TERAPIILE SISTEMICE ÎN CANCER

ȘEF LUCRĂRI DR. MUNTEANU ANCA

 CHIMIOTERAPIA CITOTOXICĂ

 TERAPIILE BIOLOGICE
- Terapia moleculară ţintită (MOLECULAR TARGETED THERAPY)
- Hormonoterapia
- Imunoterapia
 Terapia moleculară ţintită
(MOLECULAR TARGETED THERAPY)

- agenţi care ţintesc specific mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: căile biologice de
semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, proteinele, apoptoza şi
angiogeneza.

- identificarea markerilor predictivi ai răspunsului la terapiile ţintă, pentru a putea identifica

pacienţii care vor beneficia cel mai mult de astfel de terapii personalizate.
- biomarkeri predictivi pentru identificarea precoce a rezistenţei
- datorită heterogenităţii moleculare a cancerului, precum şi a activităţii restrânse a majorităţii
terapiilor-ţintă, utilizarea acestora pe o populaţie neselectată de pacienţi (care nu prezintă
mutaţii specifice) nu este benefică.
- utilizarea acestor molecule poate fi în monoterapie, sau în combinaţie cu chimioterapia
sistemică
Anticorpii monoclonali (desemnaţi prin sufixul „-mab”)

- acţionează extracelular, prin blocarea interacţiunii ligand- receptor (atât prin legarea de
ligand cât şi prin blocarea receptorului), prezentând o înaltă specificitate; necesită
administrare intravenoasă.

Moleculele mici (desemnate prin sufixul „-ib”)

- interacţionează direct cu domeniul kinazic intracelular al receptorului, ca inhibitori

competitivi ai legării de ATP; sunt disponibile în forme cu administrare orală.
Chimioterapia versus terapia moleculară ţintită
Căi de semnal biologic
Căile de semnal esenţiale la nivel celular

 Calea protein-kinazelor: ligand (factor de creştere) →receptor→

activare→dimerizare→autofosforilare→

RAS/ RAF/ MEK/ MAPK→activare factor de transcripţie nuclear→

expresie genică (CALEA PROLIFERĂRII)

 Calea fosfatidil-inositol-3-kinaza: PTEN/ PI3K/ AKT/ mTOR

( CALEA SUPRAVIEȚUIRII)

 Protein kinaze C (PKC)

Evenimente celulare majore ţintite de medicaţiile biologice
Semnalizarea celulară
 Blocanţi de receptori: Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab
 Inhibitori de tirozinkinaza: Erlotinib, gefitinib, afatinib, lapatinib, pazopanib
 proteine ale ciclului celular ( CDK)
 proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK);
 COX-2
Apoptoza
 Mdm2
 Bcl-2
Transcripţia genelor
 Deacetilarea histonelor
 ADN- metiltransferaza
Angiogeneza şi metastazarea
 Factorii angiogenetici şi receptorii acestora ( VEGF, factorul vascular endotelial de crestere, receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR-
vascular endotelial growth factor receptor).
 Proliferarea celulelor endoteliale;
 Metaloproteinaze
Cancer Targets 10

From National Cancer Institute, US National Institutes of Health.

HER2 Overexpression in Breast Cancer

HER2 is overexpressed in
~ 25% of breast cancers

Normal (1x)
~ 25,000-50,000 HER2
receptors

Overexpressed
HER2 (10-100x)
up to ~ 2,000,000
HER2 receptors

Pegram MD, et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57-75.

Excessive cellular division
Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(suppl 1):S53-S71.
Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182.
[TITLE]

Presented By S. Gail Eckhardt, MD at 2011 ASCO Annual Meeting

ANTICORPII MONOCLONALI
 1. I. EGFR (Her-1) blockers

• Monoclonal antibodies (MoAb) targeted to

extracellular region of the EGFR:
– 1. Cetuximab (Erbitux);
– 2. Panitumumab (Vectibix);
– 3. Necitumumab (Portrazza)

15
Trastuzumab
 Trastuzumab: 1 țintă
4 mecanisme de acţiune

Activarea ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity )

Prevenirea formarii p95HER2

Inhibarea angiogenezei reglate pe cale

Inhibarea proliferării celulare
HER2
 Trastuzumab (Herceptin®) a transformat evoluţia
pacientelor cu cancer mamar HER2-pozitive

HER2-positive status no longer dictates probability of survival

1.0

0.8 HER2-normal
HER2-positive without trastuzumab
0.6
OS

HER2-positive with trastuzumab

0.4

0.2

0
12 0 24 36 48 60
Time (months from diagnosis)

Dawood et al. JCO 2010;28:92-98

Panitumumab Inhibits Ligand Binding to EGFR and Dimerisation

EGF, TGFα or other Inhibition of EGF

ligands binding to EGFR binding to EGFR

Panitumumab

Affinity This may lead to:

• KD Panitumumab (0.05 nM1,2) > Cetuximab (0.4 nM2) > EGF (natural ligand; 3-7 nM3)  Cell proliferation
Panitumumab and cetuximab  Cell survival
 Angiogenesis
• can inhibit receptor activation of all known EGFR ligands
 Metastatic spread
• bind to surface-exposed amino acids in the ligand-binding domain L2 of EGFR2

1
Yang XD et al. Cancer Res 1999;59:1236-43.
2
Freeman D et al. J Clin Oncol 2008 26:14536 and Poster. 3 Gill GN et al. J Biol Chem 1984;259:7755-60.
Toxicitatea Panitumumab
 Cetuximab toxicity

