Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
aparatului imun
Prof. Univ. Dr. Victor Stoica
Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino
Antigenele si structura
aparatului imun
IMUNITATEA =ansamblu
fenomenelor prin care organismul
recunoste si neutralizeaza
structuri agresoar sau straine acestuia.
RASPUNSUL IMUN = se
declanseaza ca urmare a patrunderii in
EPITOPII
determinantii
antigenici
-Fragmentul de molecula/ locul din Ag
care
reactioneaza cu un Ac sau Recetor
celular
- Foarte mici
Conformatie :
a) secventiala lineara a subunitatile
de a-ac/monozaharide
b) conformatiala: - alaturarea a 2 sau
mai multe lanturi in cadrul structurii
secundare/tertiare a moleculei
proteice sau glicoproteice
-Localizare :
- pe suprafata ag (epitopi
topografici)
- expusi numai dupa
prelucrarea Ag
(epitopi
criptici)
- Functii: - imprima specificitate
moleculei de Ag
- sunt imunoreactivi
reactioneaza cu Ac
omolog
CLASIFICAREA
ANTIGENELOR
I. Marimea molecularei
II. Complexitatea moleculei (chimica)
III. Relatia gazda Ag
I. Marimea moleculei
a) Ag complete/imunogene:
haptena si anti-carrier
C) Ag nucleare citoplastmatice ( Ag
celulare)
1) AND nucleare catenar ( AND ds):
- antigenicitate slaba
- antigenicitate prin alipire la histone
2) Histonele:
- proteine mici bazice 1, 2a, 2b , 3, 4
- nucleozomii: - octomer ( 2-4 ) pe care se infasoara 2
bucle de AND +H1 mentine bucla
- antigenicitatea AND
c) Superantigenele:
- nu sunt fagocitate sau prelucrate de
Mcf
- fixare MHC- II si TCR
- activeaza pana la 10% din LT periferice
- determina o hipersecretie de limfokine
implicate in
Ag de histocompatibilitate: - HLA
( Ag limfocitare/leucocitare umane)
- MHC ( Complex Major de
Histocompaqtibilitate)
- Ag structurale, specific individuale, pe
S2 celulelor
- Confera specificitate antigenica
tesuturilor
Categoriile de ag
HLA/MHC
a) HLA/MHC I: A, B, C
= localizare pe S
( L, McF ), Tr.
cel. Nucleate
nu hematii
epiteliale, (Tr.
Gene/proteine HLA
III
Codifica C2, C4, B (complement)
Citokine (TNF)
Proteine de soc termic (HSP-70)
Hidroleza P450
STRUCTURA
APARATULUI IMUN
Sistemul limfoid
= orgene/tesuturi loc de
maturizare/diferentiere a celulelor
limfocitare originare
A. Organe limfatice
primare
Timusul involutie dupa nastere
- populare cu pro-T numai in viata
intrauterina (fereastra de populare
timotaxina)
Maduva osoasa
- specializate numai in geneza de LT si LB
- nu au capacitate de R.I.
- sursele prenatale ale precursorilor
celularii:
- ficatul
- splina
- maduva osoasa
B. Organele limfatice
secundare
Componente
- ggl limfatici
- splina
- TLAM digestiva/respiratorie
Locul de inducere a R.I.
Diferentiere anatomica in ggl/splina:
R.I. cel. / R.I. um.
1. Ggl limfatic:
a) zona B-dependenta ( corticala):
LB grupate in foliculi limfoizi
Plasmacite -----C. germinativi
b) zona timodependenta (paracortex)
Domina LT
c) zona medulara : vase
sanghine/limfatice LT,
cel. dendritice
2. Splina:
LT = in jurul a. trabeculare
LB = foliculi limfoizi, peste mansonul
de LT
(pulpa splenica)
limfoizii
3. TLAM
Amigdale
(palatine/faringiene/linguale)
Placi Payer, apendicele cecal
Ag patrunse prin mucoase
C. Circulatia
limfocitelor
Sngele
70% - 80 % = LT
10% = LB
Cca.
Circulatie:
- 90% raman intravascular
- 10% parasesc patul vascular in t.
periferice
nelimfatice ---ggl.
VCS
D. Celulele implicate
in R.I.
I.
Limfocitele
T
Origine timica = 2/3 din L circulante
Pro-T provin din M.O.
