CAPITOLUL

Cap.38 HEMOCROMATOZA EREDITARÃ

38
Teohari ªtefan MARINESCU

HEMOCROMATOZA EREDITARÃ
Teohari ªtefan MARINESCU

1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .889
1. PATOGENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .889
2. ANATOMIE PATOLOGICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .890
3. TABLOU CLINIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .891
4. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .892
4.1. Biopsia hepaticã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .892
4.2. Testarea genotipului HFE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .893
5. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .893
6. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .894
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .894
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
1. INTRODUCERE
Pentru prima oarã în literatura medicalã, în 1889, Von
Recklinghausen a folosit termenul de hemocromatozã
pentru a desemna hiperpigmentarea tegumentelor ca
expresie a unei presupuse boli de sânge. Tabloul clinic
al acestei boli a fost însã descris anterior, în 1865 în
literatura medicalã francezã de cãtre Trousseau, la un
pacient care, la hiperpigmentarea tegumentarã asocia
ciroza hepaticã ºi diabet zaharat. Abia în 1935, Sheldon
a adunat toate cele 311 cazuri publicate pînã la acea
datã în literaturã ºi mai apoi a lansat ipoteza cã
hemocromatoza este datoratã unei erori înãscute, în
metabolismul fierului ºi cã toate manifestãrile bolii se
datoreazã acumulãrii ºi depunerii fierului în exces în
þesuturi. În 1976 lucrãrile lui Simon au pus capãt
controverselor care sugerau cã hemocromatoza este o
boalã nutriþionalã asociatã alcoolismului. S-a demonstrat
atunci cã gena responsabilã pentru aceastã boalã este
situatã pe braþul scurt al cromozomului 6, în regiunea
HLA, transmiterea bolii fiind autosomal recesivã.
În 1996, prin clonare poziþionalã s-a identificat
gena HFE, la aproximativ 6 megabaze telomeric de
locusul HLA. Hemocromatoza ereditarã (HE) este cea
mai comunã boalã geneticã în populaþia caucazianã.
Boala este mai frecvent întâlnitã în Europa nordicã în
mod particular la indivizii provenind probabil dintr-o
singurã familie celticã la care mutaþia s-a produs iniþial.1
Aceastã mutaþie a fost identificatã ca mutaþie nonsens
(C282Y) ce conduce la substituirea tirozinei cu cisteinã
în poziþia 282 a lanþului de aminoacizi al proteinei
produse de gena HFE.
La 85% pânã la 100% dintre pacienþii cu hemo-
cromatozã ereditarã, descendenþi din populaþiile Europei
de nord, s-a identificat mutaþia homozigotã C282Y, în
timp ce la pacienþii cu HE din zona mediteraneanã,
aceastã mutaþie a fost gãsitã numai în proporþie de 60%.
În Italia s-au descris familii foarte bine studiate, în care
supraîncãrcarea cu fier era comparabilã cu cea din HE
homozigot C282Y, deºi nici una dintre mutaþiile genei
HFE nu era prezentã; în acele familii probabil defectul
genetic este situat pe alt cromozom. Mutaþia C282Y nu
a fost gãsitã la populaþiile din Africa sau Asia.
O a doua mutaþie relativ comunã a genei HFE
constã în înlocuirea histidinei cu acid aspartic în poziþia
63 ºi notatã H63D; rolul acesteia în metabolismul fierului
este încã neclar.
Frecvenþa condiþiei de homozigot C282Y în stu-
diile populaþionale de screening este de 1 la 200-300,2-5 dar
numai 20-80% dintre pacienþii homozigot pentru C282Y
se prezintã cu fenotipul hemocromatozei ereditare.6,7
Explicaþia acestei discrepanþe nu s-a gãsit ºi nici nu s-au
38
efectuat încã studii asupra penetranþei fenotipice.
Heterozigoþii pentru C282Y nu au risc pentru
supraîncãrcare cu fier, dar au fost cazuri cu fenotipul HE
adevãrate care în realitate erau heterozigoþi pentru
C282Y. Nici pentru acesta nu s-a gãsit nici o explicaþie;
rezultã cã intervin factori de mediu printre care alcoolul
sau mutaþii adiþionale rare.
Contribuþia mutaþiei H63D la supraîncãrcarea cu
fier este neclarã ºi, dacã existã, penetranþa ei este foarte
jscãzutã.8
Cât priveºte condiþia de heterozigot compus
(C282Y/H26D), se estimeazã cã aproximativ 3-5%
dintre pacienþi vor dezvolta fenotipul HE.5
1. PATOGENIE
Gena HFE codificã sinteza unei proteine alcãtuitã din
343 aminoacizi care este structural înruditã cu clasa
proteinelor MHCI. Proteina HFE normalã formeazã un
complex cu β2-microglobulina ºi transferina ºi are
expresie la suprafaþa enterocitului. Mutaþia C282Y are
ca rezultat sinteza unei proteine cãreia îi lipseºte
interacþiunea descrisã mai sus. De aceea proteina
rãmâne sechestratã intracelular reducând absorbþia
fierului mediatã prin receptorii pentru transferinã la
nivelul enterocitelor din criptele intestinale. În
consecinþã, transportorul de metal divalent (DMT-1) de
la nivelul marginii în perie a enterocitului este sintetizat
la un nivel ridicat, conducând la creºterea inadecvatã a
absorbþiei intestinale a fierului.