 The occurrence of skin rash with EGFR inhibitors has consistently been asociated with improvement
responses, and patients without a rash are unlikely to benefit!
 The rash can be socially debiliting.
 Inhibitorii tirozinkinazici
(TKI)
Efectele blocării semnalizării pe calea EGFR
utilizând un inhibitor de tirozinkinază

I
TK TK
I

Calea Calea
PI3K-AKT MAPK
ATP
ATP
EGFR TKI blocheaza fixarea
ATP si impiedica activarea
domeniului TK

Inhibarea semnalizarii
intracelulare
Proliferare / Metastazare Supravietuire/
maturizare
Angiogeneza anti-apoptoza
celulara
 1. I. EGFR (Her-1) blockers
• Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) of intracellular
region of EGFR:
– 4. Gefitinib (Iressa);
– 5. Erlotinib (Tarceva);
– 6. Afatinib (Gilotrif);
– 7. Osimertinib (Tagrisso).

25
TERAPII ANTI-ANGIOGENETICE
Angiogeneza este o trăsătură fundamentală a fenotipului malign

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100(1):57-70; Wang TF, Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30. 27
 Angiogenesis inhibitors
Bevacizumab
Aflibercept
VEGFR-1 Ramucirumab

Tivozanib VEGFR-2
IMC-18F1
Sorafenib VEGFR-3
Vandetanib Sunitinib
Motesanib Sorafenib
Axitinib Vandetanib
Sunitinib Cediranib Motesanib
Tivozanib Pazopanib Axitinib
Motesanib Regorafenib
Src Cediranib
Axitinib Cabozantinib Pazopanib
Cediranib PI3-K Regorafenib
Pazopanib PKC Tivozanib
Regorafenib
Akt
Akt/PKB
MEK
Temsirolimus eNOS
EPC Recruitment Everolimus Lymphangiogenesis
Migration mTOR Vasculogenesis
MAPK
Invasion
Migration Permeability
Proliferation Survival
 Inhibitorii angiogenezei
I. Anticorpii anti-neutralizanţi:
Bevacizumab (Avastin)
Ramiramumab
II: Receptorii “decoy” (capcană) antiVEGF solubil:
Afibercept (Zaltrap)
III: Inhibitorii tirozinkinazici:
Sunitinib (Sutent)
Sorafenib (Nexavar)
Pazopanib (Votrient)
Axitinib (Inlyta)
Regorafenib (Stigna)
Vantetanib
Cabozatinib
Cediranib, Asimertinib (Tagrisso) T790 M
IV. Agentii vasculari disrupting
V. Thalidomida, Lenalidomida, Pamalidomida.
VEGF: centrul angiogenezei tumorale
Hypoxia PDGF
IGF-1
EGF

IL-8
Binding and activation
VEGF release of VEGFR
bFGF

COX-2
Nitric oxide
Oncogenes

Increased expression
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
Survival Proliferation Migration
Permeability
ANGIOGENESIS
Ferrara, et al. Endocr Rev 1997
Kerbel, et al. Nat Rev Cancer 2002
 Blocarea VEGF: reducerea semnificativă a
vascularizaţiei tumorale

Antibodies inhibiting Anti-VEGF antibodies Soluble VEGF

VEGF receptors (e.g. Avastin) receptors

VEGF
VEGFR-2

Small molecule VEGFR

inhibitors (TKIs)

Ribozymes
 Gastrointestinal Symptoms: Oral Changes

 Characteristics
 dysgeusia, dysphagia, sensitivity and
sores (including cheilitis)
 oral changes (‘functional mucositis’) do
not have the appearance and severity of
chemotherapy-induced mucositis
 usually resolve after
1 week off treatment
 gel containing tetracain-hydrochloride,
camomile, sage, arnica, zinc

Creel T, et al. ISNCC 2006; Wood LS. Community Oncology 2006;3:558–562

Grade 2 Rash

 Prominent on trunk

 Small erythema

 Tendency for confluence

Example of Grade 3 Hand–Foot Syndrome with TKI Treatment

 Erythema and desquamation over the entire

surface of the sole
 Pain
 Complete loss of function
Sorafenib- Nexavar®
Calea mTOR

 38
Everolimus- inhibitor de mTOR

 39
 Clasificarea agenților moleculari cu ținte biologice
Blocanţi de semnal biologic
 1. Blocanţi de receptor EGFR: trastuzumab, cetuximab, panitumumab, pertuzumab
 2. Inhibitori tirozinkinazici (TKI): erlotinib, gefitinib, lapatinib, afatinib, pazopanib
 3. Calea PI3K, AKT si Inhibitorii de mTOR: everolimus, temserolimus, ridoforolinus
 4. Inhibitorii c-kit şi BCR-ABL: imatinib, dasatinib, nilotinib, panatinib, bosutinib
 5. Inhibitorii ALK şi ROS-1: crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib
 6. Blocantii de HGF/SF si c-Met: ortazumab, rilotumumab,tivatinib
 7. Calea RAF/MAP/MEK: trametinib, dabrafenib, vemurafenib, regorafenib
 8. Aurora kinaze (c-Myc): alisertib, lucitinib
 9. Calea Hedgehoog: vismodegib, sonedegib, erismodegib
 10. Calea NOCH: tarextumab, rovalipituzumab ( DLL3)
 11. Inbibitorii PARP (poliADN polimeraza): olaparib, iniparib, niraparib,talazoparib
 12. Inhibitorii de kinaze ale ciclului celular: palbociclib, ribociclib, abemaciclib
 13. Histon deacetilaze (HDAC): panobinostat, vorinostat, romidepsin, mocetinostat.
 14. Terapii antiangiogenetice: bevacizumab, sorafenib, sunitinib, regorafenib, ramucirumab, brivatinib, telatinib, levatinb, aflibercept, cabozatinib.
 15. Inhibitorii protezomici: bortezomib, carfizomib
 16. Terapii epigenetice: a)inhibitorii deacetilazici: vorinostat, romidepsin, belinostat, pabinostat
b) inhibitorii HPS 90 : ganetespib
c) azacitidine, decitabine
 17. Terapie antifenotipică- anticorpii neconjugaţi: rituximab, alemtuzumab,oftatumumab, blinatumumab
-anticorpii conjugaţ:i Ado-emtansine (TDMM1), brentuximab, vedotin, inotuzumab
-anticorpii imunoconjugaţi: ibritumomab, iodine-131
-imunotoxine: denileukin diftitox.
 Hormonoterapia
 reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii
acestora la nivel celular.

