Farmacologia Generala

FARMACOLOGIE GENERAL
Definiii
1.Farmacologia .Termenul provine din dou cuvinte din limba
greac: pharmakon = medicament sau remediu i logos =
tiin sau discurs. Deci,farmacologia poate fi definit ca
tiina care studiaz medicamentele.Definiia este una prea
general ntruct exist i alte tiine care se ocup cu studiul
medicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacognozia
etc.
2.Farmacologia este tiina care studiaz interaciunile dintre
organism i medicamente.Medicamentele produc anumite efecte
asupra organismului iar acesta poate s modifice structura
medicamentelor .

FARMACOLOGIA GENERAL
3.Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat n
diagnosticul,tratamentul,atenuarea sau prevenirea unei boli,a
unei stri fizice sau psihice anormale sau a simptomelor
acestora la om sau animal.(OMS)
3a.Medicamentul = o substan,a crei structur chimic este
cunoscut,alta dect un aliment sau un principiu esenial dintr-un
aliment,care administrat organismelor vii detemin un efect biologic.

Medicamentele fac parte din marea clas a xenobioticelor = compui
strini de organism dar care acioneaz asupra acestuia (xenos =
strin).Exist xenobiotice care nu sunt medicamente (substanele
toxice,aditivii alimentari) .Exist i medicamente care nu sunt
xenobiotice (insulina,tiroxina,heparina) i
care pot fi folosite ca medicamente.
4.Drogul.Prin noiunea de drug (englez) se nelege medicament.
n limba romn drog poate s nsemne:
1.materia prim din care se obine un medicament; rdcina de ipeca este
drogul din care se obine emetina;
2.substane care produc toleran i dependen: heroina,morfina i
cocaina.
Exist i unele medicamente care nu se folosesc n practica medical.Ele
sunt utile ca mijloace experimentale (stricnina i arecolina);
Medicamentele pot fi substane chimice de sintez,substane obinute
din plante,animale sau prin inginerie genetic;

5.Medicine .Se traduce prin doctorie = un preparat care conine de
obicei unul sau mai multe medicamente i care are un efect terapeutic.
Aceste preparate conin pe lng medicamentul activ i alte substane
precum excipieni,stabilizani i solveni care fac medicamnetul mai
comod i mai uor de administrat.
Farmacologia se mparte n dou mari ramuri:
1.Farmacologia fundamental - studiaz medicamentele folosind
experimentele pe animale.Se mai numete farmacologie bazic sau
experimental.Ea explic mecanismele de baz,fundamentale ale
aciunii medicamentelor.
2.Farmacologia clinic - studiaz medicamentele pe om.

Farmacologia clinic studiaz acele medicamente care s-au dovedit
eficace n urma cercetrilor de farmacologie fundamental.Ea nu se
confund cu farmacoterapia se ocup cu aplicarea concret a
medicamentelor la bolnavi.
Farmacologia mai poate fi clasificat i astfel:
1.Farmacologia general studiaz proprietile generale ale
medicamentelor.
2.Farmacologia special studiaz ficare medicament sau clas de
medicamente .
Farmacologia are 4 componente principale:
1.Farmacocinetica studiaz micarea medicamentelor n organism
(absorbia,transportul,distribuia,metabolizarea i excreia
medicamentelor).
2.Farmacodinamia studiaz efectele i mecanismele de aciune ale
medicamentelor.
3.Farmacotoxicologia studiaz efectele adverse,nedorite sau efectele
secundare ale medicamentelor.
4.Farmacografia se ocup cu regulile i principiile de prescriere ale
medicamentelor.
Denumirea medicamentelor
Exist 3 denumiri ale medicamentelor:
1.Denumirea chimic este cea mai corect i mai precis ns este
complicat i nu este uzual pentru medici.
2.Denumirea comun internaional (DCI) este o prescurtare a celei
chimice i este aceeai n toate rile.
3.Denumirea comercial sau de proprietar difer de la o firm la alta.
1.Metamizolul sodic (DCI) se gesete sub denumirile comerciale:
Algocalmin
+
,Novalgin
,Analgin
; 2.Cotrimoxazolul (DCI) se gsete

sub denumirile comerciale:
Biseptol
,Sumetrolim
,Bactrim
,Tagremin
+
;
Istoricul farmacologiei
- Primele informaii legate de farmacologie i tratamentul unor boli
dateaz din antichitate,din China (2700 en) i Mesopotamia (1500
en).Toi cei care au folosit unele ierburi n terapie au fost anonimi;
Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri n tratamentul unor
boli prin anul 400 en;
Paracelsus a folosit mercurul n tratamentul sifilisului prin anii 1500
dH.n general n Evul Mediu succesele au fost modeste;
- Dezvoltarea tiinific a farmacologiei a luat un avnt pe la nceputul
secolului XIX;
- Doi mari fiziologi francezi au adus contribuii extrem de importante.
1.Magendie a studiat stricnina iar 2.Claude Bernard curara n
experimente pe animale;
- Primii farmacologi (sec.XIX) s-au concentrat asupra medicamentelor
provenite din plante: chinina,digitala,atropina,efedrina,stricnina;
- La nceputul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care au
revoluionat chirurgia i au impulsionat cercetrile de farmacologie;
- Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din alte
tiine precum fiziologia,patologia,chimia,bacteriologia;
- Pasteur a descoperit faptul c unele boli sunt provocate de bacterii -
pe la 1878;
- Primul laborator de farmacologie a fost nfiinat de ctre un savant
din Saxonia prin anul 1847 n Estonia de astzi (Tartu) de ctre
Rudolf Bucheim. Acesta a creat primul Institut de Farmacologie.
- Friedrich Sertrner un farmacist german a izolat pentru prima
oar morfina din opiu n anul 1805;
- ncepnd cu sec.XX chimia de sintez a revoluionat industria
farmaceutic i astfel farmacologia a cunoscut o dezvoltare fr
precedent;
- Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele i
anestezicele locale;
- A nceput era chimioterapiei antimicrobiene n 1909 Paul Erlich a
folosit compui arsenicali pentru tratamentul sifilisului;
- Cercetrile lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei,care a fost
folosit de Chain i Florey n timpul celui de al II-lea rzboi mondial;
- Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene
sulfonamidele ;
- Farmacologia clinic a luat fiin mult mai trziu (anii 1950) n SUA
i Marea Britanie n urma dezastrului produs de talidomid un
medicament cu efecte antivomitive i anxiolitice.Folosirea la gravide a
condus la apariia unor nou-nscui cu grave malformaii congenitale
focomelie,amelie etc.
- Farmacologia din Romnia a fost marcat de cteva personaliti
precum Dumitru Ionescu farmacologia sistemului nervos simpatic;
Alfred Teitel a studiat efectele trofice ale procainei;
tiine nrudite cu farmacologia
1.Farmacognozia studiaz originea medicamentelor naturale
(vegetal,animal,mineral),sintetice,de semisintez;
2.Toxicologia i toxicologia clinic studiaz efectele unor toxice
asupra organismului,inclusiv intoxicaiile medicamentoase;
3.Chimia farmaceutic studiaz medicamentele din punct de vedere
chimic;
4.Farmacoterapia este o disciplin clinic care se ocup cu tratamentul
concret al bolilor.
Biotehnologia i relaia cu farmacologia
Biotehnologia aprut ca o surs important de noi mijloace terapeutice
anticorpi,enzime,hormoni,factori de cretere i citokine;
Dei aceti ageni terapeutici sunt obinui prin inginerie genetic i
mai puin prin chimia de sintez,principiile dup care acioneaz sunt
similare medicamentelor obinuite.Sunt cunoscui i sub denumirea
de compui biofarmaceutici.
Biotehnologia .La nceput a nsemnat producerea de medicamente sau
ali ageni terapeutici prin mijloace biologice : obinerea de antibiotice
din microorganisme,producerea de anticorpi monoclonali;
n prezent biotehnologia se refer ndeosebi la tehnologia ADN
recombinat.Prin ADN recombinat se obin proteine,animale
transegenice,se realizeaz genotiparea. Aplicaii nemedicale:
agricultura,tiinele despre mediu i cercetrile criminalistice.
Farmacogenetica studiaz influenele factorilor genetici asupra
rspunsului la medicamente;
Farmacogenomica termen care se suprapune pe precedentul.nseamn
utilizarea informaiei genetice pentru a alege terapia cea mai adecvat
pentru un individ.n fapt este vorba de o individualizare extrem de
precis a terapiei.
Farmacoepidemiologia studiaz efectele medicamentelor la nivelul
unei populaii.Este unanim acceptat c exist diferene ntre indivizii
unei populaii relativ la efectele medicamentelor.Diferene se noteaz
i n cazul unor mari populaii. Aceast ramur este foarte important
pentru autoritile care decid dac un nou medicament poate sau nu
s fie liceniat i introdus n practica medical.Diferenele ntre
anumite populaii sau indivizi pot s limiteze folosirea unui
medicament chiar dac efectul principal este unul favorabil.
FARMACOCINETIC GENERAL
1.ABSOSRBIA MEDICAMENTELOR

