Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
MANAGEMENTUL PUBERTĂȚII
ÎNTÂRZIATE LA BĂIEȚII
Absolvent,
IVANCEA ANDREAS
Coordonatori,
Conf. Univ. Dr. Maria-Christina Ungureanu
Facultatea de Medicină
2023
LUCRARE DE LICENŢĂ
Candidat,
IVANCEA ANDREAS
Coordonatori,
Conf. Univ. Dr. Maria-Christina Ungureanu
Facultatea de Medicină
2023
I. TESTICULUL................................................................................................................................................ 1
I.1. GENERALITĂȚI..................................................................................................................................................1
I.2. NOȚIUNI DE ANATOMIE.....................................................................................................................................2
A. Structura.................................................................................................................................................. 2
B. Vascularizație și inervație.........................................................................................................................3
C. Structuri Accesorii – tubii seminiferi.........................................................................................................3
I.3. HORMONII TESTICULARI.....................................................................................................................................5
I.4. REGLAREA FUNCȚIEI TESTICULARE........................................................................................................................7
II.PUBERTATEA............................................................................................................................................ 10
II.1.DEFINIȚIE......................................................................................................................................................10
II. 2. DETERMINISMUL GENETIC AL PUBERTĂȚII..........................................................................................................10
II.3. FIZIOLOGIA PUBERTAȚII...................................................................................................................................11
A.Modificarile endocrine (de la viața fetală până la pubertate).................................................................11
B. Modificările la nou-născut......................................................................................................................14
C. Pauza juvenilă (nadirul mijlociu al secreției de gonadotropine)..............................................................14
D. Creșterea gonadotropinei peripubertale................................................................................................15
E. Perioada peripubertară de schimbare endocrină....................................................................................15
F. Secreția de steroizi sexuali......................................................................................................................16
G. Stimularea de GnRH...............................................................................................................................17
H. Rolul leptinei în pubertate......................................................................................................................18
II.4. CONTROLUL METABOLIC AL PUBERTĂȚII..............................................................................................................18
II.5. DEZVOLTAREA PUBERTALĂ...............................................................................................................................19
II.6. MODIFICĂRILE FIZIOLOGICE STRUCTURALE..........................................................................................................20
III.PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ........................................................................................................................ 22
III.1. CLASIFICAREA PUBERTĂȚII ÎNTÂRZIATE...............................................................................................................22
A. Hipogonadism hipogonadotrop..............................................................................................................22
B. Pubertatea întârziată auto-limitantă.....................................................................................................29
C. Hipognadism hipergonadotrop..............................................................................................................30
D. Hipogonadism functional.......................................................................................................................33
II.2 DIAGNOSTICUL POZITIV....................................................................................................................................35
II.3. DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL...............................................................................................................................37
IV.MANAGEMENTUL PUBERTAȚII ÎNTARZIATE.............................................................................................. 39
IV.1. NOȚIUNI DE TRATAMENT...............................................................................................................................39
IV.2. SPRIJINUL PSIHOLOGIC...................................................................................................................................39
IV.3. TRATAMENTUL HIPOGONADISMULUI LA BAIEȚII NOU-NASCUTI...............................................................................39
IV.4. TERPAIA CU GONADOTROPINE.........................................................................................................................40
IV.5. TERAPIA CU HORMONI STEROIZI......................................................................................................................41
IV.6. TRATAMENTUL PUBERTAȚII INTÂRZIATE CONSITUȚIONALE ȘI A HIPOGONADISMULUI HIPOGONADOTROP CONGENITAL.......44
IV.7. EFECTE ADVERSE ALE TRATAMENTULUI.............................................................................................................45
V.DISCUȚII................................................................................................................................................... 47
VI. CONCLUZII.............................................................................................................................................. 54
BIBLIOGRAFIE:............................................................................................................................................. 56
I.Testiculul
I.1. Generalități
Este important de evidențiat faptul că testiculele joacă un rol cheie în managementul
pubertății întârziate la băieți. Testiculele sunt implicate în producerea hormonilor masculini,
inclusiv testosteronul, dihidrotestosteronul (DHT) și estradiolul, care sunt esențiali pentru
funcția reproductivă. Nivelul acestor hormoni din sânge poate fi influențat de diferiți factori,
cum ar fi stresul, obezitatea sau anumite tulburări medicale; și poate avea un impact
semnificativ asupra pubertății și dezvoltării sexuale la băieți. Prin urmare, monitorizarea și
controlul nivelului de hormoni din sânge poate fi esențial pentru managementul eficient al
pubertății întârziate la băieți.
Testiculele sunt formate din două componente majore, structural separate și care
îndeplinesc funcții diferite. Celulele Leydig sau celulele interstițiale produc hormoni steroizi
sexuali și alcătuiesc una dintre cele două celule endocrine majore ale testiculelor. Produsul de
secreție primar al celulelor Leydig, testosteronul, este responsabil, fie direct, fie indirect, de
diferențierea embrionară de-a lungul liniilor masculine ale organelor genitale externe și
interne, de dezvoltarea sexuală secundară masculină la pubertate și de menținerea libidoului și
a potenței în viața de adult. Celulele Leydig produc zilnic între 4 și 6 mg de testosteron.
Tubii seminiferi sunt responsabili pentru producția a aproximativ 30 de milioane de
spermatozoizi pe zi în timpul vieții reproductive masculine (de la pubertate până la deces).
Celulele Sertoli, celulele de susținere ale tubilor seminiferi, sunt a doua categorie de celule
endocrine majore și produc inhibină B, hormonul anti-Mullerian (AMH) și produși importanți
pentru reglarea spermatogenezei.
Cele două componente testiculare sunt interdependente și ambele necesită un ax
hipotalamo-hipofizar intact pentru inițierea și menținerea funcției lor. În plus, structurile
genitale accesorii (inclusiv epididimul) sunt necesare pentru maturarea funcțională și
transportul spermatozoizilor. Astfel, tulburările testiculelor, hipotalamusului, hipofizei sau a
structurilor accesorii pot duce la anomalii în producția de androgeni sau gameți, infertilitate
sau o combinație a acestor probleme.
1
I.2. Noțiuni de anatomie
A. Structura
Testiculele reprezintă organe cu forma ovalară ce pot avea un volum de aproximativ
20 cc, cu o lungime medie de 3,5 pana la 5,5 cm si o grosime de 2 pana la 3 cm. Acestea sunt
protejate de către scrot.
Din punct de vedere structural, testiculul prezintă trei membrane : tunica viscerala,
tunica albuginea si tunica vasculara, acestea fiind conținute de către capsula testiculara.
Tunica albuginea se extinde la nivel testicular in fibre septale ce delimitează lobii
piramidali. Lobii piramidali sunt in număr de aproximativ 250 – 300, iar fiecare conține tubii
seminiferi.
Testiculul este constituit din doua componente majore, diferite din punct de vedere
funcțional si structural. Producția de hormoni steroizi sexuali reprezintă una din cele doua
funcții majore endocrine ale celulelor testiculare, iar aceasta este realizată de către celulele
Leydig. Rolul principal al celulelor Leydig este acela de a realiza secreția de testosteron,
hormonul responsabil de diferențierea embrionara, de dezvoltarea caracterelor sexuale
secundare la pubertate și de menținerea potenței și a libidoului la adult. Celulele Leydig sunt
capabile sa producă intre 4 si 6 mg de testosteron zilnic.
2
Spermatozoizii sunt produși în cantitate de aproximativ 30 de milioane zilnic de către
tubii seminiferi. Această producție are loc pe toată durata capacității reproductive a adultului
ce începe de la pubertate până la moarte.
Celulele Sertoli produc inhibină B, hormonul anti-Mullerian (AMH) și joacă un rol
crucial in reglarea spermatogenezei. Cele două compartimente testiculare se află într-o
interrelatieinterrelație complexă, ambele fiind reglate de către axul hipotalamo-pituitar, acesta
având rolul de a iniția si menține funcția acestora.
B. Vascularizație și inervație
Arterele:
Există trei artere importante pentru testicule: artera testiculară, care este o ramură a
aortei abdominale și are rolul de a alimenta cu sânge testiculul; artera ductului deferent, care
este o ramură a arterei iliace interne și alimentează extremitatea inferioară a testiculului,
epididimului și canalului deferent; și artera cremasteriană, care este o ramură a arterei
epigastrice inferioare.
Venele:
Venele sunt atât profunde, cât și superficiale. Acestea sunt localizate anterior și
posterior de canalul deferent și se unesc pentru a forma plexul venos pampiniform, care face
parte din funiculul spermatic. Din acest plex venos se formează vena testiculară, care
drenează în vena cavă inferioară în partea dreaptă și în vena renală în partea stângă. Venele
posterioare sunt tributare ale venei epigastrice inferioare.
Limfaticele:
Limfaticele testiculului duc limfa în nodurile limfatice pre aortice și lateroaortice.
Nervii:
Inervația testiculului este asigurată de ramuri vegetative provenite din plexul
testicular. Fibrele senzitive ale acestui plex asigură sensibilitatea albugineei și a tunicii
vaginale. Fibrele motorii au rol vasoconstrictor și determină contracția musculaturii ductelor
eferente și a ductului epididimar în momentul eliminării lichidului seminal. Epididimul este
de asemenea inervat de fibre nervoase provenite din plexul deferențial.