Durata de viata : luni/ani
Maturizarea :
aparitia pe S2 a TCR
Echipament enzimatic
Markeri de diferentiere celulari
( CD4/CD8 glicoproteine)
TCR:
-Molecula transmembranara,
specifica pentru
un Ag
-TCR 1 (, ) 5% CD4 -,
citotoxicitate
-TCR 2 (, ) 95%
Comlexul CD4/CD8 TCR CD3=
-TCR + epitop
-MHC II + CD4 / MHC I +CD8
-Cd = 5 lanturi polipeptide
semnalizeaza i.c. inititierea R.I.
fosforilizeaza unele proteine de
pe
Markeri celulari de
suprafrata:
CD 4 MHC II
CD 8 MHC I
CD molecule costimulatoare
Maturizarea LT in
timus
Cel. Suport pentru pro T LT (timocite)
Cel. Reticulare retea de sustinere LT si
timocite
LT = proliferare + maturizare/diferentiere
expresie CD4+CD8 + si TCR
Selectie : + = pastrare CD4+/CD8+
- = eliminare cele autoreactive
Clasele si functiile LT
1. LTc CD8+ = liza cel tinta prezentatoare
de Ag
2. LTh CD4+ = colaborare LB, Mcf (R.I.
Umoral )
Mcf
tardiva
II. Limfocitele B
Origine in M.O.
Implicate in secretia de Ig (P1)
Durata scurta de viata ( 5-7 z)
- Markeri celulari de S
2:
} R.I. primar
D apare ulterior`
G R.I. secundar
CD79a si CD79b: transmit semnalul de
activare a LB
RCB = distributie insulara, mobil pe S2
RCB + Ag ----Plasmocit
b) RFc pentru Ig
c) Receptori pentru C3, C4, C1q
d) MHC-I si MC II
e) Receptori pentru hormoni
f) molecule de adeziune (LFA-1): CD40,
CD45, etc.
Clasificare functionala a
LB
1. LB primare: majoritatea la individul
(B2CD5-)
neimunizat domina RCB
IgM, rar IGD
2.LB CD5+: - rar RCB IgD
- nu cel. Cu memorie
secreta multa Il-10 (ef. Autocrin)
- C% mari de IgM = Ac naturali
polireactivi cu afinitate I
- apar in LLC
3. LB cu memorie: pastreaza specificitatea
v.Aggenereaza clone
de LB secundare
III. Celulele
prezentoare de Ag
(APC)
Capteaza si prelucreaza Ag
Elibereaza substante activatoare ale
LT si stimulante ale sintezei
moleculelor de adeziune
1. Macrofagele
Cel. principala a APC
Cel. fixata tisular/circulanta (MO)
Dimensiuni mari, bogata in lizozomi
SRE: histocit, osteoclast, sinoviocit,
Functiile Mcf
a) Apararea antimicrobiana:
Chemotaxia = C5a, PGE 2
Aderarea = receptori de S
Endocitoza = fagocitoza/pinocitoza
+
lizozomi = fagolizozomi
Digestia fragmente
eliminate/inglobate
b) Secretia :
- enzime (elastaze, colangenaze,
etc.)
- mediatori cel. (IFN , IL-1, TNF ,
NO,
factori de coagulare)
c) Participant in procesul imun:
- captare/prelucrare Ag
- exprima epitopi + MHC II
- LT = C % optima R.I.
- LTs = C % minima/max
- LB = R.I.
- poate conserva epitopi = toleranta
imuna/R.I.
prelungit
d) Cel. Efectorie: ef.
2. Alte APC
Comunicare
intercelulara
Contact i.c. direct
Citokine
A. Molecule de adeziune (liganzii):
6 familii, pe S2 tuturor cel.
C% dependenta de citokine
Determina natura infiltratului
inflamator (L, P1/PM)
1. Caderinele : implica Ca ++
2. Superfamilia Ig: rol in
recunoasterea i.c.
3. Integrinele
4. Selectinele : metastazare,
B. Citokinele:
- secretate de LT, Mcf, etc.
- se fixeaza de receptori ai cel. tinta
- proteine cu G moleculara
- regleaza cresterea, diferentierea,
functiile l, Mcf. Actioneaza: autocrin/ paracrin/ endocrin
Clasificare:
- IL (18)
- TNF = efect citotoxic
- IFN (20)
- F. de stimulare a coloniilor
( eritropoetina, CSF)
- F. de crestere
- Chemokine (CXC) / (CC ):
- stimuleaza adeziunea cel.