Definiie: trecerea medicamentelor din mediul extern n mediul intern
n urma administrrii lor pe ci naturale sau artificiale.
Pentru ca un medicament s-i exercite efectul el trebuie s se
absoarb.Excepie fac unele medicamente precum anestezicele locale;
- Mecanismele absorbiei:
- 1.Difuzia simpl
- 2.Difuzia facilitat
- 3.Filtrarea/ultrafiltrarea
- 4.Transportul prin ioni pereche
- 5.Transportul activ
- 6.Pinocitoza.

Principalele tipuri de absorbie:
1.Absorbia digestiv ;
2.Absorbia pulmonar;
3.Absorbia cutanat /transcutan;
4.Absorbia la nivelul seroaselor;
5.Absorbia la nivelul mucoaselor altele dect cea a tubului digestiv
ocular,rinofaringian,vaginal,vezica urinar;
6.Absorbia parenteral nseamn administrarea medicamentelor
nafara tubului digestiv (para=pe lng i enteron= intestin).
Termenul desemneaz de obicei administrarea medicamentelor pe cale
injectabil.
Principalele tipuri de injecii sunt: subcutanat (sc),
intramuscular (im) i intravenoas (iv).
Cile de administrare ale medicamentelor
I.Naturale: pe cale oral /per os (po),intrarectal,intravaginal;
II.Artificiale: injeciile sc,im,iv,intraarteriale,intraosoase,intrarahidiene;
2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
- Se realizeaz prin snge pentru majoritatea medicamentelor;
- Unele substane uleiul de prafin se absorb prin vasele limfatice de
la nivelul intestinului.n final i acestea vor ajunge n snge;
- Medicamentele circul n snge sub dou forme (fracii): forma liber
sigura activ farmacodinamic,care are acces la nivelul receptorilor ;
forma legat inactiv,cu rol de depozit.Majoritatea medicamentelor
se leag de albuminele plasmatice.Unele se leag de globuline.

Transferina leag fierul,transcobalamina vitamina B
12
,transcortina
hormonii corticosteroizi.Anticoagulantele orale se leag de
lipoproteinele plasmatice;
- ntre fracia liber i fracia legat exist un echilibru;
3.DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
- Medicamentele se distribuie fie uniform ocupnd ntreg spaiul
hidric al organismului (spaiul intracelular + spaiul extracelular) fie
neuniform,ocupnd preponderent anumite spaii;
- Spaiul hidric : 1.spaiul intracelular (ic) i 2.spaiul extracelular
(ec).Acesta din urm se mparte n: a).compartimentul intravascular
(plasmatic) i b).compartimentul extravascular (interstiial) ;
- Unele medicamente se distribuie strict intravascular : heparina,
manitolul,dextranii etc.;
- Majoritatea se distribuie n spaiul interstiial i acioneaz la nivelul
receptorilor prezeni pe suprafaa celular;
- Unele se distribuie n apa intracelular: hormonii
corticosteroizi,vitamina D,hormonii tiroidieni;
- Unele medicamente se distribuie preferenial n anumite organe:
diureticele tiazidice n rinichi,tetraclorura de carbon n ficat,fierul
n sistemul reticulo-histiocitar,calciul i fosforul n esutul osos
etc.;
- Distribuia medicamentelor n organe este inegal. Majoritatea se
distribuie n ficat (sediul metabolizrii) i n rinichi (sediul excreiei);
- Exist unele regiuni (sanctuare) unde medicamentele ptrund foarte
greu: creierul (bariera H-E),ochiul i testicolul.
- Medicamentele ptrund greu i la nivelul oaselor.
4.METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
- Metabolizarea se mai numete biotransformare;
- Majoritatea medicamentelor sufer procesul de metabolizare;
- Exist medicamente care se elimin nemetabolizate: 1. anestezicele
generale inhalatorii se elimin pe cale pulmonar nemetabolizate; 2.
antibioticele aminoglicozidice se elimin pe cale renal
nemetabolizate;
- n esen,prin metabolizare,medicamentele se transform dintr-o
form liposolubil ntr-o form hidrosolubil care se elimin cu
uurin pe cale renal;
- Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibiliti:
1.Inactivarea sau detoxifierea,total sau parial:
morfina,barbituricele,benzodiazepinele,acetilcolina,procaina;
2.Activarea n urma metabolizrii medicamentul devine activ:
imipramina,(antidepresiv triciclic),prin metabolizare se transform
n dezipramin=metabolitul responsabil de efectul antidepresiv;
3.Toxificarea medicamentelor/substanelor: parationul=insecticid
organofosforic.Prin metabolizare d natere la paraoxon=compus
extrem de toxic;
Metabolizarea are loc n mai multe organe:
- Mucoasa intestinal;
- esutul nervos;
- Rinichi;
- Corticosuprarenal;
- Plasm;
- * Sediul principal al metabolizrii este ns FICATUL;

1.Microsomii hepatici metabolizarea microsomal majoritatea
medicamentelor;
2.Mitocondriile pe membrana extern exist o enzim,
monoaminooxidaza (MAO) produce dezaminarea oxidativ a
catecolaminelor i a serotoninei;
3.Citosolul alcoolul se metabolizeaz sub aciunea alcool-
dehidrogenazei = enzim citosolic;
Metabolizarea medicamentelor se produce n dou etape ( faze):

Faza I sunt introduse unele grupri polare ( OH,
- SH,CH
3
-,- NH
2
) care cresc hidosolubilitatea medicamentului;
oxidarea,hidroxilarea,dezalchilarea,dezaminarea;
Faza a II-a molecula de medicament astfel modificat se combin cu
compui endogeni (acidul glucuronic,glicina,acidul sulfuric,metil
) care cresc i mai mult hidrosolubilitatea .Compuii rezultai vor fi
eliminai uor pe cale renal;
Excepii:
1.Adrenalina sub aciunea COMT (catecol O-metil transferaza) fixeax o
grupare metil (CH
3
-) i rezult metanefrin= compus suficient de
hidosolubil (nu mai parcurge faza a II-a ,de glucuronoconjugare).
2.Cloramfenicolul i lorazepamul nu mai parcurg faza I-a ci se conjug
direct cu acidul glucuronic i se elimin pe cale renal.

