Sunteți pe pagina 1din 112

FARMACOLOGIE GENERAL

Definiii
1.Farmacologia .Termenul provine din dou cuvinte din limba
greac: pharmakon = medicament sau remediu i logos =
tiin sau discurs. Deci,farmacologia poate fi definit ca
tiina care studiaz medicamentele.Definiia este una prea
general ntruct exist i alte tiine care se ocup cu studiul
medicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacognozia
etc.
2.Farmacologia este tiina care studiaz interaciunile dintre
organism i medicamente.Medicamentele produc anumite efecte
asupra organismului iar acesta poate s modifice structura
medicamentelor .

FARMACOLOGIA GENERAL
3.Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat n
diagnosticul,tratamentul,atenuarea sau prevenirea unei boli,a
unei stri fizice sau psihice anormale sau a simptomelor
acestora la om sau animal.(OMS)
3a.Medicamentul = o substan,a crei structur chimic este
cunoscut,alta dect un aliment sau un principiu esenial dintr-un
aliment,care administrat organismelor vii detemin un efect biologic.

Medicamentele fac parte din marea clas a xenobioticelor = compui
strini de organism dar care acioneaz asupra acestuia (xenos =
strin).Exist xenobiotice care nu sunt medicamente (substanele
toxice,aditivii alimentari) .Exist i medicamente care nu sunt
xenobiotice (insulina,tiroxina,heparina) i
FARMACOLOGIA GENERAL
care pot fi folosite ca medicamente.
4.Drogul.Prin noiunea de drug (englez) se nelege medicament.
n limba romn drog poate s nsemne:
1.materia prim din care se obine un medicament; rdcina de ipeca este
drogul din care se obine emetina;
2.substane care produc toleran i dependen: heroina,morfina i
cocaina.
Exist i unele medicamente care nu se folosesc n practica medical.Ele
sunt utile ca mijloace experimentale (stricnina i arecolina);
Medicamentele pot fi substane chimice de sintez,substane obinute
din plante,animale sau prin inginerie genetic;
FARMACOLOGIA GENERAL

5.Medicine .Se traduce prin doctorie = un preparat care conine de
obicei unul sau mai multe medicamente i care are un efect terapeutic.
Aceste preparate conin pe lng medicamentul activ i alte substane
precum excipieni,stabilizani i solveni care fac medicamnetul mai
comod i mai uor de administrat.
Farmacologia se mparte n dou mari ramuri:
1.Farmacologia fundamental - studiaz medicamentele folosind
experimentele pe animale.Se mai numete farmacologie bazic sau
experimental.Ea explic mecanismele de baz,fundamentale ale
aciunii medicamentelor.
2.Farmacologia clinic - studiaz medicamentele pe om.

FARMACOLOGIA GENERAL
Farmacologia clinic studiaz acele medicamente care s-au dovedit
eficace n urma cercetrilor de farmacologie fundamental.Ea nu se
confund cu farmacoterapia se ocup cu aplicarea concret a
medicamentelor la bolnavi.
Farmacologia mai poate fi clasificat i astfel:
1.Farmacologia general studiaz proprietile generale ale
medicamentelor.
2.Farmacologia special studiaz ficare medicament sau clas de
medicamente .
Farmacologia are 4 componente principale:
1.Farmacocinetica studiaz micarea medicamentelor n organism
(absorbia,transportul,distribuia,metabolizarea i excreia
FARMACOLOGIA GENERAL
medicamentelor).
2.Farmacodinamia studiaz efectele i mecanismele de aciune ale
medicamentelor.
3.Farmacotoxicologia studiaz efectele adverse,nedorite sau efectele
secundare ale medicamentelor.
4.Farmacografia se ocup cu regulile i principiile de prescriere ale
medicamentelor.
Denumirea medicamentelor
Exist 3 denumiri ale medicamentelor:
1.Denumirea chimic este cea mai corect i mai precis ns este
complicat i nu este uzual pentru medici.
2.Denumirea comun internaional (DCI) este o prescurtare a celei
chimice i este aceeai n toate rile.
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Denumirea comercial sau de proprietar difer de la o firm la alta.
1.Metamizolul sodic (DCI) se gesete sub denumirile comerciale:
Algocalmin
+
,Novalgin

,Analgin

; 2.Cotrimoxazolul (DCI) se gsete


sub denumirile comerciale:
Biseptol

,Sumetrolim

,Bactrim

,Tagremin
+
;
Istoricul farmacologiei
- Primele informaii legate de farmacologie i tratamentul unor boli
dateaz din antichitate,din China (2700 en) i Mesopotamia (1500
en).Toi cei care au folosit unele ierburi n terapie au fost anonimi;
Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri n tratamentul unor
boli prin anul 400 en;
Paracelsus a folosit mercurul n tratamentul sifilisului prin anii 1500
dH.n general n Evul Mediu succesele au fost modeste;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Dezvoltarea tiinific a farmacologiei a luat un avnt pe la nceputul
secolului XIX;
- Doi mari fiziologi francezi au adus contribuii extrem de importante.
1.Magendie a studiat stricnina iar 2.Claude Bernard curara n
experimente pe animale;
- Primii farmacologi (sec.XIX) s-au concentrat asupra medicamentelor
provenite din plante: chinina,digitala,atropina,efedrina,stricnina;
- La nceputul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care au
revoluionat chirurgia i au impulsionat cercetrile de farmacologie;
- Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din alte
tiine precum fiziologia,patologia,chimia,bacteriologia;
- Pasteur a descoperit faptul c unele boli sunt provocate de bacterii -
FARMACOLOGIA GENERAL
pe la 1878;
- Primul laborator de farmacologie a fost nfiinat de ctre un savant
din Saxonia prin anul 1847 n Estonia de astzi (Tartu) de ctre
Rudolf Bucheim. Acesta a creat primul Institut de Farmacologie.
- Friedrich Sertrner un farmacist german a izolat pentru prima
oar morfina din opiu n anul 1805;
- ncepnd cu sec.XX chimia de sintez a revoluionat industria
farmaceutic i astfel farmacologia a cunoscut o dezvoltare fr
precedent;
- Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele i
anestezicele locale;
- A nceput era chimioterapiei antimicrobiene n 1909 Paul Erlich a
FARMACOLOGIA GENERAL
folosit compui arsenicali pentru tratamentul sifilisului;
- Cercetrile lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei,care a fost
folosit de Chain i Florey n timpul celui de al II-lea rzboi mondial;
- Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene
sulfonamidele ;
- Farmacologia clinic a luat fiin mult mai trziu (anii 1950) n SUA
i Marea Britanie n urma dezastrului produs de talidomid un
medicament cu efecte antivomitive i anxiolitice.Folosirea la gravide a
condus la apariia unor nou-nscui cu grave malformaii congenitale
focomelie,amelie etc.
- Farmacologia din Romnia a fost marcat de cteva personaliti
precum Dumitru Ionescu farmacologia sistemului nervos simpatic;
Alfred Teitel a studiat efectele trofice ale procainei;
FARMACOLOGIA GENERAL
tiine nrudite cu farmacologia
1.Farmacognozia studiaz originea medicamentelor naturale
(vegetal,animal,mineral),sintetice,de semisintez;
2.Toxicologia i toxicologia clinic studiaz efectele unor toxice
asupra organismului,inclusiv intoxicaiile medicamentoase;
3.Chimia farmaceutic studiaz medicamentele din punct de vedere
chimic;
4.Farmacoterapia este o disciplin clinic care se ocup cu tratamentul
concret al bolilor.
Biotehnologia i relaia cu farmacologia
Biotehnologia aprut ca o surs important de noi mijloace terapeutice
anticorpi,enzime,hormoni,factori de cretere i citokine;
Dei aceti ageni terapeutici sunt obinui prin inginerie genetic i
FARMACOLOGIA GENERAL
mai puin prin chimia de sintez,principiile dup care acioneaz sunt
similare medicamentelor obinuite.Sunt cunoscui i sub denumirea
de compui biofarmaceutici.
Biotehnologia .La nceput a nsemnat producerea de medicamente sau
ali ageni terapeutici prin mijloace biologice : obinerea de antibiotice
din microorganisme,producerea de anticorpi monoclonali;
n prezent biotehnologia se refer ndeosebi la tehnologia ADN
recombinat.Prin ADN recombinat se obin proteine,animale
transegenice,se realizeaz genotiparea. Aplicaii nemedicale:
agricultura,tiinele despre mediu i cercetrile criminalistice.
Farmacogenetica studiaz influenele factorilor genetici asupra
rspunsului la medicamente;
Farmacogenomica termen care se suprapune pe precedentul.nseamn
FARMACOLOGIA GENERAL
utilizarea informaiei genetice pentru a alege terapia cea mai adecvat
pentru un individ.n fapt este vorba de o individualizare extrem de
precis a terapiei.
Farmacoepidemiologia studiaz efectele medicamentelor la nivelul
unei populaii.Este unanim acceptat c exist diferene ntre indivizii
unei populaii relativ la efectele medicamentelor.Diferene se noteaz
i n cazul unor mari populaii. Aceast ramur este foarte important
pentru autoritile care decid dac un nou medicament poate sau nu
s fie liceniat i introdus n practica medical.Diferenele ntre
anumite populaii sau indivizi pot s limiteze folosirea unui
medicament chiar dac efectul principal este unul favorabil.
FARMACOCINETIC GENERAL
1.ABSOSRBIA MEDICAMENTELOR



