Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

MUNTEANU, CONSTANTIN
Biologia îmbătrânirii / Constantin Munteanu, Diana Munteanu. - Bucureşti : Editura Balneară, 2013
Bibliogr.
Index
ISBN 978-606-93550-9-1
Constantin Digitally signed by

I. Munteanu, Diana Constantin Munteanu

Munteanu 15:21:09 +03'00'

Date: 2020.04.05

612.67

Published by
Editura Balneară - http://bioclima.ro
E-mail: secretar@bioclima.ro
B-dul Ion Mihalache, 11A, Sector 1, Bucharest, Romania

3
 BIOLOGIA ÎMBÃTRÂNIRII

CUPRINS
1. INTRODUCERE
2. TRANSFORMĂRI DEMOGRAFICE
3. TEORII ALE IMBATRANIRII
4. BIOMARKERI PENTRU ÎMBĂTRÂNIRE
5. GEROPROTECTOARE
6. MICROBIOTA ȘI ÎMBĂTRÂNIREA
7. PROGRAME HEALTHY AGEING

4
 1. INTRODUCERE

Procesul de îmbătrânire cu toate consecinţele subsecvente socio-demografice

şi biomedicale reprezintă un domeniu prioritar al cercetării ştiinţifice la nivel
European.
Dezechilibrul piramidelor demografice şi creşterea accentuată a populaţiei cu
vârsta de peste 65 de ani reprezintă o provocare serioasă pentru specia umană
[1,2,5,9], iar comunitatea ştiinţifică este chemată să răspundă acestei provocări
prin menţinerea stării de sănătate a populaţiei în vârstă pentru a putea beneficia
de rolul pozitiv şi experienţa pe care aceste persoane le pot avea, fapt subliniat şi
de programul Healthy People 2020 [4].
În acest context, elaborarea unor programe socio-bio-medicale destinate
persoanelor în vârstă trebuie să constitue o prioritate a sectorului guvernamental.
În termeni ştiinţifici este impetuos necesar să se identifice biomarkerii relevanţi
ai îmbătrânirii, să se descopere ţinte biologice asupra cărora actul medical să fie
posibil, având ca rezultat reglarea favorabilă a acestor mecanisme, împiedicând
apariţia proceselor patologice, accelerarea îmbătrânirii, apariţia complicaţiilor şi
conferind indivizilor un rol social pozitiv [2].
În mod curent, sănătatea este înţeleasă ca fiind înlăturarea bolilor, într-o
manieră defensivă faţă de procesul patologic şi cu costuri sociale şi medicale
mult mai mari. Ar fi mai eficientă menţinerea stării de sănătate prin mecanisme
de prevenţie identificate de ştiinţa modernă [2,6]. Studiul mecanismelor prin
care diverşi factori naturali sau medicali pot influenţa, favorabil sau negativ,
procesele de îmbătrânire deschide calea conceperii şi obţinerii de noi produse de
care populaţia în vârstă ar putea beneficia pentru a-şi menţine starea de sănătate
un timp mai îndelungat şi astfel de a avea un rol social activ şi pozitiv pentru cei
din jur. Biotehnologii moderne permit astăzi obţinerea unor geroprotectoare
eficiente prin a căror utilizare medicală putem obţine efectul healthy-aging
căutat [2,12].
Îmbinarea balneoterapiei cu utilizarea produselor cu efect healthy-aging aduc
un avantaj semnificativ şi reprezintă argumentul sustenabilităţii proiectului, în
contextul în care staţiunea balneară reprezintă locul ideal pentru aplicarea noilor
tratamente.
Peloizii, utilizaţi în peloidoterapie [8], în tratamentul a numeroase afecţiuni
reumatismale, endocrine, dermatologice sau ginecologice, datorită numeroaselor
acţiuni biologice, biochimice, fizice, chimice şi fizico-chimice pe care le au în
organism, aşa cum sunt descrise în literatura de specialitate – au reprezentat
suportul conceperii unor noi produse geroprotectoare prin combinaţie cu
procaina, rapamicina sau resveratrolul, utilizând în acest scop o schemă
biotehnologică originală de obţinere a unui extract de nămol sapropelic.

5
 2. Transformări demografice
Perspective asupra longevității și provocări pentru sănătate

Atât filozofii romani Cicero, cât și Publius Cornelius și filosoful arab medieval
IbnKhaldun credeau că speranța crescută de viață este o caracteristică a țărilor civilizate și o
dovadă a unei calități superioare a vieții [1–3].
Problema prelungirii vieții ar trebui luată în considerare atât individual, cât și în
context social. Pentru individ, longevitatea nu este doar un număr mare de ani trăiți, ci mai
degrabă ani de viață activă și de înaltă calitate, fără a cunoaște boli cronice, pierderi de
memorie și alte boli. Longevitatea și calitatea vieții sunt investiții strategice în capitalul uman,
iar în lumea modernă sunt considerate condițiile cele mai favorabile și pe termen lung pentru
o economie inovatoare și competitivă. Cu toate acestea, este important să recunoaștem că atât
aspectele individuale, cât și cele sociale ale longevității crescute sunt asociate cu provocări
fără precedent pentru sănătate și servicii sociale care au fost deja confruntate cu numeroase
probleme tehnologice, științifice, etice și alte probleme. Toate acestea sunt legate de
transformarea demografică.
Nu demult ne-au avertizat demografii cu privire la amenințarea creșterii fără precedent
a populației și au susținut că va scăpa de sub control și va duce la lipsa de alimente și foamea
răspândită. Dar, în realitate, teoria malteziană a creșterii populației ca progresie geometrică s-
a dovedit a fi greșită [5]. Deși populația mondială continuă să crească, creșterea sa este
diferită de cea prevăzută de demografii secolului trecut.
Conform unei prognoze a Națiunilor Unite, populația mondială va crește cu 40% în
următorii 40 de ani: de la 7 la peste 9 miliarde [6]. Dar natura acestei creșteri va fi
fundamental diferită de ceea ce a experimentat omenirea în trecut. Populația lumii nu va
crește din cauza natalității ridicate, așa cum a fost întotdeauna, dar mai ales ca urmare a
numărului crescut de persoane în vârstă. Până la jumătatea secolului 21, populația mondială a
copiilor cu vârsta sub 5 ani va scădea cu 49 milioane, în timp ce numărul persoanelor cu
vârsta peste 60 de ani va crește cu 1,2 miliarde [7].
Unul dintre motivele pentru o astfel de redistribuire este fenomenul numit „baby
boom”. Acest lucru provine de la boom-ul original al copiilor la sfârșitul anilor 1940 și
începutul anilor 1950, când veteranii celui de-al Doilea Război Mondial s-au întors acasă. De
atunci, un ecou al acestui fenomen a reapărut la fiecare 25-30 de ani, deoarece copiii născuți
în acei ani postbelici (baby boomers) își produc proprii lor descendenți. De exemplu, la
mijlocul anilor ’70 a existat un baby boom. Generația actuală este martorul unui nou val de
nașteri în creștere. Cu toate acestea, în trecut doar ponderea copiilor din populație a crescut,
dar foarte curând vom observa o creștere similară a numărului de persoane cu vârsta de 60 de
ani și mai mult.
În viitorul pe termen lung, este prevăzută o creștere semnificativă a numărului celor
peste 80 de ani. Baby boomers care doresc să ducă o viață mai lungă și de calitate, încep să
supraaglomereze lumea [9]. Problema în acest sens este că această generație este relativ
îngrijorată cu privire la importanța reproducerii asupra stabilizării nivelului populației. Pentru
ca populația oricărei țări să continue, familia medie trebuie să aibă cel puțin doi copii. Dar, de
exemplu în Japonia, o femeie medie are doar 1,25 copii. Un interviu al femeilor tinere din
Austria a arătat că numărul mediu de copii căutați pe familie este de 1,5 - ceea ce este
suficient numai pentru „reproducerea” mamei însăși, dar nu a soțului [10, 11].
Această tendință a natalității de a scădea sub „rata de înlocuire” a început în 1970 în
țările scandinave. Astăzi s-a răspândit în 59 de țări din Europa, Asia, America de Sud și
Orientul Mijlociu. În fruntea acestei tendințe se află națiunile din sud-estul Asiei din Coreea
de Sud, Taiwan și Singapore, unde se preconizează o scădere a populației în următorii 15 ani.
Interesant este că 18 din cele 59 de țări cu o rată de înlocuire a populației insuficiente
sunt clasificate drept națiuni în curs de dezvoltare [12].
În trecut, populația majorității țărilor în curs de dezvoltare a crescut în mare parte din
cauza unei rate mari a natalității, care doar parțial a fost compensată de rata mare de
6
mortalitate infantilă. In orice caz, în anii 70, țările în curs de dezvoltare au înregistrat o
scădere a mortalității infantile. În același timp, multe dintre aceste țări au fost martorii unei
scăderi semnificative a natalității.
De-a lungul istoriei umane, populația s-a asemănat cu o piramidă, în care copiii mici
au fost majoritari și au format baza piramidei, iar parantezele ulterioare ale populației au
devenit mai mici, cu partea superioară și cea mai mică a piramidei formată din 70 - 80 de ani.
oameni.
În anii 1950, de exemplu, copiii sub 5 ani reprezentau peste 10% din populațiile țărilor
dezvoltate; adulții cu vârsta cuprinsă între 45 și 49 de ani au reprezentat 6%, iar adulții peste
80 de ani au reprezentat doar 1%. Astăzi, în multe țări, numărul copiilor de 5 ani și 45 de ani
este cam același. În viitorul apropiat, numărul persoanelor peste 80 de ani va fi aproximativ
același cu populația copiilor sub 5 ani. Cu alte cuvinte, ceea ce este acum o piramidă a
populației va fi transformată treptat într-un dreptunghi.
Se poate prezice că în următorul deceniu, creșterea populației din lume va încetini
semnificativ, iar după aceea populația va fi semnificativ redusă. Un studiu recent publicat în
Nature, una dintre cele mai prestigioase reviste științifice, a anticipat o reducere semnificativă
a populației lumii până în 2070, cu o populație mondială estimată în 2150 de jumătate din
dimensiunea actuală. O mare parte din această populație este de așteptat să fie formată din
persoane mai mari de 60 de ani [13].
Aproape întreaga istorie a dezvoltării umane, cu excepția ultimilor 100 de ani,
speranța medie de viață individuală nu a depășit 30 de ani. Acest lucru s-a datorat în principal
mortalității infantile mari, fiecare al patrulea copil murind de boli infecțioase și alte cauze
înainte de vârsta de 5 ani [14].
Atenția la multe cauze ale mortalității infantile a dus la o creștere semnificativă a
speranței de viață în lumea dezvoltată. Până în anii ’70, mai puțin de 2% dintre copiii din
țările dezvoltate au murit înainte de vârsta de 5 ani și, prin urmare, speranța medie de viață a
crescut la o medie de 70 de ani. Creșterea sa suplimentară depinde acum de prevenirea bolilor
cardiace și pulmonare, accident vascular cerebral, diabet și cancer în rândul persoanelor de
vârstă mijlocie și mai în vârstă. Prin această abordare, se poate aștepta ca bărbatul în vârstă de
65 de ani să poată trăi în medie încă douăzeci de ani și să fie considerabil mai mult în viitor
[7, 15].
Speranța medie de viață a omului în lume a crescut constant, crescând cu o medie de 6
ore pe zi. Speranța de viață a persoanelor în vârstă de 65 de ani continuă să crească
semnificativ, iar perspectivele de longevitate crescândă pentru cei care împlinesc 85 de ani
sunt și mai bune. Astfel, cu cât o persoană trăiește mai mult, cu atât este mai mare
probabilitatea ca acesta să trăiască și mai mult. Adevărul este simplu: persoanele predispuse la
boli cronice și ale căror stiluri de viață sunt asociate cu un risc crescut de boală și vătămare
cad din cohorta persoanelor cu viață lungă la un moment dat. Sănătatea și supraviețuirea lor
sunt mai sărace decât cea a populației rămase.
În ceea ce privește prevenirea și tratamentul bolilor adulților, în special în rândul
adulților tineri mai în vârstă, a vârstei medii și a vârstnicilor, situația este mai complicată.
Îmbătrânirea este asociată cu un risc semnificativ crescut de boli autoimune cronice și cancer.
Reducerea acestui risc necesită soluționarea a numeroase probleme tehnologice,
infrastructurale, sociale și de resurse.
Sarcina medicului este nu numai de a trata boala, ci de a menține calitatea pacienților,
viețile, ceea ce este definit ca fiind obținerea libertății maxime posibile de boală și
conservarea funcțiilor suficiente pentru participarea activă la viața de zi cu zi.
Astăzi, furnizarea de asistență medicală în multe țări se confruntă cu provocări fără
precedent. Ele sunt legate de schimbările demografice, de globalizarea economiei mondiale,
de apariția unei noi și reapariții de boli infecțioase și necomunicabile și de probleme de
mediu, precum și de necesitatea restructurării sistemului de educație medicală și infrastructura
pentru furnizarea de îngrijiri medicale.

7
 Combinarea acestor provocări determină costuri ridicate ale tehnologiilor medicale și
lipsa frecventă a unei baze de dovezi pentru selectarea metodelor de diagnostic și tratament
specifice pentru diferite boli. Cererea ridicată pentru îngrijiri de specialitate scumpe, în
special la populația în vârstă, precum și o concentrare excesivă asupra tratamentului, mai
degrabă decât asupra prevenirii și medicamentelor proactive, sunt printre factorii care
contribuie la creșterea costurilor de îngrijire a sănătății [17].
În multe țări, aceste provocări sunt încă dificile în continuare prin fragmentarea
sistemelor de îngrijire a sănătății, ceea ce afectează negativ continuitatea asistenței [18].
Procesul de dezvoltare și introducere a noilor metode de diagnostic și tratament al
bolii este adesea lung, costisitor și ineficient. Descoperirile științifice sunt rareori traduse în
practică clinică reală.
O altă provocare este legată de dificultățile tehnologice în proiectarea de noi
medicamente și terapii. Astăzi, cerințele pentru medicamentele noi sunt mult mai avansate și
mai complicate decât în trecut, când a fost suficient să se dezvolte o substanță chimică nouă
sau o formulă eficientă pentru calmarea unei boli.
Producția farmaceutică modernă este un proces biotehnologic complex care folosește
tehnologii molecular-genetice și alte tehnologii care necesită o abordare științifică riguroasă în
proiectare, utilizare și siguranță, precum și cunoștințe și experiență extinse în proiectarea și
aplicarea medicamentelor. Rezultate terapeutice cu implicări scăzută ale științei medicale au
fost deja scoase. Găsirea unor noi terapii, situate în vârful arborelui cunoașterii, necesită atât
un efort mai mare, cât și mai multe resurse. Devine tot mai greu. Nu numai că este dificil să
creezi noi medicamente și tehnologii medicale, dar pentru a le aplica în practica clinică
necesită cunoștințe vaste.
În prezent, există aproximativ 6000 de tipuri diferite de medicamente și 4000 de
intervenții chirurgicale și alte intervenții pentru mai mult de 14000 de boli cunoscute. Sarcina
medicului este să folosească această armură și alte resurse într-o manieră exactă și în timp util
în fiecare caz de boală la fiecare pacient. Aceasta necesită cunoștințe și experiență profunde și
cuprinzătoare [19, 20].
Nu există nicio altă industrie în lume în care să fie folosite peste 14.000 de linii de
producție diferite. Cu toate acestea, aceasta este poziția medicinei moderne, care, datorită
științei, este în permanență îmbunătățită și dezvoltare. Și pentru a rămâne în fruntea medicinei
moderne, este vitală utilizarea corectă a cunoștințelor științifice, pentru care este mai bine să
fii direct implicat în cercetarea științifică.
Cu toate acestea, ar fi inadecvat să ne bazăm doar pe inovația tehnologică și pe
capacitățile medicamentului pentru îmbunătățirea sănătății și longevității. În discutarea
sănătății și longevității umane, metafora nevoii de întreținere periodică și actualizare a unei
case pare cea mai potrivită. Chiar dacă este solid construită, nu se știe cât timp poate rezista o
casă la numeroasele efecte climatice ale ploii, vânturilor, căldurii și frigului.
Dacă nu se va face nimic, acoperișul va începe să se scurgă, apa de ploaie va pătrunde
în casă, iar casa va începe treptat să se deterioreze din cauza apei și vântului. Cu toate acestea,
dacă daunele sunt îndepărtate prompt și piesele deteriorate înlocuite cu materiale noi și mai
bune, casa poate servi multe generații viitoare.
Acest lucru este valabil și pentru corpurile noastre. Singura diferență este că, deși
cunoaștem mai mult sau mai puțin clar materialele care ar trebui utilizate pentru repararea
unei case, cunoașterea noastră a principiilor biologice ale vieții este încă foarte limitată.
Din fericire, ultimul timp a fost caracterizat prin progrese majore în înțelegerea
structurii interne a corpului, cu cunoștințe mult mai mari și în continuă creștere despre genele,
celulele și țesuturile noastre; funcția musculo-scheletică, respiratorie și cardiovasculară; și
funcția creierului și a sistemului nervos, precum și despre ceea ce se întâmplă atunci când
organismul funcționează defectuos [21].
Prin aceasta, am început să conștientizăm că boala și îmbătrânirea nu sunt doar
fenomene implacabile și inevitabile.

8
 Este destul de posibil să ne gestionăm și să ne controlăm sănătatea prin respectarea
unui stil de viață sănătos, detectarea la timp a defecțiunilor din organism și prin utilizarea
tehnicilor medicale moderne pentru corectarea funcțiilor anormale. Toate acestea depind
practic de noi înșine.
Capitolul următor prezintă teoriile de bază ale îmbătrânirii și descrie procesele care
apar în corpul uman în timpul îmbătrânirii.
Longevitatea nu înseamnă doar viață lungă, ci mai degrabă o viață activă chiar și la
bătrânețe, fără boli și boli. Aceasta este o perspectivă recentă și una radicală în ceea ce
privește conceptele tradiționale și istorice despre viață.
Ideea că bătrânețea este un concept plastic, mai degrabă decât unul natural și imuabil,
este ea însăși o paradigmă complet nouă.
Astăzi oamenii de știință argumentează despre principalele cauze ale îmbătrânirii și
cum să le confruntăm. Până acum, știința nu ne-a dat niciun răspuns clar la această întrebare.
Dar trebuie să așteptăm până avem un răspuns definitiv? Chiar și astăzi putem face pași
corecți spre o viață lungă și activă, fără boli și boli. O mare parte din răspunsul la cât timp
vom trăi este în acțiunile noastre, mai degrabă decât în genele noastre.
În prezent, sănătatea este cel mai adesea înțeleasă ca rezultat al controlului bolii.
Învățăm docenți cum să ajute pacienții, construim și dotăm spitale și lucrăm pentru a vindeca
bolile. Cu toate acestea, suntem încă nevoiți să ne apărăm de atacul multor boli. În mod clar,
ar fi mai bine să nu continuăm o astfel de postură defensivă, ci să luăm în schimb o poziție
ofensivă împotriva bolii, prevenind-o ori de câte ori este posibil și detectând-o și tratând-o
într-un stadiu incipient când apare.
Boala este adesea rezultatul necunoașterii noastre și al dorinței de a o preveni.
Prevenirea bolilor și prelungirea anilor sănătoși nu este o sarcină foarte dificilă dacă se
respectă reguli destul de simple, cum ar fi angajarea într-un exercițiu fizic regulat, consumul
unei cantități suficiente de apă curată, menținerea unei alimentații echilibrate, menținerea
curată a mediului intern și extern, diagnosticarea precoce și prevenirea bolilor, precum și o
atitudine emoțională pozitivă și socializare cu prietenii și rudele [22–26].
Un studiu recent publicat în Jurnalul Asociației Medicale Americane a demonstrat că,
chiar și la vârste mai înaintate, schimbările în stilul de viață care includ începerea activității
fizice obișnuite și alimentația adecvată pot prelungi viața. Oamenii de știință care au realizat
studiul au urmat 15.700 de persoane, cu vârste cuprinse între 45 și 64 de ani, pe o perioadă de
10 ani. Ei au remarcat că 970 dintre acești oameni au decis să își schimbe stilul de viață în al
șaselea an al studiului, începând să facă exerciții fizice în medie de 3 ore pe săptămână, să
mănânce fructe și legume de cinci sau mai multe ori pe zi, să înceteze fumatul și să piardă în
greutate. După patru ani de astfel de schimbări, a devenit clar că mortalitatea în rândul
subiecților care au făcut acest lucru a fost cu 40% mai mică și incidența lor de boli de inimă
cu 35% mai mică decât cea a subiecților care au continuat un stil de viață nesănătos.
Pe baza unor principii destul de simple de prevenire a bolilor, unele țări dezvoltate au
adoptat strategii naționale și indicatori țintă specifici pentru extinderea vieții cetățenilor.
În Statele Unite, 635 de astfel de indicatori-țintă au fost dezvoltați în cadrul inițiativei
guvernamentale numită „Healthty 2010” De exemplu, a stabilit astfel de obiective precum
creșterea numărului de persoane angajate în activitate fizică la 80%, reducerea fumatului cu
cel puțin 12% și păstrarea unui plafon de 40% pentru populația cu greutate corporală în exces.
Prioritățile pentru atingerea acestor obiective includeau creșterea procentelor de
oameni care consumă în mod regulat fructe la 70% și cele care consumă legume la 50% și
creșterea procentului de persoane care consumă mai puțin de 2,5 grame de sare la 65%.
Un obiectiv important rămas este scăderea prevalenței diabetului la 25 de persoane la
1000 de populații. Deși multe dintre obiectivele inițiativei Healthy People 2010 încă nu au
fost îndeplinite, rezultatele sale arată o motivație clară din partea guvernului și a majorității
cetățenilor din Statele Unite pentru a trăi o viață lungă de înaltă calitate [27].

9
 Relația dintre bunăstarea materială a societății și demografie este ciclică. În mod
inițial, o scădere a natalității ar putea însemna alocarea mai multor resurse educației
individuale și educației unui copil. Acest lucru poate stimula economia.
În anii ’60 -’70, Japonia a cunoscut o astfel de tendință și, după cum s-a menționat mai
devreme, mai multe țări din Asia de Sud-Est, precum și China, experimentează astăzi această
tendință [28].
Cu toate acestea, odată cu trecerea timpului, beneficiile unei astfel de tendințe nu sunt
atât de promițătoare. Cert este că o natalitate scăzută nu înseamnă pur și simplu mai puțini
copii. Pe termen lung înseamnă o reducere a numărului de consumatori potențiali într-o
economie.
Mai puțini tineri înseamnă, de asemenea, mai puțini cumpărători de locuințe și mai
puțini cumpărători de mobilă și alte bunuri, precum și mai puține persoane care sunt dispuse
să riște să înceapă noi afaceri. În aceste condiții, unele țări au luat măsuri serioase pentru a-și
stimula natalitatea.
În urmă cu un deceniu, guvernul Suediei a inițiat un program ambițios, oferind
stimulente financiare femeilor care doresc să aibă mai mulți copii. Guvernul din Singapore
oferă femeilor 3.000 de dolari din Singapore pentru primul lor copil și 4.500 de dolari pentru
copiii care urmează, pe lângă faptul că oferă concedii de maternitate plătite și alte stimulente
materiale pentru a avea copii. Guvernul Federației Ruse a luat măsuri similare. Până în
prezent, însă, rezultatele unor astfel de măsuri nu sunt suficient de eficiente și promițătoare.
Problema care împiedică astfel de eforturi este probabil că majoritatea nașterilor sunt
considerate nu numai ca o bucurie a familiei, ci și ca o răspundere economică serioasă și, în
unele cazuri, ca o povară pentru o familie. Zilele în care un nou-născut a fost considerat o
investiție și un plus la resursele de muncă ale unei familii au dispărut. O soluție alternativă la
problemele demografice este efortul de a îmbunătăți calitatea vieții și capacitatea populației în
vârstă de a menține un loc de muncă. Astăzi, prelungirea vieții nu ar trebui să fie pur și simplu
o completare a duratei de viață a anilor de senilitate înroșiți prin debilitarea bolilor cronice,
pierderea memoriei și a altor boli. Ar trebui să conste dintr-o prelungire de ani activă,
sănătoasă și de înaltă calitate.
Un studiu recent al Comisiei Europene a arătat că crearea de locuri de muncă cu timp
parțial a contribuit la o extindere semnificativă a vârstei de pensionare, precum și la o creștere
a fertilității. Acesta este probabil rezultatul scăderii tensiunii în alegerea muncii în raport cu
viața de familie ca prioritate. Alte efecte importante ale unei astfel de munci cu timp parțial au
fost crearea de condiții care să promoveze activitatea fizică și alimentația sănătoasă [31].
Generațiile de astăzi îmbătrânesc diferit față de generațiile anterioare. Sănătatea fizică
și psihică a copiilor de azi de 65 de ani seamănă cu cele ale copiilor de 50 de ani care trăiesc
la mijlocul secolului XX. În trecut, mai puține persoane se gândeau la sănătatea lor - fumatul,
consumul de alcool și alimentația precară erau frecvente. Societățile sunt interesate de viața
de calitate a cetățenilor lor. Dar nicio doctrină sau investiții guvernamentale nu poate
îmbunătăți sănătatea umană, decât dacă oamenii înșiși sunt cu adevărat interesați de acest
lucru. Îmbătrânirea sănătoasă este responsabilitatea indivizilor, familiilor și a societății mai
largi din care fac parte.
Nemurirea este un vis vechi de secole al umanității reflectat în multe poezii și legende
epice. Regele sumerian Gilgamesh a devenit faimos pentru că a făcut o călătorie epică în
căutarea vieții veșnice. El a concluzionat că, deși nemurirea a rămas pentru el un vis de
neatins, un bărbat ar trebui să facă tot posibilul pentru a prelungi anii de viață care i-au fost
dați.

10
Referințe bibliografice

1. Stockton D. Cicero: A Political Biography. Oxford: Oxford University Press; 1971. p.359
2. Herbert W. Benario: An Introduction to Tacitus. Athens, Georgia: University of Georgia Press, 1975. xii
+ 177 pp.
3. Allen James Fromherz Ibn Khaldun: Life and Times. Edinburgh: Edinburgh University Press; 2010. xiii
+ 176 pp.
4. The Address of President N.A. Nazarbaev to the people of Kazakhstan: “New Decade–
New Economic Growth–New opportunities for Kazakhstan.” Astana, Kazakhstand,
January 29, 2010.
5. Peterson, William Founder of Modern Demography: Malthus. Transaction Publishers, New Brunswick;
1999. P 302
6. World Population to 2300: Department of Economic and Social Affairs, Population
Division, United Nations New York; 2004.
7. World Population Prospects: The 2008 Revision Population Division of the Department
of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat. June 2009.
8. Cangelosi P.R. Baby boomers: are we ready for their impact on health care? The Journal
of Psychosocial Nursing and Mental Health Services. Sep. 2011;49(9):15–17.
9. Radner D.B. The retirement prospects of the baby boom generation. Social Security Bulletin.
1998;61(1):3–19.
10. Tamiya N., Noguchi H., Nishi A. et al. Population ageing and wellbeing: lessons from
Japan’s long-term care insurance policy. Lancet. 2011 Sep 24;378(9797):1183-92.
11. Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan. http://www.mhlw.go.jp/english/database/db-
hw/populate/index.html
12. Index Mundi http://www.indexmundi.com/g/g.aspx?v=31&c=ja&l=en
13. Lutz W., Sanderson W., Scherbov S. The end of world population growth. Nature. Aug 2,
2001;412:543–545.
14. Ten Great Public Health Achievements-United States, 1900–1999. CDC-Morbidity and Mortality
Weekly Report. Apr. 2, 1999; 48(12):241–243.
15. Caillol M., Le Coz P., Aubry R., Bréchat P.H. Health system reforms, economic constraints and ethical and
legal values. Sante Publique. 2010 Nov-Dec;22(6):625–36.
16. Deprest J.A., Flake A.W., Gratacos E., Ville Y., Hecher K., Nicolaides K. et al. The
making of fetal surgery. Prenatal Diagnosis. Jul 2010;30(7):653–667.
17. Sinha S.K. Why the elderly could bankrupt Canada and how demographic imperatives
will force the redesign of acute care service delivery. Healthcarе Papers.
2011;11(1):46–51
18. Grando M.A, Peleg M., Cuggia M., Glasspool D. Patterns for collaborative work in
health care teams. Artificial Intellegence in Medicine. 2011 Nov;53(3):139–60.
19. Martindale: The Complete Drug Reference. 36th edition pharmaceutical press 2009
20. International classification of diseases 10. http://www.mkb10.ru/
21. Sharman A. Biomedicine, Health and Longevity. APM-Medlink, Bethesda, MD; 2010.
22. Sharman A. Health formula. GTNet, 2009.
23. Center for Life Sciences, Nazarbayev University. Quality of Life, Health and Longevity. Atamura,
2011.
24. Gavrilova N.S., Gavrilov L.A. Comments on dietary restriction, Okinawa diet and
longevity. Gerontology. 2011 Aug 31. [Epub ahead of print]
25. Peterson M.J., Giuliani C., Morey M.C. et al. Physical activity as a preventative factor
for frailty: the health, ag- ing, and body composition study. The journal of
Gerontology: Series A: Biological Science and Medical Sciences. 2009;64(1):61–68.
26. Pryde M.M., Kannel W.B. Efficacy of dietary behavior modification for preserving
cardiovascular health and lon- gevity. Cardiol Res Pract. 28, 2010;2011:820457.
27. Healthy people 2020 http://www.healthypeople.gov/2020/default.aspx
28. Ikeda N., Saito E., Kondo N. et al. What has made the population of Japan healthy? Lancet. 2011;
17;378(9796):1094–105.
29. Agency for Statistics, Republic of Kazakhstan http://www.stat.kz/
30. WHO Global Health Observatory Data Repository http://apps.who.int/ghodata/?theme=country
31. Ageing and work in Europe European foundation for the improvement of living and
working conditions. 2007 Dublin, Ireland. website: www.eurofound.europa.eu

11
 3. TEORII ALE ÎMBÃTRÃNIRII
Analiza numeroaselor teorii ale îmbătrânirii [2,3] subliniază mai multe schimbări de
paradigmă ale cercetătorilor preocupaţi de acest domeniu, ca o consecinţă a progresului
ştiinţific şi al dezvoltărilor tehnologice aparute treptat [2]. Cercetarea ştiinţifică propusă
pentru evaluarea terapeutică a noilor produse va avea un caracter aplicativ în domeniul
geriatriei şi gerontologiei, domenii în care România a jucat un rol important prin descoperirea
Gerovitalului de către Prof. Ana Aslan.
Daca teoriile timpurii ale îmbătrânirii erau centrate pe disfuncţii la nivel de organ sau la
nivelul sistemic, al organismului, teoriile actuale vizează disfuncţii la nivelul mecanismelor
celulare şi moleculare [10]. Astfel de abordări moderne reduc diferenţele dintre teoriile
existente privind mecanismul îmbătrânirii, punctând elementele lor de complementaritate,
lipsind însă la acest moment o teorie integrativă pentru dezvoltarea ontogenetică post-
reproductivă care să explice toate procesele sistemice implicate în multitudinea aspectelor
legate de îmbătrânire [10].
Conceptul ontogenetic post-reproductiv, bazat pe interacţii sinergistice şi antagonice ale
proceselor genetice şi filogenetice implicate în reproducere şi dezvoltare, presupune o
reorganizare a proceselor reglatorii dezvoltate evolutiv şi care asigură adaptarea organismului
la factori interni şi externi, după consumarea funcţiei reproductive. Astfel, corectarea şi
reprogramarea anumitor funcţii vine ca o compensaţie la pierderea sau alterarea altor procese,
cu impact asupra mecanismului de îmbătrânire [2,3].
Îmbătrânirea este un proces degenerativ [11], intens studiat pentru care au fost formulate
numeroase teorii [10] ce vizează caracterul programat sau non-programat [2,3, 10,13, 44].
Teoriile îmbătrânirii programate sunt subdivizate în trei subcategorii conceptuale
[2,13,14]: teoria longevităţii programate genetic care presupune că îmbătrânirea este
consecinţa pornirii sau opririi anumitor gene, fiind inclus aici rolul instabilităţii genetice
(scurtarea telomerelor) în dinamica proceselor de îmbătrânire [14,17]; teoria endocrină –
conform căreia îmbătrânirea este guvernată de un ceas biologic a cărui funcţionare este reglată
prin mecanisme endocrine, printre care hormonul de creştere insulin-like IGF-1 joacă un rol
important [2,3,14]; şi teoria imunităţii care afirmă că sistemul imunitar poate fi programat
către o descreştere a funcţionalităţii sale – imunosenescenţă, ce va duce la creşterea
susceptibilităţii la boli infecţioase, respectiv îmbătrânire [15,16,25,26].
Teoriile care pun procesul îmbătrânirii pe seama influenţei factorilor de mediu [10] interni
şi externi sunt: teoria uzurii şi distrugerii conform căreia celulele şi ţesuturile devin uzate în
timp [2,14]; teoria nivelului vital al activităţii – care afirmă că un nivel ridicat al
metabolismului bazal conduce spre o scurtare a vieţii organismului [2,14]; teoria cross-linking
conform căreia interschimbul chimic cumulat al macromoleculelor importante, printre care şi
colagenul, determină îmbătrânirea [2,14]; teoria distrugerii ADN-ului somatic [47] prin care
se consideră că îmbătrânirea rezultă din degradarea integrităţii genetice a celulelor somatice
ca rezultat al mutaţiilor, înregistrate atât la nivelul nucleului cât şi la nivelul mitocondriei
[2,13,14,44]; şi teoria radicalilor liberi care stipulează că superoxidul şi alţi radicali liberi
distrug componente moleculare ale celulelor şi alterează astfel funcţionarea normală a
acestora [11].
Speciile reactive ale oxigenului (ROS) sunt probabil cei mai importanţi radicali liberi cu
implicaţii majore în distrugerea, îmbătrânirea celulelor şi a organismului [19,20]. Teoria
radicalilor liberi este la momentul actual cea mai acceptată explicaţie a îmbătrânirii [19], deşi,
un set de date recente obţinute pe şoareci mutanţi transgenici Sod2+/- sau Mclk1+/- infirmă
dogma centrală a teoriei [11]. În 1957 Harman a avansat ipoteza că un proces general de
acumulare a radicalilor liberi de oxigen afectează negativ factori ai mediului intern şi
modifică factori genetici, mecanism făcut responsabil pentru îmbătrânirea şi moartea tuturor
vieţuitoarelor. Teorie a fost revizuită în 1972 când s-a arătat că mitocondria este principalul
sediu al unor reacţii chimice care generează radicali liberi.

12
 Considerând îmbătrânirea ca fiind o scădere graduală a reglajului funcţional al unor
procese biologice multifactoriale complexe, genotipul individului are sigur un impact asupra
ratei de îmbătrânire. Cu toate acestea, nu sunt identificaţi markeri genetici ai procesului de
îmbătrânire, deşi în ultimii 20 de ani au fost făcute eforturi susţinute [11,12,18].
Caracterizarea ratei de îmbătrânire a organismului implică existenţa conceptului de
biomarker al îmbătrânirii [21,24,27], definit ca parametru biologic cantitativ sau calitativ care
permite predicţia statusului funcţional al organismului la un anumit moment al existenţei sale
[22,24]. În acest context, specialiştii din domeniu propun parametrii care vizează vârsta
sistemului nervos, a celui cardiovascular, respirator sau excretor, şi chiar avansează propuneri
pentru estimarea vârstei biologice a celulei. La om, palierul vârstei biologice este surclasat de
cel al vârstei psihologice, al vârstei intelectuale şi al vârstei sociale.
Combinarea specifică a unor parametrii consideraţi biomarkeri ai procesului de
îmbătrânire şi utilizarea indicelui de refracţie ca parametru optic pentru evaluarea statusului
biologic al organismului, interpretarea matematică a datelor prin utilizarea unei metode de
analiză a datelor bioclinice, dezvoltată de membrii ai echipei de cercetare, ne determină să
considerăm că eforturile noastre în identificarea setului optim de biomarkeri va reprezenta un
reper pentru cercetare ştiinţifică în domeniul gerontologiei.
Mai mulţi autori au discutat despre criteriile necesare pentru alegerea unor biomarkeri ai
îmbătrânirii, fiind subliniate următoarele puncte critice pe care să le îndeplinească [23]:
predicţia ratei de îmbătrânire şi a longevităţii, monitorizarea cantitativă a calităţii biologice a
organismului prin parametrii a căror determinare să nu lezeze integritatea acestuia, datele
obţinute trebuind să fie reproductibile şi comparabile pentru diferite specii de animale de
laborator şi cu relevanţă pentru organismul uman [23,25,27,28].
Printre principalii markeri utilizaţi în predicţia vârstei biologice şi a longevităţii, Federaţia
Americană de Cercetare în Îmbătrânire propune ca set de biomarkeri ai îmbătrânirii [27]:
presiunea sistolică şi diastolică, nivelul pulsului în repaus, nivelul colesterolului total, HDL şi
LDL colesterolului, nivelul lipidelor, glicemia, indicele de masă corporală [26], indicele
obezităţii abdominale, nivelul limfocitelor T, nivelul cortizolului şi electrocardiograma.
Indicele suprasolicitării alostatice [23] propus de McEwan şi Stellar în 1993 denotă
răspunsul disfuncţional al organismului la stresul cronic şi relevă nivelul hormonal crescut al
adrenalinei, noradrenalinei şi dopaminei [2]. Acest indice a fost utilizat de Karlamangla şi
colaboratorii săi într-un studiu recent asupra ratei de mortalitate la persoanele cu vârsta de
peste 70 de ani, urmărite pe o durată de 4,5 ani. Pacienţii cu un indice de suprasolicitare
alostatică crescut prezintă un risc de mortalitate mult mai mare. Astfel, studiul concluzionează
că o creştere unitară a indicelui de suprasolicitare alostatică (situat normal între –1,7 şi +1,4)
duce la o creştere a mortalităţii măsurate pe intervalul de 4,5 ani de 3,3 ori.
Aşa numitul protocol matriceal [2] al biomarkerilor îmbătrânirii utilizat de Institutul
Internaţional al Longevităţii Montclair (New Jersy) determină rata de îmbătrânire pe 4 nivele:
I) funcţionalitatea generală a organismului măsurată prin raportul dintre greutate şi
nivelul de grăsime, flexibilitate, anduranţa aerobică, densitatea osoasă, latenţa reacţiei tactile,
volumul expiraţiei forţate, vedere şi auz [27];
II) funcţionarea la nivel celular monitorizată la nivelul pielii prin determinarea
modificărilor citoarhitecturale ale membranei bazale, turn-overul epidermal, arhitectura
glandelor sebacee, schimbări microvasculare, raportul colagenului, elasticitatea fibrelor [28];
III) nivelul molecular ia în considerare nivelul hormonului de creştere şi al celui
tiroidian, al coenzimei Q10, sensibilitatea la insulină, nivelul proteinelor de şoc termic,
nivelul oncogenelor din sânge, nivelul seric al antioxidanţilor [25];
IV) la nivel ADN sunt studiate poziţia şi dimensiunea telomerelor (stabilite la nivelul
leucocitelor) şi nivelul de acumulare al mutaţiilor la nivelul materialului genetic.
Cercetătorii de la Institutul Internaţional al Longevităţii lucrează în prezent la un nou test
biochimic de laborator care să reflecte nivelul de deteriorare al ADN şi care să aducă predicţii
fundamentate ştiinţific privind valoarea terapeutică a intervenţiilor anti-aging prin prisma
modificărilor mutaţionale survenite la nivelul materialului genetic somatic [2, 28, 29].
13
 Deteriorarea telomerelor poate fi evaluată indirect prin măsurarea unor biomarkeri ce se
corelează cu scurtarea acestora [28]. Astfel, Jiang şi Rudolph au analizat mecanismul scurtării
telomerelor şi rata îmbătrânirii la mai multe organe şi ţesuturi, identificând 4 proteine a căror
expresie creşte în relaţie cu scurtarea telomerelor, fiind vorba de: Cathelcidine din lizozomii
macrofagelor şi leucocitelor polimorfonucleare, activate de infecţia bacteriană; Chitinaza 3-
like3 (Chi 3L3) care participă la iniţierea răspunsului imun; Factorul de elongaţie 1α (EF-1 α)
– care controlează sinteza proteinelor la fibroblastele umane şi Stathminele – care dirijează
stabilitatea microtubulilor intracelulari, motilitatea celulară şi mitozele [2].
Conceptul stresului oxidativ cauzat de radicalii liberi sau de sistemele generatoare de
astfel de radicali în concentraţii ce exced capacitatea antioxidantă de apărare, reprezintă
fundamentul luării în considerare ca biomarkeri ai îmbătrânirii, indicatorii fiziologici şi
moleculari ai stresului oxidativ. Proteinele carbonilate reprezintă, în acest context, un
exemplu de utilizare a indicatorilor stresului oxidativ ca biomarkeri ai îmbătrânirii [2, 25].
Mai mulţi oameni de ştiinţă consideră acumularea proteinelor carbonilate în membrana
eritrocitară ca un marker indirect al îmbătrânirii, iar potenţialul antioxidant fero-reducător
(FRAP) din plasma sangvină ca un indicator al capacităţii de protecţie antioxidantă a
organismului [2].
Nivelul activităţii oxidative şi reducătoare a enzimelor ce acţionează asupra glutationului,
thioredoxinei şi a altor substranţe de interes în oxido-reducere, reflectă nu numai nivelul
protecţiei antioxidative ci probabil sunt biomarkeri relevanţi pentru rata de îmbătrânire. S-a
sugerat că microheteroplasmia ar putea explica unele dintre mecanismele patologice legate de
îmbătrânire: diabetul, bolile cardiovasculare, Parkinson, Alzheimer, cancer [2,23].
Elementele genetice mobile au fost propuse ca şi componente ale instabilităţii genetice şi
pe aceste considerente ca factori ai senescenţei celulare pentru numeroase specii, cu efecte ce
includ dereglarea expresiei genetice şi a dereglărilor corelate cu vârsta în fiziologia celulară,
blocarea creşterii celulare şi eventual moartea celulară sau transformarea blastică. Conform
acestor ipoteze, îmbătrânirea este corelată la nivel celular cu activitatea traspozonică, prin
care copia unei secvenţe ADN rămâne la locul său prestabilit în nucleu, în vreme ce a doua
copie, numită transpozon, se poate muta în diferite locaţii în genom [2].
Coenzimele NADH şi FADH – componente critice ale transportului energetic la nivel
mitocondrial pot reprezenta, prin nivelul exprimării lor, biomarkeri ai activităţii mitocondriale
şi indirect ai senescenţei şi vârstei organismului [2].
Proteinele de şoc termic (HSP) sunt alţi biomarkeri ai proceselor de îmbătrânire, existând
studii care arată că modificarea exprimării acestor proteine se corelează cu modificări ale
longevităţii, descrise experimental la Caenorhabditis elegans [2].
Apolipoproteinele sintetizate la nivelul ficatului şi intestinului sunt implicate în
transportul colesterolului şi al trigliceridelor în sânge, fiind considerate predictori mult mai
elocvenţi ai decesului cauzat de boli cardiace coronariene [23].
În particular, apolipoproteina A1 ce transporta HDL- colesterolul prezintă o corelaţie
inversă cu riscul decesului prin boala cardiacă coronariană, un nivel crescut fiind asociat cu
un risc scăzut, în vreme ce apolipoproteina B, responsabilă pentru transportul LDL-
colesterolului are o corelaţie directă, nivelul crescut indicând un risc ridicat de deces. Raportul
celor două apolipoproteine este prin urmare un indicator relevant şi pentru rata de îmbătrânire
[23].
Interleukina 6 – IL6 este o citokină multifuncţională ce joacă un rol important în faza
acută a inflamaţiei. Deşi în mod normal, în absenţa unei inflamaţii nu poate fi detectată în
probele de sânge, cu trecerea timpului prin pierderea reglajului exprimării sale nivelul
exprimării creşte în corelaţie cu vârsta [22,23].
Hormonul de creştere, secretat de glanda pituitară are un nivel în scădere în raport cu
vârsta organismului, fiind înregistrată o scădere de 14% la fiecare decadă după vârsta de 20-
25 de ani şi ajungând la jumătate în jurul vârstei de 60 de ani [2,21,22,26].

14
 Măsurarea indicelui de refracţie al unei probe biologice [96] reprezintă un parametru optic
relevant, utilizat în diagnostic şi tratament [95], fiind un indicator al variaţiei nivelului de
hidratare, al vârstei biologice a probei sau a nivelului disfuncţiilor intracelulare [93]. Indicele
de refracţie măsurat la nivelul serului şobolanilor Wistar prezintă o dependenţă de timp, fiind
măsurată o creştere de la 1,34136, la naştere, la 1,35175 la maturitate (250g) [94]. Indicele de
refracţie efectiv al unei singure celule [101] este determinat de indicele de refracţie al
constituenţilor celulari şi determinarea acestuia ne furnizează date privind dimensiunea şi
volumul celular, volumul nucleului, instalarea anumitor disfuncţii la nivel celular [97,99,100].
Utilizarea relaţiilor Kramers-Kronig permit cuantificarea schimbărilor în dependenţă de
timp a indicelui de refracţie pornind de la măsurarea reflectanţei probelor ce poate fi realizată
atât la nivelul probelor biologice de tip ser sau mediu de cultură [99] cât şi la nivelul
tegumentului [98]. Prin urmare vom putea considera un biomarker al îmbătrânirii indicele de
refracţie al serului sangvin şi la nivelul tegumentului şi vom corela aplicarea tratamentelor
dezvoltate în cadrul proiectului cu modificarea acestui indice.
Posibilitatea extensiei duratei de viaţă a fost demonstrată experimental pentru numeroase
substanţe geroprotectoare, printre care: antioxidanţi [75], latirogene, agenţi chelatori
(carnosina [53]), adaptogene, neurotrope, inhibitori monoamino-oxidazici,
dehidroepiandrosteron, hormoni sexuali, hormonul de creştere, melatonină [50], preparate din
glanda pineală, inhibitori proteazici, agenţi antidiabetici, hormoni timici, imunomodulatori,
mimetice pentru superoxid dismutază şi catalază, enterosorbenţi etc. [47].
Potrivit mai multor autori, nu există însă geroprotectoare cu efect anti-aging cu eficienţă
indiscutabilă, dovedită ştiinţific, existând nu puţine cazuri de substanţe presupus
geroprotectoare al căror efecte pe termen lung s-au dovedit greu de prevăzut iniţial [2].
În ultimii ani, un nou domeniu din cadrul gerontologiei capătă importanţă, cel al studierii
mecanismelor denumite HORMESIS, prin care substanţe considerate toxice sau foarte nocive,
în doze subliminale pot avea efecte geroprotectoare, fiind numeroase investigaţii ştiinţifice
iniţiate în acest sens în prezent [2,35].
Reducerea aportului caloric s-a dovedit experimental a fi un comportament anti-aging cert
[31,58]. Cercetând mecanismele prin care reducerea aportului caloric influnţează rata de
senescenţă şi longevitatea pe animale experimentale [82], cercetătorii au corelat acest
comportament impus cu reducerea nivelului plasmatic al insulinei [81], creşterea sensibilităţii
receptorilor insulinici, scăderea temperaturii corpului, a nivelului colesterolului,
trigliceridelor, alfa-lipoproteinelor, presiunii sangvine şi o creştere a HDL - colesterolului.
Reglarea tuturor acestor procese este corelată experimental cu expresia unor gene numite
sirtuine existente filogenetic de la drojdii şi până la om [39].
Sirtuinele sunt enzime de tipul deacetilazei şi ADP-riboziltransferazei, al căror nume
derivă de la Saccharomyces cerevisiae, unde au fost descoperite. La mamifere familia
sirtuinelor este compusă din 7 asemenea gene, denumite Sirt1 până la Sirt7. Cercetări recente
caută să identifice rolul acestora în fiziologia celulară şi mecanisme sau agenţi moleculari prin
care se poate influenţa activitatea lor [31,32].
În anul 2011 au fost descrise la nivel global 30 de substanţe cu proprietăţi geroprotectoare,
printre care merită menţionate, alături de Gerovital – produsul geroprotector românesc
preparat de Prof. Ana Aslan în 1951, având la bază anestezicul Procaină, Resveratrolul şi alţi
polifenoli de origine vegetală [30], Rapamicina, Antioxidanţi (Vitaminele A, C şi E,
carotenoidele, acidul lipoic, coenzima Q, seleniu etc.), hormoni (GH, hormoni tiroidieni,
hormoni adrenalinici şi sexuali, melatonina [50]), peptide bioregulatoare (timalin,
epithalmin), biguanide (metformin, fenformin) [77], adaptogene (ginseng [48]).
Sirolimus sau Rapamicina, descris ca imunodepresiv şi medicament antitumoral s-a
dovedit a fi şi un medicament anti-aging [41] al cărui ţintă este la drojdii gena TOR [43], iar
la mamifere, corespondentul său, gena mTOR, cunoscută şi ca factorul FK506 sau FRAP1, o
serin/treonin kinază ce reglează creşterea celulară, viabilitatea, mobilitatea, sinteza proteică şi
transcripţia genică [31,45, 78].

15
 Rapamicina, conform unor studii recente, poate acţiona preventiv în ateroscleroză,
hipertonie şi hipercoagulare, prevenind astfel infarctul miocardic, accidentele cardiovasculare,
osteoporoza, cancerul, bolile autoimune, artrita, diabetul adipos, Alzheimer şi Parkinson
[31,42,45].
Datele din literatura de specialitate arată că biguanidele, în special metformina [56,77],
utilizate în terapia diabetului de tip 2, datorită capacităţii lor de a inhiba gluconeogeneza şi de
a determina creşterea sensibilităţii la insulină, pot avea şi efecte geroprotectoare [56].
2 Deoxiglucoza [78] este un analog pentru glucoză care absorbit de celule determină
inhibarea glucozei, rezultând scăderea metabolismului energetic celular, situaţie ce mimeză
restricţia calorică. Datele privind geroprotectecţia acestei substanţe nu sunt însă relevante.
Antioxidanţii precum: α-tocoferol, acidul ascorbic, retinolul, ubiquinona, seleniu, ca şi
compuşi endogenici sau numeroasele molecule sintetice intervin în balanţa oxidativă [87].
Resveratrolul este cel mai cunoscut geroprotector actual, descoperit din 2003, prezent în
concentraţii ridicate în epicarpul seminţelor şi tulpina strugurilor şi subsecvent în vinul roşu
[30,33], pentru care, printre altele şi România este renumită şi specificată în colecţii, sau în
rădăcinile de Polygonum cuspidatum [2]. Este o fitoalexină naturală utilizată de anumite
plante în mecanismul de apărare împotriva unor patogeni de tipul bacteriilor şi ciupercilor,
intens studiată în prezent şi care poate influenţa nivelul exprimării sirtuinelor [35,37]. De la
descoperire, în 2003, şi până azi au fost înregistrate peste 2000 de studii experimentale în
lume asupra resveratrolului, existând laboratoare focalizate pe studiul acestei substanţe [2].
Studii preclinice asupra resveratrolului au demonstrat o creştere a longevităţii la S.
cerevisiae de 70% prin cultivarea pe un mediu ce conţine 10 mM resveratrol, de 20% la C.
elegans, de 29% la Drosophila melanogaster prin tratament cu 100 mM resveratrol [39,40].
În studii pe şoareci de laborator, resveratrolul în doze în jur de 20 mg/kg a determinat o
scădere statistică semnificativă a unor parametrii corelaţi cu vârsta: albuminuria, nivelul
inflamator, apoptoza endoteliului vascular, descreşterea elasticităţii aortei, incidenţa
cataractei, etc, fiind înregistrate inclusiv date privind scăderea instabilităţii genetice [2].
Pe culturi de fibroblaste umane MRC5, resveratrolul în concentraţie de 5 μm a indus o
protecţie semnificativă a deteriorării oxidative a ADN, împiedicând creşterea volumului
nuclear, reducerea generării formelor acetilate ale histonelor H3 şi H4 şi al proteinei p53. Într-
un alt studiu pe fibroblaste umane, utilizarea unei concentraţii de 10 μm şi 25 μm au fost
obţinute date care susţin întârzierea apariţiei modificărilor morfologice la nivel celular
corelate cu vârsta [2].
Se presupune că polifenolii de tipul resveratrolului inhibă senescenţa la nivel celular prin
activarea unor gene de tipul p53 şi AKT [39], sirtuinelor sau inhibarea altora, precum mTOR
[46]. Acestea influnţează diferite căi de semnalizare intracelulară prin care sunt controlate
expresia unor gene implicate în creşterea celulară, proliferare şi viabilitatea celulară [34].
Studii clinice privind acţiunea resveratrolului în oncologie ce au utilizat o formă comercială a
resveratrolului denumită SRT501, au arătat o creştere cu 39% a apoptozei celulelor maligne la
pacienţi cu cancer colorectal metastatic [2].
Efectele neuroprotective ale resveratrolului [30,35] au fost descrise experimental în studii
pe şoareci de laborator şi au fost explicate de cercetători prin efectul resveratrolului de
creştere a nivelului cisteinei care poate proteja celulele de stresul oxidativ prin controlul
precursorilor proteici ai plăcii amilazice [38].
Resveratrolul acţionează şi asupra mangan-superoxid dismutazei (MnSOD), un grup de
enzime ce degradează moleculele de superoxid generate metabolic, având prin urmare efect
antioxidant [80]. Efectul cardioprotectiv al resveratrolului [30,36], ca de altfel şi al altor
antioxidanţi polifenolici precum quercetina sau catechinele, a fost observat prin studii in vitro
care au arătat o reducere a apoptozei cardiomiocitelor prin scăderea nivelului caspazei-3 şi a
altor citokine, printre care: NF-kB2, E selectine, troponina sau TNF-α [2]. Resveratrolul are
de asemenea efect antiinflamator [30,33], determinând scăderea activităţii ciclo-oxigenazei,
cu rol cheie în sinteza altor citokine precum IL17.

