CAPITOLUL

Cap.44 IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC

44
Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS

IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC*

Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS

1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1011
2. CELULELE SISTEMULUI IMUN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1012
2.1. Limfocitele T(LT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1012
2.2. Limfocitele B (LB) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014
2.3. Limfocitele NK (LNK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014
2.4. Fagocitele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014
2.5. Celulele prezentatoare de antigen (APC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015
3. MIGRAREA LEUCOCITELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016
4. REJETUL DE GREFÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1020
5. VITEZA REACÞIEI DE REJET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1022
6. FICATUL, ORGAN PRIVILEGIAT DIN PUNCT DE VEDERE IMUNITAR . . . . . . . . . . . .1023
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1024

* Traducerea din limba germanã: Dan NAVOLAN

 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
1. INTRODUCERE
Progresele obþinute în ultimii ani în domeniul imunologiei
grefei ºi a terapiei imunosupresive au fãcut posibil ca
grefarea de organe sã devinã o mãsurã terapeuticã
eficientã în multe afecþiuni de tip terminal. Acestã
evoluþie pozitivã se resimte ºi în domeniul terapiei
afecþiunilor hepatice, transplantul hepatic contribuind
semnificativ la îmbunãtãþirea prognosticului pacienþilor
cu aceastã patologie. Spre exemplu rata de supra-
vieþuire la 5 ani a pacienþilor cu cirozã biliarã creºte de la
20% la 80%, în urma unui transplant hepatic.1
Principalele complicaþii imunologice ce necesitã a
fi depãºite dupã efectuarea transplantului sunt legate de
reacþia de rejet. Rejetul celular acut este forma
principalã de manifestare a reacþiei de rejet hepatic, cu
o incidenþã de aproximativ 70%. Reacþia de rejet acut se
declanºeazã în general între ziua a 6-a ºi sãptamâna a
8-a posttransplant. În unele cazuri reacþia de rejet acut
poate apãrea ºi înainte de 6 zile sau dupã 8 sãptãmâni,
în aceastã situaþie fiind deseori asociatã unui titru seric
scãzut de imunosupresive sau unei infecþii virale. Un
procent scãzut de pacienþi (10-15%) dezvoltã o reacþie
cronicã de rejet cu distrugerea progresivã a cãilor biliare
intrahepatice.2 Principalele þinte ale mecanismelor
imune de rejet acut ºi cronic sunt reprezentate atât de
cãile biliare cât ºi de endoteliul vascular. Semnele clinice
ale rejetului hepatic acut sunt în general nespecifice
incluzând simptome ca febra, astenia, mãrirea de volum
a ficatului, leucocitoza sau modificãri în cantitatea ºi
calitatea bilei secretate de grefã. În preparatele
histologice recoltate de la pacienþi cu rejet hepatic se
observã în primul rând acumulãri de celule mono-
nucleare3-5 în spaþiile porte precum ºi semne incipiente
de distrugere a cãilor biliare, a ramificaþiilor venelor
hepatice ºi a venei porte în sensul unei colangite,
respectiv endotelite.6,7
Rolul central în procesul de iniþiere a reacþiei de
rejet celular este deþinut de limfocitele T (LT) ale
pacientului transplantat (primitorul de grefã).5,8 LT ale
primitorului au capacitatea de a diferenþia între celulele
proprii (self) ºi strãine (non-self) adaptând rãspunsul
imun la fiecare dintre aceste situaþii. Un rol deosebit de
important în acest proces de recunoaºtere revine
receptorilor de pe suprafaþa LT.9 Dupã reperfuzia
organului transplantat, LT ale primitorului se întâlnesc cu
celulele endoteliale ce tapeteazã vasele ficatului donat.
Se faciliteazã astfel interacþiunea dintre receptorii LT ai
gazdei ºi moleculele de histocompatibilitate (MHC Major
Histocompatibility Complex) de clasa I ºi II exprimate pe
celulele endoteliale ale grefei.10-12 În situaþia în care
grefa exprimã pe celulele sale antigene MHC diferite
44
(antigene alogene) de cele ale primitorului (antigene
singene) în urma contactului dintre LT ale primitorului ºi
celulele endoteliale ale grefei are loc o activare
reciprocã a acestora, activare ce se manifestã prin
sinteza de citokine. O citokinã sintetizatã de celulele
endoteliale cu implicaþii importante în procesele ce se
deruleazã în continuare este interleukina-1 (IL-1).
Interleukina-1 deþine un rol important în activarea LT
helper (LTH - CD4+), prin faptul cã stimuleazã în acestea
producþia ºi secreþia de interleukinã-2 (IL-2) precum ºi
expresia de receptor pentru interleukina-2. Legarea IL-2
la IL-2 - receptor reprezintã urmãtoarea etapã
importantã, deoarece determinã o proliferare masivã a
LT ºi sinteza de alte citokine cu rol imunomodulant.
IL-2-receptorul este exprimat ºi pe LT CD8+, acestea
fiind la rândul lor stimulate spre proliferare de cãtre IL-2.
În cazul LT CD8+, concomitent cu procesul de proliferare
are loc ºi un proces de maturare al acestora spre
celulele citotoxice. LT CD8+ citotoxice au capacitatea de
a distruge direct celulele strãine, lezând direct grefa
hepaticã.
În plus, LT CD4+ ºi CD8+ exercitã efecte
stimulatorii sau inhibitorii ºi asupra celorlalte compo-
nente ale sistemului imun: neutrofile, macrofage ºi
limfocite-B.10,13,14
Iniþierea leziunilor tisulare în rejetul hepatic
implicã extravazarea limfocitelor activate (respectiv a
altor celule imunocompetente) din curentul sanguin în
grefã. Are loc un proces în cascadã. Procesul iniþial de
aderare al limfocitelor la celulele endoteliale este urmat
de un proces de “locomoþie orizontalã” de-a lungul
endoteliului, apoi de un proces de “locomoþie verticalã”
transendotelialã prin peretele vascular. În aceste
procese de adeziune ºi pãtrundere prin peretele
vascular în þesuturi, un rol deosebit de important revine
moleculelor ºi receptorilor de adeziune de pe leucocite ºi
celulele endoteliale. Moleculele de adeziune ºi receptorii
acestora funcþioneazã pe baza unui principiu comple-
mentar (“cheie-broascã”) asigurând interacþiunea dintre
celulele endoteliale ºi LT.15-17 Unele dintre aceste
molecule se gãsesc ºi pe membranele celulelor
neactivate, însã într-o densitate mult mai redusã. Sub
acþiunea interleukinelor sintetizate de LT sau de celulele
endoteliale, moleculele de adeziune sunt exprimate
masiv. Citokinele pot sã inducã ºi sinteza de receptori
noi, ce nu erau exprimaþi înainte. Procesele ce au loc la
nivelul receptorilor membranari sub acþiunea citokinelor
sunt complexe, unii receptori sunt transportaþi de la
nivelul veziculelor intracelulare la suprafaþa membranei,
alþi receptori îºi schimbã activitatea prin modificãri
conformaþionale, iar alþii îºi modificã distribuþia spaþialã
pe suprafaþa celulelor.18-21
1011
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
În afarã de rolul descris în procesele de adeziune
celularã receptorii membranari pentru citokine deþin un
rol important ºi în transmiterea intracitoplasmaticã a
semnalelor extracelulare. Prin intermediul cascadei
intracelulare de transmitere a semnalelor pot fi
modificate structuri ale citoscheletului, modificãri cu rol
în diferite procese celulare. De exemplu, prin
degradarea ºi sinteza actinei-F au loc schimbãri
morfologice celulare ce stau la baza proceselor de
locomoþie ºi penetrare tisularã.22,23
2. CELULELE SISTEMULUI IMUN
2.1. Limfocitele T(LT)
LT îºi au originea, la fel ca ºi celelalte elemente figurate
sanguine, în celulele suºã hematopoietice pluripotente.
Celulele suºã hematopoietice se gãsesc în mãduva
hematogenã. În funcþie de stimulii pe care îi primesc din
mediu din aceste celule se diferenþiazã eritrocite,
granulocite, monocite sau limfocite-B (LB). Pentru
dezvoltarea ºi maturarea celulelor suºã spre seria LT
Fig.1 Hematopoieza
1012
este necesarã migrarea acestora din mãduva
hematogenã prin sistemul vascular spre timus. Sub
acþiunea unor factori specifici intratimici are loc în timus
procesul de diferenþiere ºi maturare al LT24 (Fig.1).
Pe baza receptorului antigenic (TCR-T-cell antigen
receptor) exprimat pe suprafaþã, LT pot fi subâmpãrþite în
douã tipuri de populaþii. Aproximativ 90-95% din LT din
sângele periferic sunt caracterizate prin prezenþa pe
suprafaþa membranei a unui heterodimer alcãtuit dintr-un
lanþ α ºi altul β (LT-α/β) legate prin douã punþi bisulfidice.
Restul de 5-10% din LT sunt caracterizate printr-un
heterodimer asemãnãtor structural alcãtuit însã dintr-un