 Este direcţionată împotriva cancerelor hormonoresponsive

 hormoni sexuali
 cancerul mamar şi endometrial (estrogeni şi progesteron)
 cancerul de prostată (androgeni)
 hormoni peptidici
 cancerul tiroidian
 cancerele neuroendocrine
 tumorile carcinoide

 Obiective
1. Blocarea legării hormonilor de receptorii celulei maligne
2. Supresia producţiei glandelor endocrine
- reduce nivelul circulant al hormonilor care stimulează creşterea tumorală
 Efecte
 limitate la organul ţintă
 efecte adverse reduse
 Principiile hormonoterapiei

Reducerea sau blocarea acţiunii hormonilor sau a legării acestora de receptorul celular specific →
inhibarea proliferării celulare şi/sau promovarea morţii celulare programate (apoptoza).

Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative);

- supresia hormonală se poate obţine prin castrarea chirurgicală (ovarectomie/orhiectomie), castrarea
medicamentoasă sau prin radioterapie.

Chirurgia hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice (orhiectomie

subcapsulară).

- cancerul mamar cu receptori estrogenici şi progesteronici pozitivi (RE+ >50fmoli/mg proteină, RP+)
are o mare probabilitate de a răspunde la terapia antiestrogenică cu tamoxifen, fulvestrant sau
inhibitori de aromatază.
- Cancerul mamar

- Hormonoterapia reduce riscul de recidivă sistemică şi creşte supravieţuirea generală la femeile

hormono-responsive (RE+ şi/sau RP+) indiferent de vârstă, status menopauzal, invazie ganglionară,
mărimea tumorii, statusul HER2 şi utilizarea chimoterapiei. Din aceste motive, hormonoterapia va fi
administrată aproape la toate femeile cu boală hormono-dependentă.

- La bărbaţi, hormonoterapia joacă un rol esenţial în terapia cancerului de prostată metastatic şi, în
anumite situaţii, în adjuvanţă.

- HT este asociată cu efecte secundare care pot deveni importante în administrarea pe termen lung.
 Hormonoterapie supresivă
- ovarectomie chirurgicală, radiologică
- orhiectomie

Hormonoterapie aditivă
a. competitivă:
1. modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen
2. inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid
3. antagonişti de receptor estrogen: fulvestrant
4. antiandrogeni: fluoximesteron
5. estrogeni: dietilstilbestrol
6. androgeni: testosteron propionat
7. progestine: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
b. privativă:
8. agoniştii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
9. antagoniştii receptor GnRH: degarelix
10.inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
11.inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.

Hormonoterapie frenatorie
- hormonii tiroidieni: levotiroxina, triiodotironina
- hormonii somatostatinici
analogi somatostatinici: octreotid acetat, octreotid LAR
- corticosteroizii: dexametazonă, prednison.
Tumora Mijloace terapeutice hormonale

Cancer mamar ovarectomie

analogi de LH-RH (goserelin)

antiestrogeni (tamoxifen, toremifen)

inhibitori de aromatază (aminoglutetimid, anastrazol etc.)

progestine (megestrol)

Cancer prostatic orhiectomie

analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprolid)

antiandrogeni: (flutamidă, enzalutamid)

estrogeni (dietilstilbestrol)

Cancer endometrial progestine (megestrol)

Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de somatostatin (octreotid)

Leucemii limfocitare şi limfoame glucocorticoizi (prednison)

 Terapia hormonală a cancerului mamar

Gonadotropi Estrogeni
(FSH + LH) Progesteron
Premenopauza
Ovar

Prolactina Tamoxifen
RE +
Glanda hipofiza Corticosteroizi
LHRH FASLODEX
Pre/post- Corticosuprarenala
(hipotalamus)menopauza
ZOLADEX Androgeni EstrogenI
Hormonul
adenocorticotrop Progesteron
(ACTH)
Conversie periferica
ARIMIDEX
Opțiuni ale hormonoterapiei în cancerul mamar

Mecanism de acțiune Opțiuni

Blocarea receptorilor estrogenici • Antiestrogeni
Tamoxifen
Toremifene

Ablație hormonală • Chirurgie

• Iradiere (utilizată rar)
• Analogi LHRH
Goserelin (ZOLADEX)

Supresia sintezei de estrogen • Inhibitori de aromatază

Anastrozol (ARIMIDEX)
Exemestan
Letrozol

Estrogen receptor downregulation • Antagonist pur al receptorilor

estrogenici
Fulvestrant (FASLODEX)

LHRH = luteinizing hormone-releasing hormone.