16
 Ipoteza utilizării antidiabetice a resveratrolului [30] se explică prin activarea SIRT1 şi
creşterea subsecventă a sensibilităţii la insulină [32], îmbunătăţirea microcirculaţiei şi a
funcţionării nervilor periferici [2].
Resveratrolul acţionează şi asupra mecanismelor celulare implicate în foto-îmbătrânirea
corelată cu acţiunea razelor UV, ce includ MAP-kinazele, factorul nuclear NF-kB şi
metaloproteinele matriceale.
Aplicaţii externe ale resveratrolului la modelul de şoarece fără păr SKH-1 anterior
expunerii la ultraviolete, au determinat o reducere semnificativă a proliferării celulare,
protecţia mARN şi a fosforilării [30].
Farmacologia resveratrolului [34] este însă marcată de o serie de limitări, având o
solubilitate scăzută în apă şi consecvent o biodisponibilitate şi o stabilitate scăzute, fiind
oxidată cu uşurinţă în prezenţa luminii sau căldurii. Există chiar şi date care contrazic faptul
că resveratrolul ar determina extensia longevităţii, obţinute pe Drosophila melanogaster şi C.
elegans diseminate de unii autori [36].
Printre multitudinea de hormoni care au efecte geroprotectoare [49] amintite anterior,
relevanţă mai mare pentru acest proiect au substanţele cu acţiune similară hormonilor sexuali.
Substanţe de tipul estrogen-like, testosteron-like, care stimulează sau care inhibă diverse
mecanisme neuroendocrine [49] sunt depistate în componenţa organică a nămolurilor
terapeutice, iar activitatea lor geroprotectivă este intens studiată în prezent.
Nivelul seric al testosteronului scade gradual odată cu înaintarea în vârstă ceea ce
detemină o atrofie musculară treptată, oboseală, osteoporoză, reducerea funcţiei sexuale şi
creşterea nivelului grăsimilor, toate aceste putând fi combătute prin administrarea de
testosteron [22], ceea ce are ca efect, pe lângă o restabilire a nivelului lipidic şi o scădere a
concentraţiei glucozei plasmatice în corelaţie cu creşterea sensibilităţii la insulină.
Ultima jumătate de secol a permis ca urmare a numeroase rezultate ştiinţifice, utilizarea
estrogenului la femeile aflate la menopauză pentru a preveni semnele îmbătrânirii, printre care
osteoporoza, bolile cardiovasculare, scăderea funcţiilor sexuale şi cognitive [52].
Cu toate acestea, entuziasmul a fost estompat de publicarea recentă a rezultatelor unor
studii care arată şi riscurile utilizării estrogenului, printre care cancerul de sân, embolismul
pulmonar, accidentul vascular cerebral şi boala cardiacă coronariană. În acest context putem
discuta de importanţa fitoestrogenilor şi al substanţelor estrogen-like din componenţa
peloizilor, a căror efecte nu ating valoarea riscurilor menţionate [2, 55].
Investigarea efectelor fiziologice ale procainei, un anestezic [79,83,54] din compoziţia
gerovitalului, pe culturi de neuroni de albină, a arătat că aceasta acţionează asupra unor canale
de Na+ voltaj-dependente sau ligand-dependente [51].
Procaina are cunoscute proprietăţi neuroprotective, împiedicând formarea plăcilor
amiloide şi prezervând depleţia ATP, cel mai probabil prin inhibiţia efectului neurotoxic al
glutamatului, aşa cum a fost arătat pe culturi de celule PC12 de şobolan [76].
Procaina este utilizată în cardioplegie şi în stabilizarea ritmului cardiac postischemic după
decompensarea aortică în chirurgia cardiacă [84].
Efectele anti-aterogenice ale gerovitalului şi aslavitalului au fost confirmate prin studii
recente privind oxidarea LDL şi inhibarea generării radicalilor superoxid, având prin urmare
proprietăţi antioxidante prin care interferă cu mecanismele celulare şi moleculare ale
îmbătrânirii [85,86].
Cantitatea de clorhidrat de procaină din Gerovital H3 – drajeuri / fiole (şi Aslavital H3 –
drajeuri / fiole) este de 100 mg, la care se adaugă 6 mg acid benzoic, 5 mg metabisulfit de
potasiu şi 0,5 mg fosfat de sodiu bifazic. Tratamentul de prevenţie presupune administrarea de
2 drajeuri / zi la 2-3 ore după mese, timp de 12 zile.
Tratamentul se reia după o pauză de o lună. Parenteral de 3 ori pe săptămână timp de 4
săptămâni. Tratamentul se reia după o pauză de 1-2 luni. Se recomandă tratamentul asociat –
4 săptămâni injecţii (12 fiole), pauză 30 zile după care urmează un tratament de 12 zile cu
drajeuri. După 24 de zile se poate începe o nouă serie de tratament.

17
Referințe bibliografice
1. Richerson P.J., Boyd R., 1998, Homage to Malthus, Ricardo and Boserup: Toward a General Theory of
Population, Economic Growth. Environmental Deterioration, Wealth and Poverty, Human Ecology Review
4: 85-90
2. Sharman A., Zhumadilov Z., 2011, The Scientific Basis for Healthy Ageing and Antiageing Processes,
New York
3. Goldsmith T.C., 2013, The Evolution of Ageing ~ How New Theories Will Change the Future of Medicine,
Third Edition
4. Healthy people 2020 http://www.healtypeople.gov/2020/default.aspx
5. Luts W., Sanderson W., Scherbov S., 2001, The end of world population growth. Nature 412: 543-545
6. Stegeman I., Otte-Trojel T., Costongs C., Considine J., 2012, Healthy and Active Ageing
7. Diener Ed., Chan M.Y., 2011, Happy People Live Longer: Subjective Well-Being Contributes to Health
and Longevity, Applied Psychology: Health and Well-Being 3(1): 1-43
8. Munteanu C., 2012, Namolul terapeutic, Editura Balneara
9. Peterson W., 1999, Founder of Modern Demography: Malthus. Transaction Publischers, New Brunswick, P
302
10. Rattan S.I.S., 2006, Theories of biological ageing: Genes, proteins and free radicals, Free Radical Research
40(12): 1230-1238
11. Lapointe J., Hekimi S., 2010, When a theory of ageing ages badly, Cell. Mol. Life Sci. 67: 1-8
12. Cevenini E., Bellavista E., Tieri P., Castellani G., Lescai F., Francesconi M., Mishto M., Santoro A.,
Valensin S., Salvioli S., Capri M., Zaikin A., Monti D., de Magalhães J.P., Franceschi C., 2010, Systems
Biology and Longevity: An Emerging Approach to Identify Innovative Anti-Ageing Targets and Strategies,
Current Pharmaceutical Design 16: 802-813
13. Liu G.H., Ding Z., Izpisua Belmonte J.C., 2012, iPSC technology to study human ageing and ageing-
related disorders, Current Opinion in Cell Biology 24: 1-10
14. Bengtson V. et al., 2009, Handbook of theories of ageing, 2nd edition
15. De la Fuente M., 2002, Effects of antioxidants on immune system ageing, Eur. J. Clin. Nutr. 56: S5-S8
16. Eleftherianos I., Castillo J.C., 2012, Molecular Mechanism of Ageing and Immune System Regulation in
Drosophila, Int. J. Mol. Sci. 13: 9826-9844
17. Salminen A., Kaarniranta K., 2010, Genetics vs. entropy: Longevity factors suppress the NF-kB-driven
entropic ageing process, Ageing Research Reviews 9: 298-314
18. Trindale L.S., Aigaki T., Peixoto A.A., Balduino A., Mânica da Cruz I.B., Heddle J.G., 2013, A novel
classification system for evolutionary ageing theories, Frontiers in Genetics 4 (25): 1-8
19. De Grey A.D.N.J., 1999, The Mitochondrial Free Radical Theory of Ageing (Molecular biology
intelligence unit), R.G. Landers Company
20. Wickens A.P., 2001, Ageing and the free radical theory, Respiration Physiology 128: 379-391
21. Butler R.N., Sprott R., Warner H., Bland J., Feuers R., Forster M., Fillit H., Harman M., Hewitt M., Hyman
M., Johnson K., Kligman E., McClearn G., Nelson J., Richardson A., Sonntag W., Weindruch R., Wolf N.,
2004, Biomarkers of Ageing: From Primitive Ormanisms to Humans, Journal of Gerontology: Biological
Sciences 59A(6): 560-567
22. Banerjee C., Ulloor J., Dillon E.L., Dahodwala Q., Franklin B., Storer T., Sebastiani P., Sheffield-Moore
M., Urban R.J., Bhasin S., Montano M., 2011, Identification of serum biomarkers for ageing and anabolic
response, Immunity & Ageing 8: 5
23. Johnson T.E., 2006, Recent results: Biomarkers of ageing, Experimental Gerontology 41: 1243-1246
24. Adelman R.C., 1987, Biomarkers of ageing, Experimental Gerontology 22: 227-229
25. Davinelli S., Vasto S., Caruso C., Zella D., Scapagnini G., 2012, Molecular Biomarkers of Ageing,
Senescence, Edited by Dr. Tetsuji Nagata
26. Anisimov V.N., Khavinson V.Kn., Mikhalski A.I., Yashin A.I., 2011, Effect of synthetic thymic and pineal
peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneus tumour incidence in female CBA mice,
Mechanisms of Ageing and Development 122: 41-68
27. Hochschild R., 1990, Can an Index of Ageing Be Constructed for Evaluating Treatments to Retard Ageing
Rates? A 2,462 – Person Study, Journal of Gerontology: Biological Science 45(6): B187-214
28. Sloane L.B., Stout J.T., Austad S.N., McClearn G.E., 2011, Tail Tendon Break Time: A Biomarker of
Ageing?, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 66A(3): 287-294
29. Garagnani P., Bacalini M.G., Pirazzini C., Gori D., Giuliani C., Mari D., Di Blasio A.M., Gentilini D.,
Vitale G., Collino S., Rezzi S., Castellani G., Capri M., Salvioli S., Franceschi C., 2012, Methylation of
ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age, Ageing Cell 11: 1132-1134
30. Baxter R.A., 2007, Anti-ageing properties of resveratrol: review and report of a potent new antioxidant skin
care formulation, Journal of Cosmetic Dermatology 7: 2-7
31. Kaeberlein M., 2010, Resveratrol and rapamycin: are they anti-ageing drugs?, BioEssays 32: 96-99
32. Park S.J., Ahmad F., Philp A., Baar K., Williams T., Luo H., Ke H., Rehmann H., Taussig R., Brown A.L.,
Kim M.K., Beaven M.A., Burgin A.B., Manganiello V., Chung J.H., 2012, Resveratrol Ameliorates
Ageing-Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP Phosphodiesterases, Cell 148: 421-433

18
33. Valenzano D.R., Cellerino A., 2006, Resveratrol and The Pharmacology of Ageing ~ A New Vertebrate
Model to Validate an Olt Molecule, Cell Cycle 5(10): 1027-1032
34. Mishra R.N., 2011, Resveratrol – The New Rasayan (Anti ageing) Drug, Current Research in Medicine and
Medical Science 1(1): 5-18
35. Camins A., Pelegri C., Vilaplana J., Cristofol R., Sanfeliu C., Pallàs M., 2009, Sirtuin and Resveratrol,
Micronutrients and Brain Health 22: 329-340
36. Kelly G.S., 2010, A Review of the Sirtuin System, its Clinical Implications, and the Potential Role of
Dietary Activators like Resveratrol: Part 2, Altern. Med. Rev. 15(4): 313-328
37. Kaeberlein M., McDonagh T., Heltweg B., Hixon J., Westman E.A., Caldwell S.D., Napper A., Curtis R.,
DiStefano P.S., Fields S., Bedalov A., Kennedy B.K., 2005, Substrate-specofic Activation of Sirtuins by
Resveratrol, The Journal of Biological Chemistry 280(17): 17038-17045
38. Guarente L., 2011, Sirtuins, Ageing, and Medicine, N. Engl. J. Med. 364: 2235-2244
39. Wenzel U., 2006, Nutrition, Sirtuins and Ageing, Genes and Nutrition 1(2): 85-94
40. Wood J.G., Rogina B., Lavu S., Howitz K., Helfand S.L., Tatar M., Sinclair D., 2004, Sirtuin activators
mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans, Nature 430: 686-689
41. Robida-Stubbs S., Glover-Cutter K., Lamming D.W., Mizunuma M., Narasimhan S.D., Neumann-Haefelin
E., Sabatini D.M., Blackwell T.K., 2012, TOR Signaling and Rapamycin influence Longevity by
Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO, Cell Metabolism 15: 713-724
42. Wilkinson J.E., Burmeister L., Brooks S.V., Chan C.C., Friedline S., Harrison D.E., Hejtmancik J.F.,
Nadon N., Strong R., Wood L.K., Woodward M.A., Miller R.A., 2012, Rapamycin slows ageing in mice,
Ageing Cell 1-8
43. Blagosklonny M.V., 2006, Ageing and Immortality ~ Quasi-Programmed Senescence and Its
Pharmacologic Inhibition, Cell Cycle 5(18): 2087-2102
44. Anisimov V.N., Sikora E., Pawelec G., 2009, Carcinogenesis and Ageing, Open Longevity Science 3: 1-10
45. Stanfel M.N., Shamieh L.S., Kaeberlein M., Kennedy B.K., 2009, The TOR pathway comes of age,
Biochim. Biophys. Acta 1790: 1067-1074
46. Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V., 2009, At concentrations that inhibits mTOR, resveratrol suppresses
cellular senescence, Cell Cycle 8(12): 1901-1904
47. Pandey S., Devmurari V., Goyani M., Bhavika R., 2010, Anti Ageing Therapy: Various Alignments to
Control Premature Ageing, Inter. J. of Pharma and Bio Sciences 1(2): 1-17
48. Perazzo F.F., Fonseca F.L.A., Souza G.H.B., Maistro E.L., Rodrigues M., Carvalho J.C.T., 2010, Double-
Blind Clinical Study of a Multivitamin and Polymineral Complex Associated with Panax ginseng Extract
(Gerovital), The Open Complementary Medicine Journal 2: 100-104
49. Kim H.J., Kim H., Shin J-H., Ku S-Y., 2009, Current Status Of Anti-Ageing Medicine, Especially
Involving Management of the Menopause, as a Component of Complementary and Alternative Medicine in
Korea, Anti-Ageing Medicine 6(10): 95-101
50. Bhavsar B., Farooq M.U., Bhatt A., 2009, The Therapeutic Potential of Melatonin in Neurological
Disorders, Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 3: 60-64
51. Devaud J-M., Blunk A., Podufall J., Giurfa M., Grünewald B., 2007, Using local anaesthetics to block
neuronal activity and map specific learning tasks to the mushroom bodies of an insect brain, European
Journal of Neuroscience 26: 3193-3206
52. Jinno M., Tamura H., Yonei Y., 2012, Anti-Ageing Medicine and Reproductive Health, Anti-Ageing
Medicine 9(1): 6-13
53. Hipkiss A.R., Cartwright S.P., Bromley C., Gross S.R., Bill R.M., 2013, Carosine: can understanding its
action on energy metabolism and protein homeostasis inform its therapeutic potential?, Chemistry Central
Journal 7: 38
54. Dobosz M., Wajda Z., Hać S., Myśliwska J., Bryl E., Mionskowska L., Roszkiewicz A., Myśliwski A.,
1999, Nitric Oxide, Heparine and Procaine Treatment in Experimental Ceruleine-Induced Acute
Pancreatitis in Rats, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 47: 155-160
55. Binstock R.H., Juengst E.T., Mehlman M.J., Post S.G., 2003, Anti-Ageing Medicine and Science: An
Arena of Conflict and Profound Social implications, Geriatrics & Ageing 6 (5): 61-63
56. Anisimov V.N., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Tyndyk M.L., Yurova M.N., Zabezhinski
M.A., Anikin I.V., Karkach A.S., Romanyukha A.A., 2010, Metformin extends life span of HER-2/neu
transgenic mice and in combination with melatonin inhibits growth of transplantable tumors in vivo, Cell
Cycle 9(1): 188-197
57. Surwit R.S., Williams P.G., 1996, Animal Models Provide Insight Into Psychosomatic Factors in Diabets,
Psychosomatic Medicine 58: 582-589
58. Gavrilova N.S., Gavrilov L.A., 2012, Comments on Dietary Restriction, Okinawa Diet and Longevity,
Gerontology 58: 221-223
59. Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V., 2008, Growth stimulation leads to cellular senescence when the cell
cycle is blocked, Cell Cycle 7(21): 3355-3361
60. Ross R., 1971, Growth of Smooth Muscle in Culture and Formation of Elastic Fibers, The Journal of Cell
Biology 50: 172-186

19
61. Innerarity T.L., Pitas R.E., Mahley R.W., 1980, Disparities in the Interaction of Rat and Human
Lipoproteins with Cultured Rat Fibroblasts and Smooth Muscle Cells, The Journal of Biological Chemistry
255(23): 11163-11172
62. Bierman E.L., Stein O., Stein Y., 1974, Lipoprotein Uptake and Metabolism by Rat Smooth Muscle Cell in
Tissue Culture, Circ. Res. 35: 136-150
63. Muramoto K., Quan R.D., Namba T., Kyotani S., Miyamura M., Nishioka Y., Tonosaki K., Doi Y.L.,
Kaba H., 2011, Ameliorative effects of Eriobotrya japonica seed extract on cellular ageing in cultured rat
fibroblast., J. Nat. Med. 65:254-261
64. Robinson K.A., Sens D.A., Buse M.G., 1993, Pre-Exposure to Glucosamine Induces Insulin Resistance of
Glucose Transport and Glycogen Synthesis in Isolated Rat Skeletal Muscle ~ Study of Mechmanisms in
Muscle and in Rat-1 Fibroblasts Overexpressing the Human Insulin Receptor, Diabets 42: 1333-1346
65. Metzinger L., Poindron P., Passaquin A-C., 1993, A rapid preparation of primary cultures of mouse skeletal
muscle cells, Cytotechlology 13: 55-60
66. Pryde M.M., Kannel W.B., 2010, Efficacy of Dietary Behavior Modification for Preserving Cardiovascular
Health and Longevity, Cardiol. Res. Pract. 28, 2011: 820457
67. Larsson O., 2005, Cellular senescence ~ an integrated perspective, Cancer Therapy 3: 495-510
68. Sabin R.J., Anderson R.M., 2011, Cellular Senescence ~ its role in cancer and the response to ionizing
radiation, Genome Integrity 2: 7
69. Campisi J., Andersen J.K., Kapahi P., Melov S., 2011, Cellular senescence: A link between cancer and age-
related degenerative disease?, Seminars in Cancer Biology 21:354-359
70. Altun M., Bergman E., Edström E., Johnson H., Ulfhake B., 2007, Behavioral impairments of the ageing
rat, Physiology & Behavior 92: 911-923
71. Liu G.H., Ding Z., Izpisua Belmonte J.C., 2012, iPSC technology to study human ageing and ageing-
related disorders, Current Opinion in Cell Biology 24: 1-10
72. Lawless C., Wang C., Jurk D., Merz A., von Zglinicki T., Passo J.F., 2010, Quantitative assessment of
markers for cell senscence, Experimental Gerontology 45: 772-778
73. Ben-Porath I., Weinberg R.A., 2005, The signals and pathways activating cellular senescence, The
International Journal of Biochemistry & Cell Biology 37: 961-979
74. Ai J., Wang N., Yang M., Du Z-M., Zhang Y-C., Yang B-F., 2005, Development of Wistar rat model of
insulin resistence, World J. Gastroenterol. 11(24): 3675-3679
75. Roginsky V.A., Tashlitsky V.N., Skulachev V.P., 2009, Chain-breaking antioxidant activity of reduced
forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors, Ageing 1(5): 481-489
76. Lecanu L., Wenguo Y., Xu J., Greeson J., Papadopoulos V., 2005, Local Anesthetic Procaine Protects Rat
Pheochromocytoma PC12 Cells against β-Amyloid-Induced Neurotoxicity, Pharmacology 74:65-78
77. Berstein L.M., 2012, Metformin in obesity cancer and ageing: addressing controversies, Ageing 4(5): 320-
329
78. Halicka H.D., Zhao H., Li J., Lee Y-S., Hsieh T-C., Wu J.M., Darzynkiewicz Z., 2012, Potential anti-
ageing agents suppress the level of constitutive mTOR and DNA damage-signaling, Ageing 4(12): 952-965
79. Schnaper H.W., Johnson R.L., Tuohy E.B., Freis E.D., 1951, The Effect of Hexamethonium as Compared
to Procaine or Metycaine Lumbar Block on the Blood Flow to the Foot of Normal Subjects, J. Clin. Invest.
30(7): 786-791
80. Carmins A., Junyent F., Verdaguer E., Beas-Zarate C., Rojas-Mayorquίn A.E., Ortuño-Sahagún D., Pallàs
M., 2009, Resveratrol: An Antiageing Drug with Potential Therapeutic Applications in Treating Diseases,
Pharmaceuticals 2: 194-205
81. Donati A., Cavallini G., Carresi C., Gori Z., Parentini I., Bergamini E., 2004, Anti-ageing effects of anti-
lipolytic drugs, Experimental Gerontology 39: 1061-1067
82. Klöting N., Blüher M., 2005, Extended longevity and insulin signaling in adipose tissue, Experimental
Gerontology 40: 878-883
83. Ng A.C., Miller R.E., 1971, Intraarterial injection of procaine, American Journal of Roentgenology 111(4):
791-793
84. Sellevold O.F.M., Berg E.M., Levang O.W., 1995, Procaine is Effective for Minimizing Postischemic
Ventricular Fibrillation in Cardiac Surgery, Anesth. Analg. 81: 932-938
85. Gradinaru D., Margina D., Borsa C., 2009, In Vitro Studies Regarding the Antioxidant Effects Of Procaine,
Gerovital H3 and Aslavital, Revue Roumanie de Chimie 54(9): 761-766
86. Badea I.A., Vladescu L., 2005, Simultaneous Determination of Procaine and Benzoic Acid by Derivative
Spectrometry, Analele Universitatii Bucuresti – Chimie I-II: 401-406

20
 4. BIOMARKERI PENTRU ÎMBĂTRÂNIRE

Dacă procesul de îmbătrânire este definit ca o scădere treptată a eficienței reglării

fiziologice a proceselor multifactoriale complexe, genotipul individual va avea un impact clar
asupra îmbătrânirii. Până în prezent, markerii acestei rate rămân neștiuți. Deși încercările de
definire a markerilor ce ar putea ajuta la prezicerea acestei viteze de îmbătrânire au fost făcute
în ultimele trei decenii, nu au fost identificați în mod clar astfel de markeri.
Pentru a caracteriza viteza de îmbătrânire a unui organism, este important să se
stabilească vârsta biologică a acestuia. Dacă această vârstă biologică este considerată a fi
gradul de modificare legată de vârstă în caracteristicile biologice specifice ale organismului în
fiecare etapă a ontogenezei sau dezvoltării sale, ea poate fi definită ca durata rămasă a vieții
sau probabilitatea de deces în termenul specificat de analiza bio-markerilor.
Conceptul de biomarkeri de îmbătrânire este de obicei limitat la factori sau constante
identificabile, înregistrând o vârstă biologică reală, care determină rata îmbătrânirii și permit
evaluarea eficienței oricărei intervenții în procesul de îmbătrânire. Modificând definiția
adoptată în literatura gerontologică, care se bazează pe activitatea lui Baker și Sprott [2],
propunem ca un biomarker al îmbătrânirii să fie definit ca un parametru biologic cantitativ sau
calitativ sau un set de parametri care prezice starea și funcția organismul într-un cadru de timp
și permite evaluarea efectelor probabile ale tehnologiilor și intervențiilor de remediere.
Alături de determinarea vârstei biologice integrate a organismului în ansamblu este
propunerea pentru determinarea vârstei biologice a sistemelor sale nervoase, cardiovasculare,
respiratorii, excretoare și a altor sisteme și chiar a epocii biologice a celulelor sale. Acest
lucru necesită uneori și distingerea vârstei psihologice, intelectuale și sociale a unui om
individual. În cazul îmbătrânirii fiziologice, vârsta biologică și calendaristică a unui individ
sunt considerate aceleași, în timp ce gradul de îmbătrânire, accelerat sau decelerat, este
reflectat de diferența de vârstă biologică și calendaristică a individului. Îmbătrânirea
prematură poate fi atribuită unor factori genetici (endogeni), cum ar fi mutațiile unor gene în
sindroamele progeriatei; la factori externi (exogeni) precum substanțe chimice, toxice și
cancerigene, radiații ionizante, câmpuri electromagnetice, muncă fizică grea; factorii de
mediu (poluare); și la obiceiuri dăunătoare, cum ar fi consumul excesiv de alcool și consumul
de tutun. Pe lângă biomarkerii discutați mai sus, ar fi de dorit să existe biomarkeri comuni de
îmbătrânire legați de acești factori.
Mai mulți autori au discutat criteriile care ar trebui satisfăcute de biomarkerii
îmbătrânirii. Astfel, conform Arking [2], astfel de biomarkeri ar trebui:
A. Modificați cu vârsta la un ritm care reflectă rata îmbătrânirii.
b. Reflectați vârsta fiziologică a individului.
c. Permit monitorizarea continuă a modificărilor într-un proces corporal important.
d. Fii un factor esențial pentru sănătate.
e. Serviți ca un predictor al speranței de viață.
f. Serviți ca un marker retrospectiv al îmbătrânirii.
g. Fii ușor de măsurat și replicabil.
h. Reflectați schimbările care apar într-un timp relativ scurt.
i. Fiți măsurabili la diferite specii de animale.
j. Fii măsurabil non-letal, non-invaziv și minim traumatic.
Un alt set de criterii pentru biomarkerii îmbătrânirii provine de la Centrul de Cercetare
Institutul Național de Gerontologie al SUA [3] precizează că biomarkeri ar trebui să fie:
1. Neletali
2. Măsurabil ușor și reproductibil.
3. Să Reflecte ușor și rapid aberațiile în îmbătrânire.
4. Să fie factori esențiali pentru menținerea unei sănătăți eficiente și prevenirea bolilor.
5. Să arate o stabilitate substanțială în reflectarea diferențelor individuale.
6. Reflectați un parametru măsurabil care poate fi prevăzut la o vârstă ulterioară.

21
 7. Arată modificări longitudinale semnificative cu îmbătrânirea, care sunt în
concordanță cu datele obținute în studiile transversale.
8. Reflectați procesele biologice fundamentale de îmbătrânire și metabolism.
9. Fie reproductibili în comparații încrucișate ale organismelor din diferite specii.
10. Afișeze schimbarea în funcție de vârstă pe o scară care este proporțională cu
diferența de expecție a vieții pentru diferite specii.
Ambele seturi de criterii de mai sus evidențiază dificultatea alegerii unui biomarker de
îmbătrânire care să satisfacă toate criteriile propuse în fiecare set. Federația Americană de
Cercetare a Îmbătrânirii a elaborat un set mai simplu și mai clar de criterii pentru biomarkerii
îmbătrânirii [4]. Acestea consideră că biomarkerii îmbătrânirii ar trebui:
1. Să previzioneze rata de îmbătrânire a unei persoane și să fie predictori mai buni ai
longevității decât vârsta cronologică.
2. Să permite monitorizarea proceselor de bază care stau la baza îmbătrânirii, dar care
nu sunt manifestări sau consecințe ale bolii.
3. Să permită măsurarea repetată fără a face rău oamenilor.
4. Să fie reproductibili la om și la animalele de laborator utilizate convențional.
Datele disponibile în literatură permit formularea unui set clar de cerințe pe care trebuie să le
îndeplinească biomarkerii folosiți pentru a determina vârsta biologică, după cum urmează:
1. Oferă informații despre starea funcțională a organismului, sistemele metabolice și
de reglementare ale acestuia.
2. Au caracteristici cantitative care se corelează cu vârsta.
3. Sunt reproductibili, sensibili și specifici.
4. Sunt potrivite pentru utilizare la om, precum și la animalele de laborator.
Mai mult, luând în considerare biomarkerii specifici ai îmbătrânirii, fiecare biomarker este
probabil să aibă atât avantaje, cât și limitări, după cum a subliniat McClearn [5].
Într-o discuție timpurie pe tema biomarkerilor, Dilman [6] a sugerat că nu există
norme specifice vârstei sau legate de vârstă, dar există o normă ideală (optimă) inerentă
fiecărui individ care este atins la vârsta de 20–25 pe perioade sau faze de viață succesive de
20 - 25 de ani și a sugerat cinci parametri pentru definirea vârstei biologice a unui individ:
1. Greutatea corporală sau mai precis, grăsimea corporală, care poate fi calculată
indirect în ceea ce privește înălțimea, greutatea și grosimea pliurilor pielii și a grăsimii (de
exemplu, pielea tricepsului).
2. Nivelurile sanguine de pre-β--lipoproteine și trigliceride.
3. Nivelul seric al colesterolului și al α-colesterolului (colesterolul în lipoproteină de
înaltă densitate [HDL]).
4. Nivelul glicemiei preprandiale și nivelul glicemiei la 2 ore după ingerarea unui
bolus de 100 g glucoză.
5. Presiunile sangvine sistolice și diastolice.
Federația Americană de Cercetare a Îmbătrânirii (AFAR) folosește biomarkeri de îmbătrânire
similari cu aceștia, pe baza predictibilității preconizate a acestora în mod dependent de vârstă.
Pentru a evita perturbarea pacientului și afectarea rezultatelor măsurătorilor biomarkerului,
aceste măsurători ar trebui să fie simple și ieftin de făcut.
S-au făcut multe încercări de utilizare a indicelui de masă corporală (IMC) ca marker
al îmbătrânirii. Studiile clinice de lungă durată la pacienți cu vârsta peste 21 de ani au dus la
concluzia că nivelul total de potasiu (TBK) al organismului în intervalul de vârstă cuprins
între 20 și 30 de ani (ca o aproximare fiabilă a indicelui de masă liberă a grăsimii
organismului) și că valoarea masei celulare a corpului (BCM) permite predicția indicelui de
masă corporală (IMC) după vârsta de 60 de ani [8].
Nivelul de eritropoietină din sânge (EPO) a fost propus ca predictor al mortalității
persoanelor în vârstă.

22
 În studiul Leiden, un studiu prospectiv care a implicat 599 de persoane în vârstă de 85
de ani și peste, nivelul de sânge al EPO a arătat o relație inversă extrem de fiabilă cu
mortalitatea [9].
Deoarece bolile sistemului cardiovascular au fost istoric prima cauză a morții timpurii,
este important să se determine cât mai precis vârsta biologică a Sistemul cardiovascular.
Aceasta se calculează astfel:
PBACVS = (CAind - media CA) • R2 + CA medie
unde PBACVS este vârsta biologică corespunzătoare a sistemului cardiovascular;
CAind este vârsta individuală a individului la care se măsoară vârsta biologică a sistemului
cardiovascular; CAmean este vârsta medie calendaristică a persoanelor examinate; R este
coeficientul de corelație multiplă a vârstei biologice (BA) a sistemului cardiovascular,
inclusiv valoarea măsurată a tensiunii arteriale sistolice (SBP).
BACVS pentru bărbați = 0,19 • SBP + 2,98 • TCI - 7,23 • CI + 26,45 BACVS
pentru femei = 0,38 • SBP + 3,07 • TCI - 4, 77 • CI - 1,24 • CI
unde valorile numerice sunt constante ale ecuației de regresie; BACVS este vârsta
biologică a sistemului cardiovascular în ani; SBP este tensiunea arterială sistolică în mmHg,
TCI este valoarea măsurată a indicelui conjunctival total, care este calculată ca suma indicilor
parțiali care descriu microcirculația extravasculară, vasculară și intravasculară în conjunctiva
bulbară a ochiului, așa cum este determinată cu o fanta lampă, CI este indicele cardiac în L /
m2, care este indicele de eficiență a inimii, măsurat fie ca raportul dintre debitul cardiac (CO)
și suprafața corpului (BSA), fie ca produs al volumului de accident vascular cerebral. (SV)
înmulțit cu ritmul cardiac (HR) împărțit la BSA ([SV • HR] / BSA).
Tensiunea arterială sistolică (SBP) în mmHg se măsoară conform metodei obișnuite,
cu aparatul pe brațul din dreapta sus al subiectului în poziția șezând. Măsurarea s-a repetat de
trei ori la intervale de 5 minute, iar citirea în care tensiunea arterială este cea mai mică este
cea utilizată. Indicele de accident vascular cerebral (SI) este măsurat ca raportul dintre
volumul accidentului vascular cerebral și BSA a subiectului și reflectă asocierea dintre
consumul de oxigen miocardic și „costul de oxigen” pentru pomparea inimii fiecărui mililitru
de sânge din volumul accidentului vascular cerebral.
O valoare a PBACVS - CVSBA sub -6.3 indică o încetinire a vitezei de îmbătrânire a
sistemului cardio-vascular; o valoare a PBACVS - CVSBA între -6.3 și 5.5 este rata medie de
îmbătrânire a sistemului cardiovascular, în timp ce o valoare a PBA PBACVS - CVSBA peste
5.5 indică o rată crescută de îmbătrânire a sistemului cardiovascular.
Cea mai simplă și mai convenabilă definiție a vârstei biologice (BA) este definiția
făcută prin rezultatele analizelor de sânge, în care: BA = 91.1512 - 1,17 • M + 0,5683 • ESR -
0,4346 • TP + 2,2088 • U - 0,6613 • C, R = 0,53; P <0,001
unde M este numărul de monocite, ESR rata de sedimentare a eritrocitelor, TP este
conținutul total de proteine din urină, U este concentrația de uree și C este concentrația de
creatinină. O ecuație pentru calcularea vârstei biologice corespunzătoare (PBA) este:
PBA = 53.2891 + 0,2793 • HA
unde HA este epoca cronologică.
Piazza și colegii au oferit un alt sistem de markeri care reflectă îmbătrânirea [10], în
care diferiți markeri sunt folosiți pentru a defini starea reglării hipotalamico-suprarenale ca
indicator al îmbătrânirii.
Subpopularea CD4 (+) / CD25 (+) a limfocitelor T este considerată un biomarker
important al îmbătrânirii sistemului imunitar [12], în special la persoanele cu vârsta de peste
60 de ani.
La pacienții vârstnici cu boli inflamatorii cronice, o creștere a populației de monocite
cu un fenotip CD14 (+) / CD16 (+) poate fi asociată cu evoluția și îmbătrânirea bolii și poate
fi considerată un marker al activității proinflamatorii și proatherosclerotice [13].

23
 Biomarkeri pentru examinarea fizică de rutină

Biomarker Descrierea biomarkerului Patologii asociate biomarkerului

Tensiunea arterială Indicele funcției cardiovasculare Boli cardiovasculare, accident

sistolică (SBP) ca presiune arterială maximă cu vascular cerebral, boli coronariene,
pomparea de sânge contractilă mortalitate
cardiacă în corp
Tensiunea arterială Indicele funcției cardiovasculare Boli cardiovasculare, accident
diastolică (DBP) ca presiune arterială minimă cu vascular cerebral, boli coronariene,
inima în repaus mortalitate
Frecvența cardiacă Indicele activității cardiace și Bolile cardiovasculare, mortalitatea
(HR) în repaus stării fizice generale
Colesterol total Indicator de acid biliar și steroizi
Indicator la vârsta mijlocie a bolilor
statutul hormonal coronariene și riscului general de
mortalitate. Indicator la bătrânețe de
risc de mortalitate conform unei
curbe a colesterolului în formă de U
concentrație față de riscul
mortalității
Lipoproteină de Transportul colesterolului de la Boala cardiovasculara,
densitate mică ficat la celulele tisulare arterioscleroza, accident vascular
cerebral, boala vasculara periferica
Lipoproteine cu Purtători benefici ai Creșterea concentrației corelate cu
densitate mare colesterolului risc scăzut de ateroscleroză
Lipide Rezerva de energie Infarct miocardic, boli coronariene,
pancreatită
Glicemie (post) Măsuri ale nivelului de zahăr din Diabet, boli cardiovasculare,
sânge și indicator al riscului / mortalitate, afectare cognitivă
stării diabetului
Indicele masei Indicator al echilibrului Boli cardiovasculare, diabet,
corporale (IMC) aportului de nutrienți și al accident vascular cerebral,
cheltuielilor de energie mortalitate, unele tipuri de cancer,
artroză
Corelația taliei- Indicele obezității abdominale Hipertensiune arterială, boala
șoldului coronariană de inimă, diabet
insulino-dependent, accident
vascular cerebral
Limfocite T Celule albe din sânge care Cancer, mortalitate, ateroscleroză,
conduc supraveghere împotriva boala Alzheimer
neoplaziei și protejarea
împotriva agenților patogeni
infecțioși
Cortisol hormon steroidic care reflectă Boala cardiovasculara,
reacția la stresul fiziologic gluconeogeneza afectata si
metabolismul energetic, functia
imunitara afectata, mortalitatea
Electrocardiogramă Măsurarea funcției electrice Boală cardiovasculară, accident
(ECG) cardiace vascular cerebral, mortalitate

24
 Sarcina alostatică ca un complex complex de markeri biologici ai îmbătrânirii.
Termenul „sarcină alostatică”, originat de McEwen și Stellar în 1993 [14] denotă un răspuns
neregulat la stres în care adrenalina, noradrenalina și dopamina, principalii mediatori
hormonali ai stresului, sunt secretați în exces, ceea ce duce la hiperactivitatea altor mediatori.
a răspunsului la stres [15]. Producerea continuă a acestor hormoni pe o perioadă lungă poate
provoca daune substanțiale organismului. creșterea cronică a tensiunii arteriale, o frecvență
cardiacă cronică ridicată și alte efecte. Pentru a studia efectul încărcării alostatice asupra
mortalității persoanelor în vârstă de 70 de ani pe o perioadă de 4,5 ani, Karlamangla și colegii
au folosit un set de 10 markeri biologici [16], constând în indicele taliei-șold; tensiunea
arterială sistolică și diastolică; cortizol urinar, noradrenalină și epinefrină; și nivelurile serice
ale dehidroepiandrosteronei; hemoglobină glicată (HbA1c); lipoproteină de înaltă densitate
(HDL) și colesterol total.
Sarcina alostatică a fost determinată de două ori, cu un interval de 2,5 ani. S-a
constatat că pacienții cu sarcină alostatică crescută au o mortalitate mai mare decât pacienții
cu sarcină alostatică scăzută. Autorii au declarat că o creștere a scorului total (care variază de
la -1,7 la +1,4) cu un punct a crescut riscul de mortalitate de 3,3 ori în perioada de studiu de
4,5 ani.
Așa-numitul Protocol Matricial al Biomarkerilor, utilizat de Institutul Internațional de
Longevitate din Montclair (New Jersey), reprezintă rezultatul unei încercări de implementare
a unei abordări generalizate pentru identificarea biomarkerilor îmbătrânirii. Protocolul este
conceput pentru a măsura gradul de îmbătrânire la patru niveluri: funcția generală a
organismului, funcția celulară așa cum este reflectată de celulele pielii, nivelul molecular și
ADN-ul [17]. Aceste patru niveluri și biomarkerii folosiți la fiecare nivel sunt următoarele:
Nivelul 1. Biomarkerii îmbătrânirii la nivel fiziologic sau la nivelul funcționării generale.
Acestea includ:
• Raportul dintre masa corporală slabă și masa grasă
• Flexibilitate
• Rezistență aerobă
• Densitatea oaselor
• Latenția reacției tactile
• Volumul expirator forțat
• Viziune și auz
Nivelul 2. Biomarkerii îmbătrânirii la nivel celular, pe baza unei biopsii a zonelor pielii care
nu sunt expuse la lumina soarelui, dar care prezintă semne ale îmbătrânirii pielii. Acestea
includ:
• Modificări ale membranei subsolului
• Cifra de afaceri a epidermei
• raportul dintre colagen
• Arhitectura glandelor sebacee
• Modificări microvasculare
• Conținut de fibre elastice ale pielii
Nivelul 3. Biomarkerii îmbătrânirii la nivel molecular includ hormoni cheie și sunt
următoarele:
• Hormon de creștere
• Hormonul tiroidian
• Coenzima Q10
• Sensibilitate la insulină
• Proteine de șoc termic
• analize de sânge pe oncogene
• Nivelul seric al antioxidanților
Nivelul 4. Biomarkerii îmbătrânirii la nivel cromozomial sunt încă în curs de dezvoltare și
tind să pară futuriste. Acestea includ poziția telomerei și rata de deteriorare a ADN-ului.
Oamenii de știință de la Institutul Internațional de Longevitate au dezvoltat un test de sânge
25
care va reflecta deteriorarea ADN-ului pentru a dezvălui efectul exact al unei anumite terapii
anti-îmbătrânire asupra reducerii nivelului de deteriorare a ADN-ului în celule.
Un domeniu prioritar de cercetare asupra biomarkerilor îmbătrânirii este identitatea
markerilor moleculari ai îmbătrânirii care ar putea prezice „vârsta biologică reală” a corpului
uman și începutul bolilor legate de vârstă. Unii biomarkeri moleculari cunoscuți și alții care
fac obiectul unei investigații și evaluări inițiale sunt discutați mai jos.

Telomere și Telomeraze
Lungimea telomerelor în celulele umane, în special în leucocite, a fost propusă ca un
biomarker al îmbătrânirii de către mai mulți autori [18, 19].
Telomerele sunt complexe de proteine și ARN care protejează regiunile finale ale
cromozomilor. La fiecare ciclu de diviziune celulară, telomerele de la capetele cromozomilor
unei celule se scurtează, ceea ce duce la o „îmbătrânire replicativă” a celulelor. Corelația
dintre telomerele scurte și mortalitatea crescută a fost identificată în numeroase studii și este
motivul pentru propunerea lungimii telomerelor ca biomarker al îmbătrânirii [20-25].
Oamenii, ca și alte organisme superioare, prezintă o acumulare de leziuni ale ADN-
ului în timpul îmbătrânirii [26] și se crede că această deteriorare a ADN-ului acumulat
accelerează îmbătrânirea [27]. Unele studii au arătat că șoarecii cu defecte ale genelor care
codifică proteine reparative sunt predispuși la îmbătrânirea accelerată [28]. O astfel de
proteină reparativă este enzima telomerază, care repara parțial daunele aduse telomerelor și a
căror activitate este considerată și un bio-marker al îmbătrânirii [29, 30]. Prin efectul său
asupra telomerei, telomeraza controlează strict stabilitatea acestuia din urmă și este
importantă în supraviețuirea celulelor canceroase și a celulelor stem, în regenerarea țesuturilor
și, în final, în mecanismul îmbătrânirii [31]. Se crede că controlul transcrierii subunităților
cheie ale telomerazei joacă un rol esențial în supraviețuirea celulelor canceroase și determină
durata existenței celulelor netransformate. În consecință, studiile privind reglementarea
activității telomerazei țin promisiunea de a avansa semnificativ cunoștințele despre
îmbătrânire [32, 33].
Deteriorarea telomerului poate fi determinată indirect prin măsurarea nivelurilor de
biomarkeri care se corelează cu întreruperile telomerelor. Deși Jiang și Rudolph [34] au
analizat mecanismul de scurtare și îmbătrânire telomerică în diferite organe și țesuturi,
măsurarea directă a lungimii telomerelor, care este o cerință pentru utilizarea acestor structuri
ADN-terminale ca biomarkeri, este dificilă în practică, deși monitorizarea dinamică a
lungimilor relative ale telomerelor din celulele sanguine poate avea o semnificație practică în
această privință [35]. Mai mult, deteriorarea telomerelor poate fi determinată indirect prin
măsurarea biomarkerilor care se corelează cu daunele telomerelor. Rudolph și colegii săi au
identificat patru proteine a căror expresie a crescut odată cu deteriorarea telomerilor [36].
Investigarea unui grup mare și eterogen de subiecți în vârstă a arătat că nivelurile plasmatice
ale acestor proteine candidate, pe măsură ce biomarkerii au crescut cu timpul la vârstnici
sănătoși și au continuat să crească odată cu creșterea vârstei, deși rămân identificate
mecanismele exacte pentru aceste creșteri.
Potențialii candidați ca biomarkeri ai îmbătrânirii sunt faptul că fragmentele
secvențiate din următoarele proteine (1) Cathelicidine, o familie de polipeptide antimicrobiene
găsite în lizozomele macrofagelor și leucocitelor polimorfonucleare (PMN) codate de peptida
antimicrobiană legată de cathelicidină și de peptida antimicrobiană activată (CRAMP) infectie
cu bacterii. Deși proteina în sine nu este asociată cu vârsta [37], CRAMP este cea mai
frecvent măsurată dintre cathelicidine, deoarece există un test standard imunosorbent legat de
enzimă (ELISA). Nivelul plasmatic al acestei proteine se corelează direct cu lungimea
telomerilor la persoanele cu vârsta cuprinsă între 25 și 78 de ani [45]. (2) Chitinaza 3-like3
(Chi3L3), o proteină aparținând familiei chitinaza care este asociată cu condrocitele în
îmbătrânire și artrită [40] și care participă la răspunsul imun înnăscut [38, 39]. (3) Factorul de
alungire 1α (EF-1α), care controlează sinteza proteinelor în timpul îmbătrânirii fibroblastelor
umane [41, 42]. (4) Statmină, care monitorizează stabilitatea microtubulelor intracelulare,
26
motilitatea celulară și mitoza [43]. Tabelul 5, dintr-un articol al lui Jiang și coworkers [44],
compară numărul de celule cu acești markeri la persoanele tinere și vârstnice.

Indicatori de deteriorare oxidativă

Conceptul de stres oxidativ cauzat de radicalii liberi sau de agenții generatori de
radicali în concentrații care depășesc capacitatea apărărilor antioxidante este baza teoriei
radicalilor liberi a îmbătrânirii [65, 66] și este baza pentru a lua în considerare indicatorii de
daune oxidative ca un alt grup de biomarkeri potențiali ai îmbătrânirii.
S-a stabilit că o sensibilitate scăzută la stresul oxidativ crește longevitatea [67] și s-a
constatat că inocularea animalelor în vârstă cu o substanță care acționează ca o „capcană”
radicală liberă refac la unii parametri biochimici ai acestor animale găsit la animale tinere
[68]. Mai mult decât atât, dependența îmbătrânirii de acumularea de radicale libere a fost
evident arătată în organismele model [69-73]. Studiul expresiei genelor Drosophila
melanogaster în condiții de stres oxidativ și îmbătrânire [74, 75] a găsit o expresie crescută de
proteine de șoc termic, gene asociate cu răspunsul imun și gene antioxidante în ambele astfel
de condiții. S-a demonstrat, de asemenea, că creșterea artificială a expresiei mai multor gene
implicate în răspunsul antioxidant poate crește durata de viață a muștelor Drosophila [76].
Cu toate acestea, și în ciuda acceptării pe scară largă a teoriei radicalilor liberi ca
bază pentru îmbătrânire, încă nu există dovezi stricte ale corectitudinii sale. Odată cu
îmbătrânirea, oxidarea radicalilor liberi afectează atât acizii nucleici cât și proteinele. Se știe,
de asemenea, că proteinele deteriorate pot fi implicate în patogeneza unor boli asociate vârstei
precum boala Parkinson și boala Alzheimer [77]. Acest lucru împiedică distingerea markerilor
normali de îmbătrânire de markerii bolilor asociate vârstei.
Proteinele carbonilate sunt un exemplu de utilizare a indicatorilor de deteriorare
oxidativă ca biomarkeri de îmbătrânire. Mulți oameni de știință consideră acumularea de
proteine carbonilate în membranele eritrocitelor ca un marker indirect al îmbătrânirii umane și
a potențialului antioxidant de reducere a fericilor (FRAP) în plasma sanguină ca un indicator
al apărării antioxidanților [78–80]. Gradul de creștere a grupărilor carbonil din proteinele din
membranele celulelor roșii din sânge ca indicator al îmbătrânirii este prezentat în Figura 3–3,
publicată de Jhaetal [81].

Enzimele antioxidante ca biomarkeri de îmbătrânire

În plus față de participarea enzimelor cu potențial de reducere / oxidare, cum ar fi
glu-tathione (GSH) reductază și rereducarea tioredoxinei în apărarea antioxidantă celulară,
există dovezi că aceste enzime au o parte din mai multe funcții necesare creșterii și viabilității
celulare, inclusiv participarea la reglarea factorilor de transcripție și a reglării ciclului celular,
precum și în inhibarea apoptozei [82]. Un studiu de urmărire de 5 ani asupra înghițiturilor a
arătat că un nivel ridicat de protecție a antioxidanților a fost corelat pozitiv cu una de
supraviețuire a acestor păsări, tioredoxina și alte alte substraturi pot să nu reflecte doar nivelul
apărării antioxidante a unui organism și sunt probabil biomarkeri a îmbătrânirii normale,
precum și a biomarkerilor bolilor asociate vârstei [84–86].

Considerarea nivelului de microheteroplasmii mitocondriale ca biomarkeri

potențiali ai îmbătrânirii
Microheteroplasmia este prezența a sute de mutații independente de ADN
mitocondrial într-un singur organism, fiecare mutație apărând în 1% până la 2% din totalul
genomului mitocondrial al organismului [87, 88]. În ciuda acestei incidențe scăzute a
mutațiilor unice, majoritatea genomelor mitocondriale ale tuturor membrilor adulți ai
organismului au mutații. Această „povară” a mutațiilor include mutații ereditare, precum și
mutații apărute de novo în timpul dezvoltării embrionare și mutații somatice. S-a sugerat că
microheteroplasmia poate explica mecanismele patologice ale bolilor legate de vârstă, precum
diabetul, bolile cardiovasculare, boala Parkinson, boala Alzheimer și cancerul.

27
 Descoperirea ei de elemente genetice mobile (MGE) a determinat ca genetista
americană Barbara McClintock să fie distinsă cu premiul Nobel pentru fiziologie din 1983.
MGE au fost propuse ca componente ale instabilității genetice și, pe această bază, ca factori în
îmbătrânirea celulelor multor specii vii [89, 90], cu efecte incluzând dereglarea expresiei
genice și perturbarea legată de vârstă a fiziologiei celulare, arestarea celulelor creștere și
eventuala moarte celulară sau transformarea exploziei.
Conform unei ipoteze, îmbătrânirea și moartea celulelor sunt cel puțin parțial
datorate procesului de transpunere, în care o copie a unei secvențe de ADN din nucleul unei
celule rămâne în loc, în timp ce a doua copie a acestui ADN, cunoscut sub numele de
transposon, se mută într-o altă locație din genom. Repetarea acestei transpuneri a secvențelor
de ADN în cadrul unei catene de ADN urmează un curs exponențial în care numărul de
transpoziți inactivează ultimele gene esențiale și duce la moartea liniei celulare afectate sau a
întregului organism [91].
Corelația dintre îmbătrânirea și activitatea transpozonului a fost investigată într-o
serie de sisteme biologice [92–94] și se poate aștepta ca studiul mecanismelor care
reglementează generarea și transpunerea MGE să dezvăluie ținte terapeutice pentru
combaterea îmbătrânirii premature și a multor patologice. procese asociate cu instabilitatea
genomică.

Niveluri de activitate ale NADH și FAD ca biomarkeri de îmbătrânire

Coenzimele nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD) și flavină adenină
dinucleotidă (FAD) joacă roluri cheie în transportul energiei pentru metabolismul celular. În
formele lor reduse de NADH și, respectiv, FADH, aceste coenzime transportă energia de-a
lungul lanțului de transport a electronilor mitocondriali, în final cedându-și energia, prin
ruperea legăturilor lor de hidrogen, pentru a energiza diverse reacții metabolice celulare. În
acest proces de renunțare la atomii lor de hidrogen, NADH și FADH revin la formele lor
oxidate de NAD și FAD, în care pot apoi să ia din nou pe atomii de hidrogen și să reintre în
lanțul de transport al energiei.
Deoarece NADH și FADH sunt componente critice ale transportului mitocondrial al
energiei, concentrațiile lor intracelulare pot fi considerate potențiali biomarkeri ai activității
mitocondriale și, prin reacțiile celulare care depind de transportul energetic mitocondrial, al
senescenței celulare și al îmbătrânirii unui organism [95] . Măsurarea exactă a acestor
coenzime se face prin tehnicile microscopiei fluorescente și microscopiei polarizante [96–98].

Expresia genei pentru proteine de șoc termic HSP-16.2 Ca potențial biomarker de

îmbătrânire
În conformitate cu ipoteza că markerii stresului pot fi biomarkeri de îmbătrânire la
nematozi mulți și alte organisme model [99, 100], Johnson și asociații au propus că
intervențiile care cresc răspunsul la stres ar putea crește longevitatea [101]. În lucrul referit la
această întrebare, Rea și colegii [102] au descoperit că variațiile nivelului unei proteine
fluorescente verzi (GFP) produse de genă pentru această proteină atunci când sunt cuplate cu
gena care codifică proteina de șoc termic-16.2 (HSP) -16.2), prezis la fel de mult ca o
diferență de patru ori în longevitatea viermei nematode Caenorhabditis elegans. Deși gena
pentru HSP-16.2 nu este ea însăși responsabilă pentru astfel de diferențe în supraviețuirea C.
elegans în condiții experimentale, stresul care provoacă variații în expresia acestei gene este
probabil să guverneze longevitatea acestui vierme.

Conținutul de apolipoproteină ca biomarker de îmbătrânire

Substanțele cunoscute sub numele de apolipoproteine, sintetizate în ficat și intestin,
sunt implicate în transportul colesterolului și al trigliceridelor prin sânge către și din diferite
țesuturi și organe ale corpului. Apolipoproteinele sunt predictori semnificativ mai exacti ai
morții din cauza bolilor coronariene decât sunt măsurătorile lipidice de rutină. În special,
28
apolipoproteina A-1 transportă lipoproteine de înaltă densitate (HDL), dintre care s-a
constatat că nivelurile crescute în sânge se corelează puternic cu un risc redus de deces din
cauza bolilor coronariene (CHD), iar apolipoproteina B transportă densitate mică
lipoproteinele (LDL), ale căror niveluri crescute s-au dovedit a fi corelate puternic cu o
creștere a acestui risc. Într-un studiu care a cuprins 30.819 bărbați, femei și copii cu vârste
cuprinse între 20 și 89 de ani, realizat ca parte a celui de-al treilea studiu național de sănătate
și nutriție (NHANES) [103, 104], Sierra-Johnson și colaboratori au descoperit că sângele
nivelul de apolipoproteină B a avut o valoare prognostică mai mare pentru moartea din CHD
decât nivelul apolipoproteinei A-1 sau a oricărei alte apolipoproteine (Sierra-Johnson J, Fisher
RM, Romero-Corral A, et al. Concentrația apolipoproteinei B este comparabilă cu raportul
apolipoprotein B / apolipoproteină A-1 și mai bun decât măsurătorile de lipide clinice de
rutină pentru a prezice mortalitatea coronariană a bolilor cardiace: Constatări ale unei
populații multietnice din SUA. Eur Heart J 2008; 30 (6): 710–717.) Se crede că determinarea
apolipoproteinelor poate fi folosită în studiul procesului de îmbătrânire, precum și în
diagnosticul aterosclerozei și al bolilor conexe.

Nivel interleukin-6 ca biomarker de îmbătrânire

Interleukina-6 (IL-6) este o citokină multifuncțională care joacă un rol important în
faza acută a inflamației. În starea normală în care inflamația este absentă, IL-6 nu este
exprimat și nu este detectat în sânge. Cu toate acestea, începe să fie exprimată odată cu
începutul îmbătrânirii, în asociere cu pierderea dependentă de vârstă a expresiei sale
reglementate în mod normal [105, 106]. Un studiu efectuat pe 473 de bărbați în vârstă [107] a
descoperit o relație inversă între nivelurile de testosteron și receptorul IL-6, care reflectă
activitatea IL-6, dar nicio relație cu alți markeri ai inflamației. Studiul a concluzionat că
activitatea crescută a IL-6 în absența modificărilor altor markeri de inflamație sugerează o
relație strânsă între o stare proinflamatoare și o scădere a nivelului de testosteron, ambele
asociate cu modificări legate de vârstă la bărbați. Klein și colegii săi au găsit o legătură între
expresia crescută a IL-6 și cataracta legată de vârstă [109] și a fost sugerată o legătură între
nivelurile crescute de IL-6 și un risc crescut de mortalitate la persoanele în vârstă [110]. Un
alt studiu a sugerat o relație între nivelurile hormonale și fragilitatea legată de vârstă la
persoanele cu vârsta peste 80 de ani și a remarcat că, deoarece o astfel de fragilitate implică
mai multe sisteme, este nevoie de măsuri ale funcției endocrine care să poată distinge relația
sa specifică cu ambele endocrine. - boala legată și îmbătrânirea [108].

Hormonul de creștere în timpul îmbătrânirii ca marker al procesului de

îmbătrânire
Hormonii se leagă de receptorii prin care, prin medierea diferitelor căi intracelulare
de semnalizare, acestea exercită efecte specifice asupra expresiei diferitelor gene. În
consecință, modificările legate de vârstă în astfel de căi de semnalizare, începând cu
modificări ale concentrației unui anumit hormon în sânge și terminând cu efectul peptidei sau
proteinei asupra funcției celulelor și țesuturilor, reflectă caracteristicile fenotipice ale
îmbătrânirii. Cel mai discutat hormon candidat ca biomarker al îmbătrânirii este hormonul de
creștere (GH), pe baza faptului că se știe că nivelul acestui hormon scade odată cu vârsta.
Secreția de GH de glanda hipofizară, unde hormonul este sintetizat, scade cu aproximativ
14% pe deceniu începând cu vârsta de 20 până la 25 de ani și este înjumătățit până la vârsta de
60 de ani. În același timp, receptorii pentru GH devin mai puțin receptivi la hormon. Se crede
că această reducere a nivelului de GH este responsabilă de acumularea țesutului adipos
dependent de vârstă și de masa musculară redusă, precum și de o scădere a conținutului de
minerale din oase [111–113]. În consecință, se poate concluziona că nivelurile reduse de GH
sunt asociate și contribuie la efectele îmbătrânirii. Alternativ, este posibil ca scăderea
nivelului de GH cu îmbătrânirea să fie cauzată de alte procese cauzate de îmbătrânire. De
exemplu, s-a descoperit că șoarecii cu funcție hipofizară afectată trăiesc mai mult decât
29
șoarecii de control și că supraproducția de GH reduce longevitatea șoarecilor [114, 115].
Șoarecii selectați pentru o creștere lentă, reflectată de o greutate corporală mai mică rezultată
din scăderea secreției de GH în primele 2 luni de viață, prezintă longevitate redusă [116, 117].
Aceste studii oferă o bază pentru cercetări ulterioare asupra nivelului de GH ca marker al
îmbătrânirii.

