Sepsisul și tratamentul infecțiilor bacteriene

Competențe esențiale și cunoștințe

Sepsisul este o complicație gravă a infecției în care un răspuns imun neregulat duce la
disfuncție organică și în unele cazuri la moarte. Este calea fiziopatologică comună finală la
pacienții care decedează din cauza infecției. Este estimat că la nivel mondial, 49 de milioane de
oameni dezvoltă sepsis în fiecare an și 11 milioane de oameni decedează.
Sepsisul este o urgență medicală; antibioticele trebuie prescrise empiric în decurs de 1 oră
de la prezentare și apoi revizuite la 72 de ore când rezultatele culturii devin disponibile.
Tot personalul medical trebuie să fie conștient de sepsis, care poate apărea prin secția de
urgență a spitalului sau se poate dezvolta în secțiile de medicină generală sau de chirurgie.
Asistența medicală de specialitate pentru pacienții cu complicații severe ale sepsisului poate fi
furnizată într-o unitate de terapie intensivă. Medicii specialiști boli infecțioase (ID) devin
implicați în gestionarea pacienților cu infecții complexe sau diseminate și pot desfășura servicii
de tratament cu antibiotice în ambulatoriu (OPAT) și în clinici de specialitate.
Competențele cheie în acest capitol includ:

• Identificarea sepsisului și instituirea unui sistem de gestionare a situațiilor de urgență prin

intermediul unui sistem de management al sepsisului în 6 pași

• Aprecierea complicațiilor potențiale ale sepsisului și recunoașterea necesității unei

escaladări adecvate a îngrijirii la pacienții acuți sau în curs de deteriorare

• Familiarizarea cu utilizarea adecvată a antibioticelor pentru tratarea infecțiilor întâlnite

frecvent.

Oportunitățile pentru studenți de a învăța despre sepsis și infecție sunt obținute prin
examinarea pacienților cu suspiciune de infecție în departamentul de urgență sau în unitățile de
evaluare acută, secțiile izolatoare sau de terapie intensivă, sau a celor care se deteriorează în
secțiile de medicină generală care pot fi identificate prin efectuarea gărzilor în secțiile de terapie
intensivă. Observarea clinicilor cu medici specialiști boli infecțioase și celor care oferă tratament
cu antibiotice în ambulator (inclusiv întâlniri de echipă multidisciplinare) oferă o perspectivă
asupra urmăririi pe termen lung a pacienților cu infecție.
ABILITĂȚI CLINICE PENTRU INFECȚIE ȘI SEPSIS
Istoric
Atunci când efectuați anamneza, aceasta ar trebui adaptată pentru a acoperi punctele din
caseta 8.1, care sunt extrem de relevante pentru o prezentare cu suspiciune de sepsis sau infecție.
Managementul sepsisului
Sepsisul este o urgență medicală, iar o abordare bazată pe procedura de îngrijire a
sepsisului în 6 pași asigură că managementul se realizează în același timp cu investigațiile, iar
pacienții sunt îngrijiți în locul cel mai potrivit pentru nevoile lor. Vezi Fig. 8.1.
Simptome

• Durata

• Simptomele răspunsului inflamator : febră, frisoane, stare de rău, confuzie, vărsături

• Localizarea simptomelor care indică locul infecției :

Piept : tuse, spută, dificultate respiratorie
Tract urinar : disurie, polakiurie, durere în flanc

Sistemul nervos central : dureri de cap, meningism

Tract biliar : durere în partea superioară a abdomenului, icter, vărsături

Piele și țesuturile moi : semne de celulită, durere

Istoric medical

• Imunosupresie (diabet, asplenism, HIV, etc)

• Sepsis anterior
Antecedente medicamentoase

• Medicamente imunosupresoare

• Tratament recent cu antibiotice

Factori de risc pentru tipuri specifice de patogeni

• Contacul recent cu insituții medicale

• Infecție anterioară cu organisme rezistente la antibiotice

• Istoricul călătoriilor

Examinarea
Evidențiate cu roșu sunt locurile de infecție care sunt cauze frecvente ale sepsisului, cu
semnele clinice asociate. Această listă nu este exhaustivă și, la un pacient cu sindrom de sepsis,
dar fără sursă clară, examinarea atentă este vitală pentru a stabili diagnosticul de bază.
Introducere
Sepsisul este o complicație rară, dar gravă a infecției. Sindromul apare atunci când
răspunsul imun adaptiv la infecție devine maladaptativ, ducând la disfuncții ale organelor.
Insuficiența multi-organică în șocul septic este calea comună finală pentru majoritatea pacienților
care mor din cauza infecției.

Fiziopatologie
Fiziopatologia sepsisului este complexă. Modelele moleculare asociate agenților patogeni
(PAMP) includ componente ale agenților patogeni bacterieni, fungici și virali; acestea activează
sistemul imun înnăscut, care este format în principal din macrofage, monocite, granulocite,
celule ucigașe naturale (celule NK) și celule dendritice (vezi p. 43). Această activare are loc prin
receptorii Toll-like (TLR) și receptorii de lectină tip C (CLR) de pe suprafețele celulare și
domenii de oligomerizare care leagă nucleotidele (NOD) și receptori asemănători cu genă I
inductibilă cu acid retinoic (RIG-I) în citosol. Efectele din aval ale acestor evenimente de
activare, mediate prin suprareglarea mai multor gene, includ producerea de citokine pro-
inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și interleukinele 1 (IL-1) și 6
(IL-6). Alte efecte includ activitatea imunitară înnăscută crescută, producerea de proteine
hepatice de fază acută (de exemplu: complement, fibrinogen și proteină C-reactivă (CRP)),
eliberarea microparticulelor care conțin lipide și proteine inflamatorii, pro-oxidante și
procoagulante și elaborarea de capcane neutrofile extracelulare (NET), care sunt schele de ADN
și proteine și enzime antimicrobiene. Eliberarea de microparticule și NET, combinată cu expresia
crescută a factorului tisular intravascular, duce la fenomenul „imunotrombozei”, prin care
microbii sunt prinși în microtrombi, care la rândul lor atrag și activează în continuare leucocitele.
Acest răspuns înnăscut extrem de conservat este de obicei foarte eficient în controlul și
neutralizarea infecției locale. Atunci când răspunsul depășește un anumit prag, deteriorarea
gazdei devine evidentă din punct de vedere clinic. Aceasta poate fi mediată prin disfuncție
mitocondrială, ceea ce duce la producția deficitară de adenozin trifosfat (ATP), și prin
imunotromboză pe scară largă ca activare a complementului crește permeabilitatea vasculară și
provoacă coagularea intravasculară diseminată (CID); acest lucru duce la inflamație
suplimentară, afectarea funcției microvasculare și disfuncții ulterioare a organelor. Sepsisul
devine un fenomen fiziopatologic auto-susținut, asociat cu un catabolism acerb pentru al
alimenta.

Disfuncție organică

La nivel de organ, sepsisul reprezintă o pierdere sistemică a homeostaziei, disfuncția

fiecărui sistem de organe afectând negativ funcția altor organe. Cererea fiziologică necesită o
creștere a debitului cardiac, pe care majoritatea pacienților o realizează după resuscitarea cu
fluide. Cu toate acestea, sindromul în sine și acidoza asociată pot exercita o influență inotropă
negativă asupra inimii. Vasoplegia duce la o rezistență periferică totală redusă, iar scurgerea prin
capilare de plasmă și fluid bogat în proteine determină edem tisular, care la rândul său afectează
transportul de oxigen către celule. În plămâni, poate provoca leziuni pulmonare acute și sindrom
de detresă respiratorie la adulți. Perturbarea epitelială a intestinului poate duce nu numai la
malabsorbție, ci și la translocarea bacteriilor în fluxul sanguin, amplificând în continuare insulta
septică. Leziunile renale acute sunt frecvente și asociate cu un risc crescut de deces. Disfuncția
cerebrală se manifestă ca encefalopatie septică, variind de la somnolență ușoară și confuzie la
comă.

Definiția consensului (Sepsis-3)

Complexitatea sindromului sepsis nu se pretează la un simplu test de diagnosticare. Au
fost propuși mulți biomarkeri, dar niciunul nu este suficient de specific pentru a fi utilizat pentru
a defini sepsisul.
În 1991, prima conferință de consens care a convenit o definiție a sepsisului a aliat-o
conceptului de sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS). Această definiție a fost revizuită
modest în 2001. În lumina cercetărilor intercurente și a cunoștințelor în creștere, cea mai recentă
definiție a fost publicată în 2016. În așteptarea actualizărilor ulterioare pe măsură ce înțelegerea
noastră a sindromului evoluează, i s-a dat numele de "Sepsis-3".
Sepsisul este definit în prezent ca „disfuncție a organului care pune viața în pericol,
cauzată de un răspuns neregulat al gazdei la infecție”. „SIRS” nu mai este utilizat pentru a
defini sepsisul; termenul ‘sepsis’ este rezervat pentru sindromul descris mai sus, spre deosebire
de infecția simplă. Clinicienii trebuie să fie clari cu privire la diagnostic. Utilizarea
necorespunzătoare a termenului „urosepsis” pentru a descrie o infecție simplă a tractului urinar
(ITU), de exemplu, este înșelătoare și denaturează statisticile medicale.
Examinarea unui set de mare de date de înregistrări electronice ale pacienților a permis
autorilor definiției Sepsis-3 să construiască criterii clinice care să prezică cel mai bine care
pacienți cu infecție au dezvoltat disfuncții de organe care pun viața în pericol, pentru care a fost
utilizată măsura de substituție a mortalității în spital. În terapie intensivă, aceasta a constat în
modificări ale scorului secvențial de evaluare a insuficienței organice (SOFA) (Caseta 8.2). Cel
mai bun predictor de deces sau o necesitate de 3 sau mai multe zile de terapie intensivă pentru
pacienții din secție este reprezentat de un nou termen: „SOFA rapid” (qSOFA). Pacienții sunt
considerați pozitivi pentru qSOFA dacă au două dintre:

• Scorul de Comă Glasgow <15 (a se vedea caseta 26.28)

• Frecvența respiratorie de ≥22 respirații/min

• Tensiune arterială sistolică ≤100 mmHg.

În Marea Britanie, Colegiul Regal al Medicilor recomandă utilizarea unui scor național de
avertizare timpurie (NEWS 2) de 5 sau mai mult ca indicator al faptului că un pacient are un risc
ridicat de avea sepsis (vezi Fig. 10.1). Trebuie reamintit că nici qSOFA și nici NEWS 2 nu pun
diagnosticul de sepsis; ele indică doar faptul că un pacient prezintă un risc mai mare de a avea
sepsis și ar trebui să fie evaluat pentru această afecțiune.
Șocul septic
Termenul „șoc septic” este rezervat subgrupului de pacienți cu sepsis a căror disfuncție
circulatorie și metabolică este de așa natură încât riscul lor de deces este semnificativ crescut.
Din punct de vedere clinic, pacienții identificați ca fiind septici sunt cei care necesită suport
vasopresor pentru a menține o presiune arterială medie de 65 mmHg sau mai mult și care au o
concentrație crescută de lactat seric (> 2 mmol / L), în ciuda resuscitării volemice adecvate.

RECUNOAȘTEREA SEPSISULUI
Grupuri cu risc crescut
Dacă o infecție simplă va evolua către sepsis sau nu, depinde de o serie de factori,
inclusiv virulența agentului patogen, încărcătura microbiană, locul infecției și răspunsul gazdei.
Acesta din urmă este influențat de conformația genetică, comorbidități, istoric medical și
tratamentele cronice. Grupurile cu risc mai mare de a dezvolta sepsis includ:

• Persoanele în vârstă (>65 ani) și foarte tineri (nou-născuți)

• Persoanele care au avut anterior sepsis

• Persoanele cu afecțiuni medicale imunosupresoare (cum ar fi HIV, asplenism, ciroză, boli

autoimune)

• Persoanele care sunt imunosupresive iatrogen (cele care iau medicamente

imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi sistemici)

• Pacienții cu dispozitive interioare, mai ales dacă acestea încalcă bariere normale
împotriva infecției

• Femeile însărcinate

• Persoane care abuzează de alcool sau droguri intravenoase

Supravegherea în spital
Pacienții internați au un risc mai mare de a dezvolta sepsis decât pacienții din
comunitate. Prin urmare, spitalele ar trebui să dispună de sisteme bine pus la punct care să
identifice timpuriu pacienții care se deteriorează, în asociere cu procese care permit un răspuns
medical prompt. În Marea Britanie, scorul NEWS 2 (vezi mai sus) atribuie un scor numeric
observațiilor pacienților, ponderat în funcție de gradul de abatere de la valorile normale. Se știe
de mult că stopul cardiac este de obicei precedat de câteva ore în care fiziologia devine din ce în
ce mai tulburată, reflectată de un scor în creștere al NEWS 2.

Majoritatea spitalelor responsabilizează personalul secției să solicite ajutor la anumite

praguri NEWS 2. În multe cazuri, acest lucru se va face pe baza unei scor total NEWS 2 de 5 sau
mai mult sau pe preocupări clinice, care ar trebui să depășească întotdeauna un scor numeric.
Solicitarea de asistență (transmisă utilizând abordarea SBAR, de exemplu; vezi p. 11) ar trebui să
determine o revizuire medicală urgentă, inclusiv screeningul pentru sepsis.

Nu există un test binar pentru sepsis. Screeningul constă într-o evaluare a riscurilor,
efectuată de un clinician experimentat și informat, cu privire la probabilitatea ca un pacient care
se deteriorează să dezvolte sepsis. Această probabilitate este crescută în prezența unei tulburări
fiziologice extreme, a unor elemente extrem de suspecte din istoricul medical recent, a unei
leziuni renale acute sau a lactatului seric crescut, așa cum este încorporat în ghidul NICE recent
(Caseta 8.3). Diagnosticul trebuie făcut pe baza observațiilor la patul pacientului și a analizelor
rapide, pentru a reduce la minimum timpul până la tratament. Având în vedere că terapia
antimicrobiană timpurie poate modifica istoricul natural al sindromului, așteptarea analizelor de
sânge și efectuarea altor investigații pentru a confirma prezența disfuncției organelor este
contraproductivă. Acolo unde este disponibilă, măsurarea rapidă a lactatului la patul pacientului
poate fi în mod special utilă. Nivelul lactatului este prognostic la pacienții cu sepsis; un lactat
crescut nu trebuie niciodată ignorat și este de obicei un semn de disfuncție a organelor, chiar și la
pacienții care altfel ar putea părea relativ bine.

Originile sepsisului

Sepsisul poate fi fie dobândit în comunitate, asociat asistenței medicale sau dobândit în
spital. Boala dobândită în comunitate este definită ca sepsisul care apare în 48 de ore de la
internarea în spital, în timp ce în boala dobândită în spital (nosocomial) sepsisul apare după 48
de ore. Sepsiul asociat asistenței medicale, un subset de sepsis cu debut comunitar, este definit ca
sepsis care apare in:

• pacienții externați în mai puțin de 30 de zile

• rezidenți ai căminelor de bătrâni, dar nu și cei care locuiesc în case rezidențiale
• pacienți care au acces la tratament medical în comunitate (de exemplu, pacienți aflați în
hemodializă).

Infecția dobândită în comunitate (comunitară) tinde să fie severă și este probabil să fie
cauzată de organisme virulente, dar mai sensibile la antibiotice. Exemplele includ
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și
Neisseria meningitidis. Cele mai frecvente locuri de infecție sunt tractul urinar, tractul biliar și
tractul respirator inferior (pneumonie); rareori, poate exista endocardită infecțioasă sau
meningită.

În schimb, organismele care cauzează infecțiile nosocomiale sunt mai puțin virulente, dar
deseori multirezistente; prin urmare sunt mai greu de tratat. Exemplele includ Stenotrophomonas
maltophilia și Acinetobacter baumannii. Infecția este adesea legată de proceduri sau dispozitive
medicale. Riscul de sepsis legat de procedură (de exemplu, după proceduri chirurgicale sau
biopsie tisulară) poate fi redus la minimum prin profilaxie adecvată cu antibiotice și, în cazul în
care sepsisul este asociat cu un dispozitiv medical (de exemplu, un cateter urinar blocat sau un
cateter intravascular infectat), acesta trebuie eliminat ( denumit „controlul sursei”).

Trăsături clinice

Sepsisul precoce poate fi dificil de diagnosticat. Semnele și simptomele evoluează în mod

variabil de-a lungul unui continuum de la cele ale infecției localizate (de exemplu, tuse, disurie)
la dovezi mai sistemice ale disfuncției organelor (de exemplu, confuzie, oligurie, hemoragie
peteșială). Disfuncția organică la unii pacienți evoluează treptat, în timp ce alții pot prezenta o
deteriorare precipitată de la simptome minore la insuficiență multi-organică în câteva ore. Nici
un simptom nu este patognomonic, dar pacienții se plâng de obicei de frisoane, respirație
îngreunată, dureri musculare, vărsături, livedo reticularis și senzația derău extrem, pe lângă
simptomele legate de infecția de bază. Semnele corespund cu cele ale sursei de infecție,
împreună cu cele ale inflamației sistemice, cum ar fi tahicardie, tahipnee, hipotensiune arterială,
extremități calde, dilatate, oligurie, confuzie sau somnolență. Pacienții imunosupresați pot
prezenta relativ puține semne și simptome de inflamație, deși cele referitoare la răspunsul
fiziologic ar trebui să fie încă prezente.

Investigațiile relevă dovezi nespecifice de inflamație și disfuncție a organelor, cum ar fi

creșterea numărului de celule albe și a PCR, creșterea creatininei și a bilirubinei, scăderea
numărului de trombocite, posibile infiltrate pe radiografie toracică și aritmii pe
electrocardiogramă (ECG). Imagistica poate ajuta la identificarea locului infecției.

Sepsisul în situații speciale

Cei care se întorc din călătorii

Este necesar un istoric detaliat, care să includă datele de călătorie, zonele vizitate și
debutul simptomelor. Expunerile care pun călătorii în pericol de infecții tropicale (de exemplu,
mușcături de insecte sau înot în apă dulce) ar trebui să fie solicitae și ar trebui să se investigheze
dacă pacienții au luat profilaxie împotriva malariei sau au fost imunizați înainte de călătorie.
Trebuie efectuate evaluări pentru febra hemoragică virală (la pacienții care au febră în decurs de
21 de zile de la revenirea dintr-o regiune endemică, vezi p. 531) și Coronavirusul Sindromului
Respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) (la pacienții cu apariția simptomelor respiratorii
în interval de 14 zile de la sosirea din Orientul Mijlociu, vezi p. 521). Investigațiile minime
includ culturi de sânge și analize pentru malarie, pe lângă testele de sânge de rutină. Abordarea
acestei categorii de pacienți este tratată mai detaliat în capitolul 20.

Persoanele care injectează droguri

Majoritatea episoadelor de sepsis sunt legate de tromboflebită infectată sau abcese locale
la sau în jurul locurilor de injectare. Cele mai frecvente bacterii implicate sunt S. aureus sensibil
la meticilină și rezistent la meticilină (MSSA și respectiv MRSA) și Streptococcus pyogenes.
Ocazional, infecțiile stafilococice se pot disemina în situsuri îndepărtate, inclusiv valvele
cardiace, coloana vertebrală și articulațiile (a se vedea caseta 20.23). Dacă valva tricuspidă se
infectează, poate apărea embolizarea plămânilor, rezultând multiple abcese pulmonare. În plus
față de controlul sursei (de exemplu, drenajul colecțiilor paraspinale, lavajul articulațiilor
periferice și, rareori, înlocuirea valvei tricuspidiene), pacienții necesită adesea săptămâni de
tratament cu antibiotice.

Persoanele care își injectează droguri sunt mai predispuse la pneumonie de aspirație sau
empiem din cauza reflexului de tuse diminuat și a nivelurilor fluctuante de conștiență. Rareori,
atunci când sucul de lămâie este utilizat ca solvent, drojdiile fungice din sânge pot provoca
endoftalmită oculară. Gestionarea optimă necesită implanturi de amfotericină vitreală și
tratament antifungic prelungit.

Pacienții neutropenici

Cel mai frecvent, sepsisul apare la pacienții cu oncologie hematologică după

chimioterapie (vezi Cap. 17). Datorită riscului copleșitor de infecție cu Pseudomonas tratamentul
cel mai empiric include piperacilină / tazobactam (tazocin) cu sau fără aminoglicozidă.

Pacienții paralizați

În mod acut, acești pacienți sunt cel mai frecvent îngrijiți într-un cadru de terapie
intensivă. Cel mai mare risc este cel prezentat de dispozitive medicale (de exemplu, catetere
venoase centrale, catetere urinare și tuburi endotraheale). Implementarea unui proces riguros de
montare și îngrijire ulterioare a unor astfel de dispozitive minimizează riscul de infecție, care
poate fi cauzat de organisme multirezistente care, în consecință, sunt adesea mai greu de tratat.
Rănile de presiune pot fi prevenite prin utilizarea saltelelor adecvate și schimbarea regulată a
poziției pacientului. Persoanele cu leziuni ale măduvei spinării pot prezenta semne și simptome
de disreflexie autonomă, mai degrabă decât de infecție, dacă sediul infecției este sub nivelul
leziunii.

MANAGEMENTUL SEPSISULUI
Ghidul Campaniei de supraviețuire a pacienților cu sepsis

Pietrele de temelie ale managementului sepsisului sunt tratamentul urgent al infecției și

sprijinul organelor care cedează. Este posibil ca pacientul să fie internat într-o unitate de tarepie
intensivă pentru a avea acces la îngrijirea specializată a organelor. Sepsisul suspectat este o
urgență medicală, așa că tratamentul inițial și resuscitarea ar trebui să înceapă fără întârziere.
Sepsis Six este un pachet de îngrijire sugerat, care include administrarea timpurie a antibioticelor
cu spectru larg (Caseta 8.4).

Campania de supraviețuire a pacienților cu sepsis (SSC) produce ghiduri internaționale

actualizate în mod regulat privind gestionarea septicemiei și a șocului septic. Diferitele
recomandări și sugestii sunt clasificate în funcție de calitatea cercetărilor disponibile.
Recomandările cheie sunt prezentate în caseta 8.5.

Suportul colapsului vascular : resuscitare volemică

Resuscitarea volemică este un prim pas în susținerea perfuziei organelor. SSC recomandă
perfuzarea a cel puțin 30 ml / kg de soluție cristaloidă în decurs de 3 ore de la diagnostic. O
astfel de resuscitare timpurie cu volum mare este o practică obișnuită în sistemele de asistență
medicală bine dotate. Cu toate acestea, se conturează dovezi ale faptului că resuscitarea volemică
în bolus nu este benefică pentru toate populațiile. Două studii de înaltă calitate efectuate în țări
cu venituri reduse au demonstrat că resuscitarea volemică la pacienții cu sepsis a crescut
mortalitatea, în ciuda îmbunătățirii timpurii a indicilor de perfuzie. Explicațiile propuse pentru
aceste constatări neașteptate includ lipsa unui suport de îngrijire critică pentru a contracara
efectele secundare dăunătoare ale resuscitării cu volum mare de lichide și leziunile excesive de
reperfuzie, care pot fi mai grave la o populație care se prezintă mai târziu în istoria naturală a
afecțiunii.

Oprirea mecanismului microbian: antimicrobiene și controlul sursei

Un studiu retrospectiv al pacienților cu sepsis a constatat că, după debutul hipotensiunii,

pentru fiecare oră de întârziere în administrarea de antibiotice cu spectru larg, riscul de deces a
crescut cu 7,6%. Date mai recente de la 49 331 de pacienți din departamentul de urgență din
statul New York confirmă o creștere direct proporțională a mortalității cu timpul până la prima
administrare de antibiotice. Această constatare este plauzibilă din punct de vedere biologic, dat
fiind faptul că povara microbiană este cea care determină răspunsul imun, care, la rândul său, dă
naștere sindromului sepsisului.

Nu orice infecție poate fi vindecată numai cu antimicrobiene. Colecțiile infectate cu un

aport inadecvat sau absent de sânge, cum ar fi abcese profunde, proteze sau dispozitive
intravasculare infectate, necesită îndepărtare fizică. Acest proces, indiferent dacă necesită o
intervenție chirurgicală deschisă sau drenaj percutanat, este denumit control al sursei (vezi mai
târziu).

Probe diagnostice utile și prelucrarea în laborator

Există întotdeauna timp pentru a obține hemoculturi înainte de a începe tratamentul

empiric cu antibiotice. Acest lucru este critic, chiar și la un pacient acut septic sau instabil. La
adulți, un minim de 5 ml de sânge trebuie inoculate în ambele flacoane de cultură de sânge
aerobe și anaerobe. Singura excepție se referă la suspiciunea de septicemie meningococică, în
care administrarea de antibiotice nu trebuie întârziată niciodată. Administrarea de antibiotice
înainte de recoltarea probelor poate duce la hemoculturi sterile, dar testarea reacției de
polimerizare în lanț (PCR) pentru ADN-ul bacterian din sângele integral poate permite în
continuare detectarea agentului patogen bacterian cauzal (Caseta 8.6).
 Pentru alte infecții acute, capacitatea de a recolta probe suplimentare înainte de
administrarea antibioticelor va depinde de stabilitatea pacientului. Exemplele includ urină din
fluxul mediu (MSU), lichid cefalorahidian (LCR), scaun, recoltarea de sânge din linia
intravenoasă și puroi. Acolo unde bacteriile sunt izolate în cultură pură, aceste probe pot ajuta la
definirea sediilor de infecție. Laboratorul poate oferi, de asemenea, date de susceptibilitate
pentru bacterii, în special atunci când rezistența la antibiotice utilizate în mod obișnuit este
imprevizibilă. Un exemplu este o ITU asociată cu bacteriemie Gram-negativă, de obicei cu E.
coli sau K. pneumoniae, în care sensibilitatea la beta-lactamine, chinolone și aminoglicozide,
adesea folosită ca terapie empirică, este extrem de imprevizibilă. La pacienții stabili al căror
sediu de infecție rămâne nedefinit, imagistica poate dezvălui colecții care necesită drenaj sau
intervenție chirurgicală.

Metodele moleculare independente de cultură pentru identificarea agenților patogeni pot

îmbunătăți viteza și sensibilitatea diagnosticului microbiologic, deși utilizarea acestor tehnologii
nu este încă răspândită (a se vedea caseta 8.6). De exemplu, dacă probele dintr-o colecție din
țesuturi sunt negative în cultură după expunerea la antibiotice, acestea ar trebui procesate
suplimentar pentru 16S PCR, un test molecular capabil să identifice ADN-ul bacterian.

În infecțiile cronice stabilite (de exemplu, infecția piciorului diabetic, osteomielita și

tulburările respiratorii cronice), în care pacienții prezintă rareori semne de sepsis, tratamentul
empiric poate fi întârziat în timp ce se obțin probe de țesut profund, puroi sau spută. Tampoanele
superficiale sunt rareori utile și pot deruta managementul. Probele trebuie întotdeauna
transportate la laborator în timp util. Deoarece cele mai multe rezultate sunt disponibile în 72 de
ore, acesta este momentul în care acestea pot ajuta la raționalizarea alegerii antibioticelor.

Controlul sursei

Gestionarea infecției necesită nu numai un tratament antibiotic adecvat, ci și o înțelegere

a sediului infecției. Ocazional, sunt necesare intervenții în aceste locuri și acest lucru este
denumit „controlul sursei”. De exemplu:

• Dispozitivele biomedicale sunt frecvent asociate cu infecția și controlul sursei necesită

îndepărtarea cateterelor intravasculare și urinare infectate, în special atunci când acestea
sunt blocate.
• Obstrucționarea sistemelor căilor biliare și urinare sunt cauze frecvente ale sepsisului și,
în aceste condiții, poate fi necesară plasarea unui stent comun pentru ductul biliar, cateter
urinar sau tub de nefrostomie.
• Colecțiile intra-abdominale necesită drenaj, la fel ca și empiemele și colecțiile
paraspinale.
• Dacă o articulație periferică nativă este infectată, este necesar lavajul artroscopic, iar o
articulație protetică infectată poate necesita debridare și îndepărtarea protezei.
• Valvectomia este utilizată din ce în ce mai mult pentru optimizarea managementului
endocarditei infecțioase, în special pentru infecțiile acute cauzate de S. aureus.
 • Debridarea chirurgicală a țesutului infectat este necesară pentru gestionarea optimă a
fasciitei necrotizante monomicrobiene cauzată de S. pyogenes sau gangrena Fournier.

ADMINISTRAREA ANTIMICROBIENELOR
Administrarea antimicrobiemelor sau utilizarea prudentă a antibioticelor este o
componentă cheie în lupta împotriva apariției organismelor multirezistente. Este o prioritate
națională și internațională în domeniul sănătății publice. În termeni simpli, poate fi rezumat ca
administrarea antibioticului potrivit pentru starea corectă, administrată la doza potrivită, pentru
durata potrivită.

Obiective din Marea Britanie

În 2017, au fost introduse în Marea Britanie obiective de punere în funcțiune pentru

calitate și inovare (CQUIN) pentru trusturile Serviciului Național de Sănătate (NHS) din spitale.
Indicatorii cheie de performanță (KPIs) au fost o reducere a prescrierii totale a antibioticelor, în
special a carbapenemelor și a tazobactam-piperacilinei (tazocin) și o revizuire documentată a
antibioticelor la 72 de ore. În anii următori, reducerea numărului total de prescrieri și a
obiectivelor de utilizare a carbapenemului a continuat, dar medicii din spitale sunt acum obligați
să specifice diferite opțiuni de prescriere la 72 de ore (a se vedea mai târziu). În practica
generală, indicatorii KPI se bazează pe reduceri ale utilizării ciprofloxacinei și amoxicilinei /
clavulanatului și, pentru ITU necomplicate, prescrierea nitrofurantoinei mai degrabă decât a
trimetoprimului (deoarece este mai eficientă împotriva agenților patogeni urinari obișnuiți,
inclusiv a E. coli multidrog-rezistentă).

Considerații înainte de a începe administrarea empirică a antibioticelor

Majoritatea spitalelor vor avea o politică empirică antimicrobiană. Politicile diferă, în

funcție de prevalența locală a rezistenței antimicrobiene la organismele-cheie de supraveghere.
Pentru a prescrie în mod corespunzător, trebuie stabilit cel mai probabil loc de infecție, pe baza
evaluării clinice și a altor investigații. Rezultatele anterioare ale microbiologiei, cum ar fi infecția
/ colonizarea anterioară cu Enterobacteriaceae producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins
(ESBL), pot ajuta la determinarea opțiunilor adecvate de agenți antimicrobieni: de exemplu, dacă
se prescrie sau nu un carbapenem.

Considerațiile care ar trebui documentate atunci când alegeți un regim inițial de

antibiotice includ:

• Calea de administrare
• Frecvența
• Durata tratamentului
• Monitorizarea toxicității potențiale
 • După caz, nivelurile de medicamente (de exemplu, nivelurile de gentamicină sau
amikacină pre-doză)
• Ajustarea dozei în insuficiența hepatică/renală
• Nevoie de terapie adjuvantă (de exemplu, rifampicină sau acid fusidic pentru infecție
severă cu S. aureus)
• Antibiotice alternative pentru alergia severă sau non-severă la Peniciline

Luarea deciziilor de aministrare a antimicrobienelor la 72 de ore

La 72 de ore, atunci când sunt disponibile majoritatea rezultatelor culturii, ar trebui să

se ia una dintre următoarele cinci decizii:

• Opriți tratamentul cu antibiotice. Simptomele sepsisului, cum ar fi confuzia, pot fi

cauzate de mulți factori diferiți. După o perioadă de observare și revizuire a
investigațiilor, încetarea antibioticelor este acțiunea adecvată atunci când se crede că
pacienții nu au avut o infecție până la urmă.
• Treceți la o alternativă orală. Pentru infecții necomplicate, de ex. pneumonie sau
pielonefrită, tratamentul poate fi în mod normal schimbat de la cel intravenos la unul oral
după 2-3 zile dacă pacientul este clinic stabil și prezintă semne de îmbunătățire clinică.
• Schimbați tratamentului. Acest lucru poate fi necesar atunci când există un loc
neprevăzut de infecție (de exemplu, endocardită infecțioasă care necesită tratament
antibiotic intravenos prelungit) sau rezistență neprevăzută (cum ar fi urosepsis și
bacteriemie cauzate de un E. coli producător de ESBL care necesită tratament intravenos
cu un carbapenem)
• Continuați cu un tratament intravenos. Pacientul are o infecție mai complicată sau mai
dificil de tratat, cum ar fi meningita sau artrita septică.
• Externarea pacientului și continuarea cu tratament antibiotic parenteral în ambulator.
Aceasta este definită ca furnizarea de antibiotice intravenoase pacienților din afara
spitalului, fie în comunitate, fie într-un cadru de îngrijire ambulatorie. Pentru afecțiuni
precum infecția pielii și a țesuturilor moi, infecții ale tractului urinar și infecții ale oaselor
și articulațiilor, în care pacientul este altfel bine, tratamentul poate fi continuat în
comunitate, cu condiția să existe aranjamente adecvate de guvernare (vezi mai târziu).

În cazul în care se efectuează o schimbare sau o trecere la o alternativă orală, o

componentă-cheie a unei bune administrări antimicrobiene este alegerea unui agent cu spectru
îngust atunci când sunt disponibile rezultate ale culturii. Acest lucru reduce riscul de infecție cu
Clostridium difficile și de colonizare cu organisme multidrog rezistente și, prin urmare, este atât
sigur pentru pacienți, cât și rentabil.

Tratamentul antimicrobian parenteral în ambulator

Tratamentul antimicrobian parenteral ambulatoriu (OPAT) a fost citat ca una dintre

cele cinci opțiuni de decizie de prescriere a antimicrobienelor în cadrul ghidului Departamentului
de Sănătate din Marea Britanie cu privire la administrarea antibioticelor după 72 de ore de
tratament. Poate fi accesat prin mai multe rute:

• Prin departamentul de urgență sau de îngrijire ambulatorie a spitalului, unde pacienții pot
fi evaluați clinic, investigați și tratați cu antibiotice intravenoase pentru afecțiuni precum
celulita membrelor inferioare fără internare în spital; OPAT este din ce în ce mai utilizat
pentru evitarea internării
• După internarea în spital pentru infecții care necesită internare (cum ar fi pneumonia
severă comunitară care necesită oxigen suplimentar), după ce pacientul se îmbunătățește
clinic, dar necesită în continuare antibiotice intravenoase
• După internarea în spital necesară pentru controlul sursei (de exemplu, îndepărtarea
chirurgicală a unei proteze articulare infectate); OPAT este o opțiune pentru grupuri atent
selectate de pacienți, deoarece permite externarea mai devreme decât se aștepta.

OPAT este asociat cu niveluri ridicate de satisfacție a pacienților, deoarece majoritatea

preferă să fie tratați în afara spitalului. Deoarece există mai puțină supraveghere clinică,
aranjamentele de guvernanță în ceea ce privește îngrijirea pacientului sunt importante, iar
ghidurile clinice, publicate atât în Marea Britanie, cât și în SUA, ar trebui respectate.

Condiții adecvate pentru serviciile OPAT

Infecțiile pielii și ale țesuturilor moi - în special celulita membrelor inferioare - sunt cele
mai frecvente afecțiuni medicale menționate către serviciile OPAT. Pacienții sunt tratați în mod
obișnuit timp de 3-5 zile cu antibiotice intravenoase, dar cei cu limfoedem sau afecțiuni ale pielii
subiacente necesită de obicei tratamente mai lungi. Din ce în ce mai mult, ITU multirezistente
pot fi tratate în comunitate cu antibiotice intravenoase, iar pacienții pot fi recrutați pentru OPAT
prin trimitere directă de la laborator după ce un organism multi-rezistent a crescut. Cei cu
infecție osoasă și articulară, cum ar fi osteomielita vertebrală sau infecția articulară nativă sau
protetică, necesită invariabil tratamente prelungite cu antibiotice intravenoase. Alte afecțiuni
adecvate pentru OPAT includ ulcerele piciorului diabetic infectate (cu sau fără osteomielită),
endocardita infecțioasă, empiemul și abcesele creierului și ficatului, odată ce pacienții sunt
considerați stabili clinic.

Condițiile ca un pacient să primească OPAT necesită o evaluare atentă și depind de

vârstă, comorbidități și severitatea infecției. OPAT necesită, de asemenea ca pacienții să fie
complianți la tratament. Prin urmare, consumatorii de droguri intravenoase și pacienții cu
probleme grave de sănătate mintală nu sunt, în general, potriviți.

Furnizarea de servicii OPAT

Antibioticele utilizate în mod obișnuit se administrează o dată pe zi și reduc timpul de

îngrijire, deși unele echipe pot administra antibiotice intravenoase de patru ori pe zi. Exemple de
antibiotice adecvate pentru administrarea o dată pe zi includ ceftriaxonă, ertapenem, amikacină,
teicoplanină și daptomicină. Unele servicii insistă asupra faptului că prima doză de antibiotic să
fie administrată în spital atunci când există antecedente de alergie la antibiotice, dar mulți dau
acum prima doză de antibiotice intravenoase în comunitate. Echipele OPAT pot avea nevoie să
monitorizeze nivelurile de medicamente (de exemplu, nivelurile pre-doză de teicoplanină pentru
eficacitate sau nivelurile pre-doză de amikacină pentru nefrotoxicitate). Pentru majoritatea
antibioticelor intravenoase, hemoleucograma completă, urea și electroliții, PCR și funcția
hepatică trebuie monitorizate cel puțin săptămânal.

Antibioticele pot fi administrate printr-o canulă intravenoasă periferică, dar pentru durate
mai lungi de tratament (> 7 zile) este preferabilă administrarea printr-o linie Hickman sau un
cateter central inserat periferic (PICC). Inserarea de către un profesionist din domeniul sănătății
sau radiolog intervenționist, instruit corespunzător, reduce riscul de infecție a liniei intravenoase.
Pacienții pot fi, de asemenea, învățați să își autoadministreze singuri medicația sau să atașeze
„dispozitive de perfuzie”, cunoscute în mod obișnuit sub numele de dispozitive elastomerice,
care economisesc timp asistentei.

Există diferite modele pentru furnizarea de servicii OPAT. Acestea se bazează pe

comunitate (asistenții medicali furnizează tratament la domiciliul pacientului) sau pe bază de
spital (pacienții frecventează zilnic spitalul sau un centru de îngrijire ambulatorie pentru
tratamentul cu antibiotice intravenoase). În mod ideal, o echipă multidisciplinară OPAT ar trebui
să fie formată din medici, asistenți medicali din spitale, asistenți medicali din comunitate și un
farmacist.

Monitorizarea pacienților în serviciile OPAT

Pacienții trebuie monitorizați corespunzător prin evaluări clinice, teste de sânge și, după
caz, imagistică la intervale adecvate. Unele trusturi NHS captează pacienți în secții virtuale, ceea
ce facilitează stăpânirea și urmărirea clinică. Buna practică include reuniuni periodice ale echipei
multidisciplinare (în care cazurile sunt discutate cu un specialist în infecții), efectuarea analizelor
de sânge și organizarea altor investigații. În timp ce multe afecțiuni pot fi gestionate exclusiv de
un microbiolog clinic sau un medic de boli infecțioase, este necesară îngrijirea articulațiilor
pentru cazurile ortopedice sau neurochirurgicale. Tratamentul celulitei membrelor inferioare
poate fi gestionat de asistenți medicali și necesită o implicare minimă din partea personalului
medical.

Datorită supravegherii clinice mai puține, există riscuri asociate cu OPAT, cu excepția
cazului în care sunt instituite aranjamente stricte de conducere. Reacțiile adverse la medicament
nu sunt mai puțin frecvente, iar accesul venos central poate fi asociat cu infecții la locul de acces
și tromboflebită. Utilizarea excesivă a antibioticelor intravenoase cu spectru larg poate fi asociată
cu infecția cu C. difficile și, în funcție de afecțiunea tratată, pot să apară recidive și readmiteri în
spital. Prin urmare, ar trebui să existe căi formale de readmisie pentru îngrijirea secundară.
Dovezile sugerează că OPAT este sigur, cu condiția să fie administrat printr-un serviciu formal,
conceput pentru a minimiza riscul, cu medicii și asistentele care lucrează împreună în îngrijirea
primară și secundară. Serviciile OPAT vor crește probabil în Marea Britanie, determinate de date
de siguranță bune, de niveluri ridicate de satisfacție a pacienților și de eficiența asistenței
medicale.

Evaluarea riscului de alergie

Aproximativ 10% din populație raportează un istoric de alergie la penicilină, dar datele
arată că adevărata cifră este de numai 1%. În unele infecții, penicilinele sunt antibioticul de
primă alegere, iar alți agenți sunt asociați cu un rezultat mai rău.

Anafilaxia la peniciline sau la oricare antibiotic poate fi fatală, de aceea este necesară o
evaluare atentă. Momentul reacției este de o importanță capitală:

• Reacțiile imediate de hipersensibilitate, care includ anafilaxia, sunt mediate de

imunoglobulina E (IgE) și încep în mod clasic în decurs de 1 oră de la doză și adesea în
câteva minute. De obicei, acestea se caracterizează prin edem facial, rash cutanat și
dificultăți severe de respirație.
• Reacțiile întârziate apar după mai multe doze de tratament, de obicei după zile sau
săptămâni. Deși pot fi mediate imun, nu sunt asociate cu anafilaxia, chiar dacă în unele
cazuri rare pot duce la afecțiuni severe sau care pun viața în pericol, cum ar fi sindromul
Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (NET) (vezi p. 697).

Atunci când un pacient raportează o alergie la antibiotice, trebuie verificate următoarele

informații:

• numele antibioticului (antibioticelor) la care raportează o alergie

• timpul dintre începerea antibioticului și apariția simptomele sau semnelor
• natura simptomelor sau semnelor, întrebând în mod specific despre erupții cutanate
(rash), respirație șuierătoare (wheezing), umflături și pierderea cunoștinței
• timpul până la dispariția simptomelor
• dacă au încercat aceleași antibiotice sau similare de atunci.

Alergia severă este de obicei o reacție de hipersensibilitate, dar ocazional poate fi și o reacție
întârziată. În tipul 1 de alergie (alergie mediată de IgE, p. 62) și alte alergii severe la penicilină,
trebuie evitate cefalosporinele și carbapenemele.

Alergia non-severă este de obicei non-IgE mediată și este descrisă în mod obișnuit ca o
erupție ușoară. În aceste condiții, cefalosporinele, carbapenemele și monobactamele pot fi
utilizate cu precauție. Alte clase de antibiotice sunt alternative sigure.

Pacienții selectați care raportează o alergie la penicilină ar trebui să fie direcționați către
serviciile de alergologie pentru testare formală. Acestea includ:
 • Pacienți cu antecedente de reacție alergică când au luat mai multe medicamente, de ex.
în timpul anesteziei generale

• Pacienți alergici la multiple antibiotice

• Pacienți pentru care nu există un antibiotic alternativ de încredere

• Pacienții la care există o cerință actuală pentru o administrare prelungită de antibiotice

și o alergie la tratamentul „standard de aur”

• Pacienți cu o cerință absolută de penicilină, de ex. cei cu sifilis al sistemului nervos

central, imunodeficiență sau tulburări ale valvei cardiace care necesită profilaxie sau
post splenectomie

• Pacienții care ar putea avea nevoie de cure repetate de antibiotice, de ex. cei cu
afecțiuni maligne hematologice, fibroză chistică sau boli inflamatorii intestinale.

Este posibilă desensibilizarea pacienților cu doze crescute treptat, introduse cu atenție,

de antibiotice specifice. De exemplu, un protocol bine recunoscut pentru sensibilizarea la
cotrimoxazol a fost utilizat de la sfârșitul anilor '90.

Chimioprofilaxia antibiotică

Valoarea chimioprofilaxiei cu antibiotice a fost pusă la îndoială, deoarece există relativ

puține studii controlate care să dovedească eficacitatea. Dovezile chimioprofilaxiei împotriva
endocarditei infecțioase sunt un exemplu. Ghidurile Institutului Național pentru Excelență în
Sănătate și Îngrijire (NICE) recunosc că procedurile pot provoca bacteriemie, dar fără un risc
semnificativ de endocardită infecțioasă. Chiar și pacienții cu „risc ridicat”, precum cei cu
endocardită infecțioasă anterioară, cu valve cardiace protetice și șunturi chirurgicale, nu necesită
întotdeauna profilaxie (Caseta 8.7). Cu toate acestea, există o serie de indicații pentru care este
încă recomandată utilizarea profilactică a antibioticelor. Acestea includ proceduri chirurgicale
care prezintă un risc ridicat de infecție (de ex. o intervenție chirurgicală pe colon) sau cu
consecințe potențial grave ale infecției (transplant de organe, sepsis post-splenectomie). Alegerea
agentului (agenților) este determinată de riscul infecțios probabil și de eficacitatea și siguranța
stabilită a schemei de tratament. Profilaxia antibiotică pentru marea majoritate a procedurilor
chirurgicale sau radiologice nu trebuie să se extindă mai mult de 24 de ore după procedură și,
pentru majoritatea operațiilor, este necesară o singură doză la inducție.

TERAPII CU ANTIBIOTICE

Administrarea în timp util a antibioticelor active împotriva agentului patogen infectant

este esențială în gestionarea eficientă a sepsisului. Întârzierile în administrarea terapiei
antimicrobiene sunt bine documentate ca având un impact asupra supraviețuirii și rezultatului
pacienților cu șoc septic.
 Selectarea unui antibiotic, fie empiric, fie ca terapie definitivă, necesită cunoașterea
considerațiilor farmacocinetice standard de absorbție, distribuție, metabolism și excreție (vezi p.
253). Administrarea parenterală este de obicei indicată la pacientul grav bolnav pentru a asigura
o concentrație rapidă, ridicată și constantă în sânge și țesuturi. Dacă un antibiotic este capabil să
omoare bacteriile (bactericid) sau poate doar inhiba creșterea organismului (bacteriostatic) la
locul infecției este un alt factor utilizat pentru selectarea antibioticelor. Terapia trebuie
administrată conform unei scheme de dozare optime pe baza indicilor farmacocinetici /
farmacodinamici, rezumat pentru medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru tratarea
sepsisului în caseta 8.8.

Antibiotice utilizate în mod obișnuit în tratamentul sepsisului

Beta-lactaminele (peniciline, cefalosporine, monobactam) și carbapeneme

Beta-lactaminele sunt cele mai utilizate antimicrobiene în medicina umană. Sunt

compuși derivați în mod natural care au o structură comună a inelului. Modificările aduse
inelului β-lactamic și / sau lanțului lateral pot extinde spectrul antimicrobian pentru a include
multe organisme Gram-negative și pozitive. După descoperirea penicilinei, s-au dezvoltat zeci de
medicamente pe bază de β-lactamază (prima până la a cincea generație) pentru uz clinic, fie din
surse bacteriene sau fungice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme), fie prin inginerie
chimică a inelului β-lactamic. Toate β-lactaminele blochează sinteza bacteriană a peretelui
celular prin legarea și inactivarea proteinelor specifice de legare a penicilinei, peptidaze, care
sunt implicate în etapele finale ale asamblării și divizării peretelui celular. În general, acestea
sunt bactericide împotriva celulelor bacteriene sensibile într-o manieră dependentă de timp.

Multe bacterii produc enzime β-lactamazice, care inactivează antibioticele din această
clasă. Apariția organismelor Gram-negative care produc β-lactamaze cu spectru extins (ESBL) și
carbapenemaze (vezi mai jos) a făcut ca unele bacterii să fie rezistente la toate β-lactaminele.

Peniciline

Benzilpenicilina poate fi administrată numai parenteral și este în continuare

medicamentul de elecție pentru unele infecții grave. Cu toate acestea, datorită creșterii rezistenței
antimicrobiene, nu trebuie utilizată empiric în infecții grave fără confirmarea de laborator a
faptului că organismul este sensibil la penicilină. Poate fi utilizată în infecții streptococice
severe (inclusiv endocardita infecțioasă), în infecții cu streptococul de grup A (Streptococcus
pyogenes) în fasciita necrozantă și gangrena gazoasă (de obicei combinată cu alte antibiotice).

Flucloxacilina este utilizată în infecțiile cauzate de stafilococi producători de

penicilinază și rămâne medicamentul ales pentru infecțiile grave cauzate de MSSA.

Amoxicilina este susceptibilă la β-lactamază, dar activitatea sa antimicrobiană include

streptococi, pneumococi și enterococi, precum și organisme gram-negative, cum ar fi Salmonella
spp., Shigella spp., E. coli, Haemophilus influenzae și Proteus spp. Penicilina cu spectru extins
Ticarcilina este activă împotriva infecțiilor cu Pseudomonas, la fel ca acilureidopenicilina
Piperacilina în combinație cu tazobactam (tazocin).

Pivmecilinamul este utilizat pentru tratamentul ITU și are activitate împotriva

bacteriilor Gram-negative, inclusiv E. coli, Klebsiella, Enterobacter și Salmonella spp
producătoare de ESBL, dar nu și Pseudomonas aeruginosa.

Temocilina este activă numai împotriva bacteriilor Gram-negative, incluzând multe

bacterii producătoare de ESBL. Se pare că este mai puțin probabil să declanșeze infecția cu C.
difficile și este din ce în ce mai utilizată din cauza rezistenței, dar și ca agent de economisire a
carbapenemului. Nu este activă împotriva Pseudomonas sau Acinetobacter spp.

În general, penicilinele sunt sigure. Poate să apară hipersensibilitate (erupție cutanată,

urticarie și anafilaxie), encefalopatie și nefrită tubulointerstițială. Amoxicilina și Ampicilina
produc o erupție de hipersensibilitate la aproximativ 90% dintre pacienții cu mononucleoză
infecțioasă (febră glandulară) care primesc acest medicament. Amoxicilina / clavulanatul (co-
amoxiclav) (vezi mai jos) provoacă icter colestatic de șase ori mai frecvent decât amoxicilina, la
fel ca și flucloxacilina.

Cefalosporine

Cefalosporinele (Fig. 8.2) au un avantaj față de peniciline prin faptul că nu sunt

inactivate de penicilinazele stafilococice. Cu excepția cefalosporinelor mai noi de generația a
cincea: ceftarolinei și ceftobiprolului, acestea nu sunt active împotriva MRSA. Activitatea se
extinde la multe organisme Gram-negative și pozitive, cu excepția enterococilor și a bacteriilor
anaerobe Gram-negative. Doar anumite cefalosporine (de exemplu ceftazidima și cefepima)
sunt active împotriva P. aeruginosa.

Cefalosporinele de a doua și a treia generație sunt rezervate pentru tratamentul

infecțiilor specifice grave, deoarece utilizarea empirică împotriva infecțiilor cu organisme Gram
negative poate fi ineficientă din cauza producției ESBL și a fost asociată cu un risc crescut de
infecție cu C. difficile.

Toxicitatea este similară cu cea a penicilinelor, dar este mai puțin întâlnită.
Aproximativ 10% dintre pacienții alergici la un grup sunt, de asemenea, alergici la celălalt.
Cefalosporinele timpurii au cauzat leziuni ale tubilor proximali, deși derivații mai noi au mai
puține efecte nefrotoxice.

Monobactamii

Aztreonam este singurul membru disponibil al acestei clase. Este un β-lactam sintetic
și, spre deosebire de peniciline și cefalosporine, nu are alt inel decât cel β-lactamic: de aici și
descrierea sa ca monobactam. Spectrul de activitate al Aztreonam este limitat la bacilii gram
negativi aerobi. Este o alternativă utilă la aminoglicozide în terapia combinată, în mare parte
pentru tratamentul sepsisului intraabdominal, deoarece are activitate împotriva unor tulpini
rezistente la carbapenem care produc metalo-β-lactamaze. Este, de asemenea, utilizat în infecția
cu P. aeruginosa (inclusiv infecția pulmonară în fibroza chistică).

Carbapenemele

Carbapenemele sunt β-lactamine semi-sintetice și includ imipenem, meropenem,

doripenem și ertapenem. În prezent, acestea au cel mai larg spectru de antibiotice, fiind active
împotriva majorității agenților patogeni bacterieni Gram-pozitivi, Gram-negativi și anaerobi (dar
nu împotriva MRSA). Ertapenem, spre deosebire de celelalte, nu este activ împotriva
Pseudomonas sau Acinetobacter spp. Ele diferă în ceea ce privește doza și frecvența de
administrare. Imipenemul este parțial inactivat în rinichi prin inactivare enzimatică și, prin
urmare, este administrat în asociere cu cilastatina.

Carbapenemele sunt pilonul principal al tratamentului pentru infecțiile Gram negative

producătoare de ESBL (de exemplu, sepsisul tractului urinar sau al tractului biliar) și sunt, de
asemenea, utilizate pentru infecții severe dobândite în spital atunci când sunt suspectați bacili
gram negativi multirezistenți sau infecții mixte aerobe și anaerobe.

Profilul lor de efecte secundare este similar cu cel al antibioticelor β-lactamice. Greața,
vărsăturile și diareea apar în mai puțin de 5% din cazuri. Imipenem și ertapenem pot provoca
convulsii și nu trebuie utilizate pentru tratarea meningitei. Meropenem este sigur pentru această
indicație.

Combinații de β-lactamă / inhibitori de β-lactamază

O abordare a problemei rezistenței mediate de β-lactamază este combinarea β-

lactamelor cu molecule „inhibitoare” (BLIs). „Inhibitorii” clasici includ acid clavulanic,
sulbactam și tazobactam administrat în asociere cu amoxicilină (amoxicilină / clavulanat),
ticarcilină (ticarcilină / clavulanat), ampicilină (ampicilină / sulbactam), piperacilină
(piperacilină / tazobactam) și ceftolozan (ceftolozan / tazobactam). Aceste BLI sunt ele însele β-
lactame și acționează ca inhibitori protejând molecula parteneră ca și compuși sinucigași care
sunt mai ușor hidrolizați decât compusul activ, păstrându-i activitatea antimicrobiană.

Avibactam este primul inhibitor non-β-lactamic al enzimelor β-lactamazice; a fost

dezvoltat recent și combinat cu ceftazidimă (ceftazidimă / avibactam). Combinația pare a fi
stabilă pentru majoritatea ESBL-urilor și a unor enzime carbapenemaze (KPC, OXA-48) din
Enterobacteriaceae.
Chinolone

Grupul de medicamente chinolone inhibă sinteza ADN-ului bacterian prin inhibarea

topoizomerazei IV și ADN-girazei, enzimele responsabile de menținerea răsucirilor super-
elicoidale din ADN.

Chinolonele cu spectru extins, cum ar fi ciprofloxacina, au activitate împotriva

bacteriilor Gram-negative, inclusiv P. aeruginosa, și a unor bacterii Gram-pozitive. Acestea sunt
utile în infecțiile sangvine Gram-negative, infecțiile oaselor și articulațiilor, infecțiile urinare și
ale căilor respiratorii, infecții meningococice, unele boli cu transmitere sexuală precum gonoreea
și uretrita nespecifică datorată Chlamydia trachomatis, precum și în cazurile severe de diareea
„călătorilor”. Noile chinolone orale (de exemplu levofloxacină, moxifloxacină) oferă o
alternativă la β-lactame în tratamentul infecțiilor tractului respirator inferior dobândite în
comunitate și sunt eficiente împotriva S. pneumoniae, H. influenzae și a agenților patogeni
respiratori ‘atipici’. Pot fi deasemenea utilizate în tratamentul tuberculozei.

În multe țări, o proporție mare de E. coli și Klebsiella spp. sunt acum rezistente (>
80%). Rezistența este, de asemenea, o problemă emergentă în rândul Salmonella, Vibrio
cholerae, S. pneumoniae și S. aureus.

Pot apărea tulburări gastro-intestinale, erupții fotosensibile și neurotoxicitate

ocazională. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii și copilăriei și la pacienții care iau
corticosteroizi, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul. Deteriorarea tendonului,
inclusiv ruperea, poate apărea în 48 de ore de la utilizare. Infecțiile cu MRSA și C. difficile din
spitale au fost corelate cu rate mari de prescriere a chinolonelor, în special atunci când tulpina
hipervirulentă O27 de C. difficile a fost endemică în majoritatea spitalelor din Marea Britanie.
Utilizarea este descurajată atunci când este disponibilă o alternativă eficientă. Există îngrijorare
cu privire la prelungirea intervalului QTc și prescrierea concomitentă cu alte medicamente pentru
prelungirea QTc trebuie evitată ori de câte ori este posibil.

Aminoglicozide

Aminoglicozidele (Fig. 8.3) întrerup sinteza proteinelor bacteriene prin inhibarea

funcției ribozomale (citirea ARN-ului mesager și legarea ARN-ului de transfer). Gentamicina și
Tobramicina se administrează parenteral. Acestea sunt extrem de eficiente împotriva multor
organisme Gram-negative, inclusiv Pseudomonas spp. Au efecte sinergice administrate în doze
mici cu peniciline împotriva Enterococcus spp. și Streptococcus viridans și, prin urmare, sunt
adesea utilizate în endocardită. Amikacina are un spectru similar, dar este mai rezistentă la
enzimele modificatoare de aminoglicozide (fosforilare, adenilare sau acetilare) produse de unele
bacterii, în special Enterobacteriaceae producătoare de ESBL. Utilizarea acestuia trebuie limitată
la organismele rezistente la gentamicină.
 Poate să apară nefrotoxicitate și ototoxicitate (vestibulară și auditivă) legate de doză, în
special la vârstnici. Nefrotoxicitatea sporită apare atunci când se administrează și alte
medicamente nefrotoxice și ototoxicitatea sporită când administrarea are loc împreună cu unele
diuretice. Mutația m.1555A> G a fost asociată cu ototoxicitatea gentamicinei, dar pare să apară
la mai puțin de 1% din populația generală. Monitorizarea este necesară pentru a asigura
concentrații terapeutice și non-toxice ale medicamentelor. Administrarea unei singure doze o
dată pe zi este utilizată pentru majoritatea indicațiilor, cu un nivel seric al medicamentului luat la
6-14 ore după doză, urmat de aplicarea unei nomograme adecvate pentru a determina frecvența
ulterioară a dozării (de exemplu, la fiecare 24 sau 48 de ore). Când aminoglicozidele sunt
utilizate pentru endocardită, doze mici sunt prescrise la fiecare 12 ore cu diferite intervale de
nivel țintă pre și post-doză față de o singură doză pe zi. Alternativ, și mai simplu, un nivel pre-
doză poate fi verificat înainte de administrarea medicamentului și se pot face ajustări adecvate
ale medicamentului cu dozele ulterioare. Blocada neuromusculară poate apărea la
medicamentele curariforme și aminoglicozidele trebuie evitate la pacienții cu miastenie gravis.

Glicopeptide

Glicopeptidele sunt active împotriva bacteriilor Gram-pozitive și acționează prin

inhibarea sintezei peretelui celular.

Vancomicina se administrează intravenos pentru MRSA și alte organisme Gram-

pozitive multi-rezistente. Este doar lent bactericid (spre deosebire de β-lactame). Este, de
asemenea, utilizat pentru tratamentul și profilaxia împotriva infecțiilor Gram-pozitive la pacienții
alergici la penicilină. Se administrează în meningita cu S. pneumoniae, în combinație cu alte
antibiotice eficiente, atunci când boala este cauzată de tulpini rezistente la penicilină.

Vancomicina poate provoca ototoxicitate și nefrotoxicitate și, prin urmare, nivelurile

serice pre-doză (minimă) trebuie monitorizate în mod regulat. Nivelurile serice la 1 oră după
doză (vârf) sunt, de asemenea, monitorizate pentru a optimiza eficacitatea medicamentului.
Trebuie avut grijă să se evite extravazarea la locul injectării, deoarece aceasta cauzează necroză
și tromboflebită. Perfuzia prea rapidă poate produce eliberarea simptomatică a histaminei
(sindromul omului roșu).

Teicoplanina este mai puțin nefrotoxică decât vancomicina. Are proprietăți

farmacocinetice mai favorabile, permițând administrarea unei doze o dată pe zi sau de trei ori pe
săptămână. Se administrează intravenos și nivelurile serice pre-doză (minimă) sunt monitorizate
pentru a optimiza eficacitatea.

Lipopeptide

Daptomicina este o lipopeptidă cu un spectru similar cu cel al vancomicinei și este

administrată pe cale intravenoasă. Este utilizată în special pentru infecțiile complicate ale pielii și
ale țesuturilor moi, inclusiv cele cauzate de MRSA, și este, de asemenea, un agent alternativ util
pentru endocardită, infecții osoase și articulare și infecții sangvine Gram-pozitive. Lipopeptidele
cu timpi de eliminare foarte lungi, cum ar fi dalbavancina, sunt utilizate ca terapii cu doză unică
pentru infecții ale pielii și ale țesuturilor moi.

Oxazolidinone

Linezolidul a fost primul agent antibacterian din clasa oxazolidinonelor dezvoltat.

Tedizolid a fost recent aprobat pentru utilizare în infecții ale pielii și ale structurii
pielii. Aceste medicamente acționează prin inhibarea sintezei proteinelor care se leagă de ARN
ribozomal bacterian 23S al subunității 59S, prevenind astfel formarea unui complex funcțional
70S care este esențial pentru translația bacteriană.

Oxazolidinonele sunt active împotriva unei varietăți de agenți patogeni Gram-pozitivi,

inclusiv Enterococcus faecium rezistent la vancomicină (deși au fost raportate organisme
rezistente), MRSA și S. pneumoniae rezistente la penicilină. Aceștia sunt, de asemenea, activi
împotriva streptococilor de grup A și grup B. Experiența clinică cu linezolid a demonstrat
eficacitatea la o varietate de pacienți spitalizați cu infecții severe până la cele care pun viața în
pericol, inclusiv bacteriemie, pneumonie nosocomială, infecții ale pielii și țesuturilor moi și
infecții osoase și articulare. Aceste medicamente pot fi administrate atât intravenos, cât și pe cale
orală și sunt aproape 100% biodisponibile pe cale orală la pacienții cu absorbție gastrointestinală
normală.

Oxazolidinonele interacționează reversibil ca inhibitori neselectivi ai

monoaminooxidazei și au potențialul de a interacționa cu agenți serotoninergici și adrenergici.
Efectele secundare includ tulburări gastro-intestinale, cefalee, erupții cutanate, hipertensiune
arterială, citopenii reversibile, dar potențial severe și raportări ocazionale de neuropatie optică și
periferică la pacienții cărora li se administrează linezolid mai mult de 28 de zile. Tedizolidul este
mai puțin mielotoxic și poate fi administrat o dată pe zi (spre deosebire de linezolid care se
administrează de două ori pe zi). Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei pentru citopenii
și pentru alte efecte adverse grave este obligatorie. Siguranța nu a fost încă demonstrată în timpul
sarcinii, dar linezolidul a fost utilizat cu succes pentru infecții grave la copii.

Tetracicline

Acestea sunt medicamente bacteriostatice care posedă un nucleu hidro-naftacen cu

patru inele (Fig. 8.4). Printre tetracicline se numără tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina și
minociclina. Tigeciclina este o glicilciclină injectabilă care este legată structural de tetracicline.

Tetraciclinele inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin întreruperea funcției

ribozomale (legarea ARN-ului de transfer) și sunt active împotriva bacteriilor Gram-pozitive și
Gram-negative. Tigeciclina este activă împotriva multor organisme rezistente la tetraciclină,
deoarece evită sistemele comune de pompare a efluxului bacterian. Aceasta include enterococi
rezistenți la vancomicină, MRSA și bacili Gram-negativi, cum ar fi Acinetobacter baumannii,
dar nu Pseudomonas sau Proteus spp. Tigeciclina este utilizată din ce în ce mai mult în
combinație cu alte antibiotice (de exemplu, polimixine) pentru tratarea infecțiilor cauzate de
bacterii Gram-negative foarte rezistente, producătoare de carbapenemaze. Indicațiile autorizate
sunt infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi și sepsis intraabdominal. Tigeciclina este, de
asemenea, utilizată pentru tratarea infecțiilor cu spirochete și cu rickettsii și are, de asemenea, un
rol de profilaxie a malariei. Cu toate acestea, o alertă din 2010 a Administrației pentru Alimente
și Medicamente din SUA (FDA) a ridicat îngrijorări cu privire la eficacitatea tigeciclinei în unele
infecții grave (în special pneumonia asociată cu ventilația mecanică) și ar trebui utilizată numai
la sfatul experților. Eficacitatea tetraciclinelor este redusă de antiacide și de terapia orală de
substituție a fierului.

Tetraciclinele sunt, în general, medicamente sigure, dar acestea pot spori insuficiența
renală stabilită sau incipientă, deși doxiciclina este mai sigură decât altele din acest grup.
Acestea provoacă decolorarea maro a dinților în creștere și, prin urmare, nu se administrează
copiilor sau femeilor însărcinate. Fotosensibilitatea apare la aproximativ 1 din 20 de pacienți.
Greața și vărsăturile sunt cele mai frecvente efecte adverse ale tigeciclinei.

Macrolide

Macrolidele inhibă sinteza proteinelor prin întreruperea funcției ribozomale.

Eritromicina are un spectru antibacterian similar (dar nu identic) cu cel al penicilinei și poate fi
util la persoanele cu alergie la penicilină, în special în gestionarea infecțiilor respiratorii
bacteriene. Poate fi administrat pe cale orală sau parenterală, dar aportul oral este asociat cu
efecte secundare gastrointestinale semnificative, în timp ce administrarea intravenoasă este foarte
iritantă și provoacă flebită. Din aceste motive, claritromicina (care are proprietăți
antimicrobiene similare, dar mai puține efecte secundare) este adesea preferată. Aceste
medicamente sunt utile în tratamentul pneumoniilor cauzate de Legionella și Mycoplasma spp.
Sunt eficiente și în tratamentul infecțiilor cauzate de Bordetella pertussis (tuse convulsivă),
Campylobacter și Chlamydia spp. Macrolidele nu sunt de obicei folosite pentru infecții grave sau
care pun viața în pericol, cum ar fi endocardita și meningita.

Alte macrolide includ azitromicina și telitromicina. Au un spectru larg de activitate

care acoperă organisme gram-negative selective (Salmonella, Shigella). În comparație cu
eritromicina, acestea au proprietăți farmacocinetice superioare cu penetrare tisulară și
intracelulară îmbunătățită și un timp de înjumătățire mai lung care permite administrarea unei
singure doze pe zi. S-a exprimat îngrijorarea cu privire la utilizarea azitromicinei în infecțiile
sangvine (bacteriemie) din cauza biodisponibilității serice scăzute. Azitromicina este, de
asemenea, utilizată pentru trahom, holeră și unele infecții cu transmitere sexuală.

Eritromicina și alte macrolide interacționează cu teofilinele, carbamazepina, digoxina și

ciclosporina, necesitând ocazional ajustarea dozei acestor agenți. Diareea, vărsăturile și durerile
abdominale sunt principalele efecte secundare ale eritromicinei (mai puțin cu claritromicina și
azitromicina) ca o consecință a proprietăților prokinetice intestinale ale macrolidelor. Prelungirea
QTc este un efect cardiac recunoscut al macrolidelor și poate duce la sindromul care poate pune
viața în pericol al „torsadei vârfurilor” (vezi p. 1064). Utilizarea concomitentă a altor
medicamente care determină prelungirea QTc trebuie evitată, cu excepția cazului în care este
absolut esențială.

Polimixine (polimixina B, colistimetat de sodiu (polimixina E))

Aceasta este o clasă veche de antibiotice care, până de curând, era rar utilizată în
practica clinică din cauza preocupărilor legate de neuro și nefrotoxicitate. Apariția bacteriilor
gram-negative multidrogrezistente, în special a Enterobacteriaceae producătoare de
carbapenemaze, a dus la utilizarea crescută a medicamentelor din această clasă ca agent de
ultimă instanță, adesea în combinație cu alte antibiotice. Colistimetatul de sodiu (CMS) este un
promedicament inactiv, metabolizat in vivo în componenta activă colistină. Acest lucru
complică strategiile de dozare și crește potențialul de toxicitate. Se consideră că mecanismul
bactericid al polimixinelor este perturbarea membranei celulare bacteriene după legarea de
componenta lipopolizaharidică (LPS). Sunt activi împotriva majorității bacililor Gram negativi
(cu excepția Proteus și Providencia spp.) și sunt administrați intravenos pentru infecții grave.
Recent a fost descrisă rezistența mediată de plasmidă, datorită enzimei fosfoetanolamină MCR-1
care modifică LPS bacteriană, deși în cea mai mare parte la tulpinile veterinare din Asia de Sud
și de Sud-Est.

Fusidat de sodiu

Fusidatul de sodiu are o structură asemănătoare cu cea a sărurilor biliare și este un

inhibitor puternic al sintezei proteinelor bacteriene. Intrarea sa în celule este facilitată de
proprietăți de detergent inerente structurii sale. Este utilizat în principal pentru infecțiile cu S.
aureus producător de penicilinază, cum ar fi osteomielita (este bine concentrată în os) sau
endocardita, și ca agent adjuvant pentru alte infecții stafilococice însoțite de septicemie.
Medicamentul este bine absorbit pe cale orală, dar trebuie administrat în combinație cu un alt
agent stafilococ pentru a preveni rezistența, care poate apărea rapid.

Fusidatul de sodiu cauzează frecvent efecte adverse gastrointestinale și poate fi

ocazional hepatotoxic; cu toate acestea, este, în general, un medicament sigur și poate fi
administrat în timpul sarcinii, dacă este necesar. Se evită utilizarea concomitentă a statinelor.
Fusidatul de sodiu este, de asemenea, disponibil în preparate topice pentru utilizare în afecțiuni
minore ale pielii (impetigo), dar acestea ar trebui evitate pentru a limita riscul apariției
rezistenței.
Sulfonamide și Trimetoprim

Sulfonamidele sunt toate derivate ale prototipului sulfanilamidei și acționează prin

blocarea sintezei timidinei și purinelor prin inhibarea sintezei acidului folic microbian.
Trimetoprimul este o 2,4-diaminopirimidină, care previne reducerea bacteriană a dihidrofolatului
în tetrahidrofolat.

Sulfametoxazolul este utilizat în principal în asociere cu trimetoprim (cotrimoxazol).

Datorită profilului său de efecte adverse, utilizarea în țările dezvoltate a fost în mare parte
limitată la tratamentul și prevenirea infecției cu Pneumocystis jiroveci și a listeriozei; cu toate
acestea, este din ce în ce mai prescris în spitale din nou pentru alte infecții, cum ar fi exacerbările
acute ale bronșitei cronice și ITU, deoarece pare să prezinte un risc relativ mai scăzut de
declanșare a infecției cu C. difficile și rămâne util pentru unele infecții Gram-negative rezistente.
Poate fi administrat și pentru toxoplasmoză și nocardioză. Trimetoprimul singur este adesea
utilizat pentru tratamentul empiric al ITU.

Rezistența la sulfonamide este adesea mediată de plasmidă și rezultă din producerea

unei dihidropteroat sintetază rezistente la sulfonamide. Sulfonamidele potențează acțiunea
anticoagulantelor orale și a unilor agenți hipoglicemici.

Efectele adverse ale cotrimoxazolului se datorează cel mai frecvent componentei

sulfonamidice. Sulfonamidele provoacă prin utilizare prelungită o varietate de erupții cutanate,
inclusiv necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson, trombocitopenie, deficit de
folat și anemie megaloblastică. Ele pot provoca hemoliză la persoanele cu deficit de glucoză-6-
fosfat dehidrogenază și, prin urmare, nu ar trebui utilizate la aceste de persoane. Trimetoprimul
este similar ca structură moleculară cu amiloridul diuretic care economisește potasiul;
monitorizarea funcției renale este necesară atunci când se utilizează trimetoprim sau
cotrimoxazol, în special atunci când pacientului i se prescriu alte medicamente care economisesc
potasiu (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)) și în timpul
tratamentului prelungit pentru a evita hiperkaliemia.

Nitroimidazoli

Acești agenți sunt activi împotriva bacteriilor anaerobe și a unor protozoare patogene.
Cel mai utilizat medicament este metronidazolul (Fig. 8.5). Altele includ tinidazol și
nimorazol. După reducerea grupării lor „nitro” la o grupare nitrohidroxil amino de către
enzimele microbiene, nitroimidazolii provoacă rupturi de catenă în ADN-ul microbian.

Metronidazolul joacă un rol major în tratamentul infecțiilor bacteriene anaerobe, în

special a celor datorate Bacteroides spp. Este, de asemenea, utilizat profilactic în chirurgia
colonului. Poate fi administrat oral, sub formă de supozitor (bine absorbit și ieftin) sau
intravenos (mai scump). Este, de asemenea, tratamentul de primă intenție pentru infecția ușoară
cu C. difficile, amoebiază, giardioză și infecția cu Trichomonas vaginalis.
 Nitroimidazolii pot produce o reacție disulfiram-like administrați împreună cu
consumul de etanol și pot spori efectul anticoagulant al warfarinei; pacienții trebuie avertizați să
nu bea alcool în timpul tratamentului. Acestea sunt tumorigene la animale și mutagene pentru
bacterii, deși carcinogenitatea nu a fost descrisă la om. Utilizarea prelungită provoacă un gust
metalic și polineuropatie. Tratamentele cu doze mari trebuie evitate în timpul sarcinii și în timpul
alăptării, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile.

ALTE ANTIBIOTICE
Clindamicina

Clindamicina nu este utilizată pe scară largă datorită asocierii sale puternice cu infecția
cu C. difficile. Este activă împotriva cocilor Gram-pozitivi, inclusiv împotriva unor stafilococi
rezistenți la penicilină și este un agent util pentru celulita severă streptococică sau stafilococică.
Are efectul suplimentar de inhibare a toxinei 1 (TSTS- 12) care produce sindromul de șoc toxic
stafilococic și a producției de toxină alfa, și are un rol în infecțiile cauzate de S. aureus-secretor
de leucocidină Panton Valentine (PVL). Este activă și împotriva anaerobilor, în special a
speciilor Bacteroides. Se concentrează bine în os și este utilizată pentru osteomielită.

Nitrofurantoin

Nitrofurantoinul este un agent vechi care este încă utilizat pe scară largă ca tratament
oral pentru ITU necomplicată. Este activ pe aproape toți agenții patogeni urinari comuni, cu
excepția Proteus spp., iar rezistența rămâne rară. Este metabolizat pe scară largă, cu o excreție în
urină de doar 20% a componentei active, ceea ce îl face nepotrivit pentru ITU complicată sau
pielonefrită. Greața este principalul efect secundar și există raportări rare de neuropatie
periferică, de obicei la pacienții cu insuficiență renală preexistentă. Poate provoca hemoliză la
pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază și trebuie evitată la aceste categorii de
pacienți.

Mupirocina

Mupirocina previne sinteza ARNului și a proteinelor bacteriene. Este utilizat numai în

administrarea topică, în principal pentru eradicarea nazală a S. aureus, inclusiv MRSA, dar poate
fi utilizat și pentru infecții cutanate minore și pentru tratamentul infecției cateterulului de dializă
peritoneală. Rezistența la nivel înalt la mupirocină în MRSA datorită MupA codificată cu
plasmidă poate duce la eșecul terapiilor topice.

Fosfomicina

Acesta este un antibiotic relativ vechi care a fost utilizat în unele țări europene timp de
mulți ani. Inhibă biosinteza bacteriană a peptidoglicanului. Necesită un sistem funcțional de
transport al zahărului (glucoză-6-fosfat) pentru absorbția de către Enterobacteriaceae, necesitând
astfel modificări a metodelor standard de testare a susceptibilității. Este activă împotriva multor
organisme Gram-pozitive și E. coli, dar multe alte bacterii Gram-negative produc lent o enzimă
(FosA) care este capabilă să distrugă medicamentul. Semnificația clinică a rezistenței mediate de
FosA este neclară. Fosfomicina își păstrează activitatea împotriva multor E. coli producătoare de
ESBL și, prin urmare, face obiectul unui interes reînnoit. Este din ce în ce mai utilizată în Marea
Britanie, în special pentru ITU rezistente, și este disponibilă sub formă orală și intravenoasă.

Rifaximina

Aceasta este o rifamicină cu absorbție gastro-intestinală slabă. Este utilizată în

encefalopatia portosistemică (vezi p. 1297) și în prevenirea diareei călătorilor; poate avea
beneficii pe termen scurt în sindromul intestinului iritabil.

TRATAMENTUL INFECȚIILOR CAUZATE DE ORGANISME

MULTIDROGREZISTENTE
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină

Rezistența la meticilină este mediată prin modificări ale proteinei 2a de legare a

penicilinei de peretele celular, o enzimă care catalizează reticularea peretelui celular, pe care
meticilina sau flucloxacilina nu le poate inhiba. În Marea Britanie, majoritatea infecțiilor cu
MRSA sunt asociate asistenței medicale. Infecțiile necomplicate sunt de obicei asociate cu
catetere sau dispozitive intravasculare; în aceste cazuri, eliminarea liniei venoase (controlul
sursei) ar trebui să facă parte din management. În aproximativ 5% din cazuri, infecția se poate
disemina, cu răspândire pe cale hematogenă la oase, articulații și valve cardiace.

