Deficite Imune, 19.10

DEFICITE IMUNE SECUNDARE - DEFICITUL DE IGA-
INTRODUCERE
Specialiștii în alergie și imunologie sunt din ce în ce mai consultați pentru a ajuta la

gestionarea pacienților cu un răspuns imunitar alterat. Un exemplu actual este preocuparea pentru
severitatea bolii la pacienții cu imunodeficiențe primare sau secundare care dezvoltă boala
coronavirus 2019 (COVID-19).1
Imunodeficiențele primare sunt acum incluse sub termenul erori înnăscute ale imunității
(IEI), reprezentând un grup de peste 450 de boli definite genetic. Imunodeficiența secundară poate
fi definită ca o afectare tranzitorie sau persistentă a funcției celulelor sau țesuturilor sistemului
imunitar. , cauzate de factori care nu sunt intrinseci sistemului imunitar. Aceste grupuri de factori
includ agenți de mediu, medicamente și o varietate de condiții eterogene.2
În ultimele 5 decenii, cea mai studiată imunodeficiență secundară a fost sindromul
imunodeficienței dobândite (SIDA), cauzat de infecția cu HIV. Persoanele infectate cu HIV care
primesc tratament antiretroviral își păstrează funcția imunitară și nu dezvoltă SIDA, deși inflamația
cronică este cel mai adesea prezentă și contribuie la dezvoltarea următoarelor comorbidități:
malignități non-SIDA, evenimente cardiovasculare, boli renale și hepatice, tulburări osoase, și
tulburări neurocognitive.3
În plus, utilizarea de rutină a agenților biologici pentru a trata bolile autoimune și
inflamatorii a devenit un motiv de îngrijorare din cauza riscului crescut de infecții și a
imunodeficienței secundare. Din cauza insecurității alimentare globale, malnutriția este cea mai
răspândită cauză a imunodeficienței la nivel mondial.4
Asocierea sa cu infecțiile frecvente se observă în comunitățile cu venituri mici, 5 inclusiv la
pacienții cu boli cronice.5
1
A. Cerutti, M. Rescigno, The biology of intestinal immunoglobulin A responses, Immunity 28 (2008) 740–750.
2
K. Singh, C. Chang, M.E. Gershwin, IgA deficiency and autoimmunity, Autoimmun. Rev. 13 (2014) 163–177.
3
C.R. Jolliff, K.M. Cost, P.C. Stivrins, P.P. Grossman, C.R. Nolte, S.M. Franco, et al., Reference intervals for serum
IgG, IgA, IgM, C3, and C4 as determined by rate nephelometry, Clin. Chem. 28 (1982) 126–128.
4
European Society for Immunodeficiencies, ESID Registry–Working definitions for clinical diagnosis of PID, 2019,
Jan 22. https://esid.org/working-parties/registryworking-party-diagnosis-criteria.
5
S. Saghafi, Z. Pourpak, A. Aghamohammadi, A.A. Pourfathollah, A. Samadian, M. Farghadan, et al., Selective
immunoglobulin A deficiency in Iranian blood donors: prevalence, laboratory and clinical findings, Iran. J. Allergy,
Asthma Immunol. 7 (2008) 157–162.
1
În prezent, deficiențele imune secundare (SID) au devenit o problemă clinică, recunoscută în
diferite specialități6. SID-urile au ca rezultat o varietate de afecțiuni, dar nu toate necesită terapie de
înlocuire cu imunoglobuline (IgRT), deoarece răspunsul specific al anticorpilor ar putea fi păstrat.
Cauzele majore ale SID în țările din Europa de Vest și Centrală includ afecțiunile maligne
hematologice, în principal, leucemia limfocitară cronică (LLC), mielomul multiplu (MM) și
limfomul non-Hodgkin. Cauzele iatrogenice includ utilizarea terapiilor biologice, în special a
celulelor B țintite, transplantul de celule stem hematopoietice [HSCT] și transplantul de organe
solide [SOT], și extinde în continuare lista specialiștilor implicați în îngrijirea pacienților cu SID.
Cu toate acestea, managementul SID variază la nivel regional și între diferiți specialiști7.
Practica clinică actuală nu reflectă întotdeauna ghidurile de tratament, evidențiind
necesitatea unor studii clinice solide asupra IgRT în SID și coordonarea între țări și discipline. Un
sondaj internațional online efectuat pe 230 de medici responsabili cu diagnosticul SID și prescrierea
IgRT la pacienții cu afecțiuni hematologice maligne, a arătat că imunoglobulina seric a fost
măsurată la 83% dintre pacienții cu MM, 76% cu LLC și 69% cu limfom non-Hodgkin.8
Majoritatea medicilor (85%) au prescris IgRT după ≥ 2 infecții severe. În Italia, Germania,
Spania și Statele Unite, utilizarea imunoglobulinei a fost peste medie la pacienții cu
hipogammaglobulinemie, în timp ce considerabil mai puțini pacienți au primit IgRT în Marea
Britanie. Utilizarea imunoglobulinei subcutanate (SCIG) a fost cea mai mare în Franța (34%) și cea
mai scăzută în Spania (19%). În plus, date recente arată că monitorizarea IgG în timpul IgRT nu
este întotdeauna efectuată9.
În ciuda recomandărilor, răspunsul la vaccinare este evaluat la 20% dintre pacienții adulți
[4]. Pacienții cu risc de SID sunt supuși uneori mai întâi un test imunologic pentru o infecție care
pune viața în pericol [5]. Mai mult, în Polonia, terapia SCIG la domiciliu nu este rambursată pentru
pacienții cu SID, deși este din ce în ce mai utilizată în PID10.
6
Patel SY, Carbone J, Jolles S (2019): The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis,
and Management. Front Immunol 10: 33.
7
8
Na I-K, Buckland M, Agostini C, et al. (2019): Current clinical practice and challenges in the management of
secondary immunodeficiency in hematological malignancies. Eur J Haematol 102: 447-456.
9
Benbrahim O, Viallard JF, Choquet S, et al. (2019): The use of octagam and gammanorm in immunodeficiency
associated with hematological malignancies: a prospective study from 21 French hematology departments.
Hematology 24: 173182.
10
Jahnz-Rozyk K, Roliński J, Siedlar M, et al. (2019): Secondary immunodeficiencies – do we need systemic
solutions. JHPOR 1: 2299124.
2
Problema mai importantă cu care se confruntă în mod obișnuit este accesul limitat la
produsele de imunoglobulină intravenoasă (IgIV); prin urmare, prescrierea IgRT în SID ar trebui să
fie bine echilibrată și justificată.
Imunoglobulina A (IgA) este din punct de vedere cantitativ cea mai răspândită
imunoglobulina din organism, reprezentând mai mult de 70% din totalul imunoglobulinelor,
implicate în principal în imunitatea mucoasei. Se găsește ca dimer în țesuturi și secreții, în special
din tractul gastro-intestinal și respirator, adică în saliva, lacrimile și laptele matern.
Prin urmare, IgA este crucială în mecanismele de primă linie care conduc la dezvoltarea
toleranței și protecției împotriva infecțiilor 11. În schimb, IgA monomerică se găsește în ser la
concentrații mai mici, cu niveluri variind în funcție de vârstă12.
Nivelurile de IgA sunt de obicei absente la naștere și cresc treptat până la adolescență.
Nivelurile serice normale variază de la 61 la 365 mg/dL 13; niveluri mai scăzute de IgA sunt
observate în deficitul selectiv de imunoglobuline A (SIgAD), alte deficiențe de imunoglobuline,
ataxie-telangectazie, boli hematologice sau pot fi induse de medicamente.
SIgAD este cea mai frecventă imunodeficiență primară și este definită de Societatea
Europeană pentru Imunodeficiență (ESID) ca o IgA seric mai mică de 7 mg/dl la pacienții cu vârsta
mai mare de 4 ani cu niveluri normale de IgG și IgM, răspunsuri normale ale vaccinului , și cu
excluderea cauzelor secundare de hipogammaglobulinemie și defectele celulelor T14.
SIgAD este diagnosticat la un grup variat de pacienți, variind de la indivizi complet
asimptomatici – cum ar fi în majoritatea cazurilor care sunt descoperite în timpul unui screening de
11
12
Na I-K, Buckland M, Agostini C, et al. (2019): Current clinical practice and challenges in the management of
secondary immunodeficiency in hematological malignancies. Eur J Haematol 102: 447-456.
13
Benbrahim O, Viallard JF, Choquet S, et al. (2019): The use of octagam and gammanorm in immunodeficiency
associated with hematological malignancies: a prospective study from 21 French hematology departments.
Hematology 24: 173182.
14
Korzeniowska M, Więsik-Szewczyk E, Jahnz-Różyk K (2018): Opis przypadku chorego na przewlekłą białaczkę
limfocytową i ciężkie zapalenie płuc – jak nie przeoczyć wtórnego niedoboru przeciwciał. [Case report of a patient
with chronic lymphocytic leukemia and severe pneumonia – how not to miss a secondary antibody deficiency].
Alergologia i Immunologia Współczesna 41: 35-41.
3
laborator, adesea pentru donarea de sânge15, până la indivizi cu infecții recurente 16, boală alergică17,
autoimunitate18 și, în final, malignitate19.
De asemenea, s-a sugerat că SIgAD poate progresa la imunodeficiența variabilă comună
(CVID) pe baza unei baze genetice comune, în special în rândul familiilor afectate. Având în vedere
natura eterogenă a acestei afecțiuni, SIgAD poate fi o provocare pentru medici în a determina care
pacienți necesită o monitorizare mai atentă și, eventual tratament. 20
CAPITOLUL 1. IMUNODEFICIENȚELE SECUNDARE
1.1 Evaluarea și managementul imunodeficiențelor secundare

15
Jahnz-Rozyk K, Roliński J, Siedlar M, et al. (2019): Secondary immunodeficiencies – do we need systemic
solutions. JHPOR 1: 2299124.
16
https://www.gov.pl/web/zdrowie/programy-lekowe
17
Dhalla F, Misbah SA (2015): Secondary antibody deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 15: 505-513.
18
Morrison VA (2010): Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of
infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol 23: 145153.
19
L. Mellemkjaer, L. Hammarstrom, V. Andersen, J. Yuen, C. Heilmann, T. Barington, et al., Cancer risk among
patients with IgA deficiency or common variable immunodeficiency and their relatives: a combined Danish and
Swedish study, Clin. Exp. Immunol. 130 (2002) 495–500.
20
T. Cheraghi, A. Aghamohammadi, B. Mirminachi, T. Keihanian, E. Hedayat, H. Abolhassani, et al., Prediction of
the evolution of common variable immunodeficiency: HLA typing for patients with selective IgA deficiency, J
Investig.
4
Imunodeficiența trebuie luată în considerare la un pacient cu infecții caracterizate prin
frecvență crescută, nevoie de antibiotice parenterale, severitate neobișnuită, recuperare dificilă sau
agenți patogeni etiologici mai puțin frecventi. De remarcat faptul că există afecțiuni care afectează
sistemul imunitar care pot sugera și prezența unui IEI subiacent. De exemplu, malnutriția afectează
răspunsul imun, dar este și unul dintre semnele distinctive ale unui pacient cu imunodeficiență
combinată severă.21 Abordarea inițială recomandată pentru imunodeficiența secundară urmează
liniile directoare pentru evaluarea răspunsului imun.22
Constatările istoricului clinic, în special modelele de infecții și anomaliile de examinare
fizică sunt esențiale pentru a ghida evaluarea sistemului imunitar. Cauzele secundare ale
imunodeficienței trebuie căutate, deoarece diversitatea și frecvența factorilor sau afecțiunilor (de
exemplu, medicamente imunosupresoare, boli cronice, prematuritate) care afectează răspunsul imun
sunt mai mari decât frecvența IEI.
Testele de laborator indicate în evaluarea imunodeficienței includ numărătoarea de celule
sanguine și fenotiparea limfocitelor pentru a măsura neutrofilele, monocitele, celulele T, celulele B
și celulele natural killer (NK). Măsurarea nivelurilor de imunoglobuline serice (Igs) G, A, M și E și
a răspunsurilor anticorpilor la imunizările anterioare sunt utile pentru evaluarea imunității umorale.
Albumina serică și nivelurile de proteine totale sunt utile pentru a identifica
hipoproteinemia, care ridică suspiciunea fie de malnutriție, fie de boli cu pierdere de proteine.
Managementul unui pacient cu imunodeficiență secundară ar trebui să se concentreze pe
îmbunătățirea stării primare și, atunci când este posibil, pe eliminarea factorului de mediu ofensator.
De exemplu, atunci când enteropatia cu pierdere de proteine (PLE) duce la
hipogammaglobulinemie, tratamentul cu succes al enteropatiei restabilește nivelurile normale de
imunoglobuline serice.
Măsurile generale de luat în considerare pentru pacientul cu o imunodeficiență secundară
includ măsuri de reducere a expunerii la infecții, profilaxia cu antibiotice și înlocuirea cu
imunoglobuline și imunizări.
1.2 Medicamente imunosupresoare

