CAPITOLUL

Cap.32 CIROZA HEPATICÃ

32
Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

CIROZA HEPATICÃ
Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

1. DEFINIÞIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .831
2. CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .831
3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .831
3.1. Tablou clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .832
3.2. Teste de laborator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .833
3.3. Explorãri imagistice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .833
3.4. Examenul histopatologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834
4. APRECIEREA STADIULUI COMPENSAT/DECOMPENSAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834
5. DIAGNOSTIC DIFERENÞIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .835
6. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .835
7. MANAGEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836
7.1. Mãsuri generale ºi nutriþionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836
7.2. Terapia anti-fibroticã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836
7.3. Tratamentul complicaþiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837
7.4. Tratamentul chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837
7.5. Transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837
8. EVALUAREA PACIENTULUI CU CIROZÃ HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839
9. COMPLICAÞIILE CIROZEI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839
ABREVIERI
VHC = virus hepatitic C
VHB = virus hepatitic B
AgHBs = antigen HBs
PDGF = plateled derived growth factor
AST = aspartat-aminotransferaza
ALT = alanin-aminotransferaza
LDH = lactat dehidrogenaza
LDH5 = izoenzima 5 a lactat dehidrogenazei
FALC = fosfataza alcalinã
GGT = gama-glutamiltranferaza
5-NC = 5-nucleotidaza
ANA = autoanticorpi anti-nucleari
ASMA = anticorpi anti-fibrã muscularã netedã
Anti-LKM = anticorpi anti-sistem microsomal ficat-rinichi
AMA = anticorpi anti-mitocondriali
TC = tomografia computerizatã
RMN = rezonanþa magneticã nuclearã
ESPEN = Societatea Europeanã pentru Nutriþie Parenteralã ºi Enteralã
UDCA = acid ursodeoxicolic
TNF = tumor necrosis factor
MELD = Model for End-Stage Liver Disease
UNOS = United Network Organ Sharing
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
1. DEFINIÞIE
Ciroza hepaticã reprezintã o afecþiune caracterizatã
morfologic prin dezorganizarea difuzã a arhitecturii
lobulare ºi vasculare hepatice ca urmare a asocieri
dintre prezenþa fibrozei ºi nodulilor de regenerare
hepaticã.1 Fibroza hepaticã în absenþa nodulilor de
regenerare (de exemplu, fibroza hepaticã congenitalã
sau schistosomiaza) sau prezenþa nodulilor hepatici în
absenþa fibrozei (de exmplu, transformarea nodularã a
ficatului) nu sunt sinonime cu ciroza hepaticã.
Ciroza hepaticã reprezintã stadiul evolutiv final ºi
ireversibil al bolilor cronice hepatice, indiferent de
etiologie.
2. CLASIFICARE
Clasificarea cirozei hepatice se poate realiza utilizând
criterii morfologice sau etiologice.
Clasificarea morfologicã2 are valoare practicã
limitatã datoritã interferenþei dintre formele macro-
nodularã (majoritatea nodulilor cirotici > 3 mm, cu variaþii
considerabile în diametru), micronodularã (majoritatea
nodulilor cirotici < 3 mm, cu diametre ºi dispoziþie relativ
uniformã) ºi mixtã (combinaþie de micro- ºi macronoduli
Tabelul 1 Clasificarea etiologicã a cirozei (Adaptat dupã Erlinger S & Benhamou JP 19993)
1. Hepatitele virale B, C, D
2. Alcoolul
3. Afecþiuni metabolic-ereditare
Hemocromatoza
Boala Wilson
Deficitul de alfa 1 antitripsinã
Fibroza chisticã
Galactozemia
Glicogenoza tip IV
Tirozinemia ereditarã
Intoleranþa ereditarã la fructozã
Telangiectazia ereditarã hemoragicã
Abetalipoproteinemia
Porfiria
4. Afecþiuni primitiv biliare
4. 1. Obstrucþia biliarã extrahepaticã
4. 2. Afecþiuni colestatice intrahepatice
Ciroza biliarã primitivã
Colangita sclerozantã primitivã
4. 3. Afecþiuni biliare ereditare pediatrice
Sindromul Byler (colestaza progresivã a
copilului)
Sindromul Alagille (displazia arteriohepaticã)
Sindromul Aegenaes (colestazã progresivã
*) Diagnosticul corect al cirozei hepatice trebuie sã includã obligatoriu etiologia, stadiul compensat/decompensat al afecþiunii ºi
prezenþa complicaþiilor
32
în proporþii relativ egale). Ciroza micronodularã evolu-
eazã frecvent cãtre forma macronodularã. În formele
macronodulare, interceptarea unui macronodul hepatic
la puncþia biopsie hepaticã poate conduce la un
diagnostic fals negativ.
Clasificarea etiologicã este preferatã în practicã
deoarece, pe de o parte, etiologia face parte integrantã
din diagnostic, iar pe de altã parte are implicaþii specifice
în terapie.* Cauzele cele mai frecvente ale cirozei
hepatice sunt hepatitele cronice virale ºi consumul
cronic de etanol (Tabelul 1)3.
Aspectul morfologic poate fi, uneori, asociat cu o
etiologie specificã. Astfel, ciroza micronodularã este
indusã, de regulã, de alcool, hemocromatozã, condiþii
asociate cu tulburãri nutriþionale (by-pass jejuno-ileal,
ciroza copilului indian), obstrucþia biliarã (ciroza biliarã
secundarã), obstrucþia fluxului venos hepatic (sindrom
Budd-Chiari, boala veno-ocluzivã), în timp ce forma
