Sunteți pe pagina 1din 324

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Definiii Chimioterapia antiinfecioas = o modalitate de a combate infeciile provocate de ageni patogeni cu ajutorul substanelor chimice. Chimioterapicele = M cu aciune toxic specific asupra microorganismelor patogene: bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, protozoare i helmini. Chimioterapicele n sens mai larg includ i citotoxicele anticanceroase. Ideal ar fi ca aceste chimioterapice s acioneze toxic selectiv asupra germenilor patogeni i s nu afecteze macroorganismul.

Exist 3 clase principale de chimioterapice: 1). Antibioticele Sunt substane naturale produse de unele microorganisme sau obinute prin procese de semisintez, plecnd de la compuii naturali. Exist i antibiotice de sintez. Cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri Penicillium, Streptomyces;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Dup structura chimic, deosebim cteva clase de antibiotice, astfel: 1). Antibiotice beta-lactamice: penicilinele, cefalosporinele, monobactamii i carbapenemele; 2). Aminoglicozide: gentamicina, streptomicina, neomicina, kanamicina etc; 3). Macrolide antibacteriene (eritromicina) i antifungice (amfotericina B i nistatina);

4). Lincosamide: clindamicina, lincomicina; 5). Glicopeptide: vancomicina, teicoplanina; 6). Polipeptide: polimixinele, bacitracina; Unele antibiotice precum cloramfenicolul i griseofulvina nu pot fi incluse n clasele amintite;

2). Chimioterapicele de sintez Sunt substane folosite n tratamentul infeciilor provocate de microbi, virusuri i alte microorganisme. Sunt obinute prin chimia de sintez;

1). Sulfamidele i sulfonele; 2). Trimetoprimul; 3). Etambutolul,izoniazida ; 4). Chinolonele,nitrofurantoina; Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene; 5). Altele sunt antifungice: ketoconazolalol, clotrimazolul i miconazolul; 6). Altele sunt antiprotozoare: metronidazolul;

3). Antisepticele i dezinfectantele Sunt substane potenial toxice care se pot folosi numai pe suprafaa organismului,pe piele i mucoase. Au un efect relativ nespecific i distrug toate sursele de ageni patogeni; Antisepticele se utilizeaz numai pe suprafaa organismului uman sau animal; Dezinfectantele sunt mai toxice i se utilizeaz numai pe suprafaa obiectelor (instrumentarul chirurgical); Practic, numai antibioticele i chimioterapicele de sintez sunt folosite n tratamentul bolilor infecioase (chimioterapia antiinfecioas);

Generaliti 1). Spectrul de aciune = totalitatea germenilor pe care acioneaz antibioticele i chimioterapicele de sintez. Spectrul de aciune este ngust sau larg. 2). Efectul asupra germenilor poate fi de dou feluri: bactericid sau bacteriostatic. Efectul bactericid const n intoxicarea letal ireversibil a germenilor microbieni.

Exist un efect bactericid absolut aciunea are loc chiar i pe germenii aflai n repaus (polimixine) i unul degenerativ-bactericid, care intereseaz populaiile microbiene n faza de multiplicare, cu metabolismul foarte activ (peniciline, cefalosporine). Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele, polimixinele, streptomicina, gentamicina, rifampicina i bacitracina.

Efectul bacteriostatic const n mpiedicarea multiplicrii germenilor. Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele, sulfamidele, cloramfenicolul, eritromicina i clindamicina. Nu exist o delimitare foarte strict ntre aceste dou aciuni. Unele bacteriostatice devin bactericide la concentraii de cteva ori mai mari dect C.M.I. Cloramfenicolul poate aciona bactericid asupra meningococilor, iar penicilina G sau benzilpenicilina poate aciona bacteriostatic asupra enterococilor.

3). Mecanismele generale de aciune Unele inhib sinteza peretelui microbian penicilinele i cefalosporinele, vancomicina, bacitracina i cicloserina; Altele acioneaz asupra membranei celulei bacteriene polimixina, colistinanistatina i amfotericina B,imidazolii; Altele inhib sinteza proteinelor bacteriene aminoglicozidele, tetraciclinele i cloramfenicolul, clindamicina, eritromicina i spectinomicina; Altele inhib sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul, sulfamidele, rifampicina, chinolonele i izoniazida ;

4). Rezistena microbian este capacitatea unui microb de a rezista la aciunea unui chimioterapic. a). Rezistena natural este un fenomen genetic ce caracterizeaz anumite tulpini sau specii bacteriene. Bacilii G-negativi sunt rezinteni la benzilpenicilin. Aceti germeni posed o membran extern puin permeabil pentru antibiotic. De asemenea,microbii sunt rezisteni la aciunea toxic a unor antibiotice polienice (antifungice) din cauz c nu conin ergosterol, component prezent n membrana fungilor;

b). Rezistena dobndit este un fenomen care se produce datorit unormutaii cromozomiale sau prin transfer de plasmide; Modificrile sau mutaiile cromozomiale pot conduce la instalarea brusc sau lent a rezinstenei; Din prima categorie fac parte streptomicina, rifampicina, eritromicina, izoniazida i acidul nalidixic. n aceste cazuri, rezistena este foarte mare i independent de concentraia de chimioterapic;

Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepie carbenicilina), cefalosporinele (pentru germenii Gpozitivi), cloramfenicolul, polimixinele i sulfamidele; Exist i un grup intermediar de chimioterapice la care rezistena se instaleaz printr-un numr mic de mutaii cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele, aminoglicozidele; Rezistena cromozomial este important n cazul gonococilor, enterococilor, Pseudomonas i Enterobacteriaceae;

Plasmidele = fragmente de material genetic extracromozomial. Sunt molecule circulare de ADN din citoplasma bacterian; Ele conin secvene ADN care codific rezistena (factor R) sau care asigur transferul rezistenei,de la o bacterie la alta; Rezistena plasmidic se transmite la germenii aceleiai tulpini i mai puin n cazul germenilor din specii / genuri diferite;

Rezistena plasmidic se noteaz n cazul penicilinelor i cefalosporinelor, n cazul meticilinei, eritromicinei, aminoglicozide, sulfamide i trimetoprim, tetracicline i cloramfenicol; Uneori are caracter de multirezisten. Enterobacteriaceaele sunt rezistente la chimioterapice cu structur chimic foarte diferit; Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor sunt:

A). inactivarea de ctre enzimele bacteriene (peniclinele i cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamaz, cloramfenicolul de ctre acetiltransferaz etc.); B). modificri ale permeabilitii i transportului prin membrane (tulpini de gonococ rezistente la penicilin, cloramfenicol, tetraciclin i streptomicin); C). modificri ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina i receptorul de pe subunitatea ribozomal 30 S);

5). Efectele adverse Sunt frecvente,chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogen; Efectele toxice constau n: Ototoxicitate (aminoglicozide i vancomicin), Nefrotoxicitate (aminoglicozide, vancomicin, polimixine i cefaloridin), Neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilin produc convulsii), Icterul (sulfamide, rifampicin, nitrofurnatoin, eritromicin estolat),

Afectarea toxic a ficatului (tetracicline), Afectarea toxic a sngelui (cloramfenicol, sulfamide). Multe produc reacii locale iritative, induraii, noduli, tromboflebite (iv); Efectele alergice Sunt frecvente n cazul penicilinelor i a clindamicinei; Relativ frecvente dup streptomicin, cefalosporine, sulfamide, acid nalidixic i unele antituberculoase. Manifestrile alegice constau n erupii cutanate, sensibilizare, febr, eozinofilie.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS
Mai rar, oc anafilactic i boli imuno-alergice; Administrarea excesiv a antibioticelor cu spectru larg pe cale oral tetracicline, cloramfenicol i aminoglicozide poate conduce la distrugerea florei saprofite i apariia de infecii grave: enterit stafilococic, candidoze ; Colita pseudomembranoas (produs de Clostridium difficile) apare dup administrarea de clindamicin, lincomicin, cefalosporine etc.;

n cazul infeciilor polimicrobiene, prin distrugerea speciilor sensibile este favorizat dezvoltarea de tulpini multirezistente; Hipovitaminoza K i a complexului B; Reacia Jarisch-Herxheimer = agravarea tabloului clinic i chiar apariia strii de oc endotoxinic. Se datoreaz eliberrii masive de endotoxine prin bacterioliza intens, n cazul folosirii unor doze mari de antibiotice; Apare la nceputul tratamentului unor boli: sifilis, bruceloz, septicemii, leptospiroz, febr tifoid;

6). Administrarea local a chimioterapicelor Poate conduce la instalarea rezistenei, hipersensibilizare i reacii alergice; Nu este recomandabil de rutin; Exemple: bacitracina + neomicina, teraciclina, eritromicina se pot aplica local la nivel cutanat; Un efect local este i n cazul neomicinei pe cale oral nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea este indicat pentru sterilizarea tubului digestiv naintea interveniilor pe colon;

7). Administrarea profilactic a chimioterapicelor Este indicat n cteva situaii particulare: 1). Profilaxia reumatismului articular acut; 2). Profilaxia malariei, tuberculozei, sifilisului, scarlatinei i tusei convulsive; 3). Profilaxia infeciilor postoperatorii n cazul interveniilor pe colon i a celor ginecologice; 4). Profilaxia endocarditei la pacienii cu valvulopatii supui unor manopere stomatologice (extracii dentare);

8). Asocierea chimioterapicelor n general, se prefer tratamentul unei infecii cu un singur antibiotic sau chimioterapic. n practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri; n cazul asocierilor (2 sau 3 chimioterapice) exist cteva reguli generale, clasice: 1). Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor i cefalosporinelor, streptomicinei, gentamicinei i a altor aminoglicozide se pot asocia ntre ele. Devin sinergice (de adiie sau de potenare);

2). Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia ntre ele, ns au un risc foarte mare de efecte adverse grave; 3). Cele bacteriostatice tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina i alte macrolide, lincomicina, clindamicina, sulfamidele i trimetoprimul se pot asocia ntre ele. Dau un sinergism aditiv. Uneori pot fi antagoniste;

4). Nu se asociaz bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide; 5). Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibil; 6). Nu se asociaz chimioterapicele cu aceiai toxicitate pentru organism (nefrotoxicitate, ototoxicitate, toxicitate hematologic); Exemple de asocieri n infecii grave trebuie s acoperim un spectru antimicrobian ct mai larg pn la stabilirea agentului patogen cauzal. 1). Oxacilin + Gentamicin;

n infeciile polimicrobiene din peritonite (prin perforaia intestinal), endometrite sau infecii ginecologice se recomand asocieri de tipul: 2).Clindamicin/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarci lin (active pe anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicin (sau alt aminoglicozid) activ pe Enterobacteriaceae; n infeciile la neutropenici (cauzate de E.coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa) se prefer o asociere de tipul: 1). Penicilin antipseudomonas + Aminoglicozid sau Cefalosporin i 2). Cefalosporin + Aminoglicozid;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

n endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilin + Streptomicin n endocardita cu enterococ: Penicilin + Gentamicin; Completare la spectrul antimicrobian Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea agentului cauzal metode difuzimetrice, metoda rondelelor;

Este important stabilirea prin tehnicile de diluie n medii lichide a chimioterapicelor : C.M.I. concentraia cea mai mic care mpiedic dezvoltarea vizibil a culturii microbiene dup 18-24 de ore de incubaie i C.M.B. concentraia cea mai mic necesar sterilizrii mediului sau care scade cu 99,9 % numrul bacteriilor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau benzilpenicilina; Benzilpenicilina este un antibiotic natural obinut din speciile de mucegai Penicillium notatum i P.chrysogenum; Nucleul de baz este acidul 6-aminopenicilanic. Structura de baz a peniclinelor conine un nucleu tiazolidinic i unul beta-lactamic;

I. Dibactami 1.1. Penicline (penami) 1.1.1.Benzilpenicilina i alte peniciline asemntoare 1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline) 1.1.3.Peniciline cu spectru lrgit (aminopeniciline) 1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline) 1.1.5.Peniciline active fa de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline)

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.2. Cefalosporine (cefeme), inclusiv compuii nrudii cefamicine, oxacefalosporine i carbacefeme 1.2.1.Cefalosporine de generaia I 1.2.2.Cefalosporine de generaia a-II-a 1.2.3.Cefalosporine de generaia a-III-a 1.2.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a 1.3. Carbapenemi (imipenem i alii)

II.Monobactami (aztreonam i alii)

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Clasificarea penicilinelor dup spectrul antibacterian 1. Peniciline naturale (benzilpenicilina (penicilina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V) sunt antibiotice cu spectru relativ ngust: coci gram-pozitiv, coci gramnegativ, bacili gram-pozitiv, actinomicete, treponeme i leptospire; 2. Peniciline antistafilococice (meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina i flucloxacilina) au un spectru similar cu al benzilpenicilinei; In plus, fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regul rezistente la benzilpenicilin);

3. Peniciline cu spectru lrgit (ampicilina i amoxicilina) sunt active pe germenii gram-pozitiv i cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ); 4. Peniciline cu spectru lrgit active fa de Ps.aeruginosa (carbenicilina, ticarcilina i piperacilina) sunt active pe muli germeni microbieni, ndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas; 5. Peniciline cu spectru ngust (mecilinamul) active mai ales pe bacteriile din familia Enterobacteriaceae;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

A). PENICLINELE NATURALE Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri: P. notatum i P. chrysogenum; Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V); Penicilina G se administreaz pe cale parenteral (i.m., i.v.) iar peniclina V pe cale oral; Benzilpenicilina se absoarbe bine dup injecia i.m. Se leag n proporie variabil de proteinele plasmatice (30-60 %); Ptrunde n LCR dac meningele este inflamat, realizeaz concentraii ridicate n bil, urin;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se excret n mare parte nemodificat pe cale renal prin secreie tubular (80 %) i prin filtrare glomerular restul; Din cauza vitezei mari de eliminare, benzilpenicilina trebuie administrat la intervale de 4-6 ore; Benzilpenicilina se dozeaz n U.I.; 1 U.I. = cantitatea minim de penicilin care inhib dezvoltarea unei tulpini standard de stafilococ aureu suspendat n 50 ml de bulion; 1 U.I. = 0,6 g penicilin G;

Spectrul antibacterian : coci gram-pozitivi (streptococ, pneumococ i unele tulpini de stafilococ), coci gramnegativ (meningococ, gonococ) i bacili gram-pozitivi (bacilul difteric, bacilul tetanic, antraxul, bacilul gangrenei gazoase, listeria ); este activ fa de leptospire, treponeme i actinomicete; Nu este activ (n general, penicilinele naturale) pe bacilii gram-negativi, bacilul Koch, ricketsii, virusuri, fungi i protozoare; Nu este activ pe stafilococii secretori de betalactamaz (penicilinaz);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Mecanismul de aciune Nu este pe deplin elucidat; Benzilpenicilina (i penicilinele n general) acioneaz toxic degenerativ asupra germenilor microbieni au efect bactericid n faza de multiplicare logaritmic (maximum de sintez a peretelui microbian); Penicilinele acioneaz prin legarea de unele proteine membranare specifice, inhibarea unei enzime (transpeptidaza) i activarea unor autolizine (mureinhidrolaze);

Penicilinele prezint o analogie (asemnare) structural cu poriunea D-alanil-D-alanin a transpeptidazei, de care se leag covalent; Aceasta conduce la inhibiia transpeptidazei i blocarea formrii unror legturi transversale care asigur soliditatea peretelui; In continuare, sunt activate unele enzime autolitice, care favorizeaz liza bacterian i efectul bactericid;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Bacilii gram-negativi posed o membran fosfolipidic suplimentar, situat la exteriorul peretelui celular; Aceasta acioneaz ca o barier, care mpiedic ptrunderea penicilinei pn la receptorii de pe membrana citoplasmatic; Indicaii terapeutice Pneumonii, meningit, angine, erizipel, scarlatin, endocardit, peritonite, septicemii, sifilis, antrax, gangrena gazoas, tetatos, difterie; Este eficace n unele abcese, flegmoane, otite i sinuzite cu germeni sensibili;

Este eficace pe unele tulpini de stafilococ; Este eficace, n asociere cu streptomicina, n endocardita enterococic; Efectele adverse Sunt frecvente, n special cele de natur alergic; Terenul alergic i astmul bronic sunt factori favorizani; Pot s apar la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fr antecedente;

Antigenitatea penicilinelor este cauzat, fie de molecula de antibiotic nemodificat dar, mai ales, de unii metabolii, care funcioneaz ca haptene; Ele se leag covalent de proteinele organismului; Determinantul antigenic major = peniciloil-amida rezult prin desfacerea inelului beta-lactamic; Peniciloilamida se leag de proteinele din organism i determin cel mai frecvent sensibilizarea pacienilor; Determinanii antigenici minori sunt: benzilpenicilina, acidul penicilanic i acidul peniciloic (plus ali produi de metabolism);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Hipersensibilitatea la penicilin este dificil de diagnosticat; Testarea cutanat este recomandabil n toate cazurile de antecedente alergice; Se administreaz intradermic 0,02 ml din soluia ce conine 100 U.I./ml; Dac rezultatul este negativ, penicilina se poate administra, cu pruden totui; Reaciile alergice constau mai frecvent n eritem cutanat, urticarie i alte erupii cutanate, bronhospasm;

ocul anafilactic este o manifestare alergic extrem de grav, cu potenial letal; Tratamentul alergiei la penicilin 1). Sistarea antibioticului; 2). Antihistaminice: loratadin, desloratadin 10 mg p.o.; 3). Glucocorticoizi n doze de 100-200-500 mg i.v. (perfuzie i.v.); 4). Adrenalin: 0,3-0,5 ml i.v. (din soluia 1/10000) sau 0,10,3 ml s.c. (1/1000);

Efectele adverse toxice sunt mai puin prezente; Benzilpenicilina n doze foarte mari, de 20-40-80 mil U.I. i.v./zi, poate produce convulsii; Dozele foarte mari pot fi periculoase, fie prin coninutul mare n Na+ (n cazul penicilinei G sodice), fie prin K+ n cantiti mari (n cazul penicilinei G potasice);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Reacia Jarisch-Herxheimer, la nceputul tratamentului sifilisului, care consta n febr, frison, mialgii, cefalee, artralgii; Uneori, colaps i evoluie fatal; Benzilpenicilina se prezint sub form de penicilina G sodic i potasic, flacoane de 400 000 UI, 1 000 000 UI i 5 000 000 UI; Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale i.m. la fiecare 4-6 ore n infeciile obinuite (infecii streptococice);

n infeciile grave precum meningita cu pneumococ, D sunt de 20-40 mil U.I./zi n perfuzie iv, fracionate la 2-3 ore interval; n meningita cu meningococ , D sunt 10-24 mil U.I./zi n perfuzie i.v., timp de 2 sptmni; n endocardita cu Streptococcus viridans 6-10 mil U.I. + 1 g Streptomicin/zi, timp de 2 sptmni;

CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROAS

Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilin natural, care se absoarbe bine din intestin (nu este distrus se acidul clorhidric din stomac); Se administreaz pe cale oral, sub form de sare potasic, n comprimate de 400 000 U.I.; Este indicat n infecii mai uoare, faringite, otite i sinuzite la copii;

n faringita streptococic i n scarlatin dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile; Este util i profilactic la valvulari, care sufer intervenii stomatologice; Feneticilina este tot tot o penicilin activ pe cale oral.

PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD) Sunt dou medicamente: procainpenicilina (Efitard) i benzatinpenicilina (Moldamin); Procainpeniclina este indicat curativ (infecii uoare) sau profilactic; Este eficace n uretrita gonococic necomplicat pe cale im; Este potenial alergen, att prin penicilina G, ct i prin procain (240 mg la fiecare 600 000UI);

Benzatinpenicilina este indicat profilactic la cei cu angine streptococice, pentru profilaxia reumatsimului poliarticular acut, n doze de 1,2 mil UI /sptmn, timp ndelungat,chiar i un an; Este indicat i pentru tratamentului sifilisului (2,4 mil UI im la 4-5 zile); Poate produce boala serului ; Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu alergie la penicilin i la copii sub 3 ani (Moldamin);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

B).PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE Sunt peniciline derivate ale acidului 6aminopenicilanic. Sunt active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ; Se mai numesc peniciline de tip M pentru c primul reprezentant a fost meticilina; Meticilina nu se mai folosete deoarece produce nefrit interstiial;

1.Oxacilina Prezint dou avantaje fa de benzilpenicilin: 1). se poate administra i pe cale oral ; 2). rezist la aciunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni; Spectrul de aciune este asemntor cu al penicilinelor naturale. Este activ i pe germeni care secret betalactamaz;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice Pneumonii, Bronhopneumonii, Abcese pulmonare; Osteomielit; Endocardite; Furunculoz, plgi infectate, infecii mixte; Efecte adverse Tuburri digestive precum grea, vrsturi i diaree.

Uneori rezisten ncruciat cu alte peniciline antistafilococice. Se impune pruden la nou-nscui, sugari i copii i n caz de suferine hepatice; Este contraindicat la gravide n primele 4 luni de sarcin; Oxacilina se poate administra pe cale oral sau pe cale parenteral (im sau iv);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Dozele pe cale oral sunt de 250-500 mg la 6 ore la adult i 100-300 mg/kg/zi la copii; 2.Cloxacilina Are o absorbie digestiv mai bun i un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazosecretori; Este indicat n infecii stafilococice pulmonare, stafilococii cutanate, arsuri suprainfectate; Efectele adverse constau n tulburri digestive, reacii alergice, suprainfecii cu ciuperci;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este contraindicat n caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline i cefalosporine, n caz de nefropatii, hepatopatii i la nou-nscui; Se poate administra pe cale oral i pe cale parenteral (im); Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei. La copii doza este de 50 mg/kg/zi; 3.Dicloxacilina Are proprieti similare oxacilinei i cloxacilinei; Se poate administra pe cale oral sau parenteral;

4.Flucloxacilina Are proprieti similare cu oxacilina; 5.Nafcilina Absorbia pe cale digestiv este incomplet. De aceea se prefer calea parenteral, im sau n perfuzie iv; Este foarte activ pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

C).PENICLINE CU SPECTRU LRGIT - Sunt tot peniciline de semisintez.Sunt active mai ales pe bacilii gram-negativi; - Se mai numesc aminopeniciline ; - Cele mai importante sunt ampicilina i amoxicilina; 1.Ampicilina - Se absoarbe foarte bine pe cale oral ns absorbia este relativ lent; - Are o bun distribuie tisular. - S e elimin pe cale renal i biliar; - Spectrul de aciune este unul lrgit, - Ceea ce nseamn c este activ pe - Cocii gram-pozitiv i gram-negativ i pe - Bacilii gram-pozitiv i gram-negativ;

Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A, streptococul viridans, enterococul, pneumococcul; Gonococcul i meningococul; Este activ pe bacilul crbunos, clostridii, Bordetella, Salmonella, Shigella, Brucella i Hemophillus influenzae; Germenii gram-pozitivi sunt mai puin sensibili n comparaie cu benzilpenicilina; Ampicilina este activ i pe unele tulpini de Escherichia coli;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice Infecii urinare acute cu colibacili, enterococ, proteus; Cistite, pielonefrite; Infecii intestinale, colecistite, angiocolite; Bronite cronice, broniectazii; Abcese, flegmoane, furunculi, infecii chirurgicale, piodermii; - Sterilizarea purttorilor de bacili tifici, n doze de 75-100 mg/kg/zi, timp de cteva sptmni; - Este relativ bine tolerat pe cale oral;

Efectele adverse constau ndeosebi n manifestri alergice comune penicilinelor; Poate s produc suprainfecii cu candida; - Este contraindicat n infeciile cu germeni rezisteni, la persoanele cu alergie la peniciline i la gravide n primele 4 luni de sarcin; - Ampicilina se poate administra pe cale oral sau parenteral; - Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale oral, fracionate la 6 ore; - La copii doza este de 100 mg/kg/zi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamaz, denumit sulbactam; Ampicilin + Sulbactam = Sultamicilina: pe cale im/iv; - Proporiile sunt : 250/500 mg, 500/1000 mg i 1000/2000 mg sulbactam/ampicilin; Bacampicilina este o proampicilin. Este inactiv pn dup absorbie i metabolizare. Prin hidroliz elibereaz ampicilin; 2.Amoxicilina - Are structura asemntoare cu a ampicilinei; - Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv i realizeaz concentraii crescute n urin, fiind foarte eficace n infeciile urinare; - Are spectrul de aciune i indicaiile ampicilinei; - Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamaz d natere la un compus cu proprieti antibacteriene marcate;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin, Amoksiklav; - Amoxicilin 300 mg, 500 mg i 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg, 125 mg i 125 mg /un cp; sirop 312 mg/5 ml; flacoane injectabile de 600 mg (500 mg + 100 mg) i de 1200 mg (1000 mg + 200 mg); - Dozele se stabilesc n funcie de severitatea infeciei. De obicei un comprimat de 375 mg (250 mg/125 mg) la fiecare 8 ore; D).PENICILINE ACTIVE FA DE PSEUDOMONAS - Sunt antibiotice active pe bacterii gram-pozitive i pe foarte muli germeni gram-negativi; - Sunt active mai ales fa de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa; - Bacilul piocianic este cauza unor infecii intraspitaliceti foarte grave, infecii la pacienii cu arsuri pe mari suprafee, infecii la pacienii cu imunitatea compromis (cei care urmeaz chimioterapie anticanceroas);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se mpart n dou clase: carboxipenicline (carbenicilina i ticarcilina) i ureidopeniciline (azlocilina,mezlocilina i piperacilina); 1.Carbenicilina - Este foarte activ pe germenii gram-negativi. - Nu se absoarbe pe cale oral; - Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Escherichia coli; - Indicaii terapeutice - infecii n sfera genital i urinar, artrite piogene, arsuri infectate, septicemii, meningite i infecii cu etiologie multipl, inclusiv cu anerobi, intra-abdominale sau ginecologice; - Indicaia principal este tratamentul infeciilor cu Pseudomonas ; - Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi pe cale im sau n perfuzie iv; - n infeciile sistemice grave sau n cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi fracionate la 4-8 ore;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

n infeciile grave cu Pseudomonas se asociaz cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im; - Efecte adverse: manifestri alergice cutanate. - n doze mari are aciune antiagregant plachetar i prelungesc timpul de sngerare. - De asemenea afecteaz ficatul i rinichiul (nefrit interstiial) i produce convulsii; 2.Ticarcilina Este mai potent dect carbenicilina; Indicaii terapeutice: septicemii, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii urinare cu germeni sensibili, infecii cu Pseudomonas,enterococ i germeni anaerobi, infecii respiratorii; - Se administreaz n perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore; Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor.n doze mari produce convulsii; - n asociere cu clavulanatul de potasiu este activ pe germenii penicilinazosecretori.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Asocierea este util n infecii nozocomiale, infecii ale oaselor i articulaiilor, infecii severe ale pielii i esuturilor moi, infecii urinare, intraabdominale i ginecologice; - n infecii la cei cu imunitatea deprimat, ca i n infecii cu Pseudomonas, este eficace n asociere cu un aminoglicozid (gentamicina); 3.Piperacilina - Derivat piperazinic al ampicilinei; - Are proprieti similare carbenicilinei i ticarcilinei; - Are un spectru sililar carbenicilinei dar potena este superioar; - Este mai activ fa de Pseudomonas, enterococi i Klebsiella; - Indicaii terapeutice - infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii intraabdominale i ginecologice, infecii ale oaselor i articulaiilor, infecii gonococice; - Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi pe cale im, fracionat la 4-6 ore;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Asocierea cu tazobactam este foarte activ asupra germenilor secretori de beta-lactamaz. - Piperacilina/Tazobactam: 2 g/250 mg, 3 g/375 mg sau 4 g/500 mg; - Este foarte eficace n infeciile cu Pseudomonas i la cei cu imunitatea deprimat n asociere cu un aminoglicozid; 5.Azlocilina - Este similar piperacilinei; - Este indicat n infecii grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gramnegativi,infecii urinare,infecii pulmonare i la cei cu neutropenie i imunitate compromis; - Este foarte eficace n asociere cu un aminoglicozid;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

E).PENICILINE ACTIVE FA DE ENTEROBACTERIACEAE 1.Mecilinamul - Are un spectru relativ ngust fiind activ pe bacterii gram-negative mai ales Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Klebsiella etc; - Este util asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice. Aciunea este sinergic; - Este indicat n infeciile urinare cu germeni sensibili; - Se administreaz n doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore pe cale im sau n perfuzie iv; 2.Pivmecilinamul - Este un ester al mecilinamului; - Prin hidroliz elibereaz mecilinam n organism; - Este indicat n infecii urinare i n salmoneloze.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

CEFALOSPORINELE - Sunt antibiotice din care fac parte din familia beta-lactaminelor; - Structura chimic este asemntoare cu a penicilinelor; Nucleul de baz este acidul 7-aminocefalosporanic; - Cefamicinele sunt compui naturali sau de semisintez. Au n plus o grupare metoxi- n poziia 7; - Oxacefalosporinele sunt compui de semisintez. Au un atom de oxigen n locul S din poziia 1; - Carbacefemele au o grupare metilen n poziia 7; Toi aceti compui sunt reunii sub denumirea de cefalosporine sau cefeme; Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus; - Prin diverse substituii la nivelul celor doi radicali R1 i R2 rezult compui cu aciune antibacterian mai mare de cteva sute de ori i cu toxicitate sczut; - Cefalosporinele se clasific n dou moduri:

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

I.Dup calea de administrare - I.1.Cefalosporine active pe cale oral: cefalexin,cefaclor,cefuroxim axetil; - I.2.Cefalosporine active pe cale parenteral : cefalotina, cefamandol, ceftazidim, cefoperazon, ceftriaxon etc.; II.Dup criteriul clinico-biologic - II.1.Cefalosporine de generaia I-a - II.2.Cefalosporine de generaia a-II-a - II.3.Cefalosporine de generaia a-III-a - II.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a Cefalosporinele acioneaz bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;

Cefalosporine de generaia I-a Cefadroxil, Cefazolina, Cefalexina, Cefalotina, Cefapirina i Cefradina; - Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv : pneumococi, streptococi, stafilococi; Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent; - E.coli, K.pneumoniae i Proteus mirabilis sunt deseori sensibile;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Sunt puin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa, Proteus indolpozitiv, Enterobacter, Serratia marcescens, Citrobacter i Acinetobacter; - Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus i peptostreptococcus sunt sensibili. - Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis; - Cefalexina, cefradina i cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv; - Realizeaz concentraii foarte ridicate n urin. - n majoritatea esuturilor , concentraiile sunt mai sczute dect cele plasmatice; - Cefalexina i cefradina se dau pe cale oral n doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30 mg/kg/zi).

- Cefadroxilul 0,5-1 g de dou ori pe zi; - Se excret mai ales prin filtrare glomerular i secreie tubular; - Probenecidul inhib secreia tubular i poate astfel asigura concentraii plasmatice crescute; - n caz de insuficien renal dozele trebuiesc reduse; - Cefazolina este singura cefalosporin parenteral n uz din aceast generaie; - Dozele sunt 0,5-2 g iv la fiecare 8 ore. - Se poate administra i im; - n caz de alterare a funciei renale se vor reduce dozele;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice - Dei au un spectru antibacterian larg i o toxicitate redus se folosesc rareori ca medicaie de prim alegere; - Cele orale sunt indicate n infecii de tract urinar, celulite i abcese ale esuturilor moi de etiologie stafilococic sau streptococic; - Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infeciilor chirurgicale; - Cefazolina este de ales in infecii cu K.pneumoniae, infecii streptococice sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilin; - Nu ptrunde n LCR i nu este indicat n meningit; - Poate fi alternativ la penicilinele antistafilococice la pacienii alergici la penicilin;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Cefalosporine de generaia a-II-a Cefaclorul, Cefamandolul, Cefonicidul, Cefuroxima, Cefprozilul, Loracarbeful i Ceforanidul; - Fac parte i civa compui cu asemnri structurale cefamicinelor: cefoxitina, cefotetanul i cefmetazolul. Sunt active pe anaerobi; - Reprezint un grup eterogen. - Prezint deosebiri foarte mari cu privire la activitate, farmacocinetic i toxicitate;

Sunt active pe germenii sensibili la cele de generaia I-a; n plus asigur i o acoperire larg pe germenii gram-negativi; Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotin; Cefamandolul, cefaclorul, cefuroxima, cefonicidul i ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis; n schimb,cefotetanul,cefoxitina i cefmetazolul sunt active pe B.fragilis i unele tulpini de Serratia i mai puin pe H.influenzae; Nu sunt active pe enterococi i Ps.aeruginosa; Nu sunt indicate n infeciile cu enterobacter, chiar dac in vitro unele specii de enterobacter sunt sensibile . Se selecteaz repede rezisten prin secreia de beta-lactamaz, mediat cromozomal;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Farmacocinetic.Doze. - Cefaclorul,cefuroxima axetil i loracarbeful sunt eficace pe cale oral; - Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi,fracionate n 2-4 doze la adult. - La copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi, maximum 1 g/zi; - Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezisteni la penicilin (cu excepia cefuroximei axetil); - Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamaz consecutiv i eficacitatea este foarte slab; - Pentru cele injectabile se prefer calea iv. - Injecia im este dureroas; - Dozele i intervalul dintre acestea variaz cu fiecare compus;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Toate se elimin renal iar dozele vor fi reduse n caz de afectare renal; Indicaii terapeutice - Infecii respiratorii (bronite, pneumonii), sinuzite, otite provocate de germeni care secret penicilinaz cum ar fi H.influenzae, Moraxella catarrhalis; - Peritonite cu etiologie multipl, inclusiv anaerobi (B.fragilis) cefoxitin, cefotetan i cefmetazol; - Cefuroxima pneumonii cu H.influenzae i K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinaz) i pneumococi penicilino-rezisteni; - Cefuroxima este puin eficace n meningite dei traverseaz bariera HE;

Cefalosporine de generaia a-III-a Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefixima, Cefpodoxima proxetil, Cefdinir, Cefditoren pivoxil, Ceftibuten i Moxalactam

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Acoper un spectru mare de germeni gram-negativ - Ptrund n LCR; - Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens i Providencia dei se pot selecta tulpini care secret cefalosporinaz; - Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus i Neisseria care secret betalactamaz; - Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona i ceftazidima; - Unele tulpini de Serratia, Providencia i Citrobacter secret cefalosporinaz i astfel devin rezistente; - Ceftizoxima i moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis; - Cteva sunt active pe cale oral cefixima, cefdinir, ceftibutenul;

Farmacocinetic.Doze - Ptrund foarte bine n lichidele i esuturile organismului; - Realizeaz concentraii ridicate n LCR (cu excepia cefoperazonei), - Sunt eficace pe foarte muli germeni microbieni,inclusiv gram-negativi cu excepia Ps.aeruginosa (n caz de meningit); - Au un T1/2 variabil iar intervalul dintre doze difer; - Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore. - Se poate injecta o singur dat n 24 de ore n doze de 15-50 mg/kg/zi. - O doz de 1 g/zi este suficient pentru multe infecii grave.n caz de meningit doza este de 4 g/zi; - Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore. - Se administreaz n doze de 25-100 mg/kg/zi fracionate la 8-12 ore interval;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Celelalte cefalosporine din generaia a-III-a au un T1/2 de cca 1 or iar dozele sunt cuprinse ntre 2-12 g/zi, fracionate la 6-8 ore, n funcie de severitatea infeciei; Cefoperazona i ceftriaxona se excret mai ales pe cale biliar (nu este nevoie s reducem dozele n caz de suferin renal); Indicaii terapeutice - Sunt indicate n foarte multe infecii grave; - Totui,tulpinile care secret diverse beta-lactamaze pot fi insensibile; - Vor fi evitate n infeciile cu enterobacter. - Rezistena se instaleaz repede (chiar dac in vitro aceste tulpini sunt sensibile); - Ceftriaxona i cefotaxima meningite cu pneumococi i meningococi, H.influenzae, bacili gram-negativi. - Nu sunt indicate n meningita cu L. monocytogenes;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Ceftriaxona i cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi rezistente la penicilin. - Sunt indicate ca terapie empiric n cazul infeciilor pneumococice; - Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilin necesit asocierea vancomicinei; - Sunt indicate n infecii severe, sepsis de etiologie neprecizat ca terapie empiric; - La pacieni cu imunitatea deprimat sunt recomandate asocierea cu aminoglicozide; - Septicemii, meningite, infecii osteo-articulare, penumonii, infecii urinare i ginecologice mai ales cele cu germeni Gnegativi; - Profilaxia infeciilor n chirurgia cardiac i osteoarticular;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Cefalosporine de generaia a-IV-a Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase; - Este mult mai rezistent la beta-lactamaze; - Este foarte activ pe Enterobacteriaceae, Ps.aeruginosa, Stafilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae; - Sunt foarte sensibile Hemophillus i Neisseria; - Ptrunde foarte bine n LCR; - Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei. - Se elimin pe cale renal, are un T1/2 = 2 ore; - Este eficace, spre deosebire de ceftazidim, pe streptococi-penicilinorezisteni i n infeciile cu enterobacter; - Pentru alte indicaii este similar cefalosporinelor de generaia a-III-a; - Infecii intraspitaliceti, infecii cu bacili gram-negativi, bacterii grampozitive i cu Ps.aeruginosa (n acest caz se asociaz cu aminoglicozide);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efectele adverse ale cefalosporinelor - Majoritatea constau n reacii alergice = reacii de hipersensibilitate similare penicilinelor: anafilaxia, febr, erupii cutanate, nefrita, granulocitopenie i anemie hemolitic; - Alergia ncruciat ntre peniciline i cefalosporine este posibil (510%); - Pacienii cu antecedente de oc anafilactic la penicilin nu vor primi cefalosporine; - Toxicitatea se manifest prin nefrit interstiial i chiar necroz tubular pentru aceste motive cefaloridina a fost retras de pe pia; - Fenomene de dismicrobism si suprainfecii cu enterococi, candida i colit pseudomembranoas, hipovitaminoz K ( generaia a III-a); - Hipoprtrombinemie i sngerri (cefamandol, cefotetan, cefoperazona);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Reacii de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales n cazul celor care conin un nucleu metil-tio-tetrazolic tot acestea produc i hipoprotrombinemie; Iritaie i durere local n cazul injeciilor im i tromboflebit n cazul injeciilor iv;