21
Puck JM. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol Rev.
2019;287(1):241–252.
22
Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary
immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5). 1186205.e1-78.
5
Imunodeficiența secundară iatrogenă poate fi cauzată de medicamentele utilizate pentru a
trata diferite afecțiuni inflamatorii, tulburări autoimune, boli alergice, afecțiuni maligne, respingere
a transplantului și boala grefă-vs-gazdă. Aceste medicamente vizează citokinele și celulele
sistemului imunitar și pot fi grupate în agenți antiinflamatori și imunosupresori cu molecule mici
(de exemplu, corticosteroizi, metotrexat, ciclosporină), inhibitori ai proteinei kinazei și agenți
biologici (de exemplu, anticorpi anti-CD20)23. Din cauza limitărilor de spațiu, se poate discuta doar
o privire de ansamblu asupra vastelor informații disponibile. Vom discuta pe scurt despre
glucocorticoizi și rituximab, care sunt reprezentanți ai medicamentelor imunosupresoare.
Glucocorticoizii sunt utilizați pe scară largă datorită acțiunii lor antiinflamatorii puternice
care are ca rezultat reducerea simptomelor bolilor autoimune și alergice. Prednisonul și
dexametazona sunt 2 dintre cele mai utilizate medicamente din acest grup.24
Acțiunea lor imunosupresoare este mediată de mecanisme moleculare multiple, cum ar fi
inhibarea căilor NF-kb, urmată de suprimarea citokinelor proinflamatorii interleukina (IL)-1, IL-2,
IL-6, factorul de necroză tumorală (TNF)- a și interferon gamma și prostaglandine. În plus,
glucocorticoizii induc anergia și apoptoza limfocitelor, creșterea detașării neutrofilelor din endoteliu
în sângele periferic și eliberarea de neutrofile imature din măduva osoasă, care se traduce prin
limfopenie și neutrofilie.
Glucocorticoizii reduc secreția de histamină, IgE, IL-4, IL-5 și alți mediatori ai bolii
alergice. Beneficiile antiinflamatorii și antialergice sunt legate de risc crescut de infecție din cauza
imunosupresiei, care este proporțională cu durata tratamentului și cu doza. Infecțiile virale,
bacteriene și fungice sunt frecvente în cazul tratamentului prelungit cu glucocorticoizi.
Alte efecte adverse asociate cu utilizarea glucocorticoizilor sunt cataracta, osteoporoza,
supresia axei suprarenale, hipertensiunea arterială, sindromul Cushing și diabetul zaharat. Utilizarea
formelor topice de glucocorticoizi, cum ar fi unguentele și spray-urile nazale, reduce substanțial
riscul acestor efecte adverse datorită biodisponibilității lor sistemice minime; cu toate acestea,
utilizarea greșită a tratamentelor topice poate duce la evenimentele adverse menționate.25
23
McAtee CL, Lubega J, Underbrink K, et al. Association of rituximab use with adverse events in children,
adolescents, and young adults. JAMA Netw Open. 2021;4(2): e2036321
24
Strehl C, Ehlers L, Gaber T, Buttgereit F. Glucocorticoids-all-rounders tackling the versatile players of the
immune system. Front Immunol. 2019;10: 1744.
25
Lodish MB, Keil MF, Stratakis CA. Cushing’s syndrome in pediatrics: an update. Endocrinol Metab Clin North
Am. 2018;47(2):451–462.
6
În funcție de tipul de moleculă și funcție, agenții biologici pot fi clasificați în anticorpi
monoclonali și inhibitori competitivi ai legării receptorilor. Anticorpii anti-CD20 și inhibitorii TNF-
a sunt unii dintre cei mai prescriși agenți biologici.
Următorii sunt cei 6 anticorpi monoclonali anti-CD20 care au fost dezvoltați: rituximab,
veltuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, binutuzumab și ublituximab. Rituximab a fost primul agent
din acest grup care a fost dezvoltat pentru uz clinic. Este indicat pentru tratarea bolilor autoimune și
a bolilor maligne limfoide. Mai multe studii au raportat hipogamaglobulinemie și risc crescut de
infecții asociate cu utilizarea rituximab.26 McAtee și colab.27au raportat că 224 din 468 (47,9%)
pacienți dintr-un centru de îngrijire terțiară care au primit cel puțin 1 doză de rituximab au dezvoltat
infecții. Din 117 pacienți, 16 (13,7%) au avut niveluri scăzute de IgG seric și 48 din 95 de pacienți
(51%) au avut un număr scăzut persistent de celule B la 1 an după oprirea rituximabului.
Prezența malignității și utilizarea altor tratamente anticancer ar putea contribui la creșterea
frecvenței infecțiilor. De notat, o indicație clinică pentru utilizarea rituximab, cum ar fi citopenia
autoimună refractară, ar putea reprezenta o manifestare a IEI.
Prin urmare, evaluarea imunității umorale înainte de tratamentul cu rituximab a fost sugerată
pentru a exclude o deficiență preexistentă a anticorpilor. În plus, imunizările programate trebuie să
fie complete și trebuie luate în considerare profilaxia cu antibiotice și suplimentarea cu
imunoglobuline la pacienții cu infecții recurente sau cu o deprimare severă a funcției imune
umorale.28
Patru anticorpi monoclonali care leagă TNF-a și un antagonist al receptorului TNF-a al
proteinei de fuziune au fost aprobați pentru tratamentul bolii inflamatorii intestinale, al artritei
reumatoide, al spondilitei anchilozante și al psoriazisului.
O preocupare majoră cu utilizarea acestor agenți biologici este rolul central al TNF-a în
imunitatea antimicobacteriană.29 Pentru a reduce riscul de reactivare a tuberculozei și de boală
severă, pacienților cărora li se administrează inhibitori de TNF-a li se recomandă să se supună
26
Engel ER, Walter JE. Rituximab and eculizumab when treating nonmalignant hematologic disorders: infection
risk, immunization recommendations, and antimicrobial prophylaxis needs. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2020;1 (1):312–318.
27
McAtee CL, Lubega J, Underbrink K, et al. Association of rituximab use with adverse events in children,
adolescents, and young adults. JAMA Netw Open. 2021;4(2): e2036321.
28
Ottaviano G, Marinoni M, Graziani S, et al. Rituximab unveils hypogammaglobulinemia and immunodeficiency
in children with autoimmune cytopenia. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(1):273–282.
29
Calabrese C, Winthrop KL. Mycobacterial infections potentiated by biologics. Infect Dis Clin North Am.
2020;34(2):413–423.
7
screening-ului pentru tuberculoză înainte de tratament și să primească profilaxia antibiotică dacă
screening-ul este pozitiv.30
Alte medicamente sunt asociate cu efecte dăunătoare asupra sistemului imunitar care nu sunt
în mod clar legate de activitatea farmacologică a moleculei (de exemplu, medicamentele
antiepileptice - fenitoina, carbamazepina, levetiracetamul - pot provoca deficit de anticorpi).31
1.3 Epidemiologie
Deși SIgAD este cea mai frecventă imunodeficiență primară, incidența sa variază mult în
funcție de etnie și de populația studiată, adică donatorii de sânge sănătoși față de pacienții clinici de
imunologie. Mai mult, este, de asemenea, important de menționat că metodele de detectare și
nivelurile de limită pot varia de la 2 mg/dl până la 10 mg/dl între studii, fiind dependente de cea mai
mică limită detectabilă a laboratoarelor pentru IgA.
Având în vedere aceste avertismente, prevalența variază de la 1:965 în Brazilia 32 la 1:163 în
Spania33, fiind mai puțin frecventă în subpopulațiile asiatice, de la 1:1615 la 1:5000 în China 34 și
1:14.840 în Japonia35. În China, 39.015 donatori de sânge evaluați pentru SIgAD au fost genotipați
suplimentar, principalele constatări fiind că 1:2295 donatori aveau deficiență de IgA și două treimi
dintre aceștia aveau haplotipuri HLA asociate riscului IgAD raportate anterior la caucazieni36.
În registrul general de măduvă osoasă din Shanghai, frecvența acestor haplotipuri a fost
semnificativ mai mică. Având în vedere prevalența mai scăzută a SIgAD în China, s-a emis ipoteza
că există o frecvență mai mică a unor astfel de alele în populația chineză37.
30
Kaptan Y, Suner A, Tas¸ MN, Oksel F, Aksu K, Sayiner A. Tuberculosis despite latent infection screening and
treatment in patients receiving TNF inhibitor therapy. Clin Rheumatol. 2021;40(9):3783–3788.
31
Eom TH, Lee HS, Jang PS, Kim YH. Valproate-induced panhypogammaglobulinemia. Neurol Sci.
2013;34(6):1003–1004
32
M.M. Carneiro-Sampaio, S.B. Carbonare, R.B. Rozentraub, M.N. de Araujo, M.A. Riberiro, M.H. Porto,
Frequency of selective IgA deficiency among Brazilian blood donors and healthy pregnant women, Allergol.
Immunopathol. 17 (1989) 213–216.
33
L.F. Pereira, A.M. Sapina, J. Arroyo, J. Vinuelas, R.M. Bardaji, L. Prieto, Prevalence of selective IgA deficiency
in Spain: more than we thought, Blood 90 (1997) 893.
34
L. Feng, [Epidemiological study of selective IgA deficiency among 6 nationalities in China], Zhonghua Yixue
Zazhi 72 (1992), 88-90, 128.
35
T. Kanoh, T. Mizumoto, N. Yasuda, M. Koya, Y. Ohno, H. Uchino, et al., Selective IgA deficiency in Japanese
blood donors: frequency and statistical analysis, Vox Sanguinis 50 (1986) 81–86.
36
N. Wang, P. Lu, B. Ling, Z. Zhu, L. Hammarstrom, Caucasian origin of disease associated HLA haplotypes in
Chinese blood donors with IgA deficiency, J. Clin.Immunol. 34 (2014) 157–162.
37
N. Wang, P. Lu, B. Ling, Z. Zhu, L. Hammarstrom, Caucasian origin of disease associated HLA haplotypes in
Chinese blood donors with IgA deficiency, J. Clin.Immunol. 34 (2014) 157–162.
8
Alături de etnie, istoricul familial de SIgAD este un factor de risc. SIgAD a fost găsit la
7,2% dintre rudele de gradul I din 35 de cazuri indice din Finlanda, mult mai mare decât prevalența
la donatorii de sânge din acea populație38. Mai mult, și destul de relevant pentru baza genetică, atât
gemenii monozigoți, cât și cei dizigoți au rate mari de concordanță. În Suedia, un studiu pe 12.600
de gemeni a demonstrat concordanța SIgAD între frați la 31% la perechile monozigotice și 13% la
perechile dizigotice39.
1.4 Patogeneza
Patogenia SIgAD rămâne prost înțeleasă și mecanismele multiple pot fi concurente, inclusiv
un defect intrinsec în maturarea celulelor B, celulele T helper scădete sau afectate și/sau
semnalizare anormală a citokinelor40. Deși celulele B pot co-exprima IgA cu IgM și IgD, în SIgAD
se pare că dezvoltarea celulelor B este oprită înainte ca acestea să se maturizeze în plasmocite
secretoare de IgA41.
Acest defect poate fi transferat prin transplant de celule stem 42. Mai multe căi au fost
implicate în maturarea anormală a celulelor B, în special nivelurile serice scăzute ale factorului de
creștere transformant beta (TGF-β), care duce la schimbarea izotipului și diferențierea limfocitelor
B în plasmocite secretoare de IgA43.
Mai mult, citokine multiple precum IL-4, IL-6, IL-10 și IL-21 sunt implicate în producția de
IgA44. În special, ex vivo, IL-21 induce diferențierea celulelor plasmatice secretoare de IgA și IgG
cu producție de Ig atât la pacienții cu SIgAD, cât și la pacienții cu CVID 45. Mai mult, nivelurile
serice crescute ale APRIL (un ligand care induce proliferarea), un stimulent al producției de IgA, au
38
J. Koistinen, Familial clustering of selective IgA deficiency, Vox Sanguinis 30 (1976) 181–190
39
M. Frankowiack, R.M. Kovanen, G.A. Repasky, C.K. Lim, C. Song, N.L. Pedersen, et al., The higher frequency
of IgA deficiency among Swedish twins is not explained by HLA haplotypes, Genes Immun. 16 (2015) 199–205.
40
R. Yazdani, G. Azizi, H. Abolhassani, A. Aghamohammadi, Selective IgA deficiency:
epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management, Scand. J. Immunol. 85
(2017) 3–12.
41
M.E. Conley, M.D. Cooper, Immature IgA B cells in IgA-deficient patients, N. Engl. J. Med. 305 (1981) 495–497.
42
L. Hammarstrom, B. Lonnqvist, O. Ringden, C.I. Smith, T. Wiebe, Transfer of IgA deficiency to a bone-marrow-
grafted patient with aplastic anaemia, Lancet 1 (1985) 778–781.
43
C. Cunningham-Rundles, Physiology of IgA and IgA deficiency, J. Clin. Immunol. 21 (2001) 303–309.
44
A.J. Ramsay, A.J. Husband, I.A. Ramshaw, S. Bao, K.I. Matthaei, G. Koehler, et al., The role of interleukin-6 in
mucosal IgA antibody responses in vivo, Science 264 (1994) 561–563.
45
S. Borte, Q. Pan-Hammarstrom, C. Liu, U. Sack, M. Borte, U. Wagner, et al., Interleukin-21 restores
immunoglobulin production ex vivo in patients with common variable immunode ficiency and selective IgA
deficiency, Blood 114 (2009) 4089– 4098.
9
fost raportate în SIgAD, sugerând un mecanism compensator ca răspuns la nivelurile scăzute de
IgA46.
În plus, s-a demonstrat că unii pacienți cu SIgAD au proporții scăzute de celule T reglatoare
FoxP3 (Tregs), care pot juca un rol la pacienții care dezvoltă boli autoimune concomitente și
infecții47. Un număr tot mai mare de lucrări se concentrează asupra modului în care bacteriile
comensale interacționează cu sistemul imunitar în curs de dezvoltare pentru a induce IgA, dar nu se
cunoaște modul în care aceasta poate juca un rol în SIgAD48.
Atât defecte citogenetice, cât și mutații monogenice au fost implicate în cazurile de SIgAD;
gama largă de mutații monogenice asociate cu SIgAD sunt legate de imunitatea înnăscută,
imunodeficiențe combinate, defecte fagocitare și chiar deficiență de complement, în timp ce
polimorfismele în genele IL-10 și IL-6 au fost raportate, ceea ce poate ajuta la explicarea naturii
eterogene a SIgAD. manifestări clinice49.
1.5 Diagnostic
SIgAD este definită ca IgA seric mai mică de 7 mg/dl la pacienții cu vârsta mai mare de 4
ani cu niveluri normale de IgG și IgM, răspuns normal la vaccin și cu excluderea cauzelor
secundare de hipogamaglobulinemie și defecte ale celulelor T50. SIgAD trebuie luat în considerare
la pacienții care prezintă infecții sinopulmonare recurente, boli alergice, în special în rinite alergice
severe sau astm bronșic, și anumite boli autoimune, cum ar fi boala celiacă, tiroidita, citopenii
autoimune, artrita reumatoidă juvenilă și lupusul eritematos sistemic51.
De o importanță specifică, SIgAD trebuie evaluată în cazurile de reacții anafilactice la
produsele sanguine și la pacienții cu antecedente familiale de deficiențe de imunoglobuline. Printre
46
A. Cerutti, The regulation of IgA class switching, Nat. Rev. Immunol. 8 (2008) 421– 434.
47
H. Soheili, H. Abolhassani, N. Arandi, H.A. Khazaei, S. Shahinpour, A. HirbodMobarakeh, et al., Evaluation of
natural regulatory T cells in subjects with selective IgA de ficiency: from senior idea to novel opportunities, Int.
Arch. Allergy Immunol. 160 (2013) 208– 214.
48
H. Tezuka, T. Ohteki, Regulation of IgA production by intestinal dendritic cells and related cells, Front. Immunol.
10 (2019) 1– 15.
49
J. Ortiz, M. Fernandez-Arquero, E. Urcelay, R. Lopez-Mejias, A. Ferreira, G. Fontan, et al., Interleukin-10
polymorphisms in Spanish IgA de ficiency patients: a casecontrol and family study, BMC Med. Genet. 7 (2006) 56.
50
F.A. Bonilla, D.A. Khan, Z.K. Ballas, J. Chinen, M.M. Frank, J.T. Hsu, et al., Practice parameter for the diagnosis
and management of primary immunodeficiency, J. Allergy Clin. Immunol. 136 (2015) 1186–1205, e1-78.
51
(2017) 3–12.
10
cauzele secundare, mai multe medicamente, inclusiv, dar fără a se limita la, medicamente
antiepileptice, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, medicamente antireumatice
modificatoare ale bolii și chiar inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost raportate că
cauzează deficit de IgA52.
O formă nou recunoscută de IgAD secundară disbiozei induse de antibiotice cu spectru larg
a fost elucidată într-un model de șoarece cu constatări de confirmare timpurii la om. Se știe de mult
timp că tratamentul cu antibiotice crește riscul de pneumonie dobândită în spital, cum ar fi
Pseudomonas aeruginosa, dar cercetătorii au arătat recent că pierderea florei normale prin
tratamentul cu antibiotice duce la niveluri mai scăzute ale IgA pulmonare murine, din cauza
pierderii ulterioare a TLR- secreția dependentă de APRIL și BAFF, ambele importante în inducerea
și susținerea secreției de IgA de către celulele plasmatice la suprafețele mucoasei, inclusiv în
plămân.
Aceasta a fost urmată de măsurarea nivelului lichidului de lavaj bronhoalveolar de APRIL,
BAFF și IgA de la pacienții de UTI tratați sau netratați cu antibiotice și găsirea unor niveluri
semnificativ mai scăzute la pacienții tratați 53. De obicei, deficiența IgA indusă de medicamente este
reversibilă, cu toate acestea, există raportări de cazuri de deficit persistent de IgA, cum ar fi
ciclosporină, ceea ce ridică întrebarea dacă boala tratată a fost sau nu o manifestare precoce a
SIgAD54. Infecții precum hepatita C și virusul Epstein-Barr au fost asociate cu deficiența de IgA
care apare după infecții. Deficiența de IgA a fost observată și în relație cu boli sistemice, cum ar fi
distrofia miotonică și enteropatiile cu pierdere de proteine55.
1.6 Manifestări clinice și management
S-a sugerat că pacienții pot fi clasificați în cinci fenotipuri diferite: asimptomatici, infecții
minore, alergii, boli autoimune și severe56. În ciuda importanței IgA în dezvoltarea imunității
52
European Society for Immunodeficiencies, Differential Diagnosis of Hypogammaglobulinemia, 2018.
https://ESID.org/education
53
O.H. Robak, M.M. Helmesaat, A.A. Kruglov, S. Prepens, J. Ninnemann, B. Gutbier, et al., Antibiotic treatment-
induced secondary IgA deficiency enhances susceptibility to Pseudomonas aeruginosa pneumonia, J. Clin. Investig.
128 (2018) 3535–3545.
54
E.A. Murphy, A.J. Morris, E. Walker, F.D. Lee, R.D. Sturrock, Cyclosporine A induced colitis and acquired
selective IgA deficiency in a patient with juvenile chronic arthritis, J. Rheumatol. 20 (1993) 1397–1398.
55
K. Singh, C. Chang, M.E. Gershwin, IgA deficiency and autoimmunity, Autoimmun. Rev. 13 (2014) 163–177.
56
R. Yazdani, A. Latif, F. Tabassomi, H. Abolhassani, G. Aziz, N. Rezaei, et al., Clinical phenotype classification
for selective immunoglobulin A deficiency, Expert Rev.Clin. Immunol. 11 (2015) 1245–1254.
11
mucoasei și a toleranței, majoritatea pacienților afectați de SIgAD nu prezintă infecții mai frecvente
sau severe sau boli autoimune evidente, iar acest lucru s-ar putea datora mecanismelor imunologice
redundante de protecție împotriva infecțiilor.
De fapt, se pare că în SIgAD există un mecanism compensator de creștere a producției de
IgM secretoare, dar nu pare să le diferențieze pe cei cu boală simptomatică 57. Pentru pacienții cu
boală asimptomatică, din cauza posibilei dezvoltări a manifestărilor clinice, în special a infecției,
indiferent de nivelurile inițiale comparative ale IgA 58, ar părea prudent ca pacienții să fie supuși
evaluărilor regulate pentru modificări ale simptomelor.
În general, mai puțin de 30% dintre pacienți prezintă manifestări clinice, cum ar fi infecții
recurente ale tractului respirator sau gastrointestinal, boli alergice, boala celiacă sau alte boli
autoimune sau progresie la CVID în unele cazuri59.
Mai mult, au fost raportate reacții de transfuzie la pacienții cu SIgAD, care au apărut în
prezența anticorpilor la IgA în serul pacienților, inclusiv reacții anafilactice severe dacă anticorpii
anti-IgA sunt IgE. Incidența reacțiilor anafilactice datorate anti-IgA este estimată a fi între 1:20.000
și 1:47.000 transfuzii. Se recomandă tratamentul cu produse din sânge care sunt scăzute sau fără
IgA, iar pacienții cu SIgAD trebuie sfătuiți să poarte bijuterii de identificare medicală60.
Deși autorii concluzionează că prognosticul sau mortalitatea pacienților în raport cu
fenotipurile menționate mai sus nu au fost investigate, există dovezi că calitatea vieții legată de
sănătate poate fi afectată de diferite manifestări clinice61. Important, nivelurile serice de IgA nu se
corelează cu severitatea bolii sau cu apariția infecțiilor și a bolilor autoimune.
1.7 Infecții
57
P. Brandtzaeg, G. Karlsson, G. Hansson, B. Petruson, J. Bjorkander, L.A. Hanson, The clinical condition of IgA-
deficient patients is related to the proportion of IgDand IgM-producing cells in their nasal mucosa, Clin. Exp.
Immunol. 67 (1987) 626–636.
58
(2017) 3–12
59
(2017) 3–12
60
S.G. Sandler, D. Mallory, D. Malamut, R. Eckrich, IgA anaphylactic transfusion reactions, Transfus. Med. Rev. 9
(1995) 1–8.
61
C.J. Ocampo, A.T. Peters, Antibody deficiency in chronic rhinosinusitis: epidemiology and burden of illness, Am.
J. Rhinol. Allergy 27 (2013) 34–38.
12
SIgAD este asociat cu un risc mai mare de infecții, cel mai adesea afectând tractul respirator
superior și inferior62. Deși ar putea fi dificil de definit ceea ce reprezintă un număr excesiv de
infecții sinopulmonare, societățile imunologice au estimat că patru sau mai multe infecții ale
sinusurilor sau ale urechii sau două sau mai multe episoade de pneumonie într-un an ar trebui să
ridice suspiciunea de imunodeficiență primară63.
Cele mai frecvente microorganisme responsabile de aceste infecții sunt bacteriile
încapsulate, adică Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenza64. Cel mai frecvent, aceste
infecții se manifestă ca sinuzită recurentă sau infecții pulmonare, în timp ce otita medie este mai
puțin frecventă. Trebuie remarcat faptul că boala rar invazivă asociată cu aceste infecții a fost
raportată că apar în SIgAD65. Ca și în cazul altor imunodeficiențe primare, infecțiile recurente ale
căilor respiratorii inferioare în SIgAD pot duce la leziuni pulmonare cronice, cum ar fi
bronșiectazia66.
În Turcia, printre 225 de copii cu infecții sinopulmonare recurente, a fost găsită o tendință
pentru un risc mai mare de leziuni pulmonare cronice pentru pacienții cu imunodeficiență cu
infecție recurentă (inclusiv SIgAD) în comparație cu pacienții cu niveluri normale de
imunoglobuline67. Interesant este că nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește
riscul de infecție și pneumonie atunci când cazurile de SIgAD au fost recrutate dintr-un grup de
donatori de sânge examinați (descoperiți întâmplător că au SIgAD) la cei de la departamentele de
imunologie clinică din Islanda - ambii au avut un risc crescut de infecții în comparație cu martori
potrivite în funcție de vârstă și sex68.
Acest lucru implică faptul că donatorii de sânge SIgAD presupuși „asimptomatici” ar putea
să nu fie atât de asimptomatici, la urma urmei, atunci când cercetează cu atenție istoricul de infecții.
62
63
64
M. Janzi, I. Kull, R. Sjoberg, J. Wan, E. Melen, N. Bayat, et al., Selective IgA deficiency in early life: association
to infections and allergic diseases during childhood, Clin. Immunol. 133 (2009) 78–85.
65
E. Edwards, S. Razvi, C. Cunningham-Rundles, IgA deficiency: clinical correlates and responses to pneumococcal
vaccine, Clin. Immunol. 111 (2004) 93–97.
66
M.A. French, K.A. Denis, R. Dawkins, J.B. Peter, Severity of infections in IgA deficiency: correlation with
decreased serum antibodies to pneumococcal polysaccharides and decreased serum IgG2 and/or IgG4, Clin. Exp.
Immunol. 100 (1995) 47–53.
67
H. Ozkan, F. Atlihan, F. Genel, S. Targan, T. Gunvar, IgA and/or IgG subclass deficiency in children with
recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage, J Investig. Allergol. Clin.
Immunol. 15 (2005) 69–74.
68
G.H. Jorgensen, A. Gardulf, M.I. Sigurdsson, S.T. Sigurdardottir, I. Thorsteinsdottir, S. Gudmundsson, et al.,
Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case-control study, J. Clin. Immunol. 33 (2013) 742–
747.
13
În plus, infecțiile virale comune ale tractului respirator, inclusiv laringita și conjunctivita infecțioasă
au fost raportate a fi mai frecvente la adulții cu SIgAD în comparație cu martorii potriviți în funcție
de vârstă și sex69.
Infecțiile severe pot fi mai frecvente în deficiența de IgA cu deficit concomitent de subclase
IgG2 sau IgG4 și/sau răspuns limitat de anticorpi polizaharidici pneumococici 70; cu toate acestea,
acest lucru nu a fost recapitulat în mod constant 71. Pe baza celor mai noi definiții de lucru ale ESID
din 2019 ale imunodeficienței primare, pacienții cu deficit de IgA fie asociat cu deficiența de
subclasă, fie asociați cu un răspuns slab la vaccinul polizaharidic au fost reclasificați ca boli
separate sub umbrela deficiențelor de anticorpi72.
În ceea ce privește managementul infecțiilor tractului pulmonar superior și inferior, terapia
cu antibiotice ar trebui, în mod ideal, să fie utilizată într-o manieră judicioasă și țintită în cazul
infecțiilor acute. Cu toate acestea, la pacienții cu infecții sinopulmonare recurente, în ciuda
managementului concomitent al bolilor alergice, cum ar fi astmul și rinosinuzita cronică, trebuie
luate în considerare antibioticele profilactice zilnice, chiar dacă pentru o bază sezonieră 73.
Antibioticele profilactice de întreținere pot fi continuate dacă cursul inițial a avut succes.
Terapia de substituție cu imunoglobuline este controversată la pacienții cu SIgAD izolat,
deoarece doar puțini pacienți necesită această terapie pentru a diminua numărul de infecții 74, dar ar
trebui luată în considerare la pacienții fără răspuns la antibiotice profilactice. Există dovezi ale
beneficiului terapiei de substituție cu imunoglobuline la pacienții cu deficit de IgA și deficit
concomitent de anticorpi specifici (SPAD), având în vedere dezvoltarea bronșiectaziei la acest grup
particular de pacienți75.
69
747.
70
71
B.E. Chipps, R.C. Talamo, J.A. Winkelstein, IgA deficiency, recurrent pneumonias, and bronchiectasis, Chest 73
(1978) 519–526.
72
73
(2017) 3–12.
74
S. Albin, C. Cunningham-Rundles, An update on the use of immunoglobulin for the treatment of
immunodeficiency disorders, Immunotherapy 6 (2014) 1113–1126.
75
14
Imunoglobulinele pot fi administrate intravenos sau subcutanat, acesta din urmă fiind de
preferat deoarece această cale poate scădea riscul de dezvoltare a anticorpilor anti-IgA relevanți
clinic. Dacă nu sunt disponibile preparate de imunoglobuline subcutanate, se preferă gama-
globulina intravenoasă cu cel mai scăzut conținut de IgA76.
Toți pacienții cu SIgAD, chiar dacă sunt asimptomatici, ar trebui să primească vaccinuri
pneumococice și gripale, dar ar trebui să evite vaccinurile vii atenuate. Dacă pacienții au SPAD
asociat, pacienții ar trebui să fie, de asemenea, imunizați cu vaccinul pneumococic conjugat
polizaharid-proteină, dacă nu este deja administrat, pentru a crește imunogenitatea77.
Important, în cazurile de SIgAD, anumite vaccinuri vii (în special vaccinul antipoliomielitei
oral, Bacil Calmette-Guerin și febra galbenă) sunt contraindicate, în special la pacienții care au alte
defecte imunitare asociate (și nu sunt din punct de vedere tehnic SIgAD), cum ar fi orice deficiență
de IgG, deoarece a riscului de a dezvolta infecții diseminate78.
În SIgAD a fost raportat un risc crescut de infecții gastrointestinale din cauza Giardia
lamblia, care provoacă diaree cronică, malabsorbție și chiar hiperplazie limfoidă 79. Având în vedere
bariera gastrointestinală afectată în SIgAD, Giardia este mai probabil să adere, să colonizeze și să
invadeze tractul gastro-intestinal80.
Interesant este că, indiferent de nivelurile serice de IgA, s-a constatat că pacienții cu
giardioză simptomatică au IgA secretoare semnificativ mai scăzute din intestinul subțire 81. Acest
lucru prezintă provocarea că serul și IgA secretoare pot fi disociate funcțional și că IgA seric ar
putea să nu fie cea mai predicativă măsurătoare a rezultatului 82. Tratamentul include de obicei
metronidazol, dar trebuie remarcat faptul că pacienții cu SIgAD pot fi refractari la tratamentul
76
77
S. Zielen, I. Buhring, N. Strnad, J. Reichenbach, D. Hofmann, Immunogenicity and tolerance of a 7-valent
pneumococcal conjugate vaccine in nonresponders to the 23valent pneumococcal vaccine, Infect. Immun. 68 (2000)
1435–1440.
78
79
H.H. Zinneman, A.P. Kaplan, The association of giardiasis with reduced intestinal secretory immunoglobulin A,
Am. J. Dig. Dis. 17 (1972) 793–797.
80
S. Agarwal, L. Mayer, Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes, J.
Allergy Clin. Immunol. 124 (2009) 658–664.
81
H.H. Zinneman, A.P. Kaplan, The association of giardiasis with reduced intestinal secretory immunoglobulin A,
Am. J. Dig. Dis. 17 (1972) 793–797.
82
G. Norhagen, P.E. Engstrom, L. Hammarstrom, P.O. Soder, C.I. Smith, Immunoglobulin levels in saliva in
individuals with selective IgA deficiency: compensatory IgM secretion and its correlation with HLA and
susceptibility to infections, J. Clin. Immunol. 9 (1989) 279–286.
15
standard inițial83. Este important să se adopte măsuri pentru a reduce expunerea la Giardia.
Interesant este că în SIgAD există apărări adecvate împotriva altor tipuri de infecții
gastrointestinale, cum ar fi de exemplu infecția cu rotavirus84.
1.8 Patologie alergologică
SIgAD a fost asociat cu manifestări atopice, inclusiv rinoconjunctivită alergică, astm,