METABOLIZAREA MICROSOMAL
- Microsomii hepatici sunt formaiuni care rezult n urma
ultracentrifugrii ;
- Enzimele responsabile de metabolizarea medicamentelor se gsesc
n membrana lipofilic a REN= reticulul endoplasmatic neted;
- Cnd aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea i
fragmentarea celulelor (ultracentrifugarea) ele se reformeaz dnd
natere la MICROSOMI;
- Particulele care rezult din ultracentrifugarea RER= reticulul
endoplasmatic rugos se numesc RIBOSOMI i particip la sinteza
proteic;
- Microsomii conin enzime responsabile de metabolizarea
oxidativ a medicamentelor;
SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE (OXIDAZE CU FUNCII MIXTE /
MONOXIGENAZE);
- Activitatea acestor enzime necesit prezena NADPH i a oxigenului
molecular (O2).ntr-o reacie tipic de oxidare o molecul de O
2
este
consumat (redus) pe o molecul de substrat (medicament).Un atom
de O se regsete n produsul final (metabolit) iar cellalt ntr-o
molecul de H
2
O.
- n procesul de reducere-oxidativ 2 enzime microsomale joac un rol
esenial: 1.NADPH citocrom- P-450 reductaza i 2.citocromul P-
450 (o hemoprotein);
- Citocromul p-450 se gsete sub mai multe forme (izoenzime,o familie
de izoenzime) variabilitatea ei fiind condiionat de administrarea
repetat a unor medicamente sau ali compui exogeni;
- Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) deriv din proprietile
spectro-fotometrice ale acestei hemoproteine.n forma redus
(feroas,Fe
2+
) se combin cu CO (monoxidul de carbon) i d natere
la un complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de und de
450 nm;
- Oxidarea microsomal hepatic necesit participarea ctorva elemente
(amintite deja) astfel:
- 1.citocromul-P-450;
- 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-reductaz);
- 3.NADPH;
- 4.oxigenul molecular (O
2
);
Metabolizarea (faza I) parcurge urmtoarele 4 etape:
I. Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combin cu P-450
Fe
3+
(forma oxidat) i rezult un complex binar: RH-P-450 Fe
3+
;
II. NADPH doneaz un electron (e
-
) flavoprotein-reductazei,care,n
schimb,reduce complexul RH-P-450 Fe
3+
cu apariia RH-P-450
Fe
2+
(forma redus);
III. n aceast etap NADPH introduce un al doilea electron,prin
intermediul aceleiai flavoprotein-reductaze,care servete la
reducerea oxigenului molecular (O
2
),pentru a forma un alt complex
substrat (medicament,RH) P-450 oxigen activat (RH P-450-Fe
3+

- O
2
=);
IV. Acest complex transfer oxigenul activat pe substratul medicament
pentru ca n final s rezulte medicamentul oxidat: R-OH.
n etapa sau faza a II-a,medicamentul sau metabolitul care rezult din

faza I sufer un proces de conjugare cu compui endogeni.n final rezult
conjugai inactivi,cu polaritate crescut,care le favorizeaz excreia.
Exemple de reacii de conjugare:
- Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);
- Glutationconjugarea (glutationul);
- Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);
Procesul de conjugare necesit prezena unor enzime de transfer
(transferaze) localizate n micorosomi sau citosol;
Compuii endogeni care particip la reaciile de conjugare provin din
diet astfel c alimentaia joac un rol nsemnat n metabolizarea
medicamentelor.
Nu toate reaciile de conjugarea conduc la o detoxifiere real a
medicamentelor.Date recente arat c glucuronoconjugarea unor AINS
(antiinflamatoare nesteroidiene) i N-acetilarea izoniazidei conduc la
apariia unor specii reactive responsabile de hepatotoxicitatea
acestor medicamente.

1.Inducia enzimatic
- Unele medicamente prin administrare repetat au un efect inductor
asupra P450 (creterea sintezei sau scderea metabolizrii sale);
- Prin inducie enzimatic scade efectul farmacologic al
medicamentului respectiv sau a altui medicament co-administrat;
- Uneori poate s apar o toxicite crescut a medicamentelor (inducia
conduce la o metabolizare accentuat i apariia de metabolii activi n
exces);
- inducia enzimatic determin apariia unor izoenzime ale P450
diferite prin proprietile spectrale,specificitate de substrat etc.;
Izoenzime induse de medicamente:
- 1.CYP2B1 indus de fenobarbital;
- 2.CYP1A1 indus de benzpiren;
- 3.CYP3A indus de glucocorticoizi,macrolide,antiepileptice i
steroizi;
- 4.CYP2E1 indus de alcool i izoniazid. Aceast izoenzim oxideaz
alcoolul i activeaz nitrozaminele substane cancerigene;
- 5.CYP4A indus de clofibrat (scade VLDL).Aaceast izoenzim
particip la hidroxilarea unor acizi grai,prostaglandine i leucotriene;
2.Inhibiia enzimatic
- Unele medicamente inhib citocromul P450;
- Ketoconazolul i cimetidina se leag puternic de fierul hem din
structura P450 i scad marcat metabolizarea testosteronului;
5.EXCREIA MEDICAMENTELOR
- Se mai numete i eliminare sau epurare;
- Unii autori includ n termenul de eliminare procesele de
metabolizare + excreie;
- Majoritatea medicamentelor se elimin pe cale renal ( rinichi i
urin),fie sub form de metabolii,fie sub form nemodificat,fie sub
ambele forme;
- Alte ci de excreie a medicamentelor: calea
pulmonar,digestiv,lacrimal,biliar,cutanat,salivar,placentar;
1.Excreia renal
- Pe cale renal se excret 90 % din medicamente;
- Mecanisme:1.ultrafiltrarea glomerular;2.resorbia tubular;3.secreia
tubular;
1.Ultrafiltrarea glomerular
- Are loc datorit diferenelor de presiune hidrostatic i coloidosmotic
dintre capilarele glomerulare i spaiul liber al capsulei Bowman;
- Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament
cu GM mai mic de 20 000 n filtratul glomerular (urina primitiv);
- Albumina plasmatic (68 000) nu traverseaz aceste capilare.
Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor precum
heparina) trec cu uurin aceast barier se regsesc n urin;
- Dac medicamentul este legat n proporie mare de albumina
plasmatic,concentraia urinar va fi mult mai sczut comparativ cu