lanþ γ ºi altul δ (LT γ/δ). Ambele tipuri de receptori sunt
asociaþi cu un set de 5 polipeptide ce aparþin complexului
CD3, formând împreunã receptorul antigenic al LT (TCR).
TCR permite LT sã recunoascã antigenele. Peptidele
strãine sunt prezentate LT de cãtre moleculele de
histocompatibilitate aflate pe suprafaþa celulelor
prezentatoare de antigen (APC).25,26
LTα/β pot fi clasificate în continuare în alte douã
subpopulaþii celulare funcþie de prezenþa unuia dintre
markerii de suprafaþã CD4 sau CD8. Prima subpopulaþie
poartã pe suprafaþã receptorul CD4 ºi are rolul de a ajuta
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
la inducerea unui rãspuns imun (Limfocite T helper -
LTH). Cealaltã subpopulaþie limfocitarã poartã pe
suprafaþã receceptorul CD8 ºi prezintã în general
proprietãþi citotoxice (Limfocite T citotoxice - LTC). În
timp ce LT CD4+ recunosc antigene prezentate de o
moleculã MHC de clasa a II-a, LT CD8+ recunosc
antigene prezentate împreunã cu molecule MHC de
clasa I. O subpopulaþie restrânsã numeric nu prezintã
receptori CD4+ sau CD8+. Aceastã populaþie limfocitarã
exercitã efecte reglatoare în timpul rãspunsului imun.28
În afarã de LTH ºi LTC, existã limfocite T supresoare
(LTS). Se presupune cã LTS nu reprezintã o populaþie
aparte celularã. Unele studii aratã cã atât anumite LT-
CD4+ cât ºi LT-CD8+ pot exercita efecte supresoare, fie
prin descãrcarea de citokine supresive, fie prin semnale
costimulatorii transmise prin intermediul CTLA-A
(descrierea detaliatã urmeazã).
În funcþie de prezenþa sau absenþa unuia din
receptorii de suprafaþã CD28 ºi CD152 (CTLA-A),
populaþia LTα/β (LT CD4+ ºi LT CD8+) poate fi subîmpãr-
þitã în continuare în alte subpopulaþii ce se suprapun
parþial. Comunicarea dintre LT ºi APC implicã pe lângã
interacþiunea dintre receptorul celulelor T (TCR) cu
peptidele de pe moleculele MHC, un cosemnal secundar
furnizat de interacþiunea dintre moleculele CD28 sau
CTLA-4 (antigenul - 4 al limfocitelor T citotoxice, numit ºi
CD-152) cu receptorii familiei B7:B7-1 (CD80) respectiv
Fig.2 Reprezentare schematicã a Limfocitelor T
44
B7-2 (CD86) de pe APC (Fig.4).29,30 Dacã în acelaºi timp
cu interacþiunea dintre TCR ºi moleculele MHC este
transmis un cosemnal via CD28, se induce un proces de
activare al LT în sensul proliferãrii ºi producþiei de
citokine. În schimb asocierea interacþiunii dintre TCR ºi
MHC cu un semnal via CTLA-4 conduce la o diminuare a
funcþiei LT, în sensul inhibãrii proliferãrii acestora.31,32
LTα/β exprimã ºi alþi markeri de suprafaþã în afarã
de moleculele CD28, CTLA-4 sau CD3. Printre acestea
cele mai rãspândite sunt izomorfele receptorului CD45
(LCA, leucocyte common antigen). Pe LT cu memorie
sunt prezente izomorfele CD45RO ºi CD45RA.
În funcþie de tipul de citokine sintetizate, LTα/β pot
fi subîmpãrþite în alte douã subpopulaþii: LTH1, respectiv
LTH2. Subpopulaþia LTH1 sintetizeazã citokinele IL-2,
IFN-γ în timp ce subpopulaþia LTH2 sintetizeazã citokinele
IL-4, IL-5, IL-6 ºi IL-10. Prin citokinele sintetizate LTH1
intervin în procesele de citoxicitate, inflamaþie ºi reacþii de
rejet, în timp ce LTH2 stimuleazã în special LB, sau induc
toleranþa imunã.33,34 Recent a fost descrisã ºi o populaþie
de LTH3 ce exercitã efecte asemãnãtoare populaþiei LTH2.
LTH3 au fost descoperite în special în mucoasa intestinalã
unde deþin un rol important în inducerea toleranþei orale.
LTH3 sintetizeazã citokinele TGF-β ºi IL-10 deosebindu-se
de LTH2 doar prin faptul cã nu sintetizeazã IL-4. A fost
arãtat faptul ca LTH3 au potenþialul de a inhiba atât
populaþiile LTH1, cât ºi LTH235,36 (Fig.2).
1013
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
2.2. Limfocitele B (LB)
În jur de 5-15% din limfocitele circulante sunt
reprezentate de LB. LB se caracterizeazã prin prezenþa
de imunoglobuline pe suprafaþa membranei, imuno-
globuline ce deþin un rol de receptor specific pentru un
anumit antigen. Imunoglobulinele sunt sintetizate de LB,
transportate la suprafaþa membranarã, unde o parte
rãmân ancorate, iar o altã parte sunt eliberate în sânge.
Contactul dintre receptorul de suprafaþã al LB ºi
antigenul specific conduce la transformarea LB în
plasmocite numite ºi celule formatoare de anticorpi
(AFC). Acestea sintetizeazã o cantitate de anticorpi ce
se elibereazã în sânge. Funcþie de încãrcãtura electricã,
greutatea molecularã, secvenþa de aminoacizi ºi
conþinutul de glucide, se diferenþiazã 5 clase de
imunoglobuline (anticorpi): IgG, IgA, IgM, IgD ºi IgE.
Majoritatea LB circulante exprimã pe suprafaþa
membranarã IgM ºi IgD (>90%). Acestea, în asociere cu
alte molecule membranare (CD79a, CD79b), formeazã
complexul receptor de antigen al limfocitelor B (BCR).
Analog complexului receptorului celular al limfocitelor T
(TCR) ºi complexul receptorului celular al LB (BCR)
intervine în procesele de activare limfocitarã ºi
recunoaºtere antigenicã.37
Majoritatea limfocitelor B prezintã antigene ale
moleculelor de histocompatibilitate clasa II (MHC clasa
II): HLA-DP, HLA-DQ sau HLA-DR. Caracteristicã pentru
LB este ºi prezenþa receptorilor pentru fragmentele C3b
(CD35) ºi C3d (CD21) ale complementului. Alþi receptori
specifici întâlniþi pe suprafaþa LB sunt CD19, CD20 ºi
CD22. Moleculele CD40 deþin un rol deosebit de
important în interacþiunea dintre LT ºi LB.38,39
2.3. Limfocitele NK (LNK)
LNK (limfocite natural killer) reprezintã aproximativ 15%
din limfocitele sanguine. LNK nu poartã receptorii
antigenici ai LT sau LB. În principiu, nu existã receptori
de suprafaþã specifici doar pentru LNK. De exemplu,
receptorii CD16 cu rol important în activarea LNK se
gãsesc ºi pe suprafaþa neutrofilelor, a unor macrofage ºi
LT γδ. Receptorul CD56 (NCAM, molecula de adeziune
celularã neuronalã), o moleculã de adeziune din
superfamilia imunoglobulinelor, se poate gãsi ºi pe
suprafaþa membranei limfocitelor NK.40 Limfocitele NK în
repaus prezintã în plus pe membranã ºi lanþul β al
receptorului pentru IL-2, prezent de altfel ºi pe
aproximativ 5% din LT-CD4+ ºi 30-50% din LT-CD8+.
Stimularea celularã cu citokina IL-2 poate declanºa
activitatea citotoxicã nespecificã a acestor celule (LAK,
1014
lymphokine-activated killer cells).
Funcþia LNK este de a recunoaºte ºi distruge
celulele infectate cu virusuri ºi celulele tumorale.
Mecanismele de recunoaºtere ºi cele ce conduc la
citolizã nu sunt clarificate în totalitate.41 Este însã
cunoscut cã o condiþie pentru ca procesul de citolizã sã
aibã loc este expresia scãzutã sau chiar lipsa expresiei
moleculelor MHC pe suprafaþa celulei þintã. Pentru
activarea LNK este necesarã ºi stimularea unor
receptori specializaþi ai celulelor natural citotoxice (NCR,
natural cytotoxicity receptors). Au fost descoperiþi pânã
în prezent trei tipuri de receptori de suprafaþã: NKp46,
NKp30 ºi NKp44. Liza celulelor tumorale poate fi
facilitatã ºi prin interacþiunea homofilã cu receptorii
NCAM. În situaþia în care de celulele þintã sunt legate
imunoglobuline (IgG), celulele NK se leagã prin
receptorii CD16 (CD 16 - receptor pentru fragmentul Fc
al IgG) de acestea ºi le distrug (ADCC antibody-
dependent cellular cytotoxicity). Prin descãrcarea de
citokine (de exemplu IFNγ, IL-1, etc.) se poate determina
o modulare a sistemului imun.
2.4. Fagocitele
Fagocitele se subclasificã în populaþia mononuclearelor
(monocite ºi macrofage) ºi populaþia granulocitelor poli-
nucleare: neutrofile (polimorfonucleare, PMN), bazofile
ºi eozinofile.
Celulele mononucleare sunt generate în mãduva
osoasã din celulele pluripotente respectiv pro-
monocite.42 Acestea circulã prin sistemul de vase ca ºi
monocite, trec ulterior prin peretele vascular în þesuturi
unde se transformã în macrofage tisulare. Exemple în
acest sens sunt celulele Kupffer din ficat sau celulele
microgliale din creier. Cu ajutorul enzimelor
intracelulare, macrofagele distrug sustanþele strãine,
microorganismele sau celulele tumorale. Fagocitele pot
prelua în calitate de APC antigene pe care le prezintã
apoi LT, determinând un rãspuns imun prin acestea.
Granulocitele aderã la fel ca ºi monocitele de
endoteliul vascular ºi îl strãbat. Adeziunea este
asiguratã de interacþiunea dintre receptorii granulocitari
de adeziune ºi liganzii de pe endoteliu. În continuare un
rol deosebit revine chemokinelor eliberate cu aceastã
ocazie (ex. IL-8). Acestea determinã chimiotactismul
granulocitelor spre þesutul inflamat. Granulocitele sunt
implicate relativ nespecific în procesul de fagocitozã ºi
eliminarea agenþilor patogeni. Eozinofilele deþin în plus