În fazele avansate ale bolii, conþinutul total al
fierului în corp poate ajunge la 20 mg. Conþinutul total al
Fe în corp este de 3-4 grame de fier la subiectul normal.
El se gãseºte în mai multe forme:
• hemoglobina din hematiile circulante (~2,5 g)
• proteinele ce conþin fier (mioglobina, citocromii,
catalaza) (~400 mg)
• legat în transferina plasmaticã (3-7 mg)
• Fe de depozit sub formã de feritinã sau
hemosiderinã:
- la bãrbatul adult 1 g (cea mai mare parte în
ficat, apoi în splinã ºi mãduva osoasã)
- la femeia adultã <1 g (datoritã pierderilor legate
de menstruaþie, naºteri, lactaþie)
Cantitatea totalã de fier conþinutã în corpul omului
este rezultatul balanþei între pierderile de fier ºi fierul
absorbit din dietã. Pierderile de fier însumeazã 1 mg/zi ºi
au loc prin transpiraþie, descuamarea epidermei ºi a
celulelor mucosale ale tractului gastrointestinal. Aceste
pierderi sunt acoperite prin absorbþia a ~10% din cele
10-20 mg de fier din dieta zilnicã uzualã.
889
38 Teohari ªtefan MARINESCU - HEMOCROMATOZA EREDITARÃ
În condiþiile în care nu existã un mecanism normal
pentru creºterea excreþiei fierului, acesta este absorbit în
exces. Conþinutul de fier în organism creºte, saturaþia cu
Fe a transferinei circulante creºte, ceea ce are ca
rezultat creºterea fierului nelegat la transferinã ºi
descãrcarea fierului legat în celulele care au un nivel
crescut de receptori pentru transferinã (cum ar fi ficatul,
cordul, tiroida, insulele pancreatice, hipofiza,
gonadele).9 Excesul de fier în aceste celule duce la
leziuni tisulare, rezultate din disrupþia lizozomilor
încãrcaþi cu fier, ceea ce conduce la peroxidarea
lipidelor organitelor subcelulare, a proteinelor ºi probabil
a RNA ºi DNA.10 Consecutiv are loc moartea celularã ºi
activarea celulelor stelate care stimuleazã sinteza de
colagen.10
La pacienþii homozigoþi pentru C282Y, absorbþia
fierului nu este reglatã de fierul de depozit. Aceºtia
absorb prin mecanismele notate mai sus 2 mg pânã la 4
mg fier zilnic, în loc de 1 mg/zi cât este necesar unui
bãrbat adult pentru a echilibra pierderile zilnice.
În aceste condiþii se ajunge la o netã acumulare
de 1 g/an sau mai mult de 20 g de fier la sfârºitul
adolescenþei sau pânã la vârsta de 40-50 ani la bãrbaþi.
Subiecþii cu acest grad de supraîncãrcare de fier sunt pe
punctul de a dezvolta fenotipul hemocromatozei
ereditare prin mecanismele descrise anterior, dacã sunt
lãsaþi netrataþi. Aceasta se întâmplã în mod uzual la
subiecþii peste 40 ani ºi cu mai mult de 20 g fier
depozitat în þesuturi.
Depunerea de fier în parenchime se mai
întâlneºte ºi în dezordini cronice ale eritopoiezei cu
eritopoiezã ineficientã cum sunt anemia sideroblasticã ºi
thalasemia. ªi în aceste afecþiuni absorbþia de fier este
crescutã în adiþie la supraîncãrcarea cu fier prin
transfuziile cu sânge.
Altã cauzã de supraîncãrcare cu fier a parenchi-
mului hepatic este aceruloplasminemia ereditarã în care
existã o insuficientã mobilizare a fierului prin absenþa
ceruloplasminei care funcþioneazã ºi ca feroxidazã.
Alcoolicii cu boalã cronicã de ficat în stadiul cirotic
pot avea o supraîncãrcare cu fier egalã celei din HE.
Aceasta se datoreazã:
• necrozei hepatocitare cu captare consecutivã a
fierului eliberat
• conþinutului crescut în fier al unor bãuturi alcoolice
• efectului de stimulare a absorbþiei intestinale de
fier a alcoolului
• hemolizei din anemia cu acantocite asociatã
alcoolismului.
Fenotipul hemocromatozei secundare alcoolismu-
lui este acelaºi cu cel al HE, diferenþa fiind datã numai
de genotipul homozigot pentru C282Y.
890
Ingestia excesivã de fier medicinal timp
îndelungat (ani) rareori conduce la hemocromatozã ºi
aceasta probabil numai la indivizii care au alte defecte
genetice. Administrarea parenteralã de fier sub formã de
transfuzii de sânge sau sub formã de preparate de fier,
conduce la depunerea de fier cu preponderenþã în
celulele reticuloendoteliale ºi mai puþin în parenchim;
leziunile tisulare sunt de aceea mai puþin severe.
O condiþie particularã se întâlneºte la unele
populaþii din Africa de Sud care beau bãuturi fermentate
în butoaie confecþionate din fier ºi realizeazã tabloul
clinic al HE.
2. ANATOMIE PATOLOGICÃ
Macroscopic, la autopsie, ficatul apare mãrit în
dimensiuni, cu aspect nodular, colorat ruginiu;
pancreasul apare cu aceeaºi culoare ruginie.