Timp de decenii, medicamentul de primă intenție a fost vancomicina intravenoasă;

pentru eficacitate terapeutică maximă sunt necesare pre-niveluri de 15-20 mg / L. Funcția renală
trebuie atent monitorizată, deoarece vancomicina este nefrotoxică. Tratamentul este de
minimum 2 săptămâni și, pentru infecția complicată, trebuie luată în considerare adăugarea unui
al doilea agent (de exemplu acid fusidic, rifampicină, gentamicină sau ciprofloxacină). Cu toate
acestea, nu există dovezi că acest lucru îmbunătățește rezultatele clinice: recent, un mare studiu
din Marea Britanie cu rifampicină adjuvantă nu a demonstrat niciun beneficiu clinic în infecția
bacteriană stafilococică.

O alternativă la vancomicina intravenoasă este linezolidul, care face parte din clasa
oxazolidanonelor. Avantajul major este că poate fi administrat pe cale orală și nu este nefrotoxic.
Cu toate acestea, poate provoca mielosupresie reversibilă, în special trombocitopenie și, prin
urmare, este necesară monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pe termen mai lung, există
un risc mai mic de neuropatie periferică sau nevrită optică.
 În timp ce MRSA este observat în principal în Marea Britanie în asociere cu dispozitive
intravasculare, în SUA a fost descris ca determinând frecvent infecții severe ale pielii și ale
țesuturilor moi. Tratamentul empiric include, prin urmare, antibiotice, cum ar fi linezolid,
clindamicină sau cotrimoxazol.

Enterococci rezistenți la Vancomicină

Rezistența la vancomicină a enterococilor este mediată prin modificări ale

precursorului peptidoglicanului de la D-Ala-D-Ala la D-Ala-D-Lac, prevenind legarea
glicopeptidelor (vancomicină și teicoplanină) de acești precursori ai peretelui celular și inhibând
sinteza peretelui celular. Majoritatea infecțiilor cauzate de enterococi rezistenți la vancomicină
(VRE) sunt asociați asistenței medicale. Acest organism are o virulență scăzută, dar este dificil
de tratat și, cu excepția endocarditei infecțioase, infecția cu VRE are în general consecințe
reduse. Locurile mai frecvente de infecție sunt căile urinare și biliare. Singurul tratament oral
este linezolid; opțiunile intravenoase sunt reprezentate de daptomicină și tigeciclină.

Pseudomonas rezistentă la Carbapeneme

Cea mai frecventă cauză a rezistenței la carbapeneme a Pseudomonas este expresia

crescută a sistemelor de eflux sau impermeabilitatea crescută datorită scăderii expresiei porinei.
Cel mai frecvent, Pseudomonas rezistent la carbapenem provoacă infecții legate de dispozitive
sau infecții ale tractului respirator inferior. Dacă boala este monorezistentă, opțiunile de
tratament includ ciprofloxacină, gentamicină, ceftazidină și piperacilină / tazobactam
(tazocin). Cu toate acestea, adesea, izolatele sunt multidrogrezistente, cu excepția colistinului
intravenos. Acesta trebuie dozat în mod corespunzător și trebuie recoltate niveluri
premedicamentoase, pentru a reduce la minimum riscul de nefrotoxicitate și neurotoxicitate. Mai
recent, ceftolazonă / tazobactam a devenit disponibilă și este eficientă împotriva Pseudomonas
multidrogrezistente, fiind de asemenea și mai puțin toxică decât colistina.

Enterobacteriacee care produc β-lactamază cu spectru extins

ESBL sunt enzime inactivate care conferă rezistență la majoritatea antibioticelor β-

lactamice, inclusiv peniciline, cefalosporine și aztreonam. În Marea Britanie, E. coli
producătoare de ESBL de tip CTX-M-15 a apărut brusc în 2004 și aproximativ 15% din toate
izolatele bacteriene de E. coli sunt acum producătoare de ESBL. Alte Enterobacteriaceae, cel mai
frecvent K. pneumoniae, pot fi, de asemenea, producătoare de ESBL. Cele mai frecvente locuri
de infecție pentru Enterobacteriaceaele producătoare de ESBL sunt tractul urinar și, mai rar,
tractul gastro-intestinal sau hepatobiliar. Pentru ambele organisme, aceste izolate sunt adesea
multirezistente și pot exprima rezistență la antibiotice precum ciprofloxacina, cotrimoxazolul și
gentamicina. Pilonul principal al tratamentului este un carbapenem, fie meropenem intravenos
de trei ori pe zi, fie, dacă se ia în considerare OPAT, ertapenem intravenos o dată pe zi.
Opțiunile potențiale de economisire a carbapenemului includ amikacină intravenoasă sau
temocilină intravenoasă, dar potrivirea acestor alegeri depinde de locurile de infecție. Chiar și
atunci când organismul infectant se dovedește a fi susceptibil la peniciline prin concentrația
minimă inhibitoare (CMI), trebuie utilizat un carbapenem, deoarece piperacilina / tazobactamul
s-a dovedit a fi inferior carbapenemelor într-un studiu recent.

Enterobacteriaceae rezistente la Carbapenem

Rezistența la carbapeneme este mediată prin producerea de enzime care inactivează

carbapenemele, împreună cu majoritatea beta-lactamicelor, și de aceea se numesc
carbapenemaze. La fel ca Enterobacteriaceaele producătoare de ESBL, Enterobacteriaceaele
(CRE) rezistente la carbapeneme cauzează cel mai frecvent ITU. La nivel mondial, cele mai
frecvente cinci tipuri de carbapenemaze sunt K. pneumoniae carbapenemaza (KPC), New Delhi
metallo-β-lactamaza (NDM), Verona integron-codificată metallo-β-lactamaza (VIM),
imipenemaza metallo-β-lactamaza (IMP) și oxacilina carbapenemaza (OXA). În Marea Britanie,
cele mai comune tipuri de CRE sunt OXA-48, NDM și KPC. Izolatele rezistente la carbapeneme
cu producție de OXA-48 sau KPC pot fi sensibile la chinolone și aminoglicozide, astfel încât alte
opțiuni terapeutice utilizate în mod obișnuit sunt disponibile pentru tratament. A fost raportată
rezistență la ceftazidină / avibactam cele care produc KPC și OXA-48, dar rămâne rară. Izolatele
care produc NDM-uri tind să fie panrezistente, cu excepția colistinei, fosfomicinei și
tigeciclinei. Testarea sensibilității pentru fiecare dintre aceste medicamente împotriva izolatelor
CRE nu este bine standardizată. Analiza genetică sugerează că Klebsiella este intrinsec rezistentă
la fosfomicină și că heterorezistența la colistin și tigeciclină pot apărea în timpul terapiei. În
aceste circumstanțe, colistina este pilonul principal al tratamentului, cu tigeciclina și uneori
fosfomicina utilizate ca terapie adjuvantă, în funcție de datele de susceptibilitate. Meropenemul,
administrat în bolus sau perfuzie, este, de asemenea, benefic ca terapie țintită atunci când
organismele demonstrează sensibilitate intermediară, după cum reiese dintr-un CMI de 8-16 mg /
L. Prin urmare, înțelegerea mecanismelor de producție a CRE este utilă atunci când alegeți
diferite opțiuni de tratament.

Echilibrul hidro-electrolitic și acido-bazic

Competențe esențiale și cunoștințe

Învățarea despre dezechilibrele hidro-electrolitice și fiziologia acido-bazică poate fi o

experiență descurajantă atât pentru studenții la medicină, cât și pentru medicii practicanți. Cu
toate acestea, aceste tulburări formează unele dintre cele mai frecvente prezentări la spital și pot
complica o gamă largă de alte afecțiuni, astfel încât toți medicii trebuie să aibă încredere atunci
când se adresează acestora.

Acest capitol trece în revistă fiziologia care stă la baza echilibrului normal al fluidelor,
electroliților și acido-bazic și discută tulburările chimiei sângelui cauzate de factori dietetici,
afecțiuni medicale subiacente și tratamente medicale. Aceste dezechilibre pot fi acute sau
cronice, pot avea diferite grade de severitate și pot fi sau nu parțial compensate de mecanismele
de reglare ale organismului.

Abilitățile cheie pe care trebuie să le stăpânească studenții includ:

• evaluarea cuprinzătoare a echilibrului hidric al pacientului și câștigarea încrederii în

prescrierea adecvată a fluidelor intravenoase și a diureticelor
• dezvoltarea unei abordări diagnostice adecvate a anomaliilor electroliților obișnuiți,
inclusiv sodiu și potasiu
• înțelegerea implicațiilor unui pH sanguin anormal și diagnosticarea cauzelor comune ale
acidozei și alcalozei.

Aceste abilități pot fi cel mai bine învățate prin experiență - în special prin evaluarea
pacienților care se prezintă la secția de urgență a spitalului sau care au fost internați în unitățile
de terapie intensivă. Profitați de ocazie pentru a revizui fișele pacienților în care se pot citi date
despre echilibrul fluidelor pacienților în gărzi și încercați (cu supraveghere) să exersați
prescrierea adecvată a fluidelor intravenoase. Revedeți rezultatele analizelor gazelor din sânge și
rezolvați orice anomalii arătate.

ABILITĂȚI CLINICE PENTRU ECHILIBRUL HIDRO-ELECTROLITIC ȘI ACIDO-BAZIC

Evaluarea echilibrului hidric al unui pacient este o abilitate cheie pentru toți medicii, care
necesită abilități clinice în luarea istoricului (Caseta 9.1), examinarea (figura de la baza acestei
pagini) și interpretarea datelor (Caseta 9.2). Mulți pacienți sunt hipovolemici la internarea în
spital ca urmare a unei boli acute. Algoritmul de la pagina 182 ajută la luarea deciziilor cu privire
la terapia intravenoasă cu lichide la acești de pacienți. Alții vor prezenta semne ale volumului
extracelular crescut și necesită terapie diuretică (vezi p. 173).

Evaluarea tulburărilor echilibrului acido-bazic

Analiza gazelor arteriale sau venoase se efectuează cu ușurință în majoritatea spitalelor

folosind analizoare de masă pentru sânge (Fig. 9.1), care măsoară:

• PH-ul sângelui
• Presiunea parțială a dioxidului de carbon (PCO2) și a oxigenului (O2)
• Excesul de bază calculat (BE) și bicarbonatul (HCO3)
• Electroliții sangvini inclusiv concentrațiile de sodiu și potasiu
• Alte molecule care includ glucoza și lactatul

Aceste informații sunt vitale în evaluarea insuficienței respiratorii, a bolilor critice

(eșecul de a menține pH-ul sanguin în intervalul normal este adesea un marker prognostic slab),
precum și a tulburărilor cronice care afectează homeostazia acido-bazică.
O abordare treptată a interpretării analizelor gazelor din sânge este prezentată în Fig.
9.2. Întotdeauna merită să parcurgeți complet un raport de analiză a gazelor din sânge, care să
descrie toate anomaliile prezente, înainte de a cuprinde diferitele anomalii împreună într-o
descriere completă.

APA ȘI ELECTROLIȚII
La persoanele sănătoase normale, apa corporală totală constituie 50-60% din greutatea
corporală la bărbați și 45-50% la femei. La un bărbat sănătos de 70 kg, apa totală din corp este
de aproximativ 42 L. Aceasta este conținută în trei compartimente majore:

• Lichid intracelular (28 L, aproximativ 35% din greutatea corporală)

• Lichid extracelular - lichidul interstițial care scaldă celulele (9,4 L, aproximativ 12%)
• Plasmă (tot extracelulară) (4,6 L, aproximativ 4-5%).
În plus, cantități mici de apă sunt conținute în os, în țesutul conjunctiv dens și în
secreții epiteliale, cum ar fi secrețiile digestive și lichidul cefalorahidian (LCR).

Fluidele intracelulare și interstițiale sunt separate de membrana celulară; lichidul

interstițial și plasma sunt separate de peretele capilar (Fig. 9.3). În absența solvitului, moleculele
de apă se mișcă aleatoriu și în număr egal în ambele direcții pe o membrană semipermeabilă. Cu
toate acestea, dacă este adăugat solvit pe o parte a membranei, forțele de coeziune
intermoleculare reduc activitatea moleculelor de apă. Ca urmare, apa tinde să rămână în
compartimentul care conține solviți, deoarece există o mai mică difuzie liberă pe membrană.
Această capacitate de a reține apa în compartiment poate fi măsurată ca presiune osmotică.

Presiunea osmotică

Presiunea osmotică este principalul determinant al distribuției apei între cele trei
compartimente majore. Concentrațiile principalelor substanțe dizolvate în compartimente diferă,
fiecare având un singur solvit care este limitat în primul rând la compartimentul respectiv și, prin
urmare, determină presiunea osmotică:

• Lichidul intracelular conține în principal potasiu (K+) (majoritatea Mg2 + intracelular

este legat și inactiv din punct de vedere osmotic).
• În compartimentul extracelular, sărurile de Na+ predomină în fluidul interstițial, iar
proteinele în plasmă.
Reglarea volumului plasmatic este oarecum mai complicată din cauza tendinței
proteinelor plasmatice de a reține apa în spațiul vascular printr-un efect oncotic care este parțial
contrabalansat de presiunea hidrostatică din capilare generată de contracția cardiacă (vezi Fig.
9.3). Compoziția fluidelor intracelulare și extracelulare este prezentată în Caseta 9.3.

Solviții activi din punct de vedere osmotic nu pot părăsi liber compartimentul lor.
Peretele capilar, de exemplu, este relativ impermeabil la proteinele plasmatice, iar membrana
celulară este „impermeabilă” la Na+ și K+ deoarece pompa Na+ / K+ -adenozin trifosfatază
(ATPază) restricționează în mare măsură Na+ la fluidul extracelular și K+ la fluidul intracelular.
Prin contrast, Na+ traversează liber peretele capilar și atinge concentrații similare în interstițiu și
plasmă; ca urmare, nu contribuie la distribuția fluidelor între aceste compartimente. În mod
similar, ureea traversează atât peretele capilar, cât și membrana celulară și este inactivă din punct
de vedere osmotic. Astfel, reținerea ureei în insuficiența renală nu modifică distribuția apei totale
din corp.

Depozitele de Na+ din corp sunt determinantul principal al volumului de lichid

extracelular. Astfel, volumul extracelular - și, prin urmare, perfuzia tisulară - sunt menținute prin
modificări adecvate ale excreției de Na+. De exemplu, dacă aportul de Na+ este crescut, Na+
suplimentar va fi inițial adăugat la fluidul extracelular. Creșterea asociată a osmolalității
extracelulare va face ca apa să iasă din celule, ducând la expansiunea volumului extracelular.
Echilibrul se restabilește prin excreția excesului de Na+ în urină.

Distribuirea diferitelor tipuri de lichid de înlocuire

Figura 9.4 prezintă efectele relative asupra compartimentelor prin adăugarea de volume
identice de apă, soluție salină și soluții coloidale. Un litru de apă administrat intravenos sub
formă de glucoză 5% (care este metabolizat rapid pentru a genera energie, apă și dioxid de
carbon) este distribuit în mod egal în toate compartimentele, în timp ce aceeași cantitate de 0,9%
soluție salină rămâne în compartimentul extracelular. Acesta din urmă este astfel tratamentul
corect pentru depleția extracelulară a apei - sodiul păstrând apa în acest compartiment.
Adăugarea a 1 L de coloid cu presiunea sa oncotică ridicată rămâne în compartimentul vascular
și a fost un tratament pentru hipovolemie, deși în general se folosește 0,9% soluție salină.

Reglarea volumului extracelular

Volumul extracelular este determinat de concentrația de sodiu. Reglarea volumului

extracelular depinde de un control strict al echilibrului de sodiu, care este exercitat de rinichii
normali (Fig. 9.5). Excreția renală de Na+ variază direct în funcție de volumul circulant efectiv.
La un om de 70 kg, fluidul plasmatic constituie o treime din volumul extracelular (4,6 L); din
aceasta, 85% (3,9 L) se află în circulația venoasă și doar 15% (0,7 L) se află în artere.

Plenitudinea compartimentului vascular arterial (volumul sanguin arterial efectiv,

EABV) este determinantul principal al excreției renale de sodiu și apă: adică volumul circulator
efectiv în scopul menținerii homeostaziei fluidelor corporale.

Plenitudinea compartimentului arterial depinde de o relație între debitul cardiac și

rezistența arterială periferică. Astfel, diminuarea EABV este inițiată de o scădere a debitului
cardiac sau o scădere a rezistenței arteriale periferice (o creștere a capacității de susținere a
arborelui vascular arterial). Când EABV este extins, excreția urinară de Na+ este crescută și
poate depăși 100 mmol / L. Prin contrast, urina poate fi practic fără Na+ în prezența depleției
EABV și a unei funcții renale normale.
 Aceste modificări ale excreției de Na+ pot rezulta din alterări atât a sarcinii filtrate,
determinată în primul rând de rata de filtrare glomerulară (RFG), cât și a reabsorbției tubulare,
care este afectată de mai mulți factori. În general, modificările reabsorbției tubulare constituie
principalul răspuns adaptiv la fluctuațiile volumului circulant efectiv. Cum se întâmplă acest
lucru poate fi apreciat din Caseta 9.4 și Fig. 9.6 și din Fig. 36.3, care descrie locurile și factorii
determinanți ai reabsorbției segmentare de Na+. Deși ansa Henle și tubii distali aduc o
contribuție generală majoră la manipularea netă a Na+, transportul în aceste segmente variază în
principal cu cantitatea de Na+ livrată; adică reabsorbția este dependentă de flux. În comparație,
reglarea neurohumorală a reabsorbției Na+ în funcție de nevoile corpului are loc în primul rând
în tubii proximali și canalele colectoare. Bolile asociate cu funcționarea defectuoasă a fiecărei
secțiuni a tubului sunt prezentate în Caseta 9.5.

Reglarea neurohormonală a volumului extracelular

Aceasta este mediată de receptori de volum care simt modificări ale EABV, mai
degrabă decât modificări ale concentrației de sodiu. Acești receptori sunt distribuiți atât în
țesuturile renale, cât și în cele cardiovasculare.

• Receptori intrarenali. Receptorii din pereții arteriolelor glomerulare aferente răspund,

prin intermediul aparatului juxtaglomerular, la modificări ale perfuziei renale și
controlează activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (vezi p. 1347). În plus,
concentrația de sodiu în tubul distal și activitatea nervoasă simpatică modifică eliberarea
reninei din celulele juxtaglomerulare. Prostaglandinele I2 și E2 sunt, de asemenea,
generate în rinichi ca răspuns la angiotensina II, acționând pentru menținerea RFG și a
excreției de sodiu și apă și modulând efectul acestui hormon de reținere a sodiului.

• Receptori extrarenali. Aceștia sunt situați în arborele vascular din atriul stâng și în
venele toracice majore, precum și în sinusul carotidian și arcada aortică. Acești receptori
de volum răspund la o ușoară reducere a volumului circulant efectiv și acest lucru are ca
rezultat creșterea activității nervoase simpatice și o creștere a catecolaminelor. În plus,
receptorii de volum din atrii controlează eliberarea unui puternic hormon natriuretic -
peptidul natriuretic atrială (ANP) - din granule situate în pereții atriali (vezi p. 1346).

Receptorii arteriali de înaltă presiune (carotidă, arc aortic, aparat juxtaglomerular) predomină
asupra receptorilor de volum cu presiune scăzută în controlul volumului la mamifere.

Aldosteronul și eventual ANP sunt responsabile de variațiile zilnice ale excreției de Na+, prin
capacitatea lor respectivă de a crește și diminua reabsorbția Na+ în canalele colectoare.

• Un exces de sare, de exemplu, duce la o creștere a volumului circulator și extracelular

efectiv, crescând atât presiunea de perfuzie renală, cât și presiunea de umplere atrială și
arterială. Creșterea presiunii de perfuzie renală reduce secreția de renină și ulterior cea de
angiotensină II și aldosteron (vezi Fig. 36.6), în timp ce creșterea presiunii de umplere
 atrială și arterială crește eliberarea de ANP. Acești factori se combină pentru a reduce
reabsorbția Na+ în canalul colector, favorizând astfel excreția excesului de Na+.

• În contrast, la pacienții cu un aport scăzut de Na+ sau la cei care au depleție de volum ca
urmare a vărsăturilor sau diareei, scăderea consecutivă a volumului eficient crește
activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și reduce secreția de ANP. Efectul
net este reabsorbția sporită a Na+ în canalele colectoare, ducând la o scădere a excreției
de Na+. Aceasta crește volumul extracelular spre normal.

În prezența unei hipovolemii mai accentuate, o scădere a RFG duce la o creștere a

reabsorbției Na+ în tubul proximal și în ramura ascendentă subțire a ansei Henle, ceea ce
contribuie la retenția Na+. Acest lucru este cauzat de o activitate simpatică îmbunătățită care
acționează direct asupra rinichilor și indirect, stimulând secreția de renină / angiotensină II (vezi
Fig. 9.5B) și eliberarea non-osmotică a hormonului antidiuretic (ADH), numit și vasopresină.
Fenomenul de natriureză de presiune poate fi apărarea finală împotriva modificărilor volumului
circulant efectiv. Hipovolemia persistentă marcată duce la hipotensiune arterială sistemică și
absorbția crescută a sării și a apei în tubii proximali și ramura ascendentă a ansei Henle. Acest
proces este parțial mediat de modificări ale presiunii hidrostatice interstițiale renale și de
producția locală de prostaglandine și oxid nitric. Episoadele recurente de hipovolemie pot duce,
în timp, la boli renale cronice (BCR), cum ar fi în sindromul descris recent nefropatie
mezoamericană, în care episoadele recurente de stres termic sunt considerate a fi o cauză pentru
această patologie la muncitorii agricoli de sex masculin tineri până la vârsta mijlocie, de-a lungul
coastei Pacificului în America Centrală.

Reglarea volumului în condiții de edem

Sodiul și apa sunt reținute în ciuda volumului extracelular crescut în condiții edematoase,
cum ar fi insuficiența cardiacă, ciroza hepatică și hipoalbuminemia. În acest context principalul
mediator al retenției de sare și apă este conceptul de subumplere arterială datorită fie scăderii
debitului cardiac, fie a rezistenței arteriale periferice reduse. Subumplerea arterială în aceste
condiții duce la reducerea presiunii sau întinderii (adică „descărcarea” receptorilor de volum
arterial), care are ca rezultat activarea sistemului nervos simpatic, activarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron și eliberarea non-osmotică a ADH. Acești mediatori neurohumorali
promovează retenția de sare și apă în fața volumului extracelular crescut (vezi Fig. 9.5A).

Mecanismul scăderii afectate de acțiunile aldosteronului și rezistența la ANP

Activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron nu numai că este crescută în

afecțiuni edematoase, cum ar fi insuficiența cardiacă, ciroză hepatică și hipoalbuminemie, dar și
acțiunea aldosteronului este mai persistentă decât la subiecții normali și la pacienții cu
hiperaldosteronism primar (sindromul Conn), care au secreție crescută de aldosteron (vezi p.
606).
 La subiecții normali, dozele mari de mineralocorticoizi cresc inițial retenția renală de
sodiu, astfel încât volumul extracelular este crescut cu 1,5-2 L. Cu toate acestea, retenția renală
de sodiu încetează, echilibrul de sodiu este restabilit și nu există un edem detectabil. Această
evadare din retenția de sodiu mediată de mineralocorticoizi explică de ce edemul nu este o
trăsătură caracteristică a hiperaldosteronismului primar. Evadarea este dependentă de o expunere
crescută la sodiu la locul de acțiune al aldosteronului în canalele colectoare. Expunerea crescută
la sodiu la nivel distal se realizează prin supraumplere arterială mediată de volum extracelular
ridicat. Acest lucru suprimă activitatea simpatică și generarea de angiotensină II și crește
eliberarea cardiacă a ANP rezultând creșterea presiunii de perfuzie renală și a RFG. Rezultatul
net al acestor evenimente este reducerea absorbției de sodiu în tubii proximali și creșterea livrării
distale de sodiu, care copleșește acțiunile de reținere a sodiului ale aldosteronului.

La pacienții cu afecțiunile edematoase descrise, cum ar fi insuficiența cardiacă, evadarea

din acțiunile de reținere a sodiului ale aldosteronului nu are loc și, prin urmare, continuă să rețină
sodiul ca răspuns la aldosteron. În consecință, au natriureză substanțială atunci când li se
administrează spironolactonă, care blochează receptorii mineralocorticoizi. Stimularea alfa-
adrenergică și creșterea angiotensinei II cresc transportul de sodiu în tubul proximal, iar perfuzia
renală și RFG reduse cresc și mai mult absorbția de sodiu din tubii proximali, prezentând mai
puțin sodiu și apă în fluidul tubular. Expunerea la sodiu în porțiunea distală a nefronului și, prin
urmare, în canalul colector, este redusă. În mod similar, eliberarea crescută de ANP cardiac în
aceste condiții necesită o concentrație optimă de sodiu la locul acțiunii sale în canalul colector
pentru efectele sale natriuretice dorite. Scăderea livrării de sodiu în canalul colector este, prin
urmare, explicația cea mai probabilă pentru retenția persistentă de sodiu mediată de aldosteron,
absența fenomenului de evacuare și rezistența la peptidele natriuretice la acești pacienți (vezi Fig.
9.5B).

Reglarea excreției apei

Homeostazia apei corpului este afectată de sete și de funcțiile de concentrare și de diluare

a urinei a rinichiului. Acestea, la rândul lor, sunt controlate de osmoreceptori intracelulari, în
principal în hipotalamus, într-o oarecare măsură de receptori de volum în vasele de capacitanță
aproape de inimă și prin sistemul renină-angiotensină. Dintre acestea, controlul major și cel mai
bine înțeles este prin osmoreceptori. Modificări ale concentrației plasmatice de Na+ și ale
osmolalității sunt resimțite de osmoreceptori care influențează atât setea, cât și eliberarea ADH
(vasopresina) din nucleii supraoptici și paraventriculari ai hipotalamusului anterior.

ADH joacă un rol central în concentrarea urinară prin creșterea permeabilității la apă a
canalelor colectoare corticale și medulare normal impermeabile. Există trei receptori majori
cuplați cu proteina G pentru vasopresină (ADH):

• V1A găsit în celulele musculare netede vasculare: activarea induce vasoconstricție.

 • V1B în hipofiza anterioară și la nivelul întregului creier: aceasta mediază efectul ADH
asupra hipofizei, ducând la eliberarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

• Receptorii V2 din celulele principale ale tubului contort distal al rinichiului și canalele
colectoare: acestea mediază răspunsul ADH.

Capacitatea ADH de a crește osmolalitatea urinei este legată indirect de transportul în ramura
ascendentă a ansei Henle, care reabsorbe NaCl fără apă. Acest proces, care este pasul principal în
mecanismul de contracurent, are două efecte: face ca fluidul tubular să se dilueze și să se
concentreze interstițiul medular. În absența ADH, o cantitate mică de apă este reabsorbită în
canalele colectoare și se elimină o urină diluată. Prin contrast, prezența ADH favorizează
reabsorbția apei în canalele colectoare în prezența gradientului osmotic favorabil dintre lichidul
tubular și interstițiul mai concentrat. Ca urmare, există o creștere a osmolalității urinei și o
scădere a volumului de urină.

Canalul colector cortical are două tipuri de celule (vezi și p. 1343) cu funcții foarte diferite:

• Celulele principale (aproximativ 65%) au canale de sodiu și potasiu în membrana apicală

și, ca în toate celulele care reabsorb sodiu, au și pompele de Na+ / K+ -ATPaze în
membrana basolaterală.

• În comparație, celulele intercalate nu transportă NaCl (deoarece au un nivel mai scăzut al

activității Na+ / K+ -ATPazei), dar joacă un rol în manipularea hidrogenului și a
bicarbonatului și în reabsorbția potasiului în stările de epuizare a potasiului.

Creșterea permeabilității apei în canalele colectoare indusă de ADH are loc în principal în
celulele principale. ADH acționează asupra receptorilor V2 (vasopresină) localizați pe suprafața
bazolaterală a celulelor principale, rezultând activarea adenilat ciclazei. Acest lucru duce la
activarea protein kinazei și la vezicule citoplasmatice pre-formate care conțin canale de apă
unice (numite acqaporine) care se deplasează către și apoi sunt introduse în membrana luminală.
Canalele de apă se întind pe membrana luminală și permit mișcarea apei în celule în prezența
unui gradient osmotic favorabil (Fig. 9.7). Această apă este apoi readusă rapid în circulația
sistemică prin membrana basolaterală. Când efectul ADH s-a terminat, canalele de apă sunt
îndepărtate din membrana luminală prin endocitoză și returnate în citoplasmă. Un defect în orice
etapă a acestei căi, cum ar fi atașarea ADH la receptorul său sau funcția canalului de apă, poate
provoca rezistență la acțiunea ADH și o creștere a debitului de urină. Această tulburare se
numește diabet insipid nefrogen.

Osmolalitatea plasmei

Pe lângă influențarea ratei de excreție a apei, ADH joacă un rol central în osmoreglare,
deoarece eliberarea sa este direct afectată de osmolalitatea plasmatică. La o osmolalitate
plasmatică de < 275 mosmol / kg, care reprezintă de obicei o concentrație plasmatică de Na+ <
135-137 mmol / L, în esență nu există ADH circulant. Cu toate că osmolalitatea plasmatică
crește peste acest prag, secreția de ADH crește progresiv.

Două exemple simple vor ilustra mecanismele de bază ale osmoreglării, care este atât de
eficientă încât concentrația plasmatică de Na+ este menținută în mod normal la 1-2% din
valoarea sa inițială.

• Ingerarea unei cantități de apă duce la o reducere inițială a osmolalității plasmatice,

diminuând astfel eliberarea de ADH. Reducerea care rezultă din reabsorbția apei în
ductele colectoare permite excesului de apă să fie excretat într-o urină diluată.

• Pierderea de apă rezultată din transpirație este urmată, în ordine, de o creștere atât a
osmolalității plasmatice, cât și a secreției de ADH, reabsorbție sporită a apei și excreția
adecvată a unui volum mic de urină concentrată. Acest efect renal al ADH minimizează
pierderile suplimentare de apă, dar nu înlocuiește deficitul de apă existent. Astfel,
osmoregularea optimă necesită o creștere a aportului de apă, care este mediată de o
stimulare simultană a setei. Importanța setei poate fi ilustrată și prin studii efectuate la
pacienți cu diabet insipid central, care au deficit de ADH. Acești pacienți se plâng adesea
de poliurie marcată, care este cauzată de scăderea reabsorbției apei în canalele colectoare.
Cu toate acestea, ei nu devin de obicei hipernatremici, deoarece pierderea de apă pe cale
urinară este compensată de mecanismul setei.

Osmoreglarea versus reglarea volumică

O concepție greșită obișnuită este că reglarea concentrației plasmatice de Na+ este strâns
corelată cu reglarea excreției de Na+. Este, totuși, legată de reglarea volumului, care are senzori
și efectori diferiți (receptori de volum) față de cei implicați în echilibrul apei și osmoreglare
(osmoreceptori).

Rolurile acestor două căi ar trebui luate în considerare separat în momentul evaluării
pacienților.

• O cantitate de apă este excretată rapid (în 4-6 ore) prin inhibarea eliberării de ADH, astfel
încât să existe o reabsorbție scăzută sau nici o reabsorbție a apei în canalele colectoare.
Acest proces este în mod normal atât de eficient încât reglarea volumului nu este afectată
și nu există nicio modificare în eliberarea ANP sau în activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Astfel, o urină diluată este excretată și există puține modificări
în excreția de Na+.
 • În schimb, administrarea de soluție salină 0,9%, determină o creștere a volumului, dar
nicio modificare a osmolalității plasmatice. În acest context, secreția de ANP este
crescută, secreția de aldosteron este redusă și secreția de ADH nu se modifică. Efectul net
este excreția adecvată a excesului de Na+ într-o urină relativ izo-osmotică.

În unele cazuri, atât volumul, cât și osmolalitatea sunt modificate și ambele căi sunt activate.
De exemplu, dacă o persoană cu funcție renală normală mănâncă chipsuri sau alune sărate fără să
bea apă, excesul de Na+ va crește osmolalitatea plasmatică, ducând la mișcarea osmotică a apei
din celule și la creșterea volumului extracelular. Creșterea osmolalității va stimula atât eliberarea
de ADH, cât și setea (principalul motiv pentru care multe restaurante și baruri furnizează
alimente sărate gratuite), în timp ce hipervolemia va spori secreția de ANP și o va suprima pe cea
de aldosteron. Efectul net este excreția crescută de Na+ fără apă.

Acest principiu al căilor separate ale volumului și osmoreglării este, de asemenea, evident în
sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH). Pacienții cu SIADH (vezi p.
643) au excreția de apă afectată și hiponatremie (de diluție) cauzată de prezența persistentă a
ADH. Cu toate acestea, eliberarea de ANP și aldosteron nu este afectată și, prin urmare,
manipularea Na+ rămâne intactă. Aceste descoperiri au implicații în corectarea hiponatremiei în
acest context, care necesită inițial restricționarea aportului de apă. ADH este, de asemenea,
secretat de stimuli non-osmotici, cum ar fi stresul (de exemplu, intervenții chirurgicale, traume),
volumul circulator efectiv redus semnificativ (de exemplu, insuficiență cardiacă, ciroză
hepatică), tulburări psihiatrice și greață, indiferent de osmolalitatea plasmatică. Acesta este
mediat de efectele hiperactivității simpatice asupra nucleilor supraoptici și paraventriculari. În
plus față de retenția de apă, eliberarea de ADH în aceste condiții promovează vasoconstricția
datorită activării receptorilor V1A (vasopresină) distribuiți în celulele musculare netede
vasculare.

Volum extracelular crescut

Creșterea volumului extracelular apare în numeroase stări de boală. Semnele fizice

depind de distribuția volumului în exces și de creșterea la nivel local sau sistemic. Conform
principiilor Starling, distribuția depinde de:

• Complianța venoasă, care determină capacitanța compartimentului sanguin și astfel

presiunea hidrostatică

• Permeabilitatea capilară

• Presiunea oncotică – dependentă în principal de albumina serică

• Drenajul limfatic
 În funcție de acești factori, acumularea de lichide poate duce la extinderea volumului
interstițial, a volumului de sânge sau a ambelor.

Trăsături clinice
Edemul periferic este cauzat de expansiunea volumului extracelular cu cel puțin 2 L
(15%). Gleznele sunt în mod normal prima parte a corpului afectată. Edemul poate fi observat la
nivelul feței, în special dimineața, sau dacă pacientul este în pat, edemul se poate acumula în
zona sacrală. Extinderea volumului interstițial determină, de asemenea, edem pulmonar, efuziuni
pleurale, revărsat pericardic și ascită. Extinderea volumului sanguin determină o presiune
venoasă jugulară crescută, cardiomegalie, sunete cardiace supradăugate și cracmente bazale,
precum și o tensiune arterială crescută.

Etiologie
Extinderea volumului extracelular se datorează retenției renale de NaCl. Consumul
crescut de sare nu determină în mod normal expansiunea volumului datorită mecanismelor
homeostatice rapide care măresc excreția de sare. Cu toate acestea, o perfuzie intravenoasă
rapidă cu un volum mare de soluție salină va determina expansiunea volumului.

Insuficiența cardiacă

Reducerea debitului cardiac și scăderea consecutivă a volumului circulator efectiv și a

umplerii arteriale duc la activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, eliberarea non-
osmotică a ADH și creșterea activității nervilor simpatici renali prin receptorii de volum și
baroreceptori (vezi Fig. 9.5B). Suprasolicitarea simpatică crește, de asemenea, indirect, ADH și
răspunsul sistemului renină-angiotensină-aldosteron în aceste condiții. Efectul cumulativ al
acestor mediatori are ca rezultat creșterea rezistenței arteriolare periferice și renale și a retenției
de apă și sodiu. Acești factori duc la expansiunea volumului extracelular și la creșterea presiunii
venoase, provocând formarea edemului.

Ciroza hepatică

Mecanismul este complex, dar implică vasodilatație periferică, datorită creșterii generării
de oxid nitric, rezultând reducerea EABV și umplerea arterială. Aceasta duce la activarea unui
lanț de evenimente comune și la alte afecțiuni cu vasodilatație periferică marcată și insuficiență
cardiacă (vezi Fig. 9.5). Efectul cumulativ are ca rezultat creșterea retenției de apă și sodiu și
formarea edemului.

Sindromul nefrotic

Edemul interstițial este o descoperire clinică obișnuită prin hipoalbuminemie, în special

în sindromul nefrotic. Extinderea compartimentului interstițial este secundară acumulării de
sodiu în compartimentul extracelular. Acest lucru se datorează unui dezechilibru între aportul de
sodiu pe cale orală (sau parenterală) și pierderea de sodiu urinară, precum și modificări ale
transferului de lichid între pereții capilari. La nivel intrarenal retenția sodiului se face la nivelul
ductului de colectare cortical (CCD), unde expresia și activitatea Na + / K + -ATPazei sunt
crescute de trei ori de-a lungul suprafeței bazolaterale (vezi Fig. 9.6). În plus, activitatea
canalului de sodiu epitelial sensibil la amiloride este, de asemenea, crescută în CCD. Retenția
renală de sodiu ar trebui, în mod normal, să fie contrabalansată de secreția crescută de sodiu în
ductul colector medular intern, determinată de eliberarea ANP. Această cale de reglare este
modificată la pacienții cu sindrom nefrotic prin catabolismul renal specific sporit al guanozin
monofosfatului ciclic (cGMP, al doilea mesager pentru ANP) după activarea fosfodiesterazei.

Apariția edemului a fost atribuită în mod clasic scăderii presiunii oncotice plasmatice și
creșterii ulterioare a gradientului oncotic transcapilar. Cu toate acestea, presiunea oncotică și
gradientul oncotic transcapilar rămân neschimbate și gradientul de presiune hidrostatică
transcapilară nu este modificat.

Mecanismul edemului observat în sindromul nefrotic este creșterea conductivității

hidraulice capilare (o măsură a permeabilității). În plus, ANP circulant crescut poate crește
conductivitatea hidraulică capilară prin modificarea permeabilității complexelor de joncțiune
intercelulare. Mai mult, reducerea volumului circulator efectiv și scăderea consecutivă a
debitului cardiac și a umplerii arteriale pot duce la un lanț de evenimente, ca și în insuficiența
cardiacă și ciroză (vezi mai devreme și Fig. 9.2). Acești factori au ca rezultat expansiunea
volumului extracelular și formarea edemului.

Retenția de sodiu

O scădere a RFG scade capacitatea renală de a excreta sodiu. Acest lucru poate fi acut, ca
și în sindromul nefritic acut (vezi p. 1360), sau poate fi o prezentare a BCR. În insuficiența
renală în stadiul final, volumul extracelular este controlat de echilibrul dintre aportul de sare și
îndepărtarea acestuia prin dializă.

Numeroase medicamente provoacă retenție renală de sodiu, în special la pacienții a căror

funcție renală este deja afectată:

• Estrogenii determină retenție ușoară de sodiu, datorită unui efect slab asemănător
aldosteronului. Acesta este motivul creșterii în greutate în faza premenstruală.

• Mineralocorticoizii și lemnul dulce (acesta din urmă potențează acțiunea cortizolului de

retenție a sodiului) au acțiuni asemănătoare aldosteronului.

• Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) determină retenție de sodiu în

prezența activării sistemului renină – angiotensină– aldosteron în insuficiență cardiacă, în
ciroză și în stenoza arterei renale.
 • Tiazolidindionele (TZD; vezi p. 718) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea
diabetului de tip 2. Mecanismul lor de acțiune este atribuit legării și activării sistemului
receptorului- γ activat de proliferatorul de peroxizom (PPAR-γ). PPAR sunt factori de
transcripție nucleară, esențiali pentru controlul metabolismului energetic, care sunt
modulați prin legare cu metaboliții specifici ai acizilor grași tisulari. Dintre cele trei
izoforme PPAR, γ a fost extensiv studiat și este exprimat la niveluri ridicate în țesuturile
adipoase și hepatice, macrofage, celulele β pancreatice și celulele principale ale ductului
colector. Aceste medicamente au fost asociate cu retenția de sare și apă și sunt
contraindicate la pacienții cu insuficiență cardiacă. Edemul indus de TZD este cauzat, de
asemenea, de suprareglarea canalului epitelial transportor de Na (ENaC), dar pe căi
diferite. Diureticele de primă intenție pentru edemul indus de TZD sunt amilorida și
triamterenul.

Cantități substanțiale de sodiu și apă se pot acumula în organism fără edem evident clinic sau
dovezi ale creșterii presiunii venoase. În special, mai mulți litri se pot acumula în spațiul pleural
sau ca și ascită; aceste spații sunt denumite „spațiul trei”. Osul poate acționa și ca „chiuvetă”
pentru sodiu și apă.

Alte cauze ale edemului

• Inițierea tratamentului cu insulină pentru diabetul de tip 1 și reluarea alimentării după

malnutriție sunt ambele asociate cu dezvoltarea edemului tranzitoriu. Mecanismul este
complex, dar implică suprareglarea ENaC în celulele principale ale ductului colector.
Acest transportor este sensibil la amilorid, ceea ce face din amiloridă sau triamteren
diureticul ales în edemul indus de insulină.

• Edemul poate rezulta din creșterea presiunii capilare datorită relaxării arteriolelor pre-
capilare. Cel mai bun exemplu este edemul periferic cauzat de blocantele canalelor de
calciu dihidropiridinice, cum ar fi amlodipina, care afectează până la 10% dintre pacienți.
Edemul se rezolvă, de obicei, prin oprirea medicamentului cauzator.

• Edemul este, de asemenea, cauzat de creșterea presiunii oncotice interstițiale, ca urmare a

creșterii permeabilității capilare la proteine. Acest lucru poate apărea ca parte a unui
sindrom rar de deficit de complement; cu utilizarea terapeutică a interleukinei 2 în
chimioterapia cancerului; sau în sindromul de hiperstimulare ovariană (vezi p. 632).

Edemul idiopatic

Acesta tinde să apară la femeile fără insuficiență cardiacă, hipoalbuminemie, boli renale
sau endocrine. Edemul este intermitent și adesea mai grav în faza premenstruală. Condiția se
remite după menopauză. Pacienții se plâng de umflarea feței, a mâinilor, a sânilor și a coapselor
și de senzația de balonare. Retenția de sodiu pe timpul zilei și creșterea excreției de sodiu în
poziția de decubit sunt caracteristice; o scădere anormală a volumului plasmatic în picioare,
cauzată de permeabilitatea capilară crescută la proteine, poate fi cauza acestui fapt. Edemul poate
răspunde la diuretice, dar revine atunci când administrarea este întreruptă. Un sindrom similar al
retenției de sodiu dependent de diuretic poate fi cauzat de abuzul de diuretice - de exemplu, ca
parte a unei încercări de a pierde în greutate; sindromul a fost descris înainte ca diureticele să fie
introduse pentru uz clinic, deci cauza rămâne neclară.

Creșterea locală a edemului

Acest lucru nu reflectă perturbarea controlului volumului extracelular în sine, dar poate
provoca confuzie clinică. Exemple sunt edemul gleznei cauzat de leziuni venoase sau limfatice în
urma trombozei sau intervențiilor chirurgicale, edemul gleznei sau picioarelor datorat
imobilității, edemul brațului datorat trombozei subclaviculare și edemul facial datorită obstrucției
venei cave superioare.

Management

Cauza de bază ar trebui tratată acolo unde este posibil. Insuficiența cardiacă, de exemplu,
ar trebui tratată și trebuie retrase medicamentele dăunătoare, cum ar fi AINS.

Restricția de sodiu are doar un rol limitat, dar este utilă la pacienții care sunt rezistenți la
diuretice. Aportul de sodiu poate fi redus cu ușurință la aproximativ 100 mmol (2 g) pe zi;
reducerile sub acest prag sunt adesea dificil de realizat fără a afecta gustul alimentelor.

Manevrele care măresc întoarcerea venoasă (de exemplu repaus strict la pat sau imersie
în apă) stimulează excreția de sare și apă prin efecte asupra debitului cardiac și eliberării de
ANP, dar rareori au valoare practică.

Principala bază a tratamentului este utilizarea agenților diuretici, care cresc excreția de
sodiu, clor și apă în rinichi (caseta 9.6). Acești agenți acționează prin interferența cu pompele
ionice membranare care sunt prezente pe numeroase tipuri de celule; acestea ating în special
specificitatea rinichilor prin faptul că sunt secretate în tubul proximal, rezultând concentrații mult
mai mari în lichidul tubular decât în alte părți ale corpului.

Utilizarea clinică a diureticelor

Diuretice de ansă

Aceste diuretice puternice sunt utile în tratamentul oricărei cauze de supraîncărcare

sistemică a volumului extracelular. Stimulează excreția atât a clorurii de sodiu, cât și a apei prin
blocarea canalului de clorură de sodiu – potasiu-2 (NKCC2) din ramura ascendentă groasă a
ansei Henle (Fig. 9.8) și sunt utile în stimularea excreției apei în stări de supraîncărcare relativă a
apei. De asemenea, acționează prin creșterea capacitanței venoase, rezultând o îmbunătățire
clinică rapidă la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă, care precede diureza. Efectele
nedorite includ:

• Retenția de urat, cauzând guta

• Hipokaliemie
• Hipercalciurie ducând la un risc crescut de calculi renali pe bază de calciu
• Hipomagnezemie
• Scăderea toleranței la glucoză
• Nefrită tubulointerstițială alergică și alte reacții alergice
• Mialgie – în special la doze mari de Bumetanidă
• Ototoxicitate (datorită unei acțiuni asupra activității pompei de sodiu în urechea internă) -
în special la Furosemid
• Interferență cu excreția litiului – rezultând toxicitate

Există puține opțiuni între drogurile din această clasă. Bumetanida are o biodisponibilitate
orală mai bună decât Furosemidul, în special la pacienții cu edem periferic sever și are efecte mai
benefice decât Furosemidul asupra capacității venoase în insuficiența ventriculară stângă.

Diuretice tiazidice

Diureticele tiazidice (vezi p. 1073) sunt mai puțin puternice decât diureticele de ansă.
Acestea acționează prin blocarea unui canal de NaCl în tubul contort distal (producând o formă
indusă de sindrom Gitelman, care este asociată cu funcția redusă a acestui canal; vezi p. 188)
(Fig. 9.9). Acestea determină o retenție relativ mai mare de urat, intoleranță la glucoză și
hipokaliemie decât diureticele de ansă. Diureticele tiazidice interferează cu excreția apei și pot
provoca hiponatremie, în special dacă sunt combinate cu amiloridă sau triamteren. Acest efect
este util din punct de vedere clinic în diabetul insipid. Tiazidele reduc rezistența vasculară
periferică prin mecanisme care nu sunt complet înțelese, dar nu par să depindă de acțiunea lor
diuretică și sunt utilizate pe scară largă în tratamentul hipertensiunii esențiale. De asemenea, sunt
utilizate pe scară largă în insuficiența cardiacă ușoară până la moderată. Tiazidele reduc excreția
de calciu. Acest efect este util la pacienții cu hipercalciurie idiopatică, dar poate provoca
hipercalcemie. Sunt disponibili numeroși agenți, cu timp de înjumătățire diferit, dar puțini pot fi
aleși. Metolazona nu este dependentă de acțiunea sa asupra filtrării glomerulare și, prin urmare,
își păstrează potența în insuficiența renală.

Diuretice economisitoare de potasiu

Diureticele care economisesc potasiul (Fig. 9.10) sunt de două tipuri:

• Antagoniștii aldosteronului, care concurează cu aldosteronul în canalele colectoare și

reduc absorbția de sodiu, de ex. spironolactonă și eplerenonă (care are un timp de
 înjumătățire mai scurt). Spironolactona este utilizată la pacienții cu insuficiență cardiacă,
deoarece reduce semnificativ mortalitatea la acești indivizi prin antagonizarea efectului
fibrotic al aldosteronului asupra inimii. Eplerenona poate fi preferată deoarece este lipsită
de proprietăți antiandrogenice sau antiprogesteronice.

• Amilorid și triamteren, care inhibă absorbția de sodiu prin blocarea canalelor epiteliale de
sodiu din canalul colector și reduc excreția renală de potasiu prin reducerea tensiunii
transepiteliale negative din lumen. Acestea sunt utilizate în principal ca agenți de
economisire a potasiului împreună cu diuretice tiazidice sau de ansă.

Inhibitori de anhidrază carbonică

Sunt diuretice relativ slabe și sunt rareori folosite, cu excepția tratamentului glaucomului.
Provoacă acidoză metabolică și hipokaliemie.

Diuretice aquaretice (antagoniști ai vasopresinei sau ADH)

Antagoniștii receptorilor vasopresinei V2 sunt agenți foarte utili în tratamentul

afecțiunilor asociate cu niveluri crescute de vasopresină, cum ar fi insuficiența cardiacă, ciroza și
SIADH (vezi p. 643). Antagoniștii non-peptidici ai receptorului vasopresinei V2 sunt eficienți în
producerea diurezei libere la om. Studiile efectuate la pacienți cu insuficiență cardiacă și ciroză
sugerează că astfel de agenți vor permite normalizarea osmolalității serice cu o restricție mai
redusă a apei (vezi p. 186).

Inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2)

Această clasă de medicamente pentru diabetul de tip 2 recent dezvoltată a demonstrat

protecție cardiacă și renală semnificativă în studiile clinice mari și acționează prin blocarea
reabsorbției glucozei și sodiului în tubul proximal, ducând la o diureză osmotică și natriureză.
Inhibitorii SGLT2 duc, prin urmare, la glicozurie (cu un deficit caloric modest) și la o
îmbunătățire a controlului diabetului, împreună cu un efect diuretic și antihipertensiv modest,
care poate fi parțial responsabil pentru datele lor favorabile de protecție cardiovasculară.

Rezistența la diuretice

Rezistența poate apărea ca urmare a:

• Biodisponibilitate scăzută
• RFG redusă, care se poate datora scăderii volumului circulant în ciuda edemului (de
exemplu, sindrom nefrotic, ciroză cu ascită) sau boală renală intrinsecă
• Activarea mecanismelor de reținere a sodiului, în special a aldosteronului.

Administrarea intravenoasă de diuretice poate fi necesară pentru a stabili o diureză și sunt

necesare doze mari de diuretice de ansă pentru a obține concentrații adecvate în tubi dacă GFR
este scăzut. Cu toate acestea, doza zilnică de furosemid trebuie limitată la maximum 2 g pentru
un adult din cauza ototoxicității. Soluțiile de albumină intravenoasă refac temporar presiunea
oncotică plasmatică în sindromul nefrotic și permit mobilizarea edemului, dar nu măresc efectul
natriuretic al diureticelor de ansă.

Combinațiile diferitelor clase de diuretice sunt extrem de utile la pacienții cu edem rezistent.
Un diuretic de ansă plus o tiazidă inhibă două locuri majore de reabsorbție a sodiului; acest efect
poate fi în continuare potențat prin adăugarea unui agent de economisire a potasiului.
Metolazona în combinație cu un diuretic de ansă este în mod particular utilă în insuficiența
cardiacă congestivă refractară, deoarece acțiunea sa este mai puțin dependentă de filtrarea
glomerulară. Cu toate acestea, această combinație puternică poate provoca un dezechilibru sever
al electroliților.

Efecte asupra funcției renale

Toate diureticele pot crește concentrațiile plasmatice de uree prin creșterea reabsorbției
ureei în medulară. Tiazidele pot favoriza, de asemenea, descompunerea proteinelor. În anumite
situații, diureticele scad GFR:

• Diureza excesivă determină depleția volumului și insuficiența pre-renală.

• Diureticele pot cauza nefrită alergică tubulointerstițială
• Tiazidele pot provoca direct o scădere a GFR; mecanismul este complex și nu este pe
deplin înțeles.

VOLUM EXTRACELULAR SCĂZUT

Deficitul de sodiu și apă determină micșorarea atât a spațiului interstițial, cât și a
volumului sanguin și poate avea efecte profunde asupra funcției organelor.

Trăsături clinice

Simptome

Sete, apar crampe musculare, greață și vărsături și amețeli posturale. Epuizarea severă a
volumului circulant cauzează hipotensiune și afectează perfuzia cerebrală, provocând confuzie și
eventuală comă.

Semne

Semnele pot fi împărțite în cele datorate pierderii de lichid interstițial și cele datorate
pierderii volumului circulant.

• Pierderea lichidului interstițial duce la pierderea elasticității pielii („turgor”) -

rapiditatea cu care pielea revine la normal după ce a fost ciupită. Turgorul cutanat scade
 odată cu înaintarea în vârstă, în special la extremitățile periferice. Turgorul triunghiului
anterior al gâtului sau pe frunte depinde mai puțin de vârstă și poate fi mai utilă.

• Pierderea volumului circulant duce la scăderea presiunii în compartimentele venoase și

(dacă este severă) arteriale. Pierderea de până la 1 L de lichid extracelular la un adult
poate fi compensată prin venoconstricție și nu poate provoca semne fizice. Pierderea mai
mare de 1L cauzează următoarele:

Hipotensiune posturală: În mod normal, tensiunea arterială crește dacă un subiect

se ridică în picioare, ca rezultat al reîntoarcerii venoase crescute datorită
venoconstricției (aceasta menține perfuzia cerebrală). Pierderea de lichid
extracelular (subumplere) previne acest lucru și provoacă o scădere a tensiunii
arteriale. Acesta este unul dintre cele mai timpurii și mai fiabile semne ale
depleției de volum, atâta timp cât sunt excluse celelalte cauze ale hipotensiunii
posturale (Caseta 9.7).

Presiune venoasă jugulară scăzută: La pacienții hipovolemici, pulsația venei

jugulare poate fi observată numai cu pacientul complet întins sau chiar cu capul în
jos, deoarece presiunea atrială dreaptă este mai mică de 5 cmH2O.

Venoconstricție periferică: Aceasta cauzează piele rece cu vene periferice goale

(care sunt dificil de canulat chiar atunci când pacientul are cel mai mult nevoie de
terapie intravenoasă!) Acest semn este adesea absent în sepsis, unde vasodilatația
periferică contribuie la o hipovolemie efectivă.

Tahicardie: Acesta nu este întotdeauna un semn de încredere. Beta-blocantele și

alte antiaritmice pot preveni tahicardia, iar hipovolemia poate activa mecanismele
vagale și de fapt provoacă bradicardie.

Etiologie

Sarea și apa se pot pierde din rinichi, tractul gastro-intestinal sau piele (Caseta 9.8).

În plus, există o serie de situații în care apar semne de diminuare a volumului, în ciuda
unui conținut normal sau crescut de sodiu și apă din corp:

• Septicemia provoacă vasodilatație atât a arteriolelor, cât și a venelor, rezultând o

capacitanță mult crescută a spațiului vascular. În plus, permeabilitatea crescută a
capilarelor la proteinele plasmatice duce la pierderea de lichid din spațiul vascular
către interstițiu.
 • Tratamentul diuretic al insuficienței cardiace sau al sindromului nefrotic poate
duce la reducerea rapidă a volumului plasmatic. Mobilizarea edemului poate dura
mult mai mult.
• Poate exista un tratament diuretic inadecvat al edemului (de exemplu, atunci când
cauza este mai degrabă locală decât sistemică), provocând hipovolemie sistemică.

Investigații

Testele de sânge nu sunt, în general, utile în evaluarea volumului extracelular. Ureea

plasmatică poate fi crescută datorită reabsorbției crescute a ureei și, mai târziu, a insuficienței
pre-renale (când crește și creatinina), dar aceasta este foarte nespecifică. Sodiul urinar este scăzut
dacă rinichii funcționează normal, dar este înșelător dacă această cauză a epuizării volumului
implică rinichii (de exemplu, diuretice, boli renale intrinseci). Osmolalitatea urinei este mare
atunci când volumul este epuizat (din cauza reabsorbției crescute a apei), dar poate, de asemenea,
să inducă în eroare adesea. Evaluarea stării volumului este prezentată în caseta 9.9.

Management

Principiul suprem este de a înlocui ceea ce lipsește.

Hemoragie

Tratamentul rațional al hemoragiei acute este perfuzia unei combinații de hematii și un

substituent plasmatic sau (dacă nu este disponibil) sânge integral. (Anemia cronică determină
mai degrabă retenția de sare și apă decât epuizarea volumului printr-un mecanism comun
afecțiunilor cu vasodilatație periferică).

Pierderea plasmei

Pierderea plasmei, ca în cazul arsurilor sau al peritonitei severe, trebuie tratată cu plasmă
umană sau cu un substituent de plasmă (vezi p. 221).

Pierderea apei și electroliților

Pierderea de apă și electroliți, ca în cazul vărsăturilor, diareei sau pierderilor renale

excesive, trebuie tratată prin înlocuirea pierderii. Dacă este posibil, acest lucru ar trebui să fie
prin aport oral de apă și săruri de sodiu. Acestea sunt disponibile sub formă de sodiu lent (600
mg, aproximativ 10 mmol fiecare de Na+ și Cl- pe comprimat), a căror doză uzuală este de 6-12
comprimate / zi luate împreună cu 2-3 l de apă. Acestea sunt utilizate în depleția ușoară sau
cronică a sării și a apei, cum ar fi cea asociată cu pierderea renală de sare.

Bicarbonatul de sodiu (500 mg, 6 mmol Na+ și HCO3 fiecare - pe comprimat) se

administrează în doze de 6-12 comprimate / zi, cu 2-3 l de apă. Acesta este utilizat în epuizarea
cronică mai ușoară a sodiului cu acidoză (de exemplu BCR, insuficiență renală post-obstructivă,
acidoză tubulară renală). Bicarbonatul de sodiu este mai puțin eficient decât clorura de sodiu în
determinarea echilibrului pozitiv al sodiului. Soluțiile de rehidratare orală sunt descrise în caseta
20.36.

Uneori sunt necesare fluide intravenoase (Caseta 9.10, Fig 9.11). Perfuzia rapidă (de
exemplu, 1000 ml pe oră sau chiar mai rapidă) de NaCI 0,9% este necesară dacă există
hipotensiune și dovezi ale unei perfuzii a organelor afectată (de exemplu, oligurie, confuzie). Cu
toate acestea, la pacienții critici, utilizarea cristaloidelor echilibrate (soluția Hartmann sau
Plasma-Lyte, care au concentrații mai mici de clorură decât soluția salină) s-a dovedit a avea o
rată mai scăzută a decesului din orice cauză, a unei noi terapii de substituție renală sau
disfuncției renale persistente decât utilizarea soluției saline, în special dacă se administrează
volume mari de lichide de substituție.

Evaluările clinice repetate sunt vitale în această situație. Hipovolemia severă induce
venoconstricție, care menține întoarcerea venoasă; corecția prea rapidă nu dă timp pentru ca
aceasta să se inverseze, rezultând semne de supraîncărcare circulatorie (de exemplu, edem
pulmonar), chiar dacă rămâne un deficit total de lichid extracelular. În cazul depleției mai puțin
severe a lichidului extracelular, lichidul trebuie înlocuit cu o rată de 1000 ml la fiecare 4-6 ore,
din nou cu o evaluare clinică repetată. Dacă tot ceea ce este necesar este evitarea epuizării
lichidelor în timpul intervenției chirurgicale, se pot administra 1-2 litri în 24 de ore, amintind că
intervenția chirurgicală este un stimul pentru retenția de sodiu și apă și că supraînlocuirea poate
fi la fel de periculoasă ca și subînlocuirea. Monitorizarea regulată prin diagrame de echilibrare a
fluidelor, greutate corporală și biochimia plasmei este crucială.

Pierderea doar de apă

Acest lucru determină epuizarea volumului extracelular numai în cazuri severe, deoarece
pierderea este răspândită uniform între toate compartimentele de apă din corp. În situațiile rare în
care există o adevărată deficiență a apei singure, ca în cazul diabetului insipid sau la un pacient
care nu poate bea (de exemplu, după intervenția chirurgicală), tratamentul corect este de a da
apă.

Dacă este necesar un tratament intravenos, apa se administrează sub formă de glucoză 5%
cu K + deoarece apa pură ar duce la liza osmotică a celulelor sanguine.

TULBURĂRILE CONCENTRAȚIEI DE SODIU

Acestea sunt, în general, cel mai bine gândite ca tulburări ale conținutului de apă
corporală. După cum s-a discutat mai sus, conținutul de sodiu este reglementat de receptorii de
volum; conținutul de apă este ajustat pentru a menține, în starea de sănătate, o osmolalitate
normală și (în absența unor solviți activi osmotici anormali) o concentrație normală de sodiu.
Perturbările concentrației de sodiu sunt cauzate de perturbările echilibrului apei.
 Cu toate acestea, recent, studiile de imagistică prin rezonanță magnetică neinvazivă de
măsurare cantitativă a sodiului (Na-RMN) au arătat că:

• Cantități remarcabile de Na fără apă sunt stocate în mușchi, oase și piele

• Fluidele din interstițiul cutanat sunt hipertonice în comparație cu plasma
• Stresul osmotic interstițial induce mecanisme la nivelul celulor imune locale și la
nivelul capilarelor limfatice în vederea eliminării electroliților și menținerii
mediului intern, sugerând că homeostazia Na necesită mecanisme de reglare
extrarenale suplimentare.

Hiponatremia

Hiponatremia (Na <135 mmol / L) este cea mai frecventă anomalie biochimică la
pacienții spitalizați, până la 35% dintre pacienții internați dezvoltând hiponatremia în timpul
spitalizării. Cauzele depind de modificările asociate ale volumului extracelular:

• Hiponatremie cu hipovolemie
• Hiponatremie cu euvolemie
• Hiponatremie cu hipervolemie

Rar, hiponatremia poate fi o „pseudo-hiponatremie”. Aceasta apare în hiperlipidemie (fie

colesterol crescut, fie trigliceride crescute) sau în hiperproteinemie, unde există o concentrație de
sodiu măsurată, fals scăzută, sodiul fiind limitat la faza apoasă, dar având concentrația exprimată
în volumul total de plasmă. În această situație, osmolalitatea plasmatică este normală și, prin
urmare, tratamentul „hiponatremiei” este inutil. Rețineți că ar trebui exclusă „hiponatremia”
artefactivă, cauzată de prelevarea de sânge de la nivelul membrului în care se perfuzează lichid
cu concentrație scăzută de sodiu.

HIPONATREMIE CU HIPOVOLEMIE

Acest lucru se datorează pierderii de sare care depășește pierderea de apă; cauzele sunt
enumerate în Caseta 9.11. În această situație, secreția de ADH este inițial suprimată (prin
intermediul osmoreceptorilor hipotalamici), dar, pe măsură ce volumul fluidului se pierde,
receptorii de volum trec peste osmoreceptori și stimulează atât setea cât și eliberarea de ADH.
Aceasta este o încercare a organismului de a apăra volumul circulant în detrimentul osmolalității.

În contextul unor rinichi normali, dar cu pierderi extrarenale, excreția urinară de sodiu
scade ca răspuns la depleția de volum, la fel ca și excreția de apă, ducând la urină concentrată
care conține <10 mmol / L sodiu. Cu toate acestea, în cazul bolilor renale cu pierdere de sare, nu
poate apărea compensarea renală și singura protecție fiziologică este aportul crescut de apă ca
răspuns la sete.
Trăsături clinice

Odată cu depleția sodiului, tabloul clinic este de obicei dominat de caracteristicile

epuizării volumului (vezi p. 181). Diagnosticul este de obicei evident acolo unde există
antecedente de rezecții intestinale, diabet zaharat cu hiperglicemie semnificativă sau abuz de
diuretice. Examinarea pacientului este adesea mai utilă decât investigațiile biochimice, care
includ electroliții plasmatici și urinari și osmolalitatea.

Caseta 9.12 arată potențialele pierderi zilnice de apă și electroliți din intestin. Pierderile
pe seama bolii renale sau adrenocorticale pot fi identificate mai puțin ușor, dar o concentrație de
sodiu urinară > 20 mmol / L, în prezența depleției de volum evidentă clinic, sugerează o pierdere
renală.

Management

Acesta este îndreptat către cauza primară ori de câte ori este posibil.

La un pacient sănătos:

• Oferiți suspensii orale cu electroliți și glucoză (vezi p. 543).

• Creșteți aportul de sare cu sodiu lent 60-80 mmol / zi.

La un pacient cu vărsături sau epuizare severă a volumului:

• Se administrează soluție perfuzabilă intravenos cu suplimente de potasiu, adică 1,5-2 L

glucoză 5% (cu 20 mmol K +) și 1 L soluție salină 0,9% în 24 ore plus pierderile
măsurabile.
• De obicei nu este necesară corectarea anomaliilor acido-bazice.

HIPONATREMIA CU EUVOLEMIE
Hiponatremia cu euvolemie (Caseta 9.13) rezultă dintr-un aport de apă care depășește
capacitatea rinichilor de a o excreta (hiponatremia diluată); nu există nicio modificare a
conținutului de sodiu corporal, dar osmolalitatea plasmatică este scăzută.

• Cu funcție renală normală, hiponatraemia diluată este mai puțin frecventă, chiar dacă un
pacient bea aproximativ 1 L pe oră.
• Cea mai frecventă cauză iatrogenă este perfuzia excesivă de glucoză 5% la pacienți după
o intervenție chirurgicală; în această situație, este agravată de o secreție crescută de ADH
ca răspuns la stres
• Hiponatremia postoperatorie este o problemă clinică obișnuită (observată la aproape 1%
dintre pacienți), cu hiponatremia simptomatică care apare la 20% dintre acești pacienți.
 • Alergătorii de maraton care beau apă în exces pot deveni hiponatremici. Chiar și așa-
numitele „băuturi sportive izotonice” pot duce la hiponatremie, deoarece conțin puțin
sodiu, osmolalitatea lor fiind alcătuită din carbohidrați, care sunt metabolizați în energie
și apă.
• Femeile în premenopauză prezintă cel mai mare risc de a dezvolta encefalopatie
hiponatremică postoperator, deoarece valorile postoperatorii ale ADHului la femeile
tinere fiind de 40 de ori mai mari decât la bărbații tineri.

Pentru a preveni hiponatremia, evitați utilizarea lichidelor hipotonice postoperator și

administrați soluție salină 0,9%, cu excepția cazului în care este contraindicat clinic. Sodiul seric
trebuie măsurat zilnic la orice pacient care primește lichid parenteral continuu.

Un anumit grad de hiponatremie este obișnuit în leziunile renale acute oligurice, în timp ce în
BCR se datorează cel mai adesea sfaturilor nepotrivite de a bea forțat fluide.

Sindromul secreției inadecvate de ADH

Acest lucru este descris la pagina 643. Există o secreție inadecvată de ADH, provocând
retenție de apă și hiponatremie.

Trăsături clinice

Simptomele hiponatremiei de diluție sunt frecvente atunci când hiponatremia se dezvoltă

acut (<48 ore, adesea postoperator). Simptomele neurologice extinse apar rar până la un nivel al
sodiului seric sub 125 mmol / L și sunt de obicei asociate cu valori de aproximativ 115 mmol / L
sau mai mici, în special atunci când sunt cronice. Cu toate acestea, la pacienții vârstnici, chiar și
hiponatremia ușoară cu un nivel al sodiului seric de 130–135 mmol / L a fost asociată cu un risc
crescut de cădere și modificări subtile ale cogniției. Acestea se datorează mișcării apei în celulele
creierului ca răspuns la căderea osmolalității extracelulare.

Encefalopatia hiponatremică

Simptomele și semnele includ dureri de cap, confuzie și neliniște care duc la somnolență,
mioclonii, convulsii generalizate și în final comă. Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a
creierului poate dezvălui edem cerebral, dar, în contextul anomaliilor electrolitice și al
simptomelor neurologice, poate ajuta la stabilirea unui diagnostic de confirmare.

Factori de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei hiponatremice

Adaptarea creierului la hiponatremie implică inițial extravazarea sângelui și a LCR,

precum și a sodiului, potasiului și a osmoliților organici, pentru a scădea osmolalitatea creierului.
Diferiți factori pot interfera cu succesul adaptării. Acești factori, mai degrabă decât schimbarea
absolută a sodiului seric, prezic dacă un pacient va dezvolta encefalopatie hiponatremică.
 • Copiii sub 16 ani prezintă un risc crescut datorită raportului dintre volumul creierului și
cel intracranian relativ mare în comparație cu adulții.
• Femeile aflate la premenopauză sunt mai susceptibile de a dezvolta encefalopatie decât
femeile aflate în postmenopauză și decât bărbații din cauza efectelor inhibitoare ale
hormonilor sexuali și a efectelor vasopresinei asupra circulației cerebrale, rezultând
vasoconstricție și hipoperfuziune a creierului.
• Hipoxemia este un factor de risc major pentru encefalopatia hiponatremică. Pacienții cu
hiponatremie care dezvoltă hipoxie din orice cauză, prezintă un risc ridicat de mortalitate.
Hipoxia este cel mai puternic predictor al mortalității la pacienții cu hiponatremie
simptomatică.

Investigații

Cauza hiponatriemiei cu volum extracelular aparent normal necesită investigații:

• Electroliți plasmatici și urinari și osmolalitatea. Concentrațiile plasmatice de sodiu, clor

și uree sunt scăzute, dând o osmolalitate scăzută. Concentrația de sodiu urinar este de
obicei ridicată, iar osmolalitatea urinei este de obicei mai mare decât osmolalitatea
plasmatică.
• Alte investigații. Acestea sunt necesare pentru a exclude boala Addison, hipotiroidismul,
sindromul secreției inadecvate de ADH (SIADH) și retenția de apă indusă de
medicamente, de ex. clorpropamidă. Depleția de potasiu și depleția de magneziu
potențează eliberarea de ADH și sunt cauze ale hiponatremiei asociate diureticului.

SIADH este adesea supra-diagnosticat. Unele cauze sunt asociate cu un punct de referință
inferior pentru eliberarea ADH, mai degrabă decât eliberarea ADH complet autonomă; un
exemplu este consumul cronic de alcool.

Management

Cauza principală ar trebui corectată acolo unde este posibil (Caseta 9.14).

• Majoritatea pacienților. Majoritatea cazurilor sunt gestionate simplu prin restricționarea

aportului de apă (la 1000 sau chiar 500 mL / zi) cu revizuirea terapiei diuretice. Deficitul
de magneziu și potasiu trebuie corectat. În cazul deficitului ușor de sodiu, soluție salină
0,9% administrată încet (1 L peste 12 ore) este suficientă.
• Debut acut cu simptome. Cea mai frecventă cauză de hiponatremie acută la adulți este
hiponatremia iatrogenă postoperatorie. Aportul excesiv de apă asociat psihozei, alergarea
la maraton și utilizarea Ecstasy (un medicament recreativ) sunt alte cauze. Toate sunt
urgențe medicale acute și ar trebui tratate agresiv și imediat. La pacienții care prezintă
semne neurologice severe, cum ar fi convulsii, comă sau edem cerebral, trebuie utilizată
soluție salină hipertonică (3%, 513 mmol / L). Trebuie administrată foarte lent (nu mai
mult de 70 mmol / h), scopul fiind de a crește sodiul seric cu 4-6 mmol / L în primele 4 h,
 dar modificarea absolută nu trebuie să depășească 15-20 mmol / L în 48 de ore. În
general, sodiul plasmatic nu trebuie corectat la> 125-130 mmol / L. Presupunând că apa
corporală totală cuprinde 50% din greutatea corporală totală, 1 ml / kg de clorură de sodiu
3% va crește sodiul plasmatic cu 1 mmol / L.
• Hiponatremia simptomatică la pacienții cu patologie intracraniană. Aceasta trebuie
gestionată agresiv și imediat cu soluție salină 3%, ca și în cazul hiponatremiei acute.
• Hiponatemia cronică/asimptomatică. Dacă hiponatemia s-a dezvoltat lent, așa cum se
întâmplă la majoritatea pacienților, creierul se va fi adaptat prin scăderea osmolalității
intracelulare, iar hiponatremia trebuie corectată încet.

Cu toate acestea, din punct de vedere clinic, poate fi dificil să știm de cât timp este prezentă
hiponatremia și poate fi necesară soluție salină hipertonică 3%.

Sindromul de demielinizare osmotică

Evitarea sindromului de demielinizare osmotică

O creștere rapidă a osmolalității extracelulare, în special dacă există o „depășire” a

sodiului seric și a osmolalității, va duce la sindromul de demielinizare osmotică (ODS), cunoscut
anterior ca demielinizare pontină centrală, care este o complicație neurologică devastatoare.
Concentrația plasmatică de sodiu la pacienții cu hiponatremie nu trebuie să crească cu mai mult
de 8 mmol / L pe zi. Rata de creștere a sodiului plasmatic ar trebui să fie chiar mai mică la
pacienții cu risc mai mare de ODS: de exemplu, cei cu abuz de alcool, ciroză, malnutriție sau
hipokaliemie. Alți factori predispozanți la demielinizare sunt hipoxemia preexistentă și iradierea
sistemului nervos central. ODS este diagnosticat prin apariția leziunilor hipointense caracteristice
pe imaginile ponderate T1 și a leziunilor hiperintense pe imaginile ponderate T2 pe RMN;
acestea pot să apară în 2 sau mai multe săptămâni.

Fiziopatologia ODS nu este pe deplin înțeleasă. Cea mai plauzibilă explicație este că
creierul pierde foarte repede osmoliții organici pentru a se adapta la hiponatremie, astfel încât
osmolaritatea este similară între compartimentele intracelulare și extracelulare. Cu toate acestea,
neuronii consumă lent osmoliții organici în faza de corecție rapidă a hiponatremiei, rezultând un
compartiment intracelular hipo-osmolar și contracția celulelor endoteliale vasculare cerebrale. În
consecință, bariera hematoencefalică este afectată funcțional, permițând limfocitelor,
complementului și citokinelor să pătrundă în creier, să distrugă oligodendrocitele, să activeze
celulele microgliale și să provoace demielinizare.

Cea mai importantă problemă în tratamentul hiponatremiei este prevenirea corecției

rapide, deoarece poate fi fatală. O creștere rapidă a sodiului plasmatic se datorează aproape
întotdeauna unei diureze a apei, care are loc atunci când acțiunea vasopresinei (ADH) se oprește
brusc; de exemplu, atunci când se face repleția volumului la pacienții cu depleție de volum
intravascular, înlocuirea cortizolului la pacienții cu boala Addison sau rezolvarea stimulilor non-
osmotici pentru eliberarea vasopresinei, cum ar fi greața sau durerea. Uneori, însă, se poate
dezvolta hiponatremie cronică în absența excesului de vasopresină. Chiar și în aceste cazuri,
diureza datorată creșterii eliberării distale a filtratului este principala cauză a creșterii rapide a
sodiului plasmatic.

În absența vasopresinei, se presupune în general că volumul urinar total este egal cu

volumul de filtrat livrat către nefronul distal, care este RFG minus volumul reabsorbit în tubul
contort proximal. Aproximativ 80% din RFG este reabsorbită în tubul contort proximal în
circumstanțe normale (și aceasta crește și mai mult în prezența depleției volumului
intravascular). Cu toate acestea, în viața reală, excreția de apă va fi mai mică decât volumul de
distribuție distală a filtratului, chiar și în absența vasopresinei, deoarece un grad semnificativ de
apă este reabsorbit în canalul colector din medulara internă prin permeabilitatea sa reziduală la
apă, determinată de o forță osmotică foarte mare în interstițiu (vezi Fig. 36.3).

Chiar și o diureză modestă la vârstnici cu masă musculară redusă este suficient de mare
pentru a provoca o creștere rapidă a sodiului plasmatic. Mai mult, există un risc mai mare pentru
ODS dacă este prezentă hipokaliemia. În astfel de cazuri, dacă sodiul plasmatic crește prea
repede din cauza diurezei anticipate a apei, administrarea de desmopresină pentru a opri diureza
apei este benefică. Dacă sodiul plasmatic crește indiferent de cauză, atunci scăderea sodiului
plasmatic la limita maximă de corecție (< 8 mmol / L pe zi) prin administrarea de soluție de
glucoză 5% este cea mai bună strategie.

Hiponatremie reversibilă care culminează cu hipernatremie

La mulți pacienți, cauza retenției de apă este reversibilă (de exemplu, hipovolemie,
diuretice tiazidice). Când se corectează cauza, nivelurile de vasopresină scad și sodiul plasmatic
crește cu până la 2 mmol / L pe oră ca urmare a excreției de urină diluată. Această diureză
excesivă trebuie anticipată și prevenită prin utilizarea desmopresinei.

Pacienții cu hiponatremie cronică cu hipokaliemie concomitentă sunt deosebit de sensibili

la supracorecție. Sodiul plasmatic este o funcție a raportului dintre sodiul corporal schimbabil
plus potasiu și apa totală din corp, astfel încât administrarea de potasiu crește concentrația de
sodiu. De exemplu, un pacient hiponatremic ușor simptomatic cu un sodiu plasmatic <120 mmol
/ L și potasiu < 2 mmol / L poate dezvolta ODS ca urmare a supracorecției hiponatremiei pur și
simplu ca rezultat direct al înlocuirii deficitului mare de potasiu.

Antagoniștii hormonilor antidiuretici (antagoniști ai vasopresinei)

Antagoniștii receptorilor vasopresinei V2 (vezi p. 180), care produc o diureză liberă, sunt
folosiți în studiile clinice pentru tratamentul encefalopatiei hiponatremice. Trei agenți orali,
lixivaptan, tolvaptan și satavaptan, sunt selectivi pentru receptorul V2 (antidiuretic), în timp ce
conivaptanul blochează atât receptorii V1A cât și V2.
 Acești agenți produc o diureză selectivă a apei fără a afecta excreția de sodiu și potasiu;
cresc concentrația de sodiu plasmatic la pacienții cu hiponatremie cauzată de SIADH,
insuficiență cardiacă și ciroză.