faþã de celelalte fagocite o importantã funcþie în
eliminarea unor agenþi patogeni mai mari, ce nu pot fi
fagocitaþi (ex: paraziþi).43
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
2.5. Celulele prezentatoare de antigen (APC)
APC sunt o populaþie heterogenã de leucocite cu
capacitate imunostimulatorie importantã.
Cei mai importanþi reprezentanþi ai celulelor
prezentatoare de antigen sunt celulele dendritice ºi
macrofagele efectoare (ex. celulele Kupffer din ficat)
activate fie prin lipopolizaharide bacteriene, fie prin
unele citokine precum IFNγ.44 Rolul cel mai important al
macrofagelor efectoare constã în preluarea , prelucrarea
ºi prezentarea antigenelor strãine (procesarea
antigenelor), în timp ce rolul celulelor dendritice constã
în special în prezentarea antigenelor ºi declanºarea unui
rãspuns imun primar intens.45,46 APC exprimã receptori
cu rol în preluarea antigenelor: Fcγ-receptorii (CD64,
CD32 ºi CD16) sau receptorul pentru componenta C3 a
sistemului complement. Dupã pinocitozã, respectiv
endocitozã, urmeazã fagocitarea proteoliticã a
materialului antigenic la nivelul endozomilor, care ulterior
fuzioneazã cu lizozomii ce poartã moleculele
MHC clasa II. Se formeazã un complex alcãtuit din
antigenul procesat ºi molecula MHC clasa II. În final,
acest complex este transportat pe suprafaþa celularã
unde este exprimat ºi prezentat LTH (CD4+) sau
LT-naive. În afarã de moleculele MHC clasa II
macrofagele exprimã molecule de adeziune ºi molecule
costimulatorii (CD40, CD86) ce interacþioneazã cu
Fig.3 Procesarea antigenului
44
molecule de pe LT activate (CD28, CTLA).
În principiu, antigenele pot fi prezentate ºi prin
intermediul moleculelor MHC clasa I, recunoaºterea
realizându-se în aceastã situaþie prin limfocite T citoto-
xice (CD8+). Prin intermediul moleculelor MHC clasa I
sunt prezentate în general antigenele endogene (de
exemplu antigenele exprimate în celule ca urmare a
infecþiei cu virusuri sau antigenele de pe celule
tumorale) (Fig.3).
În comparaþie cu macrofagele activate, celulele
dendritice au o capacitate superioarã de a prezenta
antigenele strãine limfocitelor T (LT). Celulele dendritice
sunt specializate pentru a stimula LT naive ºi pentru a
facilita diferenþierea acestora. Prezentarea antigenului
cãtre LT naive are loc doar dupã migrarea din þesuturi
(locul de contact cu antigenul) în ganglionii limfatici
regionali.45,47-49 Dupã încorporarea antigenului strãin ºi
fagocitarea acestuia de cãtre celulele dendritice imature,
celulele dendritice sunt supuse unui proces de maturare
prin intermediul factorului de transcripþie NF-κB, proces
ce conduce la o creºtere a sintezei de molecule
MHC clasa II, concomitent cu scãderea capacitãþii
acestor celule de a fagocita. În timpul migrãrii celulelor
dendritice spre ganglionii limfatici regionali are loc
transportul complexelor (formate din moleculele
MHC clasa II ºi antigen) pe suprafaþa celulei ºi oprirea
sintezei acestora. În regiunile cu limfocite T ale
1015
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
Fig.4 Interacþiunea dintre LT ºi APC
ganglionilor limfatici ce dreneazã þesuturile afectate este
stimulatã expresia în concentraþie crescutã de molecule
costimulatorii CD86 ºi CD40 ºi eliberarea de citokine
proinflamatorii, în special IL-2. Atât complexele alcãtuite
din molecule MHC clasa I ºi antigen, cât ºi molecula
costimulatorie CD80 sunt exprimate cu întârziere, astfel
încât reacþia imunã citotoxicã sã se declanºeze doar
dupã activarea LTH ºi existenþa unei capacitãþi reglatorii
asupra rãspunsului imun (Fig.4). Dupã ce ºi-au îndeplinit
aceste funcþii celulele dendritice urmeazã procesul de
apoptozã.
3. MIGRAREA LEUCOCITELOR
Migrarea leucocitelor în þesuturi impune o interacþiune
între leucocitele circulante si endoteliul vascular. Acest
proces este mediat prin moleculele de adeziune ce se
gãsesc pe suprafaþa celulelor ºi joacã un rol deosebit în
special la nivelul venulelor cu diametru mic. La nivelul
acestora existã condiþii favorabile pentru adearea
leucocitelor atât din punct de vedere hemodinamic, ca
urmare a vitezei scãzute de circulaþie a sângelui cât ºi
datoritã concentraþiei crescute de molecule de adeziune
1016
exprimate pe suprafaþa endoteliocitelor. Ca urmare
leucocitele pot sã ajungã mai uºor în contact cu celulele
endoteliale. Procesul de migrare celularã se desfãºoarã
dupã un principiu biologic general, astfel încât procesele
fiziologice (recircularea leucocitelor între þesuturi ºi
sânge, “Immunpatrouille”) nu pot fi deosebite în totalitate
de procesele patologice din timpul unui rãspuns imun
(migrarea leucocitarã þintitã spre un þesut inflamat). Rolul
fiziologic al adeziunii ºi extravazãrii leucocitare poate fi
exemplificat excelent în cazul sindromului de deficienþã al
aderenþei leucocitare (LAD - Leukocyte adhesion
deficiency). În cazul LAD existã un defect înnãscut de
aderare celularã ce conduce la infecþii ubicuitare, ca
urmare a faptului cã leucocitelor acestor pacienþi le
lipsesc receptorii de adeziune. Din acest motiv, nu este
posibilã aderarea stabilã a leucocitelor de endoteliul
vascular, iar migrarea în þesuturi este scãzutã.50-53 Printre
alte anomalii la pacienþii cu LAD a fost evidenþiatã lipsa
neutrofilelor în þesuturile inflamate. Lipsa neutrofilelor în
þesuturi îngreuneazã recunoaºterea adecvatã a
antigenþilor patogeni ºi activarea sistemului imun ce ar
trebui sã conducã la eliminarea acestora. Aderarea
leucocitelor de peretele endotelial deþine un rol deosebit
ºi în patogeneza unor maladii. De exemplu, în
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
Fig.5 Migrarea celularã
aterosclerozã lipoproteinele aterogene induc pe celulele
endoteliale expresia de molecule de adeziune VCAM-1 ºi
ICAM-1, favorizând aderarea macrofagelor ºi leucocitelor
la endoteliu.54 In cadrul vasculitelor din cadrul lupusului
eritematos sistemic, al bolii Kawasaki, al vasculitei acute
febrile de la copii si al unor boli musculare ºi nervoase
existã o hiperexpresie a moleculelor ICAM-1 ºi a
receptorilor pentru E-selectinã.55,56
Procesul de rejet al grefei hepatice la om este
precedat de o expresie crescutã de molecule de
E-selectinã ºi ICAM-1 pe celulele endoteliale57 (Fig.5).
Adeziunea celulelor ºi invazia transendotelialã se
desfãºoarã într-o cascadã de procese în ale cãrei etape
sunt implicate diferite molecule de adeziune. La
începutul cascadei de adeziune leucocitele circulante
pãrãsesc poziþia centralã din fluxul sanguin ºi se apropie
de peretele vascular, pe suprataþa cãruia se rostogolesc
(“rolling”). Ca urmare are loc scãderea semnificativã a
vitezei de deplasare. În procesul de oprire ºi stabilire a
unui contact provizoriu cu peretele endotelial
(“tethering”) un rol deosebit revine membrilor familiei
selectinelor. L-Selectina este exprimatã de aproape
toate leucocitele, în timp ce E-Selectina este exprimatã
de celulele endoteliale doar dupã activarea prin
intermediul citokinelor. Selectina-P este stocatã în
endoteliocite în corpusculii Weibel-Palade ºi poate fi
44
exprimatã pe suprafaþã la aproximativ 10-15 minute de
la activare. Fiecare tip de selectinã recunoaºte secven-
þele specifice de carbohidraþi de pe suprafaþa leucoci-
telor sau a celulelor endoteliale, deþinând un rol
important în intermedierea unei legãturi reversibile între
aceste celule. Concomitent leucocitele primesc de la
celulele endoteliale “semnale de activare ºi de stimulare
a migrãrii”. Acest contact reversibil favorizeazã în primul
rând inducþia în continuare de molecule de adeziune, ce
determina apoi o aderare stabilã. O moleculã de
selectinã poate recunoaºte mai mulþi liganzi. Astfel, în
timpul proceselor infecþioase multe leucocite leagã prin
receptorul sLeX de E- ºi P-selectinele ce se gãsesc
exprimate pe celulele endoteliale activate. LTH1
realizeazã aderarea prin receptorul PSGL-1 (P-Selectin-
Glycoprotein-Ligand-1).
În situaþia în care acest receptor nu este exprimat
- ca urmare a lipsei sintezei de substanþe activante -
leucocitele se elibereazã din legãturile reversibile ºi trec
din nou în circulaþia sanguinã58-61 (Tabelul 1).
Din punct de vedere formal poate fi descrisã o
etapã intermediarã între legarea reversibilã (“tethering”)
ºi adeziunea stabilã (“sticking”, “stable adhesion”) a
leucocitelor de endoteliul vascular, etapã în care
anumite substanþe declanºatoare induc expresia de
receptori pentru integrine (descrierea urmeazã). Aceste
1017
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC

Tabelul 1 Clasificarea receptorilor de adeziune

Receptori de adeziune Expresie Ligand
Selectine:
E-Selectina (CD62E) Celule endoteliale SLeX (CD15s)
P-Selectina (CD62P) Celule endoteliale, trombocite SLeX, sLeA
L-Selectina
L-Selectina (CD62L) Leucocite SLeX, sLeA, CD34, GlzCAM-1,
Sgp 200, MAdCAM-1
β1-Integrine:
VLA-1 (α1β1) Limfocite T, Fibroblaºti ?
VLA-2 (α2β1) LimfociteT activate, Trombocite Colagen
VLA-3 (α3β1) Leucocite Lamininã, Colagen
Fibronectinã
VLA-4 (α4β1) Leucocite VCAM-1, Fibronectinã
VLA-5 (α5β1) Leucocite Fibronectinã
VLA-6 (α6β1) ubicuitar Lamininã
β2-Integrine:
LFA-1 Leucocite ICAM-1, ICAM-2
Mac-1 Leucocite ICAM-1
CR3 Fagocite, Neutrofile C3b, C4b, ICAM-1
CR4 Macrofage C3b, C4b, ICAM-1
Superfamilia imunoglobulinelor:
ICAM-1 (CD54) Celule endoteliale, º.a. LFA-1, Mac-1
ICAM-2 (CD102) Celule endoteliale, º.a. LFA-1
ICAM-1 (CD106) Celule endoteliale activate VLA-4, LPAM-1

substanþe sunt numite generic “chemokine” ºi cuprind o
familie de cel puþin 40 de citokine cu rol în activarea,
migrarea ºi chemotaxis-ul celular.62,63 Atât celulele
endoteliale cât ºi celulele specializate din þesuturi pot
sintetiza ºi elibera chemokine în timpul procesului
inflamator, stimulând migrarea dirijatã a leucocitelor din
circulaþie spre þesutul inflamat. Chemokinele se pot
subîmpãrþi în mai multe subgrupe, funcþie de tipul
grupãrilor de cisteinã (C) prezente în structura lor. De
exemplu α-chemokinele au o structurã CXC,
β-chemokinele au o structurã CC. Cele mai multe
chemokine acþioneazã pe mai mulþi receptori, iar
majoritatea receptorilor recunosc mai multe chemokine.
Datoritã faptului cã receptorii pentru chemokine (CCR1,
CCR2 etc. sau CXCR1, CXCR2 etc.) sunt exprimaþi
diferit pe leucocite funcþie de tipul ºi etapa de activare
sau diferenþiere a acestora, celulele reacþioneazã diferit
la un stimul funcþie de statusul în care se gãsesc. Toate
LT exprimã CCR1, în timp ce LTH2 prezintã în plus ºi
CCR3, iar LTH1 prezintã CCR5 ºi CCR3. Alte exemple de
chemokine sunt interleukina 8(IL-8) ºi factorul activator
plachetar (PAF). IL-8 este sintetizatã de celulele
endoteliale sau subjacente acestora ca rãspuns la
endotoxinã, IL-1 sau factorul de necrozã tumoralã
(TNF-α), inducând sinteza de integrine pe neutrofile. În
schimb sinteza PAF este indusã în celulele endoteliale
de cãtre histaminã, trombinã ºi leucotriene. Alte citokine
proadezive sunt proteina-1 inflamatorie a macrofagelor
“macrophage inflammatory protein-1” (MIP-1α, MIP-1β)
ºi RANTES (regulated on activation normal T cell
expressed and secreted). Dovezi ºtiinþifice aratã cã
aceste citokine acþioneazã pe macrofage ºi
subpopulaþiile LT, exercitând însã, probabil, ºi o acþiune
chemotacticã directã în þesuturi ºi în afara reglãrii
cascadei de adeziune leucocite-endoteliu.
Adeziunea stabilã propriu-zisã este realizatã prin
interacþiunea dintre integrinele leucocitare ºi reprezen-
tanþii superfamiliei imunoglobulinelor de pe suprafaþa
celulelor endoteliale (Fig.6). Integrinele sunt o grupã de
glicoproteine membranare heterodimerice ce conþin
douã polipeptide α ºi β. Dupã tipul de polipeptid β,
integrinele se subîmpart în β1-Integrine (VLA-Integrine),
β2-Integrine (LFA-1, Mac-1 etc) ºi β3-Integrine
(Citoadezine).64-66 În cadrul activãrii celulare integrinele
pot fi transportate din interiorul celulelor fie sau/ºi
exprimate ºi concentrate pe anumite zone membranare
celulare devenind structuri cu afinitate crescutã
(“receptor clustering”). Cei mai importanþi reprezentanþi
ai superfamiliei imunoglobulinelor cu rol în adeziunea
celularã - molecule denumite astfel deoarece sunt