macronodularã/mixtã este, de regulã, consecinþa
hepatitelor cronice virale B, C sau D, deficitului de alfa-1
antitripsinã, cirozei biliare primitive.
3. DIAGNOSTIC
Diagnosticul cirozei hepatice se realizeazã printr-o
ºi limfedem)
Sindromul Zellweger (colestazã progresivã
asociatã cu retard mental ºi facies carac-
teristic)
Ciroza copilului indian
5. Afecþiuni care determinã obstrucþia fluxului
venos hepatic
Sindromul Budd Chiari
Boala veno-ocluzivã
Insuficienþa cardiacã dreaptã severã
6. Afecþiuni medicamentoase ºi substanþe
toxice
7. Afecþiuni autoimune
Hepatita autoimunã
Boala grefã-contra-gazdã
8. Variate
Boli infecþioase: sifilisul congenital, schistosomiaza
Sarcoidozã
Steatohepatita non-alcoolicã (NASH)
By-pass-ul jejuno-ileal pentru obezitatea
morbidã
Hipervitaminoza A
Ciroza criptogenicã
831
32 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - CIROZA HEPATICÃ
combinaþie între istoric, examen obiectiv, teste de
laborator, explorãri imagistice ºi trãsãturi histopatologice
specifice.
3.1. Tablou clinic
Manifestãrile clinice ale cirozei hepatice sunt variate ºi,
uneori, nespecifice. Cele mai frecvente sunt astenia
fizicã ºi psihicã, reducerea capacitãþii de efort, starea
generalã ºi de nutriþie alteratã. Numeroase manifestãri
clinice se datoreazã complicaþiilor specifice ºi vor fi
prezentate în acest context (vezi capitolele destinate
complicaþiilor).
Afecþiunea este asimptomaticã în 30-40% din
cazuri,4 putând fi descoperitã la un examen clinic sau
biochimic de rutinã, cu ocazia unei intervenþii
chirurgicale sau la necropsie.
Manifestãrile clinice întâlnite în ciroza hepaticã
pot fi sistematizate în câteva grupe.
Manifestãrile generale nespecifice cele mai
frecvent întâlnite sunt: astenia, starea generalã alteratã,
anorexia, scãderea ponderalã, hipotrofia muscularã,
febra.
Manifestãrile cutaneo-mucoase întâlnite la
pacientul cirotic sunt reprezentate de icter scleral ºi
cutaneo-mucos; diminuarea pilozitãþii toracice, axilare ºi
pubiene; eritroza palmarã; retracþia aponevroticã
Dupuytren (asociatã cu etiologia etanolicã); xantoa-
me/xantelasme (asociate cu ciroza biliarã primitivã);
angioame stelate (numãrul mare, distribuþia extinsã ºi
apariþia explozivã a acestora caracterizeazã puseele
severe de activitate necro-inflamatorie ºi etiologia
etanolicã); modificãri la nivelul fanerelor: hipocratism
digital (frecvent întâlnit în ciroza biliarã primitivã ºi în
prezenþa sindromului porto-pulmonar), leuconichie,
coloraþia azurie a lunulei (asociatã cu ciroza Wilson).
Manifestãrile gastrointestinale pot fi asociate cu
etiologia (hipertrofia bilateralã simetricã a parotidelor
întâlnitã în ciroza etanolicã) sau pot fi consecinþe ale
tulburãrilor fiziopatologice întâlnite în cadrul afecþiunii
(diareea ºi hemoragia digestivã determinate de prezenþa
hipertensiunii portale, colici biliare asociate cu litiaza
biliarã). Prevalenþa litiazei biliare este de 4-5 ori mai
mare la pacienþii cu cirozã hepaticã faþã de populaþia
generalã. Calculii sunt, de regulã, pigmentari, iar
prezenþa lor se coreleazã cu hemoliza ºi creºterea
excreþiei de pigmenþi biliari. Hemoragia digestivã la
pacientul cirotic se poate datora varicelor esofa-
giene/gastrice/rectale, gastropatiei/colopatiei portal-
hipertensive (vezi capitolul Sindromul de hipertensiune
portalã) sau ulcerului gastric/duodenal. Ulcerul peptic
832
este întâlnit cu o prevalenþã de 24% în cursul vieþii la
pacienþii cu cirozã hepaticã5 comparativ cu aproximativ
10% în populaþia generalã.
O suitã de manifestãri hematologice pot fi întâlnite
la pacienþii cu cirozã hepaticã. Manifestãrile caracte-
ristice sindromului anemic sunt frecvent întâlnite:
astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee la efort. Meca-
nismele prin care apare anemia în ciroza hepaticã sunt:
deficitul de folaþi ºi anemia hemoliticã asociate cu
etiologia etanolicã, hemoragia digestivã (varicealã sau
non-varicealã), splenomegalia cu hipersplenism hema-
tologic sever. Leucopenia ºi trombocitopenia secundare
hipersplenismului, frecvent întâlnite la pacientul cirotic,
sunt importante numai atunci când determinã consecinþe
clinice (purpurã, hemoragii difuze cutaneo-mucoase,
infecþii oportunistice). Tulburãrile de coagulare cum ar fi
coagulopatia intravascularã diseminatã cronicã se pot
asocia cu sângerãri difuze apãrute spontan sau la
traumatisme minore.
Manifestãrile respiratorii întâlnite la pacienþii cu
cirozã hepaticã se pot datora acumulãrii de fluid în
spaþiul pleural (hidrotorax, localizat la nivelul cavitãþii
pleurale drepte în 70% din cazuri) ce determinã dispnee,
de regulã asociatã cu prezenþa ascitei, sau sindromului
hepato-pulmonar asociat cu hipoxemie severã, caracte-
rizat prin dispnee, platipnee, ortodeoxie, hipocratism
digital.
Manifestãrile cardio-vasculare. Pacienþii cu cirozã
hepaticã dezvoltã ateromatozã coronarianã/aorticã în
proporþie redusã (aproximativ 1/4) comparativ cu
populaþia generalã. O proporþie importantã de pacienþi
cu cirozã hepaticã (30-60%) prezintã un status circulator
hiperdinamic caracterizat prin creºterea debitului ºi ratei
cardiace ºi scãderea rezistenþei vasculare periferice ºi
tensiunii arteriale. Aceste manifestãri se datoreazã
vasodilataþiei arteriale splahnice (determinatã de
diminuarea rãspunsului la catecolamine, sinteza