MONOBACTAMII - Au o structur monociclic i conin un inel monociclic beta-lactamic; - Au rezisten fa de beta-lactamazele induse de germenii G-negativi; - Sunt activi pe germenii gram-negativi, inclusiv pe tulpini de Serratia i Pseudomonas; - Nu sunt eficace pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi; - Aztreonamul este singurul antibiotic din aceast grup. - Se extrage din Chromobacterium violaceum; - Are un spectru antimicrobian asemntor cu aminoglicozidele;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este indicat n meningite, septicemii, peritonite, pielonefrite cu bacili gram-negativi; Se administreaz pe cale iv 1-2 g la fiecare 8-12 ore; Este bine tolerat i de pacienii alergici la penicilin;

CARBAPENEMII - Sunt antibiotice asemntoare celor beta-lactamice. - Imipenemul este un derivat de tienamicin ,care se obine din Streptomyces cattleya; - Cele mai importante sunt imipenemul, ertapenemul i meropenemul; 1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ i stafilococ),G-negativi (inclusiv Ps.aeruginosa) i pe anaerobi; - Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaz, o enzim din tubii renali; - Din acest motiv n clinic se folosete mpreun cu un inhibitor al acestei enzime cilastatinul - n cantiti egale (250/250 mg sau 500/500 mg); - Preparatele comerciale se numesc Tienam ,Primaxin ;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Combinaia imipenem + cilastatin este foarte eficace n: Infecii respiratorii (pneumonii,bronhopneumonii), Infecii ale tractului urinar, Infectii intraabdominale,ginecologice,ale pielii i esuturilor moi, Infecii ale oaselor i articulaiilor,septicemii; Se impune pruden n folosirea combinaiei n terapia empiric a infeciilor grave la pacieni care au primit recent antibiotice beta-lactamice . - Exist riscul unor infecii grave cu germeni rezisteni la cefalosporine i/sau penicline; 2.Meropenemul este similar imipenemului; - Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi i mai puin pe germenii G-pozitivi. - Nu necesit asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei ; 3.Ertapenemul (Invanz) difer fa de imipenem i meropenem prin T1/2 plasmatic foarte mare.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este suficient o singur doz pe 24 de ore; Este mai puin eficace fa de Ps.aeruginosa i Acinetobacter; Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae i anaerobi . De aceea este foarte util n infecii intraabdominale i pelviene (peritonite, infecii ginecologice); Carbapenemele ptrund bine n esuturile i lichidele organismului,inclusiv n LCR; Imipenemul i meropenemul sunt indicate n infecii cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la alte antibiotice i n infeciile cu etiologie mixt (anaerobi + aerobi). Ertapenemul nu este suficient de activ pe Ps.aeruginosa; Efectele adverse (mai ales pentru imipenem) : grea,vom,diaree,erupii cutanate i reacii la locul injeciei; La cei cu insuficien renal imipenemul poate cauza convulsii. Ertapenemul i meropenemul mai puin; Pacienii alergici la penicilin pot s fie alergici i la carbapenemi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZ Sunt 3 substane (acidul calvulanic, sulbactamul i tazobactamul) cu structur asemntoare nucleului betalactamic; Au slab aciune antibacterian; n schimb, posed aciune intens asupra unor betalactamaze; Sunt foarte active pe beta-lactamazele mediate plasmidic, care hidrolizeaz ceftazidima i cefotaxima;

Sunt eficace pe enzimele secretate de stafilococi, H.influenza, N.gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E.coli i K.pneumoniae; Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial, induse de bacilii G-negativi (Enterobacter, Acinetobacter i Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generaia a-II-a i a-III-a; ntre cei 3 inhibitori exist diferene minime n ce privete farmacologia, potena, stabilitatea i activitatea semnificaia clinic minor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Sunt disponibile n diverse combinaii, cu penicilinele specifice; Amoxicilin + Clavulanat de potasiu; Ampicilin + Sulbactam; Piperacilin + Tazobactam; Ticarcilin + Clavulanat de potasiu; Combinaiile de peniciline i inhibitori de beta-lactamaz sunt indicate n terapia empiric a multor infecii; Infecii cu etiologie mixt (aerob i anaerob) precum cele intraabdominale (peritonite) i infecii la pacieni cu imunitatea compromis;

ALTE ANTIBIOTICE CARE ACIONEAZ PE PERETELE MICROBIAN Vancomicina, teicoplannina, daptomicina, fosfomicina, bacitracina i cicloserina; 1.Vancomicina Se extrage din Streptomyces orientalis; Este activ aproape exclusiv asupra bacteriilor Gpozitive, ndeosebi pe stafilococi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este o glicopeptid triciclic hidrosolubil cu GM =1500; Vancomicina inhib sinteza peretelui microbian. Se leag de poriunea terminal D-Ala-D-Ala din structura peptidoglicanului. Mai departe este inhibat transglicozilaza, alungirea peptidoglicanului i formarea de legturi transversale. Peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacterian mai sensibil. Lezarea membranei celulare contribuie i ea la efectul antibacterian;

Vancomicina este bactericid pentru bacteriile Gpozitive, n concentraii de 0,5-10 mcg/ml; Majoritatea stafilococilor patogeni, inclusiv cei penicilinazo-secretori i cei meticilino- i nafcilinorezisteni sunt omori la concentraii de 2 mcg/ml sau mai puin; Este activ mai ales asupra celulelor care se multiplic intens; Se absoarbe slab din tubul digestiv; Pe cale oral se folosete doar n caz de enterocolit cu Cl.difficile dup terapia antibiotic excesiv;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

De regul se administreaz pe cale iv; Se distribuie pe larg n organism, realizeaz concentraii ridicate n LCR; Se elimin 90% prin filtrare glomerular, iar n cazul insuficienei reanale concentraiile plasmatice cresc foarte mult; Indicaii terapeutice Sepsisul (septicemiile) i endocardita produse de stafilococi meticilino-rezisteni;

Endocardita cu enterococ Vancomicin + Gentamicin la cei cu alergie la penicilin; Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina n meningita produs de pneumococi (cu tulpini extrem de rezistente la penicilin); Doza este 1 g i.v. la fiecare 12 ore. La copii 40 mg/kg/zi, fracionat n 3-4 doze; Pe cale oral (colita cu Cl. difficile) 0,125 0,250 g la fiecare 6 ore; Deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la vancomicin se prefer iniierea terapiei cu Metronidazol;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Vancomicina rmne pentru cazurile refractare; Efectele adverse sunt minore i apar n 10 % din cazuri; Ele constau n flebit la locul injeciei, febr, frison; Crete riscul de ototoxicitate i nefrotoxicitate n caz de asociere cu aminoglicozide; Sindromul omului rou (red man syndrome) sau al gtului rou (red neck syndrome) nroirea toracelui, gtului i capului, datorate eliberrii de histamin; Se previne prin prelungirea perioadei de perfuzie iv;

2. Teicoplanina Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de aciune i spectru antibacterian foarte asemntor vancomicinei; Are un T1/2 lung (45-70 ore), fiind suficient o singur doz/24 de ore. Poate fi injectat im sau iv; Este folosit doar n Europa; n SUA nu este aprobat;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.Daptomicina Este obinut din Streptomyces roseosporus; Mecanismul de aciune nu se cunoate precis posibil c favorizeaz efluxul de K+ din celula bacterian, urmat de moartea acestora; Spectrul de aciune este similar vancomicinei; Are i cteva aspecte particulare: Efectul bactericid este mult mai intens in vitro; Este activ i pe tulpinile rezistente de enterococi i moderat rezistente de S. aureu;

Dozele sunt de 4 mg/kg/zi n infeciile pielii i a esuturilor moi si 6 mg/kg/zi n endocardite i bacteriemii n doz unic/zi; Eficacitatea clinic este similar vancomicinei; Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercit un efect antagonist (nu va fi folosit n pneumonie); 4.Fosfomicina Sub form de fosfomicin trometamol inhib sinteza peretelui micobian n etapele iniiale ale acestei sinteze;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Inhib enolpiruvat transferaza, care asigur sinteza acidului UDP-N-acetil muramic, precursor al acidului N-acetilmuramic; Este activ pe germenii G-pozitivi i G-negativi; Se poate folosi pe cale oral sau parenteral; Dup o doz de 2 g pe cale oral concentraiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml; Se excret major pe cale renal;

Realizeaz concentraii crescute la acest nivel; Este indicat n doz unic de 3 g pe cale oral n infeciile urinare joase necomplicate la femei; Se poate folosi n sarcin (pare a fi sigur); 5.Bacitracina Este un amestec de polipeptide ciclice obinute din Bacillus subtilis; mpiedic sinteza peretelui microbian prin inhibiia unui transportor lipidic; Este foarte activ pe germenii G-pozitivi. Nu prezint rezisten ncruciat cu alte antimicrobiene;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este extrem de nefrotoxic pe cale sistemic; De aceea se folosete numai topic iar aplicarea topic exercit o aciune antibacterian local; Sub form de unguent 500 U/g, deseori n asociere cu polimixine sau neomicin, este indicat n infecii cutanate, infecii oculare, plgi infectate; Se poate folosi i sub form de soluie 100-200 U/ml pentru irigarea plgilor, articulaiilor sau a cavitii pleurale; 6.Cicloserina Este produs de Streptomyces orchidaceus; Este foarte hidro-solubil i instabil la pH acid;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Inhib multe bacterii G-pozitive i G-negative; Este indicat aproape exclusiv n cazurile de tuberculoz produs de tulpini de Mycobacterium tuberculosis rezistente la medicamentele de prim linie; Inhib o enzim alanin-racemaza care transform Lalanina n D-alanina; In continuare, este inhibat ncorporarea D-alaninei n polimerul peptidoglicanic; Inhib i D-alanil-D-alanin-ligaza;

Se distribuie pe larg n esuturi,se elimin n mare parte sub form activ pe cale renal; Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracionat n 2-3 doze; Toxicitatea nervos-central a cicloserinei se manifest prin dureri de cap, tremor, psihoze acute i convulsii; Aceste efecte pot fi evitate dac dozele zilnice se menin sub 0,75 g;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

MACROLIDE I LINCOSAMIDE I.MACROLIDE Sunt un grup de compui cu structur foarte asemntoare, caracterizai prin prezena n structur a unui inel lactonic de dimensiuni mari; De obicei conin 14-16 atomi de C, la care sunt ataate molecule de zaharuri; 1.Eritromicina Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice; Conine 2 molecule glucidice (dezosamina i cladinoza) ataate la atomul 14 al inelului lactonic (eritronalida);

A fost obinut prima oar n 1952 din culturi de Streptomyces erythreus; Este slab hidro-solubil dar se dizolv repede n solveni organici; Este disponibil sub diverse sruri i esteri de eritromicin; Spectrul antibacterian: Este activ pe germeni G-pozitivi : pneumococi, streptococi, stafilococi i Corynebacterium; Sunt sensibile Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis, C.psittaci, C.pneumoniae, Helicobacter, Listeria i anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Sunt sensibile i Neisseria, Bordetella pertussis, unele richetsii, Treponema pallidum i campylobacter; Acioneaz bacteriostatic (bactericid la concentraii foarte ridicate) prin legarea de subunitatea 30 S a ARN inhib sinteza proteic bacterian; Rezistena la eritromicin este transmis prin plasmide (scderea permeabilitii membranei, producerea de esteraze, modificri ale site-ului ribozomal). Este ncruciat cu alte macrolide;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Farmacocinetic Eritromicina este distrus de aciditatea sucului gastric; Trebuie administrat sub form de capsule sau comprimate entero-solubile; Esterii sunt mai rezisteni i se absorb mai bine; Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale oral; Dup 2 g pe cale oral nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml; Dup 500 mg de lactobionat de eritromicin pe cale iv nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml, la 1 or de la injecie;

T plasmatic este de 1,5 ore. Se elimin n cantiti mari prin bil i scaun i numai 5 % prin urin (pentru cea oral) i 15 % (pentru cea parenteral); Eritromicina nu poate fi dializabil; Se distribuie larg n organism cu excepia creierului i a L.C.R.; Traverseaz placenta i ajunge la ft i se elimin prin laptele matern;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice Eritromicina este antibioticul de elecie n infeciile cu Corynebacterium precum difteria, sepsisul, eritrasma; Infecii respiratorii neonatale, oculare sau genitale cu chlamidii; Pneumonia comunitar cauzat de pneumococ, mycoplasma i legionella; Tratamentul unor infecii cu stafilococi, pneumococi, streptococi la pacieni alergici la penicilin;

Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A i pneumococi rezistente la eritromicin a fcut ca macrolidele s nu mai fie medicamente de prim alegere n faringite, infecii ale pielii i esuturilor moi, pneumonii;

Profilaxia endocarditei la valvulari care sufer intervenii stomatologice (clindamicina este mai bine tolerat, de preferat); Pe cale oral, dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub form de estolat sau stearat de eritromicin; eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la fiecare 6 ore; La copii 40 mg/kg/zi; n pregtirea preoperatorie a colonului: eritromicin (1 g) + neomicin;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Pe cale i.v. se folosete eritromicina lactobionat n doze de 0,5-1 g la fiecare 6 ore. La copii doza este de 20-40 mg/kg/zi; Doze mai mari sunt recomandate n pneumonia cu Legionella; Efecte adverse Tulburri gastrointestinale precum grea, vom i diaree. Intolerana GI se datoreaz stimulrii directe a motilitii intestinale. Din acest motiv, deseori eritromicina trebuie nlocuit cu alt antibiotic;

Toxicitatea hepatic (estolatul) hepatit acut colestatic cu icter, febr i alterarea funcional a ficatului, probabil prin reacii de hipersensibilizare; Uneori reacii alergice : febr, eozinofilie, erupii cutanate; Metaboliii eritromicinei inhib citocromul P 450 i cresc concentraiile serice ale multor medicamente: teofilina, anticoagulantele orale, ciclosporina, metiprednisolon; Crete biodisponibilitatea digoxinei pe cale oral;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.Claritromicina Este un derivat semisintetic al eritromicinei. Conine o gupare metil n plus; Are spectru de aciune similar eritromicinei; Este mult mai activ n afeciunea Mycobacterium avium complex (MAC); Este eficace i pe M.leprae i Toxoplasma gondii; Stafilococii i streptococii rezisteni la eritromicin sunt rezisteni i la claritromicin;

Are un T de cca 6 ore, fiind suficiente 2 doze pe 24 de ore; Dozele sunt de 250-500 mg de 2 ori pe zi sau 1000 mg o singur dat pe zi n preparate cu eliberare prelungit. La copii, doza este de 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi; Se metabolizeaz n ficat, se elimin pe cale renal i prezint interaciuni similare cu ale eritromicinei; Avantaje: este tolerat mai bine digestiv i se administreaz de mai puine ori;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg) Administrat de dou ori pe zi, este indicat n eradicarea infeciei cu H.pylori; 3.Azitromicina Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei; Spectrul de aciune este asemntor eritromicinei; este mai puin activ pe stafilococi i streptococi dect eritromicina i claritromicina.

Este ns mai activ pe H.influenzae i foarte activ pe chlamidii; Este indicat n pneumonia comunitar, faringite, infecii ale pielii. Dozele sunt de 500 mg n prima zi apoi 250 mg /zi timp de 5 zile; Boli cu transmitere sexual n caz de graviditate (tetraciclina este contraindicat); Uretrita non-gonococic necomplicat cauzat de C. trachomatis 1 g de azitromicin n doz unic;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este indicat i n limfogranulomatoza venerian; La copii n caz de otit medie i pneumonie se dau 10 mg/kg/zi (n prima zi) apoi 5 mg/kg/zi urmtoarele zile (5 zile n total). Se prezint sub form de tablete, suspensie oral, pulbere pentru injecii iv;

KETOLIDE 1.Telitromicina Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei; Are proprieti antibacterine similare macrolidelor; Este activ pe stafilococi, streptococi, pneumococ, Hemophilus, Mycoplasma, Moraxella catarrhalis, Chlamydia i Legionella;

Acioneaz la acelai nivel ribozomal; Se prezint sub form de comprimate de 400 mg. Nu exist preparate injectabile; Este indicat n sinuzite acute (5 zile), pneumonia comunitar (7-10 zile) i exacerbrile acute ale bronitei cronice (5 zile); Efectele adverse: tulburri GI, tulburri de vedere. Nu se recomand la cei cu myasthenia gravis;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

II.LINCOSAMIDE Sunt antibiotice asemntoare macrolidelor prin spectrul de aciune; Structura chimic este ns diferit; 1.Lincomicina Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis; Este activ pe streptococul hemolitic i viridans, pneumococ, clostridii i pe bacilul difteric; Nu este eficace n infecii cu bacili G-negativi, pe gonococ i H.influenzae;

Se poate administra pe cale oral i parenteral (im i iv); Inhib sinteza proteic prin legarea de subunitatea ribozomal 50S.Inhib peptidil-transferaza i nu se mai formeaz complexul ARNt-aminoacizi; 2.Clindamicina Este un derivat de semisintez al lincomicinei; Inhib sinteza microbian prin legarea de subunitatea 50S printr-un mecanism asemntor cu al eritromicinei; Este activ pe streptococ, stafilococ i pneumococ; Sunt sensibili Bacteroides i ali anaerobi (G-pozitivi i G-negativi);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Rezistena la clindamicin este ncruciat cu macrolidele (prin modificri ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatic a clindamicinei etc.); Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbia nu este influenat semnificativ de prezena alimentelor; Sub form de palmitat de clindamicin este indicat n pediatrie; Se poate administra i parenteral (im sau iv); Se distribuie pe larg n lichidele i esuturile organismului,inclusiv n oase;

La nivelul creierului i n LCR ptrunde slab,chiar dac meningele este inflamat; Se leag 90 % de proteienle plasmatice ,traverseaz placenta; Se metabolizeaz n ficat i se elimin pe cale renal i biliar Indicaii terapeuticeInfecii cu Bacteroides i ali germeni anerobi; n asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicat n plgile penetrante ale abdomenului i intestinului;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Infecii ginecologiece, avortul septic, abcesele pelviene; Penumonia de aspiraie; Profilaxia endocarditei la cei care urmeaz proceduri stomatologice; Unele infecii cu Pneumocystis la pacienii cu SIDA n asociere cu primachina; Pe cale oral, dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore (adult). La copii: 8-12 mg/kg/zi fracionat n 3-4 doze. n infecii grave se foloseste pe cale i.v., in doze de 600-1200 mg/zi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efecte adverse Diaree (2-20 %),colit pseudomembranoas cu Cl.difficile se manifest prin dureri abdominale, diaree, febr, prezena de mucus i snge n scaun. Poate fi letal; Erupii cutanate,tulburri hematologice,ocul anafilactic (mai rar); Poteneaz efectul curarizantelor (blocantele neuromusculare);

AMINOGLICOZIDE Gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kan amicina, streptomicina i neomicina; Sunt antibiotice naturale sau de semisintez. Se extrag din diverse specii de actinomicete; Netilmicina i gentamicina se extrag din specii de Micromonospora; Streptomicina din Streptomyces griseus;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Structural sunt alctuite dintr-un aminociclitol (hexoz, 6 atomi) de obicei n poziie central legat glicozidic de dou sau mai multe oze (zaharuri) aminate; Spectinomicina este un aminociclitol nu conine i oza aminat; n cazul streptomicinei, aminociclitolul = streptidina; Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide; Inhib sinteza proteic bacterian, dar mecanismul nu este pe deplin elucidat; Iniial, prin difuzie simpl traverseaz membrana extern (prin canale = porine).

