariat
ocupatie
9
8
7
Ep MDD total
6
5
4
3
2
1
0
casnic focupatie pens salariat
ocupatie
Fig. 5.7. Corelații între ocupație și numărul total de episoade depresive
28
Lot 1 (n=28) Lot 2 (n=31)

(SSRI + 50%) (Venlafaxina)
Diagnostic, n (%)
Episod depresiv 6 (21.4) 9 (29.0)
Tulburare depresivă recurentă 22 (78.6) 22 (71.0)
Număr al episoadelor depresive în total, medie (SD) 4.0 (2.9) 4.1 (3.0)
Număr al episoadelor depresive în ultimul an, medie (SD) 0.4 (0.5) 0.3 (0.5)
Ideație autolitică în antecedente, n (%) 12 (42.8) 12 (38.7)
Ideație autolitică în ultimele 6 luni, n (%) 9 (32.1) 8 (25.8)
Tipul asistenței psihiatrice acordate, n (%)
Asistența ambulatorie 9 (32.1) 10 (32.2)
Spitalizare de zi 7 (25.0) 9 (29.0)
Spitalizare la pat 12 (42.9) 11 (35.5)
Scor HAMD total, medie (SD) 26.7 (7.6) 29.1 (7.6)
Scor HAMD, item 1, medie (SD) 2.6 (0.8) 2.5 (0.7)
Pacienți cu scor HAMD total ≥25, n (%) 12 (42.2) 17 (54.8)
Scor CGI-S, medie (SD) 4.5 (0.6) 4.7 (0.7)
Scor HAMA total, medie (SD) 10.1 (6.9) 9.2 (6.9)
Scor EQ-5D (VAS) medie (SD) 53.1 (8.5) 60.4 (8.1)
Antidepresiv SSRI utilizat înainte de V1, n (%)
Sertralină 14 (50) 18 (58.1)
Paroxetină 4 (14.3) 4 (12.9)
Escitalopram 9 (32.1) 3 (9.7)
Fluvoxamină 1 (3.6) 0 (0.0)
Utilizare medicație hipno-inductoare, n (%)
Utilizare intermitentă 6 (21,4) 8 (25.8)
Utilizare continuă 19 (67.8) 23 (74.2)
Tabelul 5.10. Date clinice urmărite la vizita 2 distribuite pe loturile de pacienți studiate
29
Lot 3 (n=29) Lot 4 (n=26)

(Lamotrigină) (Quetiapină)
Diagnostic, n (%)
Episod depresiv 5 (17.2) 11 (42.3)
Tulburare depresivă recurentă 24 (82.8) 15 (57.7)
Număr al episoadelor depresive în total, medie (SD) 5.1 (3.0) 3.8 (2.9)
Număr al episoadelor depresive în ultimul an, medie (SD) 0.4 (0.5) 0.2 (0.4)
Ideație autolitică în antecedente, n (%) 10 (34.5) 11 (42.3)
Ideație autolitică în ultimele 6 luni, n (%) 8 (27.6) 7 (26.9)
Tipul asistenței psihiatrice acordate, n (%)
Asistența ambulatorie 9 (31.0) 8 (30.76)
Spitalizare de zi 4 (13.8) 7 (26.9)
Spitalizare la pat 17 (58.6) 11 (42.3)
Scor CGI-S, medie (SD) 4.4 (0.5) 4.3 (0.6)
Scor HAMA total, medie (SD) 8.7 (5.9) 9.3 (6.6)
Scor EQ-5D (VAS) medie (SD) 66.7 (5.1) 67.1 (6.7)
Antidepresiv SSRI utilizat înainte de V1, n (%)
Sertralină 16 (55.2) 19 (73.1)
Paroxetină 3 (10.3) 0 (0)
Escitalopram 9 (31.0) 7 (26.9)
Fluvoxamină 0 (0) 0 (0)
Utilizare medicație hipnoinductoare, n (%)
Utilizare intermitentă 20 (68.9) 19 (73.1)
Utilizare continuă 9 (31.0) 7 (26.9)
Tabelul 5.11. Date clinice urmărite la vizita 2 distribuite pe loturile de pacienți studiate
Analizând prezența ideației suicidare global, în antecedente, la pacienții din loturile

studiate am obținut următoarele rezultate: în grupul celor trataţi cu SSRI un procent de
42,86% (12 pacienți), în grupul tratat cu venlafaxină un procent de 41,93% (13 pacienți), în
grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină un procent de 34.48% (10 pacienți) și în grupul
celor trataţi cu SSRI şi quetiapină un procent de 42.31% (11 pacienți) (figura 5.8). Aceste rate
30
ridicate de prezență a ruminațiilor și ideației autolitice sunt concordante cu datele studiilor

consacrate și confirmă importanța gestionări terapeutice adecvate a episoadelor depresive.
50.00%
45.00%
40.00%
35.00%
SSRI (50%)
30.00%
Venlafaxina
25.00%
SSRI + LAM
20.00%
SSRI + QUE
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
Fig. 5.8. Prezența ideației suicidare în antecedente la cele 4 grupe de studiu.
Analizând datele publicate în literatura de specialitate dovezile constatăm că o procent

apropiat de 90% din pacienții suicidari suferă de cel puțin o tulburare psihiatrică majoră
(diagnosticabilă pe axa I DSM) iar între acestea tulburarea depresivă reprezintă cea mai
frecventă asociere în aceste situații (156, 318). Prezența unui episod depresiv major în
asociere cu evenimentele suicidare este raportată a fi între 60% și 85%. În aceste situații
aspectele discrepante sunt reprezentate de existența unor contacte medicale repetate înaintea
episodului final și proporția mica a pacienților cu simptome depresive care a primit asistență
specializată și tratament farmacologic adecvat (156, 231). În ariile geografice din care provin
datele farmacologice (America de Nord și Europa Vestică) îngrijorarea este în mod special
focalizată pe tratamentul tulburării depresive în centrele de asistență medicală primară.
Procentul pacienților depresivi care comit un act suicidar și își sfârșesc astfel viața se apropie
de 15% (262). Studiile efectuate în rândul pacienţilor internaţi în spitale de psihiatrie, au
arătat de asemeni că 30,3 % din totalul de sinucideri înregistrate în rândul pacienţilor, au fost
comise de bolnavi cu tulburări afective, în timp ce pentru pacienţii cu schizofrenie s-a
înregistrat o rată de 21,9 %, iar pentru tulburările de personalitate 24,6 % (399).
33.00%
32.00%
31.00%
30.00% SSRI (50%)
29.00% Venlafaxina
28.00% SSRI + LAM
27.00% SSRI + QUE
26.00%
25.00%
24.00%
31
Fig. 5.9. Prezența ideației suicidare în intervalul de 6 luni înainte de evaluare inițială la cele 4 grupe de studiu.
Analizând prezența ideației suicidare în ultimele 6 luni dinaintea includerii în studiu,
la pacienții din loturile studiate am obținut următoarele rezultate: în grupul celor trataţi cu
SSRI un procent de 32.14% (9 pacienți), în grupul tratat cu venlafaxină un procent de 32.25%
(10 pacienți), în grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină un procent de 27.59% (8 pacienți)
și în grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină un procent de 26.92% (7 pacienți) (figura 5.9).
45
40
35
HAMD t V1
30
25
20
15
Da Nu
Suicid global
Fig. 5.10. Corelaţii între prezenţa ideaţiei suicidare în antecedente şi scorul total înregistrat pe scala Hamilton la
V1
Analiza statistică ANOVA și testul Student-Newman-Keuls demonstrează o corelație
semnificativă statistic între prezența simptomelor suicidare și severitatea simptomelor
depresive cuantificate cu ajutorul scorului total al scalei Hamilton la includerea în studiu. (p <
0.001). Datele sunt ilustrate grafic în figura 5.10. Studii din ultimele două decenii s-au
focalizat asupra relaţiei dintre ideaţia suicidară, tentativele de suicid şi suicidul realizat, cu
depresia, dar şi în cazurile de comorbiditate, ca de exemplu cea dintre depresie şi anxietate
sau atacurile de panică. Rezultatele au arătat o rată mai mare a ideaţiei suicidare în depresiile
pure, iar pentru tentativele suicidare, rata mai mare s-a înregistrat la grupul de comorbiditate
între depresia majoră şi atacuri de panică, fobii sau abuzul de substanţe. Comorbiditatea pare
deci să reprezinte un important factor de risc pentru tentativele suicidare în cadrul depresiilor
(336). Testul Anova și testul Student-Newman-Keuls confirmă această legătură și la pacienții
din cercetarea noastră (P < 0.001).
32
16
14
12
10
HAM-A V1
8
0
Da Nu
Suicid 6 luni
Fig. 5.11. Corelaţii între prezența manifestărilor anxioase comorbide evaluate cu ajutorul scalei HAMA și
prezența ideației autolitice în intervalul de 6 luni dinaintea vizitei de includere.
Studiile care au încercat să identifice medicamentele administrate pacienților suicidari
în urma apelării rețelei de asistență primară au identificat ca foarte frecvent acestea erau
reprezentate de compuși vitaminici și preparate anxiolitice (326). Deşi identificarea precoce a
comportamentului suicidar poate fi făcută de cele mai multe ori cu uşurinţă, datele publicate
dovedesc că tratamentul acestor pacienţi este de multe ori nepotrivit cu situaţia clinică (286).
Nu există o adevărată compatibilitate între studii şi nici o acurateţe a rezultatelor, datorită
problemelor de diagnostic. Atât criteriile de definire ale bolilor mintale, cât şi criteriile de
considerare a unui suicid sau tentativă de suicid diferă şi manifestă instabilitate de abordare.
Este recunoscut de către cercetători faptul ca un număr destul de redus de acte suicidare este
legat de tulburări psihotice. În rest, rămâne la latitudinea celui care efectuează cercetarea dacă
va lua în studiu o reacţie depresivă tranzitorie, clasificând-o ca boală sau ca răspuns normal la
situaţii cu potenţial stresant.
Dificultăţile pot apare şi privind modalitatea de evaluare a prezenţei unei boli mintale
în momentul comiterii unui act suicidar. Dacă acest act se finalizează, se apelează la un
diagnostic retroactiv, utilizându-se evaluarea psihologică retrospectivă, prin care se
developează istoria psihiatrică a individului. Această metodă iniţiată de Edwin Shneidman şi
colab., poate fi aplicată şi supravieţuitorilor unei tentative suicidare serioase (227, 351). Dar,
trebuie luat în considerare faptul că o asemenea experienţă poate altera radical condiţia
psihiatrică a individului, nemaiputându-se evalua un stadiu mintal anterior. Pe de altă parte,
datele obţinute de la cei cu tentative suicidare mai puţin serioase, nu pot fi corelate cu
informaţiile obţinute în cazul unor acte suicidare săvârşite, deoarece reprezintă două grupuri
diferite (77).
Soluţia ar putea fi recunoaşterea atentă a simptomelor şi informarea profesioniştilor
din reţeaua medicală de asistenţă primară în direcţia managementului şi soluţiilor terapeutice
accesibile în aceste situaţii. Cu siguranţă, recunoaşterea precoce în special de către medicii de
familie şi conducerea unui tratament adecvat în sindroamele depresive ar rezolva o parte a
acestei probleme (236).
33
5.3.2. REZULTATE PRIVIND EFICIENȚA MEDICAMENTELOR