cea plasmatic;warfarina,care se leag 98 % de albumina plasmatic,se va
regsi n urin numai n procent de 2 % din concentraia plasmatic;
- Medicamente care se excret renal prin filtrare glomerular:
barbiturice,benzodiazepine;
2.Resorbia tubular
- Este un proces pasiv datorat diferenei de concentraie dintre urina
tubular i spaiul interstiial;
- Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe sufer modificri n ce
privete gradul de ionizare,n funcie de pH-ul mediului;aceste
schimbri pot s influeneze i excreia unor medicamente;
- Un medicament bazic este puternic ionizat n mediu acid,nu se mai
resoarbe tubular i astfel se elimin n cantiti crescute;
- Invers se ntmpl n caul unor medicamente acide acidul
acetilsalicilic (aspirina) n mediu alcalin va ioniza puternic,nu se va
mai resorbi tubular i se va elimina n cantiti crescute;
- Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu i acidifierea prin clorur de
amoniu a urinii reprezint mijloace terapeutice importante n cazul
unor intoxicaii;
- Exist i un proces de resorbie activ,prin care se resorb ionii de sodiu
i glucoza;
3.Secreia tubular
- Este un proces activ,necesit energie se realizeaz mpotriva
gradientului de concentraie;
- Medicamente care se excret prin secreie tubular:
penicilinele,srurile de potasiu;
- Secreia tubular se face prin dou mecanisme: 1).mecanismul
anionic,prin care se excret unele medicamente acide de exemplu
penicilinele;2).mecanismul cationic,prin care se excret bazele foarte
multe medicamente;
- Importana acestor mecanisme rezid n faptul c ele pot fi
influenate;
- De exemplu,probenecidul interfereaz cu mecanismul de secreie al
acizilor i mpiedic secreia penicilinelor;consecutiv,concentraia
plasmatic a acestora va fi meninut crescut;
2.Excreia digestiv
- pe cale digestiv se elimin medicamente care nu se absorb din tubul
digestiv streptomicina,neomicina,apoi srurile de calciu,metalele
grele,sulfatul de magneziu,substanele care se elimin prin bil etc;
3.Excreia biliar
- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc;
- Unele medicamente se elimin pe cale biliar i se resorb la nivelul
intestinului subire urmeaz o circulaie entero-hepatic;de exemplu
digitoxina,hormonii tiroidieni;
4.Excreia pulmonar
- Pe cale pulmonar se elimin anestezicele generale inhalatorii;
5.Excreia cutanat
- Are loc prin secreia sudoripar;exemple:acid lactic,ioduri,bromuri;
6.Excreia lactat
- Are o nsemntate deosebit ntruct,prin laptele matern se elimin
foarte multe medicamente prezente n sngele mamei;chiar i cantiti
mici din aceste medicamente pot fi toxice pentru
sugar;exemple:morfin,barbiturice,alcool,anticoagulante
orale,cloramfenicol etc.;
7.Excreia salivar
- Arsenul,plumbul i stroniul n cazul unor expuneri profesionale se
elimin prin saliv i produc leziuni ale cavitii bucale;
8.Excreia lacrimal
- Se elimin cantiti mic de ioduri,arsen,mercur etc.;
9.Excreia placentar
- Prin placent se elimin practic toate medicamentele liposolubile i
neionizate (trec din sngele matern n cel fetal);
- Calea placentar are o importan cu totul special;
- Se pot produce intoxicaii grave la ft;exemple: morfina,sulfamidele;
- n general,n graviditate i,mai ales n primele 3 luni, medicamentele
vor fi administrate extrem de redus numai n caz de necesitate;
- Unele medicamente produc malformaii congenitale foarte grave;de
exemplu glucocorticoizii produc fisuri ale palatului,talidomida
produce focomelie etc.;
Completare la metabolizarea medicamentelor
Exemple de reacii ale fazei I
A).Reacii de oxidare
1.Hidroxilarea aromatic: propranolol,fenobarbital,fenitoin,warfarin;
2.Hidroxilarea alifatic: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta-
zon,digitoxin,meprobamat;
3.Dezalchilarea oxidativ
a).N-dezalchilare: morfin,etilmorfin,cafein,teofilin;
b).O-dezalchilare: codeina;
c).S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;
4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotina;
5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromazina;
6.Dezaminarea : paracetamol,amfetamin;
7.Desulfurarea: tiopentalul;
Toate aceste reacii sunt dependente de citocromul P-450.
Exist i cteva reacii de oxidare independente de citocromul P-450.
1.Dehidrogenri: etanolul;
2.Oxidri aminice: adrenalina,feniletilamine;

B).Reacii de reducere:
nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);
C).Reacii de hidroliz
1.Esteri: procain,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirin;
2.Amide: procainamida,lidocaina,indometacin.
Exemple de reacii ale fazei a-II-a
A).Glucurono-conjugare: acidul glucuronic UDP;
morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxin,digoxin etc.;
B).Glutation-conjugare: glutation (GSH); paracetamol,acid etacrinic;
C).Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic,acid benzoic,acid
nicotinic,acid colic i acid dezoxicolic;
D).Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;
Tot reacii ale fazei a-II-a sunt i cele de acetilare: 1). Acetil-CoA;
sulfamide,izoniazid,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozil-
metionina; dopamina,adrenalina,histamina etc.;
Inducia enzimatic.Exemple.
1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol;
2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulante
cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testosteron,estra
diol,itraconazol,cortizon,desmetilimipramina etc.
3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina;
4.Rifampicina - anticoagulante
cumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contracept
ive orale,propranolol,itraconazol etc.
Inhibiia enzimatic.Exemple.
1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid,etc.
2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina;
3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina;
5.Sucul de grapefruit conine unele substane care inhib CYP 3A4 i
implicit metabolizarea unor medicamente:
alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.

FARMACODINAMIE GENERAL
- Studiaz efectele medicamentelor i mecanismele prin care se
produc aceste efecte;
- Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico-chimice,enzimatice i
receptoriale;
1.Mecanisme chimice
- n general,puine medicamente acioneaz printr-un mecanism pur
chimic;
- De exemplu: NaHCO
3
+ HCl NaCl + H
2
CO
3
CO
2
+ H
2
O
2.Mecanisme fizico-chimice
- Dextranii cresc PA prin creterea presiunii coloid-osmotice;Manitolul
mpiedic resorbia apei i electroliilor prin creterea presiunii
osmotice la nivelul tubului contort proximal;
3.Mecanisme enzimatice
- Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese metabolice;
- Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesteraz;
- Unele medicamente inhib monoamino-oxidaza (MAO) de la nivelul
mitocondriilor;MAO este responsabil de metabolizarea serotoninei
(5-HT) i a catecolaminelor;IMAO: fenelzina,tranilcipromina;
- Altele inhib ciclo-oxigenaza (COX-1,COX-2) precum AINS( aspirina,
indometacina,fenilbutazona,celecoxib )etc;
4.Mecanisme receptoriale
Majoritatea medicamentelor acioneaz asupra receptorilor
farmacologici;
- Receptorul = un component al celulei sau organismului care
interacioneaz cu un medicament i declaneaz o succesiune de
procese biochimice care n final conduc la efectul/efectele
medicamentului respectiv;
- Receptorii sunt elementul central asupra cruia s-au focalizat
cercetrile de farmacodinamie;
- Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice, situai n
majoritatea lor la nivelul membranei celulare;
- Exist receptori intracelulari ,n nucleu sau mitocondrii;
- Structural sunt alctuii din 2 sau 3 subuniti:
- 1.subunitatea de recunoatere recunoate ligandul;
- 2.subunitatea efectoare care elaboreaz rspunsul biologic;
- 3.subunitatea de cuplare sau de amplificare determin o
augmentare a semnalului produs de fixarea ligandului pe receptori;
- Receptorii farmacologici se clasific n 4 clase:

1.RECEPTORI IONOTROPI
- Sunt proteine membranare care posed un site de cuplare a
ligandului la nivelul poriunii extracelulare;
- Un ansamblu oligomeric de subuniti grupate n jurul unui canal
ionic ;
- Multe medicamente acioneaz prin imitarea/ blocarea unor liganzi
endogeni care regleaz fluxul ionilor prin canalele membranare;
- Liganzii naturali: acetilcolina (Ach),serotonina,GABA i acidul
glutamic;
- Fiecare receptor transmite un semnal ce traverseaz membrana
celular i crete conductana pentru un anumit ion;se modific astfel
potenialul de membran;
- Ach determin deschiderea canalului de Na
+
cuplat cu receptorul
nicotinic al Ach (NAChR),permind trecerea unui flux de Na
+
n
interiorul celulei.Acesta va determina apariia unui potenial
postsinaptic excitator,n fapt o depolarizare;
- Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine
caracterizai i studiai receptori ;
- Este un pentamer format din 5 subuniti polipeptidice : 2 o, 1 |, 1 i 1
o.Fiecare subunitate are GM ntre 43 000 i 50 000 daltoni;
- Receptorii ionotropi sunt acionai de NT care produc un efect
foarte rapid cteva milisecunde;
- Receptori inotropi: GABA
A
,NMDA (N-metil-D-aspartat),AMPA
(o- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) i KA (kainat,acid
kainic) ;
- Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de
fosforilare i endocitoz;
- Aceste mecanisme particip la procesele de plasticitate sinaptic de la
nivelul SNC (memorie i nvare);
2.RECEPTORII METABOTROPI
- Sunt receptori cuplai cu proteinele G;
- Efectorul este fie o enzim fie un canal ionic;
- Sunt receptori care aprain unei suprafamilii de receptori receptori n
serpentin;
- Au o structur monomeric i sunt alctuii din 7 segmente
transmembranare.Lanul polipeptidic traverseaz de 7 ori
membrana celular;
- Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine),serotonin,Ach
(receptorii muscarinici M),hormoni polipeptidici (muli),receptorii
vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri i bastonae);
- Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul agonist
(catecolamine,Ach) este nglobat ntr-un buzunar format la nivelul
poriunii transmembranare a receptorului;
- Modificarea conformaional a acestei poriuni este transmis ansei
citoplasmatice a receptorului.Aceasta va activa o protein G ce va
favoriza nlocuirea GDP cu GTP.Un rol esenial n interaciunea
receptorului cu proteina G l joac aminoacizii celei de-a treia anse
citoplasmatice.

