Boala hemoragică a iepurelui (RHD) și virusul bolii hemoragice a iepurelui

(RHDV)

Facultatea de Bioinginerie Medicala

Student:Neamtu Cristina Gabriela

Anul 4,grupa 2
Introducere
Virusul bolii hemoragice a iepurilor (RHDV) este un calicivirus din genul Lagovirus care
provoacă boala hemoragică a iepurilor (RHD) la iepurii europeni adulți (Oryctolagus
cuniculus). Descris pentru prima dată în China în 1984, virusul s-a răspândit rapid în
întreaga lume și în prezent este considerat endemic în mai multe țări. În Australia și
Noua Zeelandă, unde iepurii sunt dăunători, RHDV a fost introdus în mod intenționat
pentru biocontrolul iepurilor. Factorii care ar putea fi precipitat apariția RHD rămân
neclari, dar tulpinile nepatogene par a fi anterior apariției tulpinilor patogene, sugerând
un rol cheie pentru înțelegerea originilor virusului. Toate tulpinile patogene sunt
clasificate într-un singur serotip, dar sunt recunoscute două subtipuri, RHDV și RHDVa.
RHD provoacă o mortalitate ridicată atât la animalele adulte domestice, cât și la cele
sălbatice, indivizii succomand între 48-72 de ore după infecție. Nicio altă specie nu a
fost raportată a fi susceptibilă fatal la RHD. Boala se caracterizează prin hepatită acută
necrozantă, dar hemoragiile pot fi găsite și în alte organe, în special în plămâni, inimă și
rinichi din cauza coagulării intravasculare diseminate. Rezistența la boală ar putea fi
explicată parțial prin absența determinată genetic sau prin expresia slabă a factorilor de
atașament, dar imunitatea umorală este de asemenea importantă. Controlul bolilor la
iepuri se bazează în principal pe vaccinare și măsuri de biosecuritate. Astfel de măsuri
sunt dificil de implementat în populațiile sălbatice. Cercetări mai recente au indicat că
RHDV ar putea fi folosit ca instrument molecular pentru aplicații terapeutice. Deși
studiul RHDV și RHD a fost împiedicat de lipsa unui sistem de cultură celulară adecvat
pentru virus, au fost dezvăluite mai multe aspecte ale replicării, epizootologiei,
epidemiologiei și evoluției. Această revizuire oferă o acoperire largă și o descriere a
cunoștințelor actuale despre boală și virus.

Semne clinice și leziuni histopatologice

Perioada de incubație a bolii variază între 1 și 3 zile, iar iepurii cad de obicei între 12 și
36 de ore de la debutul febrei (> 40°C). În funcție de evoluția clinică a bolii, pot apărea
trei cursuri clinice diferite . În forma peracută, animalele infectate nu prezintă semne
clinice și mor brusc. Infecțiile acute sunt însoțite de anorexie, apatie și congestie a
conjunctivei palpebrale și pot fi observate și simptome neurologice precum opistotonos,
excitare, paralizie și ataxie. Există ocazional unele semne respiratorii (traheită, dispnee
și cianoză) și o scurgere nazală spumoasă și sângeroasă; pot apărea, de asemenea,
lacrimare, hemoragii oculare și epistaxis. Formele subacute ale bolii prezintă simptome
clinice similare, dar mai ușoare și majoritatea iepurilor supraviețuiesc. Iepurii care se
confruntă cu infecții subacute dezvoltă anticorpi împotriva RHDV care conferă protecție
la reinfectare . În plus, s-a raportat că în timpul unui focar de RHD, un procent mic de
iepuri pot prezenta o formă cronică a bolii cu simptome care includ icter sever și
generalizat, anorexie și letargie . Aceste animale tind să moară 1-2 săptămâni mai
târziu , dar animalele care depășesc boala prezintă o seroconversie
puternică .Interesant, s-a dovedit că această formă a bolii este asociată cu prezența
particulelor asemănătoare miezului RHDV .

Ficatul, plămânul și splina sunt țesuturile țintă primare ale RHDV. Leziunile
histopatologice majore găsite la necropsie sunt hepatita acută datorată pierderii
celulelor hepatice ca urmare a apoptozei induse de RHDV și splenomegalia .
Hemoragiile și congestiile pot fi observate în mai multe organe, în special în plămâni,
inimă și rinichi, ca urmare a unei coaguli intravasculare diseminate masive (CID), care
este de obicei cauza decesului . Epuizarea ambelor limfocite B și T din ficat și splină
însoțește boala și reprezintă o afectare a răspunsului imun și o progresie fatală a bolii în
2-3 zile. În schimb, iepurii rezistenți dezvoltă titruri mari de IgM (și apoi de IgA și IgG)
deja în ziua 3 pi, prezentând astfel un răspuns imun umoral eficient.

