Stem Cell Therapy: A Promising Therapeutic Approach for Multiple Sclerosis

Scleroza multiplă (SM) este o boală inflamatorie a sistemului nervos central care este însoțită de
demielinizarea nervilor, pierderea axonală și dizabilitatea. În prezent, nu este recunoscut niciun
tratament definitiv pentru SM. Terapia cu celule stem pentru SM a prezentat rezultate promițătoare și a
atras atenția ca opțiune terapeutică alternativă. Au fost identificate diverse surse de celule stem, cum ar
fi mezenchimale, embrionare și neuronale. Acest capitol oferă o prezentare generală a progreselor
realizate în înțelegerea noastră a acestor celule stem în două mari categorii: exogene și endogene. Se
discută terapia cu celule stem în SM și literatura substanțială cu privire la potențialul lor terapeutic
pentru SM. Multe dintre datele promițătoare sunt încă în stadiul experimental și sunt necesare studii
clinice suplimentare pentru a evalua riguros siguranța, validitatea și fezabilitatea acestor celule stem
pentru tratamentul SM.

Cuvinte cheie: Celule stem endogene; Celule stem mezenchimale; Scleroză multiplă; Celule stem
pluripotente; Terapia cu celule stem.

Scleroza multiplă (SM) este o boală autoimună care afectează sistemul nervos central (SNC) și duce la
demielinizarea fibrelor neuronale, simptome neurologice severe și invaliditate progresivă (1, 2). Niciunul
dintre medicamentele disponibile în prezent nu este eficient în susținerea regenerării zonelor
demielinizate și prevenirea progresiei bolii (2). Celulele stem, datorită capacității lor de auto-reînnoire și
diferențiere în diferite tipuri de celule, par a fi candidați potriviți pentru strategii terapeutice alternative
pentru SM (3, 4). A fost identificată o mare varietate de celule stem care au potențial terapeutic în bolile
neurodegenerative; acestea includ, dar nu se limitează la, celule stem mezenchimale (MSC), celule stem
embrionare (ESC) și celule stem neuronale (NSC) (3-5). Acest capitol oferă o prezentare generală a
celulelor stem și a potențialului lor terapeutic pentru SM.

CELULE STEM MEZENCHIMALE din Măduva Osoasă

Celulele stem mezenchimale ale măduvei osoase (BMSC) sunt celule stem multipotente care sunt
derivate din măduva osoasă și au capacități de diferențiere condrogenice, osteogene și adipogene. De
asemenea, se pot diferenția în neuroni și celule gliale (6, 7). Caracteristicile antiinflamatorii,
imunogenitatea scăzută și multipotența BMSC le fac ca o sursă celulară de dorit în medicina
regenerativă (6, 7). Spre deosebire de alte surse de celule stem, preocupările etice sau activitatea
tumorigenă nu reprezintă o problemă cu BMSC. Pot fi cultivate și propagate cu ușurință in vitro, iar
transplantul autolog poate fi realizat fără respingere (8, 9). BMSC prezintă abilitate de migrare și aderare
în părțile deteriorate ale SNC. Transplantarea acestei populații de celule în țesuturile neuronale
deteriorate duce la îmbunătățirea funcțională prin formarea de glia și neuroni care este identificabilă la
nivel molecular și celular (10-12). Mai mult, BMSC au capacitatea de a secreta mulți factori autocrini și /
sau paracrini care previn apoptoza și mediază neurogeneza și angiogeneza (13, 14). Acești factori
neurotrofici și neuroprotectori cresc viabilitatea și proliferarea celulelor neurogliale și promovează
repararea și recuperarea (15, 16). Mai multe studii au confirmat capacitatea BMSC de a îmbunătăți
remielinizarea în urma encefalomielitei autoimune experimentale (EAE) (17, 18). Aceste rezultate
sugerează că BMSC sunt surse promițătoare de celule pentru recuperarea funcțională la pacienții cu SM.
Transplantul automat de BMSC la pacienți duce la recuperare semnificativă și limitează dizabilitatea (19,
Transplantul de BMSC diferențiate are ca rezultat o greutate mai bună a celulelor gliale decât BMSC
nediferențiate. Transplantul de progenitori neurogliali derivați din BMSC îmbunătățește viteza de
maturare și funcționalitate a celulelor (21, 22). Deși mecanismele care controlează diferențierea
neuroglială a BMSC nu sunt clar înțelese, ele pot fi diferențiate în fenotipuri neurogliale utilizând factori
de creștere, acid retinoic și citokine (23, 24). Recuperarea zonelor demielinizate și promovarea
remielinizării în urma transplantului de progenitori gliali derivate din BMSC în modele de animale
animale au fost documentate (25, 26). În modelele animale experimentale, BMSC-urile s-au dovedit a
reduce atacul imunitar la foile de mielină prin suprimarea proliferării limfocitelor T (27, 28), diminuând
inflamația și demielinizarea, inducândoligodendrogenesis (12) și îmbunătățirea remielinizării (29) și
regenerării țesuturilor (10). Studiile clinice sugerează că BMSC au potențialul de a reduce infiltrarea, de a
reduce zonele demielinizate și de a îmbunătăți formarea axonală și recuperarea funcțională (30).0).

