Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T.

Popa” Iași
Facultatea de Medicină Generală

ANTIBIOTERAPIA LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT CU SEPSIS SEVER

Conducător științific
Prof. Univ. Dr. LUMINIȚA SMARANDA IANCU

Doctorand
CLAUDIA-ELENA PLEȘCA

IAȘI 2018

0
Cuprins
ABREVIERI
INTRODUCERE 1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Capitolul 1 4
SEPSIS 4
1.1. Date generale 4
1.2. Etiopatogenie 7
1.3. Diagnostic pozitiv 13
1.4. Abord terapeutic 15
1.5. Evoluție și prognostic 17
Capitolul 2
ANTIBIOREZISTENȚA MICROBIANĂ 19
2.1. Importanța în determinismul patologiei infecțioase 19
2.2. Particularități microbiologice 19
2.3. Mecanisme de instalare a antibiorezistenței 21
Capitolul 3
IMUNODEPRESIA DOBÂNDITĂ ȘI SEPSISUL SEVER 29
3.1. Afecțiuni imunodeprimante 29
3.2. Particularități clinice și evolutive 31
3.3. Conduită terapeutică 32
CONTRIBUȚIE PERSONALĂ
Capitolul 4
ANTIBIOTERAPIA LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT CU SEPSIS SEVER
4.1. Motivația și scopul studiului 34
4.2. Material și metode 35

1
4.3. Rezultate 39
4.3.1. Structura lotului în funcție de statusul imunitar 39
4.3.2. Distribuția pe criterii epidemiologice 41
4.3.3. Distribuția în funcție de agentul etiologic 44
4.3.4. Evaluarea riscului de disfuncție organică în sepsisul sever 51
4.3.5. Profilul de antibiorezistență a germenilor izolați 58
4.3.6. Principii de antibioterapie 65
4.4. Discuții 66
4.5. Concluzii 76
Capitolul 5
PROFILUL DE REZISTENȚĂ BACTERIANĂ AL PACIENŢILOR
IMUNODEPRIMAŢI CU SEPSIS SEVER
5.1. Motivația și scopul studiului 79
5.2. Material şi metode 80

5.3. Rezultate 83

5.3.1. Structura loturilor în funcţie de statusul imunitar 83

5.3.2. Structura loturilor pe criterii epidemiologice 85

5.3.3. Distribuţia în funcţie de agentul etiologic 88

5.3.4. Evaluarea riscului de sepsis sever în funcție de patologia asociată 92
5.3.5. Profilul de antibiorezistenţă a germenilor izolaţi 100
5.4. Discuţii 106
5.5. Concluzii 122
Capitolul 6
PARTICULARITĂȚILE SEPSISULUI SEVER LA PACIENȚII
INFECTAȚI CU VIRUSUL IMUNODEFICIENȚEI UMANE (HIV)

2
6.1. Motivația studiului 125
6.2. Material și metode 126
6.3. Rezultate și discuții 127
6.4. Concluzii 137
Capitolul 7
CONCLUZII FINALE 138
ASPECTE DE ORIGINALITATE ȘI PERSPECTIVE PE 141
CARE LE DESCHIDE LUCRAREA
BIBLIOGRAFIE 141

3
ABREVIERI
ACCP American College of Chest Physicians
ADN acidul dezoxiribonucleic
AHA the American Heart Association
ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
AUC Area Under the Curve
CA-MRSA sursă comunitară de MRSA
CEC Clinical Evaluation Comitee
CID coagulare intraavasculară diseminată
CLSI Clinical Laboratories Standards Institute
CMI concentrația minimă inhibitorie
EGDT Early Gold Directed Therapy
GM-CSF factorul de activare al granulocitelor și monocitelor
HA-MRSA MRSA asociat asistenţei medicale
HIV virusul imunodeficienței umane
LCR lichid cefalo-rahidian
LKT leucotriene
LPZ lipopolizaharid
MDR multidrog rezistent
MODS Multiple Organ Dysfunction Syndrome
MRSA Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
MSSA Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus
NNIS National Nosocomial Infections Survey
NO monoxid de azot
NOS sintetaza monoxidului de azot
OMS Organizaţia Mondială a Sănătăţii
PAF factorul de activare plachetară
PCR reacţie de polimerizare în lanţ (Polymerase Chain Reaction)
PCT procalcitonina
PG prostaglandine
PLA II fosfolipaza AII
PVL leucocidina Panton-Valentine
SARM stafilococ auriu rezistent la meticilină
SASM stafilococ auriu sensibil la meticilină

4
SCCM Society of Critical Care Medicine
SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome
SOFA Sequential /Sepsis-related Organ Failure Assessment
SNC sistem nervos central
TNF-alfa factor de necroză tumorală
VSH viteza de sedimentare a hematiilor

Antibiotice
AK Amikacina
AMC Amoxiciclina+acid clavulanic
AM Ampicilina
SAM Ampiplus (ampicilina + sulbactam)
ATM Aztreonam
CFP Cefoperazona
CTX Cefotaxim
CPT Ceftarolina
CAZ Ceftazidim
CRO Ceftriaxona
CIP Ciprofloxacin
CLI Clindamicina
CT Colistin
COT Cotrimoxazol
DOX Doxiciclina
ETP Ertapenem
FOS Fosfomicina
GM Gentamicina
IMP Imipenem/ cilastatin /tienam (imipenem+cilastatin)
LEV Levofloxacin
LNZ Linezolid
MEM Meropenem
NIT Nitrofurantoin
NOR Norfloxacin
OXA Oxacilină
P Penicilina
TZP Piperaciclina tazobactam
RIF Rifampicina
TEC Teicoplanin
TGC Tigeciclina

5
VA Vancomicina

6
 INTRODUCERE

Infecțiile sistemice severe ocupă un loc esențial în capitolul patologiei infecțioase actuale,
indiferent de agentul etiologic declanșator (bacterian, viral, fungic, parazitar) (7,9). Interesul
clinicienilor față de acest tip de afecțiuni este întreținut de o serie de particularități: dificultățile
de abord diagnostic și terapeutic (datorită implicării tot mai frecvente a tulpinilor multidrog-
rezistente), creșterea incidenței si a mortalității semnificative (mai ales în rândul populației cu
imunodepresie) (10,41).
Studiile clinice efectuate in Statele Unite raportează 1,7 milioane de cazuri de sepsis
diagnosticate anual, acesta fiind a șasea cauză importantă a spitalizărilor la nivel național
(16,24). La această problematică se adaugă și creșterea costurilor necesare abordării unor astfel
de pacienți, precum și durata medie de spitalizare, cu 75% mai mare comparativ cu alte patologii
(29). În 2001 Richard și colaboratorii au publicat rezultatele studiului intitulat „Early Goal
Directed Therapy in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock” cu privire la algoritmii de
diagnostic și tratament în sepsisul sever și șocul septic . În cadrul acestui studiu s-a demonstrat o
scadere cu pana la 16,5% a mortalității la pacienții septici (245). Un an mai târziu, în 2002,
Society of Critical Care Medicine și European Society of Intensive Care Medicine au demarat o
campanie de informare denumită Surviving Sepsis Campaign, avănd scopul reducerii mortalității
din sepsis cu 25% în următorii 5 ani (9,10,57). Contrar acestor deziderate, Diazgranados și
colaboratorii demonstrează, intr-un studiu publicat în 2008, că doar un procent de 31,4% dintre
clinicienii de diferite specialități au reușit să identifice în mod corect criteriile de SIRS (Systemic
Inflammatory Response Syndrome) (62). Având în vedere toate aceste aspecte, se conturează
necesitatea informării cu privire la importanța diagnosticării precoce și a instituirii cât mai rapide
a terapiei adecvate în cazurile de sepsis și sepsis sever (69,81,133).
De asemenea, s-a observat o creștere semnificativă a incidenței sepsisului sever in rândul
populației vârstnice și imunodeprimate față de segmentul de populație tânară, astfel că
probabilitatea de apariție a sepsisului precum și evoluția catre stadiile superioare de severitate și
risc crește direct proporțional cu înaintarea în vărstă a pacienților (3,39,57,134).
Într-un studiu desfășurat în spitale regionale din Florida, Maryland, Massachussetts, New
Jersey, New York, Virginia și Washington, Angus și colaboratorii au identificat o incidență de
3,0 cazuri/1000 locuitori a sepsisului sever, precum și o prevalență de 26,2 cazuri/1000 loc.
pentru pacienții cu vârsta peste 85 ani (9,57,225).
Principalii factori de risc în sepsis includ: comorbiditățile asociate, expunerea la
proceduri invazive, imunosenescența, instituționalizarea și malnutriția severă (3,228,235).

1
Managementul acestor condiții patologice impune deseori aplicarea unor manevre cu risc
infecțios ridicat (montare de catetere urinare, traheotomii, catetere venoase periferice și/sau
centrale) (273). Aceste aspecte conduc frecvent la compromiterea statusului imunitar prin crearea
unor breșe în barierele naturale de aparare ale organismului și favorizarea apariției și dezvoltării
infecțiilor (6,235,257).
Infecțiile sistemice severe se încadrează într-o diversitate etiologică remarcabilă din mai
multe considerente; pe de o parte este vorba despre utilizarea nejudicioasă a antibioterapiei (fapt
ce a condus la selectarea tot mai frecventă a mutantelor microbiene rezistente), iar pe de altă
parte avem în vedere condițiile de depreciere a statusului imunitar (atât în contextul vârstei
înaintate, cât și datorită comorbidităților asociate chiar și la vârste tinere), precum și creșterea
utilizării procedurilor invazive într-o gamă extinsă de arii medicale (215,236). În plus, agenții
etiologici implicați în determinismul sepsisului sever și al șocului septic sunt mai ușor de
identificat prin accesibilitatea tehnicilor de laborator de înaltă sensibilitate și specificitate
(4,101,118).
Bacteriile Gram-pozitive sunt printre primele microorganisme patogene implicate în
infecțiile sistemice severe, iar între acestea speciile de stafilococi se regăsesc cu o frecvență
sporită (30,190,296).
În ultimii 10 ani s-a înregistrat o creștere impresionantă a numarului de infecții
determinate de Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) în mai multe țări, dar în
special in UK (35,48). Ghidurile internaționale menționează că instructajul deficitar al
personalului medical, alături de supraaglomerarea pacienților în mediul spitalicesc, fluxul
continuu al cadrelor medicale și al pacienților în egală măsură, dificultățile de izolare a tulpinilor
microbiene implicate, precum și neglijența legată de riscul infecțios al diverselor proceduri
medicale constituie factori majori de risc atât în cauzalitatea infecțiilor cu MRSA, precum și în
apariția celorlalte tipuri de infecții nosocomiale (49,59,65). MRSA se asociază cu infecțiile
intraspitalicești (cel mai frecvent), dar și cu infecțiile apărute la pacienți care necesită îngrijiri
medicale la domiciliu, sau la pacienții instituționalizați (2,17,92). O altă problemă demnă de luat
în considerare se referă la situația infecțiilor comunitare cu MRSA cu leucocidina Panton-
Valentine (8,57,92). Odată stabilită sursa acestor infecții cu MRSA, ele sunt greu de controlat,
mai ales în condițiile abuzului de antibiotice. Selecția unor noi clone de MRSA s-ar putea datora
modificărilor tratamentului sau profilaxiei antibiotice (44,67,83).
Infecțiile determinate de germeni Gram-negativi (Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae etc) vizează în special pacienții
tarați, cu factor imunosupresiv asociat sau cei la care s-au practicat manevre medicale invazive
(5,23,64).
Diversitatea manifestărilor clinice se datorează pe de o parte caracteristicilor de
patogenitate și virulență a microorganismului cauzal, iar pe de altă parte statusului imunitar al
organismului-gazdă și susceptibilității acestuia la un anumit tip de infecție (63,95,114). De altfel,

2
riscul evolutiv al unei infecții localizate catre stadiul de sepsis, sepsis sever sau chiar șoc septic
este mult crescut în cazurile de imunodepresie asociată (97,137,306). Totuși, este dificil de
apreciat și cuantificat gradele de imunodepresie, în scopul stabilirii riscurilor de dezvoltare a
complicațiilor infecțioase sistemice la acești pacienți (14,113,305).
Având în vedere rata mortalității prin sepsis (care depășește de multe ori 30%, putem
afirma că o diagnosticare precoce a cazurilor de sepsis cu potențial evolutiv sever ar putea
constitui o etapă importantă în urgentarea instituirii tratamentului etiologic specific cu scopul
limitării focarului infecțios și a corectării dezechilibrelor fiziopatologice instalate (10,268,285).
Însă, un astfel de demers necesită o participare multidisciplinară atât din partea infecționistului,
cât și a medicului de laborator, radiologului, chirurgului, medicului de terapie intensivă, precum
și a medicului de familie (165,234).
Scorul CARMELI este util în scopul clasificării categoriilor cu risc în funcție de sursa de
infecție (comunitară sau asociată îngrijirilor medicale), dar și al aprecierii implicării tulpinilor
microbiene panrezistente în etiologia sepsisului (161,181,197,260).
Ținând cont de aceste aspecte, prognosticul unui sepsis este influențat de multitudinea
atingerilor secundare, precum și de gradele de disfuncționalitate a organelor afectate
(160,184,212).
Un alt scor utilizat în aprecierea gradului de severitate în patologia infecțioasă și în
prezicerea ratei mortalității este scorul APACHE II, care ia in calcul o serie de parametri
paraclinici corelați cu alți factori predictivi (115,132,144). Introducerea acestui scor a condus la
obținerea unor informații suplimentare cu referire la importanța pe care modificarea acestor
indicatori o are în evoluția către deces a pacienților cu sepsis (154,284).
Încadrarea pacienților în categoriile cu risc de a dezvolta sepsis sever, izolarea acestora,
utilizarea adecvată a soluțiilor chimice de decontaminare, modificări în schemele de administrare
a antibioticelor (evitarea utilizării excesive, dar și a celei deficitare) ar putea constitui un plan de
combatere a infecțiilor sistemice cu tulpini multidrog rezistente, de creștere a ratei de
supreviețuire, precum și de reducere a costului de spitalizare (169,295).
Datorită faptului că, pe parcursul ultimilor ani, terminologia legată de sepsis a suferit
modificări semnificative, apreciem necesitatea redefinirii sepsisului la pacienții imunodeprimați
în contextul actual, ca și actualizarea schemelor terapeutice, în funcție de profilul de sensibilitate
al tulpinilor circulante în arealul studiat.

3
 PARTEA I
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL 1
SEPSIS

1.1. Date generale

Definiții și terminologie în sepsis

Sepsisul reprezintă o patologie infecțioasă sistemică cu potențial sever, care întrunește o
varietate de modificări fiziopatologice, hormonale și metabolice, fiind la momentul actual o
provocare în ceea ce privește abordul clinic, paraclinic și terapeutic (9,160,305). În anii trecuți
termenul utilizat pentru definirea acestui tip de afecțiune era cel de “septicemie”, dar în prezent
s-a trecut la utilizarea denumirii de “sepsis” dată unei infecții ce prezintă următoarele elemente
constitutive:
-poartă de intrare (aparentă sau inaparentă);
-focar septic primar (locul inițial în care se produce multiplicarea bacteriană);
-pătrunderea în circulație a microorganismelor infectante;
-prezența metastazelor septice la distanță de focarul primar;
Termenul de “sepsis” pătrunde în limbajul medical curent începând cu anii ’90 (10,69).
Datorită confuziei legate de problematica pacientului septic (prin utilizarea mai multor
termeni cu referire la aceeași situație:”infecție”, “bacteriemie”, “sepsis”, “septicemie”, “sindrom
septic”), Society of Critical Care Medicine (SCCM) și American College of Chest Physicians
(ACCP) au convenit, în cadrul unei conferințe, asupra criteriilor de definire a fiecaruia dintre
acești termeni, introducând și noțiunea de “răspuns inflamator sistemic”-SIRS (Systemic
Inflamatory Response Syndrome) (161,306) (tab.1.I).
În concluzie, atât sepsisul, cât și celelalte forme clinice cunoscute se încadreazâ în
categoria stadiilor evolutive ale aceleiași afecțiuni (11,25,187) .
În egală măsură este utilă și clasificarea sepsisului conform criteriilor SOFA și qSOFA,
care ajută la o selecție rapidă a pacienților cu risc imediat de decompensare, la care tratamentul
suportiv prompt este esențial, alături de schema de antibioterapie individualizată și aplicată
corespunzător ghidurilor naționale și internaționale (21,209,270)(tab.1.II).

Tabel 1.I. Terminologie și definiții în sepsis

4
 (modificat după Dorobăț C. și colab., 2011)

BOALĂ/SINDROM CRITERII DE DIAGNOSTIC/DEFINIȚIE

Infecție Fenomen caracterizat prin răspuns inflamator apărut ca urmare
a patrunderii unui microorganism, sau invadarea de către
microorganisme a unor cavități obișnuit sterile
Bacteriemie Prezența bacteriilor in circulația sanguină, confirmată sau nu
de pozitivarea hemoculturilor
SIRS Sindrom care întrunește două/mai multe din următoarele
condiții patologice:
- febră (T>380 C)/hipotermie (T<360 C);
- tahicardie;
- tahipnee;
- leucocitoză (>9000/mmc);
- leucopenie (<4000/mmc);
Sepsis
Manifestări clinice de infecție la care se asociază criteriile
SIRS: Nu sunt obligatorii hemoculturile positive
Sepsis sever Sepsis cu una/mai multe din următoarele disfuncții de organ:
- acidoză metabolică:
- hipoxemie/hipotensiune:
- encefalopatie:
- oligurie
Șoc septic Sepsis cu hipoperfuzie de organ; unul/mai multe din
următoarele criterii:
- hipoxie;
- hiperlactacidemie;
- oligurie;
- alterarea statusului mental
Șoc septic precoce Sindrom septic + Hipotensiune
Șoc septic refractor Sindrom septic + Hipotensiune refractară

Tabel 1.II. Definiţii în sepsis conform criteriilor SOFA/qSOFA

5
 (modificată după Singer, 2016)

Scor SOFA Scor Qsofa

- apreciaza riscul de decompensare -este utilizat în scopul identificării pacienților
multiorganică apărută ca urmare a declanșării septici care prezintă un risc crescut de
unui proces infecțios sistemic; evoluție către MODS, înafara secțiilor de
- disfuncţia organică este prezentă în cazul Terapie Intensivă. Sunt luate în calcul 3
unui scor SOFA ≥ 2; criterii clinice și paraclinice:
- scor SOFA =0 în cazul pacienților care nu
 hipotensiune arterială (TAs<100 mm
asociază disfuncţie organică;
Hg);
- prezența unui scor SOFA ≥2 se poate asocia
 tahipnee (FR>22/min);
cu o rată a mortalităţii de peste 10% la
pacienţii spitalizaţi, cu risc infecțios crescut;  status mental alterat (scor
În cazul unei disfuncții organice incipiente, Glasgow<15);
starea pacientului poate avolua către MODS
în absența unei terapii adecvate si rapid
instituite;
- şocul septic este o etapă evolutivă în cadrul
sepsisului care presupune instalarea
disfuncţiei circulatorii şi metabolice severe;
Mortalitatea intraspitalicească la pacienții
care întrunesc aceste criterii depășește
procentul de 40%.

Date epidemiologice
Mortalitatea înregistrată în cadrul sepsisului depășește 100 000 de cazuri anual pe
teritoriul american (120). Mai mult de două treimi dintre aceștia sunt spitalizați inițial pentru alte
tipuri de patologii (57). Bacteriemiile cu germeni Gram-negativi apar mai frecvent la persoanele
care asociază diabet zaharat, hemopatii maligne, ciroză hepatică, medicație imunosupresoare
(64). Motivele pentru care patologia septică este destul de frecvent întâlnită în SUA sunt: ritmul
rapid de îmbătrânire a populației, creșterea duratei de viață a pacienților cu boli cronice, precum
și rata mai mare de apariție a bolii la pacienții cu infecție HIV (52). Utilizarea nejudicioasă a
antibioticelor, a medicației glucorticoide, cateterismele venoase, dispozitivele de ventilație
mecanică sunt tot atâția factori de risc pentru apariția sepsisului (55,132).
În SUA, incidența disfuncției de organ instalate în cadrul sepsisului sever și a șocului
septic este de 300/100 000 de locuitori, alături de o creștere semnificativă a mortalității prin
sepsis sever ce depășește 27% (42,186).
În ultimii douăzeci de ani s-a înregistrat un numar de 4 ori mai mare al îmbolnavirilor
prin sepsis, cu afectarea preponderentă a persoanelor de sex masculin (203,271). Studiile

6
efectuate in țările europene au evidențiat o incidență mai mare (25%) în secțiile de terapie
intensivă, cărora li se adaugă 13% din pacienții cu infecții nosocomiale (47,289). În majoritatea
situațiilor (80%) s-a constatat un factor de risc comun: contactele repetate cu arealul medical
(66,136).
Conform statisticilor internaționale sepsisul are o incidență mult mai crescută în țările
aflate în curs de dezvoltare sau în cele subdezvoltate, procentul de astfel de cazuri fiind mai
ridicat în unitățile de terapie intensivă (peste 60%) (82). De asemenea, s-a ajuns la concluzia că
mai mult de jumătate din pacienții care dezvoltă sepsis sever vor necesita pe parcursul spitalizării
aplicarea unor măsuri de terapie intensivă pentru a putea controla disfuncțiile organice multiple
(90).
Pe de altă parte, bolnavii care asociază boli debilizante au un risc mai crescut de evoluție
către MODS decât cei fără comorbidități, ducând concomitent și la o creștere a costurilor
aferente îngrijirilor medicale intraspitalicești (131).
Un alt detaliu îngrijorător îl constituie apariția multirezistenței la antibiotice a germenilor
comunitari (135,146,199).
1.2. Etiopatogenie
Diagnosticul de sepsis este stabilit pe baza prezenței indicatorilor de răspuns inflamator
în condițiile unei suspiciuni de infecție sau a unei infecții confirmate (lucru posibil de obicei la
câteva zile de la prezentarea pacientului) (167,221). Sepsisul sever este o condiție patologică
amenințătoare de viață, rezultată în urma acțiunii unor diverși agenți patogeni asupra
organismului uman (9,127,156). Un comitet clinic internațional de evaluare (Clinical Evaluation
Comitee-CEC) alcătuit din 10 membri au revizuit datele clinice și de laborator și au clasificat
principalele cauze etiologice infecțioase în 6 categorii (10,178,248):
1) Bacterii Gram-pozitive;
2) Bacterii Gram-negative;
3) Bacterii Gram-pozitive și Gram-negative în asociere;
4) Alte microorganisme (virusuri, paraziți);
5) Fungi;
6) Etiologie microbiană neidentificată (asociind semne clinice de infecție);
În alte studii analitice, toate infecțiile bacteriene (cu germeni Gram-pozitivi, Gram-
negativi și asociate) au fost grupate pentru a fi comparate cu cele cauzate de fungi sau alte
etiologii (tab 1.III.). Sepsisul determinat de germeni gram-negativi, o entitate etiopatogenică
destul de rar diagnosticată în urmă cu căteva decenii, reprezintă în prezent una dintre cele mai
grave patologii infecțioase (171). În pofida progreselor terapeutice înregistrate, precum și a
elucidării mecanismelor fiziopatologice implicate, rata mortalității prin acest tip particular de
sepsis este foarte ridicată, în special după instalarea șocului septic (180).

7
 Jiang și colaboratorii au concluzionat într-o serie de review-uri că principalul agent
microbian implicat în etiologia infecțiilor sistemice este Escherichia coli, urmat de Klebsiella
pneumoniae și speciile de speciile de Enterobacter (125). Deși tulpinile de Pseudomonas
aeruginosa sunt o cauză mai puțin frecventă a sepsisului în comparație cu alți germeni, acest
bacil gram-negativ nonfermentativ este asociat cu cea mai înaltă rată a mortalității (148).
Factorii de risc ce predispun la apariția sepsisului cu gram-negativi includ
antibioticoterapia cu spectru larg, medicația imunosupresoare (corticoterapie prelungită,
chimioterapie, agenți terapeutici de prevenire a rejetului de grefa transplantată), efectuarea
manevrelor invazive (intervenții chirurgicale, cateterisme venoase și/sau urinare, implantarea
materialelor protetice sau a tuburilor de dren), prezența plăgilor penetrante, arsurile sau alte
traumatisme, ulcerațiile intestinale, vârstele extreme și patologiile cronice evolutive (diabetul,
malignitățile, infecția HIV, bolile autoimune, ciroza hepatică, alcoolismul, insuficiența renală
cronică) (123,140).
Tabel 1.III. Etiologia sepsisului la persoanele imunocompetente

XBacterii aerobe și facultativ aerobe Referințe bibliografice

Coci gram-pozitivi: Nathwani D, et al. 2008

Staphylococcus aureus Novick RP, et al. 2000
Staphylococcus epidermidis Perez F, et al. 2008
Streptococcus pneumoniae Pleșca C, et al 2015
Enterococcus sp. Zinderman C, et al. 2014
Grupul viridans: S. sanguinus, S mutans, S Oliveira K, et al. 2003
salivarius Dupont H, et al. 2011;
Beezhold DW, et al.1997
Erlandson KM, et al. 2008
Shetty N, et al. 2000

8
Bacili gram-negativi: Referințe bibliografice:
a)fermentativi Micek ST, et al. 2010
Escherichia coli Micek ST, et al. 2005
Enterobacter sp. Pleșca C, et al. 2015
Citrobacter sp. Pranita TM, et al. 2012
Klebsiella pneumoniae Rottier WC, et al. 2015
Morganella morganii Uvizl R, et al. 2014
Proteus mirabilis
Providencia sp.
Salmonella sp.
Serratia sp.
b)nonfermentativi:
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumanii

Fiziopatogenia sepsisului
În cele mai multe cazuri sepsisul are o poartă de intrare identificabilă (urinară, digestivă,
cutanată, respiratorie) (127). Pentru un anumit număr de cazuri punctul de plecare al infecției
sistemice nu poate fi identificat (132). De obicei, sepsisul apare atunci cand barierele fiziologice
de apărare ale organismului sunt depășite (91). Această situație este frecvent întâlnită în
majoritatea cazurilor de imunodepresie, cand agresiunea agentului microbian nu mai poate fi
contracarată de reacțiile imunitare nespecifice și specifice (52,134).
Din punct de vedere fiziopatologic, dezvoltarea ssepsisului presupune o serie de procese
complexe aflate în strânsă legatură cu structura peretelui bacterian (12). Acest aspect este mai
pronunțat în cazul sepsisului determinat de germeni gram-negativi (45,80). Cel care a descris
pentru prima dată rolul toxinelor termo-stabile din componența acestor agenți microbieni a fost
Pfeiffer la sfârșitul secolului 19 (81,200). El a observat că anumite elemente structurale ale
vibrionului holeric au determinat apariția fenomenelor de șoc urmate de deces pe modele
animale experimentale (191,268). Ulterior, aceste molecule au fost intitulate “endotoxine”,
denumirea provenind de la prezența lor în interiorul celulei bacteriene (107). De asemenea,
endotoxinele au trebuit diferențiate de toxinele elaborate în cursul procesului de multiplicare
bacteriană (68,248).
În anii 1930 s-a constatat faptul că endotoxinele provin din lipopolizaharidele care
alcătuiesc membrana externă a bacteriei. Studiile ulterioare au arătat lipidul A, o subunitate
chimică a lipopolizaharidului, alături de antigenul O sunt responsabile de efectele toxice

9
devastatoare înregistrate în cadrul sepsisului (136,223). Fiecare dintre aceste structuri si-a
dovedit imunogenicitatea. Componența lanțului specific O este variabilă în funcție de tipul de
agent microbian implicat. În plus, a fost identificat un număr crescut de epitopi la acest nivel,
având drept urmare un potențial antigenic considerabil (151).
Au existat suficiente studii pe tema efectelor fiziopatologice ale endotoxinelor in vivo și a
mecanismelor biochimice care stau la baza acestor efecte. Administrarea la animale de laborator
a unor doze extrem de mici de endotoxină a provocat o alterare a hemodinamicii, a imunității
celulare și umorale, a proceselor de coagulare, precum și a altor markeri clinici și paraclinici
importanți (193). Pe de altă parte, administrarea unor doze mari de endotoxină are de cele mai
multe ori efect letal (160).
Principalele modificări care apar după injectarea endotoxinelor sunt hiperermia,
hipotensiunea și neutropenia (91). La iepurii de laborator s-a observat experimental o creștere a
temperaturii corporale în 10-20 de minute de la administrarea fragmentelor de lipopolizaharid,
vârful termic fiind atins în aproximativ 70 de minute (120). La specia umană, acest efect
pirogenic este resimțit la doze mult mai mici de LPZ decât cele administrate iepurilor, datorită
unei sensibilități mai crescute observate în primul caz (113).
De asemenea, hipotensiunea marcată se instalează în 30 de minute de la injectarea
endotoxinei, indiferent de specie. Efectele hemodinamice înregistrate în cazul speciei umane au
fost studiate pe voluntari sănătosi, după administrarea lipopolizaharidelor purificate (34). După
un interval de 3 ore s-a observat o creștere a rezistenței vasculare periferice și a valorilor
tensiunii arteriale medii cu 18-46% concomitent cu o scădere a indexului cardiac cu 53% și a
frecvenței cardiace cu 36% (21,46,116).
Sindromul inflamator se instalează ca urmare a declanșării unor mecanisme în cascadă.
Un rol primordial îl are sistemul macrofagic, prin eliberarea IL-1 și a TNF-alfa din macrofagele
activate (55,64,84).
Acești mediatori produc febră, frisoane și transpirații prin activarea centrului hipotalamic
al termoreglării; stimulează procesele de fagocitoză și asigură descărcarea neutrofilelor tinere în
circulație; stimulează depunerile de colagen cu rol regenerativ și protector prin acțiunea directă
asupra celulelor fibroblastice și histiocitelor; produc acidoză metabolică; stimulează producția
intrahepatică a proteinelor de fază acută; stimulează limfocitele B și T în direcția producerii de
limfokine și anticorpi specifici (139,180,204).
Etapa următoare presupune activarea în cascadă a unor mediatori vasoactivi (kinine,
proteina M, serotonină), cu rol determinant în instalarea șocului, ultimă fază evolutivă a
sepsisului (106,300).

10
 Infecții invazive
Bacteriemie

Eliberare de mediatori
Histamină Activarea kininei
Activarea complementului Prostaglandine

efecte vasculare periferice efecte miocardice directe

vasodilatație arteriolară/venulară răspuns deficitar la umplere volemică
agregare leucocitară scăderea fracției de ejecție a VS
distrucție endotelială

șunt arterio-venos rezistență vasculară insuficiență perfuzie tisulară

scăzută microvasculară inadecvată

hipoxie tisulară
producție de acid
lactic

scăderea rezistenței disfuncție organică severă depresie miocardică

vasculare sistemice disfuncție hepatică severă
hipotensiune refractară disfuncție respiratorie scăderea indexului
disfuncție renală cardiac

Deces

11
 Fig.1.1. Patogeneza șocului septic (modificat după Bone JC et al., 2013)

Tot în cadrul acestei etape se produce declanșarea fenomenelor de coagulare

intravasculară diseminată (CID) (prin intermediul factorului Hagemann) (fig.1.1). Procesul se
desfășoară la nivelul endoteliului vascular sub agresiunea agenților microbieni sau a
endotoxinelor acestora (în mod direct), sau prin eliberarea unor mari cantități de monoxid de azot
(NO) cu efect devastator asupra sistemului circulator, determinînd colapsul acestuia (în mod
indirect-prin hiperpermeabilitate capilară, vasoplegie, deperdiție de lichide în țesuturi)
(61,69,98).
În patogenia infecțiilor sistemice severe s-a dovedit și implicarea altor factori:
-cascada de activare a sistemului complement: fracțiunile C3a și C5a stimulează sistemul
monocito-macrofagic să producă TNF-alfa, avănd drept consecințe imediate:
1. Favorizarea opsonizării și a proceselor de fagocitoză;
2. Eliberarea factorilor de chemotaxie necesari acțiunii neutrofilelor;
3. Interferarea coagulării;
4. Stimularea eliberării de histamină de către celulele mastocitare;
Efectul final al activării cascadei complementului îl constituie citotoxicitatea, manifestată
prin distrugerea membranei celulei vizate (100,129,184).
-produșii de metabolism ai acidului arahidonic: se sintetizează sub acțiunea fosfolipazei AII
(PLAII) ȘI necesită ulterior intervenția unor sisteme enzimatice:

 Ciclooxigenaza (cu obținerea prostaglandinelor PG și a tromboxanilor TxA2);

 Lipooxigenaza (cu producerea leucotrienelor LKT);

-monoxidul de azot (NO): mediator cu rol important în declanșarea și menținerea fenomenelor

de șoc septic, acesta poate fi produs într-o multitudine de celule ale organismului: la nivelul
țesutului endotelial, neutrofilelor, terminațiilor nervoase, epiteliului renal, fibrei musculare
netede și neuronilor.
În cadrul șocului septic, creșterea inducției sintetazei monoxidului nitric (iNOs) are drept
consecință supraproducția de NO de către macrofage, cu contribuția factrilor de activare
plachetară (PAF), a TNF-alfa și a lipopolizaharidelor bacteriene (LPZ) (39,205,267).
Imunitatea naturală a organismului constituie prima barieră importantă interpusă în calea
unor potențiale pericole de natură infecțioasă (193,222,259). De aceea șuntarea acestei linii de
apărare expune la un risc crescut de a contacta o infecție severă, în mod direct proporțional cu
gradul de imunodepresie (12,195,216). Astfel, elementele componente ale sistemului imunitar
alcătuiesc un mecanism dinamic, pluripotent, cu o variabilitate crescută în timp (18,46,86,162).

12
1.3. Diagnostic pozitiv
Unele studii recente care au evaluat eficiența tratamentului cu metilprednisolon la
pacienții septici au arătat că manifestările inflamatorii apar ca urmare a eliberării mediatorilor
endogeni și a sintezei crescute de prostaglandine E (11). S-a remarcat o incidență mai crescută a
hipotermiei la pacienții vârstnici care dezvoltă infecții ssistemice, comparativ cu alte categorii
(45,111).
Disfuncția cardiacă în cadrul sepsisului are ca expresie clinică prezența tahicardiei și ciar
fenomene de ischemie miocardică severă (107,195). Afectarea respiratorie se manifestă cu
alcaloză respiratorie, hiperventilație și sindrom de detresă respiratorie acută, ultima fiind
considerată o complicație catastrofică (166). Creșterea indexului cardiac este vizibilă în fazele
incipiente ale sindromului de răspuns inflamator sistemic, fiind de obicei devansată de o scădere
a rezistenței vasculare periferice în etapa premergătoare șocului (69).
Șocul precoce este însoțit de un declin al rezistenței vasculare sistemice care precede
scăderea tensiunii arteriale. În faza tardivă a șocului septic sunt prezente vasoconstricția și
hipotensiunea refractară (81).
Manifestările renale apărute în cadrul SIRS includ retenția azotată și oliguria, ambele
fiind expresia ischemiei tubulare renală (10,305).
Prezența disfuncției hepatice poate fi obiectivată de creșterea valorilor bilirubinei totale,
precum și cele ale transaminazelor, modificări ce precedă de cele mai multe ori semnele clinice
de infecție (201,248).
Leucopenia, eozinopenia, vacuolizarea neutrofilelor, hiposideremia și fenomenele de
coagulare intravasculară diseminată caracterizează marea majoritate a cazurilor de sepsis (255).
Trombocitopenia apare frecvent în fazele precoce ale sindromului de răspuns inflamator
sistemic, concomitent cu alterarea metabolismului glicemic, în special la pacienții diabetici
(223).
Degradarea statusului mental ca urmare a vasoconstricției cerebrale și a acumulării
produșilor neurotoxici este obiectivată de prezența dezorientării temporo-spațiale, a letargiei,
sindromului confuzional, agitației sau obnubilării (9,88).
Sindromul inflamator se instalează ca urmare a declanșării unor mecanisme în cascadă.
Un rol primordial îl are sistemul macrofagic, prin eliberarea IL-1 și a TNF-alfa din macrofagele
activate (57,113). Acești mediatori produc febră, frisoane și transpirații prin activarea centrului
hipotalamic al termoreglării; stimulează procesele de fagocitoză și asigură descărcarea
neutrofilelor tinere în circulație; stimulează depunerile de colagen cu rol regenerativ și protector

13
prin acțiunea directă asupra celulelor fibroblastice și histiocitelor; produc acidoză metabolică;
stimulează producția intrahepatică a proteinelor de fază acută; stimulează limfocitele B și T în
direcția producerii de limfokine și anticorpi specifici (232,264,275).
Etapa următoare presupune activarea în cascadă a unor mediatori vasoactivi (kinine,
proteina M, serotonină), cu rol determinant în instalarea șocului, ultimă fază evolutivă a
sepsisului (288).
Tot în cadrul acestei etape se produce declanșarea fenomenelor de coagulare
intravasculară diseminată (CID) (prin intermediul factorului Hagemann). Procesul se desfășoară
la nivelul endoteliului vascular sub agresiunea agenților microbieni sau a endotoxinelor acestora
(în mod direct), sau prin eliberarea unor mari cantități de monoxid de azot (NO) cu efect
devastator asupra sistemului circulator, determinînd colapsul acestuia (în mod indirect-prin
hiperpermeabilitate capilară, vasoplegie, deperdiție de lichide în țesuturi) (9,263,307,).
Efectele marcante locale și sistemice ale endotoxinelor bacteriene asupra echilibrului
fluido-coagulant au fost descrise în cadrul reacțiilor Schwartzman (11). Studiile efectuate pe
animale de laborator au arătat faptul că aceste modificări au fost induse de administrarea a două
doze de endotoxină, la 12, respectiv 18 ore distanță (131).
Dintre fenomenele locale apărute ca urmare a injectării intradermice urmate de injectarea
intravenoasă se numără necroza hemoragică la locul injectării. În cadrul efectelor sistemice
endotoxinice se menționează ischemia și necroza corticalei renale bilaterale, fenomen observabil
tot în studiile experimentale (154). Aceste modificări sunt rezultatul obstruării vaselor mici și a
declanșării procesului de coagulare intravasculară diseminată (172).
Endotoxina poate induce leucopenie, neutropenie, precum și o reducere a numărului de
trombocite circulante (157). Totodată este stimulată și proliferarea limfocitelor B și a
macrofagelor (213).
S-a constatat că aceste endotoxine au capacitatea de a declanșa eliberarea unor mediatori
endogeni cu rol în modularea unor importante reacții biochimice (fig. ). Citokinele sunt
principalii mediatori chimici a căror eliberare se produce în cadrul sepsisului. Macrofagele
activate eliberează factorul de necroză tumorală (TNF-alfa) și interleukina 1 (IL-1). S-a observat
că TNF-alfa este produs la debutul procesului septic (193).
În cadrul șocului septic, creșterea inducției sintetazei monoxidului nitric (iNOs) are drept
consecință supraproducția de NO de către macrofage, cu contribuția factorilor de activare
plachetară (PAF), a TNF-alfa și a lipopolizaharidelor bacteriene (LPZ) (56,78,96,130).
Imunitatea naturală a organismului constituie prima barieră importantă interpusă în calea
unor potențiale pericole de natură infecțioasă (206). De aceea șuntarea acestei linii de apărare
expune la un risc crescut de a contacta o infecție severă, în mod direct proporțional cu gradul de

14
imunodepresie. Astfel, elementele componente ale sistemului imunitar alcătuiesc un mecanism
dinamic, pluripotent, cu o variabilitate crescută în timp (148,170).
Testele de laborator complementare sunt utile în aprecierea evoluției pacientului, dar și în
evidențierea modificărilor parametrilor fiziologici în acest context patologic (8,33,305).
1. Hemoleucogramă
2. Proteina C reactivă (PCR)
3. Fibrinogen (Fb)
4. VSH
5. Procalcitonină serică
6. Teste de citoliză hepatică
7. Ionogramă
8 Probe renale
9. Examen radiologic
10.Parametri de ventilație pulmonară
11.Sumar de urină, urocultură
12.Valori tensionale
13.Examen electrocardiografic(EKG)
14.Consult dermatologic, oftalmologic, ORL, chirurgical
15.Examen computer tomografic (CT)

1.4. Abord terapeutic

Încă din anii 80 au fost alcătuite o serie de scheme de diagnostic și tratament cu
aplicabilitate în cazurile de sepsis sever (188,192,218). Rolul acestora a fost să crească rata
supraviețuirii la bolnavii afectați. Inițial optimismul legat de punerea în practică a algoritmilor
mai sus menționați a fost unul exagerat, considerăndu-se chiar că mortalitatea prin sepsis sever
din secțiile de terapie intensivă a înregistrat o scădere semnificativă de la 92% la 61%
(74,85,171). De fapt, multitudinea formelor de exprimare clinică, precum și dificultățile legate de
stabilirea cu exactitate a diagnosticului constituie motivele care îngreunează utilizarea schemelor
terapeutice în sepsisul sever (28,88).
Începând cu anul 1992, SCCM (Society of Critical Care Medicine) a întocmit un ghid
terapeutic clinic cu aplicabilitate în cazul pacienților cu sepsis sever la care se asociază fenomene
de instabilitate hemodinamică (161). Pentru a putea fi puse în practică, aceste scheme de terapie
necesită îndeplinirea a două condiții esențiale: prima face referire la stabilirea diagnosticului de
sepsis sever, iar următoarea vizează procedurile de terapie intensivă care trebuie instituite în
funție de gravitatea situației. Tot în cadrul unei Conferințe de consens a American College and
Chest Physicians si SCCM s-au stabilit criteriile necesare stabilirii diagnosticului de sepsis sever
(incluzând și șocul septic), datorită faptului că fixarea unor parametri clinici bine stabiliți în

15
cazul pacienților cu infecții sistemice grave constituie un deziderat major în orientarea opțiunilor
terapeutice (10,160,213).
Tratamentul pacientului cu sepsis sever se referă mai întâi la managementul infecției și
tratarea acesteia (155,219,261). Tratamentul de primă intenție nu este unul empiric, ci mai
degrabă susținut de argumente clinice (15,272):
- depistarea sursei de infecție (confirmată sau nu);
- identificarea agentului cauzal;
- eventualitatea unor alergii medicamentoase;
- prezența unor disfuncții organice care pot influența metabolizarea drogurilor;
Astfel, luând în considerare aceste aspecte, atitudinea terapeutică va fi orientată în
direcția realizării examenelor bacteriologice, instituirii antibioterapiei de primă intenție și
aplicării unor manevre chirurgicale ca și gest terapeutic adjuvant adresat unor eventuale focare
septice constituite (în cazurile în care este nevoie). Ulterior, dupa obținerea rezultatelor
examenelor bacteriologice (24-48 ore), antibioterapia poate fi ajustată în mod adecvat
(57,97,103).
La bolnavul cu sepsis sever este important controlul funcției cardio-vasculare și
metabolice, posibil prin monitorizarea unor parametri ca: tensiune arterială, frecvență cardiacă,
frecvență respiratorie, temperatură (108,117,184). În cazul pacienților instabili hemodinamic se
urmărește:
- SaO2 (saturația în oxigen a hemoglobinei), apreciată prin pulsoximetrie;
-diureză;
-status mental;
-ph gastric (măsurat prin tonometrie);
-nivelul lactatului;
În anul 2008 este introdus termenul de Early Gold Directed Therapy (EGDT), prin care
se stabilesc etapele prioritare în tratamentul șocului septic (22,70,236,276):
1) terapia de reechilibrare hidro-electrolitică și acido-bazică;
2) administrarea substanțelor vasopresoare;
3) antibioterapia;
4) transfuzie de sange (în caz de necesitate);
În prezent, studiile de fiziopatologie au identificat modificări genetice și celulare care
apar în sepsis, motiv pentru care sunt în curs de cercetare terapiile cu agenți imunomodulatori
(13,84,125).
1.5. Evoluție și prognostic
Sepsisul poate îmbrăca o varietate de aspecte clinice, de la forme mai puțin severe la
unele extrem de grave, ajungându-se până la disfuncție organică multiplă (9,145). În acest sens

16
se utilizează mai multe sisteme de scor-prognostic, prin care se poate aprecia riscul evolutiv al
pacienților cu infecții sistemice (89,144).
Spre deosebire de celelalte forme de șoc, șocul septic nu este soluționat terapeutic doar
prin neutralizarea agentului infecțios declanșator, datorită faptului că este dificil de restabilit
degringolada microcirculatorie, disfuncția de organ și suferința de la nivel celular, apărute ca
urmare a acțiunii primordiale a mediatorilor chimici (69).
Disfuncția multiplă de organ (MODS) ca și etapă finală în evoluția sepsisului apare prin
declanșarea următoarelor mecanisme:
 Hipoxia hipoxică-embolii septici obstrucționează microcirculația întrerupănd
aportul tisular de oxigen și favorizănd instalarea insuficienței organice;
 Citotoxicitatea directă-determinată de TNF-alfa, NO și endotoxinele eliberate,
ce altereaza funcțiile mitocondriale și destabilizează metabolismul energetic;
 Apoptoza celulară-întârzierea acesteia la nivelul macrofagelor activate și al
neutrofilelor prin intermediul citokinelor inflamatorii, sau dimpotrivă accelerarea
ei în alte organe precum cele digestive (fig.1.2.);
 Imunosupresia-dezechilibrul dintre mediatorii proinflamatori și cei
antiinflamatori poate duce la disonanță imunologică;
Insuficiența de organ se instalează în mod progresiv, afectând inițial plamânul, apoi
ficatul, tractul gastro-intestinal și în final rinichii. Numai în situațiile de o gravitate extremă
aceste fenomene debutează simultan la nivelul tuturor acestor organe (64,169).
Mortalitatea prin sepsis sever și șoc toxico-septic este foarte crescută. Din momentul
declanșării mecanismelor fiziopatologice, decesul poate surveni la aproximativ 60% dintre
bolnavii spitalizați, cu diferențe semnificativ statistice în funcție de tulpina bacteriană implicată
(nivelul de antibiorezistență) și aria geografică (165,291).
În plus, un episod de sepsis sever în antecedentele personale patologice presupune o
probabilitate crescută de a dezvolta ulterior alte episoade infecțioase, mai ales în absența
corecției factorilor de risc (7,30,231).