Microscopic fierul apare depus în ficat, pancreas,
cord, la nivelul celulelor sinoviale din articulaþii ºi mai
puþin la nivelul glandelor endocrine.
Splina, mãduva osoasã ºi mucoasa duodenalã nu
prezintã încãrcarea cu fier întâlnitã în organele
menþionate.
Creierul ºi þesutul nervos sunt, de asemenea,
cruþate de depunerea de fier.
Fibroza este întâlnitã oriunde este depus fier.
Ficatul în stadiul precoce prezintã depozite de fier ºi
fibrozã la nivelul zonei periportale. Fierul depus în
parechimul hepatic se întãlneºte sub formã de feritinã ºi
hemosiderinã la nivelul lizozomilor ºi a citoplasmei
pericanaliculare. Ulterior, depunerea de fier se face ºi în
epiteliul ductelor biliare, în septurile fibroase ºi în
celulele Kupffer. Mai apoi septurile fibroase înconjoarã
grupe de lobuli cu prezervarea parþialã a arhitecturii. În
final se instaleazã ciroza macronodularã.
Steatoza în HE este neobiºnuitã, iar conþinutul în
glicogen al hepatocitelor este normal. Pacienþii cirotici cu
zone fãrã depunere de fier au riscul mare de a dezvolta
la acel nivel carcinom hepatocelular.
Pancreasul prezintã fibrozã ºi degenerare a
parenchimului cu depunere de fier în celulele acinare,
macrofage, insulele Langerhans ºi în þesutul fibros.
Cordul este afectat prin depunerea de fier între
cordoanele de fibre musculare care sunt alterate rareori.
Tegumentele sunt subþiate prin atrofia epidermei,
iar foliculii piloºi ºi glandele sebacee sunt de asemenea
atrofiate. Fierul se depune în stratul bazal al dermului,
unde existã ºi o cantitate crescutã de melaninã.
În cortexul glandelor suprarenale, în lobul anterior
al hipofizei ºi în tiroidã se gãsesc depozite variabile de
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
fier, însoþite de un proces de fibrozã.
Testiculele sunt mici ºi moi, cu atrofia epiteliului
germinal, fãrã depunere de fier la acest nivel. Fibroza
este interstiþialã, iar fierul se depune în peretele
capilarelor.
3. TABLOU CLINIC
Tabloul clasic este al bãrbatului de vârstã medie,
letargic, cu tegumente pigmentate mai ales la nivelul
feþei, gâtului, antebraþelor feþei dorsale a mâinilor, la
nivelul membrelor inferioare, al zonei genitale ºi la
nivelul cicatricilor. În plus, pacienþii cu HE se mai
prezintã cu hepatomegalie, pierderea pãrului de la
nivelul corpului, artralgii, diminuarea activitãþii sexuale ºi
diabet.
Diagnosticul clinic depinde de gradul de
suspiciune ºi trebuie considerat la orice pacient cu
hepatomegalie asimptomaticã ºi funcþie hepaticã
aproape normalã. Þinând cont de frecvenþa mare a
condiþiei de homozigot pentru C282Y întâlnitã în studiile
populaþionale publicate, boala trebuie sã fie mult mai
frecventã decât este diagnosticatã. Existã o întârziere
medie între 5 ºi 8 ani între prezentare ºi diagnostic. HE
manifestã este de 10 ori mai frecventã la bãrbaþi, femeile
fiind protejate prin pierderile de fier prin sarcini ºi
menstruaþie. Femeile cu HE manifestã sunt cele care au
menstre rare sau/ºi sãrace (uneori absente), cele care
au histerectomie sau sunt de mulþi ani la menopauzã.
HE este rareori diagnosticatã înaintea vârstei de
20 de ani; cel mai adesea este diagnosticatã între 40 ºi
60 de ani.
Pigmentaþia tegumentarã caracteristicã (ce a
condus la denumirea veche de “diabet bronzat”) este
maximã la nivelul axilelor, regiunii inghino-genitale, la
nivelul cicatricilor, a zonelor expuse. Aceasta se poate
întâlni chiar ºi la nivelul mucoasei bucale. Pielea este
lucioasã, subþire ºi uscatã.
Ficatul este mare ºi dens. Durerea abdominalã
este uzual perceputã ca durere surdã. În cadranul
superior drept este semnalatã în 56% dintre cazuri.11
Alteori durerea abdominalã este severã, sugerând o
boalã acutã abdominalã.
Semnele insuficienþei hepatocelulare ºi ascita
sunt rare.
Splenomegalia rareori este importantã, iar sânge-
rarea varicealã este neobiºnuitã.
Cancerul primitiv hepatic s-a raportat la 15-30%
dintre pacienþii cirotici.11,12 Poate fi un mod de
prezentare la cei diagnosticaþi cu HE la bãtrâneþe.
Hepatocarcinomul asociat trebuie suspectat la pacienþii
38
care se prezintã cu deteriorare clinicã ºi creºtere rapidã
în dimensiuni a ficatului, cu dureri abdominale ºi ascitã.
La momentul diagnosticãrii HE, diabetul zaharat
este prezent la 70% dintre cei ajunºi în stadiul cirotic ºi
numai la 17% dintre pacienþii necirotici.12
Diabetul poate fi complicat cu nefropatie,
neuropatie, arteriopatie perifericã ºi retinopatie
proliferativã.