FARMACOLOGIA GENERAL
Definiie: trecerea medicamentelor din mediul extern n mediul intern
n urma administrrii lor pe ci naturale sau artificiale.
Pentru ca un medicament s-i exercite efectul el trebuie s se
absoarb.Excepie fac unele medicamente precum anestezicele locale;
- Mecanismele absorbiei:
- 1.Difuzia simpl
- 2.Difuzia facilitat
- 3.Filtrarea/ultrafiltrarea
- 4.Transportul prin ioni pereche
- 5.Transportul activ
- 6.Pinocitoza.

FARMACOLOGIA GENERAL
Principalele tipuri de absorbie:
1.Absorbia digestiv ;
2.Absorbia pulmonar;
3.Absorbia cutanat /transcutan;
4.Absorbia la nivelul seroaselor;
5.Absorbia la nivelul mucoaselor altele dect cea a tubului digestiv
ocular,rinofaringian,vaginal,vezica urinar;
6.Absorbia parenteral nseamn administrarea medicamentelor
nafara tubului digestiv (para=pe lng i enteron= intestin).
Termenul desemneaz de obicei administrarea medicamentelor pe cale
injectabil.
Principalele tipuri de injecii sunt: subcutanat (sc),
FARMACOLOGIA GENERAL
intramuscular (im) i intravenoas (iv).
Cile de administrare ale medicamentelor
I.Naturale: pe cale oral /per os (po),intrarectal,intravaginal;
II.Artificiale: injeciile sc,im,iv,intraarteriale,intraosoase,intrarahidiene;
2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
- Se realizeaz prin snge pentru majoritatea medicamentelor;
- Unele substane uleiul de prafin se absorb prin vasele limfatice de
la nivelul intestinului.n final i acestea vor ajunge n snge;
- Medicamentele circul n snge sub dou forme (fracii): forma liber
sigura activ farmacodinamic,care are acces la nivelul receptorilor ;
forma legat inactiv,cu rol de depozit.Majoritatea medicamentelor
se leag de albuminele plasmatice.Unele se leag de globuline.

FARMACOLOGIA GENERAL
Transferina leag fierul,transcobalamina vitamina B
12
,transcortina
hormonii corticosteroizi.Anticoagulantele orale se leag de
lipoproteinele plasmatice;
- ntre fracia liber i fracia legat exist un echilibru;
3.DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
- Medicamentele se distribuie fie uniform ocupnd ntreg spaiul
hidric al organismului (spaiul intracelular + spaiul extracelular) fie
neuniform,ocupnd preponderent anumite spaii;
- Spaiul hidric : 1.spaiul intracelular (ic) i 2.spaiul extracelular
(ec).Acesta din urm se mparte n: a).compartimentul intravascular
(plasmatic) i b).compartimentul extravascular (interstiial) ;
- Unele medicamente se distribuie strict intravascular : heparina,
FARMACOLOGIA GENERAL
manitolul,dextranii etc.;
- Majoritatea se distribuie n spaiul interstiial i acioneaz la nivelul
receptorilor prezeni pe suprafaa celular;
- Unele se distribuie n apa intracelular: hormonii
corticosteroizi,vitamina D,hormonii tiroidieni;
- Unele medicamente se distribuie preferenial n anumite organe:
diureticele tiazidice n rinichi,tetraclorura de carbon n ficat,fierul
n sistemul reticulo-histiocitar,calciul i fosforul n esutul osos
etc.;
- Distribuia medicamentelor n organe este inegal. Majoritatea se
distribuie n ficat (sediul metabolizrii) i n rinichi (sediul excreiei);
- Exist unele regiuni (sanctuare) unde medicamentele ptrund foarte
FARMACOLOGIA GENERAL
greu: creierul (bariera H-E),ochiul i testicolul.
- Medicamentele ptrund greu i la nivelul oaselor.
4.METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
- Metabolizarea se mai numete biotransformare;
- Majoritatea medicamentelor sufer procesul de metabolizare;
- Exist medicamente care se elimin nemetabolizate: 1. anestezicele
generale inhalatorii se elimin pe cale pulmonar nemetabolizate; 2.
antibioticele aminoglicozidice se elimin pe cale renal
nemetabolizate;
- n esen,prin metabolizare,medicamentele se transform dintr-o
form liposolubil ntr-o form hidrosolubil care se elimin cu
uurin pe cale renal;
- Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibiliti:
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Inactivarea sau detoxifierea,total sau parial:
morfina,barbituricele,benzodiazepinele,acetilcolina,procaina;
2.Activarea n urma metabolizrii medicamentul devine activ:
imipramina,(antidepresiv triciclic),prin metabolizare se transform
n dezipramin=metabolitul responsabil de efectul antidepresiv;
3.Toxificarea medicamentelor/substanelor: parationul=insecticid
organofosforic.Prin metabolizare d natere la paraoxon=compus
extrem de toxic;
Metabolizarea are loc n mai multe organe:
- Mucoasa intestinal;
- esutul nervos;
- Rinichi;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Corticosuprarenal;
- Plasm;
- * Sediul principal al metabolizrii este ns FICATUL;

1.Microsomii hepatici metabolizarea microsomal majoritatea
medicamentelor;
2.Mitocondriile pe membrana extern exist o enzim,
monoaminooxidaza (MAO) produce dezaminarea oxidativ a
catecolaminelor i a serotoninei;
3.Citosolul alcoolul se metabolizeaz sub aciunea alcool-
dehidrogenazei = enzim citosolic;
Metabolizarea medicamentelor se produce n dou etape ( faze):

FARMACOLOGIA GENERAL
Faza I sunt introduse unele grupri polare ( OH,
- SH,CH
3
-,- NH
2
) care cresc hidosolubilitatea medicamentului;
oxidarea,hidroxilarea,dezalchilarea,dezaminarea;
Faza a II-a molecula de medicament astfel modificat se combin cu
compui endogeni (acidul glucuronic,glicina,acidul sulfuric,metil
) care cresc i mai mult hidrosolubilitatea .Compuii rezultai vor fi
eliminai uor pe cale renal;
Excepii:
1.Adrenalina sub aciunea COMT (catecol O-metil transferaza) fixeax o
grupare metil (CH
3
-) i rezult metanefrin= compus suficient de
hidosolubil (nu mai parcurge faza a II-a ,de glucuronoconjugare).
2.Cloramfenicolul i lorazepamul nu mai parcurg faza I-a ci se conjug
direct cu acidul glucuronic i se elimin pe cale renal.