Mai departe aminoglicozidele traverseaz membrana celular i ajung n citoplasm, proces care se realizeaz n prezena O2; Acioneaz la nivelul subunitii ribozomale 30 S i ntrerup ciclul normal al activitii ribozomale; Transportul este favorizat de penicilin sau vancomicin (antibiotice care acioneaz asupra peretelui microbian) aa s-ar putea explica sinergismul combinaiei penicilin + aminoglicozide;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Mecanismele prin care este inhibat sinteza bacterian sunt: 1). mpiedic iniierea sintezei; 2). citirea greit a ARNm i incorporarea greit a aminoacizilor, rezultand proteine nefuncionale i toxice; Rezistena se poate instala prin: inactivare enzimatic (fosforilare, acetilare), alterarea ptrunderii aminoglicozidelor n celula bacterian, mutaii ale receptorului ribozomal 30 S (deleie/alterare); Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv. Majoritatea se administreaz pe cale parenteral;

1.Streptomicina Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus; Se absoarbe redus din tubul digestiv; Este indicat mai ales ca tuberculostatic n doze de 0,5-1 g/zi la adult i 7,5-15 mg/kg/zi la copii pe cale i.m. sau i.v.; Se folosete numai n asocieri cu alte antituberculoase pentru a preveni instalarea rezistenei; Alte indicaii: cium (pesta), tularemie, bruceloz (1 g/zi,im) n asociere cu tetraciclin pe cale oral;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Endocardita cu enterococ streptomicin + penicilin = o combinaie foarte eficace. De asemenea n endocardita cu streptococ viridans. Gentamicina a nlocuit n bun msur streptomicina; Streptomicina rmne totui foarte util n infeciile cu enterococ multe tulpini sunt rezistente la gentamicin i implicit la netilmicin, amikacin i tobramicin; Efectele adverse constau n febr, erupii cutanate si alte manifestri alergice; Aceste manifestri apar n cazul tratamentelor prelungite/ cei care manipuleaz medicamentul sunt expresia unei sensibilizri;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Durere la locul injeciei nu este foarte sever; Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni cu vertij i tulburri de echilibru reprezint un efect advers grav (ototoxicitatea); Manifestrile vestibulare pot fi ireversibile; Este contraindicat n sarcin nou-nscuii prezint surditate;

2.Gentamicina Se extrage din Micromonospora purpurea; Este eficace pe germeni G-pozitivi i G-negativi; Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi; Are proprietile generale ale celorlalte aminoglicozide; Este un antibiotic ieftin,disponibil sub form injectabil,n soluii oftalmice sau pentru administrare topic; Pe cale injectabil este foarte activ pe stafilococi,bacilul coli i ali G-negativi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

n combinaie cu beta-lactamicele acioneaz sinergic asupra Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serrat ia i ali G-negativi care prezint rezisten la numeroase antibiotice; La fel ca i alte aminoglicozide nu este eficace pe anaerobi; Rezistena se manifest pentru unii streptococi i enterococi; Indicaii terapeutice: Septicemii i pneumonii grave cu germeni G-negativi menionai mai sus;

De regul se asociaz cu alte antibiotice din mai multe motive: ptrunde greu n esuturile pulmonare infectate, rezistena apare rapid n cazul unor infecii stafilococice; Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im fracionat n 3 prize; Este foarte important s monitorizm funcia renal . De exemplu, n sepsis insuficiena renal apare foarte repede; Gentamicina se poate folosi i topic n sol. 0,1-0,3% - arsuri infecate, plgi, prevenirea infeciei prin cateter iv;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efectele adverse: nefrotoxicitate (reversibil).Reaciile alergice sunt neobinuite,rare; - Msurarea nivelelor serice de gentamicin este foarte important; - Ototoxicitate tulburri vestibulare i pierderea auzului; 3.Tobramicina - Are spectrul de aciune i proprieti farmacocinetice similare gentamicinei; - Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracionate n 3 prize; - Prezint cteva deosebiri fa de gentamicin : tobramicina este ceva mai activ pe Pseudomonas; gentamicina este mai activ pe Serratia; - n clinic pot fi folosite n mod egal (una n locul celeilalte) gentamicina este mai ieftin; - Este nefrotoxic i ototoxic; - Se prezint i sub form de aerosoli (300 mg/5 ml) pentru infecii pulmonare cu Pseudomonas; - Se impun precauii la cei afeciuni renale,vestibulare sau tulburri de auz;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

4.Amikacina - Este un derivat de semisintez al kanamicinei,mai puin toxic dect aceasta; - Este indicat n infecii cu tulpini rezistente la gentamicin i tobramicin; - Dup injecia im a 500 mg (15 mg/kg/zi) la fiecare 12 ore concentraiile plasmatice maxime sunt de 10-30 mcg/ml; - Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant (inclusiv la streptomicin) sunt sensibile la amikacin; - Dozele n TBC sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe sptmn,n combinaie cu alte antituberculoase; - Este nefrotoxic i ototoxic ramura auditiv este mai afectat; 5.Netilmicina - Are proprieti similare gentamicinei i tobramicinei; - Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele dou de mai sus; - Este indicat n aceleai infecii ca i gentamicina i tobramicina; - Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

6.Neomicina i Kanamicina - n prezent sunt folosite mai ales pe cale oral i topic; - Kanamicina nu se mai folosete pe cale parenteral. - Au aprut alte aminoglicozide mai eficace i mai puin toxice; - Neomicina nu se folosete pe cale parenteral este extrem de toxic; - Se pot folosi n soluii care conin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infeciilor cutanate,pentru injectarea n articulaii,cavitatea pleural pentru un efect local; - Neomicina + Polimixina + Bacitracina unguente n infecii cutanate; - Neomicina 1 g pe cale oral la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) n combinaie cu eritromicina 1 g este indicat pentru pregtirea preoperatoriea intestinului (reduce flora aerob intestinal);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

n coma hepatic, 1 g pe cale oral la 6-8 ore scade flora coliform intestinal; n asociere cu scderea ingestiei proteice diminu intoxicaia cu amoniac. Neomicina a fost nlocuit de lactuloz n mare msur doarece aceasta din urm este mai puin toxic; Sunt puternic nefrotoxice i ototoxice mai ales tulburri de auz; Surditatea poate apare mai ales n caz de funcie renal alterat i niveluri de antibiotic mult timp cerscute; Injectarea intraperitoneal de kanamicin (3-5 g) poate fi cauz de bloc neuromuscular i oprirea respiraiei; calciul gluconolactat i neostigmina pot fi folosite ca antidot (antagonist); Aplicarea cutanat prelungit poate conduce la reacii alergice grave;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

7.Spectinomicina Este un aminociclitol; Este lipsit de oza aminat i legturile glicozidice; Utilizare aproape exclusiv n gonoreea rezistent la alte medicamente i la cei cu alergie la penicilin (dei este activ pe muli germeni G-pozitivi i G-negativi); Se absoarbe foarte rapid sup injecia im; Dozele sunt de 40 mg/kg, maximum 2 g n doz unic;

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE) Sunt o clas de antibiotice cu structur peptidic foarte active asupra bacteriilor G-negative; Cele mai importante sunt polimixina B i polimixina E (colistina); Acioneaz ca detergeni cationici i denatureaz fosfolipidele mebranare; Acioneaz i prin inhibiia endotoxinelor bacteriene; Nu sunt active pe germeni G-pozitivi, Proteus i Neisseria;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Datorit toxicitii ridicate, n prezent se folosesc aproape exclusiv topic; Sunt indicate sub form de creme/unguente n tratamentul unor leziuni cutanate infectate (asocieri); Polimixina B + Bacitracina + Neomicina; Apariia unor tulpini rezistente (la toate medicamentele cunoscute) de Ps.aeruginosa i Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E n administrare injectabil;

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACIUNE Spectrul de aciune: germeni G-pozitivi i G-negativi, ricketsii, unele spirochete, chlamidii, actinomicete i unele protozoare; A).TETRACICLINELE B).FENICOLII I.Tetraciclinele naturale 1.Tetraciclina: se extrage din Streptomyces albo-niger 2.Clortetraciclina: se extrage din Streptomyces aureofaciens

3.Oxitetraciclina: se extrage din Streptomyces rimosus 4.Demeclociclina (Demetilclortetraciclina): din Streptomyces aureofaciens, n condiii speciale; II.Tetraciclinele semisintetice 1.Doxiciclina 2.Minociclina 3.Tigeciclina compus de ultim generaie

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

TETRACICLINELE Sunt antibiotice cu spectru larg de aciune; Acioneaz bacteriostatic; Inhib sinteza proteic bacterian; Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive i Gnegative,inclusiv pe anaerobi; Sunt sensibile ricketsiile, chlamidiile, micoplasme i protozoare (amoebe); Eficacitatea clinic este similar pentru toate tetraciclinele; Tetraciclinele ptrund n interiorul germenilor prin difuzie simpl i prin transport activ (energo-dependent);

Se leag reversibil de subunitatea ribozomal 30 S; mpiedic legarea acizilor aminai (aa) pe site-ul acceptor al complexului ARNm ribozomi. Aminoacizii sunt adui de ARNt; n final este mpiedicat creterea lanului peptidic (proteic); Rezistena la tetracicline - mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/creterea efluxului; 2.sinteza unor proteine ce mpiedic accesul la nivelul ribozomilor; 3.inactivarea enzimatic;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Farmacocinetic: tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv, ntre 30 % i 70 %; Doxiciclina i minociclina 95-100 %; Tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv i se administreaz doar parenteral (iv); Absorbia are loc n intestinul subire; Absorbia este influenat (scade) de prezena alimentelor (cu excepia doxiciclinei i a minociclinei), cationii bivaleni (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau Al3+, produsele din lapte, antiacide i pH-ul alcalin;

Se leag 40-80 % de proteinele plasmatice; Se distribuie pe larg n esuturi; Minociclina realizeaz concentraii mari n lacrimi i saliv; Tetraciclinele trec prin placent i se elimin prin laptele matern; Datorit formrii de chelai cu Ca2+ (leag calciul din intestin), tetraciclinele afecteaz creterea oaselor i a dinilor; Se elimin prin bil i urin; Concentraiile biliare sunt mai mari dect cele plasmatice;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Tetraciclinele eliminate biliar sufer circuitul E-H; n final tetraciclinele se excret pe cale renal i digestiv (scaun); Doxiciclina i tigeciclina se excret pe cale extrarenal; n funcie de T1/2, tetraciclinele se mpart n: 1). T cu durat scurt de aciune (clorT, T i oxT) T1/2 = 6-8 ore; 2). T cu durat intermediar (demelociclina, metaciclina) T1/2 = 12 0re; 3). T cu durat lung (doxiciclina, minociclina) T1/2 = 1618 ore; Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice Sunt de ales n infecii provocate de Mycoplasma pneumoniae, chlamidii, richetsii i unele spirochete; Combinaii tratamentul infeciei cu Helicobacter pylori la cei cu UG/UD; Infecii cu chlamidii, inclusiv boli cu transmitere sexual; Holera; n combinaie cu aminoglicozide n pesta, tularemia i bruceloza; Uneori n infecii cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;

Exacerbri ale bronitelor cronice, pneumonia comunitar, acnee, febra recurent, leptospiroza, infecii non-TBC cu Mycobacterium; Minociclina 200 mg/zi timp de 5 zile sterilizarea purttorilor de meningococ. Efectele adverse i selectarea tulpinilor rezistente a condus la nlocuirea acesteia cu Rifampicina; Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult; La copii (numai peste 8 ani) 20-40 mg/kg/zi; Doxiciclina (100 mg de 1-2 0ri/zi) i minociclina 100 mg de 2 ori/zi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Tetraciclinele nu se vor administra n sarcin i la copii sub 8 ani; Unele tetracicline sunt disponibile sub form injectabil (iv); Efectele adverse: Reaciile alergice sunt rare (erupii cutanate,febr medicamentoas); Majoritatea efectelor adverse sunt de natur toxic; Tulburri gastro-intestinale: grea,vom,anorexie,diareea; Dismicrobism intestial - conduce la dezvoltarea unor infecii cu tulpini de pseudomonas, proteus, clostridii, candida, stafilococi.

Pacienii prezint prurit anal,candidoze orale sau vaginale,enterocolite ,stare de oc i deces; Se leag de calciul din oase i dini la copii; Dac se administreaz n timpul sarcinii se depun n mugurele dentar.Produce decolorarea dinilor ,alterarea i displazia smalului dentar; Afecteaz ficatul mai ales n doze mari iv; Acidoz tubular renal,retenie azotat n cazul folosirii de preparate expirate; Tromboflebit (iv) ,durere foarte intens (im); Fotosensibilizare (demeclociclina)

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Tulburri vestibulare (vertij,ameeli, G, V mai ales n cazul dozelor mari (200-400 mg/zi) de minociclin; Tigeciclina Sunt cteva aspecte care o fac deosebit de tetracicline; Spectrul de aciune este unul foarte larg: stafilococi (meticlino- i vancomicino- rezisteni), streptococi , enterococi (vancomicino-rezisteni), enterobacteriaceae, acinetobacter-multidrug-resistant, anaerobi G-pozitivi i G-negativi,

Richetsii, chlamidii, germeni atipici, micobacterii cu multiplicare rapid; Proteus i Pseudomonas sunt rezistente; Se administreaz iv, iniial 100 mg apoi 50 mg la fiecare 12 ore; Este aprobat pentru infecii ale pielii, infecii intraabdominale, infecii nosocomiale cu germeni multidrug-resistant(MDR);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

CLORAMFENICOLUL Este un antibiotic inhibitor al sintezei proteice; Se leag reversibil de subunitatea 50 S ribozomal; Inhib peptidil-transferaza prima etap a sintezei proteice; Acioneaz bacteriostatic; Spectrul este unul larg (bacterii G-pozitive i Gnegative,aerobe i anaerobe); Este eficace pe ricketsii i mai puin pe chlamidii; H.influenzae, N.meningitidis i unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile efectul este bactericid;

Rezistena se datoreaz producerii de acetiltransferaz enzim care inactiveaz cloramfenicolul; Farmacocinetic Se absoarbe rapid i complet dup administrea oral; Sub form de cloramfenicol palmitat se hidrolizeaz n organism i elibereaz cloramfenicol; Cloramfenicol succinat pentru administre injectabil; Se distribuie larg n toate lichidele i esuturile organismului;

Atinge concentraii ridicate n LCR i creier concentraii egale cu cele plasmatice; Traverseaz uor membranele; Se metabolizeaz ndeosebi prin glucurono-conjugare (n ficat); Se elimin sub form de conjugai i n parte nemodificat pe cale renal; Cantiti mici se elimin prin bil i scaun; Dozele vor fi ajustate n caz de insuficien hepatic; n prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar;

Motivele sunt: toxicitatea crescut, rezistena microbian, exist alternative mai favorabile; Infecii grave cu ricketsii (tifos); Meningita cu meningococ n caz de alergie la penicilin; Meningita cu pneumococ rezistent la penicilin; Infecii occulare; Este ineficace n infecii cu chlamidii;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efecte adverse Grea,vom, diaree ocazional. La copii mai rar; Candidoz bucal sau vaginal; Anemia aplastic rar. Apare ca o reacie de idiosincrazie dup utilizarea prelungit. Este ireversibil i fatal. Exprim toxicitatea hematogen suprim sinteza celulelor roii; La nou-nscui procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Din acest motiv, cloramfenicolul n doze de 50 mg/kg/zi determin sindromul cenuiu vrsturi, stare flasc, hipotermie, colaps, oc i coloraia cenuie a tegumentelor Inhib enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente. Crete conc. plasmatic a fenitoinei, tolbutamidei, clorpropamidei i a warfarinei; Ca i alte bacteriostatice, cloramfenicolul antagonizeaz efectul bactericid al penicilinelor i aminoglicozidelor ;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

STREPTOGRAMINELE Quinupristina (Streptogramina B) i Dalfopristina (Streptogramina A); Se combin n proporie de 30:70; Combinaiea este eficace pe cocii G-pozitivi tulpini de streptococ MDR, Stafilococi, tulpini de S.pneumoniae rezistente la penicilin; Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv; Se metabolizeaz rapid, se elimin major pe cale digestiv;

Inhib CYP3A4 responsabil de metabolizarea warfarinei, astemizol, terfenadin, diazepam , cisaprid, ciclosporin; Este aprobat pentru infecii cu staficlococi,tulpini de E.faecium rezistente la vancomicin; Efectele adverse durere la locul injeciei i sindrom mialgie-artralgie;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

OXAZOLIDINDIONE O nou clas de antibacteriene; Linesolida este activ pe stafilococi, streptococi, enetrococi, coci anaerobi G-pozitivi, tulpini de Corinebacterium i Lysteria monocitogenes; Acioneaz bacteriostatic. Pe streptococi, efectul este bactericid; n vitro este eficace pe Mycobacterium tuberculosis; Inhib sinteza proteic bacterian se leag de subunitatea 50 S a ARN;

Toxicitate hematologic uoar i reversibil; Are o Bd de 100% dup administrarea oral; Dozele sunt de 600 mg de 2 ori pe zi,oral sau iv; Este indicat n penumonii nosocomiale i infecii cutanate; Este un chimioterapic de rezerv pentru infecii cu bacterii G-pozitive MDR;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

SULFAMIDE (SULFONAMIDE) Structural se aseamn cu acidul para-aminobenzoic (PABA); Se obin prin diverse substituii la nucleul de baz care este sulfanilamida; Acioneaz prin inhibiia sintezei de acizi nucleici bacterieni; Inhib competitiv ncorporarea PABA n acidul folic bacterian; Spre deosebire de mamifere, germenii sensibili la sulfamide nu pot folosi acidul folic exogen, trebuie s-l sintetizeze;

Sulfamidele blocheaz sinteza acidului folic ntr-o etap precoce inhib DH-pteroat- sintetaza;

I. PABA + Pteridina (baz azotat) ACIDUL DIHIDROPTEROIC II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC ACIDUL DIHIDROFOLIC III. ACIDUL DIHIDROFOLIC ACID TERAHIDROFOLIC

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Spectrul antibacterian: bacterii G-pozitive i Gnegative, Nocardia, Chlamydia trachomatis i unele protozoare; Sunt active i pe unele tulpini de E.coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella i Enterobacter; Stimuleaz creterea richetsiilor. Au efect slab asupra anaerobilor; n asociere cu inhibitori de DHF-reductaz, sulfamidele acioneaz sinergic;

Celulele mamiferelor i ale unor bacterii nu posed enzimele care asigur sinteza folailor plecnd de la PABA; Deci, aceste celule nu sunt afectate de sulfamide; Rezistena la sulfamide mecansime posibile: supraproducie de PABA; sulfamidele au afinitate sczut pentru enzimele implicate n sintez; alterarea permeabilitii pentru sulfamide; Farmacocinetic 1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol, sulfametoxazol, sulfadoxina) 2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.Sulfamide topice (sulfacetamida, mafenid, sulfadiazina argentic) Sulfamidele care se absorb se mpart n funcie de T1/2 n 3 clase: cu durat scurt, intermediar i lung de aciune; Ele se absorb n stomac i intestin; Se distribuie pe larg n organism; Ptrund bine n esuturile i lichidele organismului, inclusiv n creier i LCR; Traverseaz placenta i ajung la ft; Se leag variabil ntre 20 i 90 % de proteinele plasmatice;

Concentraia plasmatic eficace este 40-100 mcg/ml; Concentraiile maxime se obin dup 2-6 ore; Se metabolizeaz parial prin acetilare i glucuronoconjugare; Se excret pe cale renal prin filtrare glomerular; Indicaii terapeutice Sulfamidele sunt folosite mai rar ca medicaie singular; Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ, pneumococ i stafilococ), coci G-negativi (meningococ) sunt rezistente .

