CAPITOLUL

Cap.34 ENCEFALOPATIA HEPATICÃ

34
Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

ENCEFALOPATIA HEPATICÃ
Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

1. DEFINIÞIE ªI CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .855

2. FIZIOPATOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .855
3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .856
4. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .858
4.1. Mãsuri suportive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .858
4.2. Managementul nutriþional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .858
4.3. Identificarea ºi îndepãrtarea factorilor precipitanþi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859
4.4. Reducerea producerii de amoniu la nivel intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859
4.4.1. Mãsurile de clearance colonic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859
4.4.2. Dizaharidele non-absorbabile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859
4.4.3. Antibioticele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860
4.4.4. Alte terapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860
4.5. Medicamente care afecteazã neurotransmisia cerebralã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860
4.6. Evaluarea ºi intervenþia asupra circulaþiei porto-sistemice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860
4.7. EH minimalã sau subclinicã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860
4.8. Evaluarea necesitãþii terapiei îndelungate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .861
ABREVIERI
EH = encefalopatia hepaticã
RLO = radicali liberi de oxigen
NO = oxid nitric
GABA = acid gama-aminobutiric
AAR = aminoacizi ramificaþi (alifatici)
AAA = aminoacizi aromatici
TIPS = ºunt porto-sistemic intrahepatic transjugular
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
1. DEFINIÞIE ªI CLASIFICARE
Encefalopatia hepaticã (EH) defineºte o constelaþie de
modificãri neuro-psihice apãrute la pacienþii cu insufi-
cienþã hepaticã semnificativã ºi ºunturi porto-sistemice
extinse. EH este întâlnitã la 50-70% din pacienþii cu
cirozã hepaticã, dacã includem în definiþie ºi EH
subclinicã (demonstrabilã numai prin teste psiho-
metrice).
EH poate fi întâlnitã sub forma a trei scenarii
clinice:1
• EH acutã (definitã prin alterarea statusului mental
în asociere cu insuficienþa hepaticã acutã)
• EH cronicã recidivantã sau persistentã (definitã
prin manifestãri clinice evocatoare la pacienþi cu
cirozã hepaticã)
• EH subclinicã sau minimalã (definitã prin
modificãri minime în statusul mental asociate
cirozei hepatice).
2. FIZIOPATOLOGIE
Patogeneza EH este complexã ºi multifactorialã. Urmã-
toarele ipoteze specifice sunt incriminate în patogeneza
EH:2
• neurotoxicitatea directã a amoniului
• ipoteza sinergismului neurotoxinelor
• dezechilibrul aminoacizilor alifatici/aromatici ºi
sinteza de falºi neurotransmiþãtori
• alterarea metabolismului cerebral al triptofanului
ºi rolul serotoninei
• activarea receptorilor acidului gama-aminobutiric
(GABA)
• rolul substanþelor endogene (benzodiazepine,
opioizi)
• rolul depozitelor cerebrale de mangan (îndeosebi
la nivelul ganglionilor bazali)
Trei concepte fiziopatologice necesitã a fi discutate:3
A. Asocierea dintre ºunturile porto-sistemice ºi
insuficienþa hepatocelularã
EH rezultã din combinaþia dintre insuficienþa/disfuncþia
hepatocelularã ºi prezenþa ºunturilor porto-sistemice.
Insuficienþa hepatocelularã “purã”, fãrã modificãri circu-
latorii, este neobiºnuitã în patogeneza EH; în acest sens
putem considera pasajul sângelui port prin ficatul
necrotic din insuficienþa hepaticã acutã ca un ºunt porto-
sistemic complet. Mai mult, anomaliile din microcirculaþia
hepaticã în ciroza hepaticã determinã apariþia unor
ºunturi funcþionale porto-sistemice intrahepatice.4 Pe de
altã parte, modificãrile neurologice detectate de rezo-
34
nanþa magneticã nuclearã (RMN) ºi testele psihometri-
ce,4 în cazul pacienþilor cu ºunturi porto-sistemice
congenitale, fãrã disfuncþie hepatocelularã, sunt subtile
ºi lipsite de consecinþe clinice.