17
 Macrofage activate

eliberarea de TNF-alfa

eliberare de hidroliza
monoxid de azot sfingomielinei

lezarea ADN-ului celular activarea ceramid-kinazei

endonuclează activată
destructurare ADN

apoptoză celulară
Fig. 1.2. Procesul de apoptoza celulară indusă în cadrul sepsisului
(modificat dupa Chiotan M., 2013)

18
 CAPITOLUL 2
ANTIBIOREZISTENȚA MICROBIANĂ
2.1. Importanța în determinismul patologiei infecțioase
Într-un raport recent, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) atrage atenția asupra
fenomenului de răspândire a antibiorezistenței microbiene (36,74,87,105). Microorganismele
multidrog rezistente amenință adeseori sănătatea și chiar viața pacienților. Există studii
convingătoare care atestă inducerea rezistenței microbiene ca urmare a consumului crescut de
antibiotice, consum influențat în egală măsură de ghiduri terapeutice elaborate și de politici
medicale, dar și de nivelul de instruire a pacienților (79,102,109,150).
Atât germenii gram-pozitivi (Staphylococcus aureus, Streptococcus sp., Enterococcus
sp.,etc.), cât și cei gram-negativi (Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella sp., Pseudomonas
aeruginosa, Proteus sp., etc.) sunt implicați în etiologia infecțiilor multirezistente cu potențial
evolutiv sever (173,183,217). Dacă în trecutul apropiat rezistența bacteriană era apanajul
infecțiilor nosocomiale, în prezent s-a constatat că inclusiv germenii comunitari și-au pierdut
sensibilitatea la anumite clase terapeutice, complicând frecvent opțiunile terapeutice în aceste
situații (20,43,99,121).
2.2. Particularități microbiologice
Infecțiile comunitare și cele nosocomiale pot fi prevenite și limitate printr-o cunoaștere
cât mai bună a surselor, precum și a modalităților de diseminare a agenților bacterieni
declanșatori (104,153,239).
Termenul de antibiorezistență bacteriană se referă la proprietatea unor microorganisme
patogene de a-și menține viabilitatea și capacitatea de multiplicare în prezența antibioticelor
(196,256). Germenii rezistenți ajung să se sustragă efectelor antibioticelor administrate în scop
curativ, lucru posibil prin diferite mecanisme. Astfel, din momentul în care bacteria este expusă
acțiunii unui anumit antibiotic, este inițiată selecția pentru rezistență (31,237,249,269). Acest
fenomen are drept urmare apariția unor tulpini bacteriene extrem de rezistente. Conform
afirmațiilor formulate de Heinemann încă din 1999, medicația antibiotică se îndreaptă către
punctul terminus al eficienței ei și, deși acest aspect a fost previzibil într-o oarecare măsură,
totuși nu s-a ajuns la intuirea mecanismelor de răspândire a informațiilor genetice responsabile
de instalarea rezistenței. În consecință, terapia antimicrobiană va trebui să anihileze pe viitor
aceste efecte ale microorganismelor patogene (50,110,282,298).
1) Tipuri de antibiorezistență
Fenomenul de rezistență microbiană poate fi înțeles din punct de vedere microbiologic și din
punct de vedere clinic. În același timp trebuie făcută diferențierea termenului de rezistență

19
bacteriană și cel de pseudorezistență sau falsă rezistență (ultimele două fiind noțiuni relative
frecvent întâlnite în practica clinică) (7,111,172).
Rezistența absolută e prezentă atunci când microorganismul manifestă rezistență in vitro la
antibioticele testate, acestea nereușind să-i stopeze multiplicarea sau cand încetarea multiplicării
se produce doar ca efect al unor doze prea mari de antibiotice, echivalente cu doze toxice in vivo.
Criteriul microbiologic cantitativ de apreciere a rezistenței este reprezentat de concentrația
minimă inhibitorie (CMI). Atunci când CMI este sub valoarea limită stabilită de diversele
laboratoare cu abilitare pentru astfel de standarde, bacteria este considerată ca fiind sensibilă
(44).
Termenul de rezistență clinică are o complexitate mai mare decât cel de rezistență
microbiologică, datorită faptului ca îa în calcul și probabilitatea raspunsului clinic sub acțiunea
substanțelor antimicrobiene (42,105). În acest sens, laboratoarele specializate furnizează
informații legate de sensibilitatea agentului bacterian implicat în etiologia infecției cu scopul
inițierii terapiei antibiotice adecvate (103,143,191). De multe ori, însă aceste informații nu sunt
suficiente pentru anticiparea unui răspuns clinic pozitiv.
Fenomenul de pseudorezistență și falsa rezistență sunt, de obicei, consecințele utilizării
incorecte a antibioterapiei, dar pot apărea și ca urmare a unor particularități ale organismului-
gazdă. Pseudorezistența are un caracter temporar și reversibil, exercitat doar in vivo (251,290). În
context clinic, instalarea rezistenței microbiene depinde și de mecanismele farmacocinetice ale
diverselor clase de antibiotice, de o utilizare incorectă a acestora (doză inadecvată, o durată prea
scurtă a terapiei sau, dimpotrivă, una prelungită dincolo de eficiență), precum și de o ineficiență
a antibioticului la nivel local, dată de concentrația activă mult diminuată sau de penetrabilitatea
redusă în țesutul afectat, chiar în prezența sensibilității confirmate a germenului implicat (focare
infecțioase dificil de sterilizat, țesuturi hipovascularizate sau nevascularizate, pH impropriu
acțiunii antibioticelor etc.) (177,215). Eșecul terapiilor antibiotice poate apărea și ca urmare a
rezistenței relative a germenilor patogeni, având sensibilitate dovedită in vitro, dar cu rezistență
in vivo, de obicei temporară (situație frecvent întâlnită la bacteriile cu metabolism redus, așa-
numiții „persisteri”) (58,128). Într-un astfel de conflict agent infecțios-medicație antibiotică, un
rol important îl are și sistemul imunitar al pacientului, care poate influența în mare măsură
raspunsul terapeutic (60,77,126). La majoritatea pacienților cu infecții sistemice antibioticele nu
pot suprima în totalitate activitatea bacteriilor patogene, dar ele reprezintă un aliat al sistemului
imun în încercarea de a eradica procesul infecțios (12,198).
Antibiorezistența microbiană poate fi naturală sau dobândită.
-Rezistența naturală vizează toți membrii din componența unei specii bacteriene, care pot fi
rezistenți față de unul sau mai multe antibiotice administrate în doze maxime, fără riscuri pentru
organismul tratat, doze care opresc multiplicarea sau chiar distrug alte specii bacteriene (62).
Caracteristica principală a rezistenței naturale o constituie stabilitatea genetică (109). Astfel, este
cunoscută rezistența tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa la cloramfenicol, a genului Proteus

20
la tetraciclină, a genului Serratia și a germenilor anaerobi (Bacteroides, Clostridium sau unii
streptococi) la aminoglicozide sau a tulpinilor de Salmonella la penicilină G (38,157,175,208).
-Rezistența dobândită se instalează la speciile natural sensibile ca urmare a inițierii unui
tratament antibiotic și este expresia diminuării sau chiar a anulării sensibilității la antibioticul
respectiv (108). Acest fenomen se datorează caracterului fenotipic și denaturării materialului
genetic (60,235). Bacteria devine rezistentă dacă raportul dintre nivelul seric mediu pe care-l
suportă bolnavul și concentrația minimă inhibitorie a antibioticului este subunitar (62,244).
Există o clasificare a tipurilor de rezistență dobândită în funcție de următoarele criterii:
 Debutul infecției:
-rezistență primară (ce caracterizează bacteria la momentul instalării infecției);
-rezistență secundară (apărută pe durata terapiilor cu antibiotice);
 Numarul antibioticelor la care este rezistent agentul infecțios:
-monorezistența (manifestată față de un singur antibiotic);
-plurirezistența (rezistența exprimată în raport cu mai multe antibiotice);
 Rapiditatea instalării rezistenței;
-rezistență rapidă tip streptomicinic (instalată prin mutația unei singure gene-
mutantă unică);
-rezistență progresivă tip penicilinic (apare ca și consecință a unor mutații
succesive, realizate în mai multe trepte, prin afectarea mai multor gene);
 Participarea elementului antimicrobian:
-rezistență inductibilă (care apare doar în prezența antibioticului);
-rezistență constitutivă (exprimată genetic indiferent de prezența sau absența
antibioticului);
 Alte criterii;
-rezistență încrucișată (se instalează față de antibiotice cu structură chimică
similară)
-rezistență adaptativă (nu interesează materialul genetic dar se transmite frecvent
în generații succesive, ca efect al unor doze subinhibitorii de antibiotic); în cazul
acesta, bacteria îsi reia sensibilitatea inițială la distanță de câteva generații după
dispariția factorului inductor (40,84,280);

2.3. Mecanisme de instalare a antibiorezistenței

Rezistența bacteriană fața de agenții antimicrobieni poate apărea:
-Direct-apariția rezistenței la antibioticul administrat sau la antibioticele care se gasesc în aceeași
clasă terapeutică (sinteza betalactamazelor de către germenii gram-pozitivi, dar și de către cei
gram-negativi), sau manifestarea rezistenței bacteriene față de antibiotice din clase diferite
(rezistența Streptococcus pneumoniae la penicilină, eritromicină și tetraciclină în mod simultan)
(183,243);

21
-Indirect-prin selecția mutantelor rezistente în medii contaminate cu antibiotice (unitățile de
terapie intensivă), pe durata tratamentelor cu antibiotice sau în condițiile utilizării agenților
antimicrobieni în domeniul agricol sau zootehnic (24,93,149);
Există mai multe mecanisme genetice care stau la baza apariției antibiorezistenței:
-mutații și translocări (procese de natură endogenă);
-recombinări cromozomiale, transfer de plasmide rezistente (mecanisme de natură exogenă);
Rezistența cromozomală se datorează unor mutații nucleotidice care apar în genomul bacterian,
dând naștere unor proteine responsabile de anihilarea efectului antibioticelor. Acest tip de mutații
au un caracter spontan sau indus anumiți factori mutageni (172,214).
Rezistența transferabilă: Bacteriile posedă mecanisme eficiente de transfer genetic, având
capacitatea de a interschimba și acumula gene responsabile cu instalarea rezistenței (13,229,254).
Mutațiile cel mai des întânite în practică sunt cele extracromozomiale (50,256). Transferul de
informație genetică se poate realiza atât intre membrii aceleiași specii, cât și între membrii unor
specii bacteriene distincte, cu habitat comun în organism (transfer orizontal) (176,301). Din
momentul apariției genelor de rezistență transferabilă, bacteriile care le posedă rămân pe viitor
donori către alte bacterii. Principalii transportori ai genelor de rezistență sunt plasmidele,
transpozonii și integronii (75,84,102).
-plasmidele reprezintă molecule de ADN extracromozomial, cu capacitate de replicare și care pot
conține gene de rezistență; importanța lor este legată de implicarea într-o serie de procese
metabolice, replicative și multiplicative bacteriene, ca și în rezistența la antibiotice și bacteriofagi
(86). Totuși, prezența acestora nu este absolut necesară supraviețuirii bacteriei (84,130,213);
-transpozonii sunt secvențe genice mobile, care, spre deosebire de plasmide, nu au capacitatea de
a se replica independent, ci trebuie integrați intr-un replicon funcțional (303)
-integronii sunt elemente naturale de expresie genică, au doua regiuni conservate și o regiune
variabilă; pot fi localizați și în ADN-ul cromozomial, dar se gasesc mai frecvent în componența
plasmidelor și transpozonilor (60,304).
2) Mecanisme biochimice
 Inactivarea antibioticelor pe cale enzimatică.
Se cunosc mai multe enzime responsabile de inactivarea unor categorii de antibiotice
(betalactamine, aminoglicozide, cloramfenicol) (29,66).
Betalactamazele fac parte din echipamentul enzimatic al majorității speciilor bacteriene.
Ele scindează legăturile chimice ale nucleului betalactam, având ca efect inactivarea totală a
antibioticului. Aceste enzime sunt codificate genetic la nivel cromozomial sau plasmidic și se
clasifică în funcție de proprietățile funcționale și moleculare (121,164,299).

22
 Staphylococcus aureus posedă o betalactamază ezistentă sub patru forme diferite din
punct de vedere serologic, cu acțiune predilectă asupra penicilinelor (37,96,302).
Cefalosporinazele germenilor gram-negativi vizează categoria cefalosporinelor, pe care le
hidrolizează în mod preferențial, inactivându-le (8,121).
Betalactamazele mediate plasmidic sunt întâlnite mai frecvent la bacteriile gram-negative
și înclud:
-penicilinaze cu spectru larg (inactivează cefalosporinele și penicilinele în procent
similar, fiind mai răspândite la Enterobacteriaceae) (137,156);
-oxacilinaze –tip OXA (care acționează asupra oxacilinei și cloxacilinei) (164);
-carbenicilinaze-tip CARB (cu acțiune asupra carbenicilinei (162,251);
Metalo-betalactamazele sunt mai complexe comparativ cu celelalte tipuri de
betalactamaze cunoscute, manifestă rezistență față de inhibitorii de betalactamaze utilizați în
practica medicală și inactivează prin hidroliză întreaga categorie a betalactaminelor, inclusiv
carbapenemele (19,66,164,173). Tulpinile bacteriene producătoare de metalo-betalactamaze au
fost identificate ca aparținând speciilor de Bacteroides fragilis, Bacilus cereus, Serratia
marcescens, Klebsiella pneumoniae și Pseudomonas aeruginosa (101,136,299).
Codul genetic microbian este un determinant al rezistenței la betalactamine, aceasta
apărând ca urmare a achiziționării de material genetic sau prin producerea unor mutații. Ca
urmare, apariția fenomenului de inactivare a antibioticelor betalactamice este o realitate
microbiologică tot mai frecvent întâlnită (162). Beta-lactamazele sunt enzime a căror producție a
fost pusă în evidență atât la bacteriile gram-negative, cât și la cele gram-pozitive, dar
microorganismele incluse în prima categorie le produc în număr mult mai mare decât cele din
ultima categorie enunțată (156,172). Beta-lactamazele codificate cromozomal reprezintă apanajul
bacteriilor gram-negative, iar principala lor țintă sunt cefalosporinele (inclusiv cele de generația
a III-a și a IV-a), antibiotice care ân mod normal rezistă la acțiunea beta-lactamazelor codificate
plasmidic.
Din punct de vedere molecular, beta-lactamazele se încadrează în clasa Ambler A, iar din
punct de vedere funcțional în grupul Bush-Jacoby-Medeiros.2be. Apariția ESBL este o
consecință a mutațiilor beta-lactamazelor cu spectru îngust SHV și TEM (întâlnite în mediul
intraspitalices), precum și variantele CTX-M (cu răspândire comunitară largă) (20,39). Astfel de
tulpini producătoare de ESBL au fost identificate în Germania încă de la începutul anilor ’80, iar
specificul infecțiilor produse de aceste tulpini a fost nosocomial, mai ales în cazul Klebsiellei
pneumoniae și a Serratiei marcescens (50,61).
Tipul enzimatic este diferit în funcție de substratul hidrolizat (peniciline, cefalosporine,
monobactami). Spre exemplu, activitatea hidrolitică a ESBL de tip CTX-M este preponderentă
asupra cefotaximei, comparativ cu cele de tip TEM și SHV, cu acțiune mai intensă asupra

23
ceftazidimei (60). Din aceste motive, anumite bacterii producătoare de ESBL pot apărea ca fiind
sensibile in vitro la antibioticele menționate anterior (86). Totuși, conform recomandărilor CLSI,
tulpinile de Klebsiella pneumoniae,Klebsiella oxytoca, Escherichia coli și Proteus mirabilis care
produc beta-lactamaze cu spectru extins să aibă o rezistență raportată la peniciline, cefalosporine
și monobactami, indiferent de susceptibilitatea demonstrată in vitro (136). Datorită acestor
recomandări, posibilitățile terapeutice sunt reduse semnificativ la căteva asocieri între
antibioticele combinate betalactam/inhibitori de betalactamaze, florochinolone, aminoglicozide,
sulfonamide, carbapeneme si polimixine (131,170). Un alt aspect suplimentar care limitează
terapia antibiotică în aceste situații este rezistența concomitentă față de alte clase de
antimicrobiene existente în uz: aminoglicozidele, chinolonele, glicilciclinele, cotrimoxazolul
(162,188). Cefamicinele (cefoxitin, cefotetan), a căror valoare terapeutică a fost sugerată prin
anumite studii, s-au dovedit slab eficiente în infecțiile produse de Enterobacteriaceae
producătoare de ESBL datorită fenomenului de co-rezistență, având ca mecanism de producere
alterarea porinelor sau prin exprimarea concomitentă a beta-lactamazelor de tip AmpC
(186,239). În plus, expunerea la cefamicine a acestor tulpini microbiene poate induce co-
rezistență față de carbapeneme (226).
Inhibitorii de beta-lactamaze sunt agenți cu potență variabilă în ceea ce privește efectul
principal de inhibare a hidrolizei enzimatice a nucleului betalactam (232). Diferențele vizează
atât tipul de inhibitor, cât și tipul de ESBL. Tazobactamul și acidul clavulanic prezintă o
eficiență superioară sulbactamului în ceea ce privește inactivarea ESBL de tip SHV și TEM, iar
tazobactamul este superior celui de-al doilea pe anumite ESBL tip CTX-M (251). Unele studii
clinice au reportat faptul că pacienții aflați în tratament cu betalactamine/inhibitor de
betalactamaze (piperacilină-tazobactam) au înregistrat evoluții clinice favorabile, dar se pare că
rezistența în creștere a Enterobacteriaceaelor la acest antibiotic este o certitudine, astfel că
utilizarea lui în infecțiile sistemice severe este mult limitată (235).
Procentul tulpinilor microbiene secretoare de ESBL cu rezistență manifestă la
fluorochinolone urmează un trend ascendent, fenomen observabil în cazul Klebsiellei
pneumoniae si ulterior în cazul Escherichiei coli, procentele oscilând între 45% și 95%, conform
statisticilor internaționale (171,184). La baza acestor rezultate stau mecanismele de rezistență
determinată plasmidic, o serie de acetilaze cu efect inactivator asupra chinolonelor sau prezența
unor pompe de eflux cu rol în expulzarea antibioticului din celula bacteriană (2). Se pot face
corelații între acest tip de rezistență și răspunsul terapeutic suboptimal înregistrat în cazul
pacienților la care s-a instituit în mod empiric antibioterapia cu fluorochinolone pentru infecții
suspicionate a fi cauzate de germeni producători de ESBL (66,87). Există studii comparative pe
tema eficienței fluorochinolonelor versus carbapeneme ca opțiune terapeutică de primo-intenție
în infecțiile severe determinate microorganisme secretoare de ESBL, studii care au pus în
evidență dezavantajul utilizării primelor antibiotice menționate, în pofidă unei susceptibilități
dovedite in vitro (99,221).

24
 Carbapenemele s-au dovedit a fi alegerea cea mai potrivită în tratarea sepsisului sever cu
BGN, mai ales dacă vorbim de enterobacterii producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins
(184). Din păcate, în ultimii ani, rezistența față de carbapeneme a crescut considerabil pe plan
european, dar și la nivel național (236).
O problemă particulară este cea legată de rezistența la ertapenem a bacteriilor secretoare
de ESBL, la baza căreia stă un dublu mecanism: prezența acestor enzime hidrolizante și
pierderea unor proteine membranare exterioare (235). Pe de altă parte, s-a constatat o inducere in
vivo a rezistenței la ertapenem prin utilizarea imipenemului pentru tulpinile de Echerichia coli
CTX-M-2 (175). Acest aspect ar putea explica eficacitatea redusă a imipenemului și
meropenemului în infecțiile cauzate de specii producătoare de ESBL care prezintă o sensibilitate
redusă la ertapenem (163).
O altă categorie de antibiotice recent introduse în uz și care si-au dovedit utilitatea în
infecțiile cu E.coli și Klebsiella pneumoniae secretoare de beta-lactamaze este cea a
glicilciclinelor, din care face parte tigeciclina (172). Deși din punct de vedere microbiologic
tigeciclina este activă pe germenii mai sus-menționați, dar proprietățile farmacocinetice o fac
inutilizabilă în infecțiile cu punct de plecare urinar (mai puțin de 15 % se elimină prin urină sub
formă activă) și în sepsis (o distribuție tisulară largă asociată cu concentrații serice inadecvate)
(164,271,239).
În condițiile unei evoluții perpetue a speciilor microbiene existente către panrezistență, o
variantă terapeutică de rezervă ar fi reconsiderarea agenților antimicrobieni cu acțiune dovedită
asupra tulpinilor multidrogrezistente, dar a căror utilizare a fost abandonată în ultimii ani. Din
această categorie fac parte polimixinele, nitrofurantoinul și fosfomicina (129,299).
Fosfomicina inhibă o enzimă cu rol în sinteza peretelui bacterian printr-un mecanism unic
ce-i asigură stabilitatea în fața diferitelor mecanisme de apariție a antibiorezistenței (239).
Datorită eliminării predominant urinare a acestui antibiotic, utilizarea sa este destul de limitată.
S-au efectuat câteva studii și pe tema folosirii fosfomicinei pe cale intravenoasă în infecțiile
sistemice, dar rezultatele ar trebuie consolidate prin cercetări ulterioare (186).
Colistinul (polimixina B), ca reprezentant al clasei polimixinelor, are o eficiență
discutabilă în tratarea sepsisului, mai ales în monoterapie. Acțiunea dovedită asupra speciilor de
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter și Escherichiei coli secretoare de ESBL este motivul
pentru care colimicina reprezintă o variantă de rezervă în cazul infecțiilor asociate îngrijirilor
medicale (170). Nitrofurantoinul poate fi utilizat cu precădere în infecțiile joase necomplicate ale
tractului urinar (168).
Conform statisticilor internaționale și naționale, Escherichia coli este unul dintre cei mai
frecvenți bacili gram-negativi implicați în etiologia sepsisului (121). Poarta de intrare în aceste
situații este de multe ori urinară, digestivă, genitală și nu în ultimul rând cutanată sau de părți
moi (127). Rezistența față de beta-lactamine apare printr-un mecanism mediat enzimatic.

25
Inactivarea aminopenicilinelor este realizată de către betalactamaze tip TEM, iar a
cefalosporinelor de către ESBL și în cazuri rare de către AmpC (103,130). Serincarbapenemazele
de tip KPC și metaloproteinazele au capacitatea de a inactiva întraga clasă a betalactaminelor,
inclusiv carbapenemele (127). Au fost identificate și bacterii producătoare de enzime de tipul
OXA care reduc susceptibilitatea față de carbapeneme, dar cu păstrarea răspunsului la
cefalosporine cu spectru larg (164). Unii cercetători au pus în evidență faptul că utilizarea pe
scară largă a carbapenemelor a condus la selectarea enterobacteriilor producătoare de
carbapenemaze (168).
O importanță deosebită pentru patologia infecțioasă severă o au și tulpinile de Klebsiella
pneumoniae, germene implicat în etiologia infecțiilor apărute la gazdele imunocompromise
(alcoolici, diabetici) (125,260). Letalitatea este crescută la pacienții infectați cu specii
multidrogrezistente (269). Particularitatea acestui germene gram-negativ constă în capacitatea de
producere a carbapenemazelor, cu risc major de transmitere ulterioară către alte
Enterobacteriaceae a genelor care le codifică (257). Mecanismele de rezistență incriminate în
cazul Klebsiellei pneumoniae sunt similare celor întâlnite la speciile de Escherichia coli, cu
diferența că în cazul celor dintâi vorbim și despre o rezistență intrinsecă la ampicilină. ESBL-
urile au fost identificate pentru prima oară la K.pneumoniae și mai apoi la E.coli (303).
Tulpinile de K.pneumoniae care produc KPC au fost raportate în număr mare în SUA,
Grecia, Israel și Italia. In India au fost identificate tulpini producătoare de metalobetalactamaze
plasmidice (VIM,NDM), iar cele secretoare de carbapenemaze OXA-48 au circulație pe
continentul african (298). Achiziția concomitentă a altor gene responsabile de producția de
betalactamaze a condus la apariția unor infecții cu germeni panrezistenți, cu evoluție în focare
intraspitalicești din câteva țări europene (177).
Un alt exponent al infecțiilor severe, în mod particular al celor apărute în sectorul de
terapie intensivă, este Pseudomonas aeruginosa, cunoscut și sub denumirea de „bacilul
pioceanic” (188). Cei mai expuși sunt pacienții cu deficite imunitare severe și cu spitalizări
preluungite (175,272). De asemenea, este cunoscută implicarea sa, alături de Acinteobacter
baumaniii, în etiologia pneumoniilor asociate ventilației mecanice, a infecțiilor asociate
cateterismelor, dar și a infecțiilor sistemice severe (276). Datorită unor particularități structurale
(penetrabilitatea scăzută a membranei externe) rezistența acestui germene vizează o multitudine
de clase de antibiotice, motiv pentru care cele rămase încă active trebuie administrate cu
precauție maximă. Anumite betalactamine (carbapenemele, cu excepția ertapenemului,
ureidopenicilinele, ceftazidima, cefepima), fluorochinolonele (ciprofloxacina și levofloxacina),
aminoglicozidele (gentamicina, tobramicină, amikacină) și colistinul rămân printre puținele
antimicrobiene care și-au păstrat, într-o măsură mai mare sau mai mică, eficiența asupra
tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa (170). Din nefericire, nivelul rezistenței la carbapeneme a
bacilului pioceanic a depășit procentul de 50-60% pe plan internațional, ceea ce ridică mari
dificultăți în alegerea schemei terapeutice optime (157). În condițiile unei rezistențe extinse la
majoritatea claselor de antimicrobiene a acestui germene gram-negativ, singura opțiune rămâne

26
colistinul, dar în anumite condiții (administrare de doze insuficiente) si eficiența acestuia poate fi
anulată (136). Pentru a preîntâmpina o reducere a nivelului de sensibilitate la colistin s-a adus în
discuție varianta determinării valorilor concentrațiilor minime inhibitorii (CMI) la colimicină,
lucru posibil în cadrul unor laboratoare specializate aferente spitalelor dotate cu secții de terapie
intensivă (97).
În cazul tulpinilor de Acinetobacter baumannii rezistența la antibiotice este mult mai
pregnantă decât în cazul pioceanicului, datorită provenienței sale exclusiv intraspitalicești (103).
Principala problemă o reprezintă prezența genelor responsabile de producția de carbapenemaze
la aceste tulpini microbiene (303).
 Antibiorezistența ca urmare a modificărilor bacteriene
a) Afectarea permeabilității membranare;
b) Modificarea proteinelor-țintă la nivelul cărora se exercită acțiunea inhibitorie a
antibioticului;
c) Îndepărtarea antibioticelor din interiorul celulei microbiene prin mecanisme de eflux
activ;
d) Alterări enzimatice;
e) Exprimarea genetică a unor enzime inactivatoare;
f) Competiție pentru substrat a unor metaboliți activi produși de anumite bacterii în
scopul inactivării antibioticelor (tab 2.I.);
Tabel 2.I. Mecanisme de apariție a antibiorezistenței microbiene
(modificat după Oniga O., 2003)

Clasă de antibiotice Mecanism de instalare a antibiorezistenței

Betalactamine (peniciline, 1.hidroliza nucleului betalactamic sub acțiunea

cefalosporine, carbapeneme) betalactamazelor;
2.modificări ale Penicillin-binding-protein
(PBP);
3.alterarea permeabilității celulare;
Aminoglicozide 1.inactivare prin intermediul enzimelor de
modificare a aminoglicozidelor;
2.afectarea transportului transmembranar activ;
3.modificarea unei proteine de la nivel
ribozomal;
Macrolide 1.anularea acțiunii antibioticelor prin eflux
activ extracelular;
2.echipament enzimatic specific direcționat
împotriva antibioticelor macrolide;
3.alterarea proteinelor țintă;

27
Clase de antibiotice Mecanisme de instalare a antibiorezistenței

Fluorochinolone 1.modificări ale ADN-girazei;

2.diminuarea permeabilității membranare;
3.îndepărtarea antibioticelor extracelular prin
eflux active
Glicopeptide (Vancomicină) modificarea proteinei țintă
Cloramfenicol 1.scăderea permeabilității membranare;
2.inactivare prin acțiunea cloramfenicol-
acetiltransferază
Lincosamide 1.modificări ale proteinei-țintă;
2.inactivare enzimatică;
Trimetoprim alterarea permeabilității membranei celulare

28
 CAPITOLUL 3
IMUNODEPRESIA DOBÂNDITĂ ȘI SEPSISUL SEVER
3.1. Afecțiuni imunodeprimante
Pentru a face față unui proces infecțios organismul gazdă trebuie să funcționeze la un
nivel optim în ceea ce privește funcțiile sale de apărare. Din nefericire, în multe situații, acest
deziderat este departe de fi îndeplinit (262,274). Există mai multe patologii (congenitale sau
dobândite), care justifică scăderea globală a capacității globale de apărare și care au efecte
semnificative asupra evoluției unor infecții (293). Din acest punct de vedere nici un organism nu
se comportă în mod ideal dar, luând în considerare faptul că, de cele mai multe ori solicitările nu
sunt la un nivel maxim, se conturează posibilitatea de compensare a unor deficite imunologice,
astfel încât, în majoritatea cazurilor, este asigurată o capacitate de apărare corespunzătoare
momentului (34,123).
Exceptând patologiile care afectează direct sistemele de apărare antiinfecțioasă umorale
și celulare, terenul poate fi afectat și în alte situații:
A.Integritatea morfo-funcțională a sistemelor și organelor vitale este esențială întrucât
menține homeostaziile mediului intern (circulatorie, excretorie, respiratorie, metabolică). Acestea
sunt afectate în:
- boli cronice care presupun o insuficiență funcțională de diferite grade și, chiar în absența
decompensărilor, reprezintă un element decisiv în ceea ce privește evoluția infecțiilor în general;
- boli acute (în faza de stare sau convalescență):infecții respiratorii de diferite etiologii, hepatite
acute, nefrite acute, miocardite etc.);
- patologii metabolice: diabet zaharat, obezitate, sindrom cașectic);
- patologii endocrine; hipotiroidie, insuficiență hipofizară, insuficiență corticosuprarenaliana,
Sindrom Cushing etc.);
Este necesară o cunoaștere temeinică a acestor echilibre în orice caz de infecție sistemică
prin utilizarea testelor impropriu numite „de rutină” (glicemie, uree, creatinină, ionogramă, probe
hepatice și prin monitorizarea lor de-a lungul evoluției bolii, deoarece riscul de decompensare a
acestora se minimizează doar în contextul vindecării (24,292).
Deficitele funcționale alterează preferențial capacitatea de adaptare la stres a
organismului, influențând totodată și șansele terapeutice prin impunerea unor restricții în acest
sens și prin necesitatea evitării anumitor preparate a caror utilizare presupune un risc crescut de
apariție a efectelor secundare în acele cazuri particulare (6, 294).
B.Terenul reprezintă o entitate cu stabilitate redusă, modificabilă pe parcursul evoluției
infecției actuale și sub acțiunea acesteia, aspect observabil mai ales în cadrul sepsisului ca și

29
 infecție generalizată (9,60,165). Aceasta decompensare se poate datora și efectelor adverse
medicamentoase și din acest motiv se impune monitorizare riguroasă a parametrilor funcționali
pe toată durata bolii (206).
Stările patologice de depresie imună se împart în două mari categorii:
i)Deficiențe imune congenitale (primare)-sunt întâlnite cu preponderență la vârsta copilăriei.
ii)Deficiențe imune dobândite (secundare)-reprezintă aproape exclusiv apanajul vărstei adulte,
fiind de multe ori cumulative (tab.3.I).
Tabel 3.I. Afecțiuni imundeprimante dobândite
(modificat după Chiotan M., 2013)

Imundeficiențe legate de 1.imaturitate (copil);

vârstă
Imundeficiențe carențiale
Imundeficiențe toxice
Imundeficiențe instalate prin
pierderi de imunoglobuline
Imundeficiențe apărute prin
boli infecțioase
Imundeficințe prin boli
autoimmune
Imundeficiențe apărute prin
neoplazii și leucoze
Imundeficiențe apărute dupa
tratamente imunosupresive
Imundeficiențe iatrogene
2.epuizare (vârstnic)
1.malnutriție protein-calorică
1.etilism cronic;
2.consum de droguri;
1.enteropatii glutenice deproteinizante;
2.sindrom nefrotic;
3.exsudație masivă (arsuri);
1.în infecția HIV;
2.după infecții virale acute (hepatite virale, mononucleoză
infecțioasă, rujeolă etc.);
3.după infecții bacteriene (bruceloză, febră tifoidă, tuberculoză
4.după rickettsioze;
5.după boli parazitare (malarie, toxoplasmoză, strongiloidoză);
1.colagenoze (LED, poliarterită nodoasă, sarcoidoză, vasculite
2.patologii ale sistemului limfatic (limfoame)
3.boli hematologice
 
1.în cadrul transplantului;
2.proteze
3.cateterisme
1.postsplenectomie
2.postmedicamentoase (toxice sau prin sensibilizare)
3.postcorticoterapie
4.postradioterapie
5.postchimioterapie
6.postantibioterapie

30
Imundeficiențe prin afecțiuni
metabolice cornice
1.diabet zaharat
2.ciroză hepatică
3.insuficiență renală cronică
4.insuficiență respiratorie cronică
5.patologii endocrine diverse (tiroidiana, hipofizară,
corticosuprarenaliană)

3.2. Particularități clinice și evolutive

Există o particularizare a evoluției sepsisului raportată la terenul pe care se grefează
(201,220). Patologia modernă include în componența ei și categoria infecțiilor pe teren
imunodeprimat. Acestea au devenit afecțiuni curente atât prin intermediul factorului demografic
(creșterea demografică), cât și prin creșterea ponderii persoanelor cu deficiențe imunitare
datorită:

 Creșterii duratei de viață (apariția senescenței și declin prin epuizarea rezervelor

biologice și imune);
 Creșterii numarului de persoane de orice vârstă diagnosticate cu afecțiuni
debilizante (a căror speranță de viață în creștere se datorează în principal
progreselor terapeutice);
 Numărului crescut de transplante de organe și imunosupresiei indusă
medicamentos;
 Numarului ridicat de pacienți recuperați dupa boli considerate letale în trecut,
dar cu prețul sechelelor su răsunet imunitar;
 Extinderii patologiei de sistem imunitar;

Toate persoanele care se încadrează în categoriile mai sus menționate manifestă o

susceptibilitate crescută la confruntarea cu agenții infecțioși, în sensul că:
 Prezintă o rată crescută a îmbolnăvirilor;
 Infecțiile au o tendință evolutivă mult mai severă decât în cazul persoanelor
normale;
 Risc crescut de apariție a complicațiilor și sechelelor;
 În etiologia sepsisului apar frecvent germeni cu patogenitate scăzută sau
“condiționat patogeni”;
 Există anumite dificultăți terapeutice, mai ales în ceea ce privește instituirea
tratamentului etiotrop;
Alte particularități clinice ale infecțiilor la subiecții imunodeprimați se referă la:
- o mare ușurință în contactarea infecțiilor;

31
- frecvență ridicată a reinfecțiilor și a recidivelor;
- tendința evolutivă severă, cu risc letal mare, însă fără o expresie clinică corespunzătoare sau
manifestată în timp util (situație des întâlnită la pacienții cu ciroză hepatică, etilism cronic,
splenectomizați, diabetici, etc.);
- deseori sepsisul are o evoluție subclinică, datorită areactivității terenului-gazdă (absența febrei,
sindrom inflamator minim, număr normal de leucocite);
- apariția reactivărilor pe fondul unor infecții cronice, aflate sub control clinic și terapeutic pentru
o perioadă relativă de timp, sau a unor terapii imunosupresoare prelungite;
- contactarea infecțiilor cu germeni slab patogeni (în cazul patologiei de transplant);
3.3. Conduită terapeutică
Tratamentul infecțiilor sistemice la pacienții imunodeprimați reprezintă, în ultimă
instanță, un obiectiv greu de îndeplinit, datorită dificultăților terapeutice suplimentare (34,289).
Este o urgență maximă, dacă luăm în considerare letalitatea crescută, iar aplicarea măsurilor
terapeutice trebuie să respecte mai multe criterii:
 Să fie complexe și să se adreseze în egală măsură sepsisului, dar și condițiilor
patologice favorizante legate de imundepresia organismului-gazdă;
 Să fie combinate (vizând toate posibilitățile de tratament etiologic, patogenic,
local și general);
 Să se întindă pe o durată mai lungă de timp (inclusiv o perioadă de observație
postterapeutică suficientă);
 Să evite monoterapia, preferându-se regimurile asociate, sinergice, în doze
corespunzătoare;
 În primă fază se apelează la terapia de dezescaladare, cu antibiotice cu spectru
extins în asociere, până la obținerea rezultatelor microbiologice, pentru ca ulterior
să se administreze medicația antibiotică în conformitate cu antibiograma;
 Să existe un control adecvat și riguros al eficienței terapeutice;
 Să se realizeze corecția deficitelor imune existente, în măsura posibilităților
(administrare de imunoglobuline standard), reechilibrarea hematologică și chiar
imunostimulare activă în anumite situații;
 Să existe o corecție a dezechilibrului glicemic la pacienții diabetici prin
administrare de insulină pe toată perioada de evoluție a sepsisului, cu reluarea
terapiei inițiale după rezolvarea episodului infecțios;
 Să se administreze vitaminoterapie și reechilibrare metabolică atentă;
Aceste măsuri sunt realizabile în condițiile unor unități de terapie intensivă complexe și
apte să preia și să trateze astfel de cazuri (265).

32
 Administrarea precoce a terapiei antibiotice adecvate reprezintă un deziderat major
pentru managementul optim al cazurilor de sepsis. O serie de studii multicentrice efectuate în
spitalele Uniunii Europene au demonstrat că instituirea promptă a tratamentului cu antibiotice în
asociere au redus rata mortalității intraspitalicești cu până la 50%.
Datorită faptului că, în majoritatea cazurilor de sepsis cu germeni gram-negativi, mai
mult de 50% dintre decese survin în primele 2 zile de la debutul bolii, iar rezultatele testelor
microbiologice sunt furnizate de obicei după 48-72 de ore, această formă de antibioterapie
empirică, cu spectru cât mai larg și cu administrare intravenoasă a fost unanim recunoscută și
acceptată.
Asocierea agenților antimicrobieni este preferată monoterapiei, în scopul acoperirii unei
plaje etiologice căt mai extinse. Ghidurile internaționale recomandă o schemă terapeutică ce
include o cefalosporină de generația a treia în combinație cu un reprezentant al
aminoglicozidelor ca medicație de primo-intenție în astfel de cazuri. Aceste scheme sunt
remaniate în concordanță cu rezultatele microbiologice și antibiogramele furnizate.
În selectarea antibioticelor ar trebui să se țină cont de câteva aspecte: presupusul situs
infecțios, poarta de intrare, statusul imun al gazdei, posibilele interacțiuni medicamentoase și
riscul de rezistență bacteriană la pacientul în cauză.
Deși gentamicina este un aminoglicozid frecvent utilizat pentru tratarea cazurilor de
sepsis, datele recente au demonstrat o eficacitate superioară a amikacinei în infecțiile produse de
germeni cu rezistență crescută la antibiotice.
Pentru pacienții non-neutropenici care dezvoltă sepsis, recomandările terapeutice includ
cefalosporinele cu spectru extins în defavoarea aminoglicozidelor, ultimele fiind preferate în
asociere cu penicilinele antipseudomonas atunci cănd există suspiciunea implicării etiologice a
tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa, cu atât mai mult în cazul persoanelor neutropenice.
Aceste combinații sinergice au fost utilizate cu obținerea unor răspunsuri clinice favorabile. Un
alt avantaj al asocierilor de antibiotice îl reprezintă reducerea presiunii de selecție a mutantelor
rezistente. Antibioterapia în triplă asociere și asocierea dintre antimicrobienele bactericide și
bacteriostatice nu sunt recomandate și ar trebui evitate.

CAPITOLUL 4
ANTIBIOTERAPIA LA PACIENȚII IMUNODEPRIMAȚI CU SEPSIS SEVER
4.1. Motivația și scopul studiului
Sepsisul la pacienţii imunodeprimaţi reprezintă o patologie actuală dificil de soluţionat,
mai ales în contextul multiplicării condiţiilor de scădere a sistemului imunitar (factori de risc

33
modificabili şi nemodificabili) chiar şi în cazul organismelor tinere, dar şi al extinderii spectrului
etiologic al infecţiilor cu potenţial sever, aspect condiţionat de folosirea nejudicioasă a
antibioterapiei, de efectuarea manevrelor medicale invazive şi de identificarea cu acurateţe a
germenilor implicaţi prin utilizarea unor tehnici de laborator de ultimă generaţie (49,67,119).
Prima categorie microbiologică frecvent implicată în determinismul patologiei infecţioase
sistemice o reprezintă bacteriile Gram-pozitive (Staphylococcus sp. şi Enterococcus sp.), urmată
de grupul bacililor Gram-negativi fermentativi ( Escherichia coli, Enterobacter sp., Klebsiella
sp., Proteus sp.) şi nefermentativi (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp.) (2,5,43).
Tulpinile de stafilococ care colonizează în mod fiziologic tegumentele şi mucoasele pot
deveni, patogene pentru organismul implicat, declanşând o diversitate de afecţiuni, de la infecţii
localizate (musculo-cutanate, cutaneo-mucoase, osoase, osteoarticulare) până la infecţii
generalizate (12.20,297).
De multe ori areactivitatea organismului gazdă, manifestată printr-o simptomatologie slab
exprimată şi nespecifică, alături de un tablou clinic şi paraclinic fără modificări majore, poate
induce în eroare clinicianul în sensul îngreunării stabilirii unui diagnostic corect şi iniţierii cât
mai precoce a antibioterapiei adecvate (11,60). Din aceste motive sunt necesare, în egală măsură,
efectuarea unei anamneze corecte şi examinarea completă şi riguroasă, ambele având un rol
important în depistarea pacienţilor cu risc infecţios înalt (24,191).
Întrucât un prognostic favorabil depinde, într-o proporţie ridicată, de precocitatea
stabilirii diagnosticului etiologic şi de rapiditatea şi corectitudinea terapiei antibiotice iniţiate,
direcţiile actuale de cercetare se îndreaptă către implementarea unor tehnici inovative, rapide de
identificare a agenţilor patogeni infecţioşi (32). Totodată sunt vizate şi metodele de testare rapidă
a sensibilităţii germenilor la antibiotice, aspect esenţial în algoritmul de selecţie a medicaţiei
antibiotice potrivite (36,218).
Pacienţii cu deficite imune (tranzitorii sau permanente) au nevoie, în paralel, de corecţia
dezechilibrelor metabolice instalate în decursul procesului infecţios (prin susţinerea funcţiilor
vitale, chiar într-un regim de terapie intensivă), dar şi de controlul factorilor de risc
imunosupresori, fenomene care se condiţionează şi se potenţează reciproc (38,165,180).
Se doreşte conturarea, la nivel mondial, a unor conduite preventive cu privire la
abordarea infecţiilor bacteriene sistemice, dar implementarea acestor protocoale de prevenţie este
dificil de realizat şi generează în continuare o serie de controverse. Literatura de specialitate
furnizează date ambigue referitor la factorii de risc şi la posibilităţile de management al acestor
patologii infecţioase (44,45,46).
O altă problemă de actualitate o constuie meticilino-rezistenţa tulpinilor de
Staphylococcus aureus, germene implicat tot mai frecvent în etiologia infecţiilor panrezistente
(39,58,75,78). Din păcate, în ultimii ani s-a remarcat o amplificare a fenomenului de rezistenţă a
bacteriilor comunitare la antibioterapia uzuală, fapt care a condus la reconsiderarea schemelor de
primo-intenţie, mai ales în cazul pacienţilor vârstnici şi taraţi. Astfel apare utilitatea unui studiu

34
clinic de amploare, care să aducă informaţii noi cu privire la profilul loco-regional de rezistenţă
microbiană, în funcţie de care să se poată lua decizia unui regim terapeutic adecvat (99,102,103).
Germenii Gram-negativi (aerobi/anaerobi) se regăsesc şi ei în categoria agenţilor
etiologici ai sepsisului sever, mai ales în situaţia unor organisme expuse mediului spitalicesc şi
tratamentelor antibiotice prelungite (80,81,84).
Riscul de evoluţie către şoc septic şi disfuncţie multiplă de organ este crescut în cazul
pacienţilor imunodeprimaţi, iar decesul survine la aproximativ 30% din cazuri (83,87). De aceea,
sunt necesare identificarea condiţiilor patologice imunosupresive, monitorizarea pacienţilor cu
risc, administrarea unor scheme terapeutice noi şi eficiente, utilizarea antibioticelor cu spectru
larg, în scopul creşterii ratei de supravieţuire şi scăderii substanţiale a costurilor de spitalizare
(77,79).
Importanţa patologiei infecţioase la subiecţii cu imunodepresie, precum şi necesitatea
furnizării unor date actuale cu privire la sepsisul sever şi la profilul de rezistenţă bacteriană din
regiunea de Nord-Est a României, ne-a determinat sa dezbatem problematica anterior
menţionată în această teză de doctorat.

Obiective propuse:

 evaluarea incidenţei sepsisului sever la pacienţii imunodeprimaţi spitalizaţi în Clinica de

Boli Infecţioase “Sfânta Parascheva” din Iaşi, cu adresabilitate ridicată din toată regiunea
Moldovei, cu scopul de a descrie trendul evolutiv al acestei patologii;
 analiza comparativă a particularităţilor clinice, paraclinice şi evolutive în funcţie de
asocierea patologiei imundeprimante, poarta de intrare a agentului cauzal, instalarea
disfuncţiei organice multiple, rapiditatea stabilirii diagnosticului şi eficienţa terapiei
antimicrobiene initiate pentru o mai bună cunoaștere a factorilor de risc care predispun la
dezvoltarea sepsisului și care influențează acest proces evolutiv.
 descrierea tulpinilor bacteriene în ceea ce priveşte sensibilitatea sau rezistenţa acestora la
antibioticele uzuale, pe perioada 2005-2012, cu scopul de a regândi schemele terapeutice
de primointenţie;
 evaluarea corectă a factorilor de prognostic pentru un management optim al unor astfel de
cazuri (98).

4.2. Material şi metodă

În studiu au fost incluşi 303 pacienţi internaţi în Spitalul Clinic de Boli Infecţioase
„Sfânta Parascheva” Iaşi, pe perioada 2005-2012, prin analiza foilor de observaţie.
În cadrul acestui studiu retrospectiv ne-am propus să stabilim care este incidenţa
sepsisului sever la pacienţii imunosupresaţi şi sa analizăm relaţia de cauzalitate între infecţia

35
sistemică severă şi factorii de risc care influenţează sistemul imun al gazdei în sensul deprecierii
acestuia (vârstă, afecţiuni metabolice, renale, onco-hematologice, ciroză hepatică, boli
autoimune, malnutriţie, etilism cronic, medicaţie imunosupresoare), în vederea instituirii acelor
măsuri preventive care să conducă la diminuarea impactului exercitat de aceşti factori.
În metodologia de lucru am introdus:
-date cu privire la expunere- identificarea factorilor de risc prin utilizarea metodelor
standardizate;
-date referitoare la efectul acestor procese patologice (sănătate, morbiditate, prognostic)-
furnizate prin intermediul unor examinări clinice obiective şi cuantificării unor markeri biologici
bine selectaţi şi standardizaţi;
Diagnosticul de sepsis sever a fost stabilit luându-se în considerare prezenţa a două sau
mai multe dintre următoarele criterii:
 temperatura >38ºC sau <36ºC;
 număr de leucocite>12000/mmc sau <4000/mmc sau >10% neutrofile segmentate<
 frecvenţă cardiacă>90 batai/min;
 frecvenţă respiratorie >20 respiraţii/min sau PaCo2<36 mm Hg,
la care se adaugă cel puţin una din expresiile clinico-biologice ale următoarelor disfuncţii de
organ:
 acidoză metabolică (Ph<7,2 sau acid lactic>1,5 mmoli/l);
 hipoxemie arterială (PaO2/FiO2<300 la pacientii intubaţi sau PaO2 <60 la pacientul
neintubat);
 tulburări de coagulare: INR (International Normalized Ratio>1,5 sau TP (Timp de
Protrombină)>60sec sau trombopenii (Trombocite<100 000/mmc);
 oligurie acută (diureză<0,5 ml/kgc/h);
 retenţie azotată (creatinină>3,5mg/dl sau o creştere cu >0,5mg/dl faţă de determinarea
precedentă);
 hemoragie digestivă superioară (melenă) sau ileus paralitic;
 hepatocitoliză (TGP>50ui/l) şi/sau hiperbilirubinemie (bilirubina totala>4 mg/dl);
 fenomene de encefalopatie acută intrainfecţioasă (scor Glasgow<6 la pacienţii fără
sedare);
Pacienţii aflaţi în stadiul de şoc septic au asociat în plus disfuncţie circulatorie acută,
manifestată prin hipotensiune arterială rezistentă la manevrele de umplere volemică (TA
sistolică<90mm Hg sau scăderea cu >40 mm Hg faţă de valoarea măsurată iniţial sau TA
medie<60 mm Hg).
Izolarea agentului cauzal s-a realizat din produse patologice diverse (sânge, aspirat traheal,
spută, lichid cefalorahidian, urină, colecţii purulente) sau prin însămânţarea cateterelor venoase.