Eficacitatea tolvaptanului oral la pacienții din ambulatoriu a fost demonstrată la

persoanele cu hiponatremie (sodiu plasmatic mediu 129 mmol / L) cauzate de SIADH,
insuficiență cardiacă sau ciroză care au avut o creștere susținută a sodiului plasmatic la 136
mmol / L timp de 4 săptămâni. Tolvaptanul este acum aprobat pentru utilizare la pacienții cu
hiponatremie euvolemică și la cei cu SIADH. În plus, conivaptanul intravenos este disponibil și
este, de asemenea, aprobat pentru tratamentul hiponatremiei euvolemice (adică SIADH) în unele
țări. Doza aprobată pentru conivaptan este un bolus de 20 mg urmat de perfuzie continuă de 20
mg pe parcursul a 1–4 zile. Perfuzia continuă crește riscul de flebită, care necesită utilizarea unor
vene mari și schimbarea locului perfuziei la fiecare 24 de ore.

HIPONATREMIE CU HIPERVOLEMIE
Cauzele frecvente ale hiponatriemiei datorate excesului de apă sunt prezentate în Caseta
9.15. În toate aceste condiții, există de obicei un element de RFG redusă cu reabsorbție avidă de
sodiu și clor în tubul proximal. Rezultă o livrare redusă de clor la ramura ascendentă al ansei
Henle „de diluție” și o la capacitate redusă de a genera „apă liberă”, cu inabilitatea consecutivă
de a excreta urina diluată. Acest lucru este în mod obișnuit agravat de administrarea de diuretice
care blochează reabsorbția clorului și interferează cu diluarea filtratului fie în ansa Henle
(diuretice de ansă), fie distal (tiazide).

HIPERNATREMIA

Hipernatremia este mult mai rară decât hiponatremia și aproape întotdeauna indică un
deficit de apă. Cauzele sunt enumerate în Caseta 9.16.

Hipernatremia este întotdeauna asociată cu osmolalitatea plasmatică crescută, care este

un stimul puternic pentru sete. Niciunul dintre factorii enumerați în caseta 9.16 nu provoacă
hipernatremie, cu excepția cazului în care senzația de sete este anormală sau accesul la apă este
limitat. De exemplu, un pacient cu diabet insipid va menține o concentrație normală de sodiu
seric prin menținerea unui aport ridicat de apă până când o boală intercurentă împiedică acest
lucru. Setea este frecvent deficitară la persoanele în vârstă, făcându-le mai predispuse la
epuizarea apei. Hipernatremia poate apărea în prezența unui volum extracelular normal, redus
sau crescut și nu implică neapărat faptul că sodiul corporal total este crescut.
Trăsături clinice

Simptomele hipernatremiei sunt nespecifice. Pot apărea greață, vărsături, febră și

confuzie. Un istoric de poliurie, polidipsie și sete de multă vreme sugerează diabet insipid.
Evaluarea stării volumului extracelular ghidează resuscitarea. Ar trebui evaluată starea mentală.
Convulsiile apar în hipernatremia severă.

Investigații

Trebuie măsurate concomitent osmolalitatea urinară, plasmatică și sodiul. Osmolalitatea

plasmatică este crescută în hipernatraemie. Trecerea urinei cu o osmolalitate mai mică decât cea
a plasmei în această situație este în mod clar anormală și indică diabet insipid. În diabetul insipid
hipofizar, osmolalitatea urinară va crește după administrarea de desmopresină; medicamentul (un
analog al vasopresinei) nu are efect în diabetul insipid nefrogen (vezi p. 643). Dacă osmolalitatea
urinei este ridicată, acest lucru sugerează fie o diureză osmotică datorită unui solvit nemăsurat
(de exemplu, în alimentația parenterală), fie o pierdere excesivă de apă extrarenală (de exemplu,
căldură).

Management

Tratamentul este cel al cauzei de bază. De exemplu:

• În deficiența ADH, înlocuiți ADH cu desmopresină, un agonist stabil al ADH.

• Nu uitați să scoateți medicamentele nefrotoxice acolo unde este posibil și să înlocuiți apa
fie pe cale orală, fie, dacă este necesar, intravenos.

În hipernatremia severă (> 170 mmol / L), trebuie să se utilizeze inițial soluție salină 0,9%
(150 mmol / L). Evitați o scădere prea rapidă a concentrației serice de sodiu; obiectivul este
corecția în 48 de ore, deoarece corecția prea rapidă poate duce la edem cerebral.

În hipernatremia mai puțin severă (de exemplu > 150 mmol / L), tratamentul este glucoză 5%
sau soluție salină 0,45%; aceasta din urmă este în mod evident preferată în coma diabetică
hiperosmolară. În diabetul insipid poate fi necesar să se administreze volume foarte mari - 5 L /
zi sau mai mult.

Dacă există dovezi clinice ale epuizării volumului (vezi p. 181), aceasta implică faptul că
există un deficit de sodiu, precum și un deficit de apă. Tratamentul acestuia este discutat la
pagina 185.
 TULBURĂRILE CONCENTRAȚIEI DE POTASIU
Reglarea concentrației potasiului seric

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) recomandă un aport alimentar de 90 mmol / zi

de K+ pentru a reduce tensiunea arterială; majoritatea oamenilor au un aport alimentar între 80 și
150 mmol zilnic, în funcție de aportul de fructe și legume. Majoritatea potasiului din organism
(3500 mmol la un adult) este intracelular. Nivelurile serice de potasiu sunt controlate de:

• Absorbția K+ în celule
• Excreția renală
• Pierderi extrarenale (de ex: gastrointestinale)

Pătrunderea potasiului în celule este guvernată de activitatea Na+ / K+ -ATPazei din

membrana celulară și de concentrația de H+.

Absorbția este stimulată de:

• Insulină
• Stimularea β-adrenergică
• Teofiline

Absorbția se reduce prin:

• Stimularea α-adrenergică
• Acidoză : K+ schimbat cu H+ între membranele celulare
• Deteriorarea sau moartea celulelor - rezultând o eliberare masivă de K +.

Rinichiul joacă rolul esențial în menținerea echilibrului de potasiu, variind secreția acestuia
în funcție de modificările aportului alimentar. Peste 90% din potasiul filtrat este reabsorbit în
tubul proximal și în ansa Henle și doar < 10% din cantitatea filtrată ajunge în tubul distal.
Absorbția potasiului în tubul proximal este în întregime pasivă și o urmează pe cea a sodiului și a
apei, în timp ce reabsorbția sa în ramura ascendentă groasă a ansei Henle este mediată de co-
transportorul sodiu-potasiu-2-clor. Cu toate acestea, potasiul este secretat de celulele principale
din tubul colector cortical și din medulara externă. Secreția K+ în aceste segmente este foarte
bine reglementată la persoanele sănătoase și poate varia în funcție de nevoile individuale; este
responsabilă pentru majoritatea excreției urinare de potasiu.

Excreția renală de potasiu este crescută de aldosteron, care stimulează secreția de K+ și H+ în

schimbul Na+ în celulele principale ale ductului colector (vezi Fig. 9.10). Deoarece H+ și K+
sunt interschimbabile în acest mecanism de schimb, acidoza scade și alcaloza crește secreția de
K+. Secreția de aldosteron este stimulată de hiperkaliemie și de nivelurile crescute de
angiotensină II, precum și de unele medicamente, iar acest lucru acționează pentru a proteja
organismul împotriva hiperkaliemiei și împotriva depleției volumului extracelular. Organismul
se adaptează la deficitul alimentar de potasiu prin reducerea secreției de aldosteron. Cu toate
acestea, deoarece aldosteronul este, de asemenea, influențat de starea volumului, conservarea
potasiului este relativ ineficientă și, prin urmare, un deficit semnificativ de potasiu poate rezulta
din deficiența alimentară prelungită.

Un număr de medicamente alterează homeostazia K+ prin afectarea eliberării de aldosteron

(de exemplu heparină, AINS) sau prin afectarea directă a gestionării renale a potasiului (de
exemplu diuretice).

Alte proteine endogene și metaboliți afectează, de asemenea, homeostazia potasiului. Klotho,

o proteină anti-îmbătrânire exprimată în tubul distal (și în alte organe), crește excreția de potasiu.
CD63, o proteină membranară, inhibă excreția sa. Mai mult, fosforilarea mediată de protein-
kinaza A și C inhibă conductanța canalelor de K+ în celulele principale ale ductului colector, dar
metabolitul mediat de citocromul P450-epoxigenază al acidului arahidonic (acidul 11-12-
epoxieicosatrienoic) activează aceste canale și joacă un rol în homeostazia generală a potasiului.

În mod normal, doar aproximativ 10% din aportul zilnic de potasiu ajunge în tractul gastro-
intestinal. Lichidul de vărsătură conține aproximativ 5-10 mmol / L de K+, dar vărsăturile
prelungite provoacă hipokaliemie prin inducerea depleției de sodiu, stimulând aldosteronul, care
crește excreția renală de potasiu. Potasiul este secretat de colon, iar lichidul diareic conține 10-30
mmol / L de K+; prin urmare diareea abundentă poate induce hipokaliemie marcată.
Adenoamele viloase colorectale pot produce rareori diaree abundentă și pierderi marcate de K+.

HIPOKALIEMIA
Etiologie

Cauze comune

Cele mai frecvente cauze ale hipokaliemiei cronice sunt tratamentul diuretic (în special
tiazidele) și hiperaldosteronismul. La pacienții spitalizați, hipokaliemia acută este cel mai adesea
cauzată de utilizarea diureticelor (tiazidice sau de ansă) și a fluidelor intravenoase fără potasiu și
redistribuirea în celule, în special în cazul cetoacidozei diabetice (vezi p. 722), unde utilizarea
fluidelor fără potasiu combinată cu tratamentul cu insulină poate provoca o scădere rapidă a
potasiului seric. Cauzele comune sunt prezentate în Caseta 9.17.

Cauze rare

Aceste cauze rare sunt discutate în detaliu deoarece arată mecanismele prin care
diureticele pot afecta rinichiul.
Sindromul Bartter

Sindromul Bartter (similar din punct de vedere clinic cu efectele tratamentului cu

diuretice de ansă) constă în alcaloză metabolică, hipokaliemie, hipercalciurie, ocazional
hipomagneziemie (vezi p. 191), tensiune arterială normală, creșterea reninei plasmatice și a
aldosteronului. Defectul primar al acestei tulburări este o afectare a reabsorbției de sodiu și clor
în segmentul gros ascendent al ansei Henle (vezi Fig. 9.8). Mutația genelor care codifică fie co-
transportorul de sodiu-potasiu-2-clorură (NKCC2), canalul de potasiu dependent de ATP din
medulara externă (ROMK) sau canalele de clor bazolaterale specifice rinichilor (CLC-Kb) -
sindrom Bartter de tip I, respectiv II și III - cauzează pierderea funcției acestor canale, cu
consecința afectării reabsorbției de sodiu și clor. Mutațiile care determină pierderea funcției
proteinei Barttin cauzează sindromul Bartter de tip IV, care este asociat cu surditate
neurosenzorială și insuficiență renală.

Pe scurt, aceste defecte în transportul clorurii de sodiu inițiază următoarea secvență, care
este aproape identică cu cea observată la ingestia cronică a unui diuretic de ansă: pierderea
inițială a sării duce la depleția ușoară a volumului, rezultând activarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron; combinația de hiperaldosteronism și debit distal crescut (datorită
defectului reabsorptiv) mărește secreția de potasiu și hidrogen la locurile secretoare din tubii
colectori, ducând la hipokaliemie și alcaloză metabolică.

Indiciile de diagnostic includ potasiu și clor urinare crescute în ciuda valorilor serice
scăzute, precum și creșterea reninei plasmatice. (N.B. În aldosteronismul primar, nivelurile de
renină sunt scăzute.) Hiperplazia aparatului juxtaglomerular se observă la biopsia renală (este
necesară excluderea abuzului de diuretice). Hipercalciuria este o caracteristică comună, iar
pierderea magneziului, deși rară, apare și ea.

Tratamentul se realizează cu combinații de suplimente de potasiu, amilorid și rareori

indometacină pentru a bloca prostaglandina, care apoi restabilește vasoresponsivitatea la
angiotensină II și potasiu.

Sindromul Gitelman

Sindromul Gitelman (similar efectelor tratamentului cu diuretice tiazidice) este o variantă

fenotipică a sindromului Bartter caracterizată prin hipokaliemie, alcaloză metabolică,
hipocalciurie, hipomagnezemie, tensiune arterială normală și creșterea reninei plasmatice și a
aldosteronului. Există asemănări izbitoare între sindromul Gitelman și anomaliile biochimice
induse de administrarea cronică a diureticului tiazidic. Tiazidele acționează la nivelul tubului
contort distal pentru a inhiba funcția co-transportorului sodiu-clor de la nivel apical (NCCT)
(vezi Fig. 9.9). Analiza genei care codifică NCCT a identificat mutații care determină pierderea
funcției în sindromul Gitelman.
 La fel ca în sindromul Bartter, alterarea funcției NCCT duce la o livrare crescută a
solvitului către canalul colector, rezultând o pierdere a solvitului, contracția volumului și o
creștere mediată de aldosteron în secreția de potasiu și hidrogen. Funcția afectată a NCCT
cauzează hipocalciurie, la fel ca și administrarea tiazidelor. Afectarea reabsorbției de sodiu la
nivelul membranei apicale și continuarea efluxului de clor intracelular prin membrana
bazolaterală, determină hiperpolarizarea celulei. La rândul său, aceasta stimulează reabsorbția
calciului prin canalele de calciu apicale, activate de tensiune. Scăderea sodiului intracelular
facilitează, de asemenea, efluxul de calciu prin intermediul schimbătorului de sodiu-calciu
bazolateral. Mecanismul pentru pierderile urinare de magneziu este descris la paginile 190–192.

Tratamentul constă în suplimentarea cu potasiu și magneziu (MgCl2) și un diuretic care

economisește potasiul. Refacerea volumului nu este de obicei necesară, deoarece pacienții nu
sunt deshidratați.

Sindormul Liddle

Acesta se caracterizează prin pierderea potasiului, hipokaliemie și alcaloză, dar este

asociat cu producție scăzută de renină și aldosteron și tensiune arterială ridicată. Există o mutație
în gena care codifică canalul de sodiu epitelial sensibil la amilorid din tubul distal / canalul
colector. Această activare constitutivă a canalului epitelial de sodiu are ca rezultat o reabsorbție
excesivă de sodiu cuplată cu secreție de potasiu și hidrogen. Reabsorbția neregulată de sodiu în
tubul colector determină expansiunea volumului, inhibarea secreției de renină și aldosteron și
dezvoltarea hipertensiunii arteriale cu renină scăzută (vezi Fig. 9.10).

Tratamentul constă în restricție de sodiu și administrarea de amiloridă sau triamteren.

Ambele sunt diuretice care economisesc potasiul și care închid direct canalele de sodiu.
Antagonistul mineralocorticoizilor Spironolactona este ineficientă, deoarece creșterea activității
canalelor de sodiu nu este mediată de aldosteron.

Trăsături clinice

Hipokaliemia este de obicei asimptomatică, dar hipokaliemia severă (< 2,5 mmol)
determină slăbiciune musculară. Depleția de potasiu poate provoca, de asemenea, hiponatremie
simptomatică (vezi p. 184).

Hipopoptasemia este asociată cu o frecvență crescută a bătăilor ectopice atriale și

ventriculare. Este posibil ca această asociere să nu fie întotdeauna cauzală, deoarece activarea
adrenergică (de exemplu, după infarctul miocardic) are ca rezultat atât hipokaliemie, cât și
creșterea iritabilității cardiace. Hipokaliemia la pacienții fără boli cardiace este puțin probabil să
conducă la aritmii grave.

Hipokaliemia crește seminificativ riscul de toxicitate al digoxinei prin creșterea legării

digoxinei de celulele cardiace, potențând acțiunea acesteia și scăzându-i clearance-ul.
 Hipokaliemia cronică este asociată cu boala renală interstițială, dar patogeneza nu este
complet înțeleasă.

Management

Cauza de bază ar trebui identificată și tratată acolo unde este posibil. Caseta 9.18 prezintă
câteva exemple.

Hipokaliemia acută se poate corecta spontan. În cele mai multe cazuri, este necesară
înlăturarea diureticelor orale sau a purgativelor, însoțită de administrarea orală de suplimente de
potasiu sub formă de potasiu cu eliberare lentă sau potasiu efervescent. Înlocuirea intravenoasă a
potasiului este necesară numai în condiții precum aritmii cardiace, slăbiciune musculară sau
cetoacidoză diabetică severă. Atunci când terapia intravenoasă este utilizată în prezența unei
funcții renale slabe, trebuie utilizate numai rate de înlocuire < 2 mmol pe oră, cu monitorizarea
orară a modificărilor potasiului seric și ale electrocardiogramei. Fiolele de potasiu trebuie bine
amestecate în soluție salină 0,9%; nu utilizați o soluție de glucoză, deoarece acest lucru ar
înrăutăți hipokaliemia.

Tratamentul tulburărilor glandei suprarenale este descris în capitolul 21.

Eșecul corecției hipokaliemiei poate fi cauzat de hipomagneziemia concomitentă.

Magneziul seric trebuie măsurat și orice deficiență trebuie corectată.

HIPERKALIEMIA
Etiologie

Cauze comune

Hiperpotasemia acută autolimitată apare în mod normal după exerciții fizice viguroase și
nu are nicio semnificație patologică. Hiperpotasemia în toate celelalte situații se datorează fie
eliberării crescute din celule, fie eșecului excreției (Caseta 9.19). Cele mai frecvente cauze sunt
insuficiența renală și interferența medicamentului cu excreția de potasiu. Combinația dintre
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu diuretice care economisesc potasiu
sau AINS este deosebit de periculoasă.

Cauze rare

Hipoaldosteronism hiporeninemic

Acesta este cunoscut și sub numele de acidoză tubulară renală de tip 4 (vezi p. 199).
Hiperpotasemia apare din cauza acidozei și a hipoaldosteronismului.
Pseudohipoaldosteronism tip 1 (tipuri autozomal recesive și dominante)

Aceasta este o boală a copilăriei, aparent datorită rezistenței la acțiunea aldosteronului. Se

caracterizează prin hiperkaliemie și dovezi ale pierderii de sodiu (hiponatremie, depleție de
volum extracelular). Formele autozomal recesive rezultă din pierderea funcției din cauza
mutațiilor genei responsabile de activitatea canalului de sodiu epitelial (opusul sindromului
Liddle). Pseudohipoaldosteronismul de tip 1 implică mai multe sisteme de organe și apare în
special în perioada neonatală. Odată cu înlocuirea agresivă a sării și controlul hiperkaliemiei,
acești copii pot supraviețui și tulburarea pare să devină mai puțin severă odată cu înaintarea în
vârstă. Tipul autozomal dominant se datorează mutațiilor care afectează receptorul
mineralocorticoid (vezi Fig. 9.10). Acești pacienți prezintă risipă de sare și hiperkaliemie, dar nu
au alte organe implicate.

Paralizie periodică hiperkaliemică

Paralizia periodică hiperkaliemică (vezi p. 897) este precipitată de exerciții și este cauzată
de o mutație autozomal dominantă a genei canalului de sodiu din mușchiului scheletic.

Sindromul Gordon (hipertensiune familială hiperpotasemică, pseudohipoldosteronism tip 2)

Sindromul Gordon pare a fi o imagine în oglindă a sindromului Gitelman (vezi p. 188), în

care retenția renală primară de sodiu provoacă hipertensiune, expansiune volumică, renină/
aldosteron scăzut, hiperkaliemie și acidoză metabolică. Există, de asemenea, o sensibilitate
crescută a reabsorbției de sodiu la diuretice tiazidice, sugerând implicarea co-transportorului de
sodiu-clor (NCCT) sensibil la tiazidă (vezi Fig. 9.9). Cu toate acestea, analizele genetice au
exclus anomalii ale NCCT. De asemenea, s-a constatat implicarea a doi loci de pe cromozomii 1
și 12 și a fost descoperită o heterogenitate genetică suplimentară. Aceste gene nu corespund
transportatorilor ionici, ci proteinelor neașteptate, WNK (fără lizin kinază) 1 și WNK 4, care sunt
doi membri strâns înrudiți ai unei noi familii serin-treonin kinază. WNK 4 inhibă în mod normal
NCCT prin prevenirea translocării membranei sale din citoplasmă. Mutația cu pierderea funcției
WNK 4 are ca rezultat scăparea NCCT inhibiției normale și supraactivitatea acesteia, după cum
se vede din fenotipul pacientului. WNK 1 este un inhibitor al WNK 4 și, la unii pacienți cu
sindrom Gordon, mutația care determină câștigul funcțional al WNK 1 are ca rezultat deficiența
funcțională a WNK 4 și supraactivitatea NCCT. Utilizarea inhibitorilor de calcineurină poate
provoca hipertensiune arterială din cauza fenotipului de tip sindrom Gordon dobândit și poate
răspunde la diuretice tiazidice.

Suxametoniu și alți relaxanți musculari depolarizanti

Acestea determină eliberarea de potasiu din celule. Inducerea paraliziei musculare în

timpul anesteziei generale poate duce la o creștere a potasiului plasmatic de până la 1 mmol / L.
Aceasta nu este de obicei o problemă decât dacă există hiperkaliemie preexistentă.
Trăsături clinice

Potasiul seric > 7,0 mmol / L este o urgență medicală și este asociat cu modificări pe
ECG (Fig. 9.12). Hiperpotasemia severă poate fi asimptomatică și poate predispune la moarte
subită prin stop cardiac asistolic. Slăbiciunea musculară este adesea singurul simptom, cu
excepția cazului în care (așa cum se întâmplă în mod obișnuit) hiperkaliemia este asociată cu
acidoză metabolică, provocând respirația Kussmaul. Hiperpotasemia determină depolarizarea
membranelor celulare, ducând la scăderea excitabilității cardiace, hipotensiune arterială,
bradicardie și eventual asistolie.

Management

Hiperpotasemia este o urgență care poate pune viața în pericol, întâlnită prea frecvent în
practica de spital.

Tratamentul pentru hiperkaliemie severă necesită măsuri urgente, acute și subacute

pentru a preveni stopul cardiac și pentru a menține potasiul scăzut, așa cum este rezumat în
caseta 9.20. Cauza hiperkaliemiei trebuie găsită și tratată.

Nivelurile ridicate de potasiu sunt cardiotoxice, deoarece inactivează canalele de sodiu.

Cationii bivalenți, de ex. calciu, restabilesc dependența de tensiune a canalelor. Ionii de calciu
protejează membranele celulare de efectele hiperkaliemiei, dar nu modifică concentrația de
potasiu.

Insulina intravenoasă administrată în doze suprafiziologice (10–20 unități) determină

intrarea potasiului în celulă și scade potasiul plasmatic cu 1 mmol în 60 de minute, dar trebuie să
fie însoțit de glucoză intravenoasă pentru a evita hipoglicemia. Trebuie efectuate măsurători
periodice ale glicemiei timp de cel puțin 6 ore după utilizarea insulinei și trebuie să fie
disponibile perfuzii suplimentare de glucoză pentru utilizare imediată. Utilizarea glucozei în
monoterapie la pacienții non-diabetici, pentru a stimula eliberarea de insulină endogenă, nu
produce niveluri ridicate necesare de insulină și, prin urmare, nu este recomandată.

Salbutamolul intravenos sau nebulizat (10-20 mg) nu este acceptat pe scară largă și poate
provoca tremurături musculare supărătoare la dozele necesare.

Corectarea acidozei cu bicarbonat de sodiu hipertonic (8,4%) determină expansiunea

volumului datorită concentrației ridicate de sodiu și trebuie utilizat numai în situații de urgență; o
concentrație de 1,26% este utilizată în acidoza severă (pH <6,9). Aspirația gastrică va elimina
potasiul și duce la alcaloză.

Patiromerul și ciclozilicatul de zirconiu de sodiu (ZS9) sunt noi agenți non ansorbabili
care leagă potasiul în tractul gastrointestinal (GI) pentru a facilita excreția fecală. Studiile clinice
cu patiromer și ZS9 au demonstrat dovezi clare ale unui efect de scădere a potasiului dependent
de doză. Patiromer și ZS9 s-au îmbunătățit față de rășinile standard schimbătoare de ioni vechi
pentru tratamentul hiperkaliemiei și sunt acum utilizate în special la pacienții cu insuficiență
cardiacă și BCR pentru a atenua hiperkaliemia indusă de IECA / ARB.

Rășinile schimbătoare de ioni (rășini de polistiren sulfonat, SPS, cum ar fi resoniul de

calciu) sunt o formă mai veche de terapie de întreținere cu acțiune intestinală pentru a menține
potasiul scăzut după tratamentul de urgență. Folosesc fluxurile de ioni care apar în intestin pentru
a elimina potasiul. Acestea pot provoca supraîncărcare volemică (resoniumul conține Na+) sau
hipercalcemie (resoniu de calciu). Rășinile nu par să crească excreția potasiului în mod
semnificativ, dincolo de efectul diareei induse de laxative osmotice sau secretorii, iar utilizarea
lor a fost înlocuită acum de noii lianți de potasiu cu acțiune intestinală descriși mai sus.

În general, toate aceste măsuri sunt modalități de a câștiga timp fie pentru a corecta
tulburarea de bază, fie pentru a pregăti eliminarea potasiului prin dializă, care este tratamentul
definitiv pentru hiperkaliemie în insuficiența renală acută sau cronică severă.
 ANEMIA : INTRODUCERE
Anemia este prezentă atunci când există o scădere a hemoglobinei în sânge sub nivelul de
referință pentru vârsta și sexul individului (a se vedea caseta 16.1). Modificări ale concentrației
hemoglobinei pot apărea ca urmare a modificărilor volumului plasmatic, așa cum se arată în Fig.
16.6. O reducere a volumului plasmatic va duce la o hemoglobină fals crescută; acest lucru se
observă în deshidratare și în starea clinică a policitemiei aparente (vezi p. 356). O creștere a
volumului plasmatic produce o anemie falsă, chiar și atunci când este combinată cu o mică
creștere a volumului de eritrocite, așa cum se întâmplă în timpul sarcinii.

Anemia poate fi clasificată în mai multe feluri. De exemplu, anemia poate fi împărțită în
în funcție de mecanismul apariției : producție scăzută sau distrugere crescută sau, alternativ, în
cauze moștenite sau dobândite. Un mod comun de clasificare a diferitelor tipuri de anemie este
prin măsurarea MCV (Volum corpuscular mediu), așa cum se arată în Fig. 16.7. Prin urmare,
anemiile sunt descrise în mod obișnuit ca:

• Hipocrome microcitare cu MCV scăzut

• Normcromă normocitară cu MCV normal
• Macrocitară cu MCV crescut

Deși există unele rațiuni biologice pentru această clasificare, unele tipuri de anemie se pot
prezenta în mai multe categorii.

Trăsături clinice

Pacienții cu anemie pot fi asimptomatici. O scădere lentă a nivelului de hemoglobină

permite compensarea hemodinamică și creșterea capacității de transport a oxigenului din sânge.
O creștere a 2,3-BPG determină o deplasare a curbei de disociere a oxigenului spre dreapta,
astfel încât oxigenul este mai ușor cedat țesuturilor. Când pierderea de sânge este rapidă, vor
apărea simptome mai severe, în special la persoanele în vârstă.

Simptome

Simptomele anemiei sunt nespecifice și includ dispnee, oboseală, dureri de cap, palpitații
și leșin. Anemia agravează problemele cardiorespiratorii, în special la vârstnici. De exemplu,
angina pectorală sau claudicația intermitentă pot fi precipitate de anemie. O modalitate bună de a
evalua efectele anemiei este de a întreba despre dificultățile respiratorii în raport cu diferite
niveluri de exerciții (de exemplu, mersul pe teren plat sau urcarea unui etaj).

Semne

• Paloare
• Tahicardie
• Suflu sistolic
 • Insuficiență cardiacă

Semnele specifice observate în diferite tipuri de anemie includ:

• Koilonichie - unghii în formă de lingură (concave) observate în anemia prin

deficit de fier de lungă durată
• Icter – întânit în anemia hemolitică
• Deformări osoase - întâlnite în talasemia majoră
• Ulcere la nivelul picioarelor - apar în asociere cu anemia falciformă

Anemia nu este un diagnostic final și trebuie întotdeauna căutată o cauză.

Investigații

Sânge periferic

O hemoglobină scăzută trebuie întotdeauna evaluată cu:

• Indicii eritrocitari
• Formula leucocitară
• Numărul de trombocite
• Numărul de reticulocite
• Frotiu sanguin, deoarece morfologia anormală a eritrocitelor (vezi Fig. 16.9) poate indica
diagnosticul.

Acolo unde se văd două populații de celule roșii, se spune că frotiul sanguin este dimorf.
Acest lucru se poate observa, de exemplu, la pacienții cu „deficiențe duble”: de exemplu, în
deficitul combinat de fier și folat în boala celiacă sau după tratamentul adecvat al pacienților
anemici cu Hematinic, unde celulele roșii bătrâne prezintă modificările asociate cu acest deficit
și celulele roșii nou produse au o morfologie normală. Populațiile dimorfe se observă și după
transfuzia de sânge.

Măduva osoasă

Tehnicile pentru obținerea măduvei osoase sunt prezentate în Caseta 16.2 și la pagina
322.

Examinarea măduvei osoase se efectuează pentru a investiga în continuare anomaliile

găsite în sângele periferic:

• Aspirația oferă un frotiu care poate fi examinat prin microscopie pentru a vedea
morfologia celulelor hematopoietice în curs de dezvoltare. Proba lichidă obținută prin
aspirație poate fi utilizată și pentru imunofenotipare (evaluarea prezenței sau absenței
 antigenelor pe suprafața celulelor), investigații citogenetice, evaluare pentru markeri
moleculari sau cultură microbiologică).

• Trefina oferă un nucleu de os care este prelucrat ca preparat histologic și permite o

imagine de ansamblu asupra arhitecturii măduvei osoase, a celularității și a prezenței /
absenței infiltratelor anormale. Preparatul poate fi utilizat pentru investigații
imunohistochimice.

Următoarele sunt evaluate :

• Celularitatea măduvei osoase

• Tipul eritropoiezei (de ex : normoblastică sau megaloblastică)
• Morfologia tuturor liniilor celulare
• Celularitatea diferitelor linii celulare
• Infiltrarea măduvei, adică prezența celulelor non-hematopoietice cum ar fi celule
canceroase
• Depozite de fier

ANEMIA MICROCITARĂ

Anemia microcitară rezultă cel mai frecvent din cauza deficitului de fier, cea mai
frecventă cauză a anemiei la nivel global, care afectează 30% din populația lumii. Acest lucru se
datorează capacității limitate a organismului de a absorbi fierul și pierderii frecvente de fier din
cauza sângerărilor. Deși fierul este abundent, cel mai mult este sub forma ferică insolubilă
(Fe3+), care are o biodisponibilitate slabă. Fierul feros (Fe2 +) este mai ușor absorbit.

Celelalte cauze ale unei anemii hipocrome microcitare (vezi Fig. 16.7) le includ pe cele
datorate unui defect al producției de globină (talasemie, vezi p. 341) sau unui defect al sintezei
hemului, denumită anemie sidideroblastică. Când anemia din bolile cronice este de lungă durată,
restricția de fier are ca rezultat o scădere a MCV, iar pacienții devin microcitari.

Fierul

Aport alimentar

Dieta zilnică medie în Marea Britanie conține 15-20 mg de fier, deși în mod normal,
doar 10% din acesta este absorbit. În cazul deficitului de fier și al sarcinii absorbția crește până la
20-30%.

Fierul non-heminic este derivat în principal din cereale, care sunt în mod obișnuit
îmbogățite cu fier și reprezintă partea principală a fierului alimentar. Fierul heminic este derivat
din hemoglobină și mioglobină și se găsește în carnea roșie sau în organe. Fierul heminic este
mai bine absorbit decât fierul non-heminic, a cărui disponibilitate este mai afectată de alți
constituenți alimentari.
Absorbția

Factorii care influențează absorbția fierului și fierului heminic sunt prezentați în Fig.
16.8 și Caseta 16.3.

Fierul heminic din dietă se absoarbe mai rapid decât fierul non-heminic derivat din
legume și cereale. Majoritatea hemului este absorbit în intestinul proximal, capacitatea de
absorbție scăzând distal. Transportorul intestinal de hem HCP1 (proteina purtătoare de hem (1) a
fost identificat și s-a dovedit a fi foarte exprimat în duoden. Este suprareglat de hipoxie și
deficitul de fier. O parte din fierul heminic poate fi absorbit intact în circulație prin celulă de
către două proteine exportatoare: BCRP (proteină de rezistență la cancerul mamar) și FLVCR
(subgrupul C al virusului leucemiei feline) (vezi Fig. 16.8).

Absorbția fierului non-heminic se face în primul rând în duoden. Fierul non-heminic

este dizolvat de pH-ul scăzut al stomacului și redus de la forma ferică la cea feroasă printr-o
reductază ferică care are margine de perie. Celulele din criptele duodenale sunt capabile să simtă
cerințele de fier ale corpului și să păstreze aceste informații pe măsură ce se maturizează în
celule capabile să absoarbă fierul la nivelul vârfurilor vilozităților. O proteină, transportorul de
metal divalent 1 (DMT1) sau proteina macrofagă asociată cu rezistența naturală (NRAMP2),
transportă fierul (și alte metale) pe suprafața apicală (luminală) a celulelor mucoase din intestinul
subțire.

Odată ajuns în celula mucoasei, fierul poate fi transferat prin celulă pentru a ajunge la
plasmă sau poate fi depozitat sub formă de feritină; starea fierului corpului în momentul în care
celula de absorbție s-a dezvoltat din celula din criptele duodenale este probabil factorul decisiv
crucial. Fierul stocat sub formă de feritină se va pierde în lumenul intestinal atunci când celulele
mucoasei sunt înlăturate; în acest fel este reglat echilibrul fierului. Mecanismul de transport al
fierului pe suprafața bazolaterală a celulelor mucoase implică o proteină transportoare,
feroportina 1 (FPN 1), prin elementul său care răspunde la fier (IRE). Această proteină
transportoare necesită o proteină accesorie, o feroxidază transmembranară depdendentă de cupru:
hefestina (vezi Fig. 16.8).

Conținutul de fier din organism este reglat îndeaproape prin controlul absorbției
fierului, dar nu există un mecanism fiziologic pentru eliminarea excesului de fier din corp.
Molecula cheie care reglează absorbția fierului este hepcidina, o proteină de 25 aminoacizi care
este sintetizată în ficat. Hepcidina acționează prin reglarea activității proteinei exportatoare de
fier feroportina prin legarea de aceasta, provocând internalizarea și degradarea feroportinei și
scăzând astfel efluxul de fier din țesuturile exportatoare de fier în plasmă. Prin urmare, niveluri
ridicate de hepcidină (care apar în stări inflamatorii) vor distruge feroportina și vor limita
absorbția fierului prin intermediul citokinelor inflamatorii, de ex. IL-6, iar nivelurile scăzute de
hepcidină (de exemplu, în anemie, depozite scăzute de fier, hipoxie) vor încuraja absorbția
fierului. De exemplu, la pacienții cu hemocromatoză (vezi Fig. 34.27), mutațiile genelor HFE,
HJV și TfR2 întrerup sinteza hepcidinei. Prin urmare, în celulele intestinale, o deficiență a
hepcidinei duce la legarea mai mică a feroportinei și, prin urmare, mai mult fier va fi eliberat în
plasmă.

Un mister de lungă durată este motivul pentru care anemiile caracterizate prin
eritropoieză ineficientă, cum ar fi talasemia, sunt asociate cu absorbția excesivă și inadecvată a
fierului. Acest lucru s-a dovedit acum a fi datorat subreglării hepcidinei și suprareglării
feroportinei, mediată de un hormon nou identificat produs prin dezvoltarea eritroblastului -
eritroferonă (Erfe).

Transportul în sănge

Nivelul normal al fierului seric este de aproximativ 13-32 μmol / L; există un ritm
diurn, cu niveluri mai ridicate dimineața. Valoarea fierului seric este puțin utilă din punct de
vedere clinic pentru evaluarea stării fierului pacienților. Fierul este transportat în plasmă legat de
transferină, o β-globulină care este sintetizată în ficat. Fiecare moleculă de transferină leagă doi
atomi de fier feric și este în mod normal saturată pe o treime. Cea mai mare parte a fierului legat
de transferină provine din macrofagele din sistemul reticuloendotelial și nu din fierul absorbit din
intestin. Acestea reciclează fierul obținut din celulele roșii senescente atunci când hemoglobina
este descompusă. Fierul legat de transferină este atașat de receptori specifici la eritroblaști și
reticulocite din măduvă și este astfel îndepărtat (vezi Fig. 16.3).

La un bărbat adult, în medie, 20 mg de fier obținut în principal din distrugerea

eritrocitelor în macrofagele sistemului reticuloendotelial, este încorporat în hemoglobină în
fiecare zi.

Depozite de fier

Aproximativ două treimi din totalul fierului din corp este în circulație sub formă de
hemoglobină (2,5-3 g la un bărbat adult normal). Restul este depozitat în celule
reticuloendoteliale, hepatocite și celule musculare scheletice (500-1500 mg). La indivizii normali
aproximativ două treimi din acesta este stocat sub formă de feritină și o treime ca hemosiderină.
Cantități mici de fier se găsesc, de asemenea, în plasmă (aproximativ 4 mg legate de transferină),
în mioglobină și enzime.

Feritina este un complex solubil în apă alcătuită din fier și proteine. Este mai ușor de
mobilizat pentru formarea hemoglobinei decât hemosiderina. Este prezentă în cantități mici în
plasmă, proporțional cu gradul de încărcare a fierului, dar crește și în infecție și inflamație,
deoarece este o proteină de fază acută.

Hemosiderina este un complex fier-proteină insolubil care se găsește în macrofagele

din măduva osoasă, ficat și splină. Spre deosebire de feritină, este vizibilă prin microscopie
optică pe secțiuni de țesut și frotiuri de măduvă osoasă după colorare prin reacția Perls.
Necesarul de fier

În fiecare zi, 0,5-1 mg de fier se pierde în materiile fecale, urină și transpirație. Femeile
în perioada menstruației pierd 30-40 ml de sânge pe lună, în medie aproximativ 0,5-0,7 mg de
fier pe zi. Pierderea de sânge prin menstruație care depășește 100 ml va duce, de obicei, la deficit
de fier, deoarece absorbția crescută a fierului din intestin nu poate compensa astfel de pierderile.
Cererea de fier crește și în timpul creșterii (aproximativ 0,6 mg / zi) și a sarcinii (1-2 mg / zi). La
un adult normal conținutul de fier al organismului rămâne relativ stabil. Creșterile conținutului
de fier din corp (hemocromatoză) sunt clasificate în:

• Hemocromatoză ereditară (vezi p. 1300), în care o mutație a genei HFE sau a altor
proteine care controlează fierul determină o absorbție crescută a fierului
• Hemocromatoză secundară (sideroză transfuzională; vezi p. 343), din cauza
supraîncărcării cu fier în afecțiunile care sunt tratate prin transfuzie regulată de sânge
• Supraîncărcare de fier non-transfuzională, în care eritropoieza ineficientă determină
absorbția necontrolată de fier din intestin prin eritroferonă. Acasta apare în talasemie și în
alte anemii moștenite (de exemplu, anemia sideroblastică)

Deficitul de fier

Anemia prin deficit de fier (feriprivă) se dezvoltă atunci când nu există suficient fier
pentru sinteza hemoglobinei. Cauzele sunt:

• Pierderile de sânge
• Cerere crescută (de ex: în timpul creșterii și sarcinii)
• Absorbție scăzută (de ex: post gastrectomie)
• Aport scăzut

Majoritatea deficitului de fier se datorează pierderilor de sânge, de obicei din uter sau tractul
gastrointestinal. Femeile în premenopauză se află într-o stare de echilibru precar al fierului din
cauza menstruației. O cauză frecventă a deficitului de fier la nivel mondial este pierderea de
sânge din tractul gastro-intestinal care rezultă din paraziți, cum ar fi infestarea cu anchilostomi.
Calitatea slabă a dietei, care conține în principal legume, contribuie, de asemenea, la prevalența
ridicată a deficitului de fier în țările cu venituri reduse. Chiar și în țările dezvoltate, deficitul de
fier nu este neobișnuit în copilărie, când aportul de fier este insuficient pentru necesarul crescut
din timpul creșterii. Este mai răspândit la sugarii născuți prematur sau unde introducerea hranei
mixte este întârziată.

Trăsături clinice

Simptomele anemiei sunt descrise la pagina 327. Următoarele caracteristici clinice bine
cunoscute ale deficitului de fier sunt, în general, observate numai în cazurile de deficit de fier de
lungă durată:
 • Unghii casante
• Unghii în formă de lingură (Koilonichia)
• Atrofia papilelor limbii
• Stomatită angulară
• Păr friabil
• Un sindrom de disfagie și glosită (sindromul Plummer–Vinson sau Paterson–Brown-
Kelly, vezi p. 1169).

Diagnosticul de anemie feriprivă se bazează pe un istoric clinic, care ar trebui să includă

întrebări cu privire la aportul alimentar, auto-medicația cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS; pot provoca sângerări gastro-intestinale) și prezența sângelui în materiile
fecale (care poate fi un semn de hemoroizi sau carcinom al intestinului inferior). La femei, ar
trebui făcută o cercetare atentă cu privire la durata menstruației, apariția cheagurilor și numărul
de tampoane utilizate (3-5 tampoane pe zi este normal, a se vedea caseta 39.1).

Investigații

• Hemogramă și frotiu sangvin. Un frotiu sangvin caracteristic este prezentat în Fig. 16.9.
Eritrocitele sunt microcitare (MCV <80 fL) și hipocrome (hemoglobina corpusculară
medie (MCH) <27 pg). Se poate observa poikilocitoza (variație de formă) și anizocitoza
(dimensiune variabilă).

• Fier seric și capacitatea de legare a fierului. Fierul seric nu este util în evaluarea stării
clinice a fierului. Saturația transferinei este o măsură mai precisă, iar deficiența de fier
este prezentă în mod regulat atunci când aceasta scade sub 19% (Caseta 16.4).

• Feritina serică. Nivelul feritinei serice reflectă cantitatea de fier depozitat. Valorile
normale pentru feritina serică sunt 30–300 μg / L (11,6–144 nmol / L) la bărbați și 15–
200 μg / L (5,8–96 nmol / L) la femei. În cazul deficitului de fier simplu, o feritină serică
scăzută confirmă diagnosticul. Cu toate acestea, feritina este un reactant de fază acută, iar
nivelurile sale cresc în prezența bolilor inflamatorii sau maligne și, de asemenea, în
prezența afectării ficatului. Acest lucru poate duce la un nivel normal sau ușor crescut de
feritină, chiar și în prezența unui deficit de fier. Niveluri foarte ridicate de feritină pot fi
observate în hepatită și într-o boală rară, limfohistiocitoză hemofagocitară (vezi p. 525).

• Concentrația serică a receptorului solubil pentru transferină. Numărul receptorilor de

transferină eliberați în ser din eritroblastele măduvei osoase crește în deficitul de fier.
Rezultatele acestei imunotestări se compară bine cu rezultatele obținute din aspirarea
măduvei osoase în ceea ce privește estimarea depozitelor de fier. Această analiză poate
ajuta la distincția între deficitul de fier și anemia din bolile cronice (a se vedea caseta
16.4) și poate evita necesitatea examinării măduvei osoase; cu toate acestea, nu este
 disponibil în practica clinică de rutină. Uneori poate fi utilă în investigarea cauzelor
complicate de anemie.

• Alte investigații. Acestea vor fi indicate de istoricul clinic și examinare. Investigațiile

tractului gastro-intestinal sunt deseori necesare pentru a determina cauza deficitului de
fier (vezi p. 1185).

Diagnostic diferențial

Prezența anemiei cu microcitoză și hipocromie nu indică neapărat existența unui deficit

de fier. Cele mai frecvente dintre celelalte cauze sunt talasemia, anemia sideroblastică și anemia
din bolile cronice, iar în aceste tulburări depozitele de fier sunt normale sau crescute.
Diagnosticul diferențial al anemiei microcitare este prezentat în Caseta 16.4.

Management

Gestionarea corectă a deficitului de fier constă în găsirea și tratarea cauzei care stau la
baza acestuia și administrarea de fier pentru corectarea anemiei și înlocuirea depozitelor.
Pacienții cu deficit de fier care iau fier își vor crește nivelul de hemoglobină cu aproximativ
10g/L pe săptămână, cu excepția cazului în care, desigur, sunt prezenți alți factori, cum ar fi
sângerarea.

Fierul administrat oral este tot ceea ce este necesar în majoritatea cazurilor. Cel mai bun
preparat este sulfatul feros. Un comprimat de 200 mg oferă în majoritatea cazurilor 60 mg de fier
elementar. Efectele secundare, cum ar fi greața, diareea sau constipația sunt extrem de frecvente,
iar complianța pacienților este slabă, în special atunci când este prescrisă doza standard de 200
mg de trei ori pe zi. Cercetările în dezvoltare susțin constatarea că după administrarea unei doze
de fier pe cale orală, nivelurile serice de hepcidină cresc rapid, suprimând absorbția dozelor
ulterioare. Studiile clinice vor arăta dacă dozarea optimă a fierului ar fi zilnică, odată la 2 zile sau
chiar la fiecare 3 zile. Optimizarea absorbției include administrarea comprimatelor pe stomacul
gol cu un pahar de suc de portocale (vitamina C ajută la transformarea fierului feric în fier feros,
ajutând absorbția). Taninurile din ceai inhibă absorbția fierului și trebuie evitate.

În țările în curs de dezvoltare, distribuția tabletelor de fier și fortificarea alimentelor sunt

principalele abordări pentru reducerea deficitului de fier. Cu toate acestea, programele de
suplimentare cu fier au fost ineficiente, în principal din cauza complianței slabe. Există, de
asemenea, îngrijorări cu privire la riscul crescut de infecție într-o populație în care malaria și alți
paraziți sunt endemici.

Fierul oral trebuie administrat suficient timp pentru a corecta nivelul hemoglobinei și
pentru a umple rezervele de fier; acest lucru poate dura 6 luni. Cele mai frecvente cauze ale
eșecului de a răspunde la tratamentul cu fier oral sunt:
 • Lipsa complianței la tratament
• Pierderi continue de sânge
• Diagnostic incorect, de ex: talasemia

Aceste posibilități ar trebui luate în considerare înainte de utilizarea fierului parenteral

(injectat). Cu toate acestea, fierul parenteral este indicat, de exemplu, pentru cei care sunt
intoleranți la preparatele orale, cei cu malabsorbție severă și cei cu boli cronice (de exemplu,
boala inflamatorie intestinală. Depozitele de fier sunt înlocuite mult mai repede cu fierul
parenteral decât cu fierul oral, dar răspunsul hematologic nu este mai rapid. Fierul parenteral
poate fi administrat prin perfuzie lentă intravenoasă de fier dextran cu greutate moleculară mică
(este necesară o doză de testare din cauza riscului de reacții anafilactoide), zaharoză de fier,
carboximaltoză ferică sau izomaltozid de fier 1000; fierul oral trebuie întrerupt.

ANEMIA DIN BOLILE CRONICE

Unul dintre cele mai frecvente tipuri de anemie, în special la pacienții spitalizați, este
anemia din bolile cronice, care apare la persoanele cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi boala
Crohn, artrita reumatoidă, LES, polimialgia reumatică și afecțiunile maligne sau cu infecții
cronice, cum ar fi tuberculoza. Există scăderea eliberării de fier din măduva osoasă către
eritroblaștii în curs de dezvoltare, un răspuns inadecvat al eritropoietinei la anemie și scăderea
duratei de viață a eritrocitelor.

Nivelurile ridicate de expresie a hepcidinei în aceste contexte joacă un rol cheie (vezi mai
sus). Deoarece numeroși agenți patogeni sunt dependenți de fier pentru multiplicare, reacția la
infecție și inflamație prin creșterea nivelului de hepcidină și sechestrarea fierului din circulație au
devenit avantajoase din punct de vedere evolutiv, iar IL-6 produsă în timpul infecției este un
factor puternic al expresiei hepcidinei. Cu toate acestea, afecțiunile inflamatorii cronice duc la
creșterea nivelului de hepcidină și la o livrare slabă a fierului în măduvă și, prin urmare, apariția
anemiei. Măsurarea nivelurilor de hepcidină apare ca un test util pentru a distinge anemia din
bolile cronice de anemia feriprivă.

Fierul seric și capacitatea totală de legare a fierului (TIBC) sunt scăzute, iar feritina serică
este normală sau crescută din cauza procesului inflamator. Nivelul seric al receptorului solubil de
transferină este normal (vezi Caseta 16.4). Fierul stabil este prezent în măduva osoasă, dar nu
este văzut în eritroblastele în curs de dezvoltare. Pacienții nu răspund la terapia orală cu fier, iar
tratamentul este, în general, cel al afecțiunii de bază, deși fierul intravenos poate ajuta. Terapia
cu eritropoietină recombinată este utilizată în anemia din bolile renale (vezi p. 1394) și
ocazional, în bolile inflamatorii (artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală).
ANEMIA SIDEROBLASTICĂ

Anemiile sideroblastice sunt tulburări moștenite sau dobândite caracterizate printr-o

anemie refractară (care nu răspunde la suplimentarea hematinică simplă), un număr variabil de
celule hipocrome în sângele periferic și exces de fier și sideroblaști inelari în măduva osoasă.
Prezența sideroblastelor inelare este caracteristică de diagnostic a anemiei sideroblastice. Există
o acumulare de fier în mitocondriile eritroblastelor din cauza sintezei dezordonate a hemului,
formând un inel de granule de fier în jurul nucleului care poate fi văzut prin reacția Perls. Frotiul
sangvin are adesea caracter dimorf; sinteza ineficientă a hemului este responsabilă pentru
celulele hipocrome microcitare. Anemiile sideroblastice pot fi moștenite ca o boală legată de X
transmisă de femei sau ca o formă autozomală recesivă. Un defect structural al sintazei δ-ALA,
enzima dependentă de piridoxină, responsabilă pentru prima etapă a sintezei hemului (vezi Fig.
16.3), este responsabilă pentru forma legată de X. Cauzele dobândite includ tulburări
mieloproliferative, leucemie mieloidă, medicamente (de exemplu, izoniazidă), abuzul de alcool
și toxicitatea plumbului (vezi p. 274). Poate să apară și în alte tulburări, cum ar fi artrita
reumatoidă, carcinoamele și anemiile megaloblastice și hemolitice. Anemia sideroblastică
primară dobândită este unul dintre sindroamele mielodisplazice (vezi p. 397) și este responsabilă
pentru marea majoritate a cazurilor de anemie sideroblastică la adulți.

Management

Unii pacienți răspund la îndepărtarea drogurilor sau a alcoolului, dacă aceștia sunt agenții
cauzali. În cazuri ocazionale, există un răspuns la piridoxină. Tratamentul cu acid folic poate fi
necesar pentru tratarea deficitului de folat asociat.

ANEMIA NORMOCITARĂ

Anemia normocitară, normocromă se observă în anemia bolilor cronice, în unele tulburări

endocrine (de exemplu, hipopituitarism, hipotiroidism și hipoadrenalism) și în unele tulburări
hematologice (de exemplu, anemia aplastică și unele anemii hemolitice) (vezi Fig. 16.7). În plus,
acest tip de anemie se observă în urma pierderii acute de sânge.

ANEMIILE MACROCITARE

Acestea pot fi împărțite în tipuri megaloblastice și non-megaloblastice, în funcție de ce se

constată la analiza măduvei osoase.

Anemia megaloblastică

Anemia megaloblastică se caracterizează prin prezența în măduva osoasă a eritroblastelor

cu maturare nucleară întârziată din cauza sintezei ADN defectuoase (megaloblaste).
Megaloblastele sunt mari și au nuclei imaturi mari. Cromatina nucleară este mai fin dispersată
decât în mod normal și are un aspect deschis, punctat (Fig. 16.10). În plus, metamielocitele
gigante sunt frecvent observate în anemia megaloblastică. Aceste celule sunt de aproximativ
două ori mai mari decât celulele normale și au deseori nuclee răsucite. Modificările
megaloblastice apar în:

• Deficit de vitamina B12 sau metabolism anormal al vitaminei B12

• Deficit de acid folic sau metabolism anormal al folatului
• Alte defecte ale sintezei ADN-ului, cum ar fi deficiențele congenitale ale enzimelor
implicate în sinteza ADN-ului (de exemplu aciduria orotică) sau cele rezultate din terapia
cu medicamente care interferează cu sinteza ADN-ului (de exemplu hidroxicarbamidă
(hidroxiuree), azatioprină)
• Mielodisplazie datorată diseritropoiezei.

Investigații hematologice

• MCV este în mod caracteristic peste 96 fL, cu excepția cazului în care există o cauză
coexistentă de microcitoză, caz în care poate exista un aspect dimorf cu un MCV normal /
scăzut.
• Frotiul de sânge periferic prezintă macrocite ovale cu polimorfonucleare hipersegmentate
cu șase sau mai mulți lobi în nucleu (Fig. 16.11).
• Dacă este severă, poate exista leucopenie și trombocitopenie.
• Lactatul dehidrogenază (LDH) este de obicei crescut (uneori extrem de mult), reflectând
eritropoieza ineficientă.

Bazele biochimice ale anemiei megaloblastice

Problema biochimică principală comună atât deficienței de vitamina B12, cât și a

deficitului de folat este blocarea sintezei ADN datorită incapacității de a metila deoxiuridină
monofosfat la deoxitimidină monofosfat, care este apoi utilizată pentru a construi ADN (Fig.
16.12). Gruparea metil este furnizată de coenzima folatului, metilen tetrahidrofolat.

Deficitul de folat reduce aportul acestei coenzime; deficiența vitaminei B12 reduce, de
asemenea, aportul său prin încetinirea demetilării metiltetrahidrofolatului (metil THF) și
împiedicând celulele să primească tetrahidrofolat pentru sinteza poliglutamatului de metilen
tetrahidrofolat.

Alte forme congenitale și dobândite de anemie megaloblastică se datorează interferenței

cu sinteza purinei sau pirimidinei, provocând o inhibare în sinteza ADN-ului.

Vitamina B12 (Cobalamina)

Vitamina B12 este sintetizată de anumite microorganisme, iar oamenii sunt în cele din
urmă dependenți de sursele animale. Se găsește în carne, pește, ouă și lapte, dar nu și în plante.
Vitamina B12 nu este de obicei distrusă prin procesul gătirii. Dieta zilnică medie conține 5-30 μg
de vitamină B12, dintre care 2-3 μg sunt absorbite. Un adult de vârstă medie stochează
aproximativ 2-3 mg, în principal în ficat și poate dura 2 ani sau mai mult de când apare un defect
al absorbției până când se dezvoltă deficitul de vitamina B12, deoarece pierderile zilnice sunt
mici (1-2 μg).

Vitamina B12 este formată dintr-un grup mic de compuși, cobalaminele, care sunt
compuse dintr-un grupare plană cu un atom de cobalt central (inelul de corină) și un nucleotid
fixat în unghiuri drepte. Vitamina B12 a fost cristalizată mai întâi sub formă de cianocobalamină,
dar principalele cobalamine naturale au grupări deoxiadenozil-, metil- și hidroxocobalamină
atașate la atomul de cobalt. Deoxiadenozilcobalamina este o coenzimă care realizează conversia
metilmalonil CoA în succinil CoA. Măsurarea acidului metilmalonic a fost utilizată ca test
diagnostic pentru deficiența vitaminei B12, dar nu mai este efectuată în mod obișnuit.

Absorbție și transport

Vitamina B12 este eliberată din complexele proteice din alimente de către enzimele
gastrice și apoi se leagă de o proteină care leagă vitamina B12 (liantul ‘R’), care este legată la
rândul ei de o proteină plasmatică numită transcobalamina I (TCI) și este derivată din salivă.
Vitamina B12 este eliberată din liantul ‘R’ de către enzimele pancreatice și apoi devine legată de
factorul intrinsec.

Factorul intrinsec este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 45 kDa. Este secretat

de celulele gastrice parietale împreună cu ionii H +. Se combină cu vitamina B12 și o transportă
către un receptor specific de pe suprafața mucoasei ileonului, cubilina. Vitamina B12 intră în
celulele ileale, iar factorul intrinsec rămâne în lumen și este excretat. Vitamina B12 este
transportată de la enterocite la măduva osoasă și la alte țesuturi prin intermediul glicoproteinei
transcobalamină II (TCII). Vitamina B12 legată de TCII este cunoscută sub numele de
holotranscobalamină sau „Vit B12 activă”, deoarece aceasta este forma vitaminei B12 care este
preluată de celule. Deși TCII este proteina esențială de transport al vitaminei B12, cantitatea de
vit B12 legată de TCII este scăzută. Vitamina B12 din plasmă este legată în principal de TCI (70-
90%). Aproximativ 1% dintr-o doză orală de vitamină B12 este absorbită „pasiv” fără a fi
nevoie de factorul intrinsec.

Deficitul de Vitamină B12

Există o serie de cauze ale deficitului de B12 și ale metabolismului anormal al B12
(Caseta 16.5). Cea mai frecventă cauză a deficitului de vitamina B12 la adulți este anemia
pernicioasă. Malabsorbția vitaminei B12 din cauza pancreatitei, a bolii celiace sau a
tratamentului cu metformină este ușoară și de obicei nu are ca rezultat un deficit semnificativ de
vitamina B12.
Anemia pernicioasă

Anemia pernicioasă (PA) este o tulburare autoimună în care există gastrită atrofică cu
pierderea celulelor parietale din mucoasa gastrică și, prin urmare, afectarea producției de factor
intrinsec și malabsorbția vitaminei B12.

Patogeneză

Această boală este frecventă la vârstnici, aproximativ 1 din 8000 din persoanele peste 60
de ani fiind afectate în Marea Britanie. Poate fi văzută la toate rasele și este mai frecventă la
femei decât la bărbați.

Există o asociere cu alte boli autoimune, în special bolile tiroidiene, boala Addison și
vitiligo. Aproximativ 50% din toți pacienții cu PA au anticorpi tiroidieni. Există o incidență mai
mare a carcinomului gastric la persoanele care au PA (1-3%) decât în populația generală.

Anticorpii anti-celulelor parietale sunt prezenți în ser la 90% dintre pacienții cu PA și, de
asemenea, la 10% dintre indivizii normali. În schimb, anticorpii anti-factor intrinsec, deși se
găsesc la doar 50% dintre pacienții cu PA, sunt specifici pentru acest diagnostic.

Patologie

Este prezentă gastrită autoimună (vezi p. 1173) care afectează fundusul gastric cu
infiltrate de celule plasmatice și limfoide. Celulele parietale și cele principale sunt înlocuite de
celule secretoare de mucină. Există aclorhidrie și absența secreției factorului intrinsec. Anomalia
histologică poate fi îmbunătățită prin terapia cu corticosteroizi, care susține o bază autoimună
pentru boală.

Trăsături clinice

Debutul PA este insidios, cu simptome de anemie care apar progresiv. Uneori pacienții
prezintă o culoare galben lămâie datorită unei combinații de paloare și icter ușor, cauzată de
descompunerea excesivă a hemoglobinei. Uneori este prezentă limba roșie, inflamată (glosită) și
stomatită angulară.

Modificările neurologice, dacă nu sunt tratate mult timp, pot fi ireversibile. Aceste
anomalii neurologice apar numai la niveluri foarte scăzute de vitamină B12 serică (<60 ng / L
sau 50 pmol / L) și ocazional sunt observate la pacienții care nu prezintă semne clinice de
anemie. Caracteristicile neurologice clasice sunt cele ale unei polineuropatii care implică
progresiv nervii periferici și cornele posterioare și laterale ale măduvei spinării (degenerescență
combinată subacută; vezi p. 891). Pacienții prezintă parestezii simetrice la nivelul degetelor
mâinilor și picioarelor, pierderea timpurie a simțului vibrator și propriocepția, slăbiciune
progresivă și ataxie. Poate să apară paraplegia. Din cauza deficitului de vitamina B12 pot apărea
demența, probleme psihiatrice, halucinații, vedenii și atrofia optică.
Investigații

• Analizele hematologice arată trăsăturile unei anemii megaloblastice (vezi p. 333)

• Măduva osoasă prezintă trăsături tipice de eritropoieză megaloblastică (vezi Fig. 16.10),
deși nu este recoltată frecvent în cazurile de anemie macrocitară clară asociată cu un nivel
scăzut al vitaminei B12 serice.
• Bilirubina serică și LDH-ul pot fi crescute ca urmare a eritropoiezei ineficiente. În mod
normal, o fracțiune minoră a bilirubinei serice rezultă din descompunerea prematură a
hematiilor nou formate în măduva osoasă. În multe anemii megaloblastice, unde
distrugerea celulelor roșii în curs de dezvoltare este mult crescută, bilirubina serică poate
fi crescută.
• Vitamina B12 serică este de obicei mult sub 160 ng / L, care reprezintă limita inferioară a
intervalului normal. Vitamina B12 serică poate fi testată folosind metode de diluție
radioizotopică sau teste imunologice. Numeroși factori pot afecta nivelul B12, cum ar fi
sarcina și contraceptivele orale, care o scad.
• Holotranscobalamina este fracția „activă” a cobalaminei, iar măsurarea acesteia poate fi
un marker mai bun pentru deficitul de vitamina B12 decât măsurarea vitaminei B12
serice.
• Acidul metilmalonic seric (MMA) și homocisteina (HC) sunt crescute în deficitul de
B12, dar testarea este recomandată numai în cazuri complexe, cum ar fi cele în care
există o suspiciune puternică de deficit de vitamina B12, dar nivelul de vitamina B12 este
normal.

Teste de absorbție

Testele de absorbție a vitaminei B12 nu mai sunt efectuate în Marea Britanie, deoarece
B12 radioactiv nu este disponibil.

Investigații gastro-intestinale

În PA, există aclorhidrie. Studiile de intubație pot fi efectuate pentru a confirma acest
lucru, dar sunt rareori efectuate în practica de rutină. Endoscopia sau examenul baritat al
stomacului se efectuează numai dacă sunt prezente simptome gastrice.

Diagnostic diferențial

Deficitul de vitamină B12 trebuie diferențiat de alte cauze ale anemiei megaloblastice, în
principal deficitul de folat, dar de obicei acest lucru este destul de evident din măsurarea
nivelurilor sanguine ale acestor două vitamine. PA ar trebui să distinsă de alte cauze ale
deficitului de vitamină B12 prin testarea anticorpilor anti-factor intrinsec (a se vedea caseta
16.5).
Management

A se vedea mai târziu

Acidul folic

Acidul folic sub formă de monoglutamat nu este prezent în natură, dar apare sub formă de
poliglutamat. Folații sunt prezenți în alimente sub formă de poliglutamați în forme reduse de
dihidrofolat sau tetrahidrofolat (THF). Poliglutamații sunt descompuși în monoglutamați în
tractul gastrointestinal superior, iar în timpul procesului de absorbție aceștia sunt convertiți în
metil-THF monoglutamat, care este forma principală în ser. Metilarea homocisteinei în
metionină necesită atât metilcobalamină, cât și metil-THF ca și coenzime. Această reacție este
primul pas în care metil-THF care intră în celule din plasmă este transformat în folat
poliglutamat. Poliglutamații intracelulari sunt formele active ale folatului și acționează ca și
coenzime în transferul unităților unice de carbon în metabolismul aminoacizilor și sinteza ADN-
ului (vezi Fig. 16.12).

Aportul alimentar

Folatul se găsește în legumele verzi, cum ar fi spanacul și broccoli, și în organe, cum ar fi

ficatul și rinichii. Gătitul provoacă o pierdere de 60-90% din folat. Necesarul zilnic minim este
de aproximativ 100 μg.

Deficitul de folat

Cauzele deficitului de folat sunt prezentate în Caseta 16.6. Cauza principală este aportul
slab, care poate fi singura cauză sau poate apărea în combinație cu utilizarea excesivă sau
malabsorbție. Rezervele de folat din organism sunt de aproximativ 10 mg. Cu o dietă deficitară,
deficitul de folat se dezvoltă în decurs de aproximativ 4 luni, dar deficitul de folat se poate
dezvolta rapid la pacienții care au atât un aport slab, cât și o utilizare excesivă de folat (de
exemplu, pacienții din unitățile de terapie intensivă).

Suplimentele de acid folic în momentul concepției și în primele 12 săptămâni de sarcină

reduc incidența defectelor de tub neural. În SUA și Canada, fortificarea obligatorie a produselor
din cereale, cum ar fi pâinea, făina și orezul, a îmbunătățit substanțial statutul de folat și a fost
asociată cu o scădere semnificativă a defectelor de tub neural. Există controverse cu privire la
rolul suplimentelor de folat în reducerea incidenței bolilor cardiovasculare și cerebrovasculare
prin scăderea nivelului de homocisteină.

Trăsături clinice

Pacienții cu deficit de folat pot fi asimptomatici sau pot prezenta simptome de anemie sau
cele ale cauzei de bază. Poate apărea glosita. Spre deosebire de deficitul de B12, nu apare
neuropatia.
Investigații

Constatările hematologice sunt cele ale unei anemii megaloblastice (vezi p. 333).

Analize de sânge

Folatul seric reflectă statusul recent și aportul de folat. Se măsoară de obicei prin metode
imunologice; un nivel sub 3 μg / L (7 nmol / L) este revelator pentru deficitul de folat. Cantitatea
de folat din hematii este o măsură a folatului tisular pe durata de viață a hematiilor; un nivel sub
150 μg / L (340 nmol / L) este în concordanță cu deficitul de folat, dar măsurarea folatului seric
este de obicei suficientă pentru a diagnostica deficitul de folat.

Investigații ulterioare

În multe cazuri de deficit de folat, cauza nu este evidentă din tabloul clinic sau din
istoricul alimentar. Boala gastrointestinală ocultă trebuie suspectată și investigații adecvate pot fi
efectuate, cum ar fi biopsia intestinului subțire.

Managementul și prevenția anemiei megaloblastice

Tratamentul depinde de tipul de deficitului. Transfuzia de sânge nu este de obicei indicată

în anemia cronică; într-adevăr, poate fi periculos să transfuzăm pacienții vârstnici, deoarece
poate fi precipitată insuficiența cardiacă. Acidul folic poate produce un răspuns hematologic în
deficitul de vitamină B12, dar poate agrava neuropatia. Administrarea unor doze mari de acid
folic singur nu trebuie utilizate pentru tratarea anemiei megaloblastice, cu excepția cazului în
care nivelul seric al vitaminei B12 este cunoscut ca fiind normal. La pacienții grav bolnavi poate
fi necesară administrarea atât a acidului folic cât și a vitaminei B12 în timp ce se așteaptă
concentrațiile serice.

Managementul deficitului de vitamină B12

Hidroxocobalamina 1000 μg poate fi administrată intramuscular până la un total de 5-6

mg pe parcursul a 2 săptămâni; 1000 μg sunt apoi necesare la fiecare 3 luni pentru tot restul vieții
pacientului.

Îmbunătățirea clinică poate apărea în 48 de ore și poate fi observată o reticulocitoză la

aproximativ 2-3 zile de la începerea terapiei, atingând vârful la 5-7 zile. Îmbunătățirea
polineuropatiei poate apărea pe parcursul a 6-12 luni, dar leziunile de lungă durată ale măduvei
spinării sunt ireversibile. Se poate produce hipokaliemie și, dacă este severă, trebuie
administrate suplimente. Deficitul de fier se dezvoltă adesea în primele câteva săptămâni de
terapie. Se produce și hiperuricemie, dar apariția gutei este mai puțin frecventă. La pacienții care
au avut o gastrectomie totală sau o rezecție ileală, vitamina B12 trebuie monitorizată; dacă
nivelurile sunt scăzute, trebuie administrată profilactic vitamina B12. Vegetarienii pot necesita
suplimente orale de B12.
 Tratamentul oral cu vitamina B12 poate fi, de asemenea, utilizat la pacienți, dar este
necesară o bună complianță la tratament.

Managementul deficitului de folat

Deficitul de folat poate fi corectat prin administrarea zilnică a 5 mg acid folic; apare
același răspuns hematologic așa cum se observă după tratamentul deficitului de vitamina B12.
Tratamentul trebuie administrat timp de aproximativ 4 luni pentru a înlocui depozitele din
organism. Orice cauză de bază, cum ar fi boala celiacă, trebuie tratată.

Administrarea profilactică a acidului folic (400 μg pe zi) este recomandată tuturor

femeilor care planifică o sarcină și la începutul sarcinii pentru a reduce defectele de tub neural.

Femeile care au avut un copil cu un defect al tubului neural ar trebui să ia zilnic 5 mg

acid folic înainte și în timpul unei sarcini ulterioare.

Acidul folic profilactic, în doză de 5 mg zilnic sau săptămânal, se administrează, de

asemenea, pacienților cu tulburări hematologice cronice în care există un turnover rapid aa
celulelor și celor supuși dializei renale.

MACROCITOZA FĂRĂ MODIFICĂRI MEGALOBLASTICE

Un MCV crescut cu macrocitoză pe frotiul de sânge periferic poate să apară mai degrabă
cu o măduvă osoasă normoblastică decât megaloblastică.

O cauză fiziologică obișnuită a macrocitozei este sarcina. Macrocitoza poate apărea și la

nou-născut. Cauzele patologice frecvente sunt:

• Consumul excesiv de alcool

• Afecțiuni hepatice
• Reticulocitoză (De ex: din cauza hemolizei)
• Hipotiroidie
• Unele tulburări hematologice (de exemplu, anemie aplastică, mielodisplazie, aplazie pură
de celule roșii, mielom multiplu)
• Medicamente (de exemplu: Hidroxicarbamidă, Azatioprină)
• Aglutininele la rece datorate autoaglutinării celulelor roșii (vezi p. 353) (MCV scade la
normal prin încălzirea probei la 37 ° C).

În toate aceste condiții, se vor găsi niveluri normale de vitamina B12 și folat. Mecanismele
exacte în fiecare caz sunt incerte, dar în unele există o depunere crescută de lipide în membrana
eritrocitară.

Un număr crescut de reticulocite duce, de asemenea, la un MCV crescut, deoarece acestea

sunt celule mari.
 Consumul ridicat de alcool este o cauză frecventă a creșterii MCV, iar la astfel de
pacienți MCV poate fi utilizat ca marker surogat pentru monitorizarea consumului excesiv de
alcool. O anemie megaloblastică completă poate apărea și la persoanele care consumă alcool în
exces; acest lucru se datorează efectului toxic al alcoolului asupra eritropoiezei și / sau deficitului
de folat din dietă.

ANEMIE DIN CAUZA INSUFICIENȚEI MEDULARE (ANEMIE APLASTICĂ)

Anemia aplastică este definită ca pancitopenie cu hipocelularitate (aplazie) a măduvei
osoase; nu există celule leucemice, canceroase sau alte celule anormale în sângele periferic sau
în măduva osoasă. Este de obicei o afecțiune dobândită, dar poate fi rareori moștenită.

Anemia aplastică se datorează unei reduceri a numărului de celule stem pluripotente (vezi
Fig. 16.1), împreună cu un defect al celor rămase sau existența unei reacții imune împotriva
acestora, astfel încât nu se poate repopula măduva osoasă. Poate apărea, de asemenea, afectarea
unei singure linii celulare rezultând deficiențe izolate, cum ar fi absența precursorilor de celule
roșii în aplazia pură a celulelor roșii. Evoluția către mielodisplazie, hemoglobinurie paroxistică
nocturnă (PNH) sau leucemie acută mieloblastică apare în unele cazuri, probabil datorită
apariției unei clone anormale a celulelor hematopoietice.

Etiologie

Cauzele aplaziei sunt prezentate în Caseta 16.7. Mecanismele imune sunt probabil
responsabile pentru majoritatea cazurilor de anemie aplastică idiopatică dobândită și joacă de
asemenea un rol în persistența multor cazuri secundare. Celulele T citotoxice activate din sânge
și măduva osoasă sunt responsabile pentru insuficiența măduvei osoase.

Multe medicamente pot provoca aplazie a măduvei, inclusiv medicamente citotoxice,

cum ar fi busulfan și doxorubicină, care se așteaptă să producă aplazie tranzitorie ca o consecință
a utilizării lor terapeutice. Cu toate acestea, unii indivizi dezvoltă aplazie datorită sensibilității la
medicamente noncitotoxice, cum ar fi cloramfenicol, săruri de aur, carbimazol, clorpromazină,
fenitoină, ribavirină, tolbutamidă, AINS și multe altele despre care s-a raportat că provoacă
aplazie ca efect secundar rar.

Anemiile aplastice moștenite sunt rare. Au fost identificate mutații genetice multiple. Mai
multe sunt gene supresoare tumorale și au fost observate într-o treime din anemiile aplastice.
Anemia Fanconi este o afecțiune autozomală recesivă moștenită și este asociată cu anomalii ale
scheletului, pielii, ochilor, renale și ale sistemului nervos central. Apare de obicei între 5 și 10
ani și este asociată cu un risc crescut de afecțiuni maligne.
Trăsături clinice

Manifestările clinice ale insuficienței medulare de orice cauză sunt anemia, sângerarea și
infecția. Sângerarea este adesea prezentarea inițială predominantă a anemiei aplastice cu
echimoze și traume minime sau vezicule sangvinolente la nivelul mucoasei bucale. Semnele
includ echimoze, sângerări ale gingiilor și epistaxis. Infecțiile cavității bucale sunt frecvente.
Limfadenopatia și hepatosplenomegalia sunt rare în anemia aplastică.

Investigații

• Pancitopenie
• Absența virtuală a reticulocitelor
• O măduvă osoasă hipocelulară sau aplastică cu creșterea celulelor grase (Fig. 16.13).

Diagnostic diferențial

Anemia aplastică trebuie diferențiată de alte cauze ale pancitopeniei (Caseta 16.8). O
biopsie cu trefin al măduvei osoase este esențială pentru evaluarea celularității măduvei osoase.

Management și prognostic

Tratamentul anemiei aplastice depinde de cauza care a dus la apariția acesteia și de

probabilitatea redresării spontane a hemogramei. O atenție sporită trebuie acordată terapiei de
susținere în așteptarea recuperării măduvei osoase și, în unele cazuri, tratamentul specific poate
fi utilizat pentru a accelera recuperarea măduvei.

Principalul pericol este reprezentat de infecție și ar trebui luate măsuri stricte pentru a
evita acest lucru (vezi și p. 116). Orice suspiciune de infecție la un pacient cu neutropenie severă
(număr de neutrofile < 0,5 × 109 / L) ar trebui să conducă la instituirea imediată a antibioticelor
parenterale cu spectru larg. Dacă este necesar, trebuie instituită terapia de susținere, inclusiv
transfuzii de hematii și trombocite. Dacă este posibil, cauza anemiei aplastice trebuie eliminată.

Cursul anemiei aplastice poate fi variabil, variind de la o remisiune spontană rapidă la o

pancitopenie persistentă, din ce în ce mai severă, care poate duce la deces prin hemoragie sau
infecție. Cei mai fiabili determinanți pentru prognostic sunt numărul de neutrofile, reticulocite și
trombocite și celularitatea măduvei osoase.

Un prognostic prost (adică anemie aplastică severă) este asociat cu prezența a două dintre
următoarele trei caracteristici:

• Numărul de neutrofile < 0,5 × 109 / L

• Numărul de trombocite < 20 × 109 / L
• Numărul de reticulocite < 40 × 109 / L
 Celulele stem hematopoietice (transplant alogen de măduvă osoasă) reprezintă tratamentul la
alegere pentru pacienții cu anemie aplastică severă sub 40 de ani care au un donator înrudit cu
antigen leucocitar uman identic (HLA), oferindu-i o șansă de supraviețuire pe termen lung de 75-
90%.

Terapia imunosupresoare este recomandată pentru:

• Pacienți cu boală severă cu vârsta peste 40 de ani

• Pacienții mai tineri cu boală severă care nu au un donator înrudit cu HLA identic
• Pacienți care nu au o boală severă, dar care sunt dependenți de transfuzie.

Tratamentul imunosupresor standard este reprezentat de globulina antitimocitară (ATG) și

ciclosporina, care are ca rezultat rate de răspuns de 60-80% și rate de supraviețuire la 5 ani de
75-85%.

Transplantul de celule stem folosind donatori neînrudiți este o opțiune pentru pacienții cu
vârsta sub 50 de ani care nu au un donator înrudit și nu au reușit să răspundă la imunosupresie cu
ATG și ciclosporină; rezultatele se îmbunătățesc (supraviețuirea la 5 ani de 65-73%).
Principalele probleme sunt respingerea grefei, boala grefă contra gazdă și infecțiile virale.

Nivelurile factorilor de creștere hematopoietică (vezi Fig. 16.1) sunt normale sau crescute la
majoritatea pacienților cu anemie aplastică, astfel încât acești factori sunt ineficienți ca tratament
primar.

Steroizii nu trebuie utilizați pentru a trata anemia aplastică severă, cu excepția bolii serice
cauzate de ATG.