B. Rolul patogenetic al factorilor circulanþi
Amoniul reprezintã factorul cheie în patogeneza EH5, iar
astrocitul este þinta majorã a neurotoxicitãþii amoniului la
nivel cerebral.6 Recent, s-a demonstrat cã mecanismul
neurotoxicitãþii amoniului în EH (manifestatã prin reduce-
rea stocului energetic cerebral, alterarea neurotransmisi-
ei, modificãri electrofiziologice, excitotoxicitatea glutamat-
indusã) se coreleazã cu stresul oxidativ ºi nitrozativ indus
de acesta la nivelul astrocitelor. Amoniul genereazã radi-
cali liberi de oxigen (RLO) (creºte producþia de superoxid,
inhibã activitatea sistemelor enzimatice cu rol de
scavenger: glutation-peroxidaza, superoxid dismutaza,
catalaza) ºi oxid nitric (NO) – nitro-radicali (stimuleazã
activitatea ºi expresia genei NO-sintetazei) ce induc
alterarea permeabilitãþii mitocondriale ºi disfuncþia
mitocondrialã.7
Concentaþia sericã crescutã a amoniului este
întâlnitã la aproximativ 90% din pacienþii cu EH;8 ea nu
se coreleazã cu gradul EH.8 De asemenea, a fost
demonstrat un nivel crescut de amoniu în þesutul
cerebral. Hiperamoniemia determinã inhibiþia neuro-
transmisiei excitatorii prin mecanism direct, acþionând la
nivelul membranei neuronale post-sinaptice ºi indirect,
prin depleþia de glutamat (important mediator excitator).9
În insuficienþa hepaticã acutã/fulminantã, nivelul
mai mare de 200 µg/dl al amoniului reprezintã un factor
predictiv pentru apariþia herniei cerebrale.10 În ciroza
hepaticã, relaþia dintre valoarea amoniului ºi evenimentele
cerebrale este mai puþin importantã deoarece pasajul
amoniului la nivel cerebral este influenþat de permea-
bilitatea barierei hemato-encefalice.11
Numeroºi alþi factori ºi neurotoxine derivate de la
nivel intestinal potenþeazã acþiunea amoniului: hipo-
natremia, alcaloza, hipoxia, mercaptani, fenoli, acid
octanoic, acizi graºi cu lanþ scurt, triptofanul, benzo-
diazepinele endogene. Emisã cu aproximativ trei decade
în urmã, ipoteza sinergismului neurotoxinelor12 rãmâne
în actualitate, fiind focalizatã actualmente asupra
neurotoxicitãþii benzodiazepinelor endogene/transmisiei
GABA-ergice ºi metaboliþilor triptofanului (serotonina) în
combinaþie cu amoniul.
În concluzie, cele mai importante neurotoxine
incriminate în fiziopatologia EH sunt amoniul ºi
substanþele endogene care acþioneazã sinergic la nivelul
receptorilor GABA-benzodiazepinici cerebrali, activând
transmisia GABA-ergicã.13
855
34 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - ENCEFALOPATIA HEPATICÃ
C. Conceptul modificãrilor histopatologice la nivelul
SNC
EH este o disfuncþie cerebralã metabolicã reversibilã.
Studiile de neuropatologie nu au evidenþiat dege-
nerarea/distrucþia neuronalã la pacienþii cu EH.
Definirea EH ca o “gliopatie”, subliniazã rolul
central al astrocitului în patogeneza EH.14 Anomaliile
astrocitare sunt întâlnite atât în encefalopatia acutã, cât
ºi în cea cronicã.
În insuficienþa hepaticã acutã/fulminantã, baloni-
zarea astrocitului reprezintã cel mai important feno-
men.15,16 În ciroza hepaticã, astrocitul prezintã modificãri
tip II Alzheimer caracterizate prin balonizarea nucleului
cu cromatina dispusã periferic. Acumularea glutaminei,
principalul produs de detoxifiere a amoniului, este res-
ponsabilã de modificãrile astrocitare ºi coincide cu acti-
vitatea crescutã a glutamin-sintetazei. O serie de factori
ca citokine, hiponatremia, benzodiazepinele acþioneazã
sinergic cu amoniul în geneza modificãrilor astrocitare.17
Teoria actualã cu privire la rolul astrocitului în
patogeneza EH este fundamentatã asupra interacþiunii
dintre astrocite ºi celelalte elemente celulare cerebra-
le.5,13 În cazul neuronilor, anomaliile neurotransmisiei
glutamat-ergice ºi GABA-ergice se coreleazã cu modifi-
cãrile funcþiei de transport ºi receptorilor astrocitari. În
cazul vaselor sanguine, creºterea fluxului sanguin cere-
bral observatã la pacienþii cu insuficienþã hepaticã acu-
tã/fulminantã ºi edem cerebral este consecinþa conexiu-
nilor dintre astrocite, neuroni ºi celulele endoteliale.3
Tabelul 1 Diagnosticul diferenþial al EH. Dupã Riordan SM, 199718
856
3. DIAGNOSTIC
Diagnosticul EH este un diagnostic clinic, fundamentat
pe evidenþierea unei constelaþii de manifestãri neuropsi-
hice, flapping tremorului (asterixis) ºi foetorului hepatic
la un pacient cu afecþiune hepaticã cronicã severã.