CELULE STEM HEMATOPOIETICE

Celulele stem hematopoietice sunt izolate din măduva osoasă și dau naștere la celule precursoare
hematopoietice și limfopoietice, și celule de linie limfoide la mieloide. S-a demonstrat că strategiile de
terapie celulară bazate pe greutatea celulelor stem hematopoietice duc la regenerarea neurologică și
repopularea sistemului imunitar (31-35). La modelele animale, au fost raportate efecte pozitive similare;
cu toate acestea, există și rezultate controversate (36, 37). Graficarea celulelor stem hematopoietice
determină îmbunătățiri clinice la pacienții cu SM (38, 39), iar transplantul automat de celule stem
hematopoietice prezintă rezultate pozitive în gestionarea SM progresivă (40, 41). Unele analize
sistematice arată că terapia cu celule stem hematopoietice la pacienții cu SM progresivă duce la
recuperarea funcției neurologice și previne mortalitatea pacienților (42-45).

CORDON UMBILICAL MSCS

Mai multe studii au arătat potențialul terapeutic al celulelor stem mezenchimale derivate din cordonul
ombilical uman (hUC-MSC) la pacienții cu SM. hUC-MSC sunt surse candidate promițătoare de MSC care
pot fi colectate fără durere. Au o capacitate de auto-reînnoire mai rapidă în comparație cu alte CSM [46]
și se diferențiază într-o varietate de tipuri de celule, cum ar fi osul, cartilajul, adiposul, mușchiul,
cardiomiocitul, neuronul, astrocitul și oligodendrocitul (47). Există dovezi convingătoare că hUC-MSC, în
comparație cu BM-MSC, au capacități mai mari de proliferare și diferențiere și o toleranță imunitară mai
puternică datorită expresiei mai mici a antigenului leucocitar uman (HLA-1) (48, 49). hUC-MSC pot
îmbunătăți manifestările clinice în modelul animal al EAE. Șoarecii EAE tratați cu hUC-MSC au arătat
recuperarea pe termen lung (50 de zile) a funcțiilor comportamentale și îmbunătățirea caracteristicilor
histopatologice, inclusiv suprimarea infiltrațiilor perivasculară a celulelor imune și reducerea
demielinizării în măduva spinării (50). Primul raport despre tratamentul cu succes al unui pacient cu SM
cu hUC-MSC a fost publicat în 2009 (51). După transplantul de hUC-MSC la un pacient cu MS progresivă
refractară, evoluția bolii a fost stabilizată cu semne de îmbunătățire a funcției senzoriale și a forței
musculare, iar pacientul ar putea chiar să se clatine împreună cu ajutorul familiei (51). În experimentele
clinice ulterioare, pe parcursul unei perioade de observație de 1 an, nu s-au găsit efecte adverse
semnificative în grupurile tratate cu hUCMSC, indicând un profil de siguranță mai bun al acestor celule
stem (52). Administrarea hUC-MSC a arătat apariția mai mică a recidivelor și scoruri EDSS (Expanded
Disability Status Scale) la pacienții cu SM. Evaluarea citokinelor inflamatorii a demonstrat o trecere de la
imunitatea Th1 la Th2 la pacienții tratați. O creștere a HGF a fost, de asemenea, observată în grupul
tratat cu hUC-MSC, care ar fi putut juca un rol în îmbunătățirea SM. HGF este o citokină multifuncțională
care este importantă pentru regenerarea țesuturilor, cu capacitatea sa de a stimula mitogeneza,
motilitatea celulară și invazia matricei (52). Potrivit unui raport de caz, un pacient cu SM de 25 de ani, pe
parcursul perioadei de tratament de 4 ani (2008-2012) cu BM și UC-MSC, a fost complet lipsit de
activitate clinică și radiologică a bolii. De asemenea, pacientul a avut o recuperare bună după recăderea
severă și a putut merge fără ajutor. Nu au fost observate leziuni noi la RMN efectuate la sfârșitul
perioadei de tratament și multe leziuni s-au rezolvat (53).

MSCS JELLY HUMAN WHARTON

Jeleul Wharton este un țesut conjunctiv mucoid care înconjoară vasele ombilicale. Celulele stem
mezenchimale derivate din jeleu de la Human Wharton (hWJ-MSC) sunt o alternativă valoroasă la
celulele stem derivate din BM (54). Se pot diferenția în mai multe tipuri de celule, inclusiv grăsime, os,
cartilaj și celule neuronale (29, 55-58). Într-un model experimental de EAE, transplantul de celule
progenitoare oligodendrocitare derivate din hWJ-MSCs în ventriculii creierului șoarecilor a redus
semnele clinice ale EAE și a crescut semnificativ remielinizarea (59). Într-un alt studiu asupra modelului
EAE de șobolan, hWJ-MSC a suprimat proliferarea celulelor T activate cu mecanisme de contact și
dependente de paracrine. Indoleamina 2,3-dioxigenaza 1 a fost prezentată ca molecula efectoare
majoră responsabilă de suprimarea celulelor T (60).