urticarie, alergie alimentară și dermatită atopică85. Cu toate acestea, există încă o dezbatere cu
privire la prevalența unor astfel de manifestări în SIgAD, care pare să varieze în funcție de
populațiile studiate.
Într-un studiu al pacienților cu SIgAD simptomatici din Iran, simptomele alergice au fost
primele manifestări clinice care au prezentat la 40,5% din cohorta lor de pacienți; boala alergică a
fost raportată în general la până la 83% dintre pacienți, ceea ce a fost mai mare decât prevalența atât
a rinitei alergice, cât și a astmului bronșic în populația generală86.
Cu toate acestea, într-un studiu pe 127 de pacienți cu SIgAD cu vârsta cuprinsă între 2 și 67
de ani în Statele Unite, doar 13% dintre pacienți s-au dovedit a avea antecedente de astm și alergie,
mai probabil la pacienții mai tineri cu o vârstă medie de 10,5 ani 87. În Italia, într-un studiu
retrospectiv pe 4700 de bărbați tineri care au fost examinați în procesul de aplicare a forței aeriene,
SIgAD a fost găsit la 0,34% din populația studiată, niciunul dintre ei nu a avut hiper-reactivitate a
căilor respiratorii, așa cum a fost evaluată prin provocarea cu metacolină88.
În primul studiu clinic al SIgAD folosind martori potrivite în funcție de vârstă și sex, nu a
existat nicio diferență între SIgAD și controale cu diagnosticul de astm, dar a existat o prevalență
83
S. Agarwal, L. Mayer, Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes, J.
Allergy Clin. Immunol. 124 (2009) 658–664.
84
C. Istrate, J. Hinkula, L. Hammarstrom, L. Svensson, Individuals with selective IgA deficiency resolve rotavirus
disease and develop higher antibody titers (IgG, IgG1) than IgA competent individuals, J. Med. Virol. 80 (2008)
531–535.
85
M. Janzi, I. Kull, R. Sjoberg, J. Wan, E. Melen, N. Bayat, et al., Selective IgA deficiency in early life: association
to infections and allergic diseases during childhood, Clin. Immunol. 133 (2009) 78–85.
86
A. Aghamohammadi, T. Cheraghi, M. Gharagozlou, M. Movahedi, N. Rezaei, M. Yeganeh, et al., IgA deficiency:
correlation between clinical and immunological phenotypes, J. Clin. Immunol. 29 (2009) 130–136.
87
88
A. Franco, R. Parrella, F. Murru, P.R. Ames, F. Martucci, G. Rotiroti, et al., Lack of association between IgA
deficiency and respiratory atopy in young male adults, Vivo 25 (2011) 829–832.
16
crescută a rino-conjunctivitei alergice la pacienții cu SIgAD 89. Acestea fiind spuse, studiul a
constatat, de asemenea, că pacienții cu SIgAD fie cu astm bronșic, fie cu rino-conjunctivită alergică
au fost clasificați ca având o boală mai severă.
IgA redusă la antigeni gastrointestinali a fost găsită în mucoasa copiilor atopici și s-a emis
ipoteza că această deficiență de IgA luminală poate afecta negativ excluderea antigenului în intestin,
posibil legată de eczeme și alergii alimentare90.
Indiferent de prevalența finală a bolii alergice în SIgAD și având în vedere sugestia unor
manifestări alergice fenotipice mai severe, dacă sunt prezente, medicii ar trebui să investigheze
antecedentele alergice. Tratamentul manifestărilor atopice se bazează pe standardele actuale de
îngrijire pentru anumite entități boli.
1.9 Autoimunitate
Una dintre cele mai relevante asocieri clinice cu SIgAD este reprezentată de boala autoimună
care are o incidență mai mare în SIgAD, în special cu fenotipurile severe 91. Numeroase studii au
arătat că atât boala autoimună sistemică, cât și cea specifică organelor sunt reprezentate în SIgAD,
variind între 3% și 79%, în funcție de populație și de boală specifică92.
Au fost raportate o multitudine de asocieri autoimune, inclusiv tiroidita autoimună, purpura
trombocitopenică idiopatică, anemie hemolitică, artrită reumatoidă juvenilă, colangită sclerozantă,
boala celiacă, psoriazis, boala inflamatorie a intestinului și lupus eritematos sistemic (SLE)6790. În
timp ce asocierea ar putea părea contraintuitivă, serul pacienților cu SIgAD are adesea autoanticorpi
chiar și fără boală autoimună simptomatică 93. Mai mult, a fost raportată o incidență mai mare a
89
747.
90
91
H. Abolhassani, B. Gharib, S. Shahinpour, S.N. Masoom, A. Havaei, B. Mirminachi, et al., Autoimmunity in
patients with selective IgA deficiency, J Investig. Allergol.Clin. Immunol. 25 (2015) 112–119.
92
K. Singh, C. Chang, M.E. Gershwin, IgA deficiency and autoimmunity, Autoimmun. Rev. 13 (2014) 163–177
93
C. Cunningham-Rundles, W.E. Brandeis, D.J. Pudifin, N.K. Day, R.A. Good, Autoimmunity in selective IgA
deficiency: relationship to anti-bovine protein antibodies, circulating immune complexes and clinical disease, Clin.
17
autoimunității la rudele de gradul întâi ale pacienților cu SIgAD (10% față de 5% în populația
generală), sugerând că factorii genetici pot juca un rol94.
Patogenia acestei relații nu este complet înțeleasă, totuși există multiple ipoteze pentru a
explica natura eterogenă nu numai a SIgAD, ci și relația sa cu acei indivizi care dezvoltă
autoimunitate. Având în vedere că scăderea protecției mucoasei cu SIgAD permite o permeabilitate
gastrointestinală crescută și o prezentare mai mare a antigenului, antigenele reactive încrucișate și
mimica moleculară pot fi responsabile pentru formarea anticorpilor autoreactivi95.
În plus, scăderea celulelor T reglatoare a fost observată la indivizii SIgAD cu
autoimunitate96. Se pare că atât interacțiunea imunității umorale și celulare contribuie la dezvoltarea
autoimunității la pacienții cu SIgAD97.
Având în vedere că doar un grup selectat de pacienți cu SIgAD prezintă un fenotip
autoimun, mai frecvent la adulți și femei 98, a fost propus un mecanism unic pentru dezvoltarea
autoimunității, în special la pacienții cu SIgAD. Haplotipurile specifice de antigen leucocitar uman
(HLA), în special HLA-A1, B8, DR3 și DQ2 (haplotip 8.1) s-au dovedit a fi asociate cu SIgAD
[88].
Acest haplotip conservat pare să fie, de asemenea, asociat în mod independent cu bolile
autoimune, inclusiv LES, boala celiacă și dermatita herpetiformă, diabetul insulino-dependent de tip
I, miastenia gravis și sclerodermia 99. Într-un studiu de asociere pe scară largă a genomului între 430
de indivizi SIgAD cu controale potrivite etnic în Suedia și Islanda, au fost asociate variante ale
genelor non-HLA, inclusiv helicaza 1 indusă de interferon (IFIH1) și familia domeniului lectină de
Exp. Immunol.45 (1981) 299–304.

