Imunologia tumoral: antigene tumorale, oncogene, mecanisme n imunologia cancerului.

Antigene tumorale

Antigene asociate tumorilor (TAA)

expuse i pe esuturile normale embrionare/adulte i pe esutul tumoral nu au specificitate pentru tumor valoare n concentraii serice foarte mari ex: PSA, 1 fetoproteina, antigenul carcinoembrionar

Antigene specifice tumorilor (TSA)

expuse numai pe esutul tumoral i absente n esuturile normale embrionare/adulte au rol n carcinogenez: proteine de fuziune, proteine de semnalizare intracelular, mutaii ale protooncogenelor, translocaii cromozomiale

Rspunsul imun antitumoral

specific: DC, LTC, LTH1 i Tregs nnscut: celule NK

Infiltrarea cu limfocite i DC a tumorii este frecvent factor de prognostic favorabil

Etapele rspunsului imun antitumoral specific

CPA prezint antigenele tumorale simultan n context HLA cl.I

Molecule de costimulare

n context HLA cl.II Interferon

Molecule de costimulare

LTC CD8

LTH1 CD4 LB
plasmocit

Distrucie celule tumorale pe calea Fas-FasL sau prin perforine

anticorpi antitumorali

Rspunsul imun antitumoral nespecific

Mediat prin celulele NK

Stimulate prin interferon i direct de celulele tumorale prin recunoaterea de ctre NK la suprafaa celulelor tumorale a proteinelor MIC (proteine asociate moleculelor HLA)

Celulele efectorii ale rspunsul imun antitumoral

Celulele NK

Limfocitele T citotoxice

Ineficiena rspunsului imun antineoplazic mpotriva tumorii n sine Numr mare de limfocite T reglatorii

Imunosupresie generalizat a imunitii celulare Numr mare de limfocite T reglatorii

infecii cu germeni cu localizare intracelular

a 2-a neoplazie

Mecanismele evaziunii neoplazice Furiare (sneaking-through) Inhibarea celulelor efectorii

Inhibarea mecanismelor de distrucie tumoral

Mecanismele de furiare Lipsa expresiei antigenelor tumorale sau a proteinelor MIC nvelirea antigenelor tumorale cu anticorpi antitumorali nepatogeni Secreia unor factori tumorali ce scad expresia moleculelor HLA i a moleculelor de co-stimulare pe suprafaa celulelor imune nvelirea TCR cu sICAM1 secretat de tumor

Inhibarea celulelor efectorii Secreie de ctre limfocitele T reglatorii i de ctre celulele tumorale a TGF i IL10

Expresie CTLA4 de ctre limfocitele T reglatorii Secreie de ctre celulele tumorale sau LTC2 a citokinelor din profilul TH2

Inhibarea mecanismelor de distrucie tumoral

Rezistena la apoptoz
secreie Fas solubil de ctre celulele tumorale ce blocheaz FasL de pe suprafaa LTC up-reglarea bcl2 n celule tumorale expresie FasL de ctre celulele tumorale cu inducia apoptozei LTC (Fas counterattack) indus prin survivin; expresia Fas pe LTC este indus de TGF

Importana expresiei moleculelor de adeziune la suprafaa celulelor tumorale Expresie crescut caderine = adeziune ferm ntre celulele neoplazice Expresie crescut 1 integrine (VLA) = creterea potenialului metastazant

Evaluarea imunologic n neoplazii

numr limfocite T i celule dendritice ce infiltreaz tumora

Raport CD8/CD4 i LTC1/LTC2 numr i funcie limfocite T reglatorii ce infiltreaz tumora sau sistemic numr i funcie limfocite T reglatorii sistemice numr limfocite T apoptotice ce infiltreaz tumora (Fas counterattack)

Evaluarea imunohistochimic a celulelor tumorale

expresia antigenelor tumorale

expresia MIC expresia FasL expresia bcl2 raportul caderine/ 1 integrine

Evaluarea serologic n neoplazii

nivelul seric al sICAM1 i sFas

nivelul seric al TGF i IL10 anticorpi monoclonali mpotriva TSA marcai radioactiv detecie scintigrafic a metastazelor

Imunoterapia n tratamentul neoplaziilor

Ex vivo prin prelucrarea celulelor efectorii sau a celulelor tumorale i reintroducerea acestora In vivo

Imunoterapia n tratamentul neoplaziilor

De la nceput ca adjuvant la tratamentul citostatic

Mas tumoral mare dar RI nedeprimat

Dup tratamentul citostatic, RT, exerez, etc n stadiul de boal minim rezidual
Mas tumoral mic dar RI deprimat

Imunoterapia n tratamentul neoplaziilor obiective Creterea expresiei antigenelor tumorale i a moleculelor HLA

Stimularea expresiei moleculelor de costimulare Stimularea recrutrii de celule efectorii i activarea acestora

Imunoterapia n tratamentul neoplaziilor - mijloace Interferon Crete expresia HLA

Stimuleaz expresia Fas pe celulele tumorale Stimuleaz LTC i celulele NK

Terapia genic a celulelor dendritice ex vivo

Stimularea expresiei HLA, CD40, B7.1 i B 7.2

Terapia genic a celulelor tumorale ex vivo

Stimularea expresiei antigenelor tumorale Anticorpi monoclonali antiTSA cuplai cu citostatice magic bullets

Neoplaziile sistemului imun - particulariti De la nceput diseminate Celulele rspunsului imun i pstreaz funcia iniial dar o exercit aberant

Plasmocitul tumoral n mielomul multiplu secret aberant imunoglobuline sub form de component monoclonal n limfomul cu celule NK acestea prezint citoxicitate excesiv