36
 Pentru identificarea microbiologică şi a fost necesară parcurgerea unor etape bine stabilite. În
primă fază s-a realizat examinarea frotiului colorat Gram, pentru ca ulterior, prin adăugarea
mediilor nutritive specifice (agar-sânge, geloză simplă, macConkey, geloză-chocolat), să poată fi
obţinută şi cultura de germeni, urmată de identificarea propriu-zisă prin testul catalazei şi
coagulazei sau în sistem miniAPI, prin folosirea galeriilor ID32STAPH (bioMerieux, Franţa)-în
cazul speciilor de stafilococi, sau testul lactozei şi indol, sau în sistem API 20E, utilizând
galeriile API 20 E (bioMerieux, Franţa)-pentru Enterobacteriaceae şi alţi germeni Gram-
negativi. Testarea sensibilităţii la antibiotice şi chimioterapice a izolatelor bacteriene s-a realizat
prin metoda standard difuzimetrică CLSI (Clinical Laboratory Standard Institute). Controlul
intern de calitate s-a efectuat utilizând tulpinile de referinţă:ATCC 25923 (S. aureus), ATCC
25922 (Escherichia coli), ATCC 700603 (Klebsiella pneumoniae).
În scopul evaluării riscului de dezvoltare a infecţiilor sistemice severe, am efectuat calculul
scorului Carmeli, util şi în alegerea schemei terapeutice adaptate fiecărui caz în parte. Astfel,
ţinând cont de factorii predictivi, numerotaţi 1,2,3 (contactul anterior cu arealul sanitar,
antibioterapia preexistentă, respectiv vârsta şi comorbidităţile pacientului), este posibilă
elaborarea unor algoritmi de diagnostic şi tratament cu o eficacitate maximală.
În funcţie de criteriile mai sus menţionate, se poate realiza încadrarea pacienţilor în trei
categorii principale de risc:
 Carmeli 1 (infecţii comunitare) - risc scăzut;
 Carmeli 2 (infecţii comunitare cu risc crescut) - risc mediu;
 Carmeli 3 (infecţii nosocomiale sau asociate îngrijirilor medicale) - risc ridicat;
Selecţia pacienţilor în acest studiu s-a facut pe baza urmâtoarelor criterii de includere:
- vârsta mai mare de 18 ani;
- stabilirea diagnosticului de sepsis sever pe baza datelor clinice li paraclinice (hematologice,
biochimice, microbiologice şi imagistice);
- confirmarea etiologică;
Criteriile de excludere au vizat:
- vârsta mai mică de 18 ani;
- diagnostic de sepsis sever insuficient argumentat prin parametri clinici şi de laborator;
- absenţa identificării etiologiei microbiene;
În acest studiu clinic au fost analizate şi comparate date provenind din foile de observaţie şi
din alte documente medicale ale bolnavilor, urmărindu-se aspectele legate de:
 noţiuni de epidemiologie (distribuţia cazurilor în funcţie de vârstă, sex, mediu de
provenienţă, patologii asociate, scor Carmeli);
 expresia clinică a bolii;
 depistarea focarului infecţios;
 delimitarea porţii de intrare a agentului cauzator;

37
  confirmarea etiologică prin intermediul investigaţiilor bacteriologice;
 prezenţa sindromului inflamator nespecific (leucocite,VSH, proteină C reactivă,
fibrinogen);
 modificări hematologice (hemoglobină, hematocrit, formula leucocitară, număr de
plachete);
 alterarea funcţiei renale (uree, creatinină, clearance de creatinină, sumar de urina,
electroliţi);
 prezenţa disfuncţiei hepatice în cadrul sepsisului (transaminaze, GGT-gama glutamil-
transpeptidaza, fosfataza alcalină, proteinele totale, electroforeză, coagulogramă, markeri
serologici pentru etiologia virală a afectării hepatice);
 disfuncţii metabolice (afectarea metabolismului glucidic, hidro-electrolitic şi acido-
bazic);
 rezultatele explorărilor din sfera imagistică (radiografii, ultrasonografii abdominale,
cardiace şi de părţi moi, computer tomografii, rezonanţă magnetică nucleară);
 necesitatea aplicării manevrelor de terapie intensivă;
 antibioterapia instituită;
 evoluţia clinico-biologică sub tratament;
 durata totală a spitalizării;
 analiza deceselor;

Analiza statistică
Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor statistice din SPSS 18.0 la
pragul de semnificaţie de 95%. Prelucrarea primară, respectiv sistematizarea datelor prin
centralizare şi grupare, au condus la obţinerea indicatorilor primari, care se prezintă sub formă de
mărimi absolute. Pe baza indicatorilor primari, prin diferite procedee statistice de comparare,
abstractizare şi generalizare s-au obţinut indicatorii derivaţi. Indicatorii derivaţi au rolul de a
evidenţia aspectele calitative ale unui ansamblu, vizând relaţia dintre diferite părţi ale unui grup
de pacienţi sau diferite caracteristici, legături de interdependenţă dintre variabile.
S-au folosit următorii indicatori derivaţi, descrişi de testul ANOVA: indicatori ai valorii
medii (media, mediana, modulul, valorile minime şi maxime, etc) şi indicatori ai dispersiei
(deviaţia standard, eroarea standard, coeficientul de variaţie).
Testele Skewness sau Kurtosis (-2 < p < 2) sunt teste care măsoară normalitatea seriei de valori,
pentru a putea stabili dacă variabilele sunt sau nu continuui.
Teste de semnificație:
Testul 2 - test neparametric calitativ, compară distribuţii de frecvenţă.
OR – raportul cotelor RR – risc relativ.
Corelaţia Kruskall-Wallis compară variabile ordinale din 3 sau mai multe grupuri.

38
Testul t-Student - test parametric care compară valorile medii înregistrate în 2 grupuri cu
distribuţii normale și Testul F (ANOVA) utilizat în situaţia în care se compară 3 sau mai multe
grupuri cu distribuţii normale.
Testul Mann-Whitney U – test non-parametric care compară o variabilă cu distribuţie non-
normală din 2 grupuri.
Coeficient de corelaţie „Pearson” (r) reprezintă corelaţia a 2 variabile din acelaşi grup,
corelaţia directă/indirectă fiind dată de semnul coeficientului.
Trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic), în care pe abscisă se pune nivelul fals
pozitiv (1-specificitate) iar pe ordonată nivelul adevărat pozitiv (sensibilitatea) permite evaluarea
balanţei sensibilitate/specificitate.
Regresia liniară (y = ax+b) evidenţiază interdependenţa a 2 parametri. Analiza regresiei
testează raportul dintre varianţe şi evidenţiază probabilitatea asociată cu această valoare pentru
care regresia are semnificaţie statistică.

4.3. Rezultate
4.3.1. Structura loturilor în funcţie de statusul imunologic
Analizând repartiţia cazurilor pe ani de studiu, în perioada 2005-2012 s-a constatat faptul
că cele mai multe îmbolnăviri s-au produs către finalul acestei perioade: 57 cazuri în anul 2009 și
peste 40 de cazuri per an în perioada 2010-2012 (fig.4.1).
Numărul mediu anual de cazuri raportate a fost de 37,87 cu o deviaţie standard de 10,23
(IC95%: 23,4-44,6) (fig.4.2).
În perioada 2009-2012, tendinţa incidenţei sepsisului la persoanele adulte a fost
crescătoare (y= 22,18 + 3,49 x), iar acest aspect a adus în discuție nevoia de perfecţionare a
tehnicilor de identificare etiologică, dar şi cea de corecție a factorilor de risc în scopul reducerii
numărului de cazuri noi de sepsis.

39
 60
57

50 49
f(x) = 3.49 x + 22.18

40 41 40
38
N r. cazuri

30 30
26
22
20

10

0
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Fig.4.1. Distribuţia cazurilor de sepsis la adulţi

în perioada 2005-2012

Raportat la populaţia judeţului Iaşi (n=825.773), cu o eroare de eşantionare de ±5,6%

faţăde IC95%, cei 303 de pacienţi reprezintă eşantion reprezentativ pentru judeţul Iaşi
Pe cazuistica studiată s-a apreciat: diagnosticul şi contextul unei patologii asociate,
etiologia, repartiţia pe sex, grupe de vârstă, tratamentul, evoluţia. Atestarea gradului de afectare
s-a efectuat cu scorul CARMELI.
Grupul de studiu a fost divizat în 2 subgrupe, în funcţie de statusul imunologic:
Lot I: 157 pacienţi cu sepsis imunodeprimaţi (51,8%)
Lot II: 146 pacienţii cu sepsis imunocompetenţi (48,2%)
La fiecare caz s-a apreciat simptomatologia de debut, starea generală, semnele clinice la
internare, modificările paraclinice, afecţiunile asociate şi tratamentul efectuat.

imuno-deprimați
51.8%

imuno-competenți
48.2%

Fig.4.2. Distribuţia cazurilor în funcţie de statusul imunologic

40
 Studiul a fost retrospectiv, de tip caz-control, şi a încercat să stabilească factorii de risc
cumulativi ce stau la baza diagnosticului şi evoluţiei sepsisului sever la paceinţii imunodeprimaţi
în comparaţie cu cei imunocompetenţi.

4.3.2. Structura loturilor de studiu pe criterii epidemiologice

Distribuţia pe sexe a evidenţiat omogenitatea loturilor (p=0,542), evidenţiindu-se un
raport al cotelor masculin/feminin aproximativ egal (OR=1,15; IC95%: 0,73-1,80) (fig.4.3).

100%
90%
46.5 50
80%
70%
60%
Feminin
50%
Masculin
40%
53.5 50
30%
20%
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.3. Structura loturilor pe sexe

Distribuţia pe grupe de vârstă

Pe loturi de studiu, Skewness, Kurtosis (-2 < p < 2) sugerează faptul că seriile de valori ale
vârstei au fost omogene în cadrul grupurilor de studiu, evidenţiind variaţii de la 5 la 88 ani, cu un
nivel median fiind de 64 ani la pacienţii imunodeprimaţi şi variaţii de la 5 la 91 ani şi mediana de
59,50 ani la cei imunocompetenţi (tab.4.I ).
100

80

60
Varsta

40

20

imunodeprimat imunocompetent

Lot

Fig.4.4. Valori medii ale vârstei comparativ pe loturi de studiu

41
Pe grupe de vârstă s-a remarcat un vârf de frecvenţă la grupa 50-59 ani la pacienţii
imunodeprimaţi (24,2%), iar la pacienţii imunocompetenţi distribuţia a fost bimodală, 21,2%
pacienţi din grupa 50-59 ani şi 21,9% din grupa 70-79 ani. Ponderea pacienţilor imunodeprimaţi
la grupele de vârstă sub 30 ani a fost redusă (1,3%), în timp ce ponderea pacienţilor
imunocompetenţi a fost de 13%, diferenţe procentuale semnificative din punct de vedere statistic
(p=0,003) (fig.4.4).

30
Lot I
Lot II
25 24.2
22.9
21.9
22.3
21.2
20
17.8

15 14.6
%

13.4
12.3

10
8.9 8.9
6.8
5

1.3 1.3 1.4

0.7
0 0 0
< 10 ani 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99

Fig.4.5. Structura loturilor pe grupe de vârstă

Media grupului de studiu a fost de 60,70 ± 17,13 ani, semnificativ mai crescută la pacienţii
imunodeprimaţi (63,61 vs 57,58 ani; p=0,002) (fig.4.5).
Media grupului de studiu a fost de 60,70 ± 17,13 ani, semnificativ mai crescută la pacienţii
imunodeprimaţi (63,61 vs 57,58 ani; p=0,002) (fig.4.5).

Mediul de provenienţă
Distribuţia cazurilor pe medii de provenienţă a fost omogenă, 57,3% dintre pacienţii
imunodeprimaţi şi 51,4% dintre cei imunocompetenţi aveau provenienţă urbană (p=0,298)
(fig.4.6, tab.4.II).

42
 Tabel 4.I .Indicatori descriptivi ai vârstei (ani) comparativ pe sexe
Descriptives

Lot Statistic Std. Error

Varsta imunodeprimat Mean 63,61 1,151
95% Confidence Lower Bound 61,33
Interval for Mean Upper Bound
65,88

5% Trimmed Mean 64,14

Median 64,00
Variance 208,125
Std. Deviation 14,427
Minimum 5
Maximum 88
Range 83
Interquartile Range 20
Skewness -,702 ,194
Kurtosis 1,536 ,385
imunocompetent Mean 57,58 1,588
95% Confidence Lower Bound 54,44
Interval for Mean Upper Bound
60,71

5% Trimmed Mean 58,13

Median 59,50
Variance 368,191
Std. Deviation 19,188
Minimum 5
Maximum 91
Range 86
Interquartile Range 29
Skewness -,515 ,201
Kurtosis -,557 ,399

43
 100%
90% 42.7
48.6
80%
70%
60%
50% Rural Urban
40% 57.3
51.4
30%
20%
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.6. Structura loturilor pe medii de provenienţă

Sintetizând datele, caracteristicile epidemiologice de sex (RR=1,07; IC95%: 0,86-1,33),

vârstă (RR=1,22; IC95%: 0,97-1,52) sau mediu de provenienţă (RR=1,12; IC95%: 0,90-1,40) nu
au reprezentat factori de risc pentru imunodepresie în cazul pacienţilor cu sepsis (tab.4.II).

Tabel 4.II. Caracteristici epidemiologice şi risc estimat la pacienţii

cu sepsis imunodeprimaţi

Lot I Lot I
Caracteristici (n=157) (n=146) P OR RR IC95%
N % N %
Sex Masculin 84 53,5 73 50,0 0,542 1,15 1,07 0,86-1,33
Vârsta ≥ 60 ani 94 59,9 73 50,0 0,084 1,49 1,22 0,97-1,52
Mediu Urban 90 57,3 75 51,4 0,298 1,27 1,12 0,90-1,40

4.3.3. Distribuţia în funcţie de agentul etiologic

Sepsis sever determinat de Klebsiella pneumoniae

15,9% dintre pacienţii imundeprimati cu sepsis şi 15,8% dintre cei imunocompetenţi au

avut ca agent etiologic Klebsiella pneumoniae (p=0,968), fără a se evidenţia un risc estimat
semnificativ mai crescut de aparitie a sepsisului la pacienţii imunosupresaţi (RR=1,01; IC95%:
0,75-1,35) (fig.4.7, tab.4.III).

44
 100%
90%
80%
70% 84.1 84.2
60%
50% absent prezent
40%
30%
20% 15.9 15.8
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.7. Prezenţa Klebsiella pneumoniae în determinismul sepsisului

în funcţie de statusul imunologic

Atât la pacienţii imunodeprimaţi, cât şi la cei imunocompetenţi, prezenţa Klebsiella

pneumoniae s-a remarcat mai frecvent la vârste peste 60 ani (56,0% vs 56,5%; p=0,785), la sexul
feminin (56,0% vs 52,2%; p=0,668) şi la pacienţii de provenienţă urbană (72,0% vs 60,9%;
p=0,099) (fig.4.8).

100% 100% 100%

28
39.1
44 47.8
56 56.5
75% 75% 75%

50% 50% 50%

72
60.9
56 52.2
44 43.5
25% 25% 25%

0% 0% 0%
Lot I Lot II Lot I Lot II Lot I Lot II
≥ 60 ani < 60 ani M F R U

Fig.4.8.Prezenţa Klebsiella pneumoniae în funcţie de caracteristicile epidemiologice

comparativ pe loturi de studiu

Sepsis sever determinat de Pseudomonas aeruginosa

Prezenţa Pseudomonas aeruginosa s-a identificat la 15,9% dintre pacienţii imunodeprimaţi

şi la 9,6% dintre cei imunocompetenţi (p=0,098), fără a se evidenţia un risc estimat semnificativ
mai crescut de dezvoltare a sepsisului sever la pacienţii imunodeprimaţi (RR=1,29; IC95%: 0,99-
1,67) (fig.4.9, tab.4.III).

45
 100%
90%
80%
70% 84.1
90.4
60%
50% absent prezent

40%
30%
20% 15.9
9.6
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.9. Prezenţa Pseudomonas aeruginosa în determinismul sepsisului

în funcţie de statusul imunologic

La pacienţii imunodeprimaţi comparativ cu cei imunocompetenţi, prezenţa Pseudomonas

aeruginosas-a remarcat semnificativ mai frecvent la sexul feminin (48,0% vs 28,6%; p=0,05) şi
la cei proveniţi din mediul rural (68,0% vs 57,1%; p=0,01) (fig.4.10).

100% 100% 100%

52 52
59.9 57.1
75% 75% 71.4 75% 68

50% 50% 50%

48 48
40.1 42.9
25% 25% 28.6 25% 32

0% 0% 0%
Lot I Lot II Lot I Lot II Lot I Lot II
≥ 60 ani < 60 ani M F R U

Fig.4.10. Prezenţa Pseudomonas aeruginosa în funcţie de caracteristicile epidemiologice

comparativ pe loturi de studiu

Sepsis sever determinat de Staphylococcus epidermidis

Ponderea S. epidermidis a fost redusă: 5,1% dintre pacienţii imunodeprimaţi şi 2,7% dintre
cei imunocompetenţi (p=0,288) (tab.4.III).
Dintre cei 12 pacienţi la care s-a identificat S. epidermidis, 91,7% au fost de sex masculin
(p=0,005), 58,3% proveniţi din mediul rural (p=0,365) şi 50% cu vârste peste 60 ani (p=0,717).

46
 Sepsis sever deteminat de Staphylococcus aureus
S. aureus s-a identificat mai frecvent la pacienţii imunocompetenţi (26,7% vs 18,5%;
p=0,086) (fig.4.11, tab.4.III).

100%
90%
80%
73.3
70% 81.5
60%
50% absent prezent

40%
30%
26.7
20% 18.5
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.11. Prezenţa S. aureus în determinismul sepsisului

în funcţie de statusul imunologic

La pacienţii imunodeprimaţi comparativ cu cei imunocompetenţi, acolo unde prezenţa S.

aureus s-a identificat mai frecvent, nu s-au înregistrat diferenţe procentuale se4mnificative la
vârste peste 60 ani (62,1% vs 46,2%; p=0,545), sex masculin (58,6% vs 46,2%; p=0,540) sau
mediul urban (65,5% vs 59%; p=0,319) (fig.4.12).

100% 100% 100%

34.5
41
46.2 46.2
62.1 58.6
75% 75% 75%

50% 50% 50%

65.5
59
53.8 53.8
37.9 41.4
25% 25% 25%

0% 0% 0%
Lot I Lot II Lot I Lot II Lot I Lot II
≥ 60 ani < 60 ani M F R U

Fig.4.12. Prezenţa S. aureus în funcţie de caracteristicile epidemiologice

comparativ pe loturi de studiu

47
 Sepsis sever determinat de Escherichia coli
E. coli s-a identificat uşor mai frecvent la pacienţii imunocompetenţi comparativ cu cei
imunocompetenți, dar fără diferențe semnificative ddin punct de vedere statistic (19,2% vs
15,9%; p=0,456) (fig.4.13, tab.4.III)

100%
90%
80%
70% 84.1 80.8
60%
50% absent prezent

40%
30%
20% 15.9 19.2
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.13. Prezenţa E. coli în determinismul sepsisului

în funcţie de statusul imunologic

La pacienţii imunodeprimaţi comparativ cu cei imunocompetenţi, E. coli s-a identificat

semnificativ mai frecvent la sexul masculin (44,0% vs 28,6%; p=0,011), însă pe grupe de vârstă
(p=0,668) sau medii de provenienţă distribuţiile procentuale nu au fost semnificative din punct
de vedere statistic (p=0,768) (fig.4.14).

100% 100% 100%

28.6
44 40
46.4 50
56
75% 75% 75%

50% 50% 50%

71.4
56 60
53.6 50
44
25% 25% 25%

0% 0% 0%
Lot I Lot II Lot I Lot II Lot I Lot II
≥ 60 ani < 60 ani M F R U

Fig.4.14. Prezenţa E. coli în funcţie de caracteristicile epidemiologice

comparativ pe loturi de studiu

48
 Sepsis sever determinat de Enterococcus sp.
Enterococcus spp s-a identificat la 8,3% dintre pacienţii imunodeprimaţi şi la 8,9% dintre
cei imunocompetenţi (p=0,846) (fig.4.15, tab.4.III).

100%
90%
80%
70%
91.7 91.1
60%
50% absent prezent

40%
30%
20%
8.3 8.9
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.15. Prezenţa Enterococcus sp. în determinismul sepsisului

în funcţie de statusul imunologic

La pacienţii imunodeprimaţi comparativ cu cei imunocompetenţi, prezenţa Enterococcussp

a fost identificată mai frecvent la vârste peste 60 ani (76,9% vs 59,9%; p=0,176), la sexul
feminin (46,2% vs 38,5%; p=0,606) şi în mediul urban (53,8% vs 46,2%; p=0,792) (fig.4.16),
însă distribuţiile procentuale nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

100% 100% 100%

46.2
53.8 53.8
59.9 61.5
75% 75% 75%
76.9

50% 50% 50%

53.8
46.2 46.2
40.1 38.5
25% 25% 25%
23.1

0% 0% 0%
Lot I Lot II Lot I Lot II Lot I Lot II
≥ 60 ani < 60 ani M F R U

Fig.4.16. Prezenţa Enterococcus sp. în funcţie de caracteristicile epidemiologice

comparativ pe loturi de studiu

49
 Sepsis sever determinat de Enterobacter sp.
Ponderea Enterobacter sp a fost redusă în ambele grupuri de studiu:6,4% dintre pacienţii
imunodeprimaţi şi 3,4% dintre cei imunocompetenţi (p=0,233) (tab.4.III).
Dintre cei 15 pacienţi la care s-a identificat Enterobacter, 53,3% au fost de sex feminin
(p=0,683), 53,3% cu vârste peste 60 ani (p=0,887) şi 60% proveniţi din mediul urban (p=0,659).
Sepsis sever determinat de Proteus sp.
Ponderea acestui agent etiologic a fost redusă în ambele grupuri de studiu:5,7% dintre
pacienţii imunodeprimaţi şi 2,7% dintre cei imunocompetenţi (p=0,193) (tab.4.III).
Sepsis sever determinat de Acinetobacter sp.
Acinetobacter s-a identificat la 4,8% dintre pacienţii imunodeprimaţi şi 4,5% dintre cei
imunocompetenţi (p=0,889) (tab.4.III).
Dintre cei 14 pacienţi la care s-a identificat Acinetobacter, 64,3% au fost de sex feminin
(p=0,218), 78,6% cu vârste peste 60 ani (p=0,05) şi 57,1% proveniţi din mediul urban (p=0,836).
În concluzie, agentul etiologic nu a crescut semnificativ riscul de imunodepresie la
pacienţii cu sepsis sever (tab.4.III).

Tabel 4.III. Riscul estimat la pacienţii imunodeprimaţi în funcţie de agentul etiologic

Lot I Lot I
p OR RR IC95%
Agent etiologic (n=157) (n=146)
N % N %
K.pneumoniae 25 15,9 23 15,8 0,968 1,01 1,01 0,75-1,35
P.aeruginosa 25 15,9 14 9,6 0,098 1,79 1,29 0,99-1,67
S. aureus 29 18,5 39 26,7 0,086 0,62 0,78 0,58-1,06
S. epidermidis 10 6,4 5 3,4 0,889 2,78 0,59 0,58-2,89
E. coli 25 15,9 28 19,2 0,456 0,80 0,89 0,66-1,22
Enterococcus sp 13 8,3 13 8,9 0,846 0,92 0,96 0,64-1,44
Enterobacter sp 10 6,4 5 3,4 0,233 1,92 1,31 0,90-1,90
Citrobacter sp 0 0,0 2 1,4 0,087 - - -
Proteus sp 9 5,7 4 2,7 0,193 2,16 1,36 0,93-1,98
Acinetobacter sp 7 4,5 7 4,8 0,889 0,93 0,96 0,56-1,65

Prin trasarea curbei ROC se constată că hemocultura nu oferă o bună predictibilitate în

determinismul imunodepresiei la pacienţii cu sepsis, ariile de sub curbe sunt mai mici de 60%
(valoarea de referintă AUC>0,600) (fig.4.17).

50
 ROC Curve

1,0
Source of the Curve
Klebsiella
Pseudomonas
0,8 ScoagulazaNrg
Saureus
Sepidermidis
S e n s itiv ity

Ecoli
0,6 Enterococcus
Enterobacter
Citrobacter
Proteus
0,4
Acinetobacter

0,2

0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Specificity

Aria de sub curbă (AUC)

Fig.4.17. Balanța sensibilitate/specificitate a hemoculturii

la pacienții imunodeprimați cu sepsis sever

4.3.4. Evaluarea riscului de disfuncţie organică în sepsisul sever

Infecţiile urinare s-au identificat la 101 pacienţi (33,3%): 48 dintre pacienţii

imunodeprimaţi (30,6%) şi 53 dintre cei imunocompetenţi (36,3%) (p=0,291) (fig.4.18).

100%
Fig.4.18.
90%
Ponderea infecţiilor urinare la pacienţii cu sepsis
80% în funcţie
69.4 de statusul63.7
imunologic
70%
60% absente
Cel mai frecvent,50%în patologia infecţiilor urinare au fost implicaţi
prezente
E. coli (28,7%),
40%
Klebsiella pneumoniae 30%
(19,8%), Enterococcus sp.(12,9%)
36.3
şi Pseudomonas aeruginosa (11,9%)
30.6
(fig.4.19). 20%
10%
0%
Lot I Lot II

51
 Acinetobacter

Proteus 5.0

Citrobacter 2.0

Enterobacter 5.9

Enterococcus 12.9

E. coli 28.7

S. epidermidis 1.0

S. aureus 8.9

S.coagulază neg 3.0

P.aeruginosa 11.9

K.pneumoniae 19.8

0 5 10 15 20 25 30 35

Fig.4.19. Corelaţia agentului etiologic cu infecţiile urinare la pacienţii cu sepsis

Prezenţa E. coli a indus un risc estimat de infecţie urinară de 2 ori mai mare (RR=2,0;
IC95%: 1,39-2,60; p=0,001), iar prezenţa Enterococcus a indus un risc estimat de 1,6 ori mai
mare (RR=1,60; IC95%: 1,03-2,40; p=0,001). Chiar dacă Citrobacter a fost identificat cu o

52
frecvenţă de numai 2%, acest agent s-a asociat semnificativ cu infecţia urinară, cu un risc de
peste 3 ori mai crescut (RR=3,04; IC95%: 2,59-3,58; p=0,035). S. aureus a fost mai frecvent
identificat la pacienţii fără infecţie urinară (29,2%) (tab.4.VI).

Tabel 4.IV. Corelaţia infecţiei urinare cu sepsisul în funcţie de agentul etiologic

fără inf.
cu inf. urinară
urinară
Agent etiologic (n=101) p OR RR IC95%
(n=146)
N % N %
K.pneumoniae 20 19,8 28 13,9 0,188 1,53 1,31 0,90-1,92
P.aeruginosa 12 11,9 27 13,4 0,714 0,87 0,91 0,55-1,51
S. aureus 9 8,9 59 29,2 0,001 0,24 0,34 0,18-0,63
S. epidermidis 1 1,0 2 1,0 1,000 1,00 1,00 0,20-4,99
E. coli 29 28,7 24 11,9 0,001 2,99 2,00 1,39-2,60
cu inf. urinară fără inf.
Agent etiologic (n=101) urinară p OR RR IC95%
(n=146)
N % N %
Enterobacter 6 5,9 9 4,5 0,580 1,35 1,21 0,64-2,30
Citrobacter 2 2,0 0 0,0 0,035 - 3,04 2,59-3,58
Proteus 5 5,0 8 4,0 0,692 1,26 1,16 0,57-2,36
Acinetobacter 0 0,0 14 6,9 0,003 - - -

Tabel 4.V. Corelaţia afectării cardiovasculare cu sepsisul

în funcţie de agentul etiologic

cu afecare fără afectare

cardiovasculară cardiovasculară
Agent etiologic p OR RR IC95%
(n=60) (n=243)
N % N %
K.pneumoniae 9 15,0 39 16,0 0,841 0,92 0,94 0,50-1,77
P.aeruginosa 12 20,0 27 11,1 0,079 2,00 1,69 0,99-2,89
S.coagulază neg 0 0,0 12 4,9 0,020 - - -
S. aureus 12 20,0 56 23,0 0,609 0,84 0,86 0,49-1,53
E. coli 8 13,3 45 18,5 0,331 0,68 0,73 0,37-1,44
Enterococcus 7 11,7 19 7,8 0,358 1,56 1,41 0,71-2,77
Enterobacter 2 3,3 13 5,3 0,500 0,61 0,66 0,18-2,46
Citrobacter 0 0,0 2 0,8 0,643 - - -
Proteus 2 3,3 11 4,5 0,674 0,73 0,77 0,21-2,81
Acinetobacter 4 6,7 10 4,1 0,420 1,66 1,47 0,62-3,49

53
 Bolile hepatice s-au identificat la 63 pacienţi (20,8%): 53 dintre pacienţii
imunodeprimaţi (33,3%) şi 10 dintre cei imunocompetenţi (6,8%) (p=0,001) (fig.4.20).

100%
90%
80%
70% 75.2
85.6
60%
50% absente prezente

40%
30%
20% 24.8
14.4
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.4.20. Ponderea comorbidităţilor hepatice la pacienţii cu sepsis

în funcţie de statusul imunologic

La pacienţii cu afectare hepatică, cel mai frecvent implicaţi în etiologia sepsisului au fost
Escherichia coli (23,8%), Klebsiella pneumoniae (19%) şi Staphylococcus aureus (15%)
(fig.4.21).

Acinetobacter 6.3

Proteus 6.3

Citrobacter 0.0

Enterobacter 6.3

Enterococcus 7.9

E. coli 23.8

S. epidermidis 1.6

S. aureus 14.3

S.coagulază neg 4.8

P.aeruginosa 9.5

K.pneumoniae 19.0

0 5 10 15 20 25
%

Fig.4.21. Corelaţia agentului etiologic cu afectarea hepatică

la pacienţii cu sepsis
Prezenţa agenţilor etiologici nu a determinat un risc relativ crescut în cazul asocierii
sepsisului cu bolile hepatice (tab.4.VI).

54
 Tabel 4.VI. Corelaţia afectării hepatice cu sepsisul
în funcţie de agentul etiologic

cu afecare fără afectare

hepatică hepatică
Agent etiologic p OR RR IC95%
(n=63) (n=240)
N % n %
K.pneumoniae 12 19,0 36 15,0 0,442 1,33 1,25 0,72-2,74
P.aeruginosa 6 9,5 33 13,8 0,358 0,66 0,71 0,33-1,54
S.coagulază neg 3 4,8 9 3,8 0,720 1,28 1,21 0,44-3,31
S. aureus 9 14,3 59 24,5 0,070 0,51 0,58 0,30-1,11
S. epidermidis 1 1,6 2 0,8 0,612 1,92 1,61 0,32-8,11
E. coli 15 23,8 38 15,8 0,150 1,66 1,47 0,90-2,43
Enterococcus 5 7,9 21 8,8 0,836 0,90 0,92 0,40-2,09
Enterobacter 4 6,3 11 4,6 0,577 1,41 1,30 0,55-3,11
Citrobacter 0 0,0 2 0,8 0,333 - - -
Proteus 4 6,3 9 3,8 0,387 1,74 1,51 0,65-3,53
Acinetobacter 4 6,3 10 4,2 0,479 1,56 1,40 0,59-3,30
La pacienţii cu diabet zaharat, cel mai frecvent în patologia sepsisului au fost implicaţi S.
aureus (26,2%), K. pneumoniae (19,7%) şi P. aeruginosa(18%) (fig.4.22). Risc relativ mai
crescut în cazul asocierii sepsisului cu diabetul zaharat au prezentat pacienţii la care s-a decelat
Enterobacter (RR=1,71; IC95%: 0,91-3,64; p=0,218) şi P. aeruginosa (RR=1,49; IC95%: 0,85-
2,61; p=0,194), însă rezultatul nu poate fi extrapolat la populaţia generală (tab.4.VII).

Acinetobacter 1.6

Proteus 4.9

Citrobacter 0.0

Enterobacter 8.2

Enterococcus 3.3

E. coli 11.5

S. epidermidis 0.0

S. aureus 26.2

S.coagulază neg 3.3

P.aeruginosa 18.0

K.pneumoniae 19.7

0 5 10 15 20 25 30
%

55
 Fig.4.22. Corelaţia agentului etiologic cu diabet zaharat la pacienţii cu sepsis

Tabel 4.VII. Corelaţia diabetului zaharat cu sepsisul

în funcţie de agentul etiologic

cu DZ fără DZ
Agent etiologic (n=61) (n=242) p OR RR IC95%
N % n %
K.pneumoniae 12 19,7 36 14,9 0,370 1,40 1,30 0,75-2,26
P.aeruginosa 11 18,0 28 11,6 0,194 1,68 1,49 0,85-2,61
S.epidermidis 2 3,3 10 4,1 0,755 0,79 0,82 0,23-2,97
S. aureus 16 26,2 52 21,5 0,434 1,30 1,23 0,74-2,03
E. coli 7 11,5 46 19,0 0,150 0,55 0,61 0,30-1,27
Enterococcus 2 3,3 24 9,9 0,068 0,31 0,36 0,09-1,39
Enterobacter 5 8,2 10 4,1 0,218 2,07 1,71 0,81-3,64
Citrobacter 0 0,0 2 0,8 0,342 - - -
Proteus 3 4,9 10 4,1 0,790 1,20 1,15 0,42-3,20
Acinetobacter 1 1,6 13 5,4 0,166 0,29 0,34 0,05-2,31

Bolile autoimune au fost identificate la 11 pacienţi (3,6%), semnificativ mai frecvent la

pacienţii imunodeprimaţi (5,1% vs 2,1%; p=0,149) (tab.4.VIII).
Afecţiunile osteoarticulare sau fost prezente la 17 pacienţi (5,6%), uşor mai frecvente la
pacienţii imunocompetenţi (6,8% vs 4,5%; p=0,366) (tab.4.VIII).
Sintetizând, principalele comorbidităţi asociate care au evidenţiat un risc estimat crescut de
sepsis și imunodepresie au fost diabetul zaharat (RR=2,39; IC95%: 2,04-2,80; p=0,001),
afecţiunile hepatice (RR=1,94; IC95%: 1,62-2,32; p=0,001), cardiovasculare (RR=1,34; IC95%:
1,07-1,68; p=0,021) şi etilismul (RR=2,02; IC95%: 1,75-2,33; p=0,001).

Tabel 4.VIII. Factori de risc la pacienţii cu sepsis şi imunodepresie

Lot I Lot II
Comorbidităţi (n=157) (n=146) p OR RR IC95%
N % N %
Inf. Urinare 48 30,6 53 36,3 0,291 0,77 0,88 0,69-1,12
Cardiovasculare 39 24,8 21 14,4 0,021 1,97 1,34 1,07-1,68
Circulatorii 9 5,7 3 2,1 0,093 2,90 1,48 1,04-2,08
Hepatice 53 33,3 10 6,8 0,001 6,93 1,94 1,62-2,32
Autoimune 8 5,1 3 2,1 0,149 2,60 1,43 0,98-2,08
Diabet zaharat 59 37,6 2 1,4 0,001 43,3 2,39 2,04-2,80
Pulmonare 21 13,4 36 24,7 0,012 0,47 0,67 0,47-0,95

56
Neurologice 5 3,2 15 10,3 0,011 0,29 0,47 0,22-1,00
Cerebrale 8 5,1 15 10,3 0,087 0,47 0,65 0,37-1,16
Respiratorii 3 1,9 4 2,7 0,631 0,69 0,84 0,35-1,95
ORL 3 1,9 7 4,8 0,156 0,39 0,57 0,22-1,48
Osteoarticulare 7 4,5 10 6,8 0,366 0,64 0,79 0,44-1,40
Cutanate 11 7,0 14 9,6 0,414 0,71 0,84 0,53-1,32
Etilism 25 15,9 1 0,7 0,001 27,5 2,02 1,75-2,33

Scor CARMELI

În ambele
loturi, scorul
CARMELI a fost
preponderent egal
Carmeli 3
58.2 cu 3 (66,2% vs
Lo 41.8 Carmeli 2 58,2%; p=0,150)
0
(fig.4.23 ).
Carmeli 1
Fig.4.23.
Distribuţia în
66.2 funcţie de scorul
L 33.8 Carmeli
0

La
cazuistica studiată, numărul de zile de spitalizare a variat între câteva ore şi 35 zile, cu o varianţă
de 50,7%, însă seria de valori a fost omogenă (Skewness (p= +0,91)/ Kurtosis (p= +0,69)).
Numărul mediu de zile de spitalizare nu a diferit semnificativ în funcţie de statusul
imunologic (12,98 vs 12,88 zile; p=0,897) (tab.4.IX).

Tabel 4.IX .Indicatori descriptivi ai numărului de zile de spitalizare

Interval
Test F
Parametr Deviaţ Eroar confidenţă 95%
Min Max (ANO
i N Medie ie Std. e Std. - +95%
VA) p
95%CI CI
Masculin 157 12,98 6,66 0,53 11,93 14,03 1 35 0,897

57
Feminin 146 12,88 6,46 0,53 11,83 13,94 0 34
Total 303 12,93 6,55 0,38 12,19 13,67 0 35

30

25

ZileSpitalizare
20

15

10

imunodeprimat imunocompetent

Lot

Fig.4.24. Numărul mediu de zile de spitalizare în funcţie de statusul imunologic

Zile spitalizare în ATI

Numărul de zile de spitalizare a variat între câteva ore şi 25 zile, cu o varianţă amplă
(176%), iar testele Skewness (p= +2,43) şi Kurtosis (p= +6,93) nu sugerează omogenitatea seriei
de valori, de aceea nu au putut fi aplicate teste cantitative.
De remarcat faptul că 33,1% dintre pacienţii imunodeprimaţi şi 25,3% dintre cei
imunocompetenţi au stat spitalizaţi în serviciul ATI între 1 şi 7 zile (p=0,214) (fig.4.25).

40 33.1 1-7 zile 8-14 zile

25.3 > 14 zile

30

%
20

6.4
10 4.8
3.2
2.1

0
Lot I Lot II

Fig.4.25 Numărul de zile de spitalizare în ATI

în funcţie de statusul imunologic

4.3.5. Profilul de antibiorezistenţă a germenilor izolaţi

58
 Din antibiogramă se remarcă cea mai mare rezistenţă la ampicilină pentru Proteus sp.(80%)
urmate de Enterobacter (50%) (tab.4.XII). Tulpinile de Escherichia coli au fost sensibile în
proporţie de 61,5%, iar cele de Klebsiella pneumoniae în proporţie de 52,6% (tab.4.X).

Tabel 4.X . Rezistenţa/sensibilitatea agenților microbieni izolați

la ampicilină

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

N % N % n %
K.pneumoniae 10 52,6 - - 9 41,4 0,721
E. coli 16 61,5 - - 10 38,5 0,132
Enterobacter 4 50,0 - - 4 50,0 0,951
Proteus 1 20,0 - - 4 80,0 0,168

Toate tulpinile de E. coli (100%), Enterobacter (100%) şi Proteus (100%), precum şi

83,3% dintre tulpinile de K.pneumoniae testate au fost sensibile la ceftazidime (tab.4.X).
Ciprofloxacin (CIP) s-a testat în 179 antibiograme (50,1%) şi a evidenţiat rezistenţă în 13%
dintre probele determinate la pacienţii cu imunodepresie şi la 8% dintre probele determinate la
pacienţii imunocompetenţi (p=0,275) (fig.4.26)

L ot II 92 0 8

S I

L ot I 87 0 13

0% 10% 2 0% 3 0% 40% 5 0% 60% 70% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.26 Rezistenţa/sensibilitatea la ciprofloxacin în funcţie de statusul imunologic

Toate tulpinile de Enterobacter (100%), precum şi 96,4% dintre tulpinile de E. coli şi 65%
dintre tulpinile de Enterococcus testate au fost sensibile la ciprofloxacin (tab.4.XI).

Tabel 4.XI. Rezistenţa/sensibilitatea agenților etiologici la ciprofloxacin

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

n % N % N %
K.pneumoniae 28 84,8 - - 5 15,2 0,025
P.aeruginosa 24 92,3 - - 2 7,7 0,016
S.epidermidis 4 75,0 - - 1 25,0 0,409
S. aureus 39 88,6 - - 5 11,4 0,034
E. coli 27 96,4 - - 1 3,6 0,014
Enterococcus 9 65,0 - - 1 35,0 0,013
Enterobacter 1 100,0 - - - - 0,011

59
Proteus 7 77,8 - - 2 22,2 0,299

Clindamicina (CLI) s-a testat în 40 antibiograme (13,2%) şi a evidenţiat rezistenţă în 13%

dintre probele determinate la pacienţii cu imunodepresie şi la 8% dintre probele determinate la
pacienţii imunocompetenţi (p=0,038) (fig.4.27).

L ot II 81 0 19

S I

L ot I 4 7 .4 1 0 .5 4 2 .1

0% 10% 2 0% 3 0% 40% 5 0% 60% 70% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.27 Rezistenţa/sensibilitatea la clindamicină în funcţie de statusul imunologic

Tulpinile testate de Staphylococcus aureus MR (60%) si stafilococcus epidermidis (66,7%)au

fost sensibile la clindamicină (tab.4.XII).
Colimicina (CL) s-a testat în 31 antibiograme (10,2%) şi nu a evidenţiat rezistenţă la
pacienţii cu imunodepresie (p=0,223) (fig.4.28).

L ot II 9 3 .3 0 6 .7

S I

L ot I 1 00 0

0% 10% 2 0% 3 0% 40% 5 0% 60% 70% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.28 Rezistenţa/sensibilitatea la colimicină în funcţie de statusul imunologic

Tabel 4.XIII. Rezistenţa/sensibilitatea agenților etiologici la colimicină

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

n % N % n %
K.pneumoniae 3 100,0 - - - - 0,049
P.aeruginosa 11 91,7 - - 1 8,3 0,016
Acinetobacter 5 100,0 - - - - 0,048

Gentamicina (GM) s-a testat în 112 antibiograme (37%) şi a evidenţiat rezistenţă în 37,3%
dintre probele determinate la pacienţii cu imunodepresie şi la 18,9% dintre probele determinate
la pacienţii imunocompetenţi (p=0,029) (fig.4.29, tab.4.VI).

60
 L ot II 8 1 .1 1 8.9

S I

Lot I 6 2 .7 0 3 7 .3

0% 10% 2 0% 30% 4 0% 50% 6 0% 70% 8 0% 90% 100%

Fig.4.34. Rezistenţa/sensibilitatea la gentamicină în funcţie de statusul imunologic

Dintre tulpinile izolate, Enterobactersp.(88,9%), E. coli (78,6%), K.pneumoniae (75%) şi

S. aureusMS (70,6%) au fost preponderent sensibile la gentamicină (tab.4.XIV ).

Tabel 4.XIV. Rezistenţa/sensibilitatea agenților etiologici izolați la gentamicină

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

n % N % N %
K.pneumoniae 15 75,0 - - 5 25,0 0,693
S. aureus MS 12 70,6 - - 5 29,4 0,934
E. coli 22 78,6 - - 6 21,4 0,324
Enterobacter 8 88,9 - - 1 11,1 0,189
Enterococcus 7 63,6 - - 4 36,4 0,555
Proteus 6 66,7 - - 3 33,3 0,745

Imipenem (IMP) s-a testat în 106 antibiograme (35%) şi a evidenţiat rezistenţă numai în
10,7% dintre probele determinate la pacienţii cu imunodepresie şi la 6% dintre probele
determinate la pacienţii imunocompetenţi (p=0,379) (fig.4.30).

L ot II 94 6

S I

Lot I 8 9.3 0 1 0 .7

0% 10% 2 0% 30% 4 0% 50% 6 0% 70% 8 0% 90% 100%

Fig.4.30 Rezistenţa/sensibilitatea la imipenem în funcţie de statusul imunologic

Toate tulpinile de K.pneumoniae, E. coli, Enterobacter şi Proteus au fost sensibile la

imipenem (tab.4.XV).

61
 Tabel 4.XV. Rezistenţa/sensibilitatea agenților etiologici la imipenem

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

N % n % n %
K.pneumoniae 24 100,0 - - - - 0,027
P.aeruginosa 25 89,3 - - 3 10,7 0,630
S. aureus MS 3 75,0 - - 1 25,0 0,312
S. epidermidis 2 66,0 - - - - 0,549
E. coli 18 100,0 - - - - 0,050
Enterobacter 9 100,0 - - - - 0,196
Enterococcus 1 33,3 - - 2 66,7 0,010
Proteus 5 100,0 - - - - 0,340
Acinetobacter 6 75,0 - - 2 25,0 0,140

Levofloxacin (LEV) s-a testat în 77 antibiograme (25,4%) şi a evidenţiat rezistenţă în

13,5% dintre probele determinate la pacienţii cu imunodepresie şi la 15% dintre probele
determinate la pacienţii imunocompetenţi (p=0,852).
Toate tulpinile de S. aureusMS au fost sensibile la levofloxacin (tab.4.XVII).

Tabel 4.XVII. Rezistenţa/sensibilitatea hemoculturilor la levofloxacin

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

N % n % n %
K.pneumoniae 13 81,3 - - 3 18,8 0,577
P.aeruginosa 8 80,0 - - 2 20,0 0,595
S. aureus MS 17 100,0 - - - - 0,014
S. epidermidis 1 60,0 - - - - 0,577
E. coli 7 70,0 - - 3 30,0 0,165
Enterococcus 3 75,0 - - 1 25,0 0,561
Proteus 4 80,0 - - 1 20,0 0,718
Acinetobacter 2 78,0 - - - - 0,429

Linezolid (LNZ) s-a testat în 67 antibiograme (22,1%) şi a evidenţiat sensibilitate în toate

probele determinate, atât la pacienţii imunodeprimaţi, cât şi la cei imunocompetenţi (fig.4.31).

62
 L ot II 100 0

S I

Lot I 100 0

0% 10% 2 0% 3 0% 40% 50% 6 0% 70% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.31. Rezistenţa/sensibilitatea la linezolid în funcţie de statusul immunologic

Toate tulpinile de S. aureus, S. epidermidis,Enterococcus au fost sensibile la linezolid.

Oxacilina (OXA) s-a testat în 66 antibiograme (21,8%) şi a evidenţiat rezistenţă la 45,7%
dintre pacienţii cu imunodepresie şi la 32,3% dintre pacienţii imunocompetenţi (p=0,318)
(fig.4.32).

L ot II 6 7 .7 0 3 2 .3

S I

L ot I 5 4.3 0 4 5 .7

0% 10% 20% 3 0% 40% 50% 6 0% 7 0% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.32. Rezistenţa/sensibilitatea la oxacilină a Staphylococcus aureus în funcţie de

statusul imunologic

42,9% dintre tulpinile de S. epidermidis şi 68,3% dintre tulpinile de Staphylococcs aureus

au fost sensibile la oxacilină, în timp ce tulpinile de Enterococcus au fost rezistente la oxacilină
(tab. 4.XVIII).

Tabel 4.XVIII. Rezistenţa/sensibilitatea agenților etiologici la oxacilină

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

n % N % N %
S.epidermidis 3 42,9 - - 4 57,1 0,316
S. aureus 28 68,3 - - 13 31,7 0,103
Enterococcus - - - - 1 100,0 0,170

Piperaciclina-tazobactam (TZP) - 43 antibiograme (14,2%), evidenţiind rezistenţă, în

funcţie de statusul imunologic la 8,3% şi respectiv 21,1% dintre pacienţi (p=0,328) (fig.4.33).

63
 L ot II 7 8 .9 0 2 1.1

S I

L ot I 8 7 .5 4 .2 8 .3

0% 10% 20% 3 0% 40% 50% 6 0% 7 0% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.33. Rezistenţa/sensibilitatea la TZP în funcţie de statusul imunologic

Toate tulpinile de Escheichia coli şi Proteus au fost sensibile la piperacilină-tazobactam,

iar 88,9% dintre tulpinile de Klbsiella pn şi 80% dintre cele de Enterobacter au prezentat
sensibilitate la acest antibiotic (tab.4.XIX).

Tabel 4.XIX. Rezistenţa/sensibilitatea la Piperaciclina-tazobactam

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

n % N % N %
K.pneumoniae 8 88,9 1 11,1 - - 0,050
P.aeruginosa 9 69,2 - - 4 30,8 0,050
E. coli 6 100,0 - - - - 0,260
Enterobacter 4 80 - - 1 20,0 0,015
Proteus 4 100,0 - - - - 0,020

Vancomicina (VA) s-a testat în 86 antibiograme (28,4%) şi nu a evidenţiat rezistenţă la

niciunul dintre pacienţii cu imunodepresie şi nici la pacienţii imunocompetenţi (p=0,21)(fig.4.34)
.

L ot II 100 0

S I

Lot I 9 7 .5 0
2 .5

0% 10% 2 0% 3 0% 40% 50% 6 0% 70% 80% 90% 1 00 %

Fig.4.34. Rezistenţa/sensibilitatea la vancomicină în funcţie de statusul imunologic

Toate tulpinile S. aureus, S. epidermidis,Enterococcus au fost sensibile la vancomicină

(tab.4.XX).

64
 Tabel 4.XX. Rezistenţa/sensibilitatea la vancomicină

Hemocultură Sensibil Intermediar Rezistent P

N % N % n %
S. aureus 42 100,0 - - - - 0,045
S. epidermidis 1 100,0 - - - - 0,789
Enterococcus 21 100,0 - - - - 0,050

4.3.6 Principii de antibioterapie

Terapia pacienţilor cu sepsis sever a presupus, în primă fază, asocierea antibioticelor cu

spectru larg (dublă sau triplă asociere) în primele 48-72 de ore, în funcţie de statusul clinic şi
paraclinic al bolnavului în momentul internării, comorbidităţile asociate, vârstă, scor de
gravitate, necesitatea aplicării manevrelor de terapie intensivă. După obţinerea rezultatelor
microbiologice, s-a procedat la continuarea terapiei în cazul în care agentul etiologic a prezentat,
conform antibiogramelor efectuate, o sensibilitate redusă la antibiotice şi, dimpotrivă, s-au
aplicat principiile terapiei de dezescaladare, dacă agentul patogen s-a dovedit a fi unul cu un
profil de rezistenţă mai blând (tab.4.XXI).

