CAPITOLUL

Cap.47 TRANSPLANTUL HEPATIC “DOMINO”

47
Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

TRANSPLANTUL HEPATIC “DOMINO”

Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

1. ISTORIC. DEFINIÞIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1089

2. DONATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1089
3. PRIMITORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1090
4. DETALII TEHNICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1090
5. REZULTATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1091
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1092
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
1. ISTORIC. DEFINIÞIE
În condiþiile crizei de donatori cadavru, la sfârºitul anilor
`80 ai secolului trecut, a devenit stringentã procurarea
de grefe hepatice prin extinderea ºi diversificarea
posibilitãþilor de donare.
Una dintre soluþiile propuse în acest sens este
transplantul „domino”, utilizat pentru prima datã în 1991
de cãtre Klepetko ºi colab.1 în transplantul cardiac
(inima unui pacient cu boalã pulmonarã în stadiu
terminal, prelevatã în cadrul unui transplant combinat
inimã-plãmân, a fost grefatã unui pacient cu boalã
cardiacã în stadiu terminal).
Tot în 1991 Moreno ºi colab.2 au propus o procedu-
rã tehnicã prin care un ficat transplantat, cu funcþie norma-
lã, prelevat de la un primitor cu moarte cerebralã, a fost
regrefat unui al doilea primitor. Alþi autori au raportat
ulterior utilizarea unor grefe de la donatori cu moarte cere-
bralã care fuseserã iniþial primitori ai unor grefe diverse (de
pildã, transplantaþi hepatic3,4, renal sau cardiac5).
În 1995, Furtado ºi colab.6 au realizat pentru
prima datã un transplantul hepatic „domino” (THD,
transplant hepatic secvenþial) de la un pacient cu
hepatopatie metabolicã ereditarã. În cadrul acestui tip de
transplant pacientul cu boalã metabolicã ereditarã
primeºte un ficat de la cadavru, întreg sau împãrþit, sau
de la un alt donator viu; acest primitor cu boalã
metabolicã ereditarã devine la rândul lui donator
(marginal), ficatul lui fiind grefat unui primitor marginal.
Primitorul unui TH devine astfel, la rândul lui, donator de
organ.7 Avantajul principal al acestei metode este cã
ficatul astfel prelevat este morfologic normal iar
recoltarea se face de la un donator stabil.
Cu scopul creºterii ofertei de grefe hepatice THD
a fost asociat cu alte indicaþii ºi tehnici de transplantare.
Astfel, în THD realizate de Stangou ºi colab.8 ºi Popescu
ºi colab.9, donatorii (cu polineuropatie familialã amiloido-
ticã - PFA, respectiv hipercolesterolemie familialã homo-
zigotã - HCFH) au primit la rândul lor grefe hepatice
rezultate dintr-un ficat împãrþit. Nishizaki ºi colab.10 au
efectuat un transplant domino de la donator înrudit (al
cãrui hemificat stâng a fost grefat la ruda pacientului, cu
PFA); hemificatul drept al primitorului a fost transplantat
la un pacient cu cirozã ºi carcinom hepatocelular.
Recent au fost efectuate aºa-numite „transplante
domino împãrþite (domino split-liver transplantation)”, în
care ficatul a doi pacienþi cu amiloidozã (care au primit
grefe de la donatori vii) a fost împãrþit (in situ, respectiv
ex situ) ºi transplantat la patru pacienþi cu boli hepatice
în stadiu terminal.11
Pentru a realiza un THD trebuie îndeplinite urmã-
toarele condiþii:12
47
• afecþiunea metabolicã trebuie sã se însoþeascã de
manifestãri extrahepatice
• ficatul trebuie sã fie funcþional
• defectul genetic sã aparã la primitor dupã o
perioadã de latenþã suficient de lungã.
THD implicã probleme specifice etice ºi tehnice
(acestea din urmã sunt detaliate mai jos). Cele mai
importante probleme etice sunt utilizarea pentru
transplantare a unui ficat bolnav ºi siguranþa primului
primitor (cel cu afecþiunea metabolicã).
2. DONATORII
Pacienþii cu afecþiuni metabolice ereditare sunt donatori
potenþiali pentru un THD. Ficatul prelevat de la aceºti
donatori este morfologic normal. Au fost realizate
transplante domino de la pacienþi cu polineuropatie
familialã amiloidoticã, hiperoxalurie primarã ºi
hipercolesterolemie familialã homozigotã.
Polineuropatia familialã amiloidoticã este o boalã
autosomal dominantã familialã cu afectare multisiste-
micã.13 Polineuropatia (perifericã ºi autonomã), însoþitã
de malnutriþie, este progresivã ºi se manifestã prin
disfuncþii gastrointestinale, sexuale (erectile), vezicale ºi
cardio-vasculare. Depozitele de amiloid apar atât la
nivelul nervilor cât ºi sistemic. Boala devine simpto-
maticã în decadele 3-4 de viaþã iar decesul survine dupã
10-15 ani. Proteina amiloidoticã este o formã mutantã a
transthyretinei, la care valina din poziþia 30 este înlocuitã