Scãderea libidoului ºi a potenþei se întâlneºte la
35% dintre pacienþi, iar amenorea la 15% dintre femei.12
Hipogonadismul se datoreazã disfuncþiei hipotalamo-
hipofiziare or gonadale sau combinaþii dintre acestea.13
Funcþia hipofiziarã este afectatã la aproximativ 2/3
dintre pacienþi ºi se datoreazã depunerii de fier selectiv
în celulele secretante de gonadotrofine din hipofiza
anterioarã.
Insuficienþa testicularã este exprimatã prin
impotenþã, scãderea libidoului, atrofie testicularã, atrofia
tegumentelor, pierderea pilozitãþii sexuale, ginecomas-
tie.
Nivelul testosteronului seric este diminuat ºi se
corecteazã prin administrarea de gonadotrofine.
Osteoporoza apare mai ales la pacienþii cu
hipogonadism.14
Insuficienþa suprarenalianã, hipotiroidia ca ºi
hipoparatiroidismul pot fi întâlnite.
Manifestãrile cardiace sunt prezente la momentul
diagnosticãrii HE la 15% dintre pacienþi.
Modificãri ale traseului EKG sunt citate la 35%
dintre pacienþii cu HE. Modificãrile ecocardiografice sunt
în relaþie cu gradul încãrcãrii cu fier. Prezentarea cu
semne de insuficienþã cardiacã s-a raportat la pacienþii
tineri cu hemocromatozã juvenilã. Insuficienþa cordului
drept este progresivã uneori, cu moarte subitã. Sunt
prezente tulburãrile de ritm cardiac ºi includ extrasistolia
supraventricularã, tahiaritmiile paroxistice, flutterul atrial,
fibrilaþia atrialã. Au fost descrise grade variate de bloc
atrio-ventricular. Cordul este global mãrit ºi poate fi
diagnosticat greºit ca miocardiopatie idiopaticã.
Artropatia este întâlnitã la 2/3 dintre pacienþi ºi, în
mod specific, afecteazã la început articulaþiile
metacarpofalangiene ºi este determinatã de sinovita
acutã prin cristale de pirofosfat de calciu. Articulaþia
radiocarpianã, ca ºi articulaþia ºoldului, poate fi afectatã.
Radiologic se poate evidenþia condrocalcinoza
meniscului articulaþiei genunchiului.
Artralgia este rezistentã la terapia antiinflamatorie
ºi este prezentã la 45% dintre pacienþi în momentul
diagnosticãrii. Dupã depleþia de fier, la 30% dintre
pacienþi, condiþia aceasta se amelioreazã, dar la 20%
suferinþa se agraveazã.
Un grad ridicat de suspiciune se impune pentru un
891
38 Teohari ªtefan MARINESCU - HEMOCROMATOZA EREDITARÃ
diagnostic precoce deoarece tratamentul corect înaintea
producerii leziunilor de organ poate anula toxicitatea
fierului, cu aducerea speranþei de viaþã la normal.
Anamneza trebuie sã detalieze aspecte legate de
boli ale altor membri de familie, de ingestia de alcool, fier
sau acid ascorbic (care stimuleazã absorbþia de fier).
Prezenþa afectãrii hepatice, pancreatice, cardiace
ºi articulare trebuie confirmatã prin examen fizic ºi
imagistic ºi prin teste funcþionale standard pentru
organele afectate.
4. DIAGNOSTIC
Metodele folosite pentru a diagnostica supraînãrcarea
cu fier la pacienþii cu index înalt de suspiciune clinicã
pentru hemocromatozã includ markerii serologici ai
supraîncãrcãrii cu fier ºi biopsia hepaticã.
Se foloses în prezent 3 markeri serologici ai
supraîncãrcãrii cu fier, fiecare fiind asociat cu un
potenþial grad de eroare:
• concentraþia de fier seric (cu valori normale între
60 ºi 150 pg/dl)
• concentraþia transferinei serice (cu valori normale
între 300 ºi 360 pg/dl)
• feritina sericã (cu valori normale între 40 ºi
200 ng/ml)
Concentraþia sericã a transferinei sau capacitatea
totalã de legare a fierului (TIBC) servesc la calcularea
saturaþiei transferinei fãcând raportul Feseric/TIBC.
Saturaþia transferinei în fier se situeazã la subiecþii
normali între 20 ºi 50%. Un procent al saturaþiei
transferinei “à jeun” mai mare de 60% la bãrbaþi ºi de
50% la femei se poate detecta la 90% dintre pacienþii
homozigoþi pentru C282Y.15,16,17 Unii autori au propus
folosirea unei valori “cutoff” de 45% atât pentru femei cât
ºi pentru bãrbaþi. Aceasta ar conduce la diagnosticarea
corectã a unui mare procent de bolnavi cu HE
adevãratã, dar cu preþul unei rate mai mari pentru
rezultate fals pozitive.
Concentraþia feritinei serice, alt marker indirect al
fierului din depozite, este lipsitã de specificitate când
este folositã singurã (ca ºi concentraþia serica a fierului).
Concentraþia sericã normalã a feritinei se situeazã între
40 ºi 200 ng/ml. Valori mai mari de 300ng/ml la bãrbaþi
ºi 200ng/ml la femei sugereazã supraîncãrcarea cu fier.