Urmãtoarele patru elemente sunt esenþiale pentru
diagnosticul EH.1,3
1. Diagnosticul EH este un diagnostic de excludere
Spectrul larg de manifestãri neuropsihice întâlnite în EH
pot caracteriza variate alte afecþiuni metabolice, infecþioa-
se, vasculare sau tumorale intracraniene (Tabelul 1)18, de
aceea manifestãrile clinice, deºi evocatoare, sunt
considerate nespecifice ºi insuficiente pentru diagnostic.
Existenþa unei afecþiuni hepatice acute sau
cronice în antecedente, prezenþa unor factori precipitanþi
sau a unor episoade anterioare documentate de EH pot
constitui elemente importante pentru diagnostic. Detec-
þia flapping tremorului, foetorului hepatic sau a semnelor
extrapiramidale poate reprezenta un element important
pentru diagnostic, deºi toate aceste manifestãri sunt
nespecifice. Flapping tremorul sau asterixis poate fi
întâlnit la pacienþii cu uremie, hipercapnie, intoxicaþie cu
fenitoinã, hipomagneziemie. Pe de altã parte, absenþa
acestor manifestãri nu exclude diagnosticul de EH.
Excluderea altor cauze responsabile de alterarea
statusului mental se poate realiza printr-o serie de
investigaþii specifice: analiza automatã a electro-
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
encefalogramei,19 explorãri imagistice cerebrale (tomo-
grafie computerizatã, RMN) (îndeosebi pentru pacienþii
aflaþi în comã)20,21 ºi puncþia lichidului cefalo-rahidian
(îndeosebi la pacienþii care prezintã febrã, leucocitozã sau
semne de iritaþie meningealã) (Tabelul 1).
2. Identificarea factorilor precipitanþi
Factorii precipitanþi pot contribui la alterarea statusului
mental ºi pot influenþa decizia terapeuticã, îndeosebi în
ceea ce priveºte transplantul hepatic. Ei trebuie iden-
tificaþi ºi, în mãsura posibilitãþilor, eliminaþi. Cei mai
importanþi factori precipitanþi ai EH sunt:
• infecþiile,22 îndeosebi peritonita bacterianã spon-
tanã,
• hemoragia digestivã, îndeosebi varicealã,
• utilizarea medicamentelor psihoactive, îndeosebi
narcotice ºi benzodiazepine,
• excesul de proteine în dietã, îndeosebi al
proteinelor de origine animalã,
• constipaþia,
• disfuncþia renalã ºi anomaliile electrolitice, îndeo-
sebi uremia (ureea este scindatã în amoniu la ni-
vel intestinal), hipopotasemia (faciliteazã pasajul
amoniului prin bariera hemato-encefalicã), deshi-
dratarea,
• injuria hepaticã supraadãugatã (apariþia unei
suprainfecþii virale, un episod de hepatitã
etanolicã, dezvoltarea trombozei de venã portã).
3. Teste de laborator. Determinarea amoniului seric.
Teste psihometrice
Nici un test de laborator nu poate confirma diagnosticul
EH.
Concentraþia sericã a amoniului variazã amplu la
pacienþii cu cirozã hepaticã ºi nu se coreleazã cu gradul
EH. Determinarea valorilor amoniului seric este utilã în
câteva situaþii:
• atunci când diagnosticul EH este incert (în
absenþa semnelor sugestive pentru o afecþiune
hepaticã sau atunci când sunt suspicionate alte
cauze responsabile de alterarea statusului
mental);
• urmãrirea pacienþilor cu EH (determinãrile succe-
sive ale amoniului seric nu pot înlocui, din punct
de vedere prognostic-evolutiv, evaluarea
periodicã a statusului mental al pacientului); în
acest scop, utilizarea testelor psihometrice (testul
conexiunii numerelor, testul simbolului degetelor
etc.) în variante simple sau complexe este
superioarã atât pentru urmãrire, cât ºi pentru
diagnosticul EH subclinice determinãrii amoniului
seric;
34
• pentru aprecierea prognosticului (valori > 200 g/dl
reprezintã un factor predictiv pentru apariþia
herniei cerebrale la pacienþii cu insuficienþã
hepaticã fulminantã).10
Amoniemia trebuie determinatã imediat (pentru a
evita valori fals crescute în cazul probelor care nu sunt
corect refrigerate), într-un laborator performant (pentru a
evita erorile de interpretare). Determinarea amoniului în
sângele arterial este superioarã determinãrii venoase,
îndeosebi în insuficienþa hepaticã acutã/fulminantã.
