Oncornavirinae

Tabel din: Lange Medical Microbiology [24th, 2007] - Jawetz, Melnick, Adelberg
 CLASIFICAREA FAM. RETROVIRIDAE

• Subfamilia Orthoretrovirinae
Genurile: Alpharetrovirus, Betaretrovirus,
Gammaretrovirus, Deltaretrovirus,
Epsilonretrovirus (induc tumori şi leucemii),
Lentivirus (virusul HIV)

• Subfamilia Spumaretrovirinae
Genul: Spumavirus (nepatogeni)

Material preluat din cursul de Microbiologie, USMF, 09. ; Fam.Retroviridae09.ppt

 Family: Retroviridae

Subfamily: Orthoretrovirinae
Genus:
Alphavirus Avian leukosis virus
Rous sarcoma virus (RSV) Exogenous: oncogene (src) Exogenous:
Avian myeloblastosis virus oncogene (myb)
(AMV)

Betaretrovirus Mouse mammary tumor virus (MMTV) Endogenous and exogenous

‘Mason-Pfizer monkey virus (MPMV)
Exogenous

Gammaretrovirus Murine Leukemia Virus (MLV) (Moloney MLV, Friend MLV, Ableson MLV)
Feline leukemia Virus
Gibbon ape leukemia virus

Deltaretrovirus Bovine Leukemia Virus (BLV)

HTLV-1, HTLV-2 (human T-
lymphotropic virus)
Epsilonretrovirus Walleye dermal sarcoma virus

Lentivirus BIV, FIV, HIV-1, HIV-2 AIDS

Subfamily: Spumaretrovirinae Foamy viruses Exogenous, benign

Genus: Spumavirus

Material preluat din cursul de Microbiologie, Retrovirus.virology.06

 Group: Group VI (ssRNA-RT)

Family: Retroviridae

Orthoretrovirinae
Subfamily:
Deltaretrovirus
Genus:
Simian T-lymphotropic virus
Species:

Serotypes:

Human T-lymphotropic virus (HTLV)

Material preluat de pe Wikipedia, Articol “Human T-lymphotropic virus”

Human T-lymphotropic virus (HTLV)

• HTLV-I
• HTLV-II
• HTLV-III
• HTLV-IV (HIV-2)
• ATLV
• BLV

Material preluat de pe Wikipedia, Articol “Human T-lymphotropic virus”

 Transmitere

• Contact sexual
• Alăptare cu piepul
• Transfuzii sanguine (cu limfocite)
• Vertical

Material preluat din cursul de Microbiologie, USMF, 09. ; Fam.Retroviridae09.ppt

 Distribuție
• Tipul 1: 15-20 mln. oameni infectați în lume
 Regiuni cu prevalență înaltă:
 Japonia
 Caraibe
 Africa tropicală

• Tipul 2:
 Adus din “Lumea Nouă”
 Incidență înaltă la utilizatorii de droguri intravenoase.

Material preluat din cursul de Microbiologie, htlv12.ppt

După: Lange Medical Microbiology [24th, 2007] - Jawetz, Melnick, Adelberg
 Boli determinate de HTLV-I
• Leucemie acută cu celule T
(Adult T-cell Leukemia/Lymphoma ) [ATL-L]

 Sunt 5 stadii:
1. Portaj asimptomatic
2. Stadiul preleucemic
3. ATL cronică
4. Tip Limfoma
5. ATL acută
 Majoritatea persoanelor HLTV-I infectate sunt purtători asimptomatici ai virusului.
 Manifestări clinice – 1-5% din persoanele infectate dezvoltă peste 20-30 ani
leucemie acută cu celule T.

• Mielopatie asociată cu HTLV-I

(Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis)

 Caracterizată prin demielinizare progreisvă a tractului corticospinal

 Mai des întîlnită la femeii 20-50 ani.
http://www.oasas.state.ny.us/AdMed/FYI/HTLV-FYI.cfm
Tabel din: Lange Medical Microbiology [24th, 2007] - Jawetz, Melnick, Adelberg
 Rolul virușilor în geneza tumorii
• Cofactor
• Virușii sunt necesari, însă nu suficienți – p/u a
determina o tumoare de etiologie virală.
• Virușii adesea sunt inițiatori ai proceselor
neoplazice și pot determina asta prin diverse
mecanisme.

După: Lange Medical Microbiology [24th, 2007] - Jawetz, Melnick, Adelberg

 Mecanismul de acțiune
• Sunt două posibilități :
1. Acțiune directă,
Virusul introduce o genă în cadrul genomului celulei gazdă, iar
aceasta are acțiune “transformatoare”.
2. Acțiune indirectă,
Virusul alterează expresia unei sau unor gene preexistente.

• În ambele cazuri celula pierde controlul asupra

reglării normale a procesului de diviziune.
• Mecanismele de reparație a ADNului sunt
frecvent afectate, ce conduce la instabilitate și
fenotip mutagen.
După: Lange Medical Microbiology [24th, 2007] - Jawetz, Melnick, Adelberg
 Mecanismul de acțiune
• Virușii nu se comportă ca cancerigeni compleți
• Nu există un set invariabil de proprietăți ce ar
diferenția celula transformată de semenii
normali.
• În practică, transformarea e evidențiată
datorită achiziției de către celulă a unor
proprietăți ne-exprimate la celulele
predecesori.