crescutã de oxid nitric) ºi anomaliilor activitãþii sistemului
nervos autonom (inhibiþia sistemului nervos parasim-
patic ca urmare a activitãþii centrale neuromodulatorii a
angiotensinei II, activarea sistemului nervos simpatic).
Reducerea tonusului vascular periferic este respon-
sabilã de anomaliile hemodinamice din circulaþia renalã
în sindromul hepatorenal. Electrocardiografic, intervalul
QT este frecvent alungit.6 Cardiomiopatia ciroticului se
caracterizeazã prin anomalii ale funcþiei contractile
cardiace, îndeosebi în condiþii de stres fiziologic sau
farmacologic.7
Modificãrile renale cele mai frecvent întâlnite în
asociere cu ciroza hepaticã sunt hiperaldosteronismul
secundar (ce determinã retenþia de apã ºi sodiu);
acidoza tubularã renalã (asociatã cu ciroza etanolicã,
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
ciroza biliarã primitivã, boala Wilson); vasoconstricþia
arterialã renalã (asociatã cu dezvoltarea sindromului
hepatorenal); glomeruloscleroza ciroticului ºi nefropatia
cu IgA caracterizate prin fibrozã, respectiv depozite de
IgA la nivel mezangial (mai frecvente în ciroza etanoli-
cã); crioglobulinemia ºi glomerulonefrita membrano-pro-
liferativã (asociate infecþiei cu VHC).
Modificãrile endocrine întâlnite în ciroza hepaticã
sunt hipogonadismul (asociat cu atrofie testicularã,
impotenþã, scãderea libidoului, infertilitate, reducerea
nivelului seric al testosteronului la bãrbaþi ºi sterilitate,
dismenoree, pierderea caracterelor sexuale secundare
la femei) datorat scãderii progesteronului ºi estradiolului
plasmatic; feminizarea (manifestatã prin ginecomastie,
distribuþia specificã a pilozitãþii, eritrozã palmarã,
angioame stelate) datoratã creºterii conversiei steroizilor
androgeni în estrogeni la nivelul þesuturilor periferice;
diabetul (aproximativ 80% dintre cirotici prezintã
intoleranþã la glucozã, deºi numai 20% dezvoltã diabet
zaharat; prevalenþa diabetului este mare în ciroza
alcoolicã ºi ciroza cu VHC); hipoglicemia este observatã
la pacienþii cu cirozã hepaticã ºi insuficienþã hepatoce-
lularã severã dar poate fi întâlnitã ºi în asociere cu
infecþii bacteriene, consumul excesiv de alcool ºi carci-
nomul hepatocelular.
Manifestãrile musculo-scheletale constau în
diminuarea masei musculare (ca parte a procesului de
denutriþie asociat cu afecþiunile cronice hepatice);
crampe musculare (prin diselectrolitemie: hipopotase-
mie, hipomagneziemie apãrute prin tratament diuretic
intempestiv al ascitei ºi edemelor); osteodistrofia
hepaticã (caracterizatã prin dureri osoase, fracturi non-
traumatice vertebrale/periferice datorate osteopeniei
prin malabsorbþia vitaminei D; este întâlnitã în afecþiunile
colestatice primitive intrahepatice – ciroza biliarã
primitivã ºi colangita sclerozantã primitivã, formele
colestatice ale cirozei hepatice ºi stadiile finale ale
cirozei hepatice, indiferent de etiologie); osteo-artropatia
hipertroficã, caracterizatã prin sinovitã, hipocratism
digital ºi periostitã ºi se datoreazã eliberãrii de PDGF
(plateled derived growth factor;8 dehiscenþa muºchilor
drepþi abdominali ºi hernia ombilicalã (întâlnite
îndeosebi la pacienþii cu ascitã).
Tulburãrile somnului, necorelate cu prezenþa
encefalopatiei hepatice, sunt frecvent descrise la
pacienþii cu cirozã hepaticã: insomnie, tendinþa de a fi
activi în cursul serii/noaptea, somnolenþã diurnã
(inversarea bioritmului circadian veghe-somn).
32
3.2. Teste de laborator
Testele de laborator ce permit diagnosticul de cirozã
hepaticã pot fi clasificate în urmãtoarele grupe (vezi
capitolul Teste funcþionale hepatice):
• teste care reflectã injuria hepatocelularã:
aminotransferaze (AST, ALT), lactat dehidro-
genaza (LDH) ºi izoenzima LDH5;
• teste care reflectã injuria biliarã ºi colestaza:
bilirubina totalã ºi conjugatã, fosfataza alcalinã
(FALC), gama-glutamiltranferaza (GGT), 5-
nucleotidaza (5-NC);
• teste care reflectã capacitatea de sintezã
hepaticã: albumina, factorii coagulãrii ºi timpul de
protrombinã;
• teste care reflectã inflamaþia mezenchimalã:
electroforeza ºi imun-electroforeza;
• teste care reflectã fibroza: acidul hialuronic ºi
propeptidul colagen III;
• teste specifice destinate diagnosticului etiologic:
teste serologice ºi moleculare pentru virusurile
hepatitice (ciroza post-virusalã); sideremia,
feritina ºi capacitatea totalã de legare a fierului
(hemocromatozã); ceruloplasmina (boala Wilson);
alfa1-antitripsina (ciroza prin deficit de alfa1-
antitripsinã); autoanticorpi anti-nucleari (ANA),
anti-fibrã muscularã netedã (ASMA), anti-sistem
microsomal ficat-rinichi (LKM) (ciroza autoimunã);
autoanticorpi anti-mitocondriali (AMA) (ciroza
biliarã primitivã);8
• teste de screening ºi diagnostic pentru carcinomul
hepatocelular: alfa-fetoproteina, des-γ-carboxi-
protrombina.
3.3. Explorãri imagistice
Ultrasonografia este utilizatã de rutinã în diagnosticul
cirozei hepatice. Ea poate evalua dimensiunile, forma ºi
ecostructura parenchimului hepatic. În cirozã dimen-
siunile ºi forma ficatului sunt, de regulã, modificate prin
hipertrofia lobului stâng (segmentele II, III) ºi caudat
(segmentul I sau lobul lui Spiegel) ºi atrofia lobului drept
(îndeosebi segmentele laterale, VI, VII). Suprafaþa
hepaticã este neregulatã, nodularã (aspect bine vizibil
îndeosebi în prezenþa ascitei). Ecogenitatea paren-