3
strânse cu alte celule Sertoli. Aceste legături strânse împiedică trecerea proteinelor din spațiul
interstițial în lumenul tubilor seminiferi, astfel stabilind o barieră sânge-testicul.
Celulele Sertoli înconjoară celulele germinale în curs de dezvoltare și oferă un mediu
esențial pentru diferențierea acestora. Există un număr mare de tipuri diferite de celule
germinale descrise la bărbați. În general, acestea pot fi clasificate în spermatogonii,
spermatocite primare, spermatocite secundare, spermatide și spermatozoizi.
Spermatogeneza se desfășoară într-un mod ordonat, cu spermatocitele derivate din
spermatogonii prin diviziune mitotică. Prin diviziune meiotică (sau reducere), se formează
spermatidele, care conțin un număr haploid de cromozomi (23). Intervalul de la începutul
spermatogenezei până la eliberarea spermatozoizilor maturi în lumenul tubular este de 74 (±4)
zile. Deși există puțină variație în durata ciclului spermatogenic, o secțiune transversală a unui
tub seminifer demonstrează mai multe stadii de dezvoltare a celulei germinale.
Tubii seminiferi se varsă într-o rețea anastomotică puternic contorsionată de conducte
numită rete testis. Spermatozoizii sunt apoi transportați prin conductele deferente într-un
singur canal, epididimul, prin presiunea fluidului testicular, mișcarea cililor și contracția
conductelor deferente. În timpul tranzitului de la lumenul tubului seminifer la epididim,
spermatozoizii suferă modificări morfologice și funcționale esențiale pentru a le conferi
gametelor capacitatea de a fertiliza un ovul. Epididimul servește și ca rezervor pentru
spermatozoizi. Spermatozoizii stocați în epididim intră în canalul deferent, un canal muscular
lung de 35-50 cm, care își propulsează conținutul prin mișcarea peristaltică în ductul
ejaculator.
Figura 2. Tubii seminiferi.
Veziculele seminale, lungi de 4,5-5,5 cm, sunt compuse din glande alveolare, țesut
conjunctiv și mușchi. Ele sunt sursa de fructoză din plasma seminală, care oferă nutriție
4
spermatozoizilor. În plus, veziculele seminale secretă seminogelina I, fosforilcolina,
ergotioneina, flavine, prostaglandine și antioxidanți, inclusiv superoxid dismutaza, catalaza și
acid ascorbic. Aproximativ 60% din volumul total al fluidului seminal este derivat din
veziculele seminale.
Conductele ejaculatorii se termină în uretra prostatică. Aici, lichidul adițional (~ 20%
din volumul total) este adăugat de prostată, o glandă tubuloalveolară cu o stromă
fibromusculară care cântărește aproximativ 20 g și măsoară 4 cm × 2 cm × 3 cm. Constituenții
fluidului prostatic includ spermina, acidul citric, colesterolul, fosfolipidele, fibrinolizina,
fibrinogenaza, zincul, fosfataza acidă și antigenul specific prostatei, o proteinază serină
kalicrein-like de 34 kDa. Fluidul este, de asemenea, adăugat la plasma seminală de glandele
bulbouretrale (Cowper) și de glandele uretrale (Littre) în timpul tranzitului său prin uretra
peniană.
5
Unele medicamente (inclusiv estrogenul, tamoxifenul, medicamentele anti-epileptice,
hormonul tiroidian exogen) și anumite patologii (inclusiv hipertiroidismul netratat) cresc
concentrațiile de SHBG din sânge, în timp ce terapia cu androgeni, glucocorticoizi sau
hormon de creștere (GH) exogen și hipotiroidismul netratat, precum si obezitatea și stările de
hiperinsulinemie scad concentrațiile de SHBG din sânge.
Testosteronul părăsește circulația și traversează rapid membrana celulară. În
majoritatea țesuturilor țintă androgenice, inclusiv tractul urogenital masculin, testosteronul
este convertit enzimatic în androgenul mai puternic DHT de către izoenzima microsomală 5α-
reductaza-2, care are un pH optim de 5,5. În piele, o altă izoenzimă, 5α-reductaza-1, care are
un pH optim aproape de 8,0, convertește testosteronul în DHT. Activitatea 5α-reductazei-1
contribuie la apariția alopeciei tipic masculină. Această enzimă nu se găsește în tractul
urogenital.
6
(17α-hidroxilază; P450c17); 4. CYP17 (17,20-liază; P450c17); 5. 17α-HSD3 (17α-
hidroxisteroid dehidrogenază 3; 17-cetoreductază); 6. 5α-reductază; 7. CYP19 (aromatază).
(adaptare după Bradley D. Anawalt et al., 2018)
9
II.Pubertatea
II.1.Definiție
Pubertatea este unul dintre cele mai impresionante procese de dezvoltare postnatală la
oameni. Aceasta este caracterizată prin dobândirea caracterelor sexuale secundare, debutul
fertilității, atingerea înălțimii adulte și schimbări psihosociale importante.
Pubertatea este declanșată prin reactivarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadale (HPG)
după o perioada relativă de “liniște” în timpul copilăriei. Secreția pulsatila a GnRH de către
neuronii specializați din hipotalamus stimulează eliberarea de FSH și LH de către hipofiză,
care, la rândul lor stimulează steroidogeneza și gametogeneza în gonade. Este de remarcat
faptul că debutul pubertății este precedat de două perioade de activitate a axei HPG: viața
fetală și perioada de sugar (mica pubertate) (Young et al., 2019).
Pubertatea ar trebui considerată o etapă în procesul continuu de creștere și dezvoltare,
care, începe în timpul gestației și continuă până la sfârșitul vieții reproductive. După o
perioadă de inactivitate în copilărie - pauza juvenilă – impulsul de la nivelul hipotalamic este
crescut în perioada pre-pubertală, imediat înainte de apariția schimbărilor fizice ale pubertății.
Acest lucru duce la o secreție crescută de gonadotropine hipofizare și, ulterior, a steroizilor
sexuali gonadali care determină dezvoltarea sexuală secundară, creșterea rapidă pubertală și a
fertilitatea.
Momentul debutului pubertății variază în mod semnificativ în populație, iar între 40%
și 60% din această variație este determinată genetic.
10
controlează eliberarea de GnRH înainte de pubertate și apoi modulează creșterea secreției de
GnRH pentru a iniția procesul pubertar (Toro et al., 2018).
În perioada prepubertară, activitatea secretorie a neuronilor GnRH este predominant
inhibată, iar pentru debutul pubertății, funcția acestora trebuie sa fie stimulată. Este acceptat
în general că o scădere a semnalelor inhibitorii, împreună cu o creștere a neurotransmisiei
excitatorii, este necesară pentru a iniția procesul pubertar. Dovezi recente arată că acest
mecanism intercelular de echilibru excitator/inhibitor este o caracteristică a expresiei genelor
(Toro et al., 2018). În acest sens, au fost propuse 3 grupuri de gene: (1) gene inhibitorii
pubertății (PI): GAD67, PDYN și GnIH; (2) genele activatoare ale pubertății (PA): GnRH,
GLS, KISS1 și TTF1; și (3) genele cu efect dual, în funcție de mediu hormonal și identitatea
celulară: TAC3 și EAP1 (Toro et al., 2018).
Din acest grup de gene, ar trebui evidențiată gena KISS1. Această genă codifică
kisspeptina, care se leagă de receptorul KISSR de pe neuroni GnRH pentru a activa secreția
pulsatorie de GnRH și a promova debutul pubertății (Lomniczi et al., 2015). Expresia KISS1
apare în 2 populații principale de neuroni: neuroni kisspeptină și neuroni
kisspeptină/neurokinină B/dinophină (KNDy). Reglarea pozitivă a expresiei KISS1 în neuroni
KNDy este mediată de legarea hormonilor sexuali la receptorii lor ERα și PR. Cealaltă cale
este prin legarea neurokininei B și a dynorphinului la receptorul neurokininei B și la
receptorul peptidic kappa-opioid ( Marques et al., 2018).
11
Factorul ce declanșează secreția pulsatilă de GnRH nu este pe deplin cunoscut, dar se
crede că este influențat de mai mulți factori, inclusiv genetică, nutriție, neurotransmițători și
hormoni. S-a demonstrat că neurotransmițătorul major responsabil de activarea generatorului
de puls GnRH sunt glutamatul, neuropeptida Y, endorfinele, opioidele și melatonina . În plus,
kisspeptina și receptorul său reglează secreția de GnRH . Inactivarea mutațiilor în genele care
codifică receptorul de kisspeptină umană duce la eșecul progresiei pubertății. Gonadotropinele
stimulează dezvoltarea gonadelor și au ca rezultat sinteza, precum și eliberarea de steroizi
sexuali, estrogeni și androgeni, iar acest proces duce la modificări fizice și hormonale ale
pubertății: gonadarca indică debutul pubertal și este provocată de eliberarea de GnRH într-un
mod pulsatil, care activează axa HPG.
Figura 4. Fiziologia normală a pubertății ( adaptare după Alenazi MS. et al., 2022)
12
La bărbați, LH stimulează celulele Leydig să secrete testosteron, iar FSH stimulează
celulele Sertoli să producă inhibină. Inhibina revine la axa hipotalamic-pituitară pentru a
inhiba FSH. La femei, FSH stimulează celulele granuloase să producă estrogen și foliculii să
secrete inhibină, iar LH pare să joace un rol minor în mediul endocrin până la menarhă. Odată
cu menarha, LH declanșează ovulația și mai târziu stimulează celulele tecale să secrete
androgeni.