94
J. Mohammadi, R. Ramanujam, S. Jarefors, N. Rezaei, A. Aghamohammadi, P.K. Gregersen, et al., IgA
deficiency and the MHC: assessment of relative risk and microheterogeneity within the HLA A1 B8, DR3 (8.1)
haplotype, J. Clin. Immunol.30 (2010) 138–143.
95
C. Cunningham-Rundles, W.E. Brandeis, D.J. Pudifin, N.K. Day, R.A. Good, Autoimmunity in selective IgA
deficiency: relationship to anti-bovine protein antibodies, circulating immune complexes and clinical disease, Clin.
Exp. Immunol.45 (1981) 299–304.
96
H. Soheili, H. Abolhassani, N. Arandi, H.A. Khazaei, S. Shahinpour, A. HirbodMobarakeh, et al., Evaluation of
natural regulatory T cells in subjects with selective IgA de ficiency: from senior idea to novel opportunities, Int.
Arch. Allergy Immunol. 160 (2013) 208– 214.
97
E. Gianchecchi, D.V. Delfino, A. Fierabracci, NK cells in autoimmune diseases: linking innate and adaptive
immune responses, Autoimmun. Rev. 17 (2018) 142–154.
98
M. Cattalini, M. Soliani, M.C. Caparello, R. Cimaz, Sex differences in pediatric rheumatology, Clin. Rev. Allergy
Immunol. 56 (2019) 293–307.
99
R.C. Ferreira, Q. Pan-Hammarstrom, R.R. Graham, V. Gateva, G. Fontan, A.T. Lee, et al., Association of IFIH1
and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency, Nat. Genet. 42 (2010) 777–780.
18
tip c 16, membrul A (CLEC16A) cu SIgAD, găsit anterior în legătură cu diabetul insulinodependent
de tip I și LES100.
Printre bolile autoimune asociate cu SIgAD, boala celiacă merită atenție. Prevalența SIgAD
în rândul celor cu boală celiacă este de aproximativ 2–2,5% în serii de cazuri multiple, mai mare
decât prevalența SIgAD în populația generală (de exemplu, 0,6% în Spania) 101. Când se analizează
în schimb cohortele de pacienți cu SIgAD, se poate găsi o prevalență mai mare a bolii celiace. În
Italia, au fost caracterizați 184 de copii și adolescenți care au ajuns în atenția clinică cu SIgAD;
14% au avut boală celiacă102.
Nu este clar de ce boala celiacă este asociată cu SIgAD; IgA secretorie se poate lega de
proteine precum gliadina și transglutaminaza tisulară, dar absența IgA poate duce la procesarea
anormală a acestor proteine103. Această asociere puternică între SIgAD și boala celiacă este
complicată de faptul că majoritatea laboratoarelor folosesc teste pe bază de IgA (anti-
transglutaminază tisulară și/sau anticorpi endomisial) pentru a depista boala celiacă. Prin urmare,
este important să se obțină și un nivel total de IgA în legătură cu aceste teste, deoarece dacă SIgAD
nu este exclusă la momentul screening-ului pentru boala celiacă, pot exista teste serologice celiace
fals negative104.
Recent, s-a demonstrat că cel mai fiabil marker seric pentru boala celiacă în SIgAD pare să
fie IgG anti-transglutaminaza tisulară peste gliadina IgG anti-deamidată [95], standardul de aur
fiind, desigur, boala celiacă verificată prin biopsie. Odată ce indivizii SIgAD cu boală celiacă sunt
plasați într-o dietă fără gluten, următoarele serologii IgG se pot dovedi utilă pentru monitorizarea
activității bolii, având în vedere persistența unor astfel de serologii în ciuda rezoluției histologice105.
Toți pacienții cu boală celiacă sunt expuși riscului de afecțiuni autoimune suplimentare, dar
două studii din Statele Unite au arătat o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu boală celiacă
100
R.C. Ferreira, Q. Pan-Hammarstrom, R.R. Graham, V. Gateva, G. Fontan, A.T. Lee, et al., Association of IFIH1
and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency, Nat. Genet. 42 (2010) 777–780.
101
M.A. Heneghan, F.M. Stevens, E.M. Cryn, et al., Celiac sprue and immunodeficiency states: a 25 year review, J.
Clin. Gasteroentrol 25 (1997) 421–425.
102
V. Lougaris, A. Sorlini, C. Monfredini, G. Ingrasciotta, A. Caravaggio, T. Lorenzini, et al., Clinical and
laboratory features of 184 Italian pediatric patients affected with selective IgA deficiency (SIgAD): a longitudinal
single-center study, J. Clin.Immunol. 39 (2019) 470–475.
103
(2017) 3–12.
104
M.A. Chow, B. Lebwohl, N.R. Reilly, P.H. Green, Immunoglobulin A deficiency in celiac disease, J. Clin.
Gastroenterol. 46 (2012) 850–854.
105
M.A. Chow, B. Lebwohl, N.R. Reilly, P.H. Green, Immunoglobulin A deficiency in celiac disease, J. Clin.
Gastroenterol. 46 (2012) 850–854.
19
și SIgAD în comparație cu cei cu IgA normale prezentate cu alte boli autoimune asociate (67% vs
23). %, P = 0,03 și 29% față de 12%, P = 0,0081)106.
CAPITOLUL 2. DEFICITUL DE IGA
2.1 Introducere
Deficitul de imunoglobuline A (IgA) este cea mai frecventă imunodeficiență primară,

