CAPITOLUL

Cap.37 DEFICIENÞA DE ALFA-1-ANTITRIPSINÃ

37
Teohari ªtefan MARINESCU

DEFICIENÞA DE ALFA-1-ANTITRIPSINÃ
Teohari ªtefan MARINESCU

1. FENOTIPURILE AAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .883

2. PATOGENIA BOLII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .883
3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .884
4. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .884
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .885
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
Deficienþa de Alfa-1-Antitripsinã (AAT) este cea
mai comunã boalã metabolicã, dar subapreciatã ca
dignostic, ce afecteazã plãmânii (emfizem pulmonar
precoce), ficatul (hepatitã neonatalã, cirozã hepaticã,
carcinom hepatocelular) ºi rareori pielea.
În 1963, Laurell ºi Eriksson au descris pentru
prima oarã deficienþa ereditarã severã de AAT1 la o serie
de bolnavi ce se prezentau cu emfizem pulmonar la
vârste tinere (dispnee în special la efort), icter ºi hepatitã
cronicã.2
Ulterior, s-a stabilit caracterul autosomal recesiv,
cu expresie codominantã al acestei boli. Prevalenþa cea
mai mare a acestei anomalii se întâlneºte la populaþiile
Europei nordice, în timp ce la negri, hispanici ºi asiatici,
aceasta este mult mai micã. Incidenþa deficienþei
homozigote este de 1 la 1500 în rândul populaþiei albe,
de origine europeanã.
În deficienþa severã de AAT se descriu nivele
joase ale AAT în ser ºi în plãmâni, cu risc mare pentru
dezvoltarea emfizemului pulmonar panacinar între a 3-a
ºi a 5-a decadã de viaþã; boala hepaticã se dezvoltã mai
ales în copilãrie.3,4
AAT este sintetizatã ºi secretatã de cãtre hepato-
cite ºi mai puþin la nivelul mononuclearelor tisulare. Este
un inhibitor al proteazelor serice, cu rol în inhibarea
elastazei secretate de cãtre neutrofile. AAT este o
glicoproteinã ce face parte dintr-o familie mare de
inhibitori ai proteazelor serice, denumiþi serpine ºi
implicaþi în patogenia bolilor neurodegernerative, a
angioedemului ºi a tulburãrilor de coagulare.5 Ea este
prezentã în salivã, în secreþiile pulmonare, nazale ºi
duodenale, în lacrimi ºi în lichidul cefalo-rahidian. Gena
responsabilã pentru sinteza AAT este localizatã la nivelul
cromozomului14.6
1. FENOTIPURILE AAT
Fenotipul AAT este alcãtuit din 2 alele parentale, ºi este
denumit Pi. Aproximativ 90 de alele ce codificã sinteza
AAT au fost identificate ºi li s-a dat o literã de cod, în
funcþie de mobilitatea elctroforeticã. Ele sunt repartizate
în 4 grupe, în funcþie de cantitatea de AAT pe care o
determinã în ser:
• grupul normal: cuprinde alele normale, notate cu
litera de cod M, realizând fenotipul normal PiMM,
asociat cu o concentraþie normalã a AAT în ser
(20-53pmoli/litru).
• grupul deficient: cuprinde alele deficiente,
desemnate cu litera Z, asociate cu nivele serice
ale AAT mai mici de 35% din nivelul mediu normal.
Fenotipul PiZZ se asociazã cu emfizemul
37
pulmonar ºi se întâlneºte la 2-3% din populaþia de
origine europeanã a SUA.
• grupul nul: cuprinde alele nule, ce se asociazã în
fenotipul Pi nul/nul. Pacienþii cu acest fenotip sunt
cei mai puþini, dar au cele mai severe forme de
boalã pulmonarã ºi au nivel 0 al AAT în ser ºi în
secreþiile pulmonare.
• grupul disfuncþional: cuprinde alelele disfuncþiona-
le, ce codificã secreþia de AAT în cantitãþi normale
în ser ºi în þesuturi, dar cu funcþie alteratã.
Studiile populaþionale au propus un prag al
concentraþiei plasmatice al AAT de 11 pmoli/litru, con-
centraþie sub care cantitatea de AAT este insuficientã
pentru protecþia plãmânului în faþa acþiunii elastazei,
dezechilibrul AAT-elastazã ducând la producerea emfi-
zemului pulmonar precoce.
Se estimeazã cã în lume trãiesc 3 milioane de
oameni cu combinaþii de alele ce codificã deficienþa
severã de AAT, dar numai o parte din aceºtia sunt
diagnosticaþi corect.
Variantele genelor ce codificã secreþia de AAT
sunt moºtenite ca alele codominante. Cel mai comun
fenotip normal este fenotipul PiMM, iar cel mai comun
fenotip deficient este fenotipul PiZZ. Fenotipul PiZZ
realizeazã nivele ale AAT în ser între 2,5 ºi 7 pmol/litru.
Atât fenotipul PiZZ, cât ºi fenotipul Pi nul/nul, se
asociazã cu risc crescut pentru producerea emfizemului
pulmonar. Fenotipul PiSZ asigurã concentraþii de 8-9
pmoli/litru ale AAT, cu risc mic de boalã, iar fenotipurile
PiSS ºi PiMZ codificã secreþia unor cantitãþi ceva mai
mari de AAT.
2. PATOGENIA BOLII HEPATICE
Numai fenotipul PiZZ se asociazã cu boalã hepaticã, ºi
numai atunci când se acumuleazã în hepatocite. Boala
hepaticã nu se datoreazã nivelului scãzut de AAT, cãci în
alte fenotipuri cu nivele scãzute sau 0 ale AAT, ficatul nu
este afectat. AAT este sintetizatã în hepatocit la nivelul
reticulului endoplasmatic rugos, ºi transferat aparatului
Golgi, pentru a fi secretatã. În unele fenotipuri PiZZ are
loc polimerizarea anormalã a monomerilor de AAT,
având ca rezultat reþinerea AAT în reticulul endoplasma-
tic; transferul cãtre aparatul Golgi, aºadar secreþia AAT,
nu se mai produce. AAT polimerizatã, anormalã, reþinutã
în reticulul endoplasmatic rugos, induce creºterea de-
gradãrii sale, intracelulare. Rata degradãrii intracelulare
