Exceptii si extensii la legile lui Mendel

Drd. Liviu G. Crisan

Laboratorul de Neurostiinte Cognitive www.cognitive-neuroscience.ro

DOMINANTA PARTIALA
Prezenta unei singure alele dominante nu produce acelasi fenotip ca un homozigot dominant Exemplu: Gura leului
Rosu = Dominant alb = recesiv Heterozigotii = roz
Alela dominanta a unui heterozigot produce doar 50% din pigmentul rosu al unui homozigot

CODOMINANTA
Nu toate genele se afla intr-un raport de Gena dominanta gena recesiva O gena poate avea mai multe alele dominante -> individul heterozigot va exprima ambele fenotipuri Exemplu: grupele sanguine
IA = dominanta IB = dominanta i = recesiva Genotip AB -> prezenta ambelor tipuri de antigeni, A si B, pe suprafata eritrocitelor

PENETRANTA
= probabilitatea ca un anumit genotip sa se exprime intr-un fenotip
Probabilitatea ca un om sa dezvolte o boala atunci cand are genotipul pentru boala respectiva

Ex. din 100 de indivizi cu genotipul Tt -> cati vor dezvolta fenotipul corespunzator alelei dominante T? Penetranta completa = 100%
Exemplu: boala Huntington sau Fibroza chistica

Cand <100%... Genotipul este mai frecvent decat fenotipul => penetranta incompleta
Un continuum: penetranta foarte redusa -> redusa -> medie -> ridicata -> foarte ridicata

PENETRANTA
Ex. Osteogeneza imperfecta

Boala genetica cu transmitere dominanta, mutatii pe una din genele: COL1A1 sau COL1A2 Mutatiile afecteaza productia de colagen-1, tesut conjunctiv care intareste oasele si muschii Oasele sunt foarte fragile, fracturi frecvente, tonus muscular slab, coloana vertebrala este curbata ! Multe persoane poarta gena dominanta mutanta -> nu dezvolta boala, dar o transmit mai departe! Experimental, s-a aratat ca la soareci -> doar 70% exprima boala, desi au mutatia dominanta COL1A1 (Pereira et al., 1994)

EXPRESIVITATE VARIABILA
Un genotip poate determina mai multe variatii ale aceluiasi fenotip
Diferit de penetranta (acelasi genotip -> fenotipuri diferite) Expresivitate variabila: un genotip -> grade diferite de exprimare ale aceluiasi fenotip

Exemplu:
Pisicile Hemingway, SUA polidactilie, dominanta Penetranta buna, dar expresivitate variabila - Pisicile au mai multe degete, dar numarul lor variaza intre pisici - Pisici normale: 18 degete (5+5+4+4) - Pisici cu polidactilie -> 27 (Cartea recordurilor!)

EXPRESIVITATE VARIABILA
Sindromul Marfan Boala genetica care afecteaza tesuturile conjunctive Persoane inalte, degete alungite, lungimea bratelor depaseste inaltimea persoanei, artera aorta dilatata, miopie

EXPRESIVITATE VARIABILA

Sindromul Marfan Boala cu transmitere autozomal dominanta mutatii in gena FBN1 -> deficit fibrilina-1 -> perturbarea tesuturilor conjunctive (deformarea microfibrilelor din matrita extracelulara)
Expresivitate variabila: severitatea simptomelor variaza foarte mult -> doar 50% dezvolta intregul sindrom, desi prezinta genotipul mutant FBN1
Mutatii in anumite regiuni ale genei FBN1 -> simptomatologie mai severa Mutatii in alte regiuni -> simptomatologie mai putin severa (ex. absenta problemelor cardio-vasculare)

PLEIOTROPIE
Mendel observa ca anumite trasaturi se transmit mereu impreuna (contrar legii segregarii independente): culoarea florilor de mazare + culoarea axilelor + culoarea invelisului boabelor
lanseaza ipoteza ca un singur factor ereditar ar putea fi responsabil de mai multe trasaturi

Numesc un factor ereditar drept pleiotropic daca mai multe trasaturi depind de el; aceste trasaturi vor fi atunci prezente impreuna si vor parea corelate. Ludwig Plate, 1910

Gaina carliontata
Fenotipul frizzle este determinat de o singura gena dominanta KRT75 Insa, pe langa pene carliontate, si alte fenotipuri sunt prezente: metabolism accelerat, temperatura corporala alterata, ritm cardiac crescut, alimentatie sporita, productie scazuta de oua

 Ex. Pleiotropie
Pisicile si cainii cu blana alba si ochi albastri -> ~40-70% sunt surzi Aceeasi gena dominanta (W) ->
Penetranta completa pentru culoarea blanei Penetranta incompleta pentru culoarea ochilor si surditate