caracterizată printr-o scădere a cantității de IgA serice și o lipsă concomitentă a IgA secretoare. Alte
niveluri de imunoglobuline sunt normale.
După definiția Consensului Internațional, diagnosticul se stabilește la indivizii cu vârsta
peste patru ani ale căror niveluri sanguine de IgA sunt sub 7 mg/dl, dar au niveluri normale de IgG
și IgM. (IgE este de asemenea normală.) Acești indivizi au un răspuns normal de anticorpi la
vaccinuri. Cu toate acestea, deficitul de IgA ar trebui exclus din alte cauze de
106
K. Pallav, H. Xu, D.A. Leffler, T. Kabbani, C.P. Kelly, Immunoglobulin A deficiency in celiac disease in the
United States, J. Gastroenterol. Hepatol. 31 (2016) 133–137.
20
hipogamaglobulinemie și defecte ale limfocitelor T. Pacienții care suferă de deficit selectiv de IgA
pot avea simptome clinice, dar majoritatea sunt în mare parte asimptomatici.107
Deficitul de IgA este adesea asociat cu celule T CD4 și CD8 normale, cu limfocite B
normale în circulația sistemică. Unii pacienți, totuși, pot găzdui autoanticorpi anti-IgA.
Pacienții cu deficit de IgA ar putea suferi și de boli autoimune concomitente. Cauzele
secundare pot fi datorate infecției sau medicamentelor, dar aceste cazuri sunt reversibile. Studii
recente arată că aproape 20-30% dintre pacienții cu deficit de IgA dezvoltă infecții severe ale
tractului respirator și gastrointestinal, iar alții sunt expuși riscului de a dezvolta reacții adverse la
produsele din sânge. Deoarece anticorpii IgG și IgE anti-IgA pot provoca reacții de transfuzie dacă
li se administrează sânge integral, ar trebui să li se administreze celule roșii sărace în IgA sau
spălate.
Fără semne sau simptome directe la prezentare, diagnosticul deficitului de IgA poate
necesita o abordare intuitivă inițială cu o suspiciune clinică bazată pe constatări indirecte.
Printre cele mai frecvente defecte congenitale ale sistemului imunitar, deficitul de IgA se
caracterizează prin lipsa de IgA în sânge. Cauza exactă nu a fost încă identificată, dar se crede că
poate depinde de mutația unor gene și, prin urmare, transmisă de familie; uneori, insa, deficitul de
IgA poate fi secundar unor infectii sau aportului de anumite medicamente. Posibilele afecțiuni
asociate cu deficitul de IgA includ infecții respiratorii sau gastrointestinale, alergii și boli
autoimune. Cu toate acestea, cei cu deficit de IgA sunt aproape întotdeauna asimptomatici sau
paucisimptomatici, în consecință diagnosticul se pune întâmplător, în urma analizelor de sânge din
alte motive. Tratamentul este simptomatic și nu include terapia de substituție cu imunoglobuline.
Dimpotrivă, dintre posibilele complicații, cea mai gravă este o reacție anafilactică la transfuzii de
sânge și produse din sânge care conțin IgA. Prevenirea acestui defect nu este posibilă, dar unele
dintre afecțiunile asociate, cum ar fi infecțiile respiratorii, pot fi prevenite. Prognosticul în general
este destul de bun și unii subiecți experimentează o normalizare a nivelurilor de IgA în timp.
Deficiența IgA (cunoscută și sub denumirea de deficit selectiv de IgA sau deficit de IgA)
este o imunodeficiență primară și constă în prezența scăzută a IgA în sânge.108
IgA este o clasă de anticorpi care, împreună cu alți anticorpi precum IgG și IgM, ajută la
combaterea infecțiilor; IgA sunt prezente în principal în secreții precum saliva, transpirația,
107
Yazdani R, Azizi G, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Selective IgA Deficiency: Epidemiology,
Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand J Immunol. 2017 Jan;85(1):3-12.
108
Mertin S, Thomson I. What you need to know about IgA deficiency: a case study. J Am Assoc Nurse Pract. 2014
May;26(5):268-72.
21
lacrimile, colostrul, laptele matern, secrețiile genito-urinale, gastrointestinale sau respiratorii și într-
un procent mic și în sânge.
Deficitul de IgA este unul dintre cele mai frecvente defecte congenitale ale sistemului
imunitar și afectează aproximativ 1 din 500-600 de nașteri, în principal în Europa printre
caucazieni.
Această condiție poate fi de următorul tip:
Absolut: se caracterizează prin valori IgA
Parțial: este cel mai frecvent tip și se caracterizează printr-o producție de IgA prezentă
dar insuficientă pentru vârstă. De obicei, acest tip de deficit se normalizează în timp
Cauzele și factorii de risc ai deficitului de IgA
O cauză precisă a bolii nu a fost încă identificată, totuși sunt cunoscute unele mutații
genetice asociate cu această afecțiune. Deficitul de IgA este adesea ereditar (în aproximativ 1 din
5 cazuri) și este transmis – în mod recesiv sau autosomal dominant – de către membrii familiei
care îl au ei înșiși sau care în orice caz au alte defecte ale sistemului imunitar.
Există însă și cazuri de deficit de IgA indus de unele tipuri de medicamente (ex.
antimalarice sau antiepileptice), sau de unele infecții fetale și postnatale.109
2.2 Etiologie
Ca și alte imunodeficiențe similare, deficitul de IgA pare a fi o destinație comună pentru

multe rute patogene.110 La naștere, imunoglobulinele IgG sunt transferate prin placentă de la mamă
la copil.111 În schimb, niciuna dintre celelalte imunoglobuline, inclusiv IgA, nu este transportată.
IgA este secretată, în cantități mari, în laptele matern și funcționează pentru a proteja nou-născutul
de infecțiile enterice. La adulți, IgA se găsește în secrețiile din tractul gastrointestinal și respirator
sub formă de salivă, lacrimi și lapte matern; comparativ, nivelurile serice sunt scăzute.
109
Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand J Immunol. 2017 Jan;85(1):3-12
110
111
Singh K, Chang C, Gershwin ME. IgA deficiency and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2014 Feb;13(2):163-77.
22
Majoritatea cazurilor de deficit de IgA par a fi sporadice. Acele cazuri de deficit primar de
IgA care par de natură familială nu au un model mendelian comun. Deficitul secundar de IgA poate
rezulta dintr-o multitudine de factori. Multe medicamente sunt agenți cauzali pentru deficitul de
IgA, inclusiv, de exemplu, ciclosporină, aur, penicilamină și antiepileptice. Odată cu încetarea
tratamentului, efectele sunt adesea ușor reversibile. Infecțiile virale, cum ar fi hepatita C, virusul
Epstein-Barr și rubeola congenitală au un efect mai pronunțat. Stările de deficiență ale acestora se
pot dezvolta după infecție și pot persista o perioadă mai lungă de timp.112
Indiferent de agentul cauzal, ținta rămâne aceeași; este fie proliferarea celulelor B, maturarea
celulelor B (comutarea IgA), fie producerea de IgA a celulelor plasmatice. Dirijarea unuia sau mai
multor dintre aceste mecanisme are tendința de a provoca deficit de IgA.113
2.3 Epidemiologie
Prevalența la nivel mondial a deficitului selectiv de IgA depinde de originea etnică; este cel
mai răspândit la indivizii din rasa albă. Incidența variază de la 1:143 la 1:965 în diferite regiuni, cu
o distribuție egală între sexe.114 Cu toate acestea, rata reală ar putea fi mai mare din cauza absenței
programelor de rutină de screening pentru imunodeficiențe și pentru că mulți pacienți sunt
asimptomatici. Se estimează că prevalența deficitului selectiv de IgA este de 38 de ori mai mare la
rudele de gradul I ale pacienților cu afecțiune decât la donatorii neînrudiți, iar șansa de a moșteni
boala în familie este de aproximativ 20%.115
2.4 Fiziopatologie
Deficiența de IgA a fost asemănată cu o „Boală heterogenă” datorită varietății sale de

mecanisme, o boală cu un rezultat comun la o multitudine de abordări patogene. 116 Zonele majore
atât de afectate care duc la deficiența IgA se concentrează în jurul proliferării celulelor B, maturării
112
Aarli JA. Drug-induced IgA deficiency in epileptic patients. Arch Neurol. 1976 Apr;33(4):296-9.
113
Woof JM, Kerr MA. The function of immunoglobulin A in immunity. J Pathol. 2006 Jan;208(2):270-82.
114
Hammarström L, Vorechovsky I, Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable
immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol. 2000 May;120(2):225-31.
115
116
Swain S, Selmi C, Gershwin ME, Teuber SS. The clinical implications of selective IgA deficiency. J Transl
Autoimmun. 2019 Dec;2:100025.
23
și producției de imunoglobuline.117 Proliferarea celulelor B poate fi adesea afectată de medicamente.
S-a demonstrat că rituximab, un anticorp monoclonal anti-CD20, provoacă o stare de
imunodeficiență prin epuizarea populației de celule B.118
O altă țintă fiziologică este maturarea celulelor B, „comutarea clasei IgA” care transformă
celula B într-o plasmogramă care secretă IgA. Există două subclase de IgA cunoscute ca IgA1 și
IgA2.
IgA1 monomer este cel mai important în ser. Există forme monomerice și dimerice atât ale
IgA1, cât și ale IgA2, care sunt legate printr-un lanț J (un polipeptid responsabil pentru formarea
complexului și transportul transmural) situat pe suprafețele mucoasei. 119 Aici ei neutralizează
toxinele, bacteriile și virușii. IgA1 predomină în căile respiratorii, în timp ce IgA2 este dominantă în
colon. IgE poate demonstra o creștere compensatorie a concentrației la IgA scăzută. Această
creștere este considerată a fi motivul din spatele prevalenței crescute a bolii atopice în deficitul de
IgA. Aproximativ un sfert până la jumătate dintre pacienții cu deficit de IgA au boli alergice
concomitente.
Deși lipsa IgA serice nu provoacă un răspuns compensator, s-a constatat că scăderea IgA
secretoare incita o creștere compensatorie a IgM secretoare.120
Se crede că acesta este motivul pentru care unii pacienți cu deficit de IgA au mai puține
probleme cu infecțiile decât alții. Cu toate acestea, răspunsul IgM nu scutește complet pacientul cu
deficit de IgA de probleme. Un deficit de IgA are ca rezultat o distorsiune a microflorei din intestin.
Răspunsul IgM restabilește doar parțial micropopulația. (IgG în sine nu este afectată de această
situație). Se crede că deficiența primară de IgA rezultă din lipsa maturizării celulelor B. Cealaltă
literatură a sugerat că suprimarea celulelor T a maturării celulelor B are loc într-o anumită
măsură.121
117
Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand J Immunol. 2017 Jan;85(1):3-12.
118
Kaplan B, Kopyltsova Y, Khokhar A, Lam F, Bonagura V. Rituximab and immune deficiency: case series and
review of the literature. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Sep-Oct;2(5):594-600
119
Lycke N, Erlandsson L, Ekman L, Schön K, Leanderson T. Lack of J chain inhibits the transport of gut IgA and
abrogates the development of intestinal antitoxic protection. J Immunol. 1999 Jul 15;163(2):913-9.
120
Mella MA, Lavrinienko A, Akhi R, Hindström R, Nissinen AE, Wang C, Kullaa A, Salo T, Auvinen J,
Koskimäki JJ, Hörkkö S. Compensatory IgM to the Rescue: Patients with Selective IgA Deficiency Have Increased
Natural IgM Antibodies to MAA-LDL and No Changes in Oral Microbiota. Immunohorizons. 2021 Apr
23;5(4):170-181.
121
Mella MA, Lavrinienko A, Akhi R, Hindström R, Nissinen AE, Wang C, Kullaa A, Salo T, Auvinen J,
Koskimäki JJ, Hörkkö S. Compensatory IgM to the Rescue: Patients with Selective IgA Deficiency Have Increased
Natural IgM Antibodies to MAA-LDL and No Changes in Oral Microbiota. Immunohorizons. 2021 Apr
23;5(4):170-181
24
Studiile familiale au fost inconsecvente; unele cazuri par a fi autosomal dominante, în timp
ce altele sunt autosomal recesive. Au fost observate mutații cromozomiale în JAK3, RAG1, RAG2,
TAC1, CXCR4 și STAT1. Acest lucru determină citokine/semnalizare inflamatorie anormală în
regulatori precum BAFF și TAC1 care, printre altele, promovează comutarea și producția de
imunoglobuline. Calitatea vieții pacientului cu deficit de IgA pare cel mai afectată de efectele
indirecte ale bolii. Mulți pacienți sunt asimptomatici, dar pentru alții, defectul IgA rămâne ascuns în
spatele unei fațade de comorbidități.
2.5 Istorie și fizică
Majoritatea pacienților cu IgA rămân asimptomatici toată viața. Întâmplător, ele sunt adesea
diagnosticate în timpul screening-ului de laborator de rutină. Cu toate acestea, unii pacienți prezintă
diferite plângeri și fenotipuri clinice, în principal cu infecție sinopulmonară recurentă, alergii, boli
autoimune, tulburări gastrointestinale, afecțiuni maligne și alte complicații severe. Cele mai
frecvente manifestări asociate cu deficitul selectiv de IgA sunt infecțiile pulmonare recurente
cauzate de bacterii extracelulare încapsulate precum Streptococcus pneumoniae și Haemophilus
influenzae. Simptome mai severe apar atunci când deficitul selectiv de IgA este combinat cu
deficitul de subclase IgG2 și IgG3.122
Bolile autoimune au fost observate la aproximativ 20 până la 30% dintre pacienții cu deficit
selectiv de IgA. Cu deficit selectiv de IgA, sunt observate frecvent conjunctivita alergică, eczema,
rinita, urticaria, alergia alimentară și astmul. Există o asociere a deficitului de IgA cu diabetul de tip
1.123
Diabetul de tip 1, LES, boala celiacă și boala Graves pot împărtăși același haplotip 8,1 ca și
deficitul de IgA. De asemenea, zeci de alte boli autoimune au o asociere.124
Se crede că suprapunerea locilor genetici contribuie la această asociere. Boala celiacă are o
semnificație specifică cu deficitul de IgA, prin aceea că deficitul de anticorpi IgA poate duce la
diagnosticarea greșită a bolii celiace (vezi Evaluare - Notă specială).
122
123
Giza S, Kotanidou E, Papadopoulou-Alataki E, Antoniou MC, Maggana I, Kyrgios I, Galli-Tsinopoulou A.
Prevalence of selective immunoglobulin A deficiency in Greek children and adolescents with type 1 diabetes. World
J Pediatr. 2016 Nov;12(4):470-476
124
Singh K, Chang C, Gershwin ME. IgA deficiency and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2014 Feb;13(2):163-77.
25
Prevalența deficitului de IgA în boala celiacă este de aproximativ 2 până la 2,5%.[22] În
general, boala autoimună este asociată cu deficitul de IgA prin diverși markeri HLA, cum ar fi A1,
B8, DR1, DR3, DR7, DQ2 (haplotip 8,1) și DQ5. Boala celiacă este asociată cu deficitul de IgG,
haplotipul 8.1 și alela HLA-DQBO2. De altfel, pacienții cu boală celiacă concomitentă și deficit de
IgA au o incidență mai mare a altor boli autoimune în comparație cu persoanele cu boala celiacă în
monoterapie.
Unele boli autoimune pot avea manifestări care pot tulbura sau acoperi deficiența de IgA,
necesitând o analiză suplimentară. Anumite afecțiuni precum ataxia-telangiectazia pot fi
problematice pe baza deficiențelor lor multiple de imunoglobuline (IgA, IgG și IgE sunt toate
scăzute, spre deosebire de deficitul de IgA, unde IgG este normală). Pacienții cu sindrom Hyper-
IgM se vor prezenta cu IgA scăzută ca parte a unei hipergammaglobulinemie în care numai IgM
este crescută. Acești pacienți prezintă infecții severe și hipervâscozitate (datorită creșterii IgM) și
sunt moșteniți fie în format X-linked, fie în format autosomal recesiv. Deficitul selectiv de IgA ar
trebui să fie o posibilitate în fiecare analiză a unei boli autoimune.125
2.6 Evaluare
Noile criterii ale Societății Europene pentru Imunodeficiențe (ESID) pentru diagnosticarea
deficienței selective de IgA includ următoarea constelație:
• Niveluri serice de IgA nedetectabile (sub 0,07 g/l, măsurate prin nefelometrie), deși
niveluri serice normale de IgG și IgM (evaluate prin nefelometrie de cel puțin două ori)
• Susceptibilitate crescută la infecții, în special respiratorii
• Diagnostic la o vârstă mai mare de patru ani (se spune că vârsta la care nefelometria poate
măsura IgA cu precizie).
• Boli autoimune concomitente sau un membru al familiei cu boala
• Cauzele secundare excluse ale hipogammaglobulinemiei
• Răspunsul normal al anticorpilor (IgG) la toate vaccinările
• Excluderea defectului celulelor T
Dacă se efectuează imunofenotiparea specializată, rezultatele pot arăta că unii pacienți
posedă un procent mai mic de celule B cu memorie comutată (sub 0,4%), în timp ce alții pot avea
125
Qamar N, Fuleihan RL. The hyper IgM syndromes. Clin Rev Allergy Immunol. 2014 Apr;46(2):120-30.
26
un profil similar cu procente de control sănătos. Foștii pacienți clasificați în grupul I pot demonstra
o rată mai mare de pneumonie, autoimunitate și hepatosplenomegalie. 126
Pacienții cu vârsta peste 45
de ani trebuie testați printr-o radiografie toracică pentru a exclude un timom.127
Testele funcției pulmonare sunt recomandate pentru a urmări pacienții cu deficit de IgA.
Pacienții cu diaree recurentă trebuie să fie supuși biopsiei jejunale, care poate prezenta tocirea
vilozităților. Histopatologia poate dezvălui absența celulelor secretoare de IgA și prezența celulelor
secretoare de IgM în lamina propria.
Notă specială: boala celiacă

