Neurogeneza adultă

S-a considerat mult timp că sistemul nervos central nu îşi poate înlocui
celulele degenerate. Această incapacitate era pusă pe seama interferenţei cu
cicatricile gliale, lipsei factorilor neurotrofici care susţin supravieţuirea şi
creşterea celulară, prezenţei factorilor neurotoxici care împiedică remielinizarea.
Formele de neuroplasticitate cunoscute explicau recuperarea parţială a funcţiei
unui sistem prin preluarea funcţiei de către alte structuri nervoase, prin activarea
unor circuite secundare, prin mecanisme adaptatorii celulare (e.g. împrăştierea
sau sproutingul neuronal) sau prin reînvăţare.
Cercetări recente au demonstrat ca neuroplasticitatea este susţinută şi la
nivelul producerii şi integrării funcţionale a unui număr mare de neuroni in
creierul adult. Studierea sistemelor care continuă să producă noi neuroni de-a
lungul vieţii poate fi cheia stimulării neurogenezei în creierul lezat (i.e. boli
degenerative, epilepsie, traumatisme cranio-cerebrale severe, accidente vascular-
cerebrale), dar există dovezi şi asupra implicării neurogenezei ca suport specific
al memorării şi învăţării.
Revenind la definiţia pe care am propus-o la început pentru
neuroplasticitate, notăm că şi neurogeneza adultă are drept scop tot optimizarea
funcţională a sistemului nervos. Conceptul de neuroplasticitate evoluează pe mai
multe dimensiuni. Se remarcă dimensiuni ale manifestărilor neuroplastice, fiind
cunoscute astăzi fenomene de plasticitate sinaptică şi plasticitate neuronală sub
formă de neurogeneză şi creşteri ale numărului sau dimensiunii prelungirilor
neuronale ce susţin modificările continue ale hărţilor corticale ca suport al
exerciţiului învăţării şi memoriei. Mai distingem o evoluţie a acestui concept de
neuroplasticitate pe dimensiunea temporală în perioada de dezvoltare şi în viaţa
adultă. De asemenea, neuroplasticitatea poate fi studiată în funcţie de nivelul de
acţiune, cercetările pivotând de la neuroplasticitatea sistemelor cerebrale, la cea
a reţelelor neuronale, a celulelor nervoase individuale şi a resorturilor
moleculare ce se modulează în urma procesărilor specifice învăţării şi memoriei.
În fine, neuroplasticitatea permite flexibilitatea reacţiilor structurale şi
funcţionale solicitate de scopuri diferite: neuroplasticitatea compensatorie, care
se manifestă pentru repopularea unor zone degenerate, reconstrucţia sau
preluarea funcţiei unor circuite neuronale perturbate şi neuroplasticitatea
constructivă, care asigură suportul nervos pentru realizarea învăţării şi memoriei
(Olteanu et al, 2000a).