ADMINISTRATE.
După trei săptămâni de studiu scorul total HAM-D prezintă variaţii semnificative
statistic comparativ cu lotul tratat cu antidepresive SSRI ( variaţie medie -3.5796) doar în
lotul tratat cu venlafaxină (-7.8342; p=0.0003). Pentru lotul tratat cu SSRI şi lamotrigină
variaţia medie obţinută a fost -5.9018 (p=0.1534) iar pentru lotul tratat cu SSRI şi quetiapină
a fost -5.6830 (p=0.2907). (figura 5.12). Dinamica variaţiilor medii ale scorului HAMD
înregistrată la evaluarea finală (tabel 5.13, figura 5.12.), după şase săptămâni de la schimbarea
tratamentului, demonstrează,după analiza statistică, efectuată reduceri semnificative pentru
toate cele trei loturi, cea mai importantă reducere a fost înregistrată în lotul tratat cu
venlafaxină (-12.36; p<0.0001), urmat de SSRI + lamotrigină (-10.22; p=0.0034) şi de cel
tratat cu SSRI + quetiapină (-9.14; p=0.0660). Datele statistice sunt prezentate pe larg în
tabelul 5.15.
0
V2 V3 (3 sapt) V4 (6 sapt)
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
SSRI + 50% Venlafaxina SSRI+LAM SSRI+QUE
Fig. 5.12. Reducerile medii ale scorului total HAMD în dinamică pentru cele patru grupe de tratament
25.00%
19.35%
20.00%
SSRI (50%)
15.00%
Venlafaxina
10.35% SSRI + LAM
10.00% 7.69%
7.14% SSRI + QUE
5.00%
0.00%
Fig. 5.13. Ratele de remisiune la V4 (6 săptămâni) pentru cele patru grupe de tratament
34
40.00%
35.48%
35.00%
30.00%
SSRI (50%)
25.00%
Venlafaxina
20.00%
15.38% SSRI + LAM
13.79%
15.00%
10.71% SSRI + QUE
10.00%
5.00%
0.00%
Fig. 5.14. Ratele de răspuns la V4 (6 săptămâni) pentru cele patru grupe de tratament
Numărul de pacienţi care întrunesc criteriile de remisiune la V4, după 6 săptămâni de
tratament (fig. 5.13.) a fost mai mare în grupul pacienţilor trataţi cu venlafaxină (6 pacienţi
reprezentând 19.35%), urmat de grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină (3 pacienţi
reprezentând 10.35%), de grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină (2 pacienţi reprezentând
7.69%) şi în final de al celor trataţi cu o doză mai mare cu 50% de SSRI (2 pacienţi
reprezentând 7.14%) (figura 5.13). În cazul schimbării antidepresivului SSRI cu unul cu
mecanism dual de acțiune (venlafaxina) rata de remisiune obținută în studiul nostru este
concordantă cu datele publicate în literatură (117). Trialul de multicentric de referință
STAR*D (117) raportează o rată de răspuns de 20% la schimbarea antidepresivului, inferioară
rezultatelor publicate anterior, Quitkin și colab. (311) și Petersen și colab. (300) raportând
rate de remisiune între 27% și 50%. Din punct de vedere farmacologic această abordare
terapeutică nu acționează selectiv la nivelul receptorilor serotoninergici ci implică o inhibiţie
suplimentară a recaptării noradrenalinei. Datele publicate în literatură referitoare la
augmentarea cu lamotrigină sunt variate. Studiile open-label publicate (129, 339) raportează o
îmbunătăţire a simptomelor după adăugarea unei doze de lamotrigină la tratamentul
antidepresiv. Există un singur studiu placebo-controlat, dublu-orb, randomizat care nu
demonstrează efecte ale lamotriginei superioare placebo (333). Referitor la augmentarea cu
quetiapină ratele de remisiune şi răspuns din cercetarea noastră sunt inferioare celor obţinute
în literatură (16, 101). Cercetările au evaluat efectul quetiapinei de augmentare al paroxetinei
şi venlafaxinei, rezultatele fiind înregistrate atât în ameliorarea simptomelor depresive
reziduale cât şi în diminuarea manifestărilor anxioase (247).
Analiza de covarianţă demonstrează o corelaţie statistic semnificativă între diferenţa
scorului CGI la V4, scorul CGI înregistrat la V1 (p=0.011), şi grupa de tratament din care
face parte pacientul (p=0.004). În ceea ce priveşte diferenţele între medicamentele
administrate celor patru grupe de tratament diferenţa este statistic semnificativă doar în
privinţa lotului tratat cu venlafaxină (p=0.0019) (tabelul 5.16).
35
0.00
-0.50 SSRI (50%)

-0.67 Venlafaxina
-1.00
SSRI + LAM
-1.21 SSRI + QUE
-1.50 -1.35
-2.00 -1.74
Fig.5.15. Diferenţele medii ale scorului CGI la V4 (6 săptămâni) pentru cele patru grupe de tratament
Rezultatele obţinute comparând evoluţia scorurilor HAMD pe cele patru loturi de

tratament pot raportate la procentul pacienţilor ce au scor CGI-S=0 sau scor CGI-S=1 la vizita
finală. Valorile obţinute au fost: pentru lotul tratat cu SSRI 14.28% (n=28), pentru cel tratat
cu SSRI şi venlafaxină 41.93% (n=31), pentru cel tratat cu SSRI şi lamotrigină 34.48%
(n=29) iar pentru cel tratat cu SSRI şi quetiapină 26.92% (n=26). Figurile 5.16 și 5.17
ilustrează aceste date.
50.00%
40.00%
SSRI (50%)
30.00% Venlafaxina
20.00% SSRI + LAM

SSRI + QUE
10.00%
0.00%
Fig. 5.16. Procentul de pacienţi care au fost evaluaţi cu scor CGI-S 0 sau 1 la vizita finală
18.00%
16.13%
16.00%
14.00%
12.00% 10.71% SSRI (50%)
10.34%
10.00% Venlafaxina
7.69%
8.00% SSRI + LAM
6.00% SSRI + QUE
4.00%
2.00%
0.00%
Fig. 5.17. Procentul de pacienţi care au fost evaluaţi cu scor CGI-I 1 la vizita finală
36
CGI-I V4
3
1
Lamotrigina Quetiapina SSRI Venlafaxina
Tratament dupa v2
Fig. 5.18. Analiza statistică ANOVA aplicată pentru corelaţia între CGI-I la V4 şi grupa de tratament
0.00
-0.50
-1.00
-0.93
-1.50 SSRI (50%)
-2.00 Venlafaxina
-2.50 SSRI + LAM
-2.38
-3.00 SSRI + QUE
-2.96
-3.50
-4.00
-3.91
-4.50
Fig. 5.19. Scăderile medii ale scorului HAMA înregistrate la V4.
Analizând modificările înregistrate în direcția îmbunătățirii calității somnului (suma

itemilor 4,5 și 6 ai scalei de evaluare a depresiei Hamilton) reținem o dinamică pozitivă la
toate grupele de studiu cu rezultatele cele mai bune la grupul pacienților tratați cu venlafaxină
(scădere medie a scorului -1.24) și la foarte mică distanță grupul celor tratați cu SSRI și
quetiapină (scădere medie a scorului -1.1). Datele sunt reprezentate grafic în figurile 5.20. și
5.21.
37
4 3.74 3.65
3.5 3.25 3.1
3
2.46
2.5
2 1.59 1.58 Vizita 1
1.48
1.5 Vizita 4
1
0.5
0
SSRI (50%) Venlafaxina SSRI + LAM SSRI + QUE
Fig. 5.20. Dinamica mediilor itemilor legați de insomnie ai scalei Hamilton la cele 4 grupe de tratament.
0 0
-0.2 SSRI (50%) Venlafaxina SSRI + LAM SSRI + QUE
-0.4
-0.6
Vizita 4
-0.8
-0.8
-1
-1.2 -1.1
-1.4 -1.24
Fig. 5.21. Diferențele între mediile sub-scorului Hamilton pentru insomnie comparativ cu lotul tratat cu SSRI +
50% la vizita 4.
În urma analizei statistice aplicate celor patru loturi reținem scăderea statistic semnificativă (p
< 0.001) a sumei itemilor HAMD legați de insomnie. Ameliorarea cea mai mare a itemilor
legați de insomnie este întâlnită în subgrupul pacienților tratați cu venlafaxină
(scăderea mediei scorurilor -2.2581). Datele sunt ilustrate în figura 5.20. și tabelul 5.21.
38
0.0
-0.5
-1.0
DIF HAMD sleep
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
Lamotrigina Quetiapina SSRI Venlafaxina
Tratament dupa v2
Fig.5.22. Analiza statistică ANOVA aplicată pentru a demonstra efectul tratamentului asupra îmbunătățirii sub-
scorului HAMD referitor la insomnie după 6 săptămâni de tratament.
Studiile largi epidemiologice au demonstrat prezenţa simptomelor legate de insomnie