Scheme terapeutice la pacienţii cu sepsis sever

Tabel XXI. Terapia antimicrobiană de primo-intenţie

la pacienţii cu sepsis sever

Antibioterapie în asociere
Cef. gen III + Aminoglicozide
Cef. gen III + Fluorochinolone
Glicopeptide (Vancomicină/Teicoplanin)+ Fluorochinolone
Glicopeptide+ Cef. gen III
Glicopeptide+ Aminoglicozide + Fluorochinolone
Aminoglicozide + Lincosamide (clindamicină)+ Rifampicină
Carbapeneme + Aminoglicozide
Peniciline/inhibitori de betalactamaze + Aminoglicozide
4.4. Discuţii
Peniciline/inhibitori de betalactamaze + Fluorochinolone
În Oxacilina + Aminoglicozide studiul
retrospectiv pe Cef. gen III+ Aminoglicozide + Rifampicine care l-am
efectuat în cadrul
Antibioterapia în asociere
Spitalului Cotrimoxazol+ Aminoglicozide + Clinic de Boli
Infecţioase Lincosamide/Fluorochinolone „Sfânta
Parascheva” Oxacilina + Rifampicina din Iaşi pe
Cef gen III+ Aminoglicozide + Fluorochinolone
Linezolid 65
perioada 2005-2014, am observat o tendinţă de egalizare a numărului de cazuri de sepsis sever la
pacienţii imunocompetenţi, comparativ cu numărul total al cazurilor de sepsis sever înregistrate
la pacienţii imunosupresaţi.
Acest rezultat este concordant cu datele furnizate de literatura de specialitate, întrucât
studiile efectuate în Europa (Suedia, Norvegia) pe acest subiect au indicat o creştere a populaţiei
tinere şi adulte (>18 ani,<60ani), care prezintă factori de risc pentru dezvoltarea sepsisului, în
contextul prezenţei unor condiţii loco-regionale de favorizare a infecţiilor sistemice (abcese cu
diverse localizări, infecţii urinare, infecţii digestive şi respiratorii) (54).
Chiar daca trigger-ul infecţios are, în aceste cazuri, o existenţă de scurtă durată, totuşi,
este suficient pentru a declanşa un proces fiziopatologic de amploare şi în cazul persoanelor fără
comorbidităţi (44,116).
Incidenţa sepsisului sever şi a şocului septic a înregistrat un trend ascendent, de la 32% la
54%, după cum atestă câteva studii desfăşurate pe perioade mai mari de 5 ani, dar cu precizarea
că, per total, numărul pacienţilor cu hemoculturi pozitive a avut tendinţa la descreştere,
comparativ cu cazurile de sepsis în care agentul etiologic nu a putut fi identificat prin pozitivarea
hemoculturilor (27). Acest aspect este valabil şi în studiul clinic pe care l-am efectuat, raportul
cazurilor de sepsis confirmat versus sepsis de etiologie neprecizată fiind de ¼ (212. Explicaţia
are la bază multitudinea definiţiilor şi a criteriilor de diagnostic cunoscute, a căror utilizare ar
putea conduce la o supraestimare a numărului total de cazuri cu această patologie.
Pe de altă parte, putem discuta şi de despre situaţia administrării medicaţiei antibiotice în
scop profilactic sau curativ înainte de recoltarea produselor patologice, diminuând astfel rata
identificării agentului microbian declanşator prin tehnicile bacteriologice curente.
Cei 303 pacienţi incluşi în studiu au constituit un eşantion reprezentativ pentru judetul
Iaşi (n=875 773 loc) (107), în acest caz incidenţa sepsisului fiind de aproximativ 36,7 cazuri/100
000 loc. Datele oficiale au raportat că, în Uniunea Europeană, incidenţa sepsisului care asociază
cel puţin o disfuncţie de organ se ridică la o cotă aproape dublă (76 cazuri/100 000 loc.)
(104,183).
Informaţiile furnizate de ICNARC (UK Intensive Care National Audit and Research
Center) au indicat o rată a mortalităţii prin sepsis sever cuprinsă între 28% şi 50% (92,93). În
studiul nostru, mortalitatea totală prin sepsis a atins valoarea de 21% (n=62), fiind mai ridicată în
cazul pacienţilor imunodeprimaţi 28% (n=45), faţă de lotul pacienţilor imunocompetenţi 11,6%
(n=17).
În studiul retrospectiv desfăşurat pe perioada 2005-2012, am remarcat o uşoară
predominanţă a cazurilor de sepsis sever la sexul masculin (53,5%), în lotul pacienţilor cu
imunodepresie, iar în grupul subiecţilor imunocompetenţi distribuţia pe sexe a fost egală (50%).
Padkin şi colaboratorii au demonstrat o incidenţă mai crescută a sepsisului sever la pacienţii de
sex masculin. Într-un alt studiu efectuat în SUA şi Canada, bolnavii care au dezvoltat sepsis

66
sever au fost în marea majoritate bărbaţi (57,2%) (86). În plus, rasa neagră este mai predispusă la
a dezvolta astfel de patologii, în comparaţie cu rasa alba (248).
Martin şi colaboratorii au identificat un risc adiţional la afro-americanii de sex masculin,
cu o incidenţă a sepsisului sever de 3309 cazuri/100 000 loc., ajungând la o mortalitate de 23,3%
(174). De remarcat este şi vârsta medie de apariţie a bolii de 47,7 ani. Printre explicaţiile acestor
fenomene se numără: predispoziţia genetică, expunerea la mediul intraspitalicesc şi implicarea
microorganismelor rezistente în determinismul sepsisului (71).
Un alt studiu de cohortă a publicat date cu referire la comorbidităţile asociate care cresc
riscul de dezvoltare a sepsisului sever şi şocului septic, crescând în acelaşi timp şi mortalitatea în
rândul pacienţilor afectaţi (76,177). Aceşti factori de risc se încadrează în categoria patologiilor
cu potenţial imunosupresiv, fiind reprezentaţi de: bolile hepatice decompensate, etilismul cronic,
pneumopatiile cronice obstructive, neoplaziile, disfuncţiile renale cronice şi infecţia HIV,
întâlnite cu o frecvenţă mai mare la sexul masculin, faţă de sexul feminin. În mod similar, studiul
de faţă a evidenţiat un risc ridicat de apariţie a sepsisului sever la pacienţii imunodeprimaţi prin:
diabet zaharat (RR=2,39), boli hepatice cronice (RR=1,94), boli cardiovasculare (RR=1,34),
neoplazii (RR=1,25) şi etilismul cronic (RR=2,02) (54,268).
Rezultatele unui alt studiu clinic desfăşurat pe teritoriul Franţei pe o perioadă de 2
săptămâni şi care a inclus pacienţii spitalizaţi în 206 de unităţi de Terapie Intensivă au pus în
evidenţă următorul aspect: 546 pacienţi reprezentând 14,6% din totalul de 3748 al celor internaţi
pe secţiile ATI în acest interval de timp au evoluat către stadiul de sepsis sever (83).
Un grup de cercetători din Anglia şi Irlanda de Nord au publicat date cu privire la
incidenţa sepsisului sever în unităţile spitaliceşti de pe teritoriul acestor ţări, arătând că 25%
dintre bolnavii cu suspiciune de infecţie sistemică au asociat cel puţin o disfuncţie organică în
primele 24 de ore de la momentul internării, înregistrând o evoluţie severă a bolii într-un interval
scurt de timp (96,106). În cadru studiului mai sus menţionat, incidenţa sepsisului s-a situat la
valoarea de 45 cazuri/100 000 locuitori, mai crescută decât valoarea pe care am raportat-o în
urma cercetărilor efectuate în Spitalul Universitar “Sfânta Parascheva” Iaşi (36 caz/100 000 loc),
dar mai redusă comparativ cu incidenţa înregistrată în restul ţărilor din Uniunea Europeană (76
cazuri/100 000 loc.) Totodată, distribuţia în funcţie de vârstă a bolnavilor diagnosticaţi cu sepsis
sever arată că vârful de frecvenţă pe acest segment de populaţie se situează în intervalul 60-65 de
ani (90) . Studiul nostru a arătat că vârsta medie a pacienţilor imunocompromişi care sunt
diagnosticaţi cu sepsis sever este de 64 de ani, comparativ cu bolnavii imunocompetenţi cu
aceeaşi patologică, a căror vârstă medie de apariţie a bolii este de aproximativ 57 de ani
(tab.4.XXII). În SUA, aproximativ 750 000 de pacienţi dezvoltă sepsis sever în fiecare an, iar
dintre aceştia mai mult de 60% au vârste peste 65 de ani (86,268). Datorită acestui fapt, resursele
necesare soluţionării unor astfel de cazuri sunt în continuă creştere. De asemenea, vârsta
înaintată constituie un factor de risc pentru apariţia altor comorbidităţi, contribuind împreună la
scăderea capacităţii de apărare a organismului (93). Ponderea pacienţilor imunodeprimaţi incluşi
în prezentul studiu la grupele de vârstă sub 30 de ani a fost redusă (1,3%), în timp ce ponderea
pacienţilor imunocompetenţi a fost de 13%, cu diferenţe procentuale semnificative din punct de
vedere statistic (p=0,0003). Jones şi colaboratorii au publicat în 2010 rezultatele unor cercetări
67
desfăşurate pe parcursul a 2 ani în Departamentul de Primiri Urgenţe a Centrului Medical
Carolinas pe un lot de 211 pacienţi. Dintre aceştia, 45% (95) au prezentat hemoculturi pozitive şi
55% (116) au avut hemoculturi negative. S-a precizat şi faptul că, un procent de 18% dintre
pacienţii suspicionaţi de sindrom septic la internare au avut în realitate afecţiuni de altă natură
decât cea infecţioasă, mimând sepsisul sever, dar nefiind încadrate în această categorie (9,303).
Mai mult decât atât, febra şi sindromul biologic de inflamaţie (proteina C reactivă, presepsina,
fibrinogenul şi numărul leucocitelor) la aceşti pacienţi au atins valori similare celor măsurate în
grupul pacienţilor cu patologie noninfecţioasă (43).
Tabel 4.XXII. Caracteristicile clinice şi demografice ale pacienţior
diagnosticaţi cu sepsis sever (modificat, după Jones et al., 2010)

Hemoculturi pozitive Hemoculturi

Caracteristici pacienți (n=95)% negative (n=116)% P
vârstă medie+/-DS 59+/-19 55+/- 17 0,09
rasă alba 47 (50) 65 (56) 0,035
rasă neagră 43 (45) 43 (67) 0,023
sex masculine 52 (55) 51 (44) 0,012
sex feminine 43 (45) 65 (56) 0,012
diabet zaharat 25 (26) 29 (25) 0,083
insuficiență renală cronică 14 (15) 14 (12) 0,058
infecție HIV 10 (11) 15 (13) 0,060
Neoplazii 21 (22 ) 13 (11) 0,04
cateterisme vasculare 18 (19) 10 (9) 0,03
transplant de organe 1 (1) 3 (3) 0,048
antibioterapie în antecedentele
recente 20 (21) 23 (20) 0,086

Din totalul subiecţilor incluşi în studiu, un numar de 101 (33,3%) au prezentat disfuncţie
renală, 53 dintre pacienţii imunosupresaţi (36,3%) şi 48 dintre cei imunocompetenţi (30,3%).
Insuficienţa renală cronică este per se un factor de imunodepresie, scăzând şi mai mult rezistenţa
organismelor expuse la agresiunea agenţilor infecţioşi (6,81). Pe de altă parte, la pacienţii fără
afectarea prealabilă a funcţiei renale, motivul pentru care aceasta se instalează îl reprezintă
modificările fiziopatologice caracteristice sepsisului sever, rinichiul fiind unul dintre principalele
organe care se decompensează pe parcursul evoluţiei unei astfel de patologii (102). De aceea, un
tratament etiotrop, patogenic şi de susţinere a funcţiilor vitale aplicat în mod corect şi cu
promptitudine poate îmbunătăţi prognosticul bolii şi contribui la normalizarea statusului clinico-
biologic al pacienţilor (82,150).

68
 În grupul de studiu, un numar de 72 de pacienţi (23,7%) au asociat infecţii urinare, iar 27
(8,9%) au asociat insuficienţă renala cronică în stadii terminale (IV/V), fiind incluşi în programe
de hemodializă.
Kollef şi colaboratorii au subliniat, într-un studiu publicat în 2006, că insuficienţa renală
acută apare la 20-50% dintre bolnavii diagnosticaţi cu sepsis, raportat la gradul de severitate
(49). Aceste alterări ale ratei de filtrare glomerulară din cadrul sepsisului sever au la bază
mecanisme de vasoconstricţie declanşate de avalanşa mediatorilor proinflamatori şi modificări
ale patului vascular (145). Reversibilitatea fenomenelor este dictată de precocitatea instituirii
unei antibioterapii adecvate, dar şi de corecţia dezechilibrelor instalate (73). Pacienţii tineri, fără
comorbidităţi notabile, au o prognostic mai bun decăt vărstnicii cu patologii organice
preexistente (58).
La pacienţii cu sepsis sever incluşi în studiul nostru şi care au asociat infecţii urinare am
constatat că cea mai frecventă etiologie microbiană a fost reprezentată de Escherichia coli
(28,7%),urmată de Klebsiella pneumoniae (19,8%), Enterococcus sp(12,9%) şi Pseudomonas
aeruginosa (11,9%). Tulpinile de Proteus şi Enterobacter s-au regăsit într-o proporţie mai
redusă, de 5,9%, respectiv 5%.
Datele din literatura de specialitate confirmă aceste aspecte, printr-un studiu publicat în
2017 de către Stone şi colaboratorii, în care se precizează că Escherichia coli rămâne, în mod
predictibil, principalul patogen al infecţiilor de tract urinar, cu un procent de 78%, atât în cazul
persoanelor imunocompetente, cât şi în cazul persoanelor tarate, cu risc de complicaţii septice
ulterioare (129) . Prezenţa E.coli în studiul nostru a indus un risc dublu de afectare renală (RR=2,
p=0,001), în comparaţie cu ceilalţi germeni implicaţi.
Infecţiile de tract respirator au fost identificate la 18,8% (57) dintre pacienţi, cu o
frecvenţă mai crescută în rândul pacienţilor imunodeprimaţi faţă de cei imunocompetenţi (24,7%
vs 13,4%; p=0,012). Este cunoscut faptul că pacienţii cu sepsis sever pot dezvolta pe parcurs
sindrom de detresă respiratorie acută, chiar şi în absenţa unei patologii pulmonare infecţioase
preexistente (96). De cele mai multe ori, dacă funcţia respiratorie nu este afectată per primam, ea
poate suferi alterări în decursul bolii, mai ales în contextul aplicării manevrelor medicale
invazive de tipul cateterismelor venoase centrale şi/sau intubaţiilor orotraheale (2,3,198).
Bolnavii vârstnici şi cu deficit imun sunt mai predispuşi la astfel de complicaţii (pneumonii
asociate ventilaţiei mecanice), nu numai prin expunerea la microorganisme antibiorezistente, dar
şi datorită creşterii duratei de spitalizare în secţiile de terapie intensivă (93,194).
La bolnavii cu sepsis cu poartă de intrare respiratorie, agenţii etiologici cel mai frecvent
întâlniţi au fost Klebsiella pneumoniae (29,8%), Pseudomonas aeruginosa (19,6%), şi
Staphylococcus aureus (14%). În cazul asocierii sepsisului cu infecţiile respiratorii, risc relativ
de peste 2 ori mai crescut au prezentat pacienţii la care s-a decelat Acinetobactersp (RR=2,89;
IC95%: 1,62-5,17; p=0,007) şi Klebsiella pneumoniae (RR=2,26; IC95%: 1,40-3,64; p=0,003).
Rezultatele sunt concludente dacă luăm în considerare faptul că Acinetobacter baumanii este
raportat ca fiind un germene cu implicare majoră în etiologia sepsisului sever şi a pneumoniilor
de ventilaţie la pacienţii din compartimentele de terapie intensivă (95). Managementul unor
astfel de infecţii asociate este cu atât mai imperios, cu cât peste 90% dintre tulpinile de
69
Acinetobacter manifestă o rezistenţă înaltă la marea majoritate a claselor de antimicrobiene aflate
în uz. De aceea, decizia unei antibioterapii în astfel de situaţii este cu atât mai dificil de luat de
către medicul clinician (218).
Studiul MAR-T (Monitorizarea AntibioticoRezistenţei bacteriene în vederea optimizării
Terapiei antiinfecţioase) desfăşurat în perioada 2008-2010 în 4 spitale de boli infecţioase din
România raportează o rată a sensibilităţii pentru Acinetobacter baumanii de 90,2% la Colistin,
44,4% la Tobramicină şi doar 27,4% la Meropenem (81,299).
În studiul de faţă, toate tulpinile de Acinetobacter izolate şi testate au fost sensibile la
Colistin (100%) şi Levofloxacină (100%). 66,7% dintre tulpini au manifestat sensibilitate la
aminoglicozide (tobramicină), 75% au fost sensibile la Imipenem şi 60% la Meropenem.
Townsend şi colaboratorii au studiat 487 de izolate de Acinetobacter provenite de la 212
pacienţi. Concluzia studiului a fost că 188 din cele 248 (76%) de tulpini testate iniţial au fost
rezistente la Meropenem, iar 79% dintre acestea au fost multidrogrezistente (MDR) (91).
Tratamentul pacienţilor septici cu infecţii determinate de speciile de Acinetobacter este dificil de
realizat, dată fiind sensibilitatea scăzută la marea majoritate a claselor de antibiotice, inclusiv
peniciline cu spectru extins şi carbapeneme (81,293). Deşi colistinul rămâne cel mai activ
antibiotic pe acest germene, totuşi clinicienii au rezerve în ceea ce priveşte administrarea lui,
datorită potenţialului său nefrotoxic şi a impactului redus asupra prognosticului şi mortalităţii,
aşa cum indică anumite studii retrospective (53,91).
Surprinzător este faptul că 30% dintre tulpinile de Acinetobacter izolate au provenit din
comunitate (93,116).Într-un asemenea context, strategiile de prevenţie ar trebui sa se focuseze pe
înlăturarea factorilor de risc prespitaliceşti: administrarea nejudicioasă a antibioticelor la
domiciliu, cateterismele vasculare şi reducerea, pe cât posibil, a duratei de spitalizare (14,98).
Diabetul este o condiţie patologică care se asociază frecvent sepsisului sever, mai ales dacă
se află în stadiul complicaţiilor deja instalate (99). Diabetul zaharata fost identificat la 61
pacienţi (20,1%): 59 dintre pacienţii imunodeprimaţi (37,6%) şi 2 dintre cei imunocompetenţi
(1,4%) (p=0,001). La aceşti pacienţi, cei mai frecvenţi patogeni microbieni implicaţi în
determinismul sepsisului sever au fost S. aureus (26,2%), K. pneumoniae (19,7%) şi P.
aeruginosa(18%).
Un risc mai crescut în cazul asocierii sepsisului cu diabetul zaharat l-au avut bolnavii la
care s-a izolat Enterobacter(RR=1,71; IC95%: 0,91-3,64; p=0,218) şi Pseudomonas aeruginosa
(RR=1,49; IC95%: 0,85-2,61; p=0,194) din hemoculturi.
Lipsky şi colaboratorii au publicat în 2004 rezultatele cercetărilor privitor la etiologia cea
mai frecventă a sepsisului la pacienţii diabetici (100). Staphylococcus aureus reprezintă
principalul agent microbian Gram-pozitiv implicat în etiologia infecţiilor severe la pacienţi de
orice vârstă şi indiferent de bagajul imun pe care-l posedă (17,50).
Datele din literatură menţionează o participare de 10-18% a stafilococului auriu la
declanşarea infecţiilor comunitare şi de peste 20% la apariţia bacteriemiilor nosocomiale, astfel
că, o mare parte dintre resursele preventive şi terapeutice se canalizează în această direcţie
(20,126).

70
 Sepsisul determinat de tulpinile stafilococice (atât cele de provenienţă comunitară, cât şi
cele de origine nosocomială) a avut, în ultimele decade, un trend ascendent, iar dintre acestea,
infecţiile sistemice cu MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) au înregistrat o
evoluţie endemică în multe dintre spitalele ţărilor europene (199).
În acest context, mortalitatea crescută a fost corelată cu prezenţa focarelor infecţioase
respiratorii, prezenţa fenomenelor de şoc, vârsta înaintată, sexul masculin şi gradul de severitate
al patologiilor asociate (29.139).
Centrul de Control şi Prevenţie a Bolilor din Statele Unite a publicat criteriile de
departajare ale tulpinilor de CA-MRSA (Community-Aquired Methicillin Resistant
Staphylococcus aureus) faţă de HA-MRSA (Hospital-Aquired Methicillin Resistant
Staphylococcus aureus) (167).
Totodată, există şi studii care au demonstrat implicarea tulpinilor de CA-MRSA în
declanşarea unor procese infecţioase ample la un interval de timp mai mare de 72 de ore de la
internare (tab.4.XXIII).
Luând în calcul aceste rezultate, se preconizează că, pe teritoriul SUA, CA-MRSA va fi
dominant în rândul infecţiilor asociate îngrijirilor medicale, ca urmare a extinderii rezervorului
microbian comunitar (45,183).

Tabel 4.XXIII.Caracteristicile infecţiei cu HA-MRSA versus CA-MRSA

(modificat, după
Cooke et al.,
2010)X  HA-MRSA CA-MRSA
Caracteristici
pacient vârstnic, tarat tânăr, fără comorbidități
  boli cronice activități sportive intense, sport de contact
  spitalizare în secții de ATI  
disfuncții renale, catetere
  vasculare  
infecții cutanate și de părți moi cu evoluție
Infecții clinice asociate device-urilor severă

71
  plăgi infectate pneumonii necrotizante
infecții de tract respirator și șoc septic și bacteriemie în cele mai severe
  urinar cazuri
Factori de risc cateterisme vasculare, igienă deficitară,
durată prelungită de spitalizare, condiții de viată insalubre,
antibioterapie de lungă durată aglomerație
Mod de
transmitere nosocomial comunitar
răspândire limitată în mediul răspândire largă în cadrul comunității
  familial respective
Sensibilitate la Clone UK tipice(EMRSA 15 și în general, mai sensibile la agenți non-
antibiotice 16), rezistente la eritromicină, betalactamici, inclusiv ciprofloxacină
ciprofloxacinnă,
eritromicină,aminoglicozide,
clindamicină,tetraciclină,
rifampicină, acid fucidic
Caracteristici SCC-mectipul I, II și III și IV SCC-mec tip IV și V
moleculare
  PVL mai puțin răspândită PVL mai frecvent întâlnită

În studiul nostru, Staphylococcus aureus a reprezentat agentul etiologic al sepsisului sever,

cu un frecvenţă mai mare în lotul pacienţilor imunocompetenţi, versus imunodeprimaţi (26,7%
vs 18,5%; p=0,086). Din cele 68 de tulpini identificate 33 (48,5%) au fost meticilino-rezistente.
Incidenţa în creştere a sepsisului cu MRSA comportă anumite dificultăţi terapeutice cu
privire la schemele de antibioterapie de primo-intenţie (189). O decizie terapeutică inadecvată
poate avea consecinţe nefaste, în sensul prelungirii duratei medii de spitalizare, al creşterii
costurilor de spitalizare şi chiar a ratei mortalităţii, deşi ultima asociere nu a fost validată în toate
studiile recente efectuate pe acestă temă (40,191).
La pacienţii imunodeprimaţi comparativ cu cei imunocompetenţi, acolo unde prezenţa S.
aureus s-a identificat mai frecvent, nu s-au înregistrat diferenţe procentuale semnificative la
vârste peste 60 ani (62,1% vs 46,2%; p=0,545), sex masculin (58,6% vs 46,2%; p=0,540) sau
mediul urban (65,5% vs 59%; p=0,319). Având în vedere că grupul pacienţilor imunocompetenţi
a prezentat un risc mai mare de a dezvolta sepsis stafilococic decât subiecţii imunosupresaţi,
putem trage concluzia că patologia infecţioasă determinată de stafilococul auriu se asociază mai
degrabă cu existenţa unor focare septice cutanate, respiratorii sau ORL şi mai puţin cu
severitatea patologiilor imunosupresive. În sprijinul acestei ipoteze menţionăm şi faptul că
afectarea cutanată s-a regăsit la 11,60% dintre pacienţi, iar etiologia cea mai frecvent incriminată
a fost cea stafilococică (65,7%). De asemenea, sepsisul cu poartă de intrare ORL a afectat

72
preponderent pacienţii imunocompetenţi (4,8% vs 1,9%; p=0,156), iar cel cu punct de plecare
osteoarticular a avut acelaşi tip de distribuţie (6,8% vs 4,5%; p=0,366).
Staphylococcus epidermidis, un patogen bacterian inclus în categoria stafilococilor
coagulazo-negativi, având de obicei o virulenţă mai redusă decât cea a stafilococului auriu şi o
sensibilitate mai mare la antibioticele antistafilococice uzuale, se face răspunzător de apariţia
infecţiilor la pacienţii purtători de dispozitive intravasculare şi/sau catetere cu diverse localizări
(17,250).
Rezultatele unui studiu condus de Deplano şi colaboratorii arată că S. epidemidis
reprezintă cel mai răspândit stafilococ coagulazo-negativ implicat în etiologia sepsisului sever,
mai ales la pacienţii cateterizaţi (60). Conform datelor furnizate de autori, 76% dintre izolatele
stafilococice Co-neg, au fost S.epidermidis, iar dintre acestea, 77% au manifestat rezistenţă
crescută la meticilină (MRSE-methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis) şi multiple
rezistenţe la alte antimicrobiene (eritromicină, aminoglicozide, tetracicline) (71).Există studii
recente care au raportat tulpini de S. epidermidis rezistente la oxazolidinone (linezolid), limitând
mult utilitatea acestui antibiotic în tratarea unor astfel de cazuri (67).
Din cercetările noastre a reieşit că sepsisul cu S. epidermidis a afectat 1,3% dintre
pacienţii imunodeprimaţi şi 0,7% dintre ce imunocompetenţi, toţi cu vârste peste 60 de ani,
proveniţi din mediul urban. În ceea ce priveşte sensibilitatea/rezistenţa la antibiotice a tulpinilor
izolate, toate au fost sensibile la glicopeptide (vancomicină, teicoplanin) şi linezolid, 80% la
levofloxacină şi 45% la ciprofloxacină. În schimb, rezistenţa la clindamicină a fost de 77%.
Infecțiile sistemice determinate de Klebsiella pneumoniae constituie o subiect de interes
medical, atât din punct de vedere epidemiologic, cât și din punct de vedere clinic (7,69,303). În
acest context, o importanță aparte o au tulpinile de Klebsiella pneumoniae producătoare de
carbapenemaze (KPC), responsabile de apariția infecțiilor nosocomiale, variind de la pneumonii
de ventilație și infecții de tract urinar până la sepsis sever și șoc septic (12,16). Aceste aspecte
legate de rezistența Klebsiellei pneumoniae la carbapeneme au adăugat dificultăți terapeutice
suplimentare clinicienilor care se confruntă cu astfel de patologii (57,254). Studiile internaționale
au raportat o rată crescută a rezistenței la colistin în rândul izolatelor de Klebsiella pn., iar acest
fenomen s-a asociat în mod îngrijorător cu o creștere a ratei mortalității în primele 14 zile de
boală (70,231). În plus, prezența insuficienței renale cronice a influențat și ea rata mortalității în
sens ascendent, cel mai probabil datorită limitării terapeutice prin imposibilitatea administrării
polimixinelor cu potențial nefrotoxic (86).
În cadrul studiului retrospectiv pe care l-am efectuat toate tulpinile de Klebsiella pn. au
fost sensibile la colistin și peste 90% dintre ele au manifestat sensibilitate la carbapeneme. În
schimb am remarcat o rezistență în creștere la cefalosporine de generația a treia și la piperacilină-
tazobactam, limitând utilizarea acestor antibiotice chiar și în infecțiile localizate. De asemenea,
rezultatele cercetărilor au arătat că izolatele de Klebsiella pn. au fost cel mai frecvent implicate
în etiologia urosepsisului și a sepsisului cu poartă de intrare respiratorie.
Bacilul pioceanic, aşa cum mai este denumit Pseudomonas aeruginosa, reprezintă
principalul germene Gram-negativ aerob implicat în determinismul infecţiilor nosocomiale, 20%
73
dintre acestea fiind infecţii respiratorii şi 16% infecţii de tract urinar, după cum precizează
NNISS (National Nosocomial Infections Surveillance System) (188). Emergenţa rapidă a
antibiorezistenţei tulpinilor de Ps. aeruginosa ridică probleme majore de terapie etiotropă
clinicienilor care se confruntă cu astfel de dificultăţi (215). Referitor la acest subiect, trebuie
menţionat că rata rezistenţei la fluorochinolone a P. aeruginosa s-a triplat în ultima decadă, în
principal datorită abuzului de antibiotice (7). În plus, s-a remarcat apariţia fenomenului de
rezistenţă şi la alte antimicrobiene cu acţiune antipseudomonas, dintre care cele mai importante
sunt: aminoglicozidele, cefalosporinele de generaţia a III-a, carbapenemele, şi asocierile de
betalactamine cu inhibitori de betalactamaze (piperacilină-tazobactam), având drept consecinţă
limitarea severă a opţiunilor terapeutice existente (2,97). În vederea atenuării riscurile descrise
anterior, a fost implementat un program de prevenire a infecțiilor nosocomiale cu o largă
răspândire în rândul practicienilor, program care a avut în primul rând un rol educaţional cu
privire la utilizarea antibioticelor betalactamice şi a florochinolonelor ca şi terapie empirică într-
o gamă largă de infecţii (91,149).
În urma acestui studiu pe care l-am efectuat a reieşit ca P. aeruginosa şi-a păstrat
sensibilitatatea la colistin (91,7%), imipenem (89,3%), meropenem (85,7%), Levofloxacina
(80%), dar tinde să devină rezistent la piperacilina-tazobactam (69,2%), ciprofloxacină (62,3%),
perspectivele tratării unor astfel de infecţii fiind mai optimiste decât cele pe care le conturează
statisticile internaţionale.
Durata spitalizării în cazul pacienților diagnosticați cu sepsis sever este crescută, în
pofida recomandărilor făcute de ghidurile actuale, mai ales în cazul pacienților cu comorbidități
asociate și mai ales datorită disfuncțiilor organice instalate în cadrul sepsisului (14,129).
În studiul nostru, durata medie de spitalizare a fost de 14 zile în lotul pacienților
imunodeprimați și de aproximativ 7 zile în lotul celor imunocompetenți, cel mai probabil datorită
potențialului evolutiv sever dictat de factorii de supresie imună.
Durata medie de spitalizare în secția de terapie intensivă a fost mai crescută la pacienții
cu imunodepresie decât în cazul pacienților imunocompetenți (33% vs 25%), iar durata
antibioterapiei a fost prelungită datorită, în primul rând, virulenței germenului cauzal, dar și
datorită incapacității sistemului imun de a susține organismul în procesul de eradicare a infecției.
O altă cauză importantă de imunosupresie o reprezintă malnutriția, condiție patologică
frecvent asociată infecțiilor sistemice intraspitalicești, dar și infecțiilor nosocomiale localizate
(67,136). Prin afectarea directă a imunității de tip celular, malnutriția poate genera complicații
infecțioase în cazul pacienților din secțiile de terapie intensivă, dar mai ales în cazul celor
vârstnici (68,83). Studiile au arătat că 30% până la 60% dintre pacienții geriatrici sunt cașectici,
prezentând un risc crescut de a dezvolta înfecții asociate îngrijirilor medicale (96,199). Datele
furnizate de NNIS (National Nosocomial Infections Survey) au indicat faptul că peste 54% din
totalul infecțiilor nosocomiale cu evoluție severă sunt diagnosticate la persoanele cu vârste mai
mari de 65 de ani (68). Tractul respirator și cel urinar reprezintă principalele localizări ale
procesului infecțios, constituind totodata și puncte de plecare pentru sepsisul sever și șocul septic
(90). Ventilația mecanică și cateterismul urinar sunt, din aceleași considerente, factori de risc

74
suplimentari. Din cei 185 pacienți cu vârste peste 70 de ani care au asociat malnutriție, 59% au
dezvoltat sepsis pe perioada spitalizării (87,107).
În studiul nostru, 7,3% dintre pacienții imunodeprimați au fost cașectici, iar dintre aceștia
6,5% au asociat și consumul cronic de etanol, motiv pentru care au prezentat un risc suplimentar
de a dezvolta sepsis sever
Etilismul cronic rămâne un factor de risc major în apariția episoadelor infecțioase,
conducând totodată la afectarea ireversibilă a funcționalității hepatice până la stadiul de ciroză,
patologie care nu face decât să agraveze statusul de imunosupresie deja instalat ca urmare a
consumului cronic de etanol (68,92,103). Alcoolul este raportat ca fiind unul dintre cele mai
frecvent consumate droguri peste tot în lume, iar abuzul de alcool reprezintă un comportament
patologic addictiv cu impact asupra sistemului imunitar și a predispoziției la infecții (86). Încă
din anii 1905, William Osler a lansat ipoteza conform căreia consumul cronic de etanol este cel
mai important factor de risc pentru dezvoltarea pneumoniilor bacteriene (68,184). Recent au fost
demonstrate corelații între etilismul cronic și infecțiile nosocomiale (81). De asemenea, alcoolul
constituie un factor de risc independent incriminat în determinismul ARDS (Acute Respiratory
Distress Syndrome) (28,102). Riscul de disfuncție respiratorie acută cu necesitatea ventilației
mecanice este semnificativ mai crescut la pacienții cu etilism cronic (19,68). Au fost descrise
mai multe mecanisme prin care alcoolismul poate crește susceptibilitatea la infecții (în mod
special penumoniile bacteriene și sepsisul), printre acestea fiind menționate: riscul crescut de
aspirație, igiena orală deficitară, suprimarea reflexului fiziologic de tuse și nu în ultimul rând
malnutriția și proximitatea altor persoane cu diverse patologii infecțioase (36). De asemenea pot
apărea alterări ale funcției macrofagelor și neutrofilelor, precum și anomalii ale transportului
ciliar și producției de surfactant la nivel pulmonar (22,88).
Terapia de dezescaladare (TDE) reprezintă o modalitate eficientă de a preveni emergența
tulpinilor microbiene rezistente și de a reduce spectrul antibioticelor utilizate (49,145). Există
dovezi care atestă o diminuare a fenomenelor de rezistență bacteriană la pacienții la care s-a
aplicat această strategie terapeutică versus cei care au continuat antibioterapia inițială, fără a se
lua în considerare rezultatele microbiologice obținute, precum și datele referitoare la profilul de
rezistență a germenilor incriminați (67). Acest algoritm de tratament este aplicat cu o frecvență
mai mare la bolnavii septici din unitățile de terapie intensivă, la care inițierea antibioterapiei cât
mai aproape de debutul bolii (de preferat în primele 6 ore) poate reduce semnificativ evoluția
către MODS și deces (64,149).
Astfel, terapia empirică (în absența identificării agentului cauzal) are ca prim obiectiv
acoperirea unei majorități a etiologiilor probabile și presupune alcătuirea unor scheme care să
includă cel puțin două antibiotice cu spectru extins și efect sinergic (77,97). Cea mai frecventă
asociere este cea dintre carbepeneme și glicopeptide, cu acțiune asupra germenilor Gram-
negativi (inclusiv cei secretori de betalactamaze cu spectru extins-BLSE), respectiv Gram-
pozitivi (inclusiv MRSA) (75,112). Studiile centrate pe acest subiect au concluzionat că
utilizarea terapiei de dezescaladare poate reduce rata mortalității la pacienții cu sepsis (93,145).
Totuși, există o multitudine de factori care influențează evoluția unor astfel de cazuri, printre
care severitatea bolii, localizarea focarului infecțios, controlul sursei de infecție, precum și
75
variabilele legate de pacient, microorganism și instituția spitalicească (4,5,106). Din aceste
considerente, TDE este privită ca fiind doar o etapă a demersului terapeutic (53).
Rezultatele studiului nostru au arătat, în mod similar datelor din literatura de specialitate,
că terapia de primo-intenție a inclus asocieri sinergice între două sau mai multe antibiotice cu
spectru larg, dintre care, cele mai frecvente au fost: glicopeptidele și carbapenemele,
florochinolonele și carbapenemele, oxazolidinonele și fluorochinolonele, cefalosporinele de
generația a III-a și aminoglicozide.

4.5. Concluzii

1. În ultimii ani, respectiv pe perioada analizată 2005-2012, am remarcat o creştere a

incidenţei cazurilor de sepsis sever, atât în rândul persoanelor imunocompetente, cât şi în
rândul celor imunosupresate, predominant la pacienţii de sex masculin şi la cei proveniţi
din mediul urban, probabil datorită creşterii adresabilităţii acestora, dar și datorită
perfecţionării tehnicilor de diagnostic.
2. Vârsta peste 60 de ani, sexul masculin şi mediul urban, afecţiunile cardio-vasculare,
insuficienţa renală cronică, hepatopatopatiile, diabetul zaharat şi etilismul cronic s-au
corelat semnificativ statistic cu prezenţa sepsisului sever la pacienţii imunodeprimaţi,
atrăgându-se atenţia în direcţia măsurilor de prevenţie, respectiv în direcția monitorizării
acestor afecţiuni predispozante.
3. Infecțiile de tract urinar au fost identificat la o treime dintre pacienţi, fiind mai frecvente
în grupul bolnavilor imunocompromişi, constituind o poartă de intrare pentru agentul
etiologic al sepsisului sever la această categorie de bolnavi.
4. Escherichia coli a reprezentat principalul agent etiologic al sepsisului cu punct de plecare
urinar, asociindu-se semnificativ statistic cu infecţia urinară la pacienţii cu
imunodepresie, fapt justificat prin prezenţa factorilor de risc pentru dezvoltarea
patologiilor infecţioase urinare.
5. Afectarea cutanată a fost prezentă la aproximativ 12% dintre pacienţii cu sepsis sever, cu
distribuţii procentuale semnificative în funcţie de statusul imunologic, cu o frecvenţă mai
crescută în grupul pacienţilor imunodeprimaţi, mai ales în contextul asocierii diabetului
zaharat şi/sau a consumului cronic de etanol, principalul germene implicat fiind
Staphylococcus aureus meticilino-sensibil (MSSA). Un astfel de rezultat ar putea fi
justificat prin existența dezechilibrelor glicemice de durată, posibil asociate
complicațiilor organice multiple la pacienții diabetici și printr-o igienă personală precară,
valabilă în cazul etilismului cronic, toate acestea ducând, în final, la o probabilitate
crescuta de apariție a sepsisului cu poartă de intrare cutanată.
6. Aproximativ o treime din totalul pacienţilor incluşi în studiu au dezvoltat sepsis sever cu
Klebsiella pneumoniae, fără diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între
cele două loturi: imunodeprimaţi versus imunocompetenţi, însă cu o afectare
76
 preponderentă a pacienţilor cu vârste peste 60 şi a celor din mediul urban, datorită
predispoziției persoanelor vârstnice la a dezvolta infecții produse de germeni Gram-
negativi. Aceste aspecte ar putea fi explicate și prin perfecționarea metodelor de
diagnostic disponibile actualmente, dar și printr-o mai buna informare a populației cu
privire la riscurile infecțioase, având drept consecință creșterea adresabilității către
medicul infecționist.
7. În cazul asocierii infecţiilor respiratorii cu sepsisul sever, un risc relativ de 2 ori mai
crescut au prezentat pacienţii la care s-a izolat Acinetobacter sp. şi Klebsiella
pneumoniae în hemoculturi, respectiv aspirate traheale/lavaj bronhoalveolar, mai ales în
contextul spitalizării prelungite în secţia de terapie intensivă şi aplicării manevrelor
medicale invazive, care au predispus la constituirea unor focare infecțioase nosocomiale
și ulterior la generalizarea infecției.
8. Scorul Carmeli a fost util în diferenţierea surselor infecţioase comunitare de cele asociate
îngrijirilor medicale, precum şi în stabilirea schemelor terapeutice de primo-intenţie.
9. Aproximativ două treimi dintre bolnavii imunodeprimaţi au prezentat risc crescut de a
dezvolta infecţii severe cu germeni multidrogrezistenţi (scor Carmeli 3), lucru explicabil
prin scăderea capacității de apărare a organismului gazdă și prin creșterea numărului de
spitalizări, pacienții fiind astfel expuși la germeni intraspitalicești, cu un nivel crescut de
rezistență.
10. Tulpinile de Klebsiella pn. s-au dovedit sensibile la ampicilină, ciprofloxacină,
cotrimoxazol, ertapenem, imipenem, amikacina, tobramicină, gentamicină, astfel că, în
cele mai multe dintre infecțiile produse de acest germene s-a putut iniția terapia de
dezescaladare, în scopul reducerii presiunii de selecție a mutantelor rezistente.
11. Aproximativ 70% dintre izolatele de Staphylococcus aureus au fost oxa-sensibile, restul
fiind meticilino-rezistente. Nu s-a înregistrat nici o tulpină de stafilococ auriu rezistentă
la vancomicină, teicoplanin şi linezolid, aspect încurajator în ceea ce priveste abordarea
infecțiilor stafilococice severe, situații în care se poate apela, din punct de vedere
terapeutic, la glicopeptide sau oxazolidinone. Nivelul scăzut de rezistență la glicopeptide
poate fi o consecință a precauției clinicienilor în ceea ce privește administrarea acestei
clase de chimioterapice, mai ales datorită dificultăților terapeutice vis-a-vis de infecțiile
produse de stafilococul vancomicino-rezistent (VRSA), în cazul în care acest fenomen s-
ar instala.
12. Tulpinile de S. epidermidis şi Enterococcus sp. au prezentat sensibilitate crescută la
glicopeptide, linezolid, rifampicină, levofloxacin, cotrimoxazol, în schimb rezistenţa la
clindamicină a fost de 84%. Procentul enterococului ampi-R a fost de aproape 40%.
Aceste rezultate ar putea servi la ajustarea schemelor terapeutice la profilul local de
rezistență.
13. Pseudomonas aeruginosa şi-a păstrat sensibilitatea la colistin (91,7%), carbepeneme
(imipenem/meropenem)-85,3%, fiind mai scăzută la piperacilină-tazobactam (69%) şi
ciprofloxacină (62%), menținându-se la un nivel de crescut de rezistență, cu repercursiuni
asupra stabilirii schemelor de antibioterapie în sepsisul sever cu această etiologie.
77
 14. Durata medie de spitalizare în secția de ATI a fost mai mare în cazul pacienților cu
imunosupresie comparativ cu cei imunocompetenți, datorită accentuării disfuncțiilor
organice pe fondul patologiilor preexistente, dar și datorită agravării afecțiunilor de bază
ca urmare a suprapunerii procesului infecțios.
15. Schemele terapeutice de bază au inclus asocierile dintre betalactamine şi fluorochinolone,
betalactamine şi aminoglicozide, betalactamine şi glicopeptide, florochinolone şi
glicopeptide, florochinolone şi oxazolidinone, betalactamine şi polimixine, cu remaniere
ulterioară în funcţie de profilul de rezistenţă a agentului etiologic.

CAPITOLUL 5
PROFILUL DE REZISTENȚĂ BACTERIANĂ LA PACIENȚII
IMUNODEPRIMAȚI CU SEPSIS SEVER
5.1. Motivația și scopul studiului
Sepsisul sever dezvoltat pe teren imunosupresat reprezintă o patologie actuală dificil de
soluţionat, mai ales ca urmare a multiplicării condiţiilor de scădere a sistemului imunitar de risc
chiar şi în cazul organismelor tinere, dar şi datorită extinderii spectrului etiologic al infecţiilor cu
potenţial sever, aspect condiţionat de folosirea nejudicioasă a antibioterapiei, de efectuarea
procedurilor medicale invazive şi de identificarea cu acurateţe a germenilor implicaţi prin
utilizarea unor tehnici de laborator de ultimă generaţie (2,3,67).
Prima categorie microbiologică frecvent implicată în determinismul patologiei infecţioase
sistemice o reprezintă bacteriile Gram-pozitive (Staphylococcus sp. şi Enterococcus sp.), urmată
de grupul bacililor Gram-negativi fermentativi ( Escherichia coli, Enterobacter sp., Klebsiella
sp., Proteus sp.) şi nefermentativi (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp.) (1,7,69).

78
 Tulpinile de stafilococ care colonizează în mod fiziologic tegumentele şi mucoasele pot
deveni, patogene pentru organismul implicat, declanşând o diversitate de afecţiuni, de la infecţii
localizate (musculo-cutanate, cutaneo-mucoase, osoase, osteoarticulare) până la infecţii
generalizate (12.20).
Întrucât un prognostic favorabil depinde, într-o proporţie ridicată, de precocitatea
stabilirii diagnosticului etiologic şi de rapiditatea şi corectitudinea terapiei antibiotice iniţiate,
direcţiile actuale de cercetare se îndreaptă către implementarea unor tehnici inovative, rapide de
identificare a agenţilor patogeni infecţioşi. Totodată sunt vizate şi metodele de testare rapidă a
sensibilităţii germenilor la antibiotice, aspect esenţial în algoritmul de selecţie a medicaţiei
antibiotice potrivite (36).
Pacienţii cu deficite imune (tranzitorii sau permanente) necesită concomitent corecţia
dezechilibrelor metabolice instalate în decursul procesului infecţios (prin susţinerea funcţiilor
vitale, chiar într-un regim de terapie intensivă) și controlul factorilor de risc imunosupresori,
fenomene care se condiţionează şi se potenţează reciproc (48,91).
Se doreşte conturarea unei conduite preventive privind abordarea infecţiilor bacteriene
sistemice, dar implementarea acestor protocoale de prevenţie este dificil de realizat şi generează
în continuare o serie de controverse. Literatura de specialitate furnizează date ambigue referitor
la factorii de risc şi la posibilităţile de management al acestor patologii infecţioase (44,92).
Meticilino-rezistenţa tulpinilor de Staphylococcus aureus, germene implicat tot mai
frecvent în etiologia infecţiilor panrezistente, continuă să ridice probleme de terapie
antimicrobiană (39,78). Din păcate, în ultimii ani s-a remarcat o amplificare a fenomenului de
rezistenţă a bacteriilor comunitare la antibioterapia uzuală, fapt care a condus la reconsiderarea
schemelor de primo-intenţie, mai ales în cazul pacienţilor vârstnici şi taraţi. Astfel apare
utilitatea unui studiu clinic de amploare, care să aducă informaţii noi cu privire la profilul loco-
regional de rezistenţă microbiană, în funcţie de care să se poată lua decizia unui regim terapeutic
adecvat (99,103).
Riscul de evoluţie către şoc septic şi MODS este mai ridicat în cazul pacienţilor
imunodeprimaţi, iar decesul survine la aproximativ 30% din cazuri (123). De aceea, sunt
necesare identificarea condiţiilor patologice imunosupresive, monitorizarea pacienţilor cu risc,
administrarea unor scheme terapeutice noi şi eficiente, utilizarea antibioticelor cu spectru larg, în
scopul creşterii ratei de supravieţuire şi scăderii substanţiale a costurilor de spitalizare (58,79).
Importanţa patologiei infecţioase la subiecţii cu imunodepresie, precum şi necesitatea
furnizării unor date actuale cu privire la sepsisul sever şi la profilul de rezistenţă bacteriană din
regiunea de Nord-Est a României, ne-a determinat sa dezbatem problematica anterior
menţionată în această teză de doctorat.

Obiective propuse:

79
  stabilirea incidenţei sepsisului sever la pacienţii imunodeprimaţi spitalizaţi în Clinica de
Boli Infecţioase “Sfânta Parascheva” din Iaşi, cu adresabilitate ridicată din toată regiunea
Moldovei, cu scopul de a identifica principalele direcții evolutive ale acestei patologii;
 analiza comparativă a aspectelor clinice, paraclinice şi evolutive în funcţie de asocierea
patologiei imundeprimante, poarta de intrare a agentului cauzal, instalarea disfuncţiei
organice multiple, precocitatea stabilirii diagnosticului şi eficienţa terapiei
antimicrobiene initiate pentru o mai bună cunoaștere a factorilor de risc care predispun la
dezvoltarea sepsisului sever.
 descrierea profilului de sensibilitate/rezistență bacteriană a tulpinilor implicate în
determinismul sepsisului sever pe teren imunodeprimat, pe perioada 2013-2016, cu
scopul reevaluării schemelor terapeutice de primointenţie;
 aprecierea corectă a factorilor de prognostic pentru managementul optim al unor astfel de
cazuri (98).