Hayes DR, Robertson JFR. In: Robertson JFR et al, eds. Endocrine Therapy of Breast Cancer. 2002. Leake R. Endocrine-
Related Cancer. 1997;4:289-296; NCI. Available at: www.cancer.gov/clinicaltrials/results/fulvestrant0802.
1. Blocada receptorilor steroizi

Estrogenii pătrund în celulă şi se leagă

de receptorul de estrogen

 Anti-estrogeni
 Tamoxifen
 Fulvestrant

 Anti-androgeni
 Flutamidă
 Bicalutamidă Cuplul ligand-receptor
se leagă de secvențele ADN
 Enzalutamidă ale genelor de proliferare
şi declanşează diviziunea celulară
SERM (Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici, antiestrogenii)

-ex: tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant

-pot inhiba proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată prin RE sau
blocarea creşterii mediată prin factorii de creştere tumorali (antiangiogenici şi apoptotici).

-se leagă de receptorii de înaltă afinitate citoplasmatici şi nucleari apoi recrutează factori
co-activatori şi co-represori ai complexului de transcripţie pentru ca în nucleu să se lege de
elementele de răspuns la estrogen în regiunea promotoare a genelor reglate de estrogeni
afectând creşterea celulară;
-capacitatea tamoxifenului de a funcţiona ca agonist sau antagonist depinde dacă se
recrutează co-activatori sau co-represori la complexul RE. În anumite ţesuturi, SERM
sunt antiestrogeni, iar în altele sunt estrogenici datorită recrutării diferenţiate fie de co-
represori fie de co-activatori într-un anumit tip specific de ţesut.
Tamoxifen, cel mai cunoscut SERM, se comportă ca un blocant de receptor la nivelul
ţesutului glandular mamar dar ca un agonist în uter, şi ficat. Ca rezultat, tamoxifen este
un antiestrogen foarte eficace în cancerul mamar care exprimă RE dar prezintă
dezavantajul creşterii proliferării endometrului şi riscului de cancer de corp uterin.
Tamoxifen
-este utilizat în linia I de tratament la pacientele cu cancer mamar cu RE+ şi RP+,
-rate de răspuns de 60-70%.
-administrarea sa (în special pe durate mai mari de 5 ani) a fost incriminată în apariţia
adenocarcinoamelor endometriale secundare.
-doza standard este de 20mg/zi,
-durata optimă depinde de indicație: neoadjuvant/adjuvant în cancerele mamare invazive
durata de 10 ani determină rezultate mai bune (comparativ cu 5 ani).

Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare
în primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni
cervicale şi scăderea densităţii osoase.
Aproximativ 70% dintre cancerele de sân sunt ER pozitive, iar majoritatea cancerelor ER pozitive sunt și PR
pozitive.

Tipurile de terapie hormonală folosite în cancerul de sân:

Blocarea funcției ovariene

Blocarea funcției ovariene este denumită ablația ovariană.
Ablația ovariană poate fi făcută
- chirurgical sau
- prin radiații (radiomenoliză), fiind permanentă.
- prin tratament cu agoniști GnRH. Aceștia interferă cu semnalele trimise de către pituitară pentru a stimula ovarele
să producă estrogen (goserelin și leuprolid).

Blocarea producției de estrogen

Medicamente denumite inhibitori ai aromatazei pot fi folosite pentru a bloca activitatea enzimei aromatază, pe care
corpul o folosește pentru a face estrogen în ovare și alte țesuturi. Inhibitorii de aromatază sunt folosiți la femeile în
postmenopauza.
Totuși, aceste medicamente pot fi folosite și la pacientele în premenopauză dacă sunt asociate unor agenți care
suprimă funcția ovariană. Exemplele cuprind anastrazol și letrozol, ambele inactivând temporar aromataza
și exemestane care inactivează permanent aromataza.
Blocarea efectelor estrogenului
Unele tipuri de medicamente interferă cu capacitatea estrogenului de a stimula creșterea
celulelor canceroase mamare.
SERM se leagă de receptorii estrogenului, prevenind legarea hormonului.
Exemplele cuprind: tamoxifen, raloxifen și toremifen.
Deoarece SERM se leagă de receptorii estrogenului, pot bloca nu doar activitatea estrogenului
dar mima și efectele estrogenului. De exemplu tamoxifenul blochează efectele estrogenului în
sân dar acționează similar estrogenului în uter (crescând riscul de cancer endometrial) și os
(determinând osteoporoză).

Alte antiestrogenice
Fulvestrantul lucrează diferit pentru a bloca efectele estrogenului. La fel ca și SERM,
fulvestrantul se atașează de receptorul estrogenic și funcționează că antagonist estrogenic,
totuși, nu are efecte agoniste. Este un antiestrogenic pur.
Terapia adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient
- femeile tratate pentru cancerul de sân în stadiu incipient ERpozitiv, beneficiază de pe urma
unui regim terapeutic de 5 ani cu terapie hormonală.

Terapia adjuvantă este administrată după principalul tratament (chirurgia), pentru a crește
șansele de vindecare.

Tamoxifenul a fost aprobat pentru terapie adjuvanta la femeile în premenopauză și

postmenopauză (și barbații) cu cancer ER pozitiv, iar anastrozolul și letrozolul au fost
aprobate pentru femeile în postmenopauză. Exemestane este aprobat la femeile în
postmenopauză care au primit deja tamoxifen în antecedente.