Aplazia de celule roșii pure la adulți este asociată cu un timom în 5-15% din cazuri, iar
timectomia induce ocazional o remisie. De asemenea, poate fi asociată cu boli autoimune sau
poate fi idiopatică. Steroizii, ciclofosfamida, azatioprina și ciclosporina sunt tratamente eficiente
în unele cazuri.

ANEMIILE HEMOLITICE: O INTRODUCERE

Anemiile hemolitice sunt cauzate de distrugerea crescută a eritrocitelor. Acestea
supraviețuiesc în mod normal aproximativ 120 de zile, dar în anemiile hemolitice timpul de
supraviețuire al eritrocitelor este considerabil scurtat.

Distrugerea eritrocitelor normale are loc în macrofagele măduvei osoase, ficatului și splinei
(vezi Fig. 16.5).
Consecințele hemolizei

Scurtarea supraviețuirii eritrocitelor nu provoacă întotdeauna anemie, deoarece există o

creștere compensatorie a producției de eritrocite de către măduva osoasă. Dacă pierderea de
celule roșii este mai mică decât capacitatea măduvei de producție crescută, atunci poate exista o
stare hemolitică fără anemie (boală hemolitică compensată). Măduva osoasă își poate crește
producția de 6-8 ori prin creșterea proporției de celule angajate în eritropoieză (hiperplazie
eritroidă) și prin extinderea volumului măduvei active. În plus, celulele roșii imature
(reticulocite) sunt eliberate prematur. Aceste celule sunt mai mari decât celulele mature și se
colorează cu o nuanță de albastru deschis pe frotiul de sânge periferic (descrierea acestei apariții
pe frotiu este policromazie) datorită prezenței ARN-ului ribozomal rezidual. Reticulocitele pot
fi numărate cu precizie ca procent din toate celulele roșii de pe frotiul sanguin folosind o
colorație supravitală pentru ARN rezidual (de exemplu, albastru de metilen).

Locul hemolizei

Hemoliza extravasculară

În majoritatea afecțiunilor hemolitice, distrugerea eritrocitelor este extravasculară.

Celulele roșii sunt îndepărtate din circulație de către macrofagele din sistemul reticuloendotelial,
în special din splină.

Hemoliza intravasculară

Când celulele roșii sunt distruse rapid în circulație este eliberată hemoglobina. Aceasta
este inițial legată de haptoglobinele plasmatice, dar acestea devin în curând saturate.

Hemoglobina plasmatică în exces este filtrată de glomerulul renal și intră în urină, deși
cantități mici sunt reabsorbite de tubii renali. În celula tubulară renală, hemoglobina se
descompune și se depune în celule sub formă de hemosiderină. Acest lucru poate fi detectat în
sedimentul urinar centrifugat folosind reacția Perls. O parte din hemoglobina plasmatică liberă
este oxidată în methemoglobină, care se disociază în feri-hem și globină. Hemopexina plasmatică
leagă feri-hemul, dar dacă capacitatea sa de legare este depășită, feri-hemul se atașează de
albumină, formând methemalbumină. La spectrofotometria plasmei, methemalbumina formează
o bandă caracteristică; aceasta este baza testului Schumm.

Ficatul joacă un rol major în îndepărtarea hemoglobinei legate de haptoglobină și

hemopexină, precum și orice hemoglobină liberă rămasă. Hemoglobina liberă este toxică și
elimină oxid nitric, care este o moleculă de semnalizare critică pentru relaxarea mușchilor netezi
și controlul presiunilor pulmonare.
Dovezi ale hemolizei

Creșterea distrugerii eritrocitelor este însoțită de o producție crescută de eritrocite. Acest

lucru este prezentat în Fig. 16.14.

Demonstrarea duratei de viață reduse a eritrocitelor

Supraviețuirea celulelor roșii poate fi estimată din celule roșii marcate cu Cr 51

administrate intravenos, dar acest test este rar efectuat.

Hemoliză intravasculară

Acest lucru este sugerat de hemosiderinurie, haptoglobine foarte scăzute sau absente și
prezența methemalbuminei (test Schumm pozitiv).

Diverse studii de laborator vor fi necesare pentru a determina tipul exact de anemie
hemolitică prezentă. Cauzele anemiilor hemolitice sunt prezentate în Caseta 16.9.

ANEMIE HEMOLITICĂ MOȘTENITĂ

Defecte ale membranei eritrocitare

Membrana normală a celulelor roșii constă dintr-un strat bilipidic traversat de proteine
integrale cu o rețea subiacentă de proteine (sau citoschelet), inclusiv spectrină, actină, ankirină și
proteină 4.1, atașate proteinelor integrale (Fig. 16.15).

Sferocitoza ereditară

Sferocitoza ereditară (HS) este cea mai frecventă anemie hemolitică moștenită la nord-
europeni, afectând 1 din 5000. Poate fi moștenită într-un mod autozomal dominant sau recesiv,
dar la unii pacienți apare prin mutație spontană (de novo). În absența unui istoric familial,
diagnosticul diferențial cel mai important este cel al anemiei hemolitice autoimune, care poate fi
de obicei exclusă printr-un test antiglobulinic direct negativ. HS este cauzată de defecte ale
membranei eritrocitare, ceea ce duce la pierderea unei părți din membrana celulară pe măsură ce
trec prin splină, posibil pentru că bistratul lipidic este susținut inadecvat de scheletul membranar.
Cel mai bine caracterizat defect este o deficiență a proteinei structurale spectrina, dar au fost
identificate defecte cantitative ale altor proteine membranare (vezi Fig. 16.15), defectele de
ankirină fiind cele mai frecvente. Membrana anormală a celulelor roșii din HS este asociată
funcțional cu o permeabilitate crescută la sodiu și acest lucru necesită o rată crescută de transport
activ de sodiu în afara celulelor, care este dependentă de adenozin trifosfat (ATP), produs prin
glicoliză. Raportul suprafață-volum scade și celulele devin sferocitare. Sferocitele sunt mai
rigide și mai puțin deformabile decât celulele roșii normale. Nu pot trece prin microcirculația
splenică, astfel încât au o durată de viață scurtată.
Trăsături clinice

Afecțiunea se poate prezenta cu icter la naștere. Cu toate acestea, debutul icterului poate
fi întârziat cu mulți ani; unii pacienți pot trece prin viață fără simptome și sunt depistați doar în
timpul studiilor familiale. Pacientul poate dezvolta în cele din urmă anemie, calculi biliari,
splenomegalie sau, rareori, ulcere la nivelul piciorului. La fel ca în multe anemii hemolitice,
evoluția bolii poate fi întreruptă de crize aplastice, hemolitice și megaloblastice. Anemia
aplastică apare de obicei după infecții, în special cu parvovirus, care infectează eritroblastele în
curs de dezvoltare și determină abolirea temporară a producției de celule roșii. Anemia
megaloblastică este rezultatul epuizării folatului, cauzată de hiperactivitatea măduvei osoase.
Hemoliza cronică duce la formarea calculilor biliari pigmentari (vezi p. 1315).

Investigații

• Anemie. Aceasta este de obicei ușoară, dar ocazional poate fi severă.

• Frotiu sangvin. Acesta prezintă sferocite (Fig. 16.16) și policromazie.
• Hemoliză. Este evidentă (de exemplu, bilirubina serică și urobilinogenul urinar vor fi
crescute).
• Fragilitate osmotică. Când celulele roșii sunt plasate în soluții cu hipotonicitate
crescândă, acestea absorb apa, se umflă și, în cele din urmă, se lizează. Sferocitele
tolerează soluțiile hipotone mai puțin bine decât celulele roșii normale biconcave. Testele
de fragilitate osmotică sunt efectuate rar în practica de rutină, dar pot fi utile pentru a
confirma suspiciunea de sferocitoză pe frotiul sangvin.
• Testul antiglobulinic direct (Coombs). Acesta este negativ în sferocitoza ereditară,
eliminând practic anemia hemolitică autoimună, în care sferocitele sunt de asemenea
prezente în mod obișnuit.

Management

Majoritatea pacienților nu necesită tratament specific sau au nevoie de transfuzii

ocazionale în timpul sarcinii sau infecțiilor intercurente. Rareori, pacienții sunt dependenți de
transfuzie. Pentru restul, splenectomia este indicată pentru ameliorarea simptomelor cauzate de
anemie sau splenomegalie, inversarea restricției de creștere și prevenirea litiazei biliare
recurente. Cel mai bine este amânarea splenectomiei până după copilărie, deoarece pot apărea
brusc infecții fatale copleșitoare, de obicei datorate organismelor încapsulate, cum ar fi
pneumococii (vezi p. 357). Splenectomia trebuie să fie precedată de imunizare adecvată și
urmată de profilaxia cu penicilină pe tot parcursul vieții. În plus față de riscul bine cunoscut de
infecție bacteriană, există, de asemenea, un risc semnificativ de evenimente adverse arteriale și
venoase tromboembolice după splenectomie și acest lucru trebuie să fie luat în considerare atunci
când se decide dacă să se recurgă la splenectomie.
 După splenectomie, sferocitele persistă, dar hemoglobina revine de obicei la normal,
deoarece celulele roșii nu mai sunt distruse.

Eliptocitoza ereditară

Această tulburare a membranei eritrocitare este moștenită în mod autozomal dominant și

are o prevalență de 1 din 2500 la caucazieni. Celulele roșii sunt eliptice datorită deficiențelor
proteinei 4.1 sau a complexului spectrină / actină / 4.1, ceea ce duce la slăbirea interacțiunii
orizontale a proteinelor și la defectul membranei (vezi Fig. 16.15). Din punct de vedere clinic,
este o afecțiune similară cu HS, dar mai ușoară. Doar o minoritate a pacienților prezintă anemie
și numai unele persoane necesită splenectomie. Rareori, sferocitoza ereditară sau eliptocitoza pot
fi moștenite în mod homozigot, dând naștere unei anemii hemolitice severe care necesită uneori
splenectomie în copilăria timpurie (piropoikilocitoză ereditară).

Stomatocitoza ereditară

Stomatocitele sunt celule roșii în care zona centrală palidă apare ca o fantă. Prezența lor
în număr mare poate să apară într-o anemie hemolitică ereditară asociată cu un defect de
membrană, dar consumul excesiv de alcool este, de asemenea, o cauză frecventă. Deși aceste
afecțiuni ereditare sunt foarte rare, este necesar un diagnostic corect; splenectomia este
contraindicată, deoarece poate duce la evenimente tromboembolice fatale.

Anomalii ale hemoglobinei

La începutul vieții embrionare predomină hemoglobinele Gower 1, Gower 2 și Portland.
Mai târziu, se produce hemoglobina fetală (HbF), care are două lanțuri α și două lanțuri γ (Fig.
16.17). De la 13 săptămâni de gestație crește sinteza lanțurilor β și la termen există 80% HbF și
20% HbA. Finalizarea schimbării hemoglobinei de la HbF la HbA are loc după naștere, când
genele pentru producția lanțului γ sunt suprimate în continuare și există o creștere rapidă a
sintezei lanțurilor β. BCL IIA, o proteină de deget de zinc (ZNF), este una dintre numeroasele
proteine care suprimă expresia genei γ și este o țintă cheie de editare a genomului în efortul de a
reactiva HbF la adulții cu hemoglobinopatii. Se produce puțină HbF (în mod normal < 1%)
începând cu 6 luni după naștere. Lanțul δ este sintetizat chiar înainte de naștere și HbA2 (α2δ2)
rămâne la un nivel de aproximativ 2% pe tot parcursul vieții adulte (Caseta 16.10).

Un individ normal are patru gene ale lanțului α-globină (vezi Fig. 16.17), cu două gene α-
globină pe fiecare genom haploid (gene derivate de la un părinte). Acestea sunt situate una lângă
alta pe cromozomul 16. Genele care controlează producția lanțurilor ε, γ, δ și β sunt apropiate
între ele pe cromozomul 11. Genele globinei sunt aranjate pe cromozomii 16 și 11 în ordinea în
care sunt exprimate și se combină pentru a forma diferite hemoglobine. Sinteza normală a
hemoglobinei este discutată la pagina 326.
Hemoglobinopatiile

Anomaliile pot apărea în:

• Producerea lanțului de globină - defect cantitativ (de exemplu: talasemie)

• Structura lanțului de globină - defect calitativ (de exemplu: anemia falciformă (siclemia)
• Defecte combinate ale producției și structurii lanțului de globină (de exemplu: β-
talasemia cu celule falciforme).

Talasemiile

Talasemiile afectează oamenii din întreaga lume (Fig. 16.18) și se nasc în fiecare an cel
puțin 60 000 de indivizi grav afectați. În mod normal, există o producție echilibrată (1: 1) a
lanțurilor α și β. Sinteza defectuoasă a lanțurilor de globină în talasemie duce la producția
„dezechilibrată” de lanțuri de globină, provocând precipitarea lanțurilor de globină în exces în
precursorii eritrocitelor și rezultând o eritropoieză ineficientă. Precipitarea lanțurilor de globină
în hematiile mature duce la hemoliză. Acest concept al dezechilibrului lanțului de globină este
esențial în înțelegerea relației dintre genotipul și fenotipul pacientului (cu cât este mai mare
dezechilibrul, cu atât fenotipul este mai rău), precum și înțelegerea modului în care terapiile noi
sunt folosite pentru ameliorarea bolii.

β-talasemia

În β-talasemia homozigotă (mutații identice pe ambele alele) sau heterozigotă compusă

(mutații dăunătoare diferite pe ambele alele), fie nu se produc lanțuri β normale (β0), fie
producția de lanț β este foarte redusă (β+). Se produce astfel un exces de lanțuri α, care precipită
în eritroblaste și eritrocite, provocând eritropoieză și hemoliză ineficiente. În starea purtător
(heterozigot), lanțurile α în exces se combină cu lanțurile δ și duc la cantități ușor crescute de
HbA2, care este utilizată pentru a depista starea de purtător β-talasemie. Purtătorii heterozigoți
de beta-talasemie prezintă microcitoză asimptomatică cu sau fără anemie ușoară. Caseta 16.11
prezintă constatările din formele homozigote și heterozigote pentru tipurile comune de β-
talasemie.

Genetică

Au fost caracterizate erorile moleculare care reprezintă peste 200 de defecte genetice care
conduc la β-talasemie. Spre deosebire de α-talasemie, defectele sunt în principal mutații
punctiforme mai degrabă decât deleții genetice. Mutațiile au ca rezultat defecte ale transcripției,
îmbinării și modificării ARN-ului, translației prin schimbări de cadre și codoni fără sens,
producând β-globină foarte instabilă, care nu poate fi utilizată.
Sindroame clinice

Sindroamele clinice din talasemie s-au schimbat în ultimii ani, îndepărtându-se de

descrierile „majore” și „minore” și concentrându-se asupra faptului că sunt „talasemii
dependente de transfuzie” (TDT) sau „talasemii non-dependente de transfuzie” (NTDT; Fig.
16.19). Pacienții care au NTDT pot necesita transfuzii de sânge ocazionale, în special în
perioadele de infecție sau de sarcină. Pacienții cu NTDT pot fi transferați la categoria TDT dacă
se decide că transfuziile regulate le-ar îmbunătăți creșterea, dezvoltarea și starea generală.
Trăsătura de talasemie este termenul încă folosit pentru a descrie starea purtătoare heterozigotă
fără simptome.

Trăsătura de talasemie (purtător)

Această stare purtătoare comună (β- talasemia heterozigotă) este asimptomatică. Anemia
este ușoară sau absentă. Celulele roșii sunt hipocrome și microcitare cu un MCV și MCH scăzut,
iar afecțiunea poate fi confundată cu deficitul de fier. Cu toate acestea, cele două se disting cu
ușurință, deoarece în trăsătura talasemiei feritina serică și depozitele de fier sunt normale (a se
vedea caseta 16.4). RDW este de obicei normal (vezi p. 324). Electroforeza hemoglobinei
prezintă de obicei o HbA2 crescută și adesea o HbF ușor crescută (vezi Fig. 16.23). Fierul nu
trebuie administrat acestor pacienți decât dacă aceștia prezintă, simultan, un deficit de fier.

Talasemia non-dependentă de transfuzie (NTDT)

Această afecțiune a fost denumită anterior talasemie intermedia. Pacienții sunt

simptomatici cu anemie moderată (Hb 70-100 g / L), dar nu necesită transfuzii regulate.

NTDT apare la pacienții la care efectele excesului de lanțuri de α- globină sunt atenuate.
Acest lucru se poate datora unei reduceri a producției lor (co-moștenirea α-talasemiei) sau a
faptului că lanțurile α sunt „curățate” de către lanțurile γ. Deși există, de obicei, o producție
scăzută de lanțuri γ după naștere, unii pacienți pot co-moșteni „persistența ereditară a
hemoglobinei fetale”, în care producția de lanț γ este crescută, uneori până la cantități
substanțiale. Prin reducerea producției lanțurilor α sau creșterea producției lanțurilor γ, există o
precipitare scăzută a lanțurilor α în exces, contribuind astfel la reducerea gradului de
dezechilibru al globinei și provocând o reducere consecventă a eritropoiezei și hemolizei
ineficiente.

În schimb, NTDT poate apărea și din moștenirea unei mutații β+ heterozigote și a unui
exces de gene ale lanțului α. Această afecțiune (de exemplu, genele lanțului α triplicat) apare în
aceeași diviziune meiotică care are ca rezultat o deleție a lanțului α (vezi Fig. 16.23). Cu cât sunt
moștenite mai multe gene ale lanțului α, cu atât este mai mare dezechilibrul și cu atât fenotipul
este mai sever.
 Pacienții cu NTDT pot avea splenomegalie și deformări osoase. Sunt observate, de
asemenea, ulcere recurente la nivelul piciorului, calculi biliari și infecții. Acești pacienți pot fi
supraîncărcați cu fier, în ciuda lipsei de transfuzii regulate de sânge. Aceasta este cauzată de
absorbția excesivă a fierului, care rezultă din diseritropoieza care stă la baza producției ERFE,
suprimând hepcidina la niveluri nedetectabile (vezi p. 329).

Talasemia dependentă de transfuzie (TDT)

Această afecțiune a fost denumită anterior talasemia majoră. Majoritatea copiilor afectați
de β-talasemie homozigotă sau heterozigotă compusă se prezintă în primul an de viață cu:

• Dezvoltare necorespunzătoare și infecții bacteriene recurente

• Anemie severă de la 3 la 6 luni, când ar trebui să se producă în mod normal trecerea de la
producția lanțurilor γ la producția lanțurilor β
• Hematopoieză extramedulară care duce în curând la hepatosplenomegalie și expansiune
osoasă, dând naștere la faciesul talasemic clasic (Fig. 16.20A).

Radiografiile craniului la acești copii prezintă aspectul caracteristic de „păr la capăt” al

trabeculilor osoși ca urmare a expansiunii măduvei osoase în osul cortical (Fig. 16.20B).
Expansiunea măduvei osoase este prezentată pe radiografia mâinii (Fig. 16.20C).

Caracteristicile clasice ale talasemiei majore netratate sunt în general observate numai la
pacienții din țări care nu au un suport bun pentru transfuzia de sânge.

Managementul talasemiei simptomatice

Obiectivele tratamentului sunt suprimarea eritropoiezei ineficiente, prevenirea

deformărilor osoase și permiterea activității, creșterii și dezvoltării normale.

• Sunt necesare suplimente de acid folic pe termen lung.

• Trebuie administrate transfuzii regulate pentru a menține hemoglobina peste 100 g / L.
Transfuziile de sânge pot fi necesare la fiecare 4-6 săptămâni.
• Splenectomia a fost utilizată anterior pentru a reduce cerințele de transfuzie ale
pacienților cu NTDT; acestea sunt asociate cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare și ar
trebui să fie utilizate numai rar. Splenectomia este întârziată de obicei până după vârsta
de 6 ani din cauza riscului de infecție; este necesară profilaxia împotriva infecției (vezi p.
357).
• Supraîncărcarea cu fier, cauzată de transfuzii repetate (hemozideroza transfuzională),
poate duce la afectarea glandelor endocrine, a ficatului, pancreasului și miocardului până
la adolescență. Printre aceste complicații ale supraîncărcării cu fier, cardiomiopatia și
tahiaritmiile cardiace asociate sunt principalele cauze ale morbidității și mortalității.
Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN; timp de relaxare miocardic T2) este utilă
pentru monitorizarea supraîncărcării cu fier în talasemie; pot fi monitorizate atât inima,
 cât și ficatul. Chelarea fierului utilizând chelatorul de fier oral Deferasirox o dată pe zi,
este acum standard oriunde este disponibil și accesibil din punct de vedere economic. În
altă parte, Desferioxamina rămâne chelatorul standard, deși trebuie administrată
parenteral. Desferioxamina se administrează sub formă de perfuzie subcutanată peste
noapte, 5-7 nopți pe săptămână. Se administrează acid ascorbic 200 mg pe zi, deoarece
crește excreția urinară a fierului ca răspuns la Desferioxamină. Adesea, copii mici au un
standard foarte ridicat de chelare, deoarece administrarea tratamentului este efectuată de
părinții lor. Cu toate acestea, atunci când copiii devin adulți și își asumă acest rol ei înșiși,
chelarea poate deveni problematică. Deferiprona, un chelator de fier oral, este disponibil
de câțiva ani și este de obicei utilizat pentru supraîncărcarea fierului cardiac sau în
combinație cu un alt chelator.
• S-a raportat că tratamentul intensiv cu Desferioxamină inversează deteriorarea inimii
la pacienții cu supraîncărcare severă cu fier, dar dozele excesive de Desferioxamină pot
provoca cataractă, leziuni ale retinei și surditate senzorială. Infecția cu Yersinia
enterocolitica apare la pacienții încărcați cu fier tratați cu Desferioxamină.
Supraîncărcarea cu fier trebuie evaluată periodic prin măsurarea feritinei serice și prin
evaluarea depozitelor hepatice de fier prin RMN.
• Transplantul de măduvă osoasă a fost utilizat la pacienții tineri care au rude ce prezintă
compatibilitate HLA. A avut succes la pacienții în stare clinică bună cu o mortalitate la 3
ani de <5%, dar există o mortalitate ridicată (> 50%) la pacienții în stare deteriorată cu
supraîncărcare cu fier și disfuncție hepatică. Doar 25% dintre pacienți au un donator
compatibil înrudit.
• Diagnosticul prenatal și terapia genică sunt discutate la paginile 15 și 22
• Ar trebui efectuată testarea partenerilor pacienților. Dacă ambii parteneri au trăsătură
β- talasemie, există o șansă de 1 din 4 de a avea un copil cu β-talasemie majoră / TDT.
Prin urmare, cuplurilor aflate în această situație trebuie să li se ofere diagnostic prenatal
și consiliere (vezi p. 17).

α- talasemia

Genetică

Spre deosebire de β-talasemie, α-talasemia este adesea cauzată de deleții ale genelor, deși
pot apărea și mutații ale genelor α-globinei. Gena pentru lanțurile α-globină este duplicată pe
ambii cromozomi 16: adică o persoană normală are în total patru gene α- globină. Pot apărea
deleții la o singură genă de lanț α (α +) sau ale ambelor gene de lanț α (α0) pe fiecare cromozom
16 (Caseta 16.12 și Fig. 16.21). Prima este cea mai frecventă dintre aceste anomalii:

• Deleția a patru gene (ștergerea ambelor gene de pe ambii cromozomi). Nu există sinteză
a lanțului α și este prezentă doar Hb Barts (γ4). Hb Barts nu poate transporta oxigen și
este incompatibilă cu viața (a se vedea casetele 16.10 și 16.12). Sugarii sunt fie născuți
morți la 28-40 săptămâni, fie mor la foarte puțin timp după naștere. Sunt palizi și
 edematoși și au ficatul și splina enorme - o afecțiune numită hidrops fetal. Dacă acest
lucru este detectat in utero, se pot face transfuzii intrauterine, astfel încât fătul să poată
crește și să supraviețuiască până la termen, moment în care bebelușul va avea TDT
• Deleția a trei gene. Reducerea severă a sintezei lanțului α are ca rezultat boala HbH, care
este frecventă în anumite părți din Asia. HbH are patru lanțuri β, deși pacienții cu boală
HbH au, de asemenea, niveluri scăzute de HbA și Hb Barts. HbA2 este normală sau
redusă. HbH nu transportă oxigenul și precipită în eritroblaste și eritrocite. Există anemie
moderată (Hb 70-100 g / L) și splenomegalie (talasemie intermedia). Pacienții au de
obicei NTDT
• Deleția a două gene (trăsătură α- talasemie). Există microcitoză cu sau fără anemie
ușoară. Corpurile de HbH pot fi văzute la colorarea unui frotiu sangvin cu albastru crezil
strălucitor.
• Deleția unei gene. Compoziția sanguină este de obicei normală, dar poate exista
microcitoză.

Studiile de sinteză a lanțului de globină pentru detectarea unui raport redus dintre lanțurile α
și β pot fi necesare pentru diagnosticul definitiv al trăsăturii α-talasemiei, deși analiza standard a
ADN-ului folosind secvențierea genelor poate detecta cele mai frecvente deleții care duc la
trăsătura α-talasemiei.

Sindroame cu celule falciforme

Hemoglobina cu celule falciforme (HbS) rezultă dintr-o mutație monobazică a adeninei

în timină, care produce o substituție a valinei pentru acidul glutamic la al șaselea codon al
lanțului β- globină (α2β26glu → val). În starea homozigotă (anemie cu celule falciforme),
ambele gene sunt anormale (HbSS), în timp ce în starea heterozigotă (trăsătură cu celule
falciforme, HbAS), doar un cromozom poartă gena. Deoarece sinteza HbF este normală, boala nu
se manifestă de obicei până când HbF scade la nivelurile unui adult la aproximativ 6 luni de
viață.

Gena celulelor seceră este cea mai frecventă la africani (până la 25% frecvența genică la
unele populații), dar se găsește și în India, Orientul Mijlociu și Europa de Sud. Distribuția sa o
reflectă pe cea a infestării cu malarie.

Patogeneză

Moleculele HbS dezoxigenate sunt insolubile și se polimerizează. Flexibilitatea celulelor

este redusă, devin rigide și își iau aspectul caracteristic de seceră (Fig. 16.22). Acest proces este
inițial reversibil, dar, formându-se în continuare celule în seceră, celulele își pierd în cele din
urmă flexibilitatea membranei și prezintă formă ireversibilă de seceră. Acest lucru se datorează
deshidratării, cauzată parțial de potasiul care părăsește eritrocitele printr-un canal de potasiu
calciu activat numit canal Gardos. Aceste celule ireversibil secerate sunt deshidratate și dense și
nu vor reveni la normal atunci când sunt oxigenate. Acest proces de formare a celulelor în formă
de seceră poate produce:

• Scurtarea supraviețuirii eritrocitelor

• Trecerea afectată a celulelor prin microcirculație, ducând la obstrucția vaselor mici și
infarct tisular

Procesul de formare a celulelor falciforme este precipitat de infecție, deshidratare, răceală,

acidoză sau hipoxie. În multe cazuri, cauza este necunoscută, dar proteinele de adeziune pe
celulele endoteliale activate (proteina 1 de adeziune a celulelor vasculare sau VCAM-1) pot juca
un rol cauzal, în special în vaso-ocluzie când celulele rigide sunt prinse, facilitând polimerizarea.
HbS își eliberează oxigenul în țesuturi mai ușor decât hemoglobina normală și, prin urmare,
pacienții se simt bine în ciuda faptului că sunt anemici (cu excepția, desigur, în timpul crizelor
sau complicațiilor).

În funcție de tipul combinațiilor lanțurilor de hemoglobină, apar trei sindroame clinice:

• Pacienții homozigoți cu HbSS au cea mai severă boală. Pacienții cu HbS co-moștenită și
β-talasemie pot avea o boală la fel de severă.
• Heterozigozitatea combinată (HbSC) pentru HbS și C (vezi mai târziu) determină
pacienții să prezinte simptome intermediare.
• Pacienții heterozigoți cu HbAS (trăsătură cu celule seceră) nu prezintă simptome (vezi
p. 348).

Anemia cu celule falciforme (siclema/drepanocitoza)

Trăsături clinice

Crize vaso-ocluzive

O prezentare timpurie poate fi durerea acută la nivelul mâinilor și picioarelor (dactilită)

din cauza ocluziei vaselor mici. Durerea severă în alte oase, cum ar fi femurul, humerusul,
vertebrele, coastele și pelvisul, apare la copiii mai mari și la adulți. Aceste atacuri variază mult
ca frecvență de la pacient la pacient și, uneori, la același pacient de la an la an. Pacienții cu boala
celulelor falciforme pot fi asimptomatici sau pot necesita internări multiple în spital pe an, din
cauza unor crize vaso-ocluzive dureroase. În general, 25% dintre pacienții cu boala celulelor
falciforme raportează durere zilnică. Febra însoțește adesea durerea.

Sindromul toracic acut

Acesta apare la aproximativ 30% din pacienți, iar hipertensiunea pulmonară și bolile
cronice pulmonare sunt cele mai frecvente cauze de deces la adulții cu boala celulelor falciforme.
Sindromul toracic acut este cauzat de infecție, embolie grăsoasă din măduva osoasă necrotică
într-o criză vaso-ocluzivă sau infarct pulmonar datorat sechestrării celulelor falciforme. Include
dificultăți de respirație, dureri toracice, pirexie, hipoxie și noi modificări ale radiografiei toracice
datorate consolidării. Prezentarea poate fi treptată sau foarte rapidă, având un risc de deces în
câteva ore. Managemenul este reprezentat de ameliorarea durerii, oxigen suplimentar cu debit
mare și antibiotice (cefotaximă și claritromicină), care trebuie începute imediat. Transfuzia de
schimb va reduce cantitatea de HbS la mai puțin de 20% dacă nu există nicio îmbunătățire. Poate
fi necesară ventilația (presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii, CPAP). Infecțiile se pot
datora chlamydiei și mycoplasmei, precum și Streptococcus pneumoniae. Utilizarea unui
spirometru stimulativ pentru a încuraja respirația profundă la pacienții internați cu crize vaso-
ocluzive reduce riscul de a dezvolta sindromul toracic acut.

Hipertensiune pulmonară

Hipertensiunea pulmonară (definită ca presiune medie a arterei pulmonare > 25 mmHg

prin cateterizare cardiacă dreaptă) este o consecință cunoscută a anemiei falciforme, care apare la
aproximativ 10% dintre pacienți. Mecanismul său nu este înțeles, dar factorii contributivi includ
probabil vasculopatia cu celule seceră, deteriorarea cauzată de crizele toracice repetate,
tromboembolismul repetat și hemoliza intravasculară, cu consecințe asupra speciilor reactive de
oxigen și a nivelurilor de oxid nitric eliminat. Dezvoltarea hipertensiunii pulmonare crește riscul
de hipoxemie și agravarea crizelor falciforme și constituie un factor de risc independent pentru
mortalitate la pacienții cu anemie falciformă. Diagnosticul hipertensiunii pulmonare la pacienții
cu anemie falciformă ar trebui să conducă la luarea în considerare a terapiilor pentru reducerea
nivelului de HbS (vezi mai târziu) și, de asemenea, trimiterea la un specialist în hipertensiune
pulmonară.

Anemia

Hemoliza cronică produce un nivel stabil de hemoglobină, de obicei în intervalul 60-80 g

/ L, dar poate să apară o scădere acută a hemoglobinei datorită:

• Sechestrării splenice
• Aplazia măduvei osoase
• Hemoliză suplimentară din cauza medicamentelor, infecției acute sau deficitului asociat
de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD).

Sechestrarea splenică

Vaso-ocluzia produce o mărire acută dureroasă a splinei. Există o acumulare splenică de

celule roșii și hipovolemie, ducând în unele cazuri la colaps circulator și moarte. Condiția
survine în copilărie înainte de apariția mai multor infarcte. Acestea din urmă duc ulterior la o
splină fibrotică, care nu funcționează. De asemenea, poate apărea sechestrarea hepatică.
Aplazia măduvei osoase

Aceasta urmează cel mai frecvent infecției cu parvovirus B19, care invadează
progenitorii eritroizi proliferați. Există o scădere rapidă a hemoglobinei, iar în sângele periferic
nu sunt reticulocite din cauza eritropoiezei insuficiente din măduvă. Pacienții pot necesita
transfuzie până la recuperarea măduvei osoase.

Probleme pe termen lung

• Creșterea și dezvoltarea. Copiii mici sunt mici de statură, dar își recapătă înălțimea
până la maturitate. Cu toate acestea, ei rămân sub greutatea normală. Maturarea sexuală
este adesea întârziată și poate necesita terapie hormonală.
• Oasele. Oasele sunt un loc comun pentru episoadele vasocluzive, ducând la infarcte
cronice. Apare necroza avasculară a șoldurilor și a umerilor, comprimarea vertebrelor și
scurtarea oaselor de la mâini și picioare. Aceste episoade sunt de obicei cauza crizei
dureroase. Osteomielita este mai frecventă în bolile falciforme și este cauzată de
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae și Salmonella (vezi p. 484).
Ocazional, poate fi necesară înlocuirea articulației șoldului.
• Infecțiile. Infecțiile sunt frecvente în țesuturile susceptibile la vaso-ocluzie, cum ar fi
oasele, plămânii și rinichii.
• Ulcerele picioarelor. Acestea apar spontan (episoade vaso-ocluzive) sau după traume și
se găsesc de obicei pe maleolele mediale sau laterale. Adesea se infectează și sunt destul
de rezistente la tratament; uneori transfuzia de sânge poate facilita vindecarea ulcerului
• Probleme cardiace. Apar probleme cardiace, cu cardiomegalie, aritmii și cardiomiopatie
prin supraîncărcare cu fier. Infarctele miocardice sunt cauzate de episoade trombotice,
care nu sunt secundare ateromului.
• Complicații neurologice. Acestea apar la 25% dintre pacienți și includ atacuri ischemice
tranzitorii, convulsii, infarct cerebral, hemoragie cerebrală și comă. Aproximativ 11%
dintre pacienții cu vârsta sub 20 de ani suferă de accident vascular cerebral fără un
program de prevenire a accidentului vascular cerebral. Cea mai frecventă descoperire este
obstrucția unei artere carotide interne intracraniene distale sau a unei artere cerebrale
medii proximale. Aproximativ 10% dintre copiii fără semne sau simptome neurologice au
o viteză anormală a fluxului sanguin indicând stenoză arterială semnificativă clinic; astfel
de pacienți prezintă un risc foarte mare de accident vascular cerebral. S-a demonstrat că,
în cazul în care copiii cu leziuni stenotice de arteră craniană, așa cum s-a demonstrat pe
ultrasonografia transcraniană Doppler, sunt menținuți într-un program regulat de schimb
de transfuzii de celule roșii, care este conceput pentru a suprima eritropoieza, astfel încât
nu mai mult de 30% din celulele roșii circulante sunt proprii, aproximativ 90% din
accidentele vasculare cerebrale la astfel de copii sunt prevenite. Rămâne de stabilit dacă
trebuie să facă aceste transfuzii pe viață. Infarctele silențioase, observate la RMN, dar
 care nu se manifestă clinic, s-au dovedit a fi frecvente la copiii cu boala celulelor
falciforme și asociate cu un nivel scăzut de educație.
• Colelitiaza. Calculii pigmentari apar ca urmare a hemolizei cronice.
• Complicații hepatice. Hepatomegalia cronică și disfuncția hepatică sunt cauzate de
sechestrarea celulelor falciforme.
• Complicații renale. Apare nefrita cronică tubulointerstițială (vezi p. 1385).
• Priapism. O erecție dureroasă nedorită apare din cauza vaso-ocluziei și poate fi
recurentă. Acest lucru necesită tratament urgent, deoarece poate duce la impotență.
Tratamentul se face cu un medicament blocant α- adrenergic, analgezie și hidratare
• Complicații oculare. Pot să apară retinopatie de fond, retinopatie proliferativă,
hemoragii vitreene și dezlipiri de retină. Sunt necesare controale oftalmologice anuale
regulate.
• Sarcina. Fluxul sanguin placentar afectat provoacă avort spontan, întârziere a creșterii
intrauterine, preeclampsie și moarte fetală. La mamă apar episoade dureroase, infecții și
anemie severă.

Investigații

• Hemograma. Nivelul de hemoglobină este în intervalul 60-80 g / L, cu un număr mare

de reticulocite (10-20%).
• Frotiuri sangvine. Acestea pot prezenta caracteristici ale hiposplenismului (vezi Fig.
16.28) și ale procesului de formare a celulelor falciforme (vezi Fig. 16.22).
• Teste de solubilitate a celulelor falciforme. Un amestec de HbS într-o soluție
reducătoare, cum ar fi ditionitul de sodiu, dă un aspect tulbure din cauza precipitării HbS,
în timp ce hemoglobina normală oferă o soluție clară. O serie de kituri comerciale, cum
ar fi Sickledex, sunt disponibile pentru screeningul rapid al prezenței HbS, de ex. înainte
de operație în grupurile etnice adecvate și în secția de urgență.
• Electroforeza hemoglobinei (Fig 16.23). Acest lucru este întotdeauna necesar pentru a
confirma diagnosticul. Nu există HbA, 80-95% HbS și 2-20% HbF.
• Părinții. Părinții copilului afectat vor prezenta trăsături de celule falciforme.

Management

Factorii de precipitare (a se vedea mai devreme) trebuie evitați sau tratați rapid.
Complicațiile care necesită internarea sunt prezentate în Caseta 16.13.

Crizele dureroase acute necesită terapie de susținere cu lichide intravenoase, împreună cu

analgezie adecvată. Oxigenul și antibioticele se administrează numai dacă se indică în mod
specific. Crizele pot fi extrem de dureroase și necesită analgezie puternică, de obicei narcotică.
Morfina este medicamentul ales. Durerea mai ușoară poate fi uneori ameliorată de codeină,
paracetamol și AINS (caseta 16.14). Utilizarea spirometriei stimulative este recomandată
pacienților spitalizați pentru o criză vaso-ocluzivă.
 Profilaxia infecției se face cu penicilină 500 mg pe zi și vaccinare cu vaccin polivalent
pneumococic, meningococic și Haemophilus influenzae tip b, deoarece toți pacienții au splină
nefuncțională (vezi p. 357). Acidul folic este administrat tuturor pacienților cu hemoliză.

Anemia

Transfuziile de sânge trebuie administrate numai atunci când există indicații clare.
Pacienții cu anemie stabilă, cei care suferă o intervenție chirurgicală minoră sau cei care au
episoade dureroase, fără complicații, nu trebuie transfuzați. Transfuziile trebuie administrate acut
pentru sindromul toracic acut și anemia acută asociată cu sechestrarea splenică sau o criză
aplastică, având ca scop o hemoglobină de 100 g / L și HbS sub 30%. Înainte de operațiile
elective, transfuziile adiționale date pentru creșterea hemoglobinei la 100 g / L reduc riscul de
complicații perioperatorii. În timpul sarcinii, transfuziile repetate pot fi efectuate pentru a reduce
proporția de HbS circulantă la sub 30% pentru a preveni procesul de formare a celulelor seceră și
îmbunătățirea funcției placentare. Transfuziile de schimb regulate sunt date copiilor cu
antecedente de accident vascular cerebral (prevenție secundară) sau cu risc crescut de accident
vascular cerebral, după cum este evaluat prin Doppler transcranian (prevenție primară).
Transfuziile de schimb pot fi necesare la pacienții cu crize severe sau recurente sau înainte de o
intervenție chirurgicală de urgență. Celulele roșii pentru transfuzie trebuie să se potrivească cu
grupele de sânge Rhesus (Rh) și Kell pentru a minimiza riscul de aloimunizare, care apare din
nepotrivirea etnică dintre donatorii de sânge și destinatari. În mod ideal, pacienții care necesită
transfuzie pe termen lung, cum ar fi cei cu anemie falciformă și talasemie, ar trebui să fie supuși
tipării moleculare a grupelor sanguine înainte de prima lor transfuzie.

Hidroxicarbamida (hidroxiureea) a fost utilizată pe scară largă ca terapie pentru anemia

falciformă. Acționează, cel puțin parțial, prin creșterea concentrațiilor de HbF. S-a demonstrat în
studii că Hidroxicarbamida reduce episoadele de durere, sindromul toracic acut și necesitatea
transfuziilor de sânge. În timp ce, inițial, numai pacienților selectați li s-a oferit tratament cu
hidroxicarbamidă, acesta este oferit acum aproape tuturor pacienților cu boală de celule
falciforme de la vârsta de 12 luni. S-a dovedit a fi sigur și eficient și reduce probabil
complicațiile pe termen lung, cum ar fi disfuncția renală. Hemogramele trebuie monitorizate cu
atenție pentru a detecta dezvoltarea neutropeniei, care este un efect secundar al tratamentului.

Transplantul de celule stem a fost folosit pentru a trata anemia falciformă, deși în număr
mai mic decât pentru talasemie. Copiii și adolescenții cu vârsta sub 16 ani, care au complicații
severe (accidente vasculare cerebrale, sindrom toracic recurent sau durere refractară) și au un
donator HLA compatibil, sunt cei mai buni candidați pentru transplant.

Consiliere

O echipă multidisciplinară ar trebui să fie implicată, cu programări periodice în clinică

pentru a forma relații. Adolescenții necesită consiliere atentă asupra problemelor psihosociale și
a controlului drogurilor și al nașterilor.
Prognostic

Unii pacienți cu HbSS mor în primii ani de viață, fie din cauza infecției, fie din cauza
episoadelor de sechestrare. Cu toate acestea, există variații individuale marcate în severitatea
bolii și unii pacienți au o durată de viață relativ normală, cu puține complicații. În cele mai multe
cazuri, durata și calitatea vieții sunt afectate negativ, iar monitorizarea regulată este importantă
pentru a preveni complicațiile pe termen lung.

Trăsătura de celule seceră

Aceste persoane nu au simptome decât dacă circumstanțele extreme provoacă anoxie,

cum ar fi zborul într-o aeronavă nepresurizată. La nivel de populație, trăsăturile de celule
falciforme oferă o anumită protecție împotriva malariei cu Plasmodium falciparum (vezi p. 564)
și, în consecință, gena seceră a fost văzută ca un exemplu de polimorfism echilibrat (unde
avantajul protecției împotriva malariei la heterozigot este echilibrat de mortalitatea condiției
homozigote). Cu toate acestea, pentru un individ, prezența trăsăturilor de celule falciforme nu
elimină necesitatea profilaxiei antimalarice. De obicei, există 60% HbA și 40% HbS. Trebuie
subliniat faptul că, spre deosebire de trăsătura de talasemie, hemograma și frotiul sangvin al unei
persoane cu trăsături de celule falciforme sunt normale. Diagnosticul se face printr-un test cu
celulele seceră pozitiv sau prin electroforeza hemoglobinei (vezi Fig. 16.23).

Alte defecte structurale ale lanțului de globină

Există foarte multe variante de hemoglobină și majoritatea nu sunt asociate cu nicio

manifestare clinică. Cu toate acestea, unele variante de hemoglobină pot interacționa cu HbS: de
exemplu, heterozigozitatea compusă pentru HbC și HbS dă naștere bolii HbSC. Evoluția clinică
a bolii HbSC este, în general, oarecum mai ușoară decât cea a bolii HbSS, dar există o
probabilitate crescută de retinopatie și tromboză, care poate duce la tromboză în timpul sarcinii.

Defecte combinate ale producției și structurii lanțului de globină

Anomaliile structurii hemoglobinei (de exemplu, HbS, C) pot apărea în combinație cu

talasemia. Combinația dintre trăsătura de β-talasemie și trăsătura falciformă (β- talasemia
falciformă) seamănă clinic cu anemia falciformă (HbSS).

HbE (α2β226glu → lys) este cea mai frecventă variantă de hemoglobină din Asia de Sud-
Est și a doua variantă de hemoglobină cea mai răspândită la nivel mondial. Heterozigoții HbE
sunt asimptomatici; nivelul hemoglobinei este normal, dar celulele roșii sunt microcitare. HbE
homozigot provoacă o anemie microcitară ușoară, dar combinația dintre heterozigozitate pentru
HbE și β-talasemie produce o anemie variabilă, care poate fi la fel de severă ca TDT (β-
talasemia majoră).
Screeningul prenatal și diagnosticarea anomaliilor severe ale hemoglobinei

Dintre descendenții părinților care au ambii fie β-talasemie, fie trăsătură cu celule
falciforme, 25% vor avea TDT sau, respectiv, anemie cu celule falciforme. Recunoașterea
acestor stări heterozigote în cadrul consilierii părinților și a familiei oferă o bază pentru
screeningul și diagnosticul antenatal (vezi p. 17).

Femeile însărcinate cu trăsătură cu celule falciforme sau trăsătură de talasemie trebuie

identificate la programarea prenatală fie prin screening selectiv al grupurilor cu risc crescut pe
baza originii etnice, fie prin screening universal al tuturor femeilor însărcinate. Trăsătura beta-
talasemiei poate fi întotdeauna detectată printr-un MCV și MCH scăzute și confirmată prin
electroforeza hemoglobinei. Cu toate acestea, trăsătura de celule falciforme este nedetectabilă pe
o hemogramă și laboratorul are nevoie de o cerere specifică pentru a căuta trăsăturile de celule
falciforme. În mod clar, screeningul prenatal universal evită astfel de probleme.

Dacă se constată că o femeie însărcinată are un defect de hemoglobină, partenerul ei ar

trebui testat. Diagnosticul prenatal este efectuat dacă ambii parteneri sunt afectați, deoarece
există riscul unui defect sever al hemoglobinei fetale, în special TDT. Analiza ADN-ului fetal
poate fi efectuată folosind lichid amniotic, vilozități coriale sau probe de sânge fetal. Se poate
discuta o întreruperea sarcinii dacă se constată că fătul este grav afectat. Biopsia vilozităților
coriale are avantajul că poate fi efectuată în primul trimestru, evitând astfel necesitatea
întreruperii sarcinii în trimestrului II.

Tulburări metabolice ale eritrocitelor

Metabolismul eritrocitelor

Celula roșie matură nu are nucleu, mitocondrie sau ribozomi și, prin urmare, este
incapabilă să sintetizeze proteinele. Celulele roșii au doar sisteme enzimatice limitate, dar mențin
viabilitatea și funcția celulelor. În special, este necesară energia sub formă de ATP pentru
menținerea flexibilității membranei și a formei biconcave a celulelor care permit trecerea prin
vasele mici și pentru reglarea pompelor de sodiu și potasiu pentru a asigura echilibrul osmotic. În
plus, este esențial ca hemoglobina să fie menținută în stare redusă.

Sistemele enzimatice responsabile de producerea energiei și potențoalului de reducere

(Fig. 16.24) sunt:

• Calea glicolitică (Embden – Meyerhof), în care glucoza este metabolizată în piruvat și

acid lactic cu producția de ATP
• Calea hexozei monofosfat (pentoză fosfat), care oferă potențial de reducere de celule roșii
sub formă de NADPH (forma redusă de nicotinamidă adenină dinucleotidic fosfat).

Aproximativ 90% din glucoză este metabolizată de prima cale și 10% de cea din urmă.
Șuntul cu hexoză monofosfat menține glutationul (GSH) într-o stare redusă. Glutationul este
necesar pentru a combate stresul oxidativ al celulelor roșii, iar eșecul acestui mecanism poate
duce la:

• Rigiditate datorată reticulării spectrinei, care scade flexibilitatea membranei (vezi Fig.
16.15) și provoacă „scurgerea” membranei eritrocitare
• Oxidarea moleculei de hemoglobină, producând methemoglobină și precipitarea
lanțurilor de globină cu formarea de corpi Heinz ce se localizează în interiorul
membranei; aceste corpuri sunt îndepărtate din globule roșii circulante de către splină.

2,3- BPG este format dintr-un braț lateral al căii glicolitice (vezi Fig. 16.24). Se leagă de
partea centrală a tetramerului de hemoglobină, fixându-l în starea de afinitate scăzută. O
afinitate scăzută cu o deplasare a curbei de disociere a oxigenului spre dreapta permite ca mai
mult oxigen să fie livrat țesuturilor.

În plus față de deficiențele descrise aici de G6PD, piruvat kinază și pirimidină 5′-
nucleotidază, există o serie de deficiențe enzimatice rare care necesită investigații de specialitate.

Deficitul de glucoză-6- fosfat dehidrogenază

Enzima glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) ocupă o poziție vitală în șuntul hexoză

monofosfat (vezi Fig. 16.24), oxidând glucoză-6-fosfat la 6-fosfoglicerat cu reducerea NADP la
NADPH. Reacția este necesară în celulele roșii, unde este singura sursă de NADPH, care este
utilizată prin glutation pentru a proteja celula roșie de deteriorarea oxidativă. Deficitul de G6PD
este o afecțiune comună care prezintă cu anemie hemolitică și afectează milioane de oameni din
întreaga lume, în special în Africa, în jurul Mediteranei și în Orientul Mijlociu (aproximativ
20%) și Asia de Sud-Est (până la 40% unele regiuni).

Gena pentru G6PD este localizată pe cromozomul Xq28 lângă gena factorului VIII. Prin
urmare, deficiența este mai frecventă la bărbați decât la femei. Cu toate acestea, heterozigoții de
sex feminin pot avea, de asemenea, probleme clinice din cauza lionizării (vezi p. 21), prin care,
din cauza inactivării aleatorii a cromozomilor X, heterozigoții de sex feminin au două populații
de celule roșii: una normală și una cu deficit de G6PD.

Există peste 400 de tipuri structurale de G6PD și mutațiile sunt în mare parte substituții
de aminoacizi unici (mutații missense). Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat
variantele după gradul deficitului enzimatic și severitatea hemolizei. Cele mai frecvente tipuri,
care au activitate normală se numesc tipul B +, care este prezent la aproape toți caucazienii și
aproximativ 70% din africani, și tipul A +, care este prezent la aproximativ 20% din africani.
Există multe variante cu activitate redusă, dar doar două sunt comune. În tipul african sau A -,
gradul deficitului este ușor și mai accentuat la celulele mai bătrâne. Hemoliza este autolimitantă,
deoarece celulele roșii tinere produse recent de măduva osoasă au activitate enzimatică aproape
normală. Cu toate acestea, în tipul mediteranean, atât celulele roșii tinere, cât și cele bătrâne au o
activitate enzimatică foarte scăzută. După un șoc oxidant, nivelul hemoglobinei poate scădea
precipitat; poate surveni decesul dacă nu se recunoaște afecțiunea și pacientul este nu este
transfuzat urgent.

Sindroame clinice

• Hemoliză acută indusă de medicamente (Caseta 16.15) - de obicei legată de doză.

• Favism (ingestie de fasole fava).
• Anemie hemolitică cronică
• Icter neonatal
• Infecții și boli acute - precipită, de asemenea, hemoliza la pacienții cu deficit de G6PD.

Pastilele de molii care conțin naftalină pot provoca, de asemenea, hemoliză.

Caracteristicile clinice se datorează hemolizei intravasculare rapide cu simptome de

anemie, icter și hemoglobinurie.

Investigații

• Hemograma este normală între atacuri’

• În timpul unui atac, frotiul sangvin poate prezenta celule contractate neregulat, celule
”mușcate” (celule cu indentații în membrană), celule blister (celule în care hemoglobina
pare să se fi detașat parțial de membrana celulară, Fig. 16.25), corpi Heinz (incluziuni de
celule roșii compuse din hemoglobină denaturată, cel mai bine văzute pe filmele colorate
cu violet de metil) și reticulocitoză.
• Hemoliza este evidentă (vezi p. 338).
• Mai multe teste de screening, cum ar fi demonstrarea capacității scăzute a celulelor cu
deficit de G6PD de a reduce coloranții, pot fi utilizate pentru a detecta deficiența de
G6PD. Nivelul enzimei poate fi, de asemenea, testat direct. Există două probleme de
diagnostic: imediat după un atac, testele de screening pot fi normale (deoarece cele mai
bătrâne eritrocite cu cea mai scăzută activitate a 6GPD sunt distruse selectiv); iar
diagnosticul femeilor heterozigote poate fi dificil, deoarece nivelul enzimei poate varia de
la foarte scăzut la normal, în funcție de lionizare. Cu toate acestea, riscul de hemoliză
semnificativă clinic este minim la pacienții cu activitate G6PD la limită.

Management

• Orice medicamente care agravează starea pacientului trebuie oprite.

• Infecția subiacentă trebuie tratată.
• Transfuzia de sânge poate salva viața.
• Splenectomia nu este de obicei utilă.
Deficit de piruvat-kinază

Acesta este cel mai frecvent defect al metabolismului eritrocitar după deficiența G6PD;
afectează mai degrabă mii decât milioane de oameni în întreaga lume. Locul defectului este
prezentat în Fig. 16.24. Producția de ATP este redusă, provocând celule roșii rigide. Homozigoții
au anemie hemolitică și splenomegalie. Este moștenită ca o afecțiune autozomal recesivă.

Investigații

• Este prezentă anemie cu severitate variabilă (hemoglobină 50-100 g / L). Curba de

disociere a oxigenului este deplasată spre dreapta ca urmare a creșterii 2,3-BPG
intracelular, iar acest lucru reduce severitatea simptomelor datorate anemiei.
• Frotiul sangvin prezintă celule distorsionate („spinoase”) și o reticulocitoză
• Activitatea piruvat kinazei este scăzută (homozigoții afectați au niveluri de 5-20%)

Management

Transfuziile de sânge pot fi necesare în timpul infecțiilor și al sarcinii. Splenectomia

poate îmbunătăți starea clinică și este de obicei recomandată pacienților care necesită transfuzii
frecvente.

Deficitul de pirimidină 5 ′ nucleotidază

Această tulburare autozomală recesivă produce o anemie hemolitică cu incluziuni

punctiforme bazofile ale celulelor roșii. Enzima degradează nucleotidele pirimidinice în citidină
și uridină (șunt pentozo-fosfat), care la rândul său duce la degradarea ARN-ului în reticulocite.
Lipsa enzimei are ca rezultat acumularea de ARN parțial degradat, care se prezintă sub formă de
incluziuni punctiforme bazofile în celulele roșii mature. Enzima este, de asemenea, inhibată de
plumb și, prin urmare, se observă incluziuni punctiforme bazofile în otrăvirea cu plumb (vezi p.
274). Forma ereditară poate fi diagnosticată prin măsurarea enzimei în eritrocite. Este disponibil
un test de screening care utilizează spectrul de absorbție ultravioletă al celulelor roșii.

ANEMIA HEMOLITICĂ DOBÂNDITĂ

Aceste anemii pot fi împărțite în cele care au cauze imune, non-imune sau de altă natură
(vezi Caseta 16.9).

Etiologie

Cauzele distrugerii imune a hematiilor:

• Autoanticorpi
• Anticorpi induși de medicamente
• Alloanticorpi
 Cauzele distrugerii non-imune a celulelor roșii:

• Defecte de membrană dobândite (de exemplu, hemoglobinurie paroxistică nocturnă; vezi

p. 353).
• Factori mecanici (de exemplu valvele cardiace protetice sau anemie hemolitică
microangiopatică; vezi p. 355).
• Secundar bolii sistemice (de exemplu boli renale și hepatice).

Cauze diverse

• Diverse substanțe toxice pot perturba membrana eritrocitară și pot provoca hemoliză (de
exemplu, arsenic și toxine produse de Clostridium perfringens (welchii).
• Malaria provoacă frecvent anemie datorită combinației dintre reducerea supraviețuirii
eritrocitelor și producției reduse de eritrocite.
• Hipersplenismul (vezi p. 356) are ca rezultat o supraviețuire redusă a eritrocitelor, care
poate contribui și la anemia observată în malarie.
• Arsurile extinse duc la denaturarea proteinelor din membrana eritrocitelor și la scăderea
supraviețuirii acestora.
• Unele medicamente (de exemplu, dapsonă, sulfasalazină) provoacă hemoliză oxidativă cu
corpi Heinz.
• Unele substanțe chimice ingerate (de exemplu, ierbicide, cum ar fi cloratul de sodiu) pot
provoca hemoliză oxidativă severă, ducând la leziuni renale acute.

Anemii hemolitice autoimune

Anemiile hemolitice autoimune (AHA) sunt afecțiuni dobândite rezultate din

distrugerea crescută a eritrocitelor datorată autoanticorpilor eritrocitari. Aceste anemii se
caracterizează prin prezența unui test antiglobulinic direct pozitiv (Coombs), care detectează
autoanticorpul pe suprafața celulelor roșii ale pacientului (Fig. 16.26).

AHA este împărțită în tipuri „calde” (65%), „reci” (30%) și mixte (5%), în funcție de
faptul dacă anticorpul se atașează mai bine la celulele roșii la temperatura corpului (37 ° C) sau
la temperaturi mai scăzute. Trăsăturile majore și cauzele acestor două forme de AHA sunt
prezentate în Caseta 16.16. În AHA cu anticorpi la cald, predomină anticorpii IgG, iar testul anti-
globulinic direct este pozitiv doar cu IgG, IgG și complement, sau numai complement. În AHA
cu anticorpi la rece, anticorpii sunt de obicei IgM. Ei ies cu ușurință din celulele roșii, lăsând
complementul, care este detectat ca C3d.

Distrucția imună a eritrocitelor

Anticorpii eritrocitelorde tipul IgM sau IgG, care activează complet cascada
complementului, determină liza celulelor roșii în circulație (hemoliză intravasculară).
 Anticorpii de tip IgG nu activează complementul în mod frecvent și celulele roșii
acoperite sunt supuse hemolizei extravasculare (Fig. 16.27). Acestea fie sunt fagocitate complet
în splină printr-o interacțiune cu receptorii Fc de pe macrofage, fie pierd o parte a membranei
celulare prin fagocitoză parțială și circulă sub formă de sferocite până devin sechestrate în splină.
Unii anticorpi de tipul IgG activează parțial complementul, ducând la depunerea de C3b pe
suprafața eritrocitelor și acest lucru poate spori fagocitoza, deoarece macrofagele au și receptori
pentru C3b.

Anticorpii IgM care nu se leagă de complement sunt rari și au un efect redus sau nici un
efect asupra supraviețuirii celulelor roșii. Anticorpii IgM, care determină o activare parțială, mai
degrabă decât una completă a complementului, determină aderența celulelor roșii la receptorii
C3b de pe macrofage, în special în ficat, deși acesta este un mecanism ineficient al hemolizei.
Majoritatea celulelor roșii sunt eliberate din macrofage atunci când C3b este scindat la C3d și
apoi circulă cu C3d pe suprafața lor.

Anemia hemolitică autoimună la cald

Trăsături clinice

Aceste anemii pot să apară la toate vârstele și la ambele sexe, deși sunt cele mai
frecvente la femeile de vârstă mijlocie. Se pot prezenta ca un episod scurt de anemie și icter, dar
adesea remit și recidivează și pot evolua către un model cronic intermitent. Splina poate fi
palpabilă. Infecțiile sau deficitul de folat pot provoca o scădere profundă a nivelului de
hemoglobină. AHA sunt primare (50%) sau secundare unei tulburări asociate (50%). Cea mai
frecventă cauză care stă la baza anemiei este o tulburare limfoproliferativă (vezi Caseta 16.16)

Investigații

• Anemia hemolitică este evidentă (vezi p. 338).

• Sferocitoza este prezentă ca urmare a deteriorării eritrocitelor
• Testul antiglobulinic direct este pozitiv, găsindu-se pe suprafața celulelor roșii fie IgG
singur (35%), fie IgG și complement (56%) sau complement singur (9%).
• Autoanticorpii pot avea specificitate pentru sistemul grupelor sanguine Rh (de exemplu,
pentru antigenul e).
• De asemenea, pot fi prezente trombocitopenie și / sau neutropenie autoimună (sindrom
Evans; vezi p. 373).
• Un CT abdominal trebuie efectuat pentru a detecta limfomul abdominal.

Management și prognostic

Corticosteroizii (de exemplu prednisolon în doză de 1 mg / kg pe zi) sunt eficienți în

inducerea unei remisii la aproximativ 80% dintre pacienți. Steroizii reduc atât producția de
autoanticorpi eritrocitari, cât și distrugerea celulelor acoperite cu anticorpi. Splenectomia este
cea mai eficientă terapie de linia a doua, dar mulți pacienți preferă să o evite din cauza lipsei
unui succes garantat, a potențialelor sale complicații și a necesității de a lua profilaxie cu
antibiotice (vezi p. 357). Rituximab este eficient la pacienții care nu răspund la steroizi.
Transfuzia de sânge poate fi necesară dacă există anemie severă, deși testarea compatibilității
este complicată de prezența autoanticorpilor eritrocitari.

Anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la rece

Titruri mici de aglutinine la rece de tipul IgM care reacționează la 4 ° C sunt prezente
în mod normal în plasmă și sunt inofensive. La temperaturi scăzute, acești anticorpi se pot atașa
de celule roșii și pot provoca aglutinarea lor în zonele periferice reci ale corpului. În plus,
activarea complementului poate provoca hemoliză intravasculară atunci când celulele revin la
temperaturile mai ridicate din organism.

După anumite infecții (cum ar fi cele cauzate de mycoplasma, cytomegalovirus sau

virusul Epstein-Barr (EBV), poate apărea o producție crescută de aglutinine la rece policlonale,
producând o hemoliză tranzitorie ușoară până la moderată.

Boala cronică a hemaglutininelor la rece

Boala cronică a hemaglutininei la rece (CHAD) apare de obicei la vârstnici, cu un

debut treptat al anemiei hemolitice datorită producției de aglutinine la rece IgM monoclonale.
După expunerea la frig, pacientul dezvoltă o acrocianoză similară cu cea Raynaud ca urmare a
autoaglutinării eritrocitelor.

Investigații

• Eritrocitele se aglutinează la rece sau la temperatura camerei. Aglutinarea se observă

uneori în eprubetă după răcire, dar se observă mai ușor pe un frotiu de sânge periferic
realizat la temperatura camerei. Aglutinarea este reversibilă după încălzirea probei.
Aglutinarea poate provoca o creștere falsă a MCV (vezi p. 324).
• Testul de aglutinină la rece demonstrează un titru crescut marcat în CHAD la mai mult de
1: 512.
• Testul antiglobulinic direct este pozitiv doar cu complementul (C3d)
• Anticorpii monoclonali IgM au specificitate pentru sistemul grupelor sanguine Ii, de
obicei pentru antigenul I, dar ocazional pentru antigenul i.

Management

Orice cauză de bază ar trebui tratată, dacă este posibil. Pacienții trebuie să evite
expunerea la frig. Steroizii, agenții alchilanți (chimioterapie) și splenectomia sunt de obicei
ineficiente. Tratamentul cu anti-CD20 (rituximab) a avut succes în unele cazuri. Transfuzia de
sânge poate fi necesară și, dacă se recurge la aceasta, pacientul trebuie să se afle într-un mediu cu
temperatură ridicată; testarea compatibilității poate fi dificilă din cauza aglutininei la rece.
Hemoglobinurie paroxistică la rece

Hemoglobinuria paroxistică la rece (PCH) este o afecțiune rară asociată cu infecții

frecvente în copilărie, cum ar fi rujeola, oreionul și varicela. Hemoliza intravasculară este
asociată cu anticorpi policlonali care fixează complementul IgG. Acești anticorpi sunt bifazici,
reacționând cu celulele roșii în circulația periferică rece, iar atunci când celulele se întorc în
circulația centrală se produce liza eritrocitelor datorită activării complementului. Anticorpii au
specificitate pentru antigenul P al celulelor roșii. Reacția litică este demonstrată in vitro prin
incubarea celulelor roșii și a serului pacientului la 4 ° C și apoi încălzirea amestecului la 37 ° C
(testul Donath – Landsteiner). Hemoliza este autolimitantă, dar pot fi necesare transfuzii de
eritrocite.

Anemia hemolitică autoimună indusă de medicamente

Anemiile hemolitice imune induse de medicamente sunt rare, deși s-a raportat că peste
100 de medicamente provoacă această patologie.

Testarea anticorpilor eritrocitari dependenți de medicament nu este disponibilă în mod

obișnuit și nu se recomandă testul de provocare medicamentoasă pentru a confirma diagnosticul
de anemie hemolitică imună indusă de medicament. Confirmarea diagnosticului necesită:

• O asociere temporală între administrarea unui medicament și anemia hemolitică

• Un test antiglobulinic direct pozitiv
• Recuperare după retragerea medicamentului.

Anemia hemolitică alloimună

Anticorpii produși la un individ reacționează cu celulele roșii ale altuia. Această situație
apare în boala hemolitică a nou-născutului, în reacțiile hemolitice posttransfuzionale (vezi p.
360) și după transplantul de măduvă osoasă allogenă, renală, hepatică, cardiacă sau intestinală
atunci când limfocitele donatorului transferate în allogrefă („limfocite pasagere”) pot produce
anticorpi eritrocitari împotriva primitorului și provoacă anemie hemolitică.

Anemia hemolitică a nou-născutului

Boala hemolitică a nou-născutului (BHN) este cauzată de incompatibilitatea

fetomaternă cu antigenii eritrocitari. Alloanticorpii materni împotriva antigenelor eritrocitare
fetale trec din circulația maternă prin placentă la făt, unde distrug celulele roșii fetale. Numai
anticorpii IgG sunt capabili să treacă transplacentar de la mamă la făt.

Cel mai frecvent tip de BHN este cel datorat incompatibilității ABO, unde mama are de
obicei grupa O și fătul grupa A.
 BHN din cauza incompatibilității ABO este de obicei ușoară și transfuzia de schimb
este rareori necesară. BHN datorată incompatibilității RhD a devenit mult mai puțin frecventă în
țările dezvoltate ca urmare a introducerii profilaxiei anti-D (vezi mai târziu). HDN poate fi
cauzat de anticorpi împotriva antigenelor în multe sisteme de grupe sanguine (de exemplu, alți
antigeni Rh, cum ar fi c și E, și Kell, Duffy și Kidd; vezi p. 357).

Sensibilizarea apare ca urmare a trecerii eritrocitelor fetale în circulația maternă (care

apare cel mai ușor în momentul nașterii), astfel încât primele sarcini sunt rareori afectate. Cu
toate acestea, sensibilizarea poate apărea și în alte momente - de exemplu: după un avort
spontan, o sarcină ectopică sau transfuzie de sânge - sau poate fi cauzată de episoade din timpul
sarcinii care provoacă sângerări transplacentare, cum ar fi amniocenteza, prelevarea probelor de
vilozități coriale și avort spontan amenințat.

Trăsături clinice

Acestea variază de la o anemie hemolitică ușoară a nou-născutului la moarte

intrauterină de la 18 săptămâni de gestație cu aspectul caracteristic al hidropsului fetal
(hepatosplenomegalie, edem și insuficiență cardiacă).

Kernicterul apare din cauza icterului sever din perioada neonatală, când bilirubina
neconjugată (liposolubilă) depășește 250 μmol / L și depunerea pigmentului biliar are loc în
ganglionii bazali. Aceasta poate avea ca rezultat leziuni permanente ale creierului, coreoatoză și
spasticitate. În cazuri ușoare, se poate prezenta ca surditate.

Investigații

Serologia prenatală de rutină

Toate mamele trebuie să aibă grupurile ABO și RhD determinate și testate pentru
anticorpi atipici după ce au ajuns la prima vizită prenatală de specialitate. Aceste teste trebuie
repetate la 28 de săptămâni de gestație.

Dacă se detectează un anticorp, trebuie determinată specificitatea grupului sanguin, iar

mama trebuie retestată cel puțin lunar. Un titru crescut de anticorpi IgG sau un istoric de BHN
într-o sarcină anterioară este o indicație pentru trimiterea la o unitate de specialitate.

Evaluare prenatală și tratament

Dacă este detectat un anticorp clinic semnificativ capabil să provoace BHN, cum ar fi
anti-D, anti-c sau anti-K, fenotipul tatălui oferă informații utile pentru a prezice probabilitatea ca
fătul să poarte antigenul eritrocitar implicat. Dacă tatăl este heterozigot, genotipul fătului poate fi
determinat din ADN-ul fetal din plasma maternă.

Severitatea anemiei este evaluată prin ecografia Doppler a arterei cerebrale medii
fetale; măsurarea pigmenților biliari în lichidul amniotic nu mai este utilizată în mod obișnuit.
Dacă sugarul pare să aibă anemie severă în timpul monitorizării neinvazive, se utilizează
prelevarea de sânge fetal ghidată cu ultrasunete pentru a confirma direct acest lucru; dacă este
necesar, se face o transfuzie fetală intrauterină de eritrocite.

Nașterea unui copil afectat

O probă de sânge din cordonul ombilical se obține la naștere. Această probă arată:

• Anemie cu reticulocite crescute

• Un test antiglobulinic direct pozitiv
• Bilirubină serică crescută

Management postnatal

În cazuri ușoare, fototerapia poate fi utilizată pentru a transforma bilirubina în

biliverdină solubilă în apă, care poate fi excretată de rinichi. Nivelurile de bilirubină trebuie
monitorizate și poate fi necesară fototerapia timp de câteva zile. În cazurile mai sever afectate,
poate fi necesară transfuzia de schimb pentru a înlocui celulele roșii acoperite cu anticorpi ale
sugarului cu celule roșii normale antigen negative și pentru a elimina bilirubina. Indicațiile
pentru transfuzia de schimb includ anemie severă sau un nivel ridicat sau în creștere rapidă a
bilirubinei.

Sângele utilizat pentru transfuziile de schimb ar trebui:

• Să fie ABO- compatibil cu mama și copilul

• Să lipsească antigenul împotriva căruia este îndreptat anticorpul matern
• Să fie proaspăt (nu mai mult de 5 zile din ziua colectării)
• Să fie iradiat pentru a preveni boala grefă contra gazdă asociată cu transfuzia (TA-
GvHD) și să fie citomegalovirus (CMV) - seronegativ pentru a preveni transmiterea
CMV.

Evitarea transfuziei de schimb este benefică din cauza riscurilor sale. Administrarea
prenatală de imunoglobulină intravenoasă la mamă reduce semnificativ nevoia de transfuzie de
schimb.

Prevenirea imunizării RhD la mamă

Anti-D trebuie administrat după naștere atunci când sunt îndeplinite toate condițiile
următoare:

• Mama este RhD-negativă.

• Fătul este RhD-pozitiv.
• Nu există un anti-D matern detectabil în serul mamei, adică mama nu este deja imunizată.
 Doza este de 500 UI IgG anti-D intramuscular în decurs de 72 de ore de la naștere.
Testul Kleihauer evaluează numărul de celule fetale din circulația maternă. Un frotiu sangvin
preparat din sângele matern este tratat cu acid, care eluează HbA. HbF este rezistent la acest
tratament și poate fi văzut atunci când frotiul este colorat cu eozină. Dacă un număr mare de
celule roșii fetale sunt prezente în circulația maternă, va fi necesară o doză mai mare sau
suplimentară de anti-D.

Profilaxia poate fi necesară pentru femeile cu RhD negative în alte momente în care
poate apărea sensibilizarea, cum ar fi după o sarcină ectopică, avort spontan amenințat sau
întreruperea sarcinii. Doza de anti-D este de 250 UI înainte de 20 de săptămâni de gestație și 500
UI după 20 de săptămâni. Un test Kleihauer trebuie efectuat după 20 de săptămâni pentru a
determina dacă este nevoie de mai mult anti-D.

Din femeile RhD-negative neimunizate anterior care au fetuși RhD-pozitivi, 1-2% s-au
imunizat în momentul nașterii. Sa demonstrat că profilaxia prenatală cu anti-D reduce incidența
imunizării în timpul sarcinii, iar utilizarea sa de rutină a fost implementată în Marea Britanie.
Poate fi administrat ca două doze de imunoglobulină anti-D de 500 UI sau 1500 UI (una la 28
săptămâni de gestație și una la 34 de săptămâni), sau ca o doză unică de 1500 UI fie la 28 de
săptămâni de gestație, fie între 28 și 30 de săptămâni. În Marea Britanie, în 2016, Institutul
Național pentru Îngrijire și Excelență în Sănătate (NICE) a recomandat testarea D fetală folosind
plasma maternă pentru a evita administrarea de anti-D la femeile RhD-negative care poartă fetuși
RhD-negativi.

ANEMIA HEMOLITICĂ NON-IMUNĂ

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o formă rară de anemie hemolitică

care rezultă din expresia clonală a celulelor stem hematopoietice care au mutații în gena PIG-A
legată de cromozomul X. Aceste mutații cauzează afectarea sintezei glicozilfosfatidilinozitolului
(GPI), care ancorează multe proteine, cum ar fi factorul de accelerare a descompunerii (DAF;
CD55) la suprafața celulei și inhibitorul membranar al lizei reactive (MIRL; CD59) la
membranele celulare. CD55, CD59 și alte proteine sunt implicate în degradarea complementului
(la nivelurile C3 și C5), iar în absența lor acțiunea hemolitică a complementului continuă.

Trăsături clinice

Semnele clinice majore sunt hemoliza intravasculară, tromboza venoasă și

hemoglobinuria. Hemoliza poate fi precipitată de infecție, terapia cu fier sau de o intervenție
chirurgicală. În mod caracteristic, doar urina eliminată noaptea și dimineața la trezire are o
culoare închisă, deși motivul acestui fenomen nu este clar. În cazurile severe, toate probele de
urină sunt închise la culoare. Pierderea urinară de fier poate fi suficientă pentru a provoca deficit
de fier. Unii pacienți prezintă apariția insidioasă a unor semne de anemie și dureri abdominale
recurente.

Episoadele trombotice venoase pot apărea în locuri atipice, iar trombozele severe pot fi
o caracteristică: de exemplu, în venele hepatice (sindrom Budd-Chiari), mezenterice sau
cerebrale. Cauza predispoziției crescute la tromboză nu este cunoscută, dar poate fi activarea
mediată de complement a trombocitelor cu deficit de CD55 și CD59. O altă sugestie este că
hemoliza intravasculară, care eliberează hemoglobină în plasmă, scade oxidul nitric plasmatic,
provocând simptomele și tromboza venoasă.

Investigații

• Hemoliza intravasculară este evidentă (vezi p. 338).

• Se efectuează analiza citometriei de flux a celulelor roșii cu anti-CD55 și anti-CD59.
• Măduva osoasă este uneori hipoplazică (sau chiar aplastică), în ciuda hemolizei.

Management și prognostic

HPN este o tulburare cronică care necesită măsuri de susținere, cum ar fi transfuziile de
sânge, care sunt necesare pentru pacienții cu anemie severă. Cu toate acestea, tratamentul cu
eculizumab a revoluționat terapia. Medicamentul se administrează intravenos la fiecare 7 zile în
primele 5 săptămâni, iar apoi la fiecare 2 săptămâni. Este un anticorp monoclonal recombinant
umanizat care previne clivarea C5 (și, prin urmare, formarea complexului de atac membranar).
Reduce hemoliza intravasculară, hemoglobinuria, nevoia de transfuzie și îmbunătățește calitatea
vieții. Eculizumab scade, de asemenea, riscul de tromboză, principala cauză de mortalitate în
HPN. Acum este utilizat și în timpul sarcinii. Cel mai grav risc de blocare a complementului
terminal este infecția cu Neisseria meningitidis; astfel, vaccinarea împotriva N. meningitidis este
recomandată cu 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului.

Anticoagularea pe termen lung poate fi necesară acut la pacienții cu episoade

trombotice recurente. Valoarea sa pe termen lung nu este clară odată cu utilizarea eculizumab. La
pacienții cu insuficiență medulară, opțiunile de tratament includ imunosupresia cu globulină
antilimfocitară, ciclosporină sau transplant de măduvă osoasă. Eculizumab nu ameliorează
insuficiența medulară. Transplantul de măduvă osoasă a fost efectuat cu succes folosind fie
donatori înrudiți cu HLA compatibil la pacienții cu vârsta sub 50 de ani, fie donatori neînrudiți,
dar compatibili la pacienții cu vârsta sub 25 de ani.

Cursul HPN este variabil. HPN se poate transforma în anemie aplastică sau leucemie
acută, dar poate rămâne stabilă mulți ani și clona HPN poate chiar să dispară, lucru care trebuie
avut în vedere dacă se iau în considerare tratamente potențial periculoase, cum ar fi transplantul
de măduvă osoasă. Supraviețuirea mediană este de 10-15 ani.
Anemia hemolitică de cauză mecanică

Celulele roșii pot fi rănite în circulație de traume fizice. Lezarea directă poate provoca
liza celulară imediată sau poate fi urmată de resigilarea membranei celulare cu formarea de
celule roșii distorsionate sau „fragmente”. Aceste celule pot circula pentru o perioadă scurtă de
timp înainte de a fi distruse prematur în sistemul reticuloendotelial.

Cauzele anemiei hemolitice mecanice includ:

• Valvele cardiace artificiale deteriorate

• Hemoglobinurie de mers, în care există leziuni ale eritrocitelor din picioare, asociate cu
mersul sau alergarea prelungită
• Anemie hemolitică microangiopatică (MAHA), în care apare fragmentarea celulelor roșii
într-o microcirculație anormală din cauza hipertensiunii maligne, a eclampsiei, a
sindromului uremic hemolitic, a purpurei trombotice trombocitopenice, a vasculitei sau a
coagulării intravasculare diseminate.
 AFECȚIUNILE OBSTRUCTIVE ALE CĂILOR RESPIRATORII

Astmul
Astmul este o afecțiune cronică comună a cărei cauză este incomplet înțeleasă. Simptomele
includ respirație șuierătoare (wheezing), senzație de apăsare în piept, tuse și dispnee, adesea cu
agravări nocturne. Astmul debutează de obicei în copilărie între 3 și 5 ani și se poate agrava sau
se poate ameliora în timpul adolescenței. Clasic, astmul are trei caracteristici:

• Limitarea fluxului de aer, care este de obicei reversibilă spontan sau cu tratament
• Hipersensibilitate a căilor respiratorii la o gamă largă de stimuli (vezi mai târziu)
• Inflamație bronșică cu limfocite T, mastocite, eozinofile cu exsudație plasmatică asociată,
edem, hipertrofie musculară netedă, depunere matricială, formarea dopurilor de mucus și
afectare epitelială.