Glicația proteinelor ca un potențial biomarker al îmbătrânirii și îmbătrânirii asociate cu

vârsta
Produse finale de glicare avansate (AGE), produsele finale ale glicozilării
nonenzimatice a proteinelor cunoscute sub numele de glicare, unde grupurile carboxi de
carbohidrați formează legături organice covalente cu grupele amino ale proteinelor. Apariția
de AGE în celule a fost în special legată de anumite boli asociate vârstei, în special de tipul II
sau de diabetul zaharat non-izolant dependent (NIDDM). Acumularea de AGE a fost găsită în
diferite țesuturi ale pacienților vârstnici cu diabet zaharat [118, 119], iar AGE s-a descoperit
că se acumulează la oameni sănătoși, dar în vârstă [120].

Expresia genelor ca biomarker de îmbătrânire

Analiza expresiei genelor umane prin microarrays de ADN, sau „cipuri de gene”, a
furnizat date considerabile despre gene a căror expresie se schimbă odată cu vârsta [121, 122].
De exemplu, Golden și colegii [123], în lucrările îndreptate către identificarea markerilor
îmbătrânirii în nematodul C. elegans, au găsit corelații puternice între schimbările în expresia
diferitelor gene și vârsta cronologică și biologică. Au dezvoltat o metodă care poate defini
vârsta biologică a viermilor sălbatici C. elegans cu o precizie de 70%. Expresia p16INK4a, o
proteină prezentă în limfocitele T umane și care se corelează cu vârsta biologică, crește
exponențial cu vârsta [124]. O altă constatare a fost că nivelurile crescute ale acestei proteine
au fost asociate atât cu fumatul, cât și cu inactivitatea fizică [124]. Acest lucru indică încă o
dată că nivelul de exprimare al unor gene le face perspective clare ca biomarkeri de
îmbătrânire.

Enzimă de curățare a β-SiteAPP (BACE)

Enzima cunoscută sub denumirea de β-sitAP-cleading enzima (BACE), exprimată în
tot corpul și în special în creier și pancreas, aparține unui grup de procese aspartilice legate de
membrană implicate în producerea peptidei amiloide Aβ care este depusă la creier în boala
Alzheimer [125]. Alți markeri propuși ai Alzheimerului și ai altor procese neurodegenerative
includ nivelurile de homocisteină totală (tHcy), factorul de creștere asemănător insulinei
(IGF-1), interleukina 1β (IL-1β) și factorul de necroză tumorală (TNF-α) [126].

N-acetil-L-leucină
Aminoacidul acetilat N-acetil-L-leucină din plasma sanguină poate fi un marker al
diabetului de tip II [127]. Într-un studiu realizat la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore,
s-a constatat că măsura cunoscută sub denumirea de viteză antigenă specifică a prostatei
(PSAV), care reflectă rata de șpaclu a antigenului specific de prostată (PSA) în nanograme
pentru un mililitru de ser pe an. un risc crescut de deces din cauza cancerului de prostată cu
mai mult de 10 ani înainte de diagnosticul său și poate servi drept biomarker al îmbătrânirii,
cancerului de prostată și decesului [128].
Astfel, deși nu s-a găsit încă un biomarker recunoscut universal al îmbătrânirii, pare
rezonabil să concluzionăm că cei mai buni biomarkeri ai îmbătrânirii sunt bolile asociate cu
îmbătrânirea și că combinațiile dintre diferite variabile fiziologice și fiziopatologice sunt
probabil să reprezinte cei mai fiabili markeri ai îmbătrânirii . Se pare că nu există motive de
dezacord cu punctul de vedere al LeCouteur și al colegilor [129] că procesul de îmbătrânire
devine o țintă din ce în ce mai atractivă pentru dezvoltarea de noi medicamente, ceea ce va
crește cererea de identificare a biomarkerilor îmbătrânirii ca indicatori surogat pentru efectele
noilor medicamente asupra procesului de îmbătrânire.
30
Referințe bibliografice

1. Baker GT, Sprott RL. Biomarkers of aging. Exp Gerontol. 1988;23:223–239.

2. Arking R. Biology of Aging: Observations and Principles. Englewood Gliffs, NJ: Prentce Hall, Inc; 1991.
3. Ingram DK, Nakamura E, Smucny D, et al. Strategy for identifying biomarkers of aging in long-lived
species. Exp Gerontol. 2001;36:1025–1034.
4. Simm A, Nass N, Bartling B, Hofmann B, Silber RE, Navarrete Santos A. Potential biomarkers of ageing.
Biol Chem. 2008;389:257–265; Johnson TE. Recent results: biomarkers of aging. Exp Gerontol.
2006;41:1243–1246.
5. McClearn GE. Biomarkers of age and aging. Exp Gerontol. 1997;32:87–94.
6. Dilman VM, Four models of medicine. Leningrad.: Medicina, 1987. 288 pages
7. Crimmins EM, Alley D, Reynolds SL, Johnston M, Karlamangla A, Seeman T. Changes in biological
markers of health: older Americans in the 1990s. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Nov;60(11):1409–
1413.
8. Andreoli A, Volpe SL, Ratcliffe SJ, et al. Longitudinal study of total body potassium in healthy men. Am
Coll Nutr. 2010 Aug;29(4):352–356.
9. den Elzen WP, Willems JM, Westendorp RG, et al. Effect of erythropoietin levels on mortality in old age:
the Leiden 85-plus study. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):1953–1958.
10. Piazza JR, Almeida DM, Dmitrieva NO, Klein LC. Frontiers in the use of biomarkers of health in
research on stress and aging. J Gerontol Psychol Sci. 2010;65B(5):513–525.
11. Alonso-Fernández P, De la Fuente M. Role of the immune system in aging and longevity. Curr Aging
Sci. 2011 Jul;4(2):78–100. [Epub ahead of print]
12. Wang L, Xie Y, Zhu LJ, Chang TT, Mao YQ, Li J. An association between immunosenescence and
CD4(+) CD25(+) regulatory T cells: a systematic review. Biomed Environ Sci. 2010 Aug;23(4):327–
332.
13. Merino A, Buendia P, Martin-Malo A, Aljama P, Ramirez R, Carracedo J. Senescent CD14+CD16+
monocytes exhibit proinflammatory and proatherosclerotic activity. J Immunol. 2011 Feb 1;186(3):1809–
1815.
14. McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual. Mechanisms leading to disease. Arch Intern Med. 1993
Sep 27;153(18):2093–2101.
15. McEwen BS. Stressed or stressed out: what is the difference? J Psychiatry Neurosci. 2005 Sep;30(5):315–
318.
16. Karlamangla AS, Singer BH, Seeman TE. Reduction in allostatic load in older adults is associated with
lower all-cause mortality risk: MacArthur studies of successful aging. Psychosom Med. 2006 May–
Jun;68(3):500–507.
17. http://moikompas.ru/compas/biomarker
18. Chen W, Kimura M, Kim S, et al. Longitudinal versus cross-sectional evaluations of leukocyte telomere
length dynamics: age-dependent telomere shortening is the rule. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011
Mar;66(3):312–319.
19. Xin H. Telomeric repeat amplification protocol: measuring the activity of the telomerase. Methods Mol
Biol. 2011;735:107–111
20. Bekaert S, De Meyer T, Van Oostveldt P. Telomere attrition as ageing biomarker. Anticancer Res. 2005
Jul– Aug;25(4):3011–3021.
21. Jiang H, Ju Z, Rudolph KL. Telomere shortening and ageing. Z Gerontol Geriatr. 2007 Oct;40(5):314–
324.
22. Shukla S, Acharya S, Rajput D, Vagha S, Grover S. Telomere—the twilight to immortality. J Assoc
Physicians India. 2010 Sep;58:553–560.
23. Buckingham EM, Klingelhutz AJ. The role of telomeres in the ageing of human skin. Exp Dermatol.
2011 Apr;20(4):297–302.
24. Dunshea G, Duffield D, Gales N, Hindell M, Wells RS, Jarman SN. Telomeres as age markers in
vertebrate molecular ecology. Mol Ecol Resour. 2011 Mar;11(2):225–235.
25. Kong Y, Cui H, Ramkumar C, Zhang H. Regulation of senescence in cancer and aging. J Aging Res.
2011 Mar 8;2011:963172.
26. Sedelnikova OA, Horikawa I, Zimonjic DB, Popescu NC, Bonner WM, Barrett JC. Senescing human
cells and ageing mice accumulate DNA lesions with unrepairable double-strand breaks. Nat Cell Biol.
2004 Feb;6(2):168–170.
27. Schumacher B, Garinis GA, Hoeijmakers JH. Age to survive: DNA damage and aging. Trends Genet.
2008 Feb;24(2):77–85.
28. Wang L, Yang L, Debidda M, Witte D, Zheng Y. Cdc42 GTPase-activating protein deficiency promotes
genomic instability and premature aging-like phenotypes. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Jan
23;104(4):1248–1253.
29. Zvereva MI, Shcherbakova DM, Dontsova OA. Telomerase: structure, functions, and activity regulation.
Biochem- istry (Mosc). 2010 Dec;75(13):1563–1583.
31
30. Koziel JE, Fox MJ, Steding CE, Sprouse AA, Herbert BS. Medical genetics and epigenetics of
telomerase. J Cell Mol Med. 2011 Mar;15(3):457–467.
31. Wojtyla A, Gladych M, Rubis B. Human telomerase activity regulation. Mol Biol Rep. 2011
Jun;38(5):3339–3349.
32. Gladych M, Wojtyla A, Rubis B. Human telomerase expression regulation. Biochem Cell Biol. 2011 Jul
26. [Epub ahead of print]
33. Wojtyla A, Gladych M, Rubis B. Human telomerase activity regulation // Mol Biol Rep. 2011
Jun;38(5):3339–49.
34. Jiang H, Ju Z, Rudolph KL. Telomere shortening and ageing. Z Gerontol Geriatr. 2007 Oct;40(5):314–
324.
35. Svenson U, Nordfjäll K, Baird D, et al. Blood cell telomere length is a dynamic feature. PloS One.
2011;6(6):e21485.
36. Jiang H, Schiffer E, Song Z, et al. Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent
biomark- ers of human aging and disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Aug 12;105(32):11299–11304.
37. Nizet V, et al. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature.
2001;414:454–457.
38. Zhu Z, et al. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation.
Science. 2004;304:1678–1682.
39. Reese TA, et al. Chitin induces accumulation in tissue of innate immune cells associated with allergy.
Nature. 2007;447:92–96.
40. Dozin B, Malpeli M, Camardella L, Cancedda R, Pietrangelo A. Response of young, aged and
osteoarthritic human articular chondrocytes to inflammatory cytokines: molecular and cellular aspects.
Matrix Biol. 2002;21:449–459.
41. Wang E, Moutsatsos IK, Nakamura T. Cloning and molecular characterization of a cDNA clone to statin,
a pro- tein specifically expressed in nonproliferating quiescent and senescent fibroblasts. Exp Gerontol.
1989;24:485–499.
42. Giordano T, Kleinsek D, Foster DN. Increase in abundance of a transcript hybridizing to elongation
factor I alpha during cellular senescence and quiescence. Exp Gerontol. 1989;24:501–513.
43. Rubin CI, Atweh GF. The role of stathmin in the regulation of the cell cycle. J Cell Biochem.
2004;93:242–250.
44. Jiang H, Schiffer E, Song Z, et al. Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent
biomark- ers of human aging and disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Aug 12;105(32):11299–11304.
45. Jiang H, Chen W, Qu L, et al. ELISA for aging biomarkers induced by telomere dysfunction in human
plasma. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:121947.
46. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Telomeres as biomarkers for ageing and age-related diseases. Curr
Mol Med. 2005;5:197–203.
47. Simm A, Nass N, Bartling B, Hofmann B, Silber RE, Navarrete Santos A. Potential biomarkers of ageing.
Biol Chem. 2008;389:257–265.
48. Johnson TE. Recent results: biomarkers of aging. Exp Gerontol. 2006;41:1243–1246.
49. De Meyer T, Rietzschel ER, De Buyzere ML, Van Criekinge W, Bekaert S. Studying telomeres in a
longitudinal population based study. Front Biosci. 2008;13:2960–2970.
50. Aviv A, Valdes AM, Spector TD. Human telomere biology: pitfalls of moving from the laboratory to
epidemiol- ogy. Int J Epidemiol. 2006;35:1424–1429.
51. Aviv A, Chen W, Gardner JP, et al. Leukocyte telomere dynamics: longitudinal findings among young
adults in the Bogalusa heart study. Am J Epidemiol. 2009;169:323–329.
52. Ehrlenbach S, Willeit P, Kiechl S, et al. Influences on the reduction of relative telomere length over 10
years in the population-based Bruneck study: introduction of a well-controlled high-throughput assay.
Int J Epidemiol. 2009;38:1725–1734.
53. Aviv A, Chen W, Gardner JP, et al. Leukocyte telomere dynamics: longitudinal findings among young
adults in the Bogalusa heart study. Am J Epidemiol. 2009;169:323–329.
54. Nordfjall K, Svenson U, Norrback KF, Adolfsson R, Lenner P, Roos G. The individual blood cell
telomere attri- tion rate is telomere length dependent. PloS Genet. 2009;5:e1000375.
55. Mather KA, Jorm AF, Parslow RA, Christensen H. Is telomere length a biomarker of aging? A review. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Feb;66A(2):202–213.
56. Sprott RL. Biomarkers of aging and disease: introduction and definitions. Exp Gerontol. 2010;45:2–4.
57. Sprott RL. Biomarkers of aging and disease: introduction and definitions. Exp Gerontol. 2010;45:2–4.
58. Butler RN, Sprott R, Warner H, et al. Biomarkers of aging: from primitive organisms to humans. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59:B560–B567.
59. Warner HR. Current status of efforts to measure and modulate the biological rate of aging. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci. 2004;59:692–696.
60. Kimura M, Hjelmborg JV, Gardner JP, et al. Telomere length and mortality: a study of leukocytes in
elderly Danish twins. Am J Epidemiol. 2008;167:799–806.

32
61. Mather KA, Jorm AF, Parslow RA, Christensen H. Is telomere length a biomarker of aging? A review. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Feb;66A(2):202–213.
62. Sprott RL. Biomarkers of aging and disease: introduction and definitions. Exp Gerontol. 2010;45:2–4.
63. Ma H, Zhou Z, Wei S, et al. Shortened telomere length is associated with increased risk of cancer: a
meta- analysis. PloS One. 2011;6(6):e20466.
64. Kashyap L. Can microRNAs act as biomarkers of aging? Bioinformation. 2011 Feb 7;5(9):396–397.
65. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, calorie restriction and ageing. Science. 1996;273(5271):59–
63.2.
66. Yu BP, Yang Y. A critical evaluation of free radical theory of aging: a new proposal for the oxidative
stress hypothesis. Ann NY Acad Sci. 1996;786:1–11.
67. Kapahi P, Boulton ME, Kirkwood TB. Positive correlation between mammalian life span and cellular
resistance to stress. Free Radic Biol Med. 1999 Mar;26(5–6):495–500.
68. Stadtman ER, Starke-Reed PE, Oliver CN, Carney JM, Floyd RA. Protein modification in aging. EXS.
1992;62:64–72.
69. Dunlop RA, Brunk UT, Rodgers KJ. Oxidized proteins: mechanisms of removal and consequences of
accumula- tion. IUBMB Life. 2009 May;61(5):522–527.
70. Ugarte N, Petropoulos I, Friguet B. Oxidized mitochondrial protein degradation and repair in aging and
oxidative stress. Antioxid Redox Signal. 2010 Aug 15;13(4):539–549.
71. Breusing N, Grune T. Biomarkers of protein oxidation from a chemical, biological and medical point of
view. Exp Gerontol. 2010 Oct;45(10):733–737.
72. Goudeau J, Aguilaniu H. Carbonylated proteins are eliminated during reproduction in C. elegans. Aging
Cell. 2010 Dec;9(6):991–1003.
73. da Cunha FM, Demasi M, Kowaltowski AJ. Aging and calorie restriction modulate yeast redox state,
oxidized protein removal, and the ubiquitin-proteasome system. Free Radic Biol Med. 2011 Aug
1;51(3):664–670.
74. Landis GN, Abdueva D, Skvortsov D, et al. Similar gene expression patterns characterize aging and
oxidative stress in Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 May 18;101(20):7663–
7668.
75. Vermeulen CJ, Loeschcke V. Longevity and the stress response in Drosophila. Exp Gerontol. 2007
Mar;42(3):153–159.
76. Kurapati R, Passananti HB, Rose MR, Tower J. Increased hsp22 RNA levels in Drosophila lines
genetically selected for increased longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000 Nov;55(11):B552–
B559.
77. Sultana R, Mecocci P, Mangialasche F, Cecchetti R, Baglioni M, Butterfield DA. Increased protein and
lipid oxidative damage in mitochondria isolated from lymphocytes from patients with Alzheimer’s
disease: insights into the role of oxidative stress in Alzheimer’s disease and initial investigations into a
potential biomarker for this dementing disorder. J Alzheimers Dis. 2011 Jan 1;24(1):77–84.
78. Goudeau J, Aguilaniu H. Carbonylated proteins are eliminated during reproduction in C. elegans. Aging
Cell. 2010 Dec;9(6):991–1003.
79. Goudeau J, Aguilaniu H. Jha R, Rizvi SI. Carbonyl formation in erythrocyte membrane proteins during
aging in humans. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2011 Mar;155(1):39–42.
80. Bhattacharya A, Leonard S, Tardif S, et al. Attenuation of liver insoluble protein carbonyls: indicator of a
longev- ity determinant? Aging Cell. 2011 Aug;10(4):720–723.
81. Jha R, Rizvi SI. Carbonyl formation in erythrocyte membrane proteins during aging in humans. Biomed
Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2011 Mar;155(1):39–42.
82. Babizhayev MA. New concept in nutrition for the maintenance of the aging eye redox regulation and
therapeutic treatment of cataract disease; synergism of natural antioxidant imidazole-containing amino
acid-based compounds, chaperone, and glutathione boosting agents: a systemic perspective on aging and
longevity emerged from studies in humans. Am J Ther. 2010 Jul–Aug;17(4):373–89.

83. Saino N, Caprioli M, Romano M, et al. Antioxidant defenses predict long-term survival in a passerine
bird. PloS One. 2011 May 6;6(5):e19593.
84. Dalle-Donne I, Rossi R, Colombo R, Giustarini D, Milzani A. Biomarkers of oxidative damage in human
disease. Clin Chem. 2006 Apr;52(4):601–623.
85. Mangialasche F, Polidori MC, Monastero R, et al. Biomarkers of oxidative and nitrosative damage in
Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Ageing Res Rev. 2009 Oct;8(4):285–305.
86. Rinalducci S, D’Amici GM, Blasi B, Vaglio S, Grazzini G, Zolla L. Peroxiredoxin-2 as a candidate
biomarker to test oxidative stress levels of stored red blood cells under blood bank conditions.
Transfusion. 2011 Jan 28. Doi: 10.1111/j.1537-2995.2010.03032.x. [Epub ahead of print].
87. Smigrodzki RM, Khan SM. Mitochondrial microheteroplasmy and a theory of aging and age-related
disease. Rejuvenation Res. 2005 Fall;8(3):172–198.
88. Khan SM, Smigrodzki RM, Swerdlow RH. Cell and animal models of mtDNA biology: progress and
prospects. Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Feb;292(2):C658-C669.

33
89. Jazwinski SM. Longevity, genes, and aging. Science. 1996 Jul 5;273(5271):54–59.
90. Зайнуллин ВГ, Москалев АА. Роль генетической нестабильности в старении клетки. Генетика.
2000;36(8):1013– 1016; Wallace DC. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging. Environ Mol
Mutagen. 2010 Jun;51(5):440– 450.
91. Murray V. Are transposons a cause of ageing? Mutat Res. 1990 Mar;237(2):59–63.
92. Nikitin AG, Shmookler Reis RJ. Role of transposable elements in age-related genomic instability. Genet
Res. 1997 Jun;69(3):183–195.
93. Daboussi MJ, Capy transposable elements in filamentous fungi. Annu Rev Microbiol. 2003;57:275–299.
94. Rebollo R, Horard B, Hubert B, Vieira C. Jumping genes and epigenetics: towards new species. Gene.
2010 Apr 1;454(1–2):1–7.
95. Heikal AA. Intracellular coenzymes as natural biomarkers for metabolic activities and mitochondrial
anomalies. Biomark Med. 2010 Apr;4(2):241–263.
96. Kasimova MR, Grigiene J, Krab K, et al. The free NADH concentration is kept constant in plant
mitochondria under different metabolic conditions. Plant Cell. 2006;18:688–698.
97. Helmchen F, Denk W. Deep tissue two-photon microscopy. Nat Methods. 2005;2:932–940.
98. Mayevsky A, Rogatsky GG. Mitochondrial function in vivo evaluated by NADH fluorescence: from
animal models to human studies. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C615–C640.
99. Braeckman BP, Vanfleteren JR. Genetic control of longevity in C. elegans. Exp Gerontol. 2007 Jan–
Feb;42(1–2):90–98.
100. Honda Y, Tanaka M, Honda S. Modulation of longevity and diapause by redox regulation mechanisms
under the insulin-like signaling control in Caenorhabditis elegans. Exp Gerontol. 2008
Jun;43(6):520–529.
101. Johnson TE, Lithgow GJ, Murakami S. Hypothesis: interventions that increase the response to stress offer
the poten- tial for effective life prolongation and increased health. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1996
Nov;51(6):B392–B395.
102. Rea SL, Wu D, Cypser JR, Vaupel JW, Johnson TE. A stress-sensitive reporter predicts longevity in
isogenic populations of Caenorhabditis elegans. Nat Genet. 2005 Aug;37(8):894–898.
103. Sjögren P, Fredrikson GN, Samnegard A, et al. High plasma concentrations of autoantibodies against
native peptide 210 of apoB-100 are related to less coronary atherosclerosis and lower risk of myocardial
infarction. Eur Heart J. 2008 Sep;29(18):2218–2226.
104. Sierra-Johnson J, Fisher RM, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F, Ohrvik J, Walldius G,
Hellenius ML, Hamsten A. Concentration of apolipoprotein B is comparable with the apolipoprotein
B/apolipoprotein A-I ratio and better than routine clinical lipid measurements in predicting coronary
heart disease mortality: findings from a multi-ethnic US population. Eur Heart J. 2009 Mar;30(6):710–
717.
105. Ershler WB. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J Am Geriatr Soc. 1993 Feb;41(2):176–181.
106. Maggio M, Guralnik JM, Longo DL, Ferrucci L. Interleukin-6 in aging and chronic disease: a
magnificent pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(6):575–584.
107. Maggio M, Basaria S, Ceda GP, Ble A, Ling SM, Bandinelli S, Valenti G, Ferrucci L. The relationship
between testosterone and molecular markers of inflammation in older men. J Endocrinol Invest.
2005;28(suppl 11):116–119.
108. Maggio M, Cappola AR, Ceda GP, et al. The hormonal pathway to frailty in older men. J Endocrinol
Invest. 2005;28(suppl 11):15–19.
109. Klein BE, Klein R, Lee KE, Knudtson MD, Tsai MY. Markers of inflammation, vascular endothelial
dysfunction, and age-related cataract. Am J Ophthalmol. 2006 Jan;141(1):116–122.
110. Störk S, Feelders RA, van den Beld AW, et al. Prediction of mortality risk in the elderly. Am J Med. 2006
Jun;119(6):519–525.
111. Corpas E, Harman SM, Blackman MR. Human growth hormone and human aging. Endocr Rev. 1993
Feb;14(1):20–39.
112. Thorner MO, Chapman IM, Gaylinn BD, Pezzoli SS, Hartman ML. Growth hormone-releasing hormone
and growth hormone-releasing peptide as therapeutic agents to enhance growth hormone secretion in
disease and aging. Recent Prog Horm Res. 1997;52:215–244.
113. Bowers CY, Granda R, Mohan S, Kuipers J, Baylink D, Veldhuis JD. Sustained elevation of pulsatile
growth hormone (GH) secretion and insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-binding protein-3 (IGFBP-
3), and IGFBP-5 concentrations during 30-day continuous subcutaneous infusion of GH-releasing
peptide-2 in older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004 May;89(5):2290–2300.
114. Bartke A, Brown-Borg H, Mattison J, Kinney B, Hauck S, Wright C. Prolonged longevity of
hypopituitary dwarf mice. Exp Gerontol. 2001 Jan;36(1):21–28.
115. Bartke A, Brown-Borg H. Life extension in the dwarf mouse. Curr Top Dev Biol. 2004;63:189–225.
116. Miller RA, Chrisp C, Atchley W. Differential longevity in mouse stocks selected for early life growth
trajectory. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000 Sep;55(9):B455–B461.
117. Miller RA, Harper JM, Galecki A, Burke DT. Big mice die young: early life body weight predicts
longevity in genetically heterogeneous mice. Aging Cell. 2002 Oct;1(1):22–29.

34
118. Schleicher ED, Wagner E, Nerlich AG. Increased accumulation of the glycoxidation product N(epsilon)-
(carboxymethyl)lysine in human tissues in diabetes and aging. J Clin Invest. 1997 Feb 1;99(3):457–468.
119. Schalkwijk CG, Baidoshvili A, Stehouwer CD, van Hinsbergh VW, Niessen HW. Increased accumulation
of the glycoxidation product Nepsilon-(carboxymethyl)lysine in hearts of diabetic patients: generation
and haracterization of a monoclonal anti-CML antibody. Biochim Biophys Acta. 2004 Mar 22;1636(2–
3):82–89.
120. Simm A, Wagner J, Gursinsky T, et al. Advanced glycation endproducts: a biomarker for age as an
outcome predictor after cardiac surgery? Exp Gerontol. 2007 Jul;42(7):668–675.
121. Zahn JM, Sonu R, Vogel H, et al. Transcriptional profiling of aging in human muscle reveals a common
aging signature. PloS Genet. 2006 Jul;2(7):e115.
122. Marquès-Bonet T, Cáceres M, Bertranpetit J, Preuss TM, Thomas JW, Navarro A. Chromosomal
rearrangements and the genomic distribution of gene-expression divergence in humans and chimpanzees.
Trends Genet. 2004 Nov;20(11):524–529.
123. Golden TR, Hubbard A, Dando C, Herren MA, Melov S. Age-related behaviors have distinct
transcriptional profiles in Caenorhabditis elegans. Aging Cell. 2008 Dec;7(6):850–865
124. Toda T, Nakamura M, Morisawa H, Hirota M, Nishigaki R, Yoshimi Y. Proteomic approaches to
oxidative protein modifications implicated in the mechanism of aging. Geriatr Gerontol Int. 2010
Jul;10(suppl 1):S25–S31.
125. Evin G, Barakat A, Masters CL. BACE: therapeutic target and potential biomarker for Alzheimer’s
disease. Int J Biochem Cell Biol. 2010 Dec;42(12):1923–1926.
126. Ahmed HH. Modulatory effects of vitamin E, acetyl-l-carnitine and α-lipoic acid on new potential
biomarkers for Alzheimer’s disease in rat model. Exp Toxicol Pathol. 2010 Dec 23. [Epub ahead of
print]
127. Tsutsui H, Maeda T, Min JZ, et al. Biomarker discovery in biological specimens (plasma, hair, liver and
kidney) of diabetic mice based upon metabolite profiling using ultra-performance liquid
chromatography with electrospray ionization time-of-flight mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2010
Dec 24. [Epub ahead of print]
128. Loeb S, Carter HB, Schaeffer EM, Kettermann A, Ferrucci L, Metter EJ. Distribution of PSA velocity by
total PSA levels: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Urology. 2011 Jan;77(1):143–
147.
129. Le Couteur DG, McLachlan AJ, Quinn RJ, Simpson SJ, de Cabo R. Aging biology and novel targets for
drug discovery. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Jun 21.

35
 5. GEROPROTECTOARE

Între sistemele biologice care îşi reduc capacitatea funcţională în crelaţie cu procesul
de îmbătrânire sunt şi cele endocrine. Cel mai mult de suferit au glandele sexuale, odata cu
trecerea anilor nivelul de testosteron şi estrogen înregistrează scăderi dramatice cu consecinţe
fizice şi psihice negative pentru ambele sexe.
La bărbat, scăderea libidoului determină modificări fizice, psihice şi sociale de natură
să accelereze ritmul îmbătrânirii şi să apară o serie de boli asociate procesului de îmbătrânire,
cum ar fi hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică, insuficienţa circulatorie cerebrală,
senescenţa auriculară, presbitismul, stresul senil, depresia. Scăderea semnificativă a nivelului
de testosteron determină şi deteriorarea ţesutului prostatic. Apare astfel hiperplazia benignă de
prostată. Peste 50 % din bărbaţii care au depăşit vârsta de 50 de ani şi circa 80% din cei de
peste 70 de ani suferă de această boală, care în 10 % din cazuri degenerează în cancer de
prostată.
La femeie, dincolo de menopauză, apare de asemenea reducerea libidoului, creşterea
în greutate şi numeroase alte schimbări la nivel fizic şi psihologic prin care procesul de
îmbătr\nire îşi face simţită prezenţa.
Lista hormonilor a căror expresie este corelată cu efectele biologice ale îmbătrânirii
include hormonul de creştere (GH), factorul de creştere insulin-like (IGF-1),
dehidroepiandrosteronul (DHEA), melatonina, hormonii sexuali şi cei tiroidieni.
Schimbările asociate îmbătrânirii corelate cu nivelul hormonilor menţionaţi includ :
formarea depozitelor viscerale de grăsime (adipoza), slăbiciune musculara, osteoporoză,
pierderea funcţiilor cognitive, depresie şi disfuncţie sexuală [2].
Schimbări hormonale corelate cu vârsta
Printre multitudinea de hormoni care au efecte geroprotectoare [49], relevanţă mai
mare au substanţele cu acţiune similară hormonilor sexuali. Substanţe de tipul estrogen-like,
testosteron-like, care stimulează sau care inhibă diverse mecanisme neuroendocrine [49] sunt
depistate în componenţa organică a nămolurilor terapeutice, iar activitatea lor geroprotectivă
este intens studiată în prezent.
Nivelul seric al testosteronului scade gradual odată cu înaintarea în vârstă ceea ce
detemină o atrofie musculară treptată, oboseală, osteoporoză, reducerea funcţiei sexuale şi
creşterea nivelului grăsimilor, toate aceste putând fi combătute prin administrarea de
testosteron [22], ceea ce are ca efect, pe lângă o restabilire a nivelului lipidic şi o scădere a
concentraţiei glucozei plasmatice în corelaţie cu creşterea sensibilităţii la insulină. Terapia de
suplimentare cu testosteron
implică şi o multitudine de
riscuri, printre care
gynecomastia, edem periferic şi o
creştere a hematocritului. Cel
mai important risc este
reprezentat de dezvoltarea
posibila a unor prostatopatii şi a
cancerului de prostata. Prin
urmare, prudenţa trebuie să
prevaleze în cazul utilizarii
testosteronului.
Ultima jumătate de
secol a permis ca urmare a numeroase rezultate ştiinţifice, utilizarea estrogenului la femeile
aflate la menopauză pentru a preveni semnele îmbătrânirii, printre care osteoporoza, bolile
cardiovasculare, scăderea funcţiilor sexuale şi cognitive [52].
Cu toate acestea, entuziasmul a fost estompat de publicarea recentă a rezultatelor
unor studii care arată şi riscurile utilizării estrogenului, printre care cancerul de sân,
embolismul pulmonar, accidentul vascular cerebral şi boala cardiacă coronariană. În acest
36
context putem discuta de importanţa fitoestrogenilor şi al substanţelor estrogen-like din
componenţa peloizilor, a căror efecte nu ating valoarea riscurilor menţionate [2, 55].
Îmbătrânirea şi majoritatea afecţiunilor medicale ce rezultă din îmbătrânire se produc
ca urmare a cantităţilor tot mai mici de hormon uman de creştere, secretat de glanda pituitară,
care controlează activitatea endocrină a organismului.
Nivelul hormonului de creştere înregistrează o scădere cu 10-15 % la fiecare decadă,
după vârsta de 25 de ani când atinge maximul de exprimare. Hipotalamusul, responsabilul
vieţii noastre afective, este galnda care reglează secreţia pituitară a hormunului de creţstere
prin mecanisme neurioendocrine. Hormonul de creştere mobilizează grăsimile depozitate de
organism şi intensifică sinteza proteică.
Odată eliberat în sânge, hormonul de creştere are o viaţă scurtă, de obicei de
maximum o jumătate de oră. În acest interval, ficatul joacă un rol vital în transformarea
hormonului de creştere iniţial în factorul de creştere IGF-1 (asemănător insulinei). În calitate
de metabolit principal şi activ al hormonului uman de creştere, IGF-1 acţionează asupra
glandelor endocrine primare, cum ar fi glanda tiroidă, glandele adrenale şi gonadele atât la
bărbaţi cât şi la femei.
Scăderea masei musculare şi acumularea grăsimilor este corelată cu vârsta, iar unul
din factorii responsabili este considerat şi scăderea graduală a hormonului de creştere.
Beneficiile potenţiale ale terapiei de substituţie cu hormon de creştere includ
modificarea profilului lipidic, îmbunătăţirea activităţii cardiace şi tonifierea musculară.
Beneficiile sunt însă umbrite de efecte secundare care includ o retenţie crescuta a sodiului şi
fluidelor în funcţie de doza, apariţia edemelor, hipertensiune, a sindromului tunnel carpal şi
chiar a riscurilor carcinogenetice. Şi în cazul utilizării hormonului de creştere trebuie
manifestată prudenţa corespunzătoare pentru a nu determina dezechilibre hormonale adverse.
Odată cu înaintarea în vârstă, şchimbări majore sunt înregistrate şi în producerea,
metabolismul şi acţiunea hormonilor tiroidieni, în conjunctură cu statusul psihoneuroendocrin
al organismului [491, 494, 497, 498].
Hormonii tiroidieni sunt principalii moderatori ai metabolismului lipidic [496],
energetic şi termogenezei. Numeroase mecanisme au fost propuse pentru a explica efectul
calorigenic al hormonilor tiroidieni.
Există de asemenea corelaţii între dieta de restricţie calorică şi nivelul hormonilor
tiroidieni [492]. Pe de altă parte, au fost sugerate numerase ipoteze ştiinţifice care explică
efectele benefice ale balneoterapiei şi termoterapiei prin influenţarea metabolismului
energetic şi pe cel al termoreglării [495, 499, 500].
Dovezile acumulate cu privire la rolul iodotironinelor în îmbatranire arată că
nivelurile adecvate de hormoni tiroidieni sunt importante pentru reglarea adecvată a
evenimentelo metabolice, esenţiale pentru prevenirea bolilor legate de vârstă [493].
Ideea actuala că hormoni tiroidieni pot avea efecte non-genomice, care pot contribui
în mod pozitiv la îmbătrânirea sănătoasă este intriganta, și merită o atenție suplimentară. În
special, activarea SIRT1-și AMPK- de către anumiţi metaboliți ai hormonilor tiroidieni, ar
putea contribui la o îmbunătățire a sănătăţii în timpul îmbătrânirii. În acest sens, căutarea unor
modalități de a manipula nivelurile locale ale unor metaboliți activi ai hormonilor tiroidieni ar
putea fi o cale interesantă de explorare [493].
Pe parcursul îmbătrânirii, o creştere uşoară şi progresivă a cortizolului şi
glucocorticoizilor poate fi observată, aceasta fiind asociată cu un risc crescut de disfuncţii
cognitive ce pot varia de la schimbări în viteza de procesare a informaţiei şi până la
exprimarea Alzheimer. De ce indivizii prezintă această variabilitate de manifestări reprezintă
încă un mister, existând însă dovezi privind reducerea volumului hipocampic.
Glucocorticoizii au un efect bimodal asupra cogniției, neuronilor piramidali din
hipocamp și potențării pe termen lung (LTP). Creșteri tranzitorii ale glucocorticoizilor a
îmbunătățit performanța la sarcinile de memorie spaţială și măreşte eficacitatea sinaptică, în
funcție de context. Pe de altă parte, creșterea pe termen lung a glucocorticoizilor este asociată
cu performanțe cognitive scăzute, atenuarea eficacităţii sinaptice și atrofie neuronală.
37
Creşterea nivelului de glucocorticoizi în timpul îmbătrânirii este, de asemenea, asociată cu
probleme cognitive și atrofia hipocampusului [504].
Restricţia calorica (CR), o manipulare dietetică ce extinde durata de viaţă la
rozatoare, de asemenea, crește nivelul plasmatic de corticosteron. Datele sugerează că
restricţia calorică atenuează multe schimbări corelate cu îmbătrânirea creierului și creşte
rezistenta neuronilor la toxine. Astfel, un paradox luat în considerare: dacă restricţia calorică
provoaca creştere cronică a glucocorticoizilor, iar dacă glucocorticoizi pot crește riscul de
neurodegenerare, cum poate fi restricţia calorică neuroprotectoare. Se sugerează că efectele
neuroprotectoare ale restricţiei calorice compensează efectele nocive ale glucocorticoizilor
[504].
Dehidroepiandrosteron sulfat din plasmă (DHEA - S), care provine de la și este
transformat în dehidroepiandrosteron (DHEA) în țesuturile periferice, este secreţia steroidică
majoră a glandei suprarenale. Secreția sa este stimulată de corticotropină, iar nivelul său poate
crește cu vârsta. Valori plasmatice maxime ale DHEA – S sunt atinse la vârste cuprinse între
20 şi 30 de ani, după care concentrațiile serice ale DHEA-S se reduc progresiv cu o viteză
relativ constantă de 2 % pe an.
Reducerea de până la 95% în secreția de DHEA-S prin glandele suprarenale în
timpul îmbătrânirii duce la o reducere dramatică în formarea de androgeni și estrogeni,
situație asociată cu boli legate de vârstă, inclusiv a boli cardiovasculare.
Epifiza sau glanda pineală are numeroase efecte asupra sistemului neuroendocrin şi
asupra metabolismului şi dispoziţiei în organism a carbohidraţilor, lipidelor şi a sărurilor,
având de asemenea şi efect imunomodulator. Numeroase date ştiinţifice au arătat rolul major
al epifizei ca pacemaker al activităţilor biologice ale organismului, operând ca un adevărat
« ceas biologic ». Se cunoaşte deatfel faptul că lumina inhibă producţia şi secreţia de hormoni
la nivelul epifizei, în vreme ce nivelul maxim din sânge al hormonilor secretaţi de epifiză este
înregistrat în timpul nopţii, respectiv al somnului.
Nu este pentru nimeni un secret « somnul de frumuseţe ». Cercetările medicale au
arătat că obişnuinţele sănătoase de somn sunt corelate direct cu abilitatea de a ne menţine
tinereţea. Somnul, mişcarea, atitudinea mentală pozitivă şi calitatea relaţiilor sociale
acţionează toate ca biostimulatori pentru combaterea efectelor îmbătrânirii. Un somn
odihnitor pe durata nopţii reîntinereşte corpul – ştim şi simţim cu toţii acest lucru. Dar
beneficiile nu se opresc aici, în timpul fazelor somnului caracterizate de mişcări oculare
rapide (REM), glanda pituitară atinge producţia maximă de hormon de creştere, esenţial
pentru vitalitatea organismului. Alături de alimentaţie şi respiraţie, somnul influenţează major
starea de sănătate a organismului, pentru că mai ales în timpul somnului sunt produşi de
glanda pituitară hormoni precum cel de creştere, DHEA şi melatonina.
Privarea de somn ne deteriorează sistemul imunitar şi ne predispune în mai mare
măsură la boli şi la alte probleme de sănătate. Somnul de calitate este antidotul la stres, aspect
important în orice program de reîntinerire, ştiut fiind că stresul prelungit ne îmbătrâneşte. Un
deficit al duratei somnului, cunoscut ca stadiul al patrulea al ciclului de somn, caracterizat de
unde cerebrale delta, poate lăsa o persoană cu o stare de stres emoţional a doua zi la trezire. O
acumulare în timp a acestui stres se poate transforma într-un cerc vicios al insomniei.
Suplimentele cu melatonină sunt o alternativă naturală pentru somn, la somniferele
medicamentoase ce creează dependenţă. Studii recente au arătat că terapia de înlocuire
hormonală pe bază de melatonină extinde viaţa şoarecilor cu aproximativ 25%.
Melatonina, secretată de glanda pineală, reglează ritmul circadian al corpului, ciclul
zilnic de 24 de ore care determină funcţiile vitale. Celebrul filosof Decartes a numit glanda
pineală « sămânţa sufletului ».
Înconjurată de numeroase vase de sânge, glanda pineală conţine de 100 de ori mai
multă serotonină decât oricare altă parte a corpului.
Serotonina acţionează ca un fel de termostat al corpului. Fiind un neurotransmiţător
esenţial, cu rol de releu şi de amplificator al semnalelor dintre neuroni şi alte celule,
serotonina este un precursor important pentru melatonină. Să nu uităm, în acest context,
38
efectul terapeutic al balneoterapiei corelat cu efectele asupra termogenezei şi mai departe de
corelaţia dintre balneoterapie şi calitatea somnului.
Melatonina echilibrează totodată secreţia cortizolului, care influenţează nivelul de
stres, şi a hormonului sexual masculin testosteron, care gestionează energia, libidoul şi
producţia de hematii, protejând totodată corpul de osteoporoză.
Ritmurile circadiene zilnice, reglate şi controlate de melatonină, includ secreţia
hormonului de creştere. De cea mai mare importanţă în combaterea efectelor degenerative ale
îmbătrânirii, melatonina stimulează producţia acestuia în glanda pituitară, care atinge apogeul
circadian pe durata somnului cu mişcări oculare rapide.
Ca şi în cazul hormonului de creştere, producţia de melatonină a corpului descreşte
pe măsură ce oamenii înaintează în vârstă. Nivelul de melatonină atinge valori maxime între
15 şi 25 de ani şi ajunge la numai 15-20% din valoarea maximă la vârsta de 70 de ani.
Problema devine mai complexă deoarece scăderea nu se înregistrează şi în cazul
serotoninei, ceea ce determină un dezechilibru între nivelul de serotonină şi cel de melatonină.
Acest dezechilibru determină la vârstnici variate simtome negative, printre care insomnie,
apneea centrală a somnului, disfuncţii sexuale, depresie şi o tendinţă de a dezvolta diabetul
zaharat de tip 2.
Melatonina elimină radicalii liberi generaţi de hrană, poluare, toxine, protejând astfel
funcţiile cerebrale. De asemenea, melatonina poate scădea frecvenţa bolilor de inimă şi a celor
datorate deficienţelor imunitare. Utilizarea melatoninei ca geroprotector este justificată şi prin
prisma teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii. Melatonina este un foarte puternic antioxidant
produs de organism cu o mare eficacitate de legare a radicalilor liberi hidroxilici toxici şi care
este de câteva ori mai mare decât cea a vitaminei E.
Date experimentale au demonstrat faptul că melatonina inhibă apoptoza celulelor din
mucoasa gastrică şi a celulelor neurogliale pe un model al bolii Alzheimer la şoareci.
De asemenea au existat studii care au dovedit nu doar capacitatea de creştere a
longevităţii a melatoninei, dar şi eficienţa acesteia în descreşterea carcinogenezei colonului, a
glandelor mamare sau uterine la aceste animale de laborator, fiind indicate de asemenea
corelaţii între utilizarea melatoninei şi efectele restricţiei calorice, determinând printre altele
reducerea nivelului lipidic şi a depozitelor lipidice de la nivel abdominal.

IMUNOMODULATORI SI PEPTIDE BIOREGLATOARE

Teoria imunologică a îmbătrânirii după care disfuncţiile imunologice corelate cu
vârsta determină reducerea rezistenţei la infecţii şi predispoziţia de a dezvolta boli autoimune
şi cancer, a deschis noi orizonturi de cercetare în medicina de geroprotecţie.
Astfel, spre exemplu, s-a stabilit că lenalidomida, un medicament antitumoral analog
talidomidei, are un efect stimulator asupra limfocitelor T la persoanele sănătoase cu vârsta
între 21 şi 40 de ani şi la cei în vârstă de 65 de ani şi peste. La concentraţii între 0.03 μM şi 1
μM, lenalidomida a determinat creşterea sintezei IL2 de către limfocitele T de aproape 17 ori
iar pe cea a IFN-γ de aproape 3 ori la subiecţii tineri, inhibând totodată secreţia de IL17.
Aceleaşi concentraţii de lenalidomidă la subiecţii în vârstă determină o creştere a sintezei de
IL2 de către limfocitele T de aproape 120 de ori, iar pe cea a IFN-γ de aproape 6 ori, fară o
inhibare a IL7. Lenalidomida inhibă de asemenea inhibă apoptoza celulelor T la pacienţii în
vârstă. Toate aceste date sugerează că mici concentraţii de lenalidomidă restaurează
funcţional imunitatea mediată de limfocitele T [2].

GEROVITAL SI ASLAVITAL
Investigarea efectelor fiziologice ale procainei, un anestezic [79,83,54] din
compoziţia gerovitalului, pe culturi de neuroni de albină, a arătat că aceasta acţionează asupra
unor canale de Na+ voltaj-dependente sau ligand-dependente [51].
Procaina are cunoscute proprietăţi neuroprotective, împiedicând formarea plăcilor
amiloide şi prezervând depleţia ATP, cel mai probabil prin inhibiţia efectului neurotoxic al
glutamatului, aşa cum a fost arătat pe culturi de celule PC12 de şobolan [76].
39
 Procaina este utilizată în cardioplegie şi în stabilizarea ritmului cardiac postischemic
după decompensarea aortică în chirurgia cardiacă [84]. Efectele anti-aterogenice ale
gerovitalului şi aslavitalului au fost confirmate prin studii recente privind oxidarea LDL şi
inhibarea generării radicalilor superoxid, având prin urmare proprietăţi antioxidante prin care
interferă cu mecanismele celulare şi moleculare ale îmbătrânirii [85,86].
Cantitatea de clorhidrat de procaină din Gerovital H3 – drajeuri / fiole (şi Aslavital
H3 – drajeuri / fiole) este de 100 mg, la care se adaugă 6 mg acid benzoic, 5 mg metabisulfit
de potasiu şi 0,5 mg fosfat de sodiu bifazic. Tratamentul de prevenţie presupune administrarea
de 2 drajeuri / zi la 2-3 ore după mese, timp de 12 zile. Tratamentul se reia după o pauză de o
lună. Parenteral de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni. Tratamentul se reia după o pauză
de 1-2 luni. Se recomandă tratamentul asociat – 4 săptămâni injecţii (12 fiole), pauză 30 zile
după care urmează un tratament de 12 zile cu drajeuri. După 24 de zile se poate începe o nouă
serie de tratament.

RAPAMICINA
Sirolimus sau Rapamicina, descris ca imunodepresiv şi medicament antitumoral s-a
dovedit a fi şi un medicament anti-aging [41] al cărui ţintă este la drojdii gena TOR [43], iar
la mamifere, corespondentul său, gena mTOR, cunoscută şi ca factorul FK506 sau FRAP1, o
serin/treonin kinază ce reglează creşterea celulară, viabilitatea, mobilitatea, sinteza proteică şi
transcripţia genică [31,45, 78]. Rapamicina, conform unor studii recente, poate acţiona
preventiv în ateroscleroză, hipertonie şi hipercoagulare, prevenind astfel infarctul miocardic,
accidentele cardiovasculare, osteoporoza, cancerul, bolile autoimune, artrita, diabetul adipos,
Alzheimer şi Parkinson [31,42,45].

RESVERATROLUL
Resveratrolul este cel mai cunoscut geroprotector actual, descoperit din 2003,
prezent în concentraţii ridicate în epicarpul seminţelor şi tulpina strugurilor şi subsecvent în
vinul roşu [30,33], pentru care, printre altele şi România este renumită şi specificată în
colecţii, sau în rădăcinile de Polygonum cuspidatum [2]. Este o fitoalexină naturală utilizată
de anumite plante în mecanismul de apărare împotriva unor patogeni de tipul bacteriilor şi
ciupercilor, intens studiată în prezent şi care poate influenţa nivelul exprimării sirtuinelor
[35,37]. De la descoperire, în 2003, şi până azi au fost înregistrate peste 2000 de studii
experimentale în lume asupra resveratrolului, existând laboratoare focalizate pe studiul acestei
substanţe [2].
Studii preclinice asupra resveratrolului au demonstrat o creştere a longevităţii la S.
cerevisiae de 70% prin cultivarea pe un mediu ce conţine 10 mM resveratrol, de 20% la C.
elegans, de 29% la Drosophila melanogaster prin tratament cu 100 mM resveratrol [39,40].
În studii pe şoareci de laborator, resveratrolul în doze în jur de 20 mg/kg a
determinat o scădere statistică semnificativă a unor parametrii corelaţi cu vârsta: albuminuria,
nivelul inflamator, apoptoza endoteliului vascular, descreşterea elasticităţii aortei, incidenţa
cataractei, etc, fiind înregistrate inclusiv date privind scăderea instabilităţii genetice [2].
Pe culturi de fibroblaste umane MRC5, resveratrolul în concentraţie de 5 μm a indus
o protecţie semnificativă a deteriorării oxidative a ADN, împiedicând creşterea volumului
nuclear, reducerea generării formelor acetilate ale histonelor H3 şi H4 şi al proteinei p53. Într-
un alt studiu pe fibroblaste umane, utilizarea unei concentraţii de 10 μm şi 25 μm au fost
obţinute date care susţin întârzierea apariţiei modificărilor morfologice la nivel celular
corelate cu vârsta [2].
Se presupune că polifenolii de tipul resveratrolului inhibă senescenţa la nivel celular
prin activarea unor gene de tipul p53 şi AKT [39], sirtuinelor sau inhibarea altora, precum
mTOR [46]. Acestea influnţează diferite căi de semnalizare intracelulară prin care sunt
controlate expresia unor gene implicate în creşterea celulară, proliferare şi viabilitatea celulară
[34].
40
 Studii clinice privind acţiunea resveratrolului în oncologie ce au utilizat o formă
comercială a resveratrolului denumită SRT501, au arătat o creştere cu 39% a apoptozei
celulelor maligne la pacienţi cu cancer colorectal metastatic [2].
Efectele neuroprotective ale resveratrolului [30,35] au fost descrise experimental în
studii pe şoareci de laborator şi au fost explicate de cercetători prin efectul resveratrolului de
creştere a nivelului cisteinei care poate proteja celulele de stresul oxidativ prin controlul
precursorilor proteici ai plăcii amilazice [38]. Resveratrolul acţionează şi asupra mangan-
superoxid dismutazei (MnSOD), un grup de enzime ce degradează moleculele de superoxid
generate metabolic, având prin urmare efect antioxidant [80].
Efectul cardioprotectiv al resveratrolului [30,36], ca de altfel şi al altor antioxidanţi
polifenolici precum quercetina sau catechinele, a fost observat prin studii in vitro care au
arătat o reducere a apoptozei cardiomiocitelor prin scăderea nivelului caspazei-3 şi a altor
citokine, printre care: NF-kB2, E selectine, troponina sau TNF-α [2].
Resveratrolul are de asemenea efect antiinflamator [30,33], determinând scăderea
activităţii ciclo-oxigenazei, cu rol cheie în sinteza altor citokine precum IL17.
Ipoteza utilizării antidiabetice a resveratrolului [30] se explică prin activarea SIRT1
şi creşterea subsecventă a sensibilităţii la insulină [32], îmbunătăţirea microcirculaţiei şi a
funcţionării nervilor periferici [2].
Resveratrolul acţionează şi asupra mecanismelor celulare implicate în foto-
îmbătrânirea corelată cu acţiunea razelor UV, ce includ MAP-kinazele, factorul nuclear NF-
kB şi metaloproteinele matriceale. Aplicaţii externe ale resveratrolului la modelul de şoarece
fără păr SKH-1 anterior expunerii la ultraviolete, au determinat o reducere semnificativă a
proliferării celulare, protecţia mARN şi a fosforilării [30].
Farmacologia resveratrolului [34] este însă marcată de o serie de limitări, având o
solubilitate scăzută în apă şi consecvent o biodisponibilitate şi o stabilitate scăzute, fiind
oxidată cu uşurinţă în prezenţa luminii sau căldurii. Există chiar şi date care contrazic faptul
că resveratrolul ar determina extensia longevităţii, obţinute pe Drosophila melanogaster şi C.
elegans diseminate de unii autori [36].

BIGUANIDELE

Datele din literatura de specialitate arată că biguanidele, în special metformina

[56,77], utilizate în terapia diabetului de tip 2, datorită capacităţii lor de a inhiba
gluconeogeneza şi de a determina creşterea sensibilităţii la insulină, pot avea şi efecte
geroprotectoare [56].

ANTIOXIDANŢII
Antioxidanţii precum: α-tocoferol, acidul ascorbic, retinolul, ubiquinona, seleniu, ca
şi compuşi endogenici sau numeroasele molecule sintetice intervin în balanţa oxidativă [87].

LŢI FACTORI GEROPROTECTORI

2 Deoxiglucoza [78] este un analog pentru glucoză care absorbit de celule determină
inhibarea glucozei, rezultând scăderea metabolismului energetic celular, situaţie ce mimeză
restricţia calorică. Datele privind geroprotectecţia acestei substanţe nu sunt însă relevante.