chimului este crescutã ºi neomogenã (probabil datoritã
fibrozei), cu caracter nodular. Ecografia poate detecta
prezenþa steatozei, ascitei ºi a criteriilor de hipertensiune
portalã. Semnele ecografice de hipertensiune portalã
sunt: creºterea diametrului venei porte > 15 mm,
absenþa variaþiilor respiratorii/postprandiale ale calibrului
833
32 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - CIROZA HEPATICÃ
venei porte, prezenþa colateralelor. Colecistul este, de
regulã, destins, hipoton, peretele este îngroºat datoritã
stazei portale, iar litiaza biliarã poate fi prezentã în 20-
30% din cazuri.
O indicaþie majorã a ecografiei în ciroza hepaticã
este detecþia carcinomului hepatocelular. Nodulii de
peste 2 cm diametru sunt detectaþi ecografic cu o bunã
sensibilitate. Ei sunt hipoecogeni, rareori hipereco-
geni.3,9 Prezenþa trombozei venei porte sau a ramurilor
acesteia reprezintã un argument important pentru diag-
nostic. Asocierea dintre prezenþa unui proces focalizat
hepatic ºi valori ale alfa-fetoproteinei de peste 300 ng/ml
poate fi consideratã a avea valoare diagnosticã pentru
carcinomul hepatocelular.
Modificãrile hemodinamice secundare dez-
organizãrii difuze a arhitecturii lobulare ºi vasculare
hepatice pot fi demonstrate la ecografia Doppler. Fluxul
venos port suferã o serie de modificãri în cadrul
hipertensiunii portale: reducerea velocitãþii, inversarea
fluxului (flux hepatofug în vena portã), trombozã
parþialã/completã. Ca urmare a compromiterii vascula-
rizaþiei portale poate fi întâlnitã creºterea compensatorie
a fluxului în artera hepaticã. Aspectul trifazic normal al
undei Doppler în venele hepatice devine aplatizat ºi
monofazic. Pe de altã parte, ecografia Doppler ºi
progresele în cadrul acestei metode (color, power,
utilizarea agenþilor de contrast) au condus la creºterea
ratei de detecþie a nodulilor de carcinom hepatocelular
Tomografia computerizatã (TC) nu este consi-
deratã utilã în diagnosticul cirozei hepatice, cu excepþia
suspiciunii carcinomului hepatocelular. Acurateþea TC
pentru diagnosticul cirozei hepatice este similarã cu cea
a ultrasonografiei ºi inferioarã acesteia în ceea ce
priveºte diagnosticul sindromului de hipertensiune
portalã.3
Arteriografia în diagnosticul cirozei hepatice are
douã indicaþii:
1) studiul vascularizaþiei hepatice anterior unei
intervenþii chirurgicale sau a transplantului hepatic
2) evaluarea extensiei carcinomului hepatocelular.
Endoscopia. Utilizarea endoscopiei digestive în
evaluarea pacientului cirotic este prezentatã în capitolul
“Endoscopia digestivã în cadrul programului de trans-
plant hepatic”.
Rezonanþa magneticã nuclearã (RMN) este o
metodã non-invazivã cu acurateþe remarcabilã pentru
diagnosticul proceselor focalizate intrahepatic, hemosi-
derozei/hemocromatozei, steatozei focale. Utilizarea
unor agenþi de contrast non-toxici, cu mare specificitate
pentru diagnosticul diferenþial între carcinomul hepato-
celular ºi nodulii de regenerare (Resovist) creºte
acurateþea metodei în diagnosticul proceselor focalizate
834
intrahepatic. Angiografia RMN are acurateþe superioarã
ultrasonografiei Doppler în evaluarea vascularizaþiei
intrahepatice, iar colangiografia RMN reprezintã o
metodã de diagnostic non-invazivã excelentã pentru
evaluarea arborelui biliar.
Laparoscopia. Utilizarea electivã a biopsiei hepa-
tice laparoscopice este rareori necesarã. Biopsia
laparoscopicã este indicatã pentru diagnosticul proce-
selor focalizate intrahepatice descoperite întâmplãtor în
cursul intervenþiilor laparoscopice de rutinã ºi atunci
când fragmentul bioptic prelevat percutanat este prea
mic sau neconcludent pentru diagnosticul de cirozã
hepaticã.
3.4. Examenul histopatologic
Examenul histopatologic obþinut prin biopsie hepaticã
reprezintã standardul de aur pentru diagnosticul de
cirozã hepaticã. Efectuarea biopsiei hepatice este
indicatã tuturor pacienþilor cu susupiciunea de cirozã
hepaticã, dacã nu existã contraindicaþii majore (vezi
capitolul Puncþia biopsie hepaticã).
4. APRECIEREA STADIULUI COMPENSAT/DECOMPENSAT
Un diagnostic corect al cirozei hepatice trebuie sã
includã, pe lângã etiologie, ºi stadiul compensat/decom-
pensat al afecþiunii. Ciroza hepaticã se poate dezvolta
silenþios din punct de vedere clinic. Pe mãsurã ce boala
progreseazã, apar douã consecinþe majore, insuficienþa
hepaticã ºi hipertensiunea portalã, responsabile de
principalele complicaþii ale cirozei hepatice (icter,
encefalopatie hepaticã, ascitã, hemoragie digestivã).
Ciroza compensatã este ciroza fãrã complicaþii
datorate insuficienþei hepatice sau hipertensiunii portale.
Ea poate fi clinic latentã (30-40% din cazuri), desco-
peritã cu ocazia unui examen clinic sau biochimic de
rutinã, unei intervenþii chirurgicale sau la necropsie. În
cazul în care pacienþii sunt simptomatici, ei prezintã
alterarea stãrii generale, astenie, inapetenþã, scãdere
ponderalã, sindrom anemic, leucopenie, trombocito-
penie. Pacienþii cu cirozã hepaticã compensatã nece-
sitã, de regulã, confirmarea diagnosticului prin puncþie
biopsie hepaticã.10
Ciroza decompensatã se caracterizeazã prin
prezenþa complicaþiilor, cel mai frecvent ascitã, icter,
encefalopatie hepaticã ºi hemoragie digestivã.
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 32