În astmul cronic, inflamația poate fi însoțită de o limitare ireversibilă a fluxului de aer ca

urmare a remodelării peretelui căilor respiratorii, care poate implica căile respiratorii mari și mici
și acumularea mucusului.

Prevalență

În multe țări, prevalența astmului a crescut de la mijlocul anilor 1980. Această creștere
este marcată în special la copii și adulții tineri, până la 15% din populație fiind afectată. Astmul
este mai frecvent în țările dezvoltate, având unele dintre cele mai mari rate în Marea Britanie,
Noua Zeelandă și Australia și rate mult mai mici în Asia de Est, Africa și Europa Centrală și de
Est. Urmărirea pe termen lung în țările în curs de dezvoltare sugerează că astmul bronșic poate
deveni mai frecvent pe măsură ce indivizii adoptă un stil de viață mai „occidentalizat”, dar
factorii de mediu care justifică acest lucru rămân necunoscuți. Studiile asupra astmului
profesional sugerează că o mare parte din forța de muncă (15-20%) poate deveni astmatică dacă
este expusă unor puternici sensibilizatori. La nivel mondial, astmul ucide aproximativ 1000 de
persoane pe zi; aproximativ 300 de milioane de oameni suferă de astm și se estimează că această
cifră va crește la 400 de milioane până în 2025.

Clasificare

Astmul este o tulburare complexă. Gândirea actuală este că simptomele pot fi cauzate de
o multitudine de procese diferite. Astmul poate fi clasificat în funcție de factorii declanșatori,
vârsta de debut, subtipurile inflamatorii sau răspunsul la terapie. Există o suprapunere
considerabilă între populațiile separate pe baza unor dimensiuni diferite și acum este din ce în ce
mai frecvent să se descrie subtipuri clinice (sau endotipuri).

Mulți astmatici cu debutul bolii în copilărie au o boală șuierătoare prin inhalarea

substanțelor declanșatoare alergice. Aproximativ 90% dintre copii și 70% dintre adulții cu astm
persistent au teste pozitive de înțepare a pielii la alergenii inhalanți obișnuiți, cum ar fi acarianul
de praf, părul animalelor, polenul și ciupercile. Astmul cu debut în copilărie este adesea însoțit
de eczeme (dermatită atopică, vezi p. 660).

La unele persoane cu astm, alergenii inhalatori nu sunt relevanți. Această boală debutează
adesea la vârsta mijlocie și atacurile sunt declanșate de infecții respiratorii. Cu toate acestea,
mulți pacienți cu astm cu debut la vârsta adultă prezintă teste cutanate pozitive la alergeni și, la o
întrebare atentă, unii dintre aceștia vor oferi informații cu privire la simptomele respiratorii din
copilărie sugerând că au astm alergic.

Persoanele non-atopice pot dezvolta astm bronșic la vârsta adultă din cauze extrinseci,
cum ar fi sensibilizarea la agenți profesioniști precum diizocianat toluen, intoleranță la AINS,
cum ar fi aspirina, sau prescrierea de β-blocante adrenergice care blochează efectul protector al
catecolaminelor endogene. Cauzele extrinseci trebuie luate în considerare în toate cazurile de
astm și, acolo unde este posibil, evitate.

Alte fenotipuri clinice

Pe baza tabloului clinic, sunt recunoscute alte subtipuri sau endotipuri de astm, inclusiv
„astmul fragil” și astmul rezistent la steroizi. În timp ce inflamația eozinofilică a căilor
respiratorii este adesea prezentă în astm, există și pacienți cu bronșită eozinofilică, care au
eozinofilie în spută fără a avea respirație șuierătoare. Rămâne neclar dacă aceasta este o stare
pre-astmatică sau dacă tratamentul anti-eozinofile este util.

Etiologie

Factorii majori implicați în dezvoltarea astmului și a stimulilor care pot precipita atacurile
sunt prezentați în Fig. 28.18.

Atopie și alergie

Termenul „atopie” a fost inventat la începutul anilor 1900 pentru a descrie un grup de
afecțiuni, inclusiv astmul bronșic și febra fânului (rinita alergică), care păreau să se moștenească
în familii, au teste pozitive de înțepare a pielii la alergenii inhalanți obișnuiți și au anticorpi
circulanți specifici alergenilor. IgE specifică alergenilor este prezentă la 30-40% din populația
Regatului Unit, iar nivelurile serice crescute de IgE sunt corelate cu hipersensibilitatea căilor
respiratorii și cu prevalența astmului. Nivelurile serice de IgE totale sunt afectate de mai mulți
factori genetici și de mediu.

Factori genetici

Nu există o singură genă pentru astm, dar mai multe, în combinație cu factorii de mediu,
par să influențeze dezvoltarea acestuia. Acestea includ gene care afectează producția de citokine
și IgE.
Factori de mediu

Expunerea timpurie a copiilor la alergeni și la fumatul matern are o influență majoră

asupra producției de IgE. Un mare interes se concentrează pe rolul bacteriilor intestinale și al
infecțiilor din copilărie în modelarea sistemului imunitar la începutul vieții. S-a sugerat că
creșterea într-un mediu relativ „curat” poate predispune la un răspuns IgE la alergeni („ipoteza
igienei”). În schimb, creșterea într-un mediu „mai murdar” poate permite sistemului imunitar să
evite dezvoltarea răspunsurilor alergice și expunerea timpurie la microorganisme inhalate și
ingerate, așa cum se întâmplă în comunitățile de creștere a animalelor și în țările în curs de
dezvoltare, poate reduce riscul ulterior ca un copil să devină alergic și / sau să dezvolte astm.

Alergenii implicați în astmul alergic sunt similari cu cei implicați în rinită, deși polenul
este relativ mai puțin implicat în astm. Majoritatea astmaticilor alergici sunt sensibilizați la
alergenii din acarienii din praful de casă. Alergia la gândaci a fost implicată în dezvoltarea
astmului la copiii din centrul orașului din SUA, în timp ce alergenii proveniți de la animalele de
companie cu blană (în special pisici) sunt cauze din ce în ce mai frecvente. Sporii patogeni
fungici de la Aspergillus fumigatus provoacă o serie de tulburări pulmonare, inclusiv astm (vezi
p. 993).

Factori precipitanți

Sensibilizanți profesionali

Peste 250 de materiale întâlnite la locul de muncă pot provoca astm profesional, care
reprezintă până la 15% din toate cazurile de astm (Caseta 28.18). Acestea sunt boli profesionale
recunoscute în Marea Britanie, iar pacienții cu un loc de muncă asigurabil sunt eligibili pentru
compensații legale, cu condiția să aplice pentru ele în termen de 10 ani de la părăsirea ocupației
în care s-a dezvoltat astmul.

Astmul poate fi cauzat de:

• Compuși cu greutate moleculară mică, de ex. substanțe chimice reactive, cum ar fi

izocianați și anhidride acide care se leagă chimic de celulele epiteliale pentru a le activa,
precum și furnizarea de haptene recunoscute de celulele T
• Compuși cu greutate moleculară mare, de ex. făină, praf organic și alte molecule proteice
mari care implică anticorpi IgE specifici.

Fumatul crește riscul de a dezvolta unele forme de astm profesional. Proporția

angajaților care dezvoltă astm profesional depinde în primul rând de nivelul de expunere. O
incintă adecvată de desfășurare a proceselor industriale sau ventilația adecvată reduce
considerabil riscul. Indivizii atopici dezvoltă astm profesional mai rapid atunci când sunt expuși
agenților care determină dezvoltarea anticorpului IgE specific. Persoanele non-atopice pot
dezvolta, de asemenea, astm atunci când sunt expuse la astfel de agenți, dar după o perioadă mai
lungă de expunere.

Factori nespecifici

Datorită hipersensibilității, pacienții cu astm bronșic vor răspunde la o mare varietate

de stimuli directi și indirecți nespecifici și vor avea o reacție și la alergeni specifici.

Aerul rece și exercițiile

Majoritatea astmaticilor prezintă respirație șuierătoare după exerciții prelungite sau prin
inhalarea aerului rece și uscat. De obicei, atacul nu are loc în timpul exercițiilor fizice, ci ulterior.
Wheezingul indus de efort este determinat de eliberarea de histamină, prostaglandine (PG) și
leucotriene (LT) din mastocite, precum și prin stimularea reflexelor neuronale.

Poluarea atmosferică, praf, vapori și gaze iritante

Mulți pacienți cu astm se confruntă cu înrăutățirea simptomelor la expunerea la fum de

tutun, gaze de eșapament auto, solvenți, parfumuri puternice sau concentrații mari de praf în aer.
Au fost înregistrate epidemii majore atunci când cantități mari de alergeni sunt eliberate în aer,
iar exacerbările astmului bronșic cresc în timpul episoadelor de poluare a aerului vara și iarna
asociate cu inversiuni climatice de temperatură: în prezența concentrațiilor ridicate de ozon,
particule atmosferice și NO2 vara și particule atmosferice, NO2 și SO2 în timpul iernii.

Dieta

Consumul crescut de fructe și legume proaspete s-a dovedit a avea efect protector,
posibil datorită consumului mai mare de antioxidanți sau alte molecule protectoare, cum ar fi
flavonoidele. Variația genetică a enzimelor antioxidante este asociată cu astm mai sever.

Emoțiile

Factorii emoționali influențează astmul bronșic atât acut, cât și cronic, dar nu există
dovezi că pacienții cu această condiție sunt mai afectați din punct de vedere psihologic decât
colegii lor non-astmatici. Pacienții cu risc crescut de atacuri care pun viața în pericol sunt, de
înțeles, anxioși.

Medicamente

AINS. AINS, în special aspirina și derivații acidului propionic, cum ar fi indometacina

și ibuprofenul, sunt implicați în declanșarea astmului la aproximativ 5% dintre pacienți.
Intoleranța la AINS este predominantă în special la cei cu polipi nazali și astm și este adesea
asociată cu rinită și eritem la expunerea la medicamente.
 Beta-blocante. Căile respiratorii au o inervație parasimpatică directă care tinde să
producă bronhoconstricție. Nu există inervație simpatică directă a mușchiului neted bronșic,
astfel încât antagonismul bronhoconstricției induse parasimpatic depinde în mod critic de
adrenalina circulantă (epinefrină) care acționează prin receptorii β2 de pe suprafața celulelor
musculare netede. Inhibiția acestui efect de către β-blocantele neselective, cum ar fi
propranololul, duce la bronhoconstricție și la limitarea fluxului de aer, dar numai la subiecții
astmatici. Medicamentele β1-blocante adrenergice selective, cum ar fi atenololul, pot induce, de
asemenea, atacuri de astm.

Trăsături clinice

Principalele simptome ale astmului sunt atacurile de wheezing și dispnee episodică.

Simptomele sunt de obicei cele mai grave în timpul nopții, în special în cazul bolilor
necontrolate. Tusea este un simptom frecvent care uneori predomină, în special la copii, la care
tusea nocturnă poate fi o caracteristică de prezentare. Atacurile variază foarte mult în ceea ce
privește frecvența și durata și pot fi precipitate de o gamă largă de declanșatori (a se vedea Fig.
28.18). Astmul este o cauză majoră a afectării calității vieții și are un impact asupra muncii și
recreerii, afectând atât activitățile fizice, cât și emoțiile.

Investigații

Nu există niciun test de diagnostic satisfăcător pentru toți pacienții cu astm.

Testarea funcției pulmonare

Măsurătorile PEF la trezire, înainte de a lua un bronhodilatator, înainte de culcare și

după utilizarea bronhodilatatorului sunt utile în special pentru a demonstra limitarea variabilă a
fluxului de aer care caracterizează boala (vezi figurile 28.13 și 28.14). Variația diurnă a PEF este
o bună măsurătoare a activității astmului și este de ajutor în evaluarea pe termen lung a bolii
pacientului și a răspunsului său la tratament.

Spirometria este utilă, mai ales în evaluarea reversibilității. Astmul poate fi diagnosticat
demonstrând o îmbunătățire mai mare de 15% a FEV1 sau PEF după inhalarea unui
bronhodilatator. Testul de difuziune al monoxidului de carbon (CO) este normal în astm.

Test de provocare bronșică cu histamină sau metacolină

Acest lucru a fost prezentat la pagina 945.

Test terapeutic cu corticosteroizi

Toți pacienții care prezintă o limitare severă a fluxului de aer ar trebui să fie supuși
unui test terapeutic cu corticosteroizi. Prednisolon 30 mg pe cale orală trebuie administrat zilnic
timp de 2 săptămâni, cu funcția pulmonară măsurată înainte și imediat după administrare. O
îmbunătățire substanțială a FEV1 (> 15%) confirmă prezența reversibilității și indică faptul că
administrarea de steroizi inhalatori se va dovedi benefică pentru pacient. Dacă testul este de 2
săptămâni sau mai puțin, corticosteroidul oral poate fi retras fără reducerea dozei și trebuie
înlocuit cu corticosteroizi inhalatori la cei care au răspuns.

Măsurarea oxidului nitric în aerul expirat

Prin acest test se măsoară inflamația căilor respiratorii și reprezintă un indice de

răspuns la corticosteroizi; este utilizat pentru a evalua eficacitatea corticosteroizilor.

Examenul sângei și al sputei

Pacienții cu astm au uneori un număr crescut de eozinofile în sângele periferic (> 0,4 ×
109 / L), dar eozinofilia sputei este o constatare diagnostică mai specifică.

Radiografia pulmonară

Nu există trăsături diagnostice ale astmului pe radiografia toracică, deși hiperinflația

este caracteristică în timpul unui episod acut sau în boala cronică severă. O radiografie toracică
poate fi utilă pentru excluderea unui pneumotorax, care poate apărea ca o complicație, sau pentru
detectarea infiltratelor pulmonare asociate cu aspergiloza bronhopulmonară alergică.

Teste alergologice cutanate

În toate cazurile de astm ar trebui efectuate teste prin înțeparea pielii (prick-test) pentru
a ajuta la identificarea factorilor declanșatori alergici. IgE specifică alergenului poate fi măsurată
în ser dacă nu sunt disponibile facilități de testare a pielii, pacientul ia antihistaminice sau nu
sunt disponibile extracte de alergeni adecvate.

Teste de provocare la alergeni

Testul de provocare la alergeni inhalați este un instrument de cercetare util; este necesar
atunci când se investighează pacienții cu suspiciune de astm profesional, dar nu și în astmul
obișnuit.

Management

Scopurile tratamentului sunt reprezentate de:

• Abolirea simptomelor
• Restabilirea funcției pulmonare normală sau cea mai bună posibilă
• Reducerea riscului de atacuri severe
• Permiterea unei creșterii normale a copiilor
• Minimizarea absenței de la școală sau de la locul de muncă.
 Acestea implică:

• Educarea familiei și pacientului cu privire la astm

• Participarea familiei și pacientului la tratament
• Evitarea cauzelor identificate acolo unde este posibil
• Utilizarea celor mai mici doze eficiente de medicamente convenabile pentru a minimiza
efectele secundare pe termen scurt și lung.

Mulți astmatici se alătură grupurilor de auto-ajutor pentru a-și îmbunătăți înțelegerea

bolii și pentru a încuraja încrederea în sine și condiția fizică.

Controlul factorilor extrinseci

Acolo unde sunt identificați declanșatori alergenici specifici, aceștia trebuie evitați, dacă
este posibil. Imunoterapia alergenică sublinguală (SLIT) cu acarieni din praful de casă a arătat o
reducere a numărului de atacuri de astm la copii, dar nu este recomandată la adulți. Fumatul
activ și pasiv trebuie evitat, la fel ca și beta-blocantele, sub formă de tablete sau picături de ochi.
Persoanele intolerante la aspirină ar trebui să evite AINS, deși pot tolera inhibitorii
ciclooxigenazei-2 (COX-2). Aproximativ o treime din persoanele sensibilizate la agenții
ocupaționali pot fi vindecate dacă nu mai sunt expuse.

Tratament medicamentos

Pilonul principal al terapiei în astm este utilizarea agenților terapeutici inhalatori,

administrați sub formă de aerosoli sau pulberi direct în plămâni (Caseta 28.19). Avantajele
acestei metode de administrare constau în faptul că medicamentele sunt livrate direct în căile
respiratorii și se evită metabolizarea la primul pasaj hepatic; astfel sunt necesare doze mai mici și
efectele sistemice nedorite sunt minimizate. Pentru a-i ajuta pe cei care nu pot coordona
activarea aerosolului și inhalarea, au fost dezvoltate mai multe dispozitive cu pulbere uscată sau
activată de respirație. Pacienții diferă în ceea ce privește capacitatea lor de a utiliza astfel de
dispozitive și trebuie să se acorde atenție selectării unui dispozitiv adecvat și instruirii individului
să îl utilizeze corespunzător.

Au fost publicate mai multe ghiduri naționale și internaționale privind tratamentul

astmului (Fig. 28.19), pe baza a trei principii:

• Astmul ar trebui să fie autogestionat, cu monitorizare regulată folosind un peakflowmetru

și un plan individual de tratament care este discutat cu fiecare pacient și notat
• Astmul este o boală inflamatorie, astfel încât terapia antiinflamatorie (de control) trebuie
începută, chiar și în cazuri ușoare.
• Bronhodilatatoarele inhalatoare cu acțiune scurtă (de exemplu, salbutamol și terbutalină)
trebuie utilizate numai pentru ameliorarea simptomelor de debut. Utilizarea crescută a
 tratamentului bronhodilatator pentru ameliorarea simptomelor în creștere este un indiciu
al deteriorării bolii.

O listă a medicamentelor utilizate în astm este prezentată în caseta 28.20. Acestea sunt date
în mod treptat, așa cum este indicat în Fig. 28.19.

Beta-2 agoniști

Beta-2 agoniștii sunt selectivi pentru căile respiratorii și nu stimulează adrenoceptorii β1

ai miocardului. Aceste medicamente relaxează mușchiul neted bronșic și sunt foarte eficiente în
ameliorarea simptomelor, dar nu afectează inflamația subiacentă a căilor respiratorii.

• Agoniștii β cu durată scurtă de acțiune (BADSA), cum ar fi salbutamol 100 μg (numit

albuterol în SUA) sau terbutalină 250 μg, pot fi luați după cum este necesar și ar trebui
prescriși ca „două pufuri când este necesar”.
• Agoniștii β2 cu durată lungă de acțiune (BADLA), cum ar fi salmeterolul sau
formoterolul, sunt eficienți prin inhalare timp de până la 12 ore și se administrează o dată
sau de două ori pe zi. Aceștia trebuie utilizați în combinație cu un corticosteroid
inhalator sub formă de combinații cu doză fixă (de exemplu salmeterol / fluticazonă și
formoterol / budesonidă) în același inhalator.

Astmaticii cu cele mai ușoare forme care au atacuri intermitente sunt singurele persoane care
ar trebui să se bazeze doar pe tratamentul BADSA. Orice pacienți care utilizează β2 agoniști de
mai mult de trei ori pe săptămână ar trebui să înceapă tratamentul cu corticosteroizi inhalatori.

Corticosteroizi inhalatori

Toți pacienții care au simptome persistente regulate (chiar ușoare) au nevoie de tratament
regulat cu corticosteroizi inhalatori. Dipropionat de beclometazonă (BDP) este cel mai utilizat
steroid inhalator și este disponibil în doze de 50, 100, 200 și 250 μg pe puf. Alți steroizi
inhalatori includ budesonidă, propionat de fluticazonă, furoat de fluticazonă, furoat de
mometazonă și triamcinolonă.

Efectele secundare ale steroizilor inhalatori includ candidoză orală și voce răgușită, iar
pacienții trebuie instruiți să-și clătească gura după utilizarea inhalatorului. Formarea
subcapsulară a cataractei este rară, dar poate apărea la vârstnici. Osteoporoza este mai puțin
probabilă decât în cazul steroizilor orali, dar poate să apară la administrarea unor doze mari de
corticosteroizi inhalatori (beclometazonă sau budesonidă> 800 μg pe zi). La copii,
corticosteroizii inhalatori la doze peste 400 μg pe zi s-au dovedit a întârzia creșterea pe termen
scurt, dar înălțimea finală nu este afectată. Utilizarea corticosteroizilor prin inhalare trebuie
redusă după ce astmul este controlat.
Corticosteroizi orali și agenți de economisire a steroizilor

Corticosteroizii orali sunt necesari atât pentru exacerbările acute, cât și pentru utilizarea
pe termen lung, atunci când alte regimuri medicamentoase nu au controlat simptomele. Doza
trebuie menținută cât mai mică posibil pentru a minimiza efectele secundare. Efectul
tratamentului pe termen scurt cu prednisolon 30 mg pe zi este prezentat în Fig. 28.14. Unii
pacienți necesită tratamentul continuu cu corticosteroizi orali. Ocazional, doze mici de
metotrexat sau ciclosporină sunt utilizate ca agenți de economisire a steroizilor la unii astmatici
dependenți de steroizi, dar anticorpii monoclonali biologici sunt acum utilizați în mod
preferențial la acești pacienți.

Antagonisti ai receptorilor pentru leucotriene

Această clasă de terapie a astmului vizează receptorul cisteinil LT1. Montelukast,

pranlukast (disponibil numai în Asia de Sud-Est) și zafirlukast se administrează pe cale orală și
sunt eficiente într-o subpopulație de pacienți cu astm. Cu toate acestea, nu este posibil să se
prezică ce indivizi vor beneficia de acest tratament; este recomandat un studiu de 4 săptămâni cu
terapia antagonistiștilor de receptori leucotrienici (LTRA) înainte de a se lua decizia de a
continua sau de a opri. LTRA trebuie încercate la orice pacient care nu este controlat cu doze
mici sau medii de steroizi inhalatori; acțiunea lor este aditivă la cea a BADLA-urilor. LTRA sunt
deosebit de utile la pacienții cu astm intolerant la aspirină. Deoarece aceste medicamente sunt
active pe cale orală, acestea sunt utile la pacienții cu astm bronșic combinat cu rinită și la copiii
mici cu astm și / sau respirație șuierătoare asociată cu virus.

Bronhodilatatori antimuscarinici

Receptorii muscarinici se găsesc în căile respiratorii; căile respiratorii mari conțin în

principal receptori M3, în timp ce țesutul pulmonar periferic conține receptori M3 și M1 (vezi p.
931). Un agent antimuscarinic nebulizat cu acțiune scurtă, ipratropium, este utilizat în
exacerbările acute severe ale astmului (Caseta 28.21). S-a dovedit că agenții antimuscarinici
inhalatori cu durată scurtă de acțiune nu prezintă niciun beneficiu la pacienții cu astm bronșic
care nu este controlat cu terapia standard. Antimuscarinicele cu durată lungă de acțiune
(tiotropium, aclidinium) pot fi încercate în cazuri mai severe.

Medicamente anti-inflamatorii

Cromoglicatul de sodiu și nedocromilul de sodiu împiedică activarea multor celule

inflamatorii, în special mastocite, eozinofile și celule epiteliale, dar nu și limfocite, prin blocarea
unui canal specific de clorură, care la rândul său previne influxul de calciu. Aceste medicamente
sunt eficiente la pacienții cu astm moderat, dar nu sunt utilizate în mod obișnuit.
Anticorpi monoclonali

Omalizumab, un anticorp monoclonal umanizat recombinat îndreptat împotriva IgE,

chelează IgE liber și determină subreglarea numărului și activitatea mastocitelor și bazofilelor.
Se administrează subcutanat la fiecare 2-4 săptămâni, în funcție de nivelul total de IgE serică și
de greutatea corporală. Deși costisitor, este cost-eficient la pacienții cu exacerbări frecvente care
necesită corticosteroizi orali. Mepolizumab, reslizumab și benralizumab sunt anticorpi
monoclonali mai noi împotriva interleukinei-5 (IL-5) sau a receptorului său. S-a dovedit a fi
eficient în astmul eozinofilic și, asemănător omalizumabului, sunt cost-eficiente la pacienții care
au exacerbări recurente, în ciuda administrării unor doze mari de corticosteroizi inhalatori.

În prezent, se dezvoltă o gamă largă de alte terapii cu anticorpi monoclonali împotriva

țintei citokinei Th2, cum ar fi limfopoietina timică stromală (TSLP), considerată importantă în
patologia astmului.

Antibiotice

Există puține dovezi că antibioticele sunt utile în gestionarea pacienților cu astm acut. În
timpul exacerbărilor acute, sputa galbenă sau verde care conține eozinofile și celule epiteliale
bronșice poate fi eliminată prin efortul de tuse. Acest lucru se datorează, de obicei, unei infecții
virale mai degrabă decât unei infecții bacteriene, iar antibioticele nu sunt necesare.

Există dovezi mixte în astmul sever cu privire la tratamentul pe termen lung cu

antibioticul macrolid azitromicină, care are acțiuni atât antiinflamatorii, cât și antibacteriene.

Termoplastie bronșică

Termoplastia bronșică este o abordare nouă pentru astmul persistent moderat până la
sever. Această procedură bronhoscopică utilizează radiații de radiofrecvență pentru a încălzi
peretele bronșic și a reduce masa mușchiului neted al căilor respiratorii, scăzând
bronhoconstricția. În prezent este evaluat.

Atacurile astmatice

Deși acestea pot apărea spontan, exacerbările astmului bronșic sunt cel mai frecvent
cauzate de lipsa aderenței la tratament, infecțiile cu virus respirator asociate cu răceala obișnuită
și expunerea la un alergen sau un medicament declanșator, de ex. un AINS. Ori de câte ori este
posibil, pacienții ar trebui să aibă un plan scris personalizat pe care să-l poată implementa în
anticiparea sau la începutul unei exacerbări care include utilizarea timpurie a unui regim scurt de
corticosteroizi orali. Dacă PEF este > 150 L / min, pacienții se pot îmbunătăți dramatic cu
terapia nebulizată și este posibil să nu necesite internarea în spital. Tratamentul lor regulat
trebuie crescut, pentru a include timp de 2 săptămâni 30-60 mg de prednisolonă, urmat de
înlocuirea cu un corticosteroid inhalator. Regimurile scurte de prednisolon pe cale orală pot fi
oprite brusc fără necesitatea reducerii dozei.
Astmul acut sever

Termenul de astm acut sever înseamnă o exacerbare a astmului care nu a fost controlat
prin utilizarea medicamentelor standard.

Pacienții cu astm acut sever prezintă de obicei:

• O incapacitate de a completa o propoziție dintr-o singură respirație

• O frecvență respiratorie de ≥ 25 respirații / min
• O tahicardie de ≥ 110 bpm (pulsus paradoxus nu este util, deoarece este prezent doar în
45% din cazuri)
• Un PEF de 33-50% din normal/prezis

Gazele arteriale trebuie măsurate întotdeauna la pacienții astmatici care necesită internare în
spital, cu o atenție deosebită acordată PaCO2. Pulsoximetria este utilă în monitorizarea saturației
oxigenului în timpul internării și poate reduce necesitatea puncției arteriale repetate.

Caracteristicile care sugerează atacuri foarte grave care pun viața în pericol sunt:

• Un PaCO2 ridicat de > 6 kPa

• Hipoxemie severă: PaO2 <8 kPa în ciuda tratamentului cu oxigen
• Un pH arterial scăzut și / sau în scădere.

Managementul (a se vedea caseta 28.21) constă în bronhodilatatoare nebulizate cu acțiune

scurtă; antimuscarinicele nebulizate (de exemplu, bromura de ipratropiu) sunt de asemenea utile.
Hidrocortizonul intravenos trebuie administrat împreună cu prednisolon (40-60 mg pe zi) pe cale
orală. Dacă simptomele nu sunt controlate, se poate lua în considerare o doză unică de sulfat de
magneziu intravenos (1,2 g – 2 g perfuzie timp de 20 de minute).

Pot fi luați în considerare agoniștii β2-adrenergici intravenos sau aminofilina. Ventilația este
necesară pentru pacienții care se deteriorează în ciuda acestui tratament inițial. O radiografie
toracică este utilă pentru a exclude pneumotoraxul și alte cauze ale dispneei.

Bronșita acută

Bronșita acută la subiecții anterior sănătoși este adesea virală. Infecția bacteriană cu S.
pneumoniae sau H. influenzae este o continuare obișnuită a infecțiilor virale și este mai probabil
să apară la fumători sau la persoanele cu BPOC.

Boala debutează cu o tuse iritantă, neproductivă, și cu o senzație de disconfort

retrosternală. Pot fi asociate constricția toracică, respirație șuierătoare și dispnee. Mai târziu
tusea devine productivă, cu eliminare de spută galbenă sau verde. Există o febră ușoară și o
leucocitoză cu neutrofilie; la auscultație se decelează wheezing cu cracmente ocazionale. La
adulții sănătoși, boala se ameliorează spontan în 4-8 zile fără a rîmâne cu o boală gravă.
 Se administrează adesea antibiotice (de exemplu, amoxicilină 250 mg de trei ori pe zi),
dar nu se știe dacă grăbesc recuperarea la persoanele altfel sănătoase și, în majoritatea cazurilor,
nu trebuie administrate.

Bronșita cronică

Bronșita cronică, unul dintre sindroamele clinice ale BPOC (vezi secțiunea următoare),
este definită clasic ca o tuse productivă zilnică timp de 3 luni pe an timp de 2 ani consecutivi.

Bronhopneumopatie obstructivă cronică

Definiție

Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) a fost descrisă ca „o stare de boală

caracterizată prin limitarea fluxului de aer care nu este complet reversibilă. Limitarea fluxului de
aer este de obicei atât progresivă, cât și asociată cu un răspuns inflamator anormal al plămânilor
la particule sau gaze nocive. BPOC este un diagnostic general care reunește o varietate de
sindroame clinice (emfizem, boală a căilor respiratorii mici și bronșită cronică) asociate cu
limitarea fluxului de aer și distrugerea parenchimului pulmonar. Rezultă hiperinflația plămânilor,
dezechilibru ventilației / perfuziei, creșterea efortului respirator și dispnee.

Afecțiunea este asociată cu o serie de comorbidități, cum ar fi bolile cardiace ischemice,

hipertensiunea arterială, diabetul, insuficiența cardiacă și cancerul, sugerând că aceasta poate
face parte dintr-un proces inflamator sistemic generalizat.

Epidemiologie și etiologie

BPOC este cauzată de expunerea pe termen lung la particule și gaze toxice. În țările
dezvoltate, fumatul reprezintă peste 90% din cazuri. În țările în curs de dezvoltare, sunt implicați
și alți factori, cum ar fi inhalarea fumului din arderea combustibililor fosili și gătitul în zone slab
ventilate. Doar 10-20% dintre fumători dezvoltă BPOC, ceea ce sugerează că există o
susceptibilitate individuală subiacentă.

Urbanizarea, poluarea aerului, clasa socio-economică și ocupația pot juca, de asemenea,

un rol în etiologie, dar aceste efecte sunt greu de separat de cele ale fumatului. Unele studii pe
animale sugerează că dieta ar putea fi un factor de risc pentru BPOC, dar acest lucru nu a fost
dovedit la om.

Povara economică a BPOC este considerabilă. În Marea Britanie, BPOC cauzează

aproximativ 18 milioane de zile de lucru pierdute anual pentru bărbați și 2,1 milioane de zile de
lucru pierdute pentru femei, reprezentând aproximativ 7% din toate zilele de absență de la muncă
din cauza bolii. Cu toate acestea, numărul internărilor din cauza BPOC în spitalele din Marea
Britanie a scăzut constant de la mijlocul anilor '80.
Fiziopatologie

Din punct de vedere patologic, există dovezi ale inflamației căilor respiratorii și ale
modificărilor structurale în căile respiratorii și parenchimul pulmonar.

Modificări structurale

Structural, pot exista dovezi de emfizem și boli ale căilor aeriene mici, cu creșterea
celulelor calciforme producătoare de mucus în mucoasa bronșică, care poate duce la bronșită
cronică (Fig. 28.20 și 28.21). Consecința fiziologică a acestor modificări este aparția unei
limitării a fluxului de aer.

Din punct de vedere patologic, există dovezi ale inflamației atât acute, cât și cronice;
biopsiile endobronșice demonstrează o predominanță a neutrofilelor, limfocitelor CD8
predominant și macrofagelor. Această inflamație cronică are ca rezultat cicatrizarea și fibroza
căilor respiratorii mici. În plus, există distrugerea pereților alveolari, ceea ce duce la emfizem.
Fenotipul BPOC va diferi, în funcție de predominanța bolii căilor respiratorii mici, a
emfizemului sau a bronșitei cronice.

Emfizemul

Emfizemul este definit ca mărirea anormală și permanentă a spațiilor aeriene distal de

bronșiola terminală, însoțită de distrugerea pereților acestora. Se clasifică în funcție de
distribuție:

• Emfizem centro-acinar. Distensia și deteriorarea țesutului pulmonar sunt concentrate în

jurul bronhiolelor respiratorii, în timp ce ductele alveolare și alveolele mai distale tind să
fie bine conservate. Această formă de emfizem este extrem de frecventă
• Emfizem pan-acinar. Acesta este mai puțin frecvent, dar este asociat cu deficit de α1-
antitripsină (vezi mai târziu). Distensia și distrugerea afectează întregul acinul și, în
cazuri grave, plămânul este doar o colecție de bule. Apare limitarea severă a fluxului de
aer și dezechilibrul ventilație/perfuzie.
• Emfizem neregulat. Există cicatrici și leziuni care afectează parenchimul pulmonar doar
în anumite porțiuni, independent de structura acinară.

Emfizemul duce la limitarea expiratorie a fluxului de aer și la captarea aerului (air-trapping).

Pierderea reculului elastic pulmonar are ca rezultat o creștere a TLC. Închiderea prematură a
căilor respiratorii limitează fluxul expirator, în timp ce pierderea alveolelor scade capacitatea de
transfer a gazului.

Studiile clasice Fletcher și Peto (Fig. 28.22) au arătat o pierdere de 50 ml pe an în FEV1 la

pacienții cu BPOC, comparativ cu 20 ml pe an la persoanele sănătoase. Un studiu mai recent a
arătat o pierdere de 40 ml pe an, dar la doar 38% dintre pacienții studiați. Nu au fost identificați
biomarkeri fiabili pentru a prezice rata declinului.
Patogeneză

Fumatul

Lavajul bronhoalveolar și biopsiile căilor respiratorii ale fumătorilor prezintă un număr

crescut de granulocite neutrofile. Aceste granulocite pot elibera elastaze și proteaze; un
dezechilibru între proteaze și activitatea antiproteazelor este un factor cauzal în dezvoltarea
emfizemului.

Se crede că hipertrofia glandei mucoase în căile respiratorii mai mari este un răspuns
direct la iritația persistentă rezultată din inhalarea fumului de țigară. Fumul are un efect advers
asupra surfactantului, favorizând hiperdistensia plămânilor.

Infecțiile

Infecțiile respiratorii sunt adesea cauza care precipită exacerbările acute ale bolii. Este
mai puțin clar dacă infecția este responsabilă pentru limitarea progresivă a fluxului de aer care
caracterizează decompensarea BPOC. Utilizarea promptă a antibioticelor și vaccinările de rutină
împotriva gripei și pneumococilor sunt adecvate.

Deficitul de alfa-1-antitripsină

Alfa 1- antitripsina este un inhibitor al proteinazei produs în ficat; este secretat în sânge și
difuzează în plămâni. Aici inhibă enzimele proteolitice, cum ar fi elastaza neutrofilă, care sunt
capabile să distrugă țesutul conjunctiv al peretelui alveolar. În deficitul de α1- antitripsină,
proteina se acumulează în ficat, ducând la niveluri scăzute în plămâni.

Au fost descrise peste 75 de alele ale genei α1- antitripsină. Cele trei fenotipuri principale
sunt MM (normal), MZ (deficit heterozigot) și ZZ (deficit homozigot). Deficitul ereditar de α1-
antitripsină reprezintă aproximativ 2% din cazurile de emfizem din Marea Britanie. Deficiența
poate provoca, de asemenea, boli hepatice (vezi p. 1302).

Trăsături clinice

Simptome

Simptomele caracteristice ale BPOC sunt tusea productivă cu spută albă sau clară,
respirație șuierătoare și dispnee. Indivizii vor fi mai predispuși la infecții ale tractului respirator
inferior. Efectele sistemice includ hipertensiune, osteoporoză, depresie, pierderea în greutate și
masă musculară redusă, cu slăbiciune generală și insuficiență cardiacă dreaptă.

Semne

BPOC forma ușoară se poate prezenta fără semne sau doar o ușoară respirație șuierătoare.
În bolile severe, pacientul este tahipneic, cu expirație prelungită. Se utilizează mușchii accesori
ai respirației și pot exista retracții intercostale în inspir și pensarea buzelor în expir (vezi p. 932).
Distanța cricosternală este redusă. Expansiunea toracică este redusă, plămânii prezintă
hiperinflație și se pierde matitatea cardiacă și hepatică normală.

Pacienții care rămân receptivi la CO2 sunt, de obicei, dispneici și rareori cianozați.
Insuficiența cardiacă și edemul sunt caracteristici rare, cu excepția fazelor terminale. Cei cu
hipercapnie pot avea vasodilatație periferică, un puls rapid și flapping tremor al mâinilor.
Hipercapnia severă provoacă confuzie și somnolență progresivă. Edemul papilar poate fi prezent,
dar acesta nu este nici specific, nici sensibil ca o caracteristică de diagnostic.

În etapele ulterioare pacienții pot dezvolta insuficiență respiratorie, hipertensiune

pulmonară și cord pulmonar.

Diagnostic

Diagnosticul este de obicei clinic și se bazează pe un istoric de dispnee și producție de

spută la un fumător cronic. În absența fumatului în antecedente, astmul este o explicație mai
probabilă, cu excepția cazului în care există un istoric familial care sugerează un deficit de α1-
antitripsină.

Nicio caracteristică clinică individuală nu este diagnostică. Pacientul poate prezenta

semne de hiperinflație și respirație tipică cu buzele pensate. Pot exista semne de hiperinflație a
plămânilor (de exemplu, pierderea matității ficatului la percuție), dar aceasta apare și în alte boli,
cum ar fi astmul. În schimb, emfizemul centro-acinar poate fi prezent fără semne de hiperinflație.
Pieptul poate lua „formă de butoi”, dar acest lucru poate rezulta și din osteoporoza coloanei
vertebrale la bărbații în vârstă fără emfizem.

Gradul de dispnee poate fi înregistrat folosind scorul de dispnee al Consiliului de

Cercetare Medicală (MRC), în timp ce Testul de evaluare a BPOC (CAT) este un chestionar al
simptomelor notate de pacient care măsoară impactul bolii asupra sănătății și bunăstării
individului (Caseta 28.22).

Investigații

• Testele funcției pulmonare arată limitarea fluxului de aer (vezi Fig. 28.23). Raportul
FEV1: FVC este redus, iar PEF este scăzut. La mulți pacienți, limitarea fluxului de aer
este parțial reversibilă (de obicei, o modificare a FEV1 de <15%). Volumele pulmonare
pot fi normale sau crescute; factorul de transfer al monoxid de carbon este scăzut atunci
când este prezent emfizem semnificativ.
• Radiografia toracică este adesea normală, chiar și atunci când boala este avansată.
Caracteristicile clasice sunt hiperinflația plămânilor cu diafragme aplatizate și, uneori,
prezența bulelor mari de emfizem. Desen vascular pulmonar accentuat perihilar cu
scăderea bruscă a calibrului vascular la periferie.
 • CT de înaltă rezoluție este utilă, în special atunci când radiografia toracică simplă este
normală.
• Nivelul hemoglobinei și hematocritul pot fi crescute ca urmare a hipoxemiei persistente
(policitemia secundară; vezi p. 356).
• Gazometria poate fi utilă pentru a determina dacă există insuficiență respiratorie.
• Examinarea sputei poate dezvălui St. pneumoniae, H. influenzae și Moraxella catarrhalis,
care pot provoca exacerbări infecțioase. Multe episoade acute au origine virală.
• EKG este adesea normal. Dacă un pacient are hipertensiune pulmonară secundară BPOC,
unda P este înaltă (P pulmonar) și poate exista un bloc de ramură dreaptă și semne de
hipertrofie ventriculară dreaptă (vezi p. 1055).
• Ecocardiografia este utilă pentru a evalua funcția cardiacă acolo unde există dispnee
disproporționată.
• Nivelurile α1 antitripsinei și genotipul merită măsurate în boala prematură sau la cei care
au fost nefumători.

Management

See Fig. 28.23 for management strategies.

Renunțarea la fumat

Cea mai utilă măsură este de a convinge pacientul să nu mai fumeze. Chiar și în cazul
bolilor avansate, acest lucru poate încetini rata de deteriorare și prelungi timpul până la apariția
invalidității și a decesului (vezi Fig. 28.22). Ar trebui, de asemenea, redus fumul provenit din
arderea combustibililor fosili în locuințele slab ventilate.

Terapia medicamentoasă

Aceasta este utilizată atât pentru gestionarea pe termen scurt a exacerbărilor, cât și pentru
ameliorarea pe termen lung a simptomelor. Multe dintre medicamentele utilizate sunt similare cu
cele utilizate în astm (vezi p. 952).

Bronhodilatatoare

• Agoniști β adrenergici. Mulți pacienți cu BPOC ușoară se simt mai puțin dispneici după
inhalarea unui agonist β-adrenergic, cum ar fi salbutamol (200 μg la fiecare 4-6 ore). În
limitarea mai severă a căilor respiratorii (BPOC moderată și severă) trebuie utilizat un
agonist β2 cu acțiune îndelungată.
• Medicamente antimuscarinice. Utilizarea regulată a unui BADLA (cum ar fi tiotropium
inhalat) îmbunătățește funcția pulmonară, simptomele dispneei și calitatea vieții.
Utilizarea unui BADLA nu împiedică declinul FEV1
• Teofilinele. Preparatele de teofilină cu acțiune îndelungată prezintă un beneficiu redus în
BPOC.
Inhibitori de fosfodiesterază tip 4 (PDE4)

Roflumilast este un inhibitor al fosfodiesterazei cu proprietăți antiinflamatorii. Este

utilizat ca adjuvant al bronhodilatatoarelor pentru tratamentul de întreținere la acei pacienți cu
FEV1 mai mic de 50% și bronșită cronică.

Corticosteroizi

Corticosteroizii inhalatori sunt recomandați la pacienții cu exacerbări frecvente sau cu un

FEV1 mai mic de 50% din prezis. Demonstrarea unei eozinofilii în sânge poate identifica
pacienții cu șanse mai mari de a avea un răspuns benefic la terapia cu corticosteroizi inhalatori.
Nu sunt recomandați steroizi inhalatori în doze mari, deoarece utilizarea lor este legată de rate
crescute de pneumonie.

Corticosteroizii orali sunt prescriși în contextul unei exacerbări acute.

Antibiotice

Tratamentul antibiotic prompt scurtează exacerbările și trebuie întotdeauna administrat în

episoadele acute, deoarece poate preveni internarea în spital și leziunile pulmonare suplimentare.
Pacienților li se pot prescrie antibiotice pentru a le păstra acasă, începând administrarea lor de
îndată ce sputa devine galbenă sau verde.

La pacienții care suferă exacerbări frecvente, s-a demonstrat că tratamentul pe termen

lung cu antibiotice macrolide, cum ar fi azitromicina, reduce exacerbările și îmbunătățește
calitatea vieții.

Agenți mucolitici

Agenții mucolitici reduc vâscozitatea sputei și pot reduce numărul exacerbărilor acute. O
meta-analiză a arătat că mucoliticele precum carbocisteina sunt utile în prevenirea exacerbărilor
BPOC la cei care le experimentează frecvent.

Oxigenoterapie

Două studii controlate (în principal la bărbați) au arătat supraviețuirea îmbunătățită cu

administrarea continuă de oxigen de 2 L / min prin intermediul prongs-urilor nazale pentru a
atinge o saturație de oxigen de peste 90% în cea mai mare parte din zi și noapte. Curbele de
supraviețuire din aceste două studii sunt prezentate în Fig. 28.24. Doar 30% dintre cei care nu au
primit oxigenoterapie pe termen lung au supraviețuit mai mult de 5 ani. S-a realizat o scădere a
presiunii arteriale pulmonare dacă s-a administrat oxigen timp de 15 ore pe zi, dar îmbunătățirea
substanțială a mortalității s-a realizat numai prin administrarea de oxigen timp de 19 ore pe zi.
Aceste rezultate sugerează că oxigenoterapia continuă pe termen lung la domiciliu va aduce
beneficii pacienților care au:
 • PaO2 de < 7,3 kPa (55 mmHg) în aerul respirat; măsurătorile trebuie efectuate de două
ori la cel puțin 3 săptămâni distanță după terapia bronhodilatatoare adecvată (Caseta
28.24)
• PaO2 < 8 kPa cu policitemie secundară, hipoxemie nocturnă, edem periferic sau dovezi
de hipertensiune pulmonară
• Carboxihemoglobină de < 3% (adică pacienți care au încetat să fumeze). Oxigenul de la
domiciliu este cel mai bine furnizat printr-un concentrator de oxigen.

Reabilitare pulmonară

Cursurile de reabilitare pulmonară sunt o parte esențială a managementului în BPOC, iar

studiile controlate randomizate au demonstrat că îmbunătățesc simptomele oboselii și dispneei,
precum și toleranța la efort.

Măsuri suplimentare

• Vaccinuri. Pacienții cu BPOC ar trebui să primească o singură doză de vaccin

pneumococic polizaharidic polivalent și să se vaccineze anual împotriva gripei.
• Înlocuirea α1-antitripsinei. S-au recomandat perfuzii săptămânale sau lunare de α1-
antitripsină la pacienții cu niveluri serice < 310 mg / L și funcție pulmonară anormală.
Rămâne de stabilit dacă acest lucru modifică progresia pe termen lung.
• Insuficiența cardiacă. Aceasta trebuie tratată (vezi p. 1073).
• Policitemia secundară. Este necesară venezecția dacă volumul hematocritului este >
55%.
• Senzație de dispnee. Sedarea cu acțiune scurtă, cum ar fi lorazepam sublingual sau
opiacee, poate fi o măsură paliativă utilă pentru dispneea intratabilă. Alți adjuvanți utili
includ tehnici de respirație și terapie ventilatorie.
• Transportul aerian. Avioanele comerciale sunt presurizate la echivalentul a 2000–2400
m altitudine. La persoanele sănătoase, acest lucru determină scăderea PaO2 de la 13,5 la
10 kPa, ducând la o scădere superficială de 3% a saturației de oxigen, dar pacienții cu
BPOC moderată pot desatura în mod semnificativ. Desaturarea asociată călătoriei cu
avionul poate fi simulată prin respirarea a 15% oxigen la nivelul mării. Pacienții a căror
saturație scade sub 85% în decurs de 15 minute trebuie sfătuiți să contacteze compania
aeriană pentru a solicita oxigen suplimentar în timpul zborului.
• Intervenție chirurgicală. Unii pacienți au bule mari emfizematoase care reduc
capacitatea pulmonară. Bulectomia chirurgicală poate permite zonelor adiacente ale
plămânului colabat să se extindă, restabilind astfel funcția. În plus, pacienții atent
selectați cu BPOC severă (FEV1 < 1 L) au suferit o intervenție chirurgicală de reducere a
volumului pulmonar. Studiile inițiale au sugerat că ventilația a fost îmbunătățită și
pacienții s-au simțit mai puțin dispneici, deși mortalitatea a rămas neschimbată. Cu toate
acestea, un studiu controlat al emfizemului sever a constatat o mortalitate crescută și
 nicio îmbunătățire a stării pacientului. Transplantul unui singur plîmân (vezi p. 994) este
utilizat pentru emfizemul în stadiul final.
• Valve endobronșice. Acestea blochează căile respiratorii ale plămânilor emfizematoși
hiperinflați și realizează în mod eficient reducerea volumului pulmonar. La pacienții
selectați, studiile au arătat o îmbunătățire a calității vieții și a toleranței la efort.

Exacerbările BPOC

Exacerbările acute pot fi precipitate de o infecție virală sau bacteriană. Pacienții pot
prezenta tuse, bronhospasm acut și dispnee. Insuficiența respiratorie de tip I și tip II poate apărea
ca o consecință a unei exacerbări a BPOC.

Managementul constă din următoarele măsuri:

• Căi respiratorii, respirație și circulație. Acestea ar trebui evaluate (vezi Cap. 10).
• Oxigenoterapie. BPOC este de departe cea mai frecventă cauză a insuficienței
respiratorii. În gestionarea insuficienței respiratorii, obiectivul principal este
îmbunătățirea PaO2 prin oxigenoterapie continuă. O mască care are concentrații fixe
(masca Venturi, Fig. 28.25) este utilizată pentru a livra concentrații controlate de oxigen.
Inițial, este dat oxigen 24%, iar concentrația de oxigen inspirat poate fi crescută treptat,
cu condiția ca PaCO2 să nu crească inacceptabil. În insuficiența respiratorie de tip II,
PaCO2 este crescut și pacientul depinde de unitatea hipoxică. În acest cadru, furnizarea
de oxigen suplimentar va provoca aproape întotdeauna o creștere suplimentară a PaCO2.
Pacienții cu risc de hipercapnie trebuie tratați cu oxigenoterapie pentru a menține
saturațiile într-un interval țintă de 88-92%. Este important să se monitorizeze îndeaproape
gazele sanguine arteriale dacă există vreun risc de decompensare a insuficienței
respiratorii de tip II. Dacă există dovezi ale acidozei respiratorii (pH <7,35 cu un PaCO2
crescut), în ciuda tratamentului medical, pacientul trebuie luat în considerare pentru
ventilație neinvazivă, cu excepția cazului în care există contraindicații (Fig. 28.26).
• Corticosteroizi, antibiotice și bronhodilatatoare. Acestea trebuie administrate în faza
acută a unei exacerbări, dar deciziile privind utilizarea pe termen lung ar trebui să aștepte
până când pacientul și-a revenit (vezi mai devreme).
• Îndepărtarea secrețiilor reținute. Pacienții trebuie încurajați să tușească secrețiile.
Fizioterapia este utilă pentru obținerea unui clearance toracic adecvat.

Insuficiența respiratorie de tip II în BPOC

• Suport respirator (vezi p. 227). Ventilația neinvazivă trebuie oferită dacă un pacient are
o acidoză respiratorie persistentă cu un pH <7,35. Studiile controlate randomizate au
demonstrat că ventilația neinvazivă (VNI) reduce nevoia de intubație și scade
mortalitatea. Indicațiile și contraindicațiile sunt prezentate în casetele 28.25 și 28.26.
Ventilația asistată cu un tub endotraheal este necesară ocazional pentru pacienții cu
 BPOC care au insuficiență respiratorie severă, dar numai atunci când există un factor clar
de precipitare și prognosticul general este acceptabil. Evaluarea probabilității
reversibilității într-un cadru acut poate prezenta o problemă etică dificilă.

Prognosticul BPOC

Predictorii unui prognostic slab sunt creșterea vârstei și agravarea limitării fluxului de
aer: adică scăderea FEV1. Un indice predictiv (BODE, indicele de masă corporală, gradul de
obstrucție a fluxului de aer, dispneea și toleranța la efort) este prezentat în caseta 28.27. Un
pacient cu un indice BODE de 0-2 are o rată a mortalității la 4 ani de 10%, comparativ cu 80% la
cineva cu un indice BODE de 7-10. Acest instrument de măsurare poate fi util în determinarea
momentului recomandării transplantului.

INFECȚIILE RESPIRATORII

Pneumonia

Pneumonia este definită ca inflamația substanței plămânilor. De obicei este cauzată de

bacterii, dar poate fi cauzată și de viruși sau fungi. Din punct de vedere clinic, se prezintă de
obicei ca o boală acută cu tuse, spută purulentă, dispnee și febră, împreună cu semne fizice sau
modificări radiologice compatibile cu consolidarea plămânului (Fig. 28.28). Cu toate acestea, se
poate prezenta cu simptome mai subtile, în special la vârstnici.

Pneumonia este de obicei clasificată în funcție de situația în care pacientul a contractat

infecția, de exemplu:

• Pneumonie dobândită în comunitate la o persoană fără imunosupresie sau malignitate

subiacentă
• Pneumonie dobândită în spital (numită uneori „pneumonie asociată asistenței medicale”,
reflectând rolul altor instituții, cum ar fi azilurile)
• Pneumonie de aspirație, asociată cu aspirația bolului alimentar sau a conținutului
stomacului în plămâni și cauzată de înghițirea afectată
• Pneumonia la pacientul imunocompromis, dobândită fie printr-un defect genetic,
medicație imunosupresoare sau imunodeficiență dobândită, ca și în infecția cu virusul
imunodeficienței umane (HIV)
• Pneumonie de ventilație apărută ca urmare a ventilației mecanice din secția de terapie
intensivă
Pneumonia dobândită în comunitate

Pneumonia dobândită în comunitate (CAP) apare la toate vârstele, dar este mai frecventă
la vârstele extreme. Infecția cu Streptococcus pneumoniae este cea mai frecventă cauză generală;
cu toate acestea, în 30-50% din cazuri, niciun organism nu este identificat, în timp ce în
aproximativ 20% este prezent mai mult de un organism. Infecția poate fi localizată, atunci când
este afectat întregul lob sau mai mulți lobi („pneumonie lobară”) sau difuză, atunci când sunt
afectați în principal lobulii plămânilor, adesea din cauza infecției centrate pe bronhii și bronșiole
(„bronhopneumonie”). Factorii care cresc riscul de a dezvolta PAC sunt prezentați în caseta
28.33.

Trăsături clinice

Prezentarea clinică variază în funcție de starea imunitară a pacientului și de agentul

infectant. Caracteristicile includ:

• Tuse uscată sau productivă, uneori însoțită de hemoptizie

• Dispnee
• Febră care, dacă oscilează, poate indica empiem (vezi p. 965)
• Poate apărea durerea toracică, de obicei pleuritică și datorată inflamației pleurei; o
frecătură pleurală poate fi auzită la începutul bolii
• Caracteristici extrapulmonare (Caseta 28.34)

La vârstnici, CAP se poate prezenta prin confuzie sau simptome nespecifice, cum ar fi căderi
recurente. CAP trebuie întotdeauna luată în considerare în diagnosticul diferențial al pacienților
vârstnici bolnavi, având în vedere prezentarea frecvent atipică.

Evaluarea inițială

Tipul și amploarea investigațiilor depind de gravitatea bolii, care ghidează, de asemenea,

locul în care ar trebui gestionat pacientul și prezice rezultatul acestuia. Testele microbiologice de
diagnostic nu sunt necesare în cazul infecției ușoare, care trebuie tratate acasă cu antibiotice
orale standard (amoxicilină sau claritromicină pentru cei cu antecedente de alergie la penicilină).
În cazul în care pacienții prezintă o formă ușoară, radiografia toracică nu este recomandată în
mod obișnuit decât dacă există o ameliorare după 48-72 de ore.

Severitatea este de obicei evaluată prin scorul CURB- 65 sau CRB- 65; scorul CRB- 65
este utilizat în comunitate unde nivelul ureei serice nu este de obicei disponibil (Caseta 28.35).
Acestea oferă un ghid pentru riscul probabil de deces, dar alegerea antibioticelor trebuie
întotdeauna temperată de evaluarea și aprecierea clinică, luând în considerare alți factori asociați
cu rate crescute de mortalitate (a se vedea caseta 28.27).
Investigații

Tuturor pacienților internați în spital cu suspiciune de CAP ar trebui să li se efectueze

radiografie toracică, analize de sânge și teste microbiologice.

Radiografia toracică

Anomaliile radiologice pot rămâne în urma semnelor clinice. O radiografie toracică

normală la prezentare trebuie repetată după 2-3 zile dacă se suspectează clinic CAP. Radiografia
toracică trebuie repetată 6 săptămâni mai târziu pentru a exclude o afecțiune malignă a bronhiilor
care cauzează pneumonie din cauza obstrucției bronșice.

Analize sangvine

Hemoleucograma, creatinina și electroliții serici, biochimia și proteina C reactivă (CRP)

sunt utile.

• St. pneumoniae. Leucocitele sunt de obicei > 15 × 59 / L (90% leucocitoză cu

neutrofilie). Markerii inflamatori sunt semnificativ crescuți: viteza de sedimentare a
hematiilor (VSH) > 100 mm / h; CRP> 100 mg / L.
• Mycoplasma. Număeul leucocitelor este de obicei normal. În prezența anemiei, hemoliza
ar trebui exclusă (testul direct Coombs și măsurarea aglutininelor la rece, vezi p. 965).
• Legionella. Există limfopenie fără leucocitoză marcată, hiponatremie, hipoalbuminemie
și niveluri serice ridicate de aminotransferaze hepatice.

Alte teste

• Cultura din spută și hemoculturile sunt necesare pentru toți pacienții cu CAP moderată
până la severă, în mod ideal înainte de administrarea antibioticelor. În infecția cu St.
pneumoniae, hemoculturile pozitive indică o boală mai severă cu o mortalitate mai mare.
• Gazometria este necesară dacă saturația oxigenului este <94%.
• Un test HIV ar trebui efectuat tuturor pacienților cu pneumonie, deoarece este o boală
inițială obișnuită prin care se prezintă o infecție HIV nediagnosticată anterior.

Management general

Managementul și evaluarea inițiale ar trebui să respecte ghidurile pentru gestionarea

sepsisului (vezi p. 157), în special atunci când un pacient pare să aibă o pneumonie moderată
până la severă. În general:

• Oxigen. Oxigenul suplimentar trebuie administrat pentru a menține saturația cuprinsă

între 94% și 98% (cu condiția ca pacientul să nu prezinte risc de retenție a dioxidului de
carbon, din cauza pierderii unității hipoxice în BPOC). La pacienții cu BPOC cunoscută,
saturațiile de oxigen trebuie menținute între 88% și 92%.
 • Fluide intravenoase. Acestea sunt necesare la pacienții hipotensivi care prezintă orice
dovezi ale epuizării volumului și hipotensiunii.
• Antibiotice. Prima doză de antibiotic trebuie administrată în decurs de o oră de la
identificarea oricăror criterii de risc ridicat și tratamentul nu trebuie întârziat în timp ce se
așteaptă investigațiile. Antibioticele parenterale trebuie trecute la administrare orală odată
ce temperatura s-a stabilizat pentru o perioadă de 24 de ore, cu condiția să nu existe
contraindicații pentru terapia orală. Dacă pacienții nu răspund la tratamentul inițial,
trebuie solicitat sfatul microbiologic și trebuie luate în considerare diagnostice
alternative. Regimul antibiotic trebuie ajustat în mod specific odată ce rezultatele culturii
și sensibilitatea sunt disponibile (Fig. 28.29).
• Tromboprofilaxie. Dacă pacientul este internat pentru > 12 ore, trebuie prescrisă
heparină subcutanată cu greutate moleculară mică și trebuie montați ciorapi compresivi
pentru tomboză cu excepția cazului în care există contraindicații.
• Fizioterapie. Fizioterapia toracică nu este necesară decât dacă retenția sputei este o
problemă.
• Suplimente nutriționale. Nevoia este evaluată de un dietetician, în special în cazul
bolilor severe.
• Analgezie. Analgezia simplă, cum ar fi paracetamolul sau AINS, ajută la tratarea durerii
pleuritice, reducând astfel riscul de complicații ulterioare datorate respirației restrânse din
cauza durerii (de exemplu, retenția sputei, atelectazie sau infecție secundară).

Cauzele unei pneumonii cu rezoluție lentă sunt prezentate în Caseta 28.36.

Prevenție

Fumatul este un factor de risc independent pentru CAP; dacă pacientul fumează în
continuare, trebuie acordate sfaturi și sprijin pentru renunțare.

Vaccinarea împotriva gripei este recomandată pentru grupurile cu risc. Toți pacienții cu
vârsta peste 65 de ani care nu au fost vaccinați anterior și sunt internați cu CAP ar trebui să li se
facă vaccinul pneumococic înainte de externarea din spital.

Complicațiile pneumoniei

Vezi Caseta 28.37

Revărsat parapneumonic și empiem

Revărsatele pleurale sunt frecvente în pneumonie și complică aproximativ o treime până

la jumătate din cazurile de CAP. Majoritatea acestora sunt revărsate exudative simple, dar se
poate dezvolta și empiem (lichid purulent în spațiul pleural). Semnele timpurii ale empiemului
sunt febra continuă și markeri inflamatori crescuți persistent sau în creștere, în ciuda
tratamentului antibiotic adecvat.
 Aspirația pleurală trebuie efectuată sub ghidare cu ultrasunete pentru a face un diagnostic
și lichidul aspirat trebuie trimis pentru efectuarea colorației Gram, culturii și măsurarea
proteinelor, glucozei și LDH (în comparație cu nivelurile serice). Criteriile Light (vezi p. 973)
pot fi aplicate pentru a evalua dacă un revărsat este transudat sau exudat. Un revărsat exudativ cu
un pH al lichidului pleural <7,2 sugerează puternic empiemul. Agenții patogeni sunt adesea
detectabili; antibiograma va ajuta la ghidarea terapiei antimicrobiene.

Dacă se dezvoltă un empiem, lichidul trebuie drenat urgent pentru a preveni complicații
suplimentare, cum ar fi dezvoltarea unei simfize pleurale groase sau internarea prelungită în
spital. Prezența empiemului crește și mai mult riscul de mortalitate. Durata administrării
antibioticului va trebui, de obicei, să fie prelungită. Ori de câte ori este posibil, alegerea
antimicrobianului ar trebui să fie ghidată de rezultatele culturilor. Intervenția chirurgicală
toracică este necesară în cazurile severe.

Abcesele pulmonare

Acest termen este folosit pentru a descrie supurația localizată severă în plămâni asociată
cu formarea de cavități vizibile pe radiografia toracică sau tomografia computerizată, adesea cu
un nivel de lichid (care indică întotdeauna o interfață aer-lichid). Există mai multe cauze ale
abcesului pulmonar (Caseta 28.38). Caracteristicile clinice includ, de obicei, pneumonia
persistentă sau care se agravează asociată cu producerea de cantități mari de spută, care este
adesea urât mirositoare datorită creșterii organismelor anaerobe. Există, de obicei, o febră
oscilantă; apar frecvent stare de rău și pierderea în greutate. La examenul fizic pot exista puține
semne, deși apare hipocratisemul digital în supurația cronică. Pacienții au o anemie normocitară
și markeri inflamatori crescuți (VSH / CRP). Scanarea CT este esențială, iar bronhoscopia poate
fi efectuată pentru a obține probe sau a îndepărta corpuri străine. Tratamentul trebuie să fie
ghidat de rezultatele disponibile ale culturii sau de judecata clinică și este adesea prelungit (4-6
săptămâni). Drenajul chirurgical este uneori necesar.

Pneumonia în alte circumstanțe

Pneumonia dobândită în spital (nosocomială)

Pneumonia dobândită în spital (HAP) este definită ca noua apariție a tusei cu spută
purulentă, împreună cu o radiografie compatibilă care demonstrează consolidarea pulmonară, la
pacienții care sunt internați în spital de peste 2 zile sau care au fost într-un cadru medical în
ultimele 3 luni (inclusiv unități de îngrijire medicală sau case rezidențiale, precum și facilități de
îngrijire acută, cum ar fi spitale). HAP este a doua cea mai frecventă formă dintre infecțiile
dobândite în spital după infecțiile tractului urinar și prezintă un risc semnificativ de mortalitate,
în special la vârstnici sau la cei cu comorbidități asociate precum accident vascular cerebral, boli
respiratorii sau diabet. În HAP, organismele cauzale diferă de cele care provoacă CAP (Caseta
28.39). Agenții patogeni virali sau fungici afectează doar gazdele imunodeprimate.
Pneumonia asociată cu ventilarea pulmonară

Aceasta apare în contextul ventilației mecanice într-un cadru de îngrijire critică. Deseori
sunt responsabile organismele gram-negative multirezistente (cum ar fi Acinetobacter baumanii),
care necesită selecția atentă în asociere cu un microbiolog clinic, a unui antibiotic adecvat.

Pneumonia de aspirație

Aspirarea acută a conținutului gastric în plămâni poate produce o boală extrem de severă
și uneori fatală datorită distructivității intense a acidului gastric. Aceasta poate complica
anestezia, în special în timpul sarcinii (sindromul Mendelson). Datorită anatomiei bronșice, cele
mai obișnuite locuri în care ajunge materialul aspirat sunt lobul mediu drept și segmentele
apicale sau posterioare ale lobului inferior drept. Pneumonia persistentă se datorează adesea
anaerobilor și poate evolua spre abces pulmonar sau chiar bronșiectazie dacă este prelungită.
Este vital să se identifice orice problemă subiacentă, deoarece aspirația va reapărea în lipsa unor
măsuri corective adecvate.

Tratamentul trebuie orientat în mod special împotriva culturilor pozitive, dacă acestea
sunt disponibile. Dacă nu, co-amoxiclavul este utilizat pentru formele ușoare până la moderată
de boală, care acoperă bacteriile Gram-negative și anaerobe. Tratamentul trebuie intensificat
atunci când există o lipsă de răspuns sau cazurile sunt severe.

Pneumonia la pacienții imunocompromiși

Pacienții care sunt imunosupresați (fie iatrogen, fie din cauza unui defect al apărării
gazdei) sunt expuși riscului nu numai de la toate organismele obișnuite care pot provoca
pneumonie, ci și infecției cu agenți patogeni oportuniști care nu ar fi de așteptat să provoace boli.
Acești agenți patogeni oportuniști pot fi microorganisme care apar frecvent (care sunt
omniprezente în mediu) sau bacterii, viruși și fungi care sunt mai puțin frecvente (a se vedea
caseta 37.21). Tiparul simptomatic poate semăna cu CAP sau poate fi mai nespecific. Prin
urmare, este necesar un grad ridicat de suspiciune clinică atunci când se evaluează un pacient
bolnav care este imunocompromis.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pneumonia cu Pneumocystis este una dintre cele mai frecvente infecții oportuniste
întâlnite în practica clinică. Afectează pacienții tratați cu imunosupresoare, cum ar fi
corticosteroizii pe termen lung, anticorpii monoclonali sau metotrexatul pentru boala autoimună;
cei tratați cu medicamente anti-rejecție după un transplant de organe sau celule stem
hematopoietice; și cei infectați cu HIV. Persoanele cu număr de CD4 mai mic de 200 / mm3
prezintă un risc deosebit. Pneumocystis jirovecii se găsește în aer, iar pneumonia apare mai
degrabă prin reinfecție decât din reactivarea organismelor persistente dobândite în copilărie.
 Clinic, pneumonia este asociată cu febră mare, dificultăți respiratorii și tuse uscată. O
trăsătură caracteristică a examinării este desaturarea rapidă la efort. Aspectul radiografic tipic
este unul de opacitate alveolară și interstițială bilaterală difuză care începe în regiunile perihilare
și se extinde într-un model de fluture. Alte imagini pe radiografiile pulmonare includ infiltrația
localizată, noduli, caverne sau pneumotorax. Tratamentul empiric este justificat la pacienții cu
risc crescut cu forme grave de boală; cu toate acestea, diagnosticul trebuie confirmat prin
imunofluorescență indirectă pe probele din sputa indusă sau pe lichidul de lavaj bronhoalveolar.
Tratamentul de primă intenție al pneumoniei cu Pneumocystis se face cu doze mari de
cotrimoxazol (vezi p. 1443), cu corticosteroizi adjuvanți la pacienții cu infecție cu HIV.

TUBERCULOZA
Tuberculoza (TBC) este una dintre cele mai frecvente boli infecțioase din lume. Este
cauzată de bacteria Mycobacterium tuberculosis, care provine din familia Mycobacteriaceae, ai
căror membrii includ și M. leprae. Se estimează că o treime din populația lumii este infectată cu
tuberculoză (vezi și p. 503), majoritatea cazurilor (aproximativ 65%) fiind observate în Africa și
Asia. Există o incidență tot mai mare a tulpinilor multirezistente (MDR-TB) și extrem de
rezistente (XDR-TB) la medicamente, ceea ce, împreună cu prezența co-infecției HIV, pune o
povară imensă asupra sănătății națiunilor sărace, cu o mortalitate ridicată din cele două boli
coexistente. TBC a fost responsabilă de 1,6 milioane de decese la nivel mondial în 2017 și 20%
dintre acestea au fost la persoanele co-infectate HIV. Există o serie de factori care afectează
prevalența și riscul de a dezvolta TBC (Caseta 28.40).

Patogeneză

M. tuberculoza este un agent patogen aerob, intracelular. Datorită impermeabilității lor

relative la coloranții pe bază de acid din laborator, aceste organisme sunt adesea denumite „bacili
cu acido-alcoolo-rezistenți”. TBC este o infecție cu transmitere pe cale aeriană răspândită prin
tuse prin picăturile respiratorii. Doar un număr mic de bacterii trebuie inhalate pentru ca infecția
să se dezvolte, dar nu toți cei infectați dezvoltă boala activă.

Tuberculoza primară

„TB primară” descrie prima infecție cu TB. Când bacteriile ajung în macrofagele
alveolare, acestea sunt internalizate și reacția inflamatorie ulterioară are ca rezultat necroza
țesuturilor și formarea unui granulom. Aceste leziuni granulomatoase constau dintr-o zonă
centrală de material necrotic numit material cazeificat, înconjurată de celule epitelioide și celule
gigante Langhans.

Ulterior, zonele cazeificate se vindecă complet și multe se calcifică. Unii dintre acești
noduli calcificați conțin bacterii, care sunt reținute de sistemul imunitar (și de mediul acid
hipoxic creat în interiorul granulomului) și sunt capabile să rămână în stare latentă mulți ani.
Acesta este cunoscut sub numele de focar principal sau „focar Ghon” al bolii. Pe radiografia
toracică, focarul Ghon poate fi evident ca un nodul mic calcificat.

La contactul inițial cu infecția, mai puțin de 5% dintre pacienți dezvoltă o boală activă.
Aceasta crește la 10% în primul an de la expunere.

Reactivarea tuberculozei

La majoritatea persoanelor infectate cu Mycobacterium spp., sistemul imunitar

controlează infecția, iar pacientul dezvoltă memorie imunitară mediată de celule a bacteriilor.
Aceasta se numește „TB latentă”. Majoritatea cazurilor de TBC activă se datorează reactivării
infecției latente, unde contactul inițial a avut loc de obicei cu mai mulți ani sau decenii în urmă.
Majoritatea pacienților sunt tineri și anterior sănătoși, dar pot avea unul sau mai mulți factori de
risc implicați în dezvoltarea bolii active (Caseta 28.41). La pacienții cu infecție HIV, TBC nou
dobândită este, de asemenea, frecventă. Majoritatea tuberculozei active apare în plămâni, dar
poate să apară infecție extrapulmonară prin răspândirea la ganglionii limfatici, în special lanțurile
cervicale și intratoracice, unde provoacă boli active în 20-25% (cifre din Marea Britanie) și, de
asemenea, prin fluxul sanguin către locuri mai îndepărtate, cum ar fi creierul, oasele și pielea.

Trăsături clinice și diagnostic

Simptomele cardinale ale TBC sunt tuse, hemoptizie și prezenșa simptomelor sistemice
ale febrei, transpirații nocturne și pierdere în greutate. Cu toate acestea, în localizările
extrapulmonare, simptomele respiratorii sunt adesea absente, iar simptomele sistemice sunt
adesea ignorate atât de pacienți, cât și de medici.

În toate cazurile de suspiciune a TBC, este esențial, în funcție de localizarea bolii, să se

obțină spută, probe bioptice sau lichid pentru microscopie, frotiu și cultură, pentru a obține
informații despre sensibilitate. Probele de țesut trebuie de asemenea trimise pentru examinare
histopatologică, fie uscate, fie în ser fiziologic.

TB pulmonară

Pacienții sunt frecvent simptomatici prezentând tuse productivă, ocazional hemoptizie, și

simptome sistemice. Acolo unde există afectare laringiană, se constată o voce răgușită și tuse
severă. Dacă boala implică pleura, atunci durerea pleuritică este o prezentare frecventă a bolii.

Radiografia toracică (Fig. 28.30) poate prezenta consolidare cu sau fără prezența
cavernelor, revărsat pleural sau îngroșarea sau lărgirea mediastinului cauzată de adenopatia
hilară sau paratraheală.
 Trebuie colectate probe seriate de spută de cel puțin trei ori (în mod ideal, prima spută de
dimineață); dacă pacientul nu poate produce spută, poate fi necesară o probă de spută indusă sau
să se efectueze bronhoscopie pentru a obține probe.

Pacienții a căror spută este frotiu-pozitivă pentru tuberculoză sunt considerați infecțioși și
ar trebui să fie izolați în spital. Cei care sunt frotiu-negativi, dar ulterior cultura este pozitivă,
sunt mai puțin infecțioși și, în general, nu trebuie să fie izolați, deși trebuie avut grijă atunci când
contactele includ indivizi imunocompromiși.

Tuberculoza ganglionilor limfatici

Ganglionii limfatici sunt al doilea organ cel mai frecvent afectat. Nodulii limfatici
extratoracici sunt mai frecvent afectați decât cei intratoracici sau mediastinali. De obicei, apare
creșterea în volum, fermă și nedureroasă a unui nodul cervical sau supraclavicular. Nodulul
prezintă necroză centrală care se poate lichefia și devine fluctuant dacă este periferic. Pielea
supraiacentă este frecvent indurată sau poate exista formearea unui traiect fistulos cu descărcare
purulentă, dar în mod caracteristic nu există eritem (formarea „abcesului rece”). Nodulii limfatici
pot fi de obicei măriți cu câteva luni înainte de diagnostic. La imagistica CT, zona centrală apare
necrotică (Caseta 28.42). Probele trebuie obținute fie prin aspirare cu ac fin ghidat cu ultrasunete
(FNA), biopsie centrală sau, dacă este necesar, prin îndepărtarea unui nodul întreg. Toate probele
trebuie trimise pentru efectuarea frotiului în colorație Ziehl-Neelsen și culturii, iar cancerul ar
trebui exclus din citologie. Ecografia endobronșică poate fi utilizată pentru biopsia nodulilor
intratoracici.

Alte forme de TB

TB gastrointestinală

Vezi pagina 1195.

TB osoasă și a coloanei vertebrale

Vezi paginile 455 și 484.

Tuberculoza miliară

Boala miliară apare prin răspândirea hematogenă a bacililor în mai multe situsuri,
inclusiv sistemul nervos central (SNC) în 20% din cazuri. Adesea se prezintă cu simptome
sistemice, iar radiografia toracică prezintă mai mulți noduli, care apar ca semințe de mei: de aici
termenul „miliar”.

Pot exista microabcese hepatice și splenice cu afectarea enzimelor hepatice, colestază și

simptome gastro-intestinale. Toți pacienții ar trebui să aibă un examen RMN efectuat, pentru a
căuta dovezi ale bolii cerebrale, care se poate prezenta ca un tuberculom cerebral asimptomatic.
Tuberculoza sistemului nervos central

Vezi pagina 870.

Pericardita tuberculoasă

Vezi pagina 1126.

Piele

Vezi pagina 671.

Diagnosticul microbiologic

Odată prelevate probele, identificarea rapidă a prezenței mycobacteriei prin colorația

specifică este esențială și trebuie efectuată în decurs de 24 de ore; cultura probei permite
determinarea sensibilității la antibiotice a tulpinii infectante.

Colorație specială

Colorația cu auramină-rodamină este mai sensibilă (deși mai puțin specifică) decât
colorația Ziehl – Neelsen; ca rezultat, este mai utilizată. Necesită microscopie cu fluorescență și
bacilii vor apărea galbeni-portocalii pe fond verde.

Culturile bacteriene

Majoritatea lumii dezvoltate utilizează cultura lichidă / bulion de mycobacterii în plus

față de mediile solide (Lowenstein – Jensen sau agar Middlebrook), întrucât timpul de cultură
este mai scurt decât pentru cultura solidă (1-3 săptămâni comparativ cu 3-8 săptămâni).
Utilizarea culturii lichide în prezența medicamentelor antimicobacteriene (de obicei terapia de
primă linie) stabilește sensibilitatea medicamentului pentru acea tulpină și durează de obicei
aproximativ 3 săptămâni.

Amplificarea acidului nucleic și reacția de polimerazare în lanț

Testul amplificării acidului nucleic (NAAT) este din ce în ce mai utilizat pentru
identificarea rapidă a complexului MTb și este utilă pentru diferențierea dintre complexul M.
tuberculosis și micobacteriile netuberculoase, precum și pentru identificarea TB în specimenele
de spută frotiu-negative. Funcționează utilizând reacția de polimerazare în lanț (PCR) pentru a
reproduce și apoi identifica ADN-ul micobacteriei. Efectuarea culturii și colorației este încă
necesară și nu ar trebui înlocuită cu PCR. PCR este utilă numai în etapa inițială a diagnosticului,
deoarece rămâne frecvent pozitivă în ciuda tratamentului, datorită detectării organismelor
moarte.

