CAPITOLUL

Cap.39 BOALA WILSON

39
Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE

BOALA WILSON
Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE

1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899
2. ASPECTE CLINICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899
2.1. Forma hepaticã de prezentare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899
2.2. Forma neurologicã ºi psihiatricã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899
2.3. Alte manifestãri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .900
3. PATOGENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .900
4. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .901
5. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .902
6. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .905
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .905
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
1. INTRODUCERE
În 1912 Kinnear Wilson a izolat o entitate clinicã
caracterizatã ca boalã neurologicã letalã cu caracter
progresiv în asociere cu boalã cronicã de ficat ce
evolueazã cãtre cirozã ºi a denumit-o „degenerescenþã
lenticularã progresivã”.1 La puþin timp, Kayser ºi
Fleischer au semnalat la aceºti bolnavi depunerea la
periferia corneei a unui pigment sub forma unui inel.2
Ulterior a fost stabilit rolul cuprului în patogeneza
bolii Wilson, iar în 1960 Beam a evidenþiat caracterul
autosomal recesiv.3 Gena anormalã (numitã „WND”)
responsabilã pentru aceastã boalã a fost identificatã în
1993 ca fiind exprimatã în principal în ficat, unde codificã
sinteza unei proteine cu rol în transportul transmembra-
nar al cuprului – „metal transporting P-type ATP”
(ATP7B).4,5 Absenþa sau hipofuncþia acestei proteine
ATP7B are ca urmare lipsa încorporãrii cuprului în
ceruloplasminã cu scãderea excreþiei hepatice a
cuprului în bilã. Rezultã acumularea cuprului în ficat, cu
lezare tisularã secundarã. Din þesutul hepatic lezat,
cuprul este eliberat în sânge ºi de aici acumulat în
diferite organe, cum ar fi creierul, corneea ºi rinichii.
Apoceruloplasmina sintetizatã de hepatocit fãrã cei 6
atomi de cupru (cAre nu pot fi transferaþi pe proteina
defectã pentru a rezulta ceruloplasmina) este eliberatã
în sânge. Apoceruloplasmina este rapid metabolizatã ºi
aceasta explicã nivelul scãzut al ceruloplasminei în
boala Wilson. Aceastã boalã este larg rãspânditã în
lume, cu o prevalentã medie de 30 de pacienþi la 1 milion
din populaþie.
2. ASPECTE CLINICE
Clinic, boala se exprimã ca boalã hepaticã mai frecvent
la copii sau tineri decât la adulþii în vârstã, cu simptome
nespecifice. Altã formã de prezentare la vârste mai
avansate este cea neurologicã sau neuropsihiatricã, cu
suferinþã hepaticã discretã sau ajunsã în stadiul cirozei
hepatice.6,7
Boala Wilson a fost fatalã pânã în 1951, când a
fost folosit primul agent chelator: British anti-lewisite
(BAL sau dimercaptopropanol).8,9
Forma de prezentare clinicã este foarte variabilã,
depinzând parþial de vârstã. Boala se manifestã rareori
înainte de vârsta de 6 ani ºi aproape întotdeauna înainte
de 30 de ani.10
39
2.1. Forma hepaticã de prezentare
S-au descris câteva sindroame clinice diferite pentru
forma hepaticã, asociatã acumulãrii cuprului în ficat.10,19
Sindroame clinice
• Hepatitã cronicã; aproximativ 40% din pacienþii cu
boalã Wilson se prezintã cu semne ºi simptome de
boalã cronicã hepatocelularã în variante ce merg
de la alterare asimptomaticã a testelor biochimice
hepatice pânã la insuficienþa hepaticã fulminantã.
• Copiii pot fi total asimptomatici, gãsiþi incidental cu
heptomegalie ori nivel crescut al aminotransfera-
zelor.
• Unii pacienþi au o scurtã boalã asemãnãtoare he-
patitei acute virale.
• Copiii sau adulþii tineri cu aparentã hepatitã
autoimunã care nu rãspund la terapia adecvatã
trebuie examinaþi cu atenþie pentru boala Wilson,
deoarece hiperimunoglobulinemia sau autoanti-
corpii nespecifici pot fi prezenþi în ambele boli.11,12
• Alteori, anomaliile biochimice se asociazã aspec-
tului histologic de steatozã hepaticã.
• Altã formã este reprezentatã de tabloul clinic complet
al cirozei hepatice compensate sau necompensate.
• Splenomegalia aparent izolatã datoratã cirozei
hepatice inaparente clinic, cu hipertensiune porta-
lã reprezintã o altã formã de prezentare.
• Insuficienþa hepaticã acutã fulminantã se asocia-
zã aproape întotdeauna cu anemie hemoliticã
Coombs negativã, deoarece necroza hepatocelu-
larã elibereazã cantitãþi mari de cupru în circula-
þie.10,13,14 Aceºti pacienþi asociazã hemoglobinurie
cu urini închise la culoare ºi insuficienþã renalã
acutã cu evoluþie fatalã cãtre moarte.
Transplantul hepatic este în astfel de cazuri
singura soluþie terapeuticã. Înlocuirea de urgenþã
a plasmei cu plasmã proaspãtã congelatã scade
dramatic concentraþia cuprului în ser, amelioreazã
hemoliza ºi stabilizeazã pacientul în aºteptarea
transplantului hepatic.15
• Alþi pacienþi se prezintã cu episoade de icter cau-
zat de hemoliza uºoarã asociatã formei hepatice
(inaparentã clinic), un singur episod, episoade
recurente sau hemolizã cronicã uºoarã.16
2.2. Forma neurologicã ºi psihiatricã
Este prezentã la aproape 35% din pacienþii cu boalã
Wilson ºi se asociazã aproape întotdeauna cu prezenþa
inelului Kayser-Fleischer.
899
39 Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE - BOALA WILSON
În mod obiºnuit, manifestãrile neurologice apar
mai târziu, cel mai frecvent în a treia decadã de viaþã,
dar pot apãrea ºi la copii. La copii se noteazã la început
semne discrete, manifestate prin schimbãri de
comportament, deteriorare a performanþelor ºcolare sau
greutate în efectuarea unor activitãþi ce necesitã o bunã
coordonare ochi-mânã. Scrisul de mânã se altereazã,
conducãnd la micrografie, ca în cazul bolii Parkinson.