Dat fiind cã feritina este un reactant al fazei acute a
inflamaþiei16,18 ºi cã sinteza sa este stimulatã de unele
citokine precum IL-1 ºi TNF, nivelul seric al feritinei poate
fi crescut ºi în absenþa supraîncãrcãrii cu fier. Astfel, în
boli cronice de ficat (cum ar fi hepatita cronicã viralã,
boala alcoolicã a ficatului, steatohepatita non-alcoo-
892
licã19), în boli inflamatorii cronice (A.R. etc.) ca ºi în boli
maligne, nivelul feritinei serice poate fi crescut peste
limitele notate mai sus.20
Rezultã deci cã testarea acestor markeri serici
pentru supraîncãrcarea cu fier este asociatã cu rezultate
fals pozitive ºi fals negative pentru diagnosticarea HE.
Coloraþia Perls pentru fier a aspiratului medular nu
este de folos în diagnosticarea HE deoarece
macrofagele din mãduvã pot sã nu fie încãrcate cu fier
chiar în formele severe de HE.
Testele non-invazive precum examenul CT ºi
RMN nu au suficientã relevanþã, mai ales la pacienþii cu
fibrozã hepaticã sau cu supraîncãrcare moderatã cu
fier.21
Mãsurarea concentraþiei fierului în ficat prin
susceptometrie magneticã folosind SQUID (“Super-
conducting Quantum Interference Device”) aduce infor-
maþii superpozabile celor obþinute prin mãsurarea fieru-
lui pe þesut hepatic obþinut prin biopsie hepaticã. Aceas-
tã tehnicã este foarte complexã, scumpã ºi disponibilã
numai în puþine centre ºi deocamdatã nu este folositã în
clinicã.22,23
4.1. Biopsia hepaticã
Reprezintã testul de certitudine pentru diagnosticarea
supraîncãrcãrii cu fier dupã ce s-a efectuat screeningul
iniþial (Fe seric, feritina sericã) al subiecþilor suspectaþi
de supraîncãrcare cu fier ºi al rudelor de grad 1 în vârstã
de peste 20 de ani ale pacienþilor deja diagnosticaþi cu
HE.
În plus biopsia hepaticã este necesarã pentru a
determina stadiul fibrozei, gradul supraîncãrcãrii cu fier
la pacienþii cu valori neconcludente ale markerilor serici
indirecþi, dar ºi pentru a exclude alte posibile cauze
pentru boala hepaticã.24
Gradul ºi distribuþia celularã a fierului depus, pânã
în 1988, se aprecia exclusiv prin metoda calitativã a
coloraþiei Perls cu albastru de Prusia.25
Cea mai uzualã metodã calitativã (Ludwig Batts)
folosea o scarã de la 0 la 4. Deºi gradul 4 indica nivele
cantitative de fier în zona HE, celelalte grade nu se
corelau bine cu rezultatele mãsurãtorilor cantitative.26,27
De aceea s-a renunþat la metodele calitative în favoarea
metodei cantitative biochimice de evaluare a conþinutului
hepatic în fier (HIC). Determinarea biochimicã cantitativã
a HIC se poate face pe þesut proaspãt congelat, fixat în
formalinã sau pe þesut inclus în parafinã, cu rezultate
superpozabile.27,28
Valoarea normalã a HIC este mai micã de
1800 pg (~ 32 pmoli) / g de þesut hepatic uscat. Valori
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
mai mari de 71 pmoli/g sunt foarte sugestive pentru
genotipul C282Y/C282Y.27 Prin divizarea valorii HIC la
vârsta pacientului exprimatã în ani se obþine indexul de
fier hepatic (HII) exprimat în pmoli/g/an. Acest index are
o bunã acurateþe în deosebirea pacienþilor cu HE de cei
cu alte condiþii de boalã cum ar fi boala alcoolicã a
ficatului.29,30,31
În HE homozigotã, HII are o valoare mai mare de
1,9 doar în aproximativ 75-85% din cazuri,25 la restul
pacienþilor, valoarea fiind mai micã de 1,9. Pentru
aceasta astãzi HII nu se mai considerã drept criteriu de
excludere pentru diagnosticul HE.
Deasemenea trebuie menþionat cã HIC poate
avea valorile HE homozigote ºi în alte boli precum ar fi
anemia sideroblasticã sau anemiile hemolitice; aceste
boli sunt însã uºor de deosebit prin alte caracteristici
clinice.
Biopsia hepaticã este deasemenea recomandatã
la pacienþii cu genotip C282Y/H63D, C282Y sau cu alte
mutaþii genetice, non-HFE, care au markeri indirecþi ai
supraîncãrcãrii cu fier în asociere la evidenþa clinicã ori
biochimicã de boalã hepaticã.