- = activarea PMN
- = activare Mo, L, Ba, Eoz
RASPUNSUL IMUN
In functie de :
Calitate Ag
Calea de patrundere a Ag
Felul liniei de cel. angajate
R. I. - Mediat celular
- Mediat umoral
organism
Desfasurarea la distanta de locul
patrunderii Ag in organism
Implica formarea de Ac circulanti specifici
Activ in infectii viro-bacteriene
R. aberant = R. de hipersensibilitate
imediata
I. Activarea LB cu Ag
timodependente
Activarea + inducerea proliferarii LB,
urmata de sinteza de AC, implica 2
stimuli :
1. unirea ag cu RCB = stimul slab
2. contactul LTh2 activat si/sau
Mcf cu LB = stimul puternic
Mcf =
(1)
Ag + MHC IIIL -1
=
(2)
- LB = stimul slab
- LTH2CD4
- contact direct cu LB
stimul puternic
- secretie IL 2, IL
4
- molecule
costmulatoare (
CD154, 22, 2) care se leaga
de R specifici ai LB
Fazele R.I.
A. R.I. primary - apare dupa prima
expunere la
inocente
memorie
STOP
P1 Ac
- Ac apar la 10-14 zile de la
contact
- initial IgM -- rapida a C%
B. R.I. secundar:
Apare la expuneri ulterioare la acelasi Ag
R. prompt, rapid
Se activeaza LB cu memorie care au RCB =
IgGm
LB cu memorie = APC (Ag+MHC-II si
secretie Il-1 cu activare LTh)
Ac: apar precoce
Tip IgG, dar pastreaza specificitatea v.
Ag
C% mari, pe durata mare de timp
Afinitate v. Ag (1000x)
II. Activarea LB cu Ag
timoidependente
Ag. :
Au epitopi multiplii repetitivi
LPZ bateriene, flagelina, polimeri micsti
polipeptide cu a-ac levogiri
Captate prin endocitoza (cel.
parenchim.)
Persistenta indelungata
Eliberare in cantitati mici = R.I.
prelungit
Activarea LB:
a) Ag specifica (1)
b) directa (nespecifica-2)
(fractiune de molecula Ag)
Caracteristici: - absenta cel. cu
memorie si LTh
- absenta R.I. secundar
- secretie excesiva IgM
(luni, ani)
ANTICORPII
Ig: glicoproteine, se combina specific cu Ag
determinant = 20% din proteinele plasmei
Monomerul de Ig:
2 lanturi grele H:
- definesc clasa/subclasa
- au compotment antigenic
diferit
- 5 tipuri IgG ( )
- IgA ( )
- IgM (,u)
- Igd ( delta )
- IgE ( )
2 lanturi usoare L : - K ( cr. 2 ) = 2/3
- ( cr. 22 ) = majoritar la
IgD se gasesc la toate Ig dar
numai K sau ( )
MONOMERUL TIP
4 LANTURI POLIPEPTIDICE:
- Lungime diferita
- Grupate in 2 perechi diferite
- Dispunere spatiala buclata
simetrica a lanturilor
Punti S=S ( pastreaza coeziunea)
Lantul polipeptidic:
A) extremitate aminoterminala
regiuni complementar-
determinante hipervariabile)
B) extremitate carboxiterminala
( domeniu
constant)
- portiune variabila
( H+L)
Fab:
Fab
- recunoste si se uneste
cu Ag
Ig ( 9 )
specifici
- domeniul constant al H
- diferentiaza cls./subcls.
Fc:
- fixeaza/ activeaza C3
- fixeaza pe R celulari
- transportul
transplacentar Ig
Clasele
imunoglobuline
1. IgG = 70-90% (10-13g/L)
Structura:
2 K/+ 2 H
4 subtipuri :
Proprietati :
- eficienta maxima apararea
antimicrobiana ( IgG1)
. Aglutinare + liza
germenilor +
activare C3
. Opsonine
. Enutralizarea
exotoxinelor
bacteriene
- caracteristici R.I. secundar
- mic = strabat endoteliul
difuzeaza
2. IgA : (5%-25% / 1
4g/ L)
Structura: 2 K/ + 2 (1 si 2) = IgA1 + IgA2 forme :
IgA serica (monomer 90%)
IgAs = dimer, in secretii (digestiva, saliva,
colostru, lacrimala, bronsica) 2 unitati unite
prin piesa de jonctiune J + componenta
secretorie S (rezistenta v. enzime)
Proprietati: - Protectie antibacteriana pe mucoase:
Inhiba aderenta germenilor la mucoasa
Limiteaza patrunderea Ag exogene prin
mucoase
5. IgE : (500ng/ml)
Structura:
2 eta + 2K/
Proprietati:
NU traverseaza placenta/Nu activeaza
C3
Fixare pe RFc de pe S2 Baz, Mas = R
reaginic rol in apararea antiparazitara
Fixarea pe alte cel. (Mcf, E, Tr) =
captarea si clearanceul Agpotenteaza
R.I.