Pacienþii cu formã de prezentare neurologicã se pot
grupa dupã sediul leziunii cerebrale în trei subgrupe:17
• bradikinezie, rigiditate, tulburãri cognitive ºi
afective asociate cu dilatarea celui de-al treilea
ventricul (la examenul RMN).
• ataxia ºi tremorul asociate leziunilor focale din
talamus.
• diskinezia, disartria ºi tulburãri organice de
personalitate asociate leziunilor focale din
putamen ºi globus pallidum (Brewer, 1995).
Cuprul este crucial pentru funcþia unor enzime în
creier, dar este foarte toxic în exces. În boala Wilson,
cuprul rezultat din necroza hepatocitelor se depune în
exces în creier, unde accelereazã formarea de radicali
hidroxil, peroxid de hidrogen, superoxizi ºi produºi de
peroxidare a lipidelor ce conduc la stres oxidativ ºi
moarte celularã. Creierul este foarte susceptibil la
stresul oxidativ din cauza conþinutului înalt de grãsimi
polinesaturate cu lanþuri laterale ºi activitãþii antioxidante
joase.
La pacienþii cu formã neuropsihiatricã, concentra-
þia cuprului în lichidul cefalorahidian este de 3-4 ori mai
mare decât la pacienþii fãrã suferinþã neurologicã.18
Tratamentul chelator conduce la scãderea cuprului ºi în
LCR, reprezentând un parametru al monitorizãrii terapiei.
Aproximativ 10% din pacienþi se prezintã cu
simptome psihiatrice ce pot ajunge pânã la depresie
severã, paranoia sau catatonie.17,19
2.3. Alte manifestãri
Manifestãri oculare
Inelul Kayser-Fleischer se evidenþiazã prin examinare cu
lampã cu fantã lateralã; este de culoare brunã sau gri-
verzuie ºi se datoreazã depunerii de granule pigmentate
de cupru în membrana Descemet a corneei, mai
pronunþate la polul superior ºi inferior.
Inelul Kayser-Fleischer este prezent la aproxi-
mativ 50-60% din pacienþii care se prezintã cu formã
hepaticã, în timp ce la cei cu formã neuropsihiatricã este
prezent în 90% din cazuri.10,20,21
Totuºi, inelul Kayser-Fleischer nu este absolut
specific bolii Wilson, fiind prezent rar ºi în alte boli
900
cronice colestatice, cum ar fi ciroza biliarã primitivã sau
colestaza neonatalã.22
Inelul dispare treptat în timpul tratamentului
eficient sau dupã transplant hepatic, reapariþia sa
sugerând nerespectarea tratamentului.
Cataracta “floarea-soarelui” („sunflower”) este
cauzatã de depunerea de cupru în cristalin ºi se
evidenþiazã tot prin examinare cu lampa cu fantã
lateralã.23 Prevalenþa sa în boala Wilson nu a fost
evaluatã. Dispare de asemenea treptat, prin tratament
eficient.24
Manifestãri renale
Unii pacienþi dezvoltã sindromul Fanconi (glicozurie,
aminoacidurie, hipouricemie, acidozã tubularã renalã
proximalã); acesta este cauzat de depunerea de cupru
la nivelul tubului renal proximal.25 Nefrolitiaza se
dezvoltã secundar acidozei tubulare proximale renale.26
O micã parte din pacienþi dezvoltã anomalii sche-
letale, cum ar fi osteoporoza prematurã ºi artrita cu con-
drocalcinozã (pseudogutã) mai ales la nivelul genun-
chiului.27
Sunt ºi cazuri în care evoluþia se complicã cu
cardiomiopatie cu tulburãri de ritm cardiac,28,29 pancrea-
titã, hipoparatiroidism, infertilitate cu repetate avorturi,
impotenþã.30,31
3. PATOGENIE
Aproximativ 60% din cuprul din dietã, adicã 0,6-3 mg/zi,
este absorbit la nivelul intestinului subþire, fiind legat de
albumina circulantã, ºi apoi este captat de diferite
þesuturi.19,32 La subiectul normal, cuprul este încorporat
la nivelul ficatului, în apoceruloplasminã, cu formarea de
ceruloplasminã. Ceruloplasmina este secretatã în plas-
mã, unde reprezintã aproximativ 90% din cuprul circulant.
Aproximativ 2 mg de cupru sunt excretate în bilã, astfel
pãstrându-se un strict echilibru între cuprul absorbit ºi
cuprul excretat prin bilã în fecale. Excreþia renalã repre-
zintã numai 5-15% din excreþia zilnicã totalã de cupru.
La pacienþii cu boalã Wilson, pot fi excretate prin
bilã numai 0,2-0,4 mg de cupru, iar excreþia urinarã
creºte, ajungând la aproximativ 1 mg/zi; în acest fel, se
realizeazã un echilibru pozitiv al cuprului.
În transportul cuprului se cunosc douã defecte
genetice:
• boala Menkes, în care defectul genetic legat de
cromozomul X are ca urmare alterarea transportu-
lui cuprului la nivelul intestinului. Se ajunge astfel
la o severã deficienþã a cuprului ºi progresivã,
letalã, degenerescenþã neurologicã.33,34
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
• boala Wilson în care transportul cuprului din ficat
în bilã este afectat, conducând la acumularea
cuprului în exces la nivel tisular.
Genele care codificã proteinele defecte în cele
douã boli au o mare asemãnare; de aceea, clonarea
genei bolii Menkes a condus la clonarea genei pentru
boala Wilson.4
Defectul genetic pentru boala Wilson este
localizat la nivelul cromozomului 13. Prin clonare poziþio-
nalã ºi folosind informaþiile obþinute din asemãnarea cu
gena bolii Menkes (ATP7A), secvenþa proteinei bolii
Wilson, a fost determinatã; aceastã proteinã a fost
numitã ATP7B.4,35
ATP7B este o ATP-azã tip P, care leagã cuprul la
capãtul N-terminal, pentru a-l transporta prin membrane-
le celulare, folosind ATP ca sursã de energie. Intracelu-
lar, ATP7B este localizatã în douã compartimente:36
• un compartiment perinuclear (întotdeauna
asociatã ceruloplasminei), loc în care cuprul este
oferit apoceruloplasminei;
• al doilea compartiment la nivelul membranei
plasmatice, unde contribuie la excreþia cuprului
din hepatocit.