FARMACOLOGIA GENERAL
METABOLIZAREA MICROSOMAL
- Microsomii hepatici sunt formaiuni care rezult n urma
ultracentrifugrii ;
- Enzimele responsabile de metabolizarea medicamentelor se gsesc
n membrana lipofilic a REN= reticulul endoplasmatic neted;
- Cnd aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea i
fragmentarea celulelor (ultracentrifugarea) ele se reformeaz dnd
natere la MICROSOMI;
- Particulele care rezult din ultracentrifugarea RER= reticulul
endoplasmatic rugos se numesc RIBOSOMI i particip la sinteza
proteic;
- Microsomii conin enzime responsabile de metabolizarea
FARMACOLOGIA GENERAL
oxidativ a medicamentelor;
SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE (OXIDAZE CU FUNCII MIXTE /
MONOXIGENAZE);
- Activitatea acestor enzime necesit prezena NADPH i a oxigenului
molecular (O2).ntr-o reacie tipic de oxidare o molecul de O
2
este
consumat (redus) pe o molecul de substrat (medicament).Un atom
de O se regsete n produsul final (metabolit) iar cellalt ntr-o
molecul de H
2
O.
- n procesul de reducere-oxidativ 2 enzime microsomale joac un rol
esenial: 1.NADPH citocrom- P-450 reductaza i 2.citocromul P-
450 (o hemoprotein);
- Citocromul p-450 se gsete sub mai multe forme (izoenzime,o familie
de izoenzime) variabilitatea ei fiind condiionat de administrarea
FARMACOLOGIA GENERAL
repetat a unor medicamente sau ali compui exogeni;
- Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) deriv din proprietile
spectro-fotometrice ale acestei hemoproteine.n forma redus
(feroas,Fe
2+
) se combin cu CO (monoxidul de carbon) i d natere
la un complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de und de
450 nm;
- Oxidarea microsomal hepatic necesit participarea ctorva elemente
(amintite deja) astfel:
- 1.citocromul-P-450;
- 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-reductaz);
- 3.NADPH;
- 4.oxigenul molecular (O
2
);
Metabolizarea (faza I) parcurge urmtoarele 4 etape:
FARMACOLOGIA GENERAL
I. Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combin cu P-450
Fe
3+
(forma oxidat) i rezult un complex binar: RH-P-450 Fe
3+
;
II. NADPH doneaz un electron (e
-
) flavoprotein-reductazei,care,n
schimb,reduce complexul RH-P-450 Fe
3+
cu apariia RH-P-450
Fe
2+
(forma redus);
III. n aceast etap NADPH introduce un al doilea electron,prin
intermediul aceleiai flavoprotein-reductaze,care servete la
reducerea oxigenului molecular (O
2
),pentru a forma un alt complex
substrat (medicament,RH) P-450 oxigen activat (RH P-450-Fe
3+

- O
2
=);
IV. Acest complex transfer oxigenul activat pe substratul medicament
pentru ca n final s rezulte medicamentul oxidat: R-OH.
n etapa sau faza a II-a,medicamentul sau metabolitul care rezult din

FARMACOLOGIE GENERAL
faza I sufer un proces de conjugare cu compui endogeni.n final rezult
conjugai inactivi,cu polaritate crescut,care le favorizeaz excreia.
Exemple de reacii de conjugare:
- Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);
- Glutationconjugarea (glutationul);
- Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);
Procesul de conjugare necesit prezena unor enzime de transfer
(transferaze) localizate n micorosomi sau citosol;
Compuii endogeni care particip la reaciile de conjugare provin din
diet astfel c alimentaia joac un rol nsemnat n metabolizarea
medicamentelor.
Nu toate reaciile de conjugarea conduc la o detoxifiere real a
medicamentelor.Date recente arat c glucuronoconjugarea unor AINS
FARMACOLOGIE GENERAL
(antiinflamatoare nesteroidiene) i N-acetilarea izoniazidei conduc la
apariia unor specii reactive responsabile de hepatotoxicitatea
acestor medicamente.

1.Inducia enzimatic
- Unele medicamente prin administrare repetat au un efect inductor
asupra P450 (creterea sintezei sau scderea metabolizrii sale);
- Prin inducie enzimatic scade efectul farmacologic al
medicamentului respectiv sau a altui medicament co-administrat;
- Uneori poate s apar o toxicite crescut a medicamentelor (inducia
conduce la o metabolizare accentuat i apariia de metabolii activi n
exces);
FARMACOLOGIA GENERAL
- inducia enzimatic determin apariia unor izoenzime ale P450
diferite prin proprietile spectrale,specificitate de substrat etc.;
Izoenzime induse de medicamente:
- 1.CYP2B1 indus de fenobarbital;
- 2.CYP1A1 indus de benzpiren;
- 3.CYP3A indus de glucocorticoizi,macrolide,antiepileptice i
steroizi;
- 4.CYP2E1 indus de alcool i izoniazid. Aceast izoenzim oxideaz
alcoolul i activeaz nitrozaminele substane cancerigene;
- 5.CYP4A indus de clofibrat (scade VLDL).Aaceast izoenzim
particip la hidroxilarea unor acizi grai,prostaglandine i leucotriene;
2.Inhibiia enzimatic
FARMACOLOGIA GENERAL
- Unele medicamente inhib citocromul P450;
- Ketoconazolul i cimetidina se leag puternic de fierul hem din
structura P450 i scad marcat metabolizarea testosteronului;
5.EXCREIA MEDICAMENTELOR
- Se mai numete i eliminare sau epurare;
- Unii autori includ n termenul de eliminare procesele de
metabolizare + excreie;
- Majoritatea medicamentelor se elimin pe cale renal ( rinichi i
urin),fie sub form de metabolii,fie sub form nemodificat,fie sub
ambele forme;
- Alte ci de excreie a medicamentelor: calea
pulmonar,digestiv,lacrimal,biliar,cutanat,salivar,placentar;
1.Excreia renal
FARMACOLOGIA GENERAL
- Pe cale renal se excret 90 % din medicamente;
- Mecanisme:1.ultrafiltrarea glomerular;2.resorbia tubular;3.secreia
tubular;
1.Ultrafiltrarea glomerular
- Are loc datorit diferenelor de presiune hidrostatic i coloidosmotic
dintre capilarele glomerulare i spaiul liber al capsulei Bowman;
- Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament
cu GM mai mic de 20 000 n filtratul glomerular (urina primitiv);
- Albumina plasmatic (68 000) nu traverseaz aceste capilare.
Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor precum
heparina) trec cu uurin aceast barier se regsesc n urin;
- Dac medicamentul este legat n proporie mare de albumina
plasmatic,concentraia urinar va fi mult mai sczut comparativ cu

