CAPITOLUL

Cap.42 TRANSPLANTUL HEPATIC- CONSIDERAÞII GENERALE

42
Irinel POPESCU

TRANSPLANTUL HEPATIC - CONSIDERAÞII

GENERALE
Irinel POPESCU
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
TRANSPLANTUL HEPATIC – GENERALITÃÞI
Transplantul de ficat s-a impus ca metodã terapeuticã
mai ales datoritã eforturilor chirurgilor ºi, în mod
particular, ale lui Thomas Starzl.1 Odatã cu perfecþiona-
rea tehnicilor chirurgicale ºi cu introducerea ciclosporinei
la începutul anilor `80, transplantul de ficat s-a impus ca
o metodã terapeuticã acceptatã.
Un moment important în dezvoltarea trans-
plantului de ficat îl reprezintã definirea criteriilor morþii
cerebrale la sfârºitul anilor 60, ceea ce a condus la
definirea noþiunii de donator cadavru.
Rezultatul a fost o extindere a indicaþiilor ºi o
creºtere spectaculoasã a numãrului de operaþii efec-
tuate. În paralel s-au deschis numeroase centre,
majoritatea în þãrile dezvoltate.
În continuare, cercetãrile clinice ºi experimentale
s-au concentrat asupra unor probleme precum:
1. Creºterea numãrului de donatori prin:
a. Utilizarea donatorilor marginali. S-a demonstrat
astfel, pe serii largi, cã vârsta nu constituie în
transplantul de ficat, spre deosebire de alte
transplante, un factor limitativ. În mod selectiv se
pot accepta ºi donatori cu markeri de infecþie
viralã B sau C prezenþi, dacã probele hepatice sint
bune, morfologia ficatului normalã ºi dacã
primitorul are acelaºi tip de infecþie. O categorie
specialã o constituie donatorii cu oprire cardiacã
(“non-heart beating”), de la care, în anumite
condiþii se poate preleva ficatul
b. Transplantul de la donatorul viu. Introdusã iniþial
de chirurgul brazilian Raia în 1989 pentru a rezol-
va criza de donatori pediatrici, metoda s-a rãs-
pândit ulterior atãt la copii cât ºi la adulþi ºi tinde
sã ia din ce în ce mai mare amploare, în special în
centrele din Asia. O mare experienþã cu aceastã
metodã a fost acumulatã de echipa de la Essen,
condusã de Christoph Broelsch. Profesorul
Broelsch, elev ºi colaborator al lui Rudolf
Pichlmayr este, de altfel, unul dintre promotorii
metodei, pe care a introdus-o cu success în
practicã încã din anii în care conducea programul
de transplant al Universitãþii din Chicago.2,3
c. Transplantul cu ficat împãrþit. Introdusã de Rudolf
Pichlmayr4 la Hannovra (1988), metoda cunoaºte
în prezent o rãspândire destul de largã. Ficatul
este împãrþit, de regulã, în douã pãrþi inegale,
dintre care cea mai mare revine unui adult iar cea
mai micã, unui copil. Din acest punct de vedere
metoda competiþioneazã cu transplantul de la
donator viu, acesta din urmã fiind limitat de posi-
42
bilitatea complicaþiilor la donator ºi de conside-
rente etice. Un program cu rezultate deosebite în
transplantul cu ficat împãrþit a fost dezvoltat de
profesorul Domenico Forti la Spitalul Niguarda din
Milano.
d. Transplantul “domino”. Este în primul rând creaþia
chirurgilor portughezi,5 determinat ºi de rata foarte
crescutã a polineuropatiei amiloidotice familiale în
aceastã þarã. Indicaþia principalã rãmâne amilo-
idoza familialã, dar au fost descrise ºi cazuri de
hiperoxalurie6 sau hipercolesterolemie familialã7
în care metoda a fost utilizatã.
e. Un vis rãmas deocamdatã neîimplinit este
realizarea cu success a xenotransplantului. Folo-
sirea babuinului ºi a primatelor în general pare
abandonatã, dupã eºecul celor douã operaþii
efectuate în 1992 ºi 1993 la Pittsburgh8,9 ºi þinând
cont de faptul cã aceste animale sunt foarte rare.
