MASTER DE PRODUSE FARMACEUTICE I COSMETICE

FARMACOLOGIE
SISTEMUL NERVOS ADRENERGIC

Conf. Dr. Biochim. Bogdan Nicolae Manolescu

Facultatea de Chimie Aplicat i tiina Materialelor
Departamentul de Chimie Organic C. Neniescu
Laborator 013, Corp F, Campus Polizu

Sistemul nervos adrenergic

Sinapsa adrenergic:

mediatori:

medulosuprarenal: adrenalin
neuroni: noradrenalin

localizarea sinapselor adrenergice:

sistemul nervos central
fibre postganglionare simpatice ce
inerveaz organele
receptori adrenergici din organe

medicamentele adrenergice acioneaz

la nivelul:

neuronilor adrenergici
receptorilor adrenergici

Sistemul nervos adrenergic

Neurotransmisia adrenergic etape:

sinteza:

precursor:

enzime:

tirozina (captat de ctre un transportor dependent de Na +) (proces

activ)
tirozin hidroxilaz: tirozin DOPA (reacia limitant de vitez)
DOPA decarboxilaz: DOPA dopamin

stocarea n vezicule citosolice:

dopamina este transportat n vezicule

modificarea dopaminei:

neuroni: dopamin--hidroxilaz: dopamin noradrenalin

medulosuprarenal: metilarea noradrenalinei la adrenalin

medulosuprarenala elibereaz:

adrenalin 80%
noradrenalin 20%

Sistemul nervos adrenergic

Neurotransmisia adrenergic etape:

eliberarea neurotransmitorului:

potenial de aciune deschiderea canalelor de Ca 2+ operate de

voltaj
influx de Ca2+ fuziunea veziculelor cu membrana presinaptic
eliberarea coninutului veziculelor n:

fanta sinaptic (neuroni postganglionari)

snge (medulosuprarenal)

legarea neurotransmitorului la receptori :

catecolaminele se fixeaz de receptori membranari:

receptori -adrenergici
receptori -adrenergici

se declaneaz un rspuns intracelular mediat de mesageri

secunzi:

receptori 1 DAG i IP3

receptori 2 scade concentraia de AMPc
receptori crete concentraia de AMP c

Sistemul nervos adrenergic

Neurotransmisia adrenergic etape:

ndeprtarea neurotransmitorului:

utilizarea noradrenalinei recaptate:

difuzie din fanta sinaptic n circulaie

metabolizare la derivai metilai sub aciunea COMT (catecol- Ometil transferaz)
recaptat de neuronul presinaptic cu un transportor dependent
de Na+

reintroducere n veziculele de stocare

stocare n citoplasm
oxidare de ctre monoamin oxidaz (MAO)

forme de excreie ale catecolaminelor :

acid mandelic
metanefrin
normetanefrin

Sistemul nervos adrenergic

Neurotransmisia adrenergic receptori adrenergici:

receptorii -adrenergici:

ordinea agonitilor n funcie de poten:

sisteme efector utilizate:

epinefrin > norepinefrin > izoproterenol

receptorii 1 sistemul fosfolipazei C (cuplare prin proteina Gq)
receptorii 2 sistemul adenilat ciclazei (cuplare prin proteina Gi)

receptorii -adrenergici:

ordinea agonitilor n funcie de poten:

izoproterenol > epinefrin > norepinefrin

sisteme efector utilizate:

receptorii sistemul adenilat ciclazei (cuplare prin proteina Gs)

Sistemul nervos adrenergic

CLONIDIN

Sistemul nervos adrenergic

Receptorii adrenergici rspunsuri caracteristice:

stimularea receptorilor 1:

contracia musculaturii netede din pereii arteriolelor

tegumentare i ale viscerelor abdominale:

contracia fibrelor musculare radiale ale irisului:

crete rezistena periferic

crete presiunea sangvin (hipertensiune)
crete diametrul pupilei (midriaz)

relaxarea musculaturii netede intestinale i contracia

sfincterului
contracia sfincterului vezical

stimularea receptorilor 2:

blocarea eliberrii de noradrenalin din fibrele preganglionare

blocarea eliberrii de acetilcolin
blocarea eliberrii de insulin din celulele pancreatice