la 20%-35% din populaţia generală cu impact clinic şi asupra funcţionării globale a
individului la 10-20% (284). În schimb sunt publicate puţine studii care să urmărească
legăturile dinte insomnie şi suferinţele psihiatrice majore. Factorii de risc importanţi pentru
insomnia cronică sunt reprezentaţi de comorbidităţile somatice, sexul feminin, înaintarea în
vârstă şi prezenţa simptomelor depresive subclinice sau a tulburării depresive majore (283,
225 , 181 ,281). Legătura a fost explorată şi indirect, existând dovezi că insomnia poate fi un
factor important de risc pentru depresie. Weissman si colab. au examinat datele din studiul
Epidemiologic Catchment Area şi au subliniat că insomnia independentă de o tulburare
psihică majoră este un important factor de risc pentru apariţia unui episod depresiv major,
tulburare de panică sau adicţie de alcool în intervalul de 12 luni ulterior evaluării (125, 387).
Conform unor cercetări adiţionale aceste modificări apar în categorii largi populaţionale atât
la persoanele vârstnice cât şi la tineri (228, 64).
Repetând calculele statistice folosind metoda covarianței am încercat să descoperim
dacă există diferențe statistic semnificative între grupele studiate și dacă efectul benefic
asupra insomniei este mai important pentru o anumită grupă. Datele obținute ne arată
diferențe statistic semnificative la compararea lotului tratat cu SSRI cu cel tratat cu quetiapină
(diferența medie -1.1053, p=0.0074, eroarea standard 0.3330, interval de confidență 95% -
2.0003-0.2103). De asemenea, am obținut diferențe semnificative statistic la compararea
lotului tratat cu SSRI cu cel tratat cu SSRI și venlafaxină (diferența medie -1.2459, p=0.0010,
eroarea standard 0.3202 interval de confidență 95% -2.1063-0.3855). Datele sunt detaliate în
tabelul 5.22.
În urma analizei statistice global, în încercarea de investigare a corelaţiilor între
prezenţa anxietăţii comorbide şi severitatea insomnie evaluată prin subscorul scalei Hamilton
am constata prezenţa unei corelaţii statistic semnificative între aceşti parametri (P=0.0017,
r=0.29, CI 95% între 0.1121 şi 0.4500) verificate la testele de regresie şi egalizare a varianţei.
39
Lot 1 Lot 2
(SSRI + 50%) (Venlafaxină)
(n=28) (n=31)
Scor HAMD total

Scor total la includere, medie (SD) 26.7 (7.6) 29.1 (7.6)
Variaţie după 6 săptămâni (V4) , medie (SD) -5.21 (8.42) -13.96 (9.03)
Diferenţă faţă de lotul de referinţă (SSRI+50%)
Medie NA -7.16
95%CI (de la -11.44 la -2.87)
Valoarea p NA 0.0001
Scor CGI-S
La includere medie (SD) 4.5 (0.6) 4.7 (0.7)
Variaţie după 6 săptămâni (V4), medie (SD) ` -0.67 (1.16) -1.80 (1.19)
medie NA -1.06`
95%CI NA (de la -1.83 la -0.29)
Scor CGI-I
Scor 1 sau 2 după 6 săptămâni (V4) n(%) 3 (10.71%) 5 (16.13%)
Medie NA -0.99
(95%CI) NA (de la -1.62 la -0.35 )
Scor HAMA
Variaţie după 6 săptămâni (V4), medie (SD) -2.96 (5.56) -4.32 (5.79)
Medie -0.53 -0.68
(95%CI) (de la -1.31 la 0.24) (de la -1.48 la 0.12)
Valoarea p 0.416 0.15
Scor EQ-5D (VAS)
Tabelul 5.24. Parametrii de urmărire ai eficacităţii tratamentului la loturile de pacienți studiate
40
Lot 3 (n=) Lot 4 (n=)

(Lamotrigină) (Quetiapină)

Variaţie după 6 săptămâni (V4) , medie (SD) -9.00 (7.05) -9.88 (5.25)
Medie -4.35 -4.27
(95%CI) (de la -8.67 la -0.02) (de la -8.67 la 0.16)
Valoarea p 0.048 0.0660
Scor CGI-S
La includere medie (SD) 4.45 (0.51) 4.42 (0.5)
Medie -0.53 -0.68
(95%CI) (de la -1.31 la 0.24) (de la -1.48 la 0.12)
Scor CGI-I
Scor 1 sau 2 după 6 săptămâni (V4) n(%) 3 (10.34%) 2 (7.69%)
Medie -0.49 -0.61
(95%CI) (de la -1.14 la 0.14) (de la -1.27 la 0.05)
Scor HAMA
Medie -0.53 -0.68
(95%CI) (de la -1.31 la 0.24) (de la -1.48 la 0.12)
Scor EQ-5D (VAS)
Tabelul 5.25. Parametrii de urmărire ai eficacităţii tratamentului la loturile de pacienți studiate
41
5.4. CONCLUZII
1. În asistenţa clinică şi ambulatorie, dezideratul medicului psihiatru trebuie să fie

obţinerea remisiunii complete şi nu doar a răspunsului terapeutic și prelungirea
tratamentului în faza de consolidare.
2. Remisiunea completă constituie un important factor de protecție care previne
recăderile şi recurenţele precum şi severitatea episoadelor ulterioare.
3. În pofida unui tratament farmacologic cu antidepresive SSRI bine condus, procente
importante din pacienți nu prezintă răspuns terapeutic sau au un răspuns parțial și
continuă să aibă simptome depresive reziduale.
4. Etapele ulterioare de tratament converg spre schimbarea antidepresivelor cu compuși
din clase diferite, augmentarea antidepresivelor cu alți compuși. În studiul de față au
fost folosite antipsihoticele atipice (quetiapina) și anticonvulsivantele (lamotrigina).
5. În această cercetare au fost observate îmbunătăţiri importante ale scorului total
HAMD în toate grupele de studiu, diferenţele sunt statistic semnificative faţă de
lotul de referinţă (SSRI + 50%) efectul cel mai puternic înregistrându-se la pacienţii
trataţi cu venlafaxină (-12.36; p<0.0001).
6. Dinamica pozitiva a fost anticipată de la vizita intermediară efectuată la 3 săptămâni
însă scorul total HAM-D prezintă variaţii semnificative statistic doar în lotul tratat cu
venlafaxină (-7.8342; p=0.0003).
7. Pacienţii care întrunesc criteriile de remisiune la V4, după 6 săptămâni de la
schimbarea tratamentului au prezentat următorul model de distribuție: grupul tratat
cu venlafaxină (19.35%), urmat de grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină
(10.35%), de grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină (7.69%) şi în final de al celor
trataţi cu o doză mai mare cu 50% de SSRI (7.14%).
8. Rezultatele obținute prin evaluarea depresiei cu ajutorul scalei HAMD au fost
confirmate de evoluția parametrilor secundari de eficacitate. Astfel, procentele
pacienţilor cu scor CGI-S=0 sau scor CGI-S=1 la vizita finală sunt: pentru lotul
tratat cu SSRI 14.28% (n=28), pentru cel tratat cu SSRI şi venlafaxină 41.93%
(n=31), pentru cel tratat cu SSRI şi lamotrigină 34.48% (n=29) iar pentru cel tratat cu
SSRI şi quetiapină 26.92% (n=26).
9. În ceea ce privește efectul benefic asupra insomniei , datele obținute favorizează
lotului tratat cu SSRI și quetiapină (diferența medie -1.1053, p=0.0074, eroarea
standard 0.3330, interval de confidență 95% -2.0003-0.2103). De asemenea, am
obținut diferențe semnificative statistic la compararea lotului tratat cu SSRI cu cel
tratat cu SSRI și venlafaxină (diferența medie -1.2459, p=0.0010, eroarea standard
0.3202 interval de confidență 95% -2.1063-0.3855). Datele sunt detaliate în tabelul
5.17.
10. Corelaţiile dintre tulburarea depresivă şi suferințe care includ manifestări depresive
suferă datorită suprapunerii simptomatologiei. Aceste fenomene se constată mai ales
în cazul scalelor de evaluare, în care există itemi similari pentru anxietate şi depresie,
care influenţează diagnosticul şi evaluarea severităţii acestora. Impactul se extinde şi
asupra studiilor ştiinţifice privind comorbiditatea depresiei cu anxietatea, alcoolismul
şi abuzul de droguri, tulburările de personalitate de cluster C precum şi, în egală
măsură, asupra sindroamelor depresive care însoţesc numeroase boli somatice.
11. Astfel, depresia este o tulburare sub-diagnosticată sau diagnosticată eronat,
îndeosebi la nivelul reţelei de asistenţă medicală primară acest demers având
consecințe importante asupra evoluției și prognosticului pacientului.
42
6 FACTORI CLINICI ȘI TERAPEUTICI CU IMPACT MAJOR ASUPRA
COMPLIANȚEI LA PACIENȚII CU TULBURARE DEPRESIVĂ.
CAPITOLUL 6
FACTORI CLINICI ȘI TERAPEUTICI CU IMPACT MAJOR ASUPRA