1018
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
Fig.6 Adeziunea unui leucocit de endoteliul alogen
(Microscopie electronicã)
înrudite genetic cu imunoglobulinele - sunt ICAM-1
(intercellular adhesion molecule 1, syn CD45), ICAM-2 ºi
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1, syn
CD106).67-69
ICAM-1 ºi integrina-β2 LFA-1 (lymfocyte function
associated molecule-1) sunt în prezent unitãþile
funcþionale cel mai bine caracterizate dintre moleculele
de adeziune. Expresia ICAM-1 pe suprafaþa celulelor
endoteliale creºte dupã stimularea cu interleukina-1,
TNFα, IFNγ ºi Interleukina-6. Expresia ICAM-1 este mai
lentã, dar se pãstreazã mai mult timp decât cea a
selectinelor. ICAM-1 de origine endotelialã regleazã prin
intermediul β2-integrinelor adeziunea neutrofilelor,
limfocitelor ºi a LNK de endoteliu. În afarã de legarea de
celulele endoteliale, adeziunea prin LFA-1 este
rãspunzãtoare ºi pentru alte procese funcþionale în care
44
intervin leucocitele, de exemplu proliferarea LT ºi LB sau
citoliza mediatã prin intermediul limfocitelor-T.
Modificarea promptã a activitãþii LFA-1 permite un
control local al proceselor de adeziune la nivelul
peretelui vascular. Este interesant de remarcat expresia
diferenþiatã a LFA-1 pe suprafaþa limfocitelor T: în timp
ce limfocitele T naive nu exprimã, limfocitele T cu
memorie exprimã LFA-1. Prin modificarea duratei de
expresie a integrinelor de pe suprafaþa leucocitelor
circulante se realizeazã o reglare finã a procesului de
adeziune leucocitarã, a reacþiei de inflamaþie ºi a
rãspunsului imun. În procesul de aderare stabilã a
leucocitelor la suprafaþa endoteliului mai sunt implicate
ºi interacþiunile dintre alte molecule în afarã de
complexul ICAM-1/LFA-1. Spre deosebire de ICAM-1,
sinteza ICAM-2 nu este indusã de citokinele
proinflamatorii, motiv pentru care se considerã cã acest
receptor regleazã aderarea “bazalã” a leucocitelor la
endoteliu. Expresia VCAM-1 este indusã pe suprafaþa
celulelor endoteliale în timpul rãspunsului inflamator ca
urmare a stimulãrii cu TNFα sau IL-1β, controlând
pãtrunderea leucocitelor prin intermediul receptorilor
acestora [VLA-4-Receptor (α4β1-Integrina)] în þesuturi.
Alte molecule ce interacþioneazã sunt complexele
CD4/MHC-II ºi CD8/MHC-I. Trecerea de la stadiul de
adeziune reversibilã a leucocitelor circulante la cel de
adeziune stabilã la celulele endoteliale este determinatã
de o serie de interacþiuni dintre “moleculele accesorii” de
pe cele douã tipuri celulare, interacþiuni ce urmeazã o
cascadã complexã ºi interactivã de activare ºi
exprimare.
Pentru ultimele etape ale adeziunii, ale migrãrii
transendoteliale ºi tisulare se postuleazã a fi rãspunzã-
toare alte substanþe chemotactice. Cercetãri de
microscopie electronicã ºi opticã au arãtat cã elementele
Fig.7 Imagine prin microscopie confocalã a unui
limfocit T în prezenþa celulelor endoteliale
alogene
Coloraþie F-actinã; Obiectiv 100x, imersie cu ulei.
1019
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
figurate sanguine sunt supuse în timpul migrãrii
transendoteliale unor modificãri morfologice, iar pasajul
prin endoteliu se realizeazã în special la nivelul zonelor
de contact interendoteliale.(Fig.7) Limfocitele pot pierde
în timpul acestui proces unii receptori mai importanþi
precum L-Selectinele. Rolul cel mai important pentru
modularea activitãþii leucocitare este preluat în aceastã
etapã de contactul cu molecule din matricea
extracelularã. Moleculele ce intervin în aceastã etapã
fac parte din familia β1-integrinelor iar reprezentanþii cei
mai importanþi sunt: VLA-2 ºi VLA-3 (receptori pentru
colagen), VLA-3 ºi VLA-6 (receptori pentru lamininã),
VLA-3, VLA-4 ºi VLA-5 (receptori pentru fibronectinã).
4. REJETUL DE GREFÃ
În cadrul rãspunsului imun “clasic” proteinele strãine
sunt prezentate limfocitelor T împreunã cu moleculele
MHC proprii aflate pe suprafaþa APC. Iniþierea rejetului
grefei se deosebeºte de activarea “clasicã” a sistemului
imun prin faptul cã moleculele strãine de pe MHC pot
activa direct limfocitele T. Un rol central este preluat de
celulele endoteliale ale alogrefei, deoarece acestea sunt
primele celule ale grefei ce vin în contact cu celulele
receptorului, în special cu limfocitele receptorului.
Celulele endoteliale activate din capilare, arteriole ºi
venule exprimã nu doar molecule de adeziune ºi
receptori pentru chemokine ci ºi molecule MHC clasa I ºi
clasa II. Acestea pot prezenta direct LT CD4+ ºi CD8+
antigenele strãine, determinând un rãspuns imun
alogenic ce poate induce rejetul grefei.58,71,72
Recrutarea LT spre focarul de inflamaþie,
respectiv spre peretele endotelial al vaselor grefei,
urmeazã etapele generale ale migrãrii celulare. În acest
Tabelul 2 Chemokine importante
Chemokinã Receptor
IL-8 CXCR1, CXCR2
GrO CXCR1, CXCR2
IP-10 CXCR3
RANTES CCR1, CCR3, CCR5, CCR10
MCP-1 CCR2, CCR10, CCR11
MCP-2,3 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5,
CCR10, CCR11
MCP-4 CCR2, CCR3, CCR10, CCR11
MIP-1α CCR1, CCR4, CCR5
MIP-1β CCR5, CCR8
Eotaxinã CCR3, CCR10
1020
proces sunt implicate mai puþin LT naive ci mai ales LT
diferenþiate, efectorii ºi cu memorie. La un moment
precoce dupã transplantare, chiar înainte de apariþia
reacþiei de rejet, pe celulele endoteliale este indusã
expresia de E- ºi P-selectine ca urmare a eliberãrii de
citokine ºi mediatori ai inflamaþiei. Liganzii limfocitari
corespunzãtori se gãsesc exclusiv pe LT cu memorie ºi
efectorii ºi în mod primar pe LTH1. Corespunzãtor
episoadelor de rejet apar pe celulele endoteliale ºi
receptori de adeziune din superfamilia imunoglobulinelor
precum ICAM-1 sau VCAM-1. Este dovedit cã
moleculele VCAM-1 deþin un rol deosebit în procesele
de infiltrare leucocitarã în transplant ºi de rejet a
acestuia.15,73,74
Pentru migrarea LT în parenchimul transplantului
sunt rãspunzãtoare în afarã de receptorii de adeziune ºi
alte molecule precum PECAM-1 (CD-31) ºi o serie de
molecule denumite “Zipper”. Acestea sunt
rãspunzãtoare pentru aglutinarea homotipicã a celulelor,
reprezentanþii cei mai importanþi fiind complexul vascular
endotelial cadherina (VE-Cadherin) ºi α−, β−, γ-
catenina.75,76 VE-Cadherina este localizatã la nivelul
joncþiunilor endoteliale vasculare “adherens junctions”.
În timpul invaziei leucocitare aceste joncþiuni pot fi rupte,
facilitând trecerea limfocitelor în grefã prin bariera
endotelialã. Chemokinele ºi alþi mediatori inflamatori
precum leucotrienele sau produºii de degradare ai
complementului formeazã un gradient chemotactic ce
contribuie la o migrare efectivã ºi orientatã spre þesuturi
a limfocitelor77,78 (Tabelul 2).
Dintre mediatorii sintetizaþi de celulele endoteliale
activate enumerãm IL-1, IL-6, chemokinele IL-8 ºi MCP-
1, factorii de creºtere (PDGF ºi TGFβ), eicosanoide ºi
proteine din cascada coagulãrii. Chemokinele se pot
lega de glicozaminoglicanii de pe suprafaþa dinspre
Indus de
IL-1, TNFα, LPS
IL-1, TNFα
IFNγ, TNFα
IFNγ, TNFα, Angiotensinã
IL-1, IL-4, IL-13, TNFα , IFNγ, LPS
IL-1, TNFα, LPS
IL-1, TNFα
diverºi factori
diverºi factori
diverºi factori
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 44

lumen a celulelor endoteliale, determinã adeziunea determinã activarea ºi proliferarea LT ºi eliberarea de

stabilã a leucocitelor, mãresc capacitatea de legare a
integrinelor leucocitare, declanºând în final migrarea
transendotelialã. Diferite studii aratã cã moleculele
MCP-1 ºi IL-8 au ca efect o adeziune rapidã a
monocitelor la celulele endoteliale ce exprimã selectinã,
în timp ce RANTES ºi IP-10 sunt implicate în recrutarea
de LT. În procesul de rejet a fost gãsitã o concentraþie
crescutã de receptori de tipul CXCR3, CCR1 ºi CCR3.
Expresia selectivã a unor chemokine specifice ºi a
receptorilor corespunzãtori deþine un rol important ºi
pentru procesul de atragere specificã a LT CD4+. De
exemplu, LTH1 exprimã CXCR3 ºi CCR5, în timp ce LTH2
exprimã doar CCR3 ºi CCR4. Interacþiunea diferitelor
chemokine, a receptorilor de adeziune ºi a altor
molecule asigurã un proces regulat de chemotaxis a
diferitelor subpopulaþii în alogrefã. Este de menþionat
faptul cã multe dintre aceste procese decurg indepen-
dent de “interacþiile alogenice” din timpul transplantului.
Recrutarea ºi chemotaxisul LT aloantigen activate
necesitînd o interacþiune suplimentarã între moleculele
MHC ale alogrefei ºi LT prin receptorul acestora (TCR).
Deºi evoluþia reacþiei imune este, în general,
determinatã de compatibilitatea moleculelor MHC clasa
I ºi II, recþia de rejet este iniþiatã prin LT CD4+ ce recu-
nosc moleculele MHC clasa II ale grefei exprimate pe
APC. Recunoaºterea moleculelor strãine MHC clasa II
citokine IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IFNγ, TNFα ºi TNFβ.
Procesul continuã cu maturarea de LT citotoxice CD8+,
infiltrarea grefei cu macrofage ºi sinteza de anticorpi de
cãtre LB. Se considerã cã maturarea LNK ºi LAK nu ar
avea relevanþã pentru reacþia de rejet. Deºi în organul
transplantat se gãsesc LTCD8+ citotoxice, se pare cã
acestea nu deþin un rol central în procesul de rejet. Rolul
central în procesul de rejet revine LT CD4+. Se
presupune cã LT CD4+ îºi modificã fenotipul dupã prima
activare (rãspunsul primar), iar dupã reactivare
reacþioneazã cu un anumit profil de citokine.
Se discutã în prezent despre 4 posibile variante
de prezentare cãtre MHC ale grefei. Variantele 1-3 sunt
moduri directe de prezentare, în timp ce varianta 4
reprezintã un mod indirect de prezentare ºi activare a
rãspunsului imun alogenic.13,14
Varianta 1: Moleculele MHC ale grefei reacþio-
neazã doar în micã mãsurã cu receptorul antigenic
(TCR) al LT ale receptorului. Cu toate acestea în situaþia
în care MHC se gãsesc într-o concentraþie crescutã pe
celule, acestea pot induce un semnal destul de puternic
pentru a activa limfocitele T.
Varianta 2: Moleculele MHC ale donatorului
prezintã APC ale receptorului peptide ale grefei.
Varianta 3: Molecule MHC ale donatorului
prezintã APC ale receptorului peptide proprii.