Epidemiologie
Căile posibile de transmitere a bolii sunt orală, nazală, conjunctivală și parenterală,
deoarece insectele care se hrănesc cu sânge s-au dovedit, de asemenea, a fi vectori
mecanici eficienți . Transmiterea RHDV poate avea loc prin contact direct cu un animal
infectat, deoarece iepurii infectați pot elimina particule virale în secrețiile și excrețiile lor ,
sau indirect prin intermediul alimentelor, așternutului, apei, îmbrăcămintei, cuștilor și
echipamentelor contaminate cu fomite sau transmisie prin vector prin mamifere, păsări
și insecte captatoare . S-a sugerat că ușile naturale pentru intrarea virală sunt localizate
în tractul respirator superior și digestiv . În infecțiile naturale, calea fecal-orală este
considerată modul preferențial de transmitere.
Pe teren, carcasele de iepuri infectați cu RHDV pot fi o sursă majoră de răspândire
virală, deoarece virusul pare a fi foarte rezistent și stabil atunci când este expus la
condiții de mediu dure. Într-adevăr, s-a descoperit că carcasele de iepuri infectați cu
RHDV expuși la condiții de mediu conțin particule virale viabile timp de până la trei
luni.Această capacitate este primordială pentru epidemiologia RHD și susține
importanța căilor indirecte în transmitere. S-a sugerat, de asemenea, că factorii de
mediu au un impact asupra eficacității RHD la populațiile de iepuri .Temperatura și
umiditatea par a fi cele mai importante variabile climatice. Într-adevăr, în Australia,
ratele mortalității datorate RHD sunt mai mari în zonele aride și semi-aride interioare
decât în regiunile umede de coastă care se confruntă cu temperaturi mai blânde, iar
boala devine activă în timpul sezonului de reproducere, atinge vârfuri la începutul
primăverii și este absentă vara . Variabilele climatice ar putea contribui la geografic și
sezonier observat pentru focarele RHDV prin afectarea abundenței și activității
vectorilor implicați în transmiterea RHDV . S-a sugerat, de asemenea, că alți factori
non-climatici contribuie la modelul variabil al impactului RHD asupra populațiilor de
iepuri, cum ar fi momentul sezonului de reproducere, prezența unui calicivirus
asemănător RHDV înrudit și protector în populațiile de iepuri sau interacțiunea negativă.
a focarelor de mixomatoză în populații [revizuite în . În plus, studiile de modelare au
indicat că dinamica populației și structura spațială pot influența foarte mult impactul bolii
și co-evoluția gazdă-virus .
Prevenire, control și vaccinare
La animalele care prezintă semne subclinice sau fără semne clinice, s-a demonstrat că
imunitatea dobândită pasiv acționează cu succes în situații de urgență . Într-adevăr,
această terapie, care se realizează prin inoculare cu un antiser hiperimun, conferă
protecție pe termen scurt, prevenind moartea. Cu toate acestea, imunizarea pasivă este
ineficientă asupra animalelor care prezintă semne clinice. Astfel, până în prezent, nu
este disponibil niciun remediu pentru iepurii muritori de RHDV. Prevenirea și controlul
bolii prin biosecuritate și măsuri imunoprofilactice, cum ar fi vaccinarea, sunt, prin
urmare, de cea mai mare importanță. Din cauza lipsei unui sistem de cultură celulară
pentru propagarea eficientă a virusului, vaccinurile disponibile comercial împotriva
RHDV sunt produse din suspensii tisulare de iepuri infectați experimental, urmate de
inactivarea chimică a virusului . Cu toate acestea, și pentru a evita riscurile inerente
fabricării și utilizării acestui tip de vaccin (utilizarea particulelor infecțioase, necesitatea
unei eliminări sigure a reziduurilor contaminante, preocupări sociale privind bunăstarea
animalelor), proteina capside RHDV a fost testată în diverse studii ca subunitate de
vaccin împotriva RHD. Au fost dezvoltate mai multe sisteme de expresie heterologe sau
virusuri animale recombinate pentru a produce versiuni recombinante ale proteinei
VP60. Proteina recombinantă VP60 a fost produsă în Escherichia coli ; celule de cultură
de insecte ; drojdie ; plante;larve de insecte și virusuri recombinate de origine
animal.Majoritatea acestor sisteme s-au dovedit a fi imunogene și că conferă protecție
împotriva dozelor letale de RHDV prin declanșarea unui răspuns umoral care indică
faptul că sunt buni înlocuitori pentru vaccinurile tisulare. Caracteristici precum costul
scăzut, randamentele mari și ușurința de extindere sunt printre cei mai importanți factori
pentru viabilitatea lor comercială.
Deși vaccinurile disponibile comercial s-au dovedit eficiente în iepuri, în populațiile de
iepuri sălbatici campaniile de vaccinare sunt impracticabile din punct de vedere
economic și logistic, iar efectele lor sunt considerate nesemnificative . Într-adevăr,
administrarea la iepuri sălbatici implică capturarea și manipularea iepurilor care, fiind un