COMPLIANȚEI LA PACIENȚII CU TULBURARE DEPRESIVĂ
(STUDIUL CLINIC 2).
MATERIAL ŞI METODĂ
În această cercetare desfăşurată pe o perioadă de 5 luni, în intervalul noiembrie 2010 –

martie 2010, au fost incluşi treizeci şi patru de pacienţi internaţi sau asistaţi în regim de
internare de zi în cadrul clinicii a V-a a Spitalului Clinic de psihiatrie “Socola”, diagnosticaţi
cu episod depresiv sau tulburare depresivă recurentă în conformitate cu criteriile ICD-10. Au
fost incluşi în cercetare pacienţi de sex feminin sau masculin, cu vârsta peste 18 ani; care și-au
exprimat acordul de a participa și au semnat consimțământul informat (anexa 8). Subiecţii
trebuie să îndeplinească criteriile pentru tulburare depresivă recurentă, episod actual moderat
sau sever ICD-10; criterii acceptate și utilizate în mod curent în Spitalul Clinic de Psihiatrie
„Socola” şi trebuie să aibă capacitatea de înţelegere a testelor şi disponibilitatea de participa la
interviurile de evaluare pe parcursul cercetării. Un alt criteriu de includere a fost ca pacientul
să prezinte o exacerbare a simptomatologie depresive cauzată de întreruperea sau modificarea
schemei terapeutice recomandate de medicul specialist. Nu au fost incluşi pacienţii cu
diagnostic dual (prezenţa unei alte tulburări psihice majore: tulburare de panică, fobie socială,
anxietate generalizată, tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres post-traumatic, reacție
acută de stres, abuz sau dependență de substanțe, tulburări ale instinctului alimentar (anorexie
/ bulimie nervoasă, tulburare afectivă bipolară, tulburare schizoafectivă). De asemenea nu au
fost incluşi pacienţii cu tulburări de personalitate comorbide, cei cu risc suicidar crescut şi cei
cu depresie cu manifestări psihotice.
Pentru evaluarea pacienţilor au fost utilizate următoarele instrumente: scala de
evaluare a depresiei Montgomery - Asberg (MADRS) pentru cuantificarea severităţii
sindromului depresiv, scala de evaluare a anxietăţii Hamilton (HAM-A), scala GSRS (scala
de evaluare a simptomatologiei gastrointestinale), scala ADCQ (Chestionarul complianței la
tratamentul antidepresiv).
Chestionarul complianței la tratamentul antidepresiv (ADCQ)

Acest chestionar evaluează atitudinea pacientului și convingerile acestuia privind
tratamentul antidepresiv și fost dezvoltat de Demyttenaere și colab (91). Scala este alcătuită
din 33 de itemi grupați în patru categorii: prima categorie conține 15 itemi și explorează
relația medic-pacient, fiind focalizată pe diferite aspecte ale contactului și comunicării între
pacient și medicul curant; a doua categorie conține 7 itemi ce se referă la efectele
medicamentului asupra personalității pacientului; a treia categorie conține 8 itemi și
investighează credințele pozitive legate de tratamentul antidepresiv iar ultima categorie
conține 3 itemi și se referă la atitudinea partenerului de viață sau a familiei în legătură cu
diagnosticul și tratamentul urmat de pacient. Fiecare item este cotat cu un scor ce variază între
1 și 4; scorurile mari pe fiecare din cele patru componente favorizează o atitudine pozitivă
față de tratamentul antidepresiv și o complianță ridicată.
43
Prelucrarea statistică
Pentru analiza informațiilor demografice în cazul variabilelor continue (vârstă, scor
MADRS, număr de episoade anterioare, durata tratamentului actual, scorul HAMA, scorul
GSRS) au fost calculate valorile medii și deviația standard. Pentru variabilele categoriale /
nominale (vârsta, tipul antidepresivului administrat, asocierea medicației anxiolitice) au fost
calculate frecvențe și echivalențe procentuale. Pentru analiza legăturilor între itemii scalei
ADCQ și o parte din variabilele categoriale am utilizat testul Chi-pătrat. Coeficientul de
corelație Pearson între scorurile fiecărei categorii a scalei ADCQ și unele variabile continue.
Pentru compararea variabilelor continue cu cele categoriale am utilizat coeficientul de
corelație Spearman. O valoare p<0.05 a fost considerată criteriu de semnificaţie statistică.
Informaţiile răspunsurile la interviu şi scalele de evaluare au fost prelucrate statistic prin
intermediul programului MedCalc 11.4.2 şi a programului Microsoft Excel, rezultatele fiind
prezentate sub forma de tabele, reprezentări grafice şi teste statistice dedicate.
ANALIZA REZULTATELOR. DISCUȚII.
DATE DEMOGRAFICE
Au fost evaluați 34 de pacienți (12 de sex masculin și 22 de sex feminin). Vârsta
medie a pacienților a fost 39.91 ± 11.69 ani. Pentru 8 (23.53%) pacienți diagnosticul a fost de
episod depresiv, restul de 24 (76,47%) fiind diagnosticați cu tulburare depresivă recurentă.
Diagnosticul a fost stabilit respectând criteriile de diagnostic ICD-10 (405). Durata medie de
tratament până la întrerupere a fost 18.06 ± 12.14 zile. Un număr de 6 pacienți (17.65%) au
prezentat antecedente familiale pentru tulburare depresivă. Media scorului MADRS la
evaluare a fost 33.56 ± 7.88 . Media scorului HAMA a fost 10.2353 ± 6.88.
În tabelele 6.4., 6.5. și 6.6 sunt reprezentați pe larg itemii chestionarului complianței la
tratamentul antidepresiv. Dacă ne referim la categoria 1 ce privește relația medic-pacient. Mai
mult de jumătate din pacienți (8.8% au acordat 1 punct și 55.9% au acordat 2 puncte) acordă
cotări negative duratei interviului (item 3). Un procent important din pacienți (35.3% au
acordat 1 punct și 20.6% au acordat 2 puncte) consideră insuficiente explicațiile referitoare la
modul de acțiune al antidepresivelor și efectele lor secundare (item 5). Un procent apropiat de
40% (39.2%) acordă cotări nesatisfăcătoare la itemul 6, considerând că nu au fost ascultate cu
atenție părerile și credințele lor despre medicament. Mai mult de 80% din pacienții relatează
că nu au primit un mesaj de încredere crescută în această cale terapeutică (item13). Aproape
trei sferturi din pacienți (73.5%) nu au acordat coeficienți favorabili de cotare felului în care
s-au simțit înțeleși (item 14) și mai mult de jumătate spun că nu au remarcat că este esențial că
tratamentul trebuie respectat cu rigurozitate (item 15).
44
În În dezacord De acord Cu totul

total dezacord de acord
n% n% n% n%
1. Medicul mi-a explicat suficient ce înseamnă depresie 4(11.8) 10(29.4) 6(17.6) 14(41.2)
2. Am primit sprijin psihologic și încurajări din partea 2(5.9) 1(2.9) 10(29.4) 21(61.8)
medicului
3. Medicul a avut timp suficient să-mi asculte problemele. 3(8.8) 19(55.9) 7(20.6) 5(14.7)
4. Medicul a avut suficient timp să discute cu mine despre 2(5.9) 21(61.8) 8(23.5) 3(8.8)
problemele mele emoționale
5. Medicul mi-a oferit explicații despre medicamentele 12(35.3) 7(20.6) 6(17.6) 9(26.5)
pentru depresie, felul în care acestea acționează și
efectele lor secundare
6. Medicul a ascultat ce cred eu despre medicamentele 2(5.9) 12(35.3) 16(47.0) 4(11.8)
pentru depresie
7. Medicul a discutat despre cauzele depresiei în cazul meu. 3(8.8) 8(23.5) 16(47.0) 7(20.6)
8. Am simțit că medicul înțelege felul în care mă simt
și gândurile mele triste 2(5.9) 7(20.6) 15(44.1) 10(29.4)
9. Am simțit că sunt ascultat cu atenție atunci când am 11(32.3) 14(41.2) 7(20.6) 2(5.9)
spus ce înseamnă să te simți atât de trist
10. Medicul a fost interesat de problemele mele 8(23.5) 15(44.1) 4(11.8) 7(20.6)

n% n% n% n%
11. Medicul mi-a arătat suficientă atenție atunci când i-am 11(32.3) 13(38.2) 8(23.5) 2(5.9)
spus ce cred și ce simt eu despre medicamentele
pentru depresie
12. Medicul m-a ascultat cu atenție atunci când i-am 1(2.9) 11(32.3) 13(38.2) 9(26.5)
explicat de ce cred eu că am făcut depresie
13. Medicul m-a determinat să am încredere că 9(26.5) 21(61.8) 3(8.8) 1(2.9)
medicamentele antidepresive sunt folositoare pentru
starea mea
14. Am simțit că medicul înțelege felul în care mă simt 7(20.6) 18(52.9) 6(17.6) 3(8.8)
15. Medicul mi-a spus că e foarte important să iau 3(8.8) 16(47.0) 6(17.6) 9(26.5)
medicamentele în fiecare zi
Tabelul 6.3. Detalierea itemilor chestionarul complianței la tratamentul antidepresiv (ADCQ)

Categoria 1 (percepția relației medic-pacient)
45
Date publicate în literatură pe eșantioane mari de pacienți raportează date surprinzătoare :

peste 50% din pacienți părăsesc cabinetul medicului fără să afle sau să-și amintească date
exacte privind durata tratamentului pe care trebuie să-l urmeze (67). Astfel trebuie
încurajată repetarea informațiilor esențiale în timpul vizitelor de control și existența unui
suport de informare scris cu care pacientul să plece după consultație și la care să apeleze la
domiciliu. Discutarea efectelor adverse posibile în timpul intervenției terapeutice pare a fi
asociată cu rate scăzute de discontinuare prematură. Informarea pacienților în avans despre
efectele adverse posibile cresc toleranța fiziologică la compusul farmacologic și senzația
de teamă din momentul în care pacienții citesc prospectul medicamentului fără a fi
informați (50).

n% n% n% n%
16. Corpul tău poate deveni dependent de medicamentele 3(8.8) 10(29.4) 14(41.2) 7(20.6)
pentru depresie.
17. Atunci când iei antidepresive o lungă perioadă de timp 2(5.9) 7(20.6) 22(64.7) 3(8.8)
este greu să le întrerupi
18. Corpul poate să devină imun (să nu mai răspundă) la 10(29.4) 18(52.9) 4(11.8) 2(5.9)
medicamente
19. Medicamentele îți pot modifica personalitatea 1(2.9) 9(26.5) 17(50) 7(20.6)
20. Atunci când iei antidepresive ai mai puțin control asupra 9(26.5) 18(52.9) 5(14.7) 2(5.9)
gândurilor și sentimentelor tale
21. Dacă mai faci zile de pauză poți să previi să devii imun 11(32.3) 13(38.2) 7(20.6) 3(8.8)
la acțiunea medicamentelor
22. Dacă iei antidepresive în mod continuu la un moment 3(8.8) 4(11.8) 19(55.9) 8(23.5)
dat nu mai știi dacă ele mai sunt necesare