5. DIAGNOSTIC DIFERENÞIAL posibilitãþile terapeutice ºi starea de nutriþie a paci-

În ciroza compensatã, principala problemã de diagnostic
diferenþial este reprezentatã de afecþiunile non-cirotice
care pot determina alterarea testelor funcþionale
hepatice sau hipertensiune portalã. Hepatitele cronice,
indiferent de etiologie (virale: B, C, D; autoimune;
medicamentoase; boala Wilson; deficitul de alfa1-anti-
tripsinã), pot determina anomalii ale testelor funcþionale
hepatice similare celor întâlnite în ciroza hepaticã.
Uneori, purtãtorii sãnãtoºi de AgHBs nu pot fi diferenþiaþi
de pacienþii cu cirozã hepaticã VHB inactivã pe baza
examenului clinic ºi testelor funcþionale hepatice. Condi-
þiile asociate cu hipertensiune portalã prehepaticã
(tromboza venei porte) sau presinusoidalã (fibroza
hepaticã congenitalã, hiperplazia regenerativã nodularã,
schistosomiaza hepaticã) pot, de asemenea, sã mimeze
ciroza. Biopsia hepaticã este necesarã în toate aceste
cazuri.
În ciroza hepaticã decompensatã, în raport cu
modalitatea de prezentare, se impune diagnosticul
diferenþial cu variate cauze care determinã ascitã, icter,
hemoragie digestivã, encefalopatie.
entului. Ea diferã substanþial între stadiul compensat ºi
decompensat al afecþiunii; astfel, supravieþuirea pacien-
þilor cu cirozã este estimatã la 47% la 10 ani de la
diagnostic în cazul cirozei compensate ºi la numai 16%
la 5 ani în ciroza decompensatã.11 Rata decompensãrii
(apariþia complicaþiilor) este estimatã la 10%/an.12,13
Clasificarea Child-Turcotte-Pugh reprezintã un
sistem scorificat de evaluare a prognosticului pacienþilor
cu cirozã hepaticã fundamentat pe concentraþia
albuminei serice, bilirubinei, prezenþa ºi severitatea
ascitei, prezenþa ºi severitatea encefalopatiei ºi timpul
de protrombinã (Tabelul 2). Istoric, acest sistem (Child-
Turcotte) a fost propus pentru evaluarea prognosticului
pacienþilor destinaþi ºuntului porto-cav.14 Simplitatea,
disponibilitatea, costul redus ºi valoarea predictivã bunã
pe termen scurt (evaluatã prin supravieþuirea la 1 an)
(acurateþe de 80%) fac din scorul Child-Pugh cea mai
rãspânditã modalitate de evaluare a prognosticului
pacienþilor cu cirozã hepaticã, precum ºi de alegere a
terapiei adecvate.16 Astfel, rezecþia tumorilor hepatice la
pacienþii cu cirozã hepaticã este rezervatã stadiului Child
A, ºuntul porto-cav este indicat pacienþilor în stadiul A,
iar transplantul hepatic pacienþilor în stadiile B ºi C.

6. PROGNOSTIC

Prognosticul cirozei hepatice depinde de etiologie,

severitatea leziunilor histologice, prezenþa complicaþiilor,

Tabelul 2 Clasificarea Child-Turcotte-Pugh

Puncte
1 2 3
Bilirubina (mg%) <2 2-3 >3
Albumina (g%) >3,5 2,8-3,5 <2,8
Timpul de protrombinã (alungirea în secunde) 1-4 4-6 >6
sau (>50% 40-50% <40%
normalul) normalul normalul

International Normalized Ratio (INR) <1,7 1,7-2,3 >2,3

Encefalopatia (grad) Absentã Grad 1-2 Grad 3-4
Ascita Absentã În cantitate micã Cel puþin moderatã,
sau controlatã în pofida
de diuretice tratamentului diuretic
Pentru ciroza biliarã primitivã, colangita
sclerozantã primitivã sau alte afecþiuni
colestatice hepatice
Bilirubina (mg/dl) 1-4 4-10 >10
Bilirubina ( mmol/l) 17-68 68-170 >170
Scor numeric Clasa Child-Pugh
5-6 A
7-9 B
10-15 C
Modificat dupã Pugh RNH et al 1973
15