Identificarea ADN-ului micobacterian este util pentru facilitarea începerii rapide a

tratamentului și, de asemenea, identificarea rapidă a rezistenței la medicamente. Mutațiile
genetice ale ADN-ului bacterian care conferă rezistență la rifampicină sunt foarte predictive ale
multidrog rezistenței. Dezvoltarea unei sonde foarte specifice concepute pentru a detecta această
mutație permite astfel identificarea eficientă a bolii rezistente și începerea terapiei adecvate mai
devreme decât așteptarea finalizării culturilor (care poate dura până la 8 săptămâni).

Sunt disponibile kituri comerciale, cum ar fi GeneXpert, care pot efectua testări
moleculare fiabile în teren și pot dura mai puțin de 2 ore pentru a fi finalizate; acestea sunt acum
utilizate pe scară largă în țările cu venituri mici și medii pentru a detecta mutațiile genetice
asociate cu rezistența la rifampicină.

Mai recent, în Marea Britanie, a început să fie utilizată în mod obișnuit secvențierea
întregului genom (WGS) pentru a identifica diferite tulpini de micobacterii și, de asemenea,
pentru a detecta rezistența la medicamente. Acest lucru va începe să înlocuiască cultura de rutină
și testarea fenotipică în viitorul apropiat.

Management

Tuturor pacienților ar trebui să li se efectueze teste de sânge de rutină și un test de

hepatită virală și să li facă un test HIV înainte de tratament. Pacienții cu hepatită virală activă
sunt mult mai predispuși să dezvolte o hepatită fatală indusă de medicamente și au nevoie de o
monitorizare și consiliere atentă. Cei cu TBC complet sensibilă necesită 6 luni de tratament;
excepția este infecția TB a SNC, pentru care durata recomandată este de cel puțin 12 luni.
Izoniazida, rifampicina, pirazinamida și etambutolul sunt medicamentele de primă linie pentru
tuberculoză, cunoscute sub numele de terapie cvadruplă. În SNC și boala pericardică,
corticosteroizii sunt folosiți ca adjuvant la inițierea tratamentului pentru a reduce complicațiile pe
termen lung. Caseta 28.43 rezumă terapiile standard recomandate.

Managementul îmbunătățit al cazurilor, împreună cu terapia prin observație directă

(DOT), este recomandat atunci când există îngrijorări cu privire la complianța la tratament sau
dificultăți în administrarea medicamentelor (Caseta 28.44).

Efecte nedorite ale tratamentului medicamentos

Cele mai frecvente efecte secundare ale terapiei TB cvadruple sunt greață, vărsături,
erupții cutanate și prurit. Se poate prescrie un antiemetic sau antihistaminic pentru a atenua
aceste simptome, deși în unele cazuri este necesară întreruperea tratamentului. Aceasta este o
problemă specială atunci când testele funcției hepatice devin afectate și există îngrijorare cu
privire la o hepatită indusă de medicamente, caz în care este adesea necesar să se oprească toate
cele patru medicamente și să se reintroducă treptat. Medicamentul trebuie oprit numai dacă
bilirubina serică crește sau dacă transferazele sunt crescute de peste trei ori valoarea normală.

Izoniazida poate provoca polineuropatie din cauza deficitului de B6, întrucât izoniazida
interacționează cu fosfatul de piridoxal; vitamina B6, piridoxină 10-25 mg pe zi, trebuie
prescrisă concomitent pentru a preveni acest lucru. Ocazional, izoniazida provoacă reacții
alergice, cum ar fi erupții cutanate și febră. Hepatita apare în mai puțin de 1% din cazuri, dar
poate duce la transplant hepatic sau la deces dacă medicamentul este continuat.

Rifampicina este un inductor al enzimelor hepatice, care pot fi crescute temporar în serul
multor pacienți. Acest lucru înseamnă, de asemenea, că tratamentul medicamentos concomitent
poate fi mai puțin eficient și va trebui efectuată o analiză atentă a terapiei pacientului, în special
al antidepresivelor, anticoagulantelor și antiepilepticelor (vezi p. 259). Contracepția orală nu va
fi eficientă, așa că ar trebui utilizate metode alternative de contracepție. Rifampicina colorează
secrețiile corpului în roșu / roz și pacienții trebuie avertizați asupra schimbării culorii urinei,
lacrimilor (care afectează lentilele de contact) și transpirației. A fost raportată trombocitopenia.

Pirazinamida poate provoca toxicitate hepatică, dar cele mai frecvente efecte secundare
ale acesteia sunt pruritul, erupția cutanată și artralgia; pirazinamida reduce excreția renală a
uratului și poate precipita guta hiperuricemică.

Etambutolul poate provoca o nevrită retrobulbară optică legată de doză, care prezintă
orbire de culoare pentru verde, reducerea acuității vizuale și apariția unui scotom central.
Pacienților trebuie să li se verifice acuitatea vizuală și vederea culorilor înainte de tratament
folosind diagramele Snellen și Ishihara. Această afecțiune este de obicei reversibilă, cu condiția
ca medicamentul să fie oprit la apariția simptomelor; prin urmare, pacienții trebuie avertizați
asupra efectelor sale. Toți pacienții cărora le-a fost prescris medicamentul trebuie vizitați de un
oftalmolog înainte de tratament și trebuie utilizate doze de 15 mg / kg, cu o doză maximă de 1,2
g.

Rezistența la medicamente

Mono- sau multidrog rezistența apare din cauza tratamentului medicamentos incomplet
sau incorect (dobândit) și poate fi răspândită de la persoană la persoană. Monorezistența la
izoniazidă apare în aproximativ 10% din cazurile de TBC din Marea Britanie. O evaluare a
riscului pentru rezistența la medicamente trebuie efectuată în mod obișnuit (Caseta 28.45).
Incidența multidrog rezistenței în TB (rezistență atât la rifampicină, cât și la izoniazidă, denumită
MDR-TB) este relativ scăzută în țările dezvoltate (aproximativ 1%). Boala extrem de rezistentă
la medicamente (XDR-TB) este definită ca rezistență de nivel înalt la rifampicină, izoniazidă,
fluorochinolone și cel puțin un agent injectabil, cum ar fi amikacină, capreomicină sau
kanamicină.

TB în situații speciale

Infecția cu Mycobacterium bovis

Infecția cu Mycobacterium bovis apare la oamenii care au consumat lapte nepasteurizat,

la fermierii care lucrează cu vaci infectate și la lucrătorii din abator. TB cauzată de M. bovis nu
diferă de TB pulmonară obișnuită, dar situsurile de infecție extrapulmonare, cum ar fi ganglionii
limfatici, sunt mai frecvent implicate. Imunosupresia este, de asemenea, un factor de risc. Testul
la tuberculină este pozitiv. Tratamentul se face cu izoniazidă, rifampicină și etambutol; rezistența
la pirazinamidă este frecventă.

Co-infecția HIV

Creșterea TBC observată în ultimele decenii a avut loc într-o măsură considerabilă în
asociere cu incidența infecției cu HIV, cu niveluri ridicate observate în Africa (în special
subsahariană), subcontinentul indian și părți din Europa de Est și Rusia. Incidența infecției cu
HIV în TBC la nivel mondial este de aproximativ 10%, iar TBC este responsabilă de aproximativ
un sfert din decesele legate de sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA).

Pe lângă creșterea morbidității și mortalității co-infecției, există probleme specifice legate

de tratamentul TB în HIV, și anume: incidența interacțiunilor medicamentoase și
intolerabilitatea, riscul crescut de toxicitate a tratamentului și incidența mai mare a rezistenței la
medicamente. Infecția TBC / HIV ar trebui gestionată de un expert în TBC (medici
pneumologici sau boli infecțioase) alături de specialiști în HIV.

Infecția TB latentă

Infecția tuberculoasă latentă (ITBL) este diagnosticată prin demonstrarea memoriei

imunitare la proteinele micobacteriene. Sunt disponibile două tipuri de teste.

În testul cutanat la tuberculină („testul Mantoux”), un rezultat pozitiv este indicat de o

reacție de hipersensibilitate întârziată evidentă la 48-72 de ore după injecția intradermică de
derivat proteic purificat (DPP), rezultând o leziune crescută, indurată. Testele cutanate fals-
negative (anergice) la tuberculină (TST) sunt frecvente la pacienții cu imunosupresie datorată
infecției cu HIV (CD4 + <200 / mm3), la cei care iau medicamente imunosupresoare
(chimioterapie, terapie anti-TNF, steroizi), la cei cu vârste extreme și la cei cu boală activă.
Rezultate fals-pozitive apar din cauza reactivității încrucișate cu micobacterii non-tuberculoase și
în urma vaccinării cu bacilul Calmette – Guérin (BCG).

Testele de eliberare a interferon-gamma (IGRA) detectează secreția celulor T de IFN-γ

după expunerea la antigeni specifici M. tuberculosis (ESAT-6, CFP-10). În cazul în care o
persoană a fost infectată anterior sau este infectată în prezent cu TB, celulele T activate din
sângele integral extras secretă niveluri cuantificabile de IFN-γ ca răspuns la reexpunerea la
antigeni specifici TB. Testul nu face diferența între infecția activă și cea latentă. Cu toate acestea,
este foarte specific în comparație cu TST, are o sensibilitate similară sau mai bună și necesită
doar o singură vizită la pacient.

În anumite grupuri cu ITBL (Infecție tuberculoasă latentă), este oferită chimioprofilaxia

pentru a reduce riscul de infecție activă:
 • Familiei sau persoanelor apropiate de la locul de muncă ale pacienților cu TBC pulmonar
și laringian
• Lucrătorilor din domeniul sănătății
• Imigranților recent intrați în țară și care vin din țări cu risc ridicat
• Pacienților imunocompromiși, cum ar fi cei cu infecție HIV
• Celor care urmează să înceapă tratamentul cu agenți biologici (cum ar fi infliximab)
• Celor care urmează să aibă transplant de celule stem sau de organe.

Tratamentul ITBL este fie cu izoniazidă și rifampicină timp de 3 luni, fie cu monoterapie cu
izoniazidă timp de 6 luni.

Vaccinarea BCG

BCG este un vaccin viu atenuat derivat din M. bovis care și-a pierdut virulența. Are o
eficacitate variabilă, dar este încă recomandat în anumite situații în țările dezvoltate (dar nu și în
SUA), deși nu mai este oferit în mod obișnuit tuturor din cauza lipsei eficienței costurilor. În
Marea Britanie, este încă oferit tuturor nou-născuților din zonele cu risc ridicat, cum ar fi centrul
orașelor, deși există probleme de siguranță la copiii cu HIV.

Infecția cu micobacteriile non-tuberculoase

Micobacteriile non-tuberculoase (MNT) apar în sol și apă și nu sunt de obicei patogene

din cauza lipsei de virulență. Cu toate acestea, acolo unde există o breșă a mecanismelor normale
de apărare a gazdei, anumite tulpini au potențialul de a deveni patogene (Caseta 28.46). Factorii
asociați cu un risc crescut de infecție pulmonară cu MNT includ boli pulmonare structurale, cum
ar fi BPOC, bronșiectazie și fibroză chistică și stări imunosupresive, cum ar fi infecția cu HIV (a
se vedea caseta 37.21). Tratamentul este sugerat dacă există un tablou clinic compatibil,
organismul este izolat dintr-o probă invazivă sau un MNT este izolat din mai multe probe de
spută obținute în momente diferite.

TUMORILE TRACTULUI RESPIRATOR

Tumori maligne

Cancerul bronho-pulmonar

Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă tumoră malignă la nivel mondial,
provocând anual 1,76 milioane de decese. Este a cincea cea mai frecventă cauză de deces din
Marea Britanie și este acum cea mai frecventă cauză de deces legată de cancer atât la bărbați, cât
și la femei.
 Fumatul (inclusiv expunerea pasivă la fum) este responsabil de 80% și 90% din cazurile
de cancer pulmonar la bărbați și, respectiv, la femei. Rămâne o incidență mai mare a cancerului
pulmonar în mediul urban, comparativ cu zonele rurale, chiar și atunci când este permis fumatul.
Alți factori etiologici includ:

• Factori de mediu: expunere la radon, azbest, hidrocarburi policiclice aromatice și radiații

ionizante; expunerea profesională la arsen, crom, nichel, produse și uleiuri petroliere.
• Factori ce țin de gazdă: boli pulmonare preexistente, cum ar fi fibroza pulmonară; infecția
cu HIV; factori genetici.

Controlul legislativ asupra fumatului în locurile publice din multe părți ale lumii a fost
introdus pentru a reduce starea de sănătate legată de fumul de țigară.

Fiziopatologie

Din punct de vedere istoric, cancerele pulmonare au fost în general împărțite în carcinom
cu celule mici (SLCC) și carcinom fără celule mici (NSCLC), pe baza aspectelor histologice ale
celulelor observate în tumoră. Această distincție este necesară în ceea ce privește
comportamentul tumorii, oferind informații prognostice și determinând cel mai bun tratament.
Carcinomul fără celule mici este la rânul său împărțit în mai multe tipuri de celule
(adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase, carcinom cu celule mari (Caseta 28.50). O serie
de caracteristici moleculare au fost descrise în subtipurile de cancer, care conferă un potențial
beneficiu de prognostic și pot duce la capacitatea de a oferi o terapie mai personalizată cu agenți
țintă. Cele mai frecvente dintre acestea sunt mutațiile activatoare ale genei receptorului factorului
de creștere epidermică (EGFR), cel mai frecvent întâlnite la nefumători, femei și cei de origine
asiatică, și prezența oncogenei de fuziune a limfom kinazei anaplastice (ALK), din nou mai
frecvent întâlnită în nefumători sau foști fumători și pacienți mai tineri (vezi p. 119).

Trăsături clinice

Prezentarea și evoluția clinică variază între diferitele tipuri de celule (vezi Caseta 28.50).
Simptomele și semnele pot fi diferite, în funcție de amploarea și locul bolii.

Caracteristicile comune de prezentare pot fi împărțite în cele cauzate de efectele tumorale

directe / locale, răspândirea metastatică și caracteristicile extrapulmonare non-metastatice.

Efecte locale

• Tuse. Acesta este cel mai frecvent simptom întâlnit în cancerul pulmonar. Deoarece
dovezile sugerează că acest simptom este neglijat atât de pacienți, cât și de profesioniștii
din domeniul sănătății, campaniile din Marea Britanie au evidențiat „tusea de 3
săptămâni” ca un simptom care merită o radiografie toracică.
• Dispnee. Tumorile centrale afectează căile respiratorii mari, ducând la colapsul pulmonar
și la dispnee de efort. Mulți pacienți cu cancer pulmonar au BPOC coexistentă, care este,
 de asemenea, o cauză a dispneei. Pacienții pot dezvolta, de asemenea, un revărsat pleural
datorită implicării metastatice a pleurei.
• Hemoptizie. Eliminarea de sânge proaspăt sau vechi în urma unui efort de tuse din cauza
tumorii care sângerează pe căile respiratorii.
• Durere toracică. Tumorile periferice invadează peretele toracic sau pleura (ambele bine
inervate), rezultând dureri pleuritice ascuțite. Tumora ganglionilor limfactici mediastinali
de volum mare duce adesea la o durere toracică caracteristică, difuză.
• Wheezing. Acesta este monofonic atunci când se datorează obstrucției parțiale a căilor
respiratorii de către tumoră.
• Voce răgușită. Invazia ganglionilor limfatici mediastinali sau invazia tumorală directă a
mediastinului are ca rezultat compresia nervului laringian recurent stâng.
• Compresia nervilor. Tumorile Pancoast ale apxului plămânului invadează plexul brahial,
provocând paralizie C8 / T1 cu atrofia slabă a mușchilor mâini și slăbiciune, precum și
durere, care radiază în braț. De asemenea, apare un sindrom Horner asociat, cauzat de
compresia lanțului simpatic, cu trăsături clasice de mioză, ptoză și anhidroză.
• Infecții recurente. Tumora care provoacă obstrucția parțială a căilor respiratorii are ca
rezultat pneumonie post-obstructivă.
• Invazia directă a nervului frenic. Carcinomul pulmonar care invadează nervul frenic
determină paralizia hemidiafragmului ipsilateral. Poate implica esofagul, producând
disfagie progresivă și pericardul, rezultând revărsat pericardic și aritmii maligne
• Obstrucția venei cave superioare. Vezi pagina 117.
• Tumorile traheei. Acestea prezintă dispnee progresivă și stridor. Curbele flux-volum arată
reduceri dramatice ale fluxului inspirator (vezi Fig. 28.6C).

Răspândirea metastatică

Cancerul bronho-pulmonar se răspândește în mod obișnuit la ganglionii mediastinali,

cervicali și chiar axilari sau intra-abdominali. În plus, ficatul, glandele suprarenale, oasele,
creierul și pielea sunt locuri frecvente pentru metastaze:

• Ficatul. Simptomele frecvente sunt anorexia, greața și pierderea în greutate. Durerea în

cadranul superior drept care radiază în abdomen este asociată cu durerea capsulară
hepatică.
• Oase. Durerea osoasă și fracturile patologice apar ca urmare a răspândirii tumorii. Dacă
este implicată coloana vertebrală, există riscul comprimării măduvei spinării (vezi p.
878), care necesită tratament urgent.
• Glande suprarenale. Metastazele la nivelul suprarenalelor nu duc de obicei la insuficiență
suprarenală și sunt în general asimptomatice.
• Creier. Metastazele se prezintă ca leziuni care ocupă spațiul, cu efect de masă ulterior și
semne ale creșterii presiunii intracraniene. Prezentările mai puțin frecvente includ
meningita carcinomatoasă cu afectarea nervului cranian, cefalee și confuzie.
 • Revărsat pleural malign. Se prezintă cu dispnee și este frecvent asociat cu dureri
pleuritice.

Manifestări extrapulmonare nemetastatice ale cancerului bronho-pulmonar

Manifestările extrapulmonare hematologice minore ale cancerului pulmonar, cum ar fi

anemia normocitară și trombocitoza, sunt destul de comune. În afară de hipocratismul digital și
de osteoartropatia hipertrofică pneumică (OAHP), majoritatea celorlalte complicații non-
metastatice sunt relativ rare. Aproximativ 10% din tumorile cu celule mici produc hormoni
ectopici, dând naștere la sindroame paraneoplazice (vezi Caseta 6.9).

Investigații

Investigațiile sunt necesare pentru:

• Stadializa extinderea bolii

• A face un diagnostic de țesut (pentru a diferenția cancerul pulmonar cu celule mici de
cancerul fără celule mici, precum și pentru a detalia caracteristicile moleculare - din ce în
ce mai relevante datorită dezvoltării unor noi agenți biologici țintiți și imunoterapie)
• A evalua capacitatea de răspuns la tratament.

Stadiere și diagnostic

Radiografie pulmonară

Radiografiile toracice simple pot prezenta dovezi evidente de cancer pulmonar sau
prezentări nespecifice (Caseta 28.51). În unele cazuri, radiografia inițială este normală, fie pentru
că leziunea este mică, fie pentru că boala este limitată la structurile centrale.

Tomografia computerizată (CT)

CT indică gradul de extensie al bolii. Imagistica ar trebui să includă ficatul și glandele

suprarenale, care sunt locuri comune pentru metastaze. Asociația Internațională pentru Studiul
Cancerului Pulmonar (IASLC) a conceput cele mai utilizate definiții de stadializare, bazate pe
imagistica CT a dimensiunii tumorii (T), a afectării ganglionare (N) și a metastazelor (M),
împreună cu date prognostice (Caseta 28.53 ).

Folosind criteriile CT, ganglionii limfatici cu diametrul mai mic de 1 cm nu sunt

clasificați ca fiind măriți, totuși ei pot conține celule maligne. Odată cu creșterea dimensiunii,
crește valoarea predictivă pozitivă a CT în detectarea ganglionilor limfatici maligni; cu toate
acestea, nu se poate presupune că ganglionii măriți sunt cu siguranță maligni și ar trebui
efectuate teste ulterioare de stadializare dacă nu există metastaze la distanță, iar tumora primară
este considerată eligibilă pentru tratament curativ. Aceste teste includ biopsia directă a nodulilor
afectați și PET-CT pentru a evalua răspândirea la distanță a cancerului.
 Dacă se suspectează metastaze cerebrale, ar trebui efectuată imagistica CT a creierului.

PET-CT

Vezi pagina 941.

Alte metode imagistice

RMN-ul nu este util pentru diagnosticul tumorilor pulmonare primare, altele decât
tumorile Pancoast cu invazie nervoasă sau pentru evaluarea afectării peretelui toracic înainte de
intervenția chirurgicală. Este necesar RMN al coloanei vertebrale dacă există suspiciuni clinice
de compresie a măduvei spinării. RMN cerebral poate fi, de asemenea, necesar pentru a evalua
metastazele cerebrale.

Osul este un loc comun pentru metastaze, iar imagistica CT a tumorii primare poate
demonstra metastazele osoase. Dacă pacientul descrie durere osoasă care nu este inclusă în
câmpul imagistic CT, o scintigrafie osoasă poate fi utilă pentru a demonstra metastazele osoase.
Dacă acestea sunt identificate, radioterapia locală poate fi utilă pentru controlul simptomelor
locale, cum ar fi durerea.

Obținerea histologiei și citologiei

Investigațiile în acest scop sunt enumerate în Caseta 28.54.

Alte investigații

Acestea includ o hemoleucogramă completă pentru detectarea anemiei și analize

biochimice pentru a evalua afectarea ficatului, prezența hipercalcemiei și hiponatremiei. Pot fi
indicate investigații pentru manifestările extrapulmonare nemetastatice ale cancerului (Caseta
28.52).

Evaluarea stării generale înainte de tratament

Statusul de performanţă al Grupului oncologic cooperativ estic (ECOG) trebuie

înregistrat pentru toți pacienții cu suspiciune de malignitate (caseta 28.55). Înainte de tratamentul
radical, trebuie efectuată o evaluare a stării generale. Acest lucru ar trebui să includă testarea
completă a funcției pulmonare cu capacitatea de transfer și, dacă sunt prezente boli
cardiovasculare, pot fi necesare testul de efort cardiopulmonar, ecocardiografie de stres sau,
ocazional, angiografie preoperatorie.

Management

Tratamentul cancerului pulmonar (vezi și p. 119) implică mai multe metode diferite și ar
trebui să fie planificat de o echipă multidisciplinară. În Marea Britanie, aproximativ 75% dintre
pacienți au cancer pulmonar avansat în etapa de prezentare: prin urmare, tratamentul radical nu
este o opțiune. Comorbiditățile pacienților pot exclude, de asemenea, tratamentul radical. Caseta
28.56 arată supraviețuirea medie pe baza stadiului tumorii pentru cancerul pulmonar fără celule
mici (NSCLC), inclusiv carcinomul cu celule scuamoase: doar 25-30% dintre pacienți
supraviețuiesc la 1 an după diagnostic și doar 6-8% după 5 ani. Carcinomul cu celule mici este
prezentat ca boală limitată sau extinsă. Tratamentul și prognosticul diferă de cele ale NSCLC.

Intervenție chirurgicală

Intervenția chirurgicală cu intenție curativă se efectuează în NSCLC în stadiu incipient

(stadii I, II și IIIA selectat). Mulți pacienți cu boală în stadiul III sunt tratați cu chimioradiație în
vederea diminuării stadiului bolii și care să o permită rezecția chirurgicală. În cazul în care
stadializarea chirurgicală a cancerului pulmonar rezecat demonstrează implicare ganglionară,
pacienții necesită chimioterapie adjuvantă.

Radioterapie cu intenție curativă

La pacienții selectați cu funcție pulmonară adecvată și NSCLC în stadiu incipient,

radioterapia cu doze mari sau regimurile hiperfracționate accelerate continue (CHART) oferă o
alternativă bună la rezecția chirurgicală cu rezultate aproape comparabile. Este tratamentul de
primă intenție dacă intervenția chirurgicală nu este posibilă din cauza comorbidităților.
Pneumonita de radiații (definită ca infiltrat acut limitat doar la zona de radiații și care apare în 3
luni de la radioterapie) se dezvoltă în 10-15% din cazuri. Fibroza pulmonară indusă de radiație,
o modificare fibrotică care apare în aproximativ un an de la radioterapie și nu este limitată exact
la zona de radiație, apare într-o oarecare măsură în toate cazurile.

La pacienții cu comorbidități cardiovasculare sau respiratorii semnificative și cu boală în

stadiu incipient I, poate fi utilizată radioterapia stereotactică ablativă (SABR). În același grup de
pacienți, se utilizează ablația prin radiofrecvență: aceasta este o tehnică ghidată imagistic care
folosește căldura pentru a distruge tumorile periferice mici. Datele referitoare la rezultatele pe
termen lung nu sunt încă disponibile.

Tratamentul paliativ cu radiații

Radioterapia are un rol în alinarea simptomelor cauzate de cancerul pulmonar. Durerea

osoasă și a peretelui toracic de la metastaze sau prin invazie directă, hemoptizia, obstruarea
bronhiilor și obstrucția venei cave superioare răspund favorabil la iradiere pe termen scurt.
Radioterapia se administrează și la sfârșitul chimioterapiei pentru consolidarea tratamentului în
cancerul pulmonar cu celule mici.

Chimioterapie, terapie țintită și imunoterapie

Acest lucru este discutat la pagina 119–120. Chimioterapia adjuvantă cu radioterapie

îmbunătățește rata de răspuns și extinde mediana supraviețuirii în NSCLC.
 Agenții țintiți împotriva EGFR, tirozin kinazelor și limfom kinazei anaplastice (ALK) în
NSCLC (în special, adenocarcinomul) oferă rezultate mai bune la pacienții selectați și pot fi
utilizați și în cazul în care chimioterapia intravenoasă oferă o toxicitate inacceptabilă sau ca
chimioterapie de linia a doua. Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control și inhibitori ai
PDL-1 modulează răspunsul imun și oferă o altă opțiune de tratament în grupurile adecvate de
pacienți. Acesta este un domeniu în dezvoltare și poate avea un impact asupra prognosticului
tuturor tipurilor de cancer pulmonar.

Terapia cu laser, crioterapia și stenturi traheobronșice

Aceste tehnici sunt utilizate în paliația cancerului pulmonar inoperabil la pacienții

selectați cu îngustare traheobronșică din cauza extinderii intraluminale a tumorii sau compresie
extrinsecă care determină dispnee invalidantă, tuse intratabilă și complicații, inclusiv infecție,
hemoptizie și insuficiență respiratorie.

Un laser cu neodymium - YAG (ND- YAG) trecut printr-un bronhoscop cu fibră optică
poate fi utilizat pentru vaporizarea carcinomului intraluminal inoperabil care implică segmente
scurte de trahee sau bronhia principală. Tumorile benigne, stricturile și leziunile vasculare pot fi,
de asemenea, tratate eficient, cu ameliorarea imediată a simptomelor.

Crioterapia este o tehnică endobronșică prin care o criosondă este trecută prin
bronhoscop. Crioproba îngheață în mod repetat și dezegheață tumora, ceea ce permite excizia
unor părți ale acesteia, restabilind permeabilitatea căilor respiratorii fără a provoca sângerări.
Țesutul excizat poate fi trimis spre analiză histologică.

Stenturile traheobronșice din silicon sau sub formă de arcuri metalice expandabile sunt
disponibile pentru inserarea în stricturile cauzate de tumoră, de comprimare externă sau slăbirea
și prăbușirea peretelui traheobronșic.

Îngrijirea paliativă

Pacienții care mor de cancer pulmonar au nevoie de atenție cu privire la starea lor
generală (vezi Cap. 7). Se pot face multe lucruri pentru a face viața rămasă a individului lipsită
de simptome și cât mai activă posibil. Pacientul și rudele necesită sprijin psihologic și emoțional,
sarcină care ar trebui împărțită între echipa pneumologilor, echipa de oncologie, echipa de
asistență medicală primară și asistenții medicali, asistenții sociali, șefii spitalului și medicii care
formează împreună echipa de îngrijiri paliative.

Mezoteliomul malign

Mezoteliomul descrie o tumoră malignă care apare din țesutul mezotelial parietal sau
visceral al plămânului. Aceste tumori sunt aproape întotdeauna legate de expunerea la azbest
(vezi p. 996), iar mezoteliomul se dezvoltă de obicei din plăcile pleurale preexistente.
 Numărul de cazuri de mezoteliom a crescut progresiv de la mijlocul anilor 1980 și a ajuns
acum la 2500 de decese pe an în Marea Britanie, care are cea mai mare rată de deces pe cap de
locuitor din această afecțiune.

Cea mai frecventă prezentare a mezoteliomului este revărsatul pleural, de obicei cu dureri
persistente ale peretelui toracic, care ar trebui să ridice suspiciune chiar dacă probele inițiale de
lichid pleural sau biopsie nu sunt diagnostice. Biopsia ghidată CT /cu ultrasunete sau biopsia
pleurală VATS este adesea necesară pentru a obține un țesut suficient pentru diagnostic. Studiile
clinice de chimioterapie, uneori combinate cu intervenții chirurgicale, sunt în curs de
desfășurare, dar rezultatele pentru majoritatea pacienților rămân foarte limitate.

Tumori secundare

Metastazele din plămâni sunt foarte frecvente. Acestea sunt de obicei detectate pe
radiografia toracică sau CT la pacienții deja diagnosticați cu carcinom, dar pot fi prima formă de
prezentare. Locurile tipice de diseminare a tumorii primare includ rinichiul, prostata, sânul, osul,
tractul gastro-intestinal, colul uterin sau ovarul.

Carcinomul, în special al stomacului, pancreasului și sânului, poate implica glandele

mediastinale și se poate răspândi de-a lungul limfaticelor ambilor plămâni, ducând la dispnee
progresivă și severă (limfangită carcinomatoasă). Pe radiografia toracică, se observă
limfadenopatie bilaterală, împreună cu opacități bazale liniare care se extind pe ambele câmpuri
pulmonare.

Metastazele pulmonare unice pot fi îndepărtate chirurgical, dar, deoarece CTul arată de
obicei prezența unor metastaze mici nedetectate pe radiografia toracică, imagistica detaliată,
inclusiv scanarea și evaluarea PET, este esențială înainte de efectuarea intervenției chirurgicale.

Noduli pulmonari solitar

Un nodul pulmonar solitar este definit ca o leziune discretă cu diametrul mai mic de 3
cm. Diagnosticele diferențiale pentru un nodul pulmonar solitar sunt:

• Cancer bronhopulmonar principal

• Metastaze pulmonare
• Leziuni inflamatorii, de ex. pneumonie cu opacități rotunde sau ovalare sau abces
• Granulom
• Tumori pulmonare benigne, de ex: hamartom
• Noduli reumatoizi
• Chist hidatic

Odată cu utilizarea crescută a scanării CT pentru alte condiții, a existat o detectare

incidentală mai mare a nodulilor asimptomatici, mici, sub-centimetrici. Majoritatea acestora sunt
benigne; cu toate acestea, urmărirea radiologică trebuie efectuată la intervale de timp în
conformitate cu ghidurile recomandate, determinate de mărimea nodulului în milimetri și de
riscul apariției malignității. Instrumentele de măsurare precum scorul Brock sunt utile în
evaluarea riscului de malignitate pe baza caracteristicilor și dimensiunii nodulilor.

Screening pentru cancerul pulmonar

Un studiu amplu efectuat în SUA a demonstrat un beneficiu de mortalitate de 20% din

screening-ul cu scanarea cu spirală mică a dozei de CT pentru cancerul pulmonar la populațiile
cu risc crescut de fumători și foști fumători cu vârste cuprinse între 55 și 74 de ani. Un studiu
similar a fost efectuat în Olanda și Marea Britanie. Este posibil ca în viitor să se utilizeze
screening-ul CT cu doze mici pentru a detecta cancerul într-o etapă mai timpurie, astfel încât să
se poată oferi tratament curativ.

Tumori carcinoide traheo-bronșice

Aceste tumori rare sunt de obicei neoplasme maligne cu creștere lentă, de grad scăzut.
Ele apar din tumorile neuroendocrine și reprezintă aproximativ 1% din toate tumorile bronșice.
Multe dintre acestea pot fi asimptomatice. Unii pacienți vor prezenta simptome legate de
obstrucție, infecție recurentă sau hemoptizie. Aspectul histologic poate varia de la tumori tipice
de grad scăzut până la tumori atipice. Chirurgia este de obicei tratamentul de primă intenție, deși
pacienții vor necesita supraveghere pe termen lung. Ca derivați ai intestinului anterior,
carcinoizii bronșici produc hormon adrenocorticotrop (ACTH), dar nu produc de obicei 5-
hidroxitriptamina care se observă în tumorile carcinoide ale intestinului mediu sau intestinului
posterior. Stadializarea tumorilor carcinoide este aceeași ca și pentru NSCLC.

Tumori benigne

Hamartomul pulmonar

Aceasta este cea mai frecventă tumoră benignă a plămânului și este de obicei văzută pe
radiografiile pulmonare ca o leziune rotundă foarte bine definită cu diametrul de 1-2 cm în
periferia plămânului. Creșterea este extrem de lentă, dar tumora poate atinge câțiva centimetri în
diametru. Rareori, provine dintr-o bronhie majoră și provoacă obstrucție.

Adenomul bronșic

Acest grup divers de tumori benigne se formează din glandele mucoase și ductele traheei.

Cilindrom, condrom și lipom

Aceste tumori extrem de rare cresc în bronhie sau trahee, provocând obstrucție.
Tumorile traheei

Tumorile benigne includ papilom scuamos, leiomiom și hemangioame.

TROMBOEMBOLISMUL VENOS

Abilități și cunoștințe

Tromboembolismul venos (TEV) este frecvent, afectând mai mult de 5% din oameni în
timpul vieții. Riscul crește odată cu vârsta. TEV se prezintă ca un episod acut de tromboză
venoasă profundă (TVP) și / sau embolie pulmonară (PE) și este frecvent recurentă.

Pacienții care au suspiciune de TEV se pot prezenta la medicul lor de familie sau direct la
secția de urgență a spitalului sau TEV poate apărea în timp ce pacienții internați sunt îngrijiți
pentru alte probleme medicale. Prin urmare, multe specialități clinice pot fi implicate în
diagnosticul și managementul inițial, dar cel mai frecvent medicii ATI joacă un rol principal.
Hematologii oferă adesea sfaturi cu privire la tratamentul acut și supraveghează frecvent
tratamentul pe termen lung, în timp ce unii medici pneumologi au un interes deosebit în
gestionarea și complicațiile pe termen lung ale EP.

Obiectivele cheie ce trebuie învățate despre TEV pentru un student includ:

• Cunoașterea principalilor factori de risc pentru TEV și recunoașterea caracteristicilor

clinice de prezentare.
• Să știe cum să gestioneze stadiul acut în urma prezentării cu TEV suspectat.
• Înțelegerea farmacologiei diferitelor anticoagulante utilizate pentru tratarea TEV,
utilizarea lor în practica clinică și gestionarea sângerărilor legate de anticoagulante.

Oportunitățile de a afla despre TEV includ observarea activității unui serviciu de

diagnosticare a TVP (legat în multe spitale de secția de urgență sau de unitatea de terapie
intensivă) sau participarea la un serviciu ambulatoriu de anticoagulare, supravegheat în multe
spitale de către secția de hematologie.

INTRODUCERE

Embolia pulmonară (EP) este a treia cea mai frecventă cauză de deces cardio-vascular
după infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral. Pe lângă faptul că duce la EP,
tromboza venoasă profundă (TVP) duce frecvent la sindromul posttrombotic, care este o cauză
majoră a dizabilității pe termen lung (vezi p. 1010). Tromboembolismul venos (TEV, termenul
care descrie ambele afecțiuni) este multicauzal, apare adesea ca rezultat al unor factori
provocatori tranzitorii sau la indivizii cu o predispoziție ereditară sau dobândită, dar până la 50%
dintre oameni nu se poate stabili o cauză .

Clinicul trebuie să cunoască foarte bine TEV, deoarece:

• Este frecventă, în special la cei internați în spital sau la cei care au suferit o intervenție
chirurgicală, au suferit traume sau au alte cauze ale mobilității reduse.
• Pune viața în pericol.
• Se poate preveni: EP este cea mai frecventă cauză de deces evitabilă la pacienții internați
în spital și singura cauză directă principală de deces în timpul sarcinii și a lăuziei din
Marea Britanie.
• Poate fi dificil de diagnosticat: caracteristicile clinice și investigațiile inițiale de rutină, în
special pentru EP, sunt adesea nespecifice și acest lucru duce la întârzieri de diagnostic
cu consecințe potențial grave.
• Tratamentul său poate fi periculos: terapia anticoagulantă, care poate fi pe termen lung,
este eficientă, dar prezintă riscul de sângerare majoră, chiar fatală, și poate fi deosebit de
dificilă la pacienții cu comorbidități.
• Este o cauză semnificativă a morbidității: sechelele pe termen lung sunt frecvente și
afectează semnificativ calitatea vieții.

PATOGENEZA TROMBOZEI

Tromboza este procesul patologic prin care se formează într-un vas de sânge o masă
solidă localizată alcătuită din constituenți din sânge (un cheag de sânge sau tromb), în principal
ca rezultat al formării fibrinei cu o contribuție variabilă de trombocite și alte celule. Acest lucru o
diferențiază de hemostaza fiziologică, procesul în care apare un cheag de sânge bogat în fibrină
în afara stratului peretelui vasului (sau endoteliului) ca urmare a unei leziuni. Trombii se
formează pe peretele vasului și sunt atașați de acesta, dar fragmente (emboli) se pot rupe și
determină ocluzia vaselor din aval.

Tromboza venoasă și arterială

Tromboza poate apărea atât în artere cât și în vene (de exemplu, cauza obișnuită a
infarctului miocardic este tromboza unei artere coronare). Patogeneza trombozei în aceste două
situsuri este diferită, reflectând diferitele grade ale stresului de forfecare din artere și vene și
contribuția pe care ruperea plăcilor ateromatoase o are la inițierea trombozei arteriale. Cheagurile
arteriale sunt descrise ca trombi albi, iar cheagurile venoase ca trombi roșii, reflectând
contribuția pe care o au trombocitele, precum și fibrina, la cheagurile arteriale, iar fibrina și
celulele roșii la cele venoase. Se crede că tromboza este cauza a aproximativ 25% din toate
decesele din întreaga lume în fiecare an.
Factorii care influențează tromboza

Se consideră că tromboza apare din interacțiunea celor trei factori care alcătuiesc triada
lui Virchow:

• Modificări ale fluxului sanguin (stază sau turbulențe);

• Disfuncția peretelui vascular;
• Modificări ale componentelor sanguine, ducând la hipercoagulabilitate.

Importanța fiecărui component a triadei lui Virchow variază între tromboza arterială și
venoasă:

• Turbulența și disfuncția pereților vasculari cauzate de plăcile ateromatoase sunt factori în

tromboza arterială.
• Staza și hipercoagulabilitatea sunt mai relevante în patogeneza trombozei venoase.

DEFINIȚII

Cel mai adesea, tromboza venoasă își are originea în venele profunde ale membrului
inferior: de aici și termenul de tromboză venoasă profundă. Se crede că procesul începe în
buzunarul unei valve venoase, unde fluxul poate fi turbulent și se poate dezvolta hipoxie
localizată, rezultând disfuncții endoteliale. Trombul poate rămâne localizat la venele membrelor
inferioare sau poate emboliza prin circulație rezultând un embol pulmonar. O minoritate
(aproximativ 10%) din episoadele de tromboză venoasă apar în alte locuri, cum ar fi membrul
superior, sinusurile venoase cerebrale și venele splanhnice (venele hepatice, portale și
mezenterice). În afară de tromboza venoasă a membrelor superioare, aceste tromboze în locuri
neobișnuite sunt descrise în continuare în capitolele relevante specialității specifice.

Dacă este limitat la venele gambei, trombul se numește TVP distală sau gambieră.
Netratat, trombul se poate extinde proximal și, când ajunge la vena poplitee sau superior de
aceasta, se numește TVP proximală. Trombii de la acest nivel sunt mai mari și sunt mai
predispuși să embolizeze și să fie transportați prin intermediul fluxului de sânge prin venele mari
ale pelvisului și abdomenului spre atriul drept și ventricul. De acolo, trombii sunt pompați în
arterele pulmonare, care se împart progresiv în artere mai mici pe măsură ce trec prin plămâni
pentru a aproviziona alveolele. Embolii se opresc în arterele pulmonare, unde nu mai sunt fizic
capabili să progreseze și, astfel, obstrucționează fluxul sangvin distal. Se crede că durează cel
puțin câteva zile pentru ca trombii venoși să devină evidenți clinic.

EPIDEMIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC

Incidența anuală a TEV în cadrul comunității este estimată în general la aproximativ 1 la

1000 pe an și este dependentă de vârstă. TEV este neobișnuit în copilărie, afectează aproximativ
1 din 10 000 de adulți tineri pe an și 1 din 1000 de adulți de vârstă medie pe an și abordează o
incidență de 1 din 100 de persoane vârstnice pe an. Datele istorice ale autopsiei sugerează că
aproximativ 10% dintre pacienții care au murit în spital au decedat din cauza EP. Peste 5% dintre
oameni vor dezvolta unul sau mai multe episoade de TEV în timpul vieții. Din punct de vedere
clinic, aproximativ 60% din episoadele de TEV se prezintă cu TVP și celelalte 40% cu EP, cu
sau fără caracteristici de TVP.

Factorii de risc pentru TEV sunt prezentați în caseta 29.1. Ei pot fi împărțiți în factori de
provocare tranzitorii (cum ar fi o intervenție chirurgicală majoră) și factori predispozanți pe
termen mai lung (cum ar fi obezitatea sau trombofilii ereditare).

• Factorii legați de stază includ: intervenția chirurgicală, repausul la pat, imobilizarea

datorată ghipsului, sarcina și călătoria pe distanțe lungi.
• Hipercoagulabilitatea poate fi cauzată de cancer, intervenții chirurgicale, sarcină și
administrarea de estrogeni în contracepția hormonală combinată și substituirea
hormonală, precum și trombofilia ereditară.

Factorii de risc diferă în măsura în care cresc probabilitatea apariției TEV:

• Factorii de risc puternici cresc riscul de 10–50 de ori și includ intervenții chirurgicale
majore, traume și repaus absolut la pat.
• Factorii de risc moderați cresc riscul de 3–10 ori și includ sarcina, terapia cu estrogeni și
intervențiile chirurgicale minore sub anestezie generală. Cele mai multe trombofilii
ereditare cresc, de asemenea, riscul de 3-10 ori.
• Factorii de risc slabi cresc riscul de până la 3 ori și includ obezitatea și călătoriile pe
distanțe lungi. Din motive care nu sunt încă evidente, incidența TEV este mai mare la
persoanele de origine africană, intermediară la persoanele albe și mai mică la asiatici.

TRĂSĂTURI CLINICE

Caracteristicile tipice ale TVP includ durerea și umflarea membrului inferior. Acesta
poate fi roșu și cald la atingere. De asemenea, poate exista sensibilitate de-a lungul cursului
venelor profunde și dilatarea venelor superficiale.

EP se prezintă:

• În aproximativ 65% din cazuri, cu dureri toracice pleuritice și dispnee, uneori însoțite de
hemoptizie. Tahipneea și tahicardia sunt de obicei prezente. Pot fi evidente la auscultație
cracmente și frecătură pleurală la nivelul unei zone localizate de infarct pulmonar.
• În alte 25%, cu dispnee izolată, uneori evidentă doar la efort.
• În restul de 10%, cu caracteristici mai severe, inclusiv episoade sincopale, hipotensiune
ortostatică sau șoc și ischemie miocardică cu durere toracică centrală asociată. Cu această
prezentare mai severă, pacientul este tahipneic și are o tahicardie cu colaps periferic, un
presiune venoasă jugulară crescută (PVJ) cu o undă α proeminentă, dilatarea ventriculară
dreaptă, ritm de galop și accentuarea componentei pulmonare a zgomotului 2 cardiac.
 Poate apărea stop cardiac, de obicei cu activitate electrică fără impuls. Gravitatea
prezentării depinde atât de presiunea trombului, cât și de rezerva cardiopulmonară a
individului.

Cel puțin o treime dintre pacienții care se cu prezintă TVP au emboli pulmonari silențioși din
punct de vedere clinic. Aproximativ 70% dintre persoanele care prezintă EP simptomatică au o
TVP asociată, care este simptomatică în aproximativ un sfert din cazuri.

DIAGNOSTIC

Din păcate, diagnosticul diferențial al TVP sau EP suspectat este foarte larg (Caseta
29.2), iar majoritatea pacienților (> 80%) care prezintă suspiciune de TEV necesită diagnostic de
excludere mai degrabă decât de confirmare. Caracteristicile clinice sunt adesea nespecifice și
majoritatea persoanelor care decedează din cauza PE probabil că fac acest lucru, deoarece
semnalele de avertizare au fost omise, mai degrabă decât din cauza colapsului și decesului brusc
sau a eșecului tratamentului.

Provocarea în investigația diagnostică a TVP și PE suspectate este, prin urmare, de a

identifica, rapid și precis, când este necesar un tratament urgent și de a distinge acești pacienți de
cei care nu au această afecțiune, la care investigația și tratamentul inutil ar fi potențial
dăunătoare.

Investigații inițiale

Investigațiile inițiale care ar putea fi efectuate pe baza durerii toracice sau a dispneei sunt
adesea nediagnostice la pacienții cu EP:

• EKG (Fig. 29.1) : Se poate observa un model de presiune ventriculară dreaptă, cu

inversarea undei T în derivațiile inferioare (II, III, AVF) și precordiale drepte (V1 – V4).
EKG clasic are un model „S1Q3T3”, cu o undă S proeminentă în derivația I și o undă Q
proeminentă și unda T inversată în derivația III, dar aceasta este prezentă doar la o
minoritate de pacienți. Este mai frecventă obseravrea unei tahicardii sinusale.
• Radiografia toracică: Aceasta poate fi normală, dar mai des prezintă anomalii nespecifice,
inclusiv atelectazie, anomalii parenchimatoase, cardiomegalie, ascensionarea
hemidiafragmului sau un revărsat pleural.
• Gazometrie arterială: gazele din sânge prezintă în mod obișnuit hipoxie și hipocapnie, dar
din nou acestea sunt constatări nespecifice și nu sunt întotdeauna prezente.
• Biomarkeri ai leziunilor cardiace: nivelurile plasmatice ale peptidului natriuretic cerebral
(BNP) sau ale precursorului său, capătul amino terminal al pro-BNP (NT-proBNP), pot fi
crescute datorită dilatării ventriculului drept, iar troponina poate fi crescută din cauza
leziunii ventriculare drepte datorate solicitării, dar încă o dată aceste constatări sunt
nespecifice.
Diagnosticul TVP și EP

Pentru pacienții din Marea Britanie, cu excepția celor cu șoc sau hipotensiune ortostatică
din cauza suspiciunii de EP, se folosește în general abordarea diagnosticului de TEV recomandat
de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE).

Calcularea riscului

Procesul de diagnosticare începe cu evaluarea probabilității clinice utilizând un scor de

predicție clinică care ia în considerare caracteristicile clinice individuale ale pacientului, prezența
sau absența factorilor de risc pentru TEV și dacă un diagnostic alternativ este probabil să explice
simptomele și semnele. Există o serie de scoruri de predicție clinică disponibile, iar NICE
recomandă scorul Wells pe două niveluri modificat pentru TVP (Caseta 29.3) și scorul Wells pe
două niveluri pentru PE (Caseta 29.4); acestea clasifică pacienții în grupuri care sunt probabil
sau puțin probabil să aibă TVP sau EP. Scorurile de predicție clinică standardizează evaluarea
clinică și cresc reproductibilitatea în rândul clinicienilor mai puțin experimentați. Cu toate
acestea, în sine, ele nu confirmă sau exclud diagnosticul de TEV și este necesară o evaluare
suplimentară.

Măsurarea D-dimerilor

La cei considerați puțin probabil să aibă TEV pe baza scorului Wells, următorul pas este
testarea D-dimerilor. D-dimerul este un produs de degradare a fibrinei care poate fi măsurat
cantitativ în plasmă prin teste de laborator foarte sensibile sau calitativ prin testarea sângelui
integral la patul pacientului. Nivelurile crescute indică activarea sistemului de coagulare, dar nu
sunt specifice pentru TEV, deoarece sunt observate, de exemplu, la vârste înaintate, în infecție,
inflamație, postoperator, în cancer și în timpul sarcinii.

Valoarea D-dimerului în diagnosticul TEV se bazează pe valoarea sa predictivă negativă

înaltă: adică TEV este foarte puțin probabil la un pacient care are o probabilitate scăzută de TVP
sau PE pe baza scorului Wells și la care D-dimerul, măsurat printr-un test sensibil, scade sub o
limită predefinită (de obicei citată ca „normală”). Astfel de pacienți nu au nevoie de teste
diagnostice suplimentare pentru TEV. Cu această abordare, trebuie avut în vedere faptul că
există o rată mică de eșec (< 2% în termen de 3 luni) și că nu exclude în mod absolut TEV.

În contrast, pacienții al căror scor Wells indică faptul că TEV este puțin probabil, dar al
cărui D-dimeri sunt crescuți (se află deasupra valorii limită) necesită imagistică radiologică
formală pentru a confirma sau exclude TEV. În mod similar, imagistica este, de asemenea,
necesară pentru toți pacienții al căror scor Wells indică faptul că TEV este probabil.
Imagistica pentru TVP

Diagnosticul TVP este, în general, confirmat de ecografia Doppler a sistemului venos

profund, care a înlocuit mult timp standardul istoric de aur al venografiei, deoarece este mai
rapidă și neinvazivă. Cel puțin, ultrasonografia (ecografia Doppler) implică examinarea
sistemului venos proximal. De obicei, aceasta include compresia venelor poplitee și femurale de
către sonda cu ultrasunete pentru a determina dacă vena este sau nu compresibilă. Metoda este de
obicei completată de imagistica directă a trombului cu mărirea venelor și evaluarea fluxului
sanguin de către Doppler. Ultrasonografia este foarte sensibilă pentru TVP proximale (> 95%),
dar mai puțin pentru TVP distale (70%). În termeni generali, o scanare pozitivă va confirma
diagnosticul. Cu toate acestea, la cei cu un scor Wells care indică faptul că TVP este probabilă,
o scanare negativă, dacă este limitată la sistemul venos proximal, nu exclude diagnosticul,
deoarece nu va identifica o proporție de pacienți care au o TVP distală. Este necesară o evaluare
suplimentară a acestor pacienți (Fig. 29.2).

Alternativ, se poate efectua ultrasonografia întregului membru inferior. Acest lucru evită
necesitatea scanării repetate, dar consumă mai mult timp și necesită o competențe mai largi.

Diagnosticul TVP la cei cu un eveniment anterior este adesea problematic din cauza
prezenței ocluziei reziduale a venei și ar trebui solicitat sfatul radiologic de specialitate.

Imagistica pentru EP

Abordarea diagnosticării EP este în principiu similară (Fig. 29.3). Când scorul Wells
indică faptul că o EP este puțin probabilă, o valoare negativă a D-dimerilor exclude diagnosticul
fără a fi necesare investigații suplimentare. Cu toate acestea, imagistica este esențială la cei care
fie au un nivel ridicat al D-dimerilor, fie sunt clasificați ca având o probabilitate crescută de EP
pe baza scorului Wells.

Cea mai obișnuită tehnică imagistică este angiografia pulmonară prin tomografie
computerizată (angio-CT pulmonar) (Fig. 29.5), care este disponibilă pe scară largă și sensibilă și
poate oferi un diagnostic alternativ atunci când PE este exclusă. Alternativa este scintigrafia de
ventilație-perfuzie (V ̇ / Q ̇) (Fig. 29.6). Acest test se efectuează în două etape:

• O fază de perfuzie, în care se injectează intravenos agregate de albumină marcate cu

technețiu și se evaluează fluxul sanguin în plămâni.
• O fază de ventilație, în care pacienții inhalează xenon sau technețiu marcat radioactiv
pentru a evalua distribuirea de aer către plămâni.

Un diagnostic de EP se face dacă există abolirea sgementară a perfuziei (mismatch), indicând

o afectare a fluxului sanguin către plămâni, dar ventilație normală, deoarece intrarea aerului în
plămâni este normală. O scintigrafie V ̇ / Q ̇ normală exclude diagnosticul de EP. Această tehnică
are avantajul unei doze mai mici de radiații și este preferată la cei cu insuficiență renală și alergii
la substanțele de contrast intravenoase. Dezavantajele sunt că este mai puțin disponibil și
rezultatele sunt adesea nediagnostice, deoarece o altă patologie pulmonară poate provoca defecte
de perfuzie care nu se potrivesc cu cele de ventilație, sau defecte care se potrivesc (match-
mismatch).

Intervalul investigațiilor

Testarea pentru stabilirea diagnosticului de TEV trebuie efectuată urgent și finalizată în

24 de ore de la prezentarea inițială. Când este necesară imagistica, trebuie administrată o primă
doză de anticoagulant dacă se anticipează că va dura mai mult de 1 oră pentru a investiga o EP
suspectată și 4 ore pentru o suspiciune de TVP.

Abordările descrise se aplică numai pacienților care se prezintă la serviciile de asistență

medicală primară sau de urgență. Pacienții internați și femeile însărcinate trebuie considerate cu
risc crescut și necesită imagistică adecvată dacă este suspectată TVP sau EP (vezi p. 1457).

Prezentări urgente

La minoritatea pacienților cu suspiciune de EP care prezintă hipotensiune, mortalitatea

este ridicată și diagnosticul prompt este esențial. Dacă nu este posibilă o CTPA urgentă, o
ecocardiografie transtoracică efectuată la patul pacientului poate fi diagnostică, care prezintă
hipertensiune pulmonară acută și disfuncție ventriculară dreaptă (vezi Fig. 29.4)

TVP a membrului superior

Algoritmul de diagnostic pentru suspiciunea de tromboză venoasă a membrelor

superioare este mai puțin bine stabilit, iar pacienții cu caracteristici clinice sugestive de durere și
umflarea brațelor necesită de obicei metode imagistice cu ultrasunete.

MANAGEMENT

Terapia anticoagulantă este tratamentul standard pentru TEV. În mod tradițional, este
împărțită în trei faze:

• Faza acută, cu durata de 5-10 zile;

• O fază de intreținere, care durează minim 3 luni;
• O fază pe termen lung ulterioară.

Scopul tratamentului în faza inițială este de a preveni extinderea trombului și, prin urmare, de
a reduce riscul de embolizare; scopul ulterior este de a preveni reapariția trombului.
Tratamentul inițial

Management tradițional

Tratamentul inițial stabilit de mult timp al TEV implică un anticoagulant parenteral, cel
mai frecvent heparină subcutanată cu greutate moleculară mică (HGMM); în mod alternativ, se
poate utiliza heparină intravenoasă nefracționată (UFH) sau fondaparinux subcutanat. În plus, se
administrează un antagonist oral al vitaminei K, cum ar fi warfarina.

Anticoagulantele parenterale sunt utilizate inițial, deoarece oferă o activitate

anticoagulantă aproape imediată, în timp ce warfarina are nevoie de cel puțin 5 zile pentru a oferi
anticoagulare terapeutică, după cum se observă prin impactul său asupra raportului internațional
normalizat (INR). Heparina sau fondaparinuxul pot fi oprite și se continuă doar cu warfarină
odată ce INR este de 2,0 sau mai mult în 2 zile consecutive, indicând faptul că antagonistul
vitaminei K oferă acum o anticoagulare suficientă.

Agenții anticoagulanți sunt descriși la paginile 1014-1016.

Anticoagulante orale directe

Introducerea anticoagulantelor orale directe (DOAC) în practica clinică în jurul anului

2010 a avut un impact major asupra managementului TEV. Patru DOAC sunt autorizate în
prezent pentru tratamentul TEV: trei inhibitori direcți ai factorului Xa (apixaban, edoxaban și
rivaroxaban) și un inhibitor direct al trombinei (dabigatran). Există diferențe între ele în funcție
de momentul introducerii lor, pe baza studiilor clinice mari randomizate care au condus la
aprobarea utilizării lor.

• Edoxaban și dabigatran sunt precedate de anticoagulare parenterală (cum ar fi HGMM)

timp de 5 zile înainte de începerea DOAC singur: adică există o trecere directă de la
HGMM la edoxaban sau dabigatran în ziua 6, fără suprapunere.
• Apixaban și rivaroxaban nu necesită anticoagulare parenterală și DOAC este utilizat
singur de la început, deși la o doză inițială mai mare, timp de 7 și respectiv 21 de zile.

Diferitele modele de tratament sunt prezentate în Fig. 29.7, iar medicamentele sunt descrise
în continuare la paginile 1014-1016.

Tratamentul în ambulator

Mulți pacienți cu TVP pot fi tratați în ambulatoriu, internarea fiind rezervată pentru cei
cu o prezentare complexă sau comorbilități semnificative. Tot din ce în ce mai mult, EP cu risc
scăzut poate fi gestionată în ambulatoriu sau cu externare timpurie după 24-48 de ore. Pacienții
cu risc scăzut pot fi identificați utilizând indicele de severitate a emboliei pulmonare (PESI) sau
PESI simplificat (caseta 29.5); managementul în ambulatoriu sau externarea timpurie ar putea fi
luate în considerare pentru acest grup. Pacienții cu risc crescut necesită internare pentru
observarea atentă și administrarea de oxigen cu debit mare.

Circumstanțe speciale

O minoritate de pacienți justifică o abordare inițială diferită.

Femeile însărcinate

Warfarina și DOAC traversează placenta și nu trebuie utilizate în timpul sarcinii, iar

HGMM este tratamentul la alegere. Warfarina provoacă embriopatie între săptămânile a 6-a și a
12-a de sarcină, cu anomalii ale scheletului, inclusiv hipoplazie nazală și epifize punctate; mai
târziu în timpul sarcinii provoacă sângerări la făt, cu anomalii neurologice și un risc semnificativ
de deces intrauterin. Cu toate acestea, la femeile care rămân însărcinate în timp ce iau warfarină,
medicamentul este sigur până în a șasea săptămână; prin urmare, este importantă recunoașterea
timpurie a unei sarcini și trecerea la HGMM până în a 6-a săptămână, care nu traversează
placenta și este sigură pentru făt. Consecința expunerii fătului la DOAC este incertă în acest
moment. Vezi pagina 1456 pentru detalii suplimentare despre anticoagulare în timpul sarcinii.

Mamele care alăptează

Atât warfarina, cât și HMGG sunt sigure pentru femeile care alăptează, dar acest lucru nu
a fost stabilit pentru DOAC, acestea trebuind evitate (a se vedea, de asemenea, p. 1457).

Pacienții cu cancer

Studiile au arătat că HMGG este mai eficientă decât warfarina în tratamentul TEV la
pacienții cu cancer activ, care prezintă un risc deosebit de mare de tromboză recurentă. Prin
urmare, de mulți ani HMGG a fost tratamentul de primă intenție pentru tromboza asociată
cancerului. Datele studiilor recente sugerează că, în contextul cancerului, DOAC-urile pot fi cel
puțin la fel de eficiente ca HMGG în prevenirea trombozei recurente, dar pot crește riscul de
sângerare.

Rolul trombolizei

Anticoagulantele ajută la prevenirea extinderii și recurenței trombului, dar nu dizolvă

cheagurile de sânge, spre deosebire de agenții trombolitici. Aceștia din urmă sunt rareori utilizați
în tratamentul TEV, deoarece prezintă un risc mai mare de sângerare majoră decât
anticoagularea, inclusiv un risc de 2% de hemoragie intracraniană. Cu toate acestea, la pacienții
care prezintă EP masivă caracterizată prin hipotensiune sistolică (tensiunea arterială ≤ 90 mmHg)
există un risc ridicat de deces precoce, iar tromboliza sistemică administrată intravenos sau
ocazional prin cateter venos direct în tromb, poate salva viața prin refacerea rapidă a perfuziei
pulmonare.
 Rolul trombolizei în gestionarea EP cu risc intermediar - adică fără hipotensiune sistolică,
dar cu dovezi de disfuncție ventriculară dreaptă și niveluri ridicate de pro-BNP sau troponină -
rămâne controversat. Tromboliza - fie sistemică, direcționată prin cateter sau farmacomecanică -
este utilizată ocazional în cadrul rar al gestionării trombozei venoase ilio-femurale care amenință
viabilitatea membrelor. Tromboliza locală este, de asemenea, utilizată uneori în tromboza venei
ilio-femurale care nu amenință membrele, în încercarea de a reduce simptomele și de a preveni
sindromul posttrombotic, deși există dovezi limitate de beneficii pe termen lung.

Abordări intervenționale

Embolectomia chirurgicală

Atunci când pacienții se prezintă cu EP masivă și tromboliza este contraindicată,

embolectomia pulmonară de urgență poate salva viața.

Implantarea de filtre în vena cavă inferioară

Ocazional, pacienții cu TEV nou diagnosticat au o contraindicație a anticoagulării - de

exemplu, sângerări active - sau un risc major de sângerare, cum ar fi necesitatea unei intervenții
chirurgicale urgente. În astfel de situații, un filtru de venă cavă inferioară (IVC) poate fi inserat
de un radiolog intervenționist pentru a preveni embolii din venele profunde ale membrului
inferior să ajungă în plămâni. Contraindicațiile la anticoagulare sunt de obicei temporare, iar
tratamentul anticoagulant trebuie început imediat ce este sigur, deoarece filtrele nu previn în
totalitate emboliile pulmonare și sunt independent asociate cu un risc crescut de TVP. Filtrele
IVC nu reduc riscul de EP recurentă comparativ cu anticoagularea singură. Deoarece filtrele
IVC pot da naștere la complicații care includ migrarea și embolizarea, filtrele recuperabile sunt
preferate în locul celor permanente și trebuie îndepărtate de îndată ce anticoagularea a fost
stabilită în siguranță.

Durata tratamentului

Anticoagularea trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la toți pacienții cu TVP
proximală sau EP, deoarece întreruperea mai timpurie este asociată cu un risc mai mare de
recurență. După 3 luni, decizia cu privire la oprirea sau continuarea tratamentului anticoagulant
pe termen lung pentru prevenirea secundară ar trebui luată în funcție de fiecare pacient, luând în
considerare riscurile de tromboză recurentă, sângerare și propriile opinii ale persoanei.

Anticoagulantele reduc riscul relativ de tromboză recurentă cu 80-90%, dar prezintă un

risc absolut de 1-3% pe an de sângerare majoră. Atât episoadele trombotice recurente, cât și
sângerările majore asociate anticoagulantelor prezintă un risc semnificativ de morbiditate și
mortalitate. Prin urmare, beneficiile anticoagulării pe termen lung depășesc potențial riscurile de
sângerare majoră la cei cu risc mai mare de tromboză recurentă, în timp ce la alte persoane riscul
tratamentului pe termen lung depășește beneficiile.
 La toți pacienții care primesc anticoagulare pentru TEV, dacă anticoagularea este oprită
după cel puțin 3 luni, riscul de tromboză recurentă este de aproximativ 5% în anul următor. S-a
sugerat că, dacă riscul de recurență este mai mare decât acesta, ar trebui luată în considerare
continuarea anticoagulării, în timp ce dacă riscul de recurență este mai mic, anticoagularea ar
trebui oprită. Atâta timp cât anticoagularea a fost continuată timp de cel puțin 3 luni, o perioadă
mai lungă de tratament nu pare să reducă riscul de tromboză recurentă în continuare la oprirea
anticoagulării.

Risc de recurență

Riscuri mai mari de recurență sunt observate la pacienții cu episoade de TEV

neprovocate (aproximativ 10% la 1 an și 30% la 5 ani) și la cei cu factori de risc persistenți.
Riscuri mai mici de recurență sunt observate la cei cu factori de risc provocatori tranzitorii și cu
cât factorul provocator tranzitoriu este mai puternic, cu atât este mai mic riscul de recurență (cu
condiția ca factorul provocator tranzitoriu să nu mai fie prezent). Riscurile de recurență sunt mai
mari la bărbați decât la femei, la cei cu evenimente secundare și la cei cu EP sau TVP proximală
spre deosebire de TVP distală. Riscul de EP recurentă este mai mare la cei a căror prezentare
inițială este mai degrabă cu EP decât cu TVP. Deoarece rata de fatalitate a cazurilor de EP este
mai mare decât cea a TVP, acest lucru sugerează că pragul pentru anticoagulare continuă ar
putea fi mai mic la pacienții care prezintă EP. De asemenea, este relevantă rezerva
cardiopulmonară a fiecărui pacient, deoarece cei cu rezerva afectată sunt mai puțin capabili să
compenseze efectele circulatorii acute ale EP.

Predicția exactă a riscului

Au fost concepute o serie de reguli de predicție pentru a ajuta la determinarea riscului de

reapariție a TEV la cei cu TEV neprovocat. Acestea iau în considerare o serie de trăsături clinice
și adesea măsurarea D-dimerului la o lună după întreruperea warfarinei. Regulile de predicție
pentru riscul de sângerare majoră au fost mai puțin bine dezvoltate. Mai mult, pragul de
recurență a TEV pentru luarea în considerare a anticoagulării pe termen lung poate fi diferit la
pacienții tratați cu DOAC decât la cei cu warfarină.

În linii mari, abordarea în Marea Britanie a tratamentului TEV neprovocate este așa cum
este subliniat în ghidurile NICE. Acestea recomandă luarea în considerare a anticoagulării pe
termen lung la cei cu TVP proximală neprovocată și oferirea de anticoagulare pe termen lung
pacienților cu EP neprovocată.

Pacienții cu factori de risc pentru recurență persistenți trebuie luați în considerare pentru
continuarea anticoagulării, atâta timp cât factorul de risc persistă. De exemplu, riscul de
tromboză recurentă este foarte mare la pacienții cu tromboză asociată cancerului, atâta timp cât
cancerul rămâne activ. După cel puțin 6 luni și odată ce cancerul este în remisie, anticoagularea
poate fi de obicei întreruptă.
 În schimb, riscul de recurență este mai mic în urma trombozei izolate a venei gambiere.
În practică, cele mai multe TVP distale simptomatice sunt tratate timp de 3 luni și anticoagularea
este apoi oprită. La cei cu un risc scăzut de recurență datorat, de exemplu, unui factor provocator
tranzitoriu care s-a rezolvat acum, poate fi rezonabil să reducem această durată la 6 săptămâni.

Tratamentul TVP la nivelul membrelor superioare urmează aceleași principii ca și pentru

tromboza venoasă a membrului inferior. Multe astfel de episoade sunt asociate cu prezența
cateterelor venoase centrale; anticoagularea trebuie să continue în general timp de minimum 3
luni și mai mult în contextul în care cateterul rămâne in situ.

COMPLICAȚII

Mortalitate

Odată ce TEV este diagnosticată și tratamentul început, rata mortalității pe termen scurt
este mai mică la pacienții care se prezintă cu TVP decât cu EP. La cei care prezintă EP, rata
mortalității la o lună este de aproximativ 5%, deși cel puțin jumătate dintre aceste decese sunt
cauzate de comorbidități asociate, mai degrabă decât fiind cauzate direct de EP. Cu toate acestea,
comparativ cu cei fără TEV, mortalitatea rămâne ridicată atât pe termen scurt, cât și pe termen
lung, cu rate de mortalitate observate de 10-20% la 1 an; cancerul este principala cauză de deces.

Cancerul asociat

Tromboza asociată cancerului, a cărei descriere inițială este adesea atribuită lui Trousseau
în secolul al XIX-lea (sindromul Trousseau), este frecventă și 10-20% din toate episoadele de
TEV sunt diagnosticate la persoanele cu cancer. Patogeneza este multifactorială și include:

• Hipercoagulabilitate rezultată direct din cancer;

• Impactul adăugat al intervenției chirurgicale și / sau chimioterapiei;
• Mobilitate redusă;
• Utilizarea cateterelor venoase centrale, care provoacă tromboză locală asociată cu
cateterul.

Combinația dintre cancer și tromboză are un prognostic deosebit de slab. Până la 5% dintre
pacienții care prezintă un episod aparent neprovocat de TEV sunt diagnosticați cu cancer în
decurs de 12 luni.

Sindromul posttrombotic

Pentru mulți pacienți, calitatea vieții după diagnosticul și tratamentul inițial al TEV este
afectată negativ pe termen lung prin dezvoltarea sindromului posttrombotic (PTS). Sindromul
posttrombotic apare la aproximativ 40% dintre persoane după o TVP proximală. Provoacă
simptome de severitate variabilă la nivelul membrului inferior afectat, inclusiv durere, edem,
senzația de greutate, claudicație venoasă la exerciții, prurit și decolorarea pielii. Simptomele pot
fi persistente sau intermitente și pot reduce funcționarea fizică și mobilitatea. În cea mai severă
situație, acesta duce la leziuni permanente ale pielii cu roșeață, hiperpigmentare, ectazie venoasă
și fibroză a pielii (lipodermatoscleroză), iar 5-10% dintre pacienți dezvoltă ulcerații la nivelul
picioarelor, care este dificil de tratat și tind să reapară (Fig. 29.8).

PTS rezultă în urma:

• Ocluzie venoasă proximală cu obstrucția scurgerii sangvine;

• Leziuni ale valvelor venoase care permit în mod normal trecerea fluxului sanguin din
zonele superficiale în cele profunde și din zonele distale în cele proximale;
• Dezvoltarea unei circulații colaterale;
• Hipertensiune venoasă;
• Scurgeri capilare;
• Inflamație localizată.

Rolul ciorapilor cu compresie gradată până la genunchi, care oferă un suport de cel puțin 24
mmHg la gleznă, rămâne controversat în reducerea riscului de PTS. Cei care dezvoltă PTS
beneficiază uneori simptomatic de ciorapii cu compresie gradată, în timp ce alții le găsesc greu
de îmbrăcat și incomod de purtat.

O abordare multidisciplinară este necesară la pacienții care dezvoltă ulcerație venoasă. În

cazul ocluziei reziduale a venei ilio-femurale, ar trebui solicitată o opinie chirurgicală vasculară,
deoarece unii pacienți pot beneficia de inserția stentului venos.

Hipertensiune pulmonară

După EP, până la 5% dintre pacienți rămân persistenți dispneici din cauza hipertensiunii
pulmonare cronice tromboembolice (CTEPH). În această condiție există o rezoluție incompletă a
embolilor pulmonari. Diagnosticul trebuie suspectat la cei cu simptome persistente susținute de
scintigrafia pulmonară de perfuzie de urmărire, Angio-CT care prezintă dovezi de ocluzie
reziduală și ecocardiografie care sugerează hipertensiune pulmonară. Evaluarea este efectuată de
specialiști pneumologi și o parte din pacienți pot fi tratați cu succes chirurgical prin
endarterectomie pulmonară.

INVESTIGAREA TROMBOZEI VENOASE NOU DIAGNOSTICATE

Investigații generale

Toți pacienții cu TEV neprovocată nou diagnosticați trebuie să fie supuși unui examen
fizic și să aibă următoarele teste generale:

• Hemoleucogramă completă;
• Teste ale funcției renale și hepatice, inclusiv calciu seric;
• Teste de coagulare;
 • Radiografie toracică;
• Analiza urinei.

Poate fi necesară o evaluare suplimentară, în funcție de rezultatele evaluării inițiale.

Având în vedere frecvența cu care cancerul este diagnosticat ulterior la persoanele cu TEV
neprovocat, recomandarea actuală de la NICE este ca, la pacienții cu vârsta peste 40 de ani cu
TEV neprovocată, să se ia în considerare o evaluare suplimentară, inclusiv un CT al
abdomenului și pelvisului și, la femei, o mamografie. Cu toate acestea, beneficiul acestei
investigații suplimentare este incert, deoarece nu s-a stabilit că îmbunătățește supraviețuirea.

Testarea trombofiliei

Testarea trombofiliei este adesea luată în considerare la pacienții cu TEV, dar indicațiile
rămân controversate. În acest context, termenul de trombofilie se aplică unei tendințe trombotice
care poate fi identificată în laborator. Tendințele de trombofilie pot fi fie ereditare, fie dobândite.

Trombofiliile ereditare

Trombofiliile ereditare pot fi identificate în aproximativ 20% din cazurile de TEV, dar nu
joacă un rol semnificativ în tromboza arterială. Ele pot fi împărțite în mutații care provoacă fie
câștigul funcției procoagulantelor, fie pierderea funcției anticoagulantelor.

Câștigul funcției procoagulantelor

Factorul V Leiden rezultă dintr-o mutație a factorului de coagulare V care determină ca

factorul de coagulare V activat (factorul Va) să fie rezistent la inactivare prin proteina C activată
și, prin urmare, duce la o creștere a generării de trombină. Factorul V Leiden heterozigot este
prezent la aproximativ 5% dintre indivizii de origine europeană sau mediteraneană, dar nu se
găsește în alte grupuri etnice, cum ar fi cele din estul Asiei. Crește riscul de TEV de cinci ori pe
tot parcursul vieții și interacționează sinergic cu factorii de risc dobândiți, cum ar fi
contraceptivele hormonale combinate și sarcina. Astfel, crește riscul de tromboză de aproximativ
30 de ori la purtătorii heterozigoți de V Leiden care iau pilule contraceptive orale combinate,
comparativ cu cei care nu se află în tratament cu pilula contraceptivă orală combinată. Cu toate
acestea, deoarece riscul absolut de TEV este scăzut la femeile tinere, chiar și o creștere de 30 de
ori a riscului rămâne semnificativ sub 0,5% pe an pentru orice individ. În general, factorul V
Leiden este prezent în aproximativ 20% din cazurile de TEV. Persoanele care sunt homozigote
pentru factorul V Leiden sunt mult mai puțin frecvente, dar prezintă un risc mai mare de
tromboză (de aproximativ 10 ori mai mare) decât cei care sunt heterozigoți.

O mutație în regiunea 3 ′ netranslatată a genei protrombinei (G20210A) determină

creșterea nivelurilor de protrombină și crește riscul de TEV de 2-3 ori pe tot parcursul vieții. Este
prezent la aproximativ 2% dintre caucazieni și la aproximativ 5% dintre persoanele cu TEV.
Pierderea funcției de anticoagulare

Locurile de acțiune ale anticoagulantelor naturale sunt prezentate în Fig. 29.9.

Antitrombina este un inhibitor al serin proteazei (serpina) care funcționează ca un

anticoagulant prin inhibarea predominantă a trombinei și a reacțiilor factorului Xa care sunt
catalizate de heparină. Prin urmare, activitatea redusă a antitrombinei duce la creșterea generării
și activității trombinei și, prin urmare, la o predispoziție la tromboză. Deficitul heterozigot de
antitrombină este rar în populație, dar crește riscul de TEV de aproximativ 10 ori. Tulburarea
este mai degrabă identificată prin măsurarea activității antitrombinei decât prin testarea genetică,
deoarece au fost descrise mai multe mutații genetice. Unele dintre acestea reduc sinteza
moleculei de antitrombină, în timp ce altele reduc funcția proteinei sintetizate din cauza
modificărilor conformaționale. Diagnosticul de laborator nu este simplu, deoarece nivelurile
scăzute de antitrombină pot fi dobândite, de exemplu, după o boală acută, după o intervenție
chirurgicală, în terapia cu heparină, în afecțiuni hepatice și în alte tulburări, cum ar fi sindromul
nefrotic. Cei cu deficit de antitrombină se prezintă adesea la o vârstă fragedă și sunt mai
predispuși să aibă evenimente recurente. Deoarece antitrombina este necesară pentru acțiunea
heparinei, cei cu deficit de antitrombină pot fi relativ rezistenți la heparină.

Proteina C și proteina S sunt dependente de vitamina K, și sunt anticoagulante care apar

în mod natural. Împreună, acestea inhibă formele activate ale co-factorilor sistemului coagulării
și factorul Va; deficitul duce la o creștere a generării de trombină și la o predispoziție la
tromboză. Deficiențele heterozigote ale proteinei C și proteinei S sunt mai puțin frecvente în
populație și cresc riscul de tromboză venoasă de cel puțin cinci ori. La fel ca în cazul deficitului
de antitrombină, au fost descrise mutații genetice multiple care afectează fie sinteza, fie funcția
proteinelor. Prin urmare, diagnosticul se bazează pe măsurarea activității sau concentrației
proteinelor și este adesea dificil, deoarece nivelurile reduse pot fi dobândite și din cauza bolilor
acute, bolilor hepatice, deficienței de warfarină sau de vitamina K sau, în cazul proteinei S, din
cauza sarcinii sau a terapiei cu estrogeni. În cazuri foarte rare, poate să apară deficitul homozigot
de proteina C sau proteina S și se prezintă sub formă de purpură fulminantă neonatală.