Continuumul de dezvoltare ce se desfășoară din timpul perioadei fetale pana în
perioada adultă este bine ilustrat prin schimbările care apar în axa hipotalamo-hipofizo-
gonadală. Gonadotropinele pot fi indentificate în glandele pituitare și serul fetal în timpul
primului trimestru. Conținutul pituitar de FSH și LH crește în timpul copilăriei, atingând un
vârf în timpul pubertății, iar la adulți, nivelurile hormonale sunt menținute într-un interval
relativ constant înainte de a scădea în timpul senescenței.
13
B. Modificările la nou-născut.
Concentrațiile serice de gonadotropine sunt suprimate la nou-născut, dar, odată cu
eliminarea postnatală a concentrațiilor ridicate de estrogen circulant, inhibiția negativă este
redusă și vârfurile postnatale de LH și FSH sunt măsurabile in ser timp de câteva luni până la
câțiva ani după naștere.
Concentrațiile serice de testosteron pot fi crescute până la nivelurile din timpul
pubertății mijlocii în câteva luni după naștere la bărbați normali, iar concentrațiile estradiolul
seric crește în puls în primii 2 ani la fete; această perioadă este considerată mini-pubertatea
copilăriei (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
14
secreția steroizilor sexuali. Astfel, schimbările care apar la pubertate nu apar de la sine, ci se
bazează pe modele preexistente de secreție endocrină. În perioada peripubertară, secreția
endogenă de GnRH crește în amplitudine și frecvență în primele ore ale somnului, iar
concentrațiile serice de testosteron și estrogen cresc câteva ore mai târziu, sugerând din nou că
biosinteza sau aromatizarea are loc în perioada de întârziere - un model care diferă de
perioada prepubertară, în principal prin amplitudinea crescută a secreției întâlnite în pubertate.
Pe măsură ce pubertatea progresează la ambele sexe, vârfurile serice de LH și FSH
apar mai des în timpul zilei; și, în cele din urmă, la sfârșitul pubertății, vârfurile apar în orice
moment, eliminând variația diurnă.
G. Stimularea de GnRH
Majoritatea neuronilor secretori de GnRH sunt situați în nucleul arcuat și zona
preoptică a hipotalamusului. Neuronii GnRH sunt o populație neuronală neobișnuită, deoarece
își au originea în afara sistemului nervos central în placoda olfactivă și urmează o rută
complexă de migrare pentru a ajunge la destinația finală din hipotalamus.
Utilizarea GnRH exogen a clarificat modelul de dezvoltare pubertală. Atunci când
GnRH sau agonist GnRH este administrat copiilor cu vârsta sub 2 ani, secreția pituitară de LH
și FSH crește semnificativ. În timpul pauzei juvenile, perioada de scădere a secreției bazale de
gonadotropine (după vârsta de 2 ani până în perioada peripubertală), GnRH exogen are un
efect mai mic asupra eliberării de LH. În perioada peripubertală, GnRH sau agonistul GnRH
determină o creștere mai mare a concentrațiilor de LH la băieți și fete, iar această reacție
continuă până la vârsta adultă. Nu există o schimbare semnificativă în magnitudinea secreției
de FSH după GnRH cu debutul pubertății, deși femeile la toate vârstele eliberează mai mult
FSH decât bărbații.
Gonadotropinele sunt eliberate în pulsații ca răspuns la activitatea GnRH-ului
endogen, care este secretat la rândul său episodic la aproximativ fiecare 90 până la 120 de
minute, fiind un răspuns la un generator de impulsuri al sistemului nervos central. GnRH
poate fi administrat pacienților în bolus episodic printr-o pompă programabilă care imită
episoadele de secreție naturale. Un subiect prepubertal fără vârfuri semnificative de
gonadotropină demonstrează modelul pubertal normal al secreției episodice de gonadotropine
după doar câteva zile de bolusuri de GnRH administrate exogen. Pacienții hipogonadotropici,
care în starea bazală nu au episoade normale de eliberare a gonadotropinei, pot fi stimulați
către un model de secreție gonadotropină episodic adult normal prin această metodă de
administrare pulsantă de GnRH.
17
debutul pubertății la adolescenții normali, modificări ale concentrațiilor plasmatice de leptină
pot însoți schimbările pubertare, mai degrabă decât sa le cauzeze. Leptina este un component
necesar al dezvoltării pubertare la ființele umane, dar nu este un stimulent major al acestei
dezvoltări; leptina este necesara, dar nu suficienta pentru dezvoltarea pubertară. Secreția
androgenilor suprarenalieni crește la ambele sexe în perioada prepubertară și continuă să
crească până în adolescență târzie. Astfel, adrenarha (secreția de androgeni suprarenalieni)
apare cu ani înaintea gonadarhei (secreția steroizilor sexuali gonadici). Pacienții cu boala
Addison, care nu secreta androgeni suprarenalieni, si pacienții cu adrenarha prematura, care
secreta cantități crescute de androgeni suprarenalieni la o vârsta frageda, de obicei intra în
gonadarha la o vârsta normala. Acest lucru sugerează ca varsta la care apare adrenarha nu
influențează semnificativ varsta la care apare gonadarha. In plus, pacienții tratați cu un agonist
GnRH pentru a suprima secreția gonadotropine progresează prin adrenarha, in ciuda
gonadarhei lor suprimate (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
18
de stres metabolic ; și capacitatea lor de a transmite efectele hormonilor metabolici relevanți
neuronilor GnRH (Vázquez E.R. et al., 2020).
II.5. Dezvoltarea pubertală
Una dintre caracteristicile definitorii ale pubertății este creșterea rapidă care are loc în
această etapă a dezvoltării. Reglarea hormonală a creșterii pubertare este mai complexă decât
cea a creșterii din copilărie. Împreună cu necesitatea de a avea niveluri normale ale
hormonilor tiroidieni, cortizolului precum si cel al insulinei, există interacțiuni importante
între steroizii sexuali (estrogeni și androgeni) și axa GH-IGF-1 care sunt cruciale pentru
dezvoltarea normală și sexuală și care apar doar în timpul pubertății.
Concentrațiile de GH și IGF-I cresc ca răspuns primar la creșterea nivelurilor de
estrogen, iar când pubertatea este completă, secreția de GH și, prin urmare, concentrațiile
circulante de IGF-1 încep să scadă. Importanța acestei sinergii este demonstrată la pacienții cu
deficiență de producție a hormonilor steroizi sexuali (cum ar fi în hipogonadismul
hipogonadotrop) sau GH. Ambii pacienți vor avea o creștere pubertară redusă (Wood CL et
al,. 2019).
Dezvoltarea pubertală are loc în două faze, adrenarha și gonadarha, care sunt
declanșate de activarea axelor hipotalamo-hipofizo-adrenală și respectiv, axa hipotalamo-
hipofizo-gonadală.
Adrenarha este primul semn al pubertății, apărând de obicei între vârstele de 6 și 9 ani,
mai devreme la fete decât la băieți. Ea începe atunci când glandele suprarenale eliberează
androgeni, cum ar fi dehidroepiandrosteronul (DHEA) și dehidroepiandrosteron-sulfat
(DHEA-S). Nivelul acestor hormoni continuă să crească până la începutul vârstei de 20 de ani
și sunt responsabili pentru dezvoltarea unor caracteristici sexuale secundare, inclusiv creșterea
părului pubian, mirosul specific al transpirației și acneea.
Gonadarha este declanșată de către hipotalamus, acesta eliberează cantități
substanțiale de hormon eliberator de gonadotropine (GnRH) în mod pulsatoriu în timpul
somnului. Acest lucru reactivează axa hipotalamo-hipofizo-gonadală "latentă", care a fost
activă pentru prima dată în perioada prenatală și postnatală timpurie și ulterior oprită de către
intrările inhibitorii de acid gamma-aminobutiric către hipotalamus. Eliberarea pulsatorie a
GnRH declanșează producția de hormoni foliculo-stimulatori și luteinizanți (FSH și LH) din
partea hipofizei, care la rândul lor stimulează ovarele și testiculele să producă hormoni
steroizi sexuali, cum ar fi estrogenul și testosteronul. Acești hormoni sunt în cele din urmă
responsabili pentru maturitatea reproducătoare și alte caracteristici sexuale secundare, cu
19
estrogenul stimulând creșterea sânilor, menstruația și ovulația la femei, iar testosteronul
stimulând dezvoltarea testiculară și schimbările de voce la bărbați.
În timp ce rămâne incert ce proces declanșează creșterea inițială a eliberării de GnRH,
se presupune că o combinație de reglare metabolică, depozitare de energie și reglare a
somnului sunt responsabile. Gonadarha apare mai devreme la fete, între 9 și 14 ani, față de
debutul la băieți între 10 și 15 ani (Vijayakumar N et al,. 2019).
20
totuși, nu se corelează direct cu etapele Tanner, deoarece are dificultăți în a captura adrenarha
și dezvoltarea gonadală timpurie ( Dorn et al., 2006).