ATP7B este afectatã de aproximativ 200 de
mutaþii (deja identificate), la diferite nivele. Majoritatea
pacienþilor sunt heterozigoþi compuºi, purtãtori a cel
puþin douã mutaþii diferite pe fiecare din cei doi
cromozomi ai perechii 13.37-39
Mutaþiile ATP7B din boala Wilson au ca urmare
reducerea încorporãrii cuprului în apoceruloplasminã ºi
scãderea secreþiei cuprului în bilã. Mecanismul molecu-
lar al acestei anomalii este necunoscut, dar efectul net
este creºterea concentraþiei cuprului în ficat.
Iniþial, cuprul în exces este legat la metalotioneinã
ºi distribuit uniform în citoplasmã. Creºterea progresivã
a concentraþiei cuprului în citoplasmã depãºeºte capaci-
tatea de legare a metalotioneinei, ºi cuprul este depozi-
tat în lizozomi, cu creºterea consecutivã a producþiei de
radicali liberi.40 Stresul oxidativ rezultat, cu peroxidarea
lipidelor, se exercitã asupra mitocondriilor. În final,
necroza hepatocitelor conduce la eliberarea cuprului în
sânge, la creºterea concentraþiei cuprului liber ºi la
depunerea sa în alte þesuturi precum creierul ºi rinichii.
Aspecte histopatologice
Leziunile iniþiale în boala Wilson au loc la nivelul fica-
tului, locul acumulãrii primare a cuprului. Se descriu mai
multe tipuri de leziuni, cum ar fi steatozã hepatocitarã,
incluzii de glicogen la nivelul nucleilor ºi fibrozã portalã.
De asemenea, se poate observa necrozã hepatocitarã
sau leziuni asemãnãtoare celor din hepatita autoimunã.
Se pot gãsi de asemenea inflamaþie portalã cu
39
fibrozã, “piecemeal necrosis”, incluzii intrahepatocitare
asemãnãtoare corpilor Mallory ºi în final aspect de
cirozã francã.
Coloraþia cu rodaninã sau acid rubeanic este
adeseori negativã, dat fiind faptul cã, la început, cuprul
este distribuit uniform în citoplasma hepatocitelor. În
stadiul final de cirozã, cuprul este distribuit inegal, fiind
absent în nodulii de regenerare. Examinarea la micros-
copul electronic noteazã modificãri caracteristice ale
mitocondriilor, constând în dilatarea crestelor mitocon-
driale.41 Prin urmare, se poate spune cã aspectul histo-
logic nu este diagnostic.
4. DIAGNOSTIC
Diagnosticul bolii Wilson reprezintã o provocare clinicã
datoritã, pe de o parte, heterogenicitãþii clinice, iar pe de
altã parte criteriilor de diagnostic imperfecte. Identifi-
carea ºi clonarea genei de susceptibilitate (ATP7B) nu a
rezolvat problema diagnosticului în boala Wilson datoritã
numãrului mare de mutaþii identificate (peste 70) ºi
disponibilitãþii limitate a testelor moleculare. Diagnosticul
este fundamentat pe prezenþa a 2 (de regulã, primele
douã) din urmãtoarele 3 criterii:
• scãderea nivelului seric al ceruloplasminei sub 20
mg/dl,
• prezenþa inelului Kayser-Fleischer
• creºterea concentraþiei hepatice de cupru peste
250 mg/g þesut hepatic uscat.
În absenþa acestor criterii diagnosticul este dificil,
fiind fundamentat pe menþinerea unui index înalt de
suspiciune clinicã în prezenþa manifestãrilor neurologice
sau a bolii cronice de ficat. Uneori numai cupruria peste
100 g/zi sau testul terapeutic pozitiv (ameliorarea clinicã,
biochimicã ºi creºterea cupruriei dupã administrarea de
d-penicilaminã) confirmã diagnosticul.
Evaluarea diversitãþii clinice, aportului criteriilor de
diagnostic ºi managementului la 40 de pacienþi,
reprezentând experienþa Institutului Clinic Fundeni între
1993 ºi 200342, documenteazã afectare hepaticã izolatã
la 25 de pacienþi (62%) dintre care 5 cazuri (20%) au
prezentat o modalitate de debut acut, cu insuficienþã
hepaticã fulminantã ºi hemolizã. Treisprezece pacienþi
au prezentat forme hepato-neurologice, iar 2 pacienþi au
fost asimptomatici, descoperiþi în cadrul screeningului.
Valorile scãzute ale ceruloplasminei au fost întâlnite la
31 de pacienþi (78%), prezenþa inelului Kayser-Fleischer
la 21 de pacienþi (52%), iar cupruria peste 100 g/zi la.32
de pacienþi (80%); 5 pacienþi (12%) au fost diagnosticaþi
pe baza creºterii concentraþiei hepatice de cupru, iar 3
pacienþi (7.8%) prin test terapeutic.
901
39 Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE - BOALA WILSON
Aminotransferazele serice
Sunt crescute în grade variabile ºi nu se coreleazã cu
aspectul leziunilor histologice.
Concentraþia sericã a ceruloplasminei
Majoritatea pacienþilor au un nivel scãzut al ceruloplas-
minei.Valorile ceruloplasminei per se nu exclud sau
confirmã diagnosticul de boalã Wilson.
Ceruloplasmina, major carrier al cuprului în
sânge, este o proteinã sintetizatã de hepatocite ºi
secretatã în circulaþie; fiecare moleculã leagã 6 atomi de
cupru. Ceruloplasmina, numitã ºi haloceruloplasminã,
rezultã din legarea celor 6 atomi de cupru la molecula
apoceruloplasminei; aceasta reprezintã ceruloplasmina
secretatã.