Neurogeneza hipocampică la primatele adulte

Neurogeneza adultă a fost semnalată prima dată la rozătoare, unde

neuronii granulari sunt generaţi de-a lungul vieţii dintr-o populaţie de celule
progenitor prezentă în zona subgranulară a girusului dinţat. Aceste celule
migrează până în stratul celulelor granulare, se diferenţiază şi exprimă fenotipuri
neuronale (Ericsson et al, 1998).
Gould et al (1999a) au investigat dacă neurogeneza adultă se produce şi la
primate. Unsprezece maimuţe adulte Maccaca fascicularis şi Maccaca mulatta
între 5 şi 23 de ani au primit injecţii intraperitoneale de 5-bromodeoxiuridină
(BrdU, i.e., un analog al timinei care este încorporat de celule în faza S, de
sinteză a ADN, a diviziunii mitotice) Erau consideraţi adulţi tineri indivizii
maturi sexuali (4 ani fem./masc.), dar care nu au atins greutatea corporală
maximă (6 ani fem./9 ani masc.) şi adulţi de vârstă medie indivizii care au trecut
de perioada greutăţii corporale maxime. Pentru identificarea fenotipului
celulelor, s-a realizat marcarea dublă cu BrdU şi cu markeri specifici celulari
(i.e. TOAD-64, pentru celulele în curs de diviziune, NSE, NeuN şi calbidină
pentru neuroni şi GFAP pentru celule gliale) şi examinarea prin metode
imunocitochimice pentru aceşti markeri. Intervalul dintre ultima injecţie BrdU şi
prelevarea secţiunilor a variat de la 2h, perioadă suficientă pentru ca BrdU să fie
preluat de celulele în faza S, dar insuficient pentru mitoză sau migrare, la 1-2
saptămâni, pentru maximizarea şansei de a observa celule noi (BrdU pozitive)
care exprimă markerii neuronali şi minimizarea probabilităţii ca aceste celule să
moară în interval.
Rezultatele au indicat că, la toţi indivizii, celulele BrdUp pot fi observate
în girusul dinţat, în zona subventriculară (SVZ) aliniată la peretele ventriculilor
laterali şi într-o regiune corespunzătoare reţelei migratorii rostrale (RMS)
descrisă la rozătoare.
La lotul la care secţiunile au fost prelevate la 2h după ultima infuzie
BrdU, celulele BrdUp erau observate ocazional în reţeaua migratorie rostrală,
girusul dinţat şi zona subventriculară, iar grupuri mici de celule BrdUp erau
identificate în zona subgranulară şi în hilus. În general, tinerii adulţi prezintă mai
multe celule BrdUp in girusul dinţat faţă de maimuţele de vârstă medie sau
senescente (23 ani). La animalele sacrificate la 1-2 săptămâni după ultima
injecţie, celulele noi (BrdU/TOAD-64, NSE, NeuNp, dar nu BrdU/GFAPp) erau
prezente în aspectul profund al girusului dinţat în proporţii variind de la 780 la
4308 celule; multe din celule prezentau caracteristicile morfologice ale
neuronilor granulari, i.e., corpuri celulare de mărime medie, rotunde sau ovale.
La animalele care au primit injecţii multiple de BrdU, numărul mediu de celule
BrdUp era semnificativ: 1230 celule BrdUp în curs de diviziune (TOAD-64p),
822,1 celule BrdUp cu fenotip neuronal (NSE, NeuNp), 793 celule BrdUp cu
fenotip neuronal granular (calbidinăp).Celulele noi în curs de diviziune
prezentau caracteristicile morfologice ale neuronilor granulari, inclusiv dendrite
care se extindeau prin stratul molecular.
Analizele stereologice au relevat scăderea numărului de celule
BrdU/TOAD-64p cu înaintarea în vârstă. Se ştie că stresul determină creşterea
nivelului glucocorticoizilor circulanţi care reduce neurogeneza adultă. O
posibilitate este ca scăderea neurogenezei adulte în funcţie de vârstă să fie
mediată tot de creşterile asociate ale glucocorticoizilor. Nu s-au observat
diferenţe între distribuţia celulelor BrdUp sau TOAD-64p între cele două specii.

Neurogeneza în hipocampul uman adult

Generarea de neuroni se credea că este limitată la o perioadă discretă de

dezvoltare, majoritatea neuronilor fiind deja prezenţi în a şaptea lună de gestaţie
şi desăvârşindu-şi migrarea în viaţa prenatală (Rakic, 1995;apud. Benga, 1999).
Un studiu al lui Eriksson et al (1998) confirmă neurogeneza adultă ca pe o formă
de neuroplasticitate prezentă şi la om.
S-a prelevat post-mortem ţesut hipocampic şi din SVZ adiacentă nucleului
caudat de la cinci pacienţi cu cancer care primiseră o injecţie cu BrdU în scopuri
diagnostice (i.e. pentru monitorizarea metastazelor).Celulele BrdUp au fost
cuantificate în stratul granular, zona subgranulară a girusului dinţat şi în hilus
(i.e. aria CA4).Variaţia inter-individuală a numărului de celule BrdUp a fost
determinată de diferenţa intervalului post-infuzie (16-781 zile) şi vârsta diferită
a subiecţilor (57-72 de ani).
Celulele gliale stelate cu nuclei neregulaţi şi corpi celulari mici
(BrdU/GFAPp:18,1+1,8%) erau prezente în jurul neuronilor, dar nu coincideau
cu celulele BrdUp cu fenotip neuronal. Acestea din urmă erau localizate în
stratul granular sau în apropierea acestuia, prezentau corpi celulari mici sau
medii cu nuclei rotunzi sau ovali; proporţia medie de celule noi cu fenotip
neuronal era de 22,0+2,4%, iar numărul celulelor BrdU/NSEp (neuroni) şi
BrdU/calbidinăp (neuroni granulari) era de 22,7+2,8%, respectiv, 7,9+2,2%.
În zona subventriculară, toate secţiunile au conţinut celule BrdUp, dar nu
au exprimat markerii specifici celulelor post-mitotice. Aceste celule noi au un
nucleu mic rotund sau oval, similare cu progenitorii observaţi la SVZ a
rozătoarelor. Deci SVZ umană conţine populaţii mari de celule pluripotente care
e nevoie să migreze pentru a se putea diferenţia.