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

nainte, aceste tulpini erau sensibile; Combinaia TMP-SMZ este de ales n pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii), toxoplasmoza, nocardioz i alte infecii bacteriene; 1.Sulfamide absorbabile Sulfizoxazolul i SMZ infecii urinare; Sulfadiazina + pirimetamina toxoplasmoza acut. Este necesar suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi pentru diminuarea efectelor supresoare asupra mduvei hematogene;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Sulfadoxina + pirimetamina = Fansidar malarie; 2.Sulfamide neresorbabile Sulfasalazina (Salazopirina) rectocolita ulcerohemoragic, enterite i alte afeciuni inflamatorii intestinale, poliartrita reumatoid; 3.Sulfamide topice (locale) Sulfacetamida sub form de colire i unguente conjunctivite bacteriene i trahom; Mafenidul (Sulfamylon): n aplicaii locale pe suprafeele arse.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este folosit limitat pentru c se poate absorbi. Poate produce acidoz metabolic (inhib anhidraza carbonic); Sulfadiazina argentic este mai puin toxic, este indicat n arsuri; Efectele adverse nafara sulfamidelor antibacteriene, exist i alte cteva clase de medicamente, cu alte utilizri clinice, precum: sulfonilureele antidiabetice, unele diuretice, diazoxidul (anti-HT) pot produce alergii ncruciate;

Cele mai frecvente manifestri febr, erupii cutanate, dermatite exfoliative, fotosensibilitate, urticarie, grea, vrsturi, diaree; Stomatite, conjuntivite, hepatita, tulburri ale hematopoezei; Sindrom Stevens-Johnoson afeciune grav, potenial letal. Const n leziuni cutaneo-mucoase grave. Poate apare dup folosirea sulfamidelor; Sulfamidele precipit n urin cristalurie, hematurie; Pentru evitarea cristaluriei hidratare eficient i bicarbonat de sodiu pentru alcalinizarea urinii;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Nefrite alergice, nefroz; Tulburri hematologice anemie aplastic sau hemolitic la cei cu deficit de G6-P-DH, granulocitopenie, trombocitopenie; Icter nuclear la nn . Sunt cid n sarcin; TRIMETOPRIMUL (TMP) Inhib DHF- reductaza i mpiedic sinteza ATHF; Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab;

Rezistena se poate instala rapid pentru foarte multe bacterii; Se absoarbe bine din intestin, se distribuie bine n esuturi,ptrunde i n LCR; Este mai liposolubil dect SMZ (cu care se asociaz n raport de 1:5); Realizeaz concentraii foarte mari n lichidul prostatic i secreiile vaginale; Are eficacitate antibacterian marcat n infeciile cu aceste localizri; Se poate administra singur 100 mg de 2 ori/zi n infecii ale tractului urinar;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

TMP + SMZ (1:5) combinaie extrem de eficace n foarte multe infecii: 1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii 2.Infecii cu Shigella 3.Infecii sistemice cu Salmonella 4.Infecii de tract urinar 6.Prostatite 7.Infecii cu tulpini de Stafilococcus aureus multirezistente 8.Infecii respiratorii cu pneumococ, Hemophillus, Moraxella catarrhalis i Klebsiella pneumoniae (nu i Mycoplasma)

n prezent cca 30 % din tulpinile de E.coli (ITU) i unele tulpini de pneumococ sunt rezistente la TMP-SMZ; Dozele pe cale oral sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore n ITU i prostatite; Se poate folosi i pentru profilaxia ITU recurente la femei; La copii cu ITU, infecii cu shigella i otite, doza este 8 mg/kg/zi TMP i 40 mg/kg/zi SMZ; Se poate administra i n perfuzie i.v., n forme severe de pneumonie cu Pneumocystis ; Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter i Serratia MDR (i.v.); Febr tifoid i ITU (i.v.);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efecte adverse Tulburri ale mduvei hematogene; Febr,erupii cutanate, leucopenie, diaree, creterea transaminazelor, hiperK i hipo Na la cei cu SIDA i pneumonie cu Pneumocystis; CHINOLONE I FLUORCHINOLONE Sunt analogi fluorurai de sintez ai acidului nalidixic (chinolon); Sunt eficace pe bacterii G-pozitive i G-negative; Mecanism de aciune: inhib topoizomeraza II (giraza, ADN-giraza) i IV;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

ADN-giraza asigur o supraspiralare a ADN bacterian,l menine ntr-o form mai strns rezult un ADN funcional; Inhibiia subtipului IV altereaz procesul de diviziune celular; Acidul nalidixic (gen.I-a) este activ n ITU; Fluorchinolonele mai noi (ciprofloxacina,levofloxacina) au un efect antibacterian mai larg sunt indicate n infecii i cu alte localizri;Au o foarte bun aciune pe germenii G-negativi aerobi; Unele au aciune i pe cocii G-pozitivi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Fluorchinolonele de generaie mai recent (gen.II-a) ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina i pefloxacina sunt foarte active pe germenii G-negativi; Pe bacterii G-pozitive eficacitate este moderat bun; Ciprofloxacina este cea mai activ pe G-negativi i ndeosebi pe Ps.aeruginosa; Levofloxacina mai ales pe S.pneumoniae; Fluorchinolonele de gen.a-III-a: gatifloxacina, gemifloxacina i moxifloxacina sunt active pe coci Gpozitivi (pneumococ);

Unele sunt active n pneumonii atipice cu mycoplasme i chlamidii, pe tulpini de legionella i Mycobacterium; Se absorb bine pe cale oral; Se distribuie bine n esuturi i lichide; Absorbia este diminuat de prezena cationilor (antiacide); Se elimin major prin filtrare glomerular i secreie tubular; Indicaii terapeutice: Infecii urinare cu germeni MDR i mai ales Pseudomonas;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Boli diareice (shigella, salmonella, E.coli); Infecii ale esuturilor moi, infecii osteoarticulare, infecii respiratorii i intraabdominale cu germeni MDR (mai puin norfloxacina); Infecii gonococice (ciprofloxacina, levofloxacina), cervicite i uretrite; Fluorchinolone respiratorii levo-, gati-, gemi- i moxifloxacina - sunt indicate n pneumonii atipice, infecii ale cilor respiratorii joase;

Efecte adverse Sunt foarte bine tolerate; Ocazional ,tulburri digestive (G,V,D); Cefalee,insomnie, ameeli, erupii cutanate; Prelungirea intervalului QT; Afectarea cartilagiilor artropatii; Nu se vor folosi de rutin la pacieni sub 18 ani.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

ANTITUBERCULOASE TRATAMENTUL TUBERCULOZEI Tuberculoza (TBC) este o boal cronic (inflamaie cronic specific); Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis; Tratamentul se face cu ajutorul unor antibiotice i chimioterapice de sintez; Dificulti: 1).germenii se multiplic lent; 2).se localizeaz intracelular, n macrofage medicamentele ptrund greu; 3).peretele microbian are o permeabilitatea slaba pentru medicamente ;

Germenii microbieni dezvolt rezisten relativ repede; Tratamentul necesit diverse asocieri chimioterapice; Este de lung durat, luni i ani de zile; Antituberculoasele se mpart n dou clase: Antituberculoase majore (de prim linie) Antituberculoase minore (de linia a doua)

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

I.ANTITUBERCULOASE MAJORE 1.Izoniazida 2.Rifampicina 3.Pirazinamida 4.Etambutolul 5.Streptomicina Izoniazida i rifampicina sunt cele mai eficace; IHN + Rifampicina asigura vindecarea la 95-98 % din cazuri dup 9 luni; Asocierea pirazinamidei n primele 2 luni reduce durata la 6 luni;

npractica clinic se prefer o asociere cvadrupl: HIN + R + P + ETB (S); 1.IZONIAZIDA Se mai numete hidrazida acidului izonicotinic (HIN); Se aseamn structural cu piridoxina (Vitamina B6); Este cel mai eficace antituberculos (asupra germenilor sensibili); Este activ pe germenii extracelulari i pe cei intracelulari. Cele mai sensibile sunt, in ordine, tulpinile de M.tuberculosis uman, bovin i aviar; Este mai puin activ pe micobacteriile atipice;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

mpiedic sinteza acidului micolic, component esenial al peretelui microbian; HIN este activat de ctre o catalaz micobacterian; n continuare, forma activ a HIN formeaz legturi covalente cu nite transpotori proteici bacterieni . n final este blocat sinteza acidului micolic, iar bacteriile sunt distruse; Rezistena se instaleaz destul de repede n caz de monoterapie;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Farmacocinetic Se absoarbe bine pe cale oral, se distribuie rapid n lichidele i esuturile organismului; Atinge concentraii ntre 20-100 % din cele plasmatice n LCR i SNC; Se metabolizeaz n special prin N-acetilare, sub aciunea N-acetiltransferazei, enzim hepatic cu caracteristici genetic diferite; n funcie de aceast enzim exist 2 tipuri de acetilatori: acetilatori rapizi i acetilatori leni;

n cazul celor rapizi HIN plasmatic este de 1/3-1/2 fa de acetilatorii leni; Se excret pe cale renal sub form de metabolii i cantiti mici sub form nemodificat; Indicaii terapeutice Este indicat n tratamentul i chimioprofilaxia TBC; Este unul din cele mai eficace antituberculoase; Este indicat n TBC pulmonar i extrapulmonar (renal, genital, peritonit i meningit TBC, TBC osteoarticular); Doza uzual este de 5 mg/kg/zi la un adult 300 mg/zi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

n cazul prezenei unor tulburri de absorbie, doza este de 10 mg/kg/zi; Uneori, n forme grave, doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de dou ori pe sptmn n asociere cu rifampicina 600 mg; Poate fi folosit pe cale oral, de regul, sau parenteral; Pentru diminuarea neuropatiei asociate HIN, se recomand 25-50 mg/zi piridoxin; n tratamentul formelor latente de TBC, poate fi folosit singur, n doze de 5 mg/kg/zi (300 mg) sau 900 mg de dou ori pe sptmn;

Efecte adverse Erupii cutanate, febr i uneori lupus eritematos diseminat (LED); Neurotoxicitate i hepatotoxicitate; Hepatita indus de HIN este cel mai important efect advers; Creterea transaminazelor hepatice este frecvent (10-20 %) dar nu impune oprirea medicaiei; Hepatita se manifest prin: lipsa apetitului, G, V, icter, dureri n hipocondrul drept; Se constat leziuni ale celulelor hepatice i necroz;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Riscul hepatitei este mic sub 20 de ani ns este semnificativ crescut (2,3 %) la cei este 50 de ani; Riscul este foarte mare la alcoolici; Neuropata periferic se observ mai ales n cazul dozelor mari de HIN i la acetilatorii leni; Condiiile favorizante sunt alcoolismul, malnutriia, diabetul, uremia i SIDA; Afectarea nervos-central se manifest prin tulburri de memorie, psihoze i convulsii; Administrarea de piridoxin mpiedic neurotoxicitatea; Alte efecte: anemie, tinitus, scderea metabolizrii fenitoinei;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.RIFAMPICINA n literatura anglo-saxon se numete rifampina; Este un derivat semisintetic al rifamicinei G (antibiotic ce se obine din Streptomyces mediterranei ); In vitro este ficace asupra unor coci G-pozitivi i Gnegativi, unele enterobacterii, micobacterii i chlamidii; Face parte din clasa ansamicinelor; Rezistena se poate instala destul de rapid n caz de monoterapie;

Inhib sinteza ARN bacterian prin legarea de o subunitate a ARN-polimerazei bacteriene ADNdependente; Rifampicina acioneaz bactericid asupra micobacteriilor i ptrunde bine n esuturile infectate . Este eficace pe bacteriile intracelulare i ajunge la nivelul abceselor i a leziunilor caseoase pulmonare; Se absoarbe bine pe cale oral, se metabolizeaz n ficat i se excret major prin bil. Sufer procesul de circulaie E-H.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Cantiti mici se excret prin fecale i urin; Se distribuie bine n esuturile i lichidele organismului; Indicaii terapeutice Tuberculoza pulmonar i extrapulmonar; Se asociaz de regul cu HIN (izoniazida) la cei cu TBC activ ,pentru prevenirea apariiei de tulpini rezistente; Doza de R este 10 mg/kg/zi (600 mg/zi) iar uneori de 600 mg (2/7); Este eficace i n infecii cu micobacterii atipice i lepr;

Alternativ la izoniazid, n profilaxia cazurilor de TBC latent, ca medicaie singur, n doze de 600 mg/zi timp de 4 luni; Sterilizarea purttorilor de meningococi 2 x 600 mg /zi, 2 sptmni; La copii, pentru profilaxia infeciei cu Hemophilus influenzae; D 20 mg/kg/zi timp de 4 zile; Eradicarea purttorilor de stafilococi n combinaie cu alte medicamente; n asociere cu alte medicamente osteomielit i endocardit cu stafilococ (infecii foarte grave);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efecte adverse Produce colorarea portocalie a urinii; Ocazional trombocitopenie, nefrite i erupii cutanate; Icter colestatic, hepatit; Proteinurie destul de frecvent; Uneori produce un sindrom ce asociaz febr, frison, mialgii, anemie i necroz tubular acut; Efect inductor enzimatic asupra citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4). Rezult accelerarea metabolizrii unor medicamente:

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

metadona, anticoagulante, ciclosporin, anticonvulsivante, inhibitori de revers-transcriptaz, contraceptive; 3.ETAMBUTOLUL Este un compus sintetic hidrosolubil i termostabil; Se prezint sub form de (di)-clorhidrat de etambutol; Inhib arabinozil-transferaza aceasta este implicat n reacia de polimerizare a arabino-glicanului component al peretelui micobacteriilor; Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis i alte micobacterii; Se absoarbe bine din intestin;

Se excret cca 20 % prin fecale i 50 % prin urin nemodificat; n caz de insuficien renal dozele trebuie reduse; Concentraiile n LCR sunt foarte variabile, ntre 4 i 64 %, n funcie de inflamaia meningelui; Rezistena se instaleaz rapid n cazul folosirii numai a ETB; Este indicat n TBC n asociere cu HIN sau R . Doza este de 15-25 mg/kg /zi; n meningita TBC dozele sunt mult mai mari;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efecte adverse Nevrita optic retrobulbar se manifest prin scderea acuitii vizuale, tulburri ale vederii dificulti n distingerea culorilor rou-verde; Tulburrile de vedere apar la doze peste 25 mg/kg/zi timp de cteva luni; Este necesar examinarea oftalmologic periodic; Este contraindicat relativ la copii;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

4.PIRAZINAMIDA Este un antituberculos de sintez; Se aseamn strucural cu nicotinamida; Este inactiv la pH neutru. La pH de 5,5 inhib bacilii tuberculoi i alte micobacterii; Pirazinamida ptrunde n macrofage; Mecanismul de aciune nu se cunoate; Se absoarbe bine din intestin, are o bun distribuie tisular si traverseaz meningele inflamat;

Se metabolizeaz n ficat iar metaboliii se elimin rapid pe cale renal; Este indicat n asociere cu HIN i R ; n cure scurte de 6 luni pentru sterilizarea germenilor intracelulari care sunt responsabili de reapariia bolii; Efectele adverse: toxicitate hepatic, G, V, febr medicamentoas i hiperuricemie (risc de gut); 5.STREPTOMICINA Doza uzual este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi); Ptrunde mai puin n mediul intracelular dar este eficace pe bacilii extracelulari;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Ptrunde n LCR dac meningele este inflamat; - Este indicat n cazurile severe de TBC cu risc vital: meningita TBC i formele diseminate de TBC. - Este indicat i n cazurile rezistente la alte medicamente; - La adult doza este de 15 mg/kg/zi im sau iv.La copii 20-40 mg/kg/zi,nu mai mult de 1-1,5 g/zi; - Este nefrotoxic i ototoxic; - Produce vertij, tulburri de auz i chiar pierderea auzului, care poate fi definitiv; - Toxicitatea este proporional cu doza i este mai intens la cei n vrst;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