21
III.Pubertatea întârziată
A. Hipogonadism hipogonadotrop
Reprezintă un deficit gonadotrop caracterizat de absența sau capacitatea redusă a
hipotalamusului de a secreta GnRH sau a glandei pituitare de a secreta LH și FSH. Această
clasificare sugerează o afecțiune pe termen lung care necesită terapie de substituție. Dacă
deficiența pituitară este limitată la gonadotropine, statura pacientului este de obicei apropiată
de înălțimea medie pentru vârsta sa până la vârsta obișnuită de creștere pubertară, spre
deosebire de pacienții mai scunzi cu întârziere constituțională.
Vârsta osoasă nu este de obicei întârziată în copilărie, dar nu progresează normal după
ce pacientul atinge vârsta la care secreția de steroizi sexuali stimulează în mod obișnuit o
maturare a scheletului. Pacienții pot atinge o înălțime mai mare decât cea medie pentru
familia lor.
Hipogonadismul secundar dobândit poate fi rezultatul maselor intracraniene (cum ar fi
craniofaringiomul) sau al bolilor infiltrative (cum ar fi histiocitoza cu celule Langerhans),
ambele condiții rare, cu o incidență raportată de <5,0 la 1.000.000 de persoane pe an, dar
caracterizate printr-o prevalență de două ori mai mare în copilărie decât în viața adultă
22
(Bakhsheshian J et al.,2016).
Tabel II. Cauzele hipogonadismului hipogonadotrop
Cauzele hipogonadismului hipogonadotrop
Tulburări ale sistemului nervos central
Tulburări congenitale ale hipotalamusului/glandei pituitare
Tumori
Alte tulburări dobândite
Infecție
Traumatism
Iradiere
Defecte ale axei hipotalamico-pituitare
23
Tumorurile extra-sellare care implică hipotalamusul și cauzează infantilism sexual
includ germinoame, glioame (posibil asociate cu neurofibromatoza) și astrocitoame. Cu toate
acestea, în funcție de activitatea secretorie endocrină sau de localizare, aceste tumori pot
cauza alternativ pubertate precoce centrală. Tumorile intra-sellare, cum ar fi adenomul
cromofob, sunt destul de rare la copii în comparație cu adulții. Hiperprolactinemia, cu sau fără
microadenom diagnosticat sau galactoree, poate întârzia debutul sau progresia pubertății; cu
terapie dopaminergică pentru a reduce concentrațiile de PRL, pubertatea progresează.
Terapia cu radiații
Terapia cu radiații a sistemului nervos central care implică zona hipotalamico-
hipofizară poate duce la hipogonadism hipogonadotropic cu debut de la 6 până la 18 luni (sau
mai mult) după tratament. Secreția de GH este afectată mai frecvent decât cea de
gonadotropină, iar deficiența de GH apare la o doză de 18 Gy. Alte deficiențe hipotalamice,
cum ar fi deficiența de gonadotropină, hipotiroidismul și hiperprolactinemia apar mai des la
doze mai mari de radiații (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
24
Hipogonadismul hipogonadotrop congenital (CHH) este o afecțiune rară cauzată de
producția, secreția sau acțiunea ineficientă a hormonului de eliberare a gonadotropinei
(GnRH), care este hormonul principal ce reglează axa reproductivă. CHH este clinic și genetic
heterogen, cu peste 25 de gene cauzale diferite identificate până în prezent. Clinic, afecțiunea
este caracterizată de absența pubertății și infertilitate.
CHH este caracterizat prin pubertate incompletă sau absentă și infertilitate în contextul
hipogonadismului hipogonadotropic izolat (adică o funcție normală a glandei hipofize
anterioare). CHH poate apărea exclusiv ca deficiență congenitală de GnRH sau poate fi
asociat cu alte anomalii de dezvoltare, cum ar fi buza sau palatul gurii despicat, agenezia
dentară, anomalii ale urechii, deficiența auditivă congenitală, agenezia renală, sincinezia
bimanuală sau anomalii scheletale. Atunci când este asociat cu anosmia sau hiposmia, CHH
este denumit sindromul Kallmann, care rezultă din migrarea anormală a neuronilor GnRH din
embrion din placoda olfactivă către creierul anterior (Bianco, S. D. et al., 2009).
CHH reprezintă între 24 și 85% din hipogonadismul hipogonadotropic stabil și include
subiecți normosmici (nCHH) și subiecți cu defecte olfactive care identifică Sindromul
Kallmann (KS). KS rezultă din mutații ale genelor care acționează în dezvoltarea neuronilor
olfactivi; nCHH poate fi de asemenea determinată de aceleași gene "neurodezvoltative", dar
este mai frecvent asociată cu mutații ale genelor care reglează secreția GnRH. În prezent,
utilitatea acestei diviziuni dicotomice în direcționarea testării genetice este redusă de
suprapunerea clinică și genetică dintre cele două condiții (Vezzoli Valeria, Hrvat Faris et
al.,2023).
Hipogonadismul hipogonadotrop congenital (CHH) poate fi diagnosticat prin
depistarea deficenței de gonadotropine in timpul mini-pubertatii la sugari sau în adolescenta
când pubertatea este absenta sau întrerupta (Boehm U et al., 2015). Mai rar, CHH poate fi
suspectat la adult din cauza infertilității. Un tablou de HH "idiopatic" fără defect anatomic sau
functional asociat cu axa HPG apare în 1 pană la 10 cazuri la 100.000 de nasteri. Sindromul
Kallmann (KS; HH asociat cu anosmia) este cea mai comună forma de HH izolat (Franco B et
al.,1991).
Prevalența CHH este mai mare la barbati, estimată între 1 din 4000 și 1 din 10.000 de
barbați, și se raportează ca fiind de două până la cinci ori mai puțin frecventă la femei (Boehm
U et al., 2015). CHH poate fi sporadic sau familial. Inițial, CHH a fost considerat o tulburare
monogenica. Înțelegerea bazei genetice a CHH a progresat foarte mult in ultimii 20 de ani. Au
fost descrise mai multe modalități de transmitere: transmisie recesiva legata de cromozomul
X, transmisie autosomal recesivă, transmisie autosomal dominantă sau transmisie legata de un
25
locus de imprimare. Din cauze diferite si penetranță incompletă, exista un spectru larg de
fenotipuri, care variază de la HH completă, cu lipsa dezvoltării pubertare, la hipogonadism
parțial cu întreruperea dezvoltării pubertare si chiar HH reversibila la unii pacienți după
tratament (Boehm U et al., 2015).
În prezent, nu există tratamente pentru multe dintre fenotipurile asociate cu CHH, cum
ar fi anosmia, sincinezia bimanuală sau agenezia renală. Alte fenotipuri, cum ar fi
palatoschizisul și/sau fisura palatină, pierderea auzului sau diverse defecte scheletice, necesită
intervenții chirurgicale și/sau specializate încă din primele luni de viață. Abordarea
tratamentului pentru CHH este determinată în mare parte de obiectivele urmărite, cum ar fi
dezvoltarea doar a caracterelor sexuale secundare masculine sau feminine, sau inducerea
fertilității la pacienții afectați.(Boehm U et al., 2015)
27
GRP54 (OMIM#614842). Primii oameni cu deficiențe în aceste molecule au fost raportați în
mai multe familii, unele cosanguine (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
Nanismul hipofizar idiopatic (deficitul de hormon de creștere în absența defectelor
anatomice sau organice definite) se manifestă prin întârziere în creștere, încă din primele luni
de viață. Această caracteristică îi diferențiază de pacienții cu deficit de hormon de creștere
datorat tumorilor hipotalamice, care de obicei prezintă o întârziere în creștere mai latentă.
Pacienții cu deficit de hormon de creștere, chiar și fără deficiență asociată a
gonadotropinelor, au de multe ori debutul tardiv al pubertății asociat cu vârsta osoasă
întârziată. Pacienții ce urmăresc o schemă terapeutică adecvată cu hormon de creștere uman
(hGH), pot beneficia de apariția pubertății la o vârstă normală. Pacienții care au deficiență
combinată de hormon de creștere și gonadotropină nu trec prin pubertate, chiar și atunci când
vârsta osoasă ajunge la stadiul pubertar. Nanismul hipofizar idiopatic este de obicei sporadic,
dar poate urma un model de moștenire autosomal recesiv sau legat de cromozomul X, din
cauza unuia dintre defectele genetice enumerate anterior (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
Micropenisul poate fi prezent ca o condiție genitală izolată sau poate fi asociat cu alte
anomalii ale organelor genitale, cum ar fi testicule necoborâte, hipospadias sau cute scrotale
bifide. Cauzele endocrine ale micropenisului pot fi atribuite unui defect al axei hipotalamo-
hipofizo-gonadale (hipogonadism hipogonadotropic congenital) care poate fi prezent în mod
izolat sau în combinație cu producția inadecvată sau absentă a altor hormoni anteriori
hipofizari (hipopituitarism congenital) .
Deficiențele multiple ale hormonilor hipofizari pot face parte și dintr-un sindrom, cum
ar fi sindromul Prader-Willi , sindromul Bardet-Biedl , sindromul Laurence-Moon și
sindromul Charge. Micropenisul care este prezent ca o caracteristică izolată sau în combinație
cu alte anomalii urogenitale poate indica, de asemenea, o gamă largă de diferențe/tulburări ale
dezvoltării sexuale . În plus, micropenisul a fost descris în multe sindroame genetice, inclusiv
cele cauzate de aneuploidii autosomale sau cromozomiale sexuale, cum ar fi trisomiile 8, 13,
18 și 21 sau sindroamele poli-X, cum ar fi sindromul Klinefelter și 49 XXXXY.