În schimb, cercetãrile se concentreazã în prezent
pe porcul modificat transgenic, asupra cãruia ne-
am oprit pe larg în capitolul dedicat xenotrans-
plantului.
2. Progrese în imunologie
Deºi iniþial ficatul era considerat cel mai tolerogenic
organ din punct de vedere imunologic, s-a demonstrat
ulterior cã o serie de reguli trebuie respectate. Astfel în
primul rând s-a dovedit cã trebuie respectatã regula
compatibilitãþii în sistemul ABO. Cea mai mare parte din
transplantele hepatice efectuate în trecut în condiþii de
superurgenþã fãra respectarea acestei compatibilitãþi au
eºuat dupã un interval de timp mai scurt sau mai lung,
astfel încât, în prezent, practic se acceptã foarte rar un
transplant cu ficat incompatibil în sistemul ABO. Este
chiar preferabil ca donatorul ºi receptorul sã aibã
aceeaºi grupã de sânge, întrucât pe de o parte rezul-
tatele sunt mai bune decât dacã grupele sunt doar
compatibile iar, pe de altã parte, trebuie þinut cont ºi de
interesul candidaþilor cu grup 0, care ar putea fi privaþi de
un numãr important de organe.
Cross-match-ul pozitiv nu a constituit ºi nu
constituie nici în prezent o contraindicaþie pentru
transplantul hepatic, deºi, în timp, rezultatele s-au
dovedit inferioare faþã de cazurile cu cross-match
negative.
Compatibilitatea în sistemul HLA, care s-a dovedit
atât de importantã pentru transplantul renal, nu pare a
juca, în schimb, nici un rol în rezultatul unui transplant
hepatic. De aceea, alocarea organelor nu se face în
funcþie de compatibilitatea în sistemul HLA (precum în
cazul rinichiului). Mai mult chiar, dupã unele studii, o
compatibilitate perfectã poate influenþa chiar negativ
995
42 Irinel POPESCU - TRANSPLANTUL HEPATIC - CONSIDERAÞII GENERALE
prognosticul întrucât atrage o ratã mai mare de recidivã
a bolii de bazã.
În ceea ce priveºte imunosupresia, dupã introdu-
cerea ciclosporinei la începutul anilor ’80, eveniment
care a transformat transplantul hepatic din metodã
experimentalã în metodã terapeuticã acceptatã, urmãto-
rul progres major l-a reprezentat testarea la Pittsburgh ºi
aprobarea de cãtre FDA (Food and Drug Administration)
în 1994 a tacrolimusului (Prograf®). În ultimii ani, alte
douã medicamente ºi-au facut apariþia ºi câºtigã un rol
din ce în ce mai bine definit în protocoalele de imuno-
supresie posttransplant hepatic: rapamicina (Sirolimus®)
ºi micofenolatul mofetil (Cell-Cept®).
În sfârºit, meritã menþionaþi ºi anticorpii monoclo-
nali apãruþi recent: daclizumab (Zenapax®) ºi basilixi-
mab (Simulect®), care sunt în curs de testare în ceea ce
priveºte indicaþiile în imunosupresia posttransplant
hepatic.