II.NTITUBERCULOASE MINORE (DE LINIA A-II-A) Se folosesc n cteva situaii, astfel: - 1.cazuri rezistente la cele de linia I-a; - 2.nu se obin rezultate la tratamentul obinuit; - 3.efecte adverse toxice semnificative la celelalte medicamente; 1.ETIONAMIDA - Se aseamn cu izoniazida, inhib sinteza acidului micolic; - Este puin hidrosolubil i se folosete numai pe cale oral; - Se metabolizeaz n ficat; - Se administreaz iniial 250 mg/zi.Doza se crete progresiv pn la 1g/zi; - Este greu tolerabil fenomene de intoleran digestiv, iritaie gastric. - Produce i afectare neurologic; - Dozele vor fi ajustate la 500-750 mg/zi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Este toxic pentru ficat; - Fenomenele neurologice pot fi evitate prin adaos de piridoxin; 2.ACIDUL PARA-AMINOSALICILIC - Este un compus de sintez analog al PABA; - Inhib sinteza acidului folic bacterian asemntor cu sulfamidele; - Acioneaz numai asupra Mycobacterium tuberculosis; - Se absoarbe bine din tubul digestiv; - Se distribuie bine n esuturi i lichide (cu excepia LCR); - Se excret pe cale renal, n parte nemetabolizat i, n parte, acetilat;

- Dozele sunt de 8-12 g/zi la adult i 300 mg/kg/zi la copii; - n doze mari precipit n urin cristalurie; - n prezent se folosete mai puin exist alte medicamente mai bine tolerate; Efectele adverse - Iritaie gastro-intestinal, ulcer i hemoragii gastrointestinale, afectarea ficatului i a tiroidei; - Reacii de hipersensibilitate : febr, dureri articulare, erupii cutanate, hepato-splenomegalie, adenopatie, hepatit. - Acestea apar dup 3-8 sptmni de PAS;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.CICLOSERINA - Este un antibiotic inhibitor al sintezei peretelui microbian; - Este activ asupra Mycobecaterium tuberculosis; - Dozele sunt de 0,5-1 g/zi, fracionat n dou prize; - Efectele adverse cele mai grave sunt neuropatia periferic i manifestrile nervos-centrale (reacii psihotice,depresia); - Piridoxina, 150 mg/zi, diminu toxicitatea neurologic; - Toxicitatea neurologic este favorizat de dozele mari,insuficien renal,alcoolism i epilepsie i manifestri psihotice n antecedente; - Pentru evitarea toxicitii dozele trebuie ajustate la concentraii plasmatice maxime de 20-40 mcg/ml;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

4.CAPREOMICINA - Este un antibiotic obinut din Streptomyces capreolus; - Inhib sinteza proteic bacterian; - Este foarte eficace pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis MDR; - Este eficace pe cale injectabil (15 mg/kg/zi) n formele de TBC rezistente; - Tulpinile de M.tuberculosis rezistente la streptomicin i amikacin sunt sensibile la capreomicin; Este nefro- i ototoxic (tinitus,surditate,tulburri vestibulare); Pentru evitarea toxicitii dozele vor fi de 1 g/zi (3 /7); 5.KANAMICINA I AMIKACINA - Kanamicina a fost folosit n unele cazuri de TBC (tulpini rezistente la streptomicin) n prezent nu se mai folosete; - Amikacina este eficace pe micobacterii MDR - Este activ i pe micobacterii atipice; - Este indicat n cazurile de TBC cu tulpini MDR;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

6.FLUORCHINOLONELE - Sunt active i asupra tulpinilor de M.tuberculosis; - Cirpofloxacina,levofloxacina,gatifloxaxina i moxifloxacina; - Sunt eficace n asocieri,n cazul tulpinilor rezistente la medicamentele de prim linie; 7.LINESOLIDA - n asociere cu alte medicamente pentru cazurile de MDR; - Deprim mduva hematogen,neuropatie optic i periferic ireversibil; 8.RIFAPENTINA - Este un analog al rifampicinei; - Este activ pe M.tuberculosis i M.avium; - Inhib ARN-polimeraza bacterian; - Inductor puternic al P-450; - Toxicitatea este similar; - Este indicat n cazuri cu tulpini rifampicin sensibile;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

9.RIFABUTINA (ANSAMICINA)

- Este un derivat de rifampicin; - Are o eficacitate ridicat pe tulpinle de M.tuberculosis,M.avium intracelulare; - Este indicat n locul rifampicinei la cei cu infecie HIV; - Este mai slab inductor enzimatic dect rifampicina; - Este eficace n prevenirea i tratamentul infeciilor diseminate cu micobacterii atipice la pacienii cu SIDA (cu mai puin de 50 celule CD4/l);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Medicamente active pe micobacterii atipice - Sunt aanumitele micobacterii atipice; - Au caracteristici microbiologice diferite; - Nu se transmit de la o persoan la alta; - Caracteristica esenial nu sunt sensibile la medicamentele anti-TBC; - Eritromicina,sulfamidele i tetraciclinele (nu sunt active pe M.tuberculosis) sunt eficace pe cele atipice; - Tratamentele trebuie s asocieze mai multe medicamente; - Mycobacterium kansasii HIN + R + ETB - Mycobacterium avium complex este o afeciune care acompaniaz infecia cu HIV n stadiile avansate; - Antituberculoasele sunt puin eficace; - Azitromicina 9500 mg/zi) sau Claritromicina (500 mg/zi de 2 ori/zi) + ETB (15-25 mg/kg/zi); - Unii autori recomand n plus Ciprofloxacin (750 mg de 2 ori pe zi) sau Rifabutina (300 mg/zi);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

ANTILEPROASE - Mycobacterium leprae nu crete in vitro; - Pentru cercetarea medicamentelor au fost injectate la animal; 1.DAPSONA (I ALTE SULFAMIDE) - Dapsona este un compus asemntor sulfamidelor; - Inhib sinteza folailor; - Rezistena apare mai ales n cazul dozelor foarte mici; - Este necesar asocierea Dapson + Rifampicin + Clofazimina; - Dapsona are un T1/2 de 1-2 zile; - Se acumuleaz n piele (conc. foarte mari la cei infectai),ficat,muchi i rinichi; - Se excret prin bil i se reabsoarbe din intestin; - Doza uzual este 100 mg/zi la adli; - Este relativ bine tolerat;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Pot apare anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6-PDH,methemoglobinemie,tulburri gastrointestinale,febr,erupii cutanate; - Eritem nodos dificil de difereniat de leziunile bolii. - Eritemul nodos rspunde la corticosteroizi i talidomid; 2.RIFAMPICINA Numai n combinaie cu dapsona (pentru evitarea rezistenei); 3.CLOFAZIMINA - Alternativ la dapson; - Se absoarbe variabil din intestin,se cantoneaz n sistemul reticulo-endotelial i n piele; - De aici este eliberat lent; - Este indicat n cazurile de lepr rezistente la sulfone sau la cei care nu tolereaz sulfonele; - Doza este de 100 mg/zi; - Efectele adverse : colorarea n rou-brun a pielii,tulburri gastrointestinale.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE) Sunt medicamente folosite n tratamentul infeciilor produse de ciuperci patogene, mucegaiuri i levuri; Multe infecii micotice sunt benigne ; Unele sunt grave: meningite, encefalite i septicemii cu Candida i Cryptococcus; Numrul i severitatea micozelor a crescut foarte mult mai ales legat de progresele din chirurgie, tratamentul neoplasmelor i terapia intensiv; Toate acestea sunt acompaniate de folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg;

Antifungicele se calsific n 3 clase principale: I. Antifungice sistemice (orale sau parenterale) pentru infecii sistemice; II. Antifungice sistemice (orale) pentru infecii superficiale, cutanate i mucoase; III. Antifungice locale (topice) pentru infecii cutanate i mucoase; I.Antifungice sistemice 1.AMFOTERICINA B Antibiotic macrolid polienic extras din Streptomyces nodosus;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Macrolid = inel lactonic mare, cu peste 12 atomi de C; Polienic = multe duble legturi; Este insolubil n ap; Se absoarbe slab din tubul digestiv; Pe cale oral: numai n infecii intestinale; Pe cale i.v. se leag 90% de proteinele plasmatice; Este captat de esuturi, de unde este eliberat lent; Se elimin lent, pe cale renal, n cteva zile. T1/2 plasmatic este de 15 zile; Distribuia tisular este bun;

n LCR concentraiile sunt reduse (2-3 % din cele plasmatice); Mecanism de aciune: Acioneaz asupra ergosterolului din membrana fungilor (efect selectiv asupra fungilor); Bacteriile i celulele umane conin colesterol n membran. Altereaz permeabilitatea membranei i formeaz pori prin care ies ionii i proteinele intracelulare moartea fungilor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Spectru antifungic foarte larg Este activ pe Candida albicans i Cryptococcus neoformans i n micoze produse de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis i Coccidioites immitis; Este activ pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus; Indicaii terapeutice Este indicat n infeciile sistemice grave cu risc vital; Deseori ca terapie iniial n infecii grave; Pneumonii fungice, meningite cu criptococ, sepsis prin infecii fungice;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se administreaz n perfuzie iv n doze de 0,5-1 mg/kg/zi. Doz total de 1-2 g; Se poate folosi i intratecal n caz de meningit; Local n keratite i ulcere corneene micotice; Injectarea intraarticular n infecii micotice la acest nivel; Irigarea vezicii urinare candidoza urinar este tot o indicaie local; Efecte adverse Amfotericina B este un compus toxic; Injectarea i.v. : febr, frison, cefalee, vom, spasme musculare i hipotensiune;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este necesar deseori premedicaie (antipiretice, antihistaminice); Testarea iniial prin administrarea a 1 mg iv este util; Nefrotoxicitatea este foarte frecvent Toxicitatea renal ireversibil se asociaz cu dozele mari (4 g D total); Se manifest prin acidoz tubular renal i pierderi importante de K+ i Mg2+; Uneori, alterri ale testelor funcionale hepatice i anemie prin deficit de eritropoietin; Convulsii, arahnoidit i sechele neurologice dup injectarea intratecal;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.FLUCITOZINA A fost descoperit n 1957 n urma unor cercetri legate de descoperirea de noi antineoplazice; Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemntor cu 5-fluorouracilul anticanceros; Spectrul de aciune este mult mai ngust; Pe cale oral absorbia este bun, peste 90%; Se leag puin de proteinele plasmatice, are o distribuie tisular i lichidian foarte bun, ptrunde i n LCR;

Se excret prin filtrare glomerular i poate fi dializabil; n caz de alterare a funciei renale poate realiza concentraii toxice; Monitorizarea concentraiilor plasmatice este important. Valori optime : 50-100 mcg/ml Mecanism de aciune: Flucitozina este captar rapid de ctre fungi; Se transform n 5-FU i apoi ntr-o form mono- i trifosfatat; Ulterior este inhibat sinteza de ADN i ARN; Celulele umane nu sunt capabile s transforme medicamentul n metaboliii amintii;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Acioneaz sinergic cu amfotericina B. - Aceasta din urm favorizeaz, prin leziunile membranei fungilor, ptrunderea flucitozinei n interiorul fungilor; - Rezistena se instaleaz rapid n cazul monoterapiei; Indicaii terapeutice - Infecii cu Cryptococcus neoformans i Candida .De elecie n cromomicoze (cromoblastomicoz) n asociere cu itraconazol; - n combinaie cu amfotericina B n meningita cu Cryptococus;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efecte adverse Toxicitate hematologic (anemie, leucopenie, trombocitopenie) i hepatic (creteri ale enzimelor hepatice); Uneori o enterocolit toxic; Are o fereastra terapeutic redus toxicitate la creterea dozelor i rezistena la D subterapeutice 3.AZOLII Sunt compui de sintez care conin, fie 2 atomi de N (imidazoli), fie 3 atomi de N (triazoli). Structura de baz este un inel azolic cu 5 atomi;

Acioneaz prin legarea de fierul din structura citocromului P-450; Enzimele citocromului p-450 sunt responsabile de unele procese de demetilare a unor steroli. Consecutiv se produce ergosterolul; Au o foarte mare afinitate (triazolii) pentru enzimele fungilor. Spectrul de aciune este unul larg; Sunt activi pe Candida, Cryptococcus neoformans, micoze endemice produse de Blastomyces, Coccidioides, Hystoplasma i unele dermatofite; Itraconazolul i voriconazolul infecii cu Aspergillus;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.Ketoconazolul Primul azol (imidazol) pe cale oral introdus n clinic; Are o capacitatea mai mare fa de triazoli de a interfera cu enzimele citocromului P-450 de la mamifere; Este indicat n candidoza bucal i vaginal, infecii provocate de dermatofite (epidermofiton, tricofiton, microsporum) i n infecii cu Pitirosporum ovale; Candidoza muco-cutanat; Efectele adverse : grea, prurit, ginecomastie i hepatit;

2.Itraconazolul Este un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg; Absorbia este favorizat de pH-ul gastric sczut i de alimente; Scade biodisponibilitatea, dac este asociat cu rifampicina; Afecteaz mai puin (dect ketoconazolul) enzimele hepatice implicate n metabolizarea medicamentelor; Ptrunde puin n LCR; Este medicamentul de elecie n infeciile produse de Hystoplasma, Blastomyces i Sporotrix; Este un antimicotic folosit pe larg n dermatofiii i onicomicoze;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.Fluconazolul Are o bun biodisponibilitate pe cale oral; Ptrunde bine n LCR; Interfereaz mai puin cu sistemul enzimelor microsomale hepatice; Toleran gastro-intestinal bun; Poate fi folosit n doze destul de mari (pentru ultimele 2 motive) n diverse infecii micotice; Dozele sunt 100-800 mg/zi (oral sau iv); Este de ales n tratamentul i profilaxia secundar a meningitei cu criptococ;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este foarte eficace n candidoza muco-cutanat; Nu este eficace pe Aspergillus; 4.Voriconazolul Este cel mai nou azol introdus n practica clinic (n SUA); Se absoabe bine pe cale oral. Are o Bd de peste 90 % i se leag mai puin de proteinele plasmatice; Interfereaz foarte puin cu enzimele microsomale ale CYP; Se poate administra pe cale oral i iv; Doza obinuit este de 400 mg/zi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efectele adverse constau n tulburri de vedere (30 % din pacieni); Spectrul de aciune este similar itraconazolului; Este foarte activ pe speciile de Candida; Este mai puin toxic fa de amfotericina B i mai eficace n infeciile cu Aspergillus; Ali azoli: econazolul, tioconazolul

4.ECHINOCANDINELE Sunt o clas foarte nou de antimicotice; Caspofungin, micafungin i anidulafungin; Sunt active pe candida i aspergillus dar nu i pe criptococ; Sunt disponibile numai preparate iv; Inhib sinteza unor componente ale peretelui fungilor; Sunt foarte bine tolerate; Pot s produc uneori tulburri gastrointestinale, eritem cutanat;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Caspofunginul candidoza muco-cutanat diseminat; Micafunginul candidoza muco-cutanat i profilaxia infeciei cu candida la cei care sufer transplant de mduv hematogen; Anidulafunginul candidoza esofagian i septicemia cu candida. II. Antifungice sistemice (orale) pentru infecii mucocutanate 1.Griseofulvina Este un antibiotic fungistatic foarte puin solubil;

Se extrage din specii de Penicillium griseofulvum; Este indicat numai pentru tratamentul sistemic al infeciilor cu dermatofite; Dozele sunt de 1 g/zi; Absorbia este favorizat de alimente cu coninut bogat n lipide; Se acumuleaz n straturile profunde (nou-formate) ale pielii; Se leag de keratin i protejeaz pielea de noi infecii; Durata tratamentului: 2-6 sptmni n cazul infeciilor cutanate, 6-8 sptmni n cazul pielii proase i 4 luni n cazul onicomicozelor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Efectele adverse: manifestri alergice similare bolii serului, hepatit; Interaciuni medicamentoase: warfarina i fenobarbitalul; Este n mare parte nlocuit de terbinafina i itraconazol; 2.Terbinafina Este un compus sintetic (o alilamin antimicotic); Se folosete pe cale oral n doze de 250 mg/zi; Efectul este fungicid; Inhib squalen-epoxidaza enzim fungic; Consecutiv se acumuleaz squalen (un sterol) toxic pentru fungi;

Doza este 1 comprimat /zi (250 mg/zi) timp de 12 sptmni suficient pentru vindecarea onicomicozelor (90%); Efectele adverse sunt rare: tulburri gastrointestinale, cefalee. III.Antifungice topice (locale) 1.Nistatina Este o macrolid polienic asemntoare cu Amfotericina B; Se extrage din Streptomyces noursei;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este extrem de toxic pe cale parenteral; Se administreaz exclusiv topic, sub form de creme, unguente i supozitoare destinate folosirii la nivelul pielii i a mucoaselor. Se prezint i sub form de drajeuri orale de 500000 UI pentru supt; Folosirea pe cale oral este acompaniat de un gust neplcut; Este indicat ndeosebi n infecii provocate de candida oral, vaginal; Infecii intertriginoase cu candida i afte oro-faringine micotice;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.Azolii Clotrimazolul este un antifungic folosit numai topic n dermatofiii, infecii cu candida, pitiriasis versicolor provocat de Malasezia furfur; Ketoconazolul sub form de crem i ampon n dermatita seboreic, pitiriasis versicolor; 3.Terbinafina i naftifina (alilamine) de uz topic pitiriasis versicolor, dermatofiii, candidoz cutanat; 4.Unguentul Whitfield (acid benzoic 2/3 i acid salicilic 1/3), iodura de potasiu, buclosamida sunt alte antimicotice folosite exclusiv topic. 5.Tinctura de iod, rezorcina (1-2%), permanganatul de potasiu (1/1000-1/10000), violetul de genian (0,5-2%) i peroxidul de hidrogen (1-5%) sunt antiseptice i dezinfectante cu proprieti antimicotice.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

MEDICAMENTE ANTIPROTOZOARE

A). ANTIMALARICELE Malaria este o boal produs de diverse specii de Plasmodium: falciparum, vivax, malarie i ovale; Cele mai grave forme (decesul) sunt produse de Pl.falciparum; Rezistena se observ ndeosebi la Pl.falciparum;

Ciclul biologic al parazitului Vectorul acestei boli este femela narului anofel; Prin nepare narul suge o cantitate de snge infectat. Acesta conine gameii sau forma sexuat a parazitului; Dup difereniere i multiplicare, sporozoiii maturi migreaz n glandele salivare, de unde, prin nepare, vor ajunge n sngele altui om. Aici are loc transformarea sporozoiilor n schizoni sau forma asexuat;

