Curs Oncogeneză

Gene conductoare (driver) – pot fi oncogene activate și gene supresoare de

tumori (GST-uri); de obicei, la oncogene e necasară modificarea unei singure
alele, iar la GST-uri e necesară modificarea ambelor alele.

Clasificare proto-oncogene
Categoria Exemple de elemente afectate Gena care codifică Patologie/Observații
elementului afectat elementul
1. Factori de Lanțul β al PDGF (platelet derived Gena SIS V-sis este o oncogenă a
creștere growth factor – factor de creștere virusului sarcomului
trombocitară) simian
Factor de creștere fibroblastică (FGF) Gena KGF În carcinoamele gastrice
și în sarcomul Kaposi
2. Receptori Receptorul factorului de stimulare Gena FMS
tirozinkinazici colonială – 1 (CSF-1)
Receptor la FGF Gena FLG
Receptorul factorului de creștere În carcinoame cu celule
epidermală 1 (EGFR1 sau HER 1) scuamoase
3. Proteine de Tirozinkinaze și serin/treoninkinaze
semnalizare intracelulare și asociate proteinelor G
celulară heterotrimerice
4. Factori de Genele MYC, N-
transcriere MYC si L- MYC
Un complex reglator transcripțional, cu Genele FOS și JUN
două proteine din două proto-oncogene
5. Cicline Ciclină D1

Mecanisme de activare a proto-oncogenelor

1. Mutații punctiforme
- Mutații ale genei RAS apar în aproximativ 15% din cancerele umane;
2. Amplificare genică
- Duplicația segmentului de ADN care conține oncogena (structural normală) →
supraexprimare;
3. Translocație cromozomială
- Producerea de proteine hibride; exemplu:
o Leucemie mieloidă cronică – exemplu de cancer apărut în anomalii
subcromozomiale
 Existența cromozomului Philadelphia t(9;22)(q34;q11);
  Translocația reciprocă dintre cei doi cromozomi produce o genă fuzionată
numită BCR-ABL1;
 ABL1 se găsea pe cromozomul 9 și era gena pentru un receptor tirozin-kinazic;
 BCR-ABL1 codifică o tirozin-kinază mereu pornită → proliferare celulară
necontrolată;
- Gena translocată e adusă în vecinătatea unui promotor genic puternic;
o Expresia exagerată a genei;
o Limfomul Burkitt – t(8;14)(q24.21;q32.33) – activarea genei MYC;
4. Inserția retrovirusurilor în secvența proto-oncogenelor
- Virusurile HTLV 1(virus T-limfotropic uman 1), HPV;

În 90% din cancere, telomeraza este reactivată. Inactivarea căii P16-RB-E2F1 + reactivarea
telomerazei → imortalizare;

În restul de 10% din cancere, menținerea lungimii telomerelor (și implicit capacitatea de
proliferare necontrolată) este rezultatul mutațiilor genelor pentru proteine care intervin în
repararea erorilor de împerechere missmatch repair (MMR); MMR-urile sunt necesare pentru
evitarea mutațiilor și pentru represia recombinării omoloage; în abvsența lor, capetele
cromozomiale se pot recombina, menținând astfel lungimea telomerelor (chiar și fără reactivarea
telomerazei).

MIN vs CIN (Instabilitate Microsateliți – SSR-uri – vs Instabilitate Cromozomială); MMR nu

funcționează în MIN, dar funcționează de obicei în CIN. În CIN, aparatul mitotic are
componente defecte.

Gene supresoare de tumori (GST-uri)

- Funcția GST poate fi pierdută prin mutații (de obicei, ambele alele) sau prin modificări
epigenetice, inactivări translaționale, etc;
- Clase de proteine codificate de GST-uri:
1. Proteine care blochează ciclul celular (ex: inhibitor ciclinkinază p16);
2. Receptori pentru hormoni/citokine care blochează proliferarea (ex: receptori
pentru TGF β);
3. Proteine care veghează checkpoint-urile ciclului celular;
4. Proteine care promovează apoptoza;
Anomalii cromozomiale structurale și cancere
Gena/Genele
Patologia Translocația implicate în
translocație
Leucemia mieloidă cronică t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL
Leucemia acută
t(1;19)(q23; p13.3) E2A-PBX1
limfoblastică
Leucemia acută
t(15; 17)(q22; q12) PML-RARA
promielocitară
Limfomul Burkitt t(8; 14)(q24; q32) MYC
Sarcomul Ewing t(11; 22)(q24; q12) EWS-FLI1
Liposarcomul mixoid t(12; 16)(q13; p11) FUS-CHOP
Rabdomiosarcomul
t(2; 13)(q35; q14) PAX3-FKHR
alveolar

Modificări epigenetice în cancer

La nivelul promotorilor, există insule CpG (zone cu multă C și G); metilarea citozinelor (→ 5-
metilcitozină) induce silențierea eficientă și stabilă a expresiei genice. Hipermetilarea insulelor
CpG este asociată cu dezacetilarea histonelor → heterocromatinizare. Hipermetilarea aberantă
este asociată cu forme de cancer (prin inactivarea de GST-uri). Exemple de gene: APC, BRCA1,
CDH1, LBK1, MLH1, P16, VHL. Acest mecanism de inactivare este frecvent în cazul formelor
sporadice de cancer, nu cele familiale.