Corelaþia dintre concentraþia amoniului seric ºi statusul
mental este îmbunãtãþitã prin ajustarea valorilor acestuia
în raport cu pH-ul.23
4. Stadializarea EH
EH poate fi subclinicã sau clinic manifestã. EH clinic
manifestã este diagnosticatã în prezenþa a minimum
douã manifestãri clinice dintre urmãtoarele: inversarea
ritmului veghe-somn, dificultãþi de calcul, afectarea
memoriei secundare, bradilalie sau una dintre anomaliile
de mai sus asociatã cu flapping tremor.24
EH este o afecþiune metabolicã reversibilã. Totuºi,
unii pacienþi cu EH dezvoltã o condiþie progresivã,
debilitantã, caracterizatã prin demenþã, paraparezã spas-
ticã, miºcãri extrapiramidale ºi degenerare cerebeloasã,
asociatã cu anomalii structurale la nivelul SNC.18
Douã sisteme de stadializare ºi clasificare sunt
larg rãspândite în practicã pentru stadializarea
pacienþilor cu EH manifestã clinic: stadializarea West
Haven ºi scala Glasgow.
Criteriile West Haven de alterare a statusului mental
în EH25
Stadiul 0. Absenþa modificãrilor detectabile de
personalitate sau comportament, absenþa flapping
tremorului
Stadiul 1. Modificãri ale atenþiei - scurtarea
perioadei de atenþie; dificultãþi de calcul (adunare,
scãdere); modificãri ale somnului; insomnie, somnolenþã
sau inversarea ritmului veghe-somn; modificãri afective;
euforie sau depresie (mai frecvent depresie); flapping
tremor posibil prezent (provocat sau spontan)
Stadiul 2. Letargie sau apatie; dezorientare;
comportament inadecvat; dificultãþi de vorbire (voce
sacadatã, monotonã, rãspunsuri monosilabice); flapping
tremor spontan, evident
Stadiul 3. Dezorientare; comportament bizar,
inadecvat; semi-stupoare sau stupoare, flapping tremor
în general absent (dispariþia flapping tremorului)
Stadiul 4. Comã
857
34 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - ENCEFALOPATIA HEPATICÃ
Tabelul 2 Scala Glasgow pentru comã
Evaluarea stãrii de conºtienþã prin intermediul scalei
Glasgow
Deºi scala Glasgow pentru comã (Tabelul 2) nu a fost
riguros evaluatã în cazul pacienþilor cu EH, larga ei
rãspândire în cazul pacienþilor cu encefalopatii meta-
bolice sau structurale justificã utilizarea acesteia ºi în
cazul pacienþilor cu afecþiuni hepatice acute sau cronice
severe. Scorul cel mai favorabil este 15, iar scorul cel
mai defavorabil este 3; scorul sub 12 denotã EH severã.
4. TRATAMENT
Tratamentul EH cuprinde urmãtoarele mãsuri, de regulã
complementare:
4.1. Mãsuri suportive
Mãsurile suportive includ mãsurile standard de îngrijire
ale pacienþilor spitalizaþi ºi mãsuri speciale. Mãsurile
speciale sunt variate ºi pot interesa variate segmente
ale personalului medical. Deoarece statusul mental al
acestor pacienþi se poate modifica rapid, sunt
dezorientaþi ºi au frecvent un comportament inadecvat,
mãsurile speciale vizeazã adeseori protejarea pacien-
tului însuºi sau a persoanelor din jur de reacþii agresive,
cauzatoare de vãtãmãri corporale. În stadiile avansate
se impune intubarea oro-trahealã a pacienþilor.1
În concluzie, mãsurile suportive se impun în toate
stadiile EH. Ele variazã în raport cu severitatea EH ºi
factori individuali, necesitând o ajustare individualã ºi
permanentã.
858
4.2. Managementul nutriþional
În perioada statusului mental alterat se impune
asigurarea unei nutriþii adecvate. Restricþia proteinelor
din dietã, urmatã de reintroducerea ºi creºterea
progresivã a acestora, a fost consideratã mult timp
principiul terapeutic major în EH. Prevalenþa crescutã a
malnutriþiei ºi necesarul proteic crescut în cazul
pacienþilor cu cirozã hepaticã decompensatã (1,2-1,5 g
proteine/kg corp/zi) fac ca aceastã atitudine sã fie privitã
cu o rezervã din ce în ce mai mare. Mai mult, s-a
constatat cã pacienþii cu EH tolereazã relativ bine
regimurile hiperproteice dacã sursa acestora este
îndeosebi vegetalã ºi din lactate. Restricþia completã a
proteinelor din dietã este actualmente contraindicatã în
cazul pacienþilor cu EH. Grupul de Consens ESPEN
recomandã un aport energetic non-proteic de
25-30 kcal/kg corp/24h ºi un aport proteic zilnic de
1,0-1,5 g/kg corp,26 provenind îndeosebi din sursa
vegetala sau din preparate lactate.27 În situaþii rare, la
pacienþii cu intoleranþã proteicã severã, restricþia
tranzitorie de 0,5 g proteine/kg corp/zi poate fi necesarã.