Mutaþiile genetice din boala Wilson conduc la
scãderea încorporãrii cuprului în apoceruloplasminã la
nivelul ficatului, pentru a forma ceruloplasmina.
Un nivel al ceruloplasminei mai mic de 20 mg/dl,
combinat cu prezenþa inelului Kayser-Fleischer, este
considerat diagnostic. Aproximativ 95% din pacienþii cu
boala Wilson au nivele ale ceruloplasminei sub 20mg/dl,
iar 80% au valori chiar sub 10 mg/dl (normal
20-35 mg/dl). Un nivel sub 5 mg/dl trebuie considerat
sugestiv pentru boala Wilson.19,43 Totuºi, nivelul cerulo-
plasminei “per se” are o valoare predictivã scãzutã.
Valorile normale ale ceruloplasminei variazã cu
vârsta: sunt foarte scãzute în primele luni de viaþã ºi
cresc în prima copilãrie la valori mai mari decât la adulþi
(30-50 mg/dl).
Bolile inflamatorii acute, sarcina, contraceptivele
orale cresc valorile ceruloplasminei.
Pierderile renale sau intestinale, din sindromul
nefrotic respectiv gastroenteropatia pierzãtoare de pro-
teine, dar ºi ciroza hepaticã în stadiul final conduc la
nivele scãzute ale ceruloplasminei.
Ceruloplasmina sericã poate fi determinatã enzi-
matic, imunologic ºi prin nefelometrie.
Metodele imunologice supraevalueazã nivelul
ceruloplasminei, deoarece nu pot diferenþia între apo- ºi
haloceruloplasminã.44
Cuprul seric
În timp ce cuprul total în organism este crescut, cuprul
seric este scãzut în mãsura în care este scãzutã
ceruloplasmina sericã.
Dozarea cuprului seric include atât cuprul legat,
cât ºi cel nelegat de ceruloplasminã.
Un nivel normal sau crescut al cuprului seric la un
pacient cu boalã Wilson, la care ceruloplasmina sericã
este scãzutã, sugereazã creºterea concentraþiei cuprului
liber.
902
Cuprul seric nelegat la ceruloplasminã este mai
mic de 15 pg/dl la subiecþii normali, în timp ce la pacienþii
cu boalã Wilson netrataþi, este mai mare de 25 pg/dl.
Cele mai mari valori ale cuprului nelegat se întâlnesc în
insuficienþa hepaticã fulminantã.
Sensitivitatea, specificitatea ºi valoarea predictivã
a concentraþiei cuprului nelegat la ceruloplasminã pentru
diagnosticul bolii Wilson nu au fost stabilite.
Astfel, valorile pot fi crescute în insuficienþa
hepaticã acutã de orice etiologie ºi în bolile colestatice.45
Excreþia urinarã a cuprului
Are valoare în diagnosticul bolii Wilson, dar ºi pentru
monitorizarea tratamentului. Boala Wilson se asociazã
cu o eliminare urinarã mai mare de 100 pg/24 ore. Valori
scãzute s-au înregistrat la 25% din pacienþii cu boalã
Wilson confirmatã. De asemenea, valori crescute au fost
notate ºi la pacienþii cu alte forme de boalã cronicã
activã hepaticã. Valorile normale se situeazã între 30 ºi
40 pg/zi.
Testul de provocare cu penicilaminã creºte
specificitatea excreþiei urinare a cuprului, dat fiind cã
excreþia urinarã a cuprului este crescutã ºi în alte boli
hepatice. D-penicilamina creºte foarte mult excreþia
urinarã a cuprului în boala Wilson, ºi într-o micã mãsurã
în celelalte boli hepatice; acest test a fost standardizat
însã numai pentru copii.
Acidul uric seric
Poate fi scãzut atât în formele hepatice, cât ºi în cele
neurologice, din cauza disfuncþiei renale tubulare
acociate (sindromul Fanconi).
Concentraþia cuprului hepatic
În boala Wilson, concentraþia hepaticã a cuprului se
situeazã la valori mai mari de 250 pg cupru per gram de
þesut hepatic uscat (normal este mai mic de 50 pg/gram.46
Testarea genicã
În momentul de faþã, sunt disponibile teste genetice
pentru boala Wilson. Identificarea unei mutaþii specifice
la un probant implicã apoi testarea genicã a rudelor de
gradul 1.
5. TRATAMENT
Tratamentul este pentru toatã viaþa ºi are douã
obiective: înlãturarea cuprului în exces, acumulat în
þesuturi, ºi prevenirea reacumulãrii sale.
Primul obiectiv este atins prin folosirea medicaþiei
chelatoare, în timp ce al doilea obiectiv vizeazã absorb-
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
þia intestinalã a cuprului din dietã.
Tratamentul trebuie instituit cât mai precoce,
deoarece rezultatul este maximal la pacienþii diagnos-
ticaþi în faza presimptomaticã. Dacã tratamentul trebuie
început de rutinã ºi la pacienþii depistaþi în copilãrie, nu
este încã stabilit, iar tratamentul genic prin transfer de
gene este încã aºteptat.
Dieta are un rol secundar numai în primele 6 luni
de tratament, ºi de rutinã se recomandã evitarea alimen-
telor ce au un conþinut ridicat în cupru: organe (ficat,
rinichi), scoici, nuci, alune, ciuperci, fructe uscate, fasole
ºi ciocolatã.
De asemenea, apa trebuie analizatã pentru conþi-
nutul în cupru ºi dacã este nevoie se recomandã folo-
sirea dispozitivelor ce îndepãrteazã cuprul din apa de
robinet.
Pacienþii care nu respectã ºi întrerup tratamentul
chelator dezvoltã tulburãri neurologice ºi rapidã deterio-
rare a funcþiei hepatice refractare la reluarea terapiei.
În ultimii ani, strategia în tratamentul bolii Wilson
s-a schimbat mult ºi þine cont de forma de prezentare a
bolii la diversele categorii de pacienþi.