- Hipermetilarea se poate accentua odată cu proliferarea celulară, de unde pot rezulta grade
diferite de inactivare a expresiei genice (spre deosebire de mutații, unde inactivarea
genică rămâne aceeași);
- Hipermetilarea poate fi reversibilă: hipermetilare CpG promotor CDH1 → Inactivare
expresie genică = inactivare sinteză caderină E → lipsa adeziunii celulare →
metastazare/invazie tumorală → demetilare CpG → reactivare sinteză de caderină E →
agregate celulare care permit supraviețuirea metastazelor;

Modificări epigenetice în cazul genelor amprentate (LOI – loss of imprinting)

- Tulburări de metilare CpG în structura genelor amprentate → exprimarea bialelică a lor;

- Gena IGF2 (normal, este exprimată doar pe cromozomii paterni) poate suferi LOI,
situație întâlnită frecvent în tumorile Wilms și tumorile colorectale;
o În cancerele colorectale, LOI al IGF2 este asociată și cu hipermetilarea MLH1 →
perturbarea mecanismului MMR → MIN;
 Procente cancer
Cancer de prostată 17%
Cancer de sân (femeie) 12-13%
CANCERE
Cancer pulmonar 6-8% 5%
10%
Cancer colorectal 6%
Melanom 1-2%
Cancer ovarian 1.5%
Cancer 1% 85%
gastric/pancreatic
Cancer de sân 0.1%
Sporadice Familiale Ereditare
(bărbat)

Genă Proteină + roluri Patologii Observații

Cancer de sân (Breast
BRCA1/2 BRCA1/2 Cancer Susceptibility Caretaker genes (GST-uri)
Proteins)
Cancer colorectal Orice genă care se termină în
K-Ras (face parte din
(CCR), Cancer RAS codifică pentru o
KRAS calea de semnalizare
pulmonar, Cancere proteină G monomerică
MAPK)
ginecologice* (NRAS; HRAS)
B-Raf (familia Raf
cuprinde serin/treonin- CCR, Cancer
BRAF kinaze care fac parte din pulmonar, Cancere
calea de semnalizare ginecologice*
MAPK)
Receptor tirozinkinazic
ERBB2 sau HER2 Cancer de sân HER= Human EGF Receptor
(familia ErbB)
MLH-uri Proteine implicată în
MSH-uri MMR (missmatch repair)
STK11 Serin/treonin kinază Cancer cervical
PIP3–3–fosfatază,
feedback negativ pe calea
PTEN
de semnalizare
PI3K/Akt(PKB)/mTOR
Timidilat-sintază (dUMP Cancer pulmonar Răspunde la tratament cu
TYMS
→ dTMP) CCR 5FU
Ribonucleozid-difosfat Răspunde la Gemcitabină și
RRM1 Cancer pulmonar
reductază (NDP →dNDP) terapii cu Pt
Mutația T790M (treonina din poziția 790 e substituită cu metionină) a EGFR este o mutație
“gatekeeper” – receptorul capătă rezistență la inhibitorii tirozin-kinazici (clasici). Apare de
obicei în NSCLC-uri (non-small cell lung cancer).

Testarea NGS (next-generation sequencing) secvențiază întreaga genă (ex: BRCA1/2) și

detectează mutațiile punctiforme, dar nu și modificările structurale sau CNV-uri variația
numărului de copii). Rezultatele NGS-ului pot fi patogene, non-patogene (benigne) sau incerte.

Panelul extins de testare genică pentru cancerul de sân: BRCA1/2 + ERBB2 (HER2), BARD1,
PALB2, TP53 (p53), ATM, PTEN, CHEK2.

Inhibitorii PARP (poly ADP ribose polymerase) (terminați în -parib) pot fi utili în cancerele de
sân/ovariene, mai ales cele cu mutații BRCA1. Se mai poate folosi terapia endocrină (cu
Tamoxifen – un inhibitor de aromatază – enzima care transformă hormonii androgeni în
estrogeni). Terapii chirurgicale: mastectomie, salpingo-ooforectomie bilaterală.

- Reacții adverse la Tamoxifen! Gena SULT1A1 codifică pentru o enzimă implicată în

metabolsimul Tamoxifenului; cel mai frecvent polimorfism al acestei gene este varianta
alelică SULT1A1*2. Homozigoții cu această variantă alelică au risc de 3 ori mare de a
deceda în urma tratamentului față de restul persoanelor.

Calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR – intens studiată în cancerele ginecologice:

- Akt (Protein Kinaza B) – mutații implicate în 36% din cancerele ovariene;

- PI3KCA – gena principală – mutații în 15% din cancerele cervicale, ovariene, uterine;

Calea de semnalizare Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) – poate fi utilă pentru terapiile moleculare

țintite din cancerele ginecologice:

- Mutații KRAS, BRAF (ca în cancerele pulmonare și colorectale);

Cancer cervical – mutații frecvente: PI3KCA, BRCA2, KRAS, MSH2, TP53, STK11, PTEN.
Parafinarea biopsiilor poate cauza dezaminarea citozinei și tranziții C→T, iar NGS poate da
rezultate fals pozitive. Biopsia lichidă (din sânge) – analizează celule tumorale circulante și
ctADN (ADN tumoral circulant liber)