După: Lange Medical Microbiology [24th, 2007] - Jawetz, Melnick, Adelberg

http://smu.edu/biology/faculty/harrod.asp
 [!!!]
HTLV-I
• HTLV-I nu conține o oncogenă virală, și nici nu se
integrează consitent alături de o oncogenă celulară.
• Perioada lungă de latență dintre infecția inițială și
dezvoltarea bolii sugerează un proces multistadial,
pe parcursul caruia sunt acumulate multe mutații
oncogene.
• Potențialul oncogenic e determinat de TAX
(proteinaTransActivatoare X)

Conform: Robbins Basic Pathology 8th edition, 6 Neoplasia > ETIOLOGY OF CANCER: CARCINOGENIC AGENTS
 Ce face TAX ?!
• Supresia unor gene antitumorale
(CDKN2A/p16 și p53)
• Prin interacțiune NF-κB, proteina TAX poate
transactiva expresia genelor codificatoare de
cytokine, receptori p/u cytokine și molecule
costimulatoare. Această expresie neobișnuită
determină un lanț autocrin și augmentarea
cascadelor pro-mitogene.
Ciclul replicativ al HTLV
 RETROVIRAL INTEGRATION

VIRAL
DNA
. . G
....GGGTCTTTCATT AATGAAAGACCCC. .
. . . CCCCAGAAAGTAA .
TTACTTTCAGGGG. .
.

TARGET
1 2 3 4 DNA
1 ' 2' 3 ' 4 '

. . . GGGGTCTTCA 1 2 3 4
. . . CCCCAGAAGT 1 ' 2' 3 ' 4 '

1 2 3 4 TGAAGACCCC. . .
1 ' 2' 3 ' 4 ' ACTTCAGGGG. . .

Material preluat din cursul de Microbiologie, Retrovirus.virology.06

Material preluat din cursul de Microbiologie, Retrovirus.virology.06
FIGURE 1 | The HTLV-1 proviral genome.
TABLE 1 | Cellular activities modulated by Tax
Activated by Tax Consequences
Cell-cycle phase activators (CDK2 and CDK4; cyclin D2; Accelerated G1–S progression and DNA hyper-
cyclin D3; WAF1; E2F1) replication

Growth receptors and proliferative factors (IL2 and IL15; Increased cellular proliferation and decreased NER DNA
IL2R and IL15R; telomerase; PCNA) repair

Transcription factors (CREB; AP1; SRF) Increased cellular proliferation

Survival factors (Akt; NFB) Suppression of apoptosis and/or senescence;

aneuploidy
Centrosome amplification (RANBP1; TAX1BP2) Aneuploidy
Inactivated by Tax
Cell-cycle phase inhibitors (p15, p16 and p18; RB; DLG1) Increased cell-cycle phase transition
Increased ambient DNA breaks and microsatellite
DNA repair factors (DNA polymerase ; MMR)
instability
DNA damage response (p53; CHK1; CHK2; telomerase; Suppression of apoptosis and/or senescence;
KU80) abrogation of tumorigenesis barrier

Chromosome instability checkpoint (MAD1; CHK1) Aneuploidy

AP1, activator protein 1; CDK, cyclin-dependent kinase; CHK1, checkpoint kinase 1; CHK2, checkpoint kinase 2;
CREB, cyclic AMP responsive element binding protein; DLG1, discs large homologue 1; IL, interleukin; IL15R,
interleukin 15 receptor ; IL2R, interleukin 2 receptor ; MAD1, mitotic arrest deficiency protein 1; MMR, mismatch
repair; NER, nuclear excision repair; NFB, nuclear factor B; PCNA, proliferating cell nuclear antigen; RANBP1,
Ranbinding protein 1; RB, retinoblastoma; SRF, serum response factor (also known as MCM1); TAX1BP2, Tax-
binding protein 2.
FIGURE 3 | Cell–cell transmission of HTLV-1 occurs through a virological synapse.
http://www1.imperial.ac.uk/medicine/research/researchthemes/infection/
HTLV-I Gag and Env proteins are unpolarised in an isolated T cell, but accumulate at the cell-
cell junction within 40 minutes of cell contact (Igakura et al (2003) Science 299:1713-1716).

HTLV-I Gag protein and talin accumulate in distinct domains at the cell-cell junction (Igakura
et al (2003) Science 299:1713-1716).

http://www1.imperial.ac.uk/medicine/research/researchthemes/infection/
FIGURE 2 | The natural history of HTLV-1 infection.
Interactions of a dendritic cell with an HTLV-1
infected lymphocyte
FIGURE 4 | The HTLV-1 oncoprotein Tax activates two survival pathways, NFB and Akt, to
promote cell survival and proliferation.
FIGURE 5 | Aneuploidy and multipolar mitosis in HTLV-1-infected cells.
FIGURE 6 | Tax affects many cellular factors that contribute to clastogenic DNA damage in
HTLV-1-infected cells.
FIGURE 7 | Schematic illustration of the expression and the activities of the HBZ RNA and
protein in HTLV-1-infected cells.
Metode de diagnostic
Adult T cell leukemia/lymphoma- Bone marrow
aspirate smear, Wright-Giemsa stain, 1000x
Tratament
 CHIMIOTERAPIA ANTIRETROVIRALĂ
• După mecanismul de acţiune:
1. Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai RT (Abacavir,
Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zalcitabin,
Zidovudin, Tenofovir)
2. Inhibitori nenucleozidici ai RT (Delavirdin, Efavirenz,
Nevirapin)
3. Inhibitori ai proteazelor (Amprenavir, Indinavir,
Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Sanquinavir
4. Inhibitorii adeziunii şi penetrării – în curs de
evaluare (CD4, T20)
5. Inhibitor al asamblării şi eliberării - Interferonul alfa
Material preluat din cursul de Microbiologie, USMF, 09. ; Fam.Retroviridae09.ppt