FACULTATEA DE MEDICINA UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE GRIGORE T.

POPA, IASI

TEMA LUCRARII: CANALE IONICE SI CANALOPATII

Student: Boghian Laura Mihaela Anul I, seria D, grupa 28

An universitar: 2011 - 2012

Cuprins:
1. Introducere 2. Structura si clasificare 3. Filogenia si ontogenia canalelor ionice 4. Canalopatii 5. Superfamilia canalelor ionice voltaj-dependente (VIC) 6. a) Familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru Na+ Sindromul QT prelungit tip 3 b) Familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru K+ Implicatii ale canalelor de K+ in boli cardiace Implicatii ale canalelor de K+ in boli neuronale Implicatii ale canalelor de K+ in bolile rinichiului

1.Introducere
Caracterul hidrofob al matricei lipidice membranare ridica problema modului in care aceasta poate fi traversata de apa si substantele hidrosolubile fara consum de energie. 2

Exista trei categorii de structuri membranare cu rol in transportul pasiv al moleculelor hidrosolubile: canalele ionice, transportorii si ionoforii. Canalele ionice (CI) sunt proteine care formeaz pori prin membranele celulare. Orice canal prezint dou stri, nchis i deschis.

Deschiderea canalelor ionice permite trecerea pasiv a ionilor, prin gradient electrochimic. Ca urmare, canalele ionice permit i controleaz fluxul transmembranar pasiv de ioni i au roluri preponderente n numeroase funcii celulare: excitaie, transmisie sinaptic, transducia informaiei, secreie i contracie. Alturi de aceste mari funcii, n care implicarea canalelor este stabilit clar, se susine, fr cunoaterea exact a modului de aciune, intervenia canalele ionice n diviziunea i n diferenierea celular, n adeziunea i moartea programat (apoptoz) a celulelor i n rspunsul imunitar.

Totodat, canalele ionice sunt implicate direct sau indirect n unele stri patologice ca: scleroza n plgi, mucoviscidoza, miotoniile i anumite cardiopatii. O serie de observaii sugereaz rolul canalele ionice n procesele de cancerogenez, n metastazele canceroase i n unele demene. Deoarece se tie c o serie de boli umane sunt consecina mutaiilor unor gene codante ale canalele ionice este posibil ca i alte boli, tulburri metabolice sau de comportament s fie consecina disfunciei canalelor ionice sau ale unor mutaii necunoscute. Desi, pana in prezent suntem inca departe de a fi obtinut o descriere completa a canalelor ionice membranare sau macar o identificare a principalelor tipuri, cel putin cateva specii de canale sunt destul de bine cunoscute, mergandu-se pana la izolarea proteinei din care sunt formate. Este vorba de canalele de Na+, K+ si unele canale de Ca2+. Identificarea si izolarea lor au fost posibile cu ajutorul unor tehnici de microelectro-fiziologie intracelulara, care permit separarea si analiza fluctuatiilor de curent transmembranar determinate de fluxurile ionice specifice transmembranare. Cea mai recenta dintre aceste metode (patch-clamp) permite determinarea fluctuatiilor de curent dintr-un fragment de membrana continand un numar limitat de canale (chiar unul singur).

Acest fragment este inserat intr-un microelectrod de constructie speciala, care permite inregistrarea dinamica a fluxurilor ionice printr-un singur canal membranar. Cercetarea canalelor ionice a devenit posibila si datorita descoperirii unor inhibitori capabili sa se lege specific de proteinele membranare ce constituie diverse specii de canale. Astfel, tetrodotoxina (TTX) si saxitoxina (STX) se fixeaza specific pe canalele de Na +, blocand fluxurile transmembranare ale acestui ion. Tetraetilamoniul (TEA) si 4-aminopiridina (4-AP) blocheaza specific canalele de K+. Anestezicele locale se fixeaza specific pe canalele de Na+. Cu ajutorul acestor liganzi specifici s-a ajuns la izolarea proteinei-canal care, reinserata in membrane artificiale, isi pastreaza caracteristicile functionale.