41
Referințe bibliografice
1. Richerson P.J., Boyd R., 1998, Homage to Malthus, Ricardo and Boserup: Toward a General Theory of
Population, Economic Growth. Environmental Deterioration, Wealth and Poverty, Human Ecology Review
4: 85-90
2. Sharman A., Zhumadilov Z., 2011, The Scientific Basis for Healthy Ageing and Antiageing Processes,
New York
3. Goldsmith T.C., 2013, The Evolution of Ageing ~ How New Theories Will Change the Future of Medicine,
Third Edition
4. Healthy people 2020 http://www.healtypeople.gov/2020/default.aspx
5. Luts W., Sanderson W., Scherbov S., 2001, The end of world population growth. Nature 412: 543-545
6. Stegeman I., Otte-Trojel T., Costongs C., Considine J., 2012, Healthy and Active Ageing
7. Diener Ed., Chan M.Y., 2011, Happy People Live Longer: Subjective Well-Being Contributes to Health
and Longevity, Applied Psychology: Health and Well-Being 3(1): 1-43
8. Munteanu C., 2012, Namolul terapeutic, Editura Balneara
9. Peterson W., 1999, Founder of Modern Demography: Malthus. Transaction Publischers, New Brunswick, P
302
10. Rattan S.I.S., 2006, Theories of biological ageing: Genes, proteins and free radicals, Free Radical Research
40(12): 1230-1238
11. Lapointe J., Hekimi S., 2010, When a theory of ageing ages badly, Cell. Mol. Life Sci. 67: 1-8
12. Cevenini E., Bellavista E., Tieri P., Castellani G., Lescai F., Francesconi M., Mishto M., Santoro A.,
Valensin S., Salvioli S., Capri M., Zaikin A., Monti D., de Magalhães J.P., Franceschi C., 2010, Systems
Biology and Longevity: An Emerging Approach to Identify Innovative Anti-Ageing Targets and Strategies,
Current Pharmaceutical Design 16: 802-813
13. Liu G.H., Ding Z., Izpisua Belmonte J.C., 2012, iPSC technology to study human ageing and ageing-
related disorders, Current Opinion in Cell Biology 24: 1-10
14. Bengtson V. et al., 2009, Handbook of theories of ageing, 2nd edition
15. De la Fuente M., 2002, Effects of antioxidants on immune system ageing, Eur. J. Clin. Nutr. 56: S5-S8
16. Eleftherianos I., Castillo J.C., 2012, Molecular Mechanism of Ageing and Immune System Regulation in
Drosophila, Int. J. Mol. Sci. 13: 9826-9844
17. Salminen A., Kaarniranta K., 2010, Genetics vs. entropy: Longevity factors suppress the NF-kB-driven
entropic ageing process, Ageing Research Reviews 9: 298-314
18. Trindale L.S., Aigaki T., Peixoto A.A., Balduino A., Mânica da Cruz I.B., Heddle J.G., 2013, A novel
classification system for evolutionary ageing theories, Frontiers in Genetics 4 (25): 1-8
19. De Grey A.D.N.J., 1999, The Mitochondrial Free Radical Theory of Ageing (Molecular biology
intelligence unit), R.G. Landers Company
20. Wickens A.P., 2001, Ageing and the free radical theory, Respiration Physiology 128: 379-391
21. Butler R.N., Sprott R., Warner H., Bland J., Feuers R., Forster M., Fillit H., Harman M., Hewitt M., Hyman
M., Johnson K., Kligman E., McClearn G., Nelson J., Richardson A., Sonntag W., Weindruch R., Wolf N.,
2004, Biomarkers of Ageing: From Primitive Ormanisms to Humans, Journal of Gerontology: Biological
Sciences 59A(6): 560-567
22. Banerjee C., Ulloor J., Dillon E.L., Dahodwala Q., Franklin B., Storer T., Sebastiani P., Sheffield-Moore
M., Urban R.J., Bhasin S., Montano M., 2011, Identification of serum biomarkers for ageing and anabolic
response, Immunity & Ageing 8: 5
23. Johnson T.E., 2006, Recent results: Biomarkers of ageing, Experimental Gerontology 41: 1243-1246
24. Adelman R.C., 1987, Biomarkers of ageing, Experimental Gerontology 22: 227-229
25. Davinelli S., Vasto S., Caruso C., Zella D., Scapagnini G., 2012, Molecular Biomarkers of Ageing,
Senescence, Edited by Dr. Tetsuji Nagata
26. Anisimov V.N., Khavinson V.Kn., Mikhalski A.I., Yashin A.I., 2011, Effect of synthetic thymic and pineal
peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneus tumour incidence in female CBA mice,
Mechanisms of Ageing and Development 122: 41-68
27. Hochschild R., 1990, Can an Index of Ageing Be Constructed for Evaluating Treatments to Retard Ageing
Rates? A 2,462 – Person Study, Journal of Gerontology: Biological Science 45(6): B187-214
28. Sloane L.B., Stout J.T., Austad S.N., McClearn G.E., 2011, Tail Tendon Break Time: A Biomarker of
Ageing?, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 66A(3): 287-294
29. Garagnani P., Bacalini M.G., Pirazzini C., Gori D., Giuliani C., Mari D., Di Blasio A.M., Gentilini D.,
Vitale G., Collino S., Rezzi S., Castellani G., Capri M., Salvioli S., Franceschi C., 2012, Methylation of
ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age, Ageing Cell 11: 1132-1134
30. Baxter R.A., 2007, Anti-ageing properties of resveratrol: review and report of a potent new antioxidant skin
care formulation, Journal of Cosmetic Dermatology 7: 2-7
31. Kaeberlein M., 2010, Resveratrol and rapamycin: are they anti-ageing drugs?, BioEssays 32: 96-99
32. Park S.J., Ahmad F., Philp A., Baar K., Williams T., Luo H., Ke H., Rehmann H., Taussig R., Brown A.L.,
Kim M.K., Beaven M.A., Burgin A.B., Manganiello V., Chung J.H., 2012, Resveratrol Ameliorates
Ageing-Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP Phosphodiesterases, Cell 148: 421-433

42
33. Valenzano D.R., Cellerino A., 2006, Resveratrol and The Pharmacology of Ageing ~ A New Vertebrate
Model to Validate an Olt Molecule, Cell Cycle 5(10): 1027-1032
34. Mishra R.N., 2011, Resveratrol – The New Rasayan (Anti ageing) Drug, Current Research in Medicine and
Medical Science 1(1): 5-18
35. Camins A., Pelegri C., Vilaplana J., Cristofol R., Sanfeliu C., Pallàs M., 2009, Sirtuin and Resveratrol,
Micronutrients and Brain Health 22: 329-340
36. Kelly G.S., 2010, A Review of the Sirtuin System, its Clinical Implications, and the Potential Role of
Dietary Activators like Resveratrol: Part 2, Altern. Med. Rev. 15(4): 313-328
37. Kaeberlein M., McDonagh T., Heltweg B., Hixon J., Westman E.A., Caldwell S.D., Napper A., Curtis R.,
DiStefano P.S., Fields S., Bedalov A., Kennedy B.K., 2005, Substrate-specofic Activation of Sirtuins by
Resveratrol, The Journal of Biological Chemistry 280(17): 17038-17045
38. Guarente L., 2011, Sirtuins, Ageing, and Medicine, N. Engl. J. Med. 364: 2235-2244
39. Wenzel U., 2006, Nutrition, Sirtuins and Ageing, Genes and Nutrition 1(2): 85-94
40. Wood J.G., Rogina B., Lavu S., Howitz K., Helfand S.L., Tatar M., Sinclair D., 2004, Sirtuin activators
mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans, Nature 430: 686-689
41. Robida-Stubbs S., Glover-Cutter K., Lamming D.W., Mizunuma M., Narasimhan S.D., Neumann-Haefelin
E., Sabatini D.M., Blackwell T.K., 2012, TOR Signaling and Rapamycin influence Longevity by
Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO, Cell Metabolism 15: 713-724
42. Wilkinson J.E., Burmeister L., Brooks S.V., Chan C.C., Friedline S., Harrison D.E., Hejtmancik J.F.,
Nadon N., Strong R., Wood L.K., Woodward M.A., Miller R.A., 2012, Rapamycin slows ageing in mice,
Ageing Cell 1-8
43. Blagosklonny M.V., 2006, Ageing and Immortality ~ Quasi-Programmed Senescence and Its
Pharmacologic Inhibition, Cell Cycle 5(18): 2087-2102
44. Anisimov V.N., Sikora E., Pawelec G., 2009, Carcinogenesis and Ageing, Open Longevity Science 3: 1-10
45. Stanfel M.N., Shamieh L.S., Kaeberlein M., Kennedy B.K., 2009, The TOR pathway comes of age,
Biochim. Biophys. Acta 1790: 1067-1074
46. Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V., 2009, At concentrations that inhibits mTOR, resveratrol suppresses
cellular senescence, Cell Cycle 8(12): 1901-1904
47. Pandey S., Devmurari V., Goyani M., Bhavika R., 2010, Anti Ageing Therapy: Various Alignments to
Control Premature Ageing, Inter. J. of Pharma and Bio Sciences 1(2): 1-17
48. Perazzo F.F., Fonseca F.L.A., Souza G.H.B., Maistro E.L., Rodrigues M., Carvalho J.C.T., 2010, Double-
Blind Clinical Study of a Multivitamin and Polymineral Complex Associated with Panax ginseng Extract
(Gerovital), The Open Complementary Medicine Journal 2: 100-104
49. Kim H.J., Kim H., Shin J-H., Ku S-Y., 2009, Current Status Of Anti-Ageing Medicine, Especially
Involving Management of the Menopause, as a Component of Complementary and Alternative Medicine in
Korea, Anti-Ageing Medicine 6(10): 95-101
50. Bhavsar B., Farooq M.U., Bhatt A., 2009, The Therapeutic Potential of Melatonin in Neurological
Disorders, Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery 3: 60-64
51. Devaud J-M., Blunk A., Podufall J., Giurfa M., Grünewald B., 2007, Using local anaesthetics to block
neuronal activity and map specific learning tasks to the mushroom bodies of an insect brain, European
Journal of Neuroscience 26: 3193-3206
52. Jinno M., Tamura H., Yonei Y., 2012, Anti-Ageing Medicine and Reproductive Health, Anti-Ageing
Medicine 9(1): 6-13
53. Hipkiss A.R., Cartwright S.P., Bromley C., Gross S.R., Bill R.M., 2013, Carosine: can understanding its
action on energy metabolism and protein homeostasis inform its therapeutic potential?, Chemistry Central
Journal 7: 38
54. Dobosz M., Wajda Z., Hać S., Myśliwska J., Bryl E., Mionskowska L., Roszkiewicz A., Myśliwski A.,
1999, Nitric Oxide, Heparine and Procaine Treatment in Experimental Ceruleine-Induced Acute
Pancreatitis in Rats, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 47: 155-160
55. Binstock R.H., Juengst E.T., Mehlman M.J., Post S.G., 2003, Anti-Ageing Medicine and Science: An
Arena of Conflict and Profound Social implications, Geriatrics & Ageing 6 (5): 61-63
56. Anisimov V.N., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Tyndyk M.L., Yurova M.N., Zabezhinski
M.A., Anikin I.V., Karkach A.S., Romanyukha A.A., 2010, Metformin extends life span of HER-2/neu
transgenic mice and in combination with melatonin inhibits growth of transplantable tumors in vivo, Cell
Cycle 9(1): 188-197
57. Surwit R.S., Williams P.G., 1996, Animal Models Provide Insight Into Psychosomatic Factors in Diabets,
Psychosomatic Medicine 58: 582-589
58. Gavrilova N.S., Gavrilov L.A., 2012, Comments on Dietary Restriction, Okinawa Diet and Longevity,
Gerontology 58: 221-223
59. Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V., 2008, Growth stimulation leads to cellular senescence when the cell
cycle is blocked, Cell Cycle 7(21): 3355-3361
60. Ross R., 1971, Growth of Smooth Muscle in Culture and Formation of Elastic Fibers, The Journal of Cell
Biology 50: 172-186

43
61. Innerarity T.L., Pitas R.E., Mahley R.W., 1980, Disparities in the Interaction of Rat and Human
Lipoproteins with Cultured Rat Fibroblasts and Smooth Muscle Cells, The Journal of Biological Chemistry
255(23): 11163-11172
62. Bierman E.L., Stein O., Stein Y., 1974, Lipoprotein Uptake and Metabolism by Rat Smooth Muscle Cell in
Tissue Culture, Circ. Res. 35: 136-150
63. Muramoto K., Quan R.D., Namba T., Kyotani S., Miyamura M., Nishioka Y., Tonosaki K., Doi Y.L.,
Kaba H., 2011, Ameliorative effects of Eriobotrya japonica seed extract on cellular ageing in cultured rat
fibroblast., J. Nat. Med. 65:254-261
64. Robinson K.A., Sens D.A., Buse M.G., 1993, Pre-Exposure to Glucosamine Induces Insulin Resistance of
Glucose Transport and Glycogen Synthesis in Isolated Rat Skeletal Muscle ~ Study of Mechmanisms in
Muscle and in Rat-1 Fibroblasts Overexpressing the Human Insulin Receptor, Diabets 42: 1333-1346
65. Metzinger L., Poindron P., Passaquin A-C., 1993, A rapid preparation of primary cultures of mouse skeletal
muscle cells, Cytotechlology 13: 55-60
66. Pryde M.M., Kannel W.B., 2010, Efficacy of Dietary Behavior Modification for Preserving Cardiovascular
Health and Longevity, Cardiol. Res. Pract. 28, 2011: 820457
67. Larsson O., 2005, Cellular senescence ~ an integrated perspective, Cancer Therapy 3: 495-510
68. Sabin R.J., Anderson R.M., 2011, Cellular Senescence ~ its role in cancer and the response to ionizing
radiation, Genome Integrity 2: 7
69. Campisi J., Andersen J.K., Kapahi P., Melov S., 2011, Cellular senescence: A link between cancer and age-
related degenerative disease?, Seminars in Cancer Biology 21:354-359
70. Altun M., Bergman E., Edström E., Johnson H., Ulfhake B., 2007, Behavioral impairments of the ageing
rat, Physiology & Behavior 92: 911-923
71. Liu G.H., Ding Z., Izpisua Belmonte J.C., 2012, iPSC technology to study human ageing and ageing-
related disorders, Current Opinion in Cell Biology 24: 1-10
72. Lawless C., Wang C., Jurk D., Merz A., von Zglinicki T., Passo J.F., 2010, Quantitative assessment of
markers for cell senscence, Experimental Gerontology 45: 772-778
73. Ben-Porath I., Weinberg R.A., 2005, The signals and pathways activating cellular senescence, The
International Journal of Biochemistry & Cell Biology 37: 961-979
74. Ai J., Wang N., Yang M., Du Z-M., Zhang Y-C., Yang B-F., 2005, Development of Wistar rat model of
insulin resistence, World J. Gastroenterol. 11(24): 3675-3679
75. Roginsky V.A., Tashlitsky V.N., Skulachev V.P., 2009, Chain-breaking antioxidant activity of reduced
forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors, Ageing 1(5): 481-489
76. Lecanu L., Wenguo Y., Xu J., Greeson J., Papadopoulos V., 2005, Local Anesthetic Procaine Protects Rat
Pheochromocytoma PC12 Cells against β-Amyloid-Induced Neurotoxicity, Pharmacology 74:65-78
77. Berstein L.M., 2012, Metformin in obesity cancer and ageing: addressing controversies, Ageing 4(5): 320-
329
78. Halicka H.D., Zhao H., Li J., Lee Y-S., Hsieh T-C., Wu J.M., Darzynkiewicz Z., 2012, Potential anti-
ageing agents suppress the level of constitutive mTOR and DNA damage-signaling, Ageing 4(12): 952-965
79. Schnaper H.W., Johnson R.L., Tuohy E.B., Freis E.D., 1951, The Effect of Hexamethonium as Compared
to Procaine or Metycaine Lumbar Block on the Blood Flow to the Foot of Normal Subjects, J. Clin. Invest.
30(7): 786-791
80. Carmins A., Junyent F., Verdaguer E., Beas-Zarate C., Rojas-Mayorquίn A.E., Ortuño-Sahagún D., Pallàs
M., 2009, Resveratrol: An Antiageing Drug with Potential Therapeutic Applications in Treating Diseases,
Pharmaceuticals 2: 194-205
81. Donati A., Cavallini G., Carresi C., Gori Z., Parentini I., Bergamini E., 2004, Anti-ageing effects of anti-
lipolytic drugs, Experimental Gerontology 39: 1061-1067
82. Klöting N., Blüher M., 2005, Extended longevity and insulin signaling in adipose tissue, Experimental
Gerontology 40: 878-883
83. Ng A.C., Miller R.E., 1971, Intraarterial injection of procaine, American Journal of Roentgenology 111(4):
791-793
84. Sellevold O.F.M., Berg E.M., Levang O.W., 1995, Procaine is Effective for Minimizing Postischemic
Ventricular Fibrillation in Cardiac Surgery, Anesth. Analg. 81: 932-938
85. Gradinaru D., Margina D., Borsa C., 2009, In Vitro Studies Regarding the Antioxidant Effects Of Procaine,
Gerovital H3 and Aslavital, Revue Roumanie de Chimie 54(9): 761-766
86. Badea I.A., Vladescu L., 2005, Simultaneous Determination of Procaine and Benzoic Acid by Derivative
Spectrometry, Analele Universitatii Bucuresti – Chimie I-II: 401-406
87. Skulachev V.P., 2007, A Biochemical Approach to the Problem of Ageing: „Megaproject” on Membrane-
Penetrating Ions. The First Results and Prospects, Biochemistry 72(12): 1385-1396
88. Turner L., 2004, Biotechnology, bioethics and anti-ageing interventions, TRENDS in Biotechnology 22(5):
219-221
89. Gonçalves L., Gama E.F., Maifrino L.B.M., Mor N., Souza R.R., 2012, Influence of resistance exercise on
the effects of ageing upon the rat myocardium, J. Morphol. Sci. 29(2): 104-107

44
90. Živaná H., Maric L., Gradošová I., Švejkoská K., Hubená S., Živný P., 2012, The Effect of Mud-Bath on
Bone Status in Rats During Adjuvant Subchronic Arthritis, Acta Medica 55: 133-137
91. Korkusuz F., Özukul A., Burgu I., 1993, Isolation and in vitro reproduction of periosteal cells, Turk. J.
Med. Res. 11(3): 107-111
92. Karagülle M.Z., Tütüncü Z.N., Aslan O., Başak E., Mutlu A., 1996, Effects of thermal sulphur bath cure on
adjuvant arthritic rats, Phys. Rehab. Kur. Med. 6: 53-57
93. Min G., Kim J.W., Lee B-H., 2012, The refractive index measurement technique based on the defocus
correction method in full-field optical coherence tomography, Proc.of SPIE 8428: 84281M
94. Hatai S., 1918, The Refractive Index of the Blood Serum of the Albino Rat at Defferent Ages, The Journal
of Biological Chemistr 35(3): 527-552
95. Wang Z., Tangella K., Balla A., Popescu G., 2011, Tissue refractive index as marker of disease, Journal of
Biomedical Optics 16(11): 116017
96. Men L., Lu P., Chen Q., 2008, High-resolution reflectometer for monitoring of biological samples, Proc. of
SPIE 7099: 70990B
97. Garzón J., Gharbi T., Meneses J., 2008, Determination of the Refractive Index and Thickeness in Tissue by
Chromatic Confocal Microscopy, Revista Colombiana de Física 40(1): 140-142
98. Ding H., Lu J.Q., Wooden W.A., Kragel P.J., Hu X-H., 2006, Refractive indices of human skin tissues at
eight wavelengths and estimated dispersion relations between 300 and 1600 nm, Phys. Med. Biol. 51:
1479-1489
99. Rappaz B., Marquet P., Cuche E., Emery Y., Depeursinge C., Magistretti P.J., 2005, Measurement of the
integral refractive index and dynamic cell morphometry of living cells with digital holographic microscopy,
Optics Express 13(23): 9361-9373
100. Rappaz B., Charrière F., Depeursinge C., Magistretti P.J., Marquet P., 2008, Simultaneous cell
morphometry and refractive index measurement with dual-wavelength digital holographic microscopy and
dye-enhanced dispersion of perfusion medium, Optics Letters 33(7): 744-746
101. Liang X.J., Liu A.Q., Zhang Z.M., Yap P.H., Ayi T.C., Yoon H.S., 2005, Determination of Refractive
Index for Single Living Cell Using Integrated Biochip, SENSOR 1497421(2): 1712-1715
102. Yu L., Wang S., Kogure Y., Yamamoto S., Noguchi K., Dai Y., 2013, Modulation of TRP channels by
resveratrol and other stilbenoids, Molecular Pain 9: 3
103. Jafari M., Long A.D., Mueller L.D., Rose M.R., 2006, The Pharmacology of Ageing in Drosophila, Current
Drug Targets 7(11): 1479-1483
104. Jafari M., Rose M.R., 2006, Rules for the use of model organisms in antiageing pharmacology, Ageing Cell
5(1): 17-22
105. McLean A.J., Le Counter D., 2004, Ageing Biology and Geriatric Clinical Pharmacology, Pharmacolo.
Rev. 56: 163-184
106. Divi S.M., Bellamkonda R., Dasireddy S.K., 2012, Evaluation of antidiabetic and antihyperlipedemic
potential of aqueous extract of Moringa olifera in fructose fed insulin resistant and stz induced diabetic
Wistar rats: A comparative study, Asian J. Pharm. Clin. Res. 5(1): 67-72
107. Leve S.T., Banga H., Shankar P., Dixit R.K., 2013, An experimental study of a novel combination of a
herbal drug with an allopathic drug to evaluate the antihyperglycemic effect of irbesatan plus curcumin and
comparison with glibenclamide, Int. J. Basic Clin. Pharmacol. 2(2): 182-186
108. Sahna E., Olmez E., Acet A., 2002, Effects of physiological and pharmacological concentrations of
melatonin on ischemia-reperfusion arrhythmias in rats: can the incinence of sudden cardiac death be
reduced?, J. Pineal Res. 32: 194-198
109. Namita P., Mukesh R., Tirath K., 2012, Evaluation of anti-inflammatory potential of Kigelia pinnata leaf
extract in Wistar rats, Asian J. Pharm. Clin. Res. 5(1): 95-97
110. Cambria R.P.B., Vannucchi H., De-Oliveira L.M., 1997, Food intake and weight of lactating rats
maintained on different protein-calorie diets, and pup growth, Braz. J. Med. Biol. Res. 30(8): 985-988
111. Mahdavi M.R.V., Roghani M., Khalili M., Dalir R., 2009, The effect of food restriction on learning and
memory of male Wistar rats: A behavioral analysis, Basic and Clinical Neuroscience 1(2): 20-23
112. De Meneses J.A., Lopes C.A.J., Velarde L.G.C., Boaventura G.T., 2011, Behavioral analysis of Wistar rats
fed with a flaxseed based diet added to an environmental enrichment, Nutr. Hosp. 26(4): 716-721
113. Martínez C., González E., García R.S., Salas G., Constantino-Casas F., Macías L., Gracia I., Tovar C.,
Durán-de-Bazúa C., 2010, Effects on Body Mass of Laboratory Rats after Ingestion of Drinking Water with
Sucrose, Fructose, Aspartame, and Sucralose Additives, The Open Obesity Journal 2: 116-124
114. Moura L.P., Figueredo G.A., Bertolini N.O., Ceccato M., Pereira J.R., Sponton A.C.S., De Mello M.A.R.,
2012, Dietary restriction, caloric value and the accumulation of hepatic fat, Lipids in Health and Disease
11:2
115. Deng X., Cheng J., Zhang Y., Li N., Chen L., 2010, Effects of caloric restriction on SIRT1 expression and
apoptosis of islet beta cell in type 2 diabetic rats, Acta Diabetol. 47(1): 177-185
116. McCarthy K., DeVellis J., 1980, Preparation of separate astroglial and oligodendroglial cell cultures from
rat cerebral tissue, J. Cell Biol. 85: 890-902

45
117. O’Connell T.D., Berry J.E., Jarvis A.K., Somerman M.J., Simpson R.U., 1997, 1,25-Dihydroxyvitamin D3
regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy, Am. J. Physiol. 272 (Heart Circ.Physiol.
41):H1751-1758
118. Blondel B., Roijen I., Cheneval J.P., 1971, Heart cells in culture: a simple method for increasing the
population of myoblasts, Experientia 27:356-358
119. Gojny P., 2005, Method for producing a cosmetically applicable marine mud extract, EP 1244425 B1
120. Belipanni G., 2010, Topical formulation for the treatment of cellulite, EP 2197414 A1
121. Zeev M. et al., 2003, Cream composition comprising Dead Sea Mud, US 6582709 B1
122. Kaessmann H-J., 2005, Method for the production of a mud suspension for bandage tissue, US
20050159059 A1
123. Flusser D., Abu-Shakra M., Friger M., Codish S., Sukenik S., 2002, Therapy with mud compresses for knee
osteoarthritis: comparison of natural mud preparations with mineral-depleted mud, J Clin Rheumatol.
8(4):197-203.
124. Wollina U., 2009, Peat: a natural source for dermatocosmetics and dermatotherapeutics, J Cutan Aesthet
Surg. 2(1):17-20.
125. Suárez M, González P, Domínguez R, Bravo A, Melián C, Pérez M, Herrera I, Blanco D, Hernández R,
Fagundo JR, 2011, Identification of organic compounds in San Diego de los Baños Peloid (Pinar del Río,
Cuba), J Altern Complement Med. 17(2):155-65.
126. Grinhut T., Hadar Y., Chen Y., 2007, Degradation and transformation of humic substances by saprotrophic
fungi: processes and mechanisms, Fungi. Biol. Rev. 21: 179–89.
127. Chilom G, Bruns AS, Rice JA, 2009, Aggregation of humic acid in solution: Contributions of different
fractions, Org Geochem. 40: 455-60.
128. Paul E.A. (ed.), 2007, Soil Microbiology, Ecology, And Biochemistry.3rd edition. Elsevier Academic
Press, p. 532
129. Hur J., Lee B.M., 2011, Comparing the heterogeneity of copper-binding characteristics for two different-
sized soil humic acid fractions using fluorescence quenching combined with 2D-COS.,
ScientificWorldJournal. 1(11):1865-76
130. Yan M., Dryer D., Korshin G.V., Benedetti M.F., 2013, In situ study of binding of copper by fulvic acid:
comparison of differential absorbance data and model predictions, Water Res. 1;47(2):588-96.
131. Cao Y., Conklin M., Betterton E., 1995, Competitive complexation of trace metals with dissolved humic
acid, Environ Health Perspect. 103 Suppl 1:29-32.
132. Banaszkiewicz W., Drobnik M., 1994, The influence of natural peat and isolated humic acid solution on
certain indices of metabolism and of acid-base equilibrium in experimental animals, Rocz Panstw Zakl Hig
45:353-60.
133. Lopez M.J., Vargas-García M.C., Suárez-Estrella F., Moreno J., 2006, Biodelignification and humification
of horticultural plant residues by fungi, Int. Biodet. Biodegrad. 57: 24–30.
134. Badis A., Ferradji F.Z., Boucherit A., Fodil D., Boutoumi H., 2009, Characterization and biodegradation of
soil humic acids and preliminary identification of decolorizing actinomycetes at Mitidja plain soils
(Algeria), Afr. J. Microbiol. Res. 3(13): 997-1007.
135. Piccolo A., 2002, The supramolecular structure of humic substances. A novel understanding of humus
chemistry and implications in soil science, Adv. Agron. 75 :57– 134.
136. Patti A F, Clarke M, Scott J L., 2010, Ionic Liquid Extractions of Soil Organic Matter. 19th World
Congress of Soil Science, Soil Solutions for a Changing World 1 – 6 August, Brisbane, Australia.
Published on DVD.
137. Yamada P, Isoda H, Han JK, Talorete TP, Abe Y., 2007, Inhibitory effect of fulvic acid extracted from
Canadian sphagnum peat on chemical mediator release by RBL-2H3 and KU812 cells, Biosci Biotechnol
Biochem. 71(5):1294-305.
138. Motojima H, O Villareal M, Han J, Isoda H., 2011, Microarray analysis of immediate-type allergy in
KU812 cells in response to fulvic acid, Cytotechnology 63(2):181-90.
139. Tachibana Y, Hiribe S, Tawa R., 2004, Studies of antioxidative activity of humic substances in peat (1),
Trace Nutrients Res 23:104–108.
140. Van Rensburg CEJ, van Straten A, Dekker J., 2000, An in vitro investigation of the antimicrobial activity
of oxifulvic acid, J Antimicrob Chemother 46:853–854
141. Van Rensburg CEJ, Malfeld SCK, Dekker J., 2001, Topical application of oxifulvic acid suppresses the
cutaneous immune response in mice, Drug Dev Res. 53:29–32.
142. Kodama H; DENSO, 2007, Antitumor effect of humus extract on murine transplantable L1210 leukemia, J
Vet Med Sci. 69(10):1069-71.
143. Sherry L, Jose A, Murray C, Williams C, Jones B, Millington O, Bagg J, Ramage G., 2012, Carbohydrate
Derived Fulvic Acid: An in vitro Investigation of a Novel Membrane Active Antiseptic Agent Against
Candida albicans Biofilms, Front Microbiol. 3:116.
144. Fujita K, Nagamine Y, Ping X, Taniguchi M., 1999, Mode of action of anhydrofulvic acid against Candida
utilis ATCC 42402 under acidic condition, J Antibiot (Tokyo). 52(7):628-34.

46
145. Gandy JJ, Snyman JR, van Rensburg CE., 2011, Randomized, parallel-group, double-blind, controlled
study to evaluate the efficacy and safety of carbohydrate-derived fulvic acid in topical treatment of eczema,
Clin Cosmet Investig Dermatol. 4:145-8.
146. Ghosal S, Singh SK, Kumar,Y., 1988, Shilajit. 3. Antiulcerogenic of fulvic acids and 4-methoxy-6-
carbomethoxybiphenyl isolated from shilaji, Phytotherapy Research 2(4) : 187–191.
147. Carrasco-Gallardo C, Guzmán L, Maccioni RB., 2012, Shilajit: a natural phytocomplex with potential
procognitive activity, Int J Alzheimers Dis. 2012:674142.
148. Gandy JJ, Meeding JP, Snyman JR, van Rensburg CE., 2012, Phase 1 clinical study of the acute and
subacute safety and proof-of-concept efficacy of carbohydrate-derived fulvic acid, Clin Pharmacol. 4:7-11.
149. http://www.humicsubstances.org/
150. Swift R S, 1996, Methods of Soil Analysis Part 3: Chemical Methods, ed. D. L. Sparks, A. L. Page, P. A.
Helmke, R. H. Loeppert, P. N. Soltanpour, M. A. Tabatabai, C. T. Johnson, and M. E. Summer, Soil
Science Society of America, Madison, 1018.
151. Peuravuori J, Ingman P, Pihlaja K, Koivikko R., 2001, Comparisons of sorption of aquatic humic matter by
DAX-8 and XAD-8 resins from solid-state (13)C NMR spectroscopy's point of view.,Talanta. 55(4):733-
42.
152. Peuravuori J, Monteiro A, Eglite L, Pihlaja K., 2005, Comparative study for separation of aquatic humic-
type organic constituents by DAX-8, PVP and DEAE sorbing solids and tangential ultrafiltration: elemental
composition, size-exclusion chromatography, UV-vis and FT-IR, Talanta. 65(2):408-22.
153. Fukushima M, Kikuchi A, Tatsumi K, Tanaka F., 2006, Separation of fulvic acid from soil extracts based
on ion-pair formation with a cationic surfactant, Anal Sci. 22(2):229-33.
154. Bull I.D, Van Bergen P.F, Nott C.J, Poulton P.R, Evershed R.P., 2000, Organic geochemical studies of
soils from the Rothamsted classical experiments-V. The fate of lipids in different long-term experiments,
Org Geochem. 31: 389–408.
155. Jandl G., Schulten H-R., Leinweber P.,2002, Quantification of long-chain fatty acids in dissolved organic
matter and soils, J. Plant Nutr. Soil Sci. 165:133–139.
156. Drori Y., Lam B., Simpson A., Aizenshtat Z., Chefetz B., 2006, The role of lipids on sorption
characteristics of freshwater- and wastewater-irrigated soils, J Environ Qual. 35(6):2154-61.
157. De Assis C.P., González-Vila F.J, Jucksch I., González-Pérez J. A., Neves J.C.L, Lani J.L, Mendonça E.S.,
2011, Lipid abundance and composition of a humic Oxisol as a function of land use, Sci. Agric.
(Piracicaba, Braz.) 68(2): 230-236.
158. Bligh E.G, Dyer W.J., 1959, A rapid method of total lipid extraction and purification, Can J Biochem
Physiol. 37(8):911-7.
159. Makoi J.H. JR, Ndakidemi P.A., 2008, Selected soil enzymes: Examples of their potential roles in the
ecosystem, Afr J Biotechnol 7(3): 181-191.
160. Alef K., Nannipieri P., 1995, Methods in applied soil microbiology and biochemistry, Academic Press p.
576
161. Serkiz S.M., Perdue E.M., 1990, Isolation of dissolved organic matter from Suwannee River using reverse
osmosis, Water Res. 24: 911 - 916.
162. Sun L., Perdue E.M., McCarthy J.F., 1995, Using reverse osmosis to obtain organic matter from surface
and ground waters, Water Res. 29: 1471-1477.
163. Beck Th., 1971, Die Messung der Katalaseaktivitat von Boden. Z Pflanzenernahr Bodenkd, 130: 68-81
164. Browman M.G., Tabatabai M.A., 1978, Phosphodiesterase activity of soils, Soil Sci Soc Am J 42: 284-290
165. Cooper A.B., Morgan H.W., 1981, Improved fluorometric method to assay for soil lipase activity, Soil Biol
Biochem 13: 307-311
166. Eivazi F., Tabatabai M.A., 1988, Glucosidases and galactosidases in soils, Soil Bioi Biochem 20: 601-606
167. Eivazi F., Tabatabai M.A., 1977, Phosphatases in soils, Soil Biol Biochem 9: 167-172.
168. Ladd J.N., Butler J.H.A., 1972, Short-term assays of soil proteolytic enzyme activities using proteins and
dipeptide derivatives as substrates, Soil Biol Biochem 4: 19-30.
169. Witko-Sarsat V., Friedlander M., Capeiller-Blandin C., 1996, AOPP as a novel marker of oxidative stress
in uremia, Kidney Int., 49: 1304–1313
170. Witko-Sarsat V., Friedlander M., Capeillère-Blandin C., Nguyen-Khoa T., Nguyen A.T., Zingraff J.,
Jungers P., Descamps-Latscha B., 1998, Advanced oxidation protein products as novel mediator of
inflammation and monocyte activation in chronic renal failure, J. Immunol. 161: 2524-2532
171. Barry H., Chirico S., 1993, Lipid peroxidation: its mechanism, measurement, and significance, J Cnutr.
57(suppl):7 15S-25S
172. Yamamoto T., Hsu S., Lewis J., Wataha J., Dickinson D., Singh B., Bollag W., Lockwood P., Ueta E.,
Osaki T., Schuster G., 2003, Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in tumor
versus normal epithelial cells, Journal of Pharmacology and experimental therapeutics 307: 230-236
173. Mosmann T., 1983, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival:application to proliferation
and cytotoxic assays, J. Immunol. Meth. 65: 55–63
174. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J., 1951, Protein measurement with the Folin phenol
reagent, J. Biol. Chem. 193: 265–275

47
175. Akerboom T.P., Sies H., 1981, Assay of glutathione, glutathione disulfide, and glutathione mixed disulfides
in biological samples, Methods Enzymol. 77: 373-382
176. Paoletti F., Aldinucci D., Mocali A., Caparrini A., 1986, A sensitive apectrophotometric method for the
determination of superoxide dismutase activity in tissue extracts, Anal. Biochem, 154: 536–541
177. Beer R.F., Sizer W., 1952, A spectrophotometric method for measuring the breakdown of hyrogen peroxide
by catalase, J. Riol. Chem. 195: 133-140
178. Re R., Pellegrini N., Proteggente A., Pannala A., Yang M., Rice-Evans C., 1999, Antioxidant activity
applying an improved ABTS radical cation decolorization assay, Free Radic. Biol. Med. 26: 1231-1237
179. Himmelfarb J., McMonagle E., McMenamin, 2000, Plasma protein thiol oxidation and carbonyl formation
in chronic renal failure, Kidney Int. 58: 2571-2578
180. Nourooz-Zadeh J., Tajaddini-Sarmadi J., Wolff S.P., 1994, Measurement of plasma hydroperoxide
concentration by ferrous oxidation-xylenol orange assay in conjunction with triphenylphosphine, Anal.
Biochem. 220: 403-409
181. Charlton-Menys V., Liu Y., Durrington P.N., 2006, Semiautomated method for determination of serum
paraoxonase activity using paraoxon as a substrate, Clin. Chem. 52: 453-457
182. Browne R.W., Koury S.T., Marion S., Wilding G., Muti P., Trevisan M., 2007, Accuracy and biological
variation of human serum paraoxonase I activity and polymorphism (Q192R) by kinetic enzyme assay,
Clin. Chem. 53: 310-317
183. Draganov D.I., Stetson P.L., Watson C.E., Billecke S.S., La Du B.N., 2000, Rabbit serum paraoxonase 3
(PON3) is a high density lipoprotein-associated lactonase and protects low density lipoprotein against
oxidation, J. Biol. Chem. 275: 33435-33442
184. Aebi H., 1984, Catalase in vitro, Methods Enzimol. 105: 121-126
185. Marklund S., Marklund G., 1974, Involvement of the superoxide anion radical in the autoxidation of
pyrogallol and a convenient assay for superoxide dismutase, Eur. J. Biochem. 47: 469-474
186. Carlberg I., Mannervik B., 1985, Glutathione reductase, Methods Enzymol. 113: 484-491
187. Brigelius-Flohe R., Wingler K., Muller C., 2002, Estimation of individual types of glutathione peroxidases,
Methods Enzymol. 347: 101-113
188. Habig W.H., Pabst M.J., Jakoby W.B., 1974, Glutathione S-transferase. The first enzymatic step in
mercapturic acid formation, J. Biol. Chem. 249: 7130-7139
189. Cascaval D., Oniscu C., Galaction A.I., 2001, Selective Separation of Amino Acids by Reactive Extraction,
Biochem Eng J. 7(3): 171-176
190. Blaga A.C., Galaction A.I., Cascaval D., 2008, Separation of amino acids from their mixture by facilitated
pertraction with D2EHPA, Chem Biochem Eng Q. 22(4): 439-446
191. Stoian Maria Georgeta, 2007, Amprenta chimicã a drogurilor – o provocare pentru chimiştii criminalişti ĩn
stabilirea reţelelor de traficare şi distribuţie, IGPR Institutul de Criminalistica, Simpozionul de
Criminalistică de la Cluj (16-17 mai 2007)
192. Ioanid N.I., 1965, Toxicologie, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti
193. Pietrzyk D.J., Frank C.W., 1989, Universitatea din Iowa, Chimie Analitică, Editura Tehnică, Bucureşti
194. http://www.ms.gov.ro/documente/Ghidul%20de%20preventie%20Anexa%208_8815_6786.pdf - Ghidul
european de prevenţie a bolilor cardiovasculare în practica clinică
195. Ovidiu Băjenaru, 2010, Actualităţi în diagnosticul şi tratamentul bolii Parkinson, Media Med Publicis,
ISBN 978-606-92489-1-1
196. Ciolpan Octavian, 2005, Monitoringul integrat al sistemelor ecologice, Bucureşti, Eitura Ars Docendi,
ISBN 973-558-191-4
197. Health 2020 - A European policy framework and strategy for the 21st century, WHO Regional Office for
Europe, World Health Organization 2013, ISBN: 978 92 890 0279 0
198. An EU framework for national Roma integration strategies up to 2020. Brussels, European Commission,
2011
199. http://ec.europa.eu/justice/policies/discrimination/docs/com_2011_173_en.pdf
200. The Roma in central and eastern Europe: avoiding the dependency trap. Bratislava, United Nations
Development Programme, 2003
201. Health and the Roma community, analysis of the situation in Europe. Madrid, Fundacio Secretariado
Gitano, 2009
202. Suresh Rattan, 2005, Applicable Strategies for Healthy Aging, APBN 9(15): 700-701
203. Rahman H., Manjula K., Anoosha T., Nagaveni K., Eswaraiah C., Bardalai D., 2013, In-vitro anti-oxidant
activity of citrullus lanatus seed extracts, Asian J.Pharm. Clin. Res. 6(3): 152-157
204. Esampally Sucharitha, Mamidala Estari, 2013, Evaluation of antidiabetic activity of medicinal plant
extracts used by tribal communities in rural areas of Warangal district, Andhra Pradesh, India, Biology and
Medicine 5: 20–25
205. Carilho Torrao R.B.D., Dias I.H.K., Bennett S.J., Dunston C.R., Griffiths H.R., 2013, Healthy ageing and
depletion of intracellular glutathione influences T cell membrane thioredoxin-1 levels and cytokine
secretion, Chemistry Central Journal 7:150

48
206. Al Jawfi Yaser et al., 2013, Chemical and phytochemical analysis of some anti diabetic plants in Yemen,
Int. Res. J. Pharm. 4(9): 72-76
207. Shah N.Z., Muhammad N., Khan A.Z, Samie M., Khan H., Azeem S., Uddin G., Rauf A., 2013,
Phytochemical Analysis and Antioxidant Studies of Conyza bonarensis, Acad. J. Plant Sci. 6(3): 109-112
208. Anjali Soni, Sheetal Sosa, 2013, Phytochemical Analysis and Free Radical Scavenging Potential of Herbal
and Medicinal Plant Extracts, Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry 2(4): 22-29
209. Mabel Parimala, Francis Gricilda Shoba, 2013, Phytochemical analysis and in vitro antioxidant acitivity of
hydroalcoholic seed extract of Nymphaea nouchali Burm. f., Asian Pac. J. Trop. Biomed. 3(11): 887-895
210. Kale A., Gaikwad S., Mundhe K., Deshpande N., Salvekar J., 2010, Quantification of phenolics and
flavonoids by spectrophotometer from - Juglans regia, International Journal of Pharma and Bio Sciences
1(3) Jul-Sep. 2010
211. Katalinic V. et al., 2006, Screening of 70 medicinal plant extracts for antioxidant capacity and total
phenols, Food Chemistry 94: 550–557
212. Hassan K. Obied, 2013, Biography of biophenols: past, present and future, Functional Foods in Health and
Disease 3(6):230-241
213. Ergin V., Hariry R.E., Karasu Ç., 2013, Carbonyl Stress in Aging Process: Role of Vitamins and
Phytochemicals as Redox Regulators, Aging and Disease 4(5) : 276-294
214. M.G. Rana, R.V. Katbamna, A.A. Padhya, A.D. Dudhrejiya, N.P. Jivani, N.R. Sheth, 2010, IN VITRO
antioxidant and free radical scavenging studies of alcoholic extract of Medicago sativa L., ROM. J. BIOL.
– PLANT BIOL. 55(1): 15–22
215. Jørgensen K.M., Felberg H.S., Berge R.K., Lægreid A., Johansen B., 2010, Platelet activating factor
stimulates arachidonic acid release in differentiated keratinocytes via arachidonyl non-selective
phospholipase A2, Arch. Dermatol. Res. 302:221–227
216. Odubanjo V.O., Oboh G., Ibukun E.O., 2013, Antioxidant and anticholinesterase activities of aqueous
extract of Uraria picta (Jacq.) DC, Afr. J. Pharm. Pharmacol. 4(41): 2768-2773
217. Mukherjee K. et al., 2011, Bioactive compounds from natural resources against skin aging, Phytomedicine
19: 64– 73
218. McKay D.L., Chen C-Y.O., Saltzman E., Blumberg J., 2010, Hibiscus Sabdariffa L. Tea (Tisane) Lowers
Blood Pressure in Prehypertensive and Mildly Hipertensive Adults, J. Nutr. 140(2): 298-303
219. Huwiler A. et al., 2012, The w3-polyunsaturated fatty acid derivatives AVX001 and AVX002 directly
inhibit cytosolic phospholipase A2 and suppress PGE2 formation mesangial cells, British Journal of
Pharmacology 167: 1691–1701
220. Charlebois D., 2007, Elderberry as a Medicinal Plant, Issues in new crops and new uses, 284-292
221. Vladimir-Knežević S., Blažeković B., Bival Štefan M., Babac M., 2012, Plant Polyphenols as Antioxidants
Influencing the Human Health, Phytochemicals as Nutraceuticals - Global Approaches to Their Role in
Nutrition and Health 9:155-180
222. Devasagayam T.P.A., Tilak J.C., Boloor K.K., Sane K.S, Ghaskadbi S.S., Lele R.D., 2004, Free Radicals
and Antioxidants in Human Health: Current Status and Future Prospects, JAPI 52: 794-804
223. Anwer N., Waqar M.A., Iqbal M., Mushtaq M., Sobia A., 2013, Phytochemical analysis, free radical
scavenging capacity and antimicrobial properties of Impatiens bicolor plant, International Food Research
Journal 20(1): 99-103
224. Sommerfelt R.M., Feuerherm A.J., Jones K., Johansen B., 2013, Cytosolic Phospholipase A2 Regulates
TNF-Induced Production of Joint Destructive Effectors in Synoviocytes, PLOS ONE 8(12): e83555
225. Ivanišová E., Tokár M., Mocko K., Bojňanská T., Mareček J., Mendelová A., 2013, Antioxidant activity of
selected plant products, Journal of Microbiology, Biotechnology and Food Sciences 2(1): 1692-1703
226. Brattbakk H-R., Arbo I., Aagaard S., Lindseth I., Hjelle de Soysa A.K., Langaas M., Kulseng B., Lindberg
F., Johansen B., 2013, Balanced Caloric Macronutrient Composition Downregulates Immunological Gene
Expression in Human Blood Cells—Adipose Tissue Diverges, OMICS A Journal of Integrative Biology
17(1): 41-52
227. Verma S., Mohanta T., Revathy T., Suthindhiran K., Jayasri M.A., 2013, Phytochemical and
pharmacological evaluation of selected plants, American Journal of Biochemistry and Biotechnology 9(3):
291-299
228. Sukenik H., Buskila D., Neumann L., Kleiner-Baumgarten A., Zimlichman S., Horowitz J., 1990, Sulphur
bath and mud pack treatment for rheumatoid arthritis at the Dead Sea area, Annals of the Rheumatic
Diseases 49: 99-102
229. Librowski T., Moniczewski A., 2010, Strong antioxidant activity of carane derivatives, Pharmacological
Reports 62: 178-184
230. Gaál J. et al., 2008, Balneotherapy in Elderly Patients: Effect on Pain from Degenerative Knee and Spine
Conditions and on Quality of Life, IMAJ 10: 365-369
231. Gutenbrunner C., Bender T., Cantista P., Karagülle Z., 2010, A proposal for a worldwide definition of
health resort medicine, balneology, medical hydrology and climatology, Int J Biometeorol 54:495–507
232. Darie N., Oprean L., Ognean C.F, Ognean M., 2006, Testing of Some Enzymatic Levels in Ocna Sibiului
Lakes Therapeutic Mud, Acta Universitatis Cibiniensis Seria F Chemia 9(1):21-28

49
233. Grădinaru D., Margină D., Borşa C., 2009, In vitro studies regarding the antioxidant effects of Procaine,
Gerovital H3 and Aslavital, Revue Roumaine de Chimie, 54(9): 761–766
234. Varga C., 2011, The Balneology paradox, Int J Biometeorol 55:105–106
235. Grossman R.C., 2010, Experimental Models of Renal Disease and the Cardiovascular System, The Open
Cardiovascular Medicine Journal, 4: 257-264
236. Anisimov V.N. et al., 2001, Melatonin Increases Both Life Span and Tumor Incidence in Female CBA
Mice, Journal of Gerontology: BIOLOGICAL SCIENCES 56A(7): B311–B323
237. Anisimov V.N, 2001, Life span extension and cancer risk: myths and reality, Experimental Gerontology 36:
1101-1136
238. Chistyakov V.A., M.A. Sazykina, A.A. Alexandrova, N.I. Belichenko, E.V. Mashkina, L.V. Gutnikova,
P.V. Zolotukhin, T.P. Shkurat, 2010, Antimutagenic Activity of Mitochondria-Targeted Plastoquinone
Derivative, Biochemistry(Moscow) 75(3):269-273
239. Skulachev V.P., 2012, What Is “Phenoptosis” and How to Fight It?, Biochemistry (Moscow), 77(7): 689-
706
240. Campisi J., d’Adda di Fagagna F., 2007, Cellular senescence: when bad things happen to good cells, Nature
reviews – Molecular Cell Biology 8: 729-740
241. Schulze W., 2004, Environmental proteomics – what proteins from soil and surface water can tell us: a
perspective, Biogeosciences Discussions 1: 195–218
242. Tobin T., Blake J.W., 1976, A review of the pharmacology, pharmacokinetics and behavioural effects of
procaine in thoroughbred horses, Br J Sports Med 10: 109-116
243. Erkkola R., Yang B., 2003, Sea buckthorn oils: Towards healthy mucous membranes, AGROFood industry
hi-tech p.53-57
244. Hebert S.C., Brown E.M., Harris H.W., 1997, Role of the Ca2+-sensing receptor in divalent mineral ion
homeostasis, The Journal of Experimental Biology 200: 295–302
245. Chao M.-W. et al., 2011, Diesel exhaust particle exposure causes redistribution of endothelial tube VE-
cadherin,Toxicology 279: 73–84
246. Camic P.M., 2008, Playing in the Mud : Health Psychology, the Arts and Creative Approaches to Health
Care, J Health Psychol 13(2): 287-298
247. Hertzog C., Kramer A.F., Wilson R.S., Lindenberger U., 2009, Enrichment Effects on Adult Cognitive
Development ~ Can the Functional Capacity of Older Adults Be Preserved and Enhanced?, Psychological
Science in the Public Interest 9(1): 1-65
248. Baek Y.-Y. et al., 2012, Extracellular taurine induces angiogenesis by activating ERK-, Akt-, and FAK-
dependent signal pathways, European Journal of Pharmacology 674: 188–199
249. Joe A.K, Liu H., Suzui M. et al., 2002, Resveratrol Induces Growth Inhibition, S-phase Arrest, Apoptosis,
and Changes in Biomarker Expression in Several Human Cancer Cell Lines, Clin Cancer Res 8:893-903
250. Charlier R.H., Chaineux M.-C.P., 2009, The Healing Sea: A Sustainable Coastal Ocean
Resource:Thalassotherapy, Journal of Coastal Research 25(4):838-856
251. Nahas R., Goguen J., 2013, Natural Health Products, Can J Diabetes 37:S97-S99
252. Chin L.K., Liu A.Q., 2007, Differential single living cell refractometry using grating resonant cavity with
optical trap, Appl. Phys. Lett. 91: 243901
253. Orrua M., Übnerc M., Orrud H., 2011, Chemical properties of peat in three peatlands with balneological
potential in Estonia, Estonian Journal of Earth Sciences 60(1): 43-49
254. Hughes F.J., Turner W., Belibasakis G., Martuscelli G., 2000, Effects of growth factors and cytokines on
osteoblast differentiation, Periodontology 41: 48–72
255. Mullen E., O’Reilly E., Ohlendieck K., 2011, Skeletal muscle tissue from the Goto-Kakizaki rat model of
type-2 diabetes exhibits increased levels of the small heat shock protein Hsp27, Molecular Medicine
Reports 4: 229-236
256. Caraglia M. et al., 2005, Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of
chondroitin sulfate inmice, Experimental and Molecular Medicine 37(5): 476-481
257. Cheng M-L., Ho H-Y., Huang Y-W., Lu F-J., Chiu D.T-Y., 2003, Humic Acid Induces Oxidative DNA
Damage, Growth Retardation, and Apoptosis in Human Primary Fibroblasts, Experimental Biology and
Medicine 228: 413-423
258. Peng C.-P. et al., 2008, Molecular mechanism of the inhibitory effect of KS-5 on bFGF-induced
angiogenesis in vitro and in vivo, Cancer Letters 263: 114–121
259. Wada H. et al., 2009, Combination of interferon-alpha and 5-fluorouracil inhibits endothelial cell growth
directly and by regulation of angiogenic factors released by tumor cells, BMC Cancer 9: 361
260. Basaham A.S., 2008, Mineralogical and chemical composition of the mud fraction from the surface
sediments of Sharm Al-Kharrar, a Red Sea coastal lagoon, Oceanologia 50(4): 557–575
261. Robe P., Nalin R., Capellano C., Vogel T.M., Simonet P., 2003, Extraction of DNA from soil, European
Journal of Soil Biology 39: 183–190
262. Abbas A., Milles J., Ramachandran S., 2012, Rosuvastatin and Atorvastatin: Comparative Effects on
Glucose Metabolism in Non-Diabetic Patients with Dyslipidaemia, Clinical Medicine Insights:
Endocrinology and Diabetes 5: 13–30

50
263. Karami M., Ebrahimzadeh M.A., Mahdavi M.R., Kazemi A., 2010, Effect of Fe2+ and Fe3+ ions on human
plasma cholinesterase activity, 14: 897-901
264. García C.R., Angelé-Martínez C., Wilkes J.A., Wang H.C., Battin E.E., Brumaghim J.L., 2012, Prevention
of iron- and copper-mediated DNA damage by catecholamine and amino acid neurotransmitters, L-DOPA,
and curcumin: metal binding as ageneral antioxidant mechanism, Dalton Trans. 41: 6458-6467
265. Uranga R.M., Katz S., Salvador G.A., 2013, Enhanced phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling
has pleiotropic targets in hippocampal neurons exposed to iron-induced oxidative stress, J. Biol. Chem.
p.1-22
266. Mills E., Dong X-P., Wang F., Xu H., 2010, Mechanisms of brain iron transport: insight into
neurodegeneration and CNS disorders, Future Med. Chem. 2(1): 51–64
267. Ferraza T.P.L., Fiúza M.C., dos Santos M.L.A., Pontes de Carvalho L.,. Soares N.M., 2004, Comparison of
six methods for the extraction of lipids from serum in terms of effectiveness and protein preservation, J.
Biochem. Biophys. Methods 58: 187–193
268. Martens D.A., Suarez D.Z., 1997, Selenium Speciation of Soil/ Sediment Determined with Sequential
Extractions and Hydride Generation Atomic Absorption Spectrophotometry, Environ. Sci. Technol. 31:
133-139
269. Gavrilova N.S, Gavrilov L.A., 2012, Comments on Dietary Restriction, Okinawa Diet and Longevity,
Gerontology 58:221–223
270. Conte P., Spaccini R., Chiarella M., Piccolo A., 2003, Chemical properties of humic substances in soils of
an Italian volcanic system, Geoderma 117: 243–250
271. Burnett A., Abdo A.S., Geraci S.A., 2013, Geriatrics, Southern Medical Journal 106(11): 631-636
272. Varga C., 2010, Problems with classification of spa waters used in balneology, HEALTH 2(11): 1260-1263
273. Houtman C.J. et al., 2004, Toxicological profiling of sediments using in vitro bioassays, with emphasis on
endocrine disruption, Environmental Toxicology and Chemistry 23(1): 32–40
274. Lei P., Ayton S., Bush A.I., Adlard P.A., 2011, GSK-3 in Neurodegenerative Diseases, International
Journal of Alzheimer’s Disease 2011: ID 189246
275. Kalamade V.I., Pillai M.M., Kalamade I.S., 2008, Effect of Bacopa monniera (Linn.) on lipid peroxidation
and lipofuscinogenesis in prostate gland of D-galactose induced aging mice, Mus musculus, Indian Journal
of Experimental Biology 46: 547-549
276. Xu J. et al., 2003, Inhibition of Adrenal Cortical Steroid Formation by Procaine Is Mediated by Reduction
of the cAMP-Induced 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A Reductase Messenger Ribonucleic Acid
Levels, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307(3): 1148-1157
277. Marin V., Surdu O., Profir D., Demirgian S., Peloidotherapy in Osteoarthritis-Modulation of Oxidative
Stress, Osteoarthritis – Diagnosis, Treatment and Surgery, 7: 143-156
278. Camello P.J., Camello-Almaraz C., Pozo M.J., 2012, Pharmacological Approaches to Improve Ageing,
Pharmacology 13: 257-282
279. Galey F.D. et al., 1993, Estrogenic activity in forages: diagnostic use of the classical mouse uterine
bioassay, J Vet Diagn Invest 5:603-608
280. Walle T., 2011, Bioavailability of resveratrol, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1215: 9–15
281. Szkudelski T., Szkudelska K., 2011, Anti-diabetic effects of resveratrol, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1215: 34–39
282. Lin H-Y., Tang H-Y., Davis F.B., Davis P.J., 2011, Resveratrol and apoptosis, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1215:
79–88
283. Patel K.R., Scott E., Brown V.A., Gescher A.J., Steward W.P., Brown K., 2011, Clinical trials of
resveratrol, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1215: 161–169
284. Rensburg C.E.J., van Straten A., Dekker J., 2000, An in vitro investigation of the antimicrobial activity of
oxifulvic acid, J.Antimicrob. Chemother. 46: 847-863
285. Hatai S., 1918, The refractive index of the blood serum of the albino rat at different ages, Journal of
Biological Chemistry XXXV(3): 527-552
286. Koh C.H. et al., 2005, Instrumental and bioanalytical measures of dioxin-like and estrogenic compounds
and activities associated with sediment from the Korean coast, Ecotoxicology and Environmental Safety
61: 366–379
287. Song M. et al., 2006, Measurement of estrogenic activity in sediments from Haihe and Dagu River, China,
Environment International 32: 676–681
288. Wollina U., 2009, Peat: A natural source for dermatocosmetics and dermatotherapeutics, Journal of
Cutaneous and Aesthetic Surgery 2(1): 17-20
289. Jee W.S.S., Yao W., 2001, Overview: animal models of osteopenia and osteoporosis, J Musculoskel
Neuron Interact 1(3):193-207
290. Azoulay A., Garzon P., Eisenberg M.J., 2001, Comparison of the Mineral Content of Tap Water and
Bottled Waters, J. Gen. Intern. Med. 16: 168-175
291. Trung L.Q., Espinoza J.L., Takami A., Nakao S., 2013, Resveratrol Induces Cell Cycle Arrest and
Apoptosis in Malignant NK Cells via JAK2/STAT3 Pathway Inhibition, PLOS ONE 8(1): e55183
292. Lawless C. et al., 2010, Quantitative assessment of markers for cell senescence, Experimental Gerontology
45: 772–778