cu metioninã (TTR MET 30). Dat fiind faptul cã 90% din
TTR MET 30 este produsã în ficat, se considerã cã TH
este soluþia terapeuticã radicalã (efectul imunoadsorbþiei
sau al plasmaferezei fiind tranzitor). Datoritã incidenþei
deosebit de crescute în Portugalia, din cele aproximativ
300 de cazuri transplantate în lume, 100 de TH pentru
PFA au fost realizate în aceastã þarã (dintre care 16 THD
pentru CHC sau metastaze hepatice).13,14
Hiperoxaluria este o boalã ereditarã autosomal
recesivã, datoratã deficitului enzimei specific hepatice
alanin glioxilat aminotransferaza. Consecinþa este
acumularea de oxalat, rezultat din glicinã, cu
nefrocalcinozã ºi insuficienþã renalã secundarã.15,16 O
alternativã terapeuticã este transplantul combinat ficat-
rinichi17 dar în prezent se preferã o altã abordare: se
realizeazã mai întâi transplantul hepatic, care corectea-
zã defectul metabolic, apoi, dupã 6-12 luni de hemodia-
lizã pentru eliminarea depozitelor tisulare de oxalat se
recomandã transplantul renal. Evoluþia bolii pânã la
apariþia simptomatologiei face posibil transplantul
hepatic domino la primitori marginali.18
În hipercolesterolemia familialã homozigotã, care
1089
47 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA - TRANSPLANTUL HEPATIC “DOMINO”
a b
Fig.1. Aspect macroscopic normal al ficatului prelevat de la un donator cu hipercolesterolemie familialã homozigotã.
este o boalã autosomal dominantã, defectul metabolic
este reprezentat de absenþa sau disfuncþia receptorilor
pentru lipoproteinele cu densitate joasã (LDL-R),
manifestat prin creºterea LDL-colesterolului plasmatic ºi
aterosclerozã precoce.19,20 Ficatul joacã un rol important
în metabolismul colesterolului; 50-75% din LDL-R se aflã
în ficat, restul fiind distribuit în þesuturi extrahepatice
(muºchi, adipocite, endoteliu).20 Acesta este motivul
pentru care se considerã cã transplantul hepatic este
indicat în HCFH.9,21-31
Datele din literaturã9,19-22 aratã cã absenþa LDL-R
funcþionali la nivelul ficatului poate fi compensatã de
LDL-R extrahepatici. Transplantarea unui primitor
marginal cu un ficat prelevat de la un donator cu HCFH
este astfel justificatã. Este de aºteptat ca nivelul
colesterolului seric sã rãmânã la nivele normale sau
uºor crescute, dar fãrã manifestãri clinice, o anumitã
perioadã de timp.
În sfârºit, o altã categorie de donatori potenþiali
pentru THD sunt pacienþii transplantaþi aflaþi în moarte
cerebralã.2,4,7
3. PRIMITORII
Ficatul morfologic normal al donatorilor cu boli
metabolice (Fig.1) poate fi transplantat la primitori
selectaþi cu neoplasme hepatice primare nerezecabile
(carcinom hepatocelular, colangiocarcinom, hemangio-
endoteliom epitelioid) sau cu boalã metastaticã hepaticã
nerezecabilã, limitatã la ficat (de la cancer colorectal,
tumori neuroendocrine).
Deºi limitatã, majoritatea experienþei în THD se
referã la pacienþi cu CHC dezvoltat pe cirozã – indicaþie
controversatã de transplantare (în special în cazul
tumorilor care depãºesc 5 cm, care nu rãspund la
1090
chemoembolizarea intraarterialã sau al tumorilor
multicentrice), supravieþuirea acestor pacienþi fiind
redusã.33 Pe lângã opþiunea pentru un transplant de un
donator în viaþã, THD cu ficat de la donatori cu boli
metabolice poate fi o soluþie terapeuticã în aceste
cazuri.6,9,13,14,18,33
THD poate servi ca o punte („bridge”) pânã la
transplantarea definitivã. Astfel, Casas Melley a folosit
sectorul lateral stâng al unui copil cu oxalozã primitivã la
un nou-nãscut cu insuficienþã hepaticã fulminantã; la patru
luni primitorul a fost retransplantat de la un donator viu.34
4. DETALII TEHNICE
Din punct de vedere tehnic, chirurgul trebuie sã acorde
o atenþie deosebitã lungimii bonturilor vasculare (în
special a venei cave inferioare retrohepatice) ce trebuie
pãstrate la donator ºi pe ficatul de grefat.
Prelevarea ficatului de la donatorul cu boalã
metabolicã este realizatã în bloc cu vena cavã
retrohepaticã, dupã tehnica clasicã, cu menþiunea cã
disecþia venei cave ajunge mai sus faþã de prelevarea de
la cadavru. Aceastã disecþie înaltã a venei cave
inferioare implicã ligatura venelor diafragmatice ºi
izolarea intradiafragmaticã a venei cave inferioare.
Este indicatã clamparea de probã a VCI la
donatorul cu boalã metabolicã, pentru a verifica
consecinþele hemodinamice din cursul fazei anhepatice.
Dacã toleranþa nu este bunã este necesarã instalarea
unui „by-pass” veno-venos.
Secþiunea arterei hepatice trebuie realizatã
imediat dupã emergenþa arterei gastroduodenale, pentru
a pãstra un bont suficient de mare pentru ambii pacienþi.
În ceea ce priveºte calea biliarã ºi vena portã, nu
sunt diferenþe faþã de prelevarea obiºnuitã.
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 47