3. Ameliorarea tehnicilor chirurgicale
a. Extinderea tehnicilor de tip „piggy-back” fãrã
utilizarea circulaþiei extracorporeale. Termenul de
„piggy-back” a fost introdus iniþial de echipa de la
Pittsburgh pentru transplantul cu ficat întreg la
care implantarea venei cave a donatorului se
fãcea termino-lateral la nivelul venei cave a primi-
torului. Termenul s-a extins ulterior la toate tipurile
de transplant în care vena cavã a primitorului este
prezervatã ºi ficatul întreg sau parþial este
implantat termino- sau latero-lateral. În aceste
cazuri hepatectomia este o operaþie mai dificilã
dar pri-mitorul are o hemodinamicã mult mai
stabilã pe tot parcursul intervenþiei.
b. Tehnici de transplant cu ficat redus („reduced-
size”) pentru a rezolva problema donatorilor
pediatrici. Aceastã tehnicã introdusã de Bismuth10
(1994), deºi nu contribuie la mãrirea numãrului de
donatori, întrucât utilizeazã un ficat de cadavru
pentru un singur primitor, are avantajul cã poate
rezolva cazuri pediatrice care au nevoie urgentã
de transplant ºi pentru care nu s-a gãsit un
donator potrivit. În ultimii ani se practicã foarte rar,
preferându-se, evident, transplantul cu ficat
împãrþit („split”), care permite utilizarea ambelor
segmente de ficat. Uneori, transplantul cu ficat
redus poate fi dictat ºi de factori care þin de
donator, cum ar fi prezenþa unor leziuni importante
la bolnavi politraumatizaþi, localizate la un
segment sau lob al ficatului. În experienþa
personalã am utilizat un ficat cu astfel de leziuni la
nivelul hemificatului drept.
996
4. Înþelegerea conceptualã a fenomenului toleranþei
imune ºi cãutarea unor soluþii pentru obþinerea ei la
nivel clinic
Cercetãrile conduse de Thomas Starzl11 par destul de
aproape de atingerea acestui obiectiv, care ar avea ca
rezultat renunþarea la imunosupresie, cu toate costurile
ºi efectele adverse pe care aceasta le implicã.
În prezent, transplantul de ficat se efectueazã în
cadrul unor programe complexe, din care fac parte
echipe de gastroenterologi, chirurgi, anesteziºti-
reanimatori, radiologi (inclusiv cu profil de radiologie
intervenþionalã), medici de laborator, etc.
S-a dovedit cã existã o curbã de învãþare care
implicã acumularea unei experienþe de cãtre toþi membrii
acestor echipe, în funcþie de care rezultatele se amelio-
reazã progresiv.
Existã douã impedimente majore în dezvoltarea
unui program de transplant hepatic12 ºi anume:
• numãrul donatorilor, care, din pãcate, se
dovedeºte insuficient în majoritatea þãrilor
lumii. De aceea, este necesarã o susþinere
permanentã a ideii de donare în rândul popu-
laþiei. La rândul lor, chirurgii au cãutat sã gã-
seascã soluþii (ficat împãrþit sau ficat parþial de
la donator viu), care sã ducã la creºterea
numãrului de operaþii
• costul ridicat al operaþiei, ceea ce a condus,
între altele, ºi la realizarea unor mari discre-
panþe între þãrile bogate ºi cele sãrace. S-a
calculat cã populaþia þãrilor bogate reprezintã
numai circa 20% din populaþia globului ºi doar
12% din numãrul bolnavilor de pe glob. Totuºi,
produsul intern brut al acestor þãri înseamnã
aproape totalitatea resurselor mondiale econo-
mice, iar procedee terapeutice precum trans-
plantul hepatic se practicã aproape exclusiv în
aceste þãri
Legat de costurile transplantului, care sunt
cuprinse aproximativ între 80.000 ºi 300.000 de dolari, la
o primã vedere acestea pot sã parã deosebit de ridicate.
Analizate însã comparativ cu costurile spitalizãrilor
repetate ale unui cirotic, determinate de complicaþii
precum ascita refractarã, hemoragiile digestive,
peritonita primitivã, encefalopatia hepaticã etc., costurile
unei operaþii de transplant se dovedesc inferioare.
Aceasta face deci ca transplantul sã fie o operaþie
eficientã chiar ºi din punct de vedere economic. Pe de
altã parte însã, nu trebuie uitat cã o astfel de operaþie
este, în acelaºi timp, un procedeu care salveazã o viaþã
(“life-saving procedure”).