4.2. Testarea genotipului HFE
Prezenþa mutaþiilor C282Y ºi H63D poate fi astãzi
detectatã prin tehnica PCR (“Polymerase Chain
Reaction”) folosind probe de sânge total.32 O strategie
optimã pentru screeningul familial incã nu s-a stabilit.33,34
În general se începe cu testarea markerilor serici
ai supraîncãrcãrii cu fier (Fe seric, TIBC, TS, feritina
sericã) urmatã de testarea genotipului. Dacã probandul
este homozigot pentru C282Y, partenerul trebuie testat
pentru a determina dacã este purtãtor al vreunei mutaþii
HFE. Daca acesta este heterozigot pentru C282Y, atunci
copilul trebuie sã fie testat genetic. De asemenea,
rudele de gradul 1 ale probandului trebuie testate
genetic dupã ce mai întâi au fost testate pentru TS “à
jeun” ºi pentru concentraþia feritinei serice. Testarea
geneticã a membrilor de familie trebuie fãcutã între 18 ºi
30 de ani, când încã nu s-au produs leziuni tisulare
grave secundare depunerii de fier.35
Screeningul populaþional este o atitudine atractivã
din cauza prevalenþei mari a mutaþiilor HFE în populaþie
(în special la populaþiile caucaziene) ºi pentru cã
detectarea precoce, cu posibilitatea de a începe trata-
mentul înaintea instalãrii leziunilor tisulare de organ, are
un important impact asupra mortalitãþii ºi morbiditãþii.36
Penetranþa joasã a fenotipului HE reprezintã însã
un contraargument pentru screeningul populaþional
pentru genele HFE.37
38
Se considerã în prezent cã includerea TS “à jeun”
în screeningul de rutinã al bãrbaþilor asimptomatici albi
este eficientã în identificarea precoce a pacienþilor cu
HE.
Luând în considerare prevalenþa, penetraþia
mutaþiilor HFE ºi tratamentul optimal al celor ce poartã
aceste mutaþii, consensul CDCP (“Centers for Disease
Control and Prevention”) ºi NHGRU (“National Human
Genome Research Unit”) nu recomandã screeningul
genetic populaþional pentru HE.5,38
5. TRATAMENT
Detecþia precoce ºi începerea tratamentului înainte de
apariþia leziunilor de organ secundare acumulãrii de fier
sunt esenþiale ºi aceasta deoarece speranþa de viaþã
este scãzutã numai la pacienþii la care este prezent
diabetul zaharat sau este deja constituitã ciroza
hepaticã. De asemenea prevenþia cirozei hepatice la
pacienþii cu HE previne apariþia carcinomului
hepatocelular.
Cel mai simplu, ieftin ºi cel mai eficient tratament
este eliminarea acumulãrilor de fier folosind flebotomia
terapeuticã. Cu fiecare 500 ml de sânge evacuat, se
eliminã 200-250 mg de fier. Mãduva, ca rãspuns,
mobilizeazã fierul din depozitele tisulare pentru a
sintetiza hemoglobina pierdutã. În felul acesta se reduce
progresiv acumularea tisularã de fier.
Indiferent de genotip, toþi pacienþii cu fenotip clinic
la HE beneficiazã de acest tratament. Excepþie fac
pacienþii care au o speranþã micã de viaþã din cauza altor
boli asociate sau cei care nu tolereazã flebotomia.
Tratamentul chelator cu desferioxaminã se adreseazã
acestor douã categorii de bolnavi.
Flebotomia terapeuticã se aplicã indiferent de
vârstã ºi chiar ºi la pacienþii asimptomatici.
Flebotomia se poate efectua în ambulator, în
spital, la centrele de transfuzii sau chiar la domiciliul
pacientului. Pacienþii trebuie sã fie bine hidrataþi per os
ºi sã evite eforturile fizice în primele 24 de ore ce
urmeazã ºedinþei de flebotomie. Este preferabil ca fierul
depus în parenchim sã fie înlãturat cât mai repede
posibil.39,40 Astfel, sãptãmânal sau de douã ori pe
sãptãmânã se pot aplica flebotomia cu evacuarea a câte
500 ml (o unitate de sânge). Bãrbaþii cu greutate
corporalã mai mare pot tolera bine chiar douã ºedinþe de
flebotomie pe sãptãmânã, în timp ce femeile sau
vârstnicii pot tolera numai evacuarea a 250 ml pe
sãptãmânã. Flebotomia sãptãmânalã cu câte o unitate
înlãturã cel puþin 50 unitãþi pe an cu echivalent in fier de
aproximativ 12,5 g în acest interval.
893
38 Teohari ªtefan MARINESCU - HEMOCROMATOZA EREDITARÃ
În trecut, când diagnosticarea HE se fãcea în
stadii avansate de boalã, erau necesare între 70 ºi 100
de ºedinþe de flebotomie pentru a înlãtura depunerile
tisulare mari de fier. În prezent se apreciazã cã în stadiile
precoce de boalã, 30 de ºedinþe de flebotomie sunt
suficiente pentru a normaliza depozitele de fier, când
concentraþia feritinei trebuie sã fie mai micã de 50 ng/ml,
iar saturaþia transferinei “à jeun” sã fie mai micã de 50%.
Inducerea anemiei prin lipsã de fier nu mai este în
prezent recomandatã.41,42 Schema optimalã pentru
menþinerea depozitelor de fier în limite normale constã
în evacuarea a 500 ml de sânge la fiecare 2 pânã la 4
luni pentru a menþine concentraþia sericã a feritinei la
50ng/ml.
Recomandãrile dietetice trebuie sã permitã o
dietã echilibratã fãrã restricþii totale pentru alimentele
bogate în fier (carne roºie sau organe) la bolnavii ce
respectã schema de flebotomie terapeuticã. Alimente ce
conþin inhibitori ai absorbþiei fierului (tanaþi, fitaþi, oxalaþi
sau fosfaþi) nu trebuie recomandate ca suplimente în
alimentaþie la cei ce urmeazã flebotomia terapeuticã.