În cazul cancerului de sân metastatic au fost aprobate câteva terapii hormonale:

- Tamoxifenul este eficient în tratarea femeilor și a barbaților cu metastaze.
- Antiestrogenul fulvestrant poate fi folosit la femeile în postmenopauza după ce au fost
tratate cu alți antiestrogeni.
- Anastrozolul și letrozolul pot fi administrați la femeile în postmenopauză ca terapie inițială
pentru cancerul metastazic hormon-sensibil.
Tratamentul neoadjuvant în cancerul de sân

Scopul este de a reduce dimensiunea tumorii și a permite chirurgia mamară conservatoare. Terapia este utilă la
femeile în postmenopauza, dar rezultatele la cele în premenopauza sunt mai puțin clare.

Efectele adverse ale hormonoterapiei

Efectele adverse depind în mare de tipul de medicament. Bufeurile, transpirațiile nocturne și uscăciunea
vaginală sunt comune. De asemenea, terapia hormonală întrerupe ciclul menstrual la femeile în premenopauză.
Efecte adverse mai puțin comune:
Tamoxifen
- risc de tromboză, mai ales pulmonară și în membrele inferioare
- atac vascular cerebral, cataractă, cancere endometriale și uterine
- osteoporoză, tulburări emoționale, depresie și pierderea libidoului
- la barbați: cefalee, greată, vărsături, erupții cutanate, impotență și scăderea interesului sexual.
Raloxifen
- risc de tromboză, în special în mb.inf. și plămâni
- atac vascular cerebral la anumite grupuri de pacienți
Supresia ovariană

- osteoporoză
- tulburări emoționale, depresie, pierderea libidoului.

Inhibitorii aromatazei

- risc de infarct miocardic, angină, insuficientă cardiacă și hipercolesterolemie

- osteoporoză, durere articulară, depresie.

Fulvestrant
- simptome gastrointestinale
- fatigabilitate, durere.

Medicamente care pot interfera cu terapia hormonală

Antidepresivele adesea prescrise inhibă o enzimă denumită CYP2DP. Această enzimă joacă un rol
important în metabolizarea tamoxifenului.
Medicamente precum: inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, difenhidramina și
cimetidina scad eficacitatea tamoxifenului.
Antiandrogenii

- utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu efecte secundare minime: ginecomastie,

diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni
(„puri”).

Antiandrogenii steroidieni (ciproteron acetat [Androcur®]) suprimă gonadotropinele prin efect de

feedback şi scad nivelul de testosteron fiind şi puternici inhibitori ai ataşării nucleare a androgenilor.

Antiandrogenii nesteroidieni (flutamid, bicalutamid [Casodex®]) sunt compuşi progestaţionali ce exercită

efecte de blocare a receptorului citosolic de androgen. Antiandrogenii non-steroidieni ca flutamida sau
bicalutamid nu prezintă activitate gonadotrofinică sau hipotalamică de a suprima prin feedback nivelele
de testosteron, motiv pentru care în general nu sunt indicaţi în monoterapie în prima linie de tratament al
cancerului de prostată hormono-sensibil .

Bicalutamid este activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele secundare digestive ale
flutamid; are T1/2 de 6 zile, fapt ce face posibilă administrarea intermitentă.
Enzalutamid
-antiandrogen non-steroidian
-leagă cu o afinitate de 7 ori mai mare receptorul androgenic decât antiandrogenii
bicalutamid şi flutamid
-blochează transcripţia nucleară a RA, influenţează negativ legarea RA de elementele
ADN de răspuns la androgeni şi blochează recrutarea co-activatorilor
-enzalutamid este un antagonist selectiv de receptor androgenic care a demonstrat că
poate creşte supravieţuirea la pacienţii cu cancer de prostată metastatic rezistent la
castrare
 2. Supresia producţiei glandelor endocrine
 Castrare
 chirurgicală
 Radioterapeutică (radiomenoliză)
 chimică

 Blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal

 analogi GnRH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin)
 antagoniști GnRH (Degarelix)

 Inhibitori ai enzimelor producătoare de steroizi

 androgeni → estrogeni sub actiunea aromatazei

 utilizaţi în cancerul mamar, scad masiv producţia de estrogeni
 inhibitori de aromatază steroidali (Exemestan)
sau non-steroidali (Anastrozol, Letrozol)
 Abiraterona
Terapia hormonală în cancerul de prostată

Terapia hormonală sau de deprivare androgenică reduce nivelul hormonilor masculini,

androgenii, în corp sau previn acțiunea lor asupra celulelor canceroase.
Principalii androgeni sunt testosteronul și dihidrosteronul. Majoritatea androgenilor provin
din testicule, dar și suprarenalele produc o cantitate mică. Androgenii stimulează creșterea
celulelor canceroase prostatice.

Reducerea nivelului de androgeni sau prevenirea acțiunii lor asupra cancerului duc la regresia
cancerului sau la dezvoltarea lui mai lentă. Totuși, terapia hormonală singură nu vindecă
cancerul de prostată și uneori devine ineficientă.
 Sursele de androgeni măsurabili în ser

 Androgenii sunt sintetizaţi din 3 surse:

 Testicul
 Glande suprarenale
 Tumora prostatică

Ryan et al. AACR Conference 2012; Abstract LB-434 (Oral presentation)

Cancerul de prostată hormonosensibil
Androgeni

ACTH Celula prostatica

Suprarenala
DHT
LHRH
Hipotalamus
Alte celule tinta

Glanda pituitara DHT Receptor

androgenic
Testicul
LH

Testosteron circulant
Control feed back negativ

LHRH - hormonul eliberator de gonadotropine

LH - hormonul luteinizant
DHT - dihidrotestosteron
ACTH - adrenocorticotrop hipofizar
Tipuri de terapii hormonale în cancerul de prostată:

Scăderea producției de hormoni androgeni

Analogii hormonului eliberator de hormon luteinizant (LHRH) scad cantitatea de testosteron produsă de către
testicule (castrare chimică).
Analogii LHRH sunt injectați sau implantați subdermic. Sunt administrați o dată pe lună până la o dată pe an.
Agenții disponibili cuprind: leuprolid, goserelin, triptorelin.