De-a lungul timpului, o importanþã deosebitã au
avut-o ºi problemele etice. Dacã în anii de pionierat ai
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
metodei acestea erau legate în primul rând de definirea
ºi implementarea conceptului de moarte cerebralã, în
ultimii ani, pe primul plan a trecut fenomenul definit ca
“trafic de organe”. Legea interzice în majoritatea þãrilor
lumii vânzarea de organe. Totuºi, fenomenul este din ce
în ce mai des semnalat, în special în þãri în care numãrul
de donatori cadavru este redus, necesitãþile de
transplant sunt ridicate iar nivelul veniturilor populaþiei
este ridicat.
Introducerea transplantului de ficat în România a
reprezentat un moment important în dezvoltarea chirur-
giei hepatice ºi a transplantului românesc.
Dacã transplantul de rinichi fusese introdus în
România încã din 1980 de cãtre profesorul Eugen
Proca, programul de transplant hepatic a trebuit
construit de la bazã. Pânã în 1997 nu se mai efectua-
serã în România nici mãcar prelevãri multiorgane de la
cadavru iar conceptul de moarte cerebralã era în mare
parte necunoscut. Am beneficiat în acest sens de
experienþa obþinutã cu cele peste 200 de prelevãri pe
care le-am efectuat în cursul celor trei ani de pregãtire în
Statele Unite ºi, împreunã cu profesorul Radu Deac
pentru cord ºi cu profesorii Mihai Lucan ºi Ionel Sinescu,
pentru rinichi, am efectuat primele recoltãri multiorgane
din România. A fost promovat de asemenea, prin mass-
media, conceptul de moarte cerebralã ºi necesitatea
donãrii de organe. Acestea au fost premizele care au
permis în 1999 realizarea cu success a primului
transplant cardiac de cãtre dr. ªerban Brãdiºteanu ºi
apoi, în aprilie 2000, a primului transplant hepatic de
cãtre echipa Centrului de Chirurgie Generalã ºi
Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni.13
Nu cu mult timp în urmã România era o patã albã
pe harta transplantului european la multe capitole.
Faptul cã, în prezent, aceastã situaþie s-a schimbat este
rezultatul eforturilor echipelor de specialiºti din Institutul
Clinic Fundeni (chirurgi, anesteziºti ºi specialisti în
terapie intensivã, hepatologi, radiologi, medici de
laborator etc.), dar ºi ale sistemului românesc de sãnã-
tate în ansamblu, datoritã cãruia a fost posibilã diagnos-
ticarea donatorilor ºi menþinerea lor într-o condiþie adec-
vatã pentru donare, efectuarea prelevãrilor multiorgane,
precum ºi a operaþiei de transplant.
Un rol important l-a avut ºi asociaþia profesionalã
“Romtransplant”, de la nivelul cãreia au plecat multe din
ideile ºi iniþiativele menþionate mai sus.
Un exemplu elocvent este formarea în cadrul
“Romtransplant” a unui coordonator naþional de trans-
plant, în persoana doctorului Victor Zota, care, ulterior, la
rândul lui, a format alþi coordonatori regionali sau locali.
Ca în orice program de transplant, ºi în programul
românesc existenþa unui coordonator naþional s-a
42
dovedit deosebit de beneficã, atât pentru obþinerea
consimþãmânului pentru donare cât ºi pentru întregul
proces de coordonare a recoltãrii ºi de alocare a
organelor.
Pânã în prezent, în cadrul acestui programului de
transplant hepatic naþional au fost efectuate peste 50 de
operaþii de transplant, de toate tipurile: transplant cu ficat
întreg, cu ficat împãrþit, cu ficat de la donator viu,
domino. De altfel, opinia noastrã este cã un program
complet de transplant hepatic trebuie sã poatã apela la
oricare din aceste procedee, întrucât numai astfel pot fi
rezolvate uneori cazurile dificile iar trecerea de la o
tehnicã la alta se poate dovedi în mod particular utilã în
cazurile de retransplantare.