Categoria 2 (percepția autonomiei)
În ceea ce privește influența medicamentului asupra autonomiei persoanei (tabel 6.4)

datele obținute sunt:
mai mult de 60% din pacienți (61.8%) își exprimă îngrijorarea în legătura cu
riscul de a deveni dependent de medicamentul antidepresiv(item16);
persistă îngrijorarea că întreruperea medicamentelor va fi un proces dificil la mai
mult de 70% din pacienți (item17);
există credința că medicamentul poate face schimbări importante a felului de a
fi a persoanei și a structurii personalității la 70.6% din pacienți (item 19)
55.9% cotează cu 1 și 23.5% cotează cu 2 răspunsul la itemul 22 și își exprimă
astfel neîncrederea în utilitatea unui tratament de lungă durată.
46

n% n% n% n%
23.Problemele mele emoționale pot fi vindecate de

medicamentele antidepresive 9 (26.5) 12 (35.3) 7 (20.6) 4 (11.8)
24.În zilele în care te simți mai trist este de ajutor să
iei o doză mai mare 2 (5.9) 8 (23.5) 14 (41.2) 10 (29.4)
25. Cred că depresia a apărut doar datorită felului în
care sunt eu (a personalității) 6 (17.6) 10 (29.4) 7 (20.6) 11 (32.3)
26. Luând antidepresive cauzele care au determinat
depresia vor dispărea 9 (26.5) 13 (38.2) 8 (23.5) 4 (11.8)
27. Antidepresivele mă vor întări și în felul acesta
voi fi în stare să fac față mai eficient problemelor 8 (23.5) 15 (44.1) 6 (17.6) 5 (14.7)
28. Antidepresivele mă vor ajuta să mă îngrijorez
mai puțin 12 (35.3) 10 (29.4) 8 (23.5) 4 (11.8)
29. Dacă o să mă simt mai bine o să pot să iau mai
puține medicamente decât mi-au fost prescrise 2 (5.9) 7 (20.6) 16 (47.0) 9 (26.5)
30. Dacă uit să iau o doză într-o zi pot să iau o doză
mai mare în ziua următoare. 3 (8.8) 5 (14.7) 15 (44.1) 11(32.3)

Categoria 3 (credințe pozitive legate de antidepresiv)
La analiza itemilor din a treia categorie a chestionarului ADCQ (credințe pozitive

legate de tratamentul antidepresiv) remarcăm următoarele : 21 de pacienți (58.8%) nu cred că
problemele lor emoționale pot fi vindecate de antidepresive și răspund cu 1 sau 2 la itemul 23.
În același registru notăm un procent important de răspunsuri negative (mai mult de 65%) la
itemul 27 (medicamentele mă întăresc și astfel voi putea să fac față problemelor). O proporție
importantă rămân cu convingerea că doza medicamentului poate fi variată în funcție de
dispoziție. Astfel mai mult de 70% din pacienți cred că în zilele în care te simți mai rău este
de ajutor o doză mai mare de medicament (item 24). Un procent foarte important (76.4%)
cred că dacă uită o doză de medicament trebuie să ia o doză mai mare în ziua următoare (item
30). Mai mult de 70% din pacienți sunt convinși că dacă se vor simți mai bine vor putea lua în
continuare o doză mai mică decât cea recomandată (item 30), răspunsul este astfel concordant
cu cel de la itemul 22 și ne explică atitudinea pacientului în fața unui tratament de lungă
durată. Exprimările detaliate în valori absolute și procentuale sunt detaliate în tabelul 6.5.
47

n% n% n% n%
31. Partenerul meu este de acord că medicamentele 9 (26.5) 14 (41.2) 7 (20.6) 4 (11.8)
antidepresive sunt potrivite pentru starea mea actuală
32.Partenerul meu este de acord că diagnosticul meu 7 (20.6) 12 (35.3) 10 (29.4) 5 (14.7)
de depresie este corect
33. Medicamentele antidepresive pot corecta efectele 8 (23.5) 16 (47.0) 8(23.5) 2 (5.9)
stresului și ale depresie asupra creierului.

Categoria 4 (înțelegerea cu partenerul de viață)
La analiza ultimului registru al chestionarului un procent de 67.7% relatează că
partenerul de viață nu este de acord cu tratamentul antidepresiv urmat (item 31). De
asemenea, un procent important (55.8%) din pacienți își exprimă îngrijorarea privitoare la
lipsa de încredere a pacientului în diagnostic (item 32). La ultimul item al scalei mai mult
de 70% din pacienți își exprimă neîncredere în mecanismul de acțiune al tratamentului.
Răspunsurile de la itemul 33 pot fi privite în oglindă cu cele de la itemul 22 și reflectă
convingerea pacienților că depresia nu este o tulburare psihică ce necesită tratament ci mai
degrabă reacție la evenimentele de viață și la stres a fost efectuată analiza statistică pentru
aceste variabile. Metoda utilizată pentru stabilirea corelațiilor a fost calcularea
coeficientului de corelație Spearman și a intervalelor de confidență și predicție. În ceea ce
privește simptomele gastrointestinale cotate pe scala GSRS am constat o corelație statistic
semnificativă între scorurile pe această scală și durata de timp până la întreruperea
tratamentului (r=-0.637, p=0.0001). Datele sunt reprezentate în figura 6.1. ilustrează
distribuția variabilelor pe cele 2 coordonate.
14
12
10
8
GSRS
0
0 10 20 30 40 50 60
durata tratament (zile)
Fig. 6.1. Distribuția scorurilor GSRS în funcție de durata în care pacientul a urmat
tratamentul antidepresiv
48
20
15
10
GSRS
0
-5
-10
-15
0 10 20 30 40 50 60
Fig.6.2. Ilustrarea intervalelor de confidență (linie punctată neagră) și de predicție (linie punctată roșie)
pentru corelațiile între GSRS și durata de tratament.
Am observat o corelație statistic semnificativă între scorurile anxietății evaluate pe
scala HAMA și durata de timp până la întreruperea tratamentului (r=-0.615, p=0.0001).
Datele sunt reprezentate în figura 6.3. ilustrează distribuția variabilelor pe cele 2 coordonate.
60
50
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25
HAM-A
Fig. 6.3. Distribuția scorurilor HAMA în funcție de durata în care pacientul a urmat tratamentul antidepresiv
60
50
40
30
20
10
-10
-20
0 5 10 15 20 25
HAM-A
Fig.6.4. Ilustrarea intervalelor de confidență (linie punctată neagră) și de predicție (linie punctată roșie) pentru
corelațiile între scorurile HAMA și durata de tratament.
49
Cercetarea noastră este concordantă cu datele publicate în literatură și subliniază

că o proporție importantă din pacienți nu conștientizează necesitatea unui tratament susținut,
de lungă durată punând la îndoială utilitatea acestuia după instalarea remisiunii. Conform
studiului condus de Demyttenaere și colab (90) aderența la tratament scade constant din
momentul inițierii acestuia. Motivul cel mai important de neaderența în faza inițială a
tratamentului pare a fi neîncrederea în demersul terapeutic. Ayalon și colab. deosebesc factori
intenționali și non/intenționali de non-complianță. În categoria intențională enumeră:
îngrijorarea legată de posibilele reacții adverse medicamentoase și fenomenul de stigmatizare
asociat tratamentului psihiatric (23). Discontinuarea neintenționată pare a fi legată de
capacitatea de disfuncția cognitivă ce poate fi accentuată în sindroamele depresive severe și
de capacitatea de discernământ critic asupra bolii (214). Studiul condus de Shigemura si
colab. (350) relatează detalii interesante legate de modalitatea de dozaj a medicamentelor.
Astfel pacienții non-complianți se selectează din categoria celor care primesc preparatul
împărțit în mai multe doze. Surprinzător clasa din care face parte antidepresivul nu
influențează complianța în această cercetare.
În concluzie putem spune că acceptarea tratamentului antidepresiv și menținerea
corespunzătoare a acestui demers terapeutic este multidimensională, rolurile determinante
fiind jucate de atitudinea și credințele pacientului legate de medicament, de atitudinea critică
asupra bolii, de înțelegerea resorturilor și a modului în care acționează compușii antidepresivi,
de suportul și înțelegerea familie. Un alt aspect demn de menționat este cel legat de
tolerabilitate și explicare a efectelor secundare frecvente și a coexistenței simptomelor
anxioase care, pot determina rate înalte de non-complianță și discontinuare.
50
7. EVALUAREA SISTEMULUI ENZIMATIC OXIDATIV LA PACIENŢII
CU TULBURARE DEPRESIVĂ RECURENTĂ
CAPITOLUL 7
EVALUAREA SISTEMULUI ENZIMATIC OXIDATIV LA PACIENŢII

CU TULBURARE DEPRESIVĂ RECURENTĂ (STUDIUL CLINIC 3)
7.1. INTRODUCERE
Au fost publicate în literatură cercetări multiple care au dovedit implicarea
componentei stresului oxidativ în etiopatogenia mai multor boli din sfera neuropsihiatrică.
Amintim aici de schizofrenie, boala Parkinson şi de sindroamele demenţiale (271, 291). A
fost sugerată ipoteza unei legături directe între depresie şi accelerarea procesului de
îmbătrânire, prin modificările neuropatologice hipocampice şi efectele metabolice, asupra
sistemului vascular cerebral, a sistemului neuroendocrin şi imunitar. (158, 393). Sunt relativ
puţine studii care investighează rolul stresului oxidativ în tulburarea depresivă iar rezultatele
raportate au fost variabile şi contradictorii. În timpul episoadelor depresive a fost raportată
creşterea malonildialdehidei (MDA), un marker al peroxidării lipidice și, totodată scăderea
activității sistemului de protecție antioxidativă reprezentat de glutation peroxidază (GPX)
(130, 199). De asemenea este raportată intensificarea activității catalazei (130) și a superoxid
dismutazei (SOD) în episoadele depresive (199). Scopul cercetării noastre a fost acela de a
investiga activitatea SOD, GPX și MDA la pacienți cu tulburare depresivă recurentă
comparativ cu un lot de control. Aceste sisteme antioxidante acționează la nivele diferite în
cascada de metabolizare a radicalilor liberi, astfel orice dezechilibru funcțional putând
determina o intensificare a reacțiilor de stres oxidativ.
7.2 MATERIAL ȘI METODĂ
7.2.1 POPULAȚIA STUDIATĂ

