FARMACOTERAPIA GUTEI

Guta rezultă din precipitarea cristalelor de urat în țesuturi și răspunsul inflamator ulterior. Guta acută determină
de obicei monoartrită distală dureroasă și poate provoca distrugerea articulară, depunerea subcutanată (tofi) și
calculi renali și leziuni.
Fiziopatologia gutei este incomplet înțeleasă. Hiperuricemia, deși este o condiție prealabilă, nu duce inevitabil la
gută. Acidul uric, produsul final al metabolismului purinei, este relativ insolubil în comparație cu precursorii săi de
hipoxantină și xantină, iar nivelurile normale de urat seric (~ 5 mg/dL, sau 0,3 mM) se apropie de limita
solubilității. La majoritatea pacienților cu gută, hiperuricemia se datorează subexcrecției, mai degrabă decât
supraproducției de urat. Mutațiile unuia dintre URAT renale, URAT-1, sunt asociate cu hipouricemie. Uratul tinde
să se cristalizeze ca urat monosodic în condiții mai reci sau mai acide. Cristalele de urat monosodic activeaza
monocitele/macrofagele pe calea receptorilor toll-like, declansand un răspuns imun înnăscut. Acest lucru duce la
secreția de citokine (incluzând IL-1β și TNF-α), activarea endotelială și atragerea neutrofilelor la
locul inflamatiei. Neutrofilele secretă mediatori inflamatori care scad pH-ul local, ceea ce favorizeaza ulterior
precipitațiile de urat. 
Scopurile tratamentului sunt următoarele:
 scaderea simptomelor unui atac acut; 
 scaderea riscului de atacuri recurente; 
 scaderea nivelurilor serice ale uratului. 
În aceste scopuri sunt disponibile următoarele substanțe: 
 Medicamente care ameliorează inflamația și durerea (AINS, colchicină, glucocorticoizi) 
 Medicamente care împiedică răspunsurile inflamatorii la cristale (colchicină și AINS) 
 Medicamente care acționează prin inhibarea formării de urat (de exemplu, alopurinol, febuxostat) sau
prin creșterea excreției de urat – agenti uricozuri (probenecid) 

Colchicina 
Colchicina este considerata medicament de linia a 2-a, deoarece are o fereastră terapeutica îngustă și o rată
ridicată de reacții adverse, în special la doze mai mari.
Mecanism de acțiune
Colchicina are efecte antimitotice, arestând diviziunea celulară în G1 prin interferarea formarii microtubulului și a
fusului. Acest efect este marcat la celulele cu turnover rapid (de exemplu, neutrofile, epiteliul GI). Depolimerizarea
microtubulilor prin colchicină reduce recrutarea neutrofilelor la țesutul inflamat și aderența
neutrofilelor. Colchicina poate modifica motilitatea neutrofilelor și scade secreția de factori chemotactici și anioni
superoxidici prin neutrofile activate. Colchicina limitează activarea cristatelor de urat monosodic NALP3-indus
și formarea ulterioară a IL-1β și IL-18. Acest mecanism poate explica activitatea sa terapeutică în
febra mediteraneana familiala și alte boli inflamatorii. 
Colchicina inhibă eliberarea granulelor care conțin histamină din mastocite, secreția de insulină din celulele β
pancreatice și mișcarea granulelor de melanină în melanofori.
Colchicina prezintă, de asemenea, o varietate de alte efecte farmacologice. Scade temperatura corpului, crește
sensibilitatea la depresorii centrali, deprimă centrul respirator, sporește răspunsul la agenți simpatomimetici,
constricta vasele de sânge și induce hipertensiunea prin stimularea vasomotorie centrală. Îmbunătățește
activitatea GI prin stimulare neurogenă, dar o deprimă printr-un efect direct și modifică funcția neuromusculară.
Utilizări terapeutice
Regimul de dozare pentru colchicină trebuie individualizat în funcție de vârstă, funcția renală și hepatică, utilizarea
concomitentă a altor medicamente și severitatea bolii. Un minim de 3 zile, dar preferabil 7-14 zile, trebuie să
treacă între cure de tratament guta cu colchicină pentru a evita toxicitatea cumulativa. Pacienții cu boală hepatică
sau renală și pacienții dializați trebuie să primească doze reduse sau terapie mai puțin frecventă. Pentru pacienții
vârstnici, ajustați doza pentru funcția renală. Pentru cei cu boală cardiacă, renală, hepatică sau GI, sunt preferate
AINS sau glucocorticoizi.
Guta acuta.  Colchicina ameliorează dramatic atacurile acute de gută. Este eficient la aproximativ 2/3 din
pacienți dacă este administrat în termen de 24 de ore de la debutul atacului. Durerea, umflarea și roșeața scad în
12 ore și au dispărut complet în 48-72 ore.
Prevenirea gutei acute.  Colchicina este utilizat în prevenirea gutei recurente, în special în etapele timpurii
ale terapiei antihiperuricemice.
Efecte adverse
Expunerea tractului gastrointestinal la cantități mari de colchicină și a metabolitilor sai prin circulația
enterohepatica și turnover-ul rapid al mucoasei GI, pot explica de ce tractul gastro-intestinal este deosebit
de sensibil la toxicitatea cauzata de colchicină. Grețurile, vărsăturile, diareea și durerile abdominale sunt cele mai
frecvente efecte nefavorabile și primele semne ale unei iminente intoxicatii cu colchicină. Administrarea
medicamentelor trebuie întreruptă imediat ce apar aceste simptome. 
Intoxicația acută determină gastropatie hemoragică.
Alte reacții adverse grave ale terapiei cu colchicină includ mielosupresie, leucopenie, granulocitopenie ,
trombopenie, anemie aplastică și rabdomioliză. 
Colchicina este comercializată într-o combinație de doză fixă cu probenecid pentru gestionarea atacurilor frecvente
de gută recurente.