La construirea programului din Institutul Clinic
Fundeni au contribuit ºi specialiºti din strãinãtate, cu
care Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepa-
tic a stabilit excelente relaþii de colaborare. În mod parti-
cular trebuie menþionate centrele de la Spitalul Niguarda
din Milano, condus de Domenico Forti ºi de la Universi-
tatea din Essen, condus de Cristoph Broelsch.
Unele dintre intervenþiile efectuate în cadrul progra-
mului nostru au constituit chiar premiere în domeniu, ca,
de exemplu, transplantul efectuat unui copil cu defect
septal interventricular care a fost ulterior rezolvat cu
succes într-o clinicã de chirurgie cardiacã14, sau
transplantul domino pentru hipercolesterolemie familialã.7
Deºi intervenþia chirurgicalã reprezintã indiscu-
tabil partea cea mai importantã, pentru reuºita unui
program de transplant este nevoie de o indicaþie optimã,
de o evaluare meticuloasã a donatorului, o prelevare
fãrã incidente tehnice ºi un timp de ischemie rece cât
mai scurt, de o anestezie ºi terapie intensive per ºi
postoperatorii adecvate, de experienþã în imunosu-
presie, etc.
În capitolele urmãtoare am dorit sã reflectãm atât
experienþa noastrã personalã, dar ºi a altor centre, dintre
care unele au avut un rol important în dezvoltarea
programului de la Institutul Clinic Fundeni. Aceast mod
de abordare considerãm cã ne-a permis expunerea
problemei la un nivel corespunzãtor.
Din aceastã perspectivã, am preferat sã nu
abordãm acele probleme în care nu am avut, atât noi cât
ºi partenerii cu care am colaborat, o experienþã semni-
ficativã.
Este cazul în special al transplantului hepatic
auxiliar, problemã dezbãtutã în literaturã ºi în care s-a
acumulat ºi o anumitã experienþã la nivel internaþional.15
În România tratamentul insuficienþei hepatice
acute nu a depãºit însã, din pãcate, faza tratamentului
medical, în principal. Abia în ultimii ani, odatã cu
introducerea ºi la noi în þarã a sistemului de dializã
997
42 Irinel POPESCU - TRANSPLANTUL HEPATIC - CONSIDERAÞII GENERALE
hepaticã tip MARS a început sã se acumuleze o
experienþã ºi cu un alt tip de tratament, în afara celui
medical, clasic. Sperãm ca aceasta sã conduca în viitor
la constituirea unor centre specializate în tratamentul
insuficienþei hepatice acute, care, odatã aparutã, sã
permitã selecþia unor candidaþi pentru transplantul
hepatic auxiliar.
În capitolul “Transplantul hepatic de la donatorul
viu la adult” Massimo Malagò ºi Christoph Broelsch
prezintã, practic, transplantul de la donatorul viu la adult
cu lob drept. Este metoda cu care s-a acumulat cea mai
mare experienþã în Centrul de Chirurgie Generalã ºi
Transplant de la Essen, unde îºi desfãºoarã activitatea
cei doi reputaþi specialiºti. În ceea ce priveºte
transplantul hepatic cu hemificat stâng, el este
menþionat în capitolul de transplant pediatric. Totuºi,
trebuie menþionat faptul cã transplantul cu hemificat
stâng se practicã cu succes ºi la adult, în special în þãrile
asiatice. O recentã cãlãtorie de studii a lui Massimo
Malagò în Coreea de Sud i-a permis acestuia sã vadã la
faþa locului transplantul cu hemificat stâng, cu intenþia de
a introduce metoda ºi în Europa. Particularitatea ultime-
lor evoluþii la nivel mondial constã în aceea cã hemifcatul
stâng poate sã nu asigure un volum de þesut hepatic
suficient pentru primitor ºi, de aceea, sã fie necesarã
chiar prelevarea de la doi donatori. În familiile
numeroase acest lucru este de multe ori posibil. În acest
fel, la primitor ajunge o masã de þesut hepatic suficientã,
iar nici donatorul nu mai este expus riscurilor pe care le
comportã o hepatectomie dreaptã (M. Malagò -
comunicare personalã).