Sistemul nervos adrenergic

Receptorii adrenergici rspunsuri caracteristice:

stimularea receptorilor 1:

creterea frecvenei cardiace (tahicardie)

stimularea lipolizei n esutul adipos:

stimularea eliberrii de renin din celulele aparatului

juxtaglomerular:

se hidrolizeaz triacilglicerolii
acizii grai sunt preluai de esuturile glucoindependente

crete producia de angiotensin II (hipertensiune)

stimularea receptorilor 2:

relaxarea musculaturii netede din pereii:

arteriolelor musculaturii scheletice crete aportul de snge

bronhiilor crete volumul respirator i schimburile de gaze

relaxarea musculaturii netede intestinale i uterine

Sistemul nervos adrenergic

Sistemul nervos adrenergic

Medicaia adrenergic:

agoniti adrenergici (ageni simpatomimetici):

cu aciune direct: Adrenalin, Noradrenalin, Izoproterenol,

Dopamin, Clonidin, Albuterol, Terbutalin
cu aciune indirect: Cocain, Amfetamin
cu aciune mixt: Efedrin, Pseudoefedrin

antagoniti adrenergici (ageni simpatolitici):

blocante adrenergice:

antagoniti -adrenergici: Fenoxibenzamin

antagoniti -adrenergici: Propranolol

blocantele terminaiilor adrenergice: Rezerpin

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici caracteristici generale:

deriv de la -feniletilamin:

varietate mare de compui:

afinitate diferit fa de receptorii i -adrenergici

capacitate diferit de a ptrunde n SNC

diferene structurale:

substituirea nucleului aromatic

substituirea atomilor i
substituirea atomului de azot

numrul gruprilor OH fenolice

localizarea gruprilor OH fenolice
numrul i natura gruprilor alchil de la atomul de N

clasificarea agonitilor adrenergici:

catecolamine: Adrenalin, Noradrenalin, Izoproterenol, Dopamin

non-catecolamine: Fenilefrin, Efedrin, Amfetamin

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici corelaii structur-activitate biologic:

substituirea nucleului benzenic:

substituirea carbonului :

confer activitatea adrenergic maxim

eliminarea OH de la C3 scade potena (fenilefrin <
adrenalin)
absena lor crete biodisponibilitatea

blocheaz degradarea de ctre MAO

crete timpul de njumtire

substituirea atomului de azot:

grupare alchil voluminoas crete afinitatea pentru

receptorii
izopropil (izoproterenol) > metil (adrenalin)

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici catecolamine:

poten nalt:

derivaii de catecol au afinitatea cea mai mare fa de

receptorii i

inactivare rapid:

metabolizare de ctre:

metabolizare n esuturi:

COMT spaiul extracelular

MAO intraneuronal
catecolaminele au durat scurt de aciune la administrarea
parenteral
catecolaminele sunt ineficiente la administrarea oral

ptrundere redus n SNC:

caracter polar limiteaz traversarea barierei

hematoencefalice

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici non-catecolamine:

inactivare lent:

absena gruprilor OH fenolice scade inactivarea de ctre

COMT

ptrundere crescut n SNC:

caracter liposolubil traverseaz bariera hematoencefalic

Sistemul nervos adrenergic

Mecanisme de aciune ale agonitilor adrenergici:

agoniti cu aciune direct:

acioneaz direct asupra receptorilor i

induc efecte similare cu cele ale:

exemple: Adrenalin, Noradrenalin, Izoproterenol

agoniti cu aciune indirect:

acioneaz prin:

stimulrii simpatice
eliberrii adrenalinei din medulosuprarenal

blocarea reciclrii de noradrenalin de ctre neuroni

inducerea eliberrii de noradrenalin de ctre neuroni

exemple: Cocain, Amfetamine

agoniti cu aciune mixt:

utilizeaz ambele mecanisme

exemple: Efedrin, Pseudoefedrin

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe ( Adrenalina):

efecte biologice:

cardiovasculare:

bronhodilataie puternic (receptori 2)

crete volumul respirator

metabolice:

crete contractilitatea miocardului i frecvena de contracie

induce eliberarea de renin vasoconstricie
vasoconstricie arteriole cutanate, mucoase, viscere (receptori 1)
vasodilataie arteriole miocardice, muchi scheletic (receptori 2)

respiratorii:

RISC DE ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL

stimuleaz glicogenoliza
stimuleaz gluconeogenezaHIPERGLICEMIE
stimuleaz lipoliza

la nivelul organelor cavitare:

relaxeaz musculatura neted digestiv (cu excepia sfincterelor)

relaxeaz musculatura neted vezical (cu excepia sfincterului
vezical)

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe (Adrenalina):

efecte biologice:

oftalmologice:

endocrine:

midriaz
induce sinteza de ACTH

indicaii terapeutice:

tratamentul bronhospasmului:

tratamentul stopului cardiac:

crize acute de spasm

oc anafilactic
restabilete ritmul cardiac

anestezie local:

vasoconstricie local (risc de ischemie local)

persistena local a anestezicului
soluii 1:100.000

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe:

Nafazolin (Rinofug):

acioneaz predominant pe receptori 1

soluii diluate aplicate local
decongestiv nazal
nu se administreaz la copii absorbie intens din mucoasa
nazal deprimarea SNC
utilizare limitat risc de tahifilaxie

Izoproterenol:

acioneaz predominant pe receptori

lips marcat de selectivitate
indicaii terapeutice:

stimularea cordului n situaii de urgen

SistemulClonidin
nervos adrenergic

antihipertensiv
Agoniti adrenergici simpatomimetice directe:
Agonist 2 blocheaz eliberarea de NA

Scade tonusul simpatic!