FARMACOLOGIA GENERAL
cea plasmatic;warfarina,care se leag 98 % de albumina plasmatic,se va
regsi n urin numai n procent de 2 % din concentraia plasmatic;
- Medicamente care se excret renal prin filtrare glomerular:
barbiturice,benzodiazepine;
2.Resorbia tubular
- Este un proces pasiv datorat diferenei de concentraie dintre urina
tubular i spaiul interstiial;
- Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe sufer modificri n ce
privete gradul de ionizare,n funcie de pH-ul mediului;aceste
schimbri pot s influeneze i excreia unor medicamente;
- Un medicament bazic este puternic ionizat n mediu acid,nu se mai
resoarbe tubular i astfel se elimin n cantiti crescute;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Invers se ntmpl n caul unor medicamente acide acidul
acetilsalicilic (aspirina) n mediu alcalin va ioniza puternic,nu se va
mai resorbi tubular i se va elimina n cantiti crescute;
- Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu i acidifierea prin clorur de
amoniu a urinii reprezint mijloace terapeutice importante n cazul
unor intoxicaii;
- Exist i un proces de resorbie activ,prin care se resorb ionii de sodiu
i glucoza;
3.Secreia tubular
- Este un proces activ,necesit energie se realizeaz mpotriva
gradientului de concentraie;
- Medicamente care se excret prin secreie tubular:
penicilinele,srurile de potasiu;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Secreia tubular se face prin dou mecanisme: 1).mecanismul
anionic,prin care se excret unele medicamente acide de exemplu
penicilinele;2).mecanismul cationic,prin care se excret bazele foarte
multe medicamente;
- Importana acestor mecanisme rezid n faptul c ele pot fi
influenate;
- De exemplu,probenecidul interfereaz cu mecanismul de secreie al
acizilor i mpiedic secreia penicilinelor;consecutiv,concentraia
plasmatic a acestora va fi meninut crescut;
2.Excreia digestiv
- pe cale digestiv se elimin medicamente care nu se absorb din tubul
digestiv streptomicina,neomicina,apoi srurile de calciu,metalele
grele,sulfatul de magneziu,substanele care se elimin prin bil etc;
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Excreia biliar
- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc;
- Unele medicamente se elimin pe cale biliar i se resorb la nivelul
intestinului subire urmeaz o circulaie entero-hepatic;de exemplu
digitoxina,hormonii tiroidieni;
4.Excreia pulmonar
- Pe cale pulmonar se elimin anestezicele generale inhalatorii;
5.Excreia cutanat
- Are loc prin secreia sudoripar;exemple:acid lactic,ioduri,bromuri;
6.Excreia lactat
- Are o nsemntate deosebit ntruct,prin laptele matern se elimin
FARMACOLOGIA GENERAL
foarte multe medicamente prezente n sngele mamei;chiar i cantiti
mici din aceste medicamente pot fi toxice pentru
sugar;exemple:morfin,barbiturice,alcool,anticoagulante
orale,cloramfenicol etc.;
7.Excreia salivar
- Arsenul,plumbul i stroniul n cazul unor expuneri profesionale se
elimin prin saliv i produc leziuni ale cavitii bucale;
8.Excreia lacrimal
- Se elimin cantiti mic de ioduri,arsen,mercur etc.;
9.Excreia placentar
- Prin placent se elimin practic toate medicamentele liposolubile i
neionizate (trec din sngele matern n cel fetal);
- Calea placentar are o importan cu totul special;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Se pot produce intoxicaii grave la ft;exemple: morfina,sulfamidele;
- n general,n graviditate i,mai ales n primele 3 luni, medicamentele
vor fi administrate extrem de redus numai n caz de necesitate;
- Unele medicamente produc malformaii congenitale foarte grave;de
exemplu glucocorticoizii produc fisuri ale palatului,talidomida
produce focomelie etc.;
Completare la metabolizarea medicamentelor
Exemple de reacii ale fazei I
A).Reacii de oxidare
1.Hidroxilarea aromatic: propranolol,fenobarbital,fenitoin,warfarin;
2.Hidroxilarea alifatic: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta-
zon,digitoxin,meprobamat;
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Dezalchilarea oxidativ
a).N-dezalchilare: morfin,etilmorfin,cafein,teofilin;
b).O-dezalchilare: codeina;
c).S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;
4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotina;
5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromazina;
6.Dezaminarea : paracetamol,amfetamin;
7.Desulfurarea: tiopentalul;
Toate aceste reacii sunt dependente de citocromul P-450.
Exist i cteva reacii de oxidare independente de citocromul P-450.
1.Dehidrogenri: etanolul;
2.Oxidri aminice: adrenalina,feniletilamine;

FARMACOLOGIA GENERAL
B).Reacii de reducere:
nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);
C).Reacii de hidroliz
1.Esteri: procain,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirin;
2.Amide: procainamida,lidocaina,indometacin.
Exemple de reacii ale fazei a-II-a
A).Glucurono-conjugare: acidul glucuronic UDP;
morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxin,digoxin etc.;
B).Glutation-conjugare: glutation (GSH); paracetamol,acid etacrinic;
C).Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic,acid benzoic,acid
nicotinic,acid colic i acid dezoxicolic;
D).Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;
FARMACOLOGIA GENERAL
Tot reacii ale fazei a-II-a sunt i cele de acetilare: 1). Acetil-CoA;
sulfamide,izoniazid,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozil-
metionina; dopamina,adrenalina,histamina etc.;
Inducia enzimatic.Exemple.
1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol;
2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulante
cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testosteron,estra
diol,itraconazol,cortizon,desmetilimipramina etc.
3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina;
4.Rifampicina - anticoagulante
cumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contracept
ive orale,propranolol,itraconazol etc.
Inhibiia enzimatic.Exemple.
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid,etc.
2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina;
3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina;
5.Sucul de grapefruit conine unele substane care inhib CYP 3A4 i
implicit metabolizarea unor medicamente:
alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.

FARMACODINAMIE GENERAL
- Studiaz efectele medicamentelor i mecanismele prin care se
produc aceste efecte;
- Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico-chimice,enzimatice i
receptoriale;
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Mecanisme chimice
- n general,puine medicamente acioneaz printr-un mecanism pur
chimic;
- De exemplu: NaHCO
3
+ HCl NaCl + H
2
CO
3
CO
2
+ H
2
O
2.Mecanisme fizico-chimice
- Dextranii cresc PA prin creterea presiunii coloid-osmotice;Manitolul
mpiedic resorbia apei i electroliilor prin creterea presiunii
osmotice la nivelul tubului contort proximal;
3.Mecanisme enzimatice
- Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese metabolice;
- Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesteraz;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Unele medicamente inhib monoamino-oxidaza (MAO) de la nivelul
mitocondriilor;MAO este responsabil de metabolizarea serotoninei
(5-HT) i a catecolaminelor;IMAO: fenelzina,tranilcipromina;
- Altele inhib ciclo-oxigenaza (COX-1,COX-2) precum AINS( aspirina,
indometacina,fenilbutazona,celecoxib )etc;
4.Mecanisme receptoriale
Majoritatea medicamentelor acioneaz asupra receptorilor
farmacologici;
- Receptorul = un component al celulei sau organismului care
interacioneaz cu un medicament i declaneaz o succesiune de
procese biochimice care n final conduc la efectul/efectele
medicamentului respectiv;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Receptorii sunt elementul central asupra cruia s-au focalizat
cercetrile de farmacodinamie;
- Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice, situai n
majoritatea lor la nivelul membranei celulare;
- Exist receptori intracelulari ,n nucleu sau mitocondrii;
- Structural sunt alctuii din 2 sau 3 subuniti:
- 1.subunitatea de recunoatere recunoate ligandul;
- 2.subunitatea efectoare care elaboreaz rspunsul biologic;
- 3.subunitatea de cuplare sau de amplificare determin o
augmentare a semnalului produs de fixarea ligandului pe receptori;
- Receptorii farmacologici se clasific n 4 clase:



FARMACOLOGIA GENERAL
1.RECEPTORI IONOTROPI
- Sunt proteine membranare care posed un site de cuplare a
ligandului la nivelul poriunii extracelulare;
- Un ansamblu oligomeric de subuniti grupate n jurul unui canal
ionic ;
- Multe medicamente acioneaz prin imitarea/ blocarea unor liganzi
endogeni care regleaz fluxul ionilor prin canalele membranare;
- Liganzii naturali: acetilcolina (Ach),serotonina,GABA i acidul
glutamic;
- Fiecare receptor transmite un semnal ce traverseaz membrana
celular i crete conductana pentru un anumit ion;se modific astfel
potenialul de membran;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Ach determin deschiderea canalului de Na
+
cuplat cu receptorul
nicotinic al Ach (NAChR),permind trecerea unui flux de Na
+
n
interiorul celulei.Acesta va determina apariia unui potenial
postsinaptic excitator,n fapt o depolarizare;
- Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine
caracterizai i studiai receptori ;
- Este un pentamer format din 5 subuniti polipeptidice : 2 o, 1 |, 1 i 1
o.Fiecare subunitate are GM ntre 43 000 i 50 000 daltoni;
- Receptorii ionotropi sunt acionai de NT care produc un efect
foarte rapid cteva milisecunde;
- Receptori inotropi: GABA
A
,NMDA (N-metil-D-aspartat),AMPA
FARMACOLOGIA GENERAL
(o- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) i KA (kainat,acid
kainic) ;
- Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de
fosforilare i endocitoz;
- Aceste mecanisme particip la procesele de plasticitate sinaptic de la
nivelul SNC (memorie i nvare);
2.RECEPTORII METABOTROPI
- Sunt receptori cuplai cu proteinele G;
- Efectorul este fie o enzim fie un canal ionic;
- Sunt receptori care aprain unei suprafamilii de receptori receptori n
serpentin;
- Au o structur monomeric i sunt alctuii din 7 segmente
transmembranare.Lanul polipeptidic traverseaz de 7 ori
FARMACOLOGIA GENERAL
membrana celular;
- Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine),serotonin,Ach
(receptorii muscarinici M),hormoni polipeptidici (muli),receptorii
vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri i bastonae);
- Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul agonist
(catecolamine,Ach) este nglobat ntr-un buzunar format la nivelul
poriunii transmembranare a receptorului;
- Modificarea conformaional a acestei poriuni este transmis ansei
citoplasmatice a receptorului.Aceasta va activa o protein G ce va
favoriza nlocuirea GDP cu GTP.Un rol esenial n interaciunea
receptorului cu proteina G l joac aminoacizii celei de-a treia anse
citoplasmatice.