51
293. Sahna E., Olmez E., Acet A., 2002, Effects of physiological and pharmacological concentrations of
melatonin on ischemia–reperfusion arrhythmias in rats: can the incidence of sudden cardiac death be
reduced?, J. Pineal Res. 32:194-198
294. Hao J. et al., 2009, Mitochondrial nutrients improve immune dysfunction in the type 2 diabetic Goto-
Kakizaki rats, J. Cell. Mol. Med. 13(4): 701-711
295. Aziz M.H., Nihal M., Fu V.X. et al., 2006, Resveratrol-caused apoptosis of human prostate carcinoma
LNCaP cells is mediated via modulation of phosphatidylinositol 3’-kinase/Akt pathway and Bcl-2 family
proteins, Mol Cancer Ther 5: 1335-1341
296. Flusser D., Abu-Shakra M., Friger M., Codish S., Sukenik S., 2002, Therapy With Mud Compresses for
Knee Osteoarthritis Comparison of Natural Mud Preparations With Mineral-Depleted Mud, Journal of
Clinical Rheumatology 8(4): 197-203
297. Bernacchi F., Ponzanelli I., Minunni M., Falezza A., Loprieno N., Barale R., 1996, In vivo cytogenetic
effects of natural humic acid, Mutagenesis 11(5): 467-469
298. Nasermoaddeli A., Kagamimori S., 2005, Balneotherapy in Medicine: A Review, Environmental Health
and Preventive Medicine 10: 171–179
299. Partridge L., 2012, Diet and Healthy Aging, N. Engl. J. Med. 367(26): 2550-2551
300. Khavionson V.Kh., Morozov V.G., 2003, Peptides of pineal gland and thymus prolong human life,
Neuroendocrinol Lett 24(¾): 233-240
301. Sgarbură O., Popescu B.O., Băjenaru O., 2006, Evaluarea studiilor terapeutice, Revista Română de
Neurologie V(4): 198-205
302. Schepetkin I.A., Xie G., Jutila M.A., Quinn M.T., 2009, Complement-fixing Activity of Fulvic Acid from
Shilajit and Other Natural Sources, Phytother Res. 23(3): 373–384
303. Mohawk J.A., Miranda-Anaya M., Tataroglu O., Menaker M., 2009, Lithium and genetic inhibition of
GSK3β enhance the effect of methamphetamine on circadian rhythms in the mouse, Behav Pharmacol.
20(2): 174–183
304. Gupta S.C., Kannappan R., Reuter S., Kim J.H., Aggarwal B.B., 2011, Chemosensitization of tumors by
resveratrol, Ann N Y Acad Sci. 1215: 150–160
305. Herzfeld J. et al., 2011, Molecular Structure of Humin and Melanoidin via Solid State NMR, J Phys Chem
B. 115(19): 5741–5745
306. Park S.-J. et al., 2012, Resveratrol Ameliorates Aging-Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP
Phosphodiesterases, Cell 148(3): 421–433
307. McDonald R.B., Ruhe R.C., 2011, Aging and Longevity: Why Knowing the Difference Is Important to
Nutrition Research, Nutrients 3, 274-282
308. Schulten H.-R., Schnitzer M., 1998, The chemistry of soil organic nitrogen: a review, Biol Fertil Soils
26:1–15
309. Cunha T.J.F. et al., 2009, Spectroscopy Characterization of Humic Acids Isolated from Amazonian Dark
Earth Soils (Terra Preta De Índio), Amazonian Dark Earths: Wim Sombroek’s Vision 20: 363-372
310. Davies G., Ghabbour E.A., 2001, Humic Acids: Marvelous Products of Soil Chemistry, Journal of
Chemical Education 78(12): 1609-1614
311. Nannipieri P., Eldor P., 2009, The chemical and functional characterization of soil N and its biotic
components, Soil Biology & Biochemistry 41: 2357–2369
312. Choudhary N., Sekhon B.S., 2012, Potential therapeutic effect of curcumin - an update, J Pharm Educ Res.
3(2): 64-71
313. Camins A. et al., 2009, Resveratrol: An Antiaging Drug with Potential Therapeutic Applications in
Treating Diseases, Pharmaceuticals 2: 194-205
314. Franzluebbers A.J., Haney R.L., Hons F.M., Zuberer D.A., 1996, Active fractions of organic matter in soils
with different texture, Soil Biol Biochem. 28(10/11): 1367-1372
315. Vaiserman A.M., 2008, Life Extension by Anti-Aging Drugs: Hormetic Explanation?, Am. J. Pharm. &
Toxicol. 3 (1): 14-18
316. Murawska-Ciałowicz E. et al., 2009, Effects of melatonin on lipid peroxidation and antioxidative enzyme
activities in the liver, kidneys and brain of rats administered with benzo(a)pyrene, Experimental and
Toxicologic Pathology 63(1-2): 97"
317. Korkushko O.V., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Antonyk-Sheglova, 2011, Peptide geroprotector from
pituitary gland inhibits rapid aging of elderly people: results of 15-years follow up, Bulletin of
Experimental Biology and Medicine 151(3): 366-369
318. Khavinson V.Kh., Malinin V.V., 2007, Peptides and bioregulation, Geriatria XIX(1): 21-23
319. Ellis D.I., Dunn W.B., Griffin J.L., Allwood J.W., Goodacre R., 2007, Metabolic fingerprinting as a
diagnostic tool, Pharmacogenomics 8(9): 1243-1266
320. Kirkwood T.B.L., 2011, Systems biology of ageing and longevity, Phil. Trans. R. Soc. B 366: 64–70
321. Munteanu C., Munteanu D., Turnea M., 2013, Modeling and simulation methodology for Aging, E-Health
and Bioengineering Conference (EHB) p.1-4
322. McAllister Pryde M., Kannel W.B., 2010, Efficacy of Dietary BehaviorModification for Preserving
Cardiovascular Health and Longevity, Cardiology Research and Practice 2011:820457

52
323. Trevisan S., Francioso O., Quaggiotti S., Nardi S., 2010, Humic substances biological activity at the plant-
soil interface ~ From environmental aspects to molecular factors, Plant Signaling & Behavior 5(6): 635-643
324. Kotková B., Balík J., Černý J., Kulhánek M., Bazalová M., 2008, Crop influence on mobile sulphur content
and arylsulphatase activity in the plant rhizosphere, PLANT SOIL ENVIRON. 54(3): 100–107
325. Mould D.R., Upton R.N., 2013, Basic Concepts in Population Modeling, Simulation, and Model-Based
Drug Development—Part 2: Introduction to Pharmacokinetic Modeling Methods, Pharmacometrics &
Systems Pharmacology 2: e38
326. Popovich I.G. et al., 2003, Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation
327. Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice,
Mechanisms of Ageing and Development 124: 721-731
328. Moskalev A.A., Shaposhnikov M.V., 2010, Pharmacological Inhibition of Phosphoinositide 3 and TOR
Kinases Improves Survival of Drosophila melanogaster, REJUVENATION RESEARCH 13(2-3): 246-247
329. Andreux P.A., Houtkooper R.H., Auwerx J., 2013, Pharmacological approaches to restore mitochondrial
function, Nature Reviews 12(3): 465-483
330. Kamioka H. et al., 2010, Effectiveness of Aquatic Exercise and Balneotherapy: A Summary of Systematic
Reviews Based on Randomized Controlled Trials of Water Immersion Therapies, J Epidemiol 20(1): 2-12
331. Bender T. et al., 2004, Hydrotherapy, balneotheraphy, and spa treatment in pain management,
Rheumathology International Clinical and Experimental Investigation, Springer-Verlag 2004,
10.1007/s00296 –004-0487-4
332. Robinson K.A., Sens D.A., Buse M.G., 1993, Pre-Exposure to Glucosamine Induces Insulin Resistance of
Glucose Transport and Glycogen Synthesis in Isolated Rat Skeletal Muscles Study of Mechanisms in
Muscle and in Rat-1 Fibroblasts Overexpressing the Human Insulin Receptor, Diabetes 42: 1333-1346
333. Antúnez L.E. et al., 2013, Effects of Mud Therapy on Perceived Pain and Quality of Life Related to Health
in Patients With Knee Osteoarthritis, Reumatol Clin. http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2012.09.005
334. Shalaby E.A., Shanab S.M.M., Antioxidant compounds, assays of determination and mode of action , Afr.
J. Pharm. Pharmacol. 7(10): 528-539
335. Kandeler E., Gerber H., 1988, Short-term assay of soil urease activity using colorimetric
336. determination of ammonium, Biol Fertil Soils 6: 68-72
337. Sinclair D.A., 2005, Toward a unified theory of caloric restriction and longevity regulation, Mechanisms of
Ageing and Development 126: 987–1002
338. Makoi J.H.J.R., Ndakidemi P.A., 2008, Selected soil enzymes: Examples of their potential roles in the
ecosystem, Afr. J. Biotechnol. 7(3): 181-191
339. Sârbu C., 2007, Characterization and classification of romanian and german mineral waters by fuzzy
clustering, Proceedings of the 10th International Conference on Environmental Science and Technology A-
1295-1302
340. Banaszynski L.A., Liu C.W., Wandless T.J., 2005, Characterization of the FKBP-Rapamycin-FRB Ternary
Complex, J. AM. CHEM. SOC. 127: 4715-4721
341. Kolosova N.G., Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., 2012, The mitochondria-targeted
antioxidant SkQ1 but not N-acetylcysteine reverses aging-related biomarkers in rats, AGING 4(10): 686-
694
342. Schneegurt M.A., Dore S.Y., Kulpa C.F.Jr., 2003, Direct Extraction of DNA from Soils for Studies in
Microbial Ecology, Curr. Issues Mol. Biol. 5: 1-8
343. Therkleson T., 2010, Ginger as an external treatment for osteoarthritis, Praxis Anthroposophische Medizin/
Der Merkurstab 4: 344-350
344. Hudecová A. et al., 2012, Gentiana asclepiadea exerts antioxidant activity and enhances DNA repair of
hydrogen peroxide- and silver nanoparticles-induced DNA damage, Food and Toxicology 50: 3352-3359
345. Suryakumar G., Gupta A., 2011, Medicinal and therapeutic potential of Sea buckthorn (Hippophae
rhamnoides L.), Journal of Ethnopharmacology 138: 268– 278
346. Mbaeyi-Nwaoha I.E., Okafor G.I., Apochi O.V., 2013, Production of oleoresin from ginger (Zingiber
officinale) peels and evaluation of its antimicrobial and antioxidative properties, Afr. J. Microbiol. Res.
7(42): 4981-4989
347. Bland J.S., 1998, The use of complementary medicine for healthy aging, Alternative Therapies 4(4): 42-48
348. Zhang X.-Y. et al., 2005, Proanthocyanidin from grape seeds potentiates anti-tumor activity of doxorubicin
via immunomodulatory mechanism, International Immunopharmacology 5:1247-1257
349. Heil D.P., 2010, Acid-base balance and hydration status following consumption of mineral-based alkaline
bottled water, Journal of the International Society of Sports Nutrition 7: 29
350. Miyazaki R., Ishii K., Ichikawa H., Yonei Y., 2010, Community Medicine and Anti-Aging: Effects of
Combining a Long-Term Pedometer-Based Physical Activity Program with Anti-Aging Medical Checkups
on Health and Anti-Aging Medical Indicators in Community-Dwelling Older Adults (Yurin Study 1), Anti-
Aging Medicine 7(12): 143-152
351. Nomoto K., Miyazaki R., Hasegawa T., Hamada U., Ichikawa H., Yonei Y., 2010, Efficacy of a Health
Promotion Program with Anti-Aging Medical Checkup and Instructions for Walking under Pedometer
Management in Factory Workers, Anti-Aging Medicine 7(7): 73-84

53
352. Ahmadi R., Pishghadam S.,Mollaamine F., Monfared M.R.Z., 2013, Comparing the Effects of Ginger and
Glibenclamide on Dihydroxybenzoic Metabolites Produced in Stz-Induced Diabetic Rats, Int J Endocrinol
Metab. 11(4): e10266
353. Alimova I.N. et al., 2009, Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell
cycle arrest in vitro, Cell Cycle 8(6): 909-915
354. Assis C.P. et al., 2011, Lipid abundance and composition of a humic Oxisol as a function of land use, Sci.
Agric. (Piracicaba, Braz.). 68(2): 230-236
355. De Chen M., Chen A.Q., Lin M., Li Z.Y., Chen J., 2005, Solid Superacid Catalyzed Efficient Synthesis of
2-Diethylaminoethyl Aryloxyacetates, Chinese Chemical Letters 16(2): 197-200
356. Yonei Y., Wakabayashi G., 2012, Anti-Aging Medicine for Liver and Gastroenterology, Anti-Aging
Medicine 9(4): 96-107
357. Khaki A. et al, 2009, The effects of Ginger on spermatogenesis and sperm parameters of rat, Iranian
Journal of Reproductive Medicine 7(1): 7-12
358. Eberlin S., dos Santos L.M.B., Queiroz M.L.S., 2005, Uncaria tomentosa extract increases the number of
myeloid progenitor cells in the bone marrow of mice infected with Listeria monocytogenes, International
Immunopharmacology 5: 1235-1246
359. Surdu T.V., Ion I., Surdu M., 2012, Variaţia ph-ului sanguin pe durata peloidoterapiei, Medical
Connections 1(25): 139-142
360. Arab S., Alshikh A., 2012, The use of Clay Minerals of the Dead Sea as Drugs, New York Science Journal
5(1): 112-115
361. Montagner C.C., Jardim W.F., 2011, Spatial and Seasonal Variations of Pharmaceuticals and Endocrine
Disruptors in the Atibaia River, São Paulo State (Brazil), J. Braz. Chem. Soc. 22(8): 1452-1462
362. Asakawa D., Kiyota T., Yanagi Y., Fujitake N., 2008, Optimization of conditions for high-performance
size-exclusion chromatography of different soil humic acids, Analytical Sciences 24: 607-613
363. Tsuda K., Takata A., Shirai H., Kozaki K., Fujitake N., 2012, A method for quantitative analysis of aquatic
humic substances in clear water based on carbon concentration, Analytical Sciences 28: 1017-1020
364. Beas-Zárate C. et al., 2001, Changes in NMDA-receptor gene expression are associated with neurotoxicity
induced neonatally by glutamate in the rat brain, Neurochemistry International 39: 1–10
365. Gonçalves L., Gama E.F., Maifrino L.B.M., Mor N., Souza R.R., 2012, Influence of resistance exercise on
the effects of aging upon the rat myocardium, J. Morphol. Sci. 29(2): 104-107
366. Bubenik G.A., 2008, Thirty four years since the discovery of gastrointestinal melatonin, Journal of
Physiology and Pharmacology 59(2): 33.51
367. Anisimov V.N., 2008, Antidiabetic drugs in aging and cancer: results and perspectives, Open Longevity
Science 2: 36-48
368. Hiraishi A., Kato K., 1999, Quinone profiles in lake sediments: Implications for microbial diversity and
community structures, J. Gen. Appl. Microbiol. 45: 221–227
369. Schmitt C. et al., 2010, Characterizing field sediments from three European river basins with special
emphasis on endocrine effects – A recommendation for Potamopyrgus antipodarum as test organism,
Chemosphere 80: 13–19
370. Aggarwal B.B. et al., 2004, Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical
studies, Anticancer Research 24: 2783-2840
371. Kodama H., Denso, Okazaki F., Ishida S., 2008, Protective effect of humus extract against Trypanosoma
brucei infection in mice, J. Vet. Med. Sci. 70(11): 1185–1190
372. Lakshminarasimhan M., Rauh D., Schutkowski M., Steegborn C., 2013, Sirt1 activation by resveratrol is
substrate sequence‐selective, AGING 5(3): 151-154
373. Chadzopulu A., Adraniotis J., Theodosopoulou E., 2011, The therapeutic effects of mud, Prog Health Sci
1(2): 132-136
374. Goldberg A.A et al., 2010, Chemical genetic screen identifies lithocholic acid as an anti-aging compound
that extends yeast chronological life span in a TOR-independent manner, by modulating housekeeping
longevity assurance processes, AGING 2(7): 393-414
375. Day R.O. et al., 2010, A double-blind, placebo-controlled study of the short term effects of a spring water
supplemented with magnesium bicarbonate on acid/base balance, bone metabolism and cardiovascular risk
factors in postmenopausal women, BMC Research Notes 3:180
376. Oberringer M., Meins C., Bubel M., Pohlemann T., 2007, A new in vitro wound model based on the co-
culture of human dermal microvascular endothelial cells and human dermal fibroblasts, Biol. Cell 99: 197–
207
377. Motojima H. et al., 2009, Properties of fulvic acid extracted from excess sludge and its inhibiting effect on
β-hexosaminidase release, Biosci. Biotechnol. Biochem. 73(10): 2210-2216
378. Anisimov V.N. et al., 2010, Gender differences in metformin effect on aging, life span and spontaneous
tumorigenesis in 129/Sv mice, AGING 2(12): 945-958
379. Mishra L.-C., Singh B.B, Dagenais S., 2000, Scientific Basis for the Therapeutic Use of Withania
somnifera (Ashwagandha): A Review, Alternative Medicine Review 5(4): 334-346

54
380. Wang Y., Fujii T., 2011, Evaluation of methods of determining humic acids in nuclei acid samples for
molecular biolgical analysis, Biosci. Biotechnol. Biochem. 75(2): 355-357
381. Cambraia R.P.B., Vannucchi H., De-Oliveira L.M., 1997, Food intake and weight of lactating rats
maintained on different protein-calorie diets, and pup growth, Braz. J. Med. Biol. Res. 30(8): 985-988
382. Guillemant J., Le H.-T., Accarie C., du Montcel S.T., Delabroise A.-M., Arnaud M.J., Guillemant S., 2000,
Mineral water as a source of dietary calcium: acute effects on parathyroid function and bone resorption in
young men, Am J Clin Nutr 71: 999–1002
383. Finkel T., Holbrook N.J., 2000, Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing, NATURE 408: 239-
247
384. Odabasi E. et al., 2007, Lipophilic Components of Different Therapeutic Mud Species, The Journal of
Alternative and Complementary Medicine 13(10): 1115–1118
385. Ceveninia E., Montic D., Franceschia C., 2013, Inflamm-ageing, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16(1):
14–20
386. Slagsvold B. et al., 2012, Life-course, ageing and generations in Norway: the NorLAG study, Norsk
Epidemiologi 22(2): 95-102
387. Tong Y. et al., 2012, Loss of leucine-rich repeat kinase 2 causes age-dependent bi-phasic alterations of the
autophagy pathway, Molecular Neurodegeneration 7:2
388. Hipkiss A.R., 2012, Parkinson’s Disease and Type-2 Diabetes: Methylglyoxal may be a Common Causal
Agent; Carnosine could be Protective, Mol Med Ther 1:2
389. Remko A., Sivý J., Kettmann V., 1996, Molecular Modelling Study of the Lidocaine, Procaine, And Their
Metabolites, Chem. Papers 50(1): 35-40
390. Muller F.L., Lustgarten M.S., Jang Y., Richardson A., Van Remmen H., 2007, Trends in oxidative aging
theories, Free Radical Biology & Medicine 43: 477–503
391. Garcia-Reyero N. et al., 2005, Estrogenic Activity in Sediments from European Mountain Lakes, Environ.
Sci. Technol. 39(6): 1427-1435
392. Jambu S.C., Vilvan S., Kumar A., Tyagi M.G., 2010, Chromatographic and spectrophotometric evaluation
of progesterone and estrogen, Recent Research in Science and Technology 2(6): 22-28
393. Iwasaki S. et al., 2004, Analysis of estrogen-like compounds in the environment by high performance
liquid chromatography bioassay, J. Biosci. Bioeng. 97(3): 216-219
394. Rasheed A., Sravya Reddy B., Roja C., 2012, A review on standardisation of herbal formulation, Inter. J.
of Phytotherapy 2(2): 74-88
395. Ramezany F. et al., 2013, Primary qualities in phytotherapy and traditional medicines: a statistical study,
Journal of Drug Delivery & Therapeutics 3(3): 1-6
396. Lin Z., Zhu D., Yan Y., Yu B., Wang Q., Shen P., Ruan K., 2008, An Antioxidant Phytotherapy to Rescue
Neuronal Oxidative Stress, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2011: ID 519517
397. Ciuman R.R., 2013, Currently Applied Clinical Naturopathy and Phytotherapy–Keystone for Disease
Prevention and Therapy, Med Aromat Plants 2: 5
398. Shirwaikar A., Verma R., Lobo R., Shirwaikar A., 2009, Phythoterapy – Safety aspects, Natural Product
Radiance 8(1): 55-63
399. Silva H.O.C.Jr., Costa R.M.R., Teixeira F.M., Barbosa W.L.R., 2011, Processing and Quality Control of
Herbal Drugs and Their Derivatives, Quality Control of Herbal Medicines and Related Areas 11: 196-222
400. Camello P.J., Camello-Almaraz C., Pozo M.J., 2012, Pharmacological Approaches to Improve Ageing,
Pharmacology 13: 257-282
401. Artal-Sanz M., Tavernarakis N., 2010, Opposing function of mitochondrial prohibitin in aging, AGING
2(12): 1004-011
402. d’Alessio P., Ostan R., Capri M., Franceschi C., 2013, On the Way to Longevity: How to Combat Neuro-
Degenerative Disease, http://dx.doi.org/10.5772/54914, 6:135-149
403. Conte M. et al., 2013, Increased Plin2 expression in human skeletal muscle is associated with sarcopenia
and muscle weakness, PLOS ONE 8(8): e73709
404. Dimitrov B., Hayrapetyan G., Stanchev P., 2008, Aging and longevity control of biological systems via
drugs – a reliability model, R&RATA 1(1): 29-40
405. McDonald R.B., Ruhe R.C., 2011, Aging and Longevity: Why Knowing the Difference Is Important to
Nutrition Research, Nutrients 3: 274-282
406. Tacutu R., Budovsky A., Yanai H., Fraifeld V.E, 2011, Molecular links between cellular senescence,
longevity and agerelated diseases – a systems biology perspective, AGING 3(12): 1178-1191
407. Oostindjer M., Amdam G.V., 2013, Systems integrity in health and aging - an animal model approach,
Longevity & Healthspan 2:2
408. Lin S.-J., Guarente L., 2003, Nicotinamide adenine dinucleotide, a metabolic regulator of transcription,
longevity and disease, Current Opinion in Cell Biology 15: 241–246
409. Hayflick L., 2007, Entropy Explains Aging, Genetic Determinism Explains Longevity, and Undefined
Terminology Explains Misunderstanding Both, PLoS Genetics 3(12): e220
410. Caruso C., Accardi G., Virruso C., Candore G., 2013, Sex, gender and immunosenescence: a key to
understand the different lifespan between men and women?, Immunity & Ageing 10:20

55
411. Farris P.K., 2011, Innovative Cosmeceuticals: Sirtuin Activators and Anti-Glycation Compounds, Semin
Cutan Med Surg 30:163-166
412. Kovacic P., Somanathan R., 2010, Multifaceted approach to resveratrol bioactivity ~ Focus on antioxidant
action, cell signaling and safety, Oxidative Medicine and Cellular Longevity 3(2): 86-100
413. Ahsan M. et al., 2008, A review on culture, production and use of Spirulina as food for humans and feeds
for domestic animals and fish, FAO Fisheries and Aquaculture Circular No. 1034
414. Luevano-Contreras C., Chapman-Novakofski K., 2010, Dietary advanced glycation end products and
aging, Nutrients 2: 1247-1265
415. Moorhead K., Capelli B., 1993, SPIRULINA Nature’s Superfood, Published by Cyanotech Corporation
416. Henrikson R., 1989, Earth Food Spirulina ~ How this remarkable blue-green algae can transform your
health and our planet, Ronore Enterprises, Inc., Hana, Maui, Hawaii
417. Ravi m., De S.L., Azharuddin S., Paul S.F.D., 2010, The beneficial effects of spirulina focusing on its
immunomodulatory and antioxidant properties, Nutrition and Dietary Supplements 2: 73–83
418. Azabji-Kenfack M. et al., 2011, Potential of Spirulina Platensis as a Nutritional Supplement in
Malnourished HIV-Infected Adults in Sub-Saharan Africa: A Randomised, Single-Blind Study, Nutrition
and Metabolic Insights 4: 29–37
419. Jiménez C., Cossío B.R., Labella D., Niell F.X., 2003, The Feasibility of industrial production of Spirulina
(Arthrospira) in Southern Spain, Aquaculture 217: 179–190
420. Koru E., 2012, Earth Food Spirulina (Arthrospira): Production and Quality Standarts, Food Additive,
Edited by Prof. Yehia El-Samragy 11: 191-202
421. Reichert C.C., Reinehr C.O., Costa J.A.V., 2006, Semicontinuous cultivation of the cyanobacterium
Spirulina platensis in a closed photobioreactor, Brazilian Journal of Chemical Engineering 23(01): 23 – 28
422. Belay A., 2002, The Potential Application of Spirulina (Arthrospira) as a Nutritional and Therapeutic
Supplement in Health Management, The Journal of the American Nutraceutical Association 5(2): 27-48
423. Hug C., von der Weid D., 2011, Spirulina in the fight against malnutrition ~ Assessment and prospects,
FONDATION ANTENNA TECHNOLOGIES
424. Ali S.K, Saleh A.M., 2012, Spirulina - an overview, Int J Pharm Pharm Sci 4(3): 9-15
425. Tang G., Suter P.M., 2011, Vitamin A, Nutrition, and Health Values of Algae: Spirulina, Chlorella, and
Dunaliella, Journal of Pharmacy and Nutrition Sciences 1(2): 111-118
426. Reddy G.B. et al., 2011, Inhibition of aldose reductase and sorbitol accumulation by dietary rutin, Current
Science 101(9): 1191-1197
427. Ramadan M.F., Asker M.M.S., Ibrahim Z.K., 2008, Functional Bioactive Compounds and Biological
Activities of Spirulina platensis Lipids, Czech J. Food Sci. 26(3):211–222
428. Bhowmik D., Dubey J., Mehra S., 2009, Probiotic Efficiency of Spirulina platensis Stimulating Growth of
Lactic Acid Bacteria, World J. Dairy & Food Sci. 4(2): 160-163
429. Patro N., Sharma A., Kariaya K., Patro I., 2011, Spirulina platensis protects neurons via suppression of
glial activation and peripheral sensitization leading to restoration of motor function in collagen-induced
arthritic rats, Indian J. Exp. Biol. 49: 739-748
430. Yang L. et al., 2009, Inhibitory effects of polysaccharide extract from Spirulina platensis on corneal
neovascularization, Molecular Vision 15: 1951-1961
431. Teimouri M., Amirkolaie A.K., Yeganeh S., 2013, Effect of Spirulina platensis Meal as a Feed Supplement
on Growth Performance and Pigmentation of Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss), World J. Fish &
Marine Sci. 5(2): 194-202
432. Amala K., Ramanathan N., 2013, Chlorophyll production from Spirulina platensis (single cell protein,
SCP); cultivation with sodium chloride in Rice mill waste water, Int.J.ChemTech Res. 5(3): 1284-1288
433. Figueroa F.L. et al., 2003, Effects of short-term irradiation on photoinhibition and accumulation of
mycosporine-like amino acids in sun and shade species of the red algal genus Porphyra, Journal of
Photochemistry and Photobiology B:Biology 69:21–30
434. Dunlap W.C., Shick J.M., 1998, Ultraviolet radiation-absorbing mycosporine-like amino acids in coral reef
organisms: a biochemical and environmental perspective, J. Phycol. 34: 418–430
435. Salgado L.T. et al., 2007, The influence of brown algae alginates on phenolic compounds capability of
ultraviolet radiation absorption in vitro, Brazilian Journal of Oceanography 55(2): 145-154
436. Şerban R., Stoian G., 2013, Mycosporine like amino acids in brown algae, Balneo Research Journal .4(4):
158-161
437. Cardozo K.H.M et al., 2007, Metabolites from algae with economical impact, Comparative Biochemistry
and Physiolog Part C 146: 60–78
438. Yuan Y.V., Westcott N.D., Hu C., Kitts D.D., 2009, Mycosporine-like amino acid composition of the
edible red alga, Palmaria palmata (dulse) harvested from the west and east coasts of Grand Manan Island,
New Brunswick, Food Chemistry 112:321–328
439. Cornish M.L., Garbary D.J., 2010, Antioxidants from marcoalgae: potential applications in human health
and nutrition, Algae 25(4): 155-171
440. Klisch M., Häder D.-P., 2008, Mycosporine-Like Amino Acids and Marine Toxins – The Common and the
Different, Mar. Drugs 6: 147-163

56
441. Carreto H.I., Carignan M.O., 2011, Mycosporine-Like Amino Acids: Relevant Secondary Metabolites.
Chemical and Ecological Aspects, Mar. Drugs 9: 387-446
442. Singh S.P. et al., 2008, Mycosporine-like amino acids (MAAs): Chemical structure, biosynthesis and
significance as UV-absorbing/screening compounds, Indian J. Exp. Biol. 46: 7-17
443. Zheng R., 2011, Aging Predictive Models and Simulation Methods for Analog and Mixed-Signal Circuits,
A Thesis Presented in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Master of Science, Arizona
State University
444. Kider J.T.Jr., 2012, Simulation of 3D model, shape, and appearance aging by physical, chemical,
biological, environmental, and weathering effects, A dissertation in Computer and Information Science
Presented to the Faculties of the University of Pennsylvania in Partial Fulfillment of the Requirements for
the Degree of Doctor of Philosophy
445. Cvijovic M., 2009, Mathematical Model of Accumulation of Damaged Proteins and its Impact on Ageing,
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften eingereicht am Fachbereichs
Mathematik und Informatik der Freien Universität Berlin
446. Thiebaut S., Armstrong A., Ventelou B., 2009, Healthy aging versus demographic trends: the french case,
estimated by markovian microsimulation methods, Groupement de Recherche en Economie Quantitative
d'Aix-Marseille(GREQAM), Document de travail n°2009-42
447. Sampath Kumar K.P. et al., 2010, Medicinal uses and health benefits of Honey: An Overview, J. Chem.
Pharm. Res. 2(1): 385-395
448. Mattison J.A. et al., 2012, Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys: the NIA
study, Nature 489: 7415
449. Cava E., Fontana L., 2013, Will calorie restriction work in humans?, AGING 5(7): 507-514
450. Kenyon C., 2012, Could a hormone point the way to life extension? ~ Mice that have been genetically
modified to produce high levels of fibroblast growth factor-21 live longer than mice with normal levels of
this hormone, eLife 1:e00286
451. Gems D., Partridge L., 2013, Genetics of Longevity in Model Organisms: Debates and Paradigm Shifts,
Annu. Rev. Physiol. 75: 621–644
452. Hursting S.D., Dunlap S.M., Ford N.A., Hursting M.J., Lashinger L.M., 2013, Calorie restriction and
cancer prevention: a mechanistic perspective, Cancer & Metabolism 1:10
453. Magalhães J.P., Wuttke D., Wood S.H., Plank M., Vora C., 2012, Genome-Environment Interactions That
Modulate Aging: Powerful Targets for Drug Discovery, Pharmacol Rev 64(1):88–101
454. Pallauf K., Giller K., Huebbe P., Rimbach G., 2013, Nutrition and Healthy Ageing: Calorie Restriction or
Polyphenol-Rich ‘‘MediterrAsian’’ Diet?, Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013: ID 707421
455. Roth L.W., Polotsky A.J., 2012, Can we live longer by eating less? A review of caloric restriction and
longevity, Maturitas 71: 315–319
456. Hursting S.D., Lavigne J.A., Berrigan D., Perkins S.N., Barrett J.C., 2003, CALORIE RESTRICTION,
AGING, AND CANCER PREVENTION: Mechanisms of Action and Applicability to Humans, Annu.
Rev. Med. 54: 131–52
457. Ioncică R., Bubulică M.-V., Chirigiu L., Mogoşanu G. D., Popescu R., Popescu H., 2010, Researches upon
the heavy metals content of Rubus caesius L. (Rosaceae), Current Health Sciences Journal 36(1):51–54
458. Wagner H., Bladt S., 2001, Plant Drug Analysis ~ A Thin Layer Chromatography Atlas, Second Edition,
Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York
459. Capasso A., 2013, Antioxidant Action and Therapeutic Efficacy of Allium sativum L., Molecules 18: 690-
700
460. Ali S.J., Shapour H., Hassan M., 2013, Beneficial effects of Achillea millefolium aqueos extract against
cyclophosphamide-induced reproductive toxicity, J Exp Integr Med 3(2):0-0, DOI
10.5455/jeim.110313.or.061
461. Sharafzadeh S., 2013, Medicinal Plants as Anti-Ageing Materials: A Review, Glob. J. Med. Plant Res. 1(2):
234-236
462. Parengkuan L., Yagi M., Matsushima M., Ogura M., Hamada U., Yonei Y., 2013, Anti-glycation Activity
of Various Fruits, Anti-Aging Medicine 10(4): 70-76
463. Pereira V., Albuquerque F., Cacho J., Marques J.C., 2013, Polyphenols, Antioxidant Potential and Color of
Fortified Wines during Accelerated Ageing: The Madeira Wine Case Study, Molecules 18: 2997-3017
464. Fahmi A.I., El-Shehawi A.M., Nagaty M.A., 2013, Antioxidant and antimutagenic activities of taif grape
(Vitis vinifera) cultivars, American Journal of Biochemistry and Biotechnology 9(2): 102-117
465. Miller S.C., 2005, Echinacea: a Miracle Herb against Aging and Cancer? Evidence In vivo in Mice, eCAM
2(3): 309–314
466. d'Abzac P, Bordas F, Joussein E, van Hullebusch ED, Lens PN, Guibaud G. Metal binding properties of
extracellular polymeric substances extracted from anaerobic granular sludges. Environ Sci Pollut Res Int.
2013 Jul;20(7):4509-19.
467. Sheng GP, Xu J, Luo HW, Li WW, Li WH, Yu HQ, Xie Z, Wei SQ, Hu FC. Thermodynamic analysis on
the binding of heavy metals onto extracellular polymeric substances (EPS) of activated sludge. Water Res.
2013 Feb 1;47(2):607-14.

57
468. Lind Y, Glynn AW. Intestinal absorption of copper from drinking water containing fulvic acids and an
infant formula mixture studied in a suckling rat model. Biometals. 1999 Jun;12(2):181-7.
469. Lind Y, Glynn AW. The influence of humic substances on the absorption and distribution of cadmium in
mice. Pharmacol Toxicol. 1999 Jun;84(6):267-73.
470. Cheam V, Gamble DS. Metal-fulvic acid chelation equilibrium in aqueous NaNo3solution. Hg(II), Cd(II),
and Cu(II) fulvate complexes. Canadian Journal of Soil Science, 1974, 54 (4), 413-417.
471. Markich SJ. Uranium speciation and bioavailability in aquatic systems: an overview.
ScientificWorldJournal. 2002 Mar 15;2:707-29.
472. Kazinskaya IE, Goryachenkova TA, Novikov AP, Vinokurov SE, Tkachev VV. Association of
radionuclides with components of fulvic acids isolated from soils. Radiochemistry. February 2012, Volume
54, Issue 1, pp 87-91.
473. Yamamoto M, Sakanoue M. Interaction of humic acid and Am(III) in aqueous solution. J Radiat Res. 1982
Sep;23(3):261-71.
474. Hirata S. Stability constants for the complexes of transition-metal ions with fulvic and humic acids in
sediments measured by gel filtration. Talanta. 1981 Nov;28(11):809-15.
475. Feinman R.D., Fine E.J., 2013, Fructose in perspective, Nutrition & Metabolism 10:45
476. Shi Q. et al., 2012, Single-cell proteomic chip for profiling intracellular signaling pathways in single tumor
cells, PNAS 109(2): 419–424
477. Lavu S., Boss O., Elliott P.J, Lambert P.D, 2008, Sirtuins — novel therapeutic targets to treat age-
associated diseases, Nature Reviews~Drug Di 7: 841-853
478. Woodward M.C., 2002, Constipation in Older People Pharmacological Management Issues, Journal of
Pharmacy Practice and Research 32(1): 37-43
479. Collins,A.R., Azqueta,A., and Langie,S.A.S. (2012) Effects of micronutrients on DNA repair. Eur. J. Nutr.,
51, 261-279.
480. Dusinska M, Collins A. The Comet assay in human biomonitoring: gene-environment interactions,
Mutagenesis, 2008, 23(3). 191-205.
481. Dusinska,M., Staruchova,M., Horska,A. et al. (2012) Are glutathione S transferases involved in DNA
damage signalling? Interactions with DNA damage and repair revealed from molecular epidemiology
studies. Mutat. Res., 736, 130-137.
482. Gaivão,I., Piasek,A., Brevik,A. et al. (2009) Comet assay-based methods for measuring DNA repair in
vitro; estimates of inter- and intra-individual variation. Cell Biol. Toxicol., 25, 45-52.
483. Møller,P. and Loft,S. (2006) Dietary antioxidants and beneficial effect on oxidatively damaged DNA. Free
Rad. Biol. Med., 41, 388-415.
484. Staruchova M, Collins AR, Volkovova K, Mislanová C, Kovacikova Z, Tulinska J, Kocan A, Staruch L,
Wsolova L, Dusinska M. Occupational exposure to mineral fibres. Biomarkers of oxidative damage and
antioxidant defence and associations with DNA damage and repair. Mutagenesis, 2008, 23(4), 249-260.
485. Lustgarten MS, Price LL, Chale A, et al. (2013) Branched chain amino acids are associated with muscle
mass in functionally limited older adults. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2013, doi:
10.1093/gerona/glt152.
486. Harris, DM, Li L, Chen M, et al. (2012) Diverse mechanisms of growth inhibition by luteolin, resveratrol,
and quercetin in MIA PaCa-2 cells: a comparative glucose tracer study with the fatty acid synthase inhibitor
C75. Metabolomics, 8, 201-210.
487. Esteves EA, Oliveira, LG, Pires ST, Batista AG, Dessimoni-Pinto NAV, Santana RD (2011) Nutritional
composition of Copaifera langsdorffii Desf. aril flour and its effect on serum lipids and glucose in rats.
Food Res. Int., 44, 2357-2361.
488. Hellum, B.H., Tosse, A., Høybakk, K., Thomsen, M.W., Rohloff, J., and Nilsen, O.G. 2010 Potent in vitro
inhibition of CYP3A4 and P-glycoprotein by Rhodiola rosea. Planta Med., 76, 331-338.
489. Menni C Kastenmüller G, Petersen AK,, Bell JT, Psatha M, et al. (2013) Metabolomic markers reveal novel
pathways of ageing and early development in human populations. Metabolomics, 42, 1111-1119.
490. Sissener NI, Hemre GI, Lall, SP, Sagstad A, Petersen K, Williams J, Rohloff J, Sanden M (2011) Are
apparent negative effects of feeding genetically modified MON810 maize to Atlantic salmon, Salmo salar
caused by confounding factors? Br. J. Nutr., 106(1), 42-56.
491. Rohloff, J., Kopka, J., Erban, A., et al. (2012) Metabolite profiling reveals novel multi-level cold responses
in the diploid model Fragaria vesca (woodland strawberry). Phytochemistry, 77, 99-109.
492. Kauko K. Mäkinen (2012). Use of Polyols in Oral Biology Research, Oral Health Care - Prosthodontics,
Periodontology, Biology, Research and Systemic Conditions, Prof. Mandeep Virdi (Ed.), ISBN: 978-953-
51-0040-9, InTech, Available from: http://www.intechopen.com, p 144-164

58
 6. MICROBIOTA ȘI ÎMBĂTRÂNIREA

Tubul digestiv este reprezentat de un sistem complex de reglare. Sistemul nervos al

tractului digestiv este cea mai extinsă rețea de nervi în afara sistemului nervos central, iar
sistemul său imunitar este cel mai extins. Interacțiuni importante apar cu microflora
intestinală. În plus, polipeptidele și aminele joacă un rol important în reglarea umorală a
funcțiilor digestive. Sursa acestor compuși sunt celulele neuroendocrine ale stratului mucos al
tractului gastrointestinal care alcătuiesc sistemul endocrin difuz (în 1969, E. Pierce a sugerat
termenul preluarea aminului și decarboxilarea precursorului aminei). Spre deosebire de
celulele glandelor închise, aceste celule nu sunt organizate în structura glandulară, ci în
schimb sunt printre celelalte celule ale stratului mucos de-a lungul celei mai mari părți a
tractului gastrointestinal. Majoritatea celulelor neuroendocrine ale tractului gastrointestinal
sunt localizate în stomac, intestinul subțire și pancreas - o cantitate mică poate fi găsită și în
esofag și intestinul gros [1, 2].
Se știe că celulele neuroendocrine se diferențiază tot timpul, complicând astfel
constituirea lor, iar acestea migrează din cripte spre vârfurile vilozelor. Această separare și
migrare oferă un răspuns coerent la conținutul tractului digestiv, care vin în contact cu o
suprafață mai largă a stratului mucos. Datorită duratei scurte de viață și a inactivării suficient
de rapide a polipeptidelor produse în ficat sau direct în fluxul sanguin, efectele acestora
asupra organelor din afara sistemului digestiv sunt reduse [3].
O altă componentă care reglează o serie de funcții importante în organism, în special
în tractul digestiv, este microbiota umană [4]. Cercetarea microbiotei tractului digestiv este
încă necesară, chiar dacă un număr mare de lucrări științifice au fost publicate. Aceste studii
prezintă o relevanță deosebită pentru pacienții vârstnici, având în vedere frecvența apariției
bolilor sistemului gastrointestinal, care apoi cresc manifestările îmbătrânirii patologice.
Trebuie avut în vedere faptul că epiteliul intestinal prezintă atât o producție ridicată de celule,
cât și o arhitectură tisulară bine definită. În general, mucoasa tractului gastro-intestinal este
formată din mai multe tipuri de celule cu proprietăți proliferative diferite. Astfel, țesutul
mucosului este compus dintr-un număr relativ mic de celule stem, un strat de celule, altele
decât celulele stem, dar cu o activitate proliferativă ridicată, celule neuroendocrine și o zonă
mare de celule diferențiate care migrează în lumen [5].
Este cunoscut faptul că epiteliul intestinal suferă modificări odată cu vârsta și acest
lucru este esențial pentru înțelegerea modului în care funcționează microbiota în procesul de
îmbătrânire, deoarece microbiota tractului digestiv acționează ca un „organ metabolic”.
Cunoașterea microbiotei tractului digestiv a fost stabilită recent ca o parte semnificativă a
sistemului imunitar și neuroendocrin al unui microorganism (așa-numita microbiotă
echilibrată în sănătate), care permite noi cercetări aplicate privind modularea microbiotei în
scop terapeutic în îmbătrânire . De exemplu, s-a dezvăluit că receptorii asemănătoare taxelor
(TLR) și domeniul oligomerizării care leagă nucleotidele care conțin 2 (NOD2) receptori sunt
mediatori cheie ai sistemului imunitar local în mucoasa intestinală și sunt implicați în
menținerea homeostazei mucoasei. și simbol. În sănătate, semnalizarea TLRx protejează
bariera epitelială a intestinului și oferă toleranță la simbolul, în timp ce semnalizarea NOD2
asigură activitatea antimicrobiană și previne invazia patogenă. În boală, semnalizarea aberantă
TLRx și / sau NOD2 poate stimula răspunsurile inflamatorii extreme care duce la o boală
inflamatorie intestinală acută sau cronică și alte boli tipice organismelor îmbătrânite [6].
Conform literaturii, pe suprafața corpului uman, există diferite microorganisme
specifice habitatului, iar numărul de celule microbiene depășește numărul de celule ale
macroorganismului cu un ordin de mărime. Intestinul gros conține 1011 până la 1012 și mai
multe celule microbiene la 1 ml; această densitate extrem de ridicată a genelor este dublul
numărului de gene din genomul uman. Studii recente au identificat 9 milioane de gene
microbiene unice în canalul intestinal uman. Co-evoluția cu acest ecosistem bacterian este
esențială pentru macroorganismul pentru digerarea nutrienților din alimente, rezistă la
colonizarea prin agenți patogeni, stimulând proliferarea epiteliului enteric și reglând
59
adipopexia. Rolul important al microbiotei a fost dovedit în sinteza vitaminelor, degradarea
xenobiotice, metabolismul bilei și hormonii macroorganismelor.
Mai mult, patogeneza mai multor boli, inclusiv diabetul de tip 1, boala inflamatorie a
intestinului, alergii, adipozitate și cancerul stomacului și colonului, este legată de disbioza
colonizării microbiene. Activitatea metabolică a unui macroorganism este afectată în mod
semnificativ de microbiota și această influență directă asupra fenotipului mamiferelor a dus la
termenul „dezvoltare ecologică” și definirea mamiferelor ca „super-organisme” [7].
Proiectul Microbiome Uman al Institutelor de Sănătate din SUA a deschis o nouă
perspectivă în cercetarea științifică a microbiotei intestinale umane. Tractul digestiv uman
este populat cu 100 de trilioane de celule bacteriene al căror genom colectiv și microbiomi
reflectă selecția evolutivă care acționează atât la nivelul macroorganismului, cât și la nivelul
celulelor microbiene [8]. Recent, oportunitățile de a utiliza tehnici bazate pe metagenomici s-
au dovedit a fi foarte potrivite pentru examinarea mai profundă a varietății biologice a
microbiotei intestinale umane. Microflora umană endogenă este o „autoritate” determinantă în
reglarea dezvoltării epiteliului intestinal, a imunității locale și a digestiei și joacă un rol
fundamental în menținerea sănătății și în timpul bolilor. Microflora s-a dovedit că protejează
celulele epiteliale de deteriorare, reglează adipopexia macroorganismului și stimulează
angiogeneza intestinală [9].
Mulți autori remarcă faptul că studiile asupra genomului uman ne-au îmbunătățit
înțelegerea patogenilor microbieni și a simbolionului și invers. Au fost sugerate criterii
potențiale privind utilizarea genei unui macroorganism în patogeneza microbiană [10]. În
acest aspect, ar fi vitală introducerea celui de-al doilea proiect al genomului uman. Astfel, au
apărut o mare parte din noi ținte care afectează funcția tractului gastro-intestinal și în special
acele modificări care apar în microbiota ca urmare a îmbătrânirii umane. În această privință,
considerăm că promite realizarea unor cercetări științifice în domeniul biomarkerilor specifici
care reflectă starea microbiotei și intensitatea răspunsului macroorganismului la nivelul
sistemelor neuroendocrine și imune.

TESTUL ÎNTESTĂRII MEI CROBIOTA: ASISTENȚII în SEZIURI

Microbiota este un termen comun pentru o colecție de microorganisme, cum ar fi
bacteriile, ciupercile, protozoarele, care populează tractul alimentar uman într-o relație în mod
normal simbiotică. Atunci când analizăm aspectele neuroendocrine, imunologice și
fiziologice ale acestei simbioze, este important de remarcat relația dinamică a microbiotei și a
macroorganismului uman în procesele de dezvoltare și îmbătrânire. Întreruperea relației
simbiotice în cadrul sistemului microbiota-macroorganism duce la o afecțiune numită
disbacterioză.
Lungimea tractului gastrointestinal al unui adult este în medie de aproximativ 7 metri
(în unele cazuri, până la 20 de metri), în timp ce populația de organisme care locuiesc în
intestin atinge 1011 celule pe gram de fecale [11].
Se consideră că numărul de celule microbiene este de 10 ori mai mare decât numărul
său, iar numărul total de gene de microorganisme care populează intestinul gros este de 100
de ori mai mare decât în genomul uman [12]. Majoritatea microorganismelor prezente în
tractul gastrointestinal nu au fost încă cultivate sau identificate [13] - așa cum știm, doar 10%
până la 15% din microorganismele care locuiesc în macroorganismul uman au fost cultivate
[14, 15]. Cu toate acestea, microbiota gastrointestinală este direct implicată în viața unui
macroorganism și afectează sănătatea acestuia [16].
Evoluând împreună cu un macroorganism de milioane de ani, microbiota intestinală
contribuie semnificativ la fiziologia umană; în special, acestea joacă un rol deosebit în
procesele de digestie, metabolismul compușilor endogeni și exogeni, participă la mecanisme
imunologice de apărare și previn colonizarea tractului gastrointestinal prin microorganisme
pato-genetice. Microbiota reflectă starea macroorganismului care răspunde factorilor
fiziologici, nutriționali, climatici și geografici prin schimbarea compoziției sale calitative și

60
cantitative [17]. Microflora intestinală prezintă o anumită compoziție stabilă numită sâmbure
microbiota [18].
Conform datelor preliminare, organismele care compun microflora umană aparțin
unuia dintre cele trei tipuri de organisme. Fiecare enterotip este determinat de un tip de
microorganism dominant și are un nume adecvat, cum ar fi Bacteroides, Prevotella și
Ruminococcus. De exemplu, enterotipul Bacteroides se distinge prin capacitatea sa de a
descompune carbohidrații, precum și de a promova producerea de vitamine C, B2, B5 și H.
Dimpotrivă, enterotipul Ruminococcus îmbunătățește absorbția carbohidraților și crește
nivelul glicemiei. Sintetizează acid folic și vitamina B1. Prevotella distruge, în procesul
activității vieții, foaia mucoasă protectoare, care probabil o predispune la prolaps în mucoasa
intestinală. În consecință, un enterotip poate dezvălui particularitățile metabolismului și poate
indica susceptibilitatea la boli. Există o gamă largă de proiecte de cercetare din întreaga lume,
care includ studii metagenomice și genomice ale microbiotei pentru a determina compoziția,
caracteristicile individuale și relația lor cu diverși factori precum vârsta, bolile, sexul etc.
Unul dintre factorii majori ai îmbătrânirii este considerată „regresia funcțiilor fiziologice”
[19].
Scăderea diversității populației și a speciilor multor anaerobe utile, cum ar fi
bactioidele și bacteriile bifide, precum și modificările reprezentanților dominanți ai
microflorei intestinale, oferă o perspectivă asupra reducerii funcționalității microflorei la
vârstnici.
Unul dintre primii care a studiat modificările microbiotei intestinale a fost dr.
Mitsuoka. El a observat că nivelurile de Bifidobacterium și Clostridia sunt reduse la bătrânețe,
în timp ce nivelurile de lactobacili, bacterii coliforme și enterococi sunt crescute [20]. Multe
studii au fost făcute de atunci pentru a determina particularitățile microflorei intestinale la
bătrânețe. Rezultatele depind și de metoda de investigare. În mod obișnuit, declinul nivelului
anumitor specii s-a constatat doar în lucrările care folosesc tehnici de cultură care, probabil, se
referă la modificările caracteristicilor culturale ale microorganismelor. Hopkins și
colaboratorii au observat că nivelurile de Bifidobacterium și Lactobacillus au fost mai mici în
grupul de pacienți mai în vârstă, comparativ cu
tineri respondenți; în același timp, nivelurile de Bacteroizi, Enterococi, Enterobacterii
și Clostridia nu au fost diferite în ambele grupuri. Un grup de oameni de știință ghidați de He
[21] au observat un nivel ridicat de Ruminococcus și unul inferior de Eubacterium și
Bacteroides. Mueller și colab.
[22] a investigat microbiota populațiilor în vârstă din Franța, Italia, Germania și
Suedia și a constatat că modificările legate de vârstă în compoziția microbiotei au fost diferite
în diferite țări. Schimbări regionale ale bacteriilor bifide și celulelor de drojdie au fost de
asemenea observate la populația adultă din Finlanda.
Modificările legate de vârstă în compoziția microflorei intestinale includ un număr
crescut de anaerobe facultative și modificări ale dominației speciilor, în timp ce numărul total
de anaerobe rămâne stabil [23, 24].
Una dintre schimbările frecvente și semnificative legate de vârstă este reducerea
numărului de bacterii bi-fid [25]. În timp ce compoziția microbiotei într-un organism adult
conține 4-5 specii din genul Bifidobacterium, numai una dintre speciile dominante ale acestui
gen apar la bătrânețe: Bifidobacteriumadolescentis sau Bifidobacteriumangulatum și
Bifidobacteriumlongum [26, 27]. O explicație a declinului speciilor și compoziției cantitative
a bacteriilor bifide la vârstnici este adeziunea redusă datorită modificărilor compoziției
chimice și structurii mucoasei colonice [28, 29]. La rândul lor, astfel de modificări determină
o funcționalitate limitată și o reacție imunologică în intestin, precum și o creștere
sensibilitate la infecții gastro-intestinale.
Mulți autori arată că diversitatea speciilor Bacteroides se schimbă în timp [30, 31]; în
același timp, prezența Bacteroides thetaiotaomicron este remarcată la toți respondenții [32].
Microorganismele din genul Bacteroides sunt capabili să utilizeze o gamă largă de diferite
surse de carbon pentru creșterea și activitatea lor și participă activ la procesul de digestie a
61
majorității polizaharidelor din colon [33, 34]. Modificările abundenței și diversității lor au
implicații semnificative pentru un macroorganism datorat tulburărilor metabolice și prezenței
alte microorganisme ale microbiotei din rețeaua complicată a proceselor metabolice
[35].
Odată cu vârsta, concentrația de Clostridium crește. Clostrium difficile este cel mai
frecvent întâlnit la bătrânețe, care se poate datora infecției nosocomiale [36, 37]. El și colab. a
observat o concentrație mare de celule Ruminococcus și Enterobacteriaceae în microbiota
vârstnicilor, împreună cu niveluri scăzute de Eubacterium și Bacteroides [29].
O echipă de oameni de știință sub conducerea Tongeren a constatat că, în microbiota
persoanelor cu vârste cuprinse între 70 și 100 de ani, Bacteroides / Prevotella, Eubacterium
rectale / Clostridium coccoides și Ruminococcus au predominat, dar indicatorii cantitativi au
fost similari cu datele de Harmsen et al., care a studiat microbiota persoanelor sănătoase cu
vârste între 20 și 55 de ani [38, 39]. În microbiota intestinală a persoanelor în vârstă, s-a
descoperit creșterea bacteriilor proteolitice precum Fusobacteria, Propionibacteria și
Clostridia [31, 40, 41], ceea ce a dus la dezvoltarea proceselor putrefactive, în special la
pacienții după terapia cu antibiotice; acest lucru a fost confirmat de datele despre creșterea
activității proteolitice. Genul Clostridium cuprinde un grup eterogen de microorganisme cu o
mare varietate de nevoi în nutrienți și distribuții. Ljungberg și colab. [42] a observat o scădere
semnificativă a bacteriilor Clostridium după introducerea ciprofloxacinei în grupurile de
pacienți, atât tineri cât și vârstnici. Spre deosebire de alte publicații științifice, autorii afirmă
că nivelurile ridicate de Clostridium în microbiota intestinală a pacienților vârstnici sunt
însoțite de diversitatea crescută a speciilor: Clostridium bifermentans, Clostridium
clostridioforme, Clostridium sordellii și Clostridium malenominatum apar cel mai frecvent
[31, 41, 43; 44]. Într-un caz, a fost găsit un reprezentant patogen al C. difficile, dar într-un alt
caz, Clostridium sporosphaeroides [45]. Numărul crescut de enterobacterii, streptococi,
stafilococi și celule de drojdie poate fi asociat cu o creștere a anticorpilor serici la microflora
intestinală comensală, cum ar fi
Escherichia coli și Enterococcus faecalis [46].
Pe lângă schimbările din compoziția microbiană a microbiotei, sunt observate și
modificări ale activității microorganismelor. Datorită diversității activității lor enzimatice,
microbiota intestinală este capabilă să transforme diverse substraturi care intră în intestin nu
numai în metaboliți benefici pentru organism, ci și în cei nocivi. Ca urmare a metabolismului
microbian în colon, se formează acidul lactic, acizii grași cu lanț scurt, dioxidul de carbon,
hidrogenul și apa. Dioxidul de carbon este transformat în mare parte în acetat; hidrogenul este
absorbit și excretat prin plămâni; iar acizii organici sunt folosiți de macroorganism - iar
valoarea lor pentru oameni este greu de supraestimat. Unul dintre produsele de bază ale
microorganismelor intestinale sunt acizii grași cu lanț scurt (SCFA) a căror reglare a fost
descrisă în detaliu de Macfarlane [47] și Wong și colab. [48]. Formate ca urmare a
metabolismului microbian, SCFA sunt esențiale atât pentru colon, cât și pentru
macroorganism, în ansamblu, deoarece furnizează energie, reglează motilitatea, mențin
stabilitatea compoziției microflorei intestinale și reglează apoptoza celulelor epiteliale ale
colonului [49, 50].
Scăderea SCFA și concentrațiile crescute de acizi grași ramificați, amoniu și fenoli
într-un organism adult indică schimbări în activitatea microbilor intestinali, până la
dezvoltarea proceselor putrefactive adverse [51]. Producția redusă de SCFA intestinale cu
vârsta este parțial asociată cu un consum redus de fibre alimentare [52] și terapie cu
antibiotice [41]. Tranzitul lent al maselor prin intestin afectează activitatea microorganismului
datorită disponibilității reduse de nutrienți pentru o perioadă îndelungată de timp, contribuind
astfel la dezvoltarea putrefacției. Ca urmare a modificărilor în activitatea microorganismelor,
factorul de pH al lumenului intestinal crește, solubilitatea și absorbția mineralelor scad și
riscul de infecții crește. Mai mult decât atât, creșterea concentrațiilor de metaboliți care se
formează în procesul de putrefiere crește riscul de cancer de colon [53].