Managementul trombofiliilor ereditare

În general, defectele ereditare mai frecvente provoacă un tablou clinic mai ușor decât cele
care sunt rare, cum ar fi deficitul de antitrombină. Managementul acut al TEV nu este afectat de
prezența sau absența trombofiliei ereditare, iar diagnosticul de deficit de antitrombină, proteină C
și proteină S este problematic în stabilirea TEV acut, deoarece nivelurile acestor proteine sunt
adesea reduse fie din cauza trombozei, fie din cauza anticoagulantelor utilizate în tratament. Mai
mult, în cea mai mare parte, identificarea unui defect ereditar de trombofilie nu influențează
managementul pe termen lung, deoarece majoritatea defectelor nu influențează riscul de
recurență al TEV. Prin urmare, dacă trebuie căutată o trombofilie ereditară, acest lucru ar trebui
să fie efectuat de preferință odată cu încheierea stadiului acut și când pacientul a finalizat cel
puțin 3 luni de anticoagulare, iar cursul tratamentului lor fie s-a încheiat, fie poate fi întrerupt în
siguranță pentru a permite măsurarea nivelurilor anticoagulantelor naturale. Testarea trombofiliei
ereditare ar putea fi luată în considerare în:

• Persoanele cu TEV neprovocat care intenționează să oprească anticoagularea, mai ales

dacă au antecedente familiale;
• Cei care prezintă TEV sub 50 de ani;
• Femeile aflate la vârsta fertilă, pentru asistență în gestionarea sarcinilor viitoare;
• Cei cu tromboze cu localizări neobișnuite.

Trombofilia dobândită

Mulți factori de risc pentru tromboză determină o stare de hipercoagulabilitate dobândită,

dar în practică, din punctul de vedere al laboratorului, trombofilia principală dobândită este
sindromul antifosfolipidic. Trombocitopenia indusă de heparină (HIT) este luată în considerare la
pagina 1014.

Sindromul antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic (APS) este o tulburare protrombotică dobândită care are

trăsături clinice și de laborator specifice. Consultați pagina 459 pentru o descriere completă,
inclusiv testele diagnostice.

Diagnosticul APS trebuie luat în considerare la pacienții care prezintă:

• TEV la o vârstă fragedă (<50 de ani), în special dacă este neprovocată sau provocată de
un factor de risc minor.
• Tromboză venoasă cu localizări neobișnuite.
• Episoade recurente de tromboză venoasă, în special dacă se administrează anticoagulante.
• Tromboza arterială la o vârstă fragedă (<50 de ani) care nu poate fi altfel explicată.
• Morbiditate legată de sarcină - pierderea a trei sau mai mulți embrioni înainte de a 10-a
săptămână de gestație după excluderea altor cauze, cum ar fi anomalii cromozomiale și /
sau una sau mai multe decese fetale inexplicabile după a 10-a săptămână de gestație și /
sau nașterea prematură unui nou-născut normal din punct de vedere morfologic înainte de
a 34-a săptămână de gestație din cauza eclampsiei, pre-eclampsiei severe sau a
insuficienței placentare.
• Anomalii detectate întâmplător ale testelor de coagulare efectuate din alte motive. Timpul
parțial de tromboplastină activată (APTT) este de obicei prelungit. Deși acest lucru ar
sugera o tendință de sângerare, în practică se observă o tendință trombotică.

Prezența APS la pacienții cu TEV este asociată cu un risc crescut de episoade recurente.
Acest lucru poate influența deciziile privind durata anticoagulării după un episod de TEV. Există
dovezi care arată că DOAC-urile pot fi mai puțin eficiente decât warfarina în prevenirea
trombozei recurente în APS.

Managementul APS care se prezintă cu tromboză arterială este controversat și există

dezbateri în curs cu privire la cea mai bună abordare: dacă cea mai bună abordare este
anticoagularea cu warfarină, fie la intensitate standard (INR 2.0-3.0), fie la intensitate mai mare
(INR 3.0-4.0) și / sau terapia antiplachetară.

Femeile cu APS de cauză obstetrică sunt, în general, gestionate pe tot parcursul sarcinii
cu doze mici de aspirină și o doză profilactică de HGMM.

PREVENȚIE

Între o treime și jumătate din toate episoadele de TEV sunt provocate de o intervenție
chirurgicală și / sau de internare în spital și diagnosticate în cea mai mare parte în trei luni după
externare. Studiile efectuate pe anumite grupuri de pacienți, cum ar fi cei supuși unei intervenții
chirurgicale majore ortopedice sau a cancerului, în care a fost efectuat un screening postoperator
de rutină pentru tromboza venoasă, au raportat incidențe ale TVP asimptomatice de până la 50%.
După cum s-a menționat anterior, EP este cea mai frecventă cauză de deces legată de spital care
poate fi prevenită. Studiile clinice au arătat beneficiul și cost-eficiența tromboprofilaxiei în
prevenirea TEV simptomatică la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore și la
pacienții internați cu risc crescut.

Toți adulții internați în spital necesită o evaluare formală a riscurilor de TEV și de

sângerare. Factorii incluși în instrumentul de evaluare al riscurilor al Departamentului Regatului
Unit pentru Sănătate sunt prezentați în Caseta 29.6.

Măsurile profilactice pot fi considerate mecanice sau farmacologice. Pacienții considerați

a fi expuși riscului de TEV care nu prezintă și risc de sângerare sunt considerați pentru profilaxie
farmacologică, cu sau fără măsuri mecanice suplimentare. Cei care prezintă un risc de sângerare
pot fi considerați nepotriviți pentru profilaxia farmacologică, dar pot fi considerați pentru
profilaxia mecanică.

Profilaxia mecanică

Măsurile includ:

• Mobilizarea timpurie;
• Ridicare membrelor inferioare;
• Utilizarea ciorapilor compresivi anti-embolici până la genunchi sau până la coapse;
aceștia nu trebuie utilizați în afecțiuni arteriale periferice, accident vascular cerebral sau
situații în care ar putea duce la leziuni ale pielii;
 • Dispozitive de compresie intermitente care pot fi aplicate pacienților în timpul
intervenției chirurgicale sau celor care sunt în repaus la pat și au ca scop îmbunătățirea
fluxului sanguin.

Profilaxie farmacologică

Profilaxia farmacologică implică prescrierea de anticoagulante în doze mai mici decât

cele utilizate în tratament. Cel mai adesea, HGMM este utilizată în timpul internării în spital, iar
în unele grupuri - de exemplu: cei supuși unei intervenții chirurgicale abdominale majore pentru
cancer; în acest caz HGMM sunt continuate pentru o perioadă și după externare. DOAC-urile în
doză mică au fost aprobate pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală majoră de
înlocuire a șoldului și genunchiului și, din nou, acestea sunt continuate timp de 2-5 săptămâni
după operație. Deși în mod tradițional nu se crede că este utilă în TEV, s-a descoperit că aspirina
reduce riscul de tromboză venoasă după o intervenție chirurgicală majoră de înlocuire a
articulațiilor.

AGENȚI DE ANTICOAGULARE

Scopul fiziologic al sistemului de coagulare este de a genera, rapid și local, enzima

trombinei (sau serin proteazei), care transformă fibrinogenul circulant plasmatic solubil în fibrină
insolubilă ca răspuns la leziunile vasculare și, astfel, ajută la asigurarea hemostazei. Acest lucru
se realizează printr-o serie complexă de reacții pe suprafețele celulare expuse și pe trombocitele
activate, în care factorii de coagulare circulanți inactivi se activează local într-o manieră
coordonată și secvențială. Inițierea are ca rezultat legarea factorului VII circulant de factorul
tisular, un receptor exprimat pe celulele subendoteliale și adventiceale și duce la generarea
factorului X activat (denumit în mod tradițional sistemul extrinsec, vezi p. 371). Rezultă
generarea inițială de trombină și amplificarea ulterioară a procesului prin activarea sistemului
intrinsec, ducând la activarea în continuare a factorului X și generarea de trombină.

Tromboza venoasă se caracterizează prin formarea patologică a unui cheag localizat

bogat în fibrină. Anticoagulanții acționează prin inhibarea generării și / sau activitării trombinei
în diferite moduri (figurile 29.10 și 29.11).

Anticoagulantele parenterale

Principalele proprietăți farmacologice ale anticoagulantelor parenterale utilizate în

tratamentul și prevenirea TEV sunt rezumate în Caseta 29.7.

Heparina

Heparina nu este o substanță pură, ci un amestec de polizaharide de diferite greutăți

moleculare cu origine biologică. În Marea Britanie, toate heparinele sunt derivate din mucoasa
intestinală porcină procesată. Heparinele sunt distruse în stomac și trebuie administrate
parenteral. Heparina este un anticoagulant indirect, deoarece nu funcționează direct, ci prin
legarea printr-o secvență specifică de pentazaharide la antitrombina naturală din plasmă și
inducerea unei modificări conformaționale care mărește activitatea inhibitoare a antitrombinei de
cel puțin 1000 de ori. Rezultatul este o inhibare mai rapidă a câtorva dintre factorii de coagulare
activați de serin proteaza, în special trombina (factorul IIa) și factorul Xa. Heparinele sunt
clasificate ca heparină nefracționată (UFH) sau ca heparină cu greutate moleculară mică
(HGMM).

Heparina nefracționată (standard)

Timp de mulți ani, UFH a fost singura formă de heparină disponibilă pentru tratamentul
și prevenirea TEV. În tratamentul TEV se administrează de obicei sub formă de injecție în bolus
cu acțiune imediată, urmată de o perfuzie intravenoasă inițială pe bază de greutate. Este dificil de
utilizat în practică, deoarece este necesară monitorizarea în mod regulat a efectului acesteia
asupra APTT și să se regleze rata de perfuzie pentru a menține raportul APTT (APTTul probei
pacientului comparativ cu punctul mediu al intervalului normal) într-un interval țintă: de obicei,
un raport APTT de 1,5-2,5. UFH are un timp de înjumătățire scurt de 1 oră și, dacă este necesar,
poate fi inversat rapid cu un antidot specific, sulfatul de protamină. Nu se excretă prin rinichi.
Prezintă un risc mic, dar semnificativ, de sângerări majore și o reacție adversă importantă
protrombotică mediată imunologic, de trombocitopenie indusă de heparină (HIT, vezi mai
târziu). Utilizarea sa în zilele noastre în tratamentul TEV este în mare măsură limitată la anumite
situații cu risc ridicat în care timpul său de înjumătățire scurt, reversibilitatea și lipsa excreției
renale sunt proprietăți avantajoase. UFH este rar utilizată pentru tromboprofilaxie, deoarece
timpul său de înjumătățire scurt înseamnă că trebuie administrată de două sau trei ori pe zi prin
injecție subcutanată.

Heparină cu greutate moleculară mică (HGMM)

HGMM sunt principalul tip de heparină administrat în zilele noastre, deoarece

proprietățile lor farmacocinetice favorabile le facilitează utilizarea în practica clinică. HMGG
este produsă prin degradarea chimică sau enzimatică a heparinei nefracționate și are ca rezultat
lanțuri polizaharidice cu lungime și greutate moleculară mai mici decât UFH. Deoarece lanțurile
lungi cu cel puțin 18 zaharide sunt necesare pentru inhibarea trombinei de către antitrombină, în
timp ce factorul Xa este inhibat de lanțuri mai scurte, consecința este că, în comparație cu UFH,
HMGG inhibă factorul Xa într-un grad mai mare decât trombina. HMGG se administrează prin
injecție subcutanată și activitatea maximă este observată la 4 ore. Timpul de înjumătățire al
HMGG este mai lung decât cel al UFH, adică la 4 ore. HMGG se excretă prin rinichi și este
necesară administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală. Datorită biodisponibilității
sale mai bune decât UFH, are avantajul major al dozării fixe, bazate pe greutate, fără a fi
necesară monitorizarea de laborator. Ca urmare, majoritatea pacienților cu TVP și mulți cu EP
pot fi tratați în ambulatoriu fără necesitatea internării în spital. Alte avantaje ale HGMM față de
UFH sunt că este cel puțin la fel de sigură și eficientă și prezintă un risc mai mic de HIT. Cu
toate acestea, HGMM este inversat doar parțial de sulfatul de protamină.
 În tratamentul TEV, practica standard de mai mulți ani a fost de a face o injecție
subcutanată inițială de HGMM în timp ce se așteaptă confirmarea diagnosticului radiologic de
TVP sau PE, și apoi continuarea cu warfarină până când aceasta din urmă, datorită debutul său
mai lent de acțiune, oferă anticoagulare suficientă pentru ca HGMM să fie oprită, proces care
durează cel puțin 5 zile. În acest timp, HGMM este administrată, adesea de către pacienți înșiși,
prin injecție subcutanată o dată sau de două ori pe zi. În anumite grupuri, HGMM pe termen lung
este preferată față de anticoagulantele orale:

• La femeile însărcinate, HGMM este utilizată pe tot parcursul, deoarece nu traversează

placenta.
• La pacienții cu tromboză asociată cancerului, HGMM este mai eficientă decât warfarina.

HGMM este, de asemenea, utilizată pe scară largă ca tromboprofilaxie la pacienții

internați la spital sau supuși unei intervenții chirurgicale și are avantajele față de UFH de
administrare o dată pe zi și risc mai scăzut de HIT. HGMM (sau un anticoagulant alternativ)
poate fi, de asemenea, utilizat pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea în sindromul
coronarian acut, unde se administrează de obicei de două ori pe zi.

Trombocitopenia indusă de heparină (HIT)

Un efect advers neobișnuit dar important al administrării heparinei la unii pacienți este
trombocitopenia indusă de heparină (HIT). Trombocitopenia provoacă de obicei o tendință de
sângerare, dar cea observată în HIT este asociată cu o puternică tendință protrombotică datorită
activării atât a trombocitelor, cât și a sistemului de coagulare. Tulburarea apare de obicei la 5-14
zile după expunerea la heparină, cu o scădere mai mare de 30% a numărului de trombocite în
decurs de 1 sau 2 zile. Trombocitopenia este de obicei ușoară până la moderată și este rar ca
numărul de trombocite să scadă sub 20 × 109 / L. HIT este mediată imunologic, odată cu
dezvoltarea de către pacient a anticorpilor imunoglobulinei G (IgG) ce reacționează cu
complexul heparină-factor 4 plachetar (PF4) care se găsește în, și eliberat din, granulele
trombocitare. Fără diagnostic și tratament prompt, riscul de tromboză, care poate fi venoasă sau
arterială, este de 50% în următoarele câteva zile. Diagnosticul se bazează pe trăsăturile clinice,
completate de confirmarea de laborator a anticorpilor IgG împotriva complexului heparină / PF4.

Dacă HIT este suspectată și / sau confirmată:

• Ar trebui solicitat sfatul specialiștilor.

• Toate heparinele trebuie întrerupte (inclusiv cele utilizate, de exemplu, pentru spălarea
liniilor venoase).
• Reacția alergică trebuie notată pe diagrama medicamentelor.
• Un alt anticoagulant non-heparinic ar trebui administrat având în vedere rata ridicată a
trombozei.
 Cele mai frecvente anticoagulante alternative utilizate în acest cadru sunt danaparoidul (un
heparinoid), argatrobanul (un inhibitor direct al trombinei administrat intravenos) și
fondaparinux. Pacienții care dezvoltă HIT nu ar trebui să fie expuși din nou la heparină în viitor.

Fondaparinux

Spre deosebire de heparine, fondaparinux este o pentazaharidă sintetică. Se leagă de

antitrombină și, din cauza lungimii sale scurte a lanțului, inhibă doar factorul Xa nu și trombina.
Se administrează prin injecție subcutanată și are un timp de înjumătățire mai lung decât heparina
de aproximativ 18 ore. Este excretat renal și nu poate fi utilizat la cei cu insuficiență renală
semnificativă. Efectul său nu este inversat de sulfatul de protamină.

Anticoagulantele orale

Antagoniștii vitaminei K

Acești agenți sunt anticoagulanți indirecți care inhibă stadiul final al sintezei proteinelor
dependente de vitamina K în ficat: și anume, factorii de coagulare II (protrombină), VII, IX și X
și anticoagulanții naturali, proteina C și proteina S. Principalul antagonist al vitaminei K utilizat
în Marea Britanie este warfarina. Efectul anticoagulant complet al warfarinei durează cel puțin 5
zile, deoarece afectează numai sinteza proteinelor noi; cele care circulă deja sau sunt formate
complet în hepatocite nu sunt afectate și scad în funcție de timpul lor de înjumătățire, care
variază de la 6 ore (factor VII) la 60 de ore (protrombină). Prin urmare, în cadrul tratamentului
TEV, unde se dorește un efect anticoagulant imediat, este necesară începerea tratamentului cu un
anticoagulant cu acțiune rapidă, cum ar fi heparina și continuarea cu aceasta din urmă până când
warfarina asigură o anticoagulare suficientă.

Efectul anticoagulant al antagoniștilor de vitamina K este măsurat folosind timpul de

protrombină (TP), care măsoară căile extrinseci și comune ale sistemului de coagulare. Deoarece
diferite laboratoare folosesc reactivi diferiți cu sensibilități diferite și intervale normale pentru a
măsura PT, a fost conceput un sistem pentru a standardiza evaluarea gradului de anticoagulare de
către antagoniștii vitaminei K. În acest sistem, TP pentru fiecare test al pacientului (în
comparație cu TP normal din populația generală care nu este pe anticoagulante) este convertit
într-un raport standardizat, raportul internațional normalizat (INR), iar acest lucru permite
compararea rezultatelor din diferite laboratoare și a intervalelor țintă definite în studiile clinice
care urmează să fie adoptate în practica clinică de rutină. Cu cât INR este mai mare, cu atât este
mai mare intensitatea anticoagulării. Pentru majoritatea pacienților tratați cu warfarină pentru
tratamentul TEV, INR țintă este de 2,0-3,0. O mică proporție de pacienți - de exemplu, cei care
au un episod recurent de TEV în timp ce INR este în intervalul țintă - trebuie să fie mai intens
anticoagulați și noul interval țintă poate fi stabilit la 3.0-4.0, reflectând o prelungire mai mare a
TP.
 Warfarina este metabolizată în ficat și are un timp de înjumătățire de aproximativ 36 de
ore. Are un indice terapeutic îngust și o gamă largă de interacțiuni cu factori dietetici, alcool și
alte medicamente. Interacțiunile medicamentoase pot fi fie farmacocinetice, fie
farmacodinamice. Primele sunt reprezentate de medicamente care fie induc, fie inhibă
metabolismul warfarinei prin sistemul citocromului P450 și, prin urmare, reduc sau cresc
nivelurile de warfarină și INRul rezultat. Acestea din urmă sunt exemplificate de aspirină și
clopidogrel, care nu afectează nivelurile de warfarină, dar cresc și mai mult riscul de sângerare a
warfarinei prin efectele lor antiplachetare. Din motive care sunt parțial genetice, există variații
considerabile între indivizi în doza de warfarină necesară pentru același efect asupra INR.

Monitorizarea terapiei cu Warfarină

Consecința acestui fapt este că, în perioada inițială de anticoagulare cu warfarină și

heparină, este necesar să se măsoare frecvent INR (aproape zilnic), astfel încât doza de warfarină
să poată fi ajustată și heparina să poată fi întreruptă atunci când INR este în intervalul țintă timp
de 2 zile consecutive. După această perioadă inițială, frecvența monitorizării INR poate fi redusă,
dar rămâne necesară pe termen lung cel puțin la fiecare 8-12 săptămâni la pacienții al căror INR
este stabil și mai frecvent la cei cu INR instabil pentru a permite ajustarea adecvată a dozei:
adică o creștere a dozei dacă INR este sub țintă și o reducere și / sau omisiune a dozei dacă INR
este prea mare.

Acest proces de monitorizare al INRului se face de obicei fie în clinicile de anticoagulare

din cadrul spitalului, fie în practica generală. Un număr mic de pacienți motivați și instruiți își
autotestează INR-urile acasă folosind coagulometre la punctul de îngrijire. Pacienții care încep
tratamentul cu warfarină trebuie să fie consiliați pe deplin și acest lucru ar trebui să includă
informații despre necesitatea de a informa clinicienii în prealabil cu privire la procedurile
invazive. Acest lucru permite luarea de măsuri acolo unde este necesar pentru întreruperea
warfarinei cu câteva zile înainte (pentru a permite o perioadă de înjumătățire lungă) și trebuie
luată în considerare acoperirea perioadei de oprire a warfarinei cu, de exemplu, HMGG, care
poate fi oprită mai aproape de timpul procedurii, având în vedere timpul său de înjumătățire mai
scurt.

Sarcina și alăptarea

În general, warfarina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece traversează placenta

și este teratogenă între săptămânile a 6-a și a 12-a de sarcină și provoacă sângerări fetale mai
târziu în timpul sarcinii. Nu trece în laptele matern și, prin urmare, este sigură în timpul
alăptării.

Riscurile terapiei cu warfarină

Principalul risc al warfarinei este sângerarea. Majoritatea sângerărilor nu sunt majore, dar
pot fi un incovenient considerabil pentru pacient. Riscul de sângerare majoră este de aproximativ
2% pe an și aproximativ 0,25% dintre pacienți pe an vor avea o sângerare fatală, de obicei
datorită hemoragiei intracraniene. Cele mai multe sângerări apar atunci când INR se află în
intervalul terapeutic, dar cu cât INR este mai mare, cu atât este mai mare riscul unei sângerări
majore. Managementul INR-urilor ridicate și al sângerărilor la warfarină este prezentat în caseta
29.8.

Anticoagulantele orale directe

DOAC-urile, numite și NOAC-uri (anticoagulante orale non-vitaminei K antagonist),

sunt o clasă de anticoagulante care au transformat practica clinică de la introducerea lor în jurul
anului 2010. Având în vedere utilizarea crescândă a acestora, medicul trebuie să fie conștient de
proprietățile lor farmacologice, care sunt foarte diferite de cele ale warfarinei (Caseta 29.9).
Patru DOAC sunt în prezent autorizate pentru tratamentul TEV în Marea Britanie: trei (apixaban,
edoxaban și rivaroxaban) sunt inhibitori ai factorului Xa și unul (dabigatran) este un inhibitor al
factorului IIa (trombină). Spre deosebire de heparină și warfarină, acestea își inhibă direct
substraturile țintă. Toate sunt administrate pe cale orală și nivelurile maxime sunt observate la
aproximativ 2 ore după ingestie.

• Au un indice terapeutic mai larg decât warfarina.

• Nu există nicio interacțiune cu factori dietetici sau cu alcoolul.
• Există o interacțiune limitată (comparativ cu warfarina) cu alte medicamente.
• Pot fi administrate într-o doză fixă fără monitorizare - un avantaj clinic major.
• Sunt eliminate în mod variabil prin rinichi și au un timp de înjumătățire de aproximativ
12 ore.

Studiile clinice au arătat că sunt la fel de eficiente ca heparina și warfarina în tratamentul

și prevenirea secundară a TEV. În general, prezintă un risc similar sau mai mic de sângerare
majoră, cu un risc redus de hemoragie intracraniană, parțial compensat de un risc crescut de
hemoragie gastro-intestinală.

Utilizarea lor în tratamentul acut al TEV a fost deja subliniată. Combinația de eficacitate,
siguranță, dozare simplificată și evitarea monitorizării a condus la o creștere rapidă a utilizării
DOAC în tratamentul TEV și în prevenția secundară.

Circumstanțe speciale

DOAC-urile traversează placenta și nu trebuie utilizate de femeile însărcinate sau de cele

care încearcă să conceapă. Nu trebuie utilizate nici în timpul alăptării. Inhibitorii factorului Xa
sunt autorizați pentru tratamentul TEV până la un clearance al creatininei de 15 ml / min, deși
datele sunt încă limitate la pacienții cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml / min, limita
inferioară pentru dabigatran. Interacțiunile semnificative cu anumite medicamente, cum ar fi
inhibitorii de protează și multe antiepileptice, exclud utilizarea acestora la unii pacienți. Ele sunt,
de asemenea, contraindicate la cei cu înlocuiri ale valvei cardiace mecanice sau stenoză mitrală
moderată sau severă. Studii recente sugerează că DOAC sunt la fel de eficiente ca HGMM în
tratamentul trombozei asociate cancerului. Cu toate acestea, acestea cresc riscul de sângerare
gastro-intestinală și HMGG rămân opțiunea preferată la pacienții cu cancer în care acesta este un
risc.

Managementul sângerărilor cauzate de DOAC

În caz de sângerare majoră la DOAC, managementul ar trebui, în general, să respecte

principiile stabilite:

• DOAC trebuie oprite.

• Terapie de susținere, de ex. lichidele intravenoase și componentele sanguine, cum ar fi
celulele roșii, trebuie administrate după caz.
• Ar trebui să se acorde atenție intervenției specifice specialității, de ex. endoscopia. În caz
de sângerare care pune viața în pericol, apar antidoturi specifice ca opțiuni suplimentare.
În cazul dabigatranului, un anticorp monoclonal, idarucizumab, care se leagă rapid și
inversează complet dabigatranul, este acum disponibil pe scară largă. Un antidot al
inhibitorilor factorului Xa, andexanet alfa, este în prezent în curs de evaluare clinică.
 STAREA DE INCONȘTIENȚĂ ȘI COMA
Conștiența este dependentă de funcționarea a două sisteme anatomice și fiziologice
separate:

• Sistemul reticular activator ascendent (SRAA), care se proiectează de la trunchiul

cerebral la talamus. Acesta are rol în menținerea stării vigile, de trezire (nivelul
conștienței).
• Cortexul cerebral, care determină conținutul conștienței.

Funcționarea deficitară a oricărui sistem anatomic poate provoca comă.

Alterarea conștienței: definiții

• Coma: se defineşte ca o pierdere prelungită a conştienţei şi vigilenţei (stării de veghe) ce

se manifestă prin absenţa răspunsului adaptativ la stimulenţi externi sau interni. Nivelul
conștienței reprezintă un continuum între a fi alert și a fi în comă profundă. Poate fi
cuantificat utilizând Scala de Comă Glasgow (GCS) cu un scor între 3 și 15 (Caseta
26.28). Coma poate fi definită în mod convenabil ca un scor GCS de 8 sau mai mic.
Termeni precum stupoare și obnubilare au fost înlocuiți de scorul GCS și nu mai sunt
folosiți.
• Delirium: o stare confuzională în care atenția redusă este o caracteristică cardinală, de
obicei cu modificarea comportamentului, cogniției, orientării și un nivel fluctuant de
conștiență (de la agitație la hipoexcitare; vezi p. 796).

Mecanismele și cauzele comei

Alterarea conștienței este produsă de patru mecanisme care afectează SRAA în trunchiul
cerebral sau talamus și / sau afectarea funcției corticale (Caseta 26.29 și Fig. 26.21).

• Leziunea trunchiului cerebral. O leziune discretă a trunchiului cerebral sau o leziune

talamică, de ex. accident vascular cerebral, poate deteriora SRAA.
• Compresia trunchiului cerebral. O leziune de masă supratentorială din creier care
determină hernierea sau compresia trunchiului cerebral, inhibând SRAA, de ex. de la o
tumoare cerebrală sau hemoragie. Leziunile de masă din fosa posterioară sunt deosebit de
predispuse la apariția compresiei trunchiului cerebral și a hidrocefaliei.
• Disfuncție cerebrală difuză. Tulburările metabolice sau toxice severe generalizate (de
exemplu, alcoolul, sedativele, uremia, hipercapnia) deprimă funcția corticală și SRAA.
• Leziuni corticale masive. Spre deosebire de leziunile trunchiului cerebral, este necesară
deteriorarea extensivă a cortexului cerebral și a conexiunilor corticale pentru a provoca
comă, de ex. meningită sau leziuni hipoxico-ischemice după stop cardiac (Fig. 26.22).
 O leziune unică focală a unei emisfere (sau cerebelului) nu produce comă, decât dacă
comprimă trunchiul cerebral. Edemul cerebral înconjoară frecvent masele, crescând efectele de
presiune.

Cele mai comune cauze ale comei sunt:

• Tulburări metabolice – 35 %
• Medicamente și toxine – 25 %
• Leziuni de masă cerebrală – 20 %
• Altele - inclusiv traumatism, accident vascular cerebral și infecții ale SNC.

Pacientul inconștient

Evaluarea imediată și managementul

• Verificați căile aeriene, respirația, circulația, statusul neurologic și examinarea completă

a suprafeței tegumentare.
• Utilizați un glucometru pentru a măsura glicemia; dacă pacientul este hipoglicemic,
administrați glucoză (25 ml 50%).
• Tratați convulsiile cu midazolam pe cale bucală; dacă acestea continuă, utilizați fenitoină
intravenoasă.
• Dacă există febră și meningism, administrați antibiotice intravenoase.
• Administrați naloxonă intravenos sau flumazenil (pentru supradozaj) și tiamină (în
encefalopatia Wernicke) la persoanele care consumă alcool în exces.

Obținerea unui istoric detaliat. Un istoric limitat este una dintre problemele în evaluarea
pacientului inconștient. Care au fost circumstanțele? Întrebați paramedicii, poliția și martorii.
Contactați rudele pacientului, prietenii și medicul de familie și obțineți docmentele medicale
anterioare. Căutați detalii și cutiile de medicamente și date de identificare.

Examenul general și neurologic

Examinare generală (vezi Fig. 26.23.)

• Măsurați temperatura pacientului (cu un termometru rectal cu măsurarea temperaturilor

reduse, dacă este hipotermic). Verificați dacă există meningism.
• Mirosiți respirația pacientului pentru cetone, alcool și fetor hepatic.
• Examinați pielea pentru semne de traumatisme sau leziuni ale coloanei vertebrale, erupții
cutanate (sepsis meningococic), icter sau stigmate ale bolii hepatice cronice, cianoză și
semne de injecție.
• Evaluați tiparul respirator, de ex. Cheyne – Stokes (episoade alternante de hiperpnee și
perioade de apnee care indică disfuncție bilaterală cerebrală sau disfuncția superioară a
 trunchiului cerebral) sau respirație acidotică (Kussmaul) (hiperventilație profundă,
zgomotoasă observată în cetoacidoza diabetică și uremie).

Examenul neurologic

Examenul neurologic are ca scop determinarea:

• Profunzimea comei (GCS);

• Funcția trunchiului cerebral;
• Lateralizarea patologiei.

Profunzimea comei

GCS. Evaluarea prin scorul GCS se repetă în mod regulat pentru a determina dacă
nivelul de conștiență al pacientului scade progresiv. Folosiți un stimul dureros (de exemplu,
presiunea patului unghial) la fiecare membru și asupra zonei centrale (frecare sternală sau
presiune asupra nervului supraorbital) și înregistrați cel mai bun răspuns. Strigați diferite
comenzi.

Fundul de ochi. Căutați papiloedem și hemoragie retiniană subhialoidă (observată în

hemoragia subarahnoidă).

Funcția trunchiului cerebral

Pupile

Înregistrați dimensiunea și reacția lor la lumină (Fig. 26.24):

• Pupile dilatate unilateral care apoi se fixează la lumină indică compresia nervului III.
Acest lucru poate indica o potențială urgență neurochirurgicală (Fig. 26.25).
• Pupile intermediare, reactive (adică pupilele normale) sunt caracteristice comelor
metabolice și comelor secundare datorate medicamentelor sedative (cu excepția
opiaceelor).
• Pupile bilaterale dilatate, fixate la lumină reprezintă un semn cardinal al morții cerebrale.
Pot apărea în coma profundă de orice cauză, dar în special în intoxicația cu barbiturice și
hipotermie.
• Pupile miotice, areactive, punctiforme, fixate la lumină apar în leziunile pontine (de
exemplu, hemoragie) și în supradozarea de opioide.

Medicamentele midriatice și chirurgia pupilară în antecedente pot provoca dificultăți de

diagnostic.
Mișcarea oculară și poziția globilor oculari

• Mișcări disconjugate ale globilor oculari (axe oculare divergente) indică o leziune a
trunchiului cerebral, de ex. deviație de înclinare (un ochi în sus, un ochi în jos; Fig.
26.26).
• Deviația privirii conjugate înseamnă că ochii deviază spre leziunea din lobul frontal și
membrele normale (activitatea neopusă a câmpurilor oculare frontale intacte conduce
ochii spre partea opusă); și departe de leziunea din trunchiul cerebral și către membrele
slabe (Formațiunea reticulară paramediană pontină (FRPP) de la nivel pontin controlează
privirea laterală către partea ipsilaterală; vezi p. 812) (Fig. 26.27).
• Reflexul vestibulo-ocular înseamnă devierea conjugată a ochilor în direcţia opusă
direcţiei de rotire pasivă a capului (reflexul ochilor de păpușă). Acest reflex dispare în
coma profundă, leziuni ale trunchiului cerebral și moarte cerebrală (Fig. 26.28).
• În coma ușoară, se observă mișcări lente, pendulare dintr-o parte în alta ale ochilor
(ochiul „windscreen wipers”; Fig. 26.29). Acest lucru se observă și în leziunile corticale
extinse din coma profundă.

Alte reflexe ale trunchiului cerebral

• Reflexul cornean.
• Reflex de deglutiție / tuse (prin tub endotraheal dacă este intubat).
• Reflexe respiratorii.

Semne de lateralizare

Coma face dificilă recunoașterea semnelor lateralizante. Acestea sunt utile:

• Asimetria răspunsului la prezentarea bruscă a unor stimuli vizuali la un pacient stuporos:

sugerează hemianopie.
• Asimetria feței: fața este căzută sau are loc scurgerea salivei pe o parte; în paralizia
obrazului, pacientul pierde capacitatea de a sufla sau fluiera.
• Asimetria tonusului: flaciditate unilaterală sau spasticitate - poate fi singurul semn al
hemiparezei.
• Asimetria posturii, asemănătoare poziției de decerebrare și decorticare.
• Răspuns asimetric la stimulii dureroși.
• Asimetria reflexelor tendinoase și a răspunsurilor plantare: ambele plante sunt adesea în
extensie în comă profundă

Patologii asemănătoare comei

• Coma psihogenă.
 • Sindromul „locked-in” - paralizie completă, cu excepția mișcărilor verticale ale ochilor /
clipire în infarctul pontin ventral. Pacienții au un cortex cerebral funcțional și sunt pe
deplin conștienți, dar nu pot comunica, cu excepția mișcărilor ochilor (Caseta 26.30).
• Paralizie severă, de ex. criza miastenică sau sindromul sever Guillain – Barré

Diagnostic și investigații în comă

Adesea cauza este evidentă (de exemplu, traumatisme craniene, tulburări metabolice,
supradozaj). În cazul în care se constată semne de lateralizare sau patologie a trunchiului cerebral
la examinare, este probabilă o leziune a masei sau infarct / hemoragie (rețineți că hipoglicemia
poate provoca, de asemenea, semne focale). Dacă nici o cauză nu este evidentă după evaluarea
clinică, investigațiile suplimentare sunt esențiale.

Sânge și urina

• Teste medicamentoase - alcoolul din sânge și salicilați, toxicologie a urinei, inclusiv

screening pentru benzodiazepine, narcotice, amfetamină.
• Biochimie - uree, electroliți, glucoză, calciu, biochimie hepatică.
• Studii metabolice și endocrine - hormonul stimulant al glandei tiroidei, cortizolul.
• Gazometria - pentru acidoză sau niveluri ridicate de CO2.
• Altele - de ex. malarie cerebrală (solicitați un froitu de sânge gros; vezi p. 563) și porfirie
(p. 755).

Imagistica cerebrală

Imagistica cerebrală CT este cea mai ușor disponibilă și cea mai sigură modalitate la
pacientul inconștient (RMN este util acolo unde CT este normal, dar prezintă provocări mai mari
de monitorizare la pacientul inconștient). CT este rapid și eficient în demonstrarea tuturor
tipurilor de hemoragii cerebrale și a majorității leziunilor de masă; infarctele pot fi ratate în
stadiile incipiente și acolo unde este afectat doar trunchiul cerebral.

Evaluarea lichidului cefalo-rahidian (LCR)

Puncția lombară (PL) trebuie efectuată în comă numai după o evaluare atentă a riscului.
Este contraindicată atunci când este posibilă o leziune de masă intracraniană; CT este esențială
pentru a exclude acest lucru. Examinarea LCR poate modifica terapia numai dacă este prezentă
meningoencefalita nediagnosticată sau este prezentă altă infecție sau în hemoragia
subarahnoidiană în care CT poate da un rezultat fals negativ, în special după 24 de ore.

Electroencefalograma (EEG)

EEG are o anumită valoare în diagnosticul de comă metabolică, encefalită și status

epileptic non-convulsiv.
Management general

Pacienții comatoși au nevoie de asistență medicală atentă, de o atenție minuțioasă la căile

respiratorii și de o monitorizare frecventă a funcțiilor vitale.

Elementele esențiale pe termen mai lung sunt:

• Îngrijirea pielii – întoarcerea pacientului (pentru a evita ulcerele de presiune și paraliziile

de presiune).
• Igiena orală - spălarea gurii, aspirația secrețiilor din cavitatea bucală.
• Îngrijirea ochilor - prevenirea deteriorării corneei (menținerea ochilor închiși prin metode
mecanice, irigații oculare).
• Administrarea de fluide – nazogastrice sau intravenoase
• Alimentarea - printr-un tub nazogastric flexibil, subțire sau prin gastrostomie percutanată
endoscopică (PEG).
• Îngrijirea sfincterelor - cateterizare atunci când este esențială (utilizați o teacă urinară
peniană dacă este posibil la bărbați); evacuare rectală.

Prognosticul în comă și starea vegetativă

Prognosticul depinde de cauza comei și de amploarea leziunilor cerebrale suferite.

Cauzele metabolice și toxice ale comei au cel mai bun prognostic atunci când problema de bază
poate fi corectată. După leziuni cerebrale hipoxico-ischemice, cum ar fi după stop cardiac, doar
11% au o recuperare bună; după un accident vascular cerebral, prognosticul este mai rău, cu doar
7% recuperare. Dintre acei pacienți care nu își recuperează conștiența, o proporție substanțială va
rămâne într-o stare vegetativă sau cu o stare de responsivitate minimă.

• Starea vegetativă (SV) este de obicei o consecință a leziunilor corticale extinse. Funcția
trunchiului cerebral este intactă și astfel respirația este normală fără a fi nevoie de
ventilație mecanică, iar pacientul apare treaz cu deschiderea ochilor și cicluri de somn-
veghe. Cu toate acestea, nu există semne de conștiență sau răspuns la stimulii de mediu,
cu excepția mișcărilor reflexe. Alimentarea se face prin gastrostomie. Pacienții pot
rămâne în această stare ani de zile. Este considerată a fi permanentă (PVS) dacă nu există
recuperare după 12 luni în care cauza a fost reprezentată de un traumatism și după 6 luni
pentru toate celelalte cauze. Sprijinul îndelungat al pacienților după acest timp prezintă o
serie de probleme etice; familiile pot solicita instanțelor judecătorești retragerea hranei în
PVS.
• Starea minim conștientă (MCS) descrie pacienții cu o anumită stare de conștiență, adesea
fluctuantă, limitată, cu răspunsuri inconsistente, dar reproductibile, de ex. mișcări ca
răspuns la voce; plânsul sau râsul ca răspuns la stimulii emoționali; și vocalizare ca
răspuns la întrebări. Un pacient poate ieși din SV în MCS. Distingerea SV de MCS
 necesită o evaluare atentă de către un specialist pe o perioadă lungă de timp. Imagistica
cerebrală funcțională a fost recent utilizată în acest scop.
• Moartea trunchiului cerebral este discutată la pagina 236.

ACCIDENTUL VASCULAR CEREBRAL

Accidentul vascular cerebral este a treia cea mai frecventă cauză de deces în țările cu
venituri ridicate (11% din totalul deceselor din Marea Britanie) și principala cauză de dizabilitate
în rândul adulților la nivel mondial. Aproximativ două treimi din povara globală a accidentului
vascular cerebral se află în țările cu venituri medii și mici. Ratele de accident vascular cerebral
sunt mai mari la populațiile asiatice și africane de culoare decât la caucazieni. Riscul de accident
vascular cerebral crește odată cu vârsta, dar un sfert din toate accidentele vasculare cerebrale
apar înainte de vârsta de 65 de ani. Rata mortalității după accident vascular cerebral este de 20-
25%, iar 40% dintre pacienții supraviețuitori devin dependenți la 6 luni.

Definiții

• AVC. Pentru public, accidentul vascular cerebral înseamnă slăbiciune, de obicei

permanentă pe o parte, adesea cu pierderea vorbirii. Accidentul vascular cerebral este
definit ca un sindrom de deficit neurologic cu debut rapid cauzat de infarct focal cerebral,
retinian sau al măduvei spinării sau hemoragii. Leziunea tisulară este confirmată prin
neuroimagistică. Hemiplegia după tromboembolismul arterei cerebrale medii este
exemplul tipic.
• Accident ischemic tranzitoriu (AIT) înseamnă un scurt episod de disfuncție neurologică
datorată ischemiei focale cerebrale sau retiniene temporare, fără infarct, de ex. un
membru slab, afazie sau pierderea vederii, care durează de obicei câteva secunde sau
minute cu recuperare completă. AIT pot anunța un accident vascular cerebral. Timpul
arbitrar de mai puțin de 24 de ore nu mai este utilizat.

Fiziopatologie

Patologia de bază responsabilă de accidentul vascular cerebral este fie infarctul, fie
hemoragia. Mecanismul de producere al AVC și fiziopatologia depind de populația studiată, dar
sunt în general după cum urmează (Fig. 26.30):

• Accident vascular cerebral / infarct ischemic (85%)

• Trombotic
• Stenoza arterelor mari
• Boala vaselor mici
• Cardio-embolic
 • Hipoperfuzie
• Accident vascular cerebral hemoragic (10%) (vezi p. 845)
Hemoragie intracerebrală (vezi p. 846)
Hemoragie subarahnoidiană (vezi p. 848)
• Altele (5%), de ex. disecție arterială, tromboză sinusurilor venoase, vasculită (vezi p.
464).

AVC ischemic

Boala arterială și ateroscleroza sunt principalele procese patologice care provoacă

accidentul vascular cerebral. Punctele de ramificație arterială, cum ar fi originea marilor vase
care iau naștere din aortă, porțiunea proximală a arterei carotide interne și ramurile intracraniene
distale ale acesteia, sunt afectate în mod special (Fig. 26.31). Populațiile non-caucaziene tind să
aibă o îngustare mai mare a arterelor intracraniene, iar populațiile albe mai multe boli
extracraniene (care sunt puternic corelate cu bolile arterei coronariene și boala vasculară
periferică).

Tromboză. Tromboza la locul rupturii plăcii murale duce la embolie arterială sau ocluzie
a vasului.

Stenoza arterelor mari. Aceasta cauzează de obicei accident vascular cerebral acționând
ca o sursă embolică, mai degrabă decât prin ocluzia vasului (care nu poate provoca în sine
accident vascular cerebral dacă se produce treptat și circulația colaterală este adecvată).

Boala vaselor mici. Ramurile arteriale mici care pătrund în creier alimentează
parenchimul cerebral profund și sunt afectate de un proces patologic diferit: o vasculopatie
ocluzivă - lipohialinoza - care este o consecință a hipertensiunii. Acest lucru duce la infarcte
mici numite „lacunare” și / sau acumularea treptată de schimbări ischemice difuze în substanța
albă profundă.

AVC cardio-embolic. Inima este o sursă frecventă de material embolic. Fibrilația atrială
(și alte aritmii) care duc la tromboză în atriul stâng dilatat este cea mai frecventă cauză. Bolile
valvelor cardiace, inclusiv tulburările congenitale ale valvei, vegetațiile infecțioase și
modificările degenerative reumatice și prin depozite de calciu pot provoca embolizare.
Tromboza murală poate apărea într-un segment deteriorat sau akinetic al ventriculului. Un
foramen ovale patent (PFO), care se poate întâlni adeseori, poate permite ocazional trecerea
fragmentelor de tromb (de exemplu, de la o tromboză venoasă profundă a membrelor inferioare)
din atriul drept în atriul stâng când efectuarea manevrei Valsalva provoacă trecerea sângelui prin
PFO. Fistulele arteriovenoase pulmonare pot acționa, de asemenea, ca o conductă pentru
embolizarea paradoxală. Cauzele mai rare includ emboliile grăsoase după fracturi de oase lungi,
mixomul atrial și cauze iatrogene, cum ar fi bypassul cardiac și embolia gazoasă. Infarctele
simultane în diferite teritorii vasculare sunt foarte sugestive pentru o sursă proximală de emboli
în inimă sau aortă.
 Hipoperfuzie. Hipotensiunea arterială severă, cum ar fi în cazul stopului cardiac, poate
duce la infarct în zonele de graniță dintre teritoriile vasculare, în special dacă există stenoză
severă a vaselor carotide proximale. Zona parieto-occipitală dintre teritoriile arterei cerebrale
medii și posterioare este deosebit de vulnerabilă.

Disecția carotidei și a arterelor vertebrale

Disecția este cauza pentru aproximativ 1 din 5 atacuri cerebrale sub vârsta de 40 de ani și
este uneori o continuare a unui traumatism banal al gâtului sau hiperextensie; de exemplu,
traumatism cervical datorită unei mișcări rapide, bruște a capului ca în cazul unui accident rutier,
tehnicile de manipulare osteopatică, spălarea părului într-un salon sau efectuarea a diferite
exerciții. Tulburările subtile de colagen, cum ar fi formele parțiale ale sindromului Marfan, pot
fi un factor predispozant.

Cele mai multe disecții au loc la nivelul vaselor mari extracraniane ale gâtului. Sângele
pătrunde în peretele subintimal al vasului, formând un lumen fals, dar este tromboza din lumenul
adevărat care duce la embolizare datorită eliberării de tromboplastină tisulară de la locul disecției
și accidentului vascular cerebral, uneori la câteva zile după evenimentul inițial.

Durerea la nivelul gâtului sau feței este adesea indiciul care duce la diagnostic. Sindromul
Horner sau paraliziile nervului cranian inferior pot apărea în disecția carotidei, deoarece aceste
structuri sunt intim asociate cu artera carotidă.

AVC prin tromboză venoasă

Doar 1% din atacurile cerebrale sunt venoase. Tromboza în sinusurile venoase

intracraniene, cum ar fi sinusul sagital superior sau în venele corticale, poate apărea în sarcină,
stări de hipercoagulabilitate și tulburări trombotice, sau în condiții de deshidratare sau
malignitate. Rezultă infarct cortical, convulsii și creșterea presiunii intracraniene.

AVC hemoragic

Vezi pagina 846.

Accidentul ischemic tranzitoriu (AIT)

AIT sunt de obicei rezultatul microemboliilor, dar mecanisme diferite produc evenimente
clinice similare. De exemplu, AIT pot fi cauzate de o scădere a perfuziei cerebrale (de exemplu,
o aritmie cardiacă, hipotensiune posturală sau scăderea fluxului prin arterele ateromatoase).
Infarctul este de obicei evitat prin autoreglare. Rareori, tumorile și hematoamele subdurale
provoacă episoade care nu se disting de TIA tromboembolice. Principalele surse de emboli către
creier sunt trombii cardiaci și plăcile ateromatoase / trombii din arcul aortic și sistemele carotide
și vertebrale. Trombul cardiac rezultă adesea din fibrilația atrială (care poate fi paroxistică) sau
din infarctul miocardic. Boala valvelor cardiace poate fi o sursă de emboli: de exemplu, material
calcificat sau vegetațiile din endocardita infecțioasă. Policitemia este, de asemenea, o cauză.

Factori de risc pentru AVC

Principalii factori de risc sunt cei pentru ateroscleroză: vârsta, fumatul, dislipidemia,
diabetul, obezitatea, inactivitatea și factorii genetici / etnici.

Hipertensiunea este în general cel mai modificabil factor de risc de AVC din populație;
accidentul vascular cerebral scade în grupa de vârstă 40-60 de ani, parțial deoarece
hipertensiunea este acum identificată și tratată mai eficient (Caseta 26.31). Există o relație liniară
între tensiunea arterială și riscul de accident vascular cerebral (vezi Fig. 31.3).

Pe o bază mai degrabă individuală decât populațională, anticoagularea pentru fibrilația

atrială este intervenția care are ca rezultat cea mai mare reducere a riscului de accident vascular
cerebral.

Alți factori de risc și cauze mai rare de accident vascular cerebral

• Stările de trombocitemie, policitemie și hipervâscozitate - trombofilia (de exemplu,

deficit de proteină C, factorul V Leiden) sunt slab asociate cu accidentul vascular cerebral
arterial, dar predispun la tromboza venoasă cerebrală.
• Anticardiolipina și anticoagulantul lupic (sindromul anti-fosfolipidic; vezi p. 459)
predispun la accident vascular cerebral trombotic la pacienții tineri.
• Contraceptivele orale în doze mici, care conțin estrogen, nu cresc semnificativ riscul de
accident vascular cerebral la femeile sănătoase, dar probabil o fac în combinație cu alți
factori de risc, de ex. hipertensiune arterială necontrolată sau fumat.
• Migrena este o cauză rară de infarct cerebral.
• Vasculita (lupus eritematos sistemic (LES), poliarterita, arterita cu celule gigante, angeită
granulomatoasă a SNC) este o cauză rară de accident vascular cerebral.
• Amiloidoza se poate prezenta ca hemoragie cerebrală recurentă (vezi p. 1357).
• Hiperhomocisteinemia predispune la accidente vasculare cerebrale trombotice. Terapia
cu acid folic nu reduce incidența.
• HIV, neurosifilis, boală mitocondrială, boala Fabry (vezi p. 1367).
• Medicamente simpatomimetice, cum ar fi cocaina, și, eventual, remedii fără prescripție
medicală care conțin vasoconstrictoare; neuroleptice la pacienții vârstnici.
• CADASIL (arteriopatie cerebrală dominantă autosomală cu infarcte subcorticale și
leucoencefalopatie) este o cauză moștenită rară de accident vascular cerebral / demență
vasculară.
Anatomia vasculară

Cunoașterea anatomiei arteriale normale și a locurilor probabile de formare a plăcilor

ateromatoase și stenozelor ajută la înțelegerea principalelor sindroame ale accidentului vascular
cerebral.

Cercul Willis este furnizat de cele două artere carotide interne (circulația cerebrală
anterioară) și de circulația cerebrală vertebrobazilară posterioară. Distribuția arterelor cerebrale
anterioare, medii și posterioare care alimentează creierul mare este prezentată în figurile 26.32 și
26.33 (vezi și figurile 26.30 și 26.31).

Sindroame clinice

Accidentul ischemic tranzitoriu (AIT)

Trăsături clinice

TIA cauzează pierderea bruscă a funcției, care durează de obicei doar câteva minute, cu
recuperare completă și fără dovezi de infarct la imagistică. Definiția clasică anterioară a unei
durate mai mici de 24 de ore nu mai este utilizată. Caracteristicile clinice ale principalelor forme
de TIA sunt prezentate în Caseta 26.32. Hemipareza și afazia sunt cele mai frecvente.

Amauroza fugace

Aceasta este o pierdere bruscă tranzitorie a vederii la un ochi. Când se datorează trecerii
embolilor prin arterele retiniene, embolul este uneori vizibil printr-un oftalmoscop în timpul unui
atac (placa Hollenhorst). Un TIA care cauzează un episod de amauroză fugax este adesea prima
dovadă clinică a stenozei arterei carotide interne (ACI) - un semn de avertizare a accidentului
vascular cerebral incipient pe teritoriul ACI.

Diagnostic

Diagnosticul TIA se bazează adesea exclusiv pe descrierea sa. Este neobișnuit să asistăm
la un atac, deoarece acestea sunt atât de scurte. Conștiența este de obicei păstrată în TIA. Pot
exista dovezi clinice ale unei surse embolice, cum ar fi:

• Prezența unui suflu la nivelul arterei carotide (stenoză)

• Fibrilație atrială sau alte aritmii
• Boală cardiacă valvulară / endocardită
• Infarct miocardic recent

O condiție subiacentă poate fi evidentă:

• Aterom
• HTA
 • Hipotensiune ortostatică
• Bradicardie sau debit cardiac scăzut
• DZ
• Rareori: arterită, policitemie, neurosifilis, HIV
• Sindromul antifosfolipidic (vezi pag. 459).

Diagnostic diferențial

De obicei TIA se pot distinge de alte episoade tranzitorii pe baza trăsăturilor clinice (vezi
p. 857). Ocazional, evenimentele identice cu AIT sunt produse de leziuni de masă. Epilepsia
focală este de obicei recunoscută prin trăsăturile sale pozitive (de exemplu, scuturarea
membrelor și pierderea cunoștinței) și progresia în câteva minute. Într-un AIT, mișcările
involuntare ale membrelor apar ocazional - AIT cu tremurul membrelor - și sunt patognomonice
pentru stenoza carotidiană severă care provoacă hipoperfuzie cerebrală focală tranzitorie.
Angiopatia amiloidă cerebrală poate provoca evenimente asemănătoare AIT; identificarea
imagistică este necesară, deoarece terapia antiplachetară este contraindicată.

Migrena cu aură care cauzează pierderea viziunii sau disfazie, în special atunci când
apare fără cefalee ulterioară la persoanele în vârstă, cauzează adesea dificultăți de diagnostic.
Cefaleea, frecventă dar nu constantă în migrenă, este rară în AIT. Fenomenele vizuale pozitive,
precum flash-urile luminoase, care sunt tipice pentru migrenă, nu sunt observate în AIT.
Debutul și evoluția simptomelor sunt de obicei mai lente în migrena cu aură decât în AIT
(minute mai degrabă decât secunde). Slăbiciunea membrelor este rareori cauzată de migrenă.

Prognostic

Studiile prospective arată că la 5 ani după un singur AIT tromboembolic:

• 30% au suferit un accident vascular cerebral, o treime dintre acestea în primul an

• 15% au suferit un infarct miocardic.

AIT din circulația cerebrală anterioară au un prognostic mai grav decât cele din circulația
posterioară (vezi Caseta 26.32).

Scorul ABCD2 (Caseta 26.33) a fost folosit până recent pentru a stratifica riscul de
accident vascular cerebral în primele 2 zile. Acum toți pacienții cu un eveniment suspectat de
AIT ar trebui să fie direcționați către o clinică de AIT și să fie consultați, investigați și gestionați
în termen de 24 de ore.

Investigațiile ar trebui să includă ecografie Doppler a arterelor carotide interne, ecografie

cardiacă, EKG și monitorizare Holter 24 de ore, RMN cerebral și angiografie CT sau RM.
Tratamentul este medicamentos (vezi p. 843) și intervenție chirurgicală, dacă este cazul (p. 844).
Chirurgia sau stentarea stenozei carotidiene simptomatice de grad înalt ar trebui să aibă loc în
decurs de o săptămână de la producerea AIT (p. 838).

Infarctul cerebral

Infarctul cerebral tromboembolic major cauzează de obicei un accident vascular cerebral

evident. Tabloul clinic este, prin urmare, foarte variabil, în funcție de locul și amploarea
infarctului.

După ocluzia vaselor, apare ischemia cerebrală, cu insuficiență neuronală electrică care
provoacă simptome, urmată de infarct și moarte celulară. Regiunea infarctată este înconjurată de
o zonă ischemică edematoasă care nu funcționează, dar este structural intactă. Aceasta este
penumbra ischemică, care este detectată la RMN și poate recâștiga funcția după revascularizare.

În zona ischemică, hipoxia duce la leziuni neuronale. Există o scădere a ATP cu

eliberarea de glutamat, care deschide canalele de calciu cu eliberarea de radicali liberi. Aceste
modificări duc la leziuni inflamatorii, necroză și moarte celulară apoptotică.

Trăsături clinice

Un debut acut (peste câteva minute) al simptomelor „negative” care indică deficite focale
în funcția creierului, cum ar fi slăbiciunea, pierderea senzorială, disfazia și pierderea vizuală,
sunt trăsăturile caracteristice definitorii ale accidentului vascular cerebral ischemic. Tabloul
clinic exact depinde de teritoriul vascular afectat.

Infarctele circulației anterioare

Acestea includ infarctele din teritoriile irigate de arterele carotide interne, cerebrale medii
(ACM), cerebrale anterioare (ACA) și oftalmice. Ocluzia completă a ACM are ca rezultat un
accident vascular cerebral devastator cu hemiplegie contralaterală și paralizie facială, pierderi
hemisenzoriale și sindroame de neglijare hemispațială (lob parietal - sever dacă este afectată
partea nedominantă), deviație oculară spre partea afectată (câmpuri vizuale frontale), afazie
(leziuni ale emisferei dominante) și hemianopie. Edemul cerebral al țesutului infarctat duce la un
risc ridicat de deces din cauza infarctului malign din teritoriul ACM. S-a demonstrat că
craniectomia decompresivă (fig. 26.34) efectuată în primele 48 de ore reduce mortalitatea și
îmbunătățește ușor dizabilitatea severă pe termen lung.

O imagine similară cu accidentul vascular cerebral din teritoriul ACM este cauzată de
ocluzia arterei carotide interne, deși circulația colaterală poate reduce dimensiunea infarctului
(vezi Fig. 26.31). Ocluziile ramurilor ACM produc fragmente din imaginea descrisă mai sus,
cum ar fi hemipareza, monopareza și afazia. Ocluzia arterelor perforante lenticulostriate (sau
ocluzia ACM cu circulație colaterală care protejează cortexul) provoacă infarctul structurilor
subcorticale profunde, cum ar fi capsula internă, rezultând hemiplegie și deficite hemisenzoriale.
Infarctele ACA sunt semnificativ mai puțin frecvente decât infarctele ACM și produc de obicei
hemipareză care afectează membrul inferior mai mult decât cel superior și deficite ale lobului
frontal, cum ar fi apatia sau apraxia.

Infarctele circulației posterioare

• Infarctul de trunchi cerebral determină semne complexe, în funcție de relația infarctului

cu nucleii nervului cranian, tracturile lungi și conexiunile trunchiului cerebral (Caseta
26.34).
• Sindromul medular lateral (sindromul Wallenberg) este un sindrom vascular comun al
trunchiului cerebral care se prezintă ca vertij acut cu semne cerebeloase și alte semne,
inclusiv sindromul Horner (Caseta 26.35 și Fig. 26.35). Urmează tromboembolismului în
artera cerebelară inferioară posterioară (PICA) sau ramurile acesteia, tromboembolismul
sau disecția arterei vertebrale.
• Infarctele cerebeloase apar izolat sau ca parte a unui sindrom de trunchi cerebral mai
extins. Edemul cerebelului poate provoca compresia trunchiului cerebral și comă sau
hidrocefalie obstructivă care necesită intervenții chirurgicale decompresive.
• Tromboza arterei bazilare este mai frecventă decât embolia. Tabloul clinic depinde de
nivelul ocluziei și de ramurile afectate. Leziunile înalte provoacă infarctul
mezencefalului, incluzând coma și sindromul ”locked-in” (vezi p. 832) sau partea
superioară a sindromului bazilar, când artera cerebrală posterioară (PCA) este de
asemenea afectată, provocând infarcte devastatoare ale mezencefalului, lobului occipital
talamic.

Infarctele arterei cerebrale posterioare sunt de obicei embolice. Hemianopia omonimă

rezultă din leziuni unilaterale, iar orbire de natură corticală (sindromul Anton) din leziuni
bilaterale (vezi Fig. 26.33 și p. 807). Sindroamele de neglijare spațială și agnoziile vizuale sunt
asociate cu implicarea mai multor zone de asociere vizuală anterioară. ACP furnizează talamusul
și lobul temporal posteromedial și infarctul acestor structuri provoacă confuzie sau afectarea
memoriei.

Infarctele lacunare

Lacunele sunt infarcte mici (<1,5 cm3) observate la RMN sau postmortem.
Hipertensiunea este factorul de risc major. Accidente vasculare cerebrale fără caracteristici
corticale, cum ar fi AVC pur motor, AVC pur senzorial, ataxie unilaterală cu apariție bruscă și
disartrie bruscă cu mâna stângace, sunt sindroame lacunare tipice. Infarctul lacunar este adesea
lipsit de simptome.

Demența multi-infarct (demența vasculară)

Lacunele multiple sau infarctele mai mari cauzează pierderi intelectuale generalizate
observate în boala cerebrovasculară avansată. În stadiile târzii, apare demența (vezi p. 883),
paralizie pseudobulbară și un mers târșâit - marche à petits pas (pași mici), uneori numit
parkinsonism aterosclerotic. Boala Binswanger este un termen pentru diminuarea difuză a
substanței albe cerebrale, de obicei cu demență, episoade TIA și de accident vascular cerebral la
pacienții hipertensivi (modificările fiind observate la imagistică / autopsie).

Infarctele din zona de graniță

Hipoperfuzia cerebrală severă, cum ar fi hipotensiunea arterială după un stop cardiac sau
în urma operației de bypass, provoacă ischemie în zonele de graniță dintre zonele furnizate de
arterele cerebrale anterioare, medii și posterioare (care afectează cortexul occipitoparietal,
hipocampul și căile motorii). Modelele complexe de pierdere a vederii (de exemplu sindromul
Balint), pierderea memoriei, afectarea intelectului și uneori deficitele motorii sunt tipice. O stare
vegetativă sau o stare minim conștientă poate rezulta din encefalopatia hipoxic-ischemică severă
după hipoperfuzia cerebrală prelungită (vezi p. 836).

Investigații în AVC

Scopul investigațiilor în accidentul vascular cerebral este:

• Confirmarea diagnosticului clinic, distingerea între hemoragie și infarctul tromboembolic

și excluderea altor cauze care pot mima un accident vascular cerebral, de ex. tumoră.
• Identificarea cauzelor care stau la baza AVC în scopul prevenirii secundare și identificării
altor cauze care pot mima un accident vascular cerebral.

Investigațiile privind AVC tromboembolic și TIA sunt enumerate în caseta 26.36.

Neuroimagistica

• CT va demonstra imediat hemoragia, dar infarctul cerebral nu este adesea detectat în faza
acută sau se observă doar modificări subtile (Fig. 26.36A). Repetarea CT la 24-48 de ore
poate fi utilă.
• RMN este mai sensibil decât CT pentru detectarea modificărilor timpurii ale infarctului
(secvențe de difuzie, DWI; Fig. 26.36B) și pentru infarctele mici (Fig. 26.37). RMN
demonstrează, de asemenea, în mod clar amploarea și anatomia unui infarct și prezintă
existența infarctelor simultane silențioase care indică o cauză embolică. RMN poate
ajuta, de asemenea, la identificarea cauzei de bază, de ex disecția arterială folosind
secvențe specifice pentru a arăta lumenul fals (semnul semilunei) sau infarctele corticale
venoase. Multe imitații ale accidentului vascular cerebral, cum ar fi demielinizarea, sunt
observate pe RMN, dar nu pe CT. Din aceste motive, RMN este utilizat din ce în ce mai
mult în evaluarea de rutină a accidentului vascular cerebral și este esențial la pacienții
mai tineri sau la cei la care cauza este incertă.
• Imagistica vasculară prin Doppler carotidian în 24 de ore este esențială pentru
identificarea stenozei carotidiene simptomatice de grad înalt care necesită intervenție
chirurgicală. Angiografia CT sau RM este acum utilizată pe scară largă pentru a corobora
 rezultatele Doppler, pentru a identifica stenozele arteriale din circulația posterioară sau a
vaselor intracraniene care nu sunt vizibile pe Doppler și, de asemenea, pentru a identifica
disecția arterială și tromboza sinusului venos. Angiografia cu cateter este rareori
necesară după un accident vascular cerebral ischemic.

Investigații cardiace

Identificarea unei surse cardioembolice a accidentului vascular cerebral, în principal

fibrilația atrială, se realizează prin electrocardiografie (EKG) sau monitorizare Holter EKG de 24
de ore. Alte cauze, cum ar fi boala valvelor cardiace, foramenul oval patent sau tromb mural,
necesită ecocardiografie transtoracică sau transoesofagiană la pacienți selectați. Cercetări recente
au arătat că monitorizarea cardiacă prelungită (de exemplu, cu un loop recorder implantabil)
demonstrează fibrilație atrială paroxistică la o minoritate semnificativă de persoane cu accident
vascular cerebral de cauză necunoscută.

Alte investigații

La pacienții tineri cu accident vascular cerebral sau la acei indivizi în care nu există
dovezi de ateroscleroză sau prezența unei surse embolice, pot fi necesare mai multe investigații
de specialitate pentru a căuta o cauză vasculitică, inflamatorie, infecțioasă, metabolică sau
genetică subiacentă (vezi Caseta 26.36).

Accidentul vascular cerebral acut: îngrijire imediată și tromboliză

(A se vedea caseta 26.37.) Accidentul vascular cerebral este o urgență medicală.

Paramedicii și membrii publicului sunt încurajați să pună diagnosticul de accident vascular
cerebral pe baza unui istoric și a unei examinări simple - FAST:

F (Face dropping) – apariția bruscă a unei slăbiciuni la nivelul feței. Fața este căzută,
asimetrică.

A (Arm weakness) – slăbiciunea bruscă resimțită la nivelul unui braț sau al ambelor
brațe.

S (Speech difficulty) – dificultăți în vorbire sau afazie

T (Time) – cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât mai bine

În timpul evaluării inițiale, este esențială atenția imediată, continuă și meticuloasă asupra
căilor respiratorii, a tensiunii arteriale și a deglutiției. Managementul pacienților inconștienți sau
stuporoși este prezentat la pagina 832.
Tromboliza

Tromboliza crește semnificativ șansele de a nu avea dizabilități sau prezența unor

dizabilități minime după un accident vascular cerebral, prin reducerea dimensiunii infarctului
(figurile 26.38 și 26.39; caseta 26.38). Tratamentul timpuriu în intervalul de timp de 4,5 ore
îmbunătățește semnificativ rezultatul, deci fiecare minut contează. Aproximativ 10% dintre
pacienți sunt potențiali candidați la tromboliză, majoritatea fiind excluși din cauza prezentării
tardive în afara intervalului de timp pentru tratament. Două studii recente au arătat beneficii, cu o
rată scăzută de complicații, cu terapia endovasculară (de obicei efectuată cu stenturi
recuperabile) după terapia cu Alteplaza. În ambele studii, au fost selectați pacienții cu ocluzie a
vasului proximal și țesut cerebral recuperabil, rezultând o funcție îmbunătățită și mortalitate
redusă după tratament.

Într-o meta-analiză recentă a cinci studii, s-a demonstrat că trombectomia endovasculară

prezintă beneficii la majoritatea pacienților cu un accident vascular cerebral acut cauzat de
ocluzia circulației anterioare proximale. În prezent, trombectomia se efectuează în mod obișnuit
pentru cazurile selectate într-un număr de centre.

Terapia antiplachetară și anticoagulantă

Aspirina în doze mari (300 mg) se începe la 24 de ore după tromboliză sau imediat ce
hemoragia este exclusă dacă tromboliza este contraindicată și se continuă timp de 2 săptămâni
înainte de a se trece la clopidogrel. Numărul necesar pentru tratament (NNT) pentru a preveni un
accident vascular cerebral este de 100.

Anticoagulantele sunt inițiate pentru accidentul vascular cerebral cardioembolic asociat

cu fibrilația atrială, de obicei după 2 săptămâni, pentru a reduce riscul de transformare
hemoragică acută a infarctelor (NNT = 12). Pentru disecția arterială, riscul de AVC embolic
recurent de la locul disecției este considerat a fi suficient de mare pentru a justifica
anticoagularea imediată sau terapia antiplachetară, deși lipsesc dovezile studiilor controlate.
Tromboza sinusului venos sau a venelor corticale care provoacă AVC este, de asemenea, tratată
cu anticoagulante. În plus față de warfarină pentru anticoagulare orală, sunt disponibile acum
anticoagulante orale directe (DOAC; vezi p. 1061) care inhibă factorul Xa sau trombina. Ele au
avantajul asupra warfarinei a unui indice terapeutic mai larg, cu o rată mai mică de hemoragie,
fără necesitate de monitorizare și cu puține interacțiuni medicamentoase.

Craniectomia decompresivă

Craniectomia decompresivă trebuie efectuată în 48 de ore în accidentele vasculare

cerebrale ale ACM care provoacă infarctul a mai mult de 50% din teritoriul ACM, pentru a
preveni hernierea și a îmbunătăți rezultatul pe termen lung (vezi p. 840).
Unitățile de AVC

Internarea directă într-o unitate specializată în AVC s-a dovedit a fi una dintre cele mai
eficiente intervenții în accidentul vascular cerebral acut, salvarea de vieți și reducerea
invalidității pe termen lung. Echipe multidisciplinare specializate și protocoale clare ale
aspectelor de îngrijire, cum ar fi evaluarea deglutiției, prevenirea tromboembolismului,
tratamentul infecțiilor, managementul hiperglicemiei și a altor complicații medicale,
îmbunătățesc calitatea și consistența îngrijirii și, astfel, rezultatele. Mobilizarea timpurie și
accesul la fizioterapie, terapie ocupațională și logopedie, precum și inițierea prevenției secundare
și educarea pacientului, sunt la fel de necesare. Externarea susținută timpurie și evaluarea
nevoilor de reabilitare sunt, de asemenea, mai bine coordonate într-o unitate de AVC decât pe o
secție generală.

Intervenții de prevenție secundară

Terapia antihipertensivă

Recunoașterea și controlul bun al tensiunii arteriale crescute sunt factorii principali în

prevenția primară și secundară a accidentului vascular cerebral. Hipertensiunea tranzitorie,
adesea observată după un AVC, de obicei nu necesită tratament, cu condiția ca presiunea
diastolică să nu crească peste 100 mmHg. Hipertensiunea arterială severă susținută are nevoie
de tratament după 72 de ore (vezi p. 1144); tensiunea arterială trebuie scăzută încet pentru a evita
orice cădere bruscă a perfuziei cerebrale.

Terapia de scădere a lipidelor

Statinele, de obicei atorvastatina 40 mg, trebuie oferite tuturor pacienților, cu excepția

cazului în care există o contraindicație, care vizează o valoare țintă a colesterolului total sub 4
mmol / L (lipoproteine cu densitate mică <2 mmol / L).

Modificarea stilului de viață și educație

Educația pacientului și a familiei este un aspect esențial al prevenției secundare. Încetarea

fumatului și oferirea de sfaturi cu privire la dietă, exerciții fizice, reducerea greutății și consumul
de alcool ar trebui să înceapă în secția de AVC și să continue după externare.

Intervenția chirurgicală și stentare pentru stenoza carotidă

Stenoza carotidiană simptomatică de grad înalt este asociată cu un risc semnificativ de

recurență a accidentului vascular cerebral în timpul săptămânilor care urmează după producerea
unui AIT sau a unui accident vascular cerebral. Endarterectomia carotidiană trebuie efectuată în
decurs de 2 săptămâni la pacienții cu stenoză de 70-99% pe partea afectată, cu condiția ca
accidentul vascular cerebral inițial să nu fi fost grav invalidant. O a doua modalitate imagistică,
cum ar fi angiografia CT, ar trebui efectuată pentru a confirma rezultatele studiilor Doppler.
Pentru pacienții cu stenoză simptomatică moderată (50–69%), intervenția oferă un beneficiu
modest asupra riscului de accident vascular cerebral de 3% asociat cu procedura în sine.
Stentarea carotidiană este o alternativă la intervenția chirurgicală la unii pacienți (riscul major de
AVC este același pentru intervenția chirurgicală și stentare, dar șansa de a face un accident
vascular cerebral minor care nu este invalidant este mai mare pentru stentare).

Recurgerea la intervenția chirurgicală în stenoza asimptomatică este discutabilă. Pacienții

cu stenoză de 70-99% pot avea o reducere modestă a riscului de AVC la 5 ani, dar stenoza
moderată trebuie tratată în mod conservator. Screening-ul indivizilor asimptomatici pentru
stenoza carotidiană nu este util. Ocluzia carotidiană este tratată întotdeauna în mod conservator
(nu există riscul de embolizare distală).

AVC la vârstnici

Tromboliza nu este contraindicată. Vârsta nu reprezintă un obstacol în calea recuperării;

pacienții vârstnici beneficiază de o reabilitare bună. A se lua în considerare izolarea socială,
deteriorarea cognitivă preexistentă, nutriția și îngrijirea pielii și a sfincterelor și reevaluați
deglutiția. Endarterectomia carotidiană peste 75 de ani conferă o reducere mai mare a riscului
decât la pacienții mai tineri.

Reabilitarea: abordare multidisciplinară

Fizioterapia are o valoare deosebită în primele câteva săptămâni după AVC pentru
ameliorarea spasticității, prevenirea contracturilor și învățarea pacienților să folosească cadrele
de mers pe jos. Beneficiile fizioterapiei pentru un rezultat pe termen lung sunt încă
necorespunzător cercetate. Baclofenul și / sau toxina botulinică sunt uneori de ajutor în
gestionarea spasticității severe.

Terapeuții de vorbire și limbaj (logopedie) au o înțelegere vitală a problemelor și

frustrării pacienților afazici. Recuperarea vorbirii este în general accelerată de conversație. Dacă
deglutiția este nesigură din cauza riscului de aspirație, va fi nevoie fie de hrănire nazogastrică, fie
de gastrostomie percutanată. Video-fluoroscopia în timp ce pacientul încearcă să înghite este
utilă.

Fizioterapia, terapia ocupațională și terapia vorbirii au un rol vital în evaluarea și

facilitarea viitoarei căi de îngrijire. Accidentul vascular cerebral este frecvent devastator și, în
special în timpul vieții profesionale, modifică radical viața pacientului. Mulți devin șomeri, își
pierd independența și au probleme financiare. Pierderea stimei de sine face ca depresia să fie
frecventă.

La domiciliu, pot fi necesare ajutoare și modificări: mânere pentru scări și baie, toalete
portabile, elevatoare, plăci de transfer, scaune cu rotile, trepiede, lifturi pentru scări, jaluzele
electrice și sisteme modificate de dormit, bucătărie, trepte, pardoseală și uși. Este esențială
legătura între echipele spitalicești și de îngrijire comunitară și medicul de familie.

Prognostic

Aproximativ 25% dintre pacienți mor în decurs de 2 ani de la AVC, aproape 10% în
prima lună (vezi Fig. 26.39). Această mortalitate timpurie este mai mare după hemoragia
intracraniană decât după un AVC ischemic. Rezultatul slab este probabil atunci când există
comă, un defect de deviere al globilor oculari, care deviază conjugat și hemiplegie. Multe
complicații, cum ar fi aspirația sau ulcerele de presiune, pot fi prevenite, în special la vârstnici.
Asistența coordonată reduce decesele.

Accidentele vasculare cerebrale recurente sunt, totuși, frecvente (10% în primul an) și
mulți pacienți mor ulterior din cauza infarctului miocardic. Dintre supraviețuitorii inițiali ai
accidentului vascular cerebral, aproximativ 30-40% rămân în viață la 3 ani.

După un AVC urmează de obicei o îmbunătățire treptată, cu un platou în recuperare după

12 luni. O treime din supraviețuitori revin la mobilitate independentă și o treime au dizabilități
care necesită îngrijire instituțională.

HEMORAGIA INTRACRANIANĂ
Cuprinde:

• Hemoragia intracerebrală și cerebeloasă

• Hemoragie subarahnoidiană
• Hemoragie / hematom subdural și extradural

Hemoragia intracerebrală

Etiologie

Hemoragia intracerebrală provoacă aproximativ 10% din AVC. Este asociată cu o

mortalitate mai mare decât accidentul vascular cerebral ischemic (până la 50%). Un hematom
mare poate acționa ca o leziune care ocupă spațiul, provocând creșterea presiunii intracraniene cu
deplasarea și hernierea creierului. Etiologia include:

• Hipertensiune. Ruptura microanevrismelor (anevrisme Charcot– Bouchard, cu diametrul

de 0,8–1,0 mm) și degenerarea arterelor mici, profunde, penetrante sunt principalele
patologii. O astfel de hemoragie este de obicei masivă, adesea fatală și apare în
hipertensiunea cronică și în locuri bine definite: ganglioni bazali, nucleul pontin, cerebel
și substanță albă subcorticală. Medicamentele vasopresoare, cum ar fi cocaina, pot
 provoca hemoragii. Alcoolul este, de asemenea, un factor de risc (probabil ca urmare a
afectării coagulării /funcției trombocitelor).
• Angiopatie amiloidă cerebrală (CAA). Depunerea β-amiloidului în pereții arterelor
mici și mijlocii la pacienții normotensivi, în special peste 60 de ani, provoacă hemoragii
lobare intracerebrale (în special posterioare, adică lobii occipitali / parietali), care este
adesea recurentă. CAA este asociată cu anumite genotipuri ale apolipoproteinei E (E2) și
este mai frecvent la pacienții cu boala Alzheimer. Microsângerările cerebrale sunt de
obicei observate pe secvențele RMN sensibile la depunerea de haemosiderină. CAA
poate provoca ocazional simptome neurologice tranzitorii asemănătoare AIT.
• Cauze secundare. Malformațiile arteriovenoase, cavernoamele, anevrismele și tromboza
venoasă durală provoacă în jur de 20% din hemoragiile intracerebrale. Coagulopatiile,
anticoagulantele și tromboliza pot provoca hemoragii. Transformarea hemoragică a unui
infarct ischemic mare se poate prezenta uneori ca hemoragie.

Trăsături clinice și investigații

La patul pacientului, nu există o modalitate complet fiabilă de a distinge între o

hemoragie și un infarct ischemic. Hemoragia intracerebrală este mai des asociată cu cefalee
severă sau comă. La pacienții tratați cu anticoagulante orale trebuie suspectată o hemoragie, cu
excepția cazului în care se dovedește contrariul.

Hemoragia cerebrală este observată imediat pe imagistica CT (comparați infarctul; vezi p.

843) ca sânge intraparenchimal, intraventricular sau subarahnoidian. RMN de rutină nu poate
identifica în mod fiabil o mică hemoragie acută în primele ore. RMN și angiografia RM este
necesară pentru a identifica malformațiile vasculare subiacente, cum ar fi AVM sau anevrismele.
Angiografia cu cateter poate fi necesară la pacienții selectați fără factori de risc evidenți sau fără
o cauză subiacentă identificată pe imagistică.