FARMACOLOGIA GENERAL
3.RECEPTORI CUPLAI CU KINAZE (I NRUDII)
- Sunt un grup mare i eterogen de receptori membranari;
- Sunt acionai de liganzi cu structur proteic;
- Au o poriune extracelular i o poriune intracelular ;
- Poriunea intracelular posed activitate enzimatic (kinazic sau
adenilatciclazic );
- Receptorii pentru insulin,citokine i factori de cretere, factorul
natriuretic atrial ;
- Efectul apare n cteva ore;
- Mecanismele efectoare difer n cadrul celor dou subtipuri
(kinaz,AC);
FARMACOLOGIA GENERAL
4.RECEPTORII NUCLEARI
- Sunt receptori care regleaz transcripia genelor;
- Deseori receptorul se afl n citoplasm;
- Aici se cupleaz cu ligandul,se formeaz un complex care migreaz la
nivelul nucleului;
- Receptorii pentru glucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul retinoic i
vitamina D;
- Structura este monomeric iar cuplarea se face prin ADN;
PROTEINELE G I MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)
Cei mai muli liganzi extracelulari (ec) acioneaz prin creterea
concentraiei ic de mesageri secunzi: AMPc,Ca
2+
,fosfatidilinozitol
(PINZ);

FARMACOLOGIA GENERAL
Transmiterea semnalului presupune 3 etape:
A).Ligandul ec este detectat de receptorul de pe suprafaa celular;
B).Receptorul se ntoarce i declaneaz activarea proteinei G de pe faa
citoplasmatic a membranei celulare;
C).Proteina G acioneaz asupra unui efector = o enzim sau un canal
ionic ,care va conduce la modificri ale concentraiei ic de mesager
secund;
Histamina se cupleaz cu receptorul i determin activarea unei proteine
G
s
,care stimuleaz AC i care favorizeaz transformarea ATP n AMPc;
Liganzi care au ca mesager secund AMPc: ACTH,catecolaminele
(receptorii |),FSH,glucagonul,histamina (H
2
),prostaciclina,PGE
2
,etc.
FARMACOLOGIA GENERAL
Proteine G cu receptorii i efectorii corespunztori:
1.G
s
receptorii pt. amine beta-adrenomimetice,serotonin,histamin i
foarte muli hormoni;este stimulat AC i crete AMPc;
2.G
i1
,G
i2
,G
i3
- receptorii pt. amine alfa
2
adrenomimetice,Ach
(M),serotonin i opioide; inhib AC i scade AMPc;se deschid canale
K
+
de la nivelul inimii,cu scderea frecvenei cardiace;
3.G
q
receptorii pt. Ach (M),serotonin (5-HT
1c
),bombesin etc.;efectorul
este fosfolipaza C (PLC),care va conduce la desfacerea PINZ n IP
3

(inozitoltrifosfat) i DAG (diacilglicerol);consecutiv ,va crete Ca
2+

citoplasmatic.
- Receptorii cuplai cu proteinele G aparin familiei receptorilor n
serpentin;
- Sunt denumii astfel ntruct lanul polipeptidic traverseaz
FARMACOLOGIA GENERAL
membrana celular ca un arpe,de 7 ori (7 TM);
- Receptorii pentru amine adrenergice,serotonin,foarte muli
hormoni,substane odorante i receptorii vizuali aparin acestei
familii;
- Mesageri de ordinul II:
1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc)
AMPc mediaz cteva efecte: degradarea glucozei (n ficat) i a
trigliceridelor (n esutul adipos) efecte ale catecolaminelor
(A,NA);reinerea apei de ctre rinichi efect al ADH =
vasopresina;asigur homeostazia calciului reglat de
parathormon;creterea frecvenei cardiace i a forei de contracie a
inimii efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor;regleaz
producia de corticosteroizi i hormoni sexuali aciuni ale
FARMACOLOGIA GENERAL
corticotrofinei i ale FSH;relaxarea musculaturii netede etc.;
- Majoritatea aciunilor AMPc sunt consecina stimulrii unor protein-
kinaze,care determin fosforilarea unor substrate;
- Metabolizarea AMPc are loc sub aciunea unor fosfodiesteraze
(PDE),care transform AMPc n 5-AMP;
- Unele metilxantine,precum cafeina i teofilina,acioneaz prin
inhibiia competitiv a metabolizrii AMPc (inhib PDE);
2.Calciul i fosfatidilinozitolul (PINZ)
- Liganzii (hormoni,NT,factori de cretere) se leag de receptorii cuplai
cu proteinele G (GCPR) sau ali receptori (pentru tirozin-kinaz) i
determin activarea unei enzime membranare fosfolipaza C (PLC);
- PLC determin clivarea unui component membranar,
fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP
2
) n 2 mesageri secunzi:
FARMACOLOGIA GENERAL
diacilglicerolul (DAG) i inozitol-1,4,5-trifosfat (IP
3
);
- DAC este limitat la membran i activeaz protein-kinaza C;
- IP
3
este hidrosolubil,difuzeaz n citoplasm i elibereaz Ca
2+
din
depozite;
- Calciul eliberat se leag de calmodulin,iar aceasta regleaz alte
protein-kinaze (dependente de Ca
2+
);
- Calea PINZ este mult mai complex dect cea a AMPc;
3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc)
- GMPc este mesager secund doar pentru cteva tipuri celulare n
comparatie cu AMPc;
- La nivelul mucoasei intestinale i a musculaturii netede vasculare
semnalizarea mediat de GMPc este n strns legtur i cu AMPc;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Ligandul determin stimularea GC;GC stimuleaz sinteza GMPc din
GTP;
- Creterea GMPc n mn vascular produce relaxare prin intermediul
unor protein-kinaze,care determin defosforilarea miozinei;
- Ach i histamina produc vasodilataie mediat de oxidului nitric
(NO); acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale i activeaz
GC;NO sau EDRF=endothelium-derived relaxing factor;