MSCS DERIVAT DE ADIPOS

Țesutul adipos este o sursă abundentă și accesibilă de CSM care poate fi obținută cu ușurință în cantități
suficiente cu o procedură invazivă minimă. Aceste celule stem mezenchimale adiposederate (AdMSC)
sunt multipotente și se diferențiază în linii condrocite, miocite, neuronale și osteoblaste (61, 62) și sunt
eficiente în tratamentul bolilor imune, inclusiv GVHD, MS și boala reumatică (63 Diferențierea și
potențele imunomodulatoare ale AdMSC sunt echivalente cu cele ale BMSC. În timp ce hAdMSC derivat
de la donatori vârstnici și tineri a prezentat modele similare de marcare a proliferării, diferențierii și
senescenței, BMSC-urile de la vârstnici au prezentat o proliferare redusă, diferențierea scăzută și
senescența crescută (64). A fost demonstrat potențialul terapeutic al AdMSC-urilor într-un model de
șoareci de zdrobire a sciaticului nervului periferic [65]. Eficacitatea terapeutică a AdMSC-urilor izolate de
la persoanele slabe și obeze a indicat faptul că obezitatea reduce efectele antiinflamatorii ale AdMSC-
urilor umane astfel încât acestea să nu fie o sursă celulară adecvată pentru tratamentul bolilor
autoimune (66). AdMSC sunt o sursă valoroasă de MSC pentru adulți cu capacitate de diferențiere
neuronală și sunt un remediu util pentru tratarea bolilor neurodegenerative (67).

Studii recente sugerează că AdMSC au un efect benefic semnificativ asupra modelului EAE cronic, atât în
faza preclinică a bolii, cât și după ce boala a intrat într-un curs clinic ireversibil (68). În leziunile EAE,
ameliorarea scorurilor clinice a fost însoțită de o reducere puternică a inflamației măduvei spinării,
precum și demielinizare și leziuni axonale. Administrarea AdMSCs în EAE cronică induce o schimbare a
citokinei de tip Th2 în celulele T. Pătrunderea AdMSC-urilor în zonele demielinizate este însoțită de un
număr crescut de progenitori endogeni ai oligodendrocitelor (69). Studii suplimentare au arătat că
AdMSC-urile murine (mASC) suprimă proliferarea celulelor T prin activități inductibile de oxid nitric
sintază (iNOS) și ciclooxigenază (COX-2). MASC-urile au împiedicat, de asemenea, maturizarea indusă de
lipopolizaharidă (LPS) a celulelor dendritice (DC) (70). Eficacitatea transplantului de AdMSC intravenos în
remielinizare, în modelul cuprizonei de șoarece de SM, poate fi îmbunătățită semnificativ prin
administrarea de 17β-estradiol (E2) (71). AdMSC-urile pot regla în sus citokinele imunomodulatoare,
cum ar fi TGF-β, și pot regla în jos citokinele inflamatorii, cum ar fi IFN-γ, și factori de transcripție, cum ar
fi t-bet (72). Creierul și ganglionii limfatici ai șobolanilor EAE tratați cu AdMSC arată o expresie
semnificativă a genei G (HLA-G) a antigenului leucocitar uman. Efectele imunomodulatoare ale AdMSC-
urilor pot fi legate de secreția lor de HLA-G (73). Ingineria AdMSC-urilor ca purtători pentru livrarea IFN-
β sau secretori ai IL-10 a arătat efecte benefice în modelele experimentale de SM (74, 75).

CELULE STEM NEURALE

NSCs sunt celule stem unipotente care se găsesc în zona subventriculară (SVZ) a ventriculului lateral.
Această parte a SNC este utilizată în mod obișnuit pentru izolarea NSC (76, 77). Unipotența și
proprietățile migratoare ale NSC ajută la repopularea celulelor neuronale în SNC după inflamație (4, 78).
Potențialul NSC de a se diferenția în celule neurogliale și oligodendrocite sugerează aplicarea lor ca
metodă benefică pentru tratamentul SM (79-84). NSC-urile pot fi, de asemenea, derivate din măduva
osoasă, iar aceste celule prezintă, de asemenea, capacitatea de diferențiere neuroglială (81, 82).