PLEIOTROPIE
O singura gena poate influenta mai multe fenotipuri, prin:
multiple functii moleculare ale unui singur produs genetic multiple consecinte ale unei singure functii moleculare

cel putin 17% din genele asociate cu boli complexe prezinta pleiotropie (Sivakumaran et al. 2011) Exemple de pleiotropie in boli complexe: Fenilcetonuria
Defect gena PAH -> lipsa unei enzime esentiale in ficat si rinichi: fenilalaninhidroxilaza (PAH) -> acumulare de fenilalanina -> perturbarea dezvoltarii sistemului nervos Lispsa enzimei PAH -> fenilalanina nu este convertita in tirozina -> absenta tirozinei duce la lipsa melaninei -> pigmentatie redusa a pielii si parului

 Exemple de pleiotropie la om si la animale

http://www.nature.com/scitable/topicpage/pleiotropy-onegene-can-affect-multiple-traits-569

DE CITIT

HETEROGENITATE GENETICA
vs PLEIOTROPIE Mutatii diferite in acelasi locus sau in loci diferiti produc acelasi fenotip Ex. >400 de mutatii ale genei PAH pot duce la fenilcetonurie; >1000 mutatii ale genei CFTR pot determina fibroza chistica Ex. mutatii independente ale genei KIT pot produce cai de culoare alba

TRASATURI POLIGENICE
Majoritatea trasaturilor continue sunt determinate de multiple gene:
Inaltimea, culoarea pielii, inteligenta, neuroticismul Schizofrenia, tulburarea bipolara diabet, cancer, hipertensiune

Aparitia unui fenotip depinde de prezenta mai multor alele de pe mai multi loci

TRASATURI POLIGENICE: INALTIMEA

Trei studii mari de asociere genetica -> identificare SNP-uri care se asociaza cu variatia inaltimii la om (Weedon et al. 2008, Lettre et al. 2008, Gudbjartsson et al., 2008) 63.000 de oameni inclusi in studii >500.000 de SNP-uri analizate 54 de SNP asociate cu diferentele de inaltime dintre oameni -> contributia lor la variatia inaltimii?
20 SNP: 3% (Weedon et al. 2008) 12 SNP: 2% (Lettre et al. 2008) 22 SNP: 3.7% (Gudbjartsson et al., 2008)

10 gene candidate: BTB38, HHIP, CDK6, HMGA2, GPR126, ADAMTSL3, GDF5, LCORL, EFEMP1, si HIST1H1D

TRASATURI POLIGENICE: ANXIETATEA

Studiile gemelare: heritabilitatea anxietatii este de .50->.60, dar....

>1 mil. de SNP analizate la 2800 copii Niciun SNP nu a indeplinit criteriile statistice pentru o asociere relevanta cu comportamentele anxioase din copilarie SNP-urile pot explica doar intre 0.01 si 0.19 din varianta trasaturilor anxioase studiate

TRASATURI POLIGENICE: ANXIETATEA

 Our GWA results for anxiety-related traits suggest that, similar to other quantitative traits and common disorders, heritability is caused by many genes of small effect.

there are no genes of large effect

Eventually, polygenic prediction, using composites of hundreds or thousands of DNA markers, may reach levels of predictive power useful at least for research if not for clinical practice.

INTERACTIUNI INTRE GENE

culoarea ardeiului depinde de interactiunea dintre doua gene

EPISTAZA
Gene de pe anumiti loci influenteaza activitatea unor gene de pe alti loci (similar cu fenomenul de dominanta, dar acesta se refera la alele de pe acelasi locus) Fenotipul nu poate fi prezis prin insumarea efectelor individuale ale fiecarui locus aflat in interactiune Gene epistatice -> gene care mascheaza activitatea altor gene (denumite hipostatice) Mendel a studiat dihibridarea a 7 trasaturi independente si a obtinut mereu raportul de 9:3:3:1 in F2 Insa datorita fenomenului de epistaza, majoritatea fenotipurilor complexe prezinta rapoarte foarte diferite in F2:
9:4:1 epistaza recesiva 9:7 epistaza recesiva dubla 12:3:1 epistaza dominanta 15:1 epistaza dominanta dubla 13:3 epistaza dominanta si recesiva

INTERACTIUNI GENE x MEDIU

Comportamentul matern din prima saptamana de viata produce modificari in expresia ADN-ului la sobolani, in regiuni cheie pentru reglarea reactiilor la stres, efectele persistand la varsta adulta

INTERACTIUNI GENE x MEDIU

Copii expusi prenatal la depresie materna, prezinta alterari in expresia unor gene cheie pentru reglarea reactiilor la stres