2.Structura si clasificare
Izolarea si purificarea unor proteinecanal, precum si clonarea lor ulterioara au dus la o mai buna intelegere a structurii si, evident, a functionarii acestor molecule. Se stie astazi ca aceste proteine sunt organizate subunitar, avand domenii multiple: hidrofobe, hidrofile, si amfipatice. Domeniile hidrofobe traverseaza membrana si sunt in general constituite din 22 de aminoacizi. Ele sunt grupate astfel incat formeaza structuri cilindrice ce delimiteaza lumenul hidrofil al canalului. Domeniile hidrofile se plaseaza atat in interiorul cilindrilor ce traverseaza membrana, cat si la cele doua extremitati interna si externa. Au situsuri multiple, ce le permit sa interactioneze cu diversi agenti chimici capabili sa le moduleze activitatea. Aceste posibilitati sunt amplificate prin relatiile stabilite cu glicocalixul si citoscheletul membranar. Domeniile amfipatice, avand doua fete, una hidrofoba si alta hidrofila, traverseaza membrana, contribuind la structura porului cu exterior hidrofob si interior hidrofil. Din punct de vedere functional, canalele ionice se caracterizeaza prin selectivitate si permeabilitate. Selectivitatea canalului ionic, capabil sa permita doar trecerea unei sau unor anumite specii ionice, se datoreaza existentei unei anumite configuratii moleculare, a unei asazise bariere de selectivitate. Aceasta, prin dimensiunile, forma si sarcina sa electrica, impiedica migrarea unor specii ionice in favoarea altora. Permeabilitatea canalului, capacitatea 5

de a asigura un anumit flux ionic, este conditionata de existenta unei configuratii moleculare tranzitorii cu rol de bariera (gating mechanism). Datorita acestor configuratii, canalele nu sunt deschise permanent, ci trec printr-o serie de tranzitii inchis/deschis. Frecventa si durata deschiderii canalelor sunt controlate de numerosi factori. In functie de natura acestor factori, se descriu: a) canale voltaj dependente, in structura carora intra un asa-zis senzor de voltaj, la atingerea unei anumite diferente de potential transmembranar, devine sediul deplasarii unor sarcini intracanaliculare si al reorientarii unor dipoli ce conduc la deschiderea canalului. b) canale chimic-dependente, care se deschid in prezenta anumitor substante endo- sau exogene. c) canale chimic-dependente receptor-operate, in a caror structura intra in configuratii stabile, receptori specifici pentru anumiti agenti chimici cu care se cupleaza, modificand tranzitoriu permeabilitatea canalului. d)canale mecano-activate, care sub influenta unor factori mecanici (intindere, presiune), trec prin tranzitii conformationale ce le deschid. e)canale cu deschidere spontana, in care factorii ce determina tranzitia nu sunt cunoscuti.