(Stancampiano MR et al., 2021)
Sindromul de microfalus (lungimea penisului <2 cm la naștere din cauza deficienței
congenitale de gonadotropină sau hormon de creștere) și convulsiile hipoglicemice neonatale
(din cauza deficienței congenitale de ACTH sau hormon de creștere) trebuie diagnosticate și
tratate la timp pentru a evita deteriorarea sistemului nervos central din cauza hipoglicemiei
(aceste constatări pot apărea și în displazia septo-optică).
28
Pacienții cu acest sindrom nu trec prin dezvoltarea pubertală spontană. Testosteronul
în doze mici (enantat de testosteron, 25 mg intramuscular) poate crește dimensiunea penisului
la sugarii diagnosticați cu hipopituitarism congenital fără a avansa semnificativ vârsta osoasă.
Bărbații cu deficit izolat de hormon de creștere pot avea, de asemenea, microfalus; penisul se
mărește prin terapia cu hGH la acești pacienți (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
Este important de remarcat faptul că microfalusul datorat hipopituitarismului poate fi
tratat cu succes cu testosteron, ducând la funcția sexuală masculină adultă, iar inversarea
sexului nu ar trebui luată în considerare .Trauma la naștere, asfixia sau nașterea cu fesele
orientate anterior sunt mai frecvente în istoricul neonatal al pacienților cu hipopituitarism
idiopatic, în special la bărbați afectați.
29
este considerată o variantă de dezvoltare benignă fără consecințe pe termen lung (Lawaetz JG
et al., 2015).
Influența genetică asupra momentului pubertății este fundamentală, studiile
epidemiologice și abordările genetice estimează că 50% până la 80% din variația debutului
pubertal este sub control genetic. Deși momentul pubertății variază între diferitele populații,
este un trăsătura foarte ereditară, așa cum arată corelația mare a momentului maturării sexuale
în cadrul familiilor și în studiile gemene.
În ciuda acestei transmitere ereditară puternice, se știe puțin despre mecanismele care
controlează momentul pubertal și progresia acestuia. Încercările de a identifica reglatorii
genetici cheie au variat de la studii de asociere la nivelul întregului genom care examinează
momentul pubertar în femeile sănătoase la abordări de secvențiere de generație următoare
pentru a identifica mutații cauzale în cohorte de boli cu pubertate întârziată, absentă sau
precoce. (Morris DH et al., 2011)
C. Hipognadism hipergonadotrop
Insuficiența gonadală primară este marcată de concentrații crescute de gonadotropine
datorită absenței efectelor negative de feedback ale hormonilor sexuali gonadali și ai
inhibinei. Cele mai frecvente cauze ale hipogonadismului hipergonadotrop sunt asociate cu
anomalii cromozomiale și somatice , dar insuficiența gonadală izolată poate implica și
pubertate întârziată fără alte descoperiri fizice. Când hipogonadismul hipergonadotrop este
prezent la pacienții cu un cromozom Y sau un fragment de cromozom Y, trebuie luată în
considerare disgenezia testiculară în diagnosticul diferențial. (Bradley D. Anawalt et al.,
2018)
Sindromul de disgenezie a tubulilor seminiferi (sindromul Klinefelter) este o formă
comună de insuficiență testiculară primară, având o incidență de 1:1000 de bărbați, cu cariotip
47,XXY. Înainte de pubertate, pacienții cu sindrom Klinefelter au raporturi segment superior -
segment inferior reduse, testicule mici și o incidență crescută a întârzierii dezvoltării și
tulburărilor de personalitate.
Începutul pubertății nu este de obicei întârziat, deoarece funcția celulelor Leydig este
mai puțin afectată decât funcția tubilor seminiferi în această condiție, iar testosteronul este
adecvat pentru a stimula dezvoltarea pubertară. Nivelurile serice de gonadotropină cresc până
la concentrațiile de castrare după debutul pubertății; testiculele devin ferme și rareori sunt mai
mari de 3,5 cm în diametru.
30
După debutul pubertății, apar schimbări histologice de hialinizare și fibroză a tubilor
seminiferi, schimbări adenomatoase ale celulelor Leydig și spermatogeneză afectată.
Ginecomastia este frecventă, iar grade variabile de dezvoltare sexuală secundară masculină
sunt întâlnite. Spermatozoizii supraviețuitori au fost găsiți prin microdisecție a unor tubi
seminiferi la câțiva pacienți, ducând la fertilizarea cu succes a ovulului partenerului.
Alte forme de hipogonadism hipergonadotropic masculin sunt întâlnite cu cariotipuri
46,XX/47,XXY, 48,XXYY, 48,XXXY și 49,XXXXY. Bărbații fenotipici sunt descriși cu
cariotipuri 46,XX și unele caracteristici fizice ale sindromului Klinefelter; aceștia pot avea
gena SRY translocată pe un cromozom X (Bradley D. Anawalt et al., 2018).
D. Hipogonadism functional
Hipogonadismul funcțional reprezintă o cauză a pubertății întârziate în care nivelul
hormonilor sexuali este scăzut din motive ce nu sunt legate de gonade (ovarele sau
testiculele). Cauzele acestei afecțiuni pot fi variate și pot include boli cronice precum diabetul
zaharat, sindromul nefrotic, boala inflamatorie a intestinului, boala celiacă, boala Crohn,
fibroza chistică, insuficiența renală cronică sau artrita juvenilă. De asemenea, anumite
afecțiuni hematologice cum ar fi talasemia sau anemia falciformă, precum și tulburări de
alimentație precum anorexia nervoasă pot contribui la apariția hipogonadismului funcțional.
Alte cauze includ hipotiroidia, deficitul de hormon de creștere(GH),
hiperprolactinemia și sindromul Cushing. De asemenea, exercițiul fizic excesiv poate duce la
apariția hipogonadismului funcțional la fete, deoarece predomina balanța energetică negativă
(anorexia nervoasă, nutriția deficitara, exercițiul fizic intens). La băieți, afecțiunile sistemului
nervos central și boala Crohn, precum și deficitul de GH, pot fi cauze ale acestei afecțiuni.
Întreruperea creșterii și întârzierea pubertății sunt consecințe comune ale bolilor
cronice din copilărie și sunt tratate frecvent în clinica endocrinologică pediatrică. În condiții
precum fibroza chistică (CF), boala inflamatorie intestinală (IBD), artrita juvenilă idiopatică
33
(JIA) și distrofia musculară Duchenne (DMD), mai mulți factori contribuie la întreruperea
creșterii și la tulburările pubertare. Acești factori includ efectul direct al citokinelor pro-
inflamatorii ca rezultat al condiției subiacente, utilizarea de glucocorticoizi și nutriția
suboptimală (Wong et al., 2016).
Triada acestor factori afectează creșterea și dezvoltarea pubertală prin impactul lor
asupra axei endocrine și la nivel local. Deși nu există îndoială că utilizarea de glucocorticoizi
în sine contribuie la o creștere deficitară, în ultima perioadă, s-a acordat o mai mare atenție
rolului bolii subiacente datorită impactului negativ al citokinelor pro-inflamatorii, precum
factorul de necroză tumorală-α (TNFα), interleukina-1 (IL-1) și IL-6. Pe de altă parte,
glucocorticoizii sistemici sunt adesea utilizați pentru perioade mai lungi la pacienții ce nu
beneficiază de un control optim al bolii.
Tabel III. Boli cronice responsabile de hipogonadismul funcțional
(Bradley D. Anawalt et al,. 2015).
Malnutriție Boli hematologice
Caloric-proteică Leucemie
Congenitale Histiocitoză
SIDA Endocrinopatii
34
Insuficiență renală cronică Stres psihologic
35
afecțiunilor cronice din copilărie sau semnele de deficit hormonal pluritrop, cum ar fi
craniofaringiomul, insuficiența hipofizară sau hipotiroidismul, poate fi utilă în diagnosticul
cauzei pubertății întârziate. Tratamentele cronice urmate, cum ar fi glucocorticoizii, sau
stresul cronic emoțional și psihologic, pot influența funcția gonadelor și pubertatea. De
asemenea, antecedentele familiale de pubertate întârziată sau hipogonadism pot sugera
prezența unui CHH familial sau sindromul Kallmann. Sportul de performanță poate duce la o
suprimare temporară a funcției gonadelor, dar nu este o cauză obișnuită de pubertate întârziată
sau hipogonadism.
B. Examen clinic
Statusul eunucoid cu anvergura brațelor mai mare decât talia, creșterea constantă dar
fără saltul de creștere pubertară, precum și viteza de creștere mai mică de 3.6 cm/an pot fi
semne de hipogonadism functional. Obezitatea morbida cu status ginoid poate fi observată în
cazul unor condiții genetice precum Prader Willy, Laurence Moon, Bardet Biedel, sau mutații
LEP, LEPR. Durerile abdominale și tulburările de tranzit pot fi semne ale afecțiunilor
inflamatorii ale intestinului, în timp ce prezența unor anomalii osoase cum ar fi scolioza,
polidactilia, clinodactilia sau „split hand/foot” poate indica diverse afecțiuni congenitale sau
sindroame. În plus, anamneza poate fi importantă pentru a identifica antecedente familiale de
pubertate întârziată sau hipogonadism și pentru a identifica afecțiuni cronice din copilărie sau
tratamente cronice urmate, cum ar fi glucocorticoizii.