CELULE STEM ENDOMETRICE

Endometrul uman conține un număr mic de celule stem endometriale

(hEnSC) care pot fi considerate o sursă de MSC pentru aplicații de inginerie a țesuturilor bazate pe
celule pentru a repara osul, celulele neuronale, osteoblastele, cartilajul și mușchii (85). Este bine înțeles
că celulele stem endometriale (EnSC) sunt responsabile pentru remarcabila capacitate regenerativă a
endometrului (86). hEnSC se pot diferenția în neuroni colinergici și dopaminergici de înaltă eficiență cu
formarea confirmată de neuroni funcționali (87). EnScs atenuează neuroinflamarea prin afectarea
celulelor CD17 Th17 și Th1 (88). hEnSC poate fi diferențiat în celule Schwann (SC) atât în culturile 2D, cât
și în cele 3D. Aceste celule diferențiate din gelul de fibrină ar putea prezenta noi oportunități pentru
abordările de inginerie a țesuturilor și tratamentul ulterior al tulburărilor neurodegenerative (89).

hEnSCs se pot diferenția în progenitori oligodendrocitari cu morfologie caracteristică a celulelor

precursoare oligodendrogliale (OPC) și markeri exprimați, cum ar fi PDGFRα, Sox10, A2B5, Olig2 și O4
(90). hEnSCs reduse perivascular scoruri infiltrate și EAE și îmbunătățirea aspectului general al țesutului
(91) la șoareci experimentali. Administrarea intravenoasă sau intratecală de hEnSC la patru pacienți a
prezentat un profil de siguranță bun. După 1 an de urmărire, pacienții nu au prezentat reacții
imunologice sau efecte adverse asociate tratamentului; pe baza evaluării radiologice și funcționale
raportate de radiologi, nu s-a observat progresia bolii (92).

CELULELE STEM EMBRIONARE

ESC sunt derivate din masa celulară internă a embrionilor în stadiul de blastocist. ESC sunt celule
totipotente care se pot diferenția în toate țesuturile și tipurile de celule, inclusiv precursorii
hematopoietici, mușchii inimii și scheletului și celulele neuronale. Celulele ES pot fi considerate ca o
sursă valoroasă de celule pentru derivarea precursorilor gliali care pot interacționa cu neuronii gazdă și
mieliniza eficient axonii din creier și măduva spinării și, de asemenea, promovează îmbunătățirea
funcției motorii (93, 94). Celulele stem embrionare umane (hESC) s-au dovedit o sursă promițătoare
pentru generarea și înlocuirea oligodendrocitelor mature (95). În consecință, oligodendrocitele derivate
din hESC pot juca un rol de susținere în repararea leziunilor SNC (96). Celulele progenitoare
oligodendrogliale derivate de hESC (hESC-OPs) transplantate intracerebroventriculare au ameliorat
simptomele clinice și au favorizat recuperarea după paralizia EA E. Șoarecii EAE care au primit hESC-OP
au indus celule T-reglatoare Foxp3-pozitive și au produs o nouă populație de celule TREM2-pozitive care
are proprietăți antiinflamatorii și de regenerare a țesuturilor (97). De asemenea, celulele precursoare
neuronale derivate din hESC transplantate în ventriculii creierului au redus semnificativ semnele clinice
ale șoarecilor EAE. Precursorii neuronali transplantati au migrat in substanta alba gazda; cu toate
acestea, diferențierea în oligodendrocite mature și remielinizarea au fost nesemnificative (3). În modelul
EAE al SM, efectul terapeutic al hES-MSC, inclusiv reducerea simptomelor clinice și prevenirea
demielinizării neuronale, a fost semnificativ mai mare decât BM-MSC (98). Transplantul de ESC în
măduva spinării a șobolanilor adulți a avut capacitatea de a supraviețui, migra și diferenția în celule
mature producătoare de mielină în zonele de demielinizare (99). Rapoartele clinice privind transplantul
de hESC la pacienții cu SM și boala Lyme au arătat o îmbunătățire remarcabilă a abilităților lor
funcționale, a rezistenței generale, a abilităților cognitive și a forței musculare (100).

CELULE STEM PLURIPOTENTE INDUSE

Celulele stem pluripotente induse (iPSC) sunt generate prin reprogramarea fibroblastelor de șoarece în
ESC care supraexprimă patru gene: Sox2, Oct3 / 4, Klf4 și c-Myc (101, 102). iPSC prezintă fenotip similar
al ESC și proliferează și se diferențiază în toate tipurile de celule ale corpului, precum și formarea de
teratoame (103, 104). Activitatea de remielinizare a iPSC-urilor a fost evaluată la modelele EAE de
șoarece. Formarea celulelor oligoprogenitoare și a oligodendrocitului mielinizant confirmă efectele
terapeutice ale terapiei celulare bazate pe iPSC. De asemenea, iPSC-urile au efecte neuroprotectoare
prin secreția factorilor de creștere, cum ar fi LIF, care amplifică viabilitatea celulelor stem endigene ale
oligoprogenitorilor și remielinizarea (105, 106). Celulele iPS pot oferi terapia cu celule stem alogene și
autologe și pot promite un tratament specific.