Antagoniștii LHRH
Acești agenți lucrează la fel că agonistii LHRH, dar reduc nivelul testosteronului mai rapid și nu determină creșteri
tumorale cum fac agonistii. Degarelix este folosit pentru a trata cancerul de prostată avansat.

Abiraterone
Medicamentele precum agonistii LHRH pot bloca testiculele de a produce androgeni, dar alte celule din corp,
incluzând celulele canceroase prostatice pot încă produce mici cantități, care determină progresia cancerului.
Abiraterone blochează o enzima CYP17, care ajută la oprirea acestor celule din producerea anumitor hormoni,
incluzând androgenii. Este indicat la barbații cu cancer de prostată avansat (încă se dezvoltă în ciuda nivelului
scăzut al testosteronului).
Antiandrogenii

- se leagă de un receptor androgenic celular pentru a bloca acțiunea androgenilor.

Ex.: flutamida, bicalutamida
Antiandrogenii nu sunt folosiți singuri în tratament, ei sunt combinați cu orhiectomia sau
analogii LHRH ca primă linie de tratament. Regimul terapeutic este denumit blocadă
androgenică combinată. Există controverse asupra eficienței acestei blocade fată de
orhiectomie sau un analog LHRH unic.

La unii barbați, dacă terapia hormonală cu un antiandrogen nu mai este eficientă, cancerul se
va opri din dezvoltare pentru o perioadă scurtă de timp doar prin oprirea antiandrogenului,
efect de „sevraj antiandrogenic”.
Enzalutamida
Acest medicament este un tip nou de antiandrogen. Când androgenii se leagă de receptor,
receptorul trimite un semnal pentru celule promovând creșterea și diviziunea. Enzalutamida
blochează acest semnal. La barbații cu cancer de prostată rezistent și care au fost deja tratați
prin chimioterapie (docetaxel), enzalutamida scade nivelul de PSA, micșorează tumorile.

Alți agenți androgen supresori

Estrogenii au fost cândva o alternativă la orhiectomie pentru barbații cu cancer avansat.
Datorită efectelor lor adverse, estrogenii au fost în mare înlocuiți de analogii LHRH și
antiandrogeni. Aceștia mai pot fi încercați totuși dacă deprivarea de androgeni nu mai este
eficientă.
Indicațiile terapiei hormonale în cancerul de prostată

- pacienții cu cancer prostatic hormono-sensibil care nu pot suporta o intervenție

chirurgicală sau radioterapia sau nu pot fi vindecați prin aceste metode deoarece cancerul
a depășit glanda prostatică
- în cazurile de recidivă după chirurgie sau radioterapie sau când există celule canceroase
restante post-tratament
- alături de radioterapie, ca tratament inițial dacă pacientul are risc de recidivă
- înainte de iradiere a încerca micșorarea dimensiunii tumorii pentru a face tratamentul
mai eficient.
Efectele adverse ale terapiei hormonale
- reducerea sau absența dorinței sexuale
- impotență (disfuncția erectilă)
- micșorarea testiculelor și a penisului
- bufeuri, care pot dispare în timp
- sensibilitatea mamară și ginecomastie
- osteoporoză, anemie, scăderea atenției, pierderea masei musculare
- câștig în greutate, hipercolesterolemie, depresie.
Unele studii au sugerat că riscul hipertensiunii, diabetului, atacului vascular cerebral și
cardiac și chiar decesul prin boli de inimă este mai mare la barbații tratați prin terapie
hormonală.

Antiandrogenii au efecte adverse similare, dar mai puține efecte secundare sexuale. Libidoul și
potența pot fi adesea menținute. Când sunt administrați alături de agonistii LHRH, diarea este
efectul advers major. Greața, toxicitatea hepatică și oboseala pot apare.

Abirateronul nu determină efecte adverse majore, deși poate da dureri articulare și musculare,
hipertensiune, retenție hidro-sodata, bufeuri, gastralgii și diaree.

Enzalutamida poate determină și tulburări neurologice, precum vertij și convulsii.

Aproape toate cancerele tratate prin hormoni devin rezistente după o perioadă de luni sau ani.
Unii medici consideră că supresia androgenica constantă poate să nu fie necesară, recomandând
tratamentul intermitent.
Hormonoterapia frenatorie

Hormonii tiroidieni

Se administrează după tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară de TSH (care
reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi în scop substitutiv.

Analogii somatostatinici

- sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor neuroendocrine (pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-
90% dintre acestea), mai ales al celor care se manifestă prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie
pentru pacienţii cu tumori carcinoide.

Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil în două forme: cu eliberare rapidă (octreotid acetat
[Sandostatin®]) şi cu eliberare lentă (Octreotid LAR® [Long Acting Repetable]).

Utilizarea formei cu eliberare lentă în doză de 20-30 mg/lună I.M. sau a somatotubulinei (Somatuline Autogel®) 60-120
mg/lună I.M. prezintă o eficacitate echivalentă cu cea a octreotid acetat.