5.2. Material şi metodă

În studiu au fost incluşi 169 pacienţi internaţi în Spitalul Clinic de Boli Infecţioase
„Sfânta Parascheva” Iaşi, pe perioada 2013-2016.
În cadrul acestui studiu prospectiv ne-am propus să stabilim care este incidenţa sepsisului
sever la pacienţii imunosupresaţi, comparativ cu cei imunocompetenți şi sa analizăm relaţia de
cauzalitate între infecţia sistemică severă şi factorii de risc care influenţează sistemul imun al
gazdei în sensul deprecierii acestuia (vârstă, afecţiuni metabolice, renale, onco-hematologice,
ciroză hepatică, boli autoimune, malnutriţie, etilism cronic, medicaţie imunosupresoare), în
vederea instituirii acelor măsuri preventive care să conducă la diminuarea impactului exercitat de
aceşti factori.
În metodologia de lucru am introdus:
-date cu privire la expunere- identificarea factorilor de risc prin utilizarea metodelor
standardizate;
-date referitoare la efectul acestor procese patologice (sănătate, morbiditate, prognostic)-
furnizate prin intermediul unor examinări clinice obiective şi cuantificării unor markeri biologici
bine selectaţi şi standardizaţi;
Diagnosticul de sepsis sever a fost stabilit luându-se în considerare prezenţa a două sau
mai multe dintre următoarele criterii:
 temperatura >38⁰ sau <36⁰;
 număr de leucocite>12000/mmc sau <4000/mmc sau >10% neutrofile segmentate<
 frecvenţă cardiacă>90 batai/min;
 frecvenţă respiratorie >20 respiraţii/min sau PaCo2<36 mm Hg,

80
la care se adaugă cel puţin una din expresiile clinico-biologice ale următoarelor disfuncţii de
organ:
 acidoză metabolică (Ph<7,2 sau acid lactic>1,5 mmoli/l);
 hipoxemie arterială (PaO2/FiO2<300 la pacientii intubaţi sau PaO2 <60 la pacientul
neintubat);
 tulburări de coagulare: INR (International Normalized Ratio>1,5 sau TP (Timp de
Protrombină)>60sec sau trombopenii (Trombocite<100 000/mmc);
 oligurie acută (diureză<0,5 ml/kgc/h);
 retenţie azotată (creatinină>3,5mg/dl sau o creştere cu >0,5mg/dl faţă de determinarea
precedentă);
 hemoragie digestivă superioară (melenă) sau ileus paralitic;
 hepatocitoliză (TGP>50ui/l) şi/sau hiperbilirubinemie (bilirubina totala>4 mg/dl);
 fenomene de encefalopatie acută intrainfecţioasă (scor Glasgow<6 la pacienţii fără
sedare);
Pacienţii aflaţi în stadiul de şoc septic au asociat în plus disfuncţie circulatorie acută,
manifestată prin hipotensiune arterială rezistentă la manevrele de umplere volemică (TA
sistolică<90mm Hg sau scăderea cu >40 mm Hg faţă de valoarea măsurată iniţial sau TA
medie<60 mm Hg).
Izolarea agentului cauzal s-a realizat din produse patologice diverse (sânge, aspirat traheal,
spută, lichid cefalorahidian, urină, colecţii purulente) sau prin însămânţarea cateterelor venoase.
Pentru identificarea microbiologică şi a fost necesară parcurgerea unor etape bine stabilite. În
primă fază s-a realizat examinarea frotiului colorat Gram, pentru ca ulterior, prin adăugarea
mediilor nutritive specifice (agar-sânge, geloză simplă, macConkey, geloză-chocolat), să poată fi
obţinută şi cultura de germeni, urmată de identificarea propriu-zisă prin testul catalazei şi
coagulazei sau în sistem miniAPI, prin folosirea galeriilor ID32STAPH (bioMerieux, Franţa)-în
cazul speciilor de stafilococi, sau testul lactozei şi indol, sau în sistem API 20E, prin utilizarea
galeriilor API 20 E (bioMerieux, Franţa)-pentru Enterobacteriaceae şi alţi germeni Gram-
negativi. Aprecierea sensibilităţii la antibiotice şi chimioterapice a izolatelor bacteriene s-a
realizat prin utilizarea metodei standard difuzimetrică CLSI (Clinical Laboratory Standards
Institute). Controlul intern de calitate s-a efectuat utilizând tulpinile de referinţă:ATCC 25923 (S.
aureus), ATCC 25922 (Escherichia coli), ATCC 700603 (Klebsiella pneumoniae).
Pentru evaluarea riscului de dezvoltare a infecţiilor sistemice severe, am utilizat scorul
Carmeli, util şi în alegerea schemei terapeutice adaptate fiecărui caz în parte. Astfel, ţinând cont
de factorii predictivi, numerotaţi 1,2,3 (contactul anterior cu arealul sanitar, antibioterapia
preexistentă, respectiv vârsta şi comorbidităţile pacientului), este posibilă elaborarea unor
algoritmi de diagnostic şi tratament cu o eficacitate maximală.

81
 În funcţie de criteriile mai sus menţionate, se poate realiza încadrarea pacienţilor în trei
categorii principale de risc:
 Carmeli 1 (infecţii comunitare)-risc scăzut;
 Carmeli 2 (infecţii comunitare cu risc crescut)-risc mediu;
 Carmeli 3 (infecţii nosocomiale sau asociate îngrijirilor medicale)-risc ridicat;
Scorul q SOFA (quick Sepsis Related Organ Failure Assessment) este utilizat pentru
identificărea pacienților septici cu risc crescut de evoluție către disfuncție multiorganică. Sunt
luați în calcul 3 parametri clinici:

 hipotensiune arterială (TAs<100 mm Hg);

 tahipnee (FR>22/min);
 status mental alterat (scor Glasgow<15);
Selecţia pacienţilor pentru studiul acesta s-a realizat ținându-se cont de urmâtoarelor criterii de
includere:
-vârsta peste 18 ani;
-stabilirea diagnosticului de sepsis prin întrunirea criteriilor clinice și paraclinice (hematologice,
biochimice, microbiologice şi imagistice);
-prezența confirmării etiologice;
-prezența consimțământului informat;
Criteriile de excludere au vizat:
-vârsta sub 18 ani;
-absența criteriilor de sepsis;
-absenţa identificării etiologiei microbiene;
-lipsa consimțământului informat;

5.3. Rezultate și discuții

5.3.1. Structura loturilor în funcție de statusul imunitar

Repartiţia cazurilor pe ani de studiu

În perioada 2013-2016 s-a evidențiat faptul că cele mai multe îmbolnăviri s-au produs către
finalul acestei perioade: 46 cazuri în anul 2015 și 47 în anul 2016, înregistrându-se un trend
crescător (y=34 + 3,3 x), în baza căruia se poate estima o incidență specifică în anul 2017 de
aproximativ 50 de cazuri (fig.5.1 ).

82
 50
f(x) = 3.3 x + 34

47
46
Nr. cazuri

40
39

37

30
2013 2014 2015 2016 2017

Fig.5.1 . Distribuţia cazurilor de sepsis la adulţi

în perioada 2013-2016

Numărul mediu anual de cazuri raportate a fost de 42,25 cu o deviaţie standard de 4,99
(IC95%: 37,3-47,2).

În funcție de statusul imunologic, pentru aprecierea severității afectării în contextul

cumulului unor factori de risc, grupul de studiu a fost divizat în 2 subgrupe:
Lot I: 100 pacienți cu sepsis imunodeprimați (59,2%)
Lot II: 69 pacienți cu sepsis imunocompetenți (40,8%) (fig.5.2.)

imuno-deprimați
59.2%

imuno-competenți
40.8%

Fig.5.2. Distribuția cazurilor în funcție de statusul imunologic

83
La fiecare caz s-a apreciat simptomatologia de debut inclusiv unele simptome asociate, starea
generală, semnele clinice la internare, modificările paraclinice, afecţiunile asociate şi tratamentul
efectuat.

Analiza statistică

Studiul a fost prospectiv, de tip caz-control, şi a încercat să stabilească factorii de risc

cumulativi ce stau la baza evoluţiei sepsisului.
Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor statistice din SPSS 18.0 la
pragul de semnificaţie de 95%. Prelucrarea primară, respectiv sistematizarea datelor prin
centralizare şi grupare, au condus la obţinerea indicatorilor primari, care se prezintă sub formă de
mărimi absolute.
S-au folosit următorii indicatori derivaţi, descrişi de testul ANOVA: indicatori ai valorii
medii (media, mediana, modulul, valorile minime şi maxime, etc) și indicatori ai dispersiei
(deviaţia standard, eroarea standard, coeficientul de variaţie).

Testele Skewness sau Kurtosis (-2 < p < 2) sunt teste care măsoară normalitatea seriei de valori,
pentru a putea stabili dacă variabilele sunt sau nu continuui.
Teste de semnificație:

Testul 2 - test neparametric calitativ, compară distribuţii de frecvenţă.

OR – raportul cotelor RR – risc relativ.

Testul t-Student - test parametric care compară valorile medii înregistrate în 2 grupuri cu
distribuţii normale și Testul F (ANOVA) utilizat în situaţia în care se compară 3 sau mai multe
grupuri cu distribuţii normale.
Trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic), în care pe abscisă se pune nivelul fals
pozitiv (1-specificitate) iar pe ordonată nivelul adevărat pozitiv (sensibilitatea) permite evaluarea
balanţei sensibilitate/specificitate (13).

5.3.2. Structura loturilor pe criterii epidemiologice

Distribuţia pe grupe de vârstă

Pe loturi de studiu, Skewness, Kurtosis (-2 < p < 2) sugerează faptul că seriile de valori
ale vârstei au fost omogene în cadrul grupurilor de studiu, evidențiind variații de la 20 la 90 ani,

84
cu un nivel median fiind de aproximativ 70 ani la pacienții imunodeprimați și variații de la 20 la
79 ani și mediana de 55 ani la cei imunocompetenți (tab.5.I).

90

80

70

60
Vârsta

50

40

30

20

imunodeprimat imunocompetent

Lot

Fig.3. Valori medii ale vârstei comparativ pe loturi de studiu

Tabel 5.I . Indicatori descriptivi ai vârstei (ani) comparativ pe sexe

85
 Descriptives

Lot Statistic Std. Error

Varsta imunodeprimat Mean 67,27 1,294
95% Confidence Lower Bound 64,70
Interval for Mean Upper Bound
69,84

5% Trimmed Mean 68,22

Median 69,50
Variance 167,472
Std. Deviation 12,941
Minimum 20
Maximum 90
Range 70
Interquartile Range 18
Skewness -1,122 ,241
Kurtosis 1,354 ,478
imunocompetent Mean 52,62 1,639
95% Confidence Lower Bound 49,35
Interval for Mean Upper Bound
55,89

5% Trimmed Mean 52,95

Median 55,00
Variance 185,385
Std. Deviation 13,616
Minimum 20
Maximum 79
Range 59
Interquartile Range 18
Skewness -,320 ,289
Kurtosis -,069 ,570

Media grupului de studiu a fost de 61,29 ± 15,03 ani, semnificativ mai crescută la pacienții
imunodeprimați (67,27 vs 52,62 ani; p=0,001) (fig. 5.3)

Pe grupe de vârstă s-a remarcat vârful de frecvență la pacienții imunodeprimați la grupa

70-79 ani (33%), iar la pacienții imunocompetenți la grupa 40-49 ani (29%). Ponderea
pacienților imunodeprimați la a grupele de vârstă sub 50 ani a fost redusă (9%), în timp ce
ponderea pacienților imunocompetenți a fost de 42%, diferențe procentuale semnificative din
punct de vedere statistic (p=0,001) (fig. 5.4).

86
 35 33
Lot I
Lot II
30 28
29
27.5

25

20 20.3
%

16
15
13

10 10.1

7.2
5.8
5 5
3
1 0 1
0 0
2 3 4 5 6 7 8 9
Fig.5.4. Structura loturilor pe grupe de vârstă

Distribuţia pe sexe a evidenţiat omogenitatea loturilor (p=0,524), evidențiindu-se un raport al

cotelor masculin/feminin aproximativ egal (OR=1,22; IC95%: 0,66-2,28) (fig.5.5 , tab.5.II ).

100%
90% 40 44.9
80%
70%
60%
Feminin
50%
Masculin
40% 60 55.1
30%
20%
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.5.5. Structura loturilor pe sexe

Mediul de proveniență
Distribuția cazurilor pe medii de proveniență a fost omogenă, 66% dintre pacienții
imunodeprimați și 65,2% dintre cei imunocompetenți au fost de proveniență urbană (p=0,916)
(fig. 5.6, tab.5.II).

87
 100%
34 34.8
90%
80%
70%
60%
50% Rural Urban
66 65.2
40%
30%
20%
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.5.6. Structura loturilor pe medii de proveniență

Sintetizând, caracteristicile epidemiologice de sex (RR=1,09; IC95%: 0,84-1,41) și mediu

de proveniență (RR=1,01; IC95%: 0,78-1,32) nu au reprezentat factori de risc în cazul pacienților
cu sepsis de imunodeprimare, în timp ce vârsta de peste 60 ani a reprezentat un factor de risc de
2,51 ori mai crescut (RR=2,51; IC95%: 1,75-3,60) (tab.5.II).

Tabel 5.II . Caracteristici epidemiologice și risc estimat la pacienții

cu sepsis imunodeprimați

Lot I Lot II
Caracteristici (n=100) (n=69) p OR RR IC95%
N % n %
Sex Masculin 60 60,0 38 55,1 0,524 1,22 1,09 0,84-1,41
Vârsta ≥ 60 ani 78 78,0 21 30,4 0,001 8,10 2,51 1,75-3,60
Mediu Urban 66 66,0 45 65,2 0,916 1,04 1,01 0,78-1,32

5.3.3. Evaluarea riscului de sepsis sever în funcție de agentul etiologic

Sepsis cu Escherichia coli

În diagnosticul primar, 21% dintre pacienții cu sepsis imunodeprimați și 23,2% dintre cei
imunocompetenți au avut prezent ca agent etiologic E. coli (p=0,732), fără a se evidenția un risc
estimat semnificativ mai crescut de apariția a sepsisului la imunodeprimați (RR=0,95; IC95%:
0,69-1,30) (fig.5.7, tab.5.III ).
Sepsis cu Klebsiella pneumoniae
12% dintre pacienții cu sepsis imunodeprimați și 21,7% dintre cei imunocompetenți au
avut prezent ca agent etiologic în diagnosticul primar Klebsiella pneumoniae (p=0,092), fără a se
evidenția un risc estimat semnificativ mai crescut de dezvoltare a sepsisului la imunodeprimați
versus imunocompetenți (RR=0,72; IC95%: 0,46-1,12) (fig.5.7, tab.5.III ).
Sepsis cu Enterobacter sp

88
 Ponderea Enterobacter a fost redusă în ambele grupuri de studiu: 6% dintre pacienții
imunodeprimați și 2,9% dintre cei imunocompetenți (p=0,337), fără a se evidenția un risc estimat
semnificativ mai crescut de apariție a sepsisului la pacienții imunosupresați (RR=1,29; IC95%:
0,84-1,96) (fig.5.7, tab.5.III ).

Sepsis cu Pseudomonas aeruginosa

Prezența Pseudomonas aeruginosa s-a identificat la 9% dintre pacienții cu sepsis
imunodeprimați și la numai la 4,3% dintre cei imunocompetenți (p=0,234), fără a se evidenția un
risc estimat semnificativ mai crescut de apariție a sepsisului la categoria imunodeprimaților
(RR=1,29; IC95%: 0,91-1,84) (fig.5.7, tab.5.III ).

Sepsis cu Acinetobacter
Acinetobacter a fost identificat în proporții reduse în ambele grupuri de studiu (8% vs
1,4%; p=0,043), totuși riscul estimat de dezvoltare a sepsisului sever la acest grup de pacienți a
fost de 1,55 ori mai crescut, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală (RR=1,55;
IC95%: 1,18-2,02) (fig.5.7, tab.5.III).

Sepsis cu Proteus sp.

Ponderea acestui agent etiologic a fost redusă în ambele grupuri de studiu: 4% dintre
pacienții imunodeprimați și 5,8% dintre cei imunocompetenți (p=0,592), fără a se evidenția un
risc estimat semnificativ mai crescut de dezvoltare a sepsisului (RR=0,84; IC95%: 0,42-1,70)
(fig.5.7, tab.5.III ).
Sepsis cu Streptococcus pneumoniae
Acest agent etiologic s-a identificat numai la 2 pacienți (2%) imunodeprimați (p=0,146),
iar numărul redus de cazuri nu permite interpretarea testelor prognostice (fig.5.7, tab.5.III ).

Sepsis cu Staphylococcus aureus

Prezența S. aureus nu a prezentat diferențe semnificative în funcție de statusul
imunologic al pacienților cu sepsis (16% vs 17,4%; p=0,811), iar riscul estimat calculat nu a
diferit semnificativ în funcție de statusul imunologic (RR=0,96; IC95%: 0,68-1,40) (fig.5.7,
tab.5.III ).

Sepsis cu Stafilococ coagulazo-negativ

Ponderea stafilococul coagulază negativ la pacienții cu sepsis a fost redusă: 6% dintre
pacienții imunodeprimați și 10,1% dintre cei imunocompetenți (p=0,325), fără a se înregistra un
risc relativ crescut de imunodeprimare (RR=0,77; IC95%: 0,42-1,40) (fig.5.7, tab.5.III ).

Sepsis cu Enterococcus sp.

Enterococcus s-a identificat la 14% dintre pacienții imunodeprimați și la 13% dintre cei
imunocompetenți (p=0,858), fără a se identifica un risc relativ mai crescut în lotul de pacienți
imunodeprimați (RR=1,03; IC95%: 0,73-1,47) (fig.57, tab.5.III).
89
 Sepsis cu Serratia marcescens
Serratia marcescens s-a identificat numai la 2 pacienți (2%) imunodeprimați (p=0,146),
iar numărul redus de cazuri nu permite interpretarea testelor prognostice (fig.5.7, tab.5.III).

25 23.2
21.7 Lot I Lot II
21
20
17.4
16
15 14
13
12
10.1
10 9
8
%
6 5.8 6
5 4.3 4
2.9
1.4 2 2

Serratia marces...
Streptococcus ...

Enterococcus
ScoNeg
S.aureus
E.coli

Acinetobacter
P.aeruginosa
Enterobacter
K.pneumoniae

Proteus

Fig.5.7. Agentul etiologic în funcție de statusul imunologic

În concluzie, la cazuistica studiată s-a remarcat faptul că agentul etiologic nu a crescut

semnificativ riscul de dezvoltare a sepsisului la pacienții cu imunodepresie asociată față de cei
imunocompetenți.(tab.5.III).

Tabel 5.III. Riscul estimat la pacienții imunodeprimați în funcție de agentul etiologic

Lot I Lot II
p OR RR IC95%
Agent etiologic (n=100) (n=69)
N % n %
E. coli 21 21,0 16 23,2 0,736 0,88 0,95 0,69-1,30
K.pneumoniae 12 12,0 15 21,7 0,092 0,49 0,72 0,46-1,12
Enterobacter 6 6,0 1 2,9 0,337 2,14 1,29 0,84-1,96
P.aeruginosa 9 9,0 3 4,3 0,234 2,18 1,29 0,91-1,84
Acinetobacter 8 8,0 1 1,4 0,043 5,91 1,55 1,18-2,02
Proteus 4 4,0 4 5,8 0,592 0,68 0,84 0,42-1,70
Strept.pneumoniae 2 2,0 - - 0,146 - 1,70 1,50-1,93
S. aureus 16 16,0 12 17,4 0,811 0,91 0,96 0,68-1,36

90
ScoNeg 6 6,0 7 10,1 0,325 0,57 0,77 0,42-1,40
Enterococcus 14 14,0 9 13,0 0,858 1,09 1,03 0,73-1,47
SerratiaMarcescen
2 2,0 - - 0,146 - 1,70 1,50-1,93
s

În prezentul studiu nu s-au remarcat asocieri de agenți etiologici. Prin trasarea curbei ROC se
constată că hemocultura nu oferă o bună predictibilitate în determinismul sepsisului la pacienții
cu imunodepresie, ariile de sub curbe sunt mai mici de 60% (valoarea de referintă AUC>0,600).

ROC Curve

1,0
Source of the Curve
Ecoli
Klebsiella
0,8 Enterobacter
Pseudomonas
Acinetobacter
Proteus
Sensitivity

0,6 StreptPneumoniae
Saureus
ScoNeg
Enterococcus
0,4
Serratia

0,2

0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Specificity

Diagonal segments are produced by ties.

91
Area Under the Curve
Asymptotic 95%
Confidence Interval
Test Result Std. Asymptotic Lower Upper
Variable(s) Area Error(a) Sig.(b) Bound Bound
Ecoli 0,511 0,045 0,809 0,422 0,600
Klebsiella 0,549 0,046 0,283 0,459 0,638
Enterobacter 0,484 0,045 0,732 0,396 0,573
Pseudomonas 0,477 0,045 0,608 0,389 0,565
Acinetobacter 0,467 0,045 0,470 0,380 0,555
Proteus 0,509 0,045 0,843 0,420 0,598
StreptPneumoniae 0,490 0,045 0,825 0,402 0,578
Saureus 0,507 0,045 0,878 0,418 0,596
ScoNeg 0,521 0,046 0,647 0,431 0,610
Enterococcus 0,495 0,045 0,916 0,407 0,584
Serratia 0,490 0,045 0,825 0,402 0,578
The test result variable(s): Ecoli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter, Proteus,
StreptPneumoniae, Saureus, ScoNeg, Enterococcus, Serratia has at least one tie between the
positive actual state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.
a Under the nonparametric assumption
b Null hypothesis: true area = 0.5

Fig 5.8. Balanţa sensibilitate/specificitate hemoculturi

la pacienţii cu sepsis imunodeprimați

5.3.4. Evaluarea riscului de sepsis sever în funcție de comorbiditățile asociate

Ciroza hepatică s-a identificat la 21 pacienți (12,4% din total grup de studiu), pentru
care riscul estimat calculat de sepsis la imunodeprimați a fost de 1,87 ori mai mare (RR=1,87;
IC95%: 1,61-2,18) (fig.5.9, tab.5.IV).
Prezența neoplaziilor s-a remarcat la 33 pacienți (19,5% din total grup de studiu), riscul
estimat calculat de sepsis la imunodeprimați fiind de peste 2 ori mai mare (RR=2,03; IC95%:
1,71-2,41) (fig.5.9, tab.5.IV).
Diabetul zaharat s-a identificat la 52 pacienți (30,8% din total grup de studiu), toți
imunodeprimați (52% vs 0%; p=0,001), pentru care riscul estimat calculat de sepsis la
imunodeprimați a fost de 2,44 ori mai mare (RR=2,44; IC95%: 1,96-3,03) (fig.5.9, tab.5.IV).
Bolile autoimune s-au asociat cu sepsisul la 11 pacienți (6,5% din total grup de studiu),),
riscul estimat calculat de sepsis la imunodeprimați fiind de 1,78 ori mai mare (RR=1,78; IC95%:
1,55-2,04) (fig.5.9, tab.5.IV).

92
 Prezența insuficienței renale cronice s-a remarcat la 16 pacienți (9,5% din total grup de
studiu), riscul estimat calculat de sepsis la imunodeprimați fiind de 1,82 ori mai crescut
(RR=1,82; IC95%: 1,58-2,10) (fig.5.9, tab.5.IV).
Casexia s-a remarcat la 15 pacienți (8,9% din total grup de studiu), riscul estimat calculat
de sepsis la imunodeprimați fiind de 1,81 ori mai crescut (RR=1,81; IC95%: 1,57-2,09) (fig.5.9,
tab.5.IV ).
Afecțiunile respiratorii au fost identificate la 53 pacienți (31,4% din total grup de
studiu): 37% dintre pacienții imunodeprimați și 23,2% dintre cei imunocompetenți (p=0,041),
identificându-se un risc estimat ușor mai crescut (RR=1,29; IC95%: 1,01-1,64) (fig.5.9,
tab.5.IV ).
Afecțiunile cutanate au fost remarcate la 52 pacienți (30,8% din total grup de studiu),
fără diferențe procentuale semnificative în funcție de statusul imunologic (30% vs 31,9%;
p=0,794) (fig.5.9, tab.5.IV ).
Infecția urinară a fost prezentă la 92 pacienți (54,4% din total grup de studiu), la 53%
dintre pacienții din lotul I și la 56,5% din lotul II (p=0,651), fără a se identifica un risc
semnificativ mai crescut (RR=0,94; IC95%: 0,74-1,21) (fig.5.9, tab.5.IV ).

80
73
Lot I Lot II

60 56.5
53
52
49
46.4

40 37
33
3031.9
21 23.2
20 16 17.4
% 15
11

0 2 2.9
0
Patologia cardiovasc...

Afecțiunile neurolo...
Afecțiuni cutanate
Insuf.renala cr.
Diabet zaharat

Afecțiuni respiratorii
B.automune

Meningita
Ciroza hepatică

Infecția urinară
Cancer

Casexie

Fig.5.9. Prezența comorbidităților la pacienții cu sepsis

în funcție de statusul imunologic

Diagnosticul secundar de ciroză hepatică, cancer, diabet zaharat, boli autoimune, insuficiență
renală cronică, casexie, afecțiuni respiratorii, patologie cardiovasculară sau afecțiuni neurologice
induce un risc relativ crescut de apariție a sepsisului la pacienții cu imunodepresie (tab.5.IV).

Tabel 5.IV. Risc estimat de sepsis la imunodeprimați în funcție de

93
 prezența comorbidităților

Lot I Lot II
Diagnostic P OR RR IC95%
(n=100) (n=69)
secundar
N % n %
Ciroză hepatică 21 21,0 - - 0,001 - 1,87 1,61-2,18
Neoplazii 33 33,0 - - 0,001 - 2,03 1,71-2,41
Diabet zaharat 52 52,0 - - 0,001 - 2,44 1,96-3,03
Boli autoimune 11 11,0 - - 0,002 1,78 1,55-2,04
Insuf.renală cr. 16 16,0 - - 0,001 - 1,82 1,58-2,10
Casexie 15 15,0 - - 0,001 - 1,81 1,57-2,09
Inf. respiratorii 37 37,0 16 23,2 0,041 1,94 1,29 1,01-1,64
Infecții cutanate 30 30,0 22 31,9 0,794 0,92 0,96 0,73-1,27
Patologie 73 73,0 32 46,4 0,001 3,13 1,65 1,20-2,26
cardiovasculară
Boli neurologice 49 49,0 12 17,4 0,001 4,56 1,70 1,35-2,15
Meningită 2 2,0 2 2,9 0,708 0,68 0,84 0,31-2,26
Inf.urinare 53 53,0 39 56,5 0,651 0,87 0,94 0,74-1,21
Inf.osteoarticular 5 5,0 5 7,2 0,546 0,67 0,84 0,44-1,58
e

Rata mortalității

Decese s-au înregistrat la 32 de pacienți (18,9% din total grup de studiu), toți din grupul
pacienților imunodeprimați (p=0,001) (fig.5.10).

100%
90%
80%
68
70%
60% 100
50% supraviețuire deces
40%
30%
32
20%
0
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.5.10. Rata mortalității în funcție de statusul imunologic

Din cele 32 decese, 62,5% au fost de sex masculin (p=0,564), 78,1% au avut vârste peste 60 ani
(p=0,01), iar 65,6% au provenit din mediul urban (p=0,994).

Perioada de spitalizare

94
 Numărul de zile de spitalizare, la pacienții imunodeprimați a variat între 7 și 42 zile, în
timp ce la pacienții imunocompetenți perioada de spitalizare a variat de la câteva ore la 45 zile,
numărul mediu fiind semnificativ mai mare la pacienții imunodeprimați (17,29 vs 12,83 zile;
p=0,001) (tab.5.V, fig.5.11).
La pacienții imunodeprimați, numărul de zile de spitalizare în ATI a variat între câteva
ore și 30 zile, în timp ce la pacienții imunocompetenți perioada de spitalizare a variat de la câteva
ore la 7 zile, numărul mediu fiind semnificativ mai mare la pacienții imunodeprimați (4,40 vs
0,43 zile; p=0,001) (tab.5.V, fig.5.11 ).

Tabel 5.V . Indicatori descriptivi ai numărului de zile de spitalizare

Interval
Lot de Deviaţ Eroare confidenţă 95%
Min Max
studiu N Medie ie Std. Std. - +95%C
95%CI I Test F
Total zile de spitalizare 0,001
(ANOV
Lot I 100 17,29 7,92 0,792 15,72 18,86 7 42
A) p
Lot II 69 12,83 7,57 0,911 11,01 14,64 <1 45
Total 169 15,47 8,06 0,620 14,24 16,69 <1 45
Zile ATI 0,001
Lot I 100 4,40 6,43 0,643 3,12 5,68 <1 30
Lot II 69 0,43 1,39 0,168 0,10 0,77 <1 7
Total 169 2,78 5,38 0,414 1,96 3,60 <1 30

20

18 17.29

16

14
12.83
12
n/µL

10

6
4.4
4

2
0.43
0
Lot I Lot II

Fig 5.11. Numărul mediu de zile de spitalizare în funcție de statusul imunologic

Remanierea terapiei

95
 Remanierea tratamentului s-a efectuat la 124 de pacienți (73,4% din total grup de studiu),
81% dintre pacienții imunodeprimați și 61% dintre cei imunocompetenți (p=0,001) (fig.5.12).

100% 19

90% 39

80%
70%
60%
50% 81 nu da

40% 61

30%
20%
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.5.12. Remaniere terapie în funcție de statusul imunologic

Terapie de primo-intenție

Terapia a fost adecvată la 19% dintre pacienții imunodeprimați și la 39% dintre pacienții
imunocompetenți, în timp ce ponderea pacienților cu terapie inadecvată a fost mai crescută la
pacienții imunodeprimați (27% vs 19%; p=0,016) (fig.5.15).

100% 19
90% 39
80%
70%
60% 54 adecvată
50% 42 parțial adecvată
40% inadecvată
30%
20% 27
19
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.5.15. Eficacitate terapie în funcție de statusul imunologic

Dintre pacienții imunodeprimați, cu terapie adecvată 63,2% erau de sex masculin, iar
dintre cei cu terapie inadecvată 66,7% (p=0,597). La pacienții imunocompetenți raportul cotelor
a fost de 1,1/1 (p=0,874) (tab.5.V).
Dintre pacienții imunodeprimați prezentau vârste peste 60 ani 84,2% dintre pacienții cu
terapie adecvată și 77,8% dintre cei cu terapie inadecvată (p=0,743). Dintre pacienții

96
imunocompetenți prezentau vârste peste 60 ani 25,9% dintre pacienții cu terapie adecvată și
38,5% dintre cei cu terapie inadecvată (p=0,722) (tab.5.V).

Scor Carmeli

Structura loturilor în funcție de scorul Carmeli a evidențiat următoarele aspecte

(p=0,001)fig.5.16
- 72% dintre pacienții imunodeprimați s-au încadrat în scor Carmeli 3;
- 60,9% dintre pacienții imunocompetenți s-au încadrat în scor Carmeli 2.

1.4
100%
90%
80% 60.9
72
70%
60% 3 2
50%
1
40%
30% 37.7
28
20% 0
10%
0%
Lot I Lot II

Fig.5.16. Scorul Carmeli în funcție de statusul imunologic

Disfuncția multiorganică s-a regăsit la 91,9% dintre pacienții imunodeprimați și numai la 42%
dintre cei imunocompetenți (p=0,001) (fig.5.17).

8.1
100%
90%
80% 58

70%
60%
91.9
50% nu da

40%
30% 42

20%
10%
0%
Lot I Lot II

97
 Fig.5.17. Disfuncția organică în funcție de statusul imunologic

Din cei 120 pacienți la care s-a identificat disfuncția multiorganică, 73 (60,8%) au fost de sex
masculin: 61,5% imunodeprimați și 58,6% imunocompetenți (p=0,189) (fig.5.18).

Markeri biologici

Numărul de leucocite a variat la pacienții imunodeprimați de la 1.980 la 33.400 /µl, iar la cei
imunocompetenți de la 590 la 35.000 /µl, seria de valori fiind omogenă (Skewness=0,756;
Kurtosis=0,815). Nivelul mediu a fost semnificativ mai redus la pacienții imunodeprimați
(10.917 vs 15.493 /µl; p=0,001) (tab.5.VI).

Tabel 5.VI . Indicatori descriptivi ai numărului de leucocite (n/µL)

Interval
Test F
Deviaţ Eroare confidenţă 95%
Lot Min Max (ANOV
N Medie ie Std. Std. - +95%C
A) p
95%CI I
Lot I 100 10917 5770 577 9772 12062 1980 33400
0,001
Lot II 69 15493 6042 727 14042 16945 590 35000

85,5% dintre pacienții imunocompetenți și numai 45% dintre cei imunodeprimați

prezentau un nivel al leucocitelor peste 10.000 /µl (fig.5.20).

100%
90%
45
80%
70%
85.5
60% > 10000 / µL
50% 4000-10000 / µL
40% 48 < 4000 / µL
30%
20%
13
10% 7 1.4
0%
Lot I Lot II

Fig.5.20. Nivelul leucocitelor în funcție de statusul imunologic

98
Scorul Quick SOFA

Dintre pacienții imunodeprimați, 44% prezentau scor Quick SOFA = 2 și 31% scor Quick SOFA
= 3, în timp ce la pacienții imunocompetenți 29% prezentau scor Quick SOFA = 0 și 55,1% scor
Quick SOFA = 1 (p=0,001) (fig.5.25).

1.4
100% 14.5
31
90%
80%
70% 55.1
60% 3 2
44
50%
40% 1 0
30%
25 29
20% 0
10%
0%
Lot I Lot II

Fig. 5.25. Scorul Quick SOFA în funcție de statusul imunologic

5.3.5. Profilul de rezistență la antibiotice

Escherichia coli

La lotul de pacienți imunodependenți, toate tulpinile de Escherichia coli testate au fost

sensibile la carbapeneme, tigeciclină, fosfomicină atât în grupul imunodeprimaților, cât și în cel
al imunocompetenților .(fig. 5.26).
Tot o sensibilitate crescută au manifestat tulpinile de E. coli față de tobramicină (80% vs
100%), piperacilină-tazobactam (88,9% vs 75%), gentamicină (68,4% vs 73%), cefalosporine de
generația a treia (63,6% vs 66,7%).
În schimb tendința este de creștere a rezistenței la ampicilină (66,7 % vs75%) (fig. 5.26).
Toate tulpinile au fost sensibile la amikacină, atât în lotul imunodeprimaților, cât și în cel al
imunocompetenților.

99
 Rezistența Escherichiei coli față de ciprofloxacină a fost mai ridicată în lotul celor
imunodeprimați (57,1% vs 47%). Același aspect a fost observabil și în cazul amoxilinei-
clavulanat, situație în care rezistența înregistrată a fost de 46,7% în lotul I față de 30,8% în lotul
II. Sensibilitatea la ceftriaxonă a fost de 63,6% pentru imunodeprimați, similar cu cea pentru
gentaamicină (68,4%). Biseptolul și-a dovedit eficiența asupra tulpinilor de E.coli într-o
proporție mai reddussă în cazul celor cu imunosupresie (50%), comparativ cu cei fără acești
factori de risc (34%).

100
 TGC
Lot100I 0 TGC
Lot 100I 0

TZP 88.9 11.1 0 TZP 75 0 25

TOB 80 0 20
TOB 100 0

NIT 88.9 5.6 5.6

NIT 84.6 0 15.4

MEM 100 0
MEM 100 0
IMP 100 0
IMP 100 0
GM 68.4 0 31.6
GM 73 0 27
FOS 100 0
SI R SI R
FOS 100 0
COT 50 0 50
COT 66 0 34
CTX 66.7 0 33.3
CTX 100 0
CRO 63.6 0 36.4

CIP 53 0 47
CIP 42.9 0 57.1

AMC 46.7 6.7 46.7 AMC 69.2 0 30.8

AMK 100 0 AMK 100 0

AMP 33.3 0 66.7 AMP 25 0 75

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Fig. 5.26 Rezistența/sensibilitatea Escherichia coli la antibiotice

Toate tulpinile de K. pneumoniae testate au fost sensibile la fosfomicină în ambele loturi.

De asemenea, un procent îngrijorător de tulpini au fost rezistente la carbapeneme (15% vs 12%).
Rezistențe crescute s-au înregistrat și la fluorochinolone (62%vs 57%), ampicilină (90% vs
101
91,7%), cefalosporine de generația a treia (62% vs 69%) și aminoglicozide (49% vs 45%)(fig.
5.27).

Lot I Lot I
NIT 66.7 0 33.3 TOB 20 20 60

NIT 73 0 27
LEV 62 0 38

LEV 72 0 28
IMP 85 0 15

IMP 88 0 12
FOX 38 25 37

GM 57.1 0 42.9
FOS 100 0

FOX 31 0 69
SI R SIR
COT 66.7 0 33.3
FOS 100 0

CIP 38 0 62
COT 57.1 0 42.9

AMC 25 12.5 62.5

CIP 43 0 57

AMK 51 0 49
AMK 55 45

AMP 10 0 90 AMP 8.3 0 91.7

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Fig.5.27 Rezistența/sensibilitatea Klebsiella pneumoniae la antibiotice

Pseudomonas aeruginosa
102
 Tulpinile de Pseudomonas aeruginosa au fost sensibile la colistin în proporție de 100 %,
atât la imunodeprimați, cât și la imunocompetenți. În schimb s-au înregistrat niveluri crescute al
rezistenței față de piperacilină-tazobactam (58% vs 52%), tobramicină (51% vs 50%),
levofloxacină (49% vs 33,3%), precum și o sensibilitate în scădere față de carbapeneme (66,7%
vs 61% pentru imipenem) (fig.5.28).

Lot I Lot I
TZP 42 0 58
TZP 48 0 52

TOB 49 0 51

TOB 50 0 50

MEM 57.1 14.3 28.6

MEM 66.7 0 33.3

LEV 51 0 49

IMP 66.7 11.1 22.2 I MP 71 0 29

S I R S I R

CAZ 49 0 51
CT 100 0

CT 100 0

CIP 50 0 50

CIP 45 0 55

AMK 52 0 48
AMK 50 0 50

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Fig.5.28 Rezistența/sensibilitatea Pseudomonas aeruginosa la antibiotice

Acinetobacter sp.

103
 Toate tulpinile de Acinetobacter testate au fost sensibile la tigeciclina și colistin, atât în
primul, cât și în al doilea lot de pacienți, în timp ce tulpini cu o rezistență crescută s-au remarcat
la ciprofloxacin (66,7% vs 62%) și amikacină (38% vs 30%) (fig.5.29).

Lot I Lot I
TGC 100 0 TGC 100 0

TOB 70 0 30 TOB 75 0 25

LEV 50 16.7 33.3 MEM 81 0 19

IMP 71.4 0 28.6 IMP 78 0 22

S I R S I R

CT 100 0 CT 100 0

CIP 33.3 0 66.7 CIP 38 0 62

AMK 62 0 38 AMK 70 0 30

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Fig. 5.29. Rezistența/sensibilitatea Acinetobacter sp. la antibiotice

Staphylococcus aureus
La lotul de pacienți imunodeprimați, toate tulpinile de Staphylococcus aureus testate au
fost sensibile linezolid și vancomicină. La lotul de pacienți imunocompetenți, toate tulpinile de
Staphylococcus aureus testate au fost sensibile la fosfomicină, linezolid și vancomicină.
Meticilino-rezistența a fost de 62% în primul lot și de 57% în lotul 2. De asemenea, majoritatea
tulpinilor au fost sensibile la rifampicină (82% vs 86%) și la cotrimoxazol (81% vs 91,7%)
( fig.5.30).

104
 Lot I Lot I
VA 100 0 VA 100 0

RIF 82 0 18 RIF 86 0 14

OXA 38 62 OXA 43 0 57

LNZ 99 01 LNZ 100 0

LEV 79 0 21 LEV 82 0 18
S I R S I R

FOS 88.9 0 11.1 FOS 100 0

COT 81 0 9 COT 91.7 0 8.3

CLI 31 0 69 CLI 36 8 56

CIP 69 0 31 CIP 78 0 22

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Fig.5.30 Rezistența/sensibilitatea Staphylococcus aureus la antibiotice

Enterococcus sp.
La lotul de pacienți imunodeprimați, tulpinile de Enterococcus au fost sensibile la
vancomicină și linezolid în proporție de 100% , dar s-au înregistrat procente semnificative de
rezistență la ampicilină (63%), clindamicină (66,7%) și levofloxacină (58,3%). La lotul de
pacienți imunocompetenți, toate tulpinile de Enterococcus testate au fost sensibile la linezolid și
vancomicină, iar rezistențele la ampicilină, clindamicină și levofloxacină au fost similare lotului
de pacienți imunodeprimați (58%, 55%, respectiv 52%) (fig.5.31).

105
 Lot I Lot II

VA 100 0 VA 100 0

LNZ 100 0 LNZ 100 0

LEV 41.7 0 58.3 LEV 48 0 52

S I R S I R

CLI 33.3 0 66.7 CLI 45 0 55

AMP 37 0 63 AMP 42 0 58

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Fig.5.31 Rezistența/sensibilitatea Enterococcus la antibiotice

5.4. DISCUȚII
În studiul prospectiv desfășurat pe perioada 2013-2016 în cadrul Spitalului Clinic de Boli
Infecțioase Sfânta Parascheva Iași, am remarcat o tendință de creștere a numărului de cazuri de
sepsis sever înregistrate în rândul pacienților cu imunodepresie, comparativ cu cazurile de sepsis
diagnosticat la pacienții fără status imun alterat.
Prezența afecțiunilor debilizante influențează în mod negativ răspunsul organismului la
agresiunea agenților infecțioși, după cum arată și datele din literatura de specialitate (52).
Subiecții imunosupresați prezintă o susceptibilitate crescută în a contracta infecții severe (cum
este și cazul sepsisului), iar frecvența reinfecțiilor și a recidivelor este de asemenea crescută (91).
În ultimii ani, infecțiile pe teren imunodeprimat au devenit afecțiuni curente atât prin intermediul
factorului demografic (creșterea demografică), cât și prin creșterea ponderii persoanelor cu
diverse deficiențe imune, apărute în contextul senescenței și a declinului biologic pe care o

106
presupune aceasta, dar și datorită unui procent crescut de persoane diagnosticate cu patologii de
sistem imunitar, multe dintre ele cu imunosupresie indusă medicamentos (150) . Mai mult decât
atât, evoluția unor astfel de cazuri tinde spre un grad înalt de severitate, cu letalitate mare și, de
multe ori, fără o expresie clinică sugestivă pentru un episod infecțios sau nemanifestă în timp util
(situație mai frecvent întâlnită la pacienții diabetici, cu ciroza hepatică sau cu etilism cronic)
(25,120).
În studiul pe care l-am efectuat am remarcat o incidență mai crescută a sepsisului sever la
persoanele de sex masculin, atât in lotul imunodeprimaților, cât și în cel al imunocompetenților.
Acest aspect a fost studiat de câtre Padkin și colaboratorii în cursul unor cercetări recente privind
distribuția în funcție de rasă și sex- a cazurilor de sepsis din unitățile de terapie intensivă (89).
Studiile menționate au demonstrat o frecvență mai mare a infecțiilor sistemice la pacienții bărbați
(101). Cercetătorii australieni și americani au precizat și ei că sepsisul afectează barbații într-un
procent mai crescut (156). Concluziile referitoare la distribuția rasială a cazurilor de sepsis au
fost și mai evidente. Un risc mai ridicat de a dezvolta sepsis l-au avut afroamericanii și negrii
africani, în comparație cu rasa albă (101). Aceste aspecte pot fi explicate prin prezența unor
factori de risc precum: particularitățile genetice, contactele prelungite și repetate cu mediul
intraspitalicesc, precum și expunerea la microorganisme cu potențial ridicat de antibiorezistență
(122).
Alt studiu multicentric a evidențiat faptul că pacienții de sex masculin au fost afectați
într-o măsură mai mare de infecțiile sistemice, întrucât au asociat mai frecvent patologii precum;
diabetul zaharat, bolile cardiovasculare, infecția HIV, etilismul cronic, insuficiența renală cronică
și neoplaziile, corelate la rândul lor cu o incidență mai crescută a sepsisului (116,151).
Un studiu desfășurat în Franța, care a inclus 3738 de pacienți spitalizați în 206 unități de
terapie intensivă, a indicat faptul că aproximativ 15% dintre bolnavii critici au dezvoltat sepsis
sever (30). Luând în calcul aceste rezultate, am putea afirma ca incidența sepsisului sever pe
teritoriul Franței se ridică la 95 cazuri/100 000 locuitori numai în secțiile de Terapie Intensivă
(46,154). Vârsta medie a bolnavilor cu sepsis sever a fost de 65 de ani, fiind mai crescută în
condițiile asocierii cel puțin a unei comorbidități (83,234).
Pe de altă parte, există cercetători care au evidențiat corelația sepsisului sever cu
disfuncționalitățile organice pe termen lung, unele dintre acestea fiind chiar evenimentele
coronariene acute, apărute la un interval relativ scurt de timp dupa episodul infecțios (93).
Cohorta a inclus 1070 cazuri de sepsis și 5350 pacienți fără sepsis. Riscul de ischemie
coronariană acută a fost semnificativ mai crescut la bolnavii septici, la fel ca și riscul de deces
apărut în acest context (141,245).
În studiul nostru, pacienții cu afectare cardiovasculară preexistentă au prezentat un risc
relativ mai mare de a dezvolta sepsis sever în comparație cu cei fără patologie cardiacă și
indiferent de statusul imunologic, întrucăt disfuncția cardiacă nu intră în categoria maladiilor
imunodeprimante. Se pare că această problematică se corelează mai degrabă cu vârsta pacienților

107
și, în mod indirect, cu epuizarea resurselor biologice caracteristică procesului de îmbătrânire
(101).
În Australia și Noua Zeelandă, trialurile clinice care au inclus pacienți din secțiile de TI,
au demonstrat o incidență crescută a sepsisului sever (77/100 000 loc) și o vârstă medie peste 61
de ani (65,126). De asemenea, cele mai frecvente porți de intrare le-au constituit infecțiile
respiratorii, urinare, cutanate și intraabdominale (35,256).
Padkin și colaboratorii au arătat că, în Anglia și Irlanda de Nord, 27% dintre pacienții
spitalizați dezvoltă sepsis în primele 24 de ore, iar incidența totală a sepsisului ajunge la 51
cazuri/100 000 locuitori (212).
Aproximativ 20% din totalul pacienților incluși în studiul nostru au prezentat ca și
condiție imunosupresivă afecțiunile neoplazice. Imunodepresia instalată ca urmare a proceselor
tumorale reprezintă un factor de risc major și independent pentru dezvoltarea ulterioară a
sepsisului.
Studiile recente atestă faptul că, cea mai frecventă complicație întâlnită în evoluția
pacienților oncologici aflați în stadiu avansat de boală o reprezintă infecția bacteriană (alături de
cea fungică, parazitară și nu în ultimul rând virală) (43,63).
Totodată, complicațiile infecțioase se corelează cu o rată crescută a mortalității,
constituind principala cauză de deces la aproximativ două treimi dintre pacienții cu leucemie
acută și jumătate dintre cei cu limfoame și tumori solide, în pofida progreselor terapeutice
înregistrate în acest domeniu medical (52).
Factorii de risc implicați în evoluția negativă a bolnavilor neoplazici și în răspunsul
antiinfecțios deficitar sunt reprezentați în mare parte de:
-neutropenie (indusă medicamentos);
-afectarea imunității umorale și celulare;
-splenectomia;
-cateterismele venoase (centrale și/sau periferice)/prostenturi;
-proceduri medicale invazive;
-durată prelungită de spitalizare;
-afectarea integrității barierelor nespecifice cutanate și mucoase;
-imobilizare prelungită;
-cașexie;
-sindroame paraneoplazice;

108
 -invazie tumorală locală;
Pe lăngă toate acestea, majoritatea etiologiilor bacteriene și fungice la pacienții cu
neoplazii se încadrează în categoria germenilor oportuniști, iar contactele repetate cu mediul
intraspitalicesc, precum și administrarea profilactică sau curativă repetată a antibioticelor
predispun la instalarea fenomenelor de rezistență microbiană, aspect care îngreunează
suplimentar opțiunile terapeutice ulterioare (54,165) (tab.5.X).
Tabel 5.X. Etiologia sepsisului la pacienții oncologici
(modificat după Wynne SM et al., 2005)

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter sp
Bacterii Gram-negative
Acinetobacter sp
Serratia marcescens
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia

Bacterii Gram-pozitive
stafilococi coagulazo-negativi
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus aureus
Corynebacterium jeikeium
Enterococcus sp.

Candida albicans
Candida kruseii
Aspergillus
Pseudallescheria boydii
Fungi
Fusarium
Curvularia
Alternaria
Trichosporon

109
 La acești pacienți diagnosticul de sepsis este dificil de stabilit din următoarele
considerente:
-este necesară o atenție sporită asupra oricăror modificări clinice survenite în evoluția bolii
(examinarea minuțioasă trebuie făcută zilnic, insistându-se asupra tegumentelor și mucoaselor,
precum și asupra locurilor de implantare a cateterelor intravenoase) (62);
-simptomele generale pot fi aparent neglijabile (stare generală influențată, astenie, sindrom
confuzional) (9,64);
-febra, considerată un indicator prețios al procesului infecțios, poate apărea și izolat, în alte
contexte patologice (hipertermia din procesele paraneoplazice cu care trebuie făcut diagnosticul
diferențial); pacienții vârstnici și cei imunodeprimați pot rămâne în afebrilitate chiar pe
parcursul unei infecții sistemice; pentru diagnostic sunt suficiente 2 valori ale temperaturii
corporale mai mari de 38 °C, sau o singură valoare peste 38,5⁰C (10);
-evoluția către stadiile superioare de severitate este de cele mai multe ori rapidă, mai ales datorită
rezistenței scăzute a organismului afectat, pe de o parte de procesul malign, iar pe de altă parte
de terapia imunosupresoare instituită (81);
Sindromul biologic de inflamație poate fi slab exprimat la pacienții neutropenici, făcând
posibilă prezența infecțiilor cutanate fără celulită, a infecțiilor de tract respirator inferior fără o
imagine radiologică sugestivă, a meningitelor cu reacție inflamatorie minimă în lichidul
cefalorahidian, sau a infecțiilor de tract urinar neînsoțite de piurie (114).
Dintre pacienții incluși în studiul nostru, un procent de 90% au prezentat markeri
inflamatori cu valori crescute, contribuind la orientarea diagnosticului de sepsis. De asemenea,
aproximativ 90% dintre bolnavii imunocompetenți au avut leucocitoză cu neutrofilie, în timp ce
mai mult de jumătate dintre cei imunodeprimați au avut un număr normal de globule albe,
mascând astfel gravitatea bolii. Acest rezultat vine să întărească ideea că apărarea antiinfecțioasă
de primă linie suferă alterări majore datorită asocierii patologiilor sau terapiilor
imunodeprimante.
Sindromul febril este cel mai frecvent asociat bolilor infecțioase, indiferent de localizarea
acestora. În cazul pacienților imunosupresați, febra apare ca urmare a interacțiunii cu agenți
infecțioși și rareori este declanșată de factori neinfecțioși (evoluția malignității sau a afecțiunii
autoimune, medicații, administrare de produse de sânge, reacție grefă-contra-gazdă) (220).
Ghidurile internaționale precizează că factorii care predispun la dezvoltarea sepsisului la
bolnavii nonneutropenici sunt foarte variați. Afectarea integrității barierelor biologice (chirurgie
sau mucozită) și obstrucția bronșică din BPOC sau neoplasmele bronhopulmonare sunt citate ca
etape importante în declanșarea mecanismelor patogenice (64,123).