Chirurgul are în vedere în permanenþã faptul cã
fluxul vascular hepatic trebuie întrerupt doar în ultimul
moment, cu scopul minimizãrii fazei de ischemie caldã.
Odatã prelevat, ficatul este perfuzat cu lichid de
spãlare pe „back-table”, unde se corecteazã ºi
eventualele variaþii anatomice vasculare. Grefarea la
primitor se realizeazã în maniera „piggyback”. La cazurile
de THD cu bont prea scurt al venei cave inferioare
suprahepatice Nishida ºi colab.35 recomandã tehnica
„piggyback” modificatã, descrisã de Merenda ºi colab.36:
închiderea bontului suprahepatic al venei cave inferioare
cu o pastilã venoasã („patch”) pe „back-table” ºi folosirea
bontului inferior al venei cave a grefei pentru implantare T-
L în VCI a primitorului – cavo-cavoanastomozã T-L
infrahepaticã; venele hepatice la primitor sunt de ase-
menea suturate. Dupã opinia autorului, aceastã tehnicã
face de altfel inutilã disecþia înaltã a VCI suprahepatice.
5. REZULTATE
Douã probleme se pun în cazul primitorilor unui THD: A)
recidiva bolii neoplazice iniþiale ºi B) gradul de
tolerabilitate de cãtre primitor al deficitului metabolic
hepatic ºi apariþia „de novo” a manifestãrilor clinice.
A. În ceea ce priveºte recidiva bolii neoplazice, se
pare cã tratamentul neoadjuvant multimodal pretrans-
plant al primitorilor este important pentru întârzierea
recidivei dupã THD (unii autori recomandã ºi chimio-
terapia posttransplant). Deºi unii pacienþi ocazionali au o
supravieþuire de lungã duratã fãrã recidivã ºi sunt
probabil vindecaþi, în majoritatea cazurilor decesul se
produce prin recidiva bolii neoplazice în primii doi ani de
la THD. Majoritatea studiilor publicate demonstreazã
ameliorarea calitãþii vieþii primitorului în aceastã perioadã
de timp, scopul de altfel al THD.
B. Experienþa în THD este de scurtã duratã dar
deja au fost fãcute unele observaþii despre evoluþia
deficitului metabolic la primitorii unui THD. Apariþia
manifestãrilor clinice consecutive deficitului metabolic
hepatic depinde de tipul acestuia.
În THD de la pacienþi cu amiloidozã, care
reprezintã de fapt majoritatea cazurilor de THD, deºi
transthyretina mutantã este decelatã în serul primitorilor,
nu se constatã consecinþe clinice imediate.12,37,38
Perioada de latenþã pânã la apariþia semnelor clinice
este de circa 8 ani.
În cazul THD de la pacienþi cu hiperoxalurie se
pare cã insuficienþa renalã consecutivã hiperoxaluriei
apare relativ precoce – la mai puþin de un an de la
transplant.18
În HCFH boala recidiveazã clinic dupã un numãr
suficient de mare de ani pentru a nu afecta calitatea vieþii
primitorului. În experienþa Centrului de Transplant
Hepatic Fundeni, primitorul grefei hepatice de la un
donator cu HCFH are o evoluþie bunã la peste doi ani de
la transplant (realizat pentru cirozã cu nodul de hepatom
de 5 cm, chimioembolizat – Fig.2); nivelul colesterolului
seric se menþine în jurul valorii de 270 mg/dL sub
tratament hipocolesterolemiant (simvastatin) (Fig.3),
fãrã semne de recidivã neoplazicã (alfa fetoproteina
normalã, imagisticã normalã).9
Retransplantarea cu ficat de la donator cadavru
poate fi luatã în consideraþie la primitorii unui THD dacã
supravieþuirea fãrã metastaze o justificã.