Allopurinol 
Allopurinolul inhibă XO și previne sinteza uratului din hipoxantină și xantină. Alopurinol este utilizat pentru a trata
hiperuricemia la pacienții cu gută și pentru a o preveni in cei cu malignitati hematologice supusi chemoterapiei
(sindromul de liză tumorală acută). 
Mecanism de acțiune
Atât allopurinolul, cât și metabolitul său primar, oxipurinolul (aloxantina), reduc producția de urat prin inhibarea
XO, care transformă xantina în acid uric. Allopurinol inhibă competitiv XO la concentrații scăzute și este un inhibitor
necompetitiv la concentrații mari. Alopurinolul este de asemenea un substrat pentru XO; produsul acestei
reacții, oxipurinolul , este de asemenea un inhibitor necompetitiv al enzimei. Formarea oxipurinolului, împreună cu
persistența sa îndelungată în țesuturi, este responsabilă pentru mare parte din activitatea farmacologică a
allopurinolului.
În absența alopurinolului, purina urinară dominantă este acidul uric. În timpul tratamentului cu allopurinol,
purinele urinare includ hipoxantină, xantină și acid uric. Deoarece fiecare are solubilitatea sa independentă,
concentrația acidului uric în plasmă este redusă și excreția purinelor este crescută, fără a expune tractul urinar la o
încărcătură excesivă de acid uric. În ciuda concentrațiilor crescute ale acestora în timpul terapiei cu allopurinol,
hipoxantina și xantina sunt excretate eficient, iar depunerea in țesuturi nu are loc. Există un risc mic de pietre de
xantina la pacienții cu o încărcătură uratică foarte mare înainte de terapia cu allopurinol, care poate fi redus la
minimum prin aportul de lichide și prin alcalinizarea urinară.
Allopurinol facilitează dizolvarea tofilor și previne dezvoltare sau evoluția artritei gutoase cronice prin scăderea
concentrației de acid uric în plasmă sub limita solubilității sale. 
Incidența atacurilor acute de artrita gutoasa poate crește în primele luni ale terapiei cu allopurinol ca urmare
a mobilizarii a depozitelor tisulare ale acidului uric. Administrarea concomitentă a colchicinei ajută la suprimarea
unor astfel de atacuri acute. 
Utilizări terapeutice
Allopurinol este disponibil pentru administrare orală și intravenoasă. Terapia orală oferă terapie eficientă pentru
gută primară și secundară, hiperuricemie secundară malignității și calcule de oxalat de
calciu. Scopul terapeutic este de a reduce concentrația de acid uric în plasmă la mai puțin de 6 mg/dL și în mod
tipic mai puțin de 5 mg/dL la pacienții cu tofi pentru a accelera clearance-ul uratului monosodic. 
În managementul gutei, se obișnuiește să se inceapa terapia cu colchicină, inaintea administrarii allopurinolului și
trebuie evitata initierea terapiei cu allopurinol în timpul unui atac acut. Aportul de lichide trebuie să fie suficient
pentru a menține volumul urinar zilnic mai mare de 2 L deoarece este preferată urina ușor alcalină. 
Allopurinolul este de asemenea util în scăderea concentrațiilor plasmatice mari de acid uric la pacienții
cu sindrom  Lesch-Nyhan și, prin urmare, previne complicațiile rezultate din hiperuricemie.
Alte utilizări ale allopurinolului includ boala Chagas și conservarea ex-vivo a rinichilor cadaverici înainte de
transplant.
Efecte adverse
Allopurinolul este în general bine tolerat. Cele mai frecvente efecte adverse sunt reacțiile de hipersensibilitate care
se pot manifesta după luni sau ani de tratament. Reacția cutanată cauzată de alopurinol este predominant o
erupție pruriginoasă, eritematoasă sau maculopapulară.
Rareori, apare necroliza epidermică toxică sau sindromul Stevens-Johnson, care poate fi fatal.
Febra, starea de rău și mialgii pot apărea la aproximativ 3% dintre pacienți, mai frecvent la cei cu insuficiență
renală. 
Leucopenia tranzitorie sau leucocitoza și eozinofilia sunt reacții rare care pot necesita încetarea terapiei. Poate să
apară și hepatomegalie și niveluri ridicate de transaminaze în plasmă și insuficiență renală progresivă.
Alopurinol este CONTRAINDICAT la pacienții care au prezentat reacții adverse sau reacții de hipersensibilitate la
medicament, in perioada alaptarii și la copii, cu excepția celor cu afecțiuni maligne sau anumite erori innascute ale
metabolismului purinei (de exemplu, in sindromul Lesch-Nyhan). 
Interacțiunile medicamentoase
Allopurinol crește t 1/2 al probenecidului, îmbunătățindu-i efectul urozuric, in timp ce probenecidul creste
clearance-ul de oxipurinol, crescand astfel doza necesara de Allopurinol.