110
 Mobilitate activă redusă sau absentă, cateterismele urinare sau intravenoase, prezența
tuburilor de dren și a stenturilor, cresc riscurile de apariție a sepsisului bacterian sau fungic, în
mod direct proporțional cu durata utilizării lor (132);
Splenectomizații sunt mai susceptibili la infecțiile cauzate de germeni încapsulați
(Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Capnocytophaga
canimorsus), aspect valabil și în cazul pacienților cu deficite imune umorale (leucemie mieloidă
cronică, mielom multiplu) (150).
Deficitele imunitare celulare (leucemiile limfatice cronice și limfoamele) se asociază mai
frecvent cu infecțiile oportuniste: Legionella pneumophila, Mycobacterium sp., Criptococcus
neoformans, Pneumocystis jirovecii (151). Complicațiile neurologice (abolirea reflexului de
deglutiție) pot determina apariția pneumoniilor de aspirație, iar escarele cutanate sunt adeseori
consecința tulburărilor de sensibilitate (31,136).
În studiul nostru, procentul neutropenicilor a fost redus, sub 1%, marea majoritate a
pacienților, inclusiv cei cu afecțiuni neoplazice, au o formulă leucocitară deviată spre stânga,
chiar dacă numărul total de leucocite s-a situat în limite fiziologice sau peste limita superioară
admisă .
La organismele imunosupresate (mai ales prin procese neoplazice), sepsisul apare în
contextul neutropeniei induse medicamentos, iar riscul atribuit acestui episod infecțios crește
direct proporțional cu precocitatea debutului clinic și cu durata și gradul neutropeniei (77,150).
Studiile internaționale și naționale pe această temă au arătat că etiologia reprezentată de germeni
Gram-pozitivi se regăsește intr-o proporție similară celei reprezentate de germeni Gram-negativi,
cu precizarea că microorganismele Gram-negative determină bacteriemii cu progresie rapidă spre
disfuncție multiorganică și chiar deces (63,250). Există totuși și pacienți care se incadrează în
categoria cu risc scăzut de decompensare, care, chiar dacă prezintă un anumit grad de
neutropenie, aceasta este de scurtă durată (59,151).
În plus, vârsta tânără, starea generală relativ bună, boala ținută sub control terapeutic,
nivelele reduse ale markerilor inflamatori sunt elemente ale unui prognostic favorabil.MASCC
(Multinational Association of Supporting Care in Cancer) a elaborat un scor de identificare a
pacienților neoplazici și neutropenici febrili aflați în categoria low risk.
Astfel, bolnavii cu un scor cuprins între 21 și 26 (valoarea maximă) se pretează la
antibioterapie orală empirică (152) (tab.5.XI).

111
 Tabel 5.XI Scorul MASCC
(modificat după Klastersky J. et al, 2000)

Caracteristici Scor

Pacient asimptomatic/simptome
5
minore

Pacient symptomatic 3

Absența BPOC 4

Tumoră solidă/absența infecției

4
fungice prealabile

Absența deshidratării 3
Nu necesită spitalizare 3
Absența hipotensiunii arteriale 3
Vârsta pacientului sub 60 ani 2

Un alt studiu de cohortă a publicat date cu referire la comorbidităţile asociate care cresc
riscul de dezvoltare a sepsisului sever şi şocului septic, crescând în acelaşi timp şi mortalitatea în
rândul pacienţilor afectaţi (76,). Aceşti factori de risc se încadrează în categoria patologiilor cu
potenţial imunosupresiv, fiind reprezentaţi de: bolile hepatice decompensate, etilismul cronic,
pneumopatiile cronice obstructive, neoplaziile, disfuncţiile renale cronice şi infecţia HIV,
întâlnite cu o frecvenţă mai mare la sexul masculin, faţă de sexul feminine (32,34,138).
În mod similar, studiul nostru a evidenţiat un risc ridicat de apariţie a sepsisului sever la
pacienţii imunodeprimaţi prin: diabet zaharat, boli hepatice cronice, boli autoimune, boli
cardiovasculare, neoplazii şi etilismul cronic (132,195).
Jones şi colaboratorii au publicat în 2010 rezultatele unor cercetări desfăşurate pe
parcursul a 2 ani în Departamentul de Primiri Urgenţe a Centrului Medical Carolinas pe un lot de
211 pacienţi. Dintre aceştia, 45% (95) au prezentat hemoculturi pozitive şi 55% (116) au avut
hemoculturi negative. S-a precizat şi faptul că, un procent de 18% dintre pacienţii suspicionaţi de
sindrom septic la internare au avut în realitate afecţiuni de altă natură decât cea infecţioasă,
mimând sepsisul sever, dar nefiind încadrate în această categorie. Mai mult decât atât, febra şi
sindromul biologic de inflamaţie (proteina C reactivă, presepsina, fibrinogenul şi numărul
leucocitelor) la aceşti pacienţi au atins valori similare celor măsurate în grupul pacienţilor cu
patologie noninfecţioasă (132).
În ceea ce privește profilul de rezistență microbiană la nivel national, datele recent
publicate, corepunzătoare anului 2014, dezvăluie o tendință evolutivă ascendentă a fenomenului

112
de antibiorezistență, mai ales prin compararea lor cu statisticile din perioada 2011-2013. Prin
Programul Național de Supraveghere și Control al infecțiilor nosocomiale și Monitorizare a
utilizării antibioticelor și Antibiorezistenței au fost minuțios evaluate atât nivelul consumului de
antibiotice pe teritoriul României, tipul acestora, cât și rezultatele dezastruoase ale acestor
administrări nejudicioase asupra organismului uman și a microorganismelor implicate în
etiologia diverselor infecții (79,236). În urma studiilor efectuate s-a constatat că principalul
factor incriminat în apariția rezistenței bacteriene râmâne totuși abuzul de antibiotice, a celor de
primă-linie, dar și a celor de rezervă, la care se apelează din ce în ce mai frecvent (235).
Consumul de antibiotice în ultimii ani s-a situat la un nivel ridicat, fiind de 32,08 Defined
Daily Doses/1000loc/zi, similar celui înregistrat în Franța și Grecia. După cum s-a observat,
principalele grupe utilizate au fost penicilinele (51,6%), cefalosporinele (16,6%) și
fluorochinolonele (11,7%) (221). Tendința utilizării antibioticelor cu spectru larg a fost
crescătoare, începând cu anul 2011 și până în 2014 (11,135). În mediile intraspitalicești
principalele antibiotice administrate în suspiciunea de infecții severe sunt cele frecvent implicate
în apariția disbiozelor: cefalosporine de generația 3-4, carbapeneme, chinolone și lincosamide
(2,303). Un alt aspect alarmant notat în decursul anului 2014 îl reprezintă antibioterapia puternic
inductoare de rezistență și dismicrobisme (cefuroxim, ceftriaxonă și levofloxacină) sau
antibioterapie de salvare (meropenem, linezolid, colistin), în detrimentul antibioticelor cu spectru
restrâns (ampicilină, penicilină, oxacilină, tetracicline) (164).
Într-adevăr, în urma cercetărilor efectuate, am ajuns la concluzia că cele mai utilizate
scheme terapeutice în Clinica de Boli Infecțioase “Sfânta Parascheva” din Iași pentru tratarea
pacienților cu sepsis sever au fost cele care au asociat fluorochinolonele, cefalosporinele de
generația a treia, carbapenemele, lincosamide, oxazolidinone și glicopeptide. Cele mai multe
antibiotice din clasele mai sus menționate au fost administrate în dublă asociere, dar au existat și
situații în care s-a recurs la triplă asociere, mai ales în infecțiile polimicrobiene, astfel încât să se
tenteze eradicarea tuturor focarelor infecțioase. Penicilinele cu spectru restrâns, penicilinele și
inhibitorii de betalactamaze, penicilinele antistafilococice, aminopenicilinele, aminoglicozidele
si ciclinele au fost utilizate într-un procent foarte scăzut, chiar și în condițiile unei sensibilități
dovedite a agentului cauzal la una intre aceste claase terapeutice. Consumul crescut de
cefalosporine de generația a treia, precum și de carbapeneme, așa cum reiese și din studiul
nostru, amplifică riscul de selecție a mutantelor rezistente, dintre care cele mai problematice
rămân Enterobacteriaceaele secretoare de betalactamaze cu spectru extins (BLSE) (1,170).
Carbapenemele, considerate antibiotice de rezervă utilizate în sepsisul cu germeni Gram-
negativi, dar și în alte infecții invazive generate de aceeași categorie de microorganisme, își
reduc progresiv eficacitatea ca urmare a consumului excesiv (296). De aceea, administrarea lor
este atent monitorizată pe plan international, tocmai pentru prevenirea și eventual limitarea
creșterii alarmante a nivelului de rezistență la această clasă terapeutică (135).
Dintre carbapeneme, cel mai frecvent folosite au fost imipenem și meropenem,
ertapenemul fiind preferat în tratarea sepsisului cu punct de plecare digestiv.
Alte antibiotice incluse în schemele de antibioterapie ale pacienților cu sepsis
imunodeprimați, dar și imunocompetenți, au fost fluorochinolonele de generația a doua și a treia
113
(ciprofloxacină, levofloxacina și moxifloxacina). Dintre aceastea, cel mai des administrate
rămâne totuși ciprofloxacină, probabil și datorită prețului de achiziție mai redus ce o face mai
accesibilă comparativ cu celelalte două anterior menționate. În studiul nostru am remarcat un
procent de 43% al utilizării ciprofloxacinei în schemele de antibioterapie, ceea ce nu face decât
să întărească idea că fluorochinolonele și îndeosebi ciprofloxacina sunt administrate preferențial
în spitalele din România, iar îngrijorarea principală legată de acest fapt este, în primul rând,
pierderea eficienței lor asupra unei palete largi de germeni (Gram-pozitivi și Gram-negativi), dar
și apariția disbiozelor și creșterea incidenței colitelor cu Clostridium difficile (11,201). Și din
acest studiu reiese tendința crescută a utilizării excesive a antibioticelor cu spectru larg.
Terapia de dezescaladare (TDE) reprezintă o modalitate eficientă de a preveni emergența
tulpinilor microbiene rezistente și de a reduce spectrul antibioticelor utilizate (64). Există dovezi
care atestă o diminuare a fenomenelor de rezistență bacteriană la pacienții la care s-a aplicat
această strategie terapeutică versus cei care au continuat antibioterapia inițială, fără a se lua în
considerare rezultatele microbiologice obținute, precum și datele referitoare la profilul de
rezistență a germenilor incriminați (97). Acest algoritm de tratament este aplicat cu o frecvență
mai mare la bolnavii septici din unitățile de terapie intensivă, la care inițierea antibioterapiei cât
mai aproape de debutul bolii (de preferat în primele 6 ore) poate reduce semnificativ evoluția
către MODS și deces (64).
Astfel, terapia empirică (în absența identificării agentului cauzal) are ca prim obiectiv
acoperirea unei majorități a etiologiilor probabile și presupune alcătuirea unor scheme care să
includă cel puțin două antibiotice cu spectru extins și efect sinergic (136). Cea mai frecventă
asociere este cea dintre carbepeneme și glicopeptide, cu acțiune asupra germenilor Gram-
negativi (inclusiv cei secretori de betalactamaze cu spectru extins-BLSE), respectiv Gram-
pozitivi (inclusiv MRSA) (79,114,150). Studiile centrate pe acest subiect au concluzionat că
utilizarea terapiei de dezescaladare poate reduce rata mortalității la pacienții cu sepsis (93,190).
Totuși, există o multitudine de factori care influențează evoluția unor astfel de cazuri, printre
care severitatea bolii, localizarea focarului infecțios, controlul sursei de infecție, precum și
variabilele legate de pacient, microorganism și instituția spitalicească (10,106). Din aceste
considerente, TDE este privită ca fiind doar o etapă a demersului terapeutic (49,305).
Rezultatele studiului nostru au arătat, în mod similar datelor din literatura de specialitate,
că terapia de primo-intenție a inclus asocieri sinergice între două sau mai multe antibiotice cu
spectru larg, dintre care, cele mai frecvente au fost: glicopeptidele și carbapenemele,
florochinolonele și carbapenemele, oxazolidinonele și fluorochinolonele, cefalosporinele de
generația a III-a și aminoglicozide.
O altă etapă importantă în managementul pacientului cu sepsis sever o reprezintă
remanierea terapiei antimicrobiene de primo-intenție, în funcție de rezultatele examenelor
microbiologice efectuate. Un număr de 124 pacienți reprezentând aproximativ 74% din totalul
pacienților incluși în studiu au beneficiat de remanierea tratamentului antibiotic, 86% dintre
pacienții imunodeprimați și 55% dintre cei imunocompetenți. Concluzionând, putem spune ca
14%, respectiv 45% au primit o schemă terapeutică adecvată încă de la început. Terapia adecvată
se referă la faptul că germenii izolați din hemoculturile pacienților spitalizați au prezentat,
114
conform antibiogramei, sensibilitate la toate antibioticele incluse în schema de tratament de
primo-intenție. Dacă doar unul dintre antibioticele administrate inițial a fost activ pe tulpina
microbiană identificată, atunci remanierea a fost necesară, iar antibioterapia empirică a fost
considerată parțial adecvată. Terapia inadecvată a fost acea asociere de antibiotice față de care
agentul etiologic a manifestat rezistență. Astfel, 54% dintre pacienții cu imunodepresie și 42%
dintre cei imunocompetenți au avut o antibioterapie de primo-intenție parțial adecvată, iar 27%,
respectiv 19% au fost tratați inadecvat în primă fază. Aceste concluzii atrag atenția asupra
inadvertențelor legate de abordul terapeutic al pacientului cu sepsis sever, la care inițierea
antibioterapiei corecte poate avea un rol hotărâtor.
Dacă în ceea ce privește consumul de antibiotice din unitățile spitalicești avem o evidență
mai clară, nu putem afirmă același lucru despre cantitatea antibioticelor prescrise în regim
ambulatoriu (120).
Un studiu coordonat de către Institutul Național de Sănătate Publică din România și care
a inclus 17 spitale din țară (dintre care 5 spitale de Boli Infecțioase) a furnizat date importante cu
privire la antibiorezistența tulpinilor bacteriene cel mai frecvent implicate în determinismul
infecțiilor sistemice severe (75,135).
Din cele 100 de tulpini de Enterococcus faecalis izolate peste 82% au prezentat
sensibilitate crescută la ampicilină, în schimb s-a observat o creștere a rezistenței la
aminoglicozide- 51,1% (cu afectarea sinergismului cu betalactaminele) (290). De asemenea, s-au
înregistrat două tulpini de enterococ cu sensibilitate redusă la linezolid; totuși, aceste două
izolate bacteriene își păstraseră sensibilitatea la glicopeptide, ceea ce atrage atenția asupra
expunerii prelungite la oxazolidinone, generând astfel rezistență la această clasă de antibiotice
(121).
În ceea ce privește rezistența la glicopeptide a speciilor de Enterococcus faecalis, în
România au fost raportate trei situații de tulpini cu sensibilitate diminuată atât la vancomicină,
cât și la teicoplanin (două cazuri care implicau pacienți spitalizați în Clinica de Boli Infecțioase
din Cluj) și un caz în Spitalul de Urgențe Sfântul Spiridon din Iași) (126,191).
Deși conform antibiogramelor efectuate ampicilina își păstrează activitatea in vitro asupra
unui procent ridicat de tulpini de Enterococcus faecalis (peste 90% tulpini sensibile), s-a
constatat faptul că, o mare parte dintre clinicienii din țara noastră manifestă reticență în
prescrierea acestui antibiotic eficient, ieftin și asociat cu un risc scăzut de antibiorezistență
indusă, preferându-se oxazolidinonele și glicopeptidele, acestea din urmă fiind considerate
antibiotice de rezervă în infecțiile severe determinate de germeni Gram-pozitivi (112).
Dacă luăm în considerare speciile de Enterococcus faecium, acestea sunt mult mai
problematice pe parcursul ultimelor decenii, prin implicarea lor frecventă în etiopatogenia
infecțiilor localizate, dar și a celor sistemice (126). Nivelul de sensibilitate la antibioticele active
în astfel de infecții a înregistrat un trend descendent, fiind afectată treptat eficiența penicilinelor
(în special a ampicilinei), urmată de apariția rezistenței la aminoglicozide și mai apoi la
glicopeptide. Deși în ultimele trei decenii s-a discutat tot mai frecvent de fenomenul rezistenței la
glicopeptide, totuși frecvența lui a fost foarte redusă la nivelul țărilor europene (141,252). Un
aspect pozitiv cu privire la antibiorezistența înregistrată pe teritoriul României până în anul 2013
115
a fost păstrarea sensibilității enterococilor la glicopeptide în 100% din cazuri (135). Din
nefericire, eficiența vancomicinei și a teicoplaninului a început să scadă începând cu 2011 și
continuând în 2014 (22,27,151). Astfel, din 62 de tulpini de Enterococcu faecium izolate în
această perioadă, 80% au fost rezistente la aminoglicozide, 93,7% au prezentat rezistență față de
ampicilină și 17,9% au fost rezistente la vancomicină (96,135). Comparând aceste date cu cele
europene a reieșit că România se situează pe locul 4 în ceea ce privește rezistența Enterococcus
faecium la antibiotice, urmând Irlandei, Ciprului și Greciei (153). Mai mult decât atât, s-a constat
că tendința ascendentă a acestui fenomen pe teritoriul țării noastre este discordantă cu cea ușor
descendentă înregistrată la nivel european (39).
Studiul nostru arată o sensibilitate de 100 % a speciilor de enterococ la vancomicină și
linezolid, atât la imunocompetenți, cât și la imunodeprimați. În schimb, procentul de rezistență la
fluorochinolone (levofloxacină), lincosamide (clindamicină) și aminopeniciline depășește 50% în
ambele loturi de pacienți, fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic.
Concluzionând, putem afirma ca glicopeptidele pot fi utilizate ca antibioterapie de primo-
intenție în sepsisul determinat de Enterococcus faecium, cu precizarea că vancomicina ar trebui
să fie folosită cu predilecție în sepsisul cu determinări endocardice (în locul linezolidului sau a
tigeciclinei), datorită difuziunii sale superioare la nivel endocardic (știindu-se faptul că
localizarea endocardică este frecvent întâlnită în infecțiile sistemice cauzate de enterococi)
(22,126).
Streptococcus pneumoniae este un germene care colonizează frecvent tractul respirator
superior, dar poate produce și infecții sistemice, mai ales în categoria persoanelor cu imunitate
compromisă, precum și la extremele de vârstă (94,123). Datorită localizării sale, pneumococul
determină în principal înfecții respiratorii (traheobronșite, pneumonii) și infecții ORL(sinuzite,
otite), acestea constituindu-se în porți de intrare pentru meningitele și sepsisul pneumococic.
Evoluția unor astfel de infecții este de multe ori autolimitantă, dar poate îmbrăcă și forme severe,
ajungându-se până la deces (1,116. Prin aplicarea măsurilor profilactice (în principal a
vaccinării), incidența infecțiilor pneumococice severe a scăzut semnificativ (3,26).
Pricipalele clase de antibiotice utilizate în acesste cazuri sunt: betalactaminele,
macrolidele, glicopeptidele și florochinolonele (mai ales în sepsisul cu punct de plecare ORL)
(3,46). Mutațiile de la nivelul PBP-urilor (Penicillin Binding Protein) sunt principalele
modificări responsabile de instalarea rezistenței la betalactamine, iar asocierea inhibitorilor de
betalactamază nu refac sensibilitatea pneumococilor rezistenți la acestea (58). Apariția rezistenței
la penicilină se realizează treptat, prin efect cumulativ, exprimat microbiologic prin creșterea lent
progresivă a CMI-urilor (concentrațiilor minime inhibitorii) la penicilină. Din această cauză,
infecțiile respiratorii sau ORL produse de Streptococcus pneumoniae cu sensibilitate scăzută la
penicilină pot fi tratate cu doze mari de peniciline/aminopeniciline (121,206). În schimb, sepsisul
și meningita pneumococică necesită administrarea cefalosporinelor de generația 3-4, iar în cazul
în care există suspiciunea unei rezistențe și la aceste betalactamine se recomandă asocierea
glicopeptidelor (94,183).
Administrarea excesivă a macrolidelor a condus la apariția rezistenței atât la această clasă
de antibiotice, cât și la clasele înrudite (lincosamide, ketolide, streptogramine) (141). În Franța și
116
Slovenia, studiile efectuate au arătat scăderea nivelului de rezistență la macrolide, ca urmare a
diminuării consumului lor în ultimii 15 ani (136).
Rezistența pneumococului la fluorochinolone poate fi consecința mai multor mecanisme:
mutații genice și eflux activ din celula bacteriană (94). La nivel global, s-a constatat că utilizarea
crescută a florochinolonelor diverse (inclusiv a celor utilizate în infecțiile de tract urinar:
ciprofloxacina și norfloxacina) a condus treptat la selecția tulpinilor de pneumococ cu rezistență
manifestă chiar și față de florochinolonele considerate “antipneumococice” (17). În anul 2013, în
România au fost izolate 62 tulpini de Streptococcus pneumoniae, dintre care 29 au fost
identificate în hemoculturi (102).
În studiul pe care l-am efectuat am constatat că rata rezistenței tulpinilor de
Streptococcus pneumoniae la penicilină depășește procentul de 40 %. Un nivel similar de
rezistență s-a înregistrat și la macrolide, dintre care claritromicina este, așa cu reiese și din
statisticile naționale și internaționale, cel mai frecvent administrată. Față de cefalosporine,
pneumococul începe să capete rezistență (12%). În schimb, am remarcat o sensibilitate de 100%
la moxifloxacină și la glicopeptide. Întrucât tendința acestui germene gram-pozitiv este de a
deveni agresiv prin implicarea lui inclusiv în producerea infecțiilor sistemice severe, precum și
de a dezvolta rezistență față de antibioticele uzuale, clinicienii trebuie să acorde o atenție sporită
și acestor etiologii aparent inofensive. Profilul de rezistență microbiană a pneumococului nu a
putut fi evaluat comparativ la cele două loturi de pacienți datorită identificării acestor tulpini
doar la subiecții cu imunosupresie.
Staphylococcus aureus reprezintă un germene colonizator al organismului uman (191). În
anumite situații, tulpinile colonizatoare pot deveni patogene, producînd infecții localizate sau
sistemice grave (302). Evoluția unei astfel de patologii poate fi nefavorabilă în contextul unei
virulențe crescute a agentului cauzal, a unei deficiențe imunitare a gazdei, sau a dificultăților
terapeutice legate de prezența unei tulpini MDR (multidrug-rezistente) (91,296). Primul
mecanism de rezistență descris la tulpinile de stafilococ auriu a fost cel secretor de
betalactamaze, cu implicații asupra utilizării betalactaminelor în infecțiile stafilococice, inclusiv
a penicilinelor antistafilococice (237). În aceste condiții, singurul antibiotic betalactamic activ pe
MRSA este ceftarolina (199).
Referitor la sensibilitatea stafilococului auriu față de alte clase de antibiotice, studiile
recent efectuate arată că rifampicina, fluorochinolonele, linezolidul, glicopeptidele, lipopeptidele
(daptomicina) și glicilciclinele (tigeciclina) sunt active pe această specie microbiană în proporții
variate (92,183). Rifampicina, cu eficiență dovedită atât pe tulpinile de MSSA cât și pe cele de
MRSA, este foarte utilă în infecțiile grefate pe materiale protetice, dar principalul dezavantaj al
utilizării ei este legat de instalarea rapidă a rezistenței microbiene, prin mutația unei singure gene
(93,107). Flurochonolonele, utilizate încă din anii ’80 ca antibiotice antistafilococice, au
înregistrat o diminuare a eficienței în ultimii ani (153).
Sensibilitatea stafilococului auriu la glicopeptide, linezolid, daptomicină și tigeciclină s-a
menținut la nivele ridicate, astfel că depistarea tulpinilor rezistente la aceste antibiotice pe
teritoriul țării noastre impune o determinare exacta a CMI-ului în scopul confirmării suspiciunii
inițiale (135). Totodată, se remarcă frecvența izolării tulpinilor de Staphylococcus aureus din
117
hemoculturi, după cum arată studiile efectuate în spitalele românești pe acest segment de
patologie infecțioasă. În perioada 2011-2014, din totalul de 417 tulpini stafilococice identificate,
doar 9 (2,2%) au fost izolate din LCR, restul de 408 (97,8%) fiind izolate din hemoculturi (96) .
Meticilinorezistența stafilococului auriu a urmat o tendință ascendentă în ultimii ani,
depășind procentul de 50% (56,6%), situându-se pe primele locuri între țările europene (65,75).
Nu au existat diferențe semnificative statistic nici între regiuni, rezistența la meticilină fiind de
60,1% în București, 56,5% în Transilvania și Banat și 51,5% în Moldova (120). În anii 2013 și
2014, România a fost singura țară europeană cu un procent al meticilinorezistenței ce a depașit
50% (102). Explicația acestui fenomen este că măsurile de limitare a transmiterii interumane a
germenilor în România sunt aplicate într-o măsură mai redusă comparativ cu celelalte state din
UE, dar și consumul de betalactamine atinge valori alarmante în spitalele din țara noastră. Datele
statistice au indicat faptul că în anul 2014, ponderea infecțiilor cu MRSA în Uniunea europeană
era de 17,4%, față de 56,6% cât s-a înregistrat pe teritoriul României (191).
Rezultatele studiului nostru arată un profil de rezistență a stafilococului auriu similar cu
cel descris de statisticile naționale și regionale. Procentul de meticilino-rezistență înregistrat a
fost de 62% la pacienții imunodeprimați și 57% în grupul imunocompetenților. Incidența
crescută a sepsisului determinat de MRSA la persoanele fără patologie imunosupresivă asociată
ridică un semn de întrebare asupra provenienței acestui germene. Am putea trage concluzia că
rezistența la oxacilină a stafilococului auriu nu este o certitudine absolută în declanșarea
infecțiilor nosocomiale, tot așa cum nici focarele infecțioase comunitare nu reprezintă surse
exclusive de stafilococi meticilino-sensibili. Din păcate, acel CA-MRSA (Community Aquired
Meticillin Resistant Staphylococcus Aureus) descris și de cercetătorii străini își face din ce în ce
mai mult loc în etiopatogenia sepsisului la imunocompetenți.
În ceea ce privește sensibilitatea stafilococului față de celelalte clase de antibiotice, am
remarcat faptul că glicopeptidele (vancomicină, teicoplanin) și linezolidul rămân încă active pe
majoritatea tulpinilor de Staphylococcus aureus, în ambele loturi de pacienți, iar procentele de
sensibilitate la rifampicină, levofloxacină, cotrimoxazol si fosfomicină se mențin ridicate. În
schimb rezistența față de ciprofloxacină și clindamicină este în creștere (31% vs 22%; 69% vs
56%), limitând mult utilizarea acestor antibiotice sau, cel mult, administrarea lor în dublă sau
triplă asociere. În acest studiu, clindamicina a fost folosită de elecție la pacienții cu sepsis și
afectare osteoarticulară, datorită penetrabilității sale superioare în aceste țesuturi. Sensibilitatea
manifestă a izolatelor de stafilococ auriu la fosfomicină este un aspect demn de luat în
considerare, putând fi o opțiune terapeutică la pacienții cu urosepsis. Astfel că, evitarea acestui
antibiotic de către clinicieni nu este întru totul justificată.
Cealaltă categorie de germeni frecvent implicați în etiologia sepsisului la
imunodeprimați, dar și la imunocompetenții care asociază diverși factori de risc locali, este
reprezentată de bacteriile Gram-negative (99). Dintre aceștia, Escherichia coli se regăsește cel
mai des în declanșarea infecțiilor sistemice (129). La baza rezistenței Escherichiei coli la
antibioticele betalactamice se află mecanismele enzimatice (121). Acest fenomen poate afecta
răspunsul terapeutic la administrarea aminopenicilinelor, cefalosporinelor și,în ultimă instanță,
chiar a carbapenemelor (prin sinteza carbapenemazelor), situație în care se poate afirma ca
118
rezistența la betalactamine este totală (47,303). Există și tulpini producătoare de enzime tip
OXA, responsabile de instalarea rezistenței la carbapeneme, dar cu păstrarea sensibilității la
cefalosporine cu spectru larg (120). Într-un studiu efectuat în 2014-2015, cercetările au arătat că,
din cele 325 de izolate de E.coli, 219 (67,4%) au fost rezistente la ampicilină, 92 (26,1%) au fost
rezistente la cefalosporine de generația a treia (situându-se pe locul 5 în rândul țărilor europene),
104 (28,55%) au fost rezistente la ciprofloxacină, 56 (16,1%) au prezentat rezistență la
gentamicină și doar 2 tulpini au fost rezistente la carbapeneme. În Europa, rezistența
Enterobacteriaceaelor la carbapeneme se află încă la un nivel foarte scăzut, de 0,1% (97,137).
În ceea ce privește diferențele interregionale, studiile au arătat că procentul tulpinilor de
Escherichia coli rezistente la fluorochinolone a fost mai redus în București (25,9%) și Moldova
(26,5%), față de Transilvania și Banat (36,1%). Rezistența la cefalosporinele de generația a treia
a fost de asemenea mai redusă în București (18,3%), față de Transilvania și Banat (31,1%) (129).
Un fenomen îngrijorător este creșterea nivelului de rezistență a tulpinilor de E. coli la
florochinolone, mai ales în contextul utilizării frecvente a acestei clase de antibiotice de către
clinicienii din România, chiar și în regim ambulatory (2). Este necesară aplicarea unor măsuri de
limitare a consumului de florochinolone la nivel național (eliberare doar cu prescripție specială,
administrare cu precauție și doar în situații justificate) (135). Contrar acestor tendințe,
sensibilitatea Enterobacteriaceaelor față de aminoglicozide se menține la un nivel ridicat în țara
noastră, cee a ce ar putea stimula interesul pentru utilizarea acestora în sepsisul cu punct de
plecare urinar sau digestiv (179).
Și în studiul nostru am remarcat o incidență crescută a sepsisului determinat de
Escherichia coli, procentul fiind mai ridicat în rândul persoanelor imunocompetente. Referitor la
profilul de rezistență a tulpinilor de E.coli s-a notat un procent ridicat de rezistență la ampicilină
(66,7% vs 75%), la ciprofloxacină (57,1% vs 47%), cefotaxim (33,3% vs 34%) și gentamicină
(31,6% vs 27%). În schimb. carbapenemele, amikacina, nitrofurantoinul și fosfomicina ramân
active pe majoritatea tulpinilor testate, astfel încât administrarea acestor antibiotice de primo-
intenție la un pacient cu sepsis sever este justificată.
Klebsiella pneumoniae este un colonizator al intestinului uman dar, în anumite situații,
poate coloniza și tegumentele și tractul respirator superior pacienților spitalizați (162). Acest
germene ocupă locul al doilea în etiologia sepsisului determinat de Gram-negativi, fiind întâlnit
mai ales în infecțiile sistemice pe teren imunodeprimat (diabet, etilism cronic) (100). În cazul
sepsisului la imunodeprimați letalitatea este ridicată, mai ales dacă tulpina de K. pneumoniae este
multidrogrezistentă (101,137). Problema principală este legată de producerea carbapenemazelor,
dar și de transferal genelor responsabile de sinteza acestor enzime către alte Enterobacteriaceae
94,101). În condițiile unei astfel de rezistențe extinse, opțiunile terapeutice sunt foarte restrânse,
putându-se apela doar la colistin sau tigeciclină (119). Dacă primele tulpini producătoare de KPC
(carbapenemaze) au fost descrise de către cercetătorii din SUA, ulterior s-a constatat prezența
fenomenului și în țările europene (Grecia și Italia) (233).
În România, rezistența tulpinilor de Klebsiella pn. la cefalosporinele de generația a treia
ocupă un procent de 69,9%, după Grecia și Bulgaria (125). Tot la un nivel ridicat se situează și

119
rezistența la aminoglicozide (60,1%), depășindu-se media europeană de 23,1%. De asemenea,
florochinolonele sunt inactive pe 65,7% dintre tulpinile de Klebsiella pn (55,115).
Rezistența la carbapeneme în România este de peste 34%, depășind cu mult media
europeană. În regiunea Moldovei, rezistența la florochinolone este de 54,6%, la cefalosporine de
generația a treia de 56,4%, iar la carbapeneme de 27,3% (231).
Din cercetările noastre reiese că tulpinile de Klebsiella pneumoniae prrezintă rezistență
crescută la majoritatea antibioticelor active în mod obișnuit pe germeni Gram-negativi:
ampicilină, ciprofloxacină, gentamicină, amikacină, cefalosporine de generația a treia. Inclusiv
carbapenemele încep să-și piardă activitatea asupra acestui microorganism, în contextul utilizării
lor excesive. În aceste condiții, pericolul confruntării cu tulpini panrezistente este din ce în ce
mai crescut. Singura modalitate de diminuare a riscului constă în implementarea unor programe
de informare a personalului medical cu privire la strategiile terapeutice în bolile infecțioase, dar
și în reducerea posibilităților de transmitere interumană a germenilor, prin tehnici adecvate de
decontaminare. De asemenea, este necesară testarea complete și corect efectuată a tulpinilor
izolate,
Pseudomonas aeruginosa, cunoscut în patologia infecțioasă ca fiind un bacil Gram-
negativ nefermentativ, reprezintă un patogen redutabil cu implicare frecventă în etiologia
infecțiilor severe la persoanele cu deficiențe ale sistemului imunitar, dar și în declanșarea
infecțiilor nosocomiale la pacienții cu multiple contacte cu mediul spitalicesc (188). Datorită
anumitor particularități structurale, Pseudomonas aeruginosa prezintă rezistență la majoritatea
antibioticelor aflate în uz (171). Clasele de antibiotice care acționează asupra bacilului pioceanic
sunt:
-betalactaminele (ceftazidim, cefepim, piperacilină-tazobactam, imipenem, meropenem);
-fluorochinolonele (ciprofloxacină, levofloxacină);
-aminoglicozidele (gentamicină, amikacină, tobramicină);
-polimixine (colimicină);
În plus, achiziția unor noi gene de rezistență reduce suplimentar posibilitățile terapeutice.
Încadrarea sa în categoria germenilor nosocomiali și expunerea constantă la diverse antibiotice a
condus la selecția mutantelor rezistente chiar și la carbapenem (136). În România, în ultimii ani,
cercetările au indicat un nivel ridicat al rezistenței tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa ce
depășește 50% (235).
Un studiu desfășurat în 2014 pe teritoriul țării noastre a izolat 104 tulpini de
Pseudomonas, 4(3,9%) provenind din LCR și restul de 100 (96,1%) din hemoculturi. În anii
precedenți incidența infecțiilor produse de acest germene a fost destul de scăzută (120).
Comparativ cu statele Uniunii Europene, statisticile din România raportează un nivel mai ridicat
al rezistenței acestui microorganism (31). În prezent datele oficiale raportează o rezistență a
pioceanicului la ceftazidim de 58,8%, de 4,5 ori mai mare decât pe teritoriul UE (2,116).
Rezistența la piperacilină-tazobactam este de asemenea în creștere, depășind valoarea de 64%,
iar la fluorochinolone corespunde unui procent de 59,2% (2).

120
 În ceea ce privește sensibilitatea față de carbapeneme (meropenem și imipenem), nivelul
european depășește 80%, pe când în România, mai puțin de 50% dintre izolatele de
Pseudomonas aeruginosa prezintă sensibilitate la această clasă de antibiotice (29,133).
Studiile care au raportat initial o scădere a sensibilității la colistin de până la 75% au
revenit asupra rezultatelor după ce s-au efectuat testări ale valorilor CMI, concluzionându-se în
final că, tulpinile descrise anterior ca fiind rezistente la colimicină nu beneficiaseră de o testare
corespunzătoare (301). Astfel că, până în prezent, nu s-au înregistrat fenomene de rezistență la
colimicină pe teritoriul țării noastre (235).
Studiul pe care l-am desfășurat a indicat o incidență crescută a sepsisului cu
Pseudomonas aeruginosa la pacienții imunodeprimați, probabil în contextual spitalizărilor
repetate și prelungite, precum și colonizării cu germeni nosocomiali. Deși statele europene
raportează și cazuri de rezistență la colistin, aceast rezultat nu este valabil și în studiul nostru. În
schimb, procentele de rezistență la celelalte antibiotice antipseudomonas (piperacilină-
tazobactam, ciprofloxacină, ceftazidim, tobramicină) depășesc 50%. Nici carbapenemele nu sunt
active pe toate tulpinile de Pseudomonas aeruginosa izolate.
În condițiile unei rezistențe atât de ridicate, utilizarea de primo-intenție a antibioticelor a
căror eficiență dovedită nu depășește 50% este riscantă. În România, singurul agent
antimicrobian înalt activ pe bacilul pioceanic rămâne colistinul deși, uneori, administrarea lui in
doze insuficiente poate compromite efectul terapeutic (116). Controlul riguros al infecțiilor
intraspitalicești, precum și administrarea judicioasă a antibioterapiei sunt principalele măăsuri
care pot limita evoluția acestui fenomen (31,124).
Acinetobacter baumanii face parte din categoria bacililor Gram-negativi nefermentativi,
alături de Pseudomonas aeruginosa (21,138). Riscul apariției infecțiilor invazive produse de
acest microorganism crește direct proporțional cu gradul de afectare a sistemelor de apărare
antiinfecțioasă, cu numărul manevrelor invazive intraspitalicești (intubare oro-traheală,
intervenții chirurgicale majore, cateterisme venoase centrale, montare de șunturi ventriculare),
precum și cu durata supraviețuirii în aceste condiții (82,83). Un fenomen îngrijorător este nivelul
rezistenței speciilor de Acinetobacter baumanii la carbapeneme, nivel ce depășește 80%, după
cum indică studiile efectuate în spitalele românești pe perioada ultimilor ani (120). În plus, au
fost raportate și tulpini cu rezistență manifestă inclusiv la colistin și tigeciclină, considerate
antibiotice de rezervă în infecțiile severe determinate de germeni Gram-negativi
multidrogrezistenți (138,143).
Rezistența față de fluorochinolone este de asemenea foarte ridicată în țara noastră,
situându-se la valoarea de 81,8% (1,2). Aminoglicozidele au prezentat o eficiență variată asupra
acestui germene, mai crescută în cazul tobramicinei (73,2%) decât în cel al gentamicinei (21,5%)
(78,94).
Și din cercetările noastre reiese că tulpinile de Acinetobacter baumanii sunt foarte
rezistente, procentele fiind similare celor furnizate de statisticile internaționale. Opțiunile
terapeutice sunt extrem de limitate în aceste condiții, iar rata de mortalitate în cazul pacienților
afectați este foarte crescută. Colistinul și tigeciclina rămân active pe totalitatea izolatelor,

121
carbapenemele sunt inactive pe mai mult de o cincime dintre germeni, iar levofloxacina,
amikacina și toramicina au o eficiență apropiată procentual, de aproximativ 30%.
Datele obținute în urma cercetărilor efectuate certifică trendul evolutiv al acestor infecții
pe parcursul ultimilor ani.
Fluorochinolonele, aminoglicozidele și chiar carbapenemele și-au pierdut mult din
eficiență în tratarea sepsisului în care este suspicionată implicarea speciilor de Acinetobacter.
Colistinul reprezintă antibioticul de elecție în aceste situații (75,79,116).
Țara noastră se confruntă cu o problemă reală, cea a antibiorezistenței, care face dificilă
abordarea pacienților infecțioși, dar mai ales a celor cu deficiențe imunitare și cu infecții
invazive. Sepsisul este o cauză importantă de mortalitate și morbiditate în întreaga lume, iar dacă
la această condiție patologică se asociază imunosupresia de diverse cauze și o rezistență extinsă
la majoritatea claselor de antibiotice, atunci șansele de supraviețuire sunt minime (62,100). Pe de
altă parte, consumul mare de antibiotice înregistrat pe teritoriul României reprezintă unul dintre
factorii majori de risc în ceea ce privește amplificarea fenomenului de rezistență microbiană.
Cantitatea și tipul antimicrobienelor administrate în mediile intraspitalicești sunt mai ușor de
controlat și de ajustat. Nu același lucru îl putem afirma și despre prescripțiile ambulatorii sau
automedicația la domiciliu (120).
Informarea deficitară sau/și eronată a populației referitor la riscurile și beneficiile
utilizării antibioticelor, ignorarea reglementărilor cu privire la eliberarea acestor medicamente
doar pe baza unei prescriptii medicale, accesibilitatea ridicată, recomandările de tratamente
antibiotice chiar înafara evidenței unei infecții bacteriene indică faptul că în România,
antibioticele sunt utilizate în mod eronat pe scară largă.

5.5. Concluzii

1. În ultimii ani, respectiv pe perioada analizată 2013-2016, am remarcat o creştere a

incidenţei cazurilor de sepsis sever în rândul pacienților imunodeprimați, comparativ cu
pacienții imunocompetenți, probabil în contextul înmulțirii patologiilor de sistem
imunitar, dar și datorită agresivității sporite a germenilor.
2. Vârsta medie de apariția a sepsisului sever a fost semnificativ mai crescută la categoria
pacienților imunodeprimați, fapt explicabil prin imunosenescența caracteristică acestei
perioade.
3. Sepsisul determinat de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. și rămân apanajul
populației imunodeprimate, cel mai frecvent prin asocierea lor cu infecțiile nosocomiale
și cu procedurile medicale invasive.
4. Pacienții imunosupresați prin diabet zaharat, neoplazii, ciroză hepatica și etilism cronic
au prezentat un risc mai crescut de a dezvolta sepsis comparativ cu bolnavii
imunodeprimați din alte cauze sau cu cei imunocompetenți, probabil și datorită frecvenței
mai ridicate a acestor patologii severe în rândul populației generale.
5. Pacienții neutropenici incluși în categoria imunodeprimaților au prezentat un risc
infecțios mai mare decât persoanele imunocompetente; acest rezultat atestă faptul că
122
 imunitatea nespecifică are un rol hotărâtor în răspunsul sistemic al organismului la
agresiunea microorganismelor patogene.
6. Mai mult de două treimi dintre pacienți au beneficiat de remanierea antibioterapiei de
primă-intenție, astfel că tratamentul antibiotic a fost adecvat într-un procent redus de
cazuri. Aceste date, coroborate cu cele referitoare la profilul de rezistență microbiană,
sunt utile în orientarea precoce a schemelor terapeutice la bolnavii cu suspiciune de
infecție sistemică severă.
7. Peste 90% dintre subiecții imunosupresați și doar 42 % dintre cei imunocompetenți au
prezentat disfuncție multiplă de organ, aceste dezechilibre fiind direct proporționale cu
gradul de afectare a rezistenței organismului-gazdă.
8. Tulpinile de enterococ au fost sensibile în proporție de 100% la glicopeptide și linezolid,
astfel că schemele care includ reprezentanți ai acestor două clase pot fi utilizate încă în
tratarea pacienților cu sepsis determinat de Enterococcus sp. Rezistența la ampicilină și
fluorochinolone depășește 50% din totalul enterococilor izolați, iar consecința acestui
fapt este că opțiunile terapeutice sunt mult reduse în aceste condiții.
9. Stafilococul auriu meticilino-rezistent se regăsește într-un procent crescut în etiologia
sepsisului sever, indiferent de statusul imunitar al pacienților. Prezența acestui germene
în focarele infecțioase comunitare atrage atenția asupra riscurilor de transmitere
interumană, dar și asupra dificultăților terapeutice aferente.
10. Fluorochinolonele și lincosamidele sunt slab active pe tulpinile de Staphylococcus
aureus, iar asocierea lor în schemele de antibioterapie trebuie făcută cu precauție și doar
în contextul unor localizări septice primare sau secundare la nivelul cărora
penetrabilitatea să fie foarte crescută.
11. Procentele crescute ale sensibilitații tulpinilor de S.aureus la cotrimoxazol încurajează
utilizarea lui la pacienții cu o astfel de suspiciune de diagnostic.
12. Rezistența speciilor de Klebsiella pneumoniae față de ampicilină, cefalosporine,
fluorochinolone, aminoglicozide limitează antibioterapia bolnavilor cu sepsis la
carbapeneme și colistin.
13. Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter baumanii rămân apanajul infecțiilor invazive
intraspitalicești, grefate de o mortalitate crescută și de o rată crescută a rezistenței la
arsenalul terapeutic utilizat împotriva germenilor Gram-negativi. Administrarea
judicioasă a carbapenemelor ar putea influența în mod negativ procesul de selecție a
mutantelor rezistente la această categorie de antibiotice.
14. Disfuncția multiorganică a afectat preponderent categoria pacienților imunosupresați,
conducând de cele mai multe ori la deces. Spre deosebire de aceștia, pacienții
imunocompetenți au avut o rată de supraviețuire de 100%, în absența factorilor de
prognostic negativ. Deși este dificil de manageriat un proces infecțios atât de amplu,
diferențele dintre cele două grupuri de pacienți incluși în studiu arată că un tratament
patogenic precoce coroborat cu instituirea la fel de promptă a terapiei etiotrope poate
influența în sens pozitiv evoluția pacienților septici și cu multiple comorbidități.

123
 CAPITOLUL 6
PARTICULARITĂȚILE SEPSISULUI SEVER LA PACIENȚII INFECTAȚI CU
VIRUSUL IMUNODEFICIENȚEI UMANE

6.1. Motivația și scopul studiului

În ultimele două decenii, evoluția infecției HIV a fost în mod hotărâtor influențată de
introducerea și dezvoltarea accelerată a terapiei antiretrovirale foarte active (HAART- highly
active antiretroviral therapy) , fapt ce a condus la creșterea speranței de viață a pacienților
infectați, similar celor neinfectați (1,2). Pe de altă parte, numărul personelor care contractează
această infecție crește anual, conform statisticilor internaționale, peste tot în lume, cu răspândire
124
mai largă în rândul populației din statele subdezvoltate și cele aflate în curs de dezvoltare. În
plus, persoanele cu seropozitivitate pentru HIV comportă un risc suplimentar de a dezvolta alte
tipuri de infecții (3,4). Astfel, în condițiile reducerii marcate a incidenței pneumoniei determinate
de Pneumocystis jirovecii și a celorlalte infecții oportuniste datorită introducerii HAART,
sepsisul rămâne totuși o cauză importantă a patologiei acute la pacientul infectat HIV (1,2,4).
Cazurile de sepsis de etiologie bacteriană asociate infecției HIV admise în secțiile de Terapie
Intensivă depășesc procentul de 33% în țările dezvoltate (5,6). Aceeași situație a fost semnalată
și în regiunile tropicale, indiferent de stadiul infecției HIV (5,7). Se pare că HIV influențează în
mod direct funcționalitatea sistemului imunitar în decursul procesului septic (8). Unul dintre
principalele componente imunitare afectate îl reprezintă sistemul complement, a cărui deficiență
conduce la alterarea marcată a responsivității organismului-gazdă la agresiunea factorului septic
și la o evoluție nefavorabilă într-o proporție mare de cazuri (5,7,9). Un alt aspect important este
cel legat de vârsta la care s-a produs infecția HIV, precocitatea introducerii HAART, aderența și
complianța pacienților, precum și celelalte comorbidități existente, toate acestea alcătuind
fundamentul propice declanșării proceselor fiziopatologice caracteristice sepsisului (3,7,10).
Unele studii au arătat că incidența infecțiilor bacteriene la pacienții HIV seropozitivi, a crescut în
ultima perioadă, independent de eficiența schemelor de terapie antiretrovirală (11).
În pofida faptului că patologia septică la bolnavii HIV pozitivi comportă o severitate
ridicată, numărul studiilor pe această temă nu a crescut semnificativ, astfel că, abordarea acestei
patologii se regăsește doar în câteva dintre ele (8,12).
Disfuncțiile imunității celulare prezente în cazul infecției HIV predispun la un risc mai
mare de infecție cu germeni cu tropism intracelular sau asociate celor încapsulați (13,14). Aceste
tipuri de infecții au devenit foarte frecvente și datorită administrării de antibiotice în exces,
având ca efect secundar selectarea tulpinilor multidrog-rezistente (12.15). Statisticile
internaționale au arătat că sepsisul sever influențează intr-un procent ridicat mortalitatea
intraspitalicească la pacienții HIV infectați, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, iar rata
deceselor datorate sepsisului sever pentru această categorie de bolnavi variază între 28 și 56%
(4,15,16).