3.Filogenia si ontogenia canalelor ionice

La sfarsitul mileniului II genetica a deliberat: genomul uman e format din 35.000 gene, care sunt copiate de cca. 80.000 secvente de ARNm; acestea din urma dirijeaza sinteza unor polipeptide ce se cupleaza mai apoi in aproximativ 4-500.000 de proteine. Astazi se apreciaza ca viata a aparut pe Terra in urma cu cca. 3,8 miliarde de ani, iar prima structura virala ar fi aparut acum cca. 3 miliarde de ani. Cam in aceeasi perioada, odata cu virusurile, se crede ca ar fi aparut si primele proteine-canal. In structura virusurilor si viroizilor s-au identificat oligopeptide dotate cu functii canaliculare. La aceste organisme acelulare canalele au aparut, si mai apoi s-au diversificat si specializat, din necesitatea de perpetuare a speciei. Majoritatea canalelor ionice de la nivelul virusurilor sunt proteine sau glico-proteine care indeplinesc functii multiple in cadrul ciclului viral. Capacitatea de transformare ad-hoc a unei proteine virale intr-un canal cu functii transportoare reprezinta unul din mecanismele adaptive fantastic de simple si extraordinar de eficiente. Asadar, canalele ionice reprezint un subiect interdisciplinar, adic la studiul acestora particip majoritatea disciplinelor fundamentale, ndeosebi fiziologia, biofizica, biologia celular i biologia molecular. Studiile de filogenie canaliculara recunosc astazi ca proteina canalului M2 (apartinand virusului Influenza A) si proteina-canal Vpu (al virusului HIV-1) ar putea reprezenta limita inferioara a simplitatii unui canal-ionic: un polipeptid cu un singur -helix, cu o predilectie inerenta la oligomerizare si a carui principala functie e legata de realizarea etapelor ciclului viral. (2) Daca primele canale aparute au fost proteine multifunctionale al caror rol era orientat catre finalizarea ciclului viral, primele canale cu rol exclusiv in transportul selectiv al ionilor au aparut mult mai tarziu pe scara evolutiei. Canalele ionice dotate cu proprietati de selectivitate par a fi avut o structura foarte asemanatoare cu cea decelata la Chlorella virus. Aparitia structurilor canaliculare dotate cu porti, deci cu proprietati de permeabilitate, a constituit urmatoarea etapa a dezvoltarii si deversificarii canalofilogeniei. Fascinanta aventura evolutiv-biologica a canalelor ionice continua si astazi. Ca un corolar (ca o concluzie) la toate elementele expuse pana aici, se poate afirma ca in stadiile initiale ale aparitiei primelor vietati au existat un numar redus de tipuri de canale ionice. Foarte probabil, diversificarea lor structural-functionala a plecat de la un canal cu un singur TMS in helix, asa cum este canalul Vpu (un canal non-selectiv), pentru ca mai tarziu, ca rezultat al necesitatilor adaptive, sa apara cenalele ionice selective formate din doua TMS-uri ca la canalul Kcs si Kcs A (canale selective pt K+). TMS (stimulare magnetica transcraniala) este o metoda de excitare noninvaziva a neuronilor n creier: semnalele electrice de cureni slabi sunt induse in esut prin schimburi rapide de cmpuri magnetice (inductie electromagnetica). n acest fel, activitatea creierului poate fi declanata cu minimum de disconfort,iar functionalitatea circuitelor i conectivitatea creierului pot fi studiate. Din punct de vedere ontogenetic, cu exceptia unor ARN-virusuri, canalele ionice de tip sunt codifiacte la nivelul ADN-ului. Fiecare tip si subtip de canal ionic se afla codificat intr-o anumita portiune, extrem de bine precizata (locus), a moleculei d ADN. Topologic, subunitatea canalului ionic ia aspectul unei structuri complexe, formate din una sau mai multe serpentine de tip -helix (TMS) care intercaleaza lanturi polipeptidice de tip si lanturi polipeptidice simple (doar cu structura primara). Asadar, lantul de tip formeaza TMS-urile subunitatii canalului ionic, iar lanturile si cele polipeptidice simple formeaza buclele intersegmentare ale subunitatii canalului ionic. Durata de semi-viata a canalelor ionice (turn-over) este variabila de la un canal ionic la altul si influentata de numerosi factori endogeni si exogeni. Se apreciaza ca la om durata medie

de viata a canalelor ionice este de aproximativ 3-8 zile. Rezulta ca, la fiecare cca. 7 zile imensul numar de canale ionice apartinand organismului uman este reimprospatat aproape in totalitate. Patologia legata de modificarea cantitativa sau calitativa a canalelor ionice poarta astazi numele de canalopatii. De regula, canalopatiile nu apar decat atunci cand un numar semnificativ de mare dintr-o familie de canale ionice sunt afectate, iar durata de timp corespunzatoare unei anumite disfunctionalitati este suficient de mare, astfel incat mecanismele compensatorii sa nu mai fie capabile sa suplineasca defectul. Exista si exceptii, asa cum se intampla in cazul unor canalopatii instalate prin disfunctia unui numar relativ mic de canale ionice, dar care sunt amplasate pe membranele unor celule cu rol functional major (exemplu: tesutul nodal, neuronii unor nuclei cerebrali). Se cunosc numeroase boli determinate de disfunctionalitatile canalelor ionice.