SPERMATOGONIA CELULE STEM

Celulele stem spermatogonice (SSC) sunt derivate din tubulii seminiferi din testicule, iar studiile in vitro
arată pluripotența acestor celule (22, 107-109). Se diferențiază în celule asemănătoare ES, cu un fenotip
și o capacitate de diferențiere similare (110-112). Ele pot fi considerate o sursă celulară alternativă la
ESC fără limitare etică și problemă imunologică asociată cu ESC. Diferențierea neuronală și glială a
celulelor asemănătoare ES derivate din testicule au fost raportate de mai multe grupuri. Eficiența
diferențierii neuronale a fost confirmată folosind potențialele de acțiune înregistrate de examinări
electrofiziologice Patch-clamp și a fost raportate capacitatea SSC de a forma neuroni funcționali și
oligodendrocite. Rezultatele noastre au arătat recuperare funcționale și remielinizare semnificativă,
după transplantul de celule oligoprogenitoare derivate din SSC de știu, într-un model animal de
demielinizare (22). Ar trebui făcute investiții suplimentare pentru a confirma rezultatul recuperării
acestor noi surse de celule pluripotente la animale modele de MS.

Reactivarea nișelor de celule stem endogene în SM

În afară de sursele exogene de celule stem descrise mai sus, populația de celule stem endogene
deschide o nouă perspectivă pentru tratamentul SM (113). Studiile efectuate pe probe de țesuturi
cerebrale ale pacienților și modele animale de SM arată că la nivelul SNC adult există activități de
regenerare endogenă; cu toate acestea, eficacitatea reparării este scăzută și tinde să scadă în timpul
progresiei bolii (114, 115). Oligodendrocitele mature sunt extrem de degenerative datorită insultei
primare sau secundare stresului oxidativ și excitotoxic; astfel, ei nu participă la activitățile de reparare a
mielinei (116). Cu toate acestea, OPC-urile rezidente (117) sau celulele stem neuronale adulte (aNSCs)
(118-120) devin activate și sunt recrutate în locurile de leziune pentru a efectua remielinizarea și
restabili funcționalitatea axonală. Există dovezi că OPC-urile produc marea majoritate a
oligodendrocitelor remielinizante (121), care pot proveni și din celulele stem și precursoare ale SVZ
adulte (122). Ca răspuns la vătămare sau demielinizare, OPC-urile din zona înconjurătoare se transformă
dintr-o stare de repaus într-un fenotip regenerativ (123). Vătămarea SNC activează tipurile de celule
microglia și astrocite și perturbă homeostazia țesutului, rezultând activarea OPC [124]. Aceste două
tipuri de celule sunt principalii factori care induc proliferarea și migrarea OPC-urilor la locul leziunii în
insultele demielinizante (124, 125). În timpul fazei de regenerare a demielinizării, s-a demonstrat că unii
factori contribuie la reglarea diferențierii OPC în oligodendrocite mielinizante (126). Mai multe studii au
furnizat dovezi pentru efectele inhibitoare ale unor factori precum semaforina 3A (127), receptorul
Nogo (128), LINGO-1 (129, 130) și calea de semnalizare wnt (131) asupra diferențierii OPC în timpul
dezvoltării și remielinizării. Remielinizarea poate apărea în condiții de demielinizare, dar este foarte
limitată. Eșecul remielinizării se datorează impactului a numeroase mecanisme inhibitoare (132, 133).
Pentru a îmbunătăți recuperarea funcțională, abordările terapeutice ar trebui dezvoltate fie prin
potențarea populațiilor de celule stem endogene, fie prin furnizarea unei surse exogene de celule
mediator-reparatoare pentru SNC rănit. În această secțiune, descriem studii recente legate de celulele
stem endogene ale sistemului nervos central și periferic și potențiala lor aplicare terapeutică pentru
tratamentul SM.

Piscine de celule stem neuronale ale SNC

În creierul mamiferului adult, NSC-urile sunt situate în SVZ a ventriculilor laterali, zona subgranulară
hipocampală (SGZ) și canalul central (CC) al măduvei spinării unde se divid și dau naștere la noi neuroni
într-un proces numit neurogeneză adultă ( 4, 134, 135). Alte regiuni germinale au fost identificate în al
treilea ventricul, hipotalamus, stratul subpial al cerebelului și meningele (136, 137). S-au dovedit că NSC-
urile situate în micro-medii foarte specifice, numite nișă, și structura lor celulară constau dintr-o
varietate de celule, inclusiv NSC și descendenții lor imaturi, însoțite de celule endoteliale, astrogliale și
ependimale (138, 139). Ei primesc semnale structurale și trofice de la contactul celulă-celulă și celulă-
extracelulară (ECM). Această comunicare oferă informații spațiale și temporale critice, care la rândul lor
permit celulelor stem să acționeze ca răspuns atât la stimuli fiziologici cât și patologici (138, 140).
SVZ AL VENTRICULELOR LATERALE