Prezentarea de peptide din ficatul transplantat

Molecule proprii

Molecule ale
Grefã ficatului transplantat

APC
1 2

MHC - propriu
(al primitorului)
3 4
MHC din
ficatul transplantat

Fig.8 Prezentarea MHC

1021
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
Varianta 4: Celulele APC pot prelua molecule so-
lubile ale grefei pe care le pot procesa ºi prezenta prin
molecule MHC proprii (Fig.8).
Fiecare celulã din grefã ce exprimã antigene MHC-
II are capacitatea de a induce varianta indirectã a
rejetului. Activarea LT CD4+ prin calea directã necesitã,
însã, în afarã de moleculele MHC ºi un al doilea semnal
oferit de molecule accesorii. În sens clasic, acesta este
oferit de interacþiunea dintre receptorii CD28 ºi CTLA-4 ai
LT cu liganzii corespunzãtori - de pe suprafaþa APC
(macrofage, celule Kupffer) - din familia B-7, CD-80,
respectiv CD86. Unele studii atrag atenþia asupra faptului
cã celulele endoteliale nu prezintã liganzi din familia B7
(excepþie sunt celulele endoteliale din ficat). Se
presupune cã în aceastã situaþie semnalul costimulator
este oferit LT alogene de cãtre interacþiunea LFA-3-CD2.
Din studii “in vitro” este cunoscut faptul cã unele molecule
de adeziune de pe endoteliu - VCAM-1, ICAM-1 sau
ICAM-2 - induc proliferarea LT. În schimb, selectinele
(E-, P- ºi L-selectinele) nu determinã proliferarea
acestora. Se presupune cã semnalul costimulator ar
putea fi oferit de interacþiunea dintre receptorii matricei
extracelulare ºi β1-integrinele de pe suprafaþa limfocitarã.
5. VITEZA REACÞIEI DE REJET
Reacþia de rejet se poate difererenþia funcþie de viteza
de declanºare, în trei tipuri: hiperacutã, acutã ºi cro-
nicã.79 Reacþia hiperacutã de rejet apare rapid - în
minute pânã la ore - dupã transplantare fiind declanºatã
de anticorpi preformaþi (anti-MHC) existenþi în sânge.80
Aceºtia pot fi induºi de transfuziile cu sânge anterioare
sau în cadrul reacþiei de rejet a unei grefe primare. În
procesul rejetului hiperacut pot fi implicaþi ºi anticorpi din
1022
sistemul grupelor sanguine ABO ºi factori ai sistemului
complement. Reacþia de rejet hiperacut este o formã mai
rar întâlnitã în transplantul hepatic.
Reacþia de rejet acut este caracterizatã prin
activarea limfocitelor T existente ale receptorului
împotriva grefei ºi se manifestã la aproximativ 70% din
pacienþii transplantaþi.2,81(Fig.9) La câteva zile de la
declanºarea reacþiei se evidenþiazã din punct de vedere
histologic un infiltrat celular inflamator în zona spaþiilor
portale, alcãtuit din limfocite, leucocite polinucleare,
eozinofile ºi celule plasmatice. Caracteristice sunt
leziunile epiteliului biliar ºi ale cãilor biliare intrahepatice,
manifestate prin infiltrate inflamatorii (colangitã). Alte
puncte þintã pentru limfocitele activate sunt ºi celulele
endoteliale ale venei centrale. În principiu, rejetul acut
este însoþit de leziuni reversibile.
Dintre pacienþii transplantaþi, 10-15% dezvoltã o
reacþie de rejet cronic cu leziuni ireversibile ale
arteriolelor din spaþiul portal (arteriopatie). La acestea se
adaugã semne de ischemie vascularã ºi necrozã
hepatocelularã.82-84 “Vanishing bile duct syndrome
(VBDS)” (un sindrom în care histologic se observã o
rarefiere ºi distrugere a epiteliului cãilor biliare cu
diminuarea acestora din urmã) deºi poate fi uneori
observat ºi relativ rapid dupã transplant, reprezintã un
criteriu important pentru diagnosticul de rejet cronic.85,86
De regulã rezultatul rejetului cronic este pierderea de cãi
biliare (ductopenie) cu creºterea sericã a fosfatazei
alcaline ºi a bilirubinei.
În cadrul reacþiei de grefã contra gazdã (GvHD) -
situaþie specialã a reacþiei de rejet - celulele imune ale
donatorului atacã structurile tisulare ºi proteinele
receptorului. Acest tip de reacþie este caracteristicã
transplantului de mãduvã hematogenã. Acelaºi fenomen
se întâlneºte ºi în cazul unui transplant hepatic combinat
Fig.9 Preparat histologic, ficat de rejet.
Caracteristic pentru rejetul celular este infiltratul
leucocitar masiv în spatiul portal.
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
cu cel de mãduvã hematogenã. În aceastã situaþie
reacþia de grefã contra gazdã dobândeºte o semnificaþie
deosebitã.87-89 Organele þintã ale reacþiei GvHD sunt în
general organele ce conþin celule limfoide, precum
structurile epiteliale (pielea, ficatul ºi tractul
gastrointestinal). Condiþiile pentru apariþia unei reacþii de
grefã contra gazdã sunt:
• existenþa de celule imunocompetente în
materialul grefat
• expresia de antigene specifice ale gazdei ce nu
sunt prezente pe grefã
• lipsa eliminãrii celulelor imunocompetente din
grefã.
Reacþia de GvHD este rezultatul unei combinaþii
complexe de procese inflamatorii, eliberare de endoto-
xine ºi activare de celule aloreactive. În timp ce în trecut
se considera cã rãspunzãtoare de reacþia GvH sunt doar
LT citotoxice din grefã, studii actuale aratã cã un rol
central în acest proces revine citokinelor proinflamatorii
din receptor ºi grefã.
Se diferenþiazã între o reacþie acutã ºi cronicã
Graft versus Host, criteriul de diferenþiere fiind cel al
momentului apariþiei. Reacþia GvH acutã apare în
primele 100 de zile posttransplantare, la aproximativ
50% din pacienþii transplantaþi. Reacþia GvH cronicã
este mult mai rarã ºi apare dupã 100 de zile de la
transplantare.90-92 În faza acutã a reacþiei GvH
elementele principale implicate în reacþia imunã sunt
activarea LTH1 ºi eliberarea de mediatori proinflamatori
ca TNF ºi IL-1. O reacþie GvH cronicã apare deseori
dupã o reacþie acutã. În patogeneza reacþiei GvH
cronice sunt implicate atât lipsa maturãrii de noi LT ca
urmare a lezãrii timusului de cãtre reacþia GvH precum
ºi o deplasare a sintezei de citokine spre componenta
LTH2 a rãspunsului imun.
6. FICATUL, ORGAN PRIVILEGIAT DIN PUNCT DE
VEDERE IMUNITAR
Studiile aratã cã în cazul transplantului renal ºi cardiac
perioada de supravieþuire a grefei este cu atât mai bunã
cu cât existã o corelaþie mai strânsã între antigenele
MHC ale receptorului ºi grefei. Este de remarcat însã
faptul cã observaþia precedentã nu este valabilã în cazul
transplantului hepatic. Cu toate cã activarea sistemului
imun împotriva grefei este declanºatã prin
recunoaºterea antigenelor MHC strãine, incom-
patibilitatea MHC nu influenþeazã funcþia grefei
hepatice.93-94 În general se poate observa faptul cã
grefele hepatice nu sunt rejetate atât de intens ca ºi cele
ale altor organe. Responsabile pentru aceastã
44
hiporeactivitate au fost fãcute antigenele solubile din
transplant, complexele imune, formarea de LT
supresorii, factori serici nespecifici, precum ºi fenomenul
de “enhancement” prin anticorpi. (“Enhancement” -
fenomenul de prelungire a supravieþuirii unei grefe ce ar
fi normal rejetatã). Unele studii aratã existenþa de
anticorpi anti-MHC clasa I ºi II în serul pacienþilor
transplantaþi ºi faptul cã aceºtia pot suprima specific
rãspunsul citotoxic al LT. Rezistenþa ficatului împotriva
distrucþiei imune din timpul reacþiei de rejet se datoreazã
probabil ºi particularitãþilor anatomice ºi fiziologice ale
acestuia. Vascularizaþia dublã (dualã) a parenchimului
hepatic prin artera ºi vena portã conduce la o rezistenþã
crescutã a endoteliului împotriva reacþiei de rejet în
comparaþie cu organe ce deþin o microcirculaþie de tip
terminal. Rezerva funcþionalã, capacitatea de
regenerare a hepatocitelor, proprietãþile imunosupresive
ale mediatorilor din citosolul hepatocitelor, interacþiunea
dintre proteinele de fazã acutã (α2-microglobuline) -
sintetizate în ficat în timpul rãspunsului imun - ºi citokine
poate fi un alt motiv pentru rezistenþa relativã a ficatului
împotriva rejetului.95
Faptul cã hepatocitele exprimã în concentraþie
scãzutã molecule MHC clasa I ºi nu exprimã deloc mo-
lecule MHC-clasa II, a fost de asemenea consideratã o
cauzã pentru stimularea scãzutã a rãspunsului imun în
timpul transplantului hepatic. Este interesantã însã
observaþia conform cãreia, dupã grefare, expresia MHC
nu este menþinutã la o concentraþie joasã, ci moleculele
MHC clasa I ºi II sunt exprimate în concentraþie crescutã
la nivelul diferitelor tipuri de celule din ficat.
Conform altei ipoteze, dupã transplantul hepatic
în receptor apare un fenomen de microchimerism
datorat APC din donator ce migreazã în receptor.96-98 În
experimente în model animal a fost demonstrat faptul cã
dupã transplantul hepatic celulele Kupffer ale
donatorului din grefã sunt înlocuite de celulele Kupffer
ale receptorului. Acest schimb de celule a fost
demonstrat ºi în studiile clinice. Nu este foarte clar în ce
mãsurã celulele Kupffer ale donatorului sunt distruse de
sistemul imun ale gazdei, micºorate ca numãr ca urmare
a “turnover”-ului celular normal sau migreazã din grefã.
A fost arãtat faptul cã celulele Kupffer ale grefei pot fi
gãsite în diferite organe ale gazdei: sistem vascular,
ganglioni limfatici, tegument, tract intestinal ºi cord. Se
considerã cã în urma microchimerismului apare o
acceptare definitivã a grefei. Cu toate acestea, chiar
dacã microchimerismul dintre grefã ºi gazdã este o
condiþie pentru imunotoleranþã, aceste fenomene nu
sunt sinonime în sensul unei areactivitãþi antigen
specifice. Se postuleazã cã interacþiunea dintre APC ale
receptorului ºi donatorului realizeazã un echilibru între
1023
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
sistemul imun al receptorului ºi APC ale donatorului.
Acest echilibru poate oscila între rejet (dominanta siste-
mului imun al receptorului) ºi reacþia GvH (predominanþa
celulelor prezentatoare de antigen ale donatorului).
BIBLIOGRAFIE
1. Markus BH, Dickson ER, Grambsch PM, et al: Efficacy of
liver transplantation in patients with primary biliary cirrhosis. N Engl. J
Med 320:1709-1713,1989.
2. Batts KP: Acute and chronic hepatic allograft rejection:
pathologie and classification. Liver Transpl Surg 5(4 Suppl 1):21-29,
1999.
3. Demetris AJ, Lasky S, Van Thiel DH, et al: Pathologie of
hepatic transplantation: a reviewof 62 adult allograft recipients
immunosuppressed with cyclosporine/steroid regimen. Am J Pathol
118:151-161, 1985.
4. Lautenschlager I, Hockerstedt K, Ahonen J, et all: Cellular
characteristics of liver allograft rejection. Transplant Proc 19:2485-2486,
1987.
5. Perkins JD, Wiesner RH, Banks PM, et all: Immunhistologic
labeling as an indicator of liver allograft rejection, Transplantation
43:105-111, 1987.
6. Wight DGD, Portmann B: Pathologie of liver transplantation,
În Liver transplantation. Calne R (ed.). Grune & Stratton, London 1987;
385.
7. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel D: Liver transplantation II.
New Engl J Med 321:1092-1099, 1989.
8. Markus BH Fung JJ, Zeevi A, et all: Anallysis of T
lymphocytes infiltrating human hepatic allografts. Transplant Proc
19:2470-473, 1987.
9. Kung P: T cell antigen receptor antibodies. Nature
330:501-502, 1987.
10. Hernandez-Fuentes MP, Baker RJ, Lechler RI: The
alloresponse. Rev Immunogenet; 1:282-296, 1999.
11. Sedmak DD, Orosz CG: The role of vascular endothelial
cells in transplantation. Arch Pathol Lab Med 115:260-265, 1991.