4.Canalopatii
Numeroase studii au aratat ca un numar important de boli din patologia umana, animala si a plantelor sunt asociate cu disfunctii ale canalelor ionice. Toate aceste boli sunt cuprinse astazi in termenul grecesc de canalopatii. Canalopatii intalnim in mai toate specialitatile medicinei: medicina interna, neurologie, endocrinologie, oftalmologie, O.R.L., dermatologie, cardiologie, boli de nutritie si metabolism, boli infectioase, alergologie, iar noi venim azi sa afirmam ca si in psihiatrie exista canalopatii. Canalopatiile umane se definesc ca afectiuni datorate fie totalei absente a functiilor, fie disfunctiilor (in deficit sau in exces) canalelor ionice. Unele clasificari ale canalopatiilor pun accentul pe tipul de canal ionic afectat, altele pe factorii etiologiei care determina instalarea canalopatiilor, altele pe mecanismele fiziopatologice implicate in generarea canalopatiilor, in timp ce alte clasificari au in vedere aspectele legate de tesuturile si organele interesate. In linii mari, etiologia canalopatiilor poate fi succint grupata in: cauze genetice, cauze imunologice, cauze toxice. Indiferent, insa, de cauza care le-a generat, mecanismul disfunctiilor canalelor ionice se manifesta in urmatoarele trei mari directii: -blocarea totala a canalului ionic, fapt ce determina absenta oricarei activitati canaliculare, situatie in care, curios, manifestarile clinice sunt de mai mica intensitate; -disfunctia in exces a functionalitatii canalelor, situatie mai frecvent intalnita in patologie, cand manifestariule clinice sunt, de regula, cele mai zgomotoase; -disfunctia in deficit, situatie mai rar intalnita. Sub aspect clinic, paleta semeiologica nu este chiar atat de diversificata cum poate ne-am fi asteptat. Si aceasta, deoarece modalitatile de exprimare clinico-semeiologica a anomaliilor functionale din organismele pluricelulare sunt incomparabil mai reduse comparativ cu numarul imens de leziuni ce pot interesa structurile celulare, subcelulare, moleculare si interactiunile ce se stabilesc intre acestea in cadrul sistemului. Este deja binecunoscut ca o canalopatie poate fi determinata de disfunctia separata a mai multor familii de canale ionice total diferite. Si este suficient sa exemplificam in acest sens cele 8 tipuri de sindroame QT prelungit, care pot fi determinate de afectarea a 8 canale ionice diferite si care au toate acelasi tablou clinic si electrocardiografic, insa, care necesita o abordare terapeutica total diferentiata. Un alt aspect legat de canalopatii este cel al duratei manifestarilor clinice. Din acest punct de vedere, canalopatiile pot fi permanente sau temporare (episodice) si nu de putine ori cele temporare iau aspectul unor disfunctii sezoniere. Nu exista un paralelism perfect intre durata unei anume disfunctii canaliculare si corespondentul ei clinic. Astfel, in BFNC (epilepsia neonatala familiala benigna), unde afectarea subunitatilor 4 din componenta canalelor n3AChR este prezenta pe intreaga durata de viata a individului, manifestarile clinice ale bolii se manifesta doar in primele 3 luni de viata (doar 10% din bolnavi mentin crizele si in perioada adulta).

Evolutia si prognosticul canalopatiilor variaza in functie de etiologie, mecanism fiziopatologic, precocitatea instituirii terapiei etiologice. Unul din cele mai interesante aspecte ale canalopatiilor este reprezentat de faptul ca disfunctiile canalelor ionice determina tablouri clinice mult mai grave decat in cazul blocajelor functionale totale. Tratamentul canalopatiilor este inca departe de a ne multumi. Cu exceptia etiologiei toxice si iatrogene unde se poate vorbi de un tratament etiologic, majoritatea canalopatiilor beneficiaza astazi doar de terapie simptomatica. Se asteapta, cu mari sperante, terapia imunologica si cea genetica

5.Superfamilia canalelor ionice voltaj-dependente (VIC)