La aceºti pacienþi, aportul suplimentar de azot trebuie
asigurat prin administrare de soluþii de aminoacizi.27
Asigurarea unei balanþe azotate pozitive are un efect
benefic nu numai asupra statusului nutriþional ºi
prognosticului cirozei hepatice ci ºi asupra EH însuºi,
stimulând regenerarea hepaticã ºi capacitatea de
detoxifiere muscularã a amoniului.
Asigurarea unui aport protein-caloric adecvat în
cazul pacienþilor cu EH este dificilã datoritã nume-
roaselor restricþii alimentare ce fac dieta organoleptic
indezirabilã, precum ºi datoritã modificãrilor neuro-
psihice ce caracterizeazã aceastã complicaþie. Utilizarea
energiei ºi economia de azot sunt optim asigurate prin 6-
7 mese reduse cantitativ în timpul zilei ºi o gustare
constituitã din hidrocarbonate complexe seara târziu,
astfel încât intervalele interdigestive mai mari de 6 ore
sã fie evitate, iar aportul proteinelor sã fie uniform
distribuit în cursul zilei.28
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
Toleranþa la proteinele din dietã variazã în raport
cu sursa. Proteinele din lapte ºi lactate sunt mai bine
tolerate decât proteinele din carne ºi surse mixte, iar
proteinele vegetale sunt mai bine tolerate decât
proteinele animale.29 Toleranþa crescutã la proteinele
vegetale din dietã reflectã conþinutul crescut de fibre
alimentare ºi efectul acestora pe funcþia colonicã
(reducerea timpului de tranzit intestinal, scãderea pH-
ului intraluminal, inhibiþia florei bacteriene amoniogene,
creºterea excreþiei fecale de amoniu). Concentraþia
plasmaticã de argininã ºi citrulinã este mai mare la
pacienþii care consumã proteine vegetale, facilitând
excreþia amoniului prin intermediul ciclului Krebs-
Henseleit.30
Acceptabilitatea ºi toleranþa pacienþilor cu cirozã
hepaticã ºi EH la proteinele vegetale din dietã este
variabilã. În þãrile industrializate, în care consumul de
proteine vegetale este limitat, dietele care conþin peste
50 g proteine vegetale sunt greu tolerate, determinând
meteorism, flatulenþã, diaree ºi saþietate precoce. În
regiunile în curs de dezvoltare, unde dieta conþine o
cantitate apreciabilã de fibre alimentare, aceste diete
sunt mult mai uºor acceptate ºi tolerate. În general,
fiecare pacient trebuie încurajat sã consume procentul
maxim de proteine vegetale pe care îl tolereazã;
deoarece vegetalele au conþinut intrinsec ºi modest de
sare, dieta conþinând 30-40 g proteine vegetale pe zi
este relativ uºor acceptatã.31
Zincul, un cofactor al ciclului ureogenetic, este, de
regulã, deficitar la pacienþii cu cirozã hepaticã, îndeosebi
dacã aceºtia sunt malnutriþi. Suplimentele orale de zinc
sunt recomandate pacienþilor cu deficit documentat.30
În concluzie, în EH acutã, proteinele din dietã pot
fi excluse în primele 24 de ore, balanþa azotatã fiind
asiguratã prin suplimente parenterale (aminoacizi cu
catenã ramificatã). În EH cronicã, se recomandã o dietã
hipercaloricã ºi hiperproteicã, cu substituþia proteinelor
animale prin proteine provenind din surse vegetale ºi din
produse lactate ºi aportul uniform al acestora sub forma
a 4-7 prânzuri reduse cantitativ în 24 de ore.
Creºterea toleranþei proteice se poate realiza prin
asocierea mãsurilor dietetice cu alte intervenþii tera-
peutice, ca, de exemplu, administrarea de dizaharide
non-absorbabile (lactuloza). Formulele orale conþinând
aminoacizi ramificaþi pot reprezenta o alternativã în
cazul pacienþilor cu EH cronicã ºi intoleranþã proteicã
severã. Acetatul de zinc se recomandã în cazul paci-
enþilor cu deficit documentat în dozã de 220 mg x 2/zi.
34
4.3. Identificarea ºi îndepãrtarea factorilor
precipitanþi
Identificarea ºi eliminarea promptã a factorilor preci-
pitanþi este esenþialã pentru prognosticul pacienþilor cu
EH. Majoritatea pacienþilor cu EH acutã sau cronicã
prezintã unul sau mai mulþi factori precipitanþi. EH
“spontanã” (în care nu se identificã factori precipitanþi),
este întâlnitã fie în asociere cu insuficienþa hepaticã
severã, fie în prezenþa unor colaterale porto-sistemice
importante ºi are un prognostic nefavorabil.
4.4. Reducerea producerii de amoniu la nivel
intestinal
Mãsurile destinate diminuãrii producerii de amoniu la
nivel intestinal sunt esenþiale pentru succesul terapeutic.