Tratamentul chelator mãreºte eliminarea urinarã a
cuprului ºi dispune în prezent de 3 agenþi: D-penicila-
minã, trientin ºi tetratiomolibdatul (TM). Dimercaprol-ul
(BAL – primul medicament folosit pentru boala Wilson)
nu se mai foloseºte în prezent.
D-penicilamina a fost primul agent chelator cu
adminstrare oralã, introdus de Walshe47 ºi primul
aprobat în tratamentul bolii Wilson de cãtre FDA; a mai
fost folositã în tratamentul artritei reumatoide ºi a
cistinozei. D-penicilamina conþine o grupare sulfhidril
liberã care îndeplineºte funcþia de chelator al cuprului;
ea favorizeazã excreþia urinarã a cuprului dar mai are
probabil ºi alte cãi de acþiune, cum ar fi scãderea
afinitãþii proteinelor pentru cupru, fãcându-l accesibil
efectului chelator. Tratamentul trebuie iniþiat cu doze
progresiv crescânde, pânã la 1g-1,5g/zi în douã prize
zilnice. Ameliorarea clinicã la pacienþii cu boalã hepaticã
devine evidentã dupã 2-6 luni de tratament, dar acesta
poate continua în timp. S-a observat cã ºi gradul fibrozei
scade dupã tratamentul îndelungat.48
Din cauza efectelor secundare, pânã la 30% din
pacienþi trebuie sã opreascã tratamentul; acestea sunt:
afectarea renalã, trombocitopenie severã ºi fenomene
autoimune.
Reacþiile de hipersensibilizare apar dupã 7 zile
pânã la 3 sãptãmâni de la iniþierea terapiei ºi sunt
caracterizate prin febrã, erupþii cutanate, limfoadenopa-
tie, trombocitopenie, neutropenie ºi proteinurie. În astfel de
situaþii, tratamentul trebuie înlocuit cu alþi agenþi chelatori.
S-au notat ºi efecte secundare tardive, la doi ani
39
dupã iniþierea terapiei, cum ar fi sindromul nefrotic,49
sindromul lupus-like (hematurie + proteinurie + anticorpi
antinucleari), sindromul Goodpasture, mielodepresia
(trombicitopenie pânã la aplazie medularã), miastenia
gravis, polimiozitã, hepatotoxicitate, pierderea gustului.
Efectele nedorite cutanate includ elastoza serpiginoasã
perforantã, lichenul plan, pemfigusul ºi stomatita aftoa-
sã.50,51
Iritaþia gastricã se manifestã prin anorexie, greaþã,
vãrsãturi.
Suferinþa neurologicã apare sau se agraveazã la
aproximativ 10% din pacienþii trataþi cu D-penicilami-
nã52,53 din cauza mobilizãrii cuprului hepatic cu
creºterea expunerii creierului la concentraþii sanguine
mai mari.54 La aceºti pacienþi, tratamentul cu D-penicila-
minã trebuie oprit ºi schimbat cu alt agent chelator, cum
ar fi trientin.
Dat fiind faptul cã D-penicilamina inactiveazã
piridoxina, la pacienþii îndelung trataþi se poate instala
deficienþa de piridoxinã; pentru prevenirea acesteia,
trebuie administrate zilnic 25 mg. Nerespectarea
tratamentului este frecventã la copii ºi trebuie verificatã
prin mãsurarea eliminãrii cuprului în urina pe 24 ore.
La iniþierea terapiei cu D-penicilinarea, eliminarea
urinarã a cuprului trebuie sã atingã 2000pg/zi; rata
eliminãrii urinare scade pe mãsurã ce scad depozitele
tisulare.
Momentul opririi terapiei cu D-penicilaminã ºi al
începerii terapiei de menþinere cu zinc se alege atunci
când bolnavul devine asimptomatic, aminotransferazele
devin normale iar concentraþia în sânge a cuprului
nelegat la ceruloplasminã revine la normal.
De asemenea, eliminarea cuprului urinar trebuie
sã fie menþinutã constantã, în jurul a 200-500pg/24h.
Dacã se impune un gest chirurgical în urgenþã,
terapia cu D-penicilaminã nu trebuie întreruptã, din
cauza riscului insuficienþei hepatice fulminante; pentru
ca vindecarea plãgii chirurgicale sã nu fie afectatã, este
suficient ca doza de D-penicilaminã sã fie redusã la 50%
din doza anterioarã.55
În ceea ce priveºte sarcina, sunt studii care
raporteazã efecte teratogene la 5% din copiii nãscuþi de
mame tratate cu D-penicilaminã.56,57
Din cauza frecventelor efecte adverse ºi a toxi-
citãþii, unii autori nu mai recomandã în prezent D-penici-
lamina în tratamentul bolii Wilson, dat fiind faptul cã s-au
obþinut alternative terapeutice mai puþin riscante.
903
39 Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE - BOALA WILSON
Trientine (trietilen tetramina dihidrocloricã)
Trientine diferã de D-penicilaminã prin absenþa grupãrii
sulfhidril; cheleazã cuprul prin formarea de complexe
stabile cu cei 4 nitrogeni constitutivi. Este un chelator
probabil mai puþin potent ºi creºte eliminarea urinarã a
cuprului. De aceea, are cu siguranþã mai puþine efecte
nedorite.
Doza pentru adulþi este de 750-1500 mg/zi în 2-3
prize, iar pentru copii, doza este de 20 mg/kg/zi.
Tot Walshe58 a propus acest drog pentru trata-
mentul bolii Wilson; Trientine este recomandat de FDA
pentru pacienþii intoleranþi la D-penicilaminã.
Toxicitatea se poate exprima în primele sãptãmâni
prin mielosupresie sau proteinurie. Tardiv pot apãrea
manifestãrile autoimune cum ar fi LES, sau sindromul
Goodpasture. Este de asemenea teratogenic la
animale.59
Tetratiomolibdatul (TM)
Nu este încã disponibil comercial; acþioneazã prin
formarea unui complex foarte stabil între TM, proteine ºi
cupru.60,61 Administrat în timpul prânzului, formeazã un
complex stabil cu proteinele ºi cuprul din dietã, iar
administrat între prânzuri este absorbit în sânge, unde
realizeazã un complex stabil cu albumina ºi cuprul.