Pacienții cu boală celiacă concomitentă și deficit de IgA pot prezenta incongruențe de
laborator. Dificultatea este că laboratoarele de screening pentru boala celiacă caută în mod specific
autoanticorpii IgA, cum ar fi transglutaminaza anti-țesut (anti-tTG), anticorpii endomisial (EMA),
anticorpul anti-gliadină și anticorpul la peptidele de gliadină deaminate. Un deficit de IgA, stare
coexistentă, poate da un test fals negativ. Prin urmare, este important să verificați nivelurile
TOTALE de IgA serice în timpul ecranului. Sursele recomandă, de asemenea, verificarea
nivelurilor de IgG și IgM. De asemenea, se știe că un beta-HCG fals pozitiv apare din cauza
producției de auto-anticorpi heterofili.128
2.7 Tratament / Management
Datorită eterogenității deficitului selectiv de IgA și a faptului că nu există un tratament

specific, fiecare pacient necesită un management individual. Managementul recomandat include
monitorizarea periodică, profilaxia și tratamentul infecțiilor cu antibiotice (uneori empiric),
tratamentul afecțiunilor alergice și autoimune asociate, terapia de substituție cu imunoglobuline
intravenoase sau subcutanate (rar) și educarea pacientului.129
126
Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M, Asgarian-Omran
H, Parvaneh N, Mirahmadian M, Rezaei N. Analysis of switched memory B cells in patients with IgA deficiency.
Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):462-8.
127
128
Méndez Loayza DLÁ, Arriola Spátola MA, Gonzáles de Campos AL, Montenegro Pucci C, Olano Gossweiler C.
[Prevalence and characteristics of selective IgA deficiency in celiac patients]. Rev Gastroenterol Peru. 2021 Jan-
Mar;41(1):11-15
129
immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol. 2000 May;120(2):225-31
27
Multe surse recomandă direcționarea terapiei cu antibiotice empirice în mod specific către
Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenza. Înlocuirea imunoglobulinei trebuie efectuată
cu prudență și prudență pentru a evita o reacție anafilactică. Este posibil să fie necesară modificarea
dietei la pacienții cu alergii alimentare și sindroame de malabsorbție alimentară.130
Toate patinele cu deficit de IgA, chiar dacă sunt asimptomatice, ar trebui să primească
vaccinuri antigripale și pneumococice polivalente; pacientii trebuie sa evite vaccinurile atenuate sau
vii. Mai exact, vaccinurile vii, cum ar fi poliomielita orală, Bacille-Calmette-Guerin și febra
galbenă, ar trebui să fie considerate contraindicate din cauza amenințării unei infecții severe
ulterioare.
2.8 Diagnostic diferențiat
Diagnosticul deficitului selectiv de IgA este adesea unul de excludere. Următoarele

condiții sunt exemple de ceea ce trebuie exclus atunci când se face un diagnostic de deficit de
IgA:
Imunodeficiența variabilă comună (CVID), în care atât IgG cât și IgA scad semnificativ,
deși IgM este, de asemenea, redusă la aproximativ jumătate dintre pacienți. Deficitul de IgA
poate fi observat la începutul dezvoltării CVID.
Numărul celulelor B de memorie scade, iar răspunsurile la vaccinuri sunt defecte.
Pacienții cu deficit de CVID și IgA au, de asemenea, mutații în activatorii transmembranari,
modulatorii de calciu și interacțiunile ligandului ciclofilinei (TCL1, TNFRSF 13B).
• Imunodeficiențele primare cu o singură genă, cum ar fi sindromul hiper-IgM legat de X,
ar putea fi ușor diferențiate de deficiența selectivă de IgA (Pentru sindromul hiper-IgM, vezi
„Istoric și fizic”). Nivelurile scăzute de IgA pot fi observate cu deficiențe ale uneia sau mai
multor subclase de IgG. Un răspuns normal este observat la unele vaccinări. Infecțiile cu bacterii
încapsulate (Hemophilus influenza și Streptococcus pneumoniae) sunt observate aici în infecțiile
sinopulmonare recurente, deoarece acestea sunt în deficiența de IgA.
• Pacienții cu timom pot prezenta și hipogammaglobulinemie moderată și pot să nu aibă
celule B circulante. Timomul se poate prezenta cu imunodeficiență (AKA Sindromul Good).[24]
Pacienții manifestă celule B scăzute până la absente, o scădere a celulelor T CD4 pozitive și
130
28
hipogammaglobulinemie. Cei afectați au probleme cu infecțiile recurente cu bacterii, viruși,
ciuperci și agenți oportuniști. Rezecția timomului nu anunță rezolvarea defectului imunitar.
• Leucemia limfocitară cronică (LLC) și limfomul pot avea un nivel scăzut de IgA, dar în
stadiile mai avansate ale bolii și, de obicei, ca parte a unui format pan-
hipogammaglobulinemic.131
• Mielom; Pacienții cu mielom multiplu pot manifesta o stare imunoparetică în care
nivelurile imunoglobulinelor neimplicate scad datorită creșterii dereglării celulelor T și B.
Această constatare prevestește un prognostic prost în ceea ce privește supraviețuirea globală și
fără progresie (OS și PFS).132
• O varietate de medicamente antireumatice (sulfasalazină, aur), antiepileptice
(carbamazepină, valproat) și inhibitori ai ECA au potențialul de a scădea nivelul IgA (vezi
„Etiologie”).
Cu lipsa semnelor și simptomelor directe, deficitul de IgA poate fi umbrit de alte
afecțiuni. Prezența perspicacității clinice, completată de suspiciune, ar putea fi singura și cea mai
bună armă de diagnostic.
2.9 Prognostic
Prognosticul, în general, este de obicei bun. Unii pacienți cu deficit de IgA se pot rezolva
spontan. Pentru alții, accesele repetate de infecție și/sau inflamație, fie că sunt agravate de cancer
sau de boli autoimune, duc la rate diferite de declin a sănătății și un motiv de trepidare.
2.10 Complicații
Cele mai frecvente complicații sunt asociate cu infecțiile respiratorii și bolile maligne.
Următoarele complicații sunt asociate cu deficitul de IgA:
131
Patel SY, Carbone J, Jolles S. The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes, Diagnosis, and
Management. Front Immunol. 2019;10:33
132
Sørrig R, Klausen TW, Salomo M, Vangsted AJ, Frølund UC, Andersen KT, Klostergaard A, Helleberg C,
Pedersen RS, Pedersen PT, Helm-Petersen S, Teodorescu EM, Preiss B, Abildgaard N, Gimsing P., Danish
Myeloma Study Group. Immunoparesis in newly diagnosed Multiple Myeloma patients: Effects on overall survival
and progression free survival in the Danish population. PLoS One. 2017;12(12):e0188988
29
• Bronșiolită obliterantă; În această entitate, afectarea pulmonară este mai pronunțată
decât în bronșiectazie. Există obstrucție a celor mai mici căi respiratorii din plămâni din cauza
inflamației.133Din punct de vedere radiografic, acesta apare ca „plămân de floricele de porumb”.
• Bronşiectazie; Infecțiile recurente ale căilor respiratorii inferioare la pacienții cu deficit
de IgA pot duce la leziuni pulmonare cronice, ducând în cele din urmă la bronșiectazie.
Bronșiectazia este dilatarea ireversibilă a căilor respiratorii bronșice cauzată de leziuni
inflamatorii. Acest lucru este valabil mai ales în cazul infecțiilor sinopulmonare repetate cu
Haemophilus influenzae și Streptococcus pneumoniae. Bronșiectazia poate duce și la colonizare
de către Pseudomonas aeruginosa sau Mycobacterium non-tuberculos. Acest lucru agravează
deteriorarea și agravează funcția respiratorie.134
• Pneumonie; Unele surse au luat în considerare antibioticele profilactice zilnice pentru
pacienții cu infecții sinopulmonare recurente.
• Cele mai severe complicații sunt legate de asocierea deficienței selective de IgA și a
dezvoltării de afecțiuni maligne, cum ar fi adenocarcinomul stomacal și limfomul, care apar la
pacienții în special mai în vârstă. 135 Adenocarcinoamele gastrice au o frecvență mai mare la
pacienții cu deficit de IgA (și CVID) decât în populația generală. Se crede că pacienții cu
deficiență de IgA au mai puține IgA gastrice pentru a se confrunta cu toxine. În plus, nivelurile
de anticorpi IgA specifici împotriva Helicobacter pylori au fost scăzute.136
• Acest microb este legat de dezvoltarea malignităților gastrointestinale. Deficitul de IgA
crește riscul de infecții gastrointestinale datorate Giardia lamblia. Pacienții manifestă diaree
cronică, malabsorbție și hiperplazie limfoidă nodulară (NLH). Pacienții cu giardioză
simptomatică au IgA secretoare scăzute din intestinul subțire, dar nivelurile serice de IgA nu au
fost un factor.
• Tratamentul antibiotic tipic este metronidazolul, dar pacientii pot avea refractarie in
deficitul de IgA. NLH este o descoperire benignă în intestinul subțire frecvent întâlnită în stările
133
Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent
respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage. J Investig Allergol Clin Immunol.
2005;15(1):69-74.
134
Schussler E, Beasley MB, Maglione PJ. Lung Disease in Primary Antibody Deficiencies. J Allergy Clin Immunol
Pract. 2016 Nov - Dec;4(6):1039-1052.
135
Ludvigsson JF, Neovius M, Ye W, Hammarström L. IgA deficiency and risk of cancer: a population-based
matched cohort study. J Clin Immunol. 2015 Feb;35(2):182-8.
136
Quiding-Järbrink M, Sundström P, Lundgren A, Hansson M, Bäckström M, Johansson C, Enarsson K,
Hermansson M, Johnsson E, Svennerholm AM. Decreased IgA antibody production in the stomach of gastric
adenocarcinoma patients. Clin Immunol. 2009 Jun;131(3):463-71.
30
imunodeficiente și asociată cu infecții cu Giardia sau Helicobacter. NLH este un factor de risc
pentru dezvoltarea limfomului gastrointestinal; Având în vedere acest lucru, pacienții cu
deficiență de IgA ar trebui examinați cu endoscopie.
• Transfuzii; Anticorpii anti-IgA, conform diverselor surse, au fost găsiți la 20 până la
40% dintre pacienții cu deficit de IgA. Riscul crescut de reacții la transfuzie se datorează
anticorpilor IgG/IgE. Incidența anafilaxiei este între 1:20.000 și 1:47.000 transfuzii. 137
Anticorpii anti-IgA se găsesc în produsele din sânge, inclusiv în sânge integral,
trombocite, plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat, granulocite și imunoglobuline
intravenoase care conțin IgA (IV-IgG). Se recomandă transfuzia pacienților cu deficit de IgA cu
eritrocite spălate sau administrarea de produse din sânge de la un donator cu deficit de IgA.
Pacienții afectați sunt, de asemenea, îndemnați să poarte o brățară de alertă medicală care denotă
deficiența lor de IgA.
• COVID; Deficiența de IgA este considerată a fi un factor de risc pentru infecția
severă cu COVID-19.138Cu lipsa IgA care căptușește tractul gastro-intestinal, virușii pot aluneca
pe marginea mucoasei „deschise”, ducând la un sindrom de furtună de citokine. Aceasta este o
inundare a sistemului corpului cu cantități mari de citokine inflamatorii care ulterior dăunează
sistemelor de organe și duce la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS).
Lipsa IgA anti-SARS-COV2 și IgA secretorie reprezintă o cauză probabilă pentru
severitatea infecției cu COVID-19. Este probabil responsabil pentru eșecurile vaccinului și
eliminarea prelungită a virusului.139
2.11 Educarea pacientului
Pacienții cu deficit selectiv de IgA trebuie educați. Li se recomandă să poarte o brățară de

alertă medicală. Pacienții trebuie să fie conștienți de potențialele reacții anafilactice după transfuzia
de produse din sânge. Produsele potrivite pentru pacienții cu deficiență selectivă de IgA sunt cele
preparate special de la alți donatori cu deficit de IgA sau globule roșii spălate cu soluție salină. Cu
137
Swain S, Selmi C, Gershwin ME, Teuber SS. The clinical implications of selective IgA deficiency. J Transl
Autoimmun. 2019 Dec;2:100025.
138
Çölkesen F, Kandemir B, Arslan Ş, Çölkesen F, Yıldız E, Korkmaz C, Vatansev H, Evcen R, Aykan FS, Kılınç
M, Aytekin G, Feyzioğlu B, Doğan M, Teke T. Relationship between Selective IgA Deficiency and COVID-19
Prognosis. Jpn J Infect Dis. 2022 May 24;75(3):228-233.
139
Quinti I, Mortari EP, Fernandez Salinas A, Milito C, Carsetti R. IgA Antibodies and IgA Deficiency in SARS-
CoV-2 Infection. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:655896.
31
toate acestea, toate produsele sanguine speciale trebuie totuși administrate cu mare prudență, iar
furnizorii de asistență medicală ar trebui să fie pregătiți pentru o potențială anafilaxie. În plus, se
recomandă ca atât pacienții asimptomatici, cât și cei simptomatici să fie monitorizați periodic pentru
anticorpi anti-IgA.140
2.12 Îmbunătățirea rezultatelor echipei de asistență medicală
Deficitul selectiv de IgA este o tulburare care necesită o echipă interprofesională de asistență
medicală pentru a oferi cel mai bun proces de diagnostic, management și urmărire a pacientului.
Furnizorii, inclusiv pediatrii și furnizorii de asistență medicală primară, ar trebui să fie implicați în
îngrijirea acestor pacienți. Poate fi necesară consultarea de specialitate de la un alergolog sau
imunolog. Pacienții care au infecții pulmonare recurente vor beneficia de un consult la pneumolog.
Asistentele ar trebui să lucreze cu echipa pentru a educa acești pacienți cu privire la importanța
vaccinărilor și a respectării antibioticelor. Cei cu alergii alimentare și malabsorbție pot beneficia de
un consult alimentar.
Deficitul selectiv de IgA este de obicei o boală pe tot parcursul vieții. Cu toate acestea,
câțiva pacienți pot avea niveluri normale de IgA. În schimb, au fost înregistrate și cazuri care au
evoluat la CVID în timp. Aceste observații sunt valabile, în special pentru adolescență sau vârsta
adultă tânără.
Astfel, după un diagnostic accidental de deficiență selectivă de IgA, acești pacienți trebuie
urmăriți în mod regulat și evaluați la fiecare 4 până la 6 luni. O abordare de echipă interprofesională
este vitală pentru a îmbunătăți calitatea vieții și pentru a reduce morbiditatea. Amintiți-vă, totuși, că
deficitul de IgA este o boală tăcută, care necesită mai multă suspiciune diagnostică decât o
examinare directă. Prezența anumitor infecții (de exemplu, sinopulmonare recurente), (co-)existența
bolii autoimune și reacția la produsele sanguine pot ajuta la ghidarea drumului. Cu toate acestea, în
cele din urmă, poate necesita mai mult din intuiția cuiva decât doar observație.141
140
141
Idem
32
BIBLIOGRAFIE
1) Cerutti, M. Rescigno, The biology of intestinal immunoglobulin A responses, Immunity 28