Acestea includ mãsurile de clearence colonic, dizahari-
dele non-absorbabile, antibioticele ce inhibã flora
amonio-generatoare ºi alte terapii.
4.4.1. Mãsurile de clearance colonic
Deoarece toxinele implicate în etiopatogenia EH iau
naºtere în intestin, clearence-ul colonic reprezintã o
mãsurã terapeuticã esenþialã. EH însãºi determinã
încetinirea timpului de tranzit intestinal, favorizând
absorbþia compuºilor toxici. Clearence-ul colonic reduce
încãrcãtura bacterianã colonicã, concentraþia luminalã ºi
sanguinã a amoniului. Variate laxative sunt utilizate în
acest scop, dar dizaharidele non-absorbabile (lactuloza)
sunt preferate deoarece au un efect intrinsec adiþional
care potenþeazã eliminarea ºi reduce formarea
compuºilor azotaþi.
Clismele evacuatorii sunt indicate în cazul
pacienþilor cu alterarea severã a stãrii de conºtienþã;
sunt preferate clismele care utilizeazã preparate ce
acidifiazã mediul luminal (acid acetic, lactulozã etc.). O
alternativã de clearence colonic este reprezentatã de
irigarea intestinului cu soluþie izotonã de manitol 1 g/kg
corp, recomandatã în cazul pacienþilor cu hemoragie
digestivã ºi EH.1
4.4.2. Dizaharidele non-absorbabile
Dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt conside-
rate prima linie de tratament în EH.1,3 Lactuloza (galac-
tozid-fructoza) nu este metabolizatã la nivel intestinal
deoarece intestinul uman nu conþine dizaharidaza
specificã. Ea ajunge intactã în colon unde bacteriile
colonice o degradeazã cu producere de acid acetic ºi
acid lactic. Acidifierea mediului intestinal inhibã pasajul
amoniului în circulaþia portã ºi determinã un efect
859
34 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - ENCEFALOPATIA HEPATICÃ
catarctic. Gustul excesiv de dulce, flatulenþa ºi crampele
abdominale reprezintã cele mai frecvente efecte adverse
ale lactulozei. La apariþia diareei, administrarea trebuie
întreruptã ºi reluatã cu doze reduse.
În EH acutã, lactuloza se administreazã pe sondã
nazo-gastricã 45 ml, cu repetarea administrãrii la fiecare
orã pânã la apriþia scaunelor. Apoi doza se ajusteazã
astfel încât sã se asigure 2-4 scaune moi pe zi (în
general 15-45 ml la fiecare 8-12 h).1 Administrarea
lactulozei sub formã de clisme (300 ml la un litru de apã)
reþinute aproximativ 1 h, în poziþie Trendelenburg (pentru
a facilita distribuþia pânã la nivelul colonului drept), este
recomandatã pacienþilor cu alterarea severã a stãrii de
conºtienþã sau pacienþilor care gãsesc preparatul
administrat per os indezirabil datoritã gustului sãu dulce.
Lactilolul este mult mai gustos ºi mai uºor acceptat ºi
poate reprezenta o alternativã terapeuticã atunci când
este disponibil. La pacienþii lactazo-deficienþi, lactoza
poate reprezenta o alternativã terapeuticã. În EH cronicã
se recomandã administrarea cronicã de lactulozã per os
în doze individualizate pentru a produce 2-4 scaune moi
pe zi.13
4.4.3. Antibioticele
Antibioticele reprezintã o alternativã terapeuticã la
dizaharidele non-absorbabile pentru tratamentul EH
acute ºi cronice. EH este amelioratã prin administrarea
de neomicinã (clasic) sau metronidazol (alternativ).
Efectele antibioticelor sunt atribuite inhibiþiei florei
bacteriene colonice. O serie de efecte adverse greveazã
administrarea antibioticelor pe termen lung. Adminis-
trarea cronicã de neomicinã se asociazã cu ototoxicitate
ºi sindrom de malabsorbþie prin leziuni enterocitare ºi
inhibiþia activitãþii glutaminazei de la nivelul vililor
intestinali;3 suprainfecþia stafilococicã poate reprezenta
o problemã. Administrarea cronicã de metronidazol se
asociazã cu neurotoxicitate.
În EH acutã, neomicina se recomandã în dozã de
3-6 g pe zi timp de 1-2 sãptãmâni.1 În EH cronicã,
neomicina se administreazã în dozã de 1-2 g pe zi cu
monitorizarea funcþiei auditive ºi renale.1 În cazurile
severe, antibioticele pot fi asociate cu lactuloza.
Metronidazolul se recomandã în dozã de 250 mg de
douã ori pe zi.
4.4.4. Alte terapii
Utilizarea ornitin aspartatului, disponibil în formule orale
ºi parenterale, reprezintã o alternativã terapeuticã.
Preparatul oferã substrat pentru ciclul ureogenetic
(ornitina), precum ºi pentru sinteza glutamatului
(aspartatul).