Neurogeneza corticală adultă: un posibil suport pentru învăţare

S-a dovedit că neurogeneza adultă se produce mai ales în zonele mai

vechi filogenetic, cum ar fi bulbul olfactiv sau hipocampul. Alte studii (Altman
et al, 1965, 1967) indicau o corelaţie interesantă între comportamente complexe
(e.g. construirea cuibului care solicită refacerea repetată a drumului,
comportamentele de extindere a teritoriului care se sprijină pe abilităţi spaţiale
complexe) şi neurogeneză. Intensificarea ciclurilor neurogenice corela cu
creşteri ale performanţei. Dat fiind rolul cunoscut al hipocampului în sarcinile
de memorare şi învăţare, s-a sugerat ideea că neurogeneza adultă ar asigura un
suport pentru sarcinile de învăţare dependente de hipocamp. Ulterior, cercetările
efectuate la păsări adulte au arătat ca neurogeneza se produce şi în
hiperstriatum, o structură omoloagă cortexului cerebral de la mamifere. Pe
aceste premise, demonstrarea neurogenezei neocorticale la mamiferele adulte
(Gould et al, 1999b) era previzibilă.
Experimentele s-au realizat la 12 maimuţe Maccaca fascicularis adulte
care au fost injectate cu BrdU. La intervale de 2h/1-3 săptămâni s-au prelevat
secţiuni din cortexul prefrontal, cortexul temporal inferior, posterior parietal
(localizări implicate în procesări cognitive laborioase) şi cortexul striat (unde se
realizează procesarea primară a stimulilor vizuali) care au fost analizate prin
metode histochimice pentru markerii celulari.
La animalele la care secţiunile s-au prelevat la 2h după injecţia BrdU,
celulele BrdUp au fost localizate in SVZ, aliniate cu peretele ventriculilor
laterali. Aceste celule precursor originare în SVZ migrează ca neuroblaşti prin
substanţa albă catre regiunile din neocortex unde se diferenţiază în neuroni
maturi. La animalele la care s-au prelevat secţiuni la 1-3 săptămâni după injecţia
BrdU, s-au observat celule cu nuclei ovali sau rotunzi, cu morfologie specific
neuronală, în cortexul prefrontal, posterior parietal şi temporal inferior, precum
şi în substanţa albă din porţiunea intermediară SVZ-zonă neocorticală. În
cortexul striat s-au identificat celule gliale noi, dar nici un neuron nou.
Prin metoda etichetării retrograde, s-a determinat că celulele nou generate
şi care au migrat în respectivele zone corticale îşi extind axoni şi se integrează în
circuite locale. Deci neuroblaştii se diferenţiază, se agregă şi devin funcţionali
numai în zonele implicate în procesări cognitive laborioase. Oferim drept
posibilă explicaţie faptul ca neurogeneza depinde şi de acţiunea neurotrofinelor
care, aşa cum am văzut, acţionează preferenţial asupra sinapselor foarte
activate.
Zonele prefrontală, parietală şi temporală inferioară sunt implicate în
plasticitatea comportamentală. Neuronii noi adăugaţi acestor zone pot servi ca
substrat specific pentru învăţare. Adăugarea de noi neuroni neocortexului în
timpul vieţii adulte asigură un continuum de neuroni de diferite “vârste”, care ar
putea forma corelatul neuronal al dimensiunii temporale a memoriei (Gould,
1999b).
Descifrarea neurogenezei adulte pare să readucă, cel puţin temporar,
teoriile învăţării şi memorării la nivel celular. În această etapă, eforturile
teoretice de sinteză şi elaborarea unor modele alternative care să încerce
explicarea felului în care neurogeneza adultă susţine învăţarea pot debloca
cercetarea.