Proteinele care iau parte la formarea superfamiliei de canale voltaj-dependente (VIC= the Voltaj-gated Ion Channel) sunt proteine ce inglobeaza un senzor voltaic, toate fiind in acelasi timp si ion-selective. Ele sunt prezente la un numar foarte mare de vietuitoare (archaea, virusuri, bacterii , eucariote). Functional, ele realizeaza transportul ionilor de Na+, K+ si Ca2+. Aceste canale sunt fie homo-oligomeri, fie hetero-oligomeri. In aceasta din urma situatie canalele sunt formate din 2 sau mai multe subunitati diferite. Asa sunt, de exemplu, canalele pentru Ca2+ voltaj-dependente (formate din subunitatile 21-2--), unele canale pentru Na+ (formate din subunitatile 12 ) si canalele pentru Ca2+ (formata din 4-). Indiferent, insa, de combinatiile existente, toate canalele voltaj-dependente poseda in constitutia lor subunitatea (sau 1), in care se afla implementat senzorul electric al canalului. La eucariote, fluxul ionic prin canalele apartinand acestei familli este declansat de potentialul de actiune. Pentru a declansa mecanismul de deschidere al portii voltaice este necesar ca intensitatea potentialului de actiune sa atinga o anumita valoare prag (specifica fiecarui tip si subtip de canal ionic voltaj-dependent). Ca o regula generala, transportul realizat de toti membrii superfamiliei VIC respecta urmatoarea formula: cation (extern) cation (intern) Sub aspect evolutiv, se pare ca primele canale voltaj-dependente au aparut la organismele procariote, s-au diversificat la bacterii si au devenit de o mare finete functionala la organismele eucariote. Diversificarea si supraspecializarea structurii canalelor voltajdependente este si mai evidenta la eucariote, urmatoarea treapta de pe scara bioevolutiei. Fiecare dintre familiile ce compun superfamilia de canale VIC este formata la randul sau din mai multe tipuri si subtipuri de canale voltaj-dependente. Astfel la eucariote canalele VIC pentru Ca2+ exista sub forma a 6 subtipuri, notate: L, N, P, Q, R si T. Respectand criteriile de selectivitate, superfamilia de canale VIC poate fi impartita in trei mari familii: familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru Na+, familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru Ca2+, familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru K+. La om, diferitele tipuri de canale ionice pentru sodiu voltaj-dependente sunt codificate genetic la nivelul mai multor cromozomi. Gena corespunde sintezei unui anume canal ionic ce va fi specificata odata cu descrierea fiecarui canal ionic in parte. Strctural, canalele voltaj dependente pentru Na+ au o topografie foarte apropiata de cea a canalelor pentru Ca. Fiecare canal este un hetero-trimer format din subunitatile , 1 , 2. La randul ei, subunitatea poate exista in mai multe variante a caror analogie structurala atinge procentul de 60%. Sub aspect functional, canalele ionice pentru sodium voltaj-dependente se deschid numai daca sunt parcurse de o diferenta de potential (potential de actiune) a carui valoare variaza de la un subtip de canal la altul (in general, 60-20mV). Aceste canale dupa ce sunt strabatute de potentialul de actiune, devin permeabile ionilor de sodiu care, odata patrunsi in celula genereaza, la randul lor, o diferenta de potential cu punct de plecare pericanalicular. Aceste potentiale minuscule generate pericanalicular, se propaga din aproape in aproape si, printr-un proces de sumare temporala si

spatiala cu potentialele provenite de la canalele similare vecine, vor da nastere la noi potentiale de actiune.

a) Familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru Na+

Din familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru Na+ face parte canalul ionic permeabil pentru sodiu format din subunitatea alfa 5. Subunitatile de acest tip sunt codificate pe gena SCNSA (Sodium Channel 5 Alpha) amplasata pe bratul scurt al cromozomului 3 (3p21). Varianta de canale ionice formate din subunitatile 5 se gasesc, in special, in membranele fibrelor musculare ale inimii si mult mai rar in muschii scheletici si nervi. Canalele ionice de acest tip sunt formate dintr-o subunitate 5 si una sau doua subunitati mai mici, 1 si 2. Subunitatea 5, ca toate subtipurile de subunitati alfa, este alcatuit adin patru domenii (I-IV), fiecarui domeniu corespunzandu-i 6TMS-uri (segmentele S1-S6). In creier si in muschii scheletici, subunitatea 1 determina inactivarea canalelor de sodiu. Sub aspect fiziopatologic, canalele pentru sodiu voltaj-dependente in a caror componenta se afla subunitati de tipul 5 s-au dovedit a sta la originea explicarii catorva canalopatii: sindromul QT prelungit tip 3, sindromul Brugada, blocul cardiac progresiv, blocul cardiac nonprogresiv, fibrilatia ventriculara congenitala, sindromul mortii subite nocturne idiopatice. (4) -Sindromul QT prelungit tip 3 Sindromul QT prelungit tip 3 (LQT3) face parte din sindroamele QT prelungit (LQT) care sunt un grup de afectiuni provocate de anomaliile genetice sau dobandite a mai multor tipuri de canale ionice. Se cunosc la ora actuala mai multe tipuri de sindroame LQT. Canalele pentru potasiu sunt cel mai frecvent interesate. Canalele pentru sodiu voltajdependente formate din subunitati 5 stau la originea tipului 3 al acestei boli. La bolnavii cu sindrom QT prelungit tip 3 (LQT3) s-a constatat ca lipseste (prin omisie) din molecula subunitatii 5 fie lizina din pozitia 1505, fie prolina din pozitia 1506, fie glutamina din pozitia 1507. nu numai omosiile stau la baza aparitiei sindromului LQT3. Astfel, la femeile insarcinate cu LQT3 s-a constatat o mutatie la nivelul codonului 1644. Aceasta mutatie are ca rezultat substituirea argininei cu histidina (Arg1644His). La familiile in care membrii a 4 generatii consecutive au fost afectate de LQT3, s-a gasit o mutatie la nivelul unuia din codonii genei SCN5A. Codonul defect al genei a determinat inlocuirea asparaginei din pozitia 1325 a moleculei subunitatii 5 cu serina (Asn 1325Ser). (1) Indiferent, insa, de anomalia structurala decelata, in sindromul LQT3 canalele ionice din membranele miocardice sunt mai lenese in faza lor de inchidere, fapt ce determina un influx de Na+ suplimentar. In aceste conditii, influxul crescut de Na+, generator de depoalarizare intensa, este urmata imediat de un eflux masiv ded K+ (repolarizare prelungita). Aceste disfunctii canaliculare genereaza fenomene electrice sarcolemale, surprinse pe EKG sub forma prelungirii intervalului QT la valori ce depasesc 0,44 secunde. Tratamentul sindromului LQT3 , in care sunt interesate canalele sodice, trebuie diferentiat de cel in care sunt afectate canalele ionice pentru potasiu. (3)

b) Familia canalelor ionice voltaj-dependente pentru K+

Canalele ionice pentru potasiu sunt cele mai numeroase canale. In organismul mamiferelor ele reprezinta cc. 42% din totalitatea canalelor ionice. Ele cuprind numeroase familii, tipuri si subtipuri. Din cadrul acestor familii de canale potasice, cele voltaj-dependente (Kv) au o pondere importanta. Canalele pentru potasiu voltaj-dependente mai sunt denumite si 10