SVZ este cea mai mare nișă neurogenă din SNC adult care este capabilă să susțină neurogeneza pe tot
parcursul vieții (141). SVZ adult prezintă un grad ridicat de organizare cu celule stem și alte tipuri de
celule, care este o caracteristică importantă a regiunii neurogene a SVZ (142). SVZ este compus din tipuri
de celule eterogene, incluzând celule ependimale nedivizibile (E1) cu o suprafață apicală mare și cili lungi
multipli (143), celule tip B (B1) asemănătoare astrocitelor (divizare lentă) care dau naștere celulelor de
tip C (rapide divizând), care la rândul lor se diferențiază în neuroblaste (tip A) și migrează către bulb
olfactiv și oferă noi interneuroni (144, 145). Vederea în față a ventriculului lateral a dezvăluit că cilul
apical al uneia sau mai multor celule B1 a fost înconjurat de celule E1 într-o arhitectură cu rotițe
izbitoare, specifică zonei neurogene (142). Celulele B1 contactează ventriculul prin ciliul apical și vasele
de sânge la procesele bazale. Acestea sunt în repaus și proliferează încet în stare normală, dar pot fi
activate în diferite patologii (146). Cercetări intense din ultimele decenii privind modelele animale de SM
și probele de țesuturi ale pacienților cu MS au arătat că nișa adultă SVZ este reactivată ca răspuns la
diferite tipuri de insulte proximale prin producerea de noi progenitori care migrează spre locul leziunii și
se diferențiază în oligodendrocite (118). , 147-149). În plus, s-a raportat că celulele de tip B (150), tipul C
(147) și tipul A (151) au fost toate indicate ca surse de oligodendrocite nou generate în condiții
fiziologice și patologice. Mai mult, am descoperit recent că organizarea și structura rotorului ventricular
sunt modificate și celulele E1 sunt reactivate ca răspuns la demielinizarea inflamatorie (152). Cu toate
acestea, recrutarea progenitorului SVZ în locul leziunii în starea de demielinizare a fost relativ slabă și
potențialul lor de diferențiere la oligodendrocit este limitat din cauza unor factori inhibitori în mediile
mature în timpul SM.

SGZ AL HIPPOCAMPUSULUI

A doua regiune majoră care susține neurogeneza în creierul adulților de-a lungul vieții este SGZ-ul
hipocampului, care este situat la marginea stratului de celule granulare (GCL) și hilul girusului dentat
(DG) (153). Neurogeneza la hipocampul adult apare pe tot parcursul vieții și contribuie în principal la
procesele implicate în învățare și memorie; cu toate acestea, funcția finală a neurogenezei în DG rămâne
de clarificat (154). Celulele asemănătoare gliei radiale (RGL) din DG reprezintă o populație în repaus care
poate fi provocată pentru a genera precursorii proliferativi identificați ca progenitori intermediari, și
anume, celulele IPC1 și IPC2 (155). Aceste celule produc noi neuroni granulari imaturi (celule de tip 3),
care migrează în GCL intern și se diferențiază în celule granulare ale DG (153). Își extind dendritele și
axonii către regiunea CA3 și devin integrați funcțional în circuitele gazdă (119). Insuficiența cognitivă și
disfuncția memoriei afectează mai mult de 60% dintre pacienții cu SM (156). S-a raportat că disfuncția
cognitivă este corelată cu demielinizarea hipocampală (157). Deși mecanismele moleculare care
controlează proliferarea și diferențierea NSC hipocampală în fiziologie și condiții patologice sunt
necunoscute, descoperirile recente arată că demielinizarea inflamatorie acută în modelul animal al SM
ar putea provoca nișa de celule stem hipocampale și ar spori proliferarea NPC-urilor în SGZ (158). Astfel,
factorii inflamatori precum citokinele și chemokinele pot afecta capacitatea proliferativă a NSC și pot
altera neurogeneza în SGZ (159). Huehnchen și colab. (2011) au raportat că proliferarea NPC în DG
crește nu numai în faza acută, ci și în faza cronică a bolii (160). Mai mult, s-a constatat că nișa neurogenă
a hipocampului a fost reactivată în modele animale de SM (161).