860
4.5. Medicamente care afecteazã neurotransmisia
cerebralã
Flumazenilul ºi bromocriptina pot avea un rol terapeutic
în cazuri selecþionate. Creºterea tonusului GABA-ergic
contribuie la apariþia EH. Nivelul crescut al “benzodia-
zepinelor endogene“ la pacienþii cu EH a fost postulat a
exercita efecte neuroinhibitorii prin intermediul recep-
torului GABA. Aceste efecte sunt contracarate prin
administrarea de flumazenil în bolus de 1 mg i.v. Singura
indicaþie formalã pentru administrarea de flumazenil se
referã la pacienþii cu EH prin administrare de benzo-
diazepine.1 Bromocriptina în dozã de 30 mg per os de
douã ori pe zi este indicatã pentru tratamentul EH
cronice la pacienþii care nu rãspund la tratamentul de
primã linie (lactuloza).
4.6. Evaluarea ºi intervenþia asupra circulaþiei
porto-sistemice
În cazul pacienþilor cu episoade repetate de EH care nu
prezintã factori precipitanþi, se recomandã cãutarea asi-
duã a ºunturilor spontane porto-sistemice (splenorenale,
gastrorenale) de calibru crescut. Vizualizarea acestora
se realizeazã prin examene imagistice (ecografie
Doppler, computer tomografie, angiografie, angioRMN).
Ocluzia acestor ºunturi se poate realiza prin tehnici
radiologice intervenþionale dar este grevatã de o ratã
crescutã de hemoragii digestive.
4.7. EH minimalã sau subclinicã
Cele mai frecvente modificãri neuropsihologice în aceste
cazuri intereseazã aptitudinile (abilitãþile) motorii,
capacitatea de atenþie ºi concentrare, viteza de reacþie.
De regulã, subiecþii afectaþi compenseazã cu succes
aceste deficienþe în activitatea zilnicã, exceptând
situaþiile în care desfãºoarã activitãþi care solicitã major
aceste funcþii (ºoferi, dispeceri etc.).
Tratamentul trebuie instituit numai în cazuri
selecþionate. El cuprinde manipulãri dietetice ºi
administrarea de lactulozã.1,3
4.8. Evaluarea necesitãþii terapiei îndelungate
Datoritã persistenþei condiþiilor generatoare, pacienþii cu
cirozã hepaticã asociazã riscul episoadelor recidivante
de EH.
Urmãtoarele situaþii necesitã atenþie dupã trata-
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
mentul eficient al unui episod de EH:
• Controlul factorilor potenþiali precipitanþi (comba-
terea constipaþiei, abuzului de proteine animale în
dietã, utilizãrii intempestive a diureticelor, admi-
nistrãrii de medicamente psihotrope, profilaxia
sângerãrii variceale ºi a peritonitei bacteriene
spontane, atunci când acestea sunt indicate).
• Un risc major de recidivã a EH este întâlnit la
pacienþii cu aºa numita “EH spontanã” (apãrutã în
afara unor factori precipitanþi): pacienþi cu disfunc-
þie hepaticã severã (clasa Child B sau C), ºunturi
porto-sistemice spontane extinse sau TIPS.
• Evaluarea indicaþiei de transplant hepatic. Dezvol-
tarea unui episod de EH reprezintã un factor de
prognostic nefavorabil, asociat cu o supravieþuire
de 40% la 1 an.3,13 El reprezintã un criteriu de
evaluare în vederea includerii pe lista de aºtep-
tare pentru transplantul hepatic.
BIBLIOGRAFIE
1. Andreas Blei, Juan Cordoba, for the Practice Parameters
Committee of the American College of Gastroenterology. Hepatic
Encephalopathy (Practice Guidelines). Am J Gastroenterol
96:1968-1976, 2001.
2. Mullen KD. Hepatic encephalopathy. In: Friedman LS,
Keeffe EB, eds. Handbook of liver disease. New York: Churchill
Livingstone 1998, 185-195.
3. Blei AT. Diagnosis and treatment of hepatic
encephalopathy. Bailliere’s Clinical Gastroenterology 14:959-974,
2000.
4. Crespin J, Nemcek A, Rehkemper G, et al. Intrahepatic
portal-hepatic venous anastomosis: a portal-systemic shunt with
neurological repercussions. Am J Gastroenterol 95:1568-1571, 2000.
5. Hazell AS, Butterworth RF. Hepatic encephalopathy: an
update of pathophysiologic mechanisms. Proc Soc Exp Biol Med
222:99-112, 1999.
6. Gorg B, Foster N, Reinehr R, et al. Benzodiazepine-indu-
ced protein tyrosine nitration in rat astrocytes. Hepatology 37:334-342,
2003.