canale de deschidere intarziata (delayed)sau canale cu rectificare externa (outward rectifier channels), deoarece ele se deschid cu oarecare intarziere dupa ce sunt parcurse de unda potentialului de actiune, rectificand potentialul electric membranar pe care il readuce la valorile din starea de repaus. Ele sunt, asadar, canale care lasa ionii de potasiu sa iasa din celule si se inchid lent, rectificand astfel diferenta de potential electric creata de patrunderea ionilor de sodiu din timpul depolarizarii membranei. Sub aspect structural, canalele pentru potasiu voltaj-dependente sunt, de obicei, structuri homotetramerice. Fiecare din cele 4 subunitati ale homotetramerului are cate 6 segmente transmembranare (TMS-uri) notate S1-S6 . Unele canale voltaj-senzitive pentru K+ functioneaza avand in structura lor si subunitati de tip , care modifica sensibilitatea porilor canalului. Porul canalului pentru potasiu voltaj-dependent este situat intre segmentele S5-S6 (zona H5 a fiecarei subunitati ) si contine mai multe repetari ale tripletului de AA glicina-tirozina. Sensibilitatea la potential de actiune apartine segmentului S4. Din punct de vedere functional, aceste canale regleaza potentialul membranar de repaus si potentialele de actiune. Activitatea canalelor pentru K+ voltaj-dependente poate fi blocata de o serie de agenti farmacologici. Ei au contribuit enorm la elucidarea mecanismelor de functionare a acestor canale: 4-aminopiridina, dendrotoxina, phencyclidina, phaloidina, 9aminoacridina, margatoxin, toxina imperator. Anomaliile congenitale sau dobandite ale acestor canale ionice stau astazi la baza explicarii mecanismelor patogenice din unele canalopatii. Canalopatiile dobandite sunt reprezentate in special de cele de etiologie toxica si imuna. Dintre toxinele organice sau anorganice capabile sa perturbe activitatea diferitelor tipuri de canale potasice voltaj-dependente enumeram cateva mai importante: 4-aminopiridina, tetraetil-amoniu, agitoxina-2, apamina, compusi aldosteron like, toluenul, etanolul. Boli autoimune precum neuromiotonia (sindromul Isaacs), sindromul crampa-fasciculatie, coreea fibrilara a lui Morvan si encefalita limbica sunt astazi citate ca fiind canalopatii potasice. (5)

Implicatii ale canalelor de K+ in boli cardiace

Canalele de potasiu sunt critice pentru excitabilitatea cardiaca deoarece joaca un rol fundamental in faza de repolarizare a potentialului de actiune. Clase variate de canale de K+ cu dependene variate de timp si potential membranar sunt implicate in reglarea frecventei cardiace prin stabilirea potentialului membranar de repaus, amplitudinea si durata potentialului de actiune precum si perioadele refractare. Sindroamele QT lungi sunt tulburari genetice ereditare caracterizate prin prelungirea sau intarzierea repolarizarii ventriculare, tradusa pe EKG ca o prelungire a intervalului QT. Sindroamele QT lungi ereditare determina atacuri de sincopa si risc crescut de moarte subita ca rezultat al tahicardiei ventriculare polimorfice de tip torsada de varfuri, in mod tipic initiata de stimularea adrenergica. Doua boli sunt recunoscute pornind de la analiza genetica: sindromul Romano-Ward (cu caracteristica dominanta) si sindromul Jervell-Lange-Nielsen (autozomal recesiv).

Implicatii ale canalelor de K+ in boli neuronale

Canalele de K+ sunt de asemenea esentiale pentru transmiterea informatiilor prin sistemul nervos. Alterari ale functiei acestor canale dau nastere unor perturbari remarcabile in excitabilitatea membranara si functionarea neuronala. Progrese semnificative au fost realizate prin asocierea multor tulburari neuronale, incluzand episoadele de ataxie si convulsiile neonatale benigne familiale, cu mutatii ale genelor ce codifica canalele de K+. 11

Ataxia/miokimia episodica este o boala transmisa autozomal dominant prin care indivizii afectati au episoade scurte de ataxie declansata de stresul fizic si emotional. Ataxia episodica de tip 1, cu debut precoce in copilarie si miokimie, asociaza o mutatie a genei KCNA1, localizata pe cromozomul 12, care cedeaza canalele de K+ dependente de voltaj din creier si sistemul nervos periferic. Ataxia periferica de tip 2, cu nistagmus si atrofie cerebrala, asociaza o mutatie missens a genei CACNA1A, ce codifica un canal de Ca 2+ de tip P/Q specific creierului, localizata pe cromozomul 19p13, aceeasi regiune fiind asociatat cu migrena hemiplegica familiala. Acest fapt sugereaza ca atat ataxia episodica de tip 2 cat si migrena hemiplegica familiala sunt tulburari alelice.