Alcoolul, care stimuleazã absorbþia fierului ºi care induce
el însuºi boalã hepaticã trebuie consumat restrictiv,
deoarece sunt studii care aratã cã homozigoþii C282Y
care au consumat 60 g alcool zilnic au prezentat cirozã
hepaticã cu o frecvenþã de 9 ori mai mare.43,44 Riscul de
a dezvolta cirozã hepaticã creºte chiar la un consum
zilnic de numai 40 g alcool. Consumatorii de alcool
dezvoltã cirozã hepaticã ºi au o incidenþã mai mare a
hepatocarcinomului asociat la vârste mai tinere ºi la un
HIC mai mic. Consumul ocazional, social, de alcool este
însã permis.
Acidul ascorbic care favorizeazã eliberarea de fier
absorbabil din dietã, administrat sub formã de
medicament în doze mari a fost asociat cu inducerea de
aritmii cardiace. De aceea pacienþii cu HE trebuie sã
evite suplimentarea cu vitamina C. Totuºi consumul de
fructe ºi vegetale proaspete nu trebuie restricþionat.
Deoarece pacienþii cu HE au un risc mai mare de
a contracta infecþii cu bacterii ce se dezvoltã la
concentraþii mari ale fierului plasmatic, consumul de
“fructe de mare” crude trebuie interzis.40
6. PROGNOSTIC
Prognosticul este dictat de prezenþa sau absenþa cirozei
hepatice, speranþa de viaþã fiind nemodificatã la pacienþii
cu HE fãrã cirozã sau diabet zaharat în toate studiile
efectuate,11,39 faþã de populaþia de control.
Cauzele de deces sunt reprezentate de ciroza
hepaticã, cardiomiopatie, diabet zaharat.
894
Cancerul hepatic se asociazã cu prezenþa cirozei
hepatice ºi cu nivelul foarte ridicat al depozitelor de fier;
faþã de populaþia de control a fost gãsitã o frecvenþã de
119 ori mai mare a acestuia la pacienþii cu HE, ciroza
hepaticã având o incidenþã de 10 ori mai mare, iar
cardiomiopatia de 14 ori mai mare.11,39 Ciroza hepaticã
ºi hepatocarcinomul asociat reprezintã cauzele de
deces la 2/3 dintre pacienþii cu HE, iar insuficienþa
cardiacã este raportatã în 30% din decesele pacienþilor
cu HE.11
Transplantul hepatic pentru ciroza hepaticã aso-
ciatã HE homozigote s-a efectuat cu rezultate mai puþin
favorabile decât în cazul altor indicaþii, supravieþuirea la
1 an de la transplant fiind de numai 50%. Rata scãzutã
a supravieþuirii dupã transplant se datoreazã
complicaþiilor cardiace ºi septice în mare mãsurã în
relaþie cu nivelul crescut al acumulãrilor tisulare de fier.45
S-a observat de asemenea cã transplantarea ficatului de
la un donator heterozigot C282Y nu este grevatã la
primitorul homozigot de riscul acumulãrii de fier dupã
transplantare.46
BIBLIOGRAFIE
1. Lucotte G. Celtic origin of the C282Y mutation of
hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 24:433-438, 1998.
2. Adams PC Population screening for haemochromatosis.
Gut 46:301-303, 2000.
3. Burt MJ, George PM, Upton JD et al. The significance of
haemochromatosis gene mutations in the general population:
implications for screening. Gut 43:830-836, 1998.
4. McDonnell SM, Hover A, Gloe D et al. Population-based
screening for haemochromatosis using phenotypic and DNA testing
among HMO employees Springfield MO. Am J Med. 107:30-37, 1999.
5. Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S et al. A population based
study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl
J Med 341:718-724, 1999.
6. Willis G, Wimperis JZ, Lonsdale R et al. Incidence of liver
disease in people with HFE mutations. Gut 46: 401-404, 2000.
7. Yang Q, McDonnell SM, Khoury MJ et al.
Hemochromatosis-associated mortality in the United States from 1979
to 1992: an analysis of multiple-cause mortality data. Ann Intern Med
129: 946-953, 1998.
8. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD et al.
Global prevalence of putative haemochromatosis mutations. J Med
Genet 34:275-278, 1997.
9. Sahlstedt L, Ebeling F, von Bonsdorff L et al.. Non-
transferrin-bound iron during allogeneic stem celltransplantation. Br. J.
Haematol. 113, 836-838, 2001.
10. Hebbel RP. Auto-oxidation and a membrane-associated
Fenton reagent: a possible explanation for development of membrane
lesions in sickle erythrocytes. Clin Haematol 14:129-140, 1985.
11. Niederau C, Fischer R, Purschel A et al. Long-term
survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroente-
rology 110:1107-1119, 1996.
12. Deugnier Y, Guyader D, Crantock L,et al. Primary liver
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
cancer in genetic hemochromatosis: a clinical, pathological, and
pathogenetic study of 54 cases. Gastroenterology 104:228-234, 1993.
13. Tweed MJ, Roland IM. Haemochromatosis as an
endocrine cause of subfertility. BMJ 316: 915-916, 1998.
14. Diamond T; Stiel D; Posen S et al. Osteoporosis in
hemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors?
Ann Intern Med 110:430-436, 1989.
15. Edwards CQ, Kushner JP. Screening for
hemochromatosis. N Engl J Med 328:1616-1620, 1993.
16. Pippard M. Detection of iron overload [Editorial]. Lancet
349:73-74, 1997.
17. Edwards CQ, Griffen LM, Goldgar D et al. Prevalence of
hemochromatosis among 11,065 presumably healthy blood donors. N
Engl J Med 318:1355-1362, 1988.