6.2 Material și metode

Acest studiu retrospectiv a inclus 42 de pacienți HIV-pozitivi aflați în diverse stadii de
boală , diagnosticați cu sepsis sever și spitalizați în Spitalul Clinic Universitar de Boli Infecțioase
“Sfânta Parascheva” Iași, pe o perioadă cuprinsă între ianuarie 2012-decembrie 2016. Criteriile
de includere au fost: vărsta>18 ani, prezența infecției HIV/SIDA, prezența a cel puțin două dintre
următoarele: temperatură >38ºC sau <36ºC, leucocitoză>12 000/mmc sau
leucopenie<4000/mmc, frecvență cardiacă>120 bpm, frecvență respiratorie>24 respirații/min, cu
obiectivarea uneia sau mai multor disfuncții organice. Șocul septic a fost definit ca sepsis cu
asocierea hipotensiunii arteriale (valoarea tensiunii arteriale sistolice mai mici de 90 mm Hg)

125
persistente, în pofida manevrelor de umplere volemică. Au fost utilizate definițiile consensuale
pentru sepsis stabilite în cadrul Conferinței Surviving Sepsis Campaign 2015 (10). Etiologia
sepsisului a fost stabilită prin pozitivarea hemoculturilor prelevate în primele 24 de ore de la
internare, dublată de pozitivarea culturilor din produsele patologice ale pacienților (LCR, aspirat
traheal, lichid pleural, lichid de ascită, spută, urină). De la fiecare pacient inclus in lot s-au
prelevat cel puțin două hemoculturi din vene diferite, înainte de inițierea terapiei antibiotice.
Identificarea bacteriilor izolate s-a realizat pe baza caracterelor biochimice (galerii API,
BioMerieux). Testarea sensibilității bacteriilor la antibiotice s-a realizat prin metoda
difuzimetrică si prin determinarea CMI prin E-test, iar interpretarea s-a facut pe baza criteriilor
CLSI și EUCAST. Numărul de limfocite CD4 a fost determinat prin flowcitometrie pe analizorul
FacsCount Becton-Dickinson, iar încărcătura virală plasmatică HIV a fost determinată prin
qPCR pe analizorul Real-Time PCR (Cobas-TaqMan Roche).
În cadrul acestui studiu am luat în discuție vârsta actuală a pacienților, dar și vârsta la
care s-a produs infecția HIV, stadiul de boală, gradul de imunodepresie cuantificat prin nivelul
limfocitelor CD4 la momentul apariției infecției sistemice, gradul de replicare a HIV obiectivat
prin valorile încărcăturii virale, prezența și severitatea disfuncțiilor organice instalate în context
septic, rata mortalității înregistrate la aceste categorii de pacienți. Pentru o mai bună înțelegere a
contextului patologic ce predispune la apariția sepsisului sever la pacienții HIV infectați, lotul de
studiu a fost subdivizat în două subgrupuri: lotul I alcătuit dintr-un număr de 20 de pacienți cu
infecție HIV dobândită în copilărie (așa-numita cohortă pediatrică) și lotul II, format din 22 de
pacienți infectați la vârsta adultă. De asemenea au fost luați în calcul și parametrii care țin de
complianța și aderența pacienților la terapia antiretrovirală.
Analiza statistică
Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul funcțiilor statistice din SPSS 18.0, la
pragul de semnificație de 95%. Am utilizat testul 2 ca test nonparametric calitativ pentru
compararea distribuțiilor de frecvență. Trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic) a
permis evaluarea balanței sensibilitate/specificitate. În acest scop s-a utilizat Excell MedCalc
versiunea 9.6. S-au folosit următorii indicatori derivați descriși de testul ANOVA: media,
mediana, modului, valorile minime/maxime, deviația standard, eroarea standard, coeficientul de
variație.
6.3. Rezultate și discuții
Din cei 2037 de pacienți cu infecție HIV spitalizați în Centrul Regional HIV/SIDA Iași în
perioada menționată, doar 42 au întrunit criteriile de sepsis sever. Dintre aceștia, 20 au fost
infectați în copilărie, prin manevre intraspitalicești, iar restul de 22, s-au încadrat în categoria
persoanelor infectate la vârsta adultă.
Distribuția procentuală, comparativ pe loturi de studiu a evidențiat predominanța sexului
feminin în ambele grupuri de studiu (70% vs 68,2%, p=0,899) (tab.I). Un procent de 60% dintre

126
pacienții din cohorta pediatrică au provenit din mediul urban, în timp ce 59,1% dintre pacienții
infectați la vârsta maturității proveneau din mediul rural.
Vârsta medie a pacienților aflați la momentul diagnosticării sepsisului a fost semnificativ
mai redusă la cei din cohorta pediatrică (tab.I).
Tabel 6.I. Caracteristici demografice

Caracteristici Lot I Lot II P

N 20 22 -
Feminin/Masculin 14/6 15/7 0.899
Urban/Rural 12/8 9/13 0.215
Vărsta medie±SD 25,0±2,58 (20-32) 34,9±11,8 (18-72) 0.001
(min-max), ani

50% dintre pacienții din lotul I și 68,2% dintre cei din lotul II se aflau în stadiul C3 de
boală (p=0,524) (fig.6.1).

HIV st. B2 HIV st. B3 HIV st. C2 HIV st. C3

50
68.2

10

15
9.1
13.6
25
9.1

Lot I Lot II

Fig.6.1. Stadiile infecției HIV la pacienții cu sepsis sever

În ceea ce privește aprecierea nivelului de imunodepresie a pacienților prin intermediul

valorilor limfocitelor CD4, am constatat că cele mai mici valori medii s-au înregistrat în rândul
celor din cohorta pediatrică (lotul I), aflați în stadiul C3, respectiv C2 de boală. De asemenea, la
pacienții cu infecție HIV dobândită la vârsta adultă, aflați deja în stadiul C3, s-a remarcat cel mai
mic nivel mediu al CD4, însă fără diferențe semnificative statistic față de lotul I, varianța seriilor
de valori fiind foarte amplă (p=0,142) (tab 6.II).
Un procent de 63,6% (n=28) din totalul pacienților studiați au manifestat lipsă de
aderență și complianță la medicația antiretrovirală.

127
 Fenomenul a fost mai frecvent notat în rândul populației cu HIV infecție dobândită la
vârsta maturității (86,3%, n=11), decât în rândul lotului de pacienți din “cohorta pediatrică”
(65%, n=13).

Tabel 6.II. Corelația valorilor CD4 cu stadializarea HIV

95% Confidence
Interval for Mean
Std. Std. Lower Upper Minimu Maxim
HIV N Mean Deviation Error Bound Bound m um
Lot I (p=0.0
5)
std. B2 5 105.00 69.689 31.166 18.47 191.53 55 201
std. B3 3 116.00 39.345 22.716 18.26 213.74 80 158
std. C2 2 88.50 95.459 67.500 -769.17 946.17 21 156
std. C3 10 62.30 44.749 14.151 30.29 94.31 6 148
Total 20 83.65 56.045 12.532 57.42 109.88 6 201
Lot II (p=0.142)
std. B2 2 113.00 131.522 93.000 -1068.68 1294.68 20 206
std. B3 3 160.00 61.441 35.473 7.37 312.63 115 230
std. C2 2 311.50 235.467 166.500 -1804.08 2427.08 145 478
std. C3 15 95.73 110.741 28.593 34.41 157.06 1 356
Total 22 125.68 126.932 27.062 69.40 181.96 1 478

În mod similar, cele mai mari valori medii ale viremiei plasmatice HIV s-au evidențiat la
pacienții cu infecție în stadiul C2/C3, indiferent de lotul de proveniență (p=0,028 vs p=0,019)
(tab. 6.III)

Tabel 6.III. Corelația viremiei HIV cu stadializarea infecției HIV

95% Confidence
Interval for Mean
Std. Std. Lower Upper Minimu Maxim
HIV N Mean Deviation Error Bound Bound m um
Lot I (p=0.028)
std. B2 256200
5 582816 1110550 496653 -796114 1961746 14502
0
std. B3 3 244167 281662 162618 -455521 943854 25500 562000

128
 std. C2 286837 271012 557850
2 3832696 -31567028 37303778 158250
5 5 0
std. C3 143702 365210
10 1376300 435224 452478 2421570 29500
4 0
Total 118767 557850
20 1582810 353927 446900 1928456 14502
8 0
Lot II (p=0.019)
std. B2 2 66175 76120 53825 -617736 750086 12350 120000
std. B3 3 383247 342179 197557 -466772 1233265 12540 687000
std. C2 178952
2 922365 1226342 867155 -10095884 11940614 55210
0
std. C3 200950 452410
15 1501020 387562 1178265 2840739 175500
2 0
Total 151224 452410
22 1475156 314504 858196 2166290 12350
3 0

Etiologia bacteriană a infecțiilor sistemice severe la pacienții HIV incluși în studiu a fost
variată, incluzănd atât germeni Gram-pozitivi (Staphylococcus aureus meticilino-rezistent -
MRSA, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae), cât și Gram-negativi (Escherichia
coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens și Acinetobacter
baumannii) (tab.6.IV).
La pacienții din lotul I cel mai frecvent agent cauzal al sepsisului a fost E. coli (45%),
urmat de MRSA (20%) și S. pneumoniae (20%), iar pentru lotul al doilea au predominat aceeași
agenți etiologici, dar cu ponderi ușor diferite: MRSA (31.8%), E.coli (22.7%) și S. pneumoniae
(18.2%) (tab.6.IV).

Tabel 6.IV. Etiologia bacteriană a sepsisului sever

la pacienții cu infecție HIV

Agent etiologic Grup de studiu Total

Escherichia coli
Staphylococcus aureus MR
Pseudomonas aeruginosa
Lot I Lot II
N 9 5 14
% 45.0% 22.7% 33.3%
N 4 7 11
% 20.0% 31.8% 26.2%
N 0 3 3
% 0.0% 13.6% 7.1%

129
Klebsiella pneumoniae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Serratia marcescens
Acinetobacter baumannii
Total
N 2 1 3
% 10.0% 4.5% 7.1%
N 4 4 8
% 20.0% 18.2% 19.0%
N 1 0 1
% 5.0% 0.0% 2.4%
N 0 1 1
% 0.0% 4.5% 2.4%
N 0 1 1
% 0.0% 4.5% 2.4%
N 20 22 42
% 100.0 100.0 100.0

Disfuncția organică a fost prezentă în evoluția sepsisului sever la ambele loturi de

pacienți, fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic (p>0,05). Astfel, 60% dintre
pacienții din lotul I au asociat disfuncție hepatica, iar 75% au asociat disfuncție renală (tab V).
La populația infectată la vârsta adultă s-a remarcat o frecvență mai crescută a meningitei cu
Cryptococcus neoformans (40.9% vs 25%; p=0.272).
Tabel V. Disfuncția organică la pacienții HIV-pozitivi cu sepsis sever

Disfuncție Lot I (n=20) Lot II (n=22) P RR IC95%

organică n % N %
Disfuncție hepatică 12 60.0 16 72.7 0.382 0.75 0.40-1.40
Disfuncție renală 15 75.0 16 72.7 0.867 1.07 0.51-2.24

Disfuncția hematologică exprimată obiectiv prin valori scăzute ale hemoglobinei și

hematocritului a fost prezentă la toți pacienții, indiferent de momentul infectării cu virusul HIV.
De asemenea, un procent de 16,1% (n=7) din totalul pacienților incluși în studiu au prezentat
neutropenie ușoară (>1000/mmc și <1500/mmc), 28,5% (n=12), neutropenie moderată
(>500/mmc și <1000/mmc) și 7,1% (n=3), neutropenie severă (<500/mmc) (tab.6.VI).
Tabel 6.VI. Valorile parametrilor hematologici la pacienții
seropozitivi HIV cu sepsis sever

Markeri de laborator Lot I Lot II P

N 20 22 -
Hemoglobină, medie±SD 10.09±1,05 (7.30- 9.55±1.41 0.175
(min-max), g/dl 11.50) (6.0-11.30)
Hematocrit, medie±SD 31.95±2.48 (27-36) 30.68±2.97 0.143
(min-max), % (25-36)
Leucocite, medie±SD 8006±5491 (1250- 5425±4494 (1245- 0.102
(min-max), nr/mm3 17520) 16500)

130
 Neutrofile, medie±SD 4983±4818 (750- 2974±2377 (120- 0.164
(min-max), nr/mm3 13250) 14500)

In lotul analizat, rata deceselor a fost de 33%, numărul acestora fiind mai crescut în
rândul celor care au achiziționat infecția virală la vârsta adultă, de sex masculin și al celor
proveniți din mediul rural (tab 6.VII).
Tabel 6.VII. Mortalitatea prin sepsis sever la pacienții infectați HIV

Caracteristici Lot I Lot II P

N(%) 5 (20%) 9 (40,9%) -
Feminin/Masculin 2/3 3/6 0.804
Urban/Rural 4/1 3/6 0.086
Vărsta medie±SD (min- 25,0±2,55 (21-27) 38,22±13,89 (21-72) 0.050
max), ani

Analiza multivariată a datelor a evidențiat faptul că la 20% dintre pacienții cu un prognostic

nefavorabil, genul, vârsta, mediul de proveniență și agentul etiologic s-au corelat semnificativ
(p=0.002) (tab.6.VIII).
Peste 48% dintre pacienții cu un prognostic nefavorabil au asociat pe lângă gen, vârstă,
mediul de proveniență și agentul etiologic, prezența disfuncțiilor hepatice și renale (p=0,001)
(tab.VIII).
Pentru 73% dintre pacienți, prognosticul nefavorabil a depins de gen, vârstă, mediul de
proveniență, agentul etiologic, prezența disfuncțiilor hepatice și renale, și asocierea
antibioticoterapiei cu terapia antifungică inițiată în contextul micozelor sistemice (tab VIII)
(p=0.001).

TABEL 6.VIII. Modele de predictibilitate a evoluției nefavorabile

la pacienții cu infecție HIV și sepsis sever

Model Summary

Adjuste Std. Error Change Statistics

R dR of the R
Model R Square Square Estimate Square F Sig. F
Change Change df1 df2 Change
1 0.073(a) 0.005 -0.020 0.482 0.005 0.213 1 40 0.647
2 0.252(b) 0.064 0.015 0.473 0.058 20.424 1 39 0.128
3 0.252(c) 0.064 -0.010 0.480 0.000 0.000 1 38 0.993

131
 4 100.96
0.527(d) 0.278 0.200 0.427 0.214 1 37 0.002
5
5 0.601(e) 0.361 0.273 0.407 0.084 40.722 1 36 0.036
6 150.70
0.748(f) 0.559 0.484 0.343 0.198 1 35 0.001
0
7 0.771(g) 0.594 0.510 0.334 0.035 20.920 1 34 0.097
8 280.84
0.885(h) 0.783 0.731 0.248 0.189 1 33 0.001
9

a Predictors: (Constant), Sex

b Predictors: (Constant), Sex, Varsta
c Predictors: (Constant), Sex, Varsta, Mediu
d Predictors: (Constant), Sex, Varsta, Mediu, DgSepsis
e Predictors: (Constant), Sex, Varsta, Mediu, DgSepsis, DisfHepatica
f Predictors: (Constant), Sex, Varsta, Mediu, DgSepsis, DisfHepatica, DisfRenala
g Predictors: (Constant), Sex, Varsta, Mediu, DgSepsis, DisfHepatica, DisfRenala, zile ATB
h Predictors: (Constant), Sex, Varsta, Mediu, DgSepsis, DisfHepatica, DisfRenala, zile ATB,
TerapieAntifungica

Rolul de buni predictori ai progosticului nefavorabil în cazul bolnavilor cu infecție HIV l-

au avut următorii markeri biologici: limfocitele CD4 (AUC=0.866; IC95%: 0.745-0.987),
hemoglobina (AUC=0.849; IC95%: 0.724-0.975), hematocritul (AUC=0.779; IC95%: 0.614-
0.944), numărul total de leucocite (AUC=0.776; IC95%: 0.616-0.935) și numărul de neutrofile
(AUC=0.857; IC95%: 0.725-0.989) (fig.6.2).

132
 ROC Curve

1,0
Source of the Curve
CD4
Viremie
0,8 Hb
HT
L
N
Sensitivity

0,6

0,4

0,2

0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Specificity

Asymptotic 95%
Confidence Interval
Test Result Std. Asymptotic Lower Upper
Variable(s) Area Error(a) Sig.(b) Bound Bound
CD4 0.866 0.062 0.000 0.745 0.987
HIV Viremia 0.332 0.087 0.078 0.162 0.502
Hb 0.849 0.064 0.000 0.724 0.975
HT 0.779 0.084 0.003 0.614 0.944
L 0.776 0.081 0.004 0.616 0.935
N 0.857 0.067 0.000 0.725 0.989
The test result variable(s): CD4, Hb, HT, N has at least one tie between the positive actual state
group and the negative actual state group. Statistics may be biased.
a Under the nonparametric assumption
b Null hypothesis: true area = 0.5

Fig.6.2. Specificitatea/sensibilitatea markerilor biologici

în predictibilitatea prognosticului nefavorabil la pacienții cu infecție HIV și sepsis sever

26,2% (n=11) din numărul total de pacienți au fost reprezentați de mame infectate cu
HIV, fără diferențe procentuale semnificative pe loturi de studiu (25% vs 27,3%; p=0,867). Nu s-
a observat o mortalitate mai crescută la această categorie.

133
 Lipsa de aderență/complianță la HAART s-a regăsit la 64,2% dintre pacienți, mai
frecvent în rândul celor din primul lot (75% vs 54,5%).
Infecțiile bacteriene invazive sunt o reală amenințare la adresa pacienților infectați HIV,
mai ales în contextul imunodepresiei marcate, confirmate prin prezența unor valori scăzute ale
limfocitelor T CD4 (1,12,286). Deși raportul dintre numărul cazurilor de sepsis sever la pacienții
seropozitivi și numărul total de pacienți cu infecție HIV aflați în evidența Centrului Regional
HIV/SIDA Iași este unul subunitar, putem afirma că rata deceselor este semnificativ mai crescută
în prima categorie de pacienți. În urma studiilor efectuate pe această temă, concluziile au arătat
că aproximativ 2,8 milioane de pacienți infectați HIV au decedat în anul 2005, cu mențiunea că
majoritatea deceselor au fost înregistrate în regiuni precum Africa Subsahariană, acolo unde
posibilitățile de diagnostic precoce și tratament sunt extrem de limitate (32). S-a constatat că
asocierea infecției cu HIV1 și a malnutriției prezente predispun la dezvoltarea bacteriemiei
(1,80). În SUA, sepsisul este principala cauză de mortalitate la bolnavii HIV seropozitivi, care
sunt admiși în secțiile de terapie intensivă (32,51). Evoluția procesului patologic de la sindrom
de răspuns inflamator sistemic la sepsis, sepsis sever și șoc septic este accelerată la pacienții cu
deficiențe ale imunității celulare, mortalitatea ajungănd la procente de 15-45% (116).
Infecția HIV în România prezintă anumite particularități, atât în ceea ce privește modul
predominant de transmitere, cât și evoluția bolii. Datele furnizate de Compartimentul pentru
Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România au arătat că numărul pacienților
diagnosticați cu o astfel de patologie între anii 1985-2016 a fost de 21 702, iar numărul de cazuri
HIV/SIDA noi, depistate în anul 2016 la nivel național a fost de 296 (68).
Din totalul celor 2037 de pacienți seropozitivi HIV aflați în evidența Centrului Regional
HIV/SIDA Iași, cei 42 de bolnavi care au dezvoltat infecții sistemice severe reprezintă un
procent relativ redus și datorită faptului că declanșarea procesului infecțios de cauză microbiană
necesită întrunirea unor criterii precum: evoluție de lungă durată a HIV infecției, compromiterea
imunității de tip celular, cu valori scăzute ale limfocitelor CD4, replicare virală intensă și
persistentă apărută ca urmare a instalării fenomenului de rezistență la antiretroviralele
administrate, sau a lipsei de aderență la același tip de medicație. Pacienții care fac parte din
cohorta pediatrică prezintă un risc mai crescut de a dezvolta sepsis pe parcursul vieții, întrucât
infecția HIV dobândită la vârsta copilăriei presupune nu numai o expunere prelungită la virus,
dar și o severitate mai mare a bolii ca o consecință a imaturității sistemului imun la această vârstă
(94). Acest aspect este confirmat și în cadrul studiului nostru, vârsta medie la momentul apariției
sepsisului fiind mai redusă la această categorie de pacienți. Conform statisticilor naționale, există
un număr crescut de pacienți din cohorta pediatrică la care stabilirea diagnosticului de HIV
infecție s-a făcut cu întârziere (uneori mai mare de 10-14 ani), astfel că absența medicației
specifice a stat la baza imunosupresiei marcate și la apariția infecțiilor severe (123).
Mai mult de jumătate dintre pacienții incluși în studiul nostru se aflau în stadiul
C3 de boală la momentul diagnosticării sepsisului, alt aspect care pledează pentru rolul
incontestabil al elementului imunosupresiv în declanșarea procesului septic. Valorile limfocitelor

134
CD4 au fost sub 200/mmc în 85% din cazuri, fără diferențe semnificative între cele două grupuri
de pacienți, ceea ce indică o imunodepresie severă.
Un studiu desfășurat pe tema efectului direct al HIV asupra derulării mecanismelor
fiziopatologice descrise în sepsis, arată că activarea sistemului complement se produce pe
parcursul evoluției infecției HIV, fenomenul fiind mult amplificat în condițiile apariției
sepsisului (1,116). De aici reiese predispoziția pacienților seropozitivi de a face forme mai severe
de boală, cu un prognostic mai rezervat. Având în vedere mortalitatea crescută înregistrată în
rândul pacienților incluși în studiul nostru (33%), putem afirma că evoluția către sepsis sever și
disfuncție organică multiplă este relativ rapidă, ca urmare a compromiterii sistemului imunitar.
Un aspect surprinzător este cel legat de numărul mai mic de decese în lotul pacienților aparținând
cohortei pediatrice, rezultatul fiind însă dificil de interpretat în condițiile unui numar redus de
cazuri studiate.
Spectrul etiologic al infecțiilor bacteriene la pacienții cu infecție HIV diferă în anumite
privințe, comparativ cu cei seronegativi, așa cum reiese dintr-un studiu recent, publicat în
ianuarie 2014 (51). În era pre-HAART principalele infecții apărute pe fondul imunosupresiei
induse de HIV erau cele determinate de microorganisme oportuniste (1,138). După introducerea
medicației antiretrovirale s-a constatat o reducere semnificativă a incidenței infecțiilor
oportuniste, cu menținerea riscului de dezvoltare a infecțiilor microbiene invazive si îndeosebi a
sepsisului (10,27). Aceste concluzii sunt susținute de o serie de studii efectuate pe un lot
reprezentativ de persoane infectate HIV, atât înainte, cât și după inițierea tratamentului
antiretroviral (159). Totodată, unele studii au indicat faptul că un control viro-imunologic
adecvat al infecției HIV scade semnificativ riscul de apariție a bacteriemiilor la acești bolnavi
(12,151).
De obicei, microorganismele bacteriene izolate din hemoculturile bolnavilor HIV-pozitivi
variază în funcție de arealul geografic, dar s-a constatat o implicare mai mare a speciilor de
Salmonella, S. pneumoniae, E. coli și S. aureus (12,298). Dintre germenii Gram-negativi am
remarcat o frecvență mai ridicată a sepsisului determinat de E. coli, urmată de P. aeruginosa, K.
pneumoniae, S. marcescens și A. baumanii. Bacteriile Gram-pozitive au fost reprezentate în
principal de stafilococul auriu meticilino-rezistent (MRSA), urmat de pneumococ și streptococul
beta-hemolitic de grup A. Conform cercetărilor internaționale, rata portajului de CA-MRSA
(Community Acquired MRSA) este mai ridicată la nivelul populației cu infecție HIV (277).
Petrosillo și colaboratorii au notat o implicare majoritară a tulpinilor de S. aureus în etiologia
bacteriemiilor la bolnavii seropozitivi HIV, rezultat a cărui explicație ar putea fi dată de o
ra297tă crescută a portajului pentru acest germene, astfel că, în peste 80% dintre cazuri, apariția
bacteriemiilor stafilococice este secundară colonizării nazofaringiene (68,278).
Se pare că incidența infecțiilor sistemice invazive la bolnavii cu infecție HIV crește
invers proporțional cu gradul de imunosupresie (12,18,29). Un studiu efectuat in SUA cu privire
la acest subiect a identificat valori scăzute ale limfocitelor CD4 la toți pacienții HIV diagnosticați

135
cu sepsis, iar Grant și colaboratorii au descris valori CD4 foarte scăzute, cu o medie <58 cel/µL
în condițiile asocierii sepsisului, toxoplasmozei și tuberculozei la infecția preexistentă (265). În
cadrul studiului nostru datele arată că nici unul din pacienți nu a prezentat valori CD4>500
cel/µL, dar valoarea medie cea mai scăzută a fost notată la pacienții cu infecție HIV dobândită în
perioada copilăriei, cel mai probabil datorită evoluției de lungă durată a bolii și, în anumite
situații, a luării în evidență tardive, când imunosupresia era deja în fază avansată. Potrivit altor
surse bibliografice, deficitul limfocitelor CD4 nu s-a asociat cu o frecvență mai ridicată a
infecțiilor sistemice, iar autorii au presupus că acest rezultat s-ar putea datora potențialului efect
protector al profilaxiei cu cotrimoxazol (274). Totuși, această ipoteză pare a fi contrazisă de alte
studii similare, în care administrarea profilactică a acestui chimioterapic nu a scăzut riscul
bacteriemic ci, dimpotrivă, a influențat în sens negativ rezistența agenților microbieni etiologici
(68,198). De asemenea, s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește riscul infecțios
din primele 3 luni de la inițierea terapiei ARV și cel din perioada următoare, când efectul
terapeutic ar trebui să fie deja consolidat (51,94).
Alt parametru biologic important care influențează în mod hotărâtor răspunsul
organismului expus HIV infecției la un episod infecțios bacterian, dar și strategiile terapeutice
abordate în astfel de situații este numărul de neutrofile (265). Pe lângă deficitul numeric se poate
discuta și despre disfuncțiile neutrofilelor existente, cu consecințe asupra chemotactismului și
fagocitozei, producției de radicali liberi ai oxigenului și expresiei moleculelor de adeziune
(1,12).
Dintre pacienții incluși în studiu, am constatat că mai mult de jumătate dintre ei (51,7%)
au fost neutropenici, fapt ce explică parțial atât apariția sepsisului în formele sale severe, cât și
evoluția nefavorabilă. Mortalitatea și morbiditatea asociate infecțiilor bacteriene la pacienții HIV
seropozitivi sunt legate în mod direct de prezența neutropeniei, aceasta constituind un factor de
risc independent, cu rol important în declanșarea bacteriemiilor la categoria de pacienți anterior
menționată (80). În plus, riscul infecțios depinde în mare măsură și de gradul de neutropenie, așa
cum reiese din concluziile unor studii ample pe această temă (123). Același aspect l-am constatat
și noi, prin faptul că toți pacienții cu neutropenie severă au evoluat către deces.
Rata mortalității în rândul bolnavilor studiați a fost de 33%, depășind-o pe cea
înregistrată la nivel european în astfel de situații (respectiv, 16-22%) (12,151). În general,
mortalitatea în aceste cazuri este variabilă, conform studiilor internaționale, fiind cuprinsă între
7% și 46% (51,123). Unii cercetători au asociat o rată scăzută a mortalității cu rezistența scăzută
la antibiotice a microorganismelor bacteriene, aspect ce ar fi putut avea o influență pozitivă
asupra răspunsului terapeutic (159). În România, peste de 25% dintre pacienții HIVseropozitivi
ca asociază și infecții sistemice, decedează prin disfuncție multiplă de organ (68,201). La acest
fenomen contribuie pe de o parte, stabilirea tardivă a diagnosticului de infecție HIV (apartenența
la categorii sociale defavorizate, lipsa informării adecvate a populației coroborate cu nivelul
redus de înțelegere a riscurilor) și, pe de altă parte, necomplianța la terapia ARV, cu consecințe
nefaste asupra controlului imun, a viremiei HIV, precum și a mutantelor virale rezistente (198).

136
Prognosticul pacienților cu infecție HIV este influențat și de asocierea patologiei tuberculoase,
atât a celei cu localizare pulmonară, cât și a celei cu localizare extrapulmonară (meningeană,
osteoarticulară, renală, orală) (238). De asemenea, s-a constatat o incidență mai ridicată a
fumatului la această categorie de pacienți, ceea ce ar putea explica prezența disfuncțiilor
respiratorii severe in cadrul sepsisului (142).
6.4. Concluzii
Rata mortalității înregistrate în studiul nostru a fost de 33%, similară procentual celei
înregistrate în alte centre din România (25%). Numărul de decese prin sepsis sever la bolnavii cu
infecție HIV a fost crescut, mai ales în contextul neaderenței și necomplianței la terapia ARV.
Etiologia a fost reprezentată de bacterii gram-negative (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa,
A.baumannii, S.marcescens) și bacterii gram-pozitive (MRSA, S.pneumoniae, S.pyogenes) cu o
implicare mai mare a tulpinilor stafilococice, probabil de proveniență comunitară.
Prognosticul pacienților seropozitivi HIV diagnosticați cu sepsis au depins în mare măsură de
o serie de factori: valoarea limfocitelor T CD4, incărcătura virală, gradul de neutropenie, valorile
hemoglobinei și hematocritului. Bolnavii care au prezentat valori CD4 sub 200/mmc, viremii
HIV crescute, neutropenie sub 500/mmc, precum și asocierea anemiei de diverse grade au avut
un risc mai mare de evoluție nefavorabilă comparativ cu cei care nu au întrunit criteriile de mai
sus, cel mai probabil în contextul declinului viro-imunologic și hematologic indus viral. Durata
prelungită a antibioterapiei a fost prezentă în cazul pacienților cu evoluție nefavorabilă.
Meningita criptococozică a fost de asemenea asociată unui prognostic nefavorabil, datorită,
pe de o parte dezvoltării infecțiilor oportuniste caracteristice unui stadiu avansat de
imunosupresie și pe de altă parte, agresivității agentului cauzal microbian.

CAPITOLUL 7
CONCLUZII FINALE
1. Primele două studii efectuate au arătat o tendință ascendentă a numărului de cazuri de infecții
sistemice severe cu etiologie confirmată la pacienții cu imunosupresie non-HIV: de la o medie de
aproximativ 30 de cazuri/an în perioada 2005-2009, la 40 în 2011 și respectiv 57 în 2016. Acest
lucru de datorează, pe de o parte, perfecționării tehnicilor de laborator ce au permis identificarea
cu acuratețe a agenților cauzali și, pe de altă parte, înmulțirii cauzelor de imunodepresie la nivel
populațional.

137
2. Grupele de vârstă cele mai afectate în cadrul acestei patologii au fost 50-59 și 70-79 în cazul
pacienților imunodeprimați și 40-49 de ani pentru cei imunocompetenți, aspect evidențiat în
ambele studii (2005-2012, 2013-2016), ceea ce justifică rolul factorului-vârstă în condiționarea
proceselor patologice infecțioase, cu atât mai mult în prezența altor elemente imunosupresive
asociate.
3. Incidența sepsisului sever a fost mai crescută în rândul populației masculine imunodeprimate
(53% în perioada 2005-2012 și 60% în 2013-2016), ceea ce indică o pregnanță mai mare a
factorilor de risc la această categorie, unul dintre ei fiind chiar nivelul redus al adresabilității.
4. Riscul cel mai crescut de evoluție către sepsis sever sau șoc septic l-au avut pacienții care au
asociat diabet zaharat (52% din cazuri), afecțiuni neoplazice (33%), ciroză hepatică (21%), boala
renală cronică (16%), cașexie și etilism cronic (15%), respectiv boli autoimune (11%), de unde
putem deduce importanța controlului patologiei de fond pentru fiecare caz în parte, dar și
necesitatea unei atenții sporite asupra semnelor de debut al procesului infecțios, precum și asupra
prevenirii evoluției către stadiile mai severe de boală prin aplicarea măsurilor terapeutice
prompte și adecvate.
5. Un procent crescut de pacienți (73%) au asociat patologie cardio-vasculară care, deși nu
reprezintă per se un factor de risc imunodeprimant, contribuie într-o mare măsură la
destabilizarea organismului expus procesului septic, motiv pentru care tratamentul instituit
trebuie să fie unul complex, incluzând medicație de suport pentru funcția cardiacă.
6. Principalele porți de intrare pentru cazurile de sepsis sever atât la pacienții imunodeprimați,
cât și la cei imunocompetenți au fost, în ambele studii efectuate, reprezentate de: infecții urinare
(53% vs 56,5%), infecții de tract respirator (37% vs 23,2%), infecții de tegumente și părți moi
(30% vs 31,9%), infecții osteoarticulare (5% vs 7,2%), agentul etiologic fiind izolat simultan și
din focarele septice primare, aspect ce confirmă importanța depistării eventualilor triggeri
infecțioși, în scopul instituirii unei antibioterapii de primo-intenție cât mai țintite până la primirea
rezultatelor microbiologice.
7. Cei mai frecvenți agenți microbieni implicați în etiologia sepsisului la persoanele
imunodeprimate au fost: Escherichia coli (21%) și Staphylococcus aureus (16%), primul
frecvent izolat și din uroculturile pacienților cu urosepsis, iar cel de-al doilea fiind în principal
cauza bacteriemiilor cu punct de plecare cutanat, așa cum reiese și din rezultatele studiilor
naționale și internaționale pe această temă.
8. Tulpinile de Klebsiella pneumoniae au fost izolate mai frecvent din hemoculturile pacienților
imunocompetenți (21,7% vs 12%), constituindu-se în dublă poartă de intrare: respiratorie și
urinară, astfel că prezența acestui germene gram-negativ nu mai este condiționată de asocierea
expunerii la mediile intraspitalicești, așa cum se considerase până în prezent.

138
9. Ambele studii au indicat o prevalență mai mare a sepsisului determinat de tulpini de MRSA,
aspect observabil și în cazul persoanelor fără imunodepresie, atrăgând atenția asupra focarelor
comunitare de stafilococ auriu rezistent la meticilină.
10. Sepsisul determinat de Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter sp. a fost întâlnit într-o
proporție mai mare în cazul persoanelor cu imunosupresie, rămân apanajul categoriilor
populaționale imunodeprimate, cel mai frecvent datorită asocierii lor cu infecțiile nosocomiale și
cu procedurile medicale invazive.
11. Pacienții imunodeprimați cu neutropenie de diferite grade au prezentat un risc infecțios mai
mare decât persoanele imunocompetente, atestând rolul hotărâtor al imunității nespecifice în
răspunsul sistemic al organismului la agresiunea microorganismelor patogene.
12. Peste două treimi din pacienții studiați au necesitat remanierea terapiei de primo-intenție
după obținerea rezultatelor investigațiilor de laborator, motiv pentru care coroborarea datelor
clinice cu cele referitoare la profilurile de rezistență bacteriană este absolut necesară în alegerea
per primam a schemelor terapeutice potrivite fiecărui caz în parte.
13. Rezistența tulpinilor de Staphylococcus aureus la fluorochinolone și lincosamide este în
creștere, iar asocierea lor ca antistafilococice în schemele de antibioterapie trebuie evitată și
rezervată doar situațiilor în care există focare septice primare sau secundare la nivelul cărora
penetrabilitatea să fie foarte crescută.
14. Asocierea dintre glicopeptide (vancomicină/teicoplanin) și clindamicină/ciprofloxacină
reprezintă o opțiune terapeutică validă în cazul sepsisului determinat de germeni gram-pozitivi,
mai ales în cazul focarelor infecțioase greu penetrabile (abcese cu diverse localizări, infecții
osteoarticulare sau endocardice).
15. În cazul disfuncției renale severe care contraindică utilizarea glicopeptidelor, acestea ar putea
fi înlocuite de linezolid, cu mențiunea că penetrabilitatea este mai redusă în anumite situații.
16. Deși tigeciclina s-a dovedit activă într-o proporție crescută atât pe gram-pozitivi, cât și pe
gram-negativi (cu excepția pioceanicului), eficiența administrării sale este discutabilă la pacienții
cu sepsis, datorită distribuției tisulare largi și a concentrațiilor sistemice insuficiente.
17. Dată fiind sensibilitatea in vitro a stafilococilor aurii la cotrimoxazol, putem concluziona
faptul că acest antibiotic constituie o opțiune terapeutică, mai ales în cazul sepsisului cu poartă
intrare cutanată.
18. Deși literatura de specialitate citează apariția tulpinilor stafilococice rezistente la
glicopeptide, toate tulpinile testate s-au dovedit sensibile, utilizarea acestor antibiotice fiind
indubitabilă, mai ales în cazul infecțiilor sistemice severe.

139
19. Rezistența germenilor gram-negativi la carbapeneme și colistin a fost notată într-o proporție
foarte redusă (sub 10%), aspect încurajator în ceea ce privește utilitatea acestor clase de
antibiotice în sepsisul sever.
20. Antibioterapia de primo-intenție în sepsisul determinat de germeni gram-negativi ar putea
include un agent betalactamic (cefalosporină de generația a treia/ureidopeniciline/carbapeneme)
în asociere cu un aminoglicozid (amikacină) sau o fluorochinolonă
(ciprofloxacină/moxifloxacină/levofloxacină).
21. Agenții etiologici nu au variat substanțial în raport cu prezența/absența condiției
imunodeprimante, dar rata mortalității a fost semnificativ mai crescută în rândul populației
imunosupresate (peste 30%), lucru datorat cel mai probabil disfuncțiilor organice ireversibile
instalate în aceste cazuri ca urmare a dezechilibrelor deja existente.
22. Mortalitatea pacienților infectați HIV cu sepsis sever a fost mai crescută (33%) în contextul
lipsei de aderență și complianță la terapia antiretrovirală, aceștia fiind unii dintre factorii de risc
modificabili a căror corecție ar putea îmbunătăți prognosticul bolnavilor afectați.
23. Sunt necesare studii viitoare care să testeze dinamica evoluției fenomenului de rezistență la
antibiotice, în vederea actualizării permanente a schemelor terapeutice conform circulației
tulpinilor din regiunea de NE a țării, mai ales la pacienții imunosupresați, care impun asocieri de
antibiotice în funcție de prezența sau absența acestor factori de risc.

ASPECTE DE ORIGINALITATE ȘI PERSPECTIVE PE CARE

LE DESCHIDE LUCRAREA

Acestă teză de doctorat dezbate unul dintre principalele subiecte de actualitate abordate
atât de literatura medicală internațională, cât și de cea de pe plan national, o temă care suscită

140
 în continuare interesul clinicienilor din toată lumea, cea legată de abordarea terapeutică a
sepsisului sever la categoria persoanelor imunodeprimate.
La nivel regional, subiectul este unul de importanță majoră prin complexitatea sa, mai
ales dacă este vorba de aplicabilitatea în ceea ce privește alegerea unei antibioterapii de
primo-intenție în primele ore de la debutul unui proces infecțios de asemenea anvergură,
atunci când datele microbiologice sunt indisponibile și orientarea terapiei medicamentoase se
face în funcție de criteriile clinice și paraclinice de boală și în funcție de reperele de
rezistență microbiană locală deja descrise. Din aceste considerente, studierea aspectelor
legate de cauzalitatea infecțiilor severe la persoanele tarate nu va fi niciodată de prisos în
epoca actuală, mai ales în condițiile unei diversități remarcabile a germenilor și a răspunsului
variabil al acestora la antibioticele existente in uz.
Identificarea etiologiei cazurilor de sepsis sever precum și a factorului imunodeprimant,
stabilirea corectă a diagnosticului de boală, aprecierea exacta a factorilor de prognostic,
posibilitatea apelării la unele chimioterapice noi sau restricționarea altora în scopul evitării
declanșării fenomenelor de rezistență bacteriană sunt tot atâtea etape importante în
prevenirea evoluției terapiei antibiotice către un punct terminus, limitarea transmiterii
tulpinilor multidrug-rezistente, având drept urmare scăderea costurilor aferente spitalizării și
creșterea duratei de viață a pacienților.
Problematica rezistenței microbiene în România este strâns legată de consumul national
de antibiotice, considerat a fi principalul factor determinant al acestui fenomen de amploare.
Pe de altă parte se poate vorbi de un cerc vicios în cazul pacienților tarați plurispitalizați care,
pe de o parte necesită aplicarea repetată a unor măsuri intraspitalicești mai mult sau mai puțin
invazive iar, pe de altă parte sunt mai expuși tocmai datorită acestui fapt la mecanisme
complexe de rezistență.
Considerăm că actualizarea datelor referitoare la profilul clinic si microbiologic al
pacienților imunosupresați diagnosticați cu sepsis sever este absolut necesară procesului de
updatare a ghidurilor de terapie antibiotică în scopul reducerii riscurilor pentru pacienții
incluși în sistemul de sănătate românesc.

BIBLIOGRAFIE
1. Abdallah A, Hazard R, Moore C. Performance of early warning scores in predicting mortality
in an HIV-infected population with sepsis in Uganda. Open Forum Infect Dis, 2017; 4 (1);
S211.
2. Abdul-Aziz MH, et al., Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem in
critically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and

141
 patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit
patients (DALI) cohort, J Antimicrob Chemother 2016; 71 (1): 196-207.
3. Adam HJ, Baxter MR, Davidson RJ et al.  . Comparison of pathogens and their antimicrobial
resistance patterns in paediatric, adult and elderly patients in Canadian hospitals. J
Antimicrob Chemother  2013; 68 (1): 31–7.
4. Afessa B, Morales I, Weaver B. Bacteremia in hospitalized patients with Human
Immunedeficiency Virus: a prospective cohort study, BMC Infect Dis. 2001; 1; 13.
5. Al-Hasan MN, et al., Beta-lactam and fluoroquinolone combination antibiotic therapy for
bacteremia caused by gram-negative bacilli, Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53:1386-
1394.
6. Altucci P, Abbate GF, Alagia I, Leonessa V, Clinical Evaluation of Tobramycin in
Respiratory and Systemic Infections in Immunodepressed and Normal Patients, J Infect Dis
1996; 134 (1): 182-186.
7. Ammerlaan HS , Harbarth S , Buiting AG et al.   Secular trends in nosocomial bloodstream
infections: antibiotic-resistant bacteria increase the total burden of infection. Clin Infect
Dis 2013; 56:798–805.
8. Andrews JM. BSAC standardized disc susceptibility testing method (version 3). J
Antimicrob Chemother 2004; 53: 713–28.
9. Angus DC., Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR.
Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and
associated costs of care. Crit. Care Med. 2001, 29:1303-1310.
10. Angus DC, Van der pall T, Severe sepsis and septic schock, N Engl J Med, 2013, 369 (9);
840–851.
11. Armitage KB Salata RA Landefeld CS. Urosepsis in the elderly: clinical and microbiologic
characteristics. Infect Dis Clin Prac 1993; 2:260–6.
12. Arthut G, Nduba VN, Kariuki SM, Kimari J, Bhatt SM, Gilks SF. Trends in bloodstream
infections among human immunedeficiency virus-infected adults admitted to a hospital in
Nairobi, Kenya, during the last decade. Clin Infect Dis, 2001; 33; 248-256.
13. Bailey JK, Pinyon JL, Anantham S et al.  . Distribution of the blaTEM gene and blaTEM-
containing transposons in commensal Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2011; 66:
745–51.
14. Bar-Yoseph H, Hussein, Braun E, Paul M . Natural history and decolonization strategies for
ESBL/carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carriage: systematic review and meta-
analysis. J Antimicrob Chemother 2016; 71:2729–39.
15. Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. 1996. Single or multiple daily doses of
aminoglycosides: a meta-analysis, BMJ, 312:338-345.
16. Bates DW, et al. Predicting Bacteremia in Patients with Sepsis Syndrome, J of Infect Dis,
1997; 176: 1538 - 1551.

142
17. Beardsley JR, Williamson JC, Johnson JW, Ohl CA, Karchmer TB, Bowton DL. 2006. Using
local microbiologic data to develop institution-specific guidelines for the treatment of
hospital-acquired pneumonia, Chest 130:787-793.
18. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern
Med 1990; 112:278-292.
19. Ben-Ami R, et al. A Multinational Survey of Risk Factors for Infection with Extended-
Spectrum β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae in Nonhospitalized Patients, Clin
Infect Dis 2009; 49 (5): 682-690.
20. Benenson S, Warburg G, Hidalgo-Grass C et al.  . Comparison of two carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae clones: from a contained outbreak in a paediatric population and from
a national epidemic. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1651–4.
21. Beringer AW, Hindler J, Loeloff M, Queenan AM, et al. Molecular correlation for the
treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella
pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime, Clin Infect Dis, 2002; 34(2); 135.
22. Bert F Panhard X Johnson JR et al. Genetic background of Escherichia coli isolates from
patients with spontaneous bacterial peritonitis: relationship with host factors and prognosis.
Clin Microbiol Infect 2008; 14:1034–50.
23. Bi D, Jiang X, Sheng ZE, et al. Mapping the resistance-associated mobilome of a
carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae strain reveals insights into factors shaping these
regions and facilitates generation of a ‘resistance-disarmed’ model organism. J Antimicrob
Chemother, 2015; 70(10); 2770–2774
24. Bhat S, et al., Pseudomonas aeruginosa infections in the Intensive Care Unit: can the
adequacy of empirical beta-lactam antibiotic therapy be improved?,Int J Antimicrob Agents.
2007.
25. Bodey GP,  Jadeja L,  Elting L. Pseudomonas bacteremia: retrospective analysis of 410
episodes, Arch Intern Med , 1985; 145; 1621-9.
26. Bodino C, et al. Isolation of A. actinomycetemcomitans from a skin lesion. Eur J Clin
Microbiol,1985; 4: 428-430.
27. Boiculese LV, Dascalu C, Informatica medicala. Editura Venus, 2001.
28. Bolon MK, et al. Glycopeptides Are No More Effective than β-Lactam Agents for Prevention
of Surgical Site Infection after Cardiac Surgery: A Meta-analysis, Clin Infect Dis 2004 38
(10): 1357-1363.
29. Bootsma MC, Bonten MJ, Nijssen S, Fluit AC, Diekmann O. An algorithm to estimate the
importance of bacterial acquisition routes in hospital settings. Am J Epidemiol  2007;
166:841–51.
30. Boucher HW, et al., Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious
Diseases Society of America, Clin. Infect. Dis. 2009, 48:1-12.
31. Brabazon E, Carton M, Dornikova G et al. Epidemiology and resistance patterns in urinary
pathogens from long-term care facilities and GP populations. Ir Med J  2012; 105: 177–80.

143
32. Brocard CT, et al., Increased Risk of Serious Bacterial Infections Due to Maternal
Immunosuppression in HIV-Exposed Uninfected Infants in a European Country, Clin Infect
Dis, 2014; 59 (9): 1332-1345.
33. Brunkhorst FM,  Oppert M,  Marx G, et al. Effect of empirical treatment with moxifloxacin
and meropenem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe
sepsis. A randomized trial, JAMA, 2012; 307; 2390-9.
34. Buchheidt D,  Bohme A,  Cornely OA, et al.  . Diagnosis and treatment of documented
infections in neutropenic patients—recommendations of the Infectious Diseases Working
Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Ann
Hematol , 2003; 82 (2);127-132.
35. Burke JP, Pestotnik SL. Antibiotic use and microbial resistance in intensive care units:
Impact of Computer-Assisted Decision Support, J Antimicrob Chemother, 1999, 11(6): 530-
535.
36. Cain AK, Hall RM. Evolution of a multiple antibiotic resistance region in IncHI1 plasmids:
reshaping resistance regions in situ. J Antimicrob Chemother  2012; 67: 2848–53.
37. Chambers HF. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus, Emerg Infect Dis
2001; 7: 178-182.
38. Chamot E, Boffi E, Rohner P, Delden CV. Effectiveness of combination antimicrobial
therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother.
2003,47:2756-2764.
39. Chiotan M, Aramă Ş. Patogenia sepsis-ului. Actualităţi în bolile infecţioase, 2000: 105-122.
40. Chuang YC, et al., Effect of Daptomycin Dose on the Outcome of Vancomycin-Resistant,
Daptomycin-Susceptible Enterococcus faecium Bacteremia, Clin Infect Dis; 2017;64 (8):
1026-1034.
41. Cioară AP, Flonta M, Binder A, et al. Can we find accesible and relevant markers for sepsis
outcome?, Rev Romana Med Lab 2017; 25 (1); 91-100.
42. Centers for Disease Control and Prevention. Laboratory capacity to detect antimicrobial
resistance, 1998, MMWR Morb Mortal Wkly Rep , 2000; 48; 1167-71.
43. Chen L, Mathema B, Pitout JD et al. Epidemic Klebsiella pneumoniae ST258 is a hybrid
strain. M Bio  2014; 5: e01355–14.
44. Clinical and Laboratory Standards Institute Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing: 20th informational supplement M100-S22, 2012 Wayne, PACLSI.
45. Cohen J, Abraham E, Microbiologic Findings and Correlations with Serum Tumor Necrosis
Factor—{alpha} in Patients with Severe Sepsis and Septic Shock, J Infect Dis 1999; 180:
116 - 121.
46. Constantin M, Obreja M, Miftode R, Loghin I, Pleșca C, Dorneanu O, Miftode E, Ciocan
AM. Indicators of prognosis in community-acquired bacterial meningitis. Rev Med Chir.
2017; 121(4); 673-680.
47. Constantinescu S, Forna NC, Tuchiluș CG, Bădescu AC, Pleșca CE, Ungureanu E, Iancu LS.
Risk factors in sepsis with oro-maxillofacial portal of entry. Annals of the „Al. Ioan Cuza”
Univ Genetics and Molecular Biology. 2016; 2; 67-73.
144
48. Cooper BS, Medley GF, Stone SP et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in
hospitals and the community: stealth dynamics and control catastrophes. Proc Natl Acad Sci
U S A  2004; 101: 10223–8.
49. Corbella X, et al. S. aureus nasal carriage as a marker for subsequent staphylococcal
infections in intensive care unit patients, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 351-357.
50. Corkill JE, Anson JJ, Hart CA. High prevalence of the plasmid-mediated quinolone
resistance determinant qnrA in multidrug-resistant Enterobacteriaceae from blood cultures in
Liverpool, UK. J Antimicrobial Chemother, 2005; 56(6); 1115–1117.
51. Crump JA, Ramadhani HO, Morissey AB, et al. Invazive Bacterial and fungal infections
among hospitalized HIV-infected and HIV-uninfected adults and adolescents in Northern
Tanzania. Clin Infect Dis, 2011; 52 (3); 341-348.
52. Danai PA,  Moss M,  Mannino DM,  Martin GS. The epidemiology of sepsis in patients with
malignancy, Chest , 2006; 129; 1432-1440.
53. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Med Oncol ed. Milano:
Masson, 2003:1013-1064.
54. David NG. The Sandfort Guide to Antimicrobial Therapy, 33 rd, Ed., 2003.:
55. Deen J, von SL, Andersen F, Elle N, White NJ, Lubell Y. Community aquired bacterial
bloodstream infections in developing countries in south and southeast Asia; a systematic
review, Lancet Infect Dis, 2012; 12; 480-487.
56. Delden C, Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: how should we treat them? Int J
Antimicrob Agents. 2007; 30; 71-75.
57. Dellinger RP, et al., Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of
severe sepsis and septic shock: 2012, Crit Care Med, 2013; 41(2); 580-637.
58. Demerec M. Production of Staphylococcus strains resistant to various concentrations of
penicillin. Proc Nat Acad Sci USA. 1945; 31: 16-24.
59. Denkinger CM, Grant AD, Denkinger M et al. Increased multi-drug resistance among the
elderly on admission to the hospital—a 12-year surveillance study. Arch Gerontol Geriatr
2013; 56: 227–30.
60. Department of Health. UK Five Year Antimicrobial Resistance Strategy 2013 to 2018. 2013.
61. Derde LPG, Cooper BS, Goossens H et al. MOSAR WP3 Study Team. Interventions to
reduce colonisation and transmission of antimicrobial-resistant bacteria in intensive care
units: an interrupted time series study and cluster randomised trial. Lancet Infect Dis 2014;
14:31–9.
62. Diazgranados CA, Cardo DM, Mcgowen JE, Antimicrobial resistance: international control
strategies, with a focus on limited-resource settings, Int J Antomicrob Agents, 2008; 32; 1-9.
63. Dimoula A, et al. Serial Determinations of Neutrophil CD64 Expression for the Diagnosis
and Monitoring of Sepsis in Critically Ill Patients, Clin Infect Dis, 2014; 58: 820 - 829.
64. Dhainaut JF, et al., The clinical evaluation committee in a large multicenter phase 3 trial of
drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis: role, methodology and results.
Crit. Care Med. 2003, 31:291-2301.