CANALUL CENTRAL AL CORDULUI SPINAL

Măduva spinării este partea caudală a SNC care este formată din 33 de segmente nervoase, de la
secțiunile cervicale la cele coccigiene. Există un canal central în centrul măduvei spinării care conține
lichidul cefalorahidian (LCR) (134). Stratul ependimal al măduvei spinării are un rol important în
dezvoltarea embrionară și este bine cunoscut pentru funcția sa de nișă neuroprogenitoare (162). La
sfârșitul anilor 1990, au fost descoperite celule stem multipotente în măduva spinării la mamifere
adulte. NSC izolat din canalul central al șobolanului și șoarecelui poate produce neurosfere care sunt
capabile să se reînnoiască, să prolifereze și să se diferențieze în cele trei tipuri majore de celule SNC
(163). Mai mult, s-a arătat că NSC se află la canalul central și este capabil să se autoînnoiască și să
genereze oligodendrocite mature în timpul leziunii (164). Celulele stem adulte ale canalului central sunt
în repaus în condiții fiziologice; cu toate acestea, s-a observat o oarecare proliferare la vârful dorsal și
ventral al CC care intră în contact cu lumenul sau poziția subependimală (135, 164). Celulele ependimale
dorsale prezintă morfologie glială radială și exprimă GFAP, nestin, CD15 și / sau proteină de legare a
lipidelor cerebrale (BLBP) (165). În prezent s-a arătat că celulele ependimale atât în punctul dorsal, cât și
în cel ventral al canalului central sunt capabile să genereze descendenți de destine multiple în condiții
fiziologice și patologice (166). Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a dezlega pe deplin
proprietățile neurogene și / sau potențialul canalului central în SM.

ALTE ZONE GERMINALE ALE SNC

Dincolo de nișele clasice NSC menționate mai sus, au fost identificate alte nișe germinale. Aceste regiuni
germinale includ hipotalamusul, al treilea ventricul, meningele și stratul subpial al cerebelului (167).
Parenchimul cortexului cerebral și al măduvei spinării este alcătuit în principal din precursori ai
neurogliei restricționate, iar aceste nișe sunt denumite regiuni nongerminale ale SNC (168). Aceste nișe
neurogene sunt compuse dintr-o populație eterogenă de NSC care este capabilă să se reînnoiască și să
dea naștere majorității precursorilor neuronali și gliali (4). Mai multe studii au arătat că a treia zonă
neurogenă a ventriculului și hipotalamusului conține celule multipotente care pot da naștere la neuroni,
oligodendrocite și astrocite in vitro și in vivo (169–171). Xu și alții au raportat că celulele al treilea strat
ventricular ependimal au fost capabile să migreze în regiunile parenchimale hipotalamice și să se
diferențieze în neuroni funcționali ca răspuns la leziuni (172). Studiul nostru anterior a arătat, de
asemenea, că celulele progenitoare din mediul al treilea ventricul pot fi reactivate prin demielinizare
locală în chiasma optică (128, 171). De asemenea, celulele nestin și DCX-pozitive au fost găsite în
meningele creierului și ale măduvei spinării (138, 173). Am concluzionat că există surse larg răspândite
de celule stem în SNC care pot fi activate în diferite situații patologice, în special în SM.

Celulele stem endogene periferice și rolul lor în SM

CELULE SCHWANN

În sistemul nervos periferic (SNP), a fost identificată o sursă diferită de celule care poate fi utilizată
pentru tratamentul bolilor SNC, cum ar fi SM. SC au fost intens studiate în repararea SNC și s-a dovedit
că susțin și mielinizează axonii regeneranți (174). Mai multe studii care au transplantat SC nou-născuți
sau adulți în diferite modele animale de demielinizare a SNC au arătat că SC remielinizează în mod
eficient axonii SNC (175). Mielina formată dintr-un SC altoit a fost stabilă timp de până la 5 luni după
grefă și a condus îmbunătățit axonii demielinizați (176, 177). Efectul neuroregenerativ al SC a fost
raportat, de asemenea, în modelele de traume spinale care au evidențiat capacitatea acestor celule de a
regenera axonii în zona lezată (178). Cu toate acestea, limitarea importantă privind utilizarea SC ca
abordare terapeutică pentru promovarea remielinizării în SM este incapacitatea lor de a migra eficient
atunci când este altoit în SNC rănit (179). Modificarea proprietăților intrinseci ale SC, cum ar fi creșterea
expresiei neurotrofinelor (de exemplu, BDNF și NT3), promovează migrația SC și potențialele
mielinizante (180, 181). De asemenea, mielinizarea mediată de SC și regenerarea axonală au crescut
atunci când mediul SC a fost modificat (182).

CELULE DE ÎNCĂLZIRE OLFACTORIE

Celulele olfactive de acoperire (OEC) sunt foarte asemănătoare cu SC și aparțin sistemului olfactiv
periferic care acoperă axonul primului nerv cranian, dar nu îl mielinizează (183). Recent, s-a arătat că
originea OEC în timpul dezvoltării a fost din celulele neuronale (NCC) (184). Deși OEC nu mielinizează de
obicei axonii primului nerv cranian, vastele studii au arătat că OEC sunt capabili de remielinizare
funcțională extinsă atunci când sunt grefați în leziuni demielinizate (185, 186). Numeroase studii au
propus că OEC migrează mai bine decât SC atunci când se confruntă cu elemente SNC (187, 188). Din
punct de vedere terapeutic, transplantul OEC pare a fi mai bun decât SC.