C. Examenul paraclinic
Testele hormonale bazale, care măsoară nivelurile de FSH și LH, sunt utile în
diagnosticarea pubertății întârziate la băieți cu micropenis și criptorhidie în primii 6 luni de
viață. La vârsta de 12-13 ani, nivelurile crescute ale acestor hormoni pot indica o afecțiune
testiculară sau ovariană primară cu hipogonadism hipergonadotrop, în timp ce nivelurile
scăzute pot fi întâlnite atât în cazul hipogonadismului hipogonadotrop cât și în pubertatea
întârziată autolimitantă. Nivelul scăzut al testosteronului la băieți reprezinta un semn
important de hipogonadism hipogonadotrop. În plus, valoarea scăzută a inhibinei B (<35
pg/ml) este specifică hipogonadismului hipogonadotrop masculin
Testele hormonale dinamice sunt utile pentru a distinge între hipogonadismul
hipogonadotrop și pubertatea întârziată autolimitantă. Un test comun este testul GnRH sau
GnRHa, care implică administrarea de GnRH (LHRH) intravenos la o doză de 100 μg, urmată
de măsurarea nivelului de LH la 45 de minute. Acest test poate fi efectuat la vârsta osoasă de
10-11 ani în cazul băieților și la 8-9 ani la fete. Cu toate acestea, aproximativ 30% din cazurile
36
de întârziere a pubertății pot da rezultate fals negative la acest test. Prin urmare, se poate
repeta testul GnRH după 36 de ore. Alte teste dinamice includ triptorelin 100 μg administrat
subcutanat, urmat de măsurarea FSH, LH la 3,6 ore și testosteron / estradiol la 24 de ore după
injecție. O valoare de LH> 4,3 uUI / l (> 2,8-8 uUI / ml) este sugestivă pentru întârzierea
pubertății. În general, testul GnRHa pare să fie mai precis decât testul GnRH pentru
diferențierea hipogonadismului hipogonadotrop de pubertatea întârziată autolimitantă.(Taneli
Raivio et al., 2019)
Un nivel scăzut de testosteron bazal și o diferență mică între valorile testosteronului
bazal și post-test pot sugera CHH. De asemenea, un nivel scăzut de testosteron stimulat poate
fi indicativ pentru CHH. Pentru a distinge deficitul de 5 alfa reductaza de tip 2 de CHH, se
poate măsura raportul poststimulare T/DHT, iar un raport mare poate sugera deficitul de 5 alfa
reductaza de tip 2. Pentru a distinge deficitul 17β-HSD3 de CHH, se poate măsura raportul
poststimulare T/A, iar un raport mic poate sugera deficitul 17β-HSD3. Este important să se
noteze că aceste teste ar trebui efectuate și interpretate de un specialist în endocrinologie.
38
IV.Managementul pubertații întarziate
39
IV.2. Sprijinul psihologic
Sprijinul psihologic este esențial pentru adolescenții cu întârziere constituțională în
creștere și adolescență, care pot avea probleme psihologice semnificative din cauza staturii și
a lipsei de dezvoltare sexuală secundară. Dacă au trecut de vârsta de 14 ani, acești pacienți ar
putea avea nevoie de evaluare și terapie psihologică. Este important să le spunem acestor
pacienți că dezvoltarea pubertară normală poate sa apară in mod spontan. Presiunea și
glumele colegilor pot fi opresive, iar în cazuri severe, depresia trebuie tratată adecvat,
deoarece pacienții cu întârziere pubertară și statură scundă ajung să aibă gânduri suicidale. În
unele cazuri, este utilă evitarea orelor de educație fizică, deoarece lipsa dezvoltării este cel
mai evidentă în vestiar. În general, băieții se simt mai stresați decât fetele atunci când
pubertatea este întârziată.
41
spermatogenezei. Este
adăugată la terapia cu hCG
când valoarea
testosteronului ajunge la
valori pubertare (5,2
nmol/L).
FSH înalt Doza inițială de 1,5 UI/kg Subcutanat Este folosită în special la
purificat corp de 3 ori/săptămână (80- bărbați pentru stimularea
450 UI/săptămână) timp de 3- spermatogenezei și poate fi
24 luni. administrată înainte de
terapia cu hCG.
42
doresc să aibă copii în viitorul apropiat. TRT este, de asemenea, contraindicat la persoanele cu
un risc ridicat de cancer de prostată, istoric de cancer mamar, trombofilie, hematocrit crescut,
apnee obstructivă de somn severă netratată, insuficiență cardiacă necontrolată și infarct
miocardic sau accident vascular cerebral în ultimele 6 luni (Bhasin S. et al., 2018).
Recomandarea clasică pentru băieți este o cură de trei luni cu enantat sau cipionat de
testosteron (50 mg) administrat intramuscular o dată la fiecare 28 de zile pentru trei doze.
Posibilitatea ca o doză mai mare să provoace priapism limitează doza inițială la 50 mg.
Dozele inițiale sunt crescute în câteva luni la 100 sau 150 mg la fiecare 28 de zile sau doze
mai mici la fiecare 14 zile. Pansamentele sau preparatele de gel de testosteron ar putea fi
folosite pentru a iniția pubertatea, dar doza din pachetele sau pompele fabricate este prea mare
pentru a imita nivelele fiziologice găsite în pubertatea timpurie, deoarece aceste preparate sunt
făcute pentru înlocuire completă la bărbații adulți. Întregul pachet de gel sau pansamentul cu
doza cea mai mică ar putea fi folosit în fiecare zi de altă zi pe perioada celor trei luni de
tratament, dar acest lucru duce la doze zilnice variabile. Gelul disponibil într-o pompă poate fi
estimat la o doză mai mică de jumătate
Preparate de testosteron:
Comprimatele mucoadezive aplicate pe gingii oferă eliberare continuă de T direct în
circulația sistemica, evitând trecerea prin ficat, cu rezultatul creșterii biodisponibilității. O
doză de 30 mg T/comprimat aplicată la fiecare 12 ore asigură niveluri maxime de T circulant
în decurs de 10-12 ore de la administrarea inițială și atingerea unui nivel stabil în decurs de 24
de ore. Nivelurile serice de DHT cresc în paralel cu nivelurile de T în intervalul normal.
Nivelurile de T revin la valorile de bază în decurs de 4-6 ore după îndepărtarea
comprimatului.
TU (Testosterone undecanoate) la o concentrație de 250 mg/mL, dizolvat în ulei de
ricin și furnizat în flacoane de 3 sau 4 mL, este administrat lent prin injecție intramusculară în
mușchiul gluteus medius. Acest preparat prezintă o jumătate de viață mai lungă în comparație
cu alte preparate IM de T, de aproximativ 34 de zile, și este aprobat în SUA la o doză unică de
750 mg, urmată de 750 mg la 4 săptămâni, apoi 750 mg la fiecare 10 săptămâni ulterior.
Ajustarea dozei nu este recomandată. Începând cu a treia sau a patra injecție, într-un studiu
open-label cu 117 bărbați hipogonadali, această dozare a condus la o concentrație medie
maximă (Cmax) de 813 ng/dL atinsă în ziua a șaptea și o concentrație minimă medie (Cmin)
între 323 și 339 ng/dL la săptămâna a 10-a după fiecare injecție. Profilul farmacocinetic al TU
nu prezintă vârfuri supraterapeutice, iar pacienții au menținut niveluri medii de T, DHT și
43
estradiol în intervalul specific bărbaților adulți pe parcursul celor 84 de săptămâni de
tratament.
TC (Testosterone Cypionate) este furnizat în concentrații de 100 mg/mL (flacon de
10 mL) și 200 mg/mL (flacoane de 1 și 10 mL), preparat în ulei de semințe de bumbac. Doza
recomandată de început pentru hipogonadismul masculin este fie 75-100 mg administrat
intramuscular (IM) săptămânal, fie 150-200 mg IM la fiecare 2 săptămâni, fie 50-200 mg la
fiecare 1-2 săptămâni, sau 200 mg la fiecare 2-3 săptămâni.
TE (Testosterone Enanthate) este disponibil în concentrații de 100, 200 mg/mL sau
250 mg/mL, preparat în ulei de susan. Doza recomandată de început pentru TE este aceeași ca
și pentru TC în toate ghidurile. Efectul diferitelor doze de TE asupra T seric a fost evaluat la
23 de bărbați cu hipogonadism primar. Concentrația maximă medie (Cmax) a depășit 1200
ng/dL la 24 și 48 de ore, respectiv, după ultima doză de 100 mg și 200 mg și a scăzut la puțin
peste 600 ng/dL după 1 săptămână și 2 săptămâni, respectiv. Cmax medie a depășit 1200
ng/dL în 36-48 de ore după ultima doză de 300 și 400 mg. Pentru ambele grupuri, nivelurile s-
au stabilizat sub intervalul terapeutic (300 ng/dL) în săptămâna a 3-a și a 4-a, respectiv.