12. Pober JS: Cytokine-mediated activation of vascular
endothelium. Am J Pathol 133:426-433,1988.
13. Benichou G: Direct and indirect antigen recognito: the
pathways to allograft immune rejection. Front Biosci 4:476-480,1999.
14. Gould DS, Auchincloss H Jr: Direct and indirect
recognition: the role of MHC antigens in graft rejection. Immunol Today
20: 77-82, 1999.
15. Denton MD, Davis SF, Baum MA, et all: The role of graft
endothelium in transplant rejection: evidence the endothelial activation
may serve as clinical marker for the developement of chronic rejrction.
Pediatr Transplant 4: 252-260, 2000.
16. Behrend M: Immune-adhesion molecules in the prevention
of allograft rejection and reperfusion injury. Expert Opin Investig Drugs
9: 789-805, 2000.
17. Madri JA. Graesser D: Cell migration in the immune
system: the evolving inter-related roles of adhesion molecules and
proteinases. Dev Immunol 7:103-116, 2000.
18.Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F: Cell adhesion
molecules: selectins and integrins. Crit Rev Immunol 19: 389-429,
1999.
19. Zell T, Kivens WJ, Kellermann SA, et all: Regulation of
integrin function by cell activation: points of convergence and
1024
divergence. Immunol Res 20: 127-145, 1999.
20. Sigel G, Malmsten M: The role of the endothelium in
inflammation and tumor metastasis. Int J Microcirc Exp 17: 257-272,
1997
21. Tohya K, Kimura M: Ultrastructural evidence of distinctive
behavior of L-selectin and LFA-1 (alphaLbeta2 integrin) on
lymphocytes adhering to the endothelial surface of high endothelial
venules in peripheral lymph nodes, Histochem Cell Biol 110:407-416,
1998.
22. Wu C, Dedhar S: Integrin-linked kinase(ILK) and its
interactors: a new paradigm for the coupling of extracellular matrix to
actin cytoskeleton and signaling complexes. Cell Biol 155: 505-510,
2001.
23. Fiedl P. Bogmann S, Broker EB: Amoeboid leukocyte
crawlingthrough extracellular matrix: lesson from the Dictyostelium
paradigm of cell movement. J Leucoc Bio 70: 491-509, 2001.
24. Plum J, De Smedt M, Verhasselt B, et all: Human T
lymphopoiesis. In vitro and in vivo study models. Ann NY Acad Sci 917:
724-731, 2000.
25. Askenase PW: Yes T cells, but three different T cells
(alphabeta, gammadelta and NKT cells), and also B-1 cells mediate
contact sensitivity. Clin Exp Immunol 125:345-350,2001.
26. MacDonald HR, Radtke F, Wilson A: T cell fate
specification and alphabeta/gammadelta lineage commitment. Curr
Opin Immunol 13: 219-224, 2001.
27. Viret C, Janeway CA Jr: MHC and T cell developement.
Rev Immunogenet 1: 91-104,1999.
28. Zhang ZX, Young K, Zang L: CD3+CD4-CD8- alphabeta-
TER+ T cell as immune regulatory cell. J Mol Med 79: 419-427,2001.
29. Yu X, Fournier S, Allison JP, et all: The role of B7
costimulation in CD4/CD8 T cell homeostasis. J Immunol
164: 3543-3553, 2000.
30. Castan J, Tenner-Racz K,Racz P, et all: Accumulation of
CTLA-4 expressing T lymphocytes in the germinal centres of human
lymphoid tissuees. Immunology 90: 265-271,1997.
31. Solomon B, Bluestone JA: Complexities of CD28/B7:
costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu
Rev Immunol 19:225-252, 2001.
32. Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC: The expanding B7
superfamily: increasing complexity in costimulatory signals regulating
T cell function. Nat Immunol 2:203-209, 2001.
33. Divate SA: Acute renal allograft rejection: progress in
understanding cellular and molecular mechanisms. J Postgrad Med
46: 293-296, 2000.
34. Fowler DH, Gress RE: Th2 and Tc2 cells in the regulation
of GVHD, GVL, and graft rejection: cosiderations for the allogeneic
transplantation therapy of leukemia and lymphoma. Leuk Lymphoma:
221-234, 2000.
35. Cobbold S, Waldmann H: Infectious tolerance. Curr Opin
Immunol 10: 518-624, 1998.
36. Weiner HL: oral tolerance: immune mechanisms and
generation of the Th3-type TGF-beta-secreting regulatory cells.
Microbes Infect 3: 947-954, 2001
37. Matsuuchi L, Gold MR: New views of BCR structure and
organization. Curr Opin Immunol 13: 270-277, 2001.
38. Takatsu K: Cytokines involved in B-cell differentiation and
their sites of action. Proc Soc Exp Biol Med 215: 121-133, 1997.
39. Hodgkin PD, Chin SH, Bartell G, et al: The importance of
efficacy and partial agonism in evaluating models of B lymphocyte
activation. Int Rev Immunol 15: 101-127, 1997.
40. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA: The biology of
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
human natural killer-cell subsets. Trends Immunol 22: 633-640, 2001.
41. Miller JS: The biology of natural killer cells in cancer,
infection and pregnancy. Exp Hematol 29: 1157-1168, 2001.
42. Robinson SP, Saraya K, Reid CD: Developmental aspects
of dendritic cells in vitro and in vivo. Leuk Lymphoma 29: 477-490,
1998.
43. Sampson AP: The role of eosinophils and neutrophils in
inflammation. Clin Exp Allergy 30 Suppl 1: 22-27, 2000.
44. Kmiec Z: Cooperation of liver cells in health and disease.
Adv Anat Embryol Cell Biol 161: III-XIII, 1-151, 2001.
45. von Bubnoff D, Geiger E, Bieber T: Antigen-presenting cells
in allergy. J Allergy Clin Immunol 108: 329-339, 2001.
46. Romani N, Ratzinger G, Pfaller K, et al: Migration of
dendritic cells into lymphatics-the Langerhans cell example: routes,
regulation, and relevance. Int Rev Cytol 207: 237-270, 2001.
47. Caux C, Ait-Yahia S, Chemin K, et al: Dendritic cell biology
and regulation of dendritic cell trafficking by chemokines. Springer
Semin Immunopathol 22: 345-369, 2000.
48. Avigan D: Dendritic cells: development, function and
potential use for cancer immunotherapy. Blood Rev 13: 51-64, 1999.
49. Reid CD: The biology and clinical applications of dendritic
cells. Transfus Med 8: 77-86, 1998.
50. Lakshman R, Finn A: Neutrophil disorders and their
management. J Clin Pathol 54: 7-19, 2001.
51. Inwald D, Davies EG, Klein N: Demystified...adhesion
molecule deficiencies. Mol Pathol 54:1-7, 2001.
52. Hogg N, Bates PA: Genetic analysis of integrin function in
man: LAD-1 and other syndromes. Matrix Biol 19: 211-222, 2000.
53. Etzioni A, Tonetti M: Leukocyte adhesion deficiency II-form
A to almost Z. Immunol Rev 178: 138-147, 2000.
54. Huo Y, Ley K: Adhesion molecules and atherogenesis. Acta
Physiol Scand 173: 35-43, 2001.
55. Takasaki Y, Abe K, Tokano Y, et al: The expression of LFA-
1, ICAM-1, CD80 and CD86 molecules in lupus patients: implication for
immunotherapy. Intern Med 38: 175-177, 1999.
56. Praprotnik S, Rozman B, Blank M, et al: Pathogenic role of
anti-endothelial cell antibodies in systemic vasculitis. Wien Klin
Wochenschr 112: 660-664, 2000.
57. Steinhoff G, Behrend M, Schrader B, et al: Intercellular
immune adhesion molecules in human liver transplants: overview on
expresion patterns of leukocyte receptor and ligand molecules.
Hepatology 18: 440-453, 1993.
58. Pober JS: Immunobiology of human vascular endothelium.
Immunol Res 19: 225-232, 1999.
59. Briscoe DM, Alexander SI, Lichtman AH: Interactions
between T lymphocytes and endothelial cells in allograft rejection. Curr
Opin Immunol 10: 525-531, 1998.
60. Krieglstein CF, Granger DN: Adhesion molecules and their
role in vascular disease. Am J Hypertens 14: 44S-54S, 2001.
61. Tailor A, Granger DN: Role of adhesion molecules in
vascular regulation and damage. Curr Hypertens Rep 2: 78-83, 2000.
62. Vaday GG, Franitza S, Schor H, et al: Combinatorial
sygnals by inflammatory cytokines and chemokines mediate leukocyte
interactions with extracellular matrix. J Leukoc Biol 69: 885-892, 2001.
63. Loetscher P, Clark-Lewis I: Agonistic and antagonistic
activities of chemokines. J Leukoc Biol 69: 881-884, 2001.
64. Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F: Cell adhesion
molecules: selectins and integrins. Crit Rev Immunol 19:389-429,
1999.
65. van Kooyk Y, Lub M, Figdor CD: Adhesion and signaling
mediated by the cytoplasmic tails of leukocyte integrins. Cell Adhes
44
Commun 6: 247-254, 1998.
66. Aplin AE, Howe A, Alahari SK, et al: Signal transduction
and signal modulation by cell adhesion receptors: the role of integrins,
cadherins, immunoglobulin-cell adhesion molecules, and selectins.
Pharmacol Rev 50: 197-263, 1998.
67. Buck CA: Immunoglobulin superfamily: structure, function
and relationship to other receptor molecules. Semin Cell Biol
3:179-188, 1992.
68. Cotran RS, Mayadas-Norton T: Endothelial adhesion
molecules in health and disease. Pathol Biol (Paris) 46: 164-170, 1998.
69. Dejana E, Breviario F, Caveda L: Leukocyte-endothelial
cell adhesive receptors. Clin Exp Rheumatol 12 Suppl 10: 25-28, 1994.
70. Savin W, Dalmau SR, Dealmeida VC: Role of extracellular
matrix-mediated interactions in thymocyte migration. Dev Immunol
7:279-291, 2000.
71. Knolle PA, Gerken G: Local control of the immune
response in the liver. Immunol Rev 174: 21-34, 2000.
72. Rose ML: Endothelial cells as antigen-presenting cells:
role in the human transplant rejection. Cell Mol Life Sci 54:965-978,
1998.
73. Breidahl AF, Hickey MJ, Stewart AG, et al: The role of
cellular adhesion molecules in surgery. Aust N Z J Surg 65:838-847,
1995.
74. Bevilacqua MP, Nelson RM, Mannori G, et al: Endothelial-
leukocyte adhesion molecules in human disease. Annu Rev Med
45:361-378, 1994.
75. Dejana E, Spagnuolo R, Bazzoni G: Interendothelial
junctions and their role in the control of angiogenesis, vascular
permeability and leukocyte transmigration. Thromb Haemost
86:308-315, 2001.
76. Kemler E: Classical cadherins. Semin Cell Biol 3:149-155,
1992.
77. Christopherson K 2nd, Hromas R: Chemokine regulation of
normal and pathologic immune responses. Stem Cells 19:388-396,
2001.
78. Nelson PJ, Krensky AM: Chemokines, chemokine
receptors, and allograft rejection. Immunity 14:377-386, 2001.
79. Game DS, Warrens AN, Lechler RI: Rejections
mechanisms in transplantation. Wien Klin Wochenschr 113:832-838,
2001.
80. Sumitran-Holgersson S: HLA-specific alloantibodies and
renal graft outcome. Nephrol Dial Transplant 16: 897-904, 2001.
81. Vierling JM: Immunology of acute and chronic hepatic
allograft rejection. Liver Transpl Surg 5 (Suppl 1): 1-20, 2001.
82. Libby P, Pober JS: Chronic rejection. Immunity 14: 387-397,
2001.
83. Labarrere CA, Nelson DR, Park JW: Pathologic markers of
allograft arteriopathy: insight into the pathophysiology of cardiac
allograft chronic rejection. Curr Opin Cardiol 16: 110-117, 2001.
84. Waaga AM, Gasser M, Laskowski I, Tilney NL:
Mechanisms of chronic rejection. Curr Opin Immunol 12: 517-521,
2000.
85. Inomata Y, Tanaka K: Pathogenesis and treatment of bile
duct loss after liver transplantation. J. Hepatobiliary Pancreat Surg
8:316-322, 2001.
86. Nakanuma Y, Tsuneyama K, Harada K: Pathology and
pathogenesis of intrahepatic bile duct loss. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 8:303-315, 2001.
87. Triulzi DJ, Nalesnik MA: Microchimerism, GVHD, and
tolerance in solid organ transplantation.
88. Demetris AJ: Immune cholangitis : liver allograft rejection
1025
44 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC

and graft-versus-host disease. Mayo Clin Proc 73:367-379, 1998.

89. Sanchez-Izquierdo JA, Lumbreras C, Colina F, et al:
Severe graft versus host disease following liver transplantation
confirmed by PCR-HLA-B sequencing: report of a case and literature
review. Hepatogastroenterolgy 43:1057-1061, 1996.
90. Ratanatharathorn V, Ayash L, Lazarus HM, et al: Chronic
graft-versus-host disease: clinical manifestation and therapy. Bone
Marrow Transplant 28:121-129, 2001.
91. Otten HG, Van Dyk AM, Verdonck LF: Prevention of acute
graft-versus-host-disease by selective depletion of T cells reactive with
minor histocompatibility antigens on epithelial cells. Leuk Lymphoma
40:385-391, 2001.
92. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao NJ: Acute graft-vs-host
disease: pathobiology and management. Exp Hematol 29:259-277,
2001.
93. Moore SB: Is HLA matching beneficial in liver
transplantation? Liver Transpl 7:774-776, 2001.
94. Opelz G, Wujciak T, Dohler B, et al: HLA compatibility and
organ transplant survival. Collaborative Transplant Study. Rev
Immunogenet 1:334-342, 1999.
95. Starlz TE: The “privileged” liver and hepatic tolerogenicity.
Liver Transpl 7:918-920, 2001.
96. Starlz TE, Murase N, Demetris A, et al: The mistique of
hepatic tolerogenicity. Semin Liver Dis 20:497-510, 2000.
97. Donckier V, Van de Stadt J, Goldman M, et al: Tolerance in
liver transplantation: facts and perspectives. Acta Chir Belg
97:273-276,1997.
98. Fungg JJ: Tolerance and chimerism in liver transplantation.
Transplant Proc 29:2817-2818, 1997.

1026