3.RECEPTORI CUPLAI CU KINAZE (I NRUDII)
- Sunt un grup mare i eterogen de receptori membranari;
- Sunt acionai de liganzi cu structur proteic;
- Au o poriune extracelular i o poriune intracelular ;
- Poriunea intracelular posed activitate enzimatic (kinazic sau
adenilatciclazic );
- Receptorii pentru insulin,citokine i factori de cretere, factorul
natriuretic atrial ;
- Efectul apare n cteva ore;
- Mecanismele efectoare difer n cadrul celor dou subtipuri
(kinaz,AC);
4.RECEPTORII NUCLEARI
- Sunt receptori care regleaz transcripia genelor;
- Deseori receptorul se afl n citoplasm;
- Aici se cupleaz cu ligandul,se formeaz un complex care migreaz la
nivelul nucleului;
- Receptorii pentru glucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul retinoic i
vitamina D;
- Structura este monomeric iar cuplarea se face prin ADN;
PROTEINELE G I MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)
Cei mai muli liganzi extracelulari (ec) acioneaz prin creterea
concentraiei ic de mesageri secunzi: AMPc,Ca
2+
,fosfatidilinozitol
(PINZ);

Transmiterea semnalului presupune 3 etape:
A).Ligandul ec este detectat de receptorul de pe suprafaa celular;
B).Receptorul se ntoarce i declaneaz activarea proteinei G de pe faa
citoplasmatic a membranei celulare;
C).Proteina G acioneaz asupra unui efector = o enzim sau un canal
ionic ,care va conduce la modificri ale concentraiei ic de mesager
secund;
Histamina se cupleaz cu receptorul i determin activarea unei proteine
G
s
,care stimuleaz AC i care favorizeaz transformarea ATP n AMPc;
Liganzi care au ca mesager secund AMPc: ACTH,catecolaminele
(receptorii |),FSH,glucagonul,histamina (H
2
),prostaciclina,PGE
2
,etc.
Proteine G cu receptorii i efectorii corespunztori:
1.G
s
receptorii pt. amine beta-adrenomimetice,serotonin,histamin i
foarte muli hormoni;este stimulat AC i crete AMPc;
2.G
i1
,G
i2
,G
i3
- receptorii pt. amine alfa
2
adrenomimetice,Ach
(M),serotonin i opioide; inhib AC i scade AMPc;se deschid canale
K
+
de la nivelul inimii,cu scderea frecvenei cardiace;
3.G
q
receptorii pt. Ach (M),serotonin (5-HT
1c
),bombesin etc.;efectorul
este fosfolipaza C (PLC),care va conduce la desfacerea PINZ n IP
3

(inozitoltrifosfat) i DAG (diacilglicerol);consecutiv ,va crete Ca
2+

citoplasmatic.
- Receptorii cuplai cu proteinele G aparin familiei receptorilor n
serpentin;
- Sunt denumii astfel ntruct lanul polipeptidic traverseaz
membrana celular ca un arpe,de 7 ori (7 TM);
- Receptorii pentru amine adrenergice,serotonin,foarte muli
hormoni,substane odorante i receptorii vizuali aparin acestei
familii;
- Mesageri de ordinul II:
1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc)
AMPc mediaz cteva efecte: degradarea glucozei (n ficat) i a
trigliceridelor (n esutul adipos) efecte ale catecolaminelor
(A,NA);reinerea apei de ctre rinichi efect al ADH =
vasopresina;asigur homeostazia calciului reglat de
parathormon;creterea frecvenei cardiace i a forei de contracie a
inimii efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor;regleaz
producia de corticosteroizi i hormoni sexuali aciuni ale
corticotrofinei i ale FSH;relaxarea musculaturii netede etc.;
- Majoritatea aciunilor AMPc sunt consecina stimulrii unor protein-
kinaze,care determin fosforilarea unor substrate;
- Metabolizarea AMPc are loc sub aciunea unor fosfodiesteraze
(PDE),care transform AMPc n 5-AMP;
- Unele metilxantine,precum cafeina i teofilina,acioneaz prin
inhibiia competitiv a metabolizrii AMPc (inhib PDE);
2.Calciul i fosfatidilinozitolul (PINZ)
- Liganzii (hormoni,NT,factori de cretere) se leag de receptorii cuplai
cu proteinele G (GCPR) sau ali receptori (pentru tirozin-kinaz) i
determin activarea unei enzime membranare fosfolipaza C (PLC);
- PLC determin clivarea unui component membranar,
fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP
2
) n 2 mesageri secunzi:
diacilglicerolul (DAG) i inozitol-1,4,5-trifosfat (IP
3
);
- DAC este limitat la membran i activeaz protein-kinaza C;
- IP
3
este hidrosolubil,difuzeaz n citoplasm i elibereaz Ca
2+
din
depozite;
- Calciul eliberat se leag de calmodulin,iar aceasta regleaz alte
protein-kinaze (dependente de Ca
2+
);
- Calea PINZ este mult mai complex dect cea a AMPc;
3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc)
- GMPc este mesager secund doar pentru cteva tipuri celulare n
comparatie cu AMPc;
- La nivelul mucoasei intestinale i a musculaturii netede vasculare
semnalizarea mediat de GMPc este n strns legtur i cu AMPc;
- Ligandul determin stimularea GC;GC stimuleaz sinteza GMPc din
GTP;
- Creterea GMPc n mn vascular produce relaxare prin intermediul
unor protein-kinaze,care determin defosforilarea miozinei;
- Ach i histamina produc vasodilataie mediat de oxidului nitric
(NO); acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale i activeaz
GC;NO sau EDRF=endothelium-derived relaxing factor;