În acest studiu prospectiv, controlat, desfăşurat pe o durată de 8 luni, în intervalul
aprilie 2010 – decembrie 2010, au fost incluşi douăzeci şi şase de pacienţi internaţi sau asistaţi
în regim de internare de zi în cadrul Spitalului Clinic de psihiatrie “Socola”, diagnosticaţi cu
tulburare depresivă recurentă în conformitate cu criteriile ICD-10. Pentru evaluarea gradului
de severitate a fost utilizată scala Hamilton pentru depresie, în varianta cu 17 itemi (149).
Scorurile între 18 şi 24 au fost considerate etalon pentru depresia moderată, iar cele peste 24
au identificat cazurile de depresie severă.
Respectând criteriile de înrolare, pacienţii cu comorbidităţi pe axa I a tulburărilor
psihice majore au fost excluşi (n=3). De asemenea excluşi 3 pacienţi cu boli cardiace
neechilibrate. A fost efectuat un bilanţ de laborator ce a inclus hemoleucogramă, electroliţi
serici, teste funcţionale hepatice şi teste funcţionale tiroidiene. Unul din pacienţi a fost exclus
pentru anomalii de funcționare ale glandei tiroide (nodul tiroidian hipersecretant). Astfel în
etapa ulterioară a studiului au fost recrutaţi 21 de pacienţi (12 de sex feminin, 9 de sex
masculin, cu vârsta între 21 şi 62 de ani).
A fost recrutat un lot de control din cadrul personalului din spital, asemănător lotului
de studiu în direcţia vârstei, sexului şi proporţiei de fumători. Subiecţii din lotul de control au
evitat autoadministrarea unor medicamente cu cel puţin 2 săptămâni înainte de recoltarea
probelor biologice. Pentru lotul de control criteriile de excludere au fost: existenţa unei
suferinţe psihice sau somatice, ținând cont în această direcţie şi de evaluarea paraclinică.
51
7.2.2. DETERMINĂRI BIOCHIMICE PENTRU CUANTIFICAREA

STRESULUI OXIDATIV
Am ales dozarea următorilor markeri ai stresului oxidative:
o Superoxid dismutaza (SOD)
Este enzima implicată în reacţia de catalizare şi transformare a anionului superoxid în
oxigen molecular şi peroxid de hidrogen, reprezentând un mecanism biologic primar
de apărare împotriva superoxidului. Anionul superoxid este una dintre cele mai
reactive specii de oxigen şi este produs într-o categorie largă de procese endogene
normale, inclusiv în autooxidarea hemoglobinei, în hidroxilarea oxidazei microzomale
cu funcţii mixte sau în procesul de fagocitoză granulocitară.
o Malondialdehida (MDA)
Rezultă din descompunerea endoperoxizilor lipidici cu acid tiobarbituric în mediu
acid. Creşterea concentraţiei MDA este un marker al peroxidării acizilor graşi cu mai
mult de trei legături duble, existând o relaţie direct proporţională între aceasta şi
nivelul peroxizilor lipidici. În reacţia dintre TBA şi NDA se formează un produs
galben-roz cu absorbţie specifică l=532nm. Intensitatea coloraţiei depinde de numărul
de duble legături din acidul gras polinesaturat şi este apreciată prin citirea
spectrofotometrică în această bandă.
o Glutation peroxidaza (GPX)
Catalizează reacţiile de reducere a peroxidului de hidrogen şi a hidroperoxizilor
organici la apă, utilizând ca donator de electroni glutationul sau în anumite cazuri
tioredoxina, ori glutaredoxina.
7.2.3. DESIGNUL STUDIULUI

Studiu a fost unul prospectiv, controlat, desfăşurat pe o durată de 8 luni, (aprilie 2010 –
decembrie 2010) și a cuprins 2 perioade:
Perioada de studiu I (1 săptămână):

În această perioadă s-a efectuat examenul fizic, istoricul psihiatric, evaluarea stării psihice,
includerea conform criteriilor și semnarea consimțământului informat. Pacienții au
urmat tratament farmacologic în acest interval.
Perioada de studiu II (1 săptămână):

În această etapă subiecților le-au fost recoltate probe de sânge venos în vederea cuantificării
nivelului de stres oxidativ şi a fost completată evaluarea clinică.
7.2.4. METODE DE PRELUCRARE STATISTICĂ A REZULTATELOR

Informaţiile obţinute din foile de observaţie, răspunsurile la interviu şi scala de
evaluare şi rezultatele testelor paraclinice au fost prelucrate statistic prin intermediul
programului MedCalc 11.4.2 , rezultatele fiind prezentate sub forma de tabele, reprezentări
grafice şi teste statistice dedicate.
52
Rezultatele au fost exprimate ca medii ± SD. Pacienţii cu tulburare depresivă recurentă au fost
comparaţi cu lotul de control utilizând testul t pentru grupuri independente. Pacienţii cu
tulburare depresivă moderată şi severă şi subiecţii din lotul de control au fost comparaţi
utilizând testul de prelucrare statistică Mann-Whitney. O valoare p<0.05 a fost considerată
criteriu de semnificaţie statistică.
7.3. ANALIZA REZULTATELOR ŞI DISCUŢII

La prelucrarea datelor obţinute am remarcat o scădere semnificativă statistic a
activităţii SOD şi GPX la pacienţii cu depresie recurentă comparativ cu lotul de control.
Aceste rezultate sunt reprezentate grafic pentru SOD în figurile 7.1.-7.4. iar pentru GPX în
figurile 7.5.-7.8.
0.5
0.4
0.3
0.2
Depression *** Control
Fig. 7.1. Activitatea specifică SOD în lotul de control (n=11) şi în serul pacienţilor depresivi (n=21, p<0.0001).
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Depression *** Control
Fig. 7.2. Distribuţia valorilor concentraţiei SOD la loturile de pacienţi studiate.
53
0.5
0.4
SOD (U/ml)
0.3
0.2
0.1
0.0
Control Moderate ** Severe ***
Fig.7.3. Activitatea specific SOD la lotul de control (n=11), la pacienţii cu depresie moderată (n=10, p=0.0014)
şi la cei cu depresie severă (n=11, p=0.0001).
0.6
0.5
SOD (U/ml)
0.4
0.3
0.2
0.1
Control Severe
Fig. 7.4. Distribuţia valorilor concentraţiei SOD la pacienţii cu depresie severă şi la cei din lotul de control.
0.15
0.14
0.13
0.12
0.11
0.10
0.09
0.08
0.07
Control Depression ***
Fig. 7.5. Activitatea specifică Gpx în lotul de control (n=11) şi în serul pacienţilor depresivi (n=21, p< 0.0001).
54
0.2
GPX (mU/ml)
0.1
0.0
Control Depression ***
Fig. 7.6. Distribuţia concentraţiei GPX la pacienţii cu tulburare depresivă şi la cei din lotul de control.
0.16
0.14
0.12
Gpx (mu/ml)
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
Control Moderate *** Severe ***
Fig.7.7. Activitatea specifică GPX la lotul de control (n=11), la pacienţii cu depresie moderată (n=10, p<0.0001)
şi la cei cu depresie severă (n=11, p<0.001).
0.2
Gpx (mU/ml)
0.1
0.0
Control Moderate *** Severe ***
Fig. 7.8. Distribuţia valorilor concentraţiei GPX la loturile de pacienţi studiate.
55
La analiza datelor de laborator a fost decelată o concentraţie crescută a malondialdehidei,

nivelele fiind semnificativ ridicate în subgrupul pacienţilor cu depresie severă (fig. 7.9.-7.12).
80
75
70
65
60
55
Control Depression *
Fig. 7.9. Activitatea specifică a malondialdehidei la lotul de control (n=11) şi în serul pacienţilor cu tulburare
depresivă (n=21, p=0.0448).
110
100
90
80
70
60
50
40
Control Depression *
Fig. 7.10. Distribuţia valorilor concentraţiei malondialdehidei la loturile de pacienţi studiate.
110
100
90
MDA (nM/ml)
80
70
60
50
Control Severe
Fig. 7.11. Distribuţia valorilor concentraţiei malondialdehidei la pacienţii cu depresie severă.
56
90
80
70
60
MDA (nM/ml)
50
40
30
20
10
0
Control Moderate Severe **
Fig.7.12. Activitatea specifică MDA la lotul de control (n=11), la pacienţii cu depresie moderată (n=10,
p=0.2599) şi la cei cu depresie severă (n=11, p=0.0165).
Cercetarea noastră a demonstrat o diminuare a activităţii specifice atât pentru SOD cât
şi pentru GPX alături de asocierea înalt semnificativă cu gradul de severitate al tulburării
depresive. Datele publicate în literatură sunt eterogene. În concordanţă cu cercetarea noastră
sunt datele publicate de Herken şi colab. (157) care demonstrează scăderea activităţii specifice
SOD la pacienţii cu depresie, modificare reversibilă după tratamentul antidepresiv. Khanzode
şi colab.(194) au publicat date care atestă creşterea activităţii specifice SOD la nivelul
sistemelor enzimatice din hematii şi lipsa modificărilor în ceea ce priveşte activitatea GPX la
pacienţii cu tulburare depresivă. Srivastava şi colab. (361) au demonstrat lipsa modificărilor
sistemelor enzimatice SOD şi GPX la nivel leucocitar la pacienţii depresivi. Bilici şi colab.
(48) au raportat o corelaţie între modificarea activităţii SOD şi gradul de severitate al
tulburării depresive, reversibilă în timp, după iniţierea tratamentului antidepresiv.
În ceea ce priveşte concentraţia serica a MDA, datele obţinute în studiul nostru
demonstrează o scădere a activităţii malondialdehidei la pacienţii depresivi, însă aceasta are
semnificaţie statistică doar în cazul celor cu depresie severă. Rezultatele sunt concordante cu
datele publicate de Selley si colab. (344) şi Ozcan şi colab. (290).
Cercetările în teritoriul dezechilibrelor enzimatice oxidative la pacienţii cu sindroame
depresive au legat modificările induse de produşii oxidativi de scăderea acizilor graşi omega-
3 (297) şi de creşterea produşilor intermediari de peroxidare lipidică (48, 334). Alte zone de
vulnerabilitate legate de reacţiile oxidative sunt reprezentate de distrucţia la nivelul ADN
(126), scăderea nivelului seric al vitaminei C (194) şi vitaminei E (289). Un studiu ce a
analizat pacienţi cu tulburare depresivă majoră a raportat concentraţii scăzute ale acidului uric
şi scăderea capacităţii antioxidante plasmatice totale comparativ cu lotul de control.
Concentraţia plasmatică a peroxizilor şi indexul stresului oxidativ au înregistrat valori ridicate
(395). În plus au fost decelate corelaţii semnificative statistic între indexul stresului oxidativ şi
scorul total obţinut cu ajutorul scalei de evaluare a depresiei Hamilton.
Intensificarea stresului oxidativ apare atunci când producerea de radicali liberi de
oxigen depăşeşte capacitatea de neutralizare a sistemelor antioxidante. Consecinţele acestui
dezechilibru se regăsesc în distrucţiile proteinelor, lipidelor şi la nivelul ADN, structurile
cerebrale fiind deosebit de sensibile din acest punct de vedere (113). Luând în discuţie
importanţa sistemelor oxidative în cadrul proceselor de îmbătrânire, se pare că expunerea
57
repetată şi prelungită la efectul radicalilor liberi este răspunzătoare de grăbirea proceselor