Colesterol total
600 (n=140-239)
510
500 443
400 350
300 285 273
mg/dL

300 250 270

200 122
78
100
0
17 ni
21 ni
24 ni
26 ni
ni
10 ni
30 le
60 le

4 e
14 le

l
zi

lu
lu
lu
lu
lu
zi
zi
zi
lu
7

Fig.2 Aspect macroscopic al ficatului cirotic (secþionat), cu Fig.3 Evoluþia colesterolemiei la primitorul transplantului
nodul de carcinom hepatocelular, al primitorului hepatic domino cu grefã de la donator cu hipercolesterolemie
transplantului domino. familialã homozigotã (sub tratament cu simvastatin).

1091
47 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA - TRANSPLANTUL HEPATIC “DOMINO”
BIBLIOGRAFIE
1. Klepetko W, Wollenek G, Laczkovics A et al: Domino
transplantation of heart-lung and heart: an approach to overcome the
scarcity of donor organs. J Heart Lung Transplant 10:129-131, 1991.
2. Moreno EG, Garcia GI, Gonzalez-Pinto I et al: Successful
reuse of a liver graft. Br J Surg 78:813-814, 1991.
3. Tantawi B, Cherqui D, Duvoux C et al: Reuse of a liver
graft five days after initial transplantation. Transplantation 62:868-869,
1996.
4. Moreno GE, Gomez R, Gonzalez P, I et al: Reuse of liver
grafts after early death of the first recipient. World J Surg 20:309-312,
1996.
5. Lowell JA, Taranto SE, Singer GG et al: Transplant
recipients as organ donors: the domino transplant. Transplant Proc
29:3392-3393, 1997.
6. Furtado A, Tome L, Oliveira FJ et al: Sequential liver
transplantation. Transplant Proc 29:467-468, 1997.
7. Lowell JA, Smith CR, Brennan DC et al: The domino
transplant: transplant recipients as organ donors. Transplantation
69:372-376, 2000.
8. Stangou AJ, Heaton ND, Rela M et al: Domino hepatic
transplantation using the liver from a patient with familial amyloid
polyneuropathy. Transplantation 65:1496-1498, 1998.
9. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al: Homozygous
familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver
transplantation. Transplantation 76:1345-1350, 2003.
10. Nishizaki T, Kishikawa K, Yoshizumi T et al: Domino liver
transplantation from a living related donor. Transplantation 70:1236-
1239, 2000.
11. Inomata Y, Nakamura T, Uemoto S et al: Domino split-liver
transplantation from a living donor: Case reports of in situ and ex situ
splitting. Liver Transpl 7:150-153, 2001.
12. Golling M, Singer R, Weiss G et al: Sequential (domino)
transplantation of the liver in a transthyretin-50 familial amyloid
polyneuropathy. Special reference to cardiological diagnosis and
complications. Langenbecks Arch Surg 385:21-26, 2000.
13. Monteiro E, Perdigoto R, Furtado AL: Liver
transplantation for familial amyloid polyneuropathy.
Hepatogastroenterology 45:1375-1380, 1998.
14. Furtado L, Oliveira F, Furtado E et al: Maximum sharing of
cadaver liver grafts composite split and domino liver transplants. Liver
Transpl Surg 5:157-158, 1999.
15. Scheinman JI: Primary hyperoxaluria: therapeutic
strategies for the 90's. Kidney Int 40:389-399, 1991.
16. Scheinman JI: Recent data on results of isolated kidney
or combined kidney/liver transplantation in the U.S.A. for primary
hyperoxaluria. J Nephrol 11 Suppl 1:42-45, 1998.
17. Lloveras JJ, Durand D, Dupre C et al: Combined liver
kidney transplantation in primary hyperoxaluria type I. Prevention of
the recidive of calcium oxalate deposits in the renal graft. Clin Nephrol
38:128-131, 1992.
18. Donckier V, El N, I, Closset J et al: Domino hepatic
transplantation using the liver from a patient with primary
hyperoxaluria. Transplantation 71:1346-1348, 2001.
19. Brown MS, Goldstein JL: A receptor-mediated pathway
for cholesterol homeostasis. Science 232:34-47, 1986.