Cinetica reaciei ligand-receptor
Ligandul = o substan care interacioneaz cu receptorii farmacologici;
Liganzi endogeni = hormoni,polipeptide,NT etc.i liganzi exogeni =
xenobioticele;
FARMACOLOGIE GENERAL
- Cinetica reaciei ligand-receptor este asemntoare reaciei enzim-substrat;
- Ligandul (M) se combin cu receptorul printr-o reacie simpl,reversibil:
- M + R MR rspuns (efect) ; aceast reacie se desfoar sub aciunea a
2 constante: k
1
= constanta de asociere i k
2
= constanta de disociere;
- Cinetica M-R se caracterizeaz prin 2 mrimi: afinitatea i activitatea
intrinsec (AI);
- 1.Afinitatea.Fiecare M are o anumit afinitate pentru receptor;cu ct
afinitatea este mai mare cu att rspunsul sau efectul va fi mai mare;termenul
de afinitate este folosit doar n cazul experimentelor in vitro,pe preparate
izolate;n cazul organismului n totalitate afinitatea este nlocuit cu termenul
de poten;potena este cu att mai mare cu ct doza de M necesar unui efect
este mai mic.Afinitatea poate fi dedus i calculat i din graficul curbei
doz-rspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc. molare care produce
sau 50% din efectul maxim.
- 2.Activitatea intrinsec(AI).Se definete ca fiind conc.molar dintr-un M
FARMACOLOGIE GENERAL
care produce un rspuns (efect) maxim n comparatie cu alt M = standard;
- Dou M pot avea AI diferit,chiar dac au aceeai afinitate;
- Pe preparate izolate AI se numete eficacitate/eficien;
- n practica medical AI se numete intensitate sau efect maxim;
- AI are valori cuprinse ntre 0 i 1; AI = Ea/Es;
Clasificarea liganzilor
Liganzii se clasific n 5 clase:
1.Liganzi agoniti.Prin interaciunea cu R determin o activare a
acestuia.Liganzii agoniti au afinitate pentru R i au AI. Ach acioneaz
agonist pe R muscarinici i nicotinici.Adrenalina acioneaz agonist pe R
adrenergici (o
1
, o
2
, |
1
, |
2
i |
3
). Salbutamolul este agonist al R |
2
-adrenergici.
2.Liganzii antagoniti.Prin cuplare cu R mpiedic accesul agonitilor.Nu produc
o activare ci o blocare a R.Nu rezult nici un rspuns al R.
FARMACOLOGIA GENERAL
Antagonitii au afinitate dar nu au AI. Atropina = antagonist al R
muscarinici.Propranololul = antagonist al R |- adrenergici;
3.Liganzi agoniti pariali. Au afinitate pentru R.AI este prezent dar mult mai
slab dect n cazul agonitilor puri.|-blocantele n doze mici,la cei cu tonus
simpatic sczut,acioneaz agonist;n doze mari au aciune antagonist;
4.Liganzi agoniti inveri.Diazepamul este o BZD cu aciune anxiolitic.
Efectul apare datorit unei aciuni agoniste pe R GABA
A
.Unele beta-
carboline ,prin aciune pe aceeiai receptori,determin efecte
contrarii,nelinite etc;
5.Liganzi agoniti-antagoniti.Morfina este un analgezic opioid cu aciune
agonist pe R ,k i o.Pentazocina acioneaz agonist- k i antagonist-.

Interaciunea L (M)-R.Tendina unui M de a se lega (cupla) de un R este
condiionat de afinitate iar capacitatea de a activa un R este dat de
FARMACOLOGIE GENERAL
eficacitate.
Receptorii farmacologici nu sunt formaiuni fixe.Numrul lor este condiionat de
prezena/absena unui agonist/antagonist n biofaz = spaiul n care se afl
R;
Dac ligandul se gsete n concentraii crescute timp ndelungat la nivelul
biofazei numrul R va scdea i implicit rspunsul biologic (efectul).Procesul
se numete desensibilizare ,hiporeglare sau down-regulation.
Scderea numrului de R |
2
-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienilor cu astm
bronic tratai timp ndelungat cu |
2
-adrenomimetice
(salbutamol,fenoterol,terbutalin etc.);
Dac scade concentraia de ligand n biofaz va crete numrul de R.Fenomenul se
numete hipereglare sau up-regulation.
Creterea numrului de R beta-adrenergici la ntreruperea brusc a beta-
blocantelor la pacienii cu angina pectorala.
FARMACOLOGIA GENERAL

DOZA.DEFINIIA DOZEI.TIPURI DE DOZ.RELAII DOZ-RSPUNS

Definiie: Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau
rspuns la om sau animal.Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;
- De regul toate M n D mai mari dect cele terapeutice produc efecte nedorite;
- Exist o D care nu produce un efect vizibil (D subliminal);
- Dozele se mpart n:
1.Doza terapeutic
- Este D care produce un efect terapeutic favorabil;
- D terapeutic poart denumirea de D eficace (eficient) n cazul
experimentelor pe animale;
- Exist 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,medii i maxime;
FARMACOLOGIA GENERAL
a).D terapeutic minim = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din
animale sau bolnavi (DE 25);
b).D terapeutic medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale
sau bolnavi (DE 50);* n practica medical se folosete DE 50;
c).D terapeutic maxim = D sau cantitatea maxim de M care poate fi
administrat fr s produc efecte toxice;se mai numete D tolerat (DE 100);
2.Doza toxic
- Este ntotdeauna mai mare dect D terapeutic;
- n practica medical D toxice se msoar prin observarea efectelor toxice;
- n practica experimental D toxice se apreciaz prin msurarea letalitii;
3.Doza letal
- Este D care produce moartea animalului de experien;
- n practica medical acest tip de D nu apare dect n cazul unor grave greeli

FARMACOLOGIA GENERAL
terapeutice;
- Este o D care se folosete frecvent n farmacologia experimental;
- Letalitatea este expresia cea mai clar a toxicitii unui M;
- D letal are i ea 3 dimensiuni: minim (DL 25),medie (DL 50) i maxim (DL
100);de regul se folosete DL 50 = D letal la care mor 50 % din animalele de
experien;
Aceste tipuri de doze ne ajut s aflm n ce msur creterea D terapeutice
determin apariia efectelor toxice;exist 2 mrimi care analizeaz relaia
dintre D terapeutice i cele toxice:
1.Zona maneabil (marginea de siguran)
ZM = Dt maxim Dt minim
Cu ct ZM este mai mare cu att toxicitatea uni M este mai redus;
2.Indicele terapeutic (IT)
La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ;
FARMACOLOGIA GENERAL
La animal: IT = DL 50/DE 50;
Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu ct acest IT este mai mare cu att
toxicitatea M este mai redus;exist unele M foarte active precum
cardiotonicele cu IT = 2-3 foarte mic;
Alte tipuri de doze
1.Doza de atac (Da) = D care se administreaz la nceputul tratamentului,n
cazurile M la care efectul se instaleaz mai lent;Da folosite la nceputul
tratamentului insuficienei cardiace;
2.D de ntreinere (D) = o D mai mic dect Da;are rolul de a menine o
concentraie eficace constant de M n snge;
3.Doza total = D care se administreaz pe toat durata unui tratament;se
folosete n cazul citostaticelor;
4.Doza/zi = doza care se administreaz n decursul a 24 de ore;
5.Doza/Doz = doza care se administreaz o singur dat;
FARMACOLOGIA GENERAL
Exprimarea dozelor
D se exprim n grame (g) i n submultipli ai gramului (mg i mcg sau g );
- Sulfatul de magneziu (10-30 g); atropina fiole de 1 mg;diazepam fiole de 10
mg;fenobarbital comprimate de 15 mg i de 100 mg; digoxina se exprim n
g (1 comprimat are 250 g sau 0,250 mg);vitamina B
12
se gsete sub form
de fiole de 50 i de 1000 g; 1 g este exprimat prin 1 (vitamina B
12
de 1000 )
- Alte exprimri ale D sunt n UI = uniti internaionale; heparina conine
5000 UI/ml i 25000 UI/flacon (5 ml);insulina conine 40 UI/ml i 400
UI/flacon (10 ml);exist i insuline care conin 100 UI/ml; penicilinele G
sodic i potasic conin 400 000 UI,1 000 000 UI i 5 000 000 UI/flacon;
- n medicina experimental se folosesc i exprimri n moli,moli i moli.