Cinetica reaciei ligand-receptor
Ligandul = o substan care interacioneaz cu receptorii farmacologici;
Liganzi endogeni = hormoni,polipeptide,NT etc.i liganzi exogeni =
xenobioticele;
- Cinetica reaciei ligand-receptor este asemntoare reaciei enzim-substrat;
- Ligandul (M) se combin cu receptorul printr-o reacie simpl,reversibil:
- M + R MR rspuns (efect) ; aceast reacie se desfoar sub aciunea a
2 constante: k
1
= constanta de asociere i k
2
= constanta de disociere;
- Cinetica M-R se caracterizeaz prin 2 mrimi: afinitatea i activitatea
intrinsec (AI);
- 1.Afinitatea.Fiecare M are o anumit afinitate pentru receptor;cu ct
afinitatea este mai mare cu att rspunsul sau efectul va fi mai mare;termenul
de afinitate este folosit doar n cazul experimentelor in vitro,pe preparate
izolate;n cazul organismului n totalitate afinitatea este nlocuit cu termenul
de poten;potena este cu att mai mare cu ct doza de M necesar unui efect
este mai mic.Afinitatea poate fi dedus i calculat i din graficul curbei
doz-rspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc. molare care produce
sau 50% din efectul maxim.
- 2.Activitatea intrinsec(AI).Se definete ca fiind conc.molar dintr-un M
care produce un rspuns (efect) maxim n comparatie cu alt M = standard;
- Dou M pot avea AI diferit,chiar dac au aceeai afinitate;
- Pe preparate izolate AI se numete eficacitate/eficien;
- n practica medical AI se numete intensitate sau efect maxim;
- AI are valori cuprinse ntre 0 i 1; AI = Ea/Es;
Clasificarea liganzilor
Liganzii se clasific n 5 clase:
1.Liganzi agoniti.Prin interaciunea cu R determin o activare a
acestuia.Liganzii agoniti au afinitate pentru R i au AI. Ach acioneaz
agonist pe R muscarinici i nicotinici.Adrenalina acioneaz agonist pe R
adrenergici (o
1
, o
2
, |
1
, |
2
i |
3
). Salbutamolul este agonist al R |
2
-adrenergici.
2.Liganzii antagoniti.Prin cuplare cu R mpiedic accesul agonitilor.Nu produc
o activare ci o blocare a R.Nu rezult nici un rspuns al R.
Antagonitii au afinitate dar nu au AI. Atropina = antagonist al R
muscarinici.Propranololul = antagonist al R |- adrenergici;
3.Liganzi agoniti pariali. Au afinitate pentru R.AI este prezent dar mult mai
slab dect n cazul agonitilor puri.|-blocantele n doze mici,la cei cu tonus
simpatic sczut,acioneaz agonist;n doze mari au aciune antagonist;
4.Liganzi agoniti inveri.Diazepamul este o BZD cu aciune anxiolitic.
Efectul apare datorit unei aciuni agoniste pe R GABA
A
.Unele beta-
carboline ,prin aciune pe aceeiai receptori,determin efecte
contrarii,nelinite etc;
5.Liganzi agoniti-antagoniti.Morfina este un analgezic opioid cu aciune
agonist pe R ,k i o.Pentazocina acioneaz agonist- k i antagonist-.

Interaciunea L (M)-R.Tendina unui M de a se lega (cupla) de un R este
condiionat de afinitate iar capacitatea de a activa un R este dat de
eficacitate.
Receptorii farmacologici nu sunt formaiuni fixe.Numrul lor este condiionat de
prezena/absena unui agonist/antagonist n biofaz = spaiul n care se afl
R;
Dac ligandul se gsete n concentraii crescute timp ndelungat la nivelul
biofazei numrul R va scdea i implicit rspunsul biologic (efectul).Procesul
se numete desensibilizare ,hiporeglare sau down-regulation.
Scderea numrului de R |
2
-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienilor cu astm
bronic tratai timp ndelungat cu |
2
-adrenomimetice
(salbutamol,fenoterol,terbutalin etc.);
Dac scade concentraia de ligand n biofaz va crete numrul de R.Fenomenul se
numete hipereglare sau up-regulation.
Creterea numrului de R beta-adrenergici la ntreruperea brusc a beta-
blocantelor la pacienii cu angina pectorala.

DOZA.DEFINIIA DOZEI.TIPURI DE DOZ.RELAII DOZ-RSPUNS

Definiie: Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau
rspuns la om sau animal.Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;
- De regul toate M n D mai mari dect cele terapeutice produc efecte nedorite;
- Exist o D care nu produce un efect vizibil (D subliminal);
- Dozele se mpart n:
1.Doza terapeutic
- Este D care produce un efect terapeutic favorabil;
- D terapeutic poart denumirea de D eficace (eficient) n cazul
experimentelor pe animale;
- Exist 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,medii i maxime;
a).D terapeutic minim = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din
animale sau bolnavi (DE 25);
b).D terapeutic medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale
sau bolnavi (DE 50);* n practica medical se folosete DE 50;
c).D terapeutic maxim = D sau cantitatea maxim de M care poate fi
administrat fr s produc efecte toxice;se mai numete D tolerat (DE 100);
2.Doza toxic
- Este ntotdeauna mai mare dect D terapeutic;
- n practica medical D toxice se msoar prin observarea efectelor toxice;
- n practica experimental D toxice se apreciaz prin msurarea letalitii;
3.Doza letal
- Este D care produce moartea animalului de experien;
- n practica medical acest tip de D nu apare dect n cazul unor grave greeli

terapeutice;
- Este o D care se folosete frecvent n farmacologia experimental;
- Letalitatea este expresia cea mai clar a toxicitii unui M;
- D letal are i ea 3 dimensiuni: minim (DL 25),medie (DL 50) i maxim (DL
100);de regul se folosete DL 50 = D letal la care mor 50 % din animalele de
experien;
Aceste tipuri de doze ne ajut s aflm n ce msur creterea D terapeutice
determin apariia efectelor toxice;exist 2 mrimi care analizeaz relaia
dintre D terapeutice i cele toxice:
1.Zona maneabil (marginea de siguran)
ZM = Dt maxim Dt minim
Cu ct ZM este mai mare cu att toxicitatea uni M este mai redus;
2.Indicele terapeutic (IT)
La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ;
La animal: IT = DL 50/DE 50;
Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu ct acest IT este mai mare cu att
toxicitatea M este mai redus;exist unele M foarte active precum
cardiotonicele cu IT = 2-3 foarte mic;
Alte tipuri de doze
1.Doza de atac (Da) = D care se administreaz la nceputul tratamentului,n
cazurile M la care efectul se instaleaz mai lent;Da folosite la nceputul
tratamentului insuficienei cardiace;
2.D de ntreinere (D) = o D mai mic dect Da;are rolul de a menine o
concentraie eficace constant de M n snge;
3.Doza total = D care se administreaz pe toat durata unui tratament;se
folosete n cazul citostaticelor;
4.Doza/zi = doza care se administreaz n decursul a 24 de ore;
5.Doza/Doz = doza care se administreaz o singur dat;
Exprimarea dozelor
D se exprim n grame (g) i n submultipli ai gramului (mg i mcg sau g );
- Sulfatul de magneziu (10-30 g); atropina fiole de 1 mg;diazepam fiole de 10
mg;fenobarbital comprimate de 15 mg i de 100 mg; digoxina se exprim n
g (1 comprimat are 250 g sau 0,250 mg);vitamina B
12
se gsete sub form
de fiole de 50 i de 1000 g; 1 g este exprimat prin 1 (vitamina B
12
de 1000 )
- Alte exprimri ale D sunt n UI = uniti internaionale; heparina conine
5000 UI/ml i 25000 UI/flacon (5 ml);insulina conine 40 UI/ml i 400
UI/flacon (10 ml);exist i insuline care conin 100 UI/ml; penicilinele G
sodic i potasic conin 400 000 UI,1 000 000 UI i 5 000 000 UI/flacon;
- n medicina experimental se folosesc i exprimri n moli,moli i moli.