18. Tran TN, Eubanks SK, Schaffer KJ et al.Secretion of
ferritin by rat hepatoma cells and its regulation by inflammatory
cytokines and iron. Blood 90:4979-4986, 1997.
19. Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH et al.
Measurement of iron status in patients with chronic hepatitis.
Gastroenterology 102:2108-2113, 1992.
20. Finch CA, Bellotti V, Stray S et al. Plasma ferritin
determination as a diag-nostic tool. West J Med 145:657-663, 1986.
21. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T et al. Evaluation of
myocardial iron by magnetic resonance imaging during iron chelation
therapy with deferrioxamine: indication of close relation between
myocardial iron content and chelatable iron pool. Blood
101:4632-4639, 2003.
22. Brittenham GM, Sheth S, Allen CJ et al. Noninvasive
methods for quantitative assessment of transfusional iron overload in
sickle cell disease. Semin Hematol. 38:37-56, 2001.
23. Fischer R, Longo F, Nielsen P et al. Monitoring long-term
efficacy of iron chelation therapy by deferiprone and desferrioxamine
in patients with beta-thalassaemia major: application of SQUID
biomagnetic liver susceptometry. Br J Haematol 121:938-948, 2003.
24. Bacon BR. Diagnosis and Management of
Hemochromatosis, Gastroenterology 113:995-999, 1997.
25. Deugnier YM, Turlin B, Powell LW et al. Differentiation
between heterozygotes and homozygotes in genetic hemochromatosis
by means of a histological hepatic iron index: a study of 192 cases.
Hepatology.17:30-34, 1993.
26. Scheuer PJ, Williams R, Muir AR. Hepatic pathology in
relatives of patients with hemochromatosis. J Pathol Bacteriol
84:53-64, 1962.
27. Ludwig J, Batts KP, Moyer TP et al. Liver biopsy diagnosis
of homozygous hemochromatosis: a diagnostic algorithm. Mayo Clin
Proc. 68:263-267, 1993.
28. Olynyk J, O'Neill R, Britton RS et al. Determination of
hepatic iron concentration in fresh and paraffin-embedded tissue:
diagnostic implications. Gastroenterology 106:674-677, 1994.
29. Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. Value of hepatic iron
measure-ments in early hemochromatosis and determination of the
critical iron level associated with fibrosis. Hepatology. 6:24–29, 1986.
30. Summers KM, Hallidaz JW, Powell LW. Identification of
homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic
iron index. Hepatology 12:20-25, 1990.
31. Sallie RW, Reed WD, Shilkin KB : Confirmation of the
efficacy of hepatic tissue iron index in differentiating genetic
haemochromatosis from alcoholic liver disease complicated by
alcoholic haemosiderosis. Gut. 32:207-210, 1991.
32. Feder JN, Gnirke A, Thomas W et al. A novel MHC class
I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.
38
Nat Genet. 13:399-408, 1996.
33. El-Serag HB, Inadomi JM, Kowdley KV. Screening for
hereditary hemochromatosis among children and siblings of affected
patients; A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med132:261-269,
2000.
34. Balan V, Baldus W, Fairbanks V et al. Screening for
hemochromatosis: a cost-effectiveness study based on 12,258
patients. Gastroenterology 107:453-459, 1994.
35. Baer DM, James MD, Simons JL et al. Haemochroma-
tosis screening in asmptomatic ambulatory men 30 years of age and
older. Am J Med 98:464-468, 1995.
36. Niederau C, Niederau CM, Lange S et al. Screening for
hemochromatosis and iron deficiency in employees and primary care
patients in Western Germany. Ann Intern Med 128:337-345, 1998.
37. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA et al. Penetrance of the
845G→A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the
USA. Lancet 359:211-218, 2002.
38. Mainous AG, Gill JM, Pearson WS. Should We Screen for
Hemochromatosis? An Examination of Evidence of Downstream
Effects on Morbidity and Mortality. Arch Intern Med 162:1769-1774,
2002.
39. Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A et al: Survival and
causes of death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary
hemochromatosis. N Engl J Med 313:1256-1262, 1985
40. Barton JC, McDonnell SM, Adams PC et al. Management
of hemochromatosis. Ann Intern Med 129:932-939, 1998
41. Bacon BR, Powell LW, Adams PC et al. Molecular
medicine and hemochromatosis: at the crossroads. Gastroenterology
116:193-207, 1999.
42. Bacon BR, Sadiq SA. Hereditary hemochromatosis:
Presentation and Diagnosis in the 1990’s. Am J Gastroenterol 92:784-
789, 1997.
43. Celada A, Rudolf H, Donath A. Effect of experimental
chronic alcohol ingestion and folic acid deficiency on iron absorption
Blood 54:906-915, 1979.
44. Fletcher LM, Dixon JL, Purdie DM et al. Excess alcohol
greatly increases the prevalence of cirrhosis in hereditary hemochro-
matosis. Gastroenterology 122:281-289, 2002.
45. Brandhagen DJ, Alvarez W, Therneau TM et al. Iron
overload in cirrhosis - HFE genotypes and outcome after liver
transplantation. Hepatology 31:456-460, 2000.
46. Farrell FJ, Nguyen M, Woodley S et al. Outcome of liver
transplantation in patients with hemochromatosis. Hepatology
20:404-410, 1994.
895