Geluri și soluții lichide de testosteron pentru terapia de substituție hormonală
transdermică. Formele de dozare pentru concentrația de 1% includ pachete cu doză unitară
care conțin fie 25 mg/2,5 g, fie 50 mg/5 g de testosteron, sau, alternativ, un dispozitiv dozator
multi-doza care furnizează 12,5 mg de testosteron pe acționare. Doza recomandată de început
este de 50 mg aplicată topic o dată pe zi dimineața. Zonele pentru aplicare includ umerii,
brațele superioare sau abdomenul.42 În funcție de nivelurile de testosteron seric, doza poate fi
crescută cu incrementuri de 25 mg până la 100 mg de testosteron pe zi. Pacienții trebuie să fie
reamintiți să-și spele mâinile după aplicare și să evite contactul pielii cu alte persoane. Zonele
recomandate pentru aplicare a acestor agenți sunt zone care vor fi acoperite de haine pentru a
minimiza transferul. Un gel de testosteron 2% vine într-un dispozitiv dozator care include un
aplicator cu capac fără atingere a mâinilor pentru dozare și aplicare precisă. (Barbonetti A et
al., 2020)
45
atenție riscului de închidere prematură a epifizei osoase la utilizarea de doze mari de
testosteron (Young et al., 2019) (T. Varimo et al, 2019).
In cazul băieților ce se prezintă cu pubertate întarziată constituțională, se recomandă
urmărirea evoluției după 6 luni de terapie sau așteptarea atentă pentru a asigura că pubertatea
a progresat (creșterea testiculară). În plus, este posibilă monitorizarea progresia biochimică a
pubertății prin măsurarea nivelurilor de gonadotropină, inhibină B și steroizi sexuali dintr-o
probă de sânge recoltată de dimineață. În cazul celor care nu prezintă nicio activare a axei
HPG și progresia pubertății, ar trebui să se înceapă investigații de linia a doua pentru etiologia
pubertății întârziate . În mod obișnuit, este necesară întreruperea tratamentului cu steroizi
sexuali pentru o evaluare fiabilă a axei HPG. (T. Raivio et al., 2019)
46
V.DISCUȚII
47
În cadrul examenului clinic, pacientul prezintă o talie de 154 cm ( -0,8DS) si o
greutate de 54 kg si următoarele semne clinice :
absența caracteristicilor sexuale secundare;
micropenis de aproximativ 3,5 cm;
testicul drept ascensionat, testicul stâng localizat la nivelul scrotului cu un
volum testicular de 2 ml.
Absența dezvoltării pubertare pana la vârsta de 13 ani coroborată cu prezența
micropenisului și a criptorhidiei, ridică suspiciunea de hipogonadism hipogonadotrop.
În urma evaluărilor paraclinice au fost descoperite următoarele:
nivelul de LH (hormon luteinizant) de 0.108 mIU/ml, ceea ce indică o valoare
scăzută sub pragul normal;
nivelul de testosteron mai mic de 0.087 nmol/l, sugerând o deficiență
hormonală;
testele funcției tiroide arată un nivel normal de TSH (hormon stimulator al
tiroidei) de 2 mIU/ml și o valoare normală de fT4 (tiroxină liberă) de 1.12
ng/dL;
nivelul de prolactină este de 6.76 mg/dL, situându-se în limitele normale;
Inhibina B nu a putut fi dozată;
olfactometrie – normală.
Astfel, in urma datelor obtinute din evaluarea clinică și paraclinică, impreuna cu
antecedentele personale patologice de orhidopexie este confirmat diagnosticul de
hipogonadism hipogonadotrop congenital.
Totodată, este necesar diagnosticul diferențial cu hipogonadismul funcțional (care
se caracterizeaza prin absenta unor antecedente sugestive, probe biologice în limite normale,
IMC normal) si o pubertate întârziată.
În urma examenului clinic si a investigatiilor paraclinice, conduita terapeutica pentru
acest pacient constă în administrarea brevactid (hCG) in doză de 1500 UI la fiecare 3 zile,
timp de 6 săptămâni. Monitorizarea constantă a nivelurilor hormonale și efectele
tratamentului este esențială pentru a evalua răspunsul pacientului și a ajusta, dacă este
necesar, terapia, în funcție de evoluție.
Dupa administrarea tratamentului specific pacientul se prezintă in clinica de
endocrinologie pentru reevaluare la un an de la prima internare, acesta prezentând următoarele
caracteristici:
48
lungimea penisului de 6,5 cm, un volum testicular de 6 ml la nivelul testicului drept si
respectiv 4 ml la nivelul testicului stâng.
In urma tratamentului evoluția clinică a pacientului este una favorabilă, fapt susținut de o
creștere a penisului, care a atins o lungime de 6,5 cm, si de creșterea volumului testiculelor la
nivele pubertare.
Ulterior, pacientul este pierdut din evidență și revine la control la vârsta de 15 ani iar în
urma examenului clinic pot fi observate următoarele schimbări în evoluția acestuia :
T= 171 cm (+1.5 DS) G = 89 kg, BMI = 30kh/m2 (percentila 98), obezitate de tip
ginoid;
Penis 7 cm, testicul drept 3 ml, testicul stâng 4 ml – blocarea pubertății în stadiul
obținut după tratamentul cu hCG.
Evaluari paraclinice:
LH = 0.251 mIU/ml, FSH = 0.821 mIU/ml, Testosterone = 0.025 nmol/l – valori
scăzute
Inhibina B = 27 pg/ml (N > 35)
IRM – normal
Ex oftalmometric - normal
Absența dezvoltării spontane a pubertății la 15 ani, involuția volumului testicular în
absența stimulării terapeutice cu hCG (acțiune LH like) confirmă hipogonadismul central. Se
inițiaza tratament cu enthanat de testosteron în doze progresiv crescânde iar evoluția
pacientului este urmărită în continuare.
49
Figura 6. Aspectul pacientului în cadrul examenului clinic.
Cel de-al doilea caz urmărește evoluția pacientului I.N.D. în vârstă de 17 ani care se
prezintă pentru prima data in Clinica de Endocrinologie acuzând o absența dezvoltării
caracterelor sexuale secundare.
În cazul acestui pacient, antecedentele personale și cele familiale sunt nesemnificative.
În cadrul examenului clinic se deceleaza următoarele:
T= 184 cm G = 82 kg;
absența caracteristicilor sexuale secundare, testicule cu volum < 4 ml bilateral
De asemenea, se realizeaza teste de laborator care releva:
LH = 0,69 UI/ml (valoare scăzută, prepubertară) , FSH) = 0,47 UI/ml,
Testosteron 0,8 ng/ml
Olfactometria sugestiva pentru anosmie
În urma datelor clinice si paraclinice alături de absența dezvoltării caracterelor sexuale
secundare diagnosticul este reprezentat de : hipogonadism hipogonadotrop central cu anosmie
(cunoscut și sub numele de sindrom Kallman De Morsier)
În cadrul conduitei terapeutice, pacientul urmează un tratament cu testosteron pentru
inițierea și menținerea caracterelor sexuale secundare.
50
Pacientul revine la vârsta de 24 de ani cu dorința de a concepe un copil, in cadrul
anamnezei și a examenului clinic acesta prezintă un libidou acceptabil, dezvoltare genitala
P4G4 iar volumul testicular este de 4 ml bilateral. Ulterior sunt efectuate evaluările
paraclinice ce oferă următoarele informații:
scădere a nivelurilor de hormoni hipofizari. (FSH 1,75Ui/ml; LH 0,83 Ui/ml).
scăderea nivelului de testosteron după întreruperea tratamentului cu testosteron. (Te
1,1 ng/ml )
analiza spermei a evidențiat azoospermie (absența spermatozoizilor).
Se inițiază tratament cu hCG 1500Ui x 2/săptămâni pentru stimularea spermatogenezei.
La 4 luni de tratament se constată creșterea volumului testicular la 8 ml, creșterea valorilor
testosteronului la 3.8 ng/dl (VN 2.5-9 ng/ml) iar analiza spermei relevă următoarele:
concetrație a spermatozoizilor de 3 mil spz/ml, mobilitate în traiect direct 20%. Ulterior, se
crește doza de hCG la 2000 UI x 2/săpt . Reevaluarea la 3 luni relevă o creștere a
concentrației spermatice la 6 mil spz/ml, mobilitate în traiect direct 31%. Se continuă
tratamentul și în următoarele 3 luni se obține sarcina. Pacientul revine pentru tratament cu
testosteron.
51
Al treilea caz prezintă evoluția unui pacient în vârstă de 14 ani care se prezintă pentru
hipostatură (statură mai mică decât media pentru vârsta sa) și absența dezvoltării caracterelor
sexuale secundare. Antecedentele personale și heredocolaterale nu prezintă informații
semnificative, cu excepția tatălui, care a experimentat o întârziere în creștere și a avut primul
contact cu bărbieritul în anul 2 de facultate.
Examinarea clinică relevă o înălțime de 148 cm (reprezentând -1.8 deviații standard),
în timp ce talia medie parentală este de 171 cm (reprezentând -0.8 deviații standard). Viteza
de creștere în ultimele 4 luni este de 1 cm, ceea ce indică o creștere lentă. Testiculele au un
volum de 3 ml bilateral, iar dezvoltarea pubertară este de stadiul P1G1, indicând absența
caracterelor sexuale secundare.
Evaluările paraclinice prezintă niveluri scăzute de LH (0.1 uUI/ml), testosteron (2.3
mmol/l) și niveluri normale de inhibină B (90 ng/dl). Nivelurile scăzute de LH și testosteron
indică o insuficiență hipogonadotropică, ceea ce explică absența dezvoltării pubertare.