FARMACOLOGIA GENERAL
Calcularea dozelor la copii
1.Formula lui Young
Dc = (A / A + 12) x Da
2.Formula lui Velluda
20 ani 1/1 Da
15 ani Da
10 ani Da
5 ani Da
4 ani 1/6 Da
3 ani 1/8 Da
2 ani 1/10 Da
1 an 1/12 Da .
La copii dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafat .
RELAII DOZA-RASPUNS
Pentru a nelege interaciunea M-R este nevoie de o
cuantificare a relaiei dintre M i efectul acestuia;
ntruct mrimea (gradul) efectului unui M este
funcie de cantitatea administrat vom exprima
aceast relaie prin noiunea de curb doz-
rspuns.
De obicei rspunsul la M este gradat rspunsul
crete continuu (pn la o capacitate maxim
a sistemului respectiv) dup D crescute progresiv.
Curbele doz rspuns conduc la nite principii
care sunt aceleai la animal sau la om.
Totui,obinerea de informaii din curbele doz
rspuns la om este dificil i comport anumite
riscuri/pericole.De aceea este indicat a se folosi
informaii care provin din aceste curbe doz
rspuns obinute pe animale.
1.Rspunsul cuantic
Este vorba de o curb doz rspuns cuantic;
Se mai numete i legea totul sau nimic;
Aceste tip de relaie este util pentru studiul noilor M
anticonvulsivante (eficacitatea acestora n
controlul convulsiilor epileptice la om).Aceste
medicamente sunt evaluate iniial prin testarea
eficacitii asupra convulsiilor induse
experimental.
Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comport astfel;
Din curba doz rspuns cuantic se poate aprecia
frecvena cu care fiecare D produce
efectul/rspunsul dorit intr-o populaie.
De asemenea este util n aprecierea sensibilitii la
fenobarbital a ntregii populaii.Aceasta deriv din
calculul DE50 (D eficace 50%,D care asigur
protecia fa de convulsii la 50% din animale).
DE50 poate fi obinut din curba doz rspuns
(linia ntrerupt).DE50 pentru fenobarbital
n aceast populaie este de circa 4 mg/kg.
O alt caracteristic important a aciunii
medicamentului (fenobarbital) este efectul toxic
cel mai grav fiind moartea animalelor.
Din a doua curb se poate calcula DL50 (D care
produce moartea la 50% din animale(40
mg/kg).Din comparaia celor dou tipuri de doze
putem aprecia sigurana medicamentului.
Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic
sau marginea de siguran.
IT pentru fenobarbital(ca anticonvulsivant)este de
10 (40:4).
Ca regul general medicamentele trebuie s aib un
IT mare,peste 10.
Totui unele medicamente (glucozizii
cardiotonici/digitalicele digoxina) dei au IT
foarte mic (IT=2) se folosesc n continuare n
tratamentul ICC.
2.Rspunsul gradat
Acest tip de rspuns se ntlnete mult mai frecvent.
Dac administrm doze crescute (la un singur
animal/individ) vom obine rspunsuri
crescute.Se obine astfel o curb doz rspuns
pentru un singur animal.
Exemplu efectul L-noradrenalinei asupra
frecvenei cardiace la cobai.Rezulatele obinute pe
cinci animale diferite sunt exprimate grafic (a-e).
La animalul a se observ o cretere uoar a FC la o
doz de 0,001 mcg/kg.Dac se cresc dozele pn la
1 mcg/kg se obine un maximum al FC de 80/min.
La cealalt extrem,la animalul e,la doze sub 0,3
mcg/kg nu se obsserv nici un efect iar efectul
maxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg.
In acest tip de relaie doz rspuns (pe un singur
animal) nu putem afla prea multe despre gradul
de variabilitate a rspunsului ntr-o populaie
(de animale).Variabilitatea este reflectat ndeosebi
de aceast familie de curbe (a-e) doz rspuns.
DE50 n acest tip de curb este doza care produce
50% din efectul maxim la un singur animal.
La cobaiul e rspunsul maxim este 80/min (FC).
50% din acest rspuns este 40/min.
Doza care produce acest efect (40/min) la cobaiul e
este de 3 mcg/kg.
Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi
evaluat prin calcularea mediei DE50 din cele 5
curbe doz rspuns.
Dozele din cele dou figuri sunt reprezentate n
realitate prin logaritmul lor (logD).
Potena i acitivitatea intrinsec.
Potena este o alt caracteristic a medicamentelor
care poate fi obinut din comparaia valorilor
DE50.

n imaginea anterioar sunt prezentate 3 curbe doz
rspuns pentru 3 medicamente (a,b,c) ipotetice
care cresc FC.
Medicamentele a i b produc un acelai rspuns
(cresc FC la circa 80/min).De fapt curba doz
rspuns pentru medicamentul a este situat mai
la stnga fa de cea a medicamentului b.
Acest fapt arat c a este mai potent dect b deoarece
doza n cazul a este mai mic dect n cazul b.
Potena diferit pentru cele dou medicamente a i
b este dat de raportul DE50 b/DE50 a,adic 3/0,3
= 10.
Astfel medicamentul a este de 10 ori mai potent
dect medicamentul b.
Medicamentul c are un efect maxim mai redus dect
celelalte dou (a i b).Medicamentul c are astfel o
activitate intrinsec mai redus dect celalte
dou.
Medicamentele a i b sunt agoniste depline i au AI
=1.Medicamentul c este denumit agonist parial i
are o AI de 0,5 deoarece efectul su maxim este
jumtate din efectul maxim al medicamentelor a
i b.
Potena medicamentului c este ns aceeai cu a
medicamentului b deoarece ambele medicamente
au aceeai DE50 (3 mcg/kg).DE50 este acea doz
care produce din efectul maxim al unui
medicament.
FARMACOLOGIA GENERAL

Relaiile dintre medicamente
1.Relaii de indiferen
nseamn c n cazul co-administrrii a dou M nu exist nici o influen a unuia
asupra celuilalt (farmacocinetic,dinamie etc);n realitate rareori se ntmpl
acest tip de relaii;
2.Relaii de sinergism
nseamn creterea efectului unui M de ctre un alt M.Exist sinergism de adiie
(sumaie) i sinergism de potenare.
Sinergismul de adiie : Ef = (E1 + E2) (suma celor dou efecte).De exemplu
morfina (analgezic opioid) administrat mpreun cu petidina (tot analgezic
opioid) d natere la un sinergism de adiie.
Sinergismul de potenare : Ef > (E1 + E2).De exemplu potenarea efectului
neuroleptic al clorpromazinei de ctre diazepam (un anxiolitic).
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Relaii de antagonism
- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de ctre alt M;
- Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic i fiziologic;
3.1.Antagonismul chimic
- Se mai numete i antidotism;
- Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizeaz acidul clorhidric din
stomac;chelatorii = substane care fixeaz ireversibil ali compui
(deferoxamina fixeaz fierul n exces);
3.2.Antagonismul biologic
- Se realizeaz la nivelul receptorilor farmacologici;
- Este de dou tipuri: competitiv i necompetitiv;
- a).Antagonismul competitiv antagonitii ocup prin competiie
receptorii,mpiedic astfel accesul agonitilor;atropina = antagonist al
receptorilor M ai Ach;fentolamina = antagonist al receptorilor

FARMACOLOGIA GENERAL
o
1
i o
2
adrenergici ;propranololul = antagonist al receptorilor | (1,2 i 3) -
adrenergici (este un | - adrenolitic neselectiv)/ mpiedic efectele stimulrii
beta-adrenergice;
- Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;
- Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi ndeprtat de pe aceti
receptori dac administrm Ach n exces antagonism reversibil;
- Fenoxibenzamina (o - adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil al
receptorilor o - adrenergici (1 i 2);efectul este de lung durat,dispare numai
dup ce se resintetizeaz noi molecule de receptor;
- b).Antagonismul necompetitiv
- Se realizeaz prin modificri alosterice sau conformaionale ale R;
- Papaverina (spasmolitic) scade/abolete contracia mn produs de Ach sau
de histamin;
3.3 Antagonismul fiziologic
FARMACOLOGIA GENERAL
Histamina determin + PA prin aciune pe receptorii H
1
;adrenalina
antagonizeaz acest efect i determin | PA prin aciune pe ali receptori (o
1

adrenergici).
Relaia structur activitate farmacodinamic
1.M cu structur chimic foarte diferit i au efecte similare; C
2
H
5
O C
2
H
5