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe:

Albuterol i Terbutalin:

Salmeterol i Formoterol:

agoniti 2 cu durat scurt de aciune

bronhodilatatoare inhalatorii
durat de aciune < 3 ore

agoniti 2 cu durat lung de aciune

bronhodilatatoare inhalatorii
durat de aciune > 12 ore
se asociaz cu corticosteroizi

indicaii terapeutice:

astm
boal pulmonar obstructiv cronic (BPOC)

Sistemul nervos adrenergic

Mecanism de aciune al agenilor iritani ai cilor respi

Stimulare parasimpatic:
bronhoconstricie

Sistemul nervos adrenergic

Mecanisme implicate n controlul tonusului bronhiilor

Sistemul nervos adrenergic

Sistemul nervos adrenergic

Agoniti adrenergici simpatomimetice mixte ( Efedrin,

Pseudoefed.):

mecanisme de aciune:

determin eliberarea noradrenalinei din neuroni

interacioneaz direct cu receptorii i

particulariti farmacocinetice:

caracter hidrofil sczut:

sunt lipsite de grupele OH fenolice:

se absorb excelent la nivel intestinal

ajung la nivelul SNC

2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
nu sunt substrate bune pentru COMT i MAO
au durat lung de aciune
efedrin R,S
pseudoefedrin S,S

efecte biologice:

vasoconstricie creterea tensiunii arteriale

TAHIFILAXIE
stimulare cardiac
stimulare psihomotorie ndeprtarea strii de oboseal

Sistemul nervos adrenergic

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice:

caracteristici generale:

blocheaz receptorii 1 i 2 adrenergici

inverseaz efectele adrenalinei
efecte biologice:

prevenia vasoconstriciei adrenergic mediat 1

scderea rezistenei vasculare periferice scderea presiunii
sangvine tahicardie reflex
nu mpiedic vasodilataia mediat 2 adrenergic

mpiedic aciunile adrenalinei i noradrenalinei

Sistemul nervos adrenergic

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice:

Fenoxibenzamin:

se leag covalent la receptorii 1 i 2 (aciune necompetitiv)

efecte persistent ( 24 h):

indicaii terapeutice:

organismul trebuie s sintetizeze noi receptori

tratamentul feocromocitomului

Fentolamin:

se leag necovalent la receptorii 1 i 2 (aciune competitiv)

efecte de scurt durat ( 4 h)
indicaii terapeutice:

diagnosticul i tratamentul feocromocitomului

Sistemul nervos adrenergic

Sistemul nervos adrenergic

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice:

caracteristici generale:

blocheaz receptorii adrenergici

efecte biologice:
bradicardie
scderea presiunii sangvine
antianginoase diminuarea frecvenei i intensitii
crizelor dureroase la bolnavii cu angin pectoral

efecte adverse:

agravarea astmului bronic

hipoglicemie marcat la pacienii cu diabet de tip I

denumirea tuturor -blocantelor se termin n -olol

(cu cteva excepii)

DE CE OARE?!

Sistemul nervos adrenergic

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice (Propranolol):

antagonist -adrenergic reprezentativ

efecte biologice:

cardiovasculare:

pulmonare:

produce contracia musculaturii netede a bronhiilor

agravarea BPOC i astmului

renale:

determin bradicardie
blocheaz tahicardia de efort sau indus simpatic n condiii de stres
reduce debitul cardiac hipotensiune vasoconstricie periferic
mpiedic vasodilataia

hipotensiune retenie de Na+ i H2O creterea volemiei

propranololul se asociaz cu diuretice pentru a preveni retenia de
Na+

metabolice:

diminuarea glicogenolizei i a secreiei de glucagon

Sistemul nervos adrenergic

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice (Propranolol):

indicaii terapeutice:
corectarea tensiunii la hipertensivi
reducerea episoadelor migrenoase la pacienii cu
migren cronic
tratamentul pacienilor cu angin stabil
protejarea miocardului la pacienii care au suferit
un infarct miocardic acut (prevenia recurenei infarctului)

contraindicaii:

bronhoconstricie
aritmii cardiace severe (nu se oprete brusc tratamentul)
tulburri metabolice crize hipoglicemice (la diabetici)
tulburri la nivelul SNC: oboseal, ameeal, depresie, letargie,
tulburri vizuale

Sistemul nervos adrenergic