Managementul AVC hemoragic

Medical

Tratamentul trebuie efectuat într-o unitate specializată în AVC sau într-o unitate de
terapie intensivă neurologică. Monitorizarea frecventă a GCS și a semnelor neurologice este
esențială, deoarece poate fi necesară intervenția neurochirurgicală. Medicamentele antiplachetare
sunt, desigur, contraindicate. Anticoagularea trebuie inversată rapid acolo unde este posibil
(pentru pacienții tratați cu warfarină administrați intravenos vitamina K și concentrate de factori
de coagulare). Este vitală controlarea hipertensiunii prin administrarea de medicamente
intravenoase în secția de terapie intensivă pentru tensiunea arterială sistolică mai mare de 180
mmHg. Pot fi necesare măsuri pentru reducerea presiunii intracraniene, inclusiv ventilație
mecanică și manitol. Administrarea factorului VII activat recombinant poate preveni
expansiunea hematomului, dar încă nu s-a demonstrat că îmbunătățește rezultatul.
Chirurgical

Hematomele cerebeloase pot provoca hidrocefalie obstructivă sau comă din cauza
compresiei trunchiului cerebral; evacuarea neurochirurgicală urgentă a cheagurilor salvează viața
(și este necesară în cazul în care hematomul este > 3 cm sau pacientul este somnolent sau se
deteriorează). Rolul decompresiei chirurgicale în sângerările necerebeloase este mai puțin clar și
legătura cu neurochirurgii este vitală. Utilizarea tehnicilor chirurgicale minim invazive pentru
evacuarea hematoamelor este un domeniu de cercetare activ. Plasarea unui sistem de drenaj
ventricular extern este necesară dacă se dezvoltă hidrocefalie obstructivă; de exemplu, în
extinderea hemoragiei în sistemul ventricular.

Hemoragia subarahnoidiană

Hemoragia subarahnoidiană (SAH) înseamnă sângerare arterială spontană în spațiul

subarahnoidian și este de obicei ușor recunoscută clinic din cauza debutului său dramatic. SAH
reprezintă aproximativ 5% din accidentele vasculare cerebrale și are o incidență anuală de 6 la
100 000.

Etiologie

Cauzele SAH sunt prezentate în Caseta 26.39; este neobișnuit să se găsească vreo boală
care să contribuie la producerea SAH.

Anevrisme saculare (”berry”)

Anevrismele saculare (Fig. 26.40) se dezvoltă la nivelul cercului Willis și în arterele

adiacente. Locurile comune sunt la joncțiunile arteriale:

• Între artera comunicantă posterioară și artera carotidă internă - anevrismul arterei

comunicante posterioare.
• Între artera comunicantă anterioară și artera cerebrală anterioară - anevrismul arterei
comunicante anterioare și arterei cerebrale anterioare.
• La trifurcația sau bifurcația arterei cerebrale medii - anevrismul arterei cerebrale medii.

Alte locuri de anevrism sunt pe arterele bazilare, arterele cerebeloase postero-inferioare,

arterele carotide interne intracavernoase și artere oftalmice. Anevrismele saculare sunt o
constatare incidentală la 1% din autopsii și pot fi multiple.

Anevrismele provoacă simptome fie prin ruptură spontană, când de obicei nu există
istoric precedent, fie prin presiune directă asupra structurilor înconjurătoare; de exemplu, un
anevrism al arterelor comunicante posterioare care nu s-a rupt, dar care crește este cea mai
frecventă cauză a unei paralizii nervoase dureroase al nervului III (vezi p. 813).
Malformații arterio-venoase

Malformația arterio-venoasă (MAV) este o malformație a dezvoltării vasculare, adesea cu

existența unei fistule între sistemele arteriale și venoase, provocând un flux mare prin MAV și
arterializarea la presiune înaltă a venelor drenante. O MAV apare de obicei în urma unei
hemoragii intracerebrale spontane sau a unei crize convulsive, de multe ori focală la debut.
Riscul unei prime hemoragii într-o MAV nerupte (20% letal și 30% rezultând în incapacitate
permanentă) este de aproximativ 2-3% pe an. Odată ce o MAV a provocat o hemoragie, riscul
reapariției sângerărilor este crescut la aproximativ 10% pe an. MAV-urile pot fi ablate cu
tratament endovascular (injecția prin cateter de lipici în nidus, de obicei), microchirurgie sau
radioterapie stereotactică O abordare multidisciplinară cu un neurolog, neuroradiolog
intervenționist și neurochirurg este necesară pentru a decide opțiunile de tratament. Nu există un
consens clar cu privire la cea mai bună modalitate de tratament sau, într-adevăr, dacă riscul
considerabil de intervenție este mai mic decât cu o abordare conservatoare.

Hemangioamele cavernoase (cavernoamele) sunt frecvente (prevalență de 0,1-0,5%) și

constau dintr-un ghem de vase dilatate cu presiune scăzută, fără o arteră majoră de hrănire; sunt
frecvent fără simptome (Fig. 26.41) și văzute întâmplător pe imagistică. Cavernoamele multiple
au adesea o bază genetică. Cavernomele pot provoca convulsii. Pot apărea hemoragii mici, dar
sunt de obicei sângerări cu presiune scăzută și rareori provoacă deficite severe. Rezecția
chirurgicală este rareori necesară, cu excepția cazului în care cavernomul se mărește treptat sau
provoacă simptome neurologice semnificative.

Trăsături clinice ale hemoragiei subarahnoidiene

Apariția bruscă a unei dureri de cap, foarte severă, adesea occipitală (timpul mediu până
la durerea maximă 3 minute). Cefaleea este de obicei urmată de vărsături și adesea de comă și
deces. Supraviețuitorii SAH pot rămâne comatoși sau somnolenți ore, zile sau mai mult. SAH
este un posibil diagnostic în orice durere de cap bruscă.

În urma unei SAH majore, rămâne o rigiditate a gâtului și un semn Kernig pozitiv.
Papiloedemul este uneori prezent, cu hemoragie retiniană și / sau subhialoidă (urmărire sub
membrana hialoidă a retinei). Sângerările minore provoacă puține semne, dar aproape invariabil
provoacă cefalee (aproximativ 17% dintre pacienți au „sângerări santinelă” mici în săptămânile
dinaintea prezentării cu SAH).

Investigații

Imagistica CT este investigația imediată (Fig. 26.42). Sângele subarahnoidian și / sau

intraventricular este de obicei observat (sensibilitatea CT la detectarea sângelui subarahnoidian
este de 95% în 24 de ore de la debut, dar mult mai mică în zilele următoare). Puncția lombară nu
este necesară dacă SAH este confirmată prin CT, dar trebuie efectuată dacă rămâne suspiciunea
de SAH. LCR devine galben (xantocromic) în decurs de 12 ore de la SAH și rămâne detectabil
timp de 2 săptămâni. Inspecția vizuală a supernatantului LCR-ului este de obicei suficient de
fiabilă pentru diagnostic. Spectrofotometria pentru estimarea în LCR a bilirubinei eliberate din
celulele lizate este utilizată pentru a defini cu certitudine SAH. Angiografia CT sau angiografia
cu cateter pentru a identifica anevrismul sau altă sursă de sângerare se efectuează la pacienții
potențial apți pentru intervenții chirurgicale. La unele persoane, nu se găsește nici un anevrism
sau o altă sursă de sângerare, în ciuda unui SAH definit.

Diagnostic diferențial

SAH trebuie diferențiată de migrenă. Acest lucru este uneori dificil, dar un timp scurt
până la intensitatea maximă a cefaleei și prezența rigidității gâtului indică de obicei SAH.
Cefaleea de tip ”lovitură de trăsnet” (thunderclap) este utilizată (confuz) pentru a descrie fie
SAH, fie o durere de cap bruscă (benignă) pentru care nu se găsește niciodată o cauză. Sindromul
de vasoconstricție cerebrală segmentară reversibilă (sindromul Call-Fleming) prezintă cefalee tip
”thunderclap”. Meningita bacteriană acută cauzează ocazional o durere de cap foarte bruscă,
atunci când un microabces meningeal se rupe; SAH apare ocazional la debutul meningitei
bacteriene acute. Disecția arterială cervicală se poate prezenta cu o cefalee bruscă.

Complicații

Sângele din spațiul subarahnoidian poate duce la hidrocefalie obstructivă, observată la

CT. Hidrocefalia poate fi asimptomatică, dar poate determina o deteriorare conștienței în urma
SAH. Drenajul poate fi necesar. Spasmul arterial (vizibil pe angiografie și o cauză de comă sau
hemipareză) este o complicație gravă a SAH și o caracteristică de prognostic slab.

Management

Tratamentul imediat al SAH implică repaus la pat și măsuri de susținere. Hipertensiunea

trebuie controlată. Nimodipina, un blocant al canalelor de calciu administrat timp de 3
săptămâni, reduce mortalitatea.

Toate cazurile de SAH trebuie discutate urgent cu un centru de neurochirurgie. Aproape

jumătate din cazurile de SAH fie decedează, fie sunt în stare moribundă înainte de a ajunge la
spital. Dintre restul, încă 10-20% resângerează și decedează în câteva săptămâni. Eșecul
diagnosticării SAH - de exemplu, confundarea SAH cu migrena - contribuie la această
mortalitate.

Acolo unde angiografia demonstrează un anevrism (cauza marii majorității a SAH),

tratamentul endovascular prin plasarea bobinelor de platină printr-un cateter în sacul
anevrismului, pentru a promova tromboza și ablația anevrismului, este acum tratamentul de
primă linie. Această tehnică are o rată de complicație mai mică decât intervenția chirurgicală, dar
este încă necesară cliparea chirurgicală a anevrismului în unele cazuri selectate. Pentru
anevrismele asimptomatice (nerupte) cu diametrul de peste 8 mm, riscul tratamentului este mai
mic decât riscul de hemoragie dacă nu este tratat. Pacienții care rămân în comă sau care au
deficite severe persistente după SAH au un prognostic slab.

Sângerările subdurale și extradurale

Aceste condiții pot provoca decesul în urma traumatismelor craniene, cu excepția cazului
în care sunt tratate cu promptitudine.

Hematomul subdural

Hematom subdural (SDH) înseamnă acumularea de sânge în spațiul subdural după

ruperea unei vene. Acesta are loc de obicei în urma unui traumatism cranian, uneori unul banal.
Intervalul dintre leziuni și simptome poate fi de câteva zile sau se poate extinde la săptămâni sau
luni. SDH cronică, aparent spontană este frecventă la vârstnici și apare și la cei tratați cu
anticoagulante.

Cefalee, somnolența și confuzia sunt frecvente; simptomele sunt indolente și pot fluctua.
Se dezvoltă deficite focale, cum ar fi hemipareza sau pierderea senzorială. Ocazional apare
epilepsia. Poate să apară stupoare, comă și hernierea creierului prin foramen magnum.

Hemoragia extradurală

Hemoragia extradurală (EDH) are loc de obicei în urma unei fracturi liniare a bolții
craniene care determină ruptura unei ramuri a arterei meningeale medii. Sângele extradural se
acumulează rapid în câteva minute sau ore. O imagine caracteristică este cea a unei leziuni a
capului cu pierderea de scurtă durată a conștienței, urmată de îmbunătățire (intervalul lucid).
Pacientul devine apoi stuporos; pupila ipsilaterală este dilatată și pacientul prezintă hemipareză
controlaterală, cu hernierea transtentorială rapidă. În continuare apar: pupilele bilaterale fixe,
dilatate, tetraplegia și stopul respirator. Un SDH progresiv acut se prezintă în mod similar.

Management

Posibile sângerări extradurale sau subdurale necesită imagistică imediată. CT (Fig.

26.43A) este cea mai utilizată investigație datorită disponibilității sale imediate. RMN este mai
sensibil în detectarea hematoamelor mici. RMN ponderat T1 (Fig. 26.43B) prezintă imagini
luminoase datorită prezenței methemoglobinei.

EDH necesită neurochirurgie urgentă; dacă se efectuează devreme, perspectivele sunt

excelente. Când pacientul este departe de un neurochirurg, cum ar fi în timpul războiului sau pe
mare, drenajul prin trepanații ale craniului a salvat viața atunci când un EDH a fost diagnosticat
clinic.

Sângerările subdurale necesită, de obicei, o atenție mai mică, dar este necesară o legătură
neurochirurgicală strânsă. Chiar și colecțiile mari se pot rezolva spontan fără drenaj. Imagistica
regulată este necesară pentru a evalua progresul.
Tromboza venoasă corticală și tromboza sinusului venos dural

Trombozele venoase intracraniene sunt de obicei (> 50%) asociate cu un factor de risc
protrombotic, cum ar fi contraceptivele orale, sarcina, stările protrombotice genetice sau
dobândite și deshidratarea. Traumatismele craniene sunt, de asemenea, o cauză. Poate fi
prezentă o infecție, cum ar fi de la un sinus paranazal. Trombozele venoase pot apărea, de
asemenea, spontan.

Tromboza venoasă corticală

Infarctul venos duce la cefalee, semne focale (de exemplu hemipareză) și / sau convulsii.
Infarctul hemoragic cortical este prezentat pe RMN.

Tromboza sinusului venos dural

Tromboza sinusală cavernoasă provoacă dureri oculare, febră, proptoză și chemozis. Se

dezvoltă oftalmoplegia externă și internă cu papiloedem.

Tromboza sinusurilor venoase durale, cum ar fi atunci când sinusul sagital determină o
presiune intracraniană crescută, cu cefalee, papiloedem și frecvent convulsii, poate evolua spre
comă.

Management

RMN și venografia MR (MRV) prezintă sinusuri și / sau vene obstrucționate.

Tratamentul este inițial cu heparină, urmat de warfarină sau alte anticoagulante orale timp de 6
luni. Dacă este necesar se administrează anticonvulsivante.

INFECȚIILE SISTEMULUI NERVOS

Meningita

Meningita implică de obicei o infecție gravă a meningelui (caseta 26.55). Meningita

bacteriană este fatală dacă nu este tratată. Microorganismele ajung la meninge fie prin extensie
directă din urechi, nazofaringe, leziune craniană sau defect meningeal congenital, fie prin
răspândire în fluxul sanguin. Pacienții imunocompromiși prezintă riscul de infectare cu
organisme neobișnuite. Cauzele neinfecțioase ale inflamației meningeale includ meningita
malignă, medicamentele intratecale și sângele rezultat în urma hemoragiei subarahnoidiene.
Patologie

În meningita bacteriană acută, spațiul pia-arahnoid este congestionat cu

polimorfonucleare. Se formează un strat de puroi. Acesta se poate organiza pentru a forma
aderențe, provocând paralizii ale nervilor cranieni și hidrocefalie.

În infecția cronică (de exemplu, tuberculoza), creierul este acoperit de un exudat vâscos
cenușiu-verde cu numeroși tuberculi la nivelul meningelui. Aderențele sunt invariabile. Edemul
cerebral apare în orice meningită bacteriană.

În meningita virală există o reacție CSF inflamatorie predominant limfocitară fără

formare de puroi, polimorfonucleare sau aderențe; există puțin sau deloc edem cerebral, cu
excepția cazului în care se dezvoltă encefalită.

Trăsături clinice

Sindromul meningean

Aceasta este o triadă simplă: cefalee, rigiditate a gâtului și febră. Fotofobia și vărsăturile
sunt adesea prezente. În infecția bacteriană acută, există de obicei stări de rău intense, febră,
frisoane, cefalee severă, fotofobie și vărsături, care se dezvoltă în câteva ore sau minute.
Pacientul este iritabil și adesea preferă să stea liniștit. Rigiditatea gâtului și semnul Kernig
pozitiv apar de obicei în câteva ore.

În cazurile mai puțin severe (de exemplu, multe meningite virale), există semne
meningitice mai puțin proeminente. Cu toate acestea, infecția bacteriană poate fi, de asemenea,
indolentă, cu un debut înșelător ușor.

În meningita necomplicată, conștiința rămâne intactă, deși oricine cu febră mare poate
prezenta delir. Somnolența progresivă, semnele de lateralizare și leziuni ale nervului cranian
indică complicații precum tromboza sinusului venos (vezi p. 837), edem cerebral sever sau
hidrocefalie sau un diagnostic alternativ, cum ar fi abcesul cerebral (vezi p. 873) sau encefalită
(vezi p. 871).

Varietăți specifice de meningită

Indiciile clinice indică diagnosticul (Caseta 26.56). Dacă există acces la spațiul
subarahnoidian prin fractură de craniu (recentă sau veche) sau spina bifida ocultă, meningita
bacteriană poate fi recurentă, iar organismul infectant este de obicei pneumococ.

Meningita bacteriană acută

Debutul este de obicei brusc, cu frisoane și febră mare. Septicemia meningococică este
asociată cu o erupție peteșială, uneori difuz împrăștiate (Caseta 26.57 și Fig. 26.49). Meningita
poate face parte dintr-o septicemie meningococică generalizată cu șoc septic și infarcte vasculare
periferice (vezi p. 545). Șocul septicemic acut se poate dezvolta în orice meningită bacteriană.

Meningita virală

Aceasta este aproape întotdeauna o afecțiune benignă, autolimitantă, care durează 4-10
zile. Cefaleea poate dura câteva luni. Nu există sechele grave, cu excepția cazului în care este
prezentă o encefalită (vezi p. 871).

Meningita cronică (vezi mai jos)

Pentru discuții suplimentare despre meningita cronică, vezi mai târziu.

Diagnostic diferențial

Poate fi dificilă distincția între cefaleea bruscă din hemoragia subarahnoidiană, din
migrenă și din meningita acută. Meningita trebuie luată în considerare în mod serios la oricine
are cefalee și febră și în orice caz de apariție bruscă a cefaleei. Trebuie căutată rigiditatea gâtului;
deoarece aceasta s-ar putea să nu fie evidentă.

Meningita cronică seamănă uneori cu o leziune de masă intracraniană, cu cefalee,

epilepsie și semne focale. Malaria cerebrală poate imita meningita bacteriană.

Management

Recunoașterea și tratamentul imediat al meningitei bacteriene acute (a se vedea caseta

26.57) sunt vitale. Minutele salvează vieți. Meningita bacteriană are o mortalitate și o
morbiditate ridicate. Chiar și cu îngrijirea optimă, mortalitatea este de aproximativ 15%.
Următoarele se aplică pacienților adulți; managementul este similar la copii.

Când meningita meningococică este diagnosticată clinic prin erupția peteșială, trebuie
administrate imediat antibiotice intravenoase și trebuie recoltat sânge; puncția lombară nu este
necesară. În alte cauze ale meningitei, se efectuează o PL dacă nu există suspiciune clinică de
leziune în masă (vezi p. 830). Dacă aceasta din urmă este suspectată, trebuie efectuată o scanare
CT imediată, deoarece hernierea amigdalelor cerebeloase poate apărea în urma unei PL, dar
imagistica normală a creierului nu exclude presiunea intracraniană crescută și caracteristicile
clinice de presiune crescută contraindică PL. Modificările tipice ale LCR sunt prezentate în
Caseta 26.58. Presiunea LCR este caracteristic crescută.

Tratamentul antibiotic imediat în meningita bacteriană acută este prezentat în caseta

26.59. Tratamentul cu antibiotice trebuie continuat cel puțin 5 zile.

S-a demonstrat că administrarea imediată de steroizi adjuvanți în doze mari

(dexametazonă 0,6 mg / kg iv timp de 4 zile), cu sau înainte de prima doză de antibiotice, reduce
complicațiile neurologice în meningita bacteriană (de exemplu surditate), iar unele studii arată,
de asemenea, o mortalitate redusă la populațiile occidentale.

Trebuie recoltat sânge pentru culturi, determinarea glucozei și teste de rutină.

Radiografiile toracice și craniene trebuie obținute, dacă este cazul.

Prin colorația Gram a LCR sunt evidente diferite organisme (de exemplu diplococi intra-
celulari Gram-pozitivi - pneumococ; coci gram-negativi - meningococ). Colorația Ziehl –
Neelsen demonstrează bacili acid-alcoolo-rezistenți (tuberculoză), deși organismele TB sunt
rareori numeroase. Colorația cu creneală indiană indică prezența fungilor.

O atenție minuțioasă ar trebui să se concentreze asupra studiilor microbiologice în

suspiciunea de infecție SNC, cu o legătură strânsă între clinician și microbiolog. Tehnici
specifice, cum ar fi reacția de polimerizare în lanț (PCR) pentru meningococi și viruși, sau
testarea antigenului bacterian în LCR, sunt de neprețuit. Serologia sifilisului trebuie efectuată
întotdeauna.

Infecția locală (de exemplu, sinusul paranazal) trebuie tratată chirurgical, dacă este
necesar. Poate fi necesară repararea unei fracturi de craniu deprimate sau a unei rupturi de
meninge.

Profilaxie

Infecția meningococică trebuie notificată autorităților de sănătate publică și trebuie

solicitate sfatul cu privire la imunizarea și profilaxia contactelor. Chimioprofilaxia cu
rifampicină sau ciprofloxacină trebuie oferită tuturor contactelor apropiate. Vaccinul MenC este
administrat în Marea Britanie, iar MenB, un vaccin meningococic B, este acum disponibil pentru
imunizarea sugarilor și pentru utilizare în focare. Un vaccin meningococic combinat A și C este
folosit uneori înainte de a călători din Regatul Unit în regiuni endemice, cum ar fi Africa sau
Asia, și există un vaccin ACWY cadrivalent pentru evenimente specifice, cum ar fi Hajj și
Umrah în Mecca.

Vaccinul pneumococic conjugat este administrat acum sugarilor din multe țări, iar
vaccinul polizaharidic pneumococic este oferit adulților mai în vârstă și celor cu, de exemplu,
imunodeficiență sau splenectomie. Imunizarea pneumococică a redus incidența meningitei
pneumococice.

Vaccinul Hib (Haemophilus influenzae) este administrat de rutină în copilărie în Marea

Britanie și în multe alte țări, eliminând practic o cauză frecventă de meningită fatală.
Meningita cronică

Meningita tuberculoasă (TBM) și meningita criptococică debutează de obicei cu cefalee

vagă, letargie, anorexie și vărsături. Meningita acută poate apărea, dar este rară. Semnele
meningiene durează adesea câteva săptămâni până la apariție. Somnolența, semnele focale (de
exemplu, diplopie, edem papilar, hemipareză) și convulsiile sunt frecvente. Sifilisul, sarcoidoza
și boala Behçet provoacă, de asemenea, meningită cronică. În unele cazuri de meningită cronică,
nu este niciodată identificat un organism.

Investigații și managementul meningitei tuberculoase

MTB este o boală gravă și frecventă la nivel mondial. Imagistica cerebrală, de obicei prin
RMN, poate prezenta mărirea în volum a meningelui, hidrocefalie și tuberculoame (vezi p. 876),
deși uneori poate rămâne normală (vezi Caseta 26.58 pentru modificările LCR). În multe cazuri,
organismele tuberculoase împrăștiate nu pot fi observate la colorare și ar trebui efectuate teste
PCR, deși rezultatele pot fi negative. Examinarea repetată a LCR este adesea necesară și vor
trece câteva săptămâni până când culturile confirmă diagnosticul. Tratamentul cu medicamente
anti-tuberculoase (vezi p. 971) - rifampicină, izoniazidă și pirazinamidă - trebuie să înceapă pe o
bază prezumtivă și să continue timp de cel puțin 9 luni. Etambutolul trebuie evitat din cauza
complicațiilor oculare. Corticosteroizii adjuvanți, cum ar fi prednisolonul 60 mg timp de 3
săptămâni, sunt acum recomandați (adesea diminuați). Recidivele și complicațiile (de exemplu
convulsii, hidrocefalie) sunt frecvente în MTB. Mortalitatea rămâne peste 60%, chiar și în cazul
tratamentului precoce.

Meningita malignă

Celulele maligne pot provoca un proces meningean subacut sau cronic, neinfecțios. Se
observă un sindrom meningean, leziuni ale nervilor cranieni, parapareză și leziuni radiculare,
adesea cu forme confuze și fluctuante. Citologia LCR poate demonstra celulele maligne, dar
randamentul este scăzut, astfel încât mai multe PL pot fi necesare pentru a confirma diagnosticul.
Tratamentul cu agenți citotoxici intratecali este uneori util.

Celulele din LCR steril (pleiocitoză)

Un număr crescut de celule în LCR este prezent fără un organism infectant evident.
Pleocitoza LCR, adică un amestec de limfocite și polimorfonucleare, este situația obișnuită
(Caseta 26.60).

Encefalita

Encefalita înseamnă inflamația acută a parenchimului cerebral, de obicei virală. În

encefalita virală, febra (90%) și meningismul sunt obișnuite; însă, spre deosebire de meningită,
tabloul clinic este dominat de inflamația parenchimului cerebral. Schimbarea personalității și a
comportamentului sunt o manifestare precoce obișnuită, care progresează către un nivel redus de
conștiență și chiar comă. Convulsiile (focale și generalizate) sunt foarte frecvente și deficite
neurologice, cum ar fi tulburări ale vorbirii apar adeseori (în special în encefalita cu herpes
simplex).

Encefalita virală (vezi pag. 527)

Virușii izolați din cazurile adulte din Marea Britanie sunt de obicei herpes simplex
(HSV), varicela zoster (VZV) și alți viruși din grupul herpes, HHV-6, 7, enterovirusuri și
adenovirusuri. Encefalita HSV afectează tipic inițial lobii temporali și este adesea asimetrică.
Frecvent, virusul nu este identificat niciodată. În afara Regatului Unit, în regiunile endemice,
diferiți agenți patogeni provoacă encefalită, inclusiv virusurile flavi (encefalita japoneză, virusul
West Nile, encefalita transmisă de căpușe) și rabia.

Pot apărea epidemii locale. De exemplu, în New York, în anii 1990, virusul West Nile a
provocat o epidemie, iar virusul ecvinei venezuelene a fost izolat din cazurile de encefalită din
America de Sud.

Investigații

• RMN prezintă zone de inflamație și edem, în general în lobii temporali în encefalita

HSV. Pot apărea creșterea presiunii intracraniene și deplasarea liniei mediene, ceea ce
duce la herniere.
• EEG prezintă complexe periodice cu unde lente și ascuțite.
• LCR prezintă un număr crescut de limfocite (95%).
• Detectarea virală prin PCR a LCR este extrem de sensibilă pentru mai mulți viruși, cum
ar fi HSV și VZV. Cu toate acestea, un rezultat fals negativ poate apărea în primele 48 de
ore de la debutul simptomulelor. Serologia (din sânge și LCR) este, de asemenea, utilă.
• Biopsia cerebrală este rareori necesară de la apariția RMN și PCR.

Management

Suspiciunea de encefalită cu HSV și VZV este tratată imediat cu aciclovir intravenos (10
mg / kg de 3 ori pe zi timp de 14-21 de zile), chiar înainte ca rezultatele investigației să fie
disponibile. Tratamentul precoce reduce semnificativ atât mortalitatea, cât și deteriorarea
neurologică pe termen lung la supraviețuitori. Convulsiile sunt tratate cu anticonvulsivante.
Ocazional, craniectomia decompresivă este necesară pentru a preveni hernierea, dar coma
conferă un prognostic slab.

Complicațiile pe termen lung sunt frecvente și includ afectarea memoriei, tulburări de

personalitate și epilepsia.
Encefalita autoimună

Acest grup de tulburări sunt din ce în ce mai recunoscute. Auto-anticorpii direcționați

împotriva epitopilor neuronali provoacă o boală encefalitică subacută: encefalită limbică sau
panencefalită. Encefalita limbică se manifestă peste săptămâni sau luni cu tulburări de memorie,
confuzie, tulburări psihiatrice și convulsii - de obicei convulsii ale lobului temporal, reflectând
implicarea hipocampului și a lobilor temporali mediali.

Encefalita limbică paraneoplazică (PLE). PLE se observă în special în cazul cancerului

pulmonar cu celule mici și a tumorilor testiculare și este asociată cu o varietate de anticorpi,
inclusiv anti-Hu și anti-Ma2. Anticorpii pot fi detectați în 60% din cazuri. RMN arată, de obicei,
un semnal ridicat în hipocampus. PLE precede diagnosticul de cancer în majoritatea cazurilor și
ar trebui să inducă investigațiile pentru a identifica tumora.

Encefalita limbică cu anti-VGKC (anticorpi anti-canal de potasiu cu tensiune (VGKC).

Anticorpii VGKC (care pot fi testați) produc o varietate de tulburări, inclusiv encefalita limbică
cu convulsii distonice faciobrahiale caracteristice, în combinație cu confuzie, agitație și
hiponatremie. Aceasta apare de obicei la pacienții cu vârsta peste 50 de ani, dar este rar asociată
cu cancerul (timom). Tratamentul se face cu steroizi în doze mari. Neuromiotonia și sindroamele
hiperexcitabilității nervului periferic pot fi observate, de asemenea, în prezența anticorpilor
împotriva VGKC.

Encefalita cu anticorpi anti-receptor NMDA (Encefalită anti-NMDAR). Aceasta se

prezintă sub formă de encefalită limbică, urmată de comă și adesea de status epileptic. Sunt
caracteristice diskineziile orofaciale. Pacienții sunt de obicei mai tineri și majoritatea au
teratoame, cum ar fi teratomul ovarian.

Pacienții pot răspunde la imunoterapie: imunoglobulină intravenoasă sau schimb de

plasmă inițial, urmată de steroizi, rituximab sau ciclofosfamidă. PLE răspunde mai puțin bine la
tratament.

HIV și neurologia

Persoanele infectate cu HIV prezintă frecvent sau dezvoltă afecțiuni neurologice. Virusul
imunodeficienței umane în sine este direct neuroinvaziv și neurovirulent. Imunosupresia duce la
forme de boală clinice indolente, atipice (vezi p. 1430). Pacienții cu HIV au, de asemenea, o
incidență ridicată a accidentului vascular cerebral. Forma bolii se schimbă odată cu terapia
antiretrovirală (ART).

SNC și boala nervului periferic în infecția HIV

Seroconversia HIV poate provoca meningită, encefalită, sindrom Guillain – Barré și

paralizie Bell (cea mai frecventă cauză a paraliziei Bell în Africa de Sud).
 Meningita cronică apare în infecția cu fungi (de exemplu, Cryptococcus neoformans sau
Aspergillus), tuberculoză, Listeria, bacterii coliforme sau alte organisme. Creșterea presiunii
LCR este frecventă în meningita criptococică.

Complexul SIDA – demență (ADC). O demență progresivă, legată de HIV, uneori cu

semne cerebeloase, este încă observată acolo unde ART nu este disponibil.

Encefalita și abcesul cerebral. Toxoplasma, citomegalovirusul, herpesul simplex și alte

organisme provoacă encefalită severă. În infecția cu HIV se dezvoltă abcese cerebrale multiple,
de obicei datorate toxoplasmozei.

Limfom SNC. Este de obicei fatal (vezi p. 406).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) se datorează virusului JC și apare

cu număr foarte mic de CD4 (vezi p. 529).

Mielopatie vacuolară spinală. Apare în boala avansată.

Boala nervului periferic. Neuropatia periferică legată de HIV este frecventă (70%) și
poate fi dificil de distins de efectele anumitor ART toxice asupra nervilor periferici.

Alte infecții și afecțiuni inflamatorii postinfecțioase

Multe alte infecții implică SNC și sunt discutate în capitolul 20: de exemplu, rabia,
tetanosul, botulismul, boala Lyme și lepra.

Herpes zoster (zona zoster)

Herpes zoster este cauzat de reactivarea virusului varicella zoster (VZV), de obicei în
ganglionii rădăcinii dorsale. Infecția primară cu VZV determină varicelă, după care virusul
rămâne latent în ganglionii senzoriali. Dezvoltarea zonei zoster poate indica o scădere a
imunității celulare, cum ar fi cea cauzată de vârstă sau malignitate.

Forme clinice și complicații

Zoster dermatomal. Vezi paginile 515 și 671.

Nevralgia postherpetică. Aceasta este definită ca durerea care durează mai mult de 4
luni după dezvoltarea zosterului; apare la 10% dintre pacienți (adesea vârstnici). Durerea
arzătoare, intratabilă, răspunde slab la analgezice. Răspunsul la tratament este nesatisfăcător, dar
există o tendință de recuperare treptată pe parcursul a 2 ani. Amitriptilina sau gabapentina sunt
frecvent utilizate, iar plasturii topici de lidocaină pot fi de ajutor.

Afectarea nervilor cranieni. Sunt afectați doar nervii cranieni cu fibre senzoriale, în
special nervii trigemen și facial. Herpesul oftalmic se datorează implicării V1. Acest lucru poate
duce la cicatrici ale corneei și la panoftalmită secundară. Implicarea ganglionului geniculat al
nervului facial se mai numește sindrom Ramsay Hunt (vezi p. 815).

Mielită. Mielita poate apărea în contextul zonei zoster, atunci când procesul inflamator se
răspândește de la ganglionul rădăcinii dorsale la măduva spinării adiacentă.

Imunizare. Adulții mai în vârstă (p. 516) pot fi vaccinați împotriva herpesului zoster
(chiar și cei care au avut anterior zona zoster), deoarece crește imunitatea împotriva VZV și
reduce incidența zosterului cu aproximativ 50%.

Neurosifilis

Apar multe simptome neurologice, uneori amestecate (vezi și sifilis; p. 1422).

Neurosifilis asimptomatic

Neurosifilisul asimptomatic se referă la serologie pozitivă a LCR fără semne.

Sifilis meningovascular

Acesta cauzează:

• Meningită subacută cu paralizia nervului cranian și papiloedem;

• Goma sifilitică - o masă intracraniană în expansiune cronică;
• Parapareză - o meningovasculită a coloanei vertebrale.

Tabes dorsalis

Demielinizarea în rădăcinile dorsale determină un sindrom complex de denervare.

Elementele tabesului sunt:

• Dureri fulgerătoare
• Ataxie, mers tâtșâit, pierdere reflexă / senzorială, atrofie
• Articulații neuropatice (Charcot)
• Pupile Argyll Robertson (vezi p. 811)
• Ptoză și atrofia optică

Paralizia generală a nebunilor

Titlul grandios descrie demența și slăbiciunea. Demența paraliziei generale a nebunilor

(GPI) este de obicei similară cu cea din Alzheimer (vezi p. 882). Se dezvoltă declin cognitiv
progresiv, convulsii, reflexe vii, reflexe plantare extensoare și tremur. Se produce decesul în 3
ani. Pupilele Argyll Robertson sunt o constatare obișnuită. GPI și tabesul sunt rare în Marea
Britanie.
Alte forme de neurosifilis

În neurosifilisul congenital (dobândit în uter), caracteristicile combinate ale tabesului și

GPI se dezvoltă în copilărie: tabopareza.

Sifilisul secundar poate fi lipsit de simptome sau poate provoca o meningită subacută
autolimitantă.

Management

Benzilpenicilina 1 g zilnic i.m. timp de 10 zile în infecția primară elimină orice risc de
neurosifilis. Pot apărea reacții alergice (Jarisch – Herxheimer); steroizii se administrează de
obicei împreună cu penicilină. Boala neurologică stabilită este încetinită, dar nu inversată de
penicilină.

Neurocisticercoză

Neurocisticercoza este o boală parazitară, cauzată de ingestia viermelui Taenia solium și

este endemică în America Latină, Africa, India și o mare parte din Asia de Sud-Est (vezi p. 581).
Epilepsia este cea mai frecventă manifestare clinică a neurocisticercozei și una dintre cele mai
frecvente cauze ale epilepsiei în țările endemice. Majoritatea persoanelor infectate rămân
asimptomatice.

CT cerebral și RMN prezintă leziuni sub forma unei imagini inelare ce prinde contrast, cu
centrul izo sau hipodens înconjurată de un halou important de edem atunci când chistul moare și
calcificare ulterioară. Chisturi multiple sunt adesea observate atât în creier, cât și în mușchii
scheletici. Testele serologice indică infecția, dar nu activitatea. Biopsia unei leziuni este rareori
necesară. Tratamentul este în primul rând reprezentat de controlul convulsiilor, iar agentul
antihelmintic, albendazolul, este adesea administrat (de obicei, cu acoperire cu steroizi).

Panencefalita sclerozantă subacută

Persistența antigenului rujeolic în SNC este asociată cu această rară sechelă tardivă a
rujeolei. Se dezvoltă deteriorarea mentală progresivă, convulsiile, mioclonii și semne piramidale,
de obicei la un copil. Diagnosticul se face prin titrul ridicat de anticorpi anti virus rujeolic în
sânge și LCR. Imunizarea împotriva rujeolei protejează împotriva panencefalitei sclerozante
subacute (SSPE), care a fost aproape eliminată în Marea Britanie.

Encefalita progresivă a rubeolei

La aproximativ 10 ani de la infecția primară cu rubeolă, aceasta determină afectarea

cognitivă progresivă, convulsii, atrofie optică, semne cerebeloase și piramidale. Anticorpul
antigenului viral al rubeolei este produs local în SNC. Este chiar mai rar decât SSPE.
Meningita Mollaret

Episoade recurente, autolimitate de meningită aseptică (adică nu se găsește nici o cauză

bacteriană) apar pe parcursul mai multor ani. Herpesul simplex s-a dovedit a fi cauza în
majoritatea cazurilor.

Boala Whipple

Boala Whipple a SNC, cauzată de infecția cu Tropheryma whipplei, se caracterizează

prin simptome neurologice, de ex. mioclonii, demență și oftalmoplegie supranucleară (vezi p.
1194). Diagnosticul implicării SNC se face prin testarea PCR a LCR (doar 50% sensibilitate) sau
biopsie cerebrală.

Abcesele cerebrale și ale coloanei vertebrale

Abcese cerebrale

Infecția bacteriană focală se comportă ca orice masă în expansiune. Bacteriile tipice

găsite sunt Streptococcus anginosus și speciile Bacteroides (din sinusurile paranazale și dinți) și
stafilococii (asociați cu traumatisme penetrante). Infecțiile mixte sunt frecvente. Se pot dezvolta
abcese multiple, în special în infecția cu HIV. Fungii provoacă, de asemenea, abcese cerebrale.
Poate fi prezent un focar infecțios parameningeal (de exemplu: ureche, nas, sinus paranazal,
fractură a craniului) sau o sursă îndepărtată de infecție (de exemplu: plămân, inimă, abdomen).
Frecvent, nu se găsește nicio cauză subiacentă. Un abces este de peste zece ori mai rar decât o
tumoare cerebrală în Marea Britanie.

Trăsături clinice și management

Se dezvoltă cefalee, semne focale (de exemplu hemipareză, afazie, hemianopie), epilepsie
și creșterea presiunii intracraniene. Febra, leucocitoza și VSH crescute sunt obișnuite, deși nu
sunt constante.

Imagistica urgentă este esențială. RMN prezintă o masă cu margini inelare ce prinde
contrast, cu centrul izo sau hipodens înconjurată de un halou important de edem înconjurător
considerabil (Fig. 26.50). Căutarea unui focar de infecție ar trebui să includă o examinare
detaliată a craniului, urechilor, sinusurilor paranazale și dinților și a locurilor îndepărtate, cum ar
fi inima și abdomenul. PL este periculoasă și nu trebuie efectuată. Aspirația neurochirurgicală cu
ghidaj stereotactic permite identificarea organismului infecțios. Tratamentul se face cu
antibiotice în doze mari și, uneori, cu rezecție / decompresie chirurgicală. În ciuda tratamentului,
mortalitatea rămâne ridicată, la aproximativ 25%. Epilepsia este frecventă la supraviețuitori.
Tuberculom cerebral

Tuberculoza provoacă mase intracraniene de cazeificare cronice: tuberculoame. Acestea

sunt cele mai frecvente mase intracraniene în țările în care tuberculoza este frecventă, cum ar fi
India. Tuberculoamele cerebrale se prezintă fie ca leziuni de masă de novo, fie se dezvoltă în
timpul meningitei tuberculoase; se găsesc, de asemenea, ca o masă calcificată intracraniană la
imagistică, dar fără simptome. Apare și tuberculoamele măduvei spinării. Tratamentul este
descris la pagina 969.

Empiem subdural și abces epidural intracranian

Empiemul subdural intracranian este o colecție de puroi subdural, de obicei secundar

infecției locale a craniului sau a urechii medii. Caracteristicile sunt similare cu cele ale unui
abces cerebral. Imagistica este diagnostică.

În abcesul epidural intracranian, un strat de puroi, gros de 1-3 mm, se dezvoltă de-a
lungul spațiului epidural, provocând paralizii secvențiale ale nervului cranian. Există, de obicei,
o infecție locală, de exemplu: în urechea medie. RMN arată colecția; CT este de obicei normal.
Este necesar drenajul, la fel ca și antibioterapia.

Abces epidural spinal

Staphylococcus aureus este organismul obișnuit, care ajunge la coloana vertebrală prin
sânge: de exemplu, de la un furuncul. Febra și durerile de spate sunt urmate de parapareză și /
sau leziuni radiculare. Imagistica de urgență și antibioticele sunt esențiale, iar decompresia
chirurgicală este adesea necesară.
Tradus de dr.MAD

DISCLAIMER
Am creat acest document pentru a vă ajuta, însă nu îmi asum posibilele greșeli,
nu știu dacă traducătorii o să considere ca mine corespondența anumitor cuvinte.
Recomand ca la prima citire să aveți și documentul în engleză, pe care îl voi atașa.
Veți mai găsi atașate documente cu grile cu grile gândite de mine.
Puteți să ma contactați pe instagram sau pe mail pentru a semnala eventuale
greșeli sau dacă aveți nelămuriri.
Spor la învățat!

DERMATOLOGIE
Tradus de dr.MAD

I. Infecții
A. Celulita
1. Infecție bacteriană acută a dermului și a țesutului subcutanat, cel mai frecvent
cauzată de streptococul de grup A
2. Factori de risc = consum intravenos (IV) de droguri, diabet zaharat (DZ), pacient
imunocompromis, infiltrarea pielii (ulcer cutanat, chirurgie, traume), celulită în
antecedente, disfuncție venoasă sau limfatică
3. Clinic = eritem, piele edemațiată și dureroasă, mialgii, frisoane; căldură în zona
afectata, febră; leziunile pot fi în apropierea plăgilor (vezi Figura 9-1)
4. Paraclinic =
valori crescute de : leucocite (WBC)
viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH)
proteina C-reactivă (CRP)
5. Tratament = cefalosporine orale sau β-lactami rezistenți la penicilinază timp de 10-
14 zile;
Antibiotice IV pentru cazurile severe sau bacteremie;
pacienții care prezintă purulență și / sau cu risc de MRSA trebuie să primească co-
trimoxazol sau linezolid, iar dacă starea lor este severă putem administra vancomicină
IV
6. Complicații = abces, sepsis, fasciită necrozantă;
Rata de recurență de la 20% la 50%

ATENȚIE
Culturile bacteriene de la nivelul pielii sau leziunii sunt rareori utile în celulită,
deoarece conțin frecvent flora cutanată normală sau rezultatele sunt fals negative.

B. Abcesul cutanat
1. Colecție purulentă subcutanată, cel mai frecvent cauzată de stafilococi, de
obicei MRSA.
2. Poate apărea ca o colecție a mai multor foliculi piloși infectați (carbuncul)
Tradus de dr.MAD

3. Hidradenita supurativă
A. Reprezintă ocluzia foliculară cronică și inflamația glandelor apocrine, ce duc la
formarea de abcese recurente la nivelul axilei, inghinal si perineului.
b. Infecția cronică duce la cicatrizare
c. Pentru tratament poate necesita atât antibiotice, cât și excizie chirurgicală
ă
ATENȚIE
Bacteriile anaerobe sunt mai frecvent o cauză a abceselor în regiunile lombare și
perineale decât în ​alte părți ale corpului.

FIGURA 9-1
Celulita pretibială stângă
Observăm pielea eritematoasă, edematiață, cu o ușoară descuamare.
(Goodheart, H. P. [2003]. Photoguide of Common Disorders [2nd ed.]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with permission; figura 2-69.)

4. Clinic = edem eritematos, fluctuant și localizat la nivelul pielii; sensibil la palpare;

durerea este frecvent ameliorată prin ruperea abcesului
5. Paraclinic = Colorația Gram și cultura bacteriană sunt recomandate pentru cazuri
complicate sau recurente
6. Tratament = incizie și drenaj;
antibiotice (cum ar fi co-trimoxazolul, al carui spectru de acțiune implicî si MRSA)
7. Complicații = sepsis
abces facial care poate duce la tromboza sinusului cavernos
Tradus de dr.MAD

C. Fasceita necrozantă
1. Infecția polimicrobiană a planurilor fasciale cu răspândire rapidă ce duce la
distrugerea extinsă a țesuturilor moi și infecție sistemică
2. Clinic= durere exagerată, piele eritematoasă, caldă și edemațiată;
pierderea sensibilității la nivelul țesutului afectat, febră, crepitații la nivelul pielii
infectate, decolorare purpurie, bule, progresie rapidă
3. Paraclinic = leucocite, rata de sedimentare a eritrocitelor crescute si proteina C
reactiva CRESCUTE
hiponatremie
cultura bacteriană este utilă pentru determinarea agentului patogen
4. Radiologie = radiografia sau tomografia computerizată (CT) poate detecta emfizem
subcutanat
5. Tratament = debridare, incizie și drenaj chirurgical prompt; antibiotice cu spectru larg
IV
6. Complicații = sepsis
sindrom de compartiment
mortalitate ridicată (25% pacienți)
D. Gangrena
1. Necroza țesuturilor în urma unei vascularizații slabe sau a unei infecției severe
(ocazional, Clostridium perfringens); în funcție de aspect poate fi umedă sau uscată
2. Clinic= infecție cutanată în antecedente sau leziune penetrantă
durere cutanată severă ; febră, hipotensiune, crepitatii cutanate, miros
putred
3. Paraclinic = cultură bacteriană de la nivelul plăgii
4. Radiologie = emfizem subcutanat observat cu ajutorul radiografiei sau computer
tomografului pentru gangrena umedă
Se pot efectua si angiografia sau angiografia prin rezonanță magnetică (MRA) care pot
demonstra insuficiență vasculară
5. Tratament = incizie și drenaj, debridare, antibiotice;
amputarea este frecvent necesară

ATENȚIE
Gangrena uscată : necroză treptată a pielii din cauza insuficienței
vasculare.Pielea este dură și uscată.
Gangrena umedă : necroză cauzată de obstrucția vasculară acută sau de
o infecție, prezintă vezicule și edem ale zonei implicate.
Tradus de dr.MAD

E. Impetigo
1. Infecția contagioasă a pielii întâlnită cel mai frecvent la copii; cel mai frecvent
cauzat de Staphylococcus aureus
2. Clinic= prurit facial; leziuni care prezintă cruste galbene, localizate în jurul
suprafețelor cutaneomucoase; vezicule eritematoase (flictene) (Figura 9-2)

3. Tratament = antibiotice topice (mupirocină),

antibiotice orale (in forme severe sau în puseu) : dicloxacilină sau
cefalexin

ATENȚIE!
Nu există o asociere dovedită între acneea vulgară și anumite tipuri de alimente.

FIGURA 9-2
Impetigo localizat la nivelul nării stângi, cauzat de infecția cu Staphylococcus
aureus
Observăm prezența scuamelor grăsoase, galbene de la nivelul leziunii
(From Smeltzer, S. C., Bare, B., Hinkle, J. L., & Cheever, K. H. [2010]. Brunner and Suddarth’s Textbook of Medical-Surgical Nursing [12th ed., p.
1687]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with permission.)

ATENȚIE!
Acneea scade în severitate de obicei odată cu sfârșitul adolescenței.
Utilizarea corticosteroizilor și tulburările de formare a androgenilor sunt cauze
frecvente ale puseelor la vârsta adultă.
 Tradus de dr.MAD

F. Acneea vulgară
1. Inflamarea foliculilor piloși și a glandelor sebacee, asociate cu:
Propionibacterium acnes
perioada adolescenței
hormonii androgeni
obstrucția porilor din cauza pielii exfoliate sau produselor de îngrijire personală
2. Clinic
A. Pustule,papule sau noduli eritematoși, predominant localizați la nivelul feței,
gâtului,pieptului si spatelui.
3. Tratament
A. Tratamentul de primă linie este reprezentat de retinoizii topici
b. Antibioticele (orale sau topice) pot inhiba creșterea bacteriană (terapia de linia a
doua, utilizată împreună cu un retinoid topic)
c. Peroxidul de benzoil aplicat topic are proprietăți antimicrobiene (terapia de linia a
doua, adesea utilizată în asociere cu un tratament retinoid topic și un antibiotic).
d. Contraceptivele orale pot fi utile la femeile care nu răspund la terapia de mai sus.
e. Izotretinoin oral (analog de vitamină A) se administrează pentru cazurile severe, dar
necesită o monitorizare atentă a enzimelor hepatice (risc de hepatotoxicitate), iar pentru
femei este recomandată contracepția și testarea lunară a hCG ( există riscul de defecte
congenitale).
f. Săpunurile au un efect redus asupra acestei patologii.
4. Complicații = acneea poate duce la cicatrici permanente

URMĂTOAREA ETAPĂ →
Femeile ar trebui să prexinte cel puțin două teste de sarcină ( urinare ) negative înainte
de a se administra izotretinoin oral.

G. Virusul Herpes Simplex (HSV)

1. Infecție virală recurentă a suprafețelor cutaneo mucoase cauzată de HSV-1 sau HSV-
2. HSV este transmis prin contactul cu secreții orale sau genitale.
3. HSV-1 cauzează, în primul rând, afectare orală, iar HSV-2 afectare genitală.
4. După infecția primară, materialul genetic viral rămâne cantonat la nivelul ganglionilor
senzoriali; stresul va determina reactivarea bolii la nivelul nervilor implicați.
Tradus de dr.MAD

5. Clinic= vezicule mici, dureroase localizate perioral (HSV-1) sau la nivelul organelor
genitale (HSV-2) care sunt prezente câteva zile ; (vezi figura 9-3)

infecția primară prezintă de obicei simptome mai severe și o simptomatologie de tip flu
like.
6. Paraclinic = cultură virală, testare antigen HSV, PCR ADN HSV.
7. Tratament = nu există tratament curativ, deci tratamentul trebuie să fie orientat către
minimizarea simptomelor și exacerbărilor;
aciclovir, famciclovir sau valaciclovir scurtează durata recurențelor și poate reduce și
numărul acestora la pacienții care prezintă erupții frecvente;
terapia poate fi fie intermitentă (episodică), fie continuă (supresivă).
8. Complicații
a. Transmiterea de la mamă infectată la nou-născut poate provoca boli diseminate cu
afectare neurologică severă.
b. La pacienții imunosupresați poate duce la encefalită, pneumonită și hepatită.

Figura 9-3
Herpes simplex
Veziculele periorale sunt mai sugestive pentru infecția cu HSV1 față de HSV2
(From Weber, J., & Kelley, J. [2010]. Health Assessment in Nursing [4th ed., p. 294]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with permission.)
Tradus de dr.MAD

Figura 9-4
Varicelă la copil cauzată de virusul varicelo zosterian
Deși veziculele mici cu crustă sunt dispuse pe tot corpul in copilarie, în cazul infecției
reactivate la vârstă adultă afectează un singur dermatom
(From Goodheart, H. P. [2003]. Goodheart’s Photoguide of Common Skin Disorders [2nd ed.]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with
permission; figura 8-2.)

H. Varicela
1. Infecția cu virusul varicelo-zosterian poate apareă ca boală primară (varicela) sau ca
boală recurentă (zona zoster) (vezi figura 9-4)
2. Varicela și zona zoster au manifestări diferite, în ciuda faptului că sunt cauzate de
aceeași infecție virală (vezi tabel 9-1)

URMĂTOAREA ETAPĂ →
Starea de imunitate privind varicela (fie le-a fost efectuat vaccin fie au trecut prin
boala atunci cand erau copii) trebuie verificată la toate femeile însărcinate;
imunoglobulina specific anti variceloasă trebuie administrată tuturor gravidelor neimunie
care dezvoltă boala.

I. Veruca vulgară(negi)
1. Tumori epiteliale benigne cauzate de infecția locală cu unul dintre numeroasele tipuri
de papilomavirus (HPV)
 Tradus de dr.MAD

2. Clinic= leziuni bine definite ale epiteliului îngroșat, care pot apărea fie plate (negi
plantari), fie elevate;
prezintă sensibilitate ocazională la palpare
3. Tratament = ocazional autolimitat;
acidul salicilic sau crioterapia pot fi necesare pentru îndepărtare
4. Complicații = unele forme de HPV (tipurile 6 și 11) care cauzează verucile genitale
sunt asociate cu cancerul de col uterin

ATENȚIE!
Pacienții imunocompromiși prezintă un risc crescut de a dezvolta encefalopatie sau retinită, ele
fiind complicații ale varicelei.

infecția cu virusul varicelo- Varicela (infecție Zona Zoster (recurență)

zosterian primara)
Populația afectată Mai frecvent la copii
Momentul apariției Simptomatologia apare la
mai mult de 2 săptămâni
de la infecție:
durere de cap, stare
generală alterată, mialgiile
si febra preced apariția
leziunilor cu mai puțin de
3 zile ( <3 )
Tipul leziunii Macule mici și rosii care
evoluează către papule
apoi spre vezicule, iar în
Pacienți care au avut anterior
infecția cu virusul varicelo-
zosterian
Stare generală alterată, mialgii si
febra care preced leziunile cu
aproximativ 3 zile
Macule mici și rosii care evoluează
către papule apoi spre vezicule, iar
în final formează o crustă
 Tradus de dr.MAD

final formează o crustă

Distribuția leziunii extinsă Limitată la un singur sau câteva
dermatoame ; implicarea mai
multor dermatoame sugerează
boala diseminată
Evoluție Leziunile se pot dezvolta Leziunile sunt prezente timp de o
în decurs de până la o săptămână si pot fi dureroase ;
săptămână, dupa care contagioase până cand sunt
regresează la cateva zile acoperite cu crustă
după ce au apărut;
ele sunt contagioase
până în momentul când
cand sunt acoperite cu
crustă
Tratament Medicamente anti prurit; Aciclovir
aciclovir se folosește în analgezice
cazurile severe sau la cei posibil si corticosteroizi
imunocompromiși ;
vaccinarea a redus
semnificativ incidența bolii
Complicatii Forme mai grave se pot Neuralgie postherpetică(durere de
observa la bătrâni sau la lungă durată la nivelul erupției)
pacientele însarcinate Neuropatie trigeminală
(risc mai mare de
pneumonie variceloasă) și
poate avea consecințe
severe daca este
transmisă de la mama
infectata la fătul
nenăscut
Tradus de dr.MAD

J. Molluscum Contagiosum

1. Infecția virală a pielii (poxvirus) observată cel mai frecvent la copii și la pacienții
imunocompromiși
2. Clinic= papule nedureroase, lucioase, cu ombilicație centrală
3. Paraclinic = colorațiile Giemsa și Wright relevă corpi mari de incluziune, totuși
diagnosticul se face adesea clinic
4. Tratament = frecvent autolimitat;
chimice, laser sau crioterapie pentru îndepărtare

K. Scabie
1. Infestare cutanată cu acarianul Sarcoptes scabiei
2. Factori de risc = condiții de viață ce presupun aglomerația, igienă precară
3. Clinic= prurit sever (cel mai frecvent la baza degetelor de la mână și degetelor de la
picioare) care se agravează după o baie fierbinte;
La o examinare atentă a pielii se poate observa șanțul acarian în vecinatatea unor
papule.
4. Paraclinic = acarienii și ouăle pot fi observate la nivelul pielii cu ajutorul unui
microscop
5. Tratament
a. Cremă de permetrin sau ivermectin oral;
pentru ameliorarea pruritulu difenhidramina
b. Toate hainele, prosoapele și lenjeria trebuie spălate în apă fierbinte
c. Complicații = infectarea contactelor apropiate

L. Infecții fungice
1. Infecțiile fungice cutanate sunt de obicei caracteristice în funcție de regiune. (vezi tabel
9-2; figura 9-5)

2. Frecvent asociate cu medii calde sau umede, obezitate, diabet zaharat sau utilizare
recentă de antibioticelor
Tradus de dr.MAD

Infecția Agentul Aspectul Diagnostic Tratament

fungică patogen leziunii
Tinea Malaessezia Macule de KOH relevă Antifungic
versicolor furfur culoarea hife scurte si topic folosit
(pityriasis somonului, spori pentru câteva
versicolor) maro deschis ( ,,spaghete săptămâni
sau cu chiftele,,) SAU
hipopigmentat ketoconazol
e, mai oral pentru 1-
frecvent la 5 zile
nivelul
pieptului si
spatelui;
leziunile nu se
bronzeaza si
pot avea
scuame dacă
sunt răzuite
Tinea Microsporum plăci scuamo- KOH relevă Antifungic
necauzată de Trichophyton eritematoase, hife topic folosit
M.furfur.Este Epidermophyt cu centru clar timp de mai
descrisă în on și multe
funcție de pruriginoase săptămâni
localizare: Antifungic oral
corporis-corp pentru
cruris-inghinal cazurile
pedis-picioare rezistente
unguium-
patul unghial
capitis-scalp
Intertrigo Candida plăci KOH relevă Antifungic
albicans eritematoase, pseudohife topic
Tradus de dr.MAD

dureroase si Corticosteroid
pruriginoase, topic
îpreuna cu
pustule, mai
des întalnite
la nivelul
pliurilor
cutanate

KOH- hidroxid de potasiu

Figura 9-5
Tinea corporis;
infecție fungică a pielii caracterizată de rash scuamos al corpului cu zona clară centrală
și cu margine bine definită
(From Goodheart, H. P. [2009]. Goodheart’s Photoguide of Common Skin Disorders [3rd ed., p. 121]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;
with permission.)

II. PATOLOGIE CUTANATĂ INFLAMATORIE

A. Reacții de hipersensibilitate cutanată

1. Reacție alergică cutanată aparută în urma contactului cu pielea sau a ingestiei
unui anumit alergen (de exemplu, medicamente)
2. Mecanismul reacției
Tradus de dr.MAD

A. Tipul I: cauzat de degranularea mastocitelor; erupție ușoară, difuză (urticarie), care

apare la scurt timp după expunere și durează doar câteva ore
b. Tipul IV: cauzat de activitatea limfocitelor; erupție asemănătoare rujeolei
(morbilliformă, maculopapulară) apare la câteva zile după expuneri ulterioare la alergen
(mecanismul cel mai des întâlnit al dermatitei de contact alergice)
3. Clinic
A. în dermatita de contact :Prurit, erupție eritematoasă cu diverse patternuri (linii,
forme)
b. Ingerarea unui alergen (de exemplu, alimente, medicament) poate provoca rash
localizat sau difuz
c. Istoricul consumului de medicamente, contactul cu alergenul sau manifestări similare
in antecedente sunt utile pentru diagnostic

ATENȚIE
Cauze frecvente ale dermatitei de contact alergice sunt reprezentate de plante (iederă
otrăvitoare, stejar otrăvitor etc.), nichel, săpunuri și latex.

URMATOAREA ETAPĂ
Patternul rashului ajută la diferențierea între o cauză externă, unde forma erupției
va fi definită, față de o cauză internă unde distribuția va fi nedefinită.

Figura 9-6
Dermatită de contact
Dermatită de contact în
urma expunerii la iederă
otrăvitoarare.Liniaritatea
rashului este sugestivă
pentru cauză externă
(From Goodheart, H. P. [2003]. Goodheart’s
Photoguide of Common Skin Disorders [2nd
ed.]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &
Wilkins; with permission; figura 2-48.
Tradus de dr.MAD

4. Tratament
A. Oprirea agentului cauzator sau eliminarea contactul cu alergenul
b. Cazurile ușoare pot fi tratate cu corticosteroizi topici și antihistaminice.
c. Corticosteroizii orali pot fi necesari în cazuri mai grave.
d. Epinefrina este indicată în cazuri severe care cauzează angioedem al căilor
respiratorii și / sau anafilaxie.

B. Eritemul Multiform
1. Reacție de hipersensibilitate cutanată mai gravă, cauzată de medicamente, infecții
sau vaccinare
2. Clinic = stare generală alterată, mialgii, prurit;
macule ( leziuni mici, nepalpabile);
plăci (leziuni mari nepalpabile) sau
vezicule la nivelul extremităților (în special palme, tălpi);
leziuni in cocardă, target like ( centru eritematos înconjurat de un inel interior pal si un
inel exterior eritematos)
3.Paraclinic = valoare crescută a eozinofilelor
biopsia cutanată prezintă limfocite in număr mare și keratinocite
necrozate
4. Tratamentul = poate fi autolimitat; oprirea agentul cauzator; corticosteroizi,
analgezice

ATENȚIE!
Penicilinele, sulfonamidele, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), contraceptivele
orale și anticonvulsivante sunt medicamentele cel mai des asociate cu eritemul
multiform.

C. Sindromul Stevens – Johnson

1. Formă severă de eritem multiform care implică mucoasa și formarea de plăci grave
care implică <10% suprafață corporală (SA)
2. Poate fi observată descuamarea pielii; risc ridicat de deshidratare
3. Clinic = prodromul este reprezentat de stare generală alterată, dureri corporale,
febră;
erupția este polimorfă cu macule, leziuni in țintă,eritem, bule și exfoliere.
Tradus de dr.MAD

Semnul Nikolsky pozitiv (epidermul ,,naparleste in bucati mari la atingeri usoare)

4. Tratament = oprirea agentul cauzator; Lichide IV; tratat frecvent în unitatea de arși

D. Necroliză epidermică toxică (TEN)

1. Cea mai severă formă de hipersensibilitate cu descuamare semnificativă a pielii și
necroză a întregii grosimi a epidermului, care implică> 30% SA (vezi figura 9-7)
2.Paraclinic = scăderea leucocitelor, hemoglobinei, hematocritului,
creșterea alaninei aminotransferazei (ALT), creșterea aspartatului
aminotransferazei (AST)
3. Tratament
A. Oprirea agentului cauzator
b. Tratarea pacientului în centrul pentru arși, hidratare IV, imunoglobulină IV.
c. Aciclovirul poate fi util în cazurile cauzate de HSV.

ATENȚIE
HSV și Mycoplasma pneumoniae sunt cauze infecțioase frecvente ale eritemului
multiform.

Figura 9-7
Necroliză epidermală toxică
Patologie cutanată care începe ca un rash
eritermatos generalizat si progresează spre
descuamare extinsă si formare de eroziuni
(From Elder, D. E., Elenitsas, R., Rubin, A. I., Ioffreda, M., Miller, J., & Miller, F. O.
[2013]. Atlas and Synopsis of Lever’s Histopathology of the Skin [3rd ed., p. 179].
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with permission.)
Tradus de dr.MAD

E. Dermatita seboreică
1. Hiperproliferarea cronică a epidermuluii cel mai frecvent întâlnită la nivelul scalpului
sau feței
2. Cel mai frecvent întâlnit la adolescenți și sugari, asociat cu Malassezia
3. Clinic = prurit; plăci eritematoase cu scuame galbene, grăsoase
4. Tratament = emolienți la sugari,
atunci când este implicat scalpul se poate utiliza un șampon care
conține seleniu sau ketoconazol;
corticosteroizi și antifungice utilizate pentru alte regiuni
5. Complicații = recurență frecventă

ATENȚIE!
Dermatita seboreică a scalpului la sugari se numește „crustă de lapte”.

F. Dermatită atopică ( eczema)

1. Erupție cutanată inflamatorie cronică caracterizată prin papule ce însoțesc pielea
uscată
2. Există atât forme infantile (rezoluție în primii ani de viață), cât și forme adulte
(recurente)
3. Factori de risc = astm, rinită alergică, antecedente familiale
4. Clinic = prurit; zone eritematoase de piele uscată cu posibile vezicule la nivel
flexural, fața dorsala a mâinilor și picioarelor,piept, spate sau față;
la sugari sunt mai frecvente leziunile de la nivelul feței și scalpului (vezi figura 9-8)

5. Tratament = evitarea factorilor precipitanți

creme hidratante, corticosteroizi topici;
cazurile grave pot fi tratate cu corticosteroizi orali și antihistaminice
6. Complicații = eczeme herpetiforma, suprapunerea cu infecție HSV

ATENȚIE
Dintre pacienții cu psoriazis, 10% până la 20% au, de asemenea, artrită
psoriazică.
Tradus de dr.MAD

G. Psoriazis
1. Tulburare inflamatorie cutanată, caracterizată de hiperproliferare epidermului
2. Clinic = posibil prurit; plăci eritematoase bine delimitate cu scuame argintii
localizate pe suprafețele extensoare, care sângereaza ușor o dată cu cu
îndepărtarea acestora ( semnul Auspitz),
posibile pustule mici,
pitting unghial, elevarea unghiilor (vezi figura 9-9)

3.Paraclinic = nu sunt necesare pentru diagnostic;

biopsia cutanată relevă epidermul îngroșat,
stratul celular granular absent și
celule nucleate in stratul cornos
4. Tratament = emolienți, corticosteroizi topici; fototerapia,
metotrexatul, ciclosporina pot fi utilizate în cazuri severe

ATENȚIE
Distribuția rashului în pitiriazis rosea se prezintă precum un model denumit „pom de
Crăciun”.

H. Pitiriazis Rosea
1. Tulburare inflamatorie cutanată, ușoară, întâlnită atat la copii și adulți tineri .cu
posibilă corelație virală caracterizată prin papule pe trunchi și extremități
2. Clinic
a. Prurit;
papule eritematoase ovale acoperite cu scuame albe localizate în principal pe piept,
spate și extremități
b. Erupția debutează cu apariția leziunii denumită „placă heraldică” (leziune rotundă,
unică cu diametrul de până la 5 cm) cu câteva zile înainte erupției generalizată (vezi figura
9-10)

3. Tratament = autolimitat; steroizi topici, antihistaminice

Tradus de dr.MAD

Figura 9-8
Dermatita atopică(eczemă) la adult caracterizată de plăci eritematoase cu piele uscată
(From Goodheart, H. P. [2003]. Goodheart’s Photoguide of Common Skin Disorders [2nd ed.]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;
with permission; figura 2-8.)

Figura 9-9
Psoriazis;plăci rosii cu scuame arginitii la nivelul zonei extensoare a antebratului; leziuni
similare se regasesc si la nivelul extensor al genunchiului
(From Goodheart, H. P. [2003]. Goodheart’s Photoguide of Common Skin Disorders [2nd ed.]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with
permission; figura 2-23.)
Tradus de dr.MAD

I. Eritemul nodos

1. Inflamația dermului și a țesutului adipos, rezultând noduli eritematoși dureroși; cel

mai frecvent localizat la nivelul tibiei, anterior, dar poate afecta și trunchiul și alte
extremități
2. Cauzat de :
• reacție întârziată în urma unei infecții
• boli vasculare de colagen,
• boli inflamatorii intestinale
• medicamente

3. Clinic = stare generală alterată , artralgii;

noduli eritematoși sensibili (de obicei pretibiali), febră

4.Paraclinic = posibil titru pozitiv antistreptolizină O (atunci când este asociat cu

infecție streptococică),
VSH crescut;
biopsia cutanata poate prezenta inflamație grăsoasă
5. Tratament = autolimitat; AINS, iodură de potasiu

Figura 9-10
Pityriasis rosea
Papule scuamoase dispuse la nivelul
pieptului sau spatelui care dau aspectul de
,,brad de Crăciun ,, (Image provided by Stedman’s.)
Tradus de dr.MAD

I I. Boli buloase
A. Pemfigus vulgar
1. Boala autoimună caracterizată prin apariția de autoanticorpi anti molecule de
adeziune epidermale
2. Majoritatea pacienților sunt de vârstă mijlocie sau vârstnici
3. Clinic = vezicule fragile, dureroase, la nivelul orofaringelui și pieptului, precum și la
feței și a regiunii perineale; veziculele se pot rupe ușor și astfel eroziunile apar
frecvent, semnul Nikolsky pozitiv vezi figura 9-11)

4.Paraclinic = biopsia cutanată arată segregarea celulelor epidermale ( acantoliză)

păstrând membrana bazală intactă;
imunofluorescența relevă anticorpi antiepidermali
5. Tratament = corticosteroizi, azatioprină sau ciclofosfamidă
6. Complicații = sepsis, mortalitate ridicată în lipsa tratamentului

B. Pemfigoid bulos
1. Tulburare autoimună caracterizată prin autoanticorpi anti membrană bazală
epidermală
2. Majoritatea pacienților au vârsta> 65 de ani
3. Clinic = vezicule / bule larg răspândite (în special pe suprafețele flexoare și
regiunea perineală), prurit; se pot forma eroziuni prin ruperea veziculelor ; semn
Nikolsky negativ (vezi figura 9-12)
4.Paraclinic = imunofluorescența relevă anticorpi anti membrana bazală.
5. Tratament = corticosteroizi orali /topici
sau azatioprină
Tradus de dr.MAD

Figura 9-11
Pemfigus vulgar
Se formează bule fragile, care se rup ușor si duc la eroziuni răspândite, precum și la
descuamare
(From Elder, D. E., Elenitsas, R., Rubin, A. I., Ioffreda, M., Miller, J., & Miller, F. O. [2013]. Atlas and Synopsis of Lever’s Histopathology of the Skin [3rd
ed., p. 188]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with permission.)

Figura 9-12
Pemfigoid bulos
Bază eritematoasă din care pornesc mai multe bule mari care progresează către
eroziuni severe
(From Elder, D. E., Elenitsas, R., Rubin, A. I., Ioffreda, M., Miller, J., & Miller, F. O. [2013]. Atlas and Synopsis of Lever’s Histopathology of the Skin [3rd
ed., p. 197]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with permission.)
Tradus de dr.MAD

C. Porfiria Cutanea Tarda

1. Boala rezultată in urma deficitului de uroporfirinogen decarboxilază hepatică, o
enzimă implicată în metabolismul hemului
2. Factori de risc = alcoolul, hepatită C, supraîncărcare cu fier, consum de estrogeni,
fumat
3. Clinic = leziuni cronice nedureroase cu vezicule aflate pe pielea expusă la soare
(în special partea dorsală a mâinilor, antebrațelor, gâtului, feței,
urechilor și picioarelor), piele hiperpigmentată, hipertricoză; veziculele rupte se
vindecă defectuos și duc la formare de cicatrici
4. Paraclinic = AST și ALT crescute,
porfirină plasmatică totală crescută,
porfirine urinare crescute,
uroporfirinogen decarboxilaza scăzută
5. Tratament = flebotomie periodică;
doză mică de clorochină sau hidroxiclorochină;
utilizarea protecției solare;
evitarea factorilor precipitanți (expunerea la soare, alcool, estrogeni,
tutun, suplimente de fier)

IV. Neoplazii
A. Keratoza actinică
1. Leziune cutanată preneoplazică care poate evolua spre carcinom scuamocelular
2. Factori de risc = expunerea la soare
3. Clinic = papule eritematoase cu leziuni mici, aspre, scuamoase, observate la nivelul
zonelor expuse la soare (vezi figura 9-13)
4. Paraclinic = biopsia arată displazia epiteliului (celulele epiteliale mai profunde
prezintă variații de formă și o colorare mai intensă a nucleilor)
5. Tratament = 5-fluorouracil sau imiquimod , ambele aplicate topic
crioterapie
6. Complicații = prezintă risc de 0,1% / an de progresie către carcinom
scuamocelular (60% din carcinoamele scuamoase apar
la nivelul leziunilor de keratoza actinică)

ATENȚIE
Keratoza seboreică este o formațiune comună, benignă, a keratinocitelor imature,
cu aspect hiperpigmentat, verucos, cu aspect de ,, aplicat,, pe piele.
Tradus de dr.MAD

URMATOAREA ETAPĂ
Chiar și atunci când keratoza actinică este diagnosticul probabil, biopsia leziunii este
necesară pentru a exclude cancerul scuamos.

B. Carcinom scuamocelular (spinocelular)

1. Neoplazie cutanată care implică celule scuamoase epitaliale.
2. Factori de risc = expunerea la soare (în special radiații UVB),
keratoză actinică, tfototipul cutanat deschis, leziuni cronice, cicatrici
3. Clinic = placă eritematoasă nedureroasă, cu descuamare în zona expusă la soare;
în timp leziunile pot progresa către sângerare, ulcerare sau pot deveni dureorase ( vezi
figura 9-14)

4.Paraclinic = biopsia relevă celule epidermale anaplazice care se extind până la

nivelul dermului
5. Tratament = excizie chirurgicală;
Excizia Mohs (excizii seriate superficiale cu efectuarea de examen histologic, cu
menținerea aspectului estetic) pot fi efectuată pentru leziunile de pe față;
radiațiile pot fi utile în leziunile mari
6. Complicații = progresează lent, dar poate fi diagnosticată in momentul în care
leziunea este deja mare dacă este localizată în zonele mai slab vizibile, cum ar fi
scalpul sau spatele
; 5% -10% din cazuri metastazează

ATENȚIE
Utilizarea unei protecții solare bune (≥SPF 15) este importantă în prevenirea
cancerului cutanat, asociat cu expunerea la soare.
Tradus de dr.MAD

Figura 9-13
Keratoza actinică
Papule superficiale
acoperite de scuame,
rezultate în urma expunerii
la soare
(From Elder, D. E. [2015]. Lever’s
Histopathology of the Skin [11th ed., p. 987].
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;
with permission.)

Figura 9-14
Carcinom scuamos cu baza
eritematoasă si ulcerație
(From Rubin, R., & Strayer, D. S. [2012]. Rubin’s. Pathology [6th ed.,
p. 1163]. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins; with permission.)
Tradus de dr.MAD

C. Carcinom bazocelular
1. Neoplazie cutanată care apare la nivelul celulelor epidermale bazale
2. Factori de risc = expunerea la soare
3. Clinic = papulă perlată cu desene vasculare fine ( telangiectazii) și ulcerație
centrală (vezi figura 9-15)
4.Paraclinic = biopsia relevă celule epidermale bazale aranjate în palisade, cu colorație
bazofilă
5. Tratament = excizie chirurgicală, excizie Mohs, radiații sau crioterapie
6. Complicații = leziunile metastazează rar

ATENȚIE
Carcinomul bazocelular este cel mai frecvent tip de neoplazie cutanată.

D. Melanom

1. Tumoră malignă melanocitară care se răspândește rapid

2. Factori de risc = expunerea la soare, fototip cutanat deschis , antecedente
familiale, numeroși nevi (alunițe)

ATENȚIE
Biopsia de tip raclaj nu trebuie folosită niciodată pentru a evalua o leziune
melanocitara suspectă, deoarece nu oferă țesut suficient pentru un diagnostic clar și nu
poate fi utilizată pentru a măsura profunzimea leziunii.
Tradus de dr.MAD

Figura 9-15
Carcinom bazocelular
Papulă cu aspect perlat cu ulcerație centrală
(From Goodheart, H. P. [2003]. Goodheart’s Photoguide of Common Skin Disorders [2nd ed.]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; with
permission; figura 22-17.)

Figura 9-16
Melanom, tip superficial
ABCD(A asimetrie, B (boarder) margine neregulată, C culoare neomogenă,D diametru
mare, >20mm)
(From Rubin, R., & Strayer, D. S. [2012]. Rubin’s Pathology [6th ed., p. 1151]. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; with
permission.)
Tradus de dr.MAD

3.Tipuri
A. Superficial: tipul cel mai frecvent; crește lateral înaintea creșterii invazive
b. Nodular: crește doar vertical și devine invaziv rapid; dificil de detectat, ulcerează
c. Acral lentiginos: implică palmele, tălpile și paturile unghiale
d. Lentigo malign: stadiu in situ de lungă durată, prezent înainte de creșterea verticală
4. Clinic
A. Leziune nedureroasă, pigmentată, cu modificări recente ale aspectului (vezi figura 9-16)
b. Leziunile au margini neregulate, culori multiple și pot fi mari sau cu creștere rapidă
c. În schimb, nevii melanocitari sunt mai simetrici, au margini mai regulate, sunt colorați
omogen și rămân relativ la aceeași dimensiune în timp (vezi figura 9-17)

5. Paraclinic = biopsia excizională relevă melanocite atipice și posibilă invazie a

dermului

ATENȚIE!
Nevii trebuie urmăriti cu ajutorul regulii ABCDE de diferentiere a melanomului:
Asimetrie, Margine (neregulată), Culoare (variabilă), Diametru (> 6 mm) și Crestere.

6. Tratament = excizie chirurgicală (cu margine de 0,5 cm dacă este in situ,

margine de 1 cm dacă este <2 mm grosime,
margine de 2 cm dacă> 2 mm grosime) cu posibilă
disecție a ganglionilor limfatici;
chimioterapie și radioterapie dacă sunt prezente metastaze
7. Complicații = cancer agresiv; metastaze în momentul descoperirii (cel mai frecvent,
plămân, creier și tractul gastro-intestinal)

ATENȚIE
Cel mai important factor de prognostic pentru melanom este grosimea
leziunii (> 0,76 mm asociată cu un risc crescut de metastază).
Tradus de dr.MAD

Figura 9-17
Nev melanocitar
Spre deosbire de melanom, nevul este aproape simetric, are marginea regulată și
culoarea omogenă, cu un diametru mai mic
(From Goodheart, H. P. [2008]. Goodheart’s Photoguide of Common Skin Disorders [3rd ed., p. 364]. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;
with permission.)