Pe baza acestor constatări, se pune diagnosticul de pubertate întârziată. Aceasta se
referă la întârzierea debutului și progresiei caracterelor sexuale secundare în comparație cu
normele populatiei generale.
52
Figura 8. Examenului clinic al pacientului (înălțime de 148 cm și volumul testicular de 4 ml)
În cadrul celui de-al patrulea caz va fi prezentat pacientul U.D. în vârstă de 13 ani și 8
luni. Anamneza notează antecedente personale, greutatea redusă la naștere de 1000 g la 27 de
săptămâni, și respectiv antecedentele familiale: pubertate maternă la vârsta de 15 ani.
Evaluarea clinică arată o talie de 141 cm (reprezentând -2.5 deviații standard) și un
indice de masă corporală de 14.2 kg/m2 (sub percentila 1%), în timp ce talia medie parentală
este de 173 cm (reprezentând -0.5 deviații standard).
Evaluările paraclinice relevă niveluri scăzute de IGF1 (110 ng/dl) în comparație cu
valorile normale (140-468 ng/dl).
Testul de stimulare a hormonului de creștere (GH) cu arginină indică valori crescute în
timpul testului, dar scăzute în timpul testului de supresie, cu niveluri de GH de 0.4, 1.2, 8.4 și
4 uUI/ml, respectiv. În plus, nivelurile de LH sunt de 0.11 uUI/ml, iar nivelul de testosteron
este mai mic de 2.3 mmol/m (cu valori normale între 0.24 și 27.74 mmol/m). De asemenea,
nivelul de inhibină B este de 90 ng/dl. Evaluarea vârstei osoase arată o vârstă de 11 ani.
Pe baza acestor rezultate, se pune diagnosticul de întârziere constituțională în
creștere și dezvoltare. Această afecțiune se caracterizează prin o variație normală, dar
întârziată, a creșterii și dezvoltării în comparație cu populația generală. Este important de
menționat că, în această etapă, monitorizarea la fiecare 4 luni este considerată un tratament
adecvat. Totuși, în anumite situații, poate fi luată în considerare și terapia cu doze mici de
testosteron pentru a stimula creșterea și dezvoltarea.
Conduita terapeutică în acest caz constă în monitorizarea periodică care este
necesară pentru a evalua progresul în creștere și dezvoltare, iar administrarea de testosteron
poate fi luata in considerare dacă pacientul nu prezintă o creștere adecvată în înălțime și
dezvoltare sexuală în timpul monitorizării.
53
VI. CONCLUZII
54
În concluzie, tratarea pubertății întârziate implică o abordare individualizată,
multidisciplinară și în curs de dezvoltare. Este necesară o colaborare strânsă între
endocrinologi, pediatri, urologi și ginecologi pentru a oferi pacienților cea mai bună îngrijire
posibilă. Diagnosticul corect, evaluarea atentă și tratamentul adecvat pot contribui la obținerea
rezultatelor optime și la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu pubertate întârziată.
55
BIBLIOGRAFIE:
56
11. K. Beate, N. Joseph, R. Nicolas de, K. Wolfram Genetics of isolated
hypogonadotropic hypogonadism: role of GnRH receptor and other genes. International
journal of endocrinology. 2012 , Article 147893
12. Bianco, S. D. & Kaiser, U. B. The genetic and molecular basis of idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 2009. 569–576
13. Sawczenko A,Ballinger AB, Savage MO, et al. Clinical features affecting final
adult height in patients with pediatric-on set Crohn's disease. Pediatrics 2006. 118(1): 124–
129.
14. Mason A, Malik S, McMillan M, et al. A prospective longitudinal study of growth
and pubertal progress in adolescents with inflammatory bowel disease. Horm Res Paediatr
2015. 83(1): 45–54.
15. S.C. Wong, R. Dobie, M.A. Altowati, et al. Growth and the growth hormone-
insulin like growth factor 1 Axis in children with chronic inflammation: Current evidence,
gaps in knowledge, and future directions. Endocrine Reviews, 37, 2016, 37(1): 62–110.
16. Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet, 2002 1841–
1850 .
17. Wood CL, Lane LC, Cheetham T. Puberty: Normal physiology (brief overview).
Best Practices Res Clin Endocrinol Metab 2019; 33(3):101265.
18. Joseph S, McCarrison S, Wong SC. Skeletal fragility in children with chronic
disease. Horm Res Paediatr 2016; 86(2): 71–82.
19. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne
muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and
gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol 2018; 17(3): 251–267.
20. Taneli Raivio, Päivi J. Miettinen. Constitutional delay of puberty versus congenital
hypogonadotropic hypogonadism: Genetics, management and updates, Best Practice &
Research Clinical Endocrinology & Metabolism,Volume 33, Issue 3,2019. 33(3): 101316.
21. Vezzoli Valeria, Hrvat Faris, Goggi Giovanni, Federici Silvia, Cangiano Biagio,
Quinton Richard, Persani Luca, Bonomi Marco, Genetic architecture of self-limited delayed
puberty and congenital hypogonadotropic hypogonadism , Frontiers in Endocrinology,
Volume 13, 2023, 7-10.
22. Boas M, Boisen KA, Virtanen HE, Kaleva M, Suomi AM, Schmidt IM, et al.
Postnatal penile length and growth rate correlate to serum testosterone levels: a longitudinal
study of 1962 normal boys. European journal of endocrinology / European Federation of
Endocrine Societies. 2006, 125–129.
57
23. Main KM, Schmidt IM, Skakkebaek NE. A possible role for reproductive
hormones in newborn boys: progressive hypogonadism without the postnatal testosterone
peak. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000. 4905–4907
23. Howard S, Dunkel L, ‘Management of Hypogonadism From Birth to Adolescense’
for Best Practice and Reasearch Clinical Endocrinology and Metabolism 2018, 32(4), 355–
372.
24. Grotzinger AD, Briley DA, Engelhardt LE, Mann FD, Patterson MW, Tackett JL,
et al. Genetic and environmental influences on pubertal hormones in human hair across
development. Psychoneuroendocrinology. 2018; 90:76–84
25. Zhu J, Kusa TO, Chan YM. Genetics of pubertal timing. Curr Opin Pediatr. 2018
30:532–40
26. Toro CA, Aylwin CF, Lomniczi A. Hypothalamic epigenetics driving female
puberty. J Neuroendocrinol. 2018. 30(7)
27. Lomniczi A, Wright H, Ojeda SR. Epigenetic regulation of female puberty. Front
Neuroendocrinol. 2015. 90–107.
28. Marques P, Skorupskaite K, George JT, Anderson RA. Physiology of GNRH and
Gonadotropin Secretion Endotext, South Dartmouth. 2018
29. Vazquez, M. J., Velasco, I., & Tena-Sempere, M., Novel mechanisms for the
metabolic control of puberty: implications for pubertal alterations in early-onset obesity and
malnutrition, Journal of Endocrinology. (2019). 242(2): 51–65
30. Elvira Rodríguez-Vázquez, Manuel Tena-Sempere, Juan Manuel Castellano,
Mechanisms for the metabolic control of puberty,Current Opinion in Endocrine and
Metabolic Research,Volume 14, 2020, 78-84.
31. Casarini L, Crépieux P, Reiter E, Lazzaretti C, Paradiso E, Rochira V, Brigante G,
Santi D, Simoni M. FSH for the Treatment of Male Infertility. Int J Mol Sci. 2020 Mar 25.
21(7): 2270.
32. Bhasin S., Brito J.P., Cunningham G.R., Hayes F.J., Hodis H.N., Matsumoto
A.M., Snyder P.J., Swerdloff R.S., Wu F.C., Yialamas M.A. Testosterone Therapy in Men
with Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2018. 1715–1744.
33. T. Varimo, H. Huopio, L. Kariola, et al. Letrozole versus testosterone for
promotion of endogenous puberty in boys with constitutional delay of growth and puberty: a
randomised controlled phase 3 trial, Lancet Child Adolesc Health, 3 (2019). 3(2), 109–120.
58
34. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of
hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018. 124–134.
35. Stancampiano MR, Suzuki K, O'Toole S, Russo G, Yamada G, Faisal Ahmed S.
Congenital Micropenis: Etiology And Management. J Endocr Soc. 2021 Nov 15. 6(2):172
36. Barbonetti A, D'Andrea S, Francavilla S. Testosterone replacement therapy.
Andrology. 2020 Nov 8. 8(6), 1551–1566.
37. Héléna Mosbah, Claire Bouvattier, Luigi Maione, Séverine Trabado, Gianpaolo
De Filippo, Alejandra Cartes, Aurélie Donzeau, Philippe Chanson, Sylvie Brailly-Tabard,
Andrew A Dwyer, Régis Coutant, Jacques Young, Human Reproduction, Volume 35, Issue
10, October 2020. 35(10), 2312–2322.
38. Stancampiano, M. R., Lucas-Herald, A. K., Russo, G., Rogol, A. D., & Ahmed, S.
F. 2019. Testosterone Therapy in Adolescent Boys: The Need for a Structured Approach.
Hormone research in paediatrics, 92(4), 215–228.
39. Rey RA. Recent advancement in the treatment of boys and adolescents with
hypogonadism. Ther Adv Endocrinol Metab. 2022
40. Alenazi MS, Alqahtani AM, Ahmad MM, Almalki EM, AlMutair A, Almalki M.
Puberty Induction in Adolescent Males: Current Practice. Cureus. 2022 14(4): e23864
59