835
32 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - CIROZA HEPATICÃ
7. MANAGEMENT
7.1. Mãsuri generale ºi nutriþionale
Tratamentul cirozei hepatice compensate este focalizat
pe menþinerea/ameliorarea stãrii de nutriþie prin
recomandãri dietetice adecvate ºi evitarea consumului
de alcool.
Dieta recomandatã pacienþilor cu cirozã hepaticã
trebuie sã conþinã un aport adecvat de calorii, proteine,
vitamine ºi minerale pentru a asigura o balanþã azotatã
pozitivã ºi corecþia deficitelor. În 1997, Grupul de
Consens al Societãþii Europene pentru Nutriþie
Parenteralã ºi Enteralã (ESPEN) a stabilit urmãtoarele
recomandãri pentru managementul nutriþional al
pacienþilor cu cirozã hepaticã: la pacienþii cu cirozã
hepaticã compensatã este necesar un aport de 25-30
kcal non-protidice/kg corp plus 1,0-1,2 g proteine/kg
corp; la pacienþii malnutriþi sau cu cirozã hepaticã
decompensatã, se recomandã 35-40 kcal non-proti-
dice/kg corp plus 1,5 g proteine/kg corp.17 În situaþii rare,
la pacienþii cu encefalopatie hepaticã ºi intoleranþã
proteicã severã, poate fi necesarã restricþia tranzitorie
de proteine la 0,5g/kg corp/zi. La aceºti pacienþi, aportul
suplimentar de azot trebuie asigurat prin administrare de
soluþii de aminoacizi.18
O recomandare esenþialã constã în schimbarea
comportamentului alimentar: utilizarea energiei ºi
economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese
reduse cantitativ în timpul zilei ºi o gustare constituitã din
hidrocarbonate complexe seara târziu, astfel încât sã fie
evitate intervalele interdigestive mai mari de 6 ore, iar
aportul proteinelor sã fie uniform distribuit în cursul zilei.
Ruta oralã/enteralã trebuie preferatã ori de câte ori
toleranþa digestivã o permite.19
În ciroza hepaticã decompensatã, o serie de
manipulãri dietetice specifice se adaugã acestor principii
nutriþionale. Ele se adreseazã pacienþilor cu encefa-
lopatie hepaticã ºi retenþie de fluide (ascitã, edeme).
Toleranþa la proteinele din dietã variazã în raport
cu sursa; proteinele din lapte ºi lactate sunt mai bine
tolerate decât proteinele din carne ºi surse mixte, iar
proteinele vegetale sunt mai bine tolerate decât
proteinele animale. Toleranþa crescutã la proteinele
vegetale din dietã reflectã conþinutul crescut de fibre
alimentare ºi efectul acestora asupra colonului (redu-
cerea timpului de tranzit intestinal, scãderea pH-ului
intraluminal, stimularea florei bacteriene fermentative,
creºterea excreþiei fecale de amoniu).20,21 Toleranþa ºi
acceptabilitatea pacienþilor cu cirozã hepaticã ºi ence-
falopatie hepaticã faþã de proteinele vegetale din dietã
este variabilã. În þãrile industrializate, în care consumul
836
de proteine vegetale este limitat, dietele care conþin
peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate,
determinând meteorism, flatulenþã, diaree ºi saþietate. În
general, fiecare pacient trebuie încurajat sã consume
procentul maxim de proteine vegetale pe care îl
tolereazã; deoarece vegetalele au un conþinut intrinsec
ºi modest de sare, dieta conþinând 30-40 g proteine
vegetale pe zi este relativ uºor acceptatã organoleptic.20
Restricþii dietetice cum ar fi evitarea untului, oãlelor,
cafelei, ciocolatei, ciupercilor sau vegetalelor cu pãstãi
(fasole, linte, mazãre etc.) sunt mãsuri nejustificate ºi
lipsite de eficienþã.3,10
Managementul nutriþional al pacienþilor cu retenþie
de fluide (ascitã sau/ºi edeme) cuprinde manipularea
aportului de sodiu ºi apã. Instituirea unei diete în care
aportul de sodiu este inferior pierderilor determinã
eliminarea excesului de fluid. Restricþiile severe de 10-
20 mmol/zi pot controla ascita chiar în cazul pacienþilor
cu eliminare minimã de sodiu. În practicã, restricþiile
uzuale de sodiu sunt cuprinse între 60-80 mEq
(mmol)/zi, îndeosebi atunci când sunt asociate diuretice
care cresc eliminarea de sodiu.22,23 Restricþia aportului
de sodiu la 40 mEq (mmol)/zi poate fi necesarã ca
mãsurã temporarã la pacienþii cu ascitã severã dar nu se
recomandã prelungirea acestui regim deoarece nu este
gustos ºi se asociazã cu reducerea semnificativã a
aportului energetic ºi proteic.22 Restricþia de fluide (sub
400-600 ml/zi) nu este necesarã la majoritatea
pacienþilor cu ascitã dar trebuie consideratã ca mãsurã
temporarã la pacienþii cu hiponatremie severã.22
7.2. Terapia anti-fibroticã
Strategiile terapeutice destinate contarcarãrii progresiei
fibrozei hepatice cuprind:
1) îndepãrtarea stimulilor fibrogenetici,
2) supresia inflamaþiei,
3) inhibiþia celulei stelate,
4) activarea degradãrii matricii extracelulare.24
Stimulii fibrogenetici pot fi îndepãrtaþi/inhibaþi
printr-un management specific: abstinenþa de la alcool în
ciroza alcoolicã, terapia antiviralã în cirozele virale,
administrarea de agenþi chelatori ai cuprului (d-
penicilaminã) în boala Wilson, flebotomia în hemo-
cromatozã, întreruperea terapiei hepatotoxice în injuria
medicamentoasã hepaticã, tratament anti-helmintic în
schistosomiazã.
Inflamaþia hepaticã poate fi contracaratã prin
utilizarea corticosteroizilor în ciroza autoimunã ºi
alcoolicã, terapia antiviralã în cirozele virale, adminis-
trarea de acid ursodeoxicolic (UDCA) în ciroza biliarã
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 32

Tabelul 3 Criteriile de includere pe lista de aºteptare pentru transplant hepatic

Nespecifice
Scorul Child-Pugh > 7 puncte
Istoricul de hemoragie varicealã repetatã, necontrolatã prin terapia specificã, indiferent de scorul Child
Istoricul de peritonitã bacterianã spontanã, indiferent de scorul Child
Specifice
Scorul Child-Pugh > 7 puncte, indiferent de etiologie
Scorul de Risc Mayo asociat cu un risc > 10% de mortalitate la 1 an aplicabil în cazul pacienþilor cu cirozã biliarã
primitivã ºi colangitã sclerozantã primitivã (bilirubinã > 10 mg/dl)
Tumori hepatice maligne: tumori solitare cu diametrul maxim < 5 cm sau cel mult 3 tumori cu diametrul celei mai
mari < 3 cm
Insuficienþa hepaticã fulminantã
Minimum 6 luni de abstinenþã demonstrate ºi confirmate pentru ciroza hepaticã etanolicã
Dupã Lucey MR 199730