62
 Deși acidul lactic produs de bacterii precum lactobacilii și bacteriile bifide este utilizat
în mod normal de alte tipuri de microorganisme, acesta poate fi acumulat în corpul
persoanelor vârstnice în intestinul gros [54]. Studii de Tiihonen și colab. demonstrează o
creștere a concentrației de acid lactic și a bacteriilor care o produc în intestinele groase ale
persoanelor în vârstă, împreună cu o concentrație redusă de microorganisme care utilizează
acid lactic, cum ar fi C. coccoides și E. rectale [55]. În mare parte, aceste modificări sunt
pertinente caracteristicilor legate de vârstă și reflectă doar caracteristicile medii. Cu toate
acestea, datorită capacităților de adaptare reduse la vârste înaintate, orice efecte adverse
duc la formarea unei afecțiuni patologice numită disbacterioză.
Disbacterioza este cel mai frecvent caracterizată de un număr total redus de microbi,
uneori până la dispariția completă a anumitor tipuri de microflore normale, cu predominanță
simultană a speciilor care sunt prezente în mod normal în cantități minime. O astfel de
predominanță poate fi pe termen lung sau poate apărea intermitent.
O astfel de predominanță poate fi pe termen lung sau poate apărea intermitent. La
pacienții vârstnici, disbacterioza intestinală apare mai frecvent decât la vârsta fragedă,
majoritatea cazurilor fiind tulburări severe de microbiocenoză (disbacterioză de gradul 2, 3)
[56-58]. Literatura științifică are informații limitate despre particularitățile dezvoltării
disbacteriozei la pacienții vârstnici. Manifestările clinice de disbacterioză pe fondul
polimorbidității specifice pacienților mai în vârstă nu au fost precizate până acum [59–61].

POZIȚIUNI BENEFIȚI PROBIOTICI, PREBIOTICI ȘI SinBioTiCS PENTRU

PEPĂRII Vârstnici

Proprietățile vindecătoare ale bacteriilor cu acid lactic sunt bine cunoscute. Eficiența
lor este arătată după tratamentul cu antibiotice și în corectarea tulburărilor legate de vârstă ale
microbiotei intestinale în gama de cercetări [29, 44]. Bifidobacterium sunt foarte importante -
numerele lor ajung la 1010 per gram de greutate uscată coprofiltrat [62].
După ce Mechnikov a sugerat utilizarea laptelui fermentat în suprimarea bacteriilor
colonului putrefactiv, s-a observat cu un interes din ce în ce mai mare că există posibile
avantaje pentru sănătate în microorganismele probiotice [63, 64].
În 2002, Organizația Națională pentru Alimente și Agricole a definit probioticele drept
„microorganisme vii, care dau efect terapeutic organismului uman în cazul introducerii sale
într-o cantitate suficientă” [65]. Numeroși cercetători au descoperit posibilitatea utilizării
probiotice și au subliniat avantajele acestora, inclusiv prevenirea și tratarea unor boli, cum ar
fi bolile inflamatorii intestinale și intoleranța la lactoză. Gama largă de alimente probiotice
diferite (lapte și produse de panificație), medicamente și suplimente alimentare reprezintă o
creștere semnificativă a numărului de consumatori care consumă probiotice.
În 2008, piața globală a probioticelor (inclusiv alimente și suplimente) a fost de peste
15,7 miliarde de dolari, peste 70% provenind din utilizarea probioticelor din Statele Unite,
Europa de Vest și Japonia. Din 2003, piața mondială a probioticelor s-a dublat [66], iar
specialiștii spun că va ajunge
31,2 miliarde de dolari în 2014, iar în medie va crește cu 11,7%, comparativ cu 2009
[67]. Unul dintre motivele principale ale ratei de creștere a pieței probiotice este creșterea
efectivă -
nessul microorganismelor probiotice și al altor componente, care cresc proprietățile
bioterapeutice ale produsului final. Unul dintre principalele beneficii ale probioticelor se
referă la îmbătrânire, deoarece vârsta înaintată și alimentația necorespunzătoare sunt factori
importanți care sunt responsabili pentru organisme și intestiotice sunt esențiale în soluția
acestei probleme. De asemenea, s-a observat că există o creștere a nevoii consumatorilor de a
preveni tulburarea funcțiilor și de a stimula sistemul imunitar [67].
Academia Americană de Microbiologie a avut colocviu în noiembrie 2005 și au
participat 38 de specialiști din diferite sfere. Întrebările despre interacțiunea dintre

63
microorganisme, imunitate și boli; datele de probă cu privire la proprietățile tratamentului
probiotic; și posibilele perspective ale utilizării lor au fost discutate [68, 69].
Un studiu atent în condiții experimentale și clinice a arătat anumite efecte probiotice,
dar eficacitatea și reproductibilitatea măsurilor de remediere cu probiotice sunt încă
confirmate. În general, probioticele sunt utilizate ca remedii preventive și tratament
concomitent, dar nu sunt un tratament principal al bolii. Indicațiile pentru utilizarea
probioticelor vor fi extinse în
viitor [70, 71], inclusiv aceste exemple:

• Bioterapie folosind bacterii sensibile la antibiotice;

• Prevenirea translocării bacteriilor patogene de pe piele și mucoase în mediul intern;
• Creșterea în greutate mai rapidă;
• Eliminarea unor tipuri de bacterii din organismul uman; de exemplu, Helicobacter
pylori la pacienții cu un ulcer gastric;
Recuperarea compoziției microflorei după tratamentul cu antibiotice;
• Modificări ale compoziției microflorei intestinale în concordanță cu individualitățile
dietei;
• Îmbunătățirea metabolismului oxalatului prin reducerea frecvenței de calcul a
rinichilor și vezicii urinare;
• Spargerea substanțelor chimice potențial periculoase, în special în cazurile de
influență permanentă asupra organismului uman; de exemplu, la locul de muncă;
• Reducerea agentilor patogeni de Staphylococcus aureus și C. difficile din spital; și
• Prevenirea infecțiilor urinare.

Ținând cont de pericolul potențial legat de utilizarea microorganismelor vii, inclusiv

extinderea infecției, următoarea etapă în utilizarea probioticului este înlocuirea
microorganismelor vii pe componente individuale ale celulelor microbiene și produse de
schimb de bacterii. O astfel de abordare poate fi mai eficientă. Când sunt descoperite
moleculele bioactive care asigură acțiunile probioticelor eficiente, doar aceste molecule pot fi
utilizate în forma lor pură. SCFA, pereții celulari peptidoglicani și ADN-ul sunt produse ale
metabolismului derivat din bacteriile care sunt componente ale probioticelor și pot fi utilizate
pentru a dirija tratamentul.
În prezent, probioticele nu sunt înregistrate ca medicamente biologice utilizate pentru
prevenirea sau diagnosticul unei boli umane în Statele Unite. Probioticele sunt fabricate
conform standardelor elaborate pentru alimente, dar nu în conformitate cu standardele mai
stricte pentru produsele biologice [72]. Probioticele accesibile sunt adesea caracterizate de o
calitate incertă. Fiecare microorganisme nu vor fi listate pe etichetă sau vor fi în cantitate
mică în produs.
Căutarea unui microorganism care poate fi utilizat ca probiotic este un proces lung și
complex. Prima prioritate a compoziției probiotice ar trebui să fie siguranța.
Microorganismele nu trebuie să fie patogene, trebuie acordată o atenție specială posibilității
dezvoltării infecției la persoanele cu deficiențe imune. Genele care conțin plasmide, care sunt
responsabile pentru rezistența la antibiotice în cultura probioticelor, nu ar trebui să fie
prezente, deoarece aceste gene pot fi transmise bacteriilor patogene la pacienți.
Microorganismele ar trebui să fie rezistente la acid și bilis pentru a evita atingerea presupusei
zone de colonizare. Este necesară utilizarea modelelor in vitro și in vivo pentru specificarea
mecanismelor probiotice [65].
Trebuie efectuate teste clinice cu probiotice planificate cu atenție (randomizate,
controlate cu placebo), cu investigații ample asupra microflorei pacienților, puncte finale bine
definite și pacienți bine informați care participă la tratament.
Fiecare efect presupus al unui probiotic ar trebui să fie conectat cu o anumită tulpină
care este în compoziția sa. Efectele care sunt tipice pentru o anumită tulpină nu trebuie
atribuite unei alte tulpini din această specie. Studiul mecanismelor fiecărui probiotic este
64
necesar pentru a afla posibilitatea unui mecanism general care să explice activitățile lor în
diferite condiții fiziologice și patologice.
Cu toate acestea, în special în Statele Unite, există o frică de microbi și o credință că
aceștia nu ar trebui să fie prezenți în organismul uman. Este o impresie falsă, iar programele
educaționale sociale ar trebui să influențeze concepția greșită [65].
Este necesar ca bacteriile să reacționeze între ele în organismul uman, iar această
reacție poate juca un rol determinant în susținerea sănătății. Abilitățile probiotice de a
interfera în aceste reacții necesită studierea diferitelor tipuri de microflore normale (inclusiv
copii, vârstnici și persoane cu deficiențe imune) pentru a asigura siguranța probioticelor
numite. Este necesar să înțelegem baza fundamentală a ecologiei unui microorganism.
Căutarea de noi metode de tratare a diareei din copilărie a apărut recent din cauza rezistenței
crescânde a agenților patogeni digestivi la antibiotice. Se dezvoltă metode de vaccinare
împotriva infecțiilor enterice, cum ar fi infecția cu holera și rotavirus. În plus, companiile
farmaceutice caută noi medicamente antimicrobiene pentru
tratament cu diaree [73].

O altă metodă de tratament cu diaree este folosirea probioticelor sau

microorganismelor nepatogene care colonizează peretele intestinal și limitează supraagregarea
bacteriilor patogene. Concurența pentru receptorii stratului mucos reduce aderența și creșterea
anaerobilor micronihici enterotoxicanti gram-negativi și a virusurilor enteropatogene permit
reproducerea mai multor bacterii „utile” pe suprafața mucoasei.
Probioticele, cum ar fi bacilii lactici și bacteriile bifide, secretă componente cu
proprietăți antibacteriene și suprimă activitatea vitală a agenților patogeni digestivi: creșterea
producției de acizi grași volatili. Deacidificarea conținutului digestiv poate suprima, de
asemenea, reproducerea agenților patogeni digestivi. Unele medicamente compuse din
probiotice, de exemplu, Lactobacilus GG, au un efect imunomodulator și pot scădea
intensitatea inflamației peretelui digestiv.
În acest moment, mai multe studii arată avantajele utilizării probioticelor în practica
pediatrică în spitale, precum și în condiții ambulatorii. Cu toate acestea, studiile finalizate au
avut modele diferite și au utilizat diferite antibiotice, ceea ce face dificilă compararea
rezultatelor. Oamenii de știință de la Spitalul de Copii Boston și Universitatea Harvard, în
colaborare cu oamenii de știință de la New York University Medical School, au efectuat
cercetări pentru a demonstra că utilizarea probioticelor de către copii cu vârsta mai mică de 5
ani scade timpul episodului diareic [74].
Un articol publicat în Boli și științe digestive a arătat rezultatele unui studiu de meta-
analiză a tratamentului copiilor cu diaree cu probiotice. Recent, multe stud-uri similare
au fost efectuate, dar majoritatea au fost necontrolate și neautorizate. Optzeci de studii
cu proiectare adecvată (control și randomizare) au arătat o durată redusă a episodului diareic
în timpul tratamentului cu probiotice împreună cu rehidratarea perorală standard [73]. În
conformitate cu rezultatele meta-analizei efectuate de cercetătorii din Marea Britanie,
probioticele (în special ciuperca cu drojdie și bacilii cu acid lactic) ajută la prevenirea diareei
asociate cu antibiotice.
Probioticele sunt medicamente cu microorganisme vii care ajută la susținerea
echilibrului microbian într-un macroorganism. Potrivit unui articol publicat în British Medical
Journal, pribiotice pot fi eficiente pentru infecțiile digestive și vaginale. Conform opiniei
cercetătorilor, nu este nimic nou în utilizarea bacteriilor vii pentru tratamentul diareei asociate
cu antibiotice [75]. Dar utilizarea lor în practica clinică este limitată. Utilizarea organismelor
vii oferă o serie de avantaje, iar medicii ar trebui să se gândească la utilizarea acestor agenți
pentru prevenirea diareei asociate cu antibiotice.

Dr. D'Souza și colegii săi de la Imperial College School of Medicine, Londra, au

efectuat o căutare pentru studii controlate randomizate publicate în perioada 1966 - 2000,
folosind MEDLINE și The Cochrane Library, comparand consumul de probiotice și placebo
65
la pacienți [75 ]. În 2 din 9 studii, a fost studiată utilizarea probioticelor la copii. În 4 cazuri,
s-a utilizat ciuperca de drojdie (drojdii de cultură obișnuite), în alte 4 cazuri s-au utilizat bacili
de acid lactic și în 1 studiu s-au folosit tulpini de acid din lapte produs de Enterococcus. O
combinație de tulpini probiotice de bacterii a fost utilizată în 3 studii. Probbioticele și
antibioticele au fost utilizate împreună în toate cele 9 cazuri și
grupele de control au luat antibiotice și placebo.
Oamenii de știință au sintetizat concluziile și au descoperit avantajele terapiei
probiotice. Numărul cazurilor diareice cauzate de antibiotice a fost cu 63% mai mic decât în
grupul martor, unde administrarea ciupercii cu drojdie a scăzut frecvența diareei cu 61%, iar
bacilul cu acid lactic cu 66%. În plus, probioticele sunt din ce în ce mai accesibile oamenilor,
iar administrarea acestora este mai ieftină decât administrarea antibioticelor pentru tratament,
cum ar fi diareea. Este de părere autorul că administrarea de probiotice poate reduce timpul
total de pacienți în spital. Studiile dovedesc că probioticele sunt eficiente pentru prevenirea
diareei, însă numărul acestor studii nu este foarte mare. Studii clinice ulterioare au controlat
folosind diferite probiotice pentru prevenirea și tratamentul acestei afecțiuni
trebuie efectuate [76].
Spectrul proprietăților probiotice depinde de caracteristicile metabolice, moleculele de
suprafață sau componentele celulelor secretate. Componentele esențiale, cum ar fi ADN-ul
sau peptidoglicanul, de asemenea, pot avea o semnificație. Combinația individuală a unor
astfel de proprietăți în anumite tulpini probiotice determină mecanismele specifice ale acțiunii
probiotice și, ca urmare, eficacitatea acesteia în prevenirea și / sau tratamentul bolilor.
Kazahstanul are multe produse potențiale probiotice, cum ar fi koumiss, shubat, ayran,
kurt și brânză. Pentru o perioadă foarte lungă de timp, Koumiss a fost folosit ca antivenină.
Terapia Koumiss folosind tuberculoza pneumonică, anemie, ambrozie urinară sacrală,
adipozitate, boli ale sistemului nervos și boli inflamatorii ale stomacului și intestinelor.
Koumiss este numită băutura longevității. Shubat de lapte cultivat are, de asemenea,
proprietăți vindecătoare și există facilități specializate care tratează cu shubat.
Potențialul terapeutic al acestor produse menționate anterior în studiile mecanismelor
de tulpini de bază probiotice este relevant și astăzi.
În zilele noastre sunt utilizate pe scară largă pentru prevenirea și tratarea diareei
asociate cu antibiotice; cu toate acestea, întrebarea privind posibilitatea ca aceste
microorganisme să supraviețuiască în timpul utilizării simultane a medicamentelor
antimicrobiene nu este încă răspuns.
În timpul cercetării microbiologice efectuate de M.R. D’Aimmo și colab., A fost
studiată practicitatea includerii probioticelor bacteriene în compoziția unei serii de produse
lactate comerciale și medicamente [75]. Pe baza rezultatului cercetării, se poate presupune că
utilizarea simultană a probioticelor (în special a bacililor cu acid lactic și a bacteriilor bifide)
cu cele mai frecvente antibiotice este discutabilă, deoarece microorganismele probiotice sunt
sensibile la multe medicamente anti-microbiene.
Lactobacillus și bacteriile bifid sunt reprezentanți ai microflorei normale a animalelor
umane și cu sânge cald, care sunt examinați ca raport calitativ și cantitativ al microbilor
populația organelor și sistemelor individuale care susțin echilibrul biochimic,
metabolic și imunologic al organismelor gazdă [77].
Este cunoscută influența stimulatoare a lactoflorei simbiotice asupra metabolismului
apei-sare, a gliccometismului și a metabolismului proteinelor, lipidelor, acizilor nucleici,
steroizilor și a altor compuși activi fiziologic. Bacilii cu acid lactic au proprietăți biologice,
inclusiv activitate antagonistă, colonizatoare; formarea acidului; rezistență la antibiotic; și
proprietăți imunopotențiale, antineoplastice, antimutagene și utilizate de colesterină [78–86].
Activitatea inhibitoare a bacililor de acid lactic cu agenți patogeni oportunisti,
microorganisme patogene, drojdii și virusuri este legată de formarea substanțelor similare cu
antibiotice (bacteriocine); producerea de acid din lapte, alcool, lizozimă și dioxid de hidrogen;
și capacitatea de adeziune [87]. Lactobacilii sunt rezistenți la lizozimă, enzime digestive, acizi
și bilis [88-92]. Aderența ridicată la straturile de mucoase și o încărcătură antigenică slabă
66
facilitează dezvoltarea unei asocieri strânse a straturilor mucoase cu formarea unei straturi de
protecție la suprafață.
Este cunoscut faptul că bacteriile cu acid lactic sunt furnizorii unei serii de aminoacizi
esențiali și vitamine. De asemenea, s-a stabilit că aceștia pot neutraliza consecințele negative
ale erozității ereditare în sistemele enzimelor microorganismelor [93, 94].
Bacteriile cu acid lactic sunt încă unul dintre cele mai utilizate microorganisme
probiotice. Lactobacillus spp. apare adesea în producția de alimente pentru nutriție
funcțională, împreună cu bacteriile bifide [95].
În ultimii ani a crescut interesul pentru produsele fermentate cu probiotice. Din
rezultatele cercetărilor s-a descoperit că unele tulpini probiotice pot schimba activitatea
micro-florei intestinale prin creșterea coeficientului de supraviețuire a bacteriilor bifide [96].
Numărul de studii care arată efectele imunomodulatoare ale probioticelor [93, 94] este
în creștere. Efectele includ stimularea activității fagocitice a neutrofilelor, macrofagelor,
sinteza imuno-globulinei și formarea de interferoni, interleukine și factorul de necroză
tumorală (TNF) [97–99].
Este posibil ca bacteriile probiotice și produsele lor metabolice să fie absorbite cu
celule M și înlocuite în foliculii limfatici adânci, în care interacționează cu celulele imune
competente [100], cum ar fi macrofagele și celulele T. Aceste interacțiuni determină
producerea de citokine, care provoacă efecte diferite asupra imunității și a altor celule [101].
În timp ce studiază influența Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus și
Lacto- bacillus paracasei ssp. la producerea de citokine cu celule mononucleare din sângele
periferic (PBMC), s-a descoperit că toate bacteriile cercetate cresc secreția de interleucină
(IL) -12. Citokinele interacționează direct și indirect cu sistemul imunitar uman. Interferonii
suprimă replicarea virusului, stimulează expresia antigenelor HLA I și II, stimulează celulele
T ajutatoare, activează macrofagele și sporesc potența vaccinurilor. IL-1 stimulează
proliferarea celulelor T și B. IL-6 determină diferențierea celulelor B în celule plasmatice, iar
TNF-α are un efect citotoxic asupra celulelor tumorale [101].
Influența probioticelor asupra componentei umorale a sistemului imunitar este studiată
activ. Probioticele pot crește rezistența animalelor la virusurile patogene. Un studiu a arătat că
injecția intergastrală de L. casei și L. acidophilus la șoareci a fost însoțită de o creștere a
cantității de celule plasmatice și de sinteză sporită de anticorpi la virusurile gripale și
rotavirusurile [102-105], precum și imunoglobulina (Ig) A și Sinteza IgM crește pe straturile
mucoase ale bronhiilor [106]. A fost descoperită capacitatea probioticelor de a activa
limfocitele killer natural (NK). În momentul incubării bacililor de acid lactic cu celule
monocitice umane, markerii de mobilizare CD69 și CD25 au fost definiți doar pe limfocitele
NK. De asemenea, s-a dovedit că injecția intranazală și interioară de L. casei (tulpina Shirota)
la șoareci stimulează activitatea funcțională a limfocitelor NK în sângele periferic și în
organele respiratorii [107]. Unele studii [104] au arătat că efectele imunostimulatoare ale
probioticelor depind de doza bacteriilor. Nivelul maxim de producători de Ig în peretele
intestinului subțire a fost observat în timpul injecției intergastrale de bacterii bifide
și bacili de acid lactic în doza 5 * 1010 de corpuri microbiene.
S-a arătat că adăugarea de L. рaracasei (NCC2461) în cultura limfocitelor a opus
proliferarea limfocitelor CD4 +, care a fost însoțită de o creștere a citokinelor anti-inflamatorii
IL-10 și de transformarea factorului de creștere β (TGF β).
Rolul anticarcinogen al multor tulpini probiotice este cunoscut astăzi [108].
Activitatea antitumorală se găsește în L. casei și L. acidophilus [109]. Baza acțiunii
anticarcinogene a bacililor cu acid lactic include: mecanismele suspectate de inactivare
cancerigenă conținute în alimente, inhibarea puterii enzimei care produce mutageni,
stimularea imunității de protecție antitumorală a mecanismului imun și producerea de
substanțe chimice care pot inhiba proliferarea celulelor tumorale. Cel mai probabil, este
cauzată de polizaharoza pereților celulari de bacili ai acidului lactic și de polizaharidoze care
sunt excretate în mediu.

67
 O picătură a promotorilor creșterii tumorii, cum ar fi aminele libere, atletoreductază,
nitroreductază și altele pot fi observate în materiile fecale sub influența probioticelor.
Scăderea secreției intestinale a pH-ului reduce formarea acidului biliar secundar și prevalența
promovării cancerului. Lactobacilii iau parte la biotransformarea acizilor biliari, hormonilor
steroizi și acizilor oxalici în controlul ratei colesterolului seric și a zahărului din sânge.
Investigatorul japonez Hideki Ishekava, în cadrul investigațiilor clinice, a descoperit
posibilitatea prevenirii redirecționării patologiei oncologice folosind tulpina Shirota de
Lactobacillus casei. Concluziile cercetării subliniază că aplicarea Lactobacillus casei Shirota
împiedică dezvoltarea cancerului colorectal cu atipie moderată și dură și recomandă utilizarea
Lactobacillus spp. Shirota în prevenirea cancerului rectal.
Lactobacillus spp. activitatea anticanceră a fost arătată pe carcinomul pulmonar Lewis,
melanom și
hepatom de șoareci liniari.
Probioticele au cea mai înaltă activitate anticancerigenă în sarcom. În comparație cu
grupul de control, prescrierea probioticelor la 58 de pacienți cu cancer de vezică urinară a
redus în decursul anului riscul de tumoră recurentă de 1,8 ori după furnizarea tratamentului
specific.
Există date care sugerează că reprezentanții microflorei normale sunt capabili să atace
colesterolul, folosindu-l ca sursă de energie. Unele dintre tulpinile Lactobacillus exercită la
nivel de colesterină în serul sanguin (de exemplu, tulpina GG Lactobacillus spp.). Conform
studiului clinic al GG Lactobacillus spp., 35 de voluntari care au luat alimente cultivate din
lapte fermentate de această tulpină au avut o scădere a nivelului de colesterol în 2 săptămâni.
Conform studiilor, tulpina GG L. casei este capabilă să stabilească bariera mucozitică
a intestinului, să reducă procesul inflamator în intestinul pacienților cu dermatită atrofică și
alergie alimentară, să normalizeze schimbările imunologice, să prevină absorbția antigenelor
alimentare și să scadă permeabilitatea. de mucus al intestinului.
Există date convingătoare că unele dintre tulpinile probiotice pot reduce riscul de
formare a pietrei, deoarece au caracteristici de modificare a oxalatului. Este dovedit că tulpina
L. аcidophilus,
L. plantarum, Lactobacillus spp., L. delbrueckii, L. fermentum și L. helveticus sunt
capabili să
reduce excreția renală de oxalat.
S-a constatat că probioticele afectează tensiunea arterială. Reducerea tensiunii arteriale
se observă la utilizatorii hipertensivi care iau Lactobacillus spp. Ei suspectează că substanța
responsabilă pentru acest efect antihipertensiv, care se prezintă într-un lizat extras de citoderm
L. casei, este complexul polizaharid-glicopeptid, denumit SG-I și greutatea sa moleculară este
de aproximativ 180.000. Prescripția de SG-I de 1 până la 10 mg / kg a redus considerabil
presiunea de sânge. Bacteriile probiotice au o anumită activitate proteolitică, care este o
condiție a efectului proteinazei și peptidazei. Activitatea proteolitică poate fi afișată prin
forme cocale și prin Bacillus și Streptobacillus termofile. În timpul procesului de proteoliză a
proteinelor din lapte, în special la inițierea cultivării tulpinilor în lapte, se acumulează
aminoacizi și peptide. Bacteriile asemănătoare cu rodul acidului lactic au mai multă activitate
proteolitică decât formele cocale. L. delbrueckii și Lactoba- cillus spp. poate transfera 25%
până la 30% cazeină în formă solubilă, în timp ce Streptococcus сremoris și Streptococcus
lactis transferă doar 15% la 17%.
Prin urmare, bacteriile probiotice posedă diferite proprietăți biologice, inclusiv:
participarea activă la procesele metabolice și de reglementare ale macroorganismului, fiind
obiecte de studii pentru dezvoltarea preparatelor probiotice și sunt produse ale hrănirii
funcționale pentru corectarea afecțiunilor microecologice.
Rezultatele analizelor publicate în lucrările de conducere permit definirea a trei
probleme principale ale vârstei înaintate: malnutriția, retenția de scaune și eficiența redusă a
sistemului imunitar - toate acestea putând fi evitate luând zilnic produse probiotice.

68
 Îmbătrânirea nu afectează mult funcțiile tractului gastro-intestinal, dar datorită
reducerii capacității adaptative la tractul gastro-intestinal al persoanelor în vârstă, acestea nu
se pot recupera rapid de la boli. Reducerea adaptabilității reduce, de asemenea, toleranța la
medicamente. Reducerea timpului necesar pentru a goli stomacul produce extinderea satiei și
un risc mai mare de hrănire dezechilibrată la vârstnici.
Reducerea pragului de sete are, de asemenea, o influență negativă asupra procesului de
defecare și a echilibrului de apă. În legătură cu reducerea senzației de gust, persoanele în
vârstă consumă de obicei mai puțină celuloză sau amidon de carbohidrați, ceea ce reduce
fermentația microbiană în intestinul gros. Suprapunerea bacteriană a intestinului subțire,
secreția de acid a stomacului redusă poate duce la malabsorbție nutritivă și vitaminică.
Malnutriția este un factor de risc pentru mai multe boli, cum ar fi osteoporoza și sarcopenia.
O problemă generală pentru majoritatea vârstnicilor este reducerea funcției intestinale.
Poate fi rezultatul unei activități fizice reduse, a aportului redus de fibre sau de apă sau a unei
activități reduse a intestinului - sau poate fi o combinație a acestora. Probioticele sunt utilizate
pentru a facilita procesul de defecare. Ouwehand și colab. [128] a observat că luarea unei
combinații de probiotice L. rhamnosus Lc-705 și Propionbacterium freudenreichii ssp.
shermanii JS au crescut frecvența de defecare de la 2,1 / săptămână la 2,6 / săptămână.
Studiile care demonstrează aplicarea probioticelor și a sinbioticelor ca terapie
suplimentară la pacienții vârstnici lipsesc. Studii de control placebo la voluntarii vârstnici au
fost efectuate de un grup de oameni de știință de la Universitatea Dandy în 2005; aceste studii
au arătat că aplicarea medicamentului probiotic constând din B. lactis BL-01 și B. bifidum
BB-02 în combinație cu inulina probiotică duce la o creștere a filtraților coprați ai
bifidobacteriilor și lactobacilului. În aplicare, compoziția detaliată a variațiilor specifice ale
bifidobacteriilor a arătat diferite tipuri care nu se află în compoziția probioticelor, în special
B. adolescentis, B. angulatum și B. dentium.
Deși acele studii au fost efectuate cu un grup de oameni sănătoși, rezultatele arată
potențialul probioticelor pentru persoanele cu probleme majore, în special pentru cei care iau
antibioterapie. Studii suplimentare asupra microflorei arată semănarea bifidobacteriilor în
decurs de 3 săptămâni de la întreruperea probioticelor. Rezultatele arată nu numai mecanismul
viciar al efectului corectiv, ci și proprietățile bifidogene ale medicamentului care stimulează
creșterea microflorei, care se conectează probabil cu componente probiotice.
Concepția prebioticelor a apărut mai recent decât probioticele; ele reprezintă substanțe
chimice, de obicei oligozaharide, care acționează în mod specific și stimulează creșterea
microflorei intestinale. Alegerea prebioticelor se bazează pe nondigestibilitatea lor prin
macroorganism și că sunt metabolizați de reprezentanți nonprobiotici ai microflorei
intestinale, cum ar fi Bacteroides spp. și Escherichia coli. Prebioticele intră în mod natural
într-un organism cu lapte matern și sunt, de asemenea, prezente în unele legume (de exemplu,
topinambour), pe bază de oligozaharide sintetice
pe fructoză și galactoză există și. Galactoza poate fi utilizată în compoziția produselor
alimentare funcționale sau în concordanță cu probioticele. Fructooligozaharida,
galactooligoacazul, inulina, lactuloza sunt utilizate ca substanțe prebiotice în compoziția
medicamentelor probiotice. Prebioticele sunt substraturi pentru bifidobacteriile și
lactobacteriile, care le catabolizează în molecule prin efect osmotic, ducând astfel la un efect
eccoprotic.
Medicina pre- / probiotică complexă se găsește din ce în ce mai mult ca suplimente
alimentare, care conțin bacterii sublimate în capsule, pastile și pulbere. Cel mai popular
produs probiotic este iaurtul, care este preparat prin fermentarea laptelui de vacă sau capră,
care transformă lactoza în acid lactic și adaugă microorganisme probiotice. De regulă, iaurtul,
care conține organisme probiotice, se numește biogurt. Unele produse probiotice conțin, de
asemenea, fructooligozaharide prebiotice și galactooligozaharide. Este cunoscut faptul că
aplicarea produselor lactate fermentate rezolvă parțial problema intoleranței la lactoză.
Deoarece rata scăzută a β-galactozidelor în mucoase se înrăutățește odată cu vârsta, aplicarea
extinsă a bioiogurtelor este o măsură preventivă pentru dezvoltarea osteoporozei.
69
 Modificările cantitative și calitative ale compoziției microflorei intestinale stimulează
scăderea motilității intestinale și, în consecință, apare constipația. Acest fenomen este legat de
o concentrație redusă de bifidobacterium și în 1935 s-a demonstrat că utilizarea bacteriilor cu
acid lactic ușurează constipația. Anchetatorii au descoperit o îmbunătățire a proceselor de
defecare a lucrătorilor japonezi care mănâncă iaurt cu bifidobacterii pentru o perioadă
îndelungată. Grupul de oameni de știință sub conducerea Ouwehand [138] a constatat că
probioticele disponibile comercial care conțin L. rhamnosus LC-705 și Propionibacterium
freudenreichii JS au crescut frecvența de deficiență în grupul persoanelor în vârstă cu 24%.
Acesta a fost confirmat și de Matsumoto, Salminen și Umesaki [139-141].
Așa cum am menționat anterior, îmbătrânirea reduce funcția sistemului imunitar, care
poate fi observată prin creșterea proceselor de infecție, a bolilor autoimune și a tumorilor care
afectează progresiv populația îmbătrânită. Studiile care arată reducerea funcției sistemului
imunitar și corelarea acestui proces cu modificările legate de vârstă ale întregului organism au
contribuit la formularea teoriei imunologice a îmbătrânirii. Primele postulate ale teoriei
imunologice au fost oferite de Bernet în 1950 până în 1960. Mai recent, teoria a fost
îmbunătățită de Walford, Makinodan, Humphrey, White, Miller, Joffe, Anisimov și
Khavinson.
Capacitatea organismelor de a determina o reacție eficientă la boală scade odată cu
vârsta; acest fenomen este cunoscut sub numele de „imunoselectență”, îmbătrânirea
sistemului imunitar. Cel mai mult a scăzut imunitatea celulară: numărul de limfocite CD3
circulante este scăzut și activitatea celulelor ucigătoare scade.
Diverse bacterii probiotice, inclusiv organisme de iaurt, precum L. johnsonii La1, L.
aci- dophilus, L. casei și B. lactis Bb12, demonstrează proprietăți imunostimulatoare în
diferite experimente in vitro și in vivo, inclusiv modularea producției de citokine, crescând
activitatea fagocitică , efect adjuvant asupra răspunsului umoral specific, și creșterea funcției
limfocitelor T
și activitatea celulelor ucigașe naturale.
ori au observat efectul pozitiv al unui curs de 3 săptămâni de L. rhamnosus HN001 la
un grup de pacienți vârstnici [142]. De asemenea, s-a constatat o creștere a nivelurilor de
interferon-,, numărul total de limfocite și celulele circulante CD4 + și CD25 +. Rezultatul cel
mai interesant a fost îmbunătățirea funcției imunologice la grupul de pacienți mai mari de 70
de ani. Van der Water și colab. [143] a constatat o scădere a bolilor alergice și a nivelurilor de
IgE seric la un grup de pacienți vârstnici, ca urmare a consumului de bioyogurt timp de un an.
Într-un alt studiu, realizat de grup de oameni de știință sub conducerea lui Guigoz, s-a
demonstrat că consumul de fructooligozaharid prebiotic timp de 3 săptămâni a dus la o
creștere a numărului de bifidobacterii, limfocite și celule CD4 și CD8. S-a observat, de
asemenea, reducerea activității fagocitice de către celulele polimorfonucleare și monocide și o
scădere a expresiei interleukinei-6 prin monocide de sânge periferic.
Turchet și colegii săi [150] au studiat pacienții care au consumat bioyogurt cu L. casei
timp de 3 săptămâni
și a constatat că a dus la scăderea nivelului de „infecții de iarnă” (gastro-intestinale și
respiratorii) la un grup de pacienți vârstnici - cu 20% mai puține apariții în comparație cu
grupul de control. Dovada acestei legături provine din datele obținute din studiile clinice
efectuate la pacienții vârstnici, care arată că consumul de probiotice crește ratele de răspuns
ale sistemului imunitar. Unele dintre studii au descris o creștere a activității fagocitice.
Persoanele în vârstă au o susceptibilitate mai mare la boală, în special după o boală
infecțioasă prelungită, care predispune pacienților vârstnici la reinfecție sau la o nouă infecție.
Consumul de probiotice L. casei în 3 săptămâni de 360 de pacienți mai mari de 60 de ani cu
infecții gastrointestine și respiratorii a arătat o scădere a duratei bolii cu 20%.
Infecțiile latente joacă un rol semnificativ în îmbătrânire. Aceste procese lente, precum
și boala inflamatorie cronică, duc la îmbătrânirea timpurie a unui organism. Slăbirea funcției
sistemului imunitar duce la creșterea riscului de boli cronice, cum ar fi procesele autoimune,
ateroscleza, diabetul pancreatic și chiar boala Alzheimer.
70
 Citokina proinflamatorie interacționează cu produse de peptide specifice legate de
patologia Alzheimer, ceea ce înseamnă afecțiuni inflamatorii cronice ale persoanelor în vârstă
sau circulația factorilor inflamatori, cum ar fi proteina reactivă interleukină-6 și C, care
contribuie la boala Alzheimer. Concentrații mari de proteine reactivă interleukină-6 și C sunt
de asemenea găsite în sângele persoanelor supraponderale. Acești factori sunt asociați cu un
risc de diabet și mortalitate ridicată. După cum arată unele studii clinice, administrarea de
probiotice și prebiotice reduce biomarkerii inflamatori ai pacienților vârstnici. În special,
prezența unor tipuri specifice de bifidobacterii în coprofiltrat poate fi asociată cu scăderea
serului interleukin-10, a factorului de necroză tumorală sau cu scăderea expresiei factorului de
necroză tumorală sau a interleukinei-6 în sângele periferic.
Diverse secțiuni ale sistemului imunitar pot fi atacate în diferite moduri. Îmbătrânirea,
este asociată cu o înfrângere a celulelor sistemului imunitar; ceea ce se observă în special în
scăderea funcției celulelor T CD4 + sau în contracția celulelor CD8 prin modificarea
reglementărilor exercitate asupra sistemului imunitar. Scăderea funcției celulelor T se poate
agrava pe toată durata de viață. Scăderea funcționării imunității celulelor poate îmbunătăți
efectele asociate cu anticorpii la adulți, așa cum au arătat studiile care leagă probioticele cu o
reducere a duratei infecțiilor de iarnă.
Consumul zilnic de L. rhamnosus HN001 și B. lactis de către pacienții cu vârsta mai
mare de 69 în 6 săptămâni de la infecția cu Staphylococcus a demonstrat o activitate
funcțională crescută a celulelor fagocitale din sângele periferic. A lua doze mai mici de
probiotice pentru o perioadă mai scurtă de timp este
suficient pentru efect analog. Un studiu efectuat la 50 de pacienți mai mari de 60 de
ani după un curs de 3 săptămâni de probiotice B. lactis HN01 a demonstrat creșterea
fagocitelor, care sunt stimulate de celulele tumorale K562 și de mitogen, și într-un studiu la
30 de pacienți la vârsta de 69 de ani, a crescut activitatea fagocitică a indus celulele tumorale
E. coli K562. O combinație de B. lactis HN019 și L. rhamnosus HN001 a demonstrat
creșterea activității antitumoare a celulelor ucigașe naturale după consum timp de 3 săptămâni
la 27 de pacienți la vârsta de 69 de ani.
Un studiu efectuat la 51 de pacienți mai mari de 65 de ani care au asociat o combinație
de L. acidophilus NCFM și lactitol de două ori pe zi, a constatat o îmbunătățire a stării imune
locale a intestinului, care a prezentat o concentrație mare de prostaglandină Е2, contribuind la
creșterea celulelor epiteliale și efect protector. Este deosebit de important atunci când luați un
medicament anti-inflamator nesteroid. Creșterea concentrației de prostaglandină E2, care
scade odată cu vârsta, contribuie, de asemenea, la îmbunătățirea funcției de mișcare
intestinală.
Este important ca prezența B. longum și B. lactis în coprofiltrat să fie legată de o
concentrație mai scăzută de interleukină-10 și B. lactis cu un concentrat scăzut de factor de
necroză tumorală [160]. Într-un studiu clinic efectuat pe 360 de pacienți mai mari de 60 de
ani, pacienții au raportat dureri frecvente ale tractului gastro-intestinal, în boli respiratorii
flammatorii și boli bronhopulmonare. După consumul zilnic de probiotic L. casei DN-114
001, durata bolii a scăzut cu 20% (în comparație cu datele grupului de control), dar incidența
nu a fost modificată.
Un aspect al luării probioticelor este prevenirea cancerului intestinului gros. Micro-
flora intestinului gros contribuie la formarea cancerului colorectal. Exemplele de microflore
intestinale sunt capabile să extragă substanțe în timpul metabolismului care posedă activitate
cancerigenă genetoxică și sunt legate de tulburări ale echilibrului microbilor sau de factori ai
produsului. Acest lucru duce la studii care monitorizează factorii alimentari care modulează în
mod benefic microflora intestinală. Conform studiilor, probioticele și prebioticele pot modula
metabolismul microflorei. Studiul de date (de la animale, nu de la oameni) arată acțiunea de
protecție a acestui factor în cancerul intestinului gros, în care tulpinile de bacterii care extrag
acid lactic și unele dintre prebitice previn deteriorarea ADN-ului de la cancerigene în
intestinele mari ale șobolanilor, dar probioticele și prebioticele au deprimat suprapunerea
precanceroasă în intestinul gros al șobolanilor care au luat cancerigeni chimici. În plus, există
71
argumente conform cărora sinbioticele (compoziția prebioticelor și probioticelor) sunt mai
eficiente decât prebiotice sau probiotice atunci când sunt luate singure și că amestecul de
probiotice poate fi mult mai eficient împreună decât individual. În ciuda datelor fondate în
studii experimentale, mecanismele acțiunilor probitice, prebiotice și sinbiotice nu sunt
întemeiate pe deplin, dar pot fi utilizate în prevenirea chimică a cancerului intestinului gros.
Putem defini unele dintre cele mai descrise mecanisme cu efect probiotic. În primul
rând, probioticele modulează mecanismele de apărare ale unui microorganism, inclusiv
imunitatea înnăscută și dobândită. Este foarte important pentru prevenirea și tratarea bolilor
infecțioase, precum și pentru tratamentul bolilor inflamatorii (cronice) ale tractului digestiv.
În al doilea rând, probioticele pot inhiba microorganismele sinantropice și patogene, care sunt
foarte importante pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor și restabilesc echilibrul
microbian din intestin. În cele din urmă, efectele probiotice se bazează pe inactivarea
toxinelor și detoxifierea microorganismelor. Toate cele trei efecte probiotice, după toate
probabilitățile, iau parte la protejarea împotriva agenților infecțioși, la prevenirea cancerului și
la stabilizarea și restabilirea echilibrului fiziologic între microbiota intestinală și
microorganisme. De asemenea, ar trebui să subliniem faptul că un singur probiotic nu poate
afișa toate aceste trei mecanisme împreună sau, cel puțin, un probiotic individual nu poate fi o
metodă profilactică sau de tratament pentru toate tipurile de boli.

Producția de antibiotice și substanțe similare

Lactobacilii se caracterizează prin producerea de bacteriocine cu molecule mici, care

includ peptide antimicrobiene. Acestea sunt împărțite după cum urmează: bacteriocine,
incluzând aminoacizi modificați posttranslaționali ai antibioticelor; bacteriocine, inclusiv
legătura disulfidă a cistiotiotice; bacteriocine cu rămășițe SH unice de SH biotice și
bacteriocine fără resturi de cisteină. Pe lângă bacteriocine, probioticele sunt capabile să
producă anumite substanțe antibiotice. Există publicații despre producția de reuterină prin
tulpina L. reuteri (3-hidroxipropiondehidă). Reuterina este un antibiotic cu spectru larg, care
este reactiv la bacteriile gram-pozitive și gram-negative, agenți patogeni fungici, precum și
viruși și protozoare. O activitate specifică a antibioticelor este o prăjire a proteinelor
(greutatea moleculară este mai mare de 20 kDa), care aparțin familiei bacteriocinelor.
De regulă, astfel de substanțe sunt produse de bacteriile gram-pozitive, dar pot fi, de
asemenea, produse de gram-negative. S-a dovedit producția de bacteriocine care au
reactivitate la bacteriile gram-pozitive și gram-negative. În plus, bacteriile probiotice sunt
capabile să producă acizi grași deconjugativi, care sunt derivați ai sărurilor biliare. Acizii
grași deconjugativi demonstrează o activitate antimicrobiană mai puternică decât sărurile
biliare, care sunt produse de macroorganisme.

Concurență pentru resurse rare

Un exemplu important de substanță limitată este fierul; pentru aproape toate bacteriile,
cu excepția Lactoba- cillus, fierul este un element necesar. Lactobacilul nu are nevoie de fier
în activitatea lor de viață, ceea ce poate fi un avantaj decisiv atunci când este în competiție cu
alte microorganisme care depind de nutrienții actuali. Studiile au arătat că, L. acidophilus și L.
delbrueckii sunt capabili să conecteze hidroxidul feric pe propriile lor suprafețe celulare, ceea
ce îl face indisponibil pentru germenii patogeni. Spre deosebire de Lactobacillus, tulpina
probiotică E. coli N depinde de fier și ascunde chelații siderofori ai protoxidului de fier sau
fier și absoarbe fierul pentru transferul în celulele bacteriene. Această proprietate este similară
pentru toate bacteriile patogene, dar E. coli N este capabil să concureze foarte eficient, atât
timp cât codifică cel puțin 7 sisteme diferite de absorbție a fierului.

Proprietăți antiaderente

72
 Bacteriile probiotice sunt capabile să adere la celulele epiteliale, blocând astfel
adeziunea patogeniei. Acest mecanism este foarte important pentru eficacitatea probioticelor
într-un macroorganism. Un efect antiaderent poate fi rezultatul unui probiotic și agent patogen
care concurează pentru aceiași receptori sau producția de mucoase de către probiotice. Studii
realizate de Mack și colab. (2003) a confirmat faptul că poate fi observată inducerea mucinei
în celulele HT20-MTX cu L. plantarum 299v sau L. rhamnosus GG. La rândul său, mucina
blochează adeziunea tulpinii enteropatogene E. tulpina E. coli E2348 / 69. Studiul a
demonstrat că chiar și adeziunea tulpinii patogene Salmonella, Clostridium și E. coli la
mucusul intestinal al porcilor a scăzut în prezența tulpinii probiotice B. lactis Bb12 și / sau L.
rhamnosus LGG. Abilitățile agenților patogeni de a bloca adeziunea la stratul NH al
intestinului depinde cel mai probabil de tulpini probiotice specifice ca agenți. În plus, unele
tulpini comerciale probiotice cresc chiar aderența de E. coli, L. monocytogenes și S.
typhimurium la NH. Excepție competitivă (adică, concurența pentru aceiași receptori) de către
probiotice și agenți patogeni, așa cum s-a spus mai sus, și alte modele de activitate
antiaderentă a probioticelor pot degrada receptorii de carbohidrați prin proteine secretate,
creând biofilm, producând omolog
receptori și inducerea biosurfactanților.

Efect anti-invaziv

Nu numai adeziunea, dar invazia celulelor epiteliale este, de asemenea, o proprietate

principală a organismelor patogene intestinale. Există probiotice care sunt capabile să
blocheze în mod specific invazia bacteriei. Există publicații despre inhibarea invaziei tulpinii
probiotice EcN în celulele epiteliale ale intestinului de agenți patogeni precum S.
typhimurium, Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Legionella pneumophila și L.
monocytogenes. Factorii secretați ai unor lactobaceli probiotici și tulpina B. bifidum Bb12
blochează, de asemenea, invazia S. typhimurium în celulele epiteliale. Capacitatea celulelor
epiteliale de a inhiba invaziile bacteriene ale intestinului de către agenți patogeni este
răspândită printre probiotice.

Efectul antitoxic

Probabil cel mai important grup de factori bacterieni sunt toxinele. Pentru cazurile de
diaree, eficiența unor probiotice se bazează pe abilitățile lor antitoxicologice. Această
proprietate poate fi rezultatul inhibării expresiei toxinelor patogene. Pentru tulpinile B. breve
Yakult și B. pseudocatenulatum DSM20439, experimentele in vitro și in vivo demonstrează o
inhibare a expresiei toxinelor Shiga din tulpina E. coli (STEC) O157: H7 față de alte
bifidobacatoase de izolare. Toate animalele care au fost tratate cu tulpina B. breve Yakult au
supraviețuit cu 90% mai mult decât grupul de control al animalelor, care au murit după
injecție prin tulpina E. coli (STEC) O157: H7. Prin cercetări in vitro, se prevede că
concentrații mari de acid acetic, produse de tulpina Yakult, inhibă expresia toxinei Shiga. În
mod similar, tulpina probiotică Clostridium bu- tyricum MIYAIRI a demonstrat activitate
împotriva E. coli enteropatogene (EHEC) O157: H7 la șoarecii gnotobiont. Tulpinile
MIYAIRI inhibă, in vitro și in vivo, nu numai expresia toxinei Shiga prin producerea de ulei
și acizi din lapte, dar, de asemenea, reduce viabilitatea acidului uleiului din tulpina EHEC
prin neutralizare (pH 7). Reacția în lanț în timp real a polimerazei (PCR) a confirmat că 15
diferite tulpini probiotice ale Lactobacillus inhibă expresia toxinei Shiga 2A prin producerea
de acizi organici pe tulpina EHEC O157: H7 [186]. Unele probiotice chiar manifestă
activitate împotriva toxinelor ciupercii și a cianobacteriilor. Principala acțiune de protecție
observată este probabil interacțiunea fizico-chimică dintre toxine și probiotice, mai degrabă
decât inactivația metabolică. Micotoxina deoxinivalenol, care contaminează culturile de
cereale, poate duce la dezvoltarea gastroenteritei. Lactobacillus rhamnosus GG ca cultură vie,
ca și în stare inactivată, este capabil să adere la deoxinivalenol limitând astfel
73
biodisponibilitatea acestei toxine. L. rhamnosus GG și L. rhamnosus LC-705 sunt capabili să
adere la alte micotoxine și, de asemenea, aflatoxina. Studiile efectuate pe șobolani de
laborator au descoperit că L. rhamnosus GG este capabil să moduleze absorbția și expresia
crescută a aflatoxinelor și, prin urmare, a picăturilor de toxicitate. Aceasta se datorează
legăturii dintre aflotoxină și probiotic.
În cele din urmă, fără a se limita la tulpina L. rhamnosus, tulpinile B. lactis și B.
longum au conectat peptide
de astfel de toxine cianobacteriene precum microcistina LR. Această toxină este cea
mai rapidă și toxică și poate fi găsită în apa potabilă după contaminarea cu cianobacterii.
Se știe că probioticele posedă acțiune anticancer, dar care este mecanismul acestei
acțiuni? Această întrebare nu a fost bine studiată. Cel puțin, depresia bacteriilor putrefactive,
cum ar fi Clostridium, bacilul de colon și alte bacterii diverse, precum și creșterea numărului
de Lactobacillus și Bifidobacteriums pot reduce probabilitatea bolii cancerului colorectal.
Există cazuri despre scăderea adenocarcinoamelor intestinului gros la animalele
experimentale după ce a luat L. salivarius. Probioticele blochează boala inflamatorie cronică a
intestinului și, în acest sens, scad riscul de a dezvolta carcinom intestinal, deoarece inflamația
cronică duce la dezvoltarea acesteia. Un exemplu de acțiune antiinflamatoare a probioticelor
este tulpina Streptococcus thermophilus TH-4 care produce cantități imense de acid folic, care
este important pentru repararea ADN-ului în celulele epiteliale. Activitatea antimutagenă a
fost demonstrată pentru multe tulpini de lactobacili, unele bifidobacterii și tulpini EcN într-o
studiu in vitro. Proprietățile acestui probiotic includ inhibarea metabolică a
substanțelor mutagene, care este probabil responsabil pentru această activitate. În plus, s-a
demonstrat că probioticele specifice pot conecta molecule de N-nitroză și amine aromatice
hetero-policiclice. Poate duce la o scădere a nivelurilor cancerigene și la o diminuare mai
mică a ADN-ului. Una dintre metodele de activitate anticanceră a probioticelor este
capacitatea lor de a crește răspunsul imunității în detrimentul modulării producției de citokine
și a funcției celulelor T. Reducerea proliferării cancerului în celulele in vitro și creșterea
supraviețuirii șoarecilor care au fost injectați cu celule tumorale se bazează pe modularea
răspunsului imunității celulelor la fracția citoplazmatică a L. acidophilus
SNUL, L. casei YIT9092 și B. longum HY8001. O altă proprietate anticanceră a
fracțelor unei celule
este studiat peptidoglicanul Lactobacillus. Într-un studiu al peptidoglicanului, acesta a
tăiat creșterea celulelor tumorale CT26 derivate dintr-un intestin al șoarecilor BALB / C într-
un mod dependent de doză. L. reuteri ATCCPTA6475 produce factori care potențează
apoptoza în celulele MyLV, care este indus de factorul de necroză tumorală. Aceasta include
inhibarea ubiquitinării IkBa și crește semnalizarea MARK pro-apoptotică.
Influența probioticelor asupra funcțiilor sistemului imunitar este observată la pacienții
sănătoși ca și la pacienții cu diverse boli. Mulți autori subliniază o scădere a concentrației
secretorii de IgA în prezența disbacteriozei intestinale și luând, de asemenea, probiotice care
conțin „. bifidum și L. Acidophilus în termen de 28 de zile restabilește concentrația de IgA. În
afară de stabilirea faptului, probioticele cresc cantitatea de limfocite T, ajutatoare T, limfocite
T activate (СD25 +) și celule ucigașe naturale din sângele periferic. De asemenea,
probioticele cresc activitatea fagocitară a neutrofilelor și monoacidelor din sânge și activitatea
tumoricidă a celulelor ucigătoare naturale. Microbiocenoza este controlată de sistemul
imunitar din stratul mucos al intestinului și, la rândul lor, produsele din microflora normală
reglează componentele imunității celulelor. Aparent, aceste acțiuni de imunomodulare pot
apărea chiar și în cazurile de microbule probiotice vii absente, dar modulatorii sunt proteaze,
peptidoglicani și, de asemenea, produse exocelulare. Conform multor lucrări, muropeptida,
componenta peptidoglicanului în pereții celulelor probiotice induce atac la macrofag, ceea ce
crește producția de IL-1β, IL-6 și factorul de necroză tumorală. Rachmilewitzetal a
demonstrat un sistem de efecte antiinflamatorii ale ADN-ului de către microorganisme
probiotice, pentru a arăta reacții flammatorii de bacteriile patogene ale ADN-ului.
mecanismul efectului ADN este încă neclar.
74
 Reacția adezivă pe care probioticele o au cu celulele epiteliale ale unui organism
gazdă determină cascada de semnale care duce la imunomodulare. De asemenea, eliberarea
factorului solubil poate provoca cascada semnalelor celulelor imune, direct sau prin forța
celulelor epiteliale. Când se utilizează celule probiotice vii există mai multe mecanisme de
interacțiune. În primul rând, astfel de bacterii aderă pe suprafața mucoasă sau se conectează
cu celulele M, ceea ce duce la stimularea țesutului limfoid, a răspunsului imunitar celular sau
umoral și la activarea producției de citokine.
Interacțiunea celulelor probiotice cu stratul mucos al intestinelor stimulează
proliferarea celulelor care sintetizează imunoglobina. Limfocitele B induse în plăcile lui Peyer
migrează în organele secretare, o condiție a dezvoltării sistemului imunitar. Acest proces a
legat de capacitatea LR de a stimula diferențierea endoglobulară a celulelor T, spre fenotipuri
supresoare și citotoxice, care determină reacții imunitare mediate de celule.
Interacțiunea celulelor probiotice cu țesutul limfoid al intestinului duce la gene de
expresie ale IL-6, citokine proinflamatorii, IL-1 β2, IL-1 β8 și factorul de necroză tumorală.
IL-1 β, în scopul de a cădea sinteza celulelor de citokine Тh1, inhibă producția prin IL-1 β2
macrofagă și prin factorul de necroză tumorală, scăzând dezvoltarea unui răspuns imun
celular care mediază. În studiile în care s-a utilizat tulpina L. plantarum, s-a demonstrat că
mecanismul de protecție dependent de TLR-2 s-a dezvoltat de la amplificare și redistribuire a
proteina zonula occludens 2 (ZO-2) din celule Т84 [211].
Induțiile prin tulpina probiotică E. coli Nissle 1917 (ECN) din expresia ZO-1 și ZO-2
au fost demonstrate în experimente pe șobolani de laborator in vivo. Ukena și colab. studiul a
demonstrat efectul antiinflamator al E. coli Nissle 1917 asupra modelului de colită, indus de
dextran tort de sare, care a determinat pierderea în greutate și deteriorarea funcției intestinului
gros.
Studiile asupra lui L. rhamnosus GG au descoperit că proteinele întăresc bariera
epitelială, blocând apoptoza mediată de TNF prin activarea factorilor anti-apoptotici și
proteinei kinazei B. În plus, au inactivat miogen p38 în celulele epiteliale.
În cele din urmă, probioticele, așa cum se arată în in vitro, induc expresia defencinelor
și a criptidinelor în celulele Panetta. Acest mecanism posedă principala metodă de susținere a
unui pacient care are colită într-o perioadă de remisie din bolile ulcerului peptic.
Studiile au arătat introducerea subcutanată a probioticelor poate provoca un efect
antiinflamator, așa cum se vede la șoarecii cu colită și, de asemenea, în tratamentul artritei. Se
explică prin inducerea probioticelor unor celule T reglatoare. Un studiu controlat cu placebo a
arătat interacțiunea bidirecțională a celulelor ucigătoare naturale de L. casei Shirota, prin
inducerea producției de IL-12. Toate cele furnizate exemplele arată că probioticele atacă
efectul de imunocorecție, deși acesta este doar primul pas pentru înțelegerea bazei moleculare
a efectelor observate.
Analizele diverselor studii arată că probioticele activează nu numai imunitatea locală a
intestinului, ci și sistemul imunitar al unui organism întreg.
Probioticele au influențe multiple și polifuncționale asupra reacțiilor imune: stimularea
de înaltă calitate a factorilor de imunitate nespecifici, sinteza mediatorilor reacțiilor imunitare
mediate de celule și activarea componentei umorale a răspunsului imun.
Medicamentul probiotic ideal trebuie administrat în aceste circumstanțe: în primul
rând, microorganismele trebuie să fie tolerante la bilă, tolerante la acidul salin și tolerante la
suc pancreatic; ar trebui să producă acid lactic; și ar trebui să poată supraviețui în mediul acid
al stomacului și al mediului alcalin al duodenului.
În total, analizele din literatura de specialitate permit a concluziona instabilitatea
stadiului simbiotic al microbiotei și al organismului persoanei, care sunt caracteristici
specifice și tipice în procesul îmbătrânirii.
În consecință, sistemul de „microbiota-macroorganism” poate pierde simbioza în
timpul îmbătrânirii și prin disbacterioză se poate transforma în antagonism. Încercările de a
corecta interacțiunile microorganismelor și microbiotei intestinului duc la utilizarea
probioticelor, prebioticelor și a sinbioticelor, deși eficacitatea este redusă. Utilizarea
75
probioticelor cu un număr de Lactobacillus și Bifidobacteriums este efectuată fără analize ale
enterotipului microflorei intestinului și descriind stadiul microbiotei. Pentru obiectivarea
selecției intervențiilor corective,
sunt evident necesari biomarkeri specifici, care reflectă starea microbiotei și / sau
intensitatea răspunsului macroorganismului.
Pe baza monitorizării biomarkerilor, este posibil să alegeți o combinație optimă de
„corectare a microflorei” și probiotice pentru a recrea stadiul simbiotic al microbiotei și
microorganismelor în procesul de îmbătrânire și, eventual, în viitor, inhibarea procesului de
îmbătrânire și anti-îmbătrânire tratament.