(2008) 740–750.
2) K. Singh, C. Chang, M.E. Gershwin, IgA deficiency and autoimmunity, Autoimmun. Rev. 13
(2014) 163–177.
3) C.R. Jolliff, K.M. Cost, P.C. Stivrins, P.P. Grossman, C.R. Nolte, S.M. Franco, et al., Reference
intervals for serum IgG, IgA, IgM, C3, and C4 as determined by rate nephelometry, Clin. Chem.
28 (1982) 126–128.
4) European Society for Immunodeficiencies, ESID Registry–Working definitions for clinical
diagnosis of PID, 2019, Jan 22. https://esid.org/working-parties/registryworking-party-diagnosis-
criteria.
5) S. Saghafi, Z. Pourpak, A. Aghamohammadi, A.A. Pourfathollah, A. Samadian, M. Farghadan,
et al., Selective immunoglobulin A deficiency in Iranian blood donors: prevalence, laboratory
and clinical findings, Iran. J. Allergy, Asthma Immunol. 7 (2008) 157–162.
6) Patel SY, Carbone J, Jolles S (2019): The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency:
Causes, Diagnosis, and Management. Front Immunol 10: 33.
33
7) Na I-K, Buckland M, Agostini C, et al. (2019): Current clinical practice and challenges in the
management of secondary immunodeficiency in hematological malignancies. Eur J Haematol
102: 447-456.
8) Benbrahim O, Viallard JF, Choquet S, et al. (2019): The use of octagam and gammanorm in
immunodeficiency associated with hematological malignancies: a prospective study from 21
French hematology departments. Hematology 24: 173182.
9) Jahnz-Rozyk K, Roliński J, Siedlar M, et al. (2019): Secondary immunodeficiencies – do we
need systemic solutions. JHPOR 1: 2299124.
10) Korzeniowska M, Więsik-Szewczyk E, Jahnz-Różyk K (2018): Opis przypadku chorego na
przewlekłą białaczkę limfocytową i ciężkie zapalenie płuc – jak nie przeoczyć wtórnego
niedoboru przeciwciał. [Case report of a patient with chronic lymphocytic leukemia and severe
pneumonia – how not to miss a secondary antibody deficiency]. Alergologia i Immunologia
Współczesna 41: 35-41.
11) Jahnz-Rozyk K, Roliński J, Siedlar M, et al. (2019): Secondary immunodeficiencies – do we
need systemic solutions. JHPOR 1: 2299124, https://www.gov.pl/web/zdrowie/programy-lekowe
12) Dhalla F, Misbah SA (2015): Secondary antibody deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol
15: 505-513.
13) Morrison VA (2010): Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis,
spectrum of infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol 23: 145153.
14) L. Mellemkjaer, L. Hammarstrom, V. Andersen, J. Yuen, C. Heilmann, T. Barington, et al.,
Cancer risk among patients with IgA deficiency or common variable immunodeficiency and their
relatives: a combined Danish and Swedish study, Clin. Exp. Immunol. 130 (2002) 495–500.
15) T. Cheraghi, A. Aghamohammadi, B. Mirminachi, T. Keihanian, E. Hedayat, H. Abolhassani, et
al., Prediction of the evolution of common variable immunodeficiency: HLA typing for patients
with selective IgA deficiency, J Investig.
16) Puck JM. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia.
Immunol Rev. 2019;287(1):241–252.
17) Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of
primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5). 1186205.e1-78.
18) McAtee CL, Lubega J, Underbrink K, et al. Association of rituximab use with adverse events in
children, adolescents, and young adults. JAMA Netw Open. 2021;4(2): e2036321
19) Strehl C, Ehlers L, Gaber T, Buttgereit F. Glucocorticoids-all-rounders tackling the versatile
players of the immune system. Front Immunol. 2019;10: 1744.
20) Lodish MB, Keil MF, Stratakis CA. Cushing’s syndrome in pediatrics: an update. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2018;47(2):451–462.
21) Engel ER, Walter JE. Rituximab and eculizumab when treating nonmalignant hematologic
disorders: infection risk, immunization recommendations, and antimicrobial prophylaxis needs.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;1 (1):312–318.
22) McAtee CL, Lubega J, Underbrink K, et al. Association of rituximab use with adverse events in
children, adolescents, and young adults. JAMA Netw Open. 2021;4(2): e2036321.
23) Ottaviano G, Marinoni M, Graziani S, et al. Rituximab unveils hypogammaglobulinemia and
immunodeficiency in children with autoimmune cytopenia. J Allergy Clin Immunol Pract.
2020;8(1):273–282.
24) Calabrese C, Winthrop KL. Mycobacterial infections potentiated by biologics. Infect Dis Clin
North Am. 2020;34(2):413–423.
34
25) Kaptan Y, Suner A, Tas¸ MN, Oksel F, Aksu K, Sayiner A. Tuberculosis despite latent infection
screening and treatment in patients receiving TNF inhibitor therapy. Clin Rheumatol.
2021;40(9):3783–3788.
26) Eom TH, Lee HS, Jang PS, Kim YH. Valproate-induced panhypogammaglobulinemia. Neurol
Sci. 2013;34(6):1003–1004
27) M.M. Carneiro-Sampaio, S.B. Carbonare, R.B. Rozentraub, M.N. de Araujo, M.A. Riberiro,
M.H. Porto, Frequency of selective IgA deficiency among Brazilian blood donors and healthy
pregnant women, Allergol. Immunopathol. 17 (1989) 213–216.
28) L.F. Pereira, A.M. Sapina, J. Arroyo, J. Vinuelas, R.M. Bardaji, L. Prieto, Prevalence of
selective IgA deficiency in Spain: more than we thought, Blood 90 (1997) 893.
29) L. Feng, [Epidemiological study of selective IgA deficiency among 6 nationalities in China],
Zhonghua Yixue Zazhi 72 (1992), 88-90, 128.
30) T. Kanoh, T. Mizumoto, N. Yasuda, M. Koya, Y. Ohno, H. Uchino, et al., Selective IgA
deficiency in Japanese blood donors: frequency and statistical analysis, Vox Sanguinis 50 (1986)
81–86.
31) N. Wang, P. Lu, B. Ling, Z. Zhu, L. Hammarstrom, Caucasian origin of disease associated HLA
haplotypes in Chinese blood donors with IgA deficiency, J. Clin.Immunol. 34 (2014) 157–162.
32) J. Koistinen, Familial clustering of selective IgA deficiency, Vox Sanguinis 30 (1976) 181–190
33) M. Frankowiack, R.M. Kovanen, G.A. Repasky, C.K. Lim, C. Song, N.L. Pedersen, et al., The
higher frequency of IgA deficiency among Swedish twins is not explained by HLA haplotypes,
Genes Immun. 16 (2015) 199–205.
34) R. Yazdani, G. Azizi, H. Abolhassani, A. Aghamohammadi, Selective IgA deficiency:
35) epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management, Scand. J.
Immunol. 85 (2017) 3–12.
36) M.E. Conley, M.D. Cooper, Immature IgA B cells in IgA-deficient patients, N. Engl. J. Med. 305
(1981) 495–497.
37) L. Hammarstrom, B. Lonnqvist, O. Ringden, C.I. Smith, T. Wiebe, Transfer of IgA deficiency to
a bone-marrow-grafted patient with aplastic anaemia, Lancet 1 (1985) 778–781.
38) Cunningham-Rundles, Physiology of IgA and IgA deficiency, J. Clin. Immunol. 21 (2001) 303–
309.
39) A.J. Ramsay, A.J. Husband, I.A. Ramshaw, S. Bao, K.I. Matthaei, G. Koehler, et al., The role of
interleukin-6 in mucosal IgA antibody responses in vivo, Science 264 (1994) 561–563.
40) S. Borte, Q. Pan-Hammarstrom, C. Liu, U. Sack, M. Borte, U. Wagner, et al., Interleukin-21
restores immunoglobulin production ex vivo in patients with common variable immunode
ficiency and selective IgA deficiency, Blood 114 (2009) 4089– 4098.
41) A. Cerutti, The regulation of IgA class switching, Nat. Rev. Immunol. 8 (2008) 421– 434.
42) H. Soheili, H. Abolhassani, N. Arandi, H.A. Khazaei, S. Shahinpour, A. HirbodMobarakeh, et
al., Evaluation of natural regulatory T cells in subjects with selective IgA de ficiency: from
senior idea to novel opportunities, Int. Arch. Allergy Immunol. 160 (2013) 208– 214.
43) H. Tezuka, T. Ohteki, Regulation of IgA production by intestinal dendritic cells and related cells,
Front. Immunol. 10 (2019) 1– 15.
44) J. Ortiz, M. Fernandez-Arquero, E. Urcelay, R. Lopez-Mejias, A. Ferreira, G. Fontan, et al.,
Interleukin-10 polymorphisms in Spanish IgA de ficiency patients: a casecontrol and family
study, BMC Med. Genet. 7 (2006) 56.
35
45) F.A. Bonilla, D.A. Khan, Z.K. Ballas, J. Chinen, M.M. Frank, J.T. Hsu, et al., Practice parameter
for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, J. Allergy Clin. Immunol. 136
(2015) 1186–1205, e1-78.
epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management, Scand. J.
Immunol. 85 (2017) 3–12.European Society for Immunodeficiencies, Differential Diagnosis of
Hypogammaglobulinemia, 2018. https://ESID.org/education
47) O.H. Robak, M.M. Helmesaat, A.A. Kruglov, S. Prepens, J. Ninnemann, B. Gutbier, et al.,
Antibiotic treatment-induced secondary IgA deficiency enhances susceptibility to Pseudomonas
aeruginosa pneumonia, J. Clin. Investig. 128 (2018) 3535–3545.
48) E.A. Murphy, A.J. Morris, E. Walker, F.D. Lee, R.D. Sturrock, Cyclosporine A induced colitis
and acquired selective IgA deficiency in a patient with juvenile chronic arthritis, J. Rheumatol.
20 (1993) 1397–1398.
(2014) 163–177.
50) R. Yazdani, A. Latif, F. Tabassomi, H. Abolhassani, G. Aziz, N. Rezaei, et al., Clinical
phenotype classification for selective immunoglobulin A deficiency, Expert Rev.Clin. Immunol.
11 (2015) 1245–1254.
51) P. Brandtzaeg, G. Karlsson, G. Hansson, B. Petruson, J. Bjorkander, L.A. Hanson, The clinical
condition of IgA-deficient patients is related to the proportion of IgDand IgM-producing cells in
their nasal mucosa, Clin. Exp. Immunol. 67 (1987) 626–636.
52) S.G. Sandler, D. Mallory, D. Malamut, R. Eckrich, IgA anaphylactic transfusion reactions,
Transfus. Med. Rev. 9 (1995) 1–8.
53) C.J. Ocampo, A.T. Peters, Antibody deficiency in chronic rhinosinusitis: epidemiology and
burden of illness, Am. J. Rhinol. Allergy 27 (2013) 34–38.
54) Cunningham-Rundles, Physiology of IgA and IgA deficiency, J. Clin. Immunol. 21 (2001) 303–
309.
(2015) 1186–1205, e1-78.
56) M. Janzi, I. Kull, R. Sjoberg, J. Wan, E. Melen, N. Bayat, et al., Selective IgA deficiency in early
life: association to infections and allergic diseases during childhood, Clin. Immunol. 133 (2009)
78–85.
57) Edwards, S. Razvi, C. Cunningham-Rundles, IgA deficiency: clinical correlates and responses to
pneumococcal vaccine, Clin. Immunol. 111 (2004) 93–97.
58) M.A. French, K.A. Denis, R. Dawkins, J.B. Peter, Severity of infections in IgA deficiency:
correlation with decreased serum antibodies to pneumococcal polysaccharides and decreased
serum IgG2 and/or IgG4, Clin. Exp. Immunol. 100 (1995) 47–53.
59) H. Ozkan, F. Atlihan, F. Genel, S. Targan, T. Gunvar, IgA and/or IgG subclass deficiency in
children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary
damage, J Investig. Allergol. Clin. Immunol. 15 (2005) 69–74.
60) G.H. Jorgensen, A. Gardulf, M.I. Sigurdsson, S.T. Sigurdardottir, I. Thorsteinsdottir, S.
Gudmundsson, et al., Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case-control
study, J. Clin. Immunol. 33 (2013) 742–747.
61) Edwards, S. Razvi, C. Cunningham-Rundles, IgA deficiency: clinical correlates and responses to
pneumococcal vaccine, Clin. Immunol. 111 (2004) 93–97.
36
62) B.E. Chipps, R.C. Talamo, J.A. Winkelstein, IgA deficiency, recurrent pneumonias, and
bronchiectasis, Chest 73 (1978) 519–526.
63) S. Albin, C. Cunningham-Rundles, An update on the use of immunoglobulin for the treatment of
64) S. Zielen, I. Buhring, N. Strnad, J. Reichenbach, D. Hofmann, Immunogenicity and tolerance of
a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in nonresponders to the 23valent pneumococcal
vaccine, Infect. Immun. 68 (2000) 1435–1440.
(2015) 1186–1205, e1-78.
66) H.H. Zinneman, A.P. Kaplan, The association of giardiasis with reduced intestinal secretory
immunoglobulin A, Am. J. Dig. Dis. 17 (1972) 793–797.
67) S. Agarwal, L. Mayer, Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody
deficiency syndromes, J. Allergy Clin. Immunol. 124 (2009) 658–664.
68) Norhagen, P.E. Engstrom, L. Hammarstrom, P.O. Soder, C.I. Smith, Immunoglobulin levels in
saliva in individuals with selective IgA deficiency: compensatory IgM secretion and its
correlation with HLA and susceptibility to infections, J. Clin. Immunol. 9 (1989) 279–286.
69) C. Istrate, J. Hinkula, L. Hammarstrom, L. Svensson, Individuals with selective IgA deficiency
resolve rotavirus disease and develop higher antibody titers (IgG, IgG1) than IgA competent
individuals, J. Med. Virol. 80 (2008) 531–535.
70) M. Janzi, I. Kull, R. Sjoberg, J. Wan, E. Melen, N. Bayat, et al., Selective IgA deficiency in early
life: association to infections and allergic diseases during childhood, Clin. Immunol. 133 (2009)
78–85.
A. Aghamohammadi, T. Cheraghi, M. Gharagozlou, M. Movahedi, N. Rezaei, M. Yeganeh, et al.,
IgA deficiency: correlation between clinical and immunological phenotypes, J. Clin. Immunol.
29 (2009) 130–136.
71) E. Edwards, S. Razvi, C. Cunningham-Rundles, IgA deficiency: clinical correlates and responses
to pneumococcal vaccine, Clin. Immunol. 111 (2004) 93–97.
72) A. Franco, R. Parrella, F. Murru, P.R. Ames, F. Martucci, G. Rotiroti, et al., Lack of association
between IgA deficiency and respiratory atopy in young male adults, Vivo 25 (2011) 829–832.
73) G.H. Jorgensen, A. Gardulf, M.I. Sigurdsson, S.T. Sigurdardottir, I. Thorsteinsdottir, S.
Gudmundsson, et al., Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case-control
study, J. Clin. Immunol. 33 (2013) 742–747.
74) C. Cunningham-Rundles, Physiology of IgA and IgA deficiency, J. Clin. Immunol. 21 (2001)
303–309.
75) Abolhassani, B. Gharib, S. Shahinpour, S.N. Masoom, A. Havaei, B. Mirminachi, et al.,
Autoimmunity in patients with selective IgA deficiency, J Investig. Allergol.Clin. Immunol. 25
(2015) 112–119.
(2014) 163–177
77) C. Cunningham-Rundles, W.E. Brandeis, D.J. Pudifin, N.K. Day, R.A. Good, Autoimmunity in
selective IgA deficiency: relationship to anti-bovine protein antibodies, circulating immune
complexes and clinical disease, Clin. Exp. Immunol.45 (1981) 299–304.
78) J. Mohammadi, R. Ramanujam, S. Jarefors, N. Rezaei, A. Aghamohammadi, P.K. Gregersen, et
al., IgA deficiency and the MHC: assessment of relative risk and microheterogeneity within the
HLA A1 B8, DR3 (8.1) haplotype, J. Clin. Immunol.30 (2010) 138–143.
37
79) Soheili, H. Abolhassani, N. Arandi, H.A. Khazaei, S. Shahinpour, A. HirbodMobarakeh, et al.,
Evaluation of natural regulatory T cells in subjects with selective IgA de ficiency: from senior
idea to novel opportunities, Int. Arch. Allergy Immunol. 160 (2013) 208– 214.
80) E. Gianchecchi, D.V. Delfino, A. Fierabracci, NK cells in autoimmune diseases: linking innate
and adaptive immune responses, Autoimmun. Rev. 17 (2018) 142–154.
81) M. Cattalini, M. Soliani, M.C. Caparello, R. Cimaz, Sex differences in pediatric rheumatology,
Clin. Rev. Allergy Immunol. 56 (2019) 293–307.
82) R.C. Ferreira, Q. Pan-Hammarstrom, R.R. Graham, V. Gateva, G. Fontan, A.T. Lee, et al.,
Association of IFIH1 and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency, Nat.
Genet. 42 (2010) 777–780.
83) R.C. Ferreira, Q. Pan-Hammarstrom, R.R. Graham, V. Gateva, G. Fontan, A.T. Lee, et al.,
Association of IFIH1 and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency, Nat.
Genet. 42 (2010) 777–780.
84) M.A. Heneghan, F.M. Stevens, E.M. Cryn, et al., Celiac sprue and immunodeficiency states: a
25 year review, J. Clin. Gasteroentrol 25 (1997) 421–425.
85) V. Lougaris, A. Sorlini, C. Monfredini, G. Ingrasciotta, A. Caravaggio, T. Lorenzini, et al.,
Clinical and laboratory features of 184 Italian pediatric patients affected with selective IgA
deficiency (SIgAD): a longitudinal single-center study, J. Clin.Immunol. 39 (2019) 470–475.
87) epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management, Scand. J.
Immunol. 85 (2017) 3–12.
88) M.A. Chow, B. Lebwohl, N.R. Reilly, P.H. Green, Immunoglobulin A deficiency in celiac
disease, J. Clin. Gastroenterol. 46 (2012) 850–854.
89) 1.Yazdani R, Azizi G, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Selective IgA Deficiency:

Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand
J Immunol. 2017 Jan;85(1):3-12. [PubMed]
90) Mertin S, Thomson I. What you need to know about IgA deficiency: a case study. J Am Assoc
Nurse Pract. 2014 May;26(5):268-72. [PubMed]
91) Patel SY, Carbone J, Jolles S. The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes,
Diagnosis, and Management. Front Immunol. 2019;10:33. [PMC free article] [PubMed]
92) Singh K, Chang C, Gershwin ME. IgA deficiency and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2014
Feb;13(2):163-77. [PubMed]
93) Murphy EA, Morris AJ, Walker E, Lee FD, Sturrock RD. Cyclosporine A induced colitis and
acquired selective IgA deficiency in a patient with juvenile chronic arthritis. J Rheumatol. 1993
Aug;20(8):1397-8. [PubMed]
94) Aarli JA. Drug-induced IgA deficiency in epileptic patients. Arch Neurol. 1976 Apr;33(4):296-9.
[PubMed]
95) Snowden N, Dietch DM, Teh LS, Hilton RC, Haeney MR. Antibody deficiency associated with
gold treatment: natural history and management in 22 patients. Ann Rheum Dis. 1996
Sep;55(9):616-21. [PMC free article] [PubMed]
96) Hjalmarson O, Hanson LA, Nilsson LA. IgA deficiency during D-penicillamine treatment. Br
Med J. 1977 Feb 26;1(6060):549. [PMC free article] [PubMed]
38
97) Vo Ngoc DT, Krist L, van Overveld FJ, Rijkers GT. The long and winding road to IgA
deficiency: causes and consequences. Expert Rev Clin Immunol. 2017 Apr;13(4):371-382.
[PubMed]
98) Woof JM, Kerr MA. The function of immunoglobulin A in immunity. J Pathol. 2006
Jan;208(2):270-82. [PubMed]
99) Hammarström L, Vorechovsky I, Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common
variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol. 2000 May;120(2):225-31. [PMC free
article] [PubMed]
100) Swain S, Selmi C, Gershwin ME, Teuber SS. The clinical implications of selective IgA
deficiency. J Transl Autoimmun. 2019 Dec;2:100025. [PMC free article] [PubMed]
101) Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J Clin Immunol. 2001
Sep;21(5):303-9. [PubMed]
102) Kaplan B, Kopyltsova Y, Khokhar A, Lam F, Bonagura V. Rituximab and immune
deficiency: case series and review of the literature. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Sep-
Oct;2(5):594-600. [PubMed]
103) Lycke N, Erlandsson L, Ekman L, Schön K, Leanderson T. Lack of J chain inhibits the
transport of gut IgA and abrogates the development of intestinal antitoxic protection. J Immunol.
1999 Jul 15;163(2):913-9. [PubMed]
104) Johansen FE, Braathen R, Brandtzaeg P. Role of J chain in secretory immunoglobulin
formation. Scand J Immunol. 2000 Sep;52(3):240-8. [PubMed]
105) Mella MA, Lavrinienko A, Akhi R, Hindström R, Nissinen AE, Wang C, Kullaa A, Salo
T, Auvinen J, Koskimäki JJ, Hörkkö S. Compensatory IgM to the Rescue: Patients with
Selective IgA Deficiency Have Increased Natural IgM Antibodies to MAA-LDL and No
Changes in Oral Microbiota. Immunohorizons. 2021 Apr 23;5(4):170-181. [PubMed]
106) Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K,
Tabatabaeiyan M, Asgarian-Omran H, Parvaneh N, Mirahmadian M, Rezaei N. Analysis of
switched memory B cells in patients with IgA deficiency. Int Arch Allergy Immunol.
2011;156(4):462-8. [PubMed]
107) Abolhassani H, Aghamohammadi A, Hammarström L. Monogenic mutations associated
with IgA deficiency. Expert Rev Clin Immunol. 2016 Dec;12(12):1321-1335. [PubMed]
108) Giza S, Kotanidou E, Papadopoulou-Alataki E, Antoniou MC, Maggana I, Kyrgios I,
Galli-Tsinopoulou A. Prevalence of selective immunoglobulin A deficiency in Greek children
and adolescents with type 1 diabetes. World J Pediatr. 2016 Nov;12(4):470-476. [PubMed]
109) Gulez N, Karaca NE, Aksu G, Kutukculer N. Increased percentages of autoantibodies in
immunoglobulin A-deficient children do not correlate with clinical manifestations.
Autoimmunity. 2009 Jan;42(1):74-9. [PubMed]
110) Méndez Loayza DLÁ, Arriola Spátola MA, Gonzáles de Campos AL, Montenegro Pucci
C, Olano Gossweiler C. [Prevalence and characteristics of selective IgA deficiency in celiac
patients]. Rev Gastroenterol Peru. 2021 Jan-Mar;41(1):11-15. [PubMed]
111) Qamar N, Fuleihan RL. The hyper IgM syndromes. Clin Rev Allergy Immunol. 2014
Apr;46(2):120-30. [PubMed]
112) Agarwal S, Cunningham-Rundles C. Thymoma and immunodeficiency (Good
syndrome): a report of 2 unusual cases and review of the literature. Ann Allergy Asthma
Immunol. 2007 Feb;98(2):185-90. [PMC free article] [PubMed]
113) Sørrig R, Klausen TW, Salomo M, Vangsted AJ, Frølund UC, Andersen KT,
Klostergaard A, Helleberg C, Pedersen RS, Pedersen PT, Helm-Petersen S, Teodorescu EM,
39
Preiss B, Abildgaard N, Gimsing P., Danish Myeloma Study Group. Immunoparesis in newly
diagnosed Multiple Myeloma patients: Effects on overall survival and progression free survival
in the Danish population. PLoS One. 2017;12(12):e0188988. [PMC free article] [PubMed]
114) Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA and/or IgG subclass deficiency in
children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary
damage. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69-74. [PubMed]
115) Schussler E, Beasley MB, Maglione PJ. Lung Disease in Primary Antibody Deficiencies.
J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov - Dec;4(6):1039-1052. [PMC free article] [PubMed]
116) Ludvigsson JF, Neovius M, Ye W, Hammarström L. IgA deficiency and risk of cancer: a
population-based matched cohort study. J Clin Immunol. 2015 Feb;35(2):182-8. [PubMed]
117) Quiding-Järbrink M, Sundström P, Lundgren A, Hansson M, Bäckström M, Johansson C,
Enarsson K, Hermansson M, Johnsson E, Svennerholm AM. Decreased IgA antibody production
in the stomach of gastric adenocarcinoma patients. Clin Immunol. 2009 Jun;131(3):463-71.
[PubMed]
118) Mathew SK, Anjum F. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL):
Jun 19, 2022. Transfusion Selective IgA Deficiency. [PubMed]
119) Çölkesen F, Kandemir B, Arslan Ş, Çölkesen F, Yıldız E, Korkmaz C, Vatansev H,
Evcen R, Aykan FS, Kılınç M, Aytekin G, Feyzioğlu B, Doğan M, Teke T. Relationship between
Selective IgA Deficiency and COVID-19 Prognosis. Jpn J Infect Dis. 2022 May 24;75(3):228-
233. [PubMed]
120) Quinti I, Mortari EP, Fernandez Salinas A, Milito C, Carsetti R. IgA Antibodies and IgA
Deficiency in SARS-CoV-2 Infection. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:655896. [PMC free
article] [PubMed]
40

Deficite Imune, 19.10

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Deficite Imune, 19.10

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

DEFICITE IMUNE SECUNDARE - DEFICITUL DE IGA-

Specialiștii în alergie și imunologie sunt din ce în ce mai consultați pentru a ajuta la

CAPITOLUL 1. IMUNODEFICIENȚELE SECUNDARE

1.1 Evaluarea și managementul imunodeficiențelor secundare

1.2 Medicamente imunosupresoare

1.6 Manifestări clinice și management

1.8 Patologie alergologică

SIgAD a fost asociat cu manifestări atopice, inclusiv rinoconjunctivită alergică, astm,

Exp. Immunol.45 (1981) 299–304.

CAPITOLUL 2. DEFICITUL DE IGA

Deficitul de imunoglobuline A (IgA) este cea mai frecventă imunodeficiență primară,

Cauzele și factorii de risc ai deficitului de IgA

Ca și alte imunodeficiențe similare, deficitul de IgA pare a fi o destinație comună pentru

Deficiența de IgA a fost asemănată cu o „Boală heterogenă” datorită varietății sale de

2.5 Istorie și fizică

Notă specială: boala celiacă

2.7 Tratament / Management

Datorită eterogenității deficitului selectiv de IgA și a faptului că nu există un tratament

2.8 Diagnostic diferențiat

Diagnosticul deficitului selectiv de IgA este adesea unul de excludere. Următoarele

2.11 Educarea pacientului

Pacienții cu deficit selectiv de IgA trebuie educați. Li se recomandă să poarte o brățară de

2.12 Îmbunătățirea rezultatelor echipei de asistență medicală

1) Cerutti, M. Rescigno, The biology of intestinal immunoglobulin A responses, Immunity 28

89) 1.Yazdani R, Azizi G, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Selective IgA Deficiency:

S-ar putea să vă placă și