Sporozoiii care nu se transform n schizoni vor invada ficatul; n ficat continu s se divid i s se transforme n schizoni; Durata persistenei n ficat este variabil; Formele care dormiteaz sau persist foarte mult = hipnozoii; Cnd dezvolatrea hepatic se termin schizonii rup membrana hepatocitelor i ptrund din nou n snge (merozoii);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Merozoiii invadeaz eritrocitele; O parte se divid asexuat i nasc schizoni eritrocitari, iar alii se difereniaz n forme sexuate sau gametocii; Clasificarea medicamentelor antimalarice I. Schizontocide tisulare (exoeritrocitare sau hepatice) II. Schizontocide eitrocitare (hematice) III. Gametocide distrug gameii i formele sexuate. mpiedic transmiterea bolii de ctre narul anofel; Nici unul din medicamente nu realizeaz tratamentul complet distrugerea formelor hepatice sau tisulare i a celor eritrocitare;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.CLOROCHINA A fost unul din cele mai folosite medicamente pentru tratamentul i profilaxia malariei; Cazurile de malarie cu Pl.falciparum au devenit rezistente; Rmne totui util n celelalte cazuri de malarie; Este un compus sintetic derivat de 4-aminochinolin; Se gsete sub form de fosfat de clorochin pentru administrare pe cale oral; Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv, are o bun dstribuie tisular; Are un volum aparent de distribuie mare;

Se excret ndeosebi pe cale renal; Este foarte eficace asupra schizonilor eritrocitari; Este moderat eficace pe formele sexuate de Pl.vivax, ovale i malariae; Nu este activ pe Pl.falciparum; Nu este eficace pe formele hepatice sau exoeritrocitare ale parazitului; Mecanismul este incomplet elucidat; Rezistena se manifest n cazurile de malarie cu Pl.falciparum; Se semnaleaz rezisten i n cazurile cu Pl.vivax;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice Cazurile de malarie, mai puin cele cu P.falciparum; Febra dispare n 24-48 de ore iar paraziii dispar din snge n 48-72 de ore; Este folosit i n unele regiuni din Africa n cazuri de malarie cu Pl.falciparum; Nu acioneaz pe formele de hipnozoii din ficat Pl.vivax i Pl.ovale. Pe acestea primachina este foarte eficace; Este eficace n abcesele hepatice din amebiaz; Efecte adverse Este relativ bine tolerat chiar i timp ndelungat;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Pruritul este frecvent, G, V, dureri abdominale, anorexie, cefalee, tulburri de vedere; Anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6-P-DH, tulburri de auz, confuzie, convulsii, agranulocitoz, dermatit exfoliativ, modificri ECG; Tratamentul de lung durat: ototoxicitate ireversibil, retinopatie i neuropatie periferic; Injecia iv este cauz de hipotensiune i stop respirator; Contraindicaii: porfiriile, psoriazis, afeciuni ale retinei, afeciuni hepatice i neurologice n antecedente; Este considerat sigur (fr riscuri) n sarcin i la copii;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.CHININA I CHINIDINA Chinina este de prim linie malaria cu P.falciparum cazurile severe; Chinina este un alacaloid extras din coaja arborelui Cinchona (din 1820); Se folosete ca antimalaric nc de atunci; Chinidina = izomerul dextrogir al chininei este mai puin eficace n cazurile severe de malarie cu P.falciparum; Chinina se absoarbe bine din tubul digestiv,are o bun distribuie tisular;

Farmacocinetica este variabil printre indivizi (populaii); Pacienii cu malarie realizeaz concentraii plasmatice mai crescute; Este schizontocid pe formele eritrocitare pe toate 4 subtipurile de plasmodium. Este gametocid pe P.ovale i vivax (nu i pe P.falciparum) Rezistena la chinin a devenit destul de frecvent Asia de sud-est,Tailanda; Indicaii terapeutice Cazurile severe de malarie cu P.falciparum pe cale iv lent; Este absolut necesar (chinidina) monitorizarea cardiovascular;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Chinina sulfat pe cale oral tratament de prim linie n cazurile de malarie cu P.falciparum necomplicate. Chinina nu este recomandabil profilactic. Totui 325 mg zilnic s-au dovedit a fi eficace; Efecte adverse Fenomene de cinconism: tinitus, cefalee, grea, ameeli, nroirea tegumentelor i tulburri de vedere; Manifestri alergice: erupii cutanate, urticarie, angioedem i brohospasm; Tulburri hematologice: anemie, granulocitopenie etc;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.MEFLOCHINA - Este eficace pe tulpini de Pl. falciparum clorochino-rezistente; - Are structur asemntoare chininei; - Este indicat numai pe cale oral; - Se absoarbe bine iar concentraiile eficace se obin dup 18 ore; - Se leag de proteinele plasmatice i se distribuie pe larg n esuturi; - Se elimin lent din organism (poate fi decelat n snge la cteva luni dup oprirea terapiei); - Acioneaz schizontocid hematic pe Pl.falciparum i vivax; - Nu este eficace pe formele hepatice i nu este gametocid; - Meflochina este indicat pentru profilaxia i tratamentul cazurilor cu Pl.falciparum Efecte adverse: G, V, ameeli, tulburri de somn i de comportament, epigastralgii, diaree, erupii cutanate i dureri de cap;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

4.PRIMACHINA - Este medicamentul de elecie n cazul hipnozoiilor de Pl.ovale i Pl.vivax ; - Este un derivat de 8-aminochinolin; - Sub form de fosfat se absoarbe bine pe cale oral, se distribuie bine n esuturi; - Se metabolizeaz rapid i se excret rapid pe cale renal; - Este foarte activ pe toate tipurile de plasmodium n etapa tisular/hepatic; - Este gametocid pe toate 4 tipurile de plasmodium; - Are aciune slab pe formele eritrocitare; - Mecanismul de aciune nu se cunoate;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaii terapeutice - Cura radical a malariei cu Pl.vivax i Pl.ovale; - Chimioprofilaxia malariei cu Pl.falciparum i P.vivax (0,5 mg zilnic); - n infecia cu Pneumocystis jiroveci : Primachina + Clindamicina; Efecte adverse - G,dureri abdominale, cefalee; - Unele sunt grave : agranulocitoz, anemia hemolitic la cei cu deficit de G-6-P-DH, aritmii cardiace; - Pruden /de evitat: antecedente de granulocitopenie, methemoglobinemie, cei cu deficit de G-6-P-DH; 5.PIRIMETAMINA I PROGUANILUL - Ambele se absorb relativ bine ns lent din tubul digestiv; Pirimetamina (25 mg) + Sulfadoxin (500 mg) = FANSIDAR

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Ambele acioneaz pe formele eritrocitare (toate cele 4 tipuri); - Proguanilul acioneaz i pe formele hepatice; - Nu au aciune gametocid i nici pe hipnozoii; - Ambele inhib sinteza de folai la nivelul paraziilor. - Inhib DHF reducataza; Indicaii terapeutice Fansidar formele necomplicate de malarie cu Pl.falciparum; - n unele ri tropicale este medicaie de prim alegere; - Se constat apariia de tulpini rezistente Alte antimalarice : AMODIACHINA este ieftin, relativ bine tolerat i eficace pe cazurile clorochino-rezistente de malaria cu Pl.falciparum; ARTEMISINUL acioneaz schizontocid eritrocitar pe toate tipurile de plasmodium.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

B). ALTE ANTIPROTOZOARE - Exist cteva medicamente antiprotozoare, altele dect antimalaricele; - Sunt indicate n: tricomoniaz,ameobiaz i lambliaz (giardiaz); 1.METRONIDAZOLUL - Este un imidazol sintetic; - Se poate folosi pe cale oral sau parenteral. - Pe cale iv este eficace pe anaerobi; - Se absoarbe foarte bine din intestin i are o bun distribuie tisular; - Este indicat n amebiaz, tricomoniaz i lambliaz; Efectele adverse: grea, gust metalic, uscciunea gurii, dureri de cap. Unele sunt mai puin frecvente: vom, diaree, insomnie, vertij, slbiciune i ameeli. Produce reacii de tip disulfiram grea, vrsturi i reacii psihotice dac se consum i alcool; Pruden la cei cu boli ale SNC.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Dozele vor fi ajustate la cei afectare hepatic / renal; - Consumul de alcool va fi interzis; - Este contraindicat n sarcin ; 2.TINIDAZOLUL - Are proprieti asemntoare cu metronidazolul; - Are aceleai indicaii terapeutice; - Este foarte eficace n tricomoniaz n doz unic de 2 g pe cale oral; 3.DILOXANIDUL FUROAT - Este indicat uneori mpreun cu metronidazolul n cazurile grave de infecii cu Entamoeba hystolitica forma intestinal i extraintestinal. Este bine tolerat. Produce flatulen i G. Erupiile cutanate sunt rare.Nu se folosete n sarcin; 4.EMETINA I DIHIDROEMETINA

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Emetina este un alcaloid din ipeca; - Dihidroemetina este un derivat de semisintez; - n doze mici sunt expectorante iar n doze mai mari sunt vomitive; - Sunt eficace pe trofozoiii de E. hystolitica; - Se vor folosi numai dac metronidazolul este contraindicat; - Se pot folosi n injecii sc sau im dar nu iv; Efectele adverse: tulburri GI (G, V i diaree frecvent), slbiciune muscular; - Unele sunt grave precum toxicitatea cardiac: aritmii cardiace, insuficien cardiac i hipotensiune; - Sunt cid n caz de boli renale i cardiace, la gravide i la copii. - Vor fi folosite numai n cazurile absolut necesare;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

5.PAROMOMICINA SULFAT - Este un antibiotic aminoglicozid care nu se absoarbe din intestin; - Este eficace numai n formele intestinale ale amebiazei; - Este superioar diloxanidului n formele asimptomatice de boal; - Nu se va folosi la cei cu leziuni ulcerative gastrointestinale; - Este n curs de evaluare n tratamentul leishmaniozei; CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE ANTISEPTICE I DEZINFECTANTE I.Antiseptice urinare - Sunt medicamente active pe cale oral n infecii urinare; - Sunt indicate n infeciile urinare joase; - Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor persistente;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.Nitrofurantoinul - Acioneaz b-static sau b-cid pe germeni G-pozitivi i G-negativi; - Proteus i P.aeruginosa sunt rezistente; - Este indicat n ITU necomplicate care nu rspund la TMP-SMZ i fluorchinolone; - Se absoarbe foarte bine,se metabolizeaz i se excret rapid; - Este cid la cei cu insuficien renal; - Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe zi; - Poate fi folosit i n ITU cronice; - Este eficace i n prevenirea ITU recurente la femei (100 mg zilnic); Efectele adverse: G,V, anorexie, neuropatie i anemie (deficit de G-6-PDH); - Antagonizeaz efectul acidului nalidixic; 2.Metenamina

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se folosete ca antiseptic urinar; Se gsete sub form de sare cu acidul mandelic i cu acidul hipuric; La pH sub 5,5 elibereaz formaldehid are efect bactericid; Metenamina se folosete numai ca antiseptic urinar mpiedic dezvoltarea germenilor ns nu trateaz efectiv ITU; Nu se vor asocia sulfamide risc de a forma compui insolubili cu formaldehida;

II.Antiseptice,dezinfectante, sterilizante 1.Antisepticele = substane folosite pentru distrugerea germenilor microbieni de pe organismul uman. Pot fi aplicate pe piele, mucoase i plgi; 2.Dezinfectantele = substane chimice cu efect puternic antimicrobian. Inhib sau omoar toate populaiile microbiene. Exemple: alcoolii (etanol, izopropanol), aldedihe (formaldehida), clorhexidina, hipocloritul de sodiu, hexaclorofenul, fenolii, oxidani, iod, povidone etc.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.Sterilizantele = substane/mijloace prin care sunt omorte formele vegetative i sporii microbieni dac sunt folosite timp suficent i la temperaturi adecvate; 1.ALCOOLII - Sunt folsii deseori ca antiseptice i dezinfectante alcoolul etilic i alcoolul izopropilic; - Au un efect rapid. Omoar formele vegetative inclusiv M.tuberculosis i majoritatea fungilor. Inactiveaz virusuri lipofilice; - Concentraiile optime sunt 60-90 % raportat la volum; - Acioneaz prin denaturarea proteinelor; - Nu distrug sporii (nu sunt indicai pentru sterilizare), nu inhib virusurile hidrofilice i nu prezint aciune rezidual se evapor complet; - Sunt indicai pentru dezinfecia pielii; - Decontaminarea minilor

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Nu sunt eficace pe Clostridium difficile splarea intens cu spun dezinfectant este mai eficace; - Sunt inflamabili depozitarea n spaii reci i aerisite; - Trebuie s ateptm s se evapore nainte de cauterizri, electrocauterizri sau chirurgie prin laser; - Produc leziuni corneene; 2.CLORHEXIDINA - Este o biguanid cationic puin hidrosolubil; - Se folosete ca antiseptic; - Este eficace pe bacterii i micobacterii,moderat eficace pe fungi i virusuri; - Lezeaz membrana bacterian i favorizeaz precipitarea proteinelor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Are o aciune mai slab dect alcoolul ns are o remanen mai mare; - Este mai activ pe cocii G-pozitivi.Mai puin pe bacilii G-pozitivi i Gnegativi; - Este slab iritant i alergizant asupra pielii; - Nuse absoarbe din tubul digestiv .n cazul ingestiei accidentale are o toxicitate redus; - Nu este indicat n intervenii pe urechea medie hipoacuzie sau surditate; 3.HALOGENII 1.Iodul - Iodul n soluii 1 : 20 000 are un efect bactericid n 1 min.Omoar sporii n 15 min; - Tinctura de iod conine iod 2 % i iodur de sodiu 2,4 % n alcool.Este cel mai activ antiseptic pe pielea intact; - Produce deseori reacii de hipersensibilitate;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.Iodoforii - Sunt amestecuri ale iodului cu polivinil-pirolidona ; - Au aciunile iodului omoar formele vegetative ale bacteriilor, micobacteriilor, fungilor i virusurile ce conin lipide; - Sunt eficace i pe spori n aplicare prelungit; - Sunt folosite ca antiseptice i dezinfectante ; - Soluiile de iodofori vor fi diluate conform indicaiilor productorului; - Iodul este eliberat n procesul de diluie; - Sunt mai puin iritani i produc mai puin hipersensibiliate dect tinctura de iod; - Acioneaz mai rapid i au un spectru antibacterian mai larg dect clorhexidina;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3.Clorul - Este o substan cu proprieti oxidante puternice; - Se folosete ca dezinfectant universal sub form de hipoclorit de sodiu 5,25 %; - n aceai concentraie se folosete ca nlbitor casnic; - n practic se folosesc foarte multe concentraii. - Trebuie s verificm foarte atent etichetele; - nainte de a folosi clorul suprafeele trebuie splate. - La fel produsele ce conin proteine (snge, ser, alte materiale); - Acidul hipocloros (HOCl) are i el aciune bactericid; - n condiii de pH crescut acesta disociaz i elibereaz ionul hipoclorit (OCl-) mai puin activ; - n contact cu formaldehid hipocloritul d natere la un compus carcinogen (bis-clormetil); - n amestec cu urina, n mediu acid, soluiile de hipoclorit elibereaz clor sub form de gaz efecte iritanate;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

- Soluiile de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu, argint i oel; - Dioxidul de clor i cloramina ambele au aciune bactericid de lung durat; 4.FENOLII - Fenolul: cel mai vechi antiseptic chirurgical; ca atare nu se mai folosete nici mcar ca dezinfectant este coroziv asupra esuturilor. - Dac se absoarbe devine toxic. - Este carcinogen; - Aceste efecte diminu prin substituii la inelul aromatic; - Cei mai folosii sunt: o-fenilfenolul, o-benzil-p-clorfenolul i pamilfenolul teriar; - Deseori se folosesc n amestecuri; - Pot produce iritaii ale pielii i se pot chiar absorbi; - Acioneaz prin lezarea/ruperea peretelui i a membranei microbiene, precipitarea proteinelor, inactivarea enzimelor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Sunt bactericide inclusiv pe micobacterii; Sunt fungicide i distrug virusurile ce conin lipide; Se folosesc n diluii i pentru perioade de timp specificate de productor; Nu acioneaz pe spori; Fenolii dezinfectante n spitale i laboratoare, pe pardoseli i paturi; Hexaclorofenul folosit ca dezinfectant cutanat produce edem cerebral i convulsii la nou-nscuii prematuri;

5.DERIVAI DE AMONIU CUATERNAR - Sunt detergeni cationic de suprafa; - Acioneaz prin distrugerea peretelui i a membranei bacteriene i denaturare proteic; - Sunt activi pe bacterii G-pozitive i moderat-active pe G-negativi; - Nu acioneaz pe bacilul tuberculos i pe spori;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se folosesc ca detergeni pe suprafee pardosele, mese etc.; Clorura de benzalconiu nu se mai folosete din cauz c n anumite soluii care o conin s-a observat apariia unor populaii de Pseudomonas i alte bacterii G-negative; 6.ALDEHIDE - Formaldehida i glutaraldehida sunt indicate ca dezinfectante i sterilizante pentru echipamente: bronhoscop, endoscop, dispozitive stomatologice; - Acestea nu pot fi sterilizate prin cldur (umed sau uscat); - Acioneaz prin reacii de alchilare ale proteinelor i acizilor nucleici; - Formaldehida se gsete n soluie 40 % (mas/volum) formolul; - Soluia de formaldehid se folosete la dezinfectarea aparatelor de dializ, prepararea de vaccinuri, conservarea esuturilor; - Formaldehida este iritant pentru ochi i cile respiratorii i are un miros puternic, neptor; - Glutaraldehida 2 % este bactericid, fungicid, fiind eficace i pe spori;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

7.PEROXIDUL DE HIDROGEN - Peroxidul de hidrogen i acidul peracetic = compui peroxigenai; - Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de bacterii, fungi, virusuri i spori; - Avantaj compuii rezultai prin descompunere nu afecteaz organismul i mediul nconjurrtor; - Sunt ageni puternic oxidani folosii ca dezinfectante i sterilizante; - Peroxidul de hidrogen (H2O2) se prezint sub mai multe concentraii; - n concentraie de 10-25 % este eficace pe spori; - Sub form de vapori este indicat ca sterilizant endoscop ; - Acidul peracetic (CH3COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen (90%), acid acetic i acid sulfuric; - Este indicat pentru sterilizarea instrumentarului chirurgical i dentar;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

8.METALE GRELE - Mercurul i argintul astzi sunt mai puin folosite ca dezinfectante; - Mercurul sub form de timerosal 0,001-0,004 % se folosete pentru prezervarea vaccinurilor, antitoxinelor i a serurilor imune; - Srurile anorganice de argint puternic bactericide; - Nitratul de argint 1 : 1000 prevenirea oftalmiei gonococice la nou nscut; - Sulfadiazina argentic elibereaz argint cu efect bactericid efect util n prevenirea infeciilor la ari.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE - Tratamentul infeciilor virale este dificil;