Referințe bibliografice
1. Pearse A.G. The diffuse endocrine (paracine) system: Feyrter’s concept and its modern history. Verh
Dtsch Ges Pathol. 1977;61:2–6.
2. Champaneria M.C., Modlin I.M., Kidd M., Eick G.N. Friedrich Feyrter: a precise intellect in a diffuse
system. Neuroendocrinology. 2006;83(5–6):394–404.
3. Kvetnoy I., Popuichiev V., Mikhina L. et al. Gut neuroendocrine cells: relationship to the proliferative
activity and apoptosis of mucous epitheliocytes in aging. Neuro Endocrinol Lett. 2001 Oct;22(5):337–
341.
4. Paul B.E., Elisabeth M.B., Charles N.B. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science.
2005 Jun 10;308(5728):1635–1638.
5. Fava F., Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of foe? World J
Gastroenterol. 2011 Feb 7;17(5):557–566.
6. Cario E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: toll-like receptors and NOD2. Gut.
2005 Aug;54(8):1182–1193.
7. Relman D.A., Falkow S. The meaning and impact of the human genome sequence for microbiology.
Trends Microbiol. 2001 May;9(5):206–208.
8. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M. et al. The human microbiome project. Nature. 2007;449:804–810.
9. Cho J.H. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol.
2008;8:458–466.
10. Wouters M.M. New insight in the pathogenesis of functional gastrointestinal disorders: association
between genet- ics and colonic transit. Neurogastroenterol Motil. 2011 Oct;23(10):893–897.
11. Savage D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Ann Rev Microbiol. 1977;31(1):107–133.
12. O’Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006;7(7):688–693.
13. Hayashi H., Sakamoto M., Benno Y. Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using 16S rDNA
clone libraries and strictly anaerobic culture-based methods. Microbiol Immunol. 2002;46(8):535–548.
14. Lay C., Rigottier-Gois L., Holmstrom K. et al. Colonic microbiota signatures across five northern
European countries. Appl Environ Microbiol. 2005;71(7):4153–4155.
15. Zoetendal E.G., Collier C.T., Koike S., Mackie R.I., Gaskins H.R. Molecular ecological analysis of the
gastroin- testinal microbiota: a review. J Nutr. 2004;134(2):465–472.
16. Stecher B., Hardt W.D. The role of microbiota in infectious disease. Trends Microbiol. 2008;16(3):107–
114.
17. Bartosch S., Fite A., Macfarlane G.T., McMurdo M.E.T. Characterization of bacterial communities in
faeces from healthy elderly volunteers and hospitalized elderly patients by using realtime PCR and effects
of antibiotic treat- ment on the faecal microbiota. Appl Environ Microbiol. 2004;70(6):3575–3581.
18. Zoetendal E.G., Rajilic-Stojanovic M., de Vos W.M. High-throughput diversity and functionality analysis
of the gastrointestinal tract microbiota. Gut. 2008;57(11):1605–1615.
19. Imahori K. How I understand ageing. Nutr Rev. 1992;50:351–352.
20. Mitsuoka T. Bifidobacteria and their role in human health. J Ind Microbiol. 1990;6:263–268.
21. He T., Harmsen H.J., Raangs G.C. et al. Composition of faecal microbiota of elderly people. Microb Ecol
Health Dis. 2003;15:153–159. doi:10.1080/08910600310020505
22. Mueller S., Saunier K., Hanisch C. et al. Differences in fecal microbiota in different European study
populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study. Appl Environ Microbiol.
2006;72:1027–1033.
23. Mariat D., Firmesse O., Levenez F. et al. The firmicutes/bacteroidetes ratio of the human microbiota
changes with age. BMC Microbiol. 2009;9:123.
24. Satokari R., Rantanen R., Pitka¨ la¨ K., Salminen S. Probiotics and prebiotics in the elderly individuals.
In: ChoSS, Finocchiaro ET, eds. Handbook of Prebiotics and Probiotics Incredients: Health Benefits and
Food Applications. Boca Raton, FL: Taylor and Francis, CRC Press; 2010:341–353.
25. Woodmansey E.J., McMurdo M.E.T., Macfarlane G.T., Macfarlane S. Comparison of compositions and
metabolic activities of faecal microbiotas in young adults and in antibiotic-treated and non-antibiotic-
treated elderly subjects. Appl Environ Microbiol. 2004;70(10):6113–6122.

76
26. Gavini F., Cayuela C., Antoine J-M. et al. Differences in the distribution of bifidobacterial and
enterobacterial species in human faecal microflora of three different (children, adults, elderly) age
groups. Microb Ecol Health Dis. 2001;13(1):40–45.
27. Hopkins M.J., Macfarlane G.T. Changes in predominant bacterial populations in human faeces with age
and with Clostridium difficile infection. J Med Microbiol. 2002;51(5):448–454.
28. Ouwehand A.C., Isolauri E., Kirjavainen P.V., Salminen S.J. Adhesion of four bifidobacterium strains to
human intestinal mucus from subjects in different age groups. FEMS Microbiol Lett. 1999;172:61–64.
29. He F., Ouwehand A.C., Isolauri E., Hosoda M., Benno Y., Salminen S. Differences in composition and
mucosal adhesion of bifidobacteria isolated from healthy adults and healthy seniors. Curr Microbiol.
2001;43:351–354.
30. Bartosch S., Fite A., Macfarlane G.T., McMurdo M.E.T. Characterization of bacterial communities in
faeces from healthy elderly volunteers and hospitalized elderly patients by using realtime PCR and effects
of antibiotic treat- ment on the faecal microbiota. Appl Environ Microbiol. 2004;70(6):3575–3581.
31. Hopkins M.J., Macfarlane G.T. Changes in predominant bacterial populations in human faeces with age
and with Clostridium difficile infection. J Med Microbiol. 2002;51(5):448–454.
32. Layton A., McKay L., Williams D., Garrett V., Gentry R., Sayler G. Development of Bacteroides 16S
rRNA gene TaqMan-based real-time PCR assays for estimation of total, human, and bovine faecal
pollution in water. Appl Environ Microbiol. 2006;72(6):4214–4224.
33. Salyers A.A. Bacteroides of the human lower intestinal tract. Ann Rev Microbiol. 1984;38:293–313.
34. Macfarlane G.T., Gibson G.R. Co-utilization of polymerized carbon sources by Bacteroides ovatus grown
in a two-stage continuous culture system. Appl Environ Microbiol. 1991;57:1–6.
35. Gibson G.R., Cummings J.H., Macfarlane G.T. Use of a three-stage continuous culture system to study
the effect of mucin on dissimilatory sulfate reduction and methanogenesis by mixed populations of
human gut bacteria. Appl Environ Microbiol. 1988;54:2750–2755.
36. Ljungberg B., Nilsson-Ehle I., Edlund C., Nord C.E. Influence of ciprofloxacin on the colonic
microflora in young and elderly volunteers: no impact of the altered drug absorption. Scand J Infect Dis.
1990;22(2):205–208.
37. Woodmansey E.J., McMurdo M.E.T., Macfarlane G.T., Macfarlane S. Comparison of compositions and
metabolic activities of faecal microbiotas in young adults and in antibiotic-treated and non-antibiotic-
treated elderly subjects. Appl Environ Microbiol. 2004;70(10):6113–6122.
38. van Tongeren S.P., Slaets J.P.J., Harmsen H.J.M., Welling G.W. Faecal microbiota composition and
frailty. Appl Environ Microbiol. 2005;71(10):6438–6442.
39. Harmsen H.J.M., Raangs G.C., He T., Degener J.E., Welling G.W. Extensive set of 16S rRNA-based
probes for detection of bacteria in human faeces. Appl Environ Microbiol. 2002;68(6):2982–2990.
40. Hopkins M.J., Sharp R., Macfarlane G.T. Age and disease related changes in intestinal bacterial
populations as- sessed by cell culture, 16S rRNA abundance, and community cellular fatty acid profiles.
Gut. 2001;48:198–205.
41. Woodmansey E.J., McMurdo M.E., Macfarlane G.T., Macfarlane S. Comparison of compositions and
metabolic activities of fecal microbiotas in young adults and in non-antibiotic-treated elderly subjects.
Appl Env Microbiol. 2004;70:6113–6122.
42. Ljungberg B., Nilsson-Ehle I, Edlund C., Nord C.E. Influence of ciprofloxacin on the colonic microflora
in young and elderly volunteers: no impact of the altered drug absorption. Scand J Infect Dis.
1990;22:205–208.
43. Mitsuoka T., Hayakawa K. The fecal flora of man I. Communication: the composition of the fecal flora of
ten healthy human volunteers with special reference to the Bacteroides fragilis-group and Clostridium
difficile. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg. 1972;261:43–52.
44. Mitsuoka T. Intestinal flora and aging. Nutr Rev. 1992;50:438–446.
45. Hippe H., Andreesen J.R., Gottschalk G. The genus Clostridium—nonmedical. In: Balows A, Truper
H.G., Dwor- kin M., Harder W., Schleifer K.H. eds. The Prokaryotes: A Handbook on the Biology of
Bacteria: Ecophysiology Isolation, Identification, Applications. New York, NY: Springer-Verlag;
1992:1800–1860.
46. Percival R.S., Marsh P.D., Challacombe S.J. Serum antibodies to commensal oral and gut bacteria vary
with age. FEMS Immunol Med Microbiol. 1996;15:35–42.
47. Macfarlane S., Macfarlane G.T., Regulation of short-chain fatty acid production. Proc Nutr Soc.
2003;62(1):67–72.
48. Wong J.M., de Souza R., Kendall C.W., Emam A., Jenkins D.J. Colonic health: fermentation and short
chain fatty acids. J Clin Gastroenterol. 2006;40(3):235–243.
49. Topping D.I., Clifton P.M. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch
and non-starch polysaccharides. Physiol Rev. 2001;81(3):1031–1064.
50. Sandle G.I. Salt and water absorption in the human colon: a modern appraisal. Gut. 1998;43:294–299.
51. Woodmansey E.J. Intestinal bacteria and ageing. J Appl Microbiol. 2007;102(5):1178–1186.
52. Laurin D., Brodeur J.M., Bourdages J., Vallee R, Lachapelle D. Fibre intake in elderly individuals with
poor masticatory performance. J Can Dent Assoc. 1994 ;60(5):443–446, 449.

77
53. Hughes R., Magee E.A., Bingham S. Protein degradation in the large intestine:relevance to colorectal
cancer. Curr Issues Intest Microbiol. 2000;1(2):51–58.
54. Duncan S.H., Louis P., Flint H.J. Lactate-utilizing bacteria, isolated from human feces, that produce
butyrate as a major fermentation product. Appl Environ Microbiol. 2004;70(10):5810–5817.
55. Makivuokko H., Tiihonen K., Tynkkynen S., Paulin L., Rautonen N. The effect of age and non-steroidal
anti- inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227-34.
56. Guarner F., Malagelada J.R. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):512–519.
57. Enck P., Zimmermann K., Rusch K., Schwiertz A., Klosterhalfen S., Frick J.S. The effects of ageing on
the colonic bacterial microflora in adults. Z Gastroenterol. 2009 Jul;47(7):653–658.
58. Sabel’nikova E.A. Clinical aspects of intestinal dysbacteriosis. Eksp Klin Gastroenterol. 2011;(3):111–
116.
59. Guamer F. Role of intestinal flora in health and disease. Nutr Hosp. 2007 May;22(suppl 2):14–19.
60. Chulok T.A., Kaverina K.G., Shumova S.L., Matsulevich T.V., Doroshenko E.O. Correction of intestinal
dysbac- teriosis in elderly patients with the use of bifidobacterin introduced by different routes. Zh
Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2004;(2):76–78.
61. Alibek K., Grechanaia T., Grechanyĭ L., Romanenko M., Klimenko T. Age-related aspects of intestinal
microflora and the intestinal immune system. Fiziol Zh. 2008;54(3):105–126.
62. Finegold S.M., Mathisen G.E., George W.L. Changes in Human Intestinal Flora Related to the
Administration of Antimicrobial Agents. London: Academic Press; 1983:355–445.
63. Metchnikoff E. The Prolongation of Life: Optimistic Studies. London: Heinemann; 1907:161–183.
64. Gerald W. Tannock a special fondness for Lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004;70(6):3189–3194.
65. Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations and World Health Organization (WHO).
Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on
Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Accessed on December 7, 2006.
66. Global Market Review of Probiotics. Forecasts to 2013. Diet/Health Foods Market Research. 2009:53.
67. Probiotic Market—Advanced Technologies and Global Market (2009–2014). Technology.
http://www.articlesbase. com/technology-articles/
68. Walker R., Buckley M. Probiotic Microbes: The Scientific Basis. Report of an American Society for
Microbiology colloquium. 2005 Nov 5–7.
69. Baltimore, Maryland. American Society for Microbiology Web site. Accessed on Dec 7, 2006.
70. Gill H.S., Guarner F. Probiotics and human health: a clinical perspective. Postgraduate Med J.
2004;80(947):516–526.
71. Cannon J.P., Lee T.A., Bolanos J.T., Danziger L.H. Pathogenic relevance of Lactobacillus: a
retrospective review of over 200 cases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:31–40.
72. Hammerman C., Bin-Nun A., Kaplan M. Safety of probiotics: comparison of two popular strains. BMJ.
2006 Nov 11;333(7576):1006-8
73. Huang J., Bousvaros A., Lee J. et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children, a meta-
analysis. Dig Dis Sci. 2002;47(11)2625–2634.
74. Cabana M.D., Shane A.L., Chao C. et al. Probiotics in primary care pediatric. Clin Pediatr.
2006;45(5):405–410.
75. D’Aimmo M.R., Modesto M., Biavati B. Antibiotic resistance of lactic acid bacteria and Bifidobacterium
spp. Isolated from dairy and pharmaceutical products. Int J Food Microbiol. 2007;115(1):35-42.
76. Vanderhoof JA, Young RJ. Current and potential uses of probiotics. Ann Allergy Asthma Immunol.
2004;93:33–37.
77. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. КМК
Scientific Press. 2003:220.
78. Chaillou S., Champomier-Verges M.S., Cornet M. et al. The complete genome sequence of the meat-
borne lactic acid bacterium Lactobacillus sakei 23K. Nat Biotechnol. 2005;23:1527–1533.
79. Stiles M.E. Biopreservation by lactic acid bacteria. Antonie Van Leeuwenhoek. 1996;70:331–345.
80. Суюнчева Б.О., Вавренюк П.В., Ткачева М.С. Использование пробиотиков и пребиотиков в
хлебопекарной промышленнсти. Сборник научных трудов СевКавГТУ. 2006:110–113.
81. Гаврилова Н.Н., Ратникова И.А., Баякышова К. Антагонистически активные штаммы
молочнокислых бактерий, выделенные из кишечника человека и животных. Материалы
международной научно-практической конференции памяти Г.И. Гончаровой (Пробиотические
микроорганизмы-современное состояние вопроса и перспективы использования). 2002:31–32.
82. Матвеева И.В., Белявская И.Г. Биотехнологические основы приготовления хлеба. М.: ДеЛи принт.
2001:150.
83. Reid G., Sanders M.E., Gaskins H.R. et al. New scientific paradigms for probiotics and prebiotics. J Clin
Gas- troenterol. 2003;37:105–118.
84. van de Guchte, Penaud M., Grimaldi S. et al. The complete genome sequence of Lactobacillus bulgaricus
reveals extensive and ongoing reductive evolution. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:9274–9279.

78
85. Callanan M., Kaleta P., O’Callaghan J. et al. Genome sequence of Lactobacillus helveticus, an organism
distinguished by selective gene loss and insertion sequence element expansion. J Bacteriol.
2008;190:727–735.
86. Гучок Ж.Л. Разработка технологии бактериально-ферментного препарата. Молочное Дело.
2007;5:18–19.
87. Витавская А.В. Биосладости—пробиотические продукты нового поколения. Материалы
Международного конгресса «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты
питания. Фундаментальные и клинические аспекты». Санкт-Петербург. 2007;мая 15–16(1–2):28.
88. Пат. 200201248 Евразия Применение бактериального штамма Lactobacillus casei для получения
композиции, предназначенной для воздействия на пролиферацию Т-клеток/Постер Эрик (FR),
Бонавида Бенджамин (RU); опубл. 04.27.01.
89. Зыкова Н.А., Молокеева Н.В. Новый пробиотический препарат «Трилакт». Материалы
Международного конгресса «Прбиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты
питания. Фундаментальные и клинические аспекты». Санкт-Петербург. 2007;мая 15–16(1–2):42.
90. Marcos A., Warnberg J., Nova E. et al. The effect of milk fermented by yogurt cultures plus Lactobacillus
casei DN-114001 on the immune response of subjects under academic examination stress. Eur J Nutr.
2004;43(6)381–389.
91. Усенко Д.В. Опыт применения кисломолочного пробиотического продукта. Вопросы детской
диетологии. 2004;2(5)58–60.
92. Salminen S., Bouley C., Boutron-Ruault M-C. et al. Functional food science and gastrointestinal
physiology and function. Br J Nutr. 1998;80:147–171.
93. Тулемисова К.А., Дудикова Г.Н., Чижаева А.В., Орлюк Т.М. Препарат «Биоконс» для
предотвращения заражения пищи патогенами. Материалы Республиканской научно-практической
конф.: «Актуальные проблемы современной микробиологии». Алматы. 2007;ноябрь 22–23:76–77.
94. Урсова Н.И. Перспективы применения пробиотиков метаболитного типа в педиатрии. Материалы
XII Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной
патологии у детей». М., 2005:348–363.
95. Гаврилова Н.Н., Ратникова И.А., Баякышова К. Антагонистически активные штаммы
молочнокислых бактерий, выделенные из кишечника человека и животных. Материалы
международной научно-практической конф.: памяти Г.И. Гончаровой «Пробиотические
микроорганизмы—современное состояние вопроса и перспективы использования». М., 2002:31–
32.
96. Бондаренко В.М., Рубакова Э.И., Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие лактобактерий,
используемых в качестве основы препаратов пробиотиков. Микробиология. 1988;5:107–111.
97. Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bacteriol. 1989;66(5):365–378.
98. Mack D.R., Michail S., Wei S., McDougall L., Hollingsworth M.A. Probiotics inhibit enteropathogenic
E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J Physiol. 1999;276:941–
950.
99. Madsen K., Cornish A., Soper P. et al. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal epithelial
barrier function. Gastroenterology. 2001;121:580–591.
100. Isolauri E., Kaila M., Mykkanen H., Ling W.H., Salminen S. Oral bacteriotherapy for viral
gastroenteritis. Diq Dis Sci. 1994;39:2595–600.
101. Szajewska H., Kotowska M., Murkowicz J.Z., Armanska M., Mikolajczyk W. Efficacy of Lactobacillus
GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr. 2001;138:361–365.
102. Cleusix V., Lacroix C., Vollenweider S., LeBlay G. Glycerol induces reuterin production and decreases
Escherichia coli population in an in vitro model of colonic fermentation with immobilized human feces.
FEMS Microbiol Ecol. 2008;63:56–64.
103. Cheikhyoussef A., Pogor N., Chen W., Zhang H. Antimicrobial proteinaceous compounds obtained from
bifido- bacteria: from production to their application. Int J Food Microbiol. 2008;125:215–222.
104. Elli M., Zink R., Rytz A., Reniero R., Morelli L. Iron requirement of Lactobacillus spp. In completely
chemically defined growth media. J Appl Microbiol. 2000;88:695–703.
105. Große C., Scherer J., Koch D., Otto M., Taudte N., Grass G. A new ferrous iron-uptake transporter,
EfeuU (YcdN), from Escherichia coli. Mol Microbiol. 2006;62:120–131.
106. Collado M.C., Grzeskowiak L., Salminen S. Probiotic strains and their combination inhibit in vitro
adhesion of pathogens to pig intestinal mucosa. Curr Microbiol. 2007;55:260–265.
107. Collado M.C., Meriluoto J., Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen
adhesion to intestinal mucus. Appl Microbiol. 2007;45:454–460.
108. Altenhoefer A., Oswald S., Sonnenborn U. et al. The probiotic Escherichia coli strain Nissle1917
interferes with invasion of human intestinal epithelial cells by different enteroinvasive bacterial
pathogens. FEMS Immunol Med Microbiol. 2004;40:223–229.
109. Salminen M.K., Rautelin H., Tynkkynen S. et al., Lactobacillus bacteremia, clinical significance, and
patient out- come, with special focus on probiotic L. rhamnosus GG. Clin Infect Dis. 2004;38:62–69.

79
110. Ingrassia I., Leplingard A., Darfeuille-Michaud A. Lactobacillus casei DN-114 001 inhibits the ability of
adherent- invasive Escherichia coli isolated from Crohn’s disease patients to adhere to and to invade
intestinal epithelial cells. Appl Environ Microbiol. 2005;71:2880–2887.
111. Botes M., Loos B., van Reenen C.A., Dicks L.M.T. Adhesion of the probiotic strains Enterococcus
mundtii ST4SA and Lactobacillus plantarum 423 to Caco-2 cells under conditions simulating the
intestinal tract, and in the pres- ence of antibiotics and anti-inflammatory medicaments. Arch Microbiol.
2008;190:573–584.
112. Golowczyc M.A., Mobili P., Garrote G.L., Abraham A.G., DeAntoni G.L. Protective action of
Lactobacillus kefir carrying S-layer protein against Salmonella enterica serovar Enteritidis. Int J Food
Microbiol. 2007;118:264–273.
113. Asahara T., Shimizu K., Nomoto K., Hamabata T., Ozawa A., Takeda Y. Probiotic bifidobacteria protect
mice from lethal infection with shigatoxin—producing Escherichia coli O157:H7. Infect Immun.
2004;72:2240–2247.
114. Takahashi M., Taguchi H., Yamaguchi H., Osaki T., Komatsu A., Kamiya S. The effect of probiotic
treatment with Clostridium butyricum on enterohemor-rhagic Escherichia coli O157:H7 infection in
mice. FEMS Immunol Med Microbiol. 2004;41:219–226.
115. Carey C.M., Kostrzynska M., Ojha S., Thompson S. The effect of probiotics and organic acids on shiga-
toxin 2 gene expression in enterohemorrhagic Escherichia coli O157:H7. J Microbiol Methods.
2008;73:125–132.
116. Turner P.C., Wu Q.K., Piekkola S., Gratz S., Mykk¨anen H., El-Nezami H. Lactobacillus rhamnosus
strain GG restores alkaline phosphatase activity in differentiating Caco-2 cells dosed with the potent
mycotoxin deoxyniva- lenol. Food Chem Toxicol. 2008;46:2118–2123.
117. Gratz S., T¨aubel M., Juvonen R.O. et al. Lactobacillus rhamnosus strain GG modulates intestinal
absorption, fecal excretion, and toxicity of aflatoxin B1 in rats. Appl Environ Microbiol.
2006;72:7398–7400.
118. Gratz S., Wu Q.K., El-Nezami H., Juvonen R.O., Mykk¨anen H., Turner P.C. Lactobacillus rhamnosus
strain GG reduces aflatoxin B1 transport, metabolism, and toxicity in Caco-2 cells. Appl Environ
Microbiol. 2007;73:3958–3964.
119. Nybom S.M.K., Salminen S.J., Meriluoto J.A.O. Specific strains of probiotic bacteria are efficient in
removal of several different cyanobacterial toxins from solution. Toxicon. 2008;52:214–220.
120. O’Mahony L., Feeney M., O’Nalloran S. et al. Probiotic impact on microbial flora, inflammation and
tumor development in IL-10 knockout mice. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:1219–1225.
121. Van Guelpen B., Hultdin J., Johansson I. et al. Low folate levels may protect against colorectal cancer.
Gut. 2006;55:1461–1466.
122. Drozdowski L., Thomson A.B. Aging and the intestine. World J Gastroenterol. 2006;12(47):7578–7584.
123. Salles N. Basic mechanisms of the aging gastrointestinal tract. Dig Dis. 2007;25(2):112–117.
124. Newton J.L. Effect of age-related changes in gastric physiology on tolerability of medications for older
people. Drugs Aging. 2005;22(8):655–661.
125. Hays N.P., Roberts S.B. The anorexia of aging in humans. Physiol Behav. 2006;88(3):257–266.
126. Kenney W.L., Chiu P. Influence of age on thirst and fluid intake. Med Sci Sports Exerc.
2001;33(9):1524–1532.
127. Elphick H.L., Elphick D.A., Sanders D.S. Small bowel bacterial overgrowth. An underrecognized cause
of malnu- trition in older adults. Geriatrics. 2006;61(9):21–26.
128. Ouwehand A.C., LagstroЁm H., Suomalainen T., Salminen S. The effect of probiotics on constipation,
faecal azoreductase activity and faecal mucins. Ann Nutr Metab. 2002;46:159–162.
129. Bartosch S., Woodmansey E.J., Paterson J.C.M., McMurdo M.E.T., Macfarlane G.T. Microbiological
effects of consuming a symbiotic containing Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, and
oligofructose in elderly persons, determined by real-time polymerase chain reaction and counting of
viable bacteria. Clin Infect Dis. 2005;40(1):28–37.
130. Szajewska H. Probiotics and prebiotics in preterm infants: where are we? Where are we going? Early
Hum Dev. 2010 Jul;86 Suppl 1:81-6
131. Roberfroid M. Dietary fiber, inulin and oligofructose: a review comparing their physiological effects. Crit
Rev Food Sci Nutr. 1993;33:103–148.
132. Kot T.V., Pettit-Young N.A. Lactulose in the management of constipation: a current review. Ann
Pharmacother. 1992;26:1277–1282.
133. Teuri U., Korpela R. Galacto-oligosaccharides relieve constipation in elderly people. Ann Nutr Metab.
1998;42:319–327.
134. Shitara A. Effect of 49-galactosyl-lactose on constipated old patients and intestinal bacteria. Med Biol.
1988;117: 371–373.
135. Kleesen B., Sykura B., Zunft H-J. et al. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial
activity and bowel habit in elderly constipated persons. Am J Clin Nutr. 1997;65:1397–1402.
136. Szilagyi A. Review article: lactose—a potential prebiotic. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1591–1602.

80
137. Tanaka R., Shimosaka K. Investigation of the stool frequency in elderly who are bed-ridden and its
improvement by ingesting bifidus yoghurt. Jpn J Geriatr. 1982;19:577–582.
138. Ouwehand A.C, Lagstrom H., Suomalainen T. et al. Effect of probiotics on constipation, fecal
azoreductase activity and fecal mucin content in the elderly. Ann Nutr Metab. 2002;46:159–162.
139. Matsumoto M., Imai T., Hironaka T. et al. Effect of yoghurt with Bifidobacterium lactis LKM 512 in
improving fecal microflora and defecation of healthy individuals. J Intestinal Microbiol. 2001;14:97–
102.
140. Salminen S., Salminen E. Lactulose, lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection.
Scand J Gastroenterol. 1997;32(suppl 222):45–48.
141. Umesaki Y. Modification of gastro-intestinal function. In: Yakult Central Institute for Microbiological
Research, ed. Lactobacillus casei strain Shirota. Tokyo: Yakult Honsha Ltd; 1999:118–128.
142. Gill H.S., Darragh A.J., Cross M.L. Optimizing immunity and gut function in the elderly. J Nutr Health
Aging. 2001;5(2):80–91.
143. Van der Water J., Keen C.L., Gershwin M.E. The influence of chronic yoghurt on immunity. J Nutr.
1999;129: 1492S–1495S.
144. Chiang B.L., Sheih Y.H., Wang L.H., Liao C.K., Gill H.S. Enhancing immunity by dietary consumption
of a probiotic lactic acid bacterium (Bifidobacterium lactis HN019): optimization and definition of
cellular immune responses. Eur J Clin Nutr. 2000;54:849–855.
145. Arunachalam K., Gill H.S., Chandra R.K. Enhancement of natural immunefunction by dietary
consumption of Bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr. 2000;54:263–267.
146. Meance S., Cayuela C., Turchet P., Raimondi A., Lucas C., Antoine J-M. A fermented milk with a
Bifidobacterium probiotic strain DN-173 010 shortenedoro-fecal gut transit time in elderly. Microb Ecol
Health Dis. 2001;13:217–222.
147. Gill H., Rutherfurd K.J., Cross M.L., Gopal P.K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary
supplementa- tion with the probiotic Bifidobacterium lactis HN019. Am J Clin Nutr. 2001;74(6):833–
839.
148. Hatakka K., Ahola A.J., Yli-Knuuttila H. et al. Probiotics reduce the prevalence of oral candida in the
elderly—a randomized controlled trial. J Dent Res. 2007;86(2):125–130.
149. Lahtinen S.J., Tammela L., Korpela J. et al. Probiotics modulate the Bifidobacterium microbiota of
elderly nursing home residents. Age (Dordr). 2009;31(1):59–66.
150. Turchet P., Laurenzano M., Auboiron S., Antoine J.M. Effect of fermented milk containing the probiotic
Lacto- bacillus casei DN-114001 on winter infections in free-living elderly subjects: a randomised,
controlled pilot study. J Nutr Health Aging. 2003;7(2):75–77.
151. Pawelec G., Derhovanessian E., Larbi A., Strindhall J., Wikby A. Cytomegalovirus and human
immunosenescence. Rev Med Virol. 2009;19(1):47–56.
152. Gouin J.P., Hantsoo L., Kiecolt-Glaser J.K. Immune dysregulation and chronic stress among older adults:
a review. Neuroimmunomodulation. 2008;15(4–6):251–259.
153. Pfister G., Savino W. Can the immune system still be efficient in the elderly? An immunological and
immuno- endocrine therapeutic perspective. Neuroimmunomodulation. 2008;15(4–6):351–364.
154. Meydani S.N., Wu D. Nutrition and age-associated inflammation: implications for disease prevention.
JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2008;32(6):626–629.
155. Bauer M.E., Jeckel C.M., Luz C. The role of stress factors during aging of the immune system. Ann N Y
Acad Sci. 2009;1153:139–152.
156. Larbi A., Fulop T., Pawelec G. Immune receptor signaling, aging and autoimmunity. Adv Exp Med Biol.
2008;640:312–324.
157. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and
diabetes.Trends Immunol. 2004;25(1):4–7.
158. Giunta B., Fernandez F., Nikolic W.V. et al. Inflammaging as a prodrome to Alzheimer’s disease. J
Neuroin- flamm. 2008;5:51.
159. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein
levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–512.
160. Ouwehand A.C., Bergsma N., Parhiala R. et al. Bifidobacterium microbiota and parameters of immune
function in elderly subjects. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;53(1):18–25.
161. Schiffrin E.J., Parlesak A., Bode C. et al. Probiotic yogurt in the elderly with intestinal bacterial
overgrowth: endotoxaemia and innate immune functions. Br J Nutr. 2009;101(7):961–966.
162. Lesourd B.M., Meaume S. Cell mediated immunity changes in ageing, relative importance of cell
subpopulation switches and of nutritional factors. Immunol Lett. 1994 ;40(3):235–242.
163. Ostan R., Bucci L., Capri M. et al. Immunosenescence and immunogenetics of human longevity.
Neuroimmuno- modulation. 2008;15(4–6):224–240.
164. Maue A.C., Haynes L. CD4+ T cells and immunosenescence—a mini-review. Gerontology.
2009;55(5):491–495.
165. Lesourd B. Nutritional factors and immunological ageing. Proc Nutr Soc. 2006;65(3):319–325.

81
166. Arranz E., O’Mahony S., Barton J.R., Ferguson A. Immunosenescence and mucosal immunity:
significant effects of old age on secretory IgA concentrations and intraepithelial lymphocyte counts.
Gut. 1992;33(7):882–886.
167. Meyer K.C. Aging Proc Am Thorac Soc. 2005;2(5):433–439.
168. Arunachalam K., Gill H.S., Chandra R.K. Enhancement of natural immune function by dietary
consumption of Bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr. 2000;54:263–267.
146 THE SCIENTIFIC BASIS FOR HEALTHY AGING AND ANTIAGING PROCESSES
169. Ouwehand A.C, Tiihonen K, Saarinen M, Putaala H, Rautonen N. Influence of a combination of
Lactobacillus acidophilus NCFM and lactitol on healthy elderly: intestinal and immune parameters. Br J
Nutr. 2009;101:367–375.
170. Rescigno M. The pathogenic role of intestinal flora in IBD and colon cancer. Curr Drug Targets. 2008
May;9(5): 395–403.
171. Davis C.D., Milner J.A. Gastrointestinal microflora, food components and colon cancer prevention. J
Nutr Bio- chem. 2009 Oct;20(10):743–752.
172. Rafter J.J. The role of lactic acid bacteria in colon cancer prevention. Scand J Gastroenterol. 1995
Jun;30(6):497–502.
173. Liong M.T. Roles of probiotics and prebiotics in colon cancer prevention: postulated mechanisms and in-
vivo evidence. Int J Mol Sci. 2008 May;9(5):854–863.
174. Kim J.E., Kim J.Y., Lee K.W., Lee H.J. Cancer chemopreventive effects of lactic acid bacteria. J
Microbiol Bio- technol. 2007 Aug;17(8):1227–1235.
175. Kruis W., Fric P., Pokrotnieks J. et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic
Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut. 2004;53:1617–1623.
176. Sheil B., McCarthy J., O’Mahony L. et al. Is the mucosal route of administration essential for probiotic
function? Subcutaneous administration is associated with attenuation of murine colitis and arthritis. Gut.
2004;53:694–700.
177. Takeda K., Suzuki T., Shimada S-I., Shida K., Nanno M., Okumura K. Interleukin-12 is involved in the
enhance- ment of human natural killer cell activity by Lactobacillus casei Shirota. Clin Exp Immunol.
2006;146:109–115.
178. Harmsen H.J., Wildeboer-Veloo A.C., Raangs G.C. et al. Analysis of intestinal flora development in
breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2000;30:61–67.
179. Stanton C., Gardiner G., Meehan H. et al., Market potential for probiotics. Am J Clin Nutr. 2001 Feb;73(2
Suppl): 476S-483S
180. Probiotic Market—Advanced Technologies and Global Market (2009–2014). Technology.
http://www.articlesbase. com/technology-articles/
181. Havenaar R. Huis in’t Veld JHJ. Probiotics: a general view. In: Wood BJB, ed. The lactic acid bacteria //
The Lactic Acid Bacteria in Health and Disease. New York, NY: Elsevier; 1992:151–170.
182. Sanders M.E., Klaenhammer T.R. Invited review: the scientific basis of Lactobacillus acidophilus NCFM
function- ality as a probiotic. J Dairy Sci. 2001;84(2):319–331.
183. Marteau P., Vesa T., Rambaud J.C. Lactose maldigestion. In: Fuller R, ed. Probiotics 2: Applications and
Practical Aspects. London: Chapman & Hall; 1997:65–87.
184. Lin M.Y., Yen C.L., Chen S.S. Management of lactose maldigestion by consuming milk containing
lactobacilli. Dig Dis Sci. 1998;43:133–137.
185. Lin M.Y., Savaiano D., Harlander S. Influence of nonfermented dairy products containing bacterial starter
cultures on lactose maldigestion in humans. J Dairy Sci. 1991;74:87–95.
186. Glass R.I., Lew J.F., Gangarosa R.E., LeBaron C.W., Ho M.S. Estimates of morbidity and mortality rates
for diar- rheal diseases in American children. J Pediatr. 1991;118:27–33.
187. Isolauri E., Juntunen M., Rautanen T., Sillanauke P., Koivula T. A human lactobacillus strain
(Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in children. Pediatrics.
1991;88:90–97.
188. Raza S., Graham M., Allen J., Sultana S., Cuevas L., Harte C.A. Lactobacillus GG promotes recovery
from acute nonbloody diarrhea in Pakistan. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:107–111.
189. Guarino A., Canani R.B., Spagnuolo M.I., Albano F., Di Benedetto L. Oral bacterial therapy reduces the
duration of symptoms and of viral excretion in children with mild diarrhea. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 1997;25:516–519.
190. Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I., Perman J.A., Yolken R.H. Feeding of Bifidobacterium bifidum
and Strep- tococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of
rotavirus. Lancet. 1994;344:1046–1049.
191. Colombel J.F., Cortot A., Neut C., Romond C. Yogurt with Bifidobacterium longum reduces
erythromycin-induced gastrointestinal effects. Lancet. 1987;43.
192. Agerbaek M., Gerdes L.U., Richelsen B. Hypocholesterolaemic effect of a new fermented milk product in
healthy middle-aged men. Eur J Clin Nutr. 1995;49:346–352.

82
193. Bukowska H., Pieczul-Mroz J., Jastrzebska M., Chelstowski K., Naruszewicz M. Decrease in fibrinogen
and LDL- cholesterol levels upon supplementation of diet with Lactobacillus plantarum in subjects with
moderately elevated cholesterol. Atherosclerosis. 1998;137:437–438.
194. Pool-Zobel B.L., Bertram B., Kroll M. et al. Antigenotoxic properties of lactic acid bacteria in vivo in the
gastro- intestinal tract of rats. Nutr Cancer. 1993;20:271–281.
195. Vannucci L., Stepankova R., Grobarova V. et al., Colorectal carcinoma: Importance of colonic
environment for anti-cancer response and systemic immunity. J Immunotoxicol. 2009 Dec;6(4):217-26
196. Goldin B.R., Gorbach S.L. The effect of milk and Lactobacillus feeding on human intestinal bacterial
enzyme activity. Am J Clin Nutr. 1984;33:15–18.
197. Ling W.H., Korpela R., Mykkanen H., Salminen S., Hanninen O. Lactobacillus strain GG
supplementation decreases colonic hydrolytic and reductive enzyme activities in healthy female adults. J
Nutr. 1994;124:18–23.
198. Ishibashi N., Shimamur S. Bifidobacteria: research and development in Japan. Food Technol.
1993;47:126–135.
199. Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I., Perman J.A., Yolken R.H. Feeding of Bifidobacterium bifidum
and Strep- tococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of
rotavirus. Lancet. 1994;344:1046–1049.
200. Colombel J.F., Cortot A., Neut C., Romond C. Yogurt with Bifidobacterium longum reduces
erythromycin-induced gastrointestinal effects. Lancet. 1987:43.
201. Agerbaek M., Gerdes L.U., Richelsen B. Hypocholesterolaemic effect of a new fermented milk product in
healthy middle-aged men. Eur J Clin Nutr. 1995;49:346–352.
202. Bukowska H., Pieczul-Mroz J., Jastrzebska M., Chelstowski K., Naruszewicz M. Decrease in fibrinogen
and LDL- cholesterol levels upon supplementation of diet with Lactobacillus plantarum in subjects with
moderately elevated cholesterol. Atherosclerosis. 1998;137:437–438.
203. Pool-Zobel B.L., Bertram B., Kroll M. et al. Antigenotoxic properties of lactic acid bacteria in vivo in the
gastro- intestinal tract of rats. Nutr Cancer. 1993;20:271–281.
204. Rowland I.R. Gut microflora and cancer. In: Leeds R.A., Rowland I.R. eds. Gut Flora and Health—Past,
Present and Future. International Congress and Symposium Series. London: Royal Society of Medicine
Press Ltd; 1996;19:19–25.
205. Goldin B.R., Gorbach S.L. The effect of milk and Lactobacillus feeding on human intestinal bacterial
enzyme activity. Am J Clin Nutr. 1984;33:15–18.
206. Ling W.H., Korpela R., Mykkanen H., Salminen S., Hanninen O. Lactobacillus strain GG
supplementation decreases colonic hydrolytic and reductive enzyme activities in healthy female adults. J
Nutr. 1994;124:18–23.
207. Ishibashi N., Shimamur S. Bifidobacteria: research and development in Japan. Food Technol.
1993;47:126–135.
208. Lee Y.K., Salminen S. The coming of age of probiotics. Trends Food Sci Technol. 1995;6:241–245.
209. Hamilton-Miller J.M.T., Fuller R. Probiotics panacea or nostrum. BNF Nutr Bull. 1996;21:199–208.
210. Saxelin M., Ahokas M., Salminen S. Dose response on the faecal colonisation of Lactobacillus strain GG
admin- istered in two different formulations. Microb Ecol Health Dis. 1993;6:119–122.
211. Dinakar P., Mistry V.V. Growth and viability of Bifidobacterium bifidum in cheddar cheese. J Dairy Sci.
1994;77: 2854–2864.
212. Gardiner G., Ross R.P., Collins J.K., Fitzgerald G., Stanton C. Development of a probiotic cheddar
cheese contain- ing human-derived Lactobacillus paracasei strains. Appl Environ Microbiol.
1998;64:2192–2199.
213. Hilliam M. Functional foods in Europe. The World of Ingredients. 1998:45–47.
214. Young J. Functional foods: strategies for successful product development. FT management report.
London: Pearson Professional Publishers; 1996.
215. Pouwels P.H., Leer R.J., Boersma W.J. The potential of Lactobacillus as a carrier for oral immunization:
development and preliminary characterization of vector systems for targeted delivery of antigens. J
Biotechnol. 1996;44:183–192.
216. Gardiner G., Stanton C., Lynch P.B., Collins J.K., Fitzgerald G., Ross R.P. Evaluation of cheddar cheese
as a food carrier for delivery of a probiotic strain to the gastrointestinal tract. J Dairy Sci. 1999;82:1379–
1387.
217. Canganella F., Gasbarri M., Massa S., Trovatelli L.D. A microbiological investigation on probiotic
preparations used for animal feeding. Microbiol Res. 1996;151:167–175.
218. Fuller R. Probiotics. Soc Appl Bacteriol Symp Ser. 1988;15:S.1–S.7.

83
 7. PROGRAME HEALTHY AGEING

Analiza literaturii și observațiilor mondiale indică faptul că sunt necesare noi abordări
în gerontologie și îmbătrânire sănătoasă. Creșterea mondială și constantă a populației în vârstă
este o provocare pentru umanitate. Modul în care comunitatea științifică răspunde acestei
provocări va determina, într-o măsură considerabilă, destinul tuturor oamenilor și, fără
îndoială, dezvoltarea civilizației în ansamblu.
Utilizarea eficientă a potențialului și experienței persoanelor în vârstă este un obiectiv
esențial al fiecărui stat dezvoltat. Dezvoltarea programelor guvernamentale de gerontologie
bazate pe știință este o primă prioritate și va stimula dezvoltarea de evenimente sociale menite
să îmbunătățească calitatea vieții în probleme de sănătate și securitate socială.
În ceea ce privește cercetarea științifică, este urgent să se dezvolte biomarkeri
integratori ai îmbătrânirii, să se identifice ținte specifice ale intervențiilor și să se găsească
intervenții de regleare în procesele care au ca țintă patologii, accelerarea îmbătrânirii sau
complicații, precum și creșterea calității îmbătrânirii sănătoasă
Metodologic, pare important să împărțiți convențional îmbătrânirea umană în mai
multe categorii: (a) îmbătrânirea normală sau naturală; (b) îmbătrânirea prematură; (c)
îmbătrânirea patologică; și (d) îmbătrânirea sănătoasă Mai mult, trebuie menționat că, luând
în considerare tendințele actuale de dezvoltare a societății și creșterea totală a speranței medii
de viață, grupele de vârstă pot fi clasificate astfel: „tineri”, care include persoane cu vârste
cuprinse între 65 și 74 de ani; „Mijlocie”, 75–84 ani; și „cel mai în vârstă” de peste 85 [1].
Cu toate acestea, în ciuda posibilității unei astfel de clasificări, vârsta cronologică nu
reflectă întotdeauna predictorii biologici. Conform teoriei lui Aubrey de Grey, unul dintre cele
7 tipuri de daune în îmbătrânire este pierderea de celule în diferite țesuturi ale organismului
[2] și, ca urmare, persoanele în vârstă devin mai puțin capabile să răspundă la diverși factori
de stres (sau așa s-a crezut). Cu toate acestea, cercetările NIA GRC au arătat că starea
generală a unor participanți la cercetări în vârstă de 80 de ani este mult mai bună decât cea a
subiecților mai tineri. De exemplu, funcția organului se schimbă odată cu vârsta, motiv pentru
care este necesar să se dezvolte un sistem de biomarkeri de vârstă biologică, deoarece vârsta
cronologică s-a dovedit a nu fi de încredere pentru măsurarea productivității unui organism
[3]. Până în prezent, au existat multe încercări de separare a procesului normal (natural) de
îmbătrânire patologică. Cel mai semnificativ, din punct de vedere științific, este cercetarea
efectuată la Institutul Național de Cercetare a Gerontologiei Centrului de Cercetare (NIA
GRC) din Baltimore, Maryland. Timp de 50 de ani, acest institut a studiat procesele biologice
cheie și factorii sociali care afectează îmbătrânirea normală sau naturală. Această cercetare
(Baltimore Longitudinal Study of Ageing, sau BLSA) a fost necesară pentru a pune bazele
unui model eficient pentru îmbunătățirea calității vieții și poate prelungirea acesteia. Pentru
această cercetare, a fost ales un design longitudinal, deoarece urmărește profilul biologic al
fiecărui individ dintr-o grupă de vârstă specifică. Deoarece culegerea de informații din
cercetare participanții au durat atât de mult timp, subiecții s-au schimbat de la o grupă de
vârstă la alta [4]. Astăzi, cercetările BLSA au dus la o serie de descoperiri importante cu
privire la pro
încetări ale îmbătrânirii normale, cum ar fi: toleranța la glucoză, nivelul colesterolului
din sânge, metabolismul alcoolului,
dimensiunea inimii și funcția, memoria și multe altele. De exemplu, la testarea
toleranței la glucoză, nivelul normal a fost considerat a fi nivelul de glucoză al unui obiect
sănătos de 20 de ani, în timp ce cercetările NIA GRC au arătat că acest standard nu este
potrivit pentru persoanele în vârstă. Prin urmare, atunci când acest standard a fost aplicat la
vârstnici, mai mult de jumătate dintre ei au fost considerați a fi diabetici. De aceea, lucrătorii
centrului au introdus recomandări și modificări corespunzătoare pentru diagnosticarea
diabetului zaharat [5]. În mod similar, la testarea funcției renale, nu au fost elaborate
standarde pentru pacienții vârstnici și vârstnici. Cu date noi obținute în cursul cercetărilor
NIA GRC, au fost elaborate standarde și recomandări corespunzătoare pentru diagnosticarea
84
și tratarea bolilor renale, luând în considerare caracteristicile legate de vârstă [6]. Astfel,
înțelegerea proceselor normale de îmbătrânire permite medicilor practici să obțină rezultate
mai bune și să evite supradiagnosticul pacienților vârstnici și bătrâni.
Cercetarea nivelului de colesterol din sânge al pacienților vârstnici este foarte
interesantă. Se observă o creștere a nivelului de colesterol înainte de vârsta de 55 de ani și
apoi are loc o scădere, deci dinamica diferă semnificativ cu vârsta. Cu toate acestea, trebuie
menționat că există parametri importanți care afectează nivelul colesterolului din sânge, cum
ar fi greutatea corporală, dieta, activitatea fizică etc. [7, 8].
Alte cercetări interesante ale oamenilor de știință NIA GRC sunt studiul vârstei și a
metabolismului alcoolului. S-a stabilit că metabolismul alcoolic al persoanelor în vârstă nu
diferă de cei tineri, deși nivelurile egale de alcool din sânge încetinesc memoria și reacția
persoanelor în vârstă [9].
Rezultate promițătoare pot fi obținute în ceea ce privește receptorii hormonali și
semnificația lor în procesul de îmbătrânire „normală”. Se știe că numărul de astfel de
receptori se reduce odată cu vârsta și pierderea de țesut poate fi observat și prevenirea cu
ajutorul medicamentului este studiată. Se sugerează că, în viitor, vor fi descoperite mecanisme
ale diferențelor fiziologice și cognitive și ale altor persoane între perioade de vârstă diferite, în
ciuda faptului că procesul de îmbătrânire individuală este supus influenței factorilor sociali,
economici și comportamentali.
În ceea ce privește înțelegerea mecanismelor de îmbătrânire, studiul progeriei sau
îmbătrânirii premature este foarte important. Se pot distinge două tipuri principale de
progeria: progeria copiilor (sindromul Hutchinson-Gilford) și progeria adulților (sindromul
Werner). Ambele se caracterizează printr-o dezvoltare accelerată a semnelor comune ale
îmbătrânirii naturale, dar în primul caz încep să se dezvolte de la naștere, iar pacienții trăiesc
rareori până la 20. În al doilea caz, îmbătrânirea accelerată începe la vârsta adultă, iar durata
de viață poate fi de până la 30 de ani. la 40 de ani [10]. Se remarcă faptul că oamenii mor din
cauza eșecurilor funcționale tipice bătrâneții extreme sau din cauza patologiei tipice specifice
vârstei, incluzând cancerul, insuficiența cardiacă, anomalii cerebrale și alte boli.
Trebuie menționat că o observație importantă a cercetării BLSA a fost aceea că cei
mai mulți factori măsurați se schimbă odată cu vârsta treptat, nu cu pasi și limite. Această
observație permite sugerarea că astfel de schimbări abrupte mai tipice dezvoltării sunt
asociate cu patologia de vârstă, care este denumită îmbătrânire patologică. Literatura se referă
adesea la boli asociate vârstei, care sunt boli care devin considerabil frecvente odată cu
înaintarea în vârstă. Ele trebuie diferențiate de bolile tipice pentru o anumită grupă de vârstă,
cum ar fi unele boli infecțioase ale copilăriei. Considerăm că bolile asociate vârstei sunt boli
legate direct de îmbătrânirea patologică, inclusiv: boli ale sistemului cardiovascular, boli
oncologice, diabet zaharat tip II, boala Alzheimer, boala Parkinson, etc. Rata mortalității a
scăzut în secolul XX, în special în cazul dezvoltării Țările, din cauza condițiilor economice și
sociale mai bune, introducerea și dezvoltarea de măsuri igienice sanitare, schimbarea
alimentelor etc. Evoluția mortalității este influențată în mod semnificativ de relația dintre
îmbătrânirea patologică și bolile asociate. Astfel, o perspectivă profundă asupra mecanismelor
patologiei legate de vârstă poate aduce o contribuție considerabilă la determinarea
mecanismelor biologiei îmbătrânite.
Îmbătrânirea sănătoasă sau mai sănătoasă. La evaluarea îmbătrânirii unei populații, se
poate remarca faptul că
exemple de îmbătrânire naturală sau normală sunt aproape izolate și nu fac o parte
considerabilă în cohorta generală a îmbătrânirii și că îmbătrânirea prematură este un fenomen
extrem de rar. În populație, îmbătrânirea se dezvoltă în funcție de îmbătrânirea perturbată sau
patologică și este însoțită de boli asociate vârstei. Este de dorit ca cercetătorii și societatea să
formeze o singură înțelegere a faptului că îmbătrânirea nu este patologică și nu rezultă singură
în așa-numitele boli „asociate vârstei”, acest lucru este confirmat prin observarea unor grupuri
de persoane cu noroc, îmbătrânirea naturală Manifestările externe ale îmbătrânirii normale
variază considerabil între oameni. Concentrându-ne pe îmbătrânirea „sănătoasă” sau „mai
85
sănătoasă”, încercăm să subliniem obiectivul principal al unui program planificat de
intervenție în procesele de îmbătrânire: transformarea îmbătrânirii perturbate sau patologice
într-un curs de îmbătrânire fără boli asociate vârstei și cu o calitate a sănătății îmbunătățită .
Vedem această transformare ca un proces activ de interferență cu legăturile cheie ale
îmbătrânirii și antiagingului. De asemenea, este extrem de important să menționăm că însăși
interferența în procesul de îmbătrânire la nivelul fiziologiei și biochimiei umane este doar o
parte a unui program mai mare pentru a obține o viață mai lungă și de calitate superioară. Prin
evidențierea noțiunii de îmbătrânire sănătoasă, încercăm să reprezentăm influențele unor
măsuri complexe (farmacoterapeutice, medicale, sociale), care vizează dezvoltarea și
menținerea macrobiostei calitative.
Vă sugerăm că modificările legate de vârstă ale unui organim sunt un proces adaptativ
de dezvoltare și prezintă echilibrul îmbătrânirii în sine și antiaging. Această interacțiune
implică și o altă legătură-cheie: hormeză.