Este greu de spus ce va reprezenta viitorul
transplantului hepatic.
O parte din speranþele de viitor se leagã de
posibilitatea inducerii toleranþei imune, pe baza teoriei
microhimerismului, introdusã de Starzl.16
O altã parte este legatã de posibilitatea obþinerii
de organe de la animale ºi în special de la porcii
transgenici. În ultimul capitol al acestei monografii am
încercat, împreunã cu Cornel Mateescu, o incursiune în
fascinantul domeniu al xenotransplantului.
Fãrã a putea epuiza deci ceea ce reprezintã
transplantul hepatic în toatã complexitatea lui, am
încercat sã prezentãm în cele ce urmeazã aspectele
cele mai importante.
BIBLIOGRAFIE
1. Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla KN et al:
Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet
117:659-676, 1963.
2. Broelsch CE, Whitington PF, Emond JC et al: Liver
transplantation in children from living related donors. Surgical
techniques and results. Ann Surg 214:428-437, 1991.
998
3. Broelsch CE, Malagò M, Testa G et al: Living donor liver
transplantation in adults: outcome in Europe. Liver Transpl 6:S64-S65,
2000.
4. Pichlmayr R, Ringe B, Gubernatis G et al: Transplantation
einer spende-leber auf zwei empfanger (split liver transplantation) -
eine neue methode in der entwicklung der lebersegment
transplantation. Langenbecks Arch Chir 373:127-130, 1988.
5. Furtado A, Tome L, Oliveira FJ et al: Sequential liver
transplantation. Transplant Proc 29:467-468, 1997.
6. Donckier V, El N, I, Closset J et al: Domino hepatic
transplantation using the liver from a patient with primary
hyperoxaluria. Transplantation 71:1346-1348, 2001.
7. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al: Homozygous
familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver
transplantation. Transplantation 76:1345-1350 2003.
8. Starzl TE, Fung J, Tzakis A et al: Baboon-to-human liver
transplantation. Lancet 341:65-71, 1993.
9. Starzl TE, Tzakis A, Fung JJ et al: Prospects of clinical
xenotransplantation. Transplant Proc 26:1082-1088, 1994.
10. Bismuth H, Houssin D: Reduced-sized orthotopic liver
graft in hepatic transplantation in children. Surgery 95:367-370, 1984.
11. Starzl TE: The "privileged" liver and hepatic tolerogenicity.
Liver Transpl 7:918-920, 2001.
12. Fabry TL, Klion FM: Guide to liver transplantation. Fabry
TL, Klion FM (eds.). Igaku-Shion. New-York, Tokyo .1992.
13. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Transplantul
hepatic - consideratii asupra a 8 cazuri operate în anul 2000. Chirurgia
96:453-467, 2001.
14. Popescu I, Malagò M, Testa G et al: Sequential therapy in
a case of extrahepatic biliary atresia associated with ventricular septal
defect: liver transplantation followed by surgical closure of the septal
defect. Poster prezentat la Conferinta "Abdominal Organ
Transplantation from Living Donors: State of The Art" - organizata de
University of Illinois (Chicago, Illinois, USA) si de University of
Minesota (Minneapolis, Minnesota, USA) la Gubbio (Italia) 21-
23/06/2002 Vol rezumate:104, 2002.
15. Bismuth H, Azoulay D, Samuel D et al: Auxiliary partial
orthotopic liver transplantation for fulminant hepatitis. The Paul
Brousse experience. Ann Surg 224:712-724, 1996.
16. Starzl TE, Demetris AJ, Murase N et al: Donor cell
chimerism permitted by immunosuppressive drugs: a new view of
organ transplantation. Immunol Today 14:326-332, 1993.