este ºi ea determinatã genetic, ºi influenþeazã apariþia
bolii hepatice. Boala hepaticã, asociatã deficienþei de
AAT, este mai rarã decât emfizemul pulmonar ºi se pro-
duce la mai puþin de 10% din pacienþii cu fenotip PiZZ.3,4
883
37 Teohari ªtefan MARINESCU - DEFICIENÞA DE ALFA-1-ANTITRIPSINÃ
Rareori boala hepaticã ºi cea pulmonarã afecteazã
acelaºi pacient cu deficienþã de AAT.7
Aspecte clinice
Deficienþa de AAT se manifestã ca un spectru larg de
boli. Numãrul pacienþilor diagnosticaþi cu boalã hepaticã
sau pulmonarã este mult mai mic decât numãrul de
pacienþi sugerat de frecvenþa defectului genetic în rândul
populaþiei.
Spectrul bolii hepatice se întinde de la insuficienþã
hepaticã, ce necesitã transplantare hepaticã de urgenþã
(la copii), pânã la aparenta lipsã de afectare hepaticã la
subiecþi cu acelaºi fenotip AAT.8 În primele 2 decade de
viaþã, disfuncþia hepaticã reprezintã ameninþarea majo-
rã, iar boala pulmonarã este inaparentã la pacienþii cu
fenotip PiZZ. Cea mai frecventã manifestare este
hepatita cu icter colestatic, în perioada perinatalã (8-
12% din nou-nãscuþii PiZZ). Copilul prezintã de
asemenea iritabilitate sau letargie, scaune acolice ºi
sindrom hemoragipar. Studii necroptice au raportat
prezenþa cirozei hepatice la 37% din pacienþii cu fenotip
PiZZ. Cancerul hepatocelular primar se întâlneºte de
asemenea la pacienþii cu fenotip PiZZ în vârstã de peste
50 de ani. De aceea, deficienþa de AAT trebuie luatã în
considerare la orice pacient, indiferent de vârstã, care se
prezintã cu hepatitã non-viralã, hepatosplenomegalie cu
hipertensiune portalã, cirozã hepaticã sau hepatocarci-
nom.
Emfizemul pulmonar este cea mai comunã pre-
zentare la pacienþii PiZZ între 30 ºi 45 de ani; boala este
fatalã cãtre vârsta de 60 de ani.8,9 Oricum, este o mare
variaþie în incidenþa ºi severitatea bolii, unii pacienþi,
chiar fumãtori, rãmânând asimptomatici pânã la 70-80
de ani.
Histologia hepaticã
Este variabilã în funcþie de vârstã: în perioada neonata-
lã, se întâlneºte aspectul de hepatitã acutã, cu rare ce-
lule gigante. În copilãrie, examenul histopatologic no-
teazã numãr mic al ductelor biliare, colestazã intra-
celularã, cu transformare gigantã a celulelor, steatozã,
inflamaþie uºoarã ºi rare globule caracteristice, PAS-
pozitive, rezistente la diastazã. În timp, aceste leziuni se
pot remite complet, sau pot progresa cãtre hepatitã
cronicã ºi cirozã hepaticã.
3. DIAGNOSTIC
Boala trebuie suspectatã în prezenþa icterului neonatal
sau la orice bolnav cirotic, indiferent de vârstã, dacã
prezintã un istoric de boalã hepaticã în copilãrie,
884
asociatã cu frecvente episoade de infecþii respiratorii.
De asemenea, aceastã boalã trebuie suspectatã
la pacienþii în vârstã de peste 50 de ani, cu cirozã
hepaticã, aparent criptogeneticã; confirmarea se obþine
prin dozarea AAT în ser. Deficienþa de AAT se poate
diagnostica prenatal, prin analiza ADN în lichidul
amniotic sau în celulele amniotice în primul trimestru de
sarcinã. Astfel de teste se recomandã numai în familiile
cu afectare severã. Pentru certitudine, diagnosticul
deficienþei AAT impune analiza fenotipicã Pi, pe lângã
dozarea AAT în ser.
4. TRATAMENT
Este la început simptomatic. Alãptarea la sân a copilului
afectat, ºi administrarea acidului ursodeoxicolic pot
ameliora evoluþia bolii hepatice colestatice neonatale.
Izolarea ºi purificarea AAT a permis terapia de
substituþie, iar izolarea genei responsabile cu progresele
ingineriei genetice fac posibilã terapia genicã în viitor.
Scopul terapiei de substituþie este creºterea nivelului
plasmatic al AAT peste pragul protectiv de 11pmoli/litru.
Aceastã terapie foloseºte AAT plasmatic uman purificat
în perfuzie venoasã sau AAT recombinantã în aerosoli;
ea se recomandã numai la pacienþii cu boalã pulmonarã,
deoarece terapia de substituþie cu AAT stimuleazã ºi
sinteza hepatocitarã de AAT anormalã la pacienþii PiZZ
cu boalã hepaticã, ce are drept urmare accentuarea
acumulãrii intrahepatocitare de AAT, aºadar agravarea
leziunilor hepatocitare.
Terapia genicã
Terapia genicã realizeazã transferul exogen al ADN care
codificã AAT normalã catre celulele umane deficiente;
astfel, producþia endogenã de AAT creºte ºi corecteazã
nivelul scãzut al AAT. cADN este inserat în genomul unui
virus, al cãrui genom nativ a fost golit de regiunile
rãspunzãtoare de replicare viralã. Aceºti viruºi modi-
ficaþi, deficienþi de replicare, infecteazã celula gazdã ºi
îºi integreazã genomul lor defectiv în genomul celulei
gazdã. Iniþial, s-au folosit retroviruºi drept vector care sã
infecteze in vitro, culturi de fibroblaºti sau hepatocite
recoltate de la pacient. Aceste celule infectate ºi
modificate genetic in vitro sunt implantate sau infuzate la
un animal gazdã, care sintetizeazã o cantitate mare de
AAT umanã. Animalul este sacrificat ºi AAT umanã
purificatã este apoi folositã în terapia de substituþie
numai la pacienþii PiZZ cu boalã pulmonarã. La om, nu
s-a realizat încã acest transfer mediat de viruºi defectivi.
Alte metode de transfer, nonvirus-mediate, au reuºit
transferul genei normale la om, în epitelul respirator al
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 37