Agenți uricozurici 
Agenții uricosurici cresc excreția acidului uric. Acești agenți sunt rezervați în mod obișnuit pacienților
care subexcreta acid uric în raport cu nivelul sau plasmatic. La om, uratul este filtrat, secretat și reabsorbit de
rinichi. Reabsorbția este marcata, astfel încât cantitatea netă excretată este de obicei aproximativ 10% din cea
filtrată. Reabsorbția este mediată de un membru al familiei OAT, URAT-1, care poate fi inhibat.
Uratul este schimbat de URAT-1 , fie pentru un anion organic (cum ar fi lactatul sau nicotinatul), sau in masura mai
mica pentru un anion puternic anorganic (ex. clorura). Medicamente uricosurice, cum ar fi probenecidul,
benzbromarona și losartanul, concurează cu uratul pentru transportor, inhibând astfel reabsorbția acestuia prin
sistemul de schimb urati-anioni. Cu toate acestea, transportul este bidirecțional și, în funcție de dozare, un
medicament poate scădea sau crește excreția acidului uric.
Există două mecanisme prin care un medicament poate anula acțiunea uricozurică a altuia. În primul rând,
medicamentul poate inhiba secreția agentului uricozuric, impiedicând astfel accesul la locul său de acțiune.
În al doilea rând, inhibarea secreției de urat de către un medicament poate contrabalansa inhibarea reabsorbției
uratului de către alt medicament.

Probenecid 
Probenecid este un derivat al acidului benzoic foarte solubil în lipide.
Mecanism de acțiune: Probenecid crește nivelul uratilor urinari. Prin urmare, trebuie să se mențină crescut
aportul de lichide pe toată durata terapiei pentru a reduce riscul de apariție a calculilor renali. 
Inhibarea transportului de acid organic.  Acțiunile probenecidului se limitează în mare măsură la inhibarea
transportului de acizi organici prin barierele epiteliale. Probenecid inhibă reabsorbția acidului uric de către OATs, în
principal URAT-1. 
 *Acțiunea uricosurică a probenecidului este diminuata de administrarea concomitentă a salicilaților!!
Inhibarea transportului de substanțe diverse.  Probenecid inhibă secreția tubulară a mai multor medicamente,
cum ar fi metotrexatul și metabolitul activ al clofibratului. Acesta inhibă secreția renală a metaboliților inactivi
glucuronidați ale AINS, cum ar fi naproxen, ketoprofen și indometacin și, prin urmare, poate crește concentratiile
lor plasmatice. 
Transportul de medicamente precum penicilina G poate fi, de asemenea, afectat și probenecid este utilizat
terapeutic pentru a ridica și prelungi concentrațiile plasmatice de β-lactam. 
Probenecid deprimă secreția biliară a anumitor compuși, incluzand agenții de diagnosticare verde indocianine
și bromosulfophthalein . De asemenea, scade secreția biliară de rifampină, ceea ce duce la concentrații plasmatice
mai mari.
Colchicina concomitentă sau AINS sunt indicate timpuriu în cursul terapiei pentru a evita precipitarea unui atac de
gută!!!
Efecte adverse
Probenecidul este bine tolerat. Aproximativ 2% dintre pacienți prezintă o iritatie ușoară a GI. Riscul este crescut la
doze mai mari. Este ineficient la pacienții cu insuficiență renală și trebuie evitat la cei cu clearance-ul creatininei
mai mic de 50 mL/ min. Reacțiile de hipersensibilitate de obicei sunt. Supradozajul substanțial cu probenecid duce
la stimularea SNC, convulsii și deces prin insuficiență respiratorie.