Corticoterapia
Corticoterapia

- includerea în protocoalele de tratament citostatic în leucemii şi limfoame (efect limfolitic)

- paliaţia sindroamelor febrile paraneoplazice (efect antiinflamator)
- paliaţia metastazelor cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă superioară (efect
antiedematos şi antalgic)

- ameliorarea hipercalcemiei neoplazice (metastaze osoase) şi paraneoplazice,

- prevenţia şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (efect antiemetic sau de potenţare a
medicaţiei antiemetice)
- tratament de susţinere (efect anabolic)
Hormonorezistența:

Mecanisme de rezistenţă primară:

Mutaţii la nivelul căilor de proliferare hormono-independent de creștere tumorale cu sau fără
pierderea receptorilor hormonali
Calea de hormono-dependenţă există, dar este neresponsivă la tratament datorită mutaţiilor la
nivelul receptorilor
Stimularea creşterii tumorale pe calea unor alte căi de semnal hormono-independente (ex.
existenţa unor interferenţe cu căile de semnal ale altor factori de creştere).

Mecanisme de rezistenţă dobândită:

Selecţia clonală
Creşterea producţiei de receptori hormonali
Creşterea afinităţii receptorului pentru hormon
Alterarea interacţiunilor hormon-receptor
Inducţia de enzime metabolice care reduc nivelul intracelular de hormon antagonist.
 Imunoterapia

Imunoterapia se referă la tratamentul antitumoral utilizând acţiunea mecanismelor

naturale de apărare ale organismului sau substanțe naturale sintetizate de
organismul mamiferelor.
 Rolul sistemului imun

 Imunoterapia utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva

tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune

 Aceşti agenţi acţionează prin unul sau mai multe din mecanisme:
- stimularea răspunsului antitumoral
- scăderea mecanismelor supresoare
- ameliorarea toleranţei la chimio- sau radioterapie
- modificarea celulelor tumorale pentru creşterea imunogenicităţii acestora
 History of Cancer Immunotherapy:
Key Milestones
Pembrolizumab and Atezolizumab
IFN-α as adjuvant
nivolumab approved approved for
Discovery of therapy for melanoma
for advanced advanced urothelial
dendritic cell
melanoma carcinoma
BCG Discovery of checkpoint
approved inhibitors
for bladder
Tumor-specific cancer
monoclonal Abs First immunotherapy Nivolumab Nivolumab
approved for prostate approved approved
cancer (sipuleucel-T) for RCC for HL
Adoptive T-cell
immunotherapy

1970s 1980s 1990s 2000s 2011 2014 2015 2016

Immune component IL-2 approved Nivolumab Atezolizumab

to spontaneous for RCC and First checkpoint approved for granted
regressions in melanoma (US) inhibitor (ipilimumab) NSCLC[12,13] Priority Review
melanoma approved for for PD-L1+
advanced melanoma Pembrolizumab NSCLC
First tumor-associated
approved for
antigen cloned (MAGE-1)
PD-L1+ NSCLC
Sistemul imun recunoaşte şi elimină celulele canceroase via
mecanisme multiple şi complexe

1. Janeway CA, et al. Immunobiology. The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
2. Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol 1988;43:509–519; 3. Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1–14
4. Vivier E, et al. Science 2011;331:44–49; 5. Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002;3:991–998
I. IMUNOTERAPIA NESPECIFICĂ: Vaccin BCG Bacillus Calmette Guerin
-Interferon Alfa (IFNα)
-Interleukina 2 (IL2)
-Imiquimod
Blocaj CTLA4 ( Ipilimummab)

II. IMUNOTERAPIA SPECIFICĂ: Vaccinuri cu:

- Proteine asociate tumori (PAT)
- Peptide asociate tumorilor
- Celule de tumori iradiate

III. IMUNOTERAPIA ADAPTATIVĂ: - Celule dendritice

- Sipuleucel T
- Clonele de celule T
Limfocitele infiltrative tumoral (TIL)

IV. INHIBITORII CHECKPOINT: CTLA-4 (Ipilimummab)

PD-1 si PDL-1
Tumor Immunology: Overview

3
Tumor Cytokines
Perforin
granzyme (IL-2)
Resting T cell
Activated T cell

2 Lymph
T-cell node
clonal expansion
Tumor antigen
TCR CD28
1

MHC
B7

Dendritic cell
The T cell anti-tumour response1–6

2 Tumour antigens
presented to T cells
3 T cells are
activated and
proliferate

1 Tumour antigens
released by
tumour cells

T cells recognise
4
tumour antigens

APC = antigen-presenting cell

5 T cells kill
1. Andersen MH, et al. J Invest Dermatol 2006;126:32–41; 2. Pardoll DM. Nat Rev
Cancer 2012;11:252–264; 3. Mellman I, et al. Nature 2011;480:480–489
tumour cells
4. Heemskerk B, et al. EMBO J 2013;32:194–203; 5. Boudreau JE, et al. Mol Ther
2011;19:841–853; 6. Janeway CA, et al. Immunobiology. The Immune System in Health
and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
 Activarea celulelor T citotoxice
 Răspunsul antitumoral ideal este un proces în 4 trepte:

 Activarea celulelor T
 Proliferarea celulelor T
 Infiltrarea tumorii de celulele T
 Distrucţia tumorală
Checkpoint inhibitors – inhibitori ai punctelor de control

Terapii anti PD-1

Pentru a administra aceste medicamente, trebuie evaluaţi obligatoriu PD-L1.

PD-1 (programmed cell-death 1) este un receptor exprimat la nivelul celulelor T, care

împiedică celula T să atace structurile organismului.
PD-1 se leagă de ligandul PD-1 (PD-L1), care se regăsește la nivelul celulelor normale ale
organismului. Această legare acţionează ca un „punct de control” (check-point), împiedicând
atacul sistemului imun și, implicit, apariţia fenomenelor de autoimunitate.