legate de înaintarea în vârstă şi agravarea comorbidităţilor somatice la pacienţii vârstnici cu
tulburări depresive (168). În acest sens reţinem ipoteza agravării suferinţelor cardiovasculare
prin exacerbarea reacţiilor oxidative la nivel lipoproteic şi activitatea scăzută a paraoxonazei,
direct implicată în exacerbarea aterogenezei şi în patogenia anginei pectorale (334).
În concluzie rezultatele cercetării noastre demonstrează că tulburarea depresivă
recurentă, şi în special depresia severă este corelată cu modificări ale sistemului enzimatic
oxidativ. Aceasta a fost evidenţiată prin diminuarea nivelelor de activitate a sistemelor
antioxidative reprezentate de superoxid dismutază şi glutation peroxidază şi prin creşterea
nivelului malondialdehidei, ca marker al peroxidării lipidice. Acest studiu, alături de celelalte
publicate în literatură încearcă să răspundă întrebărilor legate de rolul reacţiilor oxidative şi a
sistemelor de protecţie antioxidativă în etiopatogenia tulburării depresive. Rămâne deschisă
calea cercetărilor viitoare care să edifice şi să clarifice aceste mecanisme şi să verifice dacă
utilizarea unor compuşi antioxidativi ar putea reprezenta un tratament adjuvant util în depresia
recurentă.
58
BIBLIOGRAFIE
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
(Indicii din text corespund bibliografiei din varianta completă a tezei)
aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, Mathew SJ: Safety and efficacy of repeated-dose
intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010; 67:139–145.
Afifi, T., Cox, B., & Enns, M. (2006). Mental health profiles among married, never-married, and separated/divorced mothers in a
nationally representative sample. Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 41, 122-129.
Alexopoulos GS, Canuso CM, Gharabawi GM, et al. Placebo-controlled study of relapse prevention with risperidone augmentation
in older patients with resistant depression. Am J Geriatr Psychiatry 2008 Jan; 16 (1): 21-30.
Altar, C. A. (1999) Neurotrophins and depression. Trends in Pharmacological Sciences, 20, 59-61.
Anderson I, Ferrier I, Baldwin R, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision
of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008;22: 343–96.
Anderson IM, Sarsfield A, Haddad PM. Efficacy, safety and tolerability of quetiapine augmentation in treatment resistant
depression: an open-label, pilot study. J Affect Disord 2009 Sep; 117 (1-2): 116-9.
Bachis, A., Mallei, A., Cruz, M.I., et al., 2008. Chronic antidepressant treatments increase basic fibroblast growth factor and
fibroblast growth factor-binding protein in neurons. Neuropharmacology 55, 1114–1120.
Basco M.R., Rush A.J. (1995): Compliance with pharmacotherapy in mood disorders. Psychiatr Ann, 25:269-279.
Berman RM, FavaM, Thase ME, et al. Aripiprazole augmentation in major depressive disorder: a double-blind, placebo-controlled
study in patients with inadequate response to antidepressants. CNS Spectr 2009 Apr; 14 (4): 197-206.
Bilici M, Efe H, Koroglu MA, Uydu HA, Bekaroglu M, Deger O. 2001. Antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in
major depression: alterations by antidepressant treatments.
Blier, P., Ward, H.E., Tremblay, P., Laberge, L., Hébert, C., Bergeron, R., 2010. Combination of antidepressant medications from
treatment initiation for major depressive disorder: a double-blind randomized study. Am. J. Psychiatry 167 (3), 281–288.
Brânzei P. “Itinerar Psihiatric” Ed. Junimea, Iaşi, 1979.
Bull SA, Hu XH, Lee JY, et al: Discontinuation of use and switching of antidepressants: influence of patient-physician
communication. JAMA 288:1403–1409,2002.
Carpenter LL, Milosavljevic N, Scnecter JM. Augmentation with open-label atomoxetine for partial or non-response to
antidepressants. J Clin Psychiatry 2005;66:1234-1238.
Chiriţă V, Papari A (Coord.): Tratat de psihiatrie. Edittura Fundaţiei Andrei Şaguna, Constanţa, 2002, ISBN 973-8146-61-5.
Clayton P, Auster T. Strategies for the Prevention and Treatment of Suicidal Behavior Focus, January 1, 2008; 6(1): 15 - 21.
Connolly KR, Thase ME: If at first you don't succeed: a review of the evidence for antidepressant augmentation, combination and
switching strategies. Drugs 2011; 71:43–64.
Demyttenaere, K. (1997). Compliance during treatment with antidepressants. Journal of Affective Disorders, 43, 27-39.
Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, Kammerer WA, Quezado Z, Luckenbaugh DA,
Salvadore G, Machado-Vieira R, Manji HK, Zarate CA Jr: A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in
treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:793–802.
Doree JP, Des Rosiers J, Lew V, et al. Quetiapine augmentation of treatment-resistant depression: a comparison with lithium.
CurrMed Res Opin 2007 Feb; 23 (2): 333-41
Duman, C.H., Schlesinger, L., Terwilliger, R., et al., 2009. Peripheral insulin-like growth factor-I produces antidepressant-like
behavior and contributes to the effect of exercise. Behav. Brain Res. 198, 366–371.
Eschweiler GW, Vontheim R, Bode R, et al. Clinical efficacy and cognitive side effects of bifrontal versus right unilateral
electroconvulsive therapy (ECT): a short-term randomized controlled trial in pharmaco-resistant major depression. J Affect Disord 2007
Aug; 101 (1-3): 149-57.
Fava M, Dunner DL, Greist JH, et al. Efficacy and safety of mirtazapine in major depressive disorder patients after SSRI treatment
failure: an open-label trial. J Clin Psychiatry 2001;62:413–420.
Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed
medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006 Jul; 163 (7):1161-72.
Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, Poon L, Cleare AJ: A multidimensional tool to quantify
treatment resistance in depression: The Maudsley staging method. J Clin Psychiatry 2009; 70:177–184.
59
BIBLIOGRAFIE
Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulo K, Donaldson C, Papadopoulos A, Cleare AJ: What happens to patients with treatment-
resistant depression? A systematic review of medium to long term outcome studies. J Affect Disord 2009; 116:4–11
Gabriel A. Lamotrigine adjunctive treatment in resistant unipolar depression: an open, descriptive study. Depress Anxiety 2006; 23
(8): 485-8.
Hansen R et al (2008). Meta-analysis of major depressive disorder relapse and recurrence with second-generation antidepressants.
Psychiatric Services, 59:1121-30.
Hellerstein DJ, Batchelder S, Hyler S, et al. Aripiprazole as an adjunctive treatment for refractory unipolar depression. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008 Apr; 32 (3): 744-50.
Jacobsen FM: Possible augmentation of antidepressant response by buspirone. J Clin Psychiatry 1991;52:217–220.
Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC. The structure of genetic and environmental risk factors for common psychiatric and
substance use disorders in men and women. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(9):929-937.
Kennedy SH, Young AH, Blier P. Strategies to achieve clinical effectiveness: Refining existing therapies and pursuing emerging
targets. J Affect Disord. 2011 Aug;132 Suppl 1:S21-8.
Kraepelin E. (1913): Psychiatrie. (8 Aufl.), Barth, Leipzig.
Lam R.W., Kennedy S.H., Grigoriadis S., et al., 2009. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT).
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder
in adults. III. Pharmacotherapy. J. Affect. Disord. 117 (Suppl 1), S26–S43.
LeDoux, J. Emotion and the Limbic System Concept. Concepts in Neuroscience,2,1992.
Lee, M.-S., Lee, H.-Y., Kang, S.-G., Yang, J., Ahn, H., Rhee, M., Ko, Y.-H., Joe, S.-H., Jung, I.-K., & Kim, S.-H. (2010).
Variables influencing antidepressant medication adherence for treating outpatients with depressive disorders. Journal of Affective
Disorders, 123, 216–221.
Leuchter AF, Lesser IM, Trivedi MH, Rush AJ, Morris DW, Warden D, Fava M, Wisniewski SR, Luther JF, Perales M, Gaynes
BN, Stewart JW: An open pilot study of the combination of escitalopram and bupropion-SR for outpatients with major depressive
disorder. J Psychiatr Pract 2008; 14:271–280.
Lisanby SH: Electroconvulsive therapy for depression. N Engl J Med 2007; 357:1939–1945.
Lojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation of serotonergic antidepressants in female patients with refractory depression.
J Affect Disord 2007 Nov; 103 (1-3):253-6.
McDowell I., Newell C. (2006): Measuring Health. A Guide to Rating Scales and Questionnaires, Third Edition. Oxford
University Press.
McGrath PJ, Stewart JW, Harrison W, et al. Treatment of tricyclic refractory depression with a monoamine oxidase inhibitor.
Psychopharmacol Bull 1987;23:169–172.
McIntyre A, Gendron A, McIntyre A. Quetiapine adjunct to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) or venlafaxine in
patients with major depression, comorbid anxiety, and residual depressive symptoms: a randomized, placebo-controlled pilot study.
Depress Anxiety 2007;24:487–494.
Montgomery SA, Henry J, McDonald G et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of discontinuation rates. Int
Clin Psychopharmacol 1994; 9: 47–53.
Murphy E: The Course and Outcome of Depression in Late Life. In Diagnosis and Treatment of Depression in Late Life: Results
of the NIH Consensus Development Conference Edited by: Schneider LS, Reynolds CF, Lebowitz BD, Friedhoff A. Washington DC ,
American Psychiatric Press; 1994:81-98.
Narrow, W. E., Rae, D. S., Robins, L. N., et al., Revised prevalence estimates of mental disorders in the United States: using a
clinical significance criterion to reconcile 2 surveys’ estimates. Arch. Gen. Psychiatry 2002, 59, 115–123.
Nelson JC. The Use of Antipsychotic Drugs in the Treatment of Depression. New York, NY: PMA Publishing Corp.; 1987
Nelson JC. The use of antipsychotic drugs in the treatment of depression. In: Zohar J, Belmaker RH, eds. Treating Resistant
Depression. New York, NY: PMA Publishing Corporation; 1987:131–146.
Nierenberg AA, Amsterdam JD: Treatment-resistant depression: definition and treatment approaches. J Clin Psychiatry 1990;
51(suppl):39–47.
O‘Connor M, Silver H. Adding risperidone to selective serotonin reuptake inhibitor improves chronic depression. J Clin
Psychopharmacol. 1998;18:89-91.
Ohayon MM. Epidemiological study on insomnia in a general population. Sleep 1996;19(3):S7-15.
Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: What we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002;6(2):97-111.
Oliet SHR, Piet R, Poulain DA. Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neurons. Science 2001;
292: 923–6.
60
BIBLIOGRAFIE
Padurariu M, Ciobica A, Hritcu L, Stoica B, Bild W, Stefanescu C. Changes of some oxidative stress markers in the serum of
patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2010; 469: 6-10.
Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA Jr: Family history of alcohol dependence and initial
antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist. Biol Psychiatry 2009;65:181–184.
Reimherr, F.W., Amsterdam, J. D., Quitkin, F. M., et al (1998) Optimal length of continuation therapy in depression: a prospective
assessment during long-term fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry, 155, 1247-1253.
Rihmer Z: Suicide risk in mood disorders. Curr Opin Psychiatry 2007, 20(1):17-22.
Robinson RG, Kubo KL, Starr LB, Rao K, Price TR: Mood disorders in stroke patients: importance of location of lesion. Brain
1984; 107:81–93.
Rush AJ, Trivedi MH, Stewart JW, Nierenberg AA, Fava M, Kurian BT, Warden D, Morris DW, Luther JF, Husain MM, Cook
IA, Shelton RC, Lesser IM, Kornstein SG, Wisniewski SR: Combining Medications to Enhance Depression Outcomes (CO-MED):
acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study. Am J Psychiatry 2011; 168:689–701.
Sackeim HA, Dillingham EM, Prudic J, Cooper T, McCall WV, Rosenquist P, Isenberg K, Garcia K, Mulsant BH, Haskett RF:
Effect of concomitant pharmacotherapy on electroconvulsive therapy outcomes: short-term efficacy and adverse effects. Arch Gen
Psychiatry 2009; 66:729–737.
Sackeim HA, Prudic J, Fuller R, Keilp J, Lavori PW, Olfson M: The cognitive effects of electroconvulsive therapy in community
settings. Neuropsychopharmacology 2007; 32:244–254.
Schindler F, Anghelescu IG. Lithium versus lamotrigine augmentation in treatment resistant unipolar depression: a randomized,
open-label study. Int Clin Psychopharmacol 2007 May; 22 (3): 179-82.
Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M, et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry
2001;158:131–134.
Simon JS, Nemeroff CB. Aripiprazol augmentation of antidepressants for the treatment of partially responding and nonresponding
patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005;66:1216-1220.
Trivedi MH, Thase ME, Osuntokun O, et al. An integrated analysis of olanzapine/fluoxetine combination in clinical trials of
treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2009; 70 (3): 387-96.
Ullian EM, Sapperstein S, Christopherson K, Barres BA. Control of synapse number by glia. Science 2001; 291: 657–61.
Vraşti R., Eisemann M. (1996): Depresii – noi perspective. Edit. All, Bucureşti.
Wang J, Patten SB. Prospective study of frequent heavy alcohol use and the risk of major depression in the Canadian general
population. Depress Anxiety. 2002;15(1):42-45.
Weissman MM, Livingston B, Leaf PJ, Florio L-P, Ilolzer C: Affective disorders. In Psychiatric Disorders in America: The
Epidemiologic Catchment Area Study, LN Robins, DA Regier, editors. Free Press, New York, 1991.
Wolkowitz OM, Epel ES, Reus VI, Mellon SH. Depression gets old fast: do stress and depression accelerate cell aging? Depress
Anxiety 2010; 27(4): 327-338.
***American Psychiatric Association. Diagnostic And Statistical Manual Of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision.
Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
***American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, third edition.
Arlington (VA): American Psychiatric Association; 2010 Oct.
***ICD–10. Clasificarea tulburărilor mentale și de comportament. Simptomatologie și diagnostic clinic, coord. Academician prof.
dr. Mircea Lăzărescu, Editura All Educational, București, 1998.
***National Institute for Clinical Excellence. Depression: the treatment and management of depression in adults. Clinical
Guideline 90. London: NICE, 2009. http://guidance.nice.org.uk/CG90 (accessed 6 Jan 2010).
61