Calcularea dozelor la copii
1.Formula lui Young
Dc = (A / A + 12) x Da
2.Formula lui Velluda
20 ani 1/1 Da
15 ani Da
10 ani Da
5 ani Da
4 ani 1/6 Da
3 ani 1/8 Da
2 ani 1/10 Da
1 an 1/12 Da .
La copii dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafat .
RELAII DOZA-RASPUNS
Pentru a nelege interaciunea M-R este nevoie de o
cuantificare a relaiei dintre M i efectul acestuia;
ntruct mrimea (gradul) efectului unui M este
funcie de cantitatea administrat vom exprima
aceast relaie prin noiunea de curb doz-
rspuns.
De obicei rspunsul la M este gradat rspunsul
crete continuu (pn la o capacitate maxim
a sistemului respectiv) dup D crescute progresiv.
Curbele doz rspuns conduc la nite principii
care sunt aceleai la animal sau la om.
Totui,obinerea de informaii din curbele doz
rspuns la om este dificil i comport anumite
riscuri/pericole.De aceea este indicat a se folosi
informaii care provin din aceste curbe doz
rspuns obinute pe animale.
1.Rspunsul cuantic
Este vorba de o curb doz rspuns cuantic;
Se mai numete i legea totul sau nimic;
Aceste tip de relaie este util pentru studiul noilor M
anticonvulsivante (eficacitatea acestora n
controlul convulsiilor epileptice la om).Aceste
medicamente sunt evaluate iniial prin testarea
eficacitii asupra convulsiilor induse
experimental.
Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comport astfel;
Din curba doz rspuns cuantic se poate aprecia
frecvena cu care fiecare D produce
efectul/rspunsul dorit intr-o populaie.
De asemenea este util n aprecierea sensibilitii la
fenobarbital a ntregii populaii.Aceasta deriv din
calculul DE50 (D eficace 50%,D care asigur
protecia fa de convulsii la 50% din animale).
DE50 poate fi obinut din curba doz rspuns
(linia ntrerupt).DE50 pentru fenobarbital
n aceast populaie este de circa 4 mg/kg.
O alt caracteristic important a aciunii
medicamentului (fenobarbital) este efectul toxic
cel mai grav fiind moartea animalelor.
Din a doua curb se poate calcula DL50 (D care
produce moartea la 50% din animale(40
mg/kg).Din comparaia celor dou tipuri de doze
putem aprecia sigurana medicamentului.
Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic
sau marginea de siguran.
IT pentru fenobarbital(ca anticonvulsivant)este de
10 (40:4).
Ca regul general medicamentele trebuie s aib un
IT mare,peste 10.
Totui unele medicamente (glucozizii
cardiotonici/digitalicele digoxina) dei au IT
foarte mic (IT=2) se folosesc n continuare n
tratamentul ICC.
2.Rspunsul gradat
Acest tip de rspuns se ntlnete mult mai frecvent.
Dac administrm doze crescute (la un singur
animal/individ) vom obine rspunsuri
crescute.Se obine astfel o curb doz rspuns
pentru un singur animal.
Exemplu efectul L-noradrenalinei asupra
frecvenei cardiace la cobai.Rezulatele obinute pe
cinci animale diferite sunt exprimate grafic (a-e).
La animalul a se observ o cretere uoar a FC la o
doz de 0,001 mcg/kg.Dac se cresc dozele pn la
1 mcg/kg se obine un maximum al FC de 80/min.
La cealalt extrem,la animalul e,la doze sub 0,3
mcg/kg nu se obsserv nici un efect iar efectul
maxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg.
In acest tip de relaie doz rspuns (pe un singur
animal) nu putem afla prea multe despre gradul
de variabilitate a rspunsului ntr-o populaie
(de animale).Variabilitatea este reflectat ndeosebi
de aceast familie de curbe (a-e) doz rspuns.
DE50 n acest tip de curb este doza care produce
50% din efectul maxim la un singur animal.
La cobaiul e rspunsul maxim este 80/min (FC).
50% din acest rspuns este 40/min.
Doza care produce acest efect (40/min) la cobaiul e
este de 3 mcg/kg.
Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi
evaluat prin calcularea mediei DE50 din cele 5
curbe doz rspuns.
Dozele din cele dou figuri sunt reprezentate n
realitate prin logaritmul lor (logD).
Potena i acitivitatea intrinsec.
Potena este o alt caracteristic a medicamentelor
care poate fi obinut din comparaia valorilor
DE50.

n imaginea anterioar sunt prezentate 3 curbe doz
rspuns pentru 3 medicamente (a,b,c) ipotetice
care cresc FC.
Medicamentele a i b produc un acelai rspuns
(cresc FC la circa 80/min).De fapt curba doz
rspuns pentru medicamentul a este situat mai
la stnga fa de cea a medicamentului b.
Acest fapt arat c a este mai potent dect b deoarece
doza n cazul a este mai mic dect n cazul b.
Potena diferit pentru cele dou medicamente a i
b este dat de raportul DE50 b/DE50 a,adic 3/0,3
= 10.
Astfel medicamentul a este de 10 ori mai potent
dect medicamentul b.
Medicamentul c are un efect maxim mai redus dect
celelalte dou (a i b).Medicamentul c are astfel o
activitate intrinsec mai redus dect celalte
dou.
Medicamentele a i b sunt agoniste depline i au AI
=1.Medicamentul c este denumit agonist parial i
are o AI de 0,5 deoarece efectul su maxim este
jumtate din efectul maxim al medicamentelor a
i b.
Potena medicamentului c este ns aceeai cu a
medicamentului b deoarece ambele medicamente
au aceeai DE50 (3 mcg/kg).DE50 este acea doz
care produce din efectul maxim al unui
medicament.

Relaiile dintre medicamente
1.Relaii de indiferen
nseamn c n cazul co-administrrii a dou M nu exist nici o influen a unuia
asupra celuilalt (farmacocinetic,dinamie etc);n realitate rareori se ntmpl
acest tip de relaii;
2.Relaii de sinergism
nseamn creterea efectului unui M de ctre un alt M.Exist sinergism de adiie
(sumaie) i sinergism de potenare.
Sinergismul de adiie : Ef = (E1 + E2) (suma celor dou efecte).De exemplu
morfina (analgezic opioid) administrat mpreun cu petidina (tot analgezic
opioid) d natere la un sinergism de adiie.
Sinergismul de potenare : Ef > (E1 + E2).De exemplu potenarea efectului
neuroleptic al clorpromazinei de ctre diazepam (un anxiolitic).
3.Relaii de antagonism
- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de ctre alt M;
- Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic i fiziologic;
3.1.Antagonismul chimic
- Se mai numete i antidotism;
- Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizeaz acidul clorhidric din
stomac;chelatorii = substane care fixeaz ireversibil ali compui
(deferoxamina fixeaz fierul n exces);
3.2.Antagonismul biologic
- Se realizeaz la nivelul receptorilor farmacologici;
- Este de dou tipuri: competitiv i necompetitiv;
- a).Antagonismul competitiv antagonitii ocup prin competiie
receptorii,mpiedic astfel accesul agonitilor;atropina = antagonist al
receptorilor M ai Ach;fentolamina = antagonist al receptorilor

o
1
i o
2
adrenergici ;propranololul = antagonist al receptorilor | (1,2 i 3) -
adrenergici (este un | - adrenolitic neselectiv)/ mpiedic efectele stimulrii
beta-adrenergice;
- Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;
- Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi ndeprtat de pe aceti
receptori dac administrm Ach n exces antagonism reversibil;
- Fenoxibenzamina (o - adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil al
receptorilor o - adrenergici (1 i 2);efectul este de lung durat,dispare numai
dup ce se resintetizeaz noi molecule de receptor;
- b).Antagonismul necompetitiv
- Se realizeaz prin modificri alosterice sau conformaionale ale R;
- Papaverina (spasmolitic) scade/abolete contracia mn produs de Ach sau
de histamin;
3.3 Antagonismul fiziologic
Histamina determin + PA prin aciune pe receptorii H
1
;adrenalina
antagonizeaz acest efect i determin | PA prin aciune pe ali receptori (o
1

adrenergici).
Relaia structur activitate farmacodinamic
1.M cu structur chimic foarte diferit i au efecte similare; C
2
H
5
O C
2
H
5