Anumite celule canceroase exprimă și ele pe suprafaţă PD-L1, ca mecanism de apărare ce

previne activarea celulelor T, evitând deci atacurile sistemului imun. De reţinut este că expresia
PD-L1 crește în carcinoamele avansate și agresive, dar ea poate fi asociată cu șanse mai mari
de răspuns la tratament (însă studiile de fază III nu au arătat că PD-L1 ar fi un marker predictiv
și de încredere).
 Ipilimumab: Mecanism de acţiune
T-cell T-cell T-cell
activation inhibition potentiation
CTLA4
T cell T cell T cell

CD28 CD28 CTLA4

CTLA4
TCR TCR TCR
B7 IPILIMUMAB
MHC B7 MHC MHC B7 blocks
CTLA-4
APC APC APC

O‘Day S et al. ASCO 2010 plenary session (#4)

 Ipilimumab and Nivolumab Mechanism of Action

Presented By Scott Antonia at 2016 ASCO Annual Meeting

Blocanţii CTLA-4: Ipilimumab ( Yervoy)- melanomul malign metastazat

Blocanţii PD-1/ PDL1: Nivolumab (BMS)

Pembrolizumab
Atelizumab
Lambrolizumab (MK3575)
 Nivolumab Mechanism of Action

Presented By David Spigel at 2015 ASCO Annual Meeting

 Pembrolizumab

Presented By Amita Patnaik at 2015 ASCO Annual Meeting

 Anti-PD1 Therapy

Presented By Georgina Long at 2016 ASCO Annual Meeting

Anti- PD-1- toxicitate secundară

• Astenie
• Rash
• Diaree
• Prurit
• Grețuri
• Scăderea poftei de mâncare
• Anemie
• Pirexie
• Pneumonită
• Renal
• Uveită
• Endocrinopatii
 Efecte secundare ale inhibitorilor checkpoint

a) Efecte generale: astenia, pirexia, frisoane.

b) Efecte dermatologice: rash cutanat (maculopapular, papulopustular, sindrom Sweet, dermatită foliculară sau foliculară), rash, prurit, vitiligo ( la 34%
din pacienţii trataţi cu nivolumab, şi 39% cu pembrolizumab)
c) Efecte digestive: diareea, colita ( după anti-CTLA-4 la 6-8 săptămâni de la debutul tratamentului)
d) Toxicitate endocrină: hipofizita, hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidita şi insuficienţă cortico-suprarenală (descrisă în special după anticorpii anti
CTLA-4.
e) Toxicitatea hepatică- se manifestă cel mai frecvent prin creşterea asimptomatică a valorilor transaminazelor AST şi ALT .
f) Toxicitate pulmonară- pneumonita, definită ca inflamaţia parenchimului pulmonar (clinic dispnee, tuse, febră şi dureri toracice) survine la <10% din
pacienţii care au primit tratament anti-PD-1/PDL-1 singură sau în combinaţii la pacienţii cu cancere bronho-pulmonare.
• Toxicităţi mai rare sunt:
- Simptome neurologice: mielite transverse, neuropatie enterică, meningită aseptică) mai ales după ipilimumab.
- Toxicitate oculară: uveita (după combinaţii de anti-PD-1 şi anti-CTLA4, ca şi la ipilimumab singur).
- Toxicitate renală: nefrită interstiţială (monoterapie cu anti PD-1 şi combinaţie de nivolumab şi ipilimumab), insuficienţa renală acută ( după
asociaţia de nivolumab şi cisplatin).
- Toxicitatea pancreatică- creşterea valorilor lipazei după anti-CTLA4 şi anti PD-1/PDL-1.
PD-1 Rashes
Diarrhea and Colitis
Pneumonitis
 Managing Treatment-Related Adverse
Events With Checkpoint Inhibitors

Mild to Moderate irAEs Severe or Persistent irAEs

Including diarrhea, rash, Persistent or bloody diarrhea, dermatitis,
endocrinopathy, ALT/AST > 2.5 x worsening neuropathy, AST/ALT > 5 x
but ≤ 5 x ULN ULN or bilirubin > 3 x ULN

Withhold Permanently Discontinue

 Prednison PO 1-2 mg/kg/day or IV equivalent  Prednison PO 1-2 mg/kg/day or IV equiv.
 Taper steroids over at least 1 mo after  Taper steroids over at least 1 mo after
improvement to grade ≤ 1 improvement to grade ≤ 1

Symptom Resolution
 Resume PD-1 inhibitor improve to mild severity or
resolve
Symptoms Ongoing (remains ≥ grade 2 in 12 wks)
DISCONTINUE PERMANENTLY

Consider infliximab or mycophenolate if steroids do not resolve symptoms.

 Imunoterapia - Concluzii

 Aceeaşi imunoterapie poate acţiona într-o varietate de cancere cu diferite origini/ mutaţii genetice driver.

 Sistemul imun ţinteşte antigene-ţintă şi nu căi de semnal biologic

 Mutaţiile tumoral-specifice pot realiza o varietate de antigene pe care sistemul imun le poate recunoaşte

 Dacă un pacient răspunde la imunoterapie, acest răspuns este adesea durabil

 Imunoterapia tratează tumora şi nu pacientul.

 Recent, imunoterapia a devenit al cincilea „pilon” al terapiei cancerului alături de: chirurgie, radioterapie,
chimioterapia citotoxică, terapiile moleculare ţintite.