7. Norenberg MD. Oxidative and nitrosative stress in
ammonia neurotoxicity. Hepatology 37:245-248, 2003.
8. Sherlock S, Dooley J. Hepatic encephalopathy. In:
Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system.
Oxford: Blackwell Publishing 2002, 93-109.
9. Mullen KD, Sarbah SA, Kyprianou A. Portosystemic
encephalopathy. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease:
Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000,
251-260.
10. Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, et al. cerebral
herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial
ammonia concentration. Hepatology 29:648-653, 1999.
11. Lockwood AH, ZapEW, Wong WH. Cerebral ammonia
metabolism in patients with severe liver disease and minimal hepatic
encephalopathy. J Cerebral Blood Flow Metab II:337-341, 1991.
12. Zieve L, Doizaki WM, Zieve FJ. Synergism between
34
mercaptans and ammonia and fatty acids in the production of coma: A
possible role for mercaptans in the pathogenesis of hepatic coma. J
Lab Clin Med 83:16-28, 1974.
13. Hay EJ. Management of cirrhosis. Proceding of the 3rd
Biennial Mayo Course: Gastroenterology & Hepatology. 2003, 3-7
February, Grand Bahamas: 97-110, 2003.
14. Norenberg MD. Astrocytic-ammonia interactions in
hepatic encephalopathy. Sem Liver Dis 16:245-253, 1996.
15. Traber PG, Dal Canto M, Ganger DR, et al. Electron
microscopic evaluation of brain edema in rabbits with galactosamine-
induced fulminant hepatic failure: ultrastructure and integrity of the
blood brain barrier. Hepatology 7:1272-1277, 1987.
16. Kato M, Hughes RD, Keays RT, et al. Electron
microscopic study of brain capillaries in cerebral edema from fulminant
hepatic failure. Hepatology 15:1060-1066, 1992.
17. Hunssinger D, Kircheis G, Fischer R, et al. Hepatic
encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of
astrocyte swelling and low-grade cerebral edema. J Hepatol
32:1035-1038, 2000.
18. Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic
encephalopathy. N Engl J Med 337:473-479, 1997.
19. van den Rijt CC, Schalm SW, De Groot GH, et al.
Objective measurement of hepatic encephalopathy by means of
automated EEG analysis. Electroencephalography and Clin
Neurophysiol 57:423-426, 1984.
20. Spahr L, Butterworth RF, Fontaine S, et al. Increased
blood manganese in cirrhostic patients: relationship to pallidal
magnetic resonance signal hyperintensity and neurological symptoms.
Hepatology 24:1116-1120, 1996.
21. Wijdicks EF, Plevak DJ, Rakela J, et al. Clinical and
radiologic features of cerebral edema in fulminant hepatic failure. Mazo
Clinic proc 70:119-124, 1995.
22. Strauss E, da Costa MF. The importance of bacterial
infections as precipitating factors of chronic hepatic encephalopathy in
cirrhosis. Hepatogastroenterol 45:900-904, 1998.
23. Kramer L, Tribl B, Gendo A, et al. Partial pressure of
ammonia versus ammonia in hepatic encephalopathy. Hepatology
31:30-34, 2000.
24. Groeneweg M, Moerland W, Quero HC, et al. Screening
of subclinical hepatic encephalopathy. J Hepatol 32:748-753, 2000.
25. Conn HO, Leevy CM; Vlahcevic ZR, et al. Comparison of
lactulose and neomicyn in the treatment of chronic portal-systemic
encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology
72:573-583, 1977.
26. Plauth M, Merli M, Kondrup J, et al. ESPEN guidelines for
nutrition in liver disease and transplantation. Clinical Nutrition 16:43-55,
1997.
27. L. Gheorghe, R. Iacob, R. Vadan, et al. Improvement of
hepatic encephalopathy using a modified high-calorie high-protein diet.
Clinical Nutrition; 2004, in press.
28. Verboeket-van de Venne WPHG, Westerterp KR, van
Hoek B, et al. Energy expenditure and substrate metabolism in
patients with cirrhosis of the liver: effect of the pattern of food intake.
Gut 36:110-116, 1995.
29. Lochs H, Plauth M. Liver cirrhosis: rationale and
modalities for nutritional support – the European Society for Parenteral
and Enteral Nutrition Consensus and beyond. Curr Opin Clin Nutr
Metabol Care 2:345-368, 1999.
30. Morgan MY, Heaton KW. Nutrition, the liver, and
gallstones. In: Garrow JS, James WPT, Ralph A, eds. Human nutrition
and dietetics. London: Churchill Livingstone 2001, 575-603.
861
34 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - ENCEFALOPATIA HEPATICÃ

31. Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, et al. Vegetable

versus animal protein diet in cirrhotic patients with cirrhotic patients
with chronic encephalopathy. A randomized cross-over comparison. J
Internal Med 233:385-392, 1993.

862