primitivã ºi colangita sclerozantã primitivã. Neutralizarea
citokinelor antiinflamatorii poate conduce la diminuarea
necrozei ºi inflamaþiei hepatice (agenþii anti-TNF ,
interleukina 10).25
Inhibiþia activãrii celulei stelate reprezintã o altã
strategie terapeuticã anti-fibroticã. Interferonul ºi ºi
unele remedii tradiþionale asiatice (sho-shaiko-to) îºi
exercitã astfel efectul anti-fibrotic.26 Deoarece stresul
oxidativ reprezintã un important stimul pentru activarea
celulei stelate, fibrogeneza poate fi, de asemenea,
inhibatã prin administrare de antioxidante: vitamina E, A,
C, seleniu. Silimarina poate reduce fibroza hepaticã cu
pânã la 30% prin efectul sãu antixidant, concomitent cu
reducerea injuriei hepatice prin proprietãþile sale cito-
protectoare.27
Secreþia de procolagen necesitã polimerizarea
microtubulilor, proces inhibat de colchicinã.28 Deoarece
acumularea matricii extracelulare reprezintã cauza
fibrozei hepatice, strategiile terapeutice ale viitorului vor
fi focalizate pe stimularea resorbþiei acesteia prin
activarea colagenazelor interstiþiale sau reducerea
activitãþii inhibitorilor naturali ai acestora.
7.3. Tratamentul complicaþiilor
celor întâlnite la pacienþii non-cirotici. Astfel, pacienþii cu
cirozã hepaticã fãrã hemoragie digestivã prezintã o
mortalitate operatorie de 30% ºi o morbiditate adiþionalã
postoperatorie de 30%.29 Mortalitatea se asociazã cu
clasa Child, fiind de 10% în Child A, 31% în Child B ºi
76% în Child C. Un prognostic particular nefavorabil
prezintã pacienþii cu intervenþii biliare, intervenþii chirur-
gicale pentru ulcer sau rezecþii colonice. Intervenþiile
chirurgicale interesând abdomenul superior creazã
dificultãþi tehnice în cazul pacienþilor aflaþi pe lista de
aºteptare pentru transplantul hepatic.
7.5. Transplantul hepatic
Transplantul hepatic reprezintã tratamentul final al cirozei
hepatice în stadii terminale. Criteriile de includere pe lista
de aºteptare sunt prezentate în Tabelul 3.30
Model for End Stage Liver Disease (MELD) repre-
zintã un sistem de scorificare pentru evaluarea
severitãþii afecþiunii hepatice aplicat pacienþilor adulþi
destinaþi transplantului hepatic. El înlocuieºte scorul
Child-Turcotte-Pugh ca index de severitate al afecþiunilor
hepatice. Scorul MELD se calculeazã utilizând o formulã
relativ simplã:

Tratamentul ºi urmãrirea pacienþilor prezentând compli-
caþii ale cirozei hepatice (ascita ºi peritonita bacterianã
spontanã, sindromul hepato-renal, encefalopatia hepa-
ticã, hemoragia varicealã) sunt dezvoltate în capitolele
corespunzãtoare.
7.4. Tratamentul chirurgical
Intervenþiile chirurgicale la pacienþii cu cirozã hepaticã
se asociazã cu o morbiditate ºi o mortalitate superioare
MELD Score = 10 {0,957 Ln(Scr) + 0,378 Ln(Tbil) +
1,12 Ln(INR) + 0,643}
Formula e fundamentatã pe trei variabile obiective
(creatinina sericã, bilirubina sericã ºi INR). Valoarea
maximã a scorului MELD este 40.31 Aplicarea MELD a
fost destinatã respectãrii aºa-numitei “reguli finale” în
transplantul de organe, conform cãreia organul dispo-
nibil trebuie alocat candidatului în cea mai severã
condiþie (sistemul este fundamentat pe caracterul de
urgenþã medicalã ºi nu mai ia în considerare durata de

837
32 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - CIROZA HEPATICÃ

Confirmarea diagnosticului
(anamnezã, examen obiectiv, teste de laborator,
evaluare imagisticã, biopsie hepaticã)

Stabilirea etiologiei

Evaluarea severitãþii
(stadiul compensat/decompensat,
clasificarea Child-Pugh)

Identificarea complicaþiilor

Ascitã Hemoragie Encefalopatie Peritonitã Sindrom Hepatocarcinom

varicealã hepaticã bacterianã hepatorenal

Tratamentul complicaþiilor Includerea pe lista de aºteptare

pentru transplant

Sfat familial

Vaccinare

Screening pentru hepatocarcinom

Screening pentru varicele esofagiene, profilaxia hemoragiei variceale

Fig.1 Evaluarea ºi managementul pacienþilor cu cirozã hepaticã; dupã Petruff CA, et al 199811

838
 Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 32

Tabelul 4 Corespondenþa dintre scorul MELD, statusul UNOS ºi scorul Child-Turcotte-Pugh

Scorul MELD Status UNOS Scorul Child-Turcotte-Pugh (CTP)

<24 3 Scor CTP = 7-9;

Prea devreme pentru transplant
2 4 -2 9 2b Scor CTP = 10;
Afecþiune hepaticã severã, în stadiu terminal;
Pacientul nu necesitã spitalizare
³30 2a Scor CTP =10;
Afecþiune hepaticã severã, în stadiu terminal;
Pacientul necesitã spitalizare în departamentul de terapie intensivã
Notã: Criteriile pentru statusul 1 sunt neschimbate: insuficienþã hepaticã acutã/afecþiune hepaticã
cu o supravieþuire estimatã <7 zile (prioritate maximã pentru transplant)
Dupã Yu AS, et al 2001
34