- Pentru a se replica virusurile mprumut anumite ci metabolice ale celulelor umane;


- Medicamentele pentru a fi eficace trebuie, fie s mpiedice ptrunderea virusurilor n celule, fie s blocheze ieirea acestora;

- Inhibitoarele replicrii virale pot interfera cu funciile celulelor gazd toxicitatea unor antivirale;

- Primele rezultate favorabile s-au obinut prin anii 1950 cercetarea anticanceroaselor au fost descoperite unele medicamente, care inhib sinteza ADN viral; - Primele antivirale (iod-dezoxiuridina i trifluorotimidina) manifest specificitate viral sczut (afecteaza i ADN celulelor umane). - Sunt toxice; - Totui, ele se folosesc n prezent, n aplicaii topice, n keratite herpetice; - Cercetrile recente vizeaz descoperirea unor antivirale mai selective i lipsite de toxicitate;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Etapele replicrii virale 1. Aderarea virusului la celula gazd; 2. Ptrunderea n celul prin membrana celulei; 3. Descoperirea i eliberarea aczilor nucleici virali; 4. Sinteza unor proteine reglatoare (polimeraze ADN sau ARN); 5. Sinteza ADN sau ARN; 6. Sinteza unor proteine structurale; 7. Asamblarea acestor particule virale, cu apariia virusului matur; 8. Eliberarea virusului din celul;

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIVIRALE I. Antivirale active pe virusuri herpetice i varicelo-zosterian II. Antivirale active pe CMV III. Antivirale active pe retrovirusuri: III. A. Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei III. B. Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei III. C. Inhibitori de proteaze IV. Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale) V. Antivirale active pe virusurile hepatitice B i C VI. Alte antivirale

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

I.Antivirale active pe virusuri herpetice i varicelozosterian Sunt analogi nucleozidici activi pe VH simplex i VVZ; Aciclovirul, valaciclovirul, famciclovirul 1.ACICLOVIRUL - Este un derivat de guanozina eficace pe VH simplex 1 i 2 i VVZ; Este activ in vitro pe VEB (v. Epstein-Barr),CMV (citomegalovirus); - Pentrua fi activ, se transform ntr-o form trifosfatat; Baze azotate Adenina, Guanina (Baze purinice) Citozina, Timina (Baze pirimidinice) si Uracilul (ARN)

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Aciclovirul trifosfat inhib sinteza ADN viral; Se poate administra pe cale oral, iv i topic pe leziunile herpetice; Absorbia este bun pe cale oral, se distribuie bine n esuturi, ptrunde i n LCR; Se excret prin filtrare glomerular i secreie tubular; Este indicat n herpesul genital,herpesul oral, infecii cu VVZ (doze mari); Pe cale iv encefalita herpetic, infecii neonatale cu VH, infecii cu VVZ la cei cu imunitatea compromis; Tratamentul local este mai puin eficace i nu d rezultate n herpesul genital recurent. Efecte adverse : Este bine tolerat. Produce grea, diaree i cefalee; nefrotoxicitate i neurotoxicitate (iv);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.VALACICLOVIRUL - Este un derivat de aciclovir; - Se transform n organism n aciclovir ; - Realizeaz concentraii plasmatice mari; - Ptrunde i n LCR; Indicaii terapeutice: herpesul genital - Scade durata tratamentului i diminu durerile pacienilor cu VVZ; - Produce G, V i erupii cutanate ocazional este bine tolerat; - La doze mari confuzie, halucinaii i convulsii; - La cei cu SIDA (doze mari, de 8 g/zi) tulburri digestive, purpura trombocitopenic i sindrom hemolitic-uremic; 3.FAMCICLOVIRUL - Este un promedicament; se transform n penciclovir n organism;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Acioneaz dup ce sufer un proces de fosforilare; Inhib ADN-polimeraza viral; Este eficace in vitro pe: VH-1, VH-2, VVZ, VEB i VHB ; Forma trifosfat a penciclovirului persist foarte mult n celulele infectate; - Este indicat n herpesul genital, infecia cu VVZ, herpesul oral; 4.TRIFLURIDINA - Este trifluoro-timidina un derivat pirimidinic fluorurat; - Inhib sinteza ADN viral VH-1,VH-2 i unele adenovirusuri; - Se transform ntr-o form fosforilat; - Nu se folosete pe cale sistemic; se incorporeaz n ADN viral dar i n cel uman; - Este indicat n sol 1 % n aplicaii locale n keratoconjunctivite (VH1, VH-2);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

II.Antivirale active pe CMV Infeciile cu CMV apar la pacieni cu imunitatea deprimat; 1.GANCICLOVIRUL - Este un analog de guanin; - Inhib ADN-polimeraza dup o activare prealabil se transform ntr-o form trifosfatat. - mpiedic alungirea ADN; - Este activ pe CMV, VH, VVZ, VEB, VHU-6 (herpes virus uman-6) i pe VHK (herpes virus asociat sarcomului Kaposi); - Este de 100 de ori mai eficace dect aciclovirul pe CMV; - Se poate administra pe cale iv,oral sau prin implant intraocular ; Efecte adverse: mielosupresie (iv) accentuat dup zidovudin, azatioprin i micofenolat mofetil;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Grea, diaree, febr, erupii, cefalee, neuropatie periferic i dezlipire de retin; Rareori toxicitate nervos-central i hepatotoxicitate; 2.FOSCARNETUL Este un compus pirofosfat anorganic; Acioneaz pe ADN- i ARN-polimeraza i reverstranscriptazea HIV; Este activ pe VH, VVZ, CMV, VEB, VHU-6, VHK i HIV-1 Se administreaz numai iv; Realizeaz concentraii crescute n LCR i se depune n oase; Este indicat n retinite, esofagite i colite cu CMV;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se poate administra i intravitros n retinite cu CMV; Efecte adverse: afectare renal, hipo- sau hipercalcemie, hipoK+, hipoMg2+ etc. Ulceraii ale penisului prin concentraii urinare crescute mult timp; 3.CIDOFOVIRUL Este un analog de citozin; Este activ pe CMV, VH-1,VH-2,VVZ; VEB, HVU-6,VHK, adenovirus, virus polioma i papiloma virus; Este indicat pe cale iv n retinita CMV; Este nefrotoxic;

III. Antivirale active pe retrovirusuri Se mai numesc antiretrovirale deoarece inhib reverstranscriptaza; Primul medicament zidovudina a fost introdus n 1987; Majoritatea sunt active n infecia cu HIV; III.A. Inhibitoare nucleozidice ale reverstranscriptazei 1.ABACAVIR Este un derivat de guanozin.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se absoarbe bine pe cale oral; Este eficace n infeciile cu HIV-2 i HIV-1; Efecte adverse: febr, indispoziie, tulburri GI (G, V, diaree, anorexie); Erupii cutanate la 50 % din pacieni, tuse, dispenee, faringite; 2.DIDANOZINA Este un analog sintetic al guanozinei; Este indicat n infeciile cu HIV-2 i HIV-1; Produce pancreatit ca efect advers toxic;

3.LAMIVUDINA Este un analog al citozinei; Are aciune anti-HIV-1 i efect sinergic cu zidovudina i stavudina; Efectele adverse: cefalee, insomnie, tulburri GI, fatigabilitate; 4.STAVUDINA Este un analog al timidinei; Exist multe tulpini rezistente la stavudin; Produce neuropatie periferic, artralgii, pancreatit, creterea transaminazelor;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Acidoza lactic, steatoza hepatic mai frecvente la stavudin; 5.ZALCITABINA Este un analog al citozinei; Efectele adverse majore - neuropatie periferic, ulceraii esofagiene; Unele sunt minore: cefalee, grea, erupii cutanate i artralgii; 6.ZIDOVUDINA Este un analog al dezoxi-timidinei;

Se absoarbe bine, are o bun distribuie tisular, ptrunde i n LCR; Se metabolizeaz prin glucocronoconjugare n ficat. Se elimin pe cale renal; Este primul medicament anti-retroviral intrat n clinic; ncetinete evoluia bolii i prelungete durata de via a celor infectai cu HIV; Rezistena este destul de frecvent; Efectele adverse: mielosupresie (anemie macrocitar, neutropenie);

Tulburri GI, cefalee i insomnie dispar pe parcurs; III.B. Inhibitoare ne-nucleotidice ale reverstranscriptazei Se leag direct de revers-transcriptaz; Inhib polimeraza ADN dependent; Produc tulburri GI i erupii cutanate (sindrom StevensJohnson); Produc interaciuni cu enzimele CYP; Delavirdin, Efavirenz i Nevirapin;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

III.C.Inhibitori de proteaze Proteazele sunt enzime responsabile de clivarea moleculelor precursoare ale proteinelor ce formeaz coreul virusului matur sau virionul HIV; Apar particule virale imature, lipsite de capacitate infectant; Efecte adverse multiple.Interacioneaz cu enzimele CYP; Principalele medicamente sunt: 1.Amprenavirul, 2.Indinavirul 3.Lopinavir/Ritonavir = o combinaie 100/400 mg; 4.Nelfinavirul, 5.Ritonavirul

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

IV. Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale) Sunt trei tipuri de virus influenza: A, B i C nucelul (miezul core) proteic; Virusul de tip A este cel care produce pandemii are dou subtipuri: 16 H (hemaglutinine) i 9 N (neuraminidaze) = proteinele de suprafa; Virusul influenza A infecteaz, att omul, ct i o serie de animale; Virusul influenza B numai oamenii;

1. Amantadina i Rimantadina mpiedic acoperirea cu nveliul glicoproteic al particulelor virale prin blocarea unui canal ionic (pentru protoni) n interiorul celulelor infectate; Astfel este mpiedicat replicarea viral; Dozele vor fi reduse la cei n vrst, n caz de insuficien renal i insuficien hepatic; 100 mg de 2 ori pe zi asigur o protecie de 70-90 % ; - Produc tulburri GI i toxictate asupra SNC prin interferarea transmiterii dopaminergice. - Manifestrile nervoase : nervozitate, insomnie, cefalee;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.Zanamivir i Oseltamivir Sunt inhibitori de neuraminidaz; mpiedic transmiterea infeciei virale de la o celul la alta; mpiedic rspndirea infeciei cu virus A i B; Trebuie administrate precoce; Scad durata de evoluie a bolii (gripei);

V. Antivirale active pe virusurile hepatitice B i C Introducerea acestor medicamente imunosupresive a ameliorat foarte mult prognosticul acestor bolnavi;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.Interferonul alfa Interferonii sunt citokine cu proprieti: Antivirale Imunomodulatoare Antiproliferative Interferonul alfa (IFN) se leag de receptori de pe suprafaa celulei: 1. mpiedic ptrunderea virusului; 2.mpiedic procesele de transcripie, translaie i sintez a proteinelor virale; 3. crete activitatea fagocitar a macrofagelor; 4. crete activitatea LT citotoxice;

Interferonul alfa 2a i Interferonul alfa 2b; Ambele sunt active pe VHB i VHC; Se administreaz pe cale sc i im; Efecte adverse: cefalee, frison, febr, mialgii i indispoziie (30 % pacieni); Interferonii se prezint sub form de fiole de 3, 6, 9 i 36 mil U.I.;

VI. Alte antivirale Ribavirina Este util sub form de nebulizare la copii cu infecie sever cu virusul sinciial respirator (VSR); A mai fost folosit n tratamentul infeciei cu influenza A i B; Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febr Lassa i alte febre hemoragice; Pe cale inhalatorie este relativ bine tolerat; Produce totui fenomene de iritaie la nivelul conjunctivei i a cilor respiratorii;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

SINDROMUL DE IMUNODEFICIEN DOBNDIT ACUT (S.I.D.A.) ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (A.I.D.S.) Este o afeciune descoperit n anii 1980; n aceast scurt perioad a devenit una dintre cele mai davastatoare maladii din istoria omenirii; Este o boal provocat de virusul imunodeficienei umane H.I.V.; Pe plan mondial peste 42 mil infectai (datele sunt la nivelul anului 2003);

Peste 21 mil decese pn n prezent i peste 3 mil decese n fiecare an; Are o rspndire continu i tot mai mare, iar n unele ri din Africa peste 30 % din populaie este infectat cu H.I.V.; HIV = retrovirus care infecteaz celulele sistemului imun; Sunt infectate i distruse mai ales LT subtipul CD4+; Particulele virale sunt compuse din dou spirale ARN aflate ntr-un miez proteic i acoperite de un nveli lipidic; H.I.V. infecteaz celulele datorit unei glicoproteine aflate pe nveliul lipidic.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se numete gp 120 (are 120kD); H.I.V. infecteaz ndeosebi LT CD4+, care exprim pe suprafa nite receptori pentru chemokine . Aceti receptori sunt CXCR4 i CCR5; Virusul infecteaz i macrofage i celule dendritice. Acestea din urm provin din mduva hematogen. Au cteva prelungiri subiri, cu rol de a prezenta Ag limfocitelor T. Dup legarea de receptorii celulelor, membrana virusului fuzioneaz cu cea a celulei i virusul ptrunde n citoplasm;

Aici virusul este dezvelit de ctre o proteaz viral i elibereaz ARN viral; Se sintetizeaz o copie ADN a ARN viral cu ajutorul revers-transcriptazei; Acest ADN sintetizat este integrat n genomul celulei gazd; ADN viral integrat este denumit provirus; Dac aceste celule infectate (LT, macrofage, celule dendritice) sunt agresate (agent microbian), ele reacioneaz prin producia de citokine;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

O consecin negativ a acestei reacii normale este c citokinele i nsi stimularea celulei determin activarea provirusului. Aceasta va conduce la producerea de A.R.N. i proteine; Virusul este capabil s formeze miezul proteic, care migreaz la nivelul membranei celulare i primete nveliul lipidic de la celula gazd. Virusul este complet i pregtit s infecteze o nou celul; H.I.V. realizeaz o infecie latent a celulelor sistemului imun. La un moment dat, acesta poate fi reactivat pentru a produce infecia viral efectiv;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Odat declanat, boala H.I.V. produce moartea celulelor infectate (dar i a altor limfocite neinfectate); Apare o stare de imunodeficien i manifestrile clinice ale S.I.D.A. Infecia H.I.V. se produce prin contact sexual, ace infectate folosite de dependenii de droguri, transplacentar, prin snge i derivate de snge infectate; Caracteristica principal: susceptibilitate mare la infecii i apariia unor forme de cancer, ca expresie a deficienei imune.

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

ANTIHELMINTICE Sunt medicamente folosite n infestaiile cu viermi (parazii intestinali). n trecut s-au folosit o serie de medicamente mai puin active i mai toxice;

Antihelminticele pot fi calsificate n 3 clase principale: I. Antihelminitice active pe nematode II. Antihelmintice active pe cestode III. Antihelmintice active pe trematode i filarii

I. Antihelmintice active pe nematode 1. Mebendazolul (Vermox, Permax) - Este un derivat de benzimidazol; - Are un spectru antihelmintic larg nematode: Trichuris trichiuria, Ancylostoma duodenale, Ascaris lumbricoides i Enterobius vermicularis. - Este activ i pe unii plathelminii Echinoccocus, tenii; - Medicamentul este captat de ctre parazit i mpiedic captarea glucozei; - n final, se produce o degenerare a microtubulilor cu efect toxic;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se absoarbe slab din intestin (avantaj) iar alimentele cu grsimi i favorizeaz absorbia; Indicaii terapeutice Tricocefaloz 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile Ascaridioz, infecii cu Ancylostoma aceleai doze; Oxiuraz 100 mg doz unic,vindecare n 90% din cazuri; Este eficace n infestaiile cu etiologie multipl; Toxicitatea sistemic este redus la dozele obinuite; n doze mari (n echinococoz) erupii cutanate, eozinofilie, febr, dureri musculare;

S-au mai semnalat: iritaie gastric, tuse, glomerulonefrit; 2.Albendazolul Are un spectru asemntor cu mebendazolul; Este activ i pe Necator americanus i pe cestode (Taenia solium i T. saginata); Este de ales n infestaia cu oxiuri vindecare de 100 % dup o doz unic de400 mg; Este eficace i n celelalte infestaii n aceai doz; Tratamentul n chistul hidatic dureaz mult, dozele sunt de 800 mg (30 de zile);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Vindecarea este 33-40 %; Rezultate favorabile n cisticercoza cu localizare nervoscentral; n doze obinuite i timp scurt este bine suportat; Poate s produc tulburri GI (dureri sau jen epigastric, diaree, grea) i cefalee; Este contraindicat n sarcin i la cei cu ciroz hepatic; 3.Tiabendazolul Are un spectru antihelmintic larg; Este i antiinflamator, analgezic, antipiretic i imunomodulator;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Indicaia principal strongiloidoz; Este activ pe helminii intestinali i fa de larvele cutanate; Este activ i n trichineloz; Poate fi util n cazurile de infestaie multipl; 4.Levamisolul (Decaris) Este un derivat de aminotiazol care produce paralizia paraziilor; Este un antihelmintic eficace pe nematode, mai ales pe Ascaris lumbricoides; Are proprieti imunomodulatoare stimuleaz imunitatea;

Are eficacitae i n poliartrita reumatoid; La adult este suficient o doz unic de 150 mg, iar la copii 3 mg/kg/zi; asigur vindecarea infestaiei cu Ascaris lumbricoides (90% ); Este bine tolerat; Alte antihelmintice: Pirviniul, Piperazina (produc paralizia paraziilor); II.Antihelmintice active pe cestode 1.Niclosamida Este foarte eficace pe cestode:

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Taenia solium i T.saginata, Diphyllobotrium latum (produce botriocefaloza), Hymenolepsis nana; Inhib procesele de fosforilare oxidativ efect toxic letal asupra paraziilor; Viermii sufer i o aciune a enzimelor (proteaze) intestinale; Este indicat n infestaiile cu germenii amintii mai sus; Este bine suportat; 2.Mepacrina Este un colorant acridinic de sintez; A fost folosit i ca antimalaric (schizontocid hematic);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este indicat limitat n infestaiile cu tenii (T.solium, T.saginata) introdus pe sond duodenal; Doza este de 800 mg/zi la adult i 15 mg/kg/zi la copii; Este ficace i n tricomoniaz; III. Antihelmintice active pe treamatode i filarii 1.Dietilcarbamazina Este eficace n infestaiile cu filarii (Oncocerca volvulus, Wuchereria) Este eficace numai in vivo Mecansimul nu se cunoate;

Este eficace i n infestaiile cu Trichinella spiralis, Tenia solium (larve); Efectele adverse sunt frecvente dar minore: slbiciune, oboseal, artralgii 2.Praziquantelul Este eficace pe trematode i cestode; Produce paralizia spastic a paraziilor; Este foarte eficace n schizostomiaz (40-60 mg/kg/zi) n infestaiile cu tenii, dozele sunt mai mici, de 10 mg/kg/zi;