pacientului PiZZ, cu obþinerea unor concentraþii locale

de AAT cu potenþial protectiv, însã durata expresiei genei
transferate s-a dovedit a fi scurtã, din cauza unor
mecanisme încã necunoscute.

Transplantul de plãmân ºi ficat

În prezent, aceastã metodã a devenit o opþiune în
tratamentul pacienþilor PiZZ afectaþi de boalã. Ficatul
donatorului cu fenotip AAT normal corecteazã deficienþa
de AAT a primitorului deficient. Deficienþa de AAT
reprezintã a doua boalã metabolicã ca frecvenþã pentru
care se efectueazã transplantul hepatic, în lume.
Supravieþuirea la 3 ani dupã transplantare hepaticã este
între 83 ºi 100%10 cu schimbarea rapidã la normal a
fenotipului AAT la primitor.11

BIBLIOGRAFIE

1. Laurell C-B, Eriksson A. The electrophoretic alpha

1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency. Scand J
Clin Lab Invest 15:132-140, 1963.
2. Tobin MJ, Hutchinson DCS. An overview of the pulmonary
features of alpha-1-antitrypsin deficiency. Arch Intern Med 142:1342-
1348, 1982.
3. Erikkson S, Carlson J, Velez R. Risk of cirrhosis and
primary liver cancer in alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med
314:736-739, 1986.
4. Sveger T. Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency
detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med 294:1316-
1321, 1976.
5. Carrell RW, Lomaz DA. Alpha-1-antitrypsin deficiency-A
model for conformational diseases. N Engl J Med 346:45-53, 2002.
6. Lai EC, Kao FT, Law ML et al. Assignment of the alpha-1-
antitrypsin gene and a sequence-related gene to human chromozome
14 by molecular hybridization. Am J Hum Genet 35:385-392, 1983.
7. Glasgow JFT, Lynch MJ, Hercz A et al. Alpha-1-antitrypsin
deficiency in association with both cirrhosis and chronic obstructive
lung disease in two sibs. Am J. Med. 54:181-194, 1973.
8. Sveger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha-
1-antitrypsin deficiency. Hepatology 22:514-514, 1995.
9. Crystal RG. Alpha-1-antitrypsin deficiency, emphysema
and liver disease. Genetic basis and strategies for therapy. J Clin
Invest 85:1343-1352, 1990.
10. Prachalias AA, Kalife M, Francavilla R et al. Liver
transplantation for alpha-1-antitrypsin deficiency in children. Transpl Int
13:207-210, 2000.
11. Van Furth R, Kramps JA, Van der Putten AB et al. Change
in alpha-1-antitrypsin phenotype after othotopic liver transplant. Clin
Exp Immunol 66:669-672, 1986.

885