factor de stres, ar putea crește ratele mortalității . În plus, acest lucru ar trebui efectuat
sistematic, deoarece imunitatea indusă nu durează mai mult de 1 an și eficacitatea s-a
dovedit a fi dependentă de câțiva parametri fiziologici ai indivizilor . Prin urmare, sunt
explorate abordări alternative pentru a depăși aceste limitări, cum ar fi dezvoltarea de
vaccinuri cu capacitate de transmitere orizontală pentru a asigura imunizarea adecvată
a unei părți relevante a populației , vaccinuri care pot fi administrate pe cale orală sau
nazală sau construirea de vaccinuri bivalente . Cu toate acestea, până în prezent,
niciunul dintre aceste vaccinuri nu a fost înregistrat sau nu este disponibil comercial.
Aplicații terapeutice ale RHDV
Mai recent, RHDV VLP au fost considerate ca mijloc pentru imunoterapiile pentru
cancer și patogeni . Proteina capside a RHDV se adună spontan în VLP, care nu se pot
distinge din punct de vedere morfologic și antigenic de virionii nativi, dar lipsiți de ARN
viral . Prin inginerie genetică, RHDV VLP s-a dovedit că încorporează eficient antigene
care ar putea fi prezentate celulelor imune și că provoacă un răspuns imun adecvat
mediat de celule și umoral . În plus, RHDV VLP au avantajul de a fi produse cu ușurință
și la costuri reduse și, prin derivarea unui virus non-uman, nu sunt susceptibile la
anticorpi neutralizanți preexistenți , oferind astfel un instrument molecular de încredere
pentru tratament terapeutic. aplicatii.
RHDV a fost, de asemenea, investigat pentru studiul insuficienței hepatice acute induse
viral (ALF) la oameni , deoarece îndeplinește câteva dintre cerințele pentru a fi un
model animal bun . ALF este o afecțiune caracterizată prin leziuni hepatice severe,
encefalopatie hepatică, coagulopatie și insuficiență multiorganică, cu infecții virale (de
exemplu, hepatită A, B și E) și consumul de droguri (de exemplu, supradozaj cu
paracetamol) printre cele mai frecvente cauze . Leziunile hepatice observate în urma
infecției cu RHDV seamănă cu cele cauzate de ALF la om, dar sunt, de asemenea,
comune și alte modificări fiziologice, histologice și biochimice. Într-adevăr, modificările
hemodinamice, modificările presiunii intracraniene și modificările histologice precum
apoptoza observate în RHDV sunt comune la ALF . În plus, simptomele clinice precum
prostrația sau convulsiile observate la RHD sunt de asemenea observate în ALF. RHDV
a fost, de asemenea, utilizat pentru studiul abordărilor terapeutice pentru ALF .
Concluzii
În ciuda lipsei unui sistem adecvat de cultură celulară, s-a aruncat o oarecare lumină
asupra mai multor aspecte ale RHDV și RHD. Cu toate acestea, interacțiunile gazdă-
parazit stabilite între RHDV și iepurele european sunt încă neclare. Într-adevăr, rolul
unora dintre proteinele codificate de RHDV este încă necunoscut și apariția RHDV ca
formă patogenă nu a fost încă rezolvată. Pentru a clarifica aceste lacune, ar trebui
depus un efort pentru a obține secvențe genomice complete, inclusiv pentru tulpini
nepatogene, deoarece acestea ar putea contribui la înțelegerea patogenezei RHDV. În
ceea ce privește gazda, și în special în ceea ce privește factorii cheie de susceptibilitate
și rezistență, proiectul genomului iepurelui ar trebui luat în considerare și utilizat pentru
studiul genelor candidate. Folosind mostre temporale, adică eșantioane de iepuri
colectate înainte și după focarele RHDV, s-ar putea determina acele gene candidate.
Studii suplimentare asupra imunității la RHDV și asupra virusurilor nepatogeni aferente
sunt, de asemenea, justificate pentru o mai bună înțelegere a relațiilor gazdă-patogen.
În plus, studiul EBHSV strâns înrudit și gazda acestuia ar putea contribui la înțelegerea
interacțiunii dintre lagovirusuri și speciile de leporide. Posibilitatea ca RHDV să fie
folosit ca model pentru studiul altor infecții cu calicivirus, în special având în vedere
non-patogenitatea sa pentru oameni, precum și pentru dezvoltarea terapiilor anticancer
și patogeni, îl transformă într-un valoros molecular de cercetare. instrument.

Lista abrevieri
RHDV: virusul bolii hemoragice a iepurelui
RHD: boala hemoragică a iepurelui
EBHSV: Virusul sindromului iepurelui brun European
ALF: insuficiență hepatică acută
VLP: particule asemănătoare virusului
Bibliografie

Xu WY. Viral haemorrhagic disease of rabbits in the People's Republic of China: epidemiology and virus
characterisation. Rev Sci Tech. 1991;10:393–408.

Delibes-Mateos M, Ferreras P, Villafuerte R. Rabbit populations and game management: the situation
after 15 years of rabbit haemorrhagic disease in central southern Spain. Biodivers Conserv. 2008;17:559–
574. doi: 10.1007/s10531-007-9272-5. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3331820/