Hormesis-Aging-Antiaging

O definiție generală acceptată a hormezei este „un proces în care influența dozelor
mici de agent chimic sau aspecte de mediu determină efecte adaptative și are un impact
favorabil asupra celulelor și asupra organismului în ansamblu, iar influența dozelor mari este
distructivă.” De asemenea, trebuie remarcat faptul că hormezul este o parte inerentă a
fiziologiei normale a celulelor și organismelor. Hormesis este, de asemenea, prezent ca o
noțiune principală în teoria evoluției. Hormesisul poate fi, de asemenea, privit ca un
mecanism responsabil pentru protecția sănătății unui organism împotriva impactului
diferitelor vieți de viață și a factorilor de mediu. Există o opinie prevalentă potrivit căreia
hormesisul este un mecanism biologic adaptativ care implică participarea diferitelor țesuturi,
organe și sisteme ale unui organism [11]. Hormesisul poate fi considerat atât un intermediar al
influenței factorilor externi asupra proceselor de sănătate și îmbătrânire, cât și ca un
mecanism de reglementare și coordonare a mecanismelor de adaptare.
În literatura științifică a fost discutată ideea utilizării hormezei pentru retardarea
îmbătrânirii și îmbunătățirea sănătății populației în vârstă [12]. Aproape toți cercetătorii
menționează că îmbătrânirea este legată de o scădere a capacității de adaptare a unui organism
și de o vulnerabilitate mai mare la stres. Cu toate acestea, este clar că îmbătrânirea este un
proces multifactoral mai complicat, care poate include activarea unor sisteme care
reacționează la stres, care pot fi considerate „geroprotectoare” [13]. În ultimii ani, termenul
„hormetine” a fost utilizat pentru a indica factori sau substanțe care provoacă hormeză [14] și
capabil să stimuleze regenerarea celulară independentă, să crească capacitatea adaptativă și ca
urmare a îmbătrânirii lente. Este destul de rezonabil să căutăm printre hormone intervenții
antiaging și tratamente potențiale ale bolilor cronice asociate cu vârsta, inclusiv boli
metabolice și cardiovasculare, cancer și boli neurodegenerative [15].
Până în prezent, niciun fel de date nu dovedește hormesia ca o strategie eficientă de
combatere a antiagingului, care poate întârzia îmbătrânirea și îmbolnăvirea specifică bolilor
umane, dar această strategie funcționează cu succes într-o serie de organisme model (drojdii,
viermi, muște, rozătoare) [16-18]. Pericolele care se ascund în utilizarea unor doze mari de
orice „hormetină” sunt evidente și rămân un obstacol major pentru realizarea practică a
orizontelor care trebuie utilizate pentru persoanele sănătoase. Influența hormezei asupra
homeostazei integrale a unui organism și a sistemelor sale este temporară sau reversibilă și
necesită expuneri repetate pentru a obține un efect stabil. Este evident că sunt necesari
indicatori de niveluri și particularități ale influenței hormezelor.
Schematic, influența hormezei poate fi ilustrată sub forma unui triunghi în care vârful
este fenomenul de hormeză, iar pe baza triunghiului se află procese de îmbătrânire și
antiaging (figura 6-1). Dezechilibrul acestor procese de „îmbătrânire-antiaging” sub influența
hormezei (impacturi hormetice externe) duce la diverse afecțiuni patologice și, în cele din
urmă, cu diverse boli (boala Alzheimer, boala Parkinson; ateroscleroză, diabet, tumori
86
maligne), care nu sunt neapărat programate la toți indivizii. Este posibilă clasificarea
influenței hormetice asupra unui organism în condiții adecvate și inadecvate, în funcție de
răspunsul specific. Datele disponibile permit să se spună că expunerea este adecvată atunci
când este o doză mică, variabilă sau o aplicare scurtă a unui factor (extern, fizic, chimic,
biologic) la un organism viu care determină o reacție de răspuns slab sau moale, care la rândul
său activează mecanisme reparative adaptive care rezistă la apoptoză și inhibă în sfârșit
procesele de îmbătrânire ale celulelor și organismului. Expunerea neadecvată, cu o doză mare
la același factor care a provocat reacții de stres, va accelera procesele de îmbătrânire sau va
deteriora mecanismele de antiaging.
Un exemplu poate fi dat folosind cel mai frecvent agent utilizat în resveratrolul
gerontologic - ca impact hormetic. Din rezultatele cercetărilor din capitolul 5, a fost elaborată
o diagramă cu opțiuni posibile ale răspunsului hormetic al organismului la aplicarea
diferitelor doze de geroprotector cu resveratrol (figura 6-2).
Se știe, în general, că există rezultate incorecte în rezultatele aplicării a aproape toate
substanțele farmacologice studiate ca geroprotectori; această schemă poate servi drept
explicație a situației. Cel puțin, este necesară introducerea unei legături cheie în schemă; și
anume, caracteristicile și tipul semnalului de stres și nivelul de intensitate al reacției
efectorilor hormetici. Caracteristicile calitative sau cantitative ale reacției celulelor de stres
pot fi un criteriu de adecvare a dozei hormetice. Intensitatea autofagiei ca dovadă a impactului
hormetic are, de asemenea, nevoie de caracteristică calitativă. Un interes special este prezentat
în studiul completării autofagiei.
Există o serie de motive pentru a crede că este demonstrarea faptului că pretențiile
despre rolul cardinal și cel esențial în rândul markerilor hormezelor și biomarkerilor
îmbătrânirii.
În general, cu siguranță avem nevoie de mijloace pentru a măsura nivelul stresului
celular și a țesuturilor atunci când aplicăm hormeză. Acestea din urmă, cel mai probabil, pot
deveni complicate din cauza diferențelor în răspunsul diferitelor țesuturi sau organe, chiar și
în cadrul aceluiași organism. Cu toate acestea, determinarea indicatorilor sau biomarkerilor
nivelului de hormeză pare a fi o direcție promițătoare a cercetărilor viitoare.
Din punctul nostru de vedere, noțiunea de medicament antiaging sau gerontologie ar
trebui să includă predicția impactului hormetic extern și prevenirea tulburărilor de hormeză
care pot duce la boli, precum și elaborarea de recomandări pentru îmbunătățirea sănătății și
asigurarea unei vieți de calitate. Este interesant și important să studieze și să dezvolte
biomarkeri integratori ai tulburărilor legate de vârstă, care pot duce la condiții patologice și la
îmbătrânirea perturbată, precum și la ținte ale sistemului de influență regulativă asupra
tulburărilor detectate cu scopul eliminării lor în timp util. Căutarea și determinarea bio-
markerilor îmbătrâniți, în ciuda numărului mare de cercetări continue, a contribuit în mare
măsură la înțelegerea și dezvoltarea multor probleme de dezvoltare a gerontologiei. În același
timp, probleme bine cunoscute ale dezvoltării longevității calitative demonstrează o anumită
importanță științifică și practică a căutării biomarkerilor integrali ai tulburărilor de hormeză,
corespunzând diferitelor etape ale vieții omului, care sunt de o importanță mare pentru
înțelegerea normală, prematură, îmbătrânirea perturbată și sănătoasă și, de asemenea, va
contribui la dezvoltarea țintelor de influență ale sistemului integrat, va declanșa puncte de
interferență normativă și dezvoltarea stabilă a longevității calitative.
Căutarea mijloacelor de prevenire a îmbătrânirii premature și a dezvoltării bolilor
asociate vârstei este una dintre prioritățile Programului mondial de acțiune și de îmbătrânire a
programului de cercetare din secolul,, adoptat în 2002 la cea de-a doua adunare mondială
privind îmbătrânirea la Madrid [19 ]. În general, se știe că problema îmbătrânirii a fost și
rămâne una dintre cele mai de actualitate în științele naturii. Au fost discuții cu privire la
realitatea succesului, actualitatea și raționalitatea eforturilor și a cheltuielilor în acest domeniu
al științei.
Abordările privind realizarea practică a proceselor de îmbătrânire, antiaging și
întinerire până acum nu au dus la creșterea longevității maxime. Condițiile de viață mai bune,
87
măsurile medicale și de igienă au făcut posibilă doar creșterea speranței de viață - reducerea
ratelor de deces din cauza accidentelor, patologiilor și infecțiilor. Efectul prelungitor de viață
al intervenției „universale” în procesul de îmbătrânire prin limitarea caloriilor nu este
suficient dezvoltat pentru oameni. De asemenea, nu a fost posibil să se dezvolte biomarkeri
eficienți și universali ai îmbătrânirii. În plus, în acest moment, geroprotectorii au un impact
contradictoriu asupra longevității. Deseori impactul lor se încadrează în intervalul hormetic
stabilit pentru răspunsul la stres compensatoriu nespecific (20-30%). Acest lucru pune la
îndoială impactul lor vizat asupra mecanismelor de îmbătrânire.
Astfel, metodologia existentă anterior de interferență în procesele de îmbătrânire și
antiaging este, în mod evident, insuficientă pentru realizarea longevității și întineririi
calitative.
În același timp, informațiile continuă să se acumuleze despre rolul anumitor gene în
reglarea longevității în modelul animal și despre schimbarea reproductibilă a expresiei a mii
de gene prin îmbătrânirea diferitelor țesuturi în legătură cu modificările epigenetice. Succesul
fundamental a fost obținut în medicina regenerativă, incluzând reprogramarea celulelor
diferențiate în celule stem și identificarea diferențierii celulelor de control sau a citokinelor.
Noile cunoștințe au dus la o înțelegere a necesității dezvoltării altor abordări
gerontologice și noi metodologii de interferență pentru a corecta procesele de îmbătrânire,
antiaging și întinerire. S-a ajuns la un acord obținut de aproape toți cercetătorii în probleme de
gerontologie și geriatrie care, pe lângă procesul de îmbătrânire, există și un proces antiaging.
În același timp, mulți termeni necesită o definiție și o înțelegere mai precise. Trebuie
menționat, de asemenea, că procesele înțelese ca antiaging au o natură biologică generală și se
găsesc în diferite etape ale întregii ontogeneze - numai la bătrânețe dobândesc anumite
caracteristici speciale din motive cunoscute care atestă caracterul condițional al acestui
termen.
A devenit posibilă detectarea manifestării antiaging la diferite niveluri ale
organismului. Mecanismul antiaging este parțial moștenit. De exemplu, sistemul de reparare a
ADN-ului; sistem antioxidant care protejează proteinele, acizii nucleici, membranele celulare,
etc. Alte mecanisme de antiagregare sunt activate în cursul îmbătrânirii datorită autoreglării
(activarea unui număr de fermenți, o sensibilitate mai mare a unui număr de celule la hormoni
datorită mai slabe. funcționarea unor glande, hipertrofie și caracterul multinuclear al celulelor
etc.). Unele mecanisme antiaging sunt direcționate către crearea de sisteme mai puternice, mai
fiabile și cu o vârstă mai lentă; celelalte sunt îndreptate spre compensarea și lichidarea
consecințelor de îmbătrânire. Echilibrul proceselor de îmbătrânire și antiaging determină
longevitatea unui organism. În același timp, multe procese antiaging, reprezintă reacții
adaptative compensatorii ale organismului în curs de dezvoltare. Se pare că problema
îmbătrânirii și antiagingului este imensă. Dar credem că este posibil să se distingă cel mai
pragmatic și destul de restrâns domeniu: dezvoltarea unui program inovator de îmbătrânire
calitativă și controlul proceselor antiaging. Se poate aștepta ca, în cadrul acestei abordări,
eforturile să fie concentrate pe următoarele:

• Screening și testarea biomarkerilor de îmbătrânire, antiaging și hormeză;

• Determinarea corelației în sistemele de biomarkeri;
• Detectarea punctelor cheie pentru interferențe în procesele de îmbătrânire;
• Selectarea metodelor de interferență a îmbătrânirii, estimarea metodelor de inhibare a
îmbătrânirii și stimularea proceselor de antiaging.

Această carte încearcă să efectueze o analiză a metodologiilor existente pentru

îmbătrânire, antiaging și întinerire, pentru a determina structura posibilă a unui program
pentru interferența în punctele cheie ale acestor procese și corectarea cursului lor. O analiză
critică a abordărilor, ideilor și sugestiilor existente ar trebui realizată pentru a forma un
concept de dezvoltare a abordărilor științifice pentru a rezolva problemele de longevitate
calitativă și antiaging.
88
 REZERVAREA CRIZIȚIEI OBIECTIVELE TEORETICELOR OBIECTIVE DE
ANTIZARE

Medicamentul anti-îmbătrânire este un domeniu medical relativ nou care sa dezvoltat

rapid. Aplică tehnologie științifică și medicală avansată pentru prevenirea, depistarea precoce,
tratamentul și vindecarea disfuncțiilor, tulburărilor și bolilor legate de vârstă.
Scopul medicamentului antiaging nu este doar creșterea duratei de viață, ci și
asigurarea faptului că anii suplimentari sunt eficienți și plini de bucurie. Antiagingul se
bazează pe principii de îngrijire medicală cântărită și responsabilă, care se conformează
abordărilor care au devenit ferm stabilite în alte domenii ale medicinii preventive. Antiagingul
este un domeniu clinic cu peste 30.000 de medici practicanți care lucrează în 80 de țări ale
lumii (conform datelor din 2009). Medicamentul anti-îmbătrânire combină tehnologii
biomedicale înalte de diagnostic și tratament care vizează depistarea bolilor în stadiul cel mai
timpuriu și tratamentul lor cel mai eficient. Tomografie computerizată, ecografie și
tomografie cu emisie de pozitroni; tratamente cu celule stem; inginerie genetică și
nanotehnologie sunt componente integrante ale medicamentului antiaging. Medicamentul
anti-îmbătrânire este începutul unei noi ere în medicină, care poate duce la o descoperire reală
în asigurarea longevității, pe o scară care aruncă toate realizările din istoria medicală.
În zilele noastre, aplicarea majorității măsurilor „antiaging” se bazează pe simpla, dar
rezonabilă sugestie că toate procesele biologice care participă la îmbătrânire sunt dăunătoare.
Consecința terapeutică a acestei sugestii este faptul că corectarea oricăror schimbări biologice
legate de îmbătrânire va avea rezultate avantajoase și va oferi macrobiosis [10].
Stresul oxidant legat de îmbătrânire și aplicarea antioxidanților sunt exemple tipice ale
unei astfel de abordări. Încă din 1956, teoria radicalilor liberi a lui Denham Harman a
îmbătrânirii [21] a sugerat că îmbătrânirea este asociată cu creșterea radicalilor liberi, în
special în mitocondrii, care devine evidentă în modificările unor astfel de markeri de
deteriorare oxidativă precum lipoperoxidarea. În 1961, Harman [22] și alți cercetători [23, 24]
au încercat să întârzie îmbătrânirea folosind antioxidanți sau manipulând genele care
controlează nivelul de protecție a antioxidanților. Rezultatele au fost inexistente, dar meta-
analiza recentă a testelor clinice de antioxidanți la oameni (deși trebuie specificat că niciunul
dintre antioxidanții examinați nu a fost special conceput pentru întârzierea îmbătrânirii) a
demonstrat că antioxidanții nu cresc durata de viață și pot chiar crește riscul de moarte
prematură [25, 26].
Hormonii au fost testați ca geroprotectori pentru o lungă perioadă de timp și mulți
aditivi hormonali activi biologic sunt utilizați pe scară largă pentru retardarea îmbătrânirii
[27]. Se știe că nivelul hormonului de creștere (GH) scade odată cu vârsta, iar unele
caracteristici ale îmbătrânirii (în special, sarcopenia) sunt similare cu cele observate la
persoanele cu deficit de GH [28]. S-a demonstrat că aplicarea de GH la persoanele în vârstă
are unele efecte pozitive, dar nu a existat nicio influență demonstrată asupra îmbătrânirii [29–
31]. Este interesant de menționat că atât șoarecii, cât și persoanele cu receptori GH deteriorați
au o durată de viață mai lungă decât cea normală [32]. Această circumstanță presupune că este
vorba de deficiență de GH, nu de terapia substitutivă GH care permite realizarea macrobiostei.
În mod similar, pentru bărbați, activitatea de testosteron în serul sanguin scade la
bătrânețe și de aceea terapia substitutivă de testosteron este frecventă [33]. Dar cercetările
clinice nu au fost în măsură să prezinte dovezi convingătoare ale unui câștig de sănătate sau
ale retardării îmbătrânirii atunci când se utilizează testosteron [34] și un studiu recent a fost
întrerupt din cauza unei rate mai mari de afecțiuni auto-diovasculare în rândul bărbaților
vârstnici care luau testosteron [35]. Aplicarea dehidroepiandrosteronei nu a arătat niciun
avantaj pentru sănătate la bătrânețe, în ciuda faptului că există o scădere evidentă a acestui
hormon legată de vârstă [36]. Deși se știe că nivelurile de concentrație și activitate ale multor
hormoni scad odată cu vârsta, datele Olsen și Everitt nu trebuie ignorate, deoarece au dovedit
demult că epuizarea hormonală a șobolanilor prin hipofizectomie, în mod paradoxal, crește
89
durata de viață și întârzie modificările legate de vârstă. [37]. Conform lui D. LeCouteur și
colab. [38], argumentul că fiecare schimbare biologică care participă la procesul de
îmbătrânire este cu siguranță dăunătoare, poate fi pusă la îndoială. Unele modificări legate de
vârstă pot, de fapt, să reprezinte prin ele însele reacții de adaptare utile și să favorizeze
prelungirea vieții. De exemplu, epuizarea GH [39] și stresul oxidant [40], care se dezvoltă
odată cu vârsta, pot crește durata de viață. Acest concept discutabil a fost numit „senectitudine
adaptativă”. Consecințele terapeutice ale acestui concept agravează „particularitățile legate de
vârstă” [41]. Pe lângă GH
epuizare, această abordare terapeutică nu a fost realizată încă, dar are dreptul la
existență.

rolul microflorei intestinale în procesele de îmbătrânire. Îmbătrânirea în sine are o

influență relativ nesemnificativă asupra tractului gastrointestinal, dar datorită scăderii
capacităților de adaptare a tractului gastro-intestinal, persoanele în vârstă nu se recuperează
ușor de boli. O scădere a capacității de adaptare scade, de asemenea, toleranța la
medicamente. O reducere a timpului pentru evacuarea gastrică are ca rezultat o satiție mai
mare și un risc mai mare de o dietă dezechilibrată la vârstnici. Există multe teorii că
microflora tractului gastrointestinal participă activ la procesele de rezistență ale organismului
la boli, iar faptul este că echilibrul microflorei intestinale este influențat de factori de mediu
defavorabili și condiții stresante, inclusiv de ordin psihologic. În astfel de condiții,
probioticele au o influență pozitivă. Există o mulțime de publicații științifice despre cercetarea
clinică a preparatelor probiotice, iar rezultatele sunt variate și reprezintă informații obiective
și subiective. Deși, trebuie menționat că toate studiile au fost efectuate cu un număr limitat de
subiecți experimentali. În același timp, rezultatele care arată scăderea intoleranței la lactoză și
vindecarea diareei sunt bine fundamentate.
Eșecul digestiei ca urmare a activității inadecvate a lactozei în intestinul uman
afectează aproximativ 70% din populația din lume. Lactoza este reciclată mai eficient în iaurt
decât în laptele care poate fi legat de bacteriile prezente în iaurt care, în intestinul subțire,
produc enzime necesare. În special, sa dovedit că consumul de produse conțin
L. acidophilus promovează digestia lactozei, datorită producției de ß-galactozidase.
Lin și
coautorii au arătat importanța selectării tulpinilor care sunt capabile să amelioreze
simptomele de intoleranță la lactoză. Cu toate acestea, numărul de studii care demonstrează
aplicarea probioticelor și a sinbioticelor ca terapie suplimentară la populațiile vârstnice este
limitat.
celule stem pluripotente induse și îmbătrânire (iPSC). Realizările recente în studiul
genomului uman au creat noi baze pentru dezvoltare, care în viitorul apropiat vor deveni
preventive și personalizate. Aceasta va crește considerabil arsenalul de opțiuni utilizate pentru
conservarea sănătății și lupta împotriva bolilor și, prin urmare, va îmbunătăți în continuare
perspectivele de prelungire a vieții.
Descoperirea de noi proprietăți unice ale celulelor stem oferă oportunități nelimitate
practic pentru refacerea organelor și a funcțiilor pierdute prin înlocuirea celulelor deteriorate
sau „uzate” cu altele noi. Acest domeniu de studiu este denumit medicament regenerabil, iar
capacitățile sale sunt, de fapt, cheia nemuririi. Pentru a utiliza eficient realizările promițătoare
ale biomedicinei și pentru a selecta cele mai promițătoare domenii ale cercetării științifice,
este important să înțelegem ce se întâmplă în timpul îmbătrânirii și a mecanismelor biologice
ale acesteia. Există metode de utilizare a unei combinații de factori externi (de mediu) și
factori interni (genetici), ceea ce face posibilă determinarea fenotipului de boli
neurodegenerabile ale celulelor - derivați ai IPSC. Întrucât bolile degenerative sunt adesea o
parte principală a îmbătrânirii, apare o întrebare legitimă: putem modela îmbătrânirea prin
utilizarea IPSC? Dacă da, vom putea studia îmbătrânirea la niveluri care nu sunt disponibile
pentru studiu în prezent, din cauza limitărilor efectuării cercetărilor asupra oamenilor și a
inadecvării modelelor animale. Ținând cont de potențialul celulelor IPSC, vom putea studia
90
îmbătrânirea unui organism în zeci de tipuri diferite de celule, prin diferite procese fiziologice
și de a identifica influența diverșilor factori externi. Studierea celulelor îmbătrânite ale inimii,
creierului, ficatului și pancreasului în cultură ar permite studiul în timp real a îmbătrânirii
celulare și a mecanismelor implicate. Dar, după cum se știe, cu cât este mai complexă o boală,
cu atât este mai greu de modelat. Îmbătrânirea ca proces multifactor va prezenta anumite
complicații pentru modelare. Cu toate acestea, cantitatea nelimitată de material celular, care
teoretic prezintă tehnologia IPSC, va permite colectarea cantității necesare de material pentru
cercetarea diferitelor teorii ale îmbătrânirii și, de asemenea, combinările acestora. Dezvoltarea
ingineriei tisulare va face posibilă studierea proceselor de îmbătrânire pe țesuturi și, poate, pe
organe întregi.
Astfel, în ciuda limitărilor menționate mai sus, posibilitățile IPSC în modelarea
proceselor de îmbătrânire, studiul factorilor care influențează îmbătrânirea, mecanismele
moleculare de îmbătrânire, markerii îmbătrânirii și teoria îmbătrânirii pot fi numite
promițătoare.
Tehnologie bazată pe efectele unei diete cu restricție de calorii (Cr). Se știe că
reducerea aportului caloric cu 20% până la 50% crește durata de viață a multor specii, de la
drojdii la primate [42, 43]. În ciuda prezenței unor rezultate controversate, în prezent terapia
CR a fost recunoscută drept principalul obiectiv al terapiei antiage experimentale [44–48].
Datorită complexității menținerii dietei CR la oameni, au existat numeroase încercări
de a dezvolta preparate care modelează efectul CR - mimetici cu restricție calorică (CRM)
[49]. Pentru dezvoltarea mimeticii CR, de obicei sunt utilizate patru ținte principale: factorul
de creștere asemănător insulinei (IGF1), sirtuine, mTOR și proteina kinază activată cu
adenozină monofosfat 5ʹ [50-53].
Trebuie subliniat faptul că, până în prezent, abordările CR și CRM privind extinderea
vieții nu au fost discreditate. Acest lucru permite, într-un anumit fel, o restrângere a căutării
de noi potențiale geroprotectoare și un nou accent pe căutarea analogilor de resveratrol,
metformină și rapamicină.
În ciuda introducerii unei tehnologii genetice promițătoare, a realizărilor în proteomică
și a screeningului extrem de eficient, până în prezent nu s-au înregistrat progrese remarcabile
în căutarea de noi substanțe medicale biologic active, crearea de produse medicale, principiile
dezvoltării de noi medicamente.
Într-o măsură considerabilă, biologia îmbătrânirii este un domeniu neîngrădit în ceea
ce privește aplicarea principiilor de căutare și crearea de noi produse medicale cu potențial
geroprotector. Orice produs medical eficient care afectează procesul de îmbătrânire va deveni,
fără îndoială, un medicament „blockbuster”, deoarece grupul țintă de consumatori poate
include toată lumea. În plus, profitul generat acum de suplimentele antiaging demonstrează
clar că oamenii sunt pregătiți și dornici să plătească pentru întârzierea îmbătrânirii. Astfel,
există o mulțime de motive puternice pentru care biogerontologia și căutarea
geroprotectoarelor vor fi în centrul atenției cercetătorilor.
Primul pas în dezvoltarea de produse medicale este selectarea unei ținte sau
identificarea scopului produsului medical [54]. Dezvoltarea noilor ținte medicale pe baza
biologiei îmbătrânite este o sarcină prioritară. Imediat ce a fost aleasă ținta, următorul pas este
realizarea screeningului. Sunt utilizate bibliotecile existente de compuși biologic activi
chimici și naturali cu activitate privind o anumită țintă. Există multe biblioteci comerciale de
acest tip, inclusiv cele care conțin produse combinate și naturale, cu peste 1 milion de
compuși diferiți. Se presupune că, printre ele, pot exista cel puțin 10.000 de potențiali
geroprotecuri [55]. Pe lângă bibliotecile comerciale, colecțiile academice sunt la dispoziția
noastră - de exemplu, o bancă destul de mare de fitosubstanțe autohtone, derivații lor
semisintetici și analogi sintetici incluzând polifenoli, flavonoide, secsviterpens - care au fost
create în Republica Kazahstan în cadrul organizației științifice internaționale
„Phytochemistry“.
Determinarea modelelor experimentale pentru testarea activității geroprotectorului și
estimarea eficacității acestora este următoarea sarcină globală atunci când se creează un
91
sistem de „tehnologie de descoperire a medicamentelor”. Absența unui model general
recunoscut pentru evaluarea geroprotectoarelor necesită planificarea unui program cuprinzător
de testare folosind modele din structuri subcelulare (de exemplu, „mitocondrii vechi”),
ciuperci inferioare - nematode și muște de fructe la mamifere (rozătoare cu îmbătrânire
accelerată).
Cu screeningul favorabil și conducerea estimării preclinice a toxicologiei și a
farmacologiei, apar compuși candidați cu potențial geroprotector. Următoarea etapă naturală
este cercetarea clinică a geroprotectoarelor. Evaluarea influenței oricărei substanțe biologic
active asupra îmbătrânirii necesită prezența punctelor finale, care vor fi durata de viață și
apariția bolilor asociate cu îmbătrânirea, sau așa-numitele „obiective finale surogat”, de
exemplu, biomarkerii îmbătrânirii.
Evaluarea în funcție de punctele finale este, desigur, o problemă, deoarece studierea
acestora necesită efectuarea unor studii foarte lungi, în special pentru animale de ordin
superior sau oameni.
Până în prezent, adevărata soluție este aplicarea biomarkerilor îmbătrâniți [56]. Cu
toate acestea, nu a fost acceptat un set de biomarkeri biologici și clinici ai îmbătrânirii [57].
Se presupune că biomarkerii adecvați ai îmbătrânirii trebuie să îndeplinească aceste criterii:

• Ei vor prezice rata de îmbătrânire și vor fi mai buni pentru a prezice speranța de viață
decât vârsta cronologică de unul singur;
• Controlează și reprezintă principalul proces care stă la baza îmbătrânirii, nu
consecințele unei boli;
• Fii disponibil pentru verificări și estimări repetate, fără a dăuna oamenilor;
biomarkerii ar trebui să funcționeze atât pentru oameni, cât și pentru animalele de laborator.

Biomarkerii, cum ar fi întârzierea modificărilor fiziologice legate de vârstă și apariția

bolilor asociate și nu îmbătrânirea în sine, pot fi adoptate ca biomarkeri de bază [58]. Dar
biomarkerii de laborator, sau mai degrabă combinația lor, trebuie să fie o completare
obligatorie.
Astfel, posibilele seturi de biomarkeri pot fi avute în vedere ca o combinație de
indicatori de bază, fiziologia caracterizantă a oamenilor sau a animalelor de laborator și
reprezentând aspectele cele mai evidente ale îmbătrânirii și indicatori suplimentari de
laborator, care pot fi considerați markeri moleculari.
Având în vedere importanța rezultatelor funcționale - de exemplu, activitățile vieții de
zi cu zi și independența în viața de zi cu zi pentru persoanele în vârstă - este foarte posibil ca,
atunci când testăm protejatori, o serie de markeri clinici să includă și slăbiciune musculară și
intelectuală, necesitatea asistență externă și gradul de dependență.
mAIN DIRECȚIILE NOI PRESPUNEREA RESEArCh

O analiză a numeroase teorii biologice ale îmbătrânirii indică schimbări semnificative

în opiniile cercetătorilor, bazate pe realizările științei și activitățile practice. Speculațiile pur
teoretice și ipotetice se îndreaptă spre o evoluție către abordări conceptuale dovedite științific
în teoriile îmbătrânirii. Abordarea dovedită științific este cea care permite unui număr mare de
autori să sugereze sau să-și asume măsuri specifice pentru îmbunătățirea longevității și
prevenirea bolilor asociate cu îmbătrânirea. Trebuie menționat în special faptul că realizarea
majoră a ultimului deceniu constă în înțelegerea conceptuală a îmbătrânirii nu ca un proces
programat fatal de deteriorare și senescență a organismului, ci ca un proces complet și
complex de adaptare cu modificări de reglementare complexe. Controlul acestor mecanisme
de reglementare poate împiedica dezvoltarea patologiei care agravează îmbătrânirea și
îmbunătățește sănătatea persoanelor în vârstă. Dacă teoriile timpurii ale îmbătrânirii s-au
bazat pe recenzii ale organelor sau tulburări sistemice, teoriile ulterioare s-au bazat pe
mecanisme celulare, moleculare și genetice. Aceasta din urmă nu susține distincția dintre
teoriile biologice ale îmbătrânirii, ci susține mai degrabă abordarea complementară a
92
integrării teoriilor, luând în considerare lipsa actuală a teoriei integrate a dezvoltării
reproductive și a îmbătrânirii, care ar putea capta cel mai mult varietatea de procese de sistem
care duc la diferite tipuri de îmbătrânire, precum și la fundamentarea posibilelor programe
integrate pentru îmbunătățirea longevității calității și anti-îmbătrânire. Dezvoltarea unui
concept integrat de dezvoltare reproductivă și îmbătrânire, în opinia noastră, are o importanță
științifică și practică deosebită, în special având în vedere realizările actuale și noile
cunoștințe în domeniul genomicii, proteomicii și medicinii regenerative.
Conceptul integrat de dezvoltare reproductivă și îmbătrânire, bazat pe caracteristicile
interacțiunii sinergice și antagoniste ale diferitelor procese interne și externe, care au
contribuit anterior genetic și filogenetic la formarea și dezvoltarea reproducerii determinate a
corpului uman, în timp ce contracarează diferitele efecte ale endogenelor și caracter exogen,
presupune reamenajarea proceselor de reproducere formate în mod evolutiv spre specializare
asupra proceselor de adaptare a întregului organism la impactul intern și extern la declinul
funcției reproductive.
Pierderea unor funcții poate fi compensată prin îmbunătățirea și reprogramarea altor
funcții și metode de transmitere a semnalului. Ulterior, eșecurile naturale în timpul
ongenogenezei postreproductive pot facilita fie îmbunătățirea, fie slăbirea proceselor, care
rezultă apoi în diferite tipuri de îmbătrânire. Analiza caracteristicilor proceselor dezechilibrate
care duc la o reproductibilitate durabilă și la diminuarea sa treptată, răspund la o serie de
întrebări referitoare la ontogeneza umană și la evoluția îmbătrânirii biologice, în special.
În prezent, există trei tehnologii care, în opinia noastră, sunt cele mai promițătoare în
domeniul medicamentelor anti-îmbătrânire și al întineririi: utilizarea de celule stem
embrionare sau celule stem pluripotente; utilizarea substanțelor farmacologice (mai puțin
promițătoare); și utilizarea substratului tisular sau a hormonilor (chiar mai puțin promițătoare)
[59].
Probabil, cercetarea în următoarele direcții va conduce la o avansare semnificativă în
domeniul întineririi. Exemple pot fi găsite într-o serie de lucrări de cercetare, unele dintre
acestea fiind enumerate aici.

1. Reprogramarea celulelor diferențiate pentru adulți și obținerea unei stări mai

pluripotente prin transferul nucleului celular, transferul nuclear al celulelor somatice (SCNT)
sau exprimarea factorilor de transcripție specifici, creând așa-numitele celule stem
pluripotente induse (iPS) [50 ]. Cert este că telomerele se regenerează în timpul reprogramării
nucleare. S-a demonstrat că structura telomerei este dinamică și este controlată de programe
epigenetice care pot fi modificate prin reprogramare [61]. Se crede că, după reprogramare,
retrodiferențierea și întinerirea celulelor poate oferi imense oportunități pentru repararea
țesuturilor și întinerirea celulelor; cu toate acestea, aceste măsuri pot avea riscuri de stimulare
cancerigenă [62].
2. Aplicarea celulelor stem pluripotente (PSC) este principala tendință a terapiei
celulare în domeniul antiaging și întinerire [63].
A. Regenerarea mitocondriului cu ajutorul tehnologiei induse de celule stem
pluripotente (IPSC) asigură realizarea efectului „oprire biologică a ceasului” [64].
Întinerirea mitocondrei, de exemplu, cu acetil carnitină [65] poate reface potențialul
antioxidant inerent al celulelor tinere.
b. Utilizarea celulelor stem mezenchimale (MSC) joacă un rol semnificativ în
întinerirea țesutului și restabilirea funcțiilor lor [66].
c. Transplantul de celule stem hematopoietice autologe ar putea reface complet
funcționalitatea sistemului nervos periferic în caz de leziuni autoimune [67].
3. Restaurarea sau întinerirea sistemului imunitar prin reluarea reparației ADN în
limfocitele T [68, 69], recuperarea funcțională a limfocitelor B și întinerirea celulelor B [70].
4. S-a dovedit că reactivarea telomerazei la șoarecii de sex masculin adulți nu numai
că oprește îmbătrânirea, dar oferă, de fapt, o dovadă binevenită a principiului că este posibilă
întinerirea țesutului corpului mamiferelor [71].
93
 A. Reactivarea telomerazei ca mijloc de tratare a bolilor asociate cu îmbătrânirea
biologică a unei persoane și ca metodă de întinerire [72].
b. Căutarea activatorilor de telomerază este un subiect de cercetare foarte promițător
[73].
5. Medicamente hormonale pentru antiaging și întinerire.

„Se pare că speranța nu va fi niciodată mai veșnică mai mult decât atunci când vine
vorba de întinerire” [74]. Principala dezbatere privind utilizarea medicamentelor pentru
întinerire se învârte în jurul testosteronului, estrogenului, hormonului de creștere și
hormonilor tiroidieni.
În conformitate cu dispozițiile Declarației de poziție oficială a Academiei Americane
de Medicină Anti-Îmbătrânire cu privire la Adevărul despre intervenția îmbătrânirii umane
[75]:

• Demnitatea este un rezultat detectat efectiv al întineririi.

• Dezavantajele sunt multe reacții adverse la medicamente și reacții adverse.
A. Semnificația hormonului somatotrop este demonstrată atât la animale de laborator
îmbătrânite [76], cât și în studii clinice [77].
b. Utilizarea progesteronului, estradiolului și testosteronului este subiectul a
numeroase studii clinice efectuate sub auspiciile Academiei Americane de Medicină Anti-
Îmbătrânire, cu rezultate mixte și planificate în conformitate cu Planul de îngrijire a sănătății
acționabile A4M Twelve Point Point A4M [78] .

Utilizarea diferiților antioxidanți în experimentele stresului oxidativ mitocondrial a

obținut rezultate mixte (de exemplu, acid α-lipoic, L-carnitină și modelul PMX-500F de
îmbătrânire cauzată de D-galactoza fără efect [79], antioxidanți polifenoli, curcumen , și
resveratrol cu efect pronunțat). Cu toate că cineva are impresia că nu există suficiente dovezi
clinice care să justifice utilizarea medicamentelor pentru întinerire în practica medicală
modernă până în prezent, cercetările în gerontologie sugerează că o creștere a longevității, în
special în perioada sănătoasă a vieții umane, este o binele absolut pentru omenire. Abordările
anterioare sunt inadecvate pentru creșterea maximă a vieții umane și longevitatea sănătoasă.
Noile cunoștințe au făcut necesară dezvoltarea altor abordări gerontologice. Abordările
studiilor de gerontologie, care au fost propuse de gerontologii de frunte la summit-ul
Institutului Național al Îmbătrânirii din SUA (Sierra, 2009), sunt rezumate în două feluri:
abordări prioritare și inginerești. Printre aceste abordări, bazate pe situația reală de la
Universitatea Nazarbayev și „Centrul pentru Științele Vieții”, am ales să ne concentrăm pe
căutare
pentru markeri de sănătate de calitate și biomarkeri de îmbătrânire.
Setul de biomarkeri coincide cu obiectivul de testare pentru a dezvălui potențialele
medicamente anti-îmbătrânire și tehnologiile antiaging prin modele experimentale (culturi
celulare și animale de laborator) și oameni (voluntari sănătoși și pacienți cu „boli asociate
vârstei”) este menit să să fie rezultatul cercetărilor viitoare.
Printre caracteristicile abordării inginerești, desemnată și de Institutul Național de
Îmbătrânire, se numără principiul screeningului compușilor și tehnologiilor farmaceutice
candidate care vizează sirtuine, gene care reglează durata de viață a organismelor inferioare și
care, probabil, sunt importante pentru speranța de viață a omului. Obiectivul principal este
restricția de calorii, deoarece este singura tehnologie cu impact dovedit asupra speranței de
viață a multor organisme, inclusiv mamifere și oameni [80–83]. Astfel, identificarea
markerilor îmbătrânirii, detectarea markerilor de hormeză, căutarea de mimetici de restricție a
caloriilor și screeningul unui număr mare de compuși sintetici și naturali pentru capacitatea de
a simula restricția de calorii, probabil, va fi conținutul studiilor viitoare. Arta medicinii există
în sinteza diferitelor observații care sunt adesea destul de variabile și slab definite. Problemele
de identificare a factorilor hormonali și metabolici, a factorilor enzimatici și biochimici,
94
precum și a afectării genomului care joacă un rol important în gerontoză sunt foarte relevante.
Un fenomen binecunoscut descoperit de Hayflik, limita Hayflik, este modelul acceptat al
cercetării in vitro celulare a îmbătrânirii. În același timp, dezvoltarea unor modele similare
pentru studii in vivo prezintă un interes practic considerabil. Noile abordări științifice sunt
esențiale pentru studiul rolului tractului gastro-intestinal și al sistemului intestin-endocrin,
ținând cont, în același timp, de caracteristicile individuale ale microflorei intestinale [84–86].
Pentru studiile clinice viitoare, precum și dezvoltarea inovației eficiente în
GerontoteCHnology și geronto-inginerie (intervenție genetică, celulară și moleculară de
reglementare în zonele țintă), pare oportun să separăm condiționat următoarele grupuri de
vârstă, în funcție de starea de sănătate optimă: (a) gerontogeneză compensată, 65–75 ani; (b)
gerontogeneză subcompensată, 76–85 ani; și (c) gerontogeneză decompensată, ≥ 86 ani. Din
nou, trebuie subliniat faptul că aceste grupe de vârstă sunt condiționate și că unii indivizi pot
fi supuși unor modificări semnificative. În același timp, impactul GerontoteCHnology și
geronto-inginerie va depinde de starea de sănătate optimă a persoanelor în vârstă. În cadrul
gerontogenezei compensate, se consideră că este adecvat și necesar să se utilizeze diverse
dezvoltări ale ingineriei și gerontotehnologiei. Gerontogeneza subcompensată presupune
utilizarea unor evoluții substitutive ale geronto-ingineriei și gerontotehnologiei, iar în
gerontogeneza decompensată este în principal
de natură paliativă.
În concluzie, este necesar să subliniem că în această etapă strategia principală constă
nu numai în înțelegerea naturii biologice a îmbătrânirii, ci și în elaborarea unei metodologii
care să afecteze și să încetinească procesele de îmbătrânire. Strategia principală de prelungire
a vieții poate consta, evident, din metode antiaging disponibile, în speranța că realizările
viitoare ale științei și medicinei vor rezolva multe probleme mai eficient și într-o manieră
profundă.
Pe baza analizei datelor disponibile și a rezultatelor studiilor în domeniul antiaging și
întinerire, așa cum s-a precizat în secțiunile precedente ale cărții, precum și pe concluziile
prognostice ale experților de frunte în domeniul gerontologiei, am încercat să prezentăm un
anumit concept de declarare a dorinței și capacității de a participa la procesul de studiere a
intervențiilor de reglementare propuse în procesul de îmbătrânire umană și antiaging și
corectarea procesului.
Conceptul, într-un scenariu ideal, ar trebui să stea la baza cercetării științifice, cu
scopul de a stabili o bază științifică pentru a oferi o viață mai lungă de calitate populației
Republicii Kazahstan.
Este destul de dificil și de multe ori o sarcină nefericită să faci predicții în domeniul
științei îmbătrânirii umane și a problemei practice legate de extinderea vieții umane. De
exemplu, în anii 1960, un grup mare de oameni de știință americani, care lucrau pentru
corporația RAND, au prezis o creștere de 50 de ani a speranței de viață până în 2020. Mulți
membri ai acestui studiu își abandonaseră deja predicția. Cu toate acestea, rezultatele
cercetărilor au stabilit o bază științifică reală pentru posibilitatea de a controla procesele de
îmbătrânire și de a dezvolta tehnologii pentru a prelungi viața.
Această posibilitate este susținută de trei argumente: (1) natura în sine a creat
diversitate între speranța de viață a speciilor de la câteva ore până la sute de ani; (2) în cadrul
fiecărei specii, inclusiv al populației umane, există exemple uimitoare de longevitate (adică
există posibilitatea îmbătrânirii diferite); și (3) abordări experimentale de gerontologie care
pot crește durata de viață individuală cu 30% -50%. Realizările moderne și posibilitățile de
cercetare medicală și biologică deschid noi orizonturi de direcție științifică promițătoare.
Primele rezultate ale acestor studii ne permit să vorbim despre controlul proceselor care duc
fie la o viață lungă sau îmbătrânire patologică, cât și despre tehnologiile care stau la baza
dezvoltării medicamentului antiaging și asigură longevitatea calității. Nu există nici o îndoială
că noile oportunități de gerontotehnologie și geronto-inginerie vor îmbunătăți eficacitatea
practică a cercetării în longevitate și calitatea vieții. Aceste studii au făcut necesară

95
generalizarea analitică a datelor, care sunt cuprinse în cartea sugerată și prezintă etapa inițială
pentru elaborarea ulterioară în domeniul longevității calitative și anti-îmbătrânire
De asemenea, trebuie menționat că principala strategie în acest stadiu este nu numai să
înțelegem natura îmbătrânirii și să identificăm biomarkeri integrali, ci și să elaboreze o
metodologie de control a proceselor care duc la îmbătrânirea patologică și, în cele din urmă,
să încetinească sau să se oprească complet. . Este evident că strategia principală pentru
extinderea calității vieții poate consta în îmbunătățirea continuă și aplicarea metodelor
antiaging disponibile, în speranța că dezvoltarea ulterioară a științei și practicilor medicale va
rezolva în mod cuprinzător multe probleme.

Referințe bibliografice
1. A report of a Joint Rural Health Advisory Committee and State Community Health Services Advisory
Committee Work Group May 2006 Community and Family Health Division, Office of Rural Health and
Primary Care and Office of Public Health Practice, Minnesota Department of health.
2. de Grey A., Rae M. Ending Aging: The Rejuvenation Breakthroughs That Could Reverse Human Aging in
Our Lifetime. NewYork, NY: St. Martin’s Press; 2007 Sep:416.
3. National Institute on Aging Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)
http://www.grc.nia.nih.gov/blsahistory/ blsa_4.htm.
4. Baltimore Longitudinal Study of Aging. http://www.grc.nia.nih.gov/branches/blsa/blsa.htm.
5. Tobin J. D. Glucose metabolism and aging dilemmas of determinants, definition, diagnosis, and disease. In:
Cristifalo VJ, ed. Altered Endocrine Status during Aging. New York, NY: Alan R. Liss; 1984:115–124.
6. Lindeman R.D., Tobin J., Shock N.W. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with
age. J Am Geriatr Soc. 1985;33:278–285.
7. Hershcopf R.J., Elahi D., Andres R. et al. Longitudinal changes in serum cholesterol in man: an
epidemiologic search for an etiology. J Chronic Dis. 1982:35:101–114.
8. Sorkin J.D., Andres R., Muller D.C., Baldwin H.L., Fleg J.L. Cholesterol as a risk factor for coronary heart
disease in elderly men. The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Ann Epidemiol. 1992;2:59–67.
9. Hougaku H., Fleg J.L., Lakatta E.G. et al. Effect of light-to-moderate alcohol consumption on age-
associated arterial stiffening. Am J Cardiol. 2005;95:1006–1010.
10. Михельсон В.М. Наследственное преждевременное старение человека. Клин.геронтол. 1996;4:4–10,
14.
11. Rattan S.I. Hormesis in aging. Ageing Res Rev. 2008 Jan;7(1):63–78.
12. Rattan S.I. Targeting the age-related occurrence, removal, and accumulation of molecular damage by
hormesis. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1197:28–32.
13. Frolkis V.V. Stress-age syndrome. Mech Ageing Dev. 1993;69:93–107.
14. Hoffmann G.R. A perspective on the scientific, philosophical, and policy dimensions of hormesis. Dose-
Response. 2009;7:1–51.
15. Mattson M.P. Hormesis and disease resistance: activation of cellular stress response pathways. Hum Exp
Toxicol. 2008;27:155–162.
16. Kahn A., Olsen A. Stress to the rescue: is hormesis a ‘cure’ for aging? Dose Response. 2009; 7;8(1):48–52.
17. Rattan S.I. Principles and practice of hormetic treatment of aging and age-related diseases. Hum Exp
Toxicol. 2008 Feb;27(2):151–154.
18. Kaeberlein T.L., Smith E.D., Tsuchiya M. et al. Lifespan extension in Caenorhabditiselegans by complete
removal of food. Aging Cell. 2006 Dec;5(6):487–494.
19. Andrews G.R., Sidorenko A., Andrianova L.F. et al. The United Nations research agenda on ageing for the
21st century. Усп. геронтол. 2001;7:7–25.
20. Le Couteur D.G., Simpson S.J. Adaptive senectitude: the prolongevity effects of aging. J Gerontol A
BiolSci Med Sci. 2011;66:179–182.
21. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11:298–300.
22. Harman D. Prolongation of the normal lifespan and inhibition of spontaneous cancer by antioxidants. J
Gerontol. 1961;16:247–254.
23. Yoshihara D., Fujiwara N., Suzuki K. Antioxidants: benefits and risks for long-term health. Maturitas.
2010;67:103–107.
24. Perez V.I., Bokov A., Van Remmen H. et al. Is the oxidative stress theory of aging dead? Biochim Biophys
Acta. 2009;1790:1005–1014.
25. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., Simonetti R.G., Gluud C. Antioxidant supplements for prevention
of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev 2008.
CD007176.
26. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R.A., Appel L.J., Guallar E. Meta-analysis: high-
dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med. 2005;142:37–46.
96
27. Brown-Borg H.M. Hormonal regulation of longevity in mammals. Ageing Res Rev. 2007;6:28–45.
28. Nass R., Park J., Thorner M.O. Growth hormone supplementation in the elderly. Endocrinol Metab Clin
North Am. 2007;36:233–245.
29. Thorner M.O. Statement by the Growth Hormone Research Society on GH/IGF-I axis in extending health
span. J Gerontol A BiolSci Med Sci. 2009;64A:1039–1044.
30. Liu H., Bravata D.M., Olkin I. et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the
healthy elderly. Ann Intern Med. 2007;146:104–115.
31. Hersch E.C., Merriam G.R. Growth hormone (GH)-releasing hormone and GH secretagogues in normal
aging: fountain of youth or pool of Tantalus? Clin Interv Aging. 2008;3:121–129.
32. Bartke A., Coschigano K., Kopchick J. et al. Genes that prolong life: relationships of growth hormone and
growth to aging and life span. J Gerontol A Biol Sci. 2001;56:B340–B349.
33. Handelsman D.J. Testosterone: use, misuse and abuse. Med J Aust. 2006;185:436–439.
34. Kamel N.S., Gammack J., Cepeda O., Flaherty J.H. Antioxidants and hormones as antiaging therapies: high
hopes, disappointing results. Cleve Clin J Med. 2006;73:1049–1056, 1058.
35. Basaria S., Coviello A.D., Travison T.G. et al. Adverse events associated with testosterone administration.
N Engl J Med. 2010;363:109–122.
36. Bhagra S., Nippoldt T.B., Nair K.S. Dehydroepiandrosterone in adrenal insufficiency and ageing. Curr
Opin En- docrinol Diabetes Obes. 2008;15:239–243.
37. Olsen G.G., Everitt A.V. Retardation of the ageing process in collagen fibres from the tail tendon of the old
hy- pophysectomized rat. Nature. 1965;206:307–308.
38. Schrattenholz A., Soskić V. What does systems biology mean for drug development? Curr Med Chem.
2008;15(15):1520–8.
39. Bartke A., Coschigano K., Kopchick J. et al. Genes that prolong life: relationships of growth hormone and
growth to aging and life span. J Gerontol A Biol Sci. 2001;56:B340–B349.
40. Ristow M., Zarse K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: the concept
of mi- tochondrial hormesis (mitohormesis). Exp Gerontol. 2010;45:410–418.
41. Le Couteur D.G., Simpson S.J. Adaptive senectitude: the prolongevity effects of aging. J Gerontol A Biol
Sci Med Sci. 2011;66:179–182.
42. Ingram D.K., Zhu M., Mamczarz J. et al. Calorie restriction mimetics: an emerging research field. Aging
Cell. 2006;5:97–108.
43. Everitt A.V., Rattan S.I., Le Couteur D.G., de Cabo R. eds. Calorie Restriction, Aging and Longevity. New
York, NY:Springer Press; 2010.
44. Lee K.P., Simpson S.J., Clissold F.J. et al. Lifespan and reproduction in Drosophila: new insights from
nutritional geometry. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:2498–2503.
45. Simpson S.J., Raubenheimer D. Caloric restriction and aging revisited: the need for a geometric analysis of
the nutritional bases of aging. J Gerontol A BiolSci Med Sci. 2007;62:707–713.
46. Simpson S.J., Raubenheimer D. Macronutrient balance and lifespan. Aging (Albany, NY). 2009;1:875–
880.
47. Minor R.K., Allard J.S., Younts C.M., Ward T.M., de Cabo R. Dietary interventions to extend lifespan and
health- span based on calorie restriction. J Gerontol. 2010;65:695–703.
48. Ingram D.K., Anson R.M., de Cabo R. et al. Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity
strategy. Ann N Y Acad Sci. 2004;1019:412–423.
49. Sinclair D.A. Toward a unified theory of caloric restriction and longevity regulation. Mech Ageing Dev.
2005;126:987–1002.
50. Sharp Z.D. Aging and TOR: interwoven in the fabric of life. Cell Mol Life Sci. 2011;68:587–597.
51. Fontana L., Partridge L., Longo V.D. Extending healthy life span–from yeast to humans. Science.
2010;328:321–326.
52. Baur J.A. Resveratrol, sirtuins, and the promise of a DR mimetic. Mech Ageing Dev. 2010;131:261–269.
53. Owens J. Determining druggability. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:187.
54. Macarron R. Critical review of the role of HTS in drug discovery. Drug Discov Today. 2006;11:277–279.
55. Butler R.N., Sprott R., Warner H. et al. Biomarkers of Aging: From Primitive Organisms to Man. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B560-7.
56. Ingram D.K., Nakamura E., Smucny D., Roth G.S., Lane M.A. Strategy for identifying biomarkers of aging
in long-lived species. Exp Gerontol. 2001;36:1025–1034.
57. Blagosklonny MV. Validation of anti-aging drugs by treating age-related diseases. Aging (Albany NY).
2009;1:281–288.
58. Ebisawa K., Kagami H., Kato R., Yamada Y., Ueda M. Regenerative medicine for anti-aging. Nippon
Rinsho. 2009; 67(7):1402–1406.
59. Nelson T.J., Martinez-Fernandez A., Terzic A. Induced pluripotent stem cells: developmental biology to
regenerative medicine. Nat Rev Cardiol. 2010 Dec;7(12):700–710.
60. Yamanaka S., Blau H.M. Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches. Nature. 2010
Jun 10;465(7299):704–712.
61. Hass R. Retrodifferentiation—a mechanism for cellular regeneration? Biol Chem. 2009; 390(5-6):409–416.

97
62. Ratajczak M.Z., Liu R., Ratajczak J., Kucia M., Shin DM. The role of pluripotent embryonic-like stem cells
residing in adult tissues in regeneration and longevity. Differentiation. 2011.
63. Suhr S.T., Chang E.A., Tjong J. et al. Mitochondrial rejuvenation after induced pluripotency. PLoS One.
2010; 5(11):e14095.
64. Rosca M.G., Lemieux H., Hoppel C.L. Mitochondria in the elderly: is acetylcarnitine a rejuvenator? Adv
Drug Deliv Rev. 2009 Nov 30;61(14):1332–1342.
65. Hanson S.E., Gutowski K.A., Hematti P. Clinical applications of mesenchymal stem cells in soft tissue
augmenta- tion. Aesthet Surg J. 2010; 30(6):838–842.
66. Muraro P.A., Abrahamsson S.V. Resetting autoimmunity in the nervous system: the role of hematopoietic
stem cell transplantation. Curr Opin Investig Drugs. 2010;1 1(11):1265–1275.
67. Weyand C.M., Fujii H., Shao L., Goronzy J.J. Rejuvenating the immune system in rheumatoid arthritis. Nat
Rev Rheumatol. 2009; 5(10):583–588.
68. Swain S.L., Nikolich-Zugich J. Key research opportunities in immune system aging. J Gerontol A BiolSci
Med Sci. 2009; 64(2):183–186.
69. Mehr R., Melamed D. Reversing B cell aging. Aging (Albany NY). 2011 Apr;3(4):438–443.
70. Cox L.S., Mason P.A. Prospects for rejuvenation of aged tissue by telomerase reactivation. Rejuvenation
Res. 2010; 13(6):749–754.
71. Shay J.W., Wright W.E. Use of telomerase to create bioengineered tissues. Ann N Y Acad Sci.
2005;1057:479-91.
72. Harley C.B., Liu W., Blasco M. et al. A natural product telomerase activator as part of a health
maintenance program. Rejuvenation Res. 2011; 14(1):45–56.
73. Handelsman D.J. An old emperor finds new clothing: rejuvenation in our time. Asian J Androl.
2011;13:125–129.
74. The American Academy of Anti-Aging Medicine’s Official Position Statement on The Truth About Human
Aging Intervention http://www.worldhealth.net/pdf/OfficialStatement_Truth-Aging-Intervention
75. Ugalde A.P., Mariño G., López-Otín C. Rejuvenating somatotropic signaling: a therapeutical
opportunity for premature and article title aging? Aging (Albany NY). 2010; 2(12):1017–1022.
76. White Paper Guidance for Physicians on Hormone Replacement Therapy (HRT) Released 27 April 2007;
Updated 22 May 2007. http://www.worldhealth.net/pdf/WhitePaper_GuidancePhysicians-HRT.pdf
77. Saccà F., Quarantelli M., Rinaldi C. et al., A randomized controlled clinical trial of growth hormone in
amyotrophic lateral sclerosis: clinical, neuroimaging, and hormonal results. J Neurol. 2011 Jun 25. DOI:
10.1007/s00415-011-6146-2
78. Parameshwaran K., Irwin M.H., Steliou K., Carl A. Pinkert D-galactose effectiveness in modeling aging
and thera- peutic antioxidant treatment in mice. Rejuvenation Res. 2010;13(6):729-35.
79. Obrenovich ME, Nair NG, Beyaz A, Aliev G, Reddy VP. The role of polyphenolic antioxidants in health,
disease, and aging. Rejuvenation Res. 2010;13(6):631–643.
80. Balázsi G. Network reconstruction reveals new links between aging and calorie restriction in yeast. HFSP J.
2010; 4(3–4):94–99.
81. Redman L.M., Huffman K.M., Landerman L.R. et al. Effect of caloric restriction with and without exercise
on metabolic intermediates in nonobese men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):E312–
E321.
82. Omodei D., Fontana L. Calorie restriction and prevention of age-associated chronic disease. FEBS Lett.
2011. 6;585(11):1537-42.
83. Huffman D.M. Exercise as a calorie restriction mimetic: implications for improving healthy aging and
longevity Top Gerontol. 2010;37:157–174.
84. Haeflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res.
1961;25:585–621.
85. Kirkwood T.B.L. Evolution of ageing. Nature. 1977;270:301–304.
86. Kirkwood T.B.L., Price J., Grove E.A. The dispersion of neuronal clones across the cerebral cortex.
Science. 1992;258:317–320

98
99