Rezumat CANTEMIR DUMITRU ADRIAN PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Rezumat CANTEMIR DUMITRU ADRIAN PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

Capitolul 1: Direcţii de dezvoltare în etiopatogenia tulburării depresive

1.1. Evoluţia cronologică a modelelor teoretice în tulburarea depresivă 3

Capitolul 2: Clasificarea tulburărilor depresive

2.1. Evoluția termenilor referitori la depresie din clasificările ICD și DSM 10

Capitolul 3: Optimizarea tratamentului în depresiile rezistente

3.1. Definirea depresiei rezistente 13

Capitolul 4: Proiect de cercetare clinică în tratamentul depresiei

Capitolul 5: Aspecte clinice şi terapeutice în tratamentul farmacologic

Capitolul 6: Factori clinici și terapeutici cu impact major asupra

Capitolul 7: Evaluarea sistemului enzimatic oxidativ la pacienţii cu

DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII

1.1. EVOLUŢIA CRONOLOGICĂ A MODELELOR TEORETICE

1.2. SISTEMUL NORADRENERGIC

Corpul neuronilor noradrenergici se află situat în locus ceruleus, de aici trimiţând

1.3. SISTEMUL SEROTONINERGIC

1.4. EVIDENŢE NEUROPATOLOGICE ÎN DEPRESIE

1.5. IPOTEZA NEUROTROFINELOR

secund. Activarea acestui sistem determină fosforilarea factorilor de transcripţie ce

1.6. PLASTICITATEA SINAPTICĂ

2.1. EVOLUȚIA TERMENILOR REFERITORI LA DEPRESIE DIN

2.2. COMPARAŢII ÎNTRE ICD-10 ȘI DSM IV-TR PRIVIND

2.3. LIMITE ŞI CONTROVERSE

3.1. DEFINIREA DEPRESIEI REZISTENTE

3.2. STRATEGII TERAPEUTICE

Înlocuirea este o strategie simplă şi determină o complianţă mai bună a tratamentului.

atât neuropotenţării farmacologice cât şi absenţei perioadei de discontinuare, întâlnită în

3.2.1. ÎNLOCUIREA ANTIDEPRESIVELOR

ÎNLOCUIREA SSRI CU VENLAFAXINĂ

ÎNLOCUIREA SSRI CU BUPROPION

ÎNLOCUIREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ

3.2.2. COMBINAREA ANTIDEPRESIVELOR

o evită problemele legate de înlocuirea unui medicament şi posibila

o adăugarea celui de-al doilea antidepresiv poate îndepărta simptomele

Dezavantajele par a fi legate de scăderea complianţei, de posibilele efecte secundare

COMBINAREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ SAU MIANSERIN

COMBINAREA SSRI SAU A VENLAFAXINEI CU BUPROPION

3.2.3 STRATEGII DE AUGMENTARE

PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL

Ținând cont de complexitatea temei propuse și multitudinea ariilor de interes, teza de

1. Corelații clinico - terapeutice în tulburarea depresivă recurentă, acordând o atenție

1. Rezultatele obținute în termenii ratelor de răspuns și remisiune, utilizând clase

impact asupra funcționalității individului, utilizarea extensivă a serviciilor medicale

2. Durata adecvată a tratamentului antidepresiv și administrarea corectă a dozelor în

3. Plecând de la datele publicate în literatură ce dovedesc implicarea dezechilibrelor

ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL

5.1. MATERIAL ȘI METODĂ

PERIOADA DE STUDIU I: SCREENING

7. Pacienți diagnosticați cu tulburare afectivă organică de tip depresiv.

de 95% adică p=0,05. (p=0.05).

5.3. ANALIZA REZULTATELOR. DISCUŢII

Fig. 5.1. Distribuția

de alcool şi poate fi reprezentată de 180 ml de vin, 360 ml de bere, 45 ml băutură spirtoasă.

Studii epidemiologice numeroase au demonstrat asocierea frecventă a abuzului sau

24.56% 22.81% Divorțat

Fig. 5.3. Distribuția pacienților în funcție de statusul marital

Aplicarea analizei de covarianţă (ANCOVA) demonstrează o corelaţie statistic

Fig. 5.4. Distribuția pacienților în funcție de nivelul educațional.

Fig. 5.6. Distribuția pacienților în funcție de ocupație.

Fig. 5.7. Corelații între ocupație și numărul total de episoade depresive

Lot 1 (n=28) Lot 2 (n=31)

Lot 3 (n=29) Lot 4 (n=26)

Analizând prezența ideației suicidare global, în antecedente, la pacienții din loturile