(eterul etilic) i N
2
O (protoxidul de azot);ambele sunt AG (produc narcoz);
2.M cu structur chimic foarte asemntoare dar efecte diferite; hormonii
corticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide antiinflamatoare,
imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (reinerea apei n organism);
3.M cu structur chimic similar dar diferit totui prin prezena unui
radical;de exemplu adrenalina i noradrenalina;ambele au nucleu comun
dar catena lateral prezint o grupare CH
3
(n cazul adrenalinei);efectele
sunt asemntoare dar nu absolut identice;
4.Seriile omoloage.Izomerii L i D posed activitate farmacodinamic
diferit;noradrenalina (L) natural este de 100 de ori mai puternic dect
FARMACOLOGIA GENERAL
cea sintetic (D);
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL
Studiaz efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor.Aceste
efecte se pot clasifica n 4 clase principale: efecte adverse toxice,efecte adverse
alergice,reacii de idiosincrazie (farmacogenetice) i reacii de rezisten.
1.Efecte adverse toxice
- De regul apar la creterea dozelor de M;aceste efecte toxice reproduc la o scar
mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M;
- La persoanele cu hiperreactivitate (condiionat genetic sau de alte
situaii),chiar i dozele terapeutice pot produce efecte toxice;digoxina poate
produce o toxicitate crescut n condiii de hipopotasemie (chiar dac doza
este potrivit);
- Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar i la
doze normale,terapeutice;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae i ototoxicitate;
- Hemoragiile consecutive supradozrii heparinei sau a acenocumarolului sunt
tot o expresie a toxicitii;paracetamolul produce hepatotoxicitate;
2.Efecte adverse alergice
- Efectele alergice apar independent de doz i nu sunt condiionate de efectul
farmacodinamic;
- Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele alergice ar
trebui s apar n legtur cu o structur proteic;
- Exist puine M cu structur proteic i totui frecvena acestora este una
foarte mare;M (hapten sau Ag incomplet) prin legarea de fragmente proteice
ale organismului devine Ag complet care stimuleaz apariia Ac (Ig E =
reagine).n cazul readministrrii M se declaneaz reaciile alergice;
- Reaciile alergice constau n erupii cutanate,bronhospasm i chiar astm
bronic (aspirin),agranulocitoz (aminofenazon),nefrit,vasculit etc.
FARMACOLOGIA GENERAL

I.Reaciile alergice de tip I (imediate,anafilactice)
- Sunt reacii mediate de Ig E cunoscute ca alergii simple;
- n urma conflictului Ag-Ac de produce degranularea mastocitelor cu eliberarea
unor mediatori ai anafilaxiei precum histamina (autacoid/hormon
local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) = cistein-
leucotriene;
- Manifestrile constau n erupii cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergic
i ocul anafilactic (manifestarea cea mai grav);
- Anafilaxia sau ocul anafilactic este o form extrem de manifestare a
hipersensibilitii imediate.Mediatorii eliberai din bazofile/mastocite produc
bronhoconstricie,edem tisular masiv i colaps cardiovascular.Este o stare
clinic cu risc vital.Exemple:penicilinele,heparinele,substanele radiologice de
contrast,dextranii,streptokinaza etc.
FARMACOLOGIA GENERAL
II.Reaciile alergice de tip II (citotoxice)
- Sunt reacii ndreptate mpotriva unor celule ale organismului;
- n urma administrrii M se produce un conflict Ag-Ac (Ig G,Ig M) care
conduce la distrugerea unor populaii celulare;
- Agranulocitoza produs de aminofenazon,anemia hemolitic dup vitamin
K sintetic,purpura trombocitopenic produs de heparin,chinin;
- Unele boli autoimune precum tiroidita autoimun Hashimoto;
III.Reaciile de tip III (prin complexe imune)
- Hipersensibilitatea de tip III se produce cnd Ac reacioneaz cu un Ag solubil;
- Complexul Ag-Ac activeaz complementul sau se poate ataa de mastocite
pentru a elibera mediatorii;
- Mastocitele sunt stimulate i de C3a;
- Boala serului,glomerulonefrita;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Lupusul eritematos diseminat recunoate participarea acestui tip de reacie
alergic;
IV.Reaciile alergige de tip IV
- Produc anafilaxia tisular i sunt reacii tardive sau ntrziate;
- Prototipul acestui tip de reacie este reacia la tuberculin (idr) = o reacie
inflamatorie local la proteinele din culturi de bacil tuberculos la un pacient
care a fost sensibilizat anterior,fie printr-o infecie ,fie printr-o imunizare;
- Particip LT sensibiliazate care elibereaz diverse citokine i limfokine;
acest tip de reacii st la baza unor boli autoimune;
- Reacia de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip de
reacie alergic;
Reacii anafilactoide.Eliberarea de mediatori se produce fr participarea unui
conflict Ag-Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizatele
proteice,srurile biliare;
FARMACOLOGIA GENERAL
Anafilatoxinele
- Sunt fragmentele C5a,C4a i C3a produse n timpul activrii complementului;
- Anafilatoxinele se leag de receptori specifici de pe suprafaa celular i
favorizeaz inflamaia prin stimularea chemotactic a neutrofilelor i activarea
mastocitelor;
3.Reacii de idiosincrazie
a).Reacii inaparente
- Se refer la acele reacii care apar la prima administrare a unui M;
- De obicei reaciile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M ;
- Reacii idiosincrazice inaparente se noteaz n cazul penicilinei;explicaia ar fi
o alergizare prealabil la mucegaiul din care se obine penicilina;
b).Reacii farmacogenetice
- Unii autori le consider numai pe acestea reacii de idiosincrazie;
FARMACOLOGIA GENERAL
- Se datoreaz unor modificri genetice i apar doar la anumite persoane;
- Apneea prelungit la succinilcolin (suxametoniu);
- Anemia hemolitic la primachin la cei cu deficit de G6-P-DH;
4.Reacii de rezisten (toleran)
- Scderea efectului la administrarea repetat a unui M.
- Tolerana acut (tahifilaxie) se refer la diminuarea rapid,acut a efectului
unui M la administrri repetate.Exemplu:efedrina = un adrenomimetic care
favorizeaz eliberarea de catecolamine din depozite i astfel |PA.Dup cteva
administrri PA va + ca urmare a epuizrii depozitelor de catecolamine;
- Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina i tiramina (prin mecanisme
similare efedrinei),serotonina etc..Tahifilaxia nu are o importan clinic
deosebit;
- Tolerana cronic = nseamn tot o + a efectelor unor M;este de dou feluri:
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Toleran metabolic
- De exemplu,fenobarbitalul n administrri repetate la obolani conduce la o +
a efectului hipnotic,proces atribuit induciei enzimatice;
2.Tolerana receptorial
- Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;
- Tolerana mai poate fi definit i ca nevoia de a crete dozele pentru a obine
efectul iniial;
- Morfina n administrri repetate conduce la diminuarea efectului
analgezic.Pentru a obine efectul iniial deseori este nevoie s mrim dozele;
- Tolerana poate conduce la fenomenul de dependen (addicie);
- Dependena psihic = acea stare n care individul manifest un impuls
nestpnit pentru procurarea M sau a drogului de care este
dependent.Deseori,pentru a-i atinge scopul svrete acte ilegale;
- Dependena fizic = o stare grav de dependen,incompatibil cu o via
FARMACOLOGIA GENERAL
normal n lipsa unui medicament /drog.Dac se ntrerupe administrarea
drogului/medicamentului respectiv pacientul prezint o stare grav =
sindromul de abstinen.
- Sindromul de abstinen poate mbrca aspecte i simptome multiple dar este
ntotdeauna contrar simptomelor provocate de drog;
- Morfina produce o stare de euforie caracterizat printr-o plcere
introvertit.Sindromul de abstinen de tip morfinic (opioid) se manifest
prin nelinite,agitaie,transpiraii,lcrimare,greuri etc.;
- n cazul cocainei i a amfetaminei euforia i plcerea este una extrovertit iar
sindromul de abstinen se manifest prin adinamie,somnolen
continu,apatie,scderea performanelor intelectuale i fizice etc.