PROGENITORII PNS

Printre progenitorii PNS se numără precursorii celulelor Schwann (SCps), celulele limită (BC) și
progenitorii epiteliali olfactivi (OEps) care provin din NCC (175). S-a raportat că SCp are o capacitate mai
mare de remielinizare după altoirea în SNC demielinizat sau leziuni ale măduvei spinării (189). BC este
celula stem potențială a rădăcinilor spinării (190) care ar putea migra liber în SNC demielinizat și ar
putea concura cu celulele endogene formatoare de mielină pentru a remieliniza axonii leziunilor
îndepărtate (191). BC se poate diferenția și în celule centrale care formează mielină in vitro și in vivo
(192). OEp a fost extras din epiteliul olfactiv cu o metodă mai puțin invazivă și când bucăți de lamă
olfactivă care conțin OEp au fost altoite în măduva spinării șobolan răniți, au promovat recuperarea
funcțională la șobolanii paraplegici (193). OEp a furnizat remielinizare extinsă la transplant în leziunea
demielinizată (194).

Modularea endogenă a nișei de celule stem neuronale ca abordare terapeutică

Micromediul de nișă reglează supraviețuirea, proliferarea și diferențierea NSC în timpul sănătății și al

bolilor (142, 152). Prin urmare, diferite strategii moleculare au fost studiate într-un efort de a spori
potențialul de nișă NSC pentru a facilita repararea și a ajuta la recuperarea funcțională a diferitelor
tulburări neurodegenerative prin utilizarea de noi ținte farmacologice (138). Administrarea factorilor de
creștere exogeni, cum ar fi EGF, PEDF, HGF și CNTF la șoareci, a fost raportată pentru a spori proliferarea
NSC (195, 197). În plus, s-a demonstrat că alți factori precum bFGF, EGF și BDNF îmbunătățesc
neurogeneza și, în cele din urmă, îmbunătățesc recuperarea funcțională la modelele animale de boală
neurologică (198-200). S-a demonstrat că administrarea acidului valproic atenuează simptomele EAE și
crește repararea endogenă a mielinei prin recrutarea NSC-urilor și a progenitorilor oligodendrocitelor în
locurile de leziune (201). Mai mult, tratamentul animalelor EAE cu nanocurcumină polimerizată a arătat
rezultate promițătoare în îmbunătățirea neuroprotecției și a reparării mielinei (202). Anumite
antidepresive precum fluoxetina s-au dovedit a fi capabile să crească neurogeneza (203). Administrarea
de ARN interferent mic (siARN) sau a anticorpilor specifici împotriva diferitelor ținte inhibitorii, cum ar fi
Nogo, receptorul Nogo (NgR), LINGO1 și Sema3A în diferite modele animale de SM și leziunea măduvei
spinării sporește potențialul de proliferare, migrație și diferențiere a tulpinii endogene celulelor și
facilitează regenerarea axonală, repararea mielinei și recuperarea funcțională (128, 204-207). Khezri și
colegii săi au raportat că administrarea AMP ciclic inhibă progresia bolii EAE și potențează recrutarea
NSC endogene și repararea mielinei (208).

Concluzie

Existența NSC-urilor și a nișelor neurogene în SNC la mamifere adulte este clar recunoscută. Implicația
funcțională a neurogenezei și gliogenezei adulților continuă să crească pe măsură ce noile cercetări
descriu rolurile lor critice atât în sănătate, cât și în boală. În pofida acestui număr tot mai mare de dovezi
și progrese în înțelegerea funcției NSC și a funcțiilor de nișă în situații fiziologice și patologice, mai rămân
câteva răspunsuri critice. Problema principală este relevanța translațională a biologiei de bază, care a
fost descrisă în modele animale, pentru neurogeneza umană și studiile clinice. Mai mult, mecanismele
moleculare finale care influențează migrarea celulelor stem endogene vor fi, de asemenea, o cheie în
dezvoltarea de tratamente și strategii adecvate pentru prevenirea, ameliorarea și tratarea SM. Studii
suplimentare pentru a identifica natura definitivă, localizarea și comportamentul NSC sunt justificate
pentru a realiza întregul potențial terapeutic al acestor celule stem pentru tratamentul SM.

Reactivarea nișelor de celule stem endogene în SM

 Celulele oligodendrocit progenitoare rezidente sau celulele stem neuronale adulte devin activate
și sunt recrutate în locurile de leziune pentru a efectua remielinizarea și restabili funcționalitatea
axonală.
 În timpul fazei de regenerare a demielinizării, s-a demonstrat că unii factori contribuie la reglarea
diferențierii celulelor oligodendrocit progenitoare în oligodendrocite mielinizante .
 Pentru a îmbunătăți recuperarea funcțională, abordările terapeutice ar trebui dezvoltate fie prin
potențarea populațiilor de celule stem endogene, fie prin furnizarea unei surse exogene de
celule mediator-reparatoare pentru SNC afectat.