20. Bilheimer DW, Stone NJ, Grundy SM: Metabolic studies in
familial hypercholesterolemia. Evidence for a gene-dosage effect in
vivo. J Clin Invest 64:524-533, 1979.
21. Starzl TE, Bilheimer DW, Bahnson HT et al: Heart-liver
1092
transplantation in a patient with familial hypercholesterolaemia. Lancet
1:1382-1383, 1984.
22. Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM et al: Liver
transplantation to provide low-density-lipoprotein receptors and lower
plasma cholesterol in a child with homozygous familial
hypercholesterolemia. N Engl J Med 311:1658-1664, 1984.
23. Barbir M, Khaghani A, Kehely A et al: Normal evels of
lipoproteins including lipoprotein(a) after liver- heart transplantation in
a patient with homozygous familial hypercholesterolaemia. Q J Med
85:807-812, 1992.
24. Brush JE, Leon MB, Starzl TE et al: Successful treatment
of angina pectoris with liver transplantation and bilateral internal
mammary bypass graft surgery in familial hypercholesterolemia. Am
Heart J 116:1365-1367, 1988.
25. Castilla Cabezas JA, Lopez-Cillero P, Jimenez J et al:
Role of orthotopic liver transplant in the treatment of homozygous
familial hypercholesterolemia. Rev Esp Enferm Dig 92:601-608, 2000.
26. Hoeg JM, Starzl TE, Brewer HB: Liver transplantation for
treatment of cardiovascular disease: comparison with medication and
plasma exchange in homozygous familial hypercholesterolemia. Am J
Cardiol 59:705-707, 1987.
27. Lopez-Santamaria M, Migliazza L, Gamez M et al: Liver
transplantation in patients with homozygotic familial
hypercholesterolemia previously treated by end-to-side portocaval
shunt and ileal bypass. J Pediatr Surg 35:630-633, 2000.
28. Offstad J, Schrumpf E, Geiran O et al: Plasma exchange
and heart-liver transplantation in a patient with homozygous familial
hypercholesterolemia. Clin Transplant 15:432-436, 2001.
29. Revell SP, Noble-Jamieson G, Johnston P et al: Liver
transplantation for homozygous familial hypercholesterolaemia. Arch
Dis Child 73:456-458, 1995.
30. Sokal EM, Ulla L, Harvengt C et al: Liver transplantation
for familial hypercholesterolemia before the onset of cardiovascular
complications. Transplantation 55:432-433, 1993.
31. Shirahata Y, Ohkohchi N, Kawagishi N et al: Living-donor
liver transplantation for homozygous familial hypercholesterolemia
from a donor with heterozygous hypercholesterolemia. Transpl Int
16:276-279, 2003.
32. Schwartz ME: Liver transplantation for hepatocellular
carcinoma: the best treatment, but for which patient? Hepatology
24:1539-1541, 1996.
33. Hesse U, Troisi R, Pattyn P et al: Successful equential
orthotopic liver transplantation in the treatment of familial amyloidotic
polyneuropathy. Transpl Int 10:478-479, 1997.
34. Casas-Melley AT, Thomas PG, Krueger LJ et al: Domino
as a bridge to definitive liver transplantation in a neonate. Pediatr
Transplant 6:249-254, 2002.
35. Nishida S, Pinna A, Verzaro R et al: Domino liver
transplantation with end-to-side infrahepatic vena cavocavostomy. J
Am Coll Surg 192:237-240, 2001.
36. Merenda R, Gerunda GE, Neri D et al: Infrahepatic
terminolateral cavo-cavostomy as a rescue technique in complicated
"modified" piggyback liver transplantation. J Am Coll Surg 185:576-
579, 1997.
37. Azoulay D, Samuel D, Castaing D et al: Domino liver
transplants for metabolic disorders: experience with familial
amyloidotic polyneuropathy. J Am Coll Surg 189:584-593, 1999.
38. Bittencourt PL, Couto CA, Leitao RM et al: No evidence of
de novo amyloidosis in recipients of domino liver transplantation: 12 to
40 (mean 24) month follow-up. Amyloid 9:194-196, 2002.