Boala Alzheimer si schizofrenia Canalele de potasiu activate de Ca2+ sunt codificate de diverse gene. Functionarea anormala a canalelor de K+ activate de Ca2+ a fost descrisa in boala Alzheimer, desi relevanta patologica a acestui fapt nu este clara. Tripletul CAG repetat in gena KCNN3, ce codifica un canal de K+ activate de Ca2+ de conductanta joasa (Hkca3), localizata pe cromozomul 1q 21, pare a fi asociat cu schizofrenia, chiar daca investigatiile au dat rezultate mixte.

Implicatii ale canalelor de K+ in bolile rinichiului

Disfunctia unui canal de K+ de rectificare a influxului, Kir1.1, a fost asociata cu sindromul Bartter, o tulburare renala ereditara transmisa autozomal recesiv, caracterizata prin hipokalcemie, alcaloza metabolica, hiperreninism si hiperaldosteronism. Heterogenitatea genetica a sindromului Bartter antenatal (sindromul hiperprostaglandinei E) a fost demonstrat initial prin identificarea mutatiilor genei SLC12A1, ce codifica un ci-transportor Na+/K+/2Cl(NKCC2), cu afectarea reabsorbtiei NaCl in ramura ascendenta a ansei Henle. Mai apoi, mai multe mutatii ale KCNJ1, ce codifica Kir1.1, au fost identificate, canalele mutante asociind curenti de K+ mult redusi sau nuli. Este posibil ca tulburarile severe ale functiei canalelor de K+ tubulare sa previna reciclarea K+ prin membrana apicala cu inhibitia secundara a cotransportului Na+-K+-2Cl- . Mecanismele pe care se bazeaza alterarea functiei Kir 1.1 implica anomalii ale fosforilarii, procesari proteolitice si /sau traficului proteinei.

BIBLIOGRAFIE:

12

1. Webster G, Berul CI. Department of Cardiology, Children's Hospital Boston, Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA. [PubMed - indexed for MEDLINE] 2. Pilot G, Pratelli R, Gaymard F, Meyer Y, Sentenac H. Laboratoire de Biochimie et Physiologie Molculaire des Plantes, CNRS/ENSAM/INRA/UM II, UMR 5004, 2 Place Viala, 34060 Montpellier Cedex 1, France. guillaume.pilot@zmbp.unituebingen.de [PubMed - indexed for MEDLINE] 3. Harmer SC, Tinker A. BHF Laboratories and Department of Medicine, University College London, 5 University Street, London WC1E 6JJ, U.K. [PubMed - indexed for MEDLINE] 4. Meola G, Hanna MG, Fontaine B. University of Milan, IRCCS Policlinico San Donato, San Donato Mil, Milan, Italy. giovanni.meola@unimi.it [PubMed - indexed for MEDLINE] 5. Prole DL, Marrion NV. Department of Pharmacology and MRC Centre for Synaptic Plasticity, University of Bristol, Bristol, United Kingdom. [PubMed indexed for MEDLINE] 6. Canale ionice , canalopatii, psihocanalopatii, Virgil Simionescu, Roxana Simionescu, Olga Simionescu, Casa de Editura PENUS, Iasi 2005 7. Comunicarea intracelulara-Fundamente fiziopatologice, Marcel Costuleanu, Editura Cantes, Iasi 2002 8. Biophysics and medical physics:an introduction, Cipriana Stefanescu, Valeriu Rusu, Editura Tehnopress, Iasi 2002 9. Dictionar medical, Valeriu Rusu, Editura Medicala, Bucuresti 2004 10. Fiziologie umana, Ion Haulica si colaboratorii, Editura Medicala, Bucuresti 2002 11. Phylogeny of ion channels: clues to structure and function, Anderson P.A.V. and Greenberg R.M., Comp. Biochem. Physiol., 2001, B129:17-18 12. Biofizica membranelor celulare-Curs , Valeriu Rusu 13. Ion permeation mechanism of the potassium channel, Aqvist J. and Luzhkov V., Nture 404: 881-884

13