Astfel, cuprul nu mai este captat tisular. Acþiunea TM
este foarte rapidã, astfel încât în 2 sãptãmâni toxicitatea
cuprului este opritã. Singurul efect advers este deficienþa
de cupru, care conduce la anemie, reversibilã prin
suplimentarea de cupru în dietã.62,63
Zincul
A fost aprobat de FDA în 1997 pentru tratamentul bolii
Wilson ºi a devenit preferat pentru tratamentul de
întreþinere pe viaþã.53, 64
Zincul acþioneazã prin inducþia metalotioneinei la
nivelul enterocitelor; metalotioneina are afinitate foarte
mare pentru cupru ºi împiedicã astfel transferul acestuia
în sângele circulant.65,66,67 Enterocitele ce au captat
astfel cuprul, au un turnover de 6 zile, ºi prin descua-
mare cad în lumenul intestinal. În acest fel, se limiteazã
absorbþia cuprului care este eliminat prin fecale.
Zincul are marele avantaj (comparativ cu chelato-
rii de cupru) al absenþei toxicitãþii. Singulul efect advers
este disconfortul gastric, la aproximativ 10% din pacienþi.
Efectele secundare legate de metabolismul lipi-
dic,68 afectarea funcþiei imune69 ºi pancreatitia acutã70
secundarã administrãrii zincului nu mai sunt acceptate în
prezent.
Cea mai completã experienþã s-a acumulat pentru
faza de întreþinere a tratamentului dupã tratamentul
chelator.71 Ca terapie primarã s-a folosit la pacienþii care
904
au prezentat suferinþã neurologicã progresivã, în timpul
sarcinii72 sau la pacienþii care nu tolereazã tratamentul
chelator.
Folosirea zincului la pacienþii presimptomatici ºi-a
arãtat eficienþa la un lot studiat timp de 10 ani, timp în
care nu s-a înregistrat apariþia vreunui semn de boalã
Wilson.
Terapia iniþialã este diferitã în funcþie de forma de
prezentare. Brewer ºi colaboratorii62,73 recomandã în
forma neurologicã sau neuropsihiatricã iniþierea
tratamentului cu TM ºi continuarea sa timp de 8
sãptãmâni, cu foarte bune rezultate. Dupã 8 sãptãmâni
de tratament cu TM se trece la terapia de întreþinere pe
viaþã cu zinc. Tratamentul cu Trientine ca tratament de
iniþiere este o altã opþiune terapeuticã, urmatã de terapia
de întreþinere cu zinc. În forma hepaticã de prezentare
se recomandã iniþierea tratamentului cu Trientine ºi zinc.
Trientinul are rolul de a realiza o balanþã negativã a
cuprului, iar zincul de a induce metalotioneina hepaticã
cu rol în legarea cuprului cu potenþial toxic din ficat.
Trientinul se administrezã timp de 4-6 luni ºi apoi se
continuã cu terapia de întreþinere cu zinc.
Pacienþii presimptomatici, ca ºi pacienþii pediatrici,
se trateazã de la început cu zinc, ca terapie unicã.
Transplantul hepatic
Transplantul hepatic reprezintã tratamentul optim pentru
pacienþii cu boalã Wilson fulminantã sau cirozã Wilson în
stadiu terminal.74 Transplantul hepatic corecteazã
defectul metabolic hepatic din boala Wilson ºi iniþiazã
normalizarea distribuþiei extrahepatice a cuprului.
Supravieþuirea post-transplant este foarte bunã,
cuprinsã între 80 ºi 87% la 1 an post-transplant, date
confirmate ºi în experienþa Centrului de Transplant
Hepatic Fundeni.42 Transplantul de la donator viu pentru
insuficienþã hepaticã fulminantã asociatã bolii Wilson a
fost raportat în numai câteva cazuri în literaturã. Grefa
parþialã provenind de la un parinte heterozigot este
acompaniatã de o supravieþuire a grefei ºi receptorului
similarã celei asociate cu transplantul hepatic ortotopic
de la donator cadavru.
Indicaþiile transplantului hepatic pentru pacienþii
cu manifestãri neurologice severe sunt controversate.
Ameliorarea manifestãrilor neurologice a fost raportatã
în unele cazuri, dar transplantul hepatic nu este indicat
pacienþilor cu forme neurologice dacã afecþiunea
hepaticã este stabilã sub tratament medical.
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
6. PROGNOSTIC
Gradul rãspunsului la tratament al unui pacient
diagnosticat cu boalã Wilson depinde de severitatea bolii
la acel moment, de corectitudinea tratamentului aplicat
ºi de respectarea tratamentului. Cu cât sunt mai mari
leziunile la începutul tratamentului, cu atât va fi mai mare
suferinþa rezidualã. De aceea, diagnosticul precoce este
vital, iar screening-ul tuturor rudelor unui pacient
diagnosticat este obligatoriu.
În formele neurologice, recuperarea maximã se
obþine în primii 2 ani de tratament, dupã care este puþin
probabilã o mai bunã recuperare.
În forma hepaticã de prezentare, prognosticul
este dictat de stadiul bolii hepatice.
Chiar ºi bolnavii presimptomatici au leziuni
histologice; la aceºtia, terapia de întreþinere cu zinc este
suficientã ºi asigurã oprirea evoluþiei bolii.
În stadiul final al bolii hepatice, prognosticul este
dictat de evoluþia hipertensiunii portale ºi a celorlalte
complicaþii ale cirozei hepatice.
BIBLIOGRAFIE
1. Wilson SA. Progressive lenticular degeneration: a familial
nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 34:295,
1912.
2. Fleischer B. Ueber einer der “Pseudosclerose”
naehstehende bisher unbekannte (gekennzeichnet durch Tremor,
psychische Stoerungen, braeunlicke Pigmentierung bestimmter
Gewebe, insbesondere Such der Hornhauptperipherie, Lebercirrhose).
Deutsch Z Nerven Heilk 44:179, 1912.
3. Beam AG. A genetic anaysis of thirty families with
Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet
24:33, 1960.
4. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson
disease gene is a putative copper transporting Ptype ATPase similar to
the Menkes gene. Nat Genet 5:327, 1993.
5. Yamaguchi Y, Heiny ME, Gitlin JD. Isolation and
characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for Wilson
disease. Biochem Biophys Res Commun 197:271, 1993.
6. Saito T. Presenting symptoms and natural history of
Wilson didease. Eur 3 Pediatr 146:261, 1987.
7. Sternlieb I. Perspectives on Wilson’s disease. Hepatology
12:1234, 1990.
8. Cumings JN. The effct of BAL in hepatolenticular
degeneration. Brain 74:100, 1951.
9. Denny-Brown D, Porter H. The effect of BAL (2,3
dimercaptopropanol) on hepatolenticular degeneration (Wilson’s
disease). Science 116:484, 1952.
10. Steindl P, Ferenci P. Dienes HP, et al. Wilson’s disease in
patients presenting with liver disease a diagnostic challenge.
Gastroenterology 113:212, 1997.
11. Scott J, Gollan JL, Samourian S, et al. Wilson’s disease,
presenting as chronic active hepatitis. Gastroenterology 74:645, 1978.
12. Milkiewicz P, Saksena S, Hubscher SG, et al. Wilson’s
39
disease with superimposed autoimmune features: report of two cases
and review. 3 Gastroenterol Hepatol 15:570, 2000.
13. Kraut JR, Yogev R. Fatal fulminant hepatitis with
hemolysis in Wilson’s disease. Criteria for diagnosis. Clin Pediatr
23:637, 1984.
14. Walia BN, Singh S, Marwaha RK, et al. Fulminant hepatic
failure and acute intravascular hemolysis as presenting manifestations
of Wilson’s disease in young children. J Gastroenterol Hepatol 4:370,
1992.
15. Kiss JE, Berman D, Van Thiel D. Effective removal of
copper by plasma exchange in fulminant Wilson’s disease. Transfusion
38:327, 1998.
16. Walshe JM. The liver in Wilson’s disease. In: Diseases of
the Liver, 6th ed, Schiff, L, Schiff, ER (Eds), Lippincott, Philadelphia
1987, p.1037.
17. Oder W, Prayer L, Grimm G, et al. Wilson’s disease:
Evidence of subgroups derived from clinical findings and brain lesions.
Neurology 43:120, 1993.
18. Kodama H, Okabe I, Yanagisawa M. Does CSF copper
level in Wilson disease reflect copper accumulation in the brain?
Pediatr Neurol 4:35, 1988.
19. Brewer GJ, Yusbasiyan-Gurkan V. Wilson disease.
Medicine (Baltimore) 71:139, 1992.
20. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, et al. Diagnosis of
Wilson’s disease: an experience over three decades. Gut 46:415,
2000.
21. La Russo NF, Summerskill WH, McCall IT. Abnormalities
of chemical tests for copper metabolism in chronic active liver disease:
differentiation from Wilson’s disease. Gastroenterology 70:653, 1976.
22. Dunn LL, Annable WL, Kliegman RM. Pigmented corneal
rings in neonates with liver disease. J Pediatr 110:771, 1987.
23. Goyal V, Tripathi M. Sunflower cataract in Wilson’s
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:133, 2000.
24. Stevens AC, Glaser J. Image of the month. Sunflower
cataract. Gastroenterology 112:317, 1997.
25. Morgan HG, Steward WK, Lowe KG, et al. Wilson’s
disease and the Fanconi syndrome. Q J Med 55:361, 1962.
26. Wiebers DO, Wilson DM, McLeod RA, et al. Renal stones
in Wilsons disease. Am J Med 67:249, 1979.
27. Menerey KA, Eider W, Brewer GJ. The athropathy of
Wilson’s disease: Clinical and pathologic features. J Rheumatol
15:331, 1988.
28. Factor SM, Cho S, Sternlieb I, et al. The cardiomyopathy
of Wilson’s disease. Myocardial alterations in nine cases. Virchows
Arch A Pathol Anat Histol 397:301, 1982.
29. Hlubocka Z, Marecek Z, Linhart A, et al. Cardiac
involvement in Wilson disease. 3 Inherit Metab Dis 25:269, 2002.
30. Klee JG. Undiagnosed Wilson’s disease as cause of
unexplained miscarriage. Lancet 2:423, 1979.
31. Walshe JM. Pregnancy in Wilsons disease. Q J Med
46:73, 1977.
32. Cox DW. Genes of the copper pathway. Am Hum Genet
56:828, 1995.
33. Christodoulou J, Danks, DM, Sarkar, B, et al. Early
treatment of Menkes disease with parenteral copperhistidine: Long-
term follw-up of four treated patiens. Am J Med Genet 34:265, 1997.
34. Tumer Z, Horn N. Menkes’ disease: Recent advances and
new aspects. J Med Genet 34:265, 1997.
35. Tanzi IIE, Ptrukhin K, Chernov I, et al. The Wilson disease
gene: Spectrum of mutations and their consequences. Nat Genet
9:210, 1995.
905
39 Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE - BOALA WILSON
36. Nagano K, Nakamura K, Urakami KI, et al. Intracellular
distribution of the Wilson’s disease gene product (ATPaSe7B) after in
vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC
rat, an animal model of Wilson’s disease. Hepatology 27:799, 1998.
37. Thomas CR, Forbes JR, Roberts EA, et al. The Wilson
disease gene: Spectrum of mutations and their consequences. Nat
Genet 9:210, 1995.
38. Nanji MS, Nguyen VT, Kawasoe JH, et al. Haplotype and
mutation analysis in Japanese patiens with Wilson disease. Am J Hum
Genet 60:1423, 1997.
39. Figus A, Angius A, Loudianos G, et al. Molecular
pathology and haplotype analysis of Wilson disease in Mediterranean
populations. Am J Hum Genet 57:1318, 1995.
40. Sokol R, Twedt D, McKim JM, et al. Oxidant injury to
hepatic mitochondria in patients with Wilson disease and Bedlington
terriers with copper toxicosis. Gastroenterology 107:1788, 1994.
41. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes
of patiens with Wilson disease. Gastroenterology 5:354, 1968.
42. L. Gheorghe, I. Popescu, C. Gheorghe et al. Wilson
Disease: a challenge in diagnosis and management. The10-years
experience of a single centre. Rom J Gastroenterol 2004, in press
43. Gibbs K, Walshe JM. A study of the caeruloplasmin
concentrations found in 75 patiens with Wilson’s disease, their kinships
and various control groups. Q J Med 48:447,1979.
44. Dufour JF, Kaplan MM. Muddying the water: Wilson’s
disease challenges will not soon disappear. Gastroenterology 113:348,
1997.
45. Martins da Costa C. Baldwin D, Portmann B, et al. Value
of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the
diagnosis of Wilson’s disease. Hepatology 15:609, 1992.
46. Smallwood RA, Williams HA, Rosenoer VM, et al. Liver-
copper levels in liver disease: Studiesusing neutron activation
analysis. Lancet 2:1310, 1968.
47. Walshe JM. Penicillammine: A new oral therapy for
Wilson’s disease. Am J Med 21:487-495, 1956.
48. Bonis PA, Friedman SL, Kaplan MM. Is licer fibrosis
reversible? N Engl J Med 344:452, 2001.
49. Hall CL, Jawad S, Harrison PR, et al. Natural cause of
penicillamine nephropathy: A long term study of 33 patiens. Br Med J
296:1083, 1988.
50. Coatesworth AP, Darnton SJ, Green RM, et al. A case of
systemic pseudoxanthoma elasticum with diverse symptomatology
caused by long-term penicillamine use. J Clin Pathol 51:169, 1998.
51. Narron GH, Zec N, Neves RI, et al. Penicillamine-induced
pseudoxanthoma elasticum-like skin changes requiring rhytidectomy.
Ann Plast Surg 29:367, 1992.
52. Brewer GJ, Yusbasiyan-Gurkan V. Wilson disease.
Medicine 71:139-164, 1992.
53. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, et al. Oral zinc therapy for
Wilson’s disease. Ann Intern Med 99:314-320, 1983.
54. Hill GM, Brewer GJ, Prasad AS, et al. Treatment of
Wilson’s disease with zinc: I. Oral zinc therapy regimens. Hepatology
7: 522-528, 1987.
55. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, et al. Treatment of
Wilson’s disease with zinc: IV. Efficacy monitoring using urine and
plasma copper. Proc Soc Exp Biol Med 7:446-455, 1987.
56. Mjolnerod OK, Dommerud SA, Rasmussen K, et al.
Congenital connective tissue defect probably due to d-penicillamine
treatment in pregnancy. Lancet 1:673-675, 1971.
57. Solomon L, Abrams G, Dinner M, et al. Neonatal
abnormalities associated with d-penicillamine treatment during
906
pregnancy. N Engl J Med 296:54-55, 1977.
58. Walshe JM. Treatment of Wilson’s disease with trientine
(triethylene tetramine) dichloride. Lancet 1:643-647, 1982.
59. Keen CL, Lonnerdal B, Hurley LS. Teratogenic effect of
copper deficiency and excess. In: Sorenson JRJ, Ed. Inflammatory
diseases and copper. Clifton, NJ: Humana Press, 1982, 109-121.
60. Mason J. The biochemical pathogenesis of molybdenum-
induced copper deficiency syndromes in ruminants: Towards the final
chapter. Ir Vet J 43:18-21, 1990.
61. Gooneratne SR, Howell JM, Gaethorne JM. An
investigation of the effects of intravenous administration of thiomolyb-
date on copper metabolism in chronic Cu-poisoned sheep. Br J Nutr
46:469-480, 1981.
62. Brewer GJ, Johnson V, Dick RD, et al. Treatment of
Wilson disease with ammonium tetra thiomolybdate: II. Initial therapy
in 33 neurologically affected patients and follow-up with zinc-therapy.
Arch Neurol 53:1017-1025, 1996.
63. Harper PI, Walshe JM. Reversible pancytopenia
secondary to treatment with tetrathiomolybdate. Br J Haematol
64:851-853, 1986.
64. Brewer GJ, Dick RD, Johnson V, et al. Treatment of
Wilson’s disease with zinc: XV. Long-term follow-up studies. J Lab Clin
Med 132:264-278, 1998.
65. Yusbasiyan-Gurkan V, Grider A, Nostrant T, et al. The
treatment of Wilson’s disease with zinc: X. Intestinal metallothionein
induction. J Lab Clin Med 120:380-386, 1992.
66. Hall Ac, Young BW, Bremner I. Intestinal metallothionein
and the mutual antagonism between copper and zinc in the rat. J Inorg
Biochem 11:57-66, 1979.
67. Oestreicher P, Cousins RJ. Copper and zinc absorption in
the rat: Mechanism of mutual antagonism. J Nutr 115:159-166, 1985.
68. Brewer GJ, Yusbasiyan-Gurkan V, Johnson V. The
treatment of Wilson’s disease with zinc: IX. Response of serum lipids.
J Lab Clin Med 118:466-470, 1992.
69. Brewer GJ, Johnson V, Kaplan J. Treatment of Wilson’s
disease with zinc: XIV. Studies of the effect of zinc on lymphocyte
function. J Lab Clin Med 129:649-652, 1997.
70. Yusbasiyan-Gurkan V, Brewer GJ, Abrams GD, et al.
Treatment of Wilson’s disease with zinc: V. Changes in serum levels of
lipase, amylase, and alkaline phosphatase in Wilson’s disease
patients. J Lab Clin Med 114:520-526, 1989.
71. Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetate
treatment in Wilson’s disease. Ann Pharmacother 32:78, 1998.
72. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, et al. Oral zinc therapy for
Wilson’s disease. Ann Intern Med 99:314, 1983.
73. Brewer GJ, Dick RD, Yusbasiyan-Gurkin V, et al. Initial
therapy of patients with Wilson’s disease with tetrathiomolybdate. Arch
Neurol 48:42-47, 1991.
74. Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson
disease. Hepatology 37: 1475-1492, 2003