145
65. Dominguez MA. Emergence and dissemination of community-aquired meticillin- resistant
Staphylococcus aureus in Europe. Clinical Microbiology and Infection, 2008; 14; 377-380.
66. Dong SL, Chung BL, Seung JL, Prevalence and Risk Factors for Extended Spectrum Beta-
Lactamase-Producing Uropathogens in Patients with Urinary Tract Infection, Korean J Urol,
2010, 51(7), 492-497.
67. Dorneanu, OS; Vremera, T; Nastase, EV; Logigan, C; Badescu, AC; Miftode, EG. Detection
of mecA gene in clinical Staphylococcus aureus isolates from Infectious Diseases Hospital,
Iasi, Romania, Rev Romana Med Lab, 2011, 19(3): 259-265.
68. Dorobăț C, Dorobăț G, Bejan C, et al. Antibiotic therapy in severe sepsis in HIV-seropositive
patients. Rev Med Chir. 2012; 116 (3); 714-718.
69. Dorobat CM, Luca CM, Miftode E, Manciuc C, Leca D, Hurmuzache M. Boli Infectioase-
Diagnostic şi Tratament-Note de Curs, Edit.”Gr.T. Popa”, U.M.F.Iasi, 2012, 269-315.
70. Dunser MW, et al. Recomandari în managementul sepsisului în zonele cu resurse limitate.
Sepsis, 2012, 38: 557-574.
71. Dupont H, et al., Enterococci increase the morbidity and mortality associated with severe
intra-abdominal infections in elderly patients hospitalized in the intensive care unit, J
Antimicrob Chemother 2011; 66 (10): 2379-2385.
72. Edge MD, Rimpland D. Communitty-Aquired bacteremia in HIV-positive patients:
protective benefit of cotrimoxazole. AIDS. 1996; 10; 1635-1639.
73. Eggimann P, Revelly JP. Should antibiotic combinations be used to treat ventilator-
associated pneumonia? Semin Respir Crit Care Med, 2006; 27; 68-81.
74. Eliopoulus GM, Cosgrove SE, Carmeli Y, The Impact of Antimicrobial Resistance on Health
and Economic Outcomes, Clin Infect Dis 2003. 1433-1437.
75. Engemann JJ, et al. Adverse Clinical and Economic Outcomes Attributable to Methicillin
Resistance among Patients with Staphylococcus aureus Surgical Site Infection, Clin Infect
Dis 2003; 36 (5): 592-598.
76. Espersen F. Identifying the patient risk for S. aureus bloodstream infections, J Chemother
1995; 7: 11-17.
77. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), Breakpoint tables
for interpretation of MICs and zone diameters, 2008, http://www.eucast.org/
78. Evangelos J, et al. Effect of clarithromycin in patients with suspected Gram-negative sepsis:
results of a randomized controlled trial, J Antimicrob Chemother, 2014; 69: 1111 - 1118.
79. Fagan M, Lindbæk M, Grude N et al. Antibiotic resistance patterns of bacteria causing
urinary tract infections in the elderly living in nursing homes versus the elderly living at
home: an observational study. BMC Geriatr 2015; 15: 98.Feld R. Bloodstream infections in
cancer patients with febrile neutropenia, Int J Antimicrob Agents, 2008; 32(1); 30-33.
80. Ferrer E, et al. Clinical progression of immunesupressed HIV-infected patients depend on
virological and immunological improuvements irrespective of baseline status,J Antimicrob
Chemother, 2015; 70 (12); 3332-3338.
81. Finfer S, et al. Adult population incidence of severe sepsis in Australian and New Zealand
intensive care units, Intensive Care Med 2004; 30 : 589-96.
146
82. Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M et al. Urinary tract infections: epidemiology,
mechanisms of infection and treatment options. Nat Rev Microbiol 2015; 13: 269–84.
83. Forrester ML, Pettitt AN, Gibson GJ. Bayesian inference of hospital-acquired infectious
diseases and control measures given imperfect surveillance data. Biostatistics 2007; 8:383–
401.
84. Francia MV, Varsaki A, Garcillan-Barcia MP et al. A classification scheme for mobilization
regions of bacterial plasmids. FEMS Microbiol Rev; 2004; 28: 79–100.
85. Freundlich M, Thomsen RW, Pedersen L, West H, Schønheyder HC. Aminoglycoside
treatment and mortality after bacteraemia in patients given appropriate empirical therapy: a
Danish hospital-based cohort study. J Antimicrob Chemother, 2007; 60:1115-1123.
86. Frost LS, Leplae R, Summers AO et al.  . Mobile genetic elements: the agents of open source
evolution. Nat Rev Microbiol, 2005; 3: 722–32.
87. Fu Y, Guo L, Xu Y et al. Alteration of GyrA amino acid required for ciprofloxacin resistance
in Klebsiella pneumoniae isolates in China. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2980–3.
88. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Vivian J, et al. Optimal management therapy for
Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: an observational multicenter
study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy, Crit Care Med, 2007; 35;
1888-95.
89. Garnacho J, et al., Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients
admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit. Care Med, 2003, 31: 2742-2751.
90. Geddes A, Thaler M, Schonwald, Harkonen M, Jacobs F, Nowotny I, Levofloxacin in the
empirical treatment of patients with suspected bacteraemia/sepsis: comparison with
imipenem/cilastatin in an open, randomized trial, J. Antimicrob. Chemother, 1999; 44: 799 -
810.
91. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis
Clin North Am 2001;15:457-482
92. Girard TD, Opal SM, Ely EW, Insights into Severe Sepsis in Older Patients: From
Epidemiology to Evidence-Based Management, Clin Infect Dis, 2005; 40: 719 - 727.
93. Gleckman R Blagg N Gibert D et al. Community-acquired bacteremic urosepsis in the
elderly patients: a prospective study of 34 consecutive episodes. J Urol 1982; 128:79–81.
94. Godeau B, Bachir D, Schaeffer A, Brun-Buisson C, Billy I, Portos JL, Galacteros F, Severe
pneumococcal disease and meningitis in human immunedeficiency virus-infected adults with
sickle cell disease. Clin Infect Dis, 1992; 15(2); 327-329.
95. Gogos AC, Drosou E, Bassaris HP, Skoutelis A, Pro- versus Anti-inflammatory Cytokine
Profile in Patients with Severe Sepsis: A Marker for Prognosis and Future Therapeutic
Options, The J of Infect Dis, 2000; 181: 176 - 180.
96. Gould IM, Clinical activity of anti-Gram-positive agents against methicillin-resistant
Staphylococcus aureus, J Antimicrob Chemother 2011; 66 (4): 17-21.
97. Green RS, Djogovic D, Gray S, et al. Canadian Association of Emergency Physicians Sepsis
Guidelines: the optimal management of severe sepsis in Canadian emergency
departments, CJEM, 2008; 10; 443-459.
147
98. Grobner S, Kempf VA. Rapid detection of methicillin-resistant staphylococci by real –time
PCR directly from positive blood culture bottles. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:
751-754.
99. Gudiol C, et al., Bacteraemia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia
coli (ESBL-EC) in cancer patients: clinical features, risk factors, molecular epidemiology
and outcome, J Antimicrob Chemother, 2010; 65 (2): 333-341.
100. Gurieva T, Dautzenberg M, Gniadkowski M, Derde L, Bonten M, Bootsma M. The
transmissibility of antibiotic-resistant Enterobacteriaceae in intensive care units. Clin Infect
Dis. 2017; doi: 10.1093/cid/cix825.
101. Gutierez B, et al. Ertapenem for the treatment of bloodstream infections due to ESBL-
producing Enterobacteriaceae: a multinational pre-registered cohort study. J Antimicrob
Chemother 2016; 71 (6): 1672-1680.
102. Harmer CJ, Moran RA, Hall RM. Movement of IS26-associated antibiotic resistance
genes occurs via a translocatable unit that includes a single IS26 and preferentially inserts
adjacent to another IS26. MBio 2014; 5: e01801–14.
103. Harris A, Carmeli Y, Karchmer TB, Samore MH, Methodological Principles of Case-
Control Studies That Analyzed Risk Factors for Antibiotic Resistance: A Systematic Review,
Clin Infect Dis 2001; 32 (7): 1055-1061.
104. Harris AD, Perencevich EN, Johnson JK et al. Patient-to-patient transmission is
important in extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae
acquisition. Clin Infect Dis 2007; 45:1347–50.
105. Hawkey PM, Jones AM. The changing epidemiology of resistance. J Antimicrob
Chemother 2009; 64(1): 3–10.
106. Heilmann C, Hartleib J, Hussain MS, Peters G. The multifunctional Staphylococcus
aureus autolysin mediates adherence to immobilized fibrinogen and fibronectin. Infect
Immun 2005; 73(8): 4793-4802.
107. Heyland DK,  Cook DJ,  Griffith L,  Keenan SP,  Brun-Buisson C. Canadian Critical
Trials GroupThe attributable morbidity and mortality of ventilator-associated pneumonia in
the critically ill patient, Am J Resp Crit Care Med , 1999; 159; 1249-56.
108. Hessen MT, et al. Principles of selection anduse of antimicrobial agents.Infect Dis Clin
1989; 3: 479-185.
109. Hilf M, Yu VL, Sharp J, Zuravleff JJ, Korvick JA, Muder RR. Antibiotic therapy for
Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200
patients, Am J Med; 1989; 87; 540-6.
110. Hilty M, Betsch BY, Bögli-Stuber K et al.Transmission dynamics of extended-spectrum
β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in the tertiary care hospital and the household
setting. Clin Infect Dis 2012; 55:967–75.
111. Ho J, Tambyah PA, Paterson DL. Multiresistant gram-negative infections: a global
perspective. Curr Opin Infect Dis 2010; 23: 546–53.

148
112. Horner C, Wilcox M, Barr B et al.  . The longitudinal prevalence of MRSA in care home
residents and the effectiveness of improving infection prevention knowledge and practice on
colonisation using a stepped wedge study design. BMJ Open 2012; 2: e000423.
113. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of
America: Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with
unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161: 381396.
114. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-751.
115. Hurmuzache ME, Scorul prognostic în endocarditele infecțioase-nou factor de
predictibilitate în evoluția bolii, Rev Med Chir Soc Med Nat, 2012, 116(1), 62-68.
116. Huson MA, Stolp SM, van der Pall T, Grobusch MP. Community-aquired bloodstream
infections in HIV-infected patients: A systematic Review Clin Infect Dis,. 2014; 58(1); 79-
92.
117. Iancu LS. Virusologie medicală: note de curs şi lucrări practice pentru medici rezidenţi,
Editura U.M.F. “Gr. T. Popa” Iaşi; 2004: 250-281.
118. Ironmonger D, Edeghere O, Gossain S et al. AmWeb: a novel interactive web tool for
antimicrobial resistance surveillance, applicable to both community and hospital patients. J
Antimicrob Chemother 2013; 68: 2406–13.
119. Ironmonger D, Edeghere O, Bains A et al. Surveillance of antibiotic susceptibility of
urinary tract pathogens for a population of 5.6 million over 4 years. J Antimicrob
Chemother 2015; 70: 1744–50.
120. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncol News Internat,
2004:983-1012.
121. Izdebski R, Baraniak A, Fiett J et al. MOSAR WP2 and WP5 Study Groups. Clonal
structure, extended-spectrum β-lactamases, and acquired AmpC-type cephalosporinases of
Escherichia coli populations colonizing patients in rehabilitation centers in four countries.
Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 309–16.
122. Jacoby GA, Chow N, Waites KB. Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance.
Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 559–62.
123. Japiassu AM, Amancio RT, Mesquita EC, et al. Sepsis is a major determinant of outcome
in critically ill HIV-AIDS patients, Crit Care Med, 2010; 14; R152.
124. Jeong J-Y, Yoon HJ, Kim ES et al. Detection of qnr in clinical isolates of Escherichia
coli from Korea. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 2522–4.
125. Jiang Y, Yu D, Wei Z et al. Complete nucleotide sequence of Klebsiella pneumoniae
multidrug resistance plasmid pKP048, carrying blaKPC-2, blaDHA-1, qnrB4, and armA.
Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 3967–9.
126. Johnson JA, Feeney ER, Kubiak DW, Corey GR, Prolonged Use of Oritavancin for
Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium Prosthetic Valve Endocarditis, Open Forum
Infect Dis 2015; 2 (4): 156.

149
127. Johnson JR. papG alleles among Escherichia coli strains causing urosepsis: associations
with other bacterial characteristics and host compromise. Infect Immun 1998; 66:4568–71.
128. Johnson JR Orskov I Orskov F et al. O, K, and H antigens predict virulence factors,
carboxylesterase B pattern, antimicrobial resistance, and host compromise among
Escherichia coli strains causing urosepsis. J Infect Dis 1994; 169:119–26.
129. Johnson JR, Porter S, Johnston B, Kuskowski MA et al., Host characteristics and
bacterial traits predict experimental virulence for Escherichi coli bloodstream isolates from
patients with urosepsis, Open Forum Infect Dis, 2015, 2(3); ofv083.
130. Johnson JR Porter SB Zhanel G et al. Virulence of Escherichia coli clinical isolates in a
murine sepsis model in relation to sequence type ST131 status, fluoroquinolone resistance,
and virulence genotype. Infect Immun 2012; 80:1554–62.
131. Jonas D, Biehler K, Hartung D et al. Plasmid-mediated quinolone resistance in isolates
obtained in German Intensive Care Units. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 773–5.
132. Jones AE, Heffner AC, Horton JM, Marchick MR, Etiology of Illness in Patients with
Severe Sepsis Admitted to the Hospital from the Emergency Department, Clin Infect Dis,
2010; 50: 814 - 820.
133. Jullien V, et al. Population pharmacokinetics of micafungin in ICU patients with sepsis
and mechanical ventilation, J Antimicrob Chemother 2017; 72 (1): 181-189.
134. Kalil AC, et al. Is Bacteremic Sepsis Associated With Higher Mortality in Transplant
Recipients Than in Nontransplant Patients? A Matched Case-Control Propensity-Adjusted
Study, Clin Infect Dis, 2015; 60: 216 - 222.
135. Kallel H, et al. Colonization with MRSA in ICU patients: morbidity, mortality, and
glycopeptide use. Infect Control Hosp Epidemiol 2001; 22: 687-692.
136. Kang CI,  Kim SH,  Park WB, et al. Risk factors for antimicrobial resistance and
influence of resistance on mortality in patients with bloodstream infection caused by
Pseudomonas aeruginosa, Microb Drug Resist, 2005; 11; 68-74.
137. Kang CI, Kim SH, Park WB, et al. Bloodstream infections caused by antibiotic-resistant
gram-negative bacilli: risk factors for mortality and impact of inappropriate initial
antimicrobial therapy on outcome, Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49; 760-6.
138. Kiertiburanakul S, Whatcharatipagorn S, Chongtrakool P, Santanirand P. Epidemiology
of bloodstream infections and predictive factors of mortality amog HIV-infected adult
patients in Thailand in the era of highly active antretroviral therapy, Jpn J Infect Dis, 2012;
65; 28-32.
139. Kish MA. Guide to development of practice guidelines, Clin Infect Dis, 2001; 32: 851-
854.
140. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for
Supporting Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk
febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038-3051.
141. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile
granulocytopenic patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol, 1988;
24(1):35-40.
150
142. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol
2004;15(4): 329-335
143. Klein D. Quantification using real-time PCR technology: applications and limitations.
Trends în Molec Med 2002; 8: 257-260
144. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease
classification system. Crit Care Med, 1985, 13(10): 818–829.
145. Kollef MH, Providing appropriate antimicrobial therapy in the intensive care unit:
surveillance versus de-escalation. Crit. Care Med, 2006, 34:903-905.
146. Kowalski TD, Berbari E, Osmon D. Epidemioloy, treatment and prevention of
community- aquired methicillin resistant Staphylococcus aureus infections. Mayo Clin Proc
2005; 80(9) : 1201-1208.
147. Kudinha T Johnson JR Andrew SD et al.   . Distribution of phylogenetic groups,
sequence type ST131, and virulence-associated traits among Escherichia coli isolates from
men with pyelonephritis or cystitis and healthy controls. Clin Microbiol Infect 2013;
19:E173–80.
148. Kuikka A, Valtonen VV. Factors associated with improved outcome of Pseudomonas
aeruginosa bacteremia in a Finnish university hospital, Eur J Clin Microbiol Infect
Dis, 1998; 17; 701-8.
149. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, Chateau D. A survival benefit of combination
antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent
only on the risk of death: a meta-analytic/meta-regression study, Crit Care Med, 2010; 38;
1651-64.
150. Kumar A, Zarychanski R, Light B, et al. Early combination antibiotic therapy yields
improved survival compared with monotherapy in septic shock, Crit Care Med, 2010; 38:
1773-85.
151. Kuritzkes DR. Neutropenia, neutrophil dysfunction and bacterial infection in patients
with human immunedeficiency virus disease: the role of granulocyte colony stimulating
factor, Clin Infect Dis, 2000; 30 (2); 256-270.
152. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology.
5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:683-692. 5
153. Lebeaux D, Leflon-Guibout, Ghigo JM, Beloin C, In vitro activity of gentamicin,
vancomycin or amikacin combined with EDTA or l-arginine as lock therapy against a wide
spectrum of biofilm-forming clinical strains isolated from catheter-related infections, J
Antimicrob Chemother 2015; 70 (6): 1704-1712.
154. Laupland KB, et al. Severe bloodstream infections: a population-based assessment, Crit
Care Med 2004; 32: 992-997.
155. Lee A et al. Detection of bloodstream infection adults: how many blood cultures are
needed? Clin Microbiol 2007; 45: 3546-3548.
156. Lee NY,  Yan JJ,  Lee HC, et al. Clinical experiences of bacteremia caused by metallo-β-
lactamase-producing Gram-negative organisms,  J Microbiol Immunol
Infect , 2004, vol. 37 (pg. 343-9).
151
157. Leibovici L, et al., Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination
treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob.
Agents Chemother, 1997, 41:1127-1133.
158. Leibovici L,  Shraga I,  Drucker M,  Konigsberger H,  Samra Z,  Pitlix SD. The benefit of
appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection, J Intern
Med, 1998; 244; 379-86.
159. Lesourd A, Leporrier J, Delbos V, et al. Antiretroviral therapy as prevention of...
pneumococcal infections, Open Forum Infecctious Diseases. 2016;3(4); ofw228.
160. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al.  . 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
International Sepsis Definitions Conference, Crit Care Med, 2003; 31; 1250-1256.
161. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al.  . 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
International Sepsis Definitions Conference, Intensive Care Med, 2003; 29; 530-538.
162. Lin TL, Lee CZ, Hsieh PF et al. Characterization of integrative and conjugative element
ICEKp1-associated genomic heterogeneity in a Klebsiella pneumoniae strain isolated from a
primary liver abscess. J Bacteriol; 2008; 190: 515–26.
163. Liu P, Li P, Jiang X et al. Complete genome sequence of Klebsiella pneumoniae subsp.
pneumoniae HS11286, a multidrug-resistant strain isolated from human sputum. J Bacteriol;
2012; 194: 1841–2.
164. Livermore DM. β-Lactamases in laboratory and clinical resistance, Clin Microbiol
Rev, 1995; 8; 557-84.
165. Luca V, Dorobat C, Dorobat Ghe. Terapia intensive în bolile infectioase.Tehnopress,
Iasi, 2001.
166. Luna CM, Videla A, Mattera J, et al. Blood cultures have limited value în predicting
severity of illness and as a diagnostic tool în ventilator – associated pneumonia. Chest 1999 ;
116: 1075-1084.
167. Lytikainen O, Routsalainen E, Jarvinen A et al. Trends and outcome of nosocomial and
community-acquired bloodstream infections due to Staphylococcus aureus în Finland,1995-
2001. Eur J Clin Microbiol infect Dis 2005; 24: 399-404.
168. Yamamoto S Tsukamoto T Terai A et al.   . Genetic evidence supporting the fecal-
perineal-urethral hypothesis in cystitis caused by Escherichia coli. J Urol 1997; 157:1127–9.
169. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary
and critical care medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.
170. Magiorakos AP,  Srinivasan A,  Carey RB, et al. Multidrug resistant, extensively drug-
resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard
definitions for acquired resistance, Clin Microbiol Infect , 2012; 18; 268-81.
171. Magnotti LJ,  Schroeppel TJ,  Clement LP, et al. Efficacy of monotherapy in the
treatment of Pseudomonas ventilator-associated pneumonia in patients with trauma, J
Trauma, 2009; 66; 1052-9.
172. Mammeri H, Van De Loo M, Poirel L et al. Emergence of plasmid-mediated quinolone
resistance in Escherichia coli in Europe. Antimicrob Agents Chemother 2005 49: 71–6.

152
173. Marra AR,  Pereira CA,  Gales AC, et al. Bloodstream infections with metallo-β-
lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa: epidemiology, microbiology, and clinical
outcomes, Antimicrob Agents Chemother , 2006, vol. 50 (pg. 388-90).
174. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis în the United
States from 1979 through 2000, N Engl J Med. 2003; 348(16):1546-54.
175. Martinez JA,  Cobos-Trigueros N,  Soriano A, et al. influence of empiric therapy with
beta-lactam alone or combined with an aminoglycoside on prognosis of bacteremia due to
gram-negative microorganisms, Antimicrobial Agents Chemother , 2010; 54; 3590-6.
176. Martínez-Martínez L, Pascual A, García I et al. Interaction of plasmid and host quinolone
resistance. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1037–9.
177. Marquez P, Green N, Terashita D, et al. What's lurking around the corner: identifying
novel carbapenem-resistant enterobacteriaceae resistance mechanisms in the Los Angeles
county healthcare community. Open Forum Infect Dis, 2016; 3(1); 343.
178. Marwick C, Santiago VH, McCowan C et al. Community acquired infections in older
patients admitted to hospital from care homes versus the community: cohort study of
microbiology and outcomes. BMC Geriatr  2013; 13: 12.
179. Matthews SJ, Lancaster JW. Urinary tract infections in the elderly population. Am J
Geriatr Pharmacother  2011; 9: 286–309.
180. Mazzola P, et al., The Sequential Organ Failure Assessment Score Predicts 30-Day
Mortality in a Geriatric Acute Care Setting, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013; 68 (10):
1291-1295.
181. McGregor JC, et al. Utility of the Chronic Disease Score and Charlson Comorbidity
Index as Comorbidity Measures for Use in Epidemiologic Studies of Antibiotic-resistant
Organisms, Am J Epidemiol 2005; 161 (5): 483-493.
182. Melo-Cristino J, et al., Detection, evolution and outcome of the first case of Vancomycin
Resistant Staphylococcus aureus (VRSA) infection in Europe, Open Forum Infect Dis 2014;
1 (1): 115.
183. Menichetti F. Current and emerging serious Gram-positive infections. Clin Microbiol
Infect 2005; 11(3): 22-28.
184. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular
catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272
185. Mical P, Weiser K, Leibovici L, β lactam monotherapy versus β lactam-aminoglycoside
combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-analysis, BMJ,
2003, 326(7399); 1111.
186. Micek ST, et al., Empiric Combination Antibiotic Therapy Is Associated with Improved
Outcome against Sepsis Due to Gram-Negative Bacteria: a Retrospective Analysis,
Antimicrob Agents Chemother, 2010; 54(5); 1742-1748.
187. Micek ST, Isakow W, Shannon W, Kollef MH. Predictors of hospital mortality for
patients with severe sepsis treated with drotrecogin alfa (activated). Pharmacotherapy, 2005,
25:26-34.

153
188. Micek ST, Lloyd AE, Ritchie DJ, Reichley RM, Fraser VJ, Kollef MH. Pseudomonas
aeruginosa bloodstream infection: importance of appropriate initial antimicrobial treatment.
Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49:1306-1311.
189. Miftode, E., Juganariu, G., Leca, D., Dorneanu, O. Screening for the Detection of
Methicillin- Resistant Staphylococcus Aureus Carriers Admitted in Intensive Care Units:
Ethical Considerations. Review of Research and Social Intervention, 2013; 41, 190-196.
190. Miftode E, Leca D. Infecţii stafilococice: diagnostic şi strategii terapeutice actuale. Iaşi.
Editura Junimea 2008; 7-57.
191. Miftode E, Luca V. Infectious Diseases For Medical Students, Iasi, Edit.”Gr. T. Popa”,
UMF Iasi 2002; 300-312.
192. Montero JG, et al. Mortality and morbidity attributable to inadequate empirical
antimicrobial therapy in patients admitted to the ICU with sepsis: a matched cohort study, J.
Antimicrob. Chemother., 2008; 61: 436 - 441.
193. Moore CC et al. Point-of-care lactate testing predicts mortality of severe sepsis in a
predominantly HIV type 1-infected patient population in Uganda. Clin Infect Dis, 2008; 46
(2); 2015-222.
194. Mootsikapun P. Bacteremia in adult patients with aquired immunodeficiency syndrome in
the Northeast of Thailand , Int J Infect Dis, 2007; 11; 226-231.
195. Moss M. Epidemiology of Sepsis: Race, Sex, and Chronic Alcohol Abuse, Clin Infect Dis.
2005, 41 (7): 490-497.
196. Munoz-Price LS, Poirel L, Bonomo RA et al. Clinical epidemiology of the global expansion
of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Lancet Infect Dis 2013; 13: 785–96.
197. Muntean M, Junie LM, Tatulescu D, Almaș A. Predictive value of risk factors (carmeli
score) cuantification in urinary tract infections with resistant and multidrug resistant
organisms, J Chemother,2011, 20(4);239.
198. Mrus JM, Braun L, Yi MS, Linde Zwirble WT, Johnston JA, Impact of HIV/AIDS on care
and outomes of severe sepsis.Crit Care. 2005; 9(6); R623-R630.
199. Nathwani D, Morgan M, Masterton RG, Dryden M, Cookson BD, French G, Lewis D.
Guidelines for UK practice for the diagnosis and management of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) infection presenting în the community. J Antimicrob
Chemother 2008; 61(5): 976-994.
200. Nazic H, Poirel L, Nordmann P. Further identification of plasmid-mediated quinolone
resistant determinant in Enterobacteriaceae in Turkey. Antimicrob Agents Chemother 2005;
49: 2146–7.
201. Nemes, RM; Ianosi, ES; Pop, CS; Postolache, P; Streba, CT; Olteanu, M; Golli, AL;
Olteanu, M; Nitu, MF. Tuberculosis of the oral cavity, Romanian J Morph and Embriol,
2015, 56(2): 521-525.
202. Nicolle LE. Urinary tract infections in long-term-care facilities. Infect Control Hosp
Epidemiol 2001; 22: 167–75.
203. Nisbet R, et al. Racial disparities in incidence and outcome of sepsis according to source,
Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 63.
154
204. Norris PJ, et al., Systemic Cytokine Levels Do Not Predict CD4 + T-Cell recovery after
suppressive combination antiretroviral therapy in chronic Human Immunodeficiency Virus
Infection, Open Forum Infect Dis, 2016; 3 (1).
205. Novick RP. Pathogenicity factors and their regulation. In: Fischetti VA, Novick RP, Ferretti
JJ, Portnoy DA and Rood JI Gram-positive pathogens. Washinghton DC: ASM Press 2000;
392-407.
206. Nuorti JP, Butler JC, Gelling L, Kool JL, Reingold AL, Vugia DJ. Epidemiologic relation
between HIV and invasive pneumococcal disease in San Francisco County, California, Ann
Intern Med. 2000; 132; 182-190.
207. Oliveira K et al. Direct identification of Staphylococcus aureus from positive blood culture
bottles. J Clin Microbiol 2003; 41: 889-891.
208. Ong DSY, et al., Short-course adjunctive gentamicin as empirical therapy in patients with
severe sepsis and septic shock: a prospective observational cohort study, Clin Infect
Dis,2017, 64 (12); 1731-1736.
209. Opal SM, Garber GE, LaRosa SP, et al. Systemic host responses in severe sepsis analyzed
by causative microorganism and treatment effects of drotrecogin alfa (activated). Clin Infect
Dis, 2003; 37; 50-58.
210. Oppert M, et al. Acute renal failure in patients with severe sepsis and septic shock a
significant independent risk factor for mortality: results from the German Prevalence Study,
Nephrol. Dial. Transplant, 2008; 23: 904 - 909.
211. Ortega M, Almela M, Soriano A, et al. Bloodstream infections amog human
immunedeficiency virus-infected adult patients: epidemiology and risk factors for mortality.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27; 969-976.
212. Padkin A, et al. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care
units in England, Wales, and Northern Ireland, Crit Care Med 2003;31:2332-8.
213. Palacios ZR, Gutierrez B, De Cueto M, Viale P, Venditti M, Development and validation of
the increment-ESBL predictive score for mortality in patients with bloodstream infections
due to extended-spectrum- β -lactamase-producing Enterobacteriaceae, J Antimicrob
Chemother; 2017 72 (3): 906-913.
214. Palka-Santini et al. Rapid identification, virulence analysis and resistance profiling of
Staphylococcus aureus by gene segment-based DNA microarrays application to blood culture
post-procesing. J Microbiol Methods 2007; 68: 468-477.
215. Partridge SR. Analysis of antibiotic resistance regions in Gram-negative bacteria. FEMS
Microbiol Rev, 2011; 35: 820–55.
216. Partridge SR, Zong Z, Iredell JR. Recombination in IS26 and Tn2 in the evolution of
multiresistance regions carrying blaCTX-M-15 on conjugative IncF plasmids from
Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother; 2011; 55: 4971–8.
217. Paterson DL, Mulazimoglu L, Casellas JM et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance
and its relationship to extended-spectrum β-lactamase production in Klebsiella pneumoniae
isolates causing bacteraemia. Clin Infect Dis 2000; 30: 473–8.

155
218. Paul M,  Benuri-Silbiger I,  Soares-Weiser K,  Leibovici L. Beta-lactam monotherapy
versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent
patients: systemic review and meta-analysis of randomised trials, BMJ , 2004; 328; 668.
219. Paul M, Leibovici I. Combination antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa
bacteraemia, Lancet Infect Dis, 2005; 5; 192-3.
220. Paul MK. Soares W, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-
aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-
analysis. BMJ, 2003, 326:1111.
221. Pena C, Suarez C, Ocampo-Sosa A, Murilla J, et al. Effect of Adequate Single-Drug vs
Combination Antimicrobial Therapy on Mortality in Pseudomonas aeruginosa Bloodstream
Infections: A Post Hoc Analysis of a Prospective Cohort, Clin Infect Dis. 2013; 57(2); 208-
216.
222. Peña C,  Suarez C,  Gozalo M, et al. for the Spanish Network for research in Infectious
Diseases (REIPI) Prospective multicenter study of the impact of carbapenem resistance on
mortality in Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections, Antimicrob Agents
Chemother, 2012; 1256-72.
223. Penack O, et al., Management of sepsis in neutropenic patients: guidelines from the
infectious diseases working party of the German Society of Hematology and Oncology, Ann.
Onc. 2011; 22: 1019 - 1029.
224. Perez F, Salata R, Bonomo R. Current and novel antibiotics against resistant Gram-positive
bacteria. Inf Drug Resist 2008; 1: 27-44.
225. Peters RP, Zijlstra EE, Schijffelen MJ, et al. A prospective study of bloodstream infections
as a cause of fever in Malawi: clinical predictors and implications for management, Trop
Med Int Health, 2004; 9; 928-934.
226. Petrosillo N, Ioannidou E, Falagas ME. Colistin monotherapy versus combination therapy:
evidence from microbiological, animal and clinical studies. Clin. Microbiol. Infect, 2008,14:
816-827.
227. Petrosillo N. et al. Nosocomial bloodstream infections among human immunedeficiency
virus-infected patients: incidence and risk factors. Clin Infect Dis, 2002; 34 (5); 677-685.
228. PHE. English Surveillance Programme for Antimicrobial Utilisation and Resistance
(ESPAUR): Report 2013. London, 2015.
229. Picard B Sevali Garcia J Gouriou S et al.   . The link between phylogeny and virulence in
Escherichia coli extraintestinal infection. Infect Immun 1999; 67:546–53.
230. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999; 341:893-900.
231. Pleșca C, Luca MC, Luca A, Constantinescu S, Iancu LS, Etiology and resistance profiles of
isolated strains from severe systemic infections in patients with immunodepression-
experience of the Iasi Infectious Deseases Hospital between 2011 2014, Rev med chir, Iași
2015; 119(4); 1141-1146.
232. Pleșca C, Manciuc C, Miftode E, Luca C, Bădescu A, Dorneanu O, Iancu LS. Predictive
value of laboratory markers in HIV-positive patient diagnosed wih severe sepsis, Rev Chim
2018, 69(1); 241-247.
156
233. Poirel L, Decousser JW, Nordmann P. Insertion sequence ISEcp1B is involved in
expression and mobilization of a blaCTX-M β-lactamase gene. Antimicrob Agents
Chemother 2003; 47: 2938–45.
234. Polk C, Webb S, Rozario N, Moore C, Leonard M, Treatment of HIV and use of HAART in
HIV infected patients with acute septic shock, Open Forum Infect Dis. 2017; 4 (1); S434.
235. Pop-Vicaș A, Opal MS, The clinical impact of multidrug-resistant gram-negative bacilli in
the management of septic shock, Int J Antimicrob Agents, 2008; 32(1); 1-9.
236. Popescu AG, Șerban R, Pistol A, Consumul de antibiotice, Rezistența microbiană și Infecții
Nosocomiale în România-2014, București 2016; ISSN 2537-1541.
237. Popescu C, Popescu G. Sepsis – actualităţi şi controverse. Bucuresti, ed. Agerpress Typo,
2002: 5-10.
238. Popovich C, et al. Community Associated-Methicillin Resistant Staphylococcus aureus
colonization burden in HIV-infected patients. Clin Infect Dis, 2013; 65 (8); 1067-1074.
239. Postolache, P; Cozma, CD; Cojocaru, DC. Assessment of Nicotine Dependence in a Large
Cohort of Smokers - Social and Medical Aspects, RCIS, 2013, 41: 106-117.
240. Potic BM, Ignjatovic MI, Catheter-associated and nosocomial urinary tract infections:
Antibiotic resistance and influence on commonly used antimicrobial therapy, Intern urol and
nephrol, 2008, 41(3), 461-464.
241. Pottecher T, Calvat S, Dupont H, et al.  . Haemodynamic management of severe sepsis:
recommendations of the French Intensive Care Societies (SFAR/SRLF) Consensus
Conference, 13 October 2005, Paris, France, Crit Care , 2006; 10; 311.
242. Pranita TM, Cosgrove SE, Maragakis LL, Combination Therapy for Treatment of Infections
with Gram-Negative Bacteria, Clin Microbiol Rev. 2012, 25(3): 450–470.
243. Rangel-Frausto MS, et al. The natural history of the systemic inflammatory response
syndrome (SIRS): a prospective study. JAMA 1995; 273: 117-123.
244. Rhee C, Murphy MV, Li L, Platt R, Klompas M, Comparison of Trends in Sepsis Incidence
and Coding Using Administrative Claims Versus Objective Clinical Data, Clin Infect Dis,
2015; 60: 88 - 95.
245. Richards MJ, et al. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units
in the USA.Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 510-515
246. Rimmele T, et al., Immune cell phenotype and function in sepsis, Crit Care Med,
2016;45(3); 282-291.
247. Roberts JA, et al. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal
dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing
simulations and subcutaneous tissue distribution, J. Antimicrob.Chemother, 2009; 64: 142 -
150.
248. Rondina MT, et al. Platelet–Monocyte Aggregate Formation and Mortality Risk in Older
Patients With Severe Sepsis and Septic Shock, J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015; 70: 225
- 231.

157
249. Rosello A, Hayward A, Hopkins S, Horner C, Ironmorgen D. Impact of long-term care
facility residence on the antibiotic resistance of urinary tract Escherichia coli and Klebsiella.
J Antimicrob Chemother, 2017; 72(4); 1184–1192.
250. Rosenberg AL, Seneff MG, Atiyeh L, Wagner R, Bojanowsky L, Zimmerman JE. The
importance of bacterial sepsis in intensive care unit patients with aquired immunedeficiency
syndrome: implications for future care in the age of increasing antiretroviral resistance. Crit
Care Med. 2001; 29; 548-556.
251. Rottier WC, et al, Predictive Value of Prior Colonization and Antibiotic Use for Third-
Generation Cephalosporin-Resistant Enterobacteriaceae Bacteremia in Patients With Sepsis,
Clin Infect Dis, 2015; 60: 1622 - 1630.
252. Russo TA Johnson JR. Medical and economic impact of extraintestinal infections due to
Escherichia coli: an overlooked epidemic. Microbes Infect 2003; 5:449–56.
253. Russo TA Johnson JR. A proposal for an inclusive designation for extraintestinal pathogenic
Escherichia coli: ExPEC. J Infect Dis 2000; 181:1753–4.
254. Qi Y, Wei Z, Ji S et al. ST11, the dominant clone of KPC-producing Klebsiella pneumoniae
in China. J Antimicrob Chemother; 2011; 66: 307–12.
255. Sadfar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce
mortality in gram-negative bacteraemia? A meta-analysis, Lancet Infect Dis, 2004; 4; 519-27.
256. Sahuquillo-Arce JM, Selva M, Perpiñán H et al. Antimicrobial resistance in more than
100,000 Escherichia coli isolates according to culture site and patient age, gender, and
location. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 1222–8.
257. Sanchez GV, Adams SJE, Baird AMG et al. Escherichia coli antimicrobial resistance
increased faster among geriatric outpatients compared with adult outpatients in the USA,
2000-10. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1838–41.
258. Scheetz MH,  Bolon MK,  Scarsi KK, et al. Lack of effect of fluoroquinolone resistance on
mortality in subjects with Pseudomonas aeruginosa bacteraemia, J Infect , 2006, 52; 105-10.
259. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006; 17(10):85-89.
260. Schwaber MJ, Carmeli Y, An Ongoing National Intervention to Contain the Spread of
Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, Clin Infect Dis 2014; 58 (5): 697-703.
261. Scottish Antimicrobial Prescribing Group. Report on Antimicrobial Use and Resistance in
Humans in 2012. 2012.
262. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita
VT Jr, Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
263. Slavcovici A, et al, The role of risk factors (Carmeli score) and inffective endocarditis
classification in the assessment of appropriate empirical therapy, Therapeutics, J Pharmacol
and clin Toxicol 2009, 13(1), 52-56.
264. Smith P, Sherlaw-Johnson C, Ariti C et al.  . Focus on: Hospital Admissions From Care
Homes. 2015 https://www.nuffieldtrust.org.uk/research/focus-on-hospital-admissions-from-
care-homes .

158
265. Sparano JA, et al. Opportunistic infection and immunologic function in patient with human
immunedeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma treated with chemotherapy. J
Nat Cancer Inst, 1997; 89 (4); 301-307.
266. Spurbeck RR Dinh PC Walk ST et al. Escherichia coli isolates that carry vat, fyuA, chuA,
and yfcV efficiently colonize the urinary tract. Infect Immun 2012; 80:4115–22.
267. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet
1993; 342:153157.
268. Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, Wiener RS, Walkey AJ. Two decades of
mortality trends among patients with severe sepsis: a comparative meta-analysis. Crit Care
Med. 2014, 42(3): 625-631.
269. Sullivan T, Aberg J. “Big data” and Gram-negative Resistance: A multiple logistic
Regression model using EMR data to predict carbapenem resistance in patients with
Klebsiella pneumoniae bloodstream infection, Open Forum Infect Dis, 2017; 4(1); 31–32.
270. Sundvall P-D, Stuart B, Davis M et al.  Antibiotic use in the care home setting: a
retrospective cohort study analysing routine data. BMC Geriatr 2015; 15: 71.
271. Swoboda S, et al. Tigecycline for the treatment of patients with severe sepsis or septic
shock: a drug use evaluation in a surgical intensive care unit, J. Antimicrob.Chemother,
2008; 61: 729 - 733.
272. Tacconelli E,  Tumbarello M,  Bertagnolio S, et al. Multidrug-resistant Pseudomonas
aeruginosa bloodstream infections: analysis of trends in prevalence and
epidemiology, Emerg Infect Dis , 2002, 8; 220-1.
273. Tang Y, et al. Clinical predictors of adverse outcome in severe sepsis patients with lactate
2–4 mM admitted to the hospital, QJM, 2015; 108: 279 - 287.
274. Thyrault M, Gachot B, Chastang C, et al. Septic shock in patients wih the aquired
immunodeficiency syndrome. Intensive Care Med. 1997: 23; 1018-1023.
275. Toleman MA, Walsh TR. Evolution of the ISCR3 group of ISCR elements. Antimicrob
Agents Chemother 2008; 52: 3789–91.
276. Trouillet JL, et al., Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant
bacteria. Am J Respir. Crit. Care Med, 1998, 157:531-539.
277. Tumbarello M, Tacconelli E, Donati KG, et al. HIV-associated bateremia: how it has
changed in the highly active antiretroviral therapy (HAART) era. J Aquir Immune Defic
Syndr. 2000;23; 145-151.
278. Turvey SL. Bagshaw SM, Eurich DT, et al. Epidemiology and outcomes in critically ill
patients with human immunedeficiency virus infection in the era of combination
antiretroviral therapy, Canadian J Infect Dis & Med Microbiol, 2017; 9;1-9.
279. Uvizl R, et al., Patient survival, predictive factors and disease course of severe sepsis in
Czech intensive care units: a multicentre, retrospective, observational study, Biomed Pap
Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2016; 160(2); 287-297.
280. van Buul LW, van der Steen JT, Veenhuizen RB et al.  . Antibiotic use and resistance in
long term care facilities. J Am Med Dir Assoc 2012; 13: 568; 1–13.

159
281. Vasiliu L. Infecţiile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenţie. In: Miron L,
Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principia şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:
949-967.
282. Vidal F,  Mensa J,  Almela M, et al. Epidemiology and outcome of Pseudomonas
aeruginosa bacteremia, with special emphasis on the influence of antibiotic treatment:
analysis of 189 episodes, Arch Intern Med , 1996; 156; 2121-6.
283. Vidal L, Gafter GA, Borok S, Fraser A, Paul M. Efficacy and safety of aminoglycoside
monotherapy: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J.
Antimicrob. Chemother. 2007, 60:247-257.
284. Vincent JL, Beumier M. Diagnostic and prognostic markers in sepsis. Expert Rev Anti Infect
Ther. 2013, 11(3): 265-275.
285. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al.  . Sepsis in European intensive care units: results of
the SOAP study, Crit Care Med, 2006; 34; 344-353.
286. Volberding PA, Levine AM, Dieterich D, Mildvan D, Mitsuyasu R, Saag M. Anemia in
HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies, Clin Infect Dis
2004; 38 (10); 1454-1463.
287. Wang HE, et al., Risk of Acute Coronary Heart Disease After Sepsis Hospitalization in the
Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke Cohort, Clin Infect Dis, 2017,
64(8).
288. Wang M, Tran JH, Jacoby GA et al. Plasmid-mediated quinolone resistance in clinical
isolates of Escherichia coli from Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:
2242–8.
289. Wenzel RP. Treating sepsis. N Engl J Med. 2002; 347; 966-967.
290. Willemse-Erix D, Bakker-Schut T, Slagboom-Bax F et al. Rapid typing of extended-
spectrum β-lactamase- and carbapenemase-producing Escherichia coli and Klebsiella
pneumoniae isolates by use of SpectraCell RA. J Clin Microbiol 2012; 50:1370–5.
291. Williams JP, et al., Nociceptin and urotensin-II concentrations in critically ill patients with
sepsis, Br J Anaesth 2008 100 (6): 810-814.
292. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin
Infect Dis 2004; 39:S38-S43.
293. Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of
nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid
neoplasms in hospitals in the United States, Clin Infect Dis, 2003: 36; 1103-1110.
294. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:481-497. 8
295. Wood KA, Angus DC. Pharmacoeconomic implications of new therapies în sepsis.
Pharmaco Economics.2004; 22(14): 895-906.
296. Worby CJ, Jeyaratnam D, Robotham JV et al.   Estimating the effectiveness of isolation and
decolonization measures in reducing transmission of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus in hospital general wards. Am J Epidemiol 2013; 177:1306–13.
160
297. Yu VL, et al. S. aureus nasal carriage and infection in patients on hemodialysis. Efficacy of
antibiotic prophylaxis. N Engl J Med 1986; 315: 91-96.
298. Xie C, Taylor DM, Howden BP et al. Comparison of the bacterial isolates and antibiotic
resistance patterns of elderly nursing home and general community patients. Intern Med
J 2012; 42: e157–64.
299. Zavascki AP, Barth AL, Glodani ZL, Nosocomial bloodstream infections due to metallo-β-
lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa, Journal of Antimicrobial Chemotherapy,
2008; 61(5); 1183-1185.
300. Zavascki AP, Barth AL, Gonçalves AL, et al. The influence of metallo-β-lactamase
production on mortality in nosocomial Pseudomonas aeruginosa infections, J Antimicrob
Chemother, 2006, 58; 387-92.
301. Zavascki AP, Goldani LZ, Li J, et al. Polymyxin B for the treatment of multidrug-resistant
pathogens: a critical review, J Antimicrob Chemother, 2007,  60; 1206-15.
302. Zinderman C, Conner B, Malakooti MA. Community-acquired methicillin-resistant
Staphylococcus aureus among military recruits. Emerg Infect Dis 2004; 10: 941-944.
303. Zhang Y, Jiang X, Wang Y et al.  . Contribution of β-lactamases and porin proteins
OmpK35 and OmpK36 to carbapenem resistance in clinical isolates of KPC-2-producing
Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1214–7.
304. Zhao S, White DG, Ge B et al. Identification and characterization of integron-mediated
antibiotic resistance among shiga toxin-producing Escherichia coli isolates. Appl Environ
Microbiol 2001; 67: 1558–64.
305. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sepsis/basics/complications.
306. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sepsis/basics/definition.
307. http://www.Clinical Infectious Diseasescid.oxfordjournals.org.
308. http://www.smarQuest.ro/ro/resources.html.

161
 ,

Nu imi plac fig de la partea generala

Roaga pe cineva sa le faca ca lumea!!!
Rearanjeaza, inclusiv cu paginile de la inceput (numerotarea lor) corecteaza, la punct si
virgula si retrimite!

162