(eterul etilic) i N
2
O (protoxidul de azot);ambele sunt AG (produc narcoz);
2.M cu structur chimic foarte asemntoare dar efecte diferite; hormonii
corticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide antiinflamatoare,
imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (reinerea apei n organism);
3.M cu structur chimic similar dar diferit totui prin prezena unui
radical;de exemplu adrenalina i noradrenalina;ambele au nucleu comun
dar catena lateral prezint o grupare CH
3
(n cazul adrenalinei);efectele
sunt asemntoare dar nu absolut identice;
4.Seriile omoloage.Izomerii L i D posed activitate farmacodinamic
diferit;noradrenalina (L) natural este de 100 de ori mai puternic dect
cea sintetic (D);
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL
Studiaz efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor.Aceste
efecte se pot clasifica n 4 clase principale: efecte adverse toxice,efecte adverse
alergice,reacii de idiosincrazie (farmacogenetice) i reacii de rezisten.
1.Efecte adverse toxice
- De regul apar la creterea dozelor de M;aceste efecte toxice reproduc la o scar
mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M;
- La persoanele cu hiperreactivitate (condiionat genetic sau de alte
situaii),chiar i dozele terapeutice pot produce efecte toxice;digoxina poate
produce o toxicitate crescut n condiii de hipopotasemie (chiar dac doza
este potrivit);
- Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar i la
doze normale,terapeutice;
- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae i ototoxicitate;
- Hemoragiile consecutive supradozrii heparinei sau a acenocumarolului sunt
tot o expresie a toxicitii;paracetamolul produce hepatotoxicitate;
2.Efecte adverse alergice
- Efectele alergice apar independent de doz i nu sunt condiionate de efectul
farmacodinamic;
- Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele alergice ar
trebui s apar n legtur cu o structur proteic;
- Exist puine M cu structur proteic i totui frecvena acestora este una
foarte mare;M (hapten sau Ag incomplet) prin legarea de fragmente proteice
ale organismului devine Ag complet care stimuleaz apariia Ac (Ig E =
reagine).n cazul readministrrii M se declaneaz reaciile alergice;
- Reaciile alergice constau n erupii cutanate,bronhospasm i chiar astm
bronic (aspirin),agranulocitoz (aminofenazon),nefrit,vasculit etc.

I.Reaciile alergice de tip I (imediate,anafilactice)
- Sunt reacii mediate de Ig E cunoscute ca alergii simple;
- n urma conflictului Ag-Ac de produce degranularea mastocitelor cu eliberarea
unor mediatori ai anafilaxiei precum histamina (autacoid/hormon
local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) = cistein-
leucotriene;
- Manifestrile constau n erupii cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergic
i ocul anafilactic (manifestarea cea mai grav);
- Anafilaxia sau ocul anafilactic este o form extrem de manifestare a
hipersensibilitii imediate.Mediatorii eliberai din bazofile/mastocite produc
bronhoconstricie,edem tisular masiv i colaps cardiovascular.Este o stare
clinic cu risc vital.Exemple:penicilinele,heparinele,substanele radiologice de
contrast,dextranii,streptokinaza etc.
II.Reaciile alergice de tip II (citotoxice)
- Sunt reacii ndreptate mpotriva unor celule ale organismului;
- n urma administrrii M se produce un conflict Ag-Ac (Ig G,Ig M) care
conduce la distrugerea unor populaii celulare;
- Agranulocitoza produs de aminofenazon,anemia hemolitic dup vitamin
K sintetic,purpura trombocitopenic produs de heparin,chinin;
- Unele boli autoimune precum tiroidita autoimun Hashimoto;
III.Reaciile de tip III (prin complexe imune)
- Hipersensibilitatea de tip III se produce cnd Ac reacioneaz cu un Ag solubil;
- Complexul Ag-Ac activeaz complementul sau se poate ataa de mastocite
pentru a elibera mediatorii;
- Mastocitele sunt stimulate i de C3a;
- Boala serului,glomerulonefrita;
- Lupusul eritematos diseminat recunoate participarea acestui tip de reacie
alergic;
IV.Reaciile alergige de tip IV
- Produc anafilaxia tisular i sunt reacii tardive sau ntrziate;
- Prototipul acestui tip de reacie este reacia la tuberculin (idr) = o reacie
inflamatorie local la proteinele din culturi de bacil tuberculos la un pacient
care a fost sensibilizat anterior,fie printr-o infecie ,fie printr-o imunizare;
- Particip LT sensibiliazate care elibereaz diverse citokine i limfokine;
acest tip de reacii st la baza unor boli autoimune;
- Reacia de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip de
reacie alergic;
Reacii anafilactoide.Eliberarea de mediatori se produce fr participarea unui
conflict Ag-Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizatele
proteice,srurile biliare;
Anafilatoxinele
- Sunt fragmentele C5a,C4a i C3a produse n timpul activrii complementului;
- Anafilatoxinele se leag de receptori specifici de pe suprafaa celular i
favorizeaz inflamaia prin stimularea chemotactic a neutrofilelor i activarea
mastocitelor;
3.Reacii de idiosincrazie
a).Reacii inaparente
- Se refer la acele reacii care apar la prima administrare a unui M;
- De obicei reaciile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M ;
- Reacii idiosincrazice inaparente se noteaz n cazul penicilinei;explicaia ar fi
o alergizare prealabil la mucegaiul din care se obine penicilina;
b).Reacii farmacogenetice
- Unii autori le consider numai pe acestea reacii de idiosincrazie;
- Se datoreaz unor modificri genetice i apar doar la anumite persoane;
- Apneea prelungit la succinilcolin (suxametoniu);
- Anemia hemolitic la primachin la cei cu deficit de G6-P-DH;
4.Reacii de rezisten (toleran)
- Scderea efectului la administrarea repetat a unui M.
- Tolerana acut (tahifilaxie) se refer la diminuarea rapid,acut a efectului
unui M la administrri repetate.Exemplu:efedrina = un adrenomimetic care
favorizeaz eliberarea de catecolamine din depozite i astfel |PA.Dup cteva
administrri PA va + ca urmare a epuizrii depozitelor de catecolamine;
- Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina i tiramina (prin mecanisme
similare efedrinei),serotonina etc..Tahifilaxia nu are o importan clinic
deosebit;
- Tolerana cronic = nseamn tot o + a efectelor unor M;este de dou feluri:
1.Toleran metabolic
- De exemplu,fenobarbitalul n administrri repetate la obolani conduce la o +
a efectului hipnotic,proces atribuit induciei enzimatice;
2.Tolerana receptorial
- Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;
- Tolerana mai poate fi definit i ca nevoia de a crete dozele pentru a obine
efectul iniial;
- Morfina n administrri repetate conduce la diminuarea efectului
analgezic.Pentru a obine efectul iniial deseori este nevoie s mrim dozele;
- Tolerana poate conduce la fenomenul de dependen (addicie);
- Dependena psihic = acea stare n care individul manifest un impuls
nestpnit pentru procurarea M sau a drogului de care este
dependent.Deseori,pentru a-i atinge scopul svrete acte ilegale;
- Dependena fizic = o stare grav de dependen,incompatibil cu o via
normal n lipsa unui medicament /drog.Dac se ntrerupe administrarea
drogului/medicamentului respectiv pacientul prezint o stare grav =
sindromul de abstinen.
- Sindromul de abstinen poate mbrca aspecte i simptome multiple dar este
ntotdeauna contrar simptomelor provocate de drog;
- Morfina produce o stare de euforie caracterizat printr-o plcere
introvertit.Sindromul de abstinen de tip morfinic (opioid) se manifest
prin nelinite,agitaie,transpiraii,lcrimare,greuri etc.;
- n cazul cocainei i a amfetaminei euforia i plcerea este una extrovertit iar
sindromul de abstinen se manifest prin adinamie,somnolen
continu,apatie,scderea performanelor intelectuale i fizice etc.

Farmacologia Generala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologia Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FARMACOLOGIE GENERAL

; 2.Cotrimoxazolul (DCI) se gsete

S-ar putea să vă placă și