Sinteza Ig de catre LB
Clasificare funtionala a Ig:
A) mIg: rol de RCB;IgM/IgD apoi IgG
B) Ig circulante (AC): in plasma,
secretii, spatiul extravascular
- Fab este identic la mIg si Ac,
pentru acelasi Ag, in cadrul aceleasi
clone
celulare ( dubla
recunoastere/interactiune cu AG)
- Ac se leaga direct de Ag
- Ac prin Fc se leaga de C3, numai
dupa prealabila cuplare cu Ag
fagocitoza CI
Eliminare Ag = Ag + Ac + activare C3
---- liza
Ag +Ac + legare de Mcf
fagocitoza
Rolul antigenic al Ag
structuri proteice cu valoare
imunogena
induc formarea de AC anti-Ig
determinanti antigenici = portiune
variabila H/L
- prepararea de antiseruri ( Ac
circulanti/fixati pe
m.c.)
Ag, activeaza
LTs, inactiveaza LB
- formarea de Ac anti-idiotipici la C
d) Factori supresori
nespecifici:
-PGE2
- PAF
LTs = IL 2
LThl = IFN -
RLO
- RLO
Eliberati de APC
LTH2 = IL 10
d) Resturile de cel.
Lizata
--- fagocitare de catre Mcf asociere cu MHC
II
+ IL 2 stimulare LTcCD8+
+ stimulare LTh 1:
IL 2 LTcCD8+
IFN gama Mcf:
- cel efectorie
- stimularea fagocitozei
- citotoxicitate
Mecanismul imunitatii
de tip citotoxic
Citotoxicitate de tip extracelular:
Mediatori citolitici solubili
(perforine/granzine)
Liganzi Fas ( molecule de S2)
A) NK:
2-5% din L periferice
MHC independente in
recunoasterea Ag
Citotoxicitate mediata celular
dependenta de Ac
B) K:
Efect citotoxic v. cel. cu Ig
specifice pe S2 lor
2 R = inhibator recunoaste MHCI (E) cu dezinhibarea R. activatorelibereaza perforine/granzine
Factorii nespecifici
participanti la finalizarea
R.I.
a. Factori celulari = cel auxiliare
1. Mastocitele:
- localizare
(piele,
tisulara preferentiala
pulmon, orofarinx)
2) PMN
Rol fagocitant 4 faze :
Chemotactism
Aderenta
Recunoasterea
Indigestia deversare extracel.
Puseu respirator = RLO:
Anion superoxid
Radical hidroxil
Peroxidul
3. Bazofilele:
heparina
Apararea antiparazitara
4. Eozinofilele:
- lizolecitina (cr-CH-Ly)
- ef. fagocitant/citolitic (C%
mari)
5. Trombocitele :
- R pt. colagen, trombina, ADP
- absorb fibrinogen, f.v. IX, XII
- granule: serotinina,
catecolamine
B. Factori serici :
1. Complementul
2. Kininele plasmatice
3. S. coagularii fibrinolizei
4. Derivatii ac. arahidonic
REACTIA IMUNA
I. R de hipersensibilitate imediata
anafilactica
Ag variat, cale respiratorie, digestiva,
cutanata, inj.
Ag se fixeaza pe Ac (mIg) prezenti pe
cel. raspuns clinic rapid
Teren atopic (HLA-A2/40% din
populatie) LTh2 --- ILK-4, 5, 13 + IgE
Non-atopic : LTh1---L 2 IgG
II. R. citotoxica
Ag :
Formate in situ
Circulanze cu depunere ulterioara
CI mari : fagocitare, indepartare rapida (AG)
CI mici : solubile, activeaza C 3, nonopurate
trasverseaza endoteliul vascular
activare
locala a C 3 inflamatie
Clinic:
a)Formare in situ (Arthus) activ/pasiva
b)Boala serului 14 -21z de la
administrare ser repetate = lez.
glomerulare
contact, granulom
inflamator
b) R citolitica : ex. HAVB