aºteptare pe lista de transplant). O corespondenþã între Tabelul 5 Recalcularea scorului MELD în raport cu
scorul MELD, sistemul (United Network Organ Sharing - severitatea
UNOS)32 de distribuþie a grefelor în raport cu gradul de Scor Recalculare Date de laborator
urgenþã ºi scorul Child-Turcotte-Pugh este redatã în MELD la fiecare datând de cel mult
Tabelul 4.33 MELD necesitã recalculare cu o anumitã ³ 25 7 zile £ 48 h
periodicitate, dictatã de valoarea scorului (Tabelul 5).34 24-19 30 zile £ 7 zile
Alegerea momentului optim pentru transplant are 18-11 90 zile £ 17 zile
un impact major asupra morbiditãþii ºi mortalitãþii post- £ 10 anual £ 30 zile
transplant. Pacienþii transplantaþi precoce, anterior Dupã Wiesner RH 200135
dezvoltãrii complicaþiilor multisistemice ºi malnutriþiei au
o ratã de supravieþuire postoperatorie excelentã. Din BIBLIOGRAFIE
contrã, pacienþii cu afecþiuni hepatice severe, în stadiu
1. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et al. The morphology
terminal, malnutriþi, asociind complicaþii multiple, au o
of cirrhosis: definition, nomenclature, and classification. Bulletin of the
supravieþuire de numai 20-30% post-transplant ºi World Health Organization 55:521-540, 1977.
necesitã sãptãmâni sau luni de spitalizare ºi terapie 2. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et al. The morphology
intensivã. of cirrhosis. J Clin Pathol 26:217-223, 1973.
3. Erlinger S, Benhamou JP. Cirrhosis: clinical aspects. In:
Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford
Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999,
8. EVALUAREA PACIENTULUI CU CIROZÃ HEPATICÃ
629-641.
4. Conn HO, Atterbury CE. Cirrhosis. In: Schiff L & Schiff ER,
Evaluarea ºi managementul pacienþilor cu cirozã eds. Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott 1987, 725-864.
hepaticã este prezentat în Figura 111. 5. Siringo S, Burroughs AK, Bolondi L, et al. Peptic ulcer and
its course in cirrhosis: an endoscopic and clinical prospective study. J
Hepatol 22:633-640, 1995.
6. Bernardi M, Calandra S, Colantoni A, et al. Q-T interval
9. COMPLICAÞIILE CIROZEI HEPATICE
prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and
aetiology of the disease and possible pathogenic factors. Hepatology
Complicaþiile potenþiale ale cirozei hepatice sunt: 27:28-35, 1998.
• ascita ºi hidrotoraxul hepatic 7. Naschitz JE, Slobodin G, Lewis RJ, et al. Heart diseases
• peritonita bacterianã spontanã affecting the liver and liver diseases affecting the heart. Am Heart J
• hiponatremia ºi sindromul hepato-renal 140:111-116, 2000.
8. L. Gheorghe, S. Iacob, C. Gheorghe, et al. Frequency and
• hemoragia digestivã superioarã
predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis
• encefalopatia hepaticã and primary cholestatic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol
• denutriþia 2004, in press.
• carcinomul hepatocelular. 9. Kondo F. Histological features and clinical course of large
Ele vor fi dezvoltate în capitolele corespunzãtoare. regenerative nodules: evaluation of their precancerous potentiality.
Hepatology 12:592-608, 1990.
10. Sherlock S, Dooley J. Hepatic cirrhosis. In: Sherlock S,
Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford:

839
32 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - CIROZA HEPATICÃ

Blackwell Publishing 2002, 365-380. by the American Society of Transplant Physicians and the American
11. Petruff CA, Chopra S. Cirrhosis and portal hypertension: Association for the Study of the liver Disease. Liver Transpl Surg
an overview. In: Friedman LS, Keeffe EB, eds. Handbook of liver 3:628-637, 1997.
disease. New York: Churchill Livingstone 1998, 125-138. 31. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to
12. Gines P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology
cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 7:122-128, 33:464-469, 473-475, 2001.
1987. 32. United Network for Organ Sharing Web site.
13. D’Amico G, Morabito A, Pagliaro L, et al and The Liver 33. Yu AS, Ahmed A, Keeffe EB. Liver transplantation:
Study Group of “V. Cervello” Hospital. Survival and prognostic evolving patient selection criteria. Can J Gastroentero 15:729-738,
indicators in compensated and decompensated cirrhosis. Dig Dis Sci 2001.
31:468-475, 1986. 34. Wiesner RH. MELD and PELD: application of survival
14. Child III CG and Turcotte JG. Surgery and portal models to liver allocation. Liver Transpl 7:567-80, 2001.
hypertension. In Child III CG, ed. The liver and portal hypertension.
Philadelphia: Saunders 1964, 50.
15. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et al.
Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J
Surg 60:646-649, 1973.
16. Infante-Rivard C, Esnaola S, Villeneuve JP. Clinical and
statistical validity of conventional prognostic factors in predicting short-
term survival among cirrhotics. Hepatology 7:660-664, 1987.
17. Plauth M, Merli M, Kondrup J, et al. ESPEN guidelines for
nutrition in liver disease and transplantation. Clinical Nutrition 16:43-55,
1997.
18. Weber FL Jr, Bagby BS, Licate L, et al. Effects of
branched-chain amino acids on nitrogen metabolism in patients with
cirrhosis. Hepatology 11:942-950, 1990.
19. Verboeket-van de Venne WPHG, Westerterp KR, van
Hoek B, et al. Energy expenditure and substrate metabolism in
patients with cirrhosis of the liver: effect of the pattern of food intake.
Gut 36:110-116, 1995.
20. Lochs H, Plauth M. Liver cirrhosis: rationale and
modalities for nutritional support – the European Society for Parenteral
and Enteral Nutrition Consensus and beyond. Curr Opin Clin Nutr
Metabol Care 2:345-368, 1999.
21. Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, et al. Vegetable
versus animal protein diet in cirrhotic patients with cirrhotic patients
with chronic encephalopathy. A randomized cross-over comparison. J
Internal Med 233:385-392, 1993.
22. Morgan MY, Heaton KW. Nutrition, the liver, and
gallstones. In: Garrow JS, James WPT, Ralph A, eds. Human nutrition
and dietetics. London: Churchill Livingstone 2001, 575-603.
23. Runyon BA. Treatment of patients with cirrhosis and
ascites. Seminars in Liver Disease 17:249-260, 1997.
24. Albanis E, Friedman SL. Hepatic fibrosis: pathogenesis
and principle of therapy. Clinics in Liver Disease 5:315-334, 2001.
25. Wang SC, Tsukamoto H, Rippe RA, et al. Expression of
interleukin-10 by in vitro and in vivo activated hepatic stellate cells. J
Biol Chem 273:302-308, 1998.
26. Geerts A, Rogiers V. Sho-saiko-to: The right blend of
traditional Oriental medicine and liver cell biology. Hepatology
29:282-484, 1999.
27. Pietrangelo A, Borella F, Casalgrandi G, et al. Antioxidant
activity of silybin in vivo during long-termiron overload in rats.
Gastroenterology 109:1941-1949, 1995.
28. Kersenobich D, Vargas F, Garcia-Tsao G, et al. Colchicine
in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 318:1709-1715,
1988.
29. Friedman LS. The risk of surgery in patients with liver
disease. Hepatology 29:1617-1625, 1999.
30. Lucey MR. Minimal criteria for placement of adults on the
liver transplant waiting list: a report of a national conference organized

840