FIZIC FARMACEUTIC

CURS 6



PROF.DR. DOINA DRGNESCU
FIZICA MOLECULAR
! NOIUNI GENERALE

TEORIA CINETICO-MOLECULAR!:
Formula fundamental" a presiunii unui gaz ideal
Interpretarea cinetico-molecular" a temperaturii
Teorema echiparti#iei energiei - Boltzmann
! GAZE REALE
Izotermele Andrews
Ecua#ia de stare a lui Van der Waals
! AEROSOLI
NOIUNI GENERALE

1. Termodinamica = studiaz! fenomene termice f!r! a
considera structura "i mi"carea
particulelor constituente ale
corpurilor
Are la baz! rezultate experimentale enun#ate sub form! de principii





2. Teoria cinetico-molecular (TCM) = studiaz!
fenomenele termice pornind de la structura corpurilor "i de la
mi"carea termic! a particulelor ce intr! n componen#a lor.
- TCM face leg!tura ntre propriet!#ile macroscopice ale
substan#elor "i cele microscopice
LEGILE GAZELOR
! Gazele ideale respect! legi foarte simple, stabilite pe cale experimental!
! Parametrii de stare: presiunea (p), volumul (V), temperatura (T) "i masa gazului ( $ )

1.Transformarea izobar"

La presiune constant", volumul unei mase de gaz ideal
variaz" direct propor#ional cu temperatura absolut" .
p = const. % V = ! T
Dac!: gazul se afl! ini#ial la V
0
"i T
0
n urma transform!rii izobare ! V "i T.
Pentru transformarea ntre cele dou! st!ri:

V = V
0
(1 + "
p
t)
0 0
V T
V T
=
Transformarea izocor" ( Legea Charles )

Presiunea unei mase de gaz men#inut" la volum constant
variaz" direct propor#ional cu temperatura absolut" .
V = const. ; m = const. ; p = " T sau:

p = p
o
(1 + "
v
t )

unde, "
v
= 1 / T
o
= 0,00366 K
-1
% "
v
= "
p
este acela"i pentru toate gazele
(nu depinde de natura gazului)
2 1 0
2 1 0
p p p
T T T
= =
Transformare izoterm" (Legea Boyle - Mariotte )
La T= ct , produsul dintre presiunea $i volumul unei mase de
gaz este constant .
T = const. ;
m = const.;
p
2
V
2
= p
1
V
1
= p
o
V
o


ECUA%IA TERMIC! DE STARE A GAZULUI
IDEAL
! Ecua#ia transform"rii generale


! Pentru # = 1 kmol:
p
0
= 1,013 10
5
N /m
2
T
0
= 273,15 K % R = 8,314 J.mol
-1
K
-1
! V
0
= 22,4 m
3
/ kmol
! p V = R T
1 1 2 2 0 0
1 2 0
...
pV p V p V
ct
T T T
= = = =
0 0
0
p
p
V
V
R
T T

= =
FORMULA FUNDAMENTAL& A PRESIUNII
UNUI GAZ IDEAL n TCM
! Defini#ie TCM
= Exprim! rela#ia dintre parametrii macroscopici unui gaz (p, t, V,
d, etc.) "i parametrii microscopici (M molecular!, v, Ec)
- Utilizeaz! modelul gazului ideal:
- moleculele = sfere punctiforme cu dim. neglijabile,
- ntre care nu exist" for#e de interac#iune,
- ciocniri elastice,
- ntre ciocniri mi$carea este rectilnie $i uniform",
- agita#ie termic! izotrop!
-conservarea impulsului "i a Ec.
! p se distribuie n mod egal pe to#i pere#ii %1/3 din molecule
se vor distribui pe fiecare ax! de coordonate:

Formula fundamental
a gazului ideal

Dac! scriem formula presiunii (pt. 1 kmol) sub forma :

! 'tiind c!:
!


Dependen#a p gazului de Ec a m. de transla#ie
2
0
1
3
p nm v =
2
2
3 2
mv
p n =
2
2
T
mv
! =
2
3
T
p n! =

Formula fundamental" a presiunii :

%




Presiunea unui gaz depinde de T absolut i de
numrul de molecule din unitatea de volum.


N
p kT
V
=
p nkT =
0
N
n
V

=
INTERPRETAREA CINETICO-MOLECULAR!
A TEMPERATURII


Temperatura = m!sur! a Ec a particulelor constituente
aflate n mi"care. - param. macroscopic
care m!soar! agita#ia termic! a
sistemului

3
2
T
kT ! =
TEORIA CINETICO-MOLECULAR! APLICAT!
LA GAZELE BIATOMICE &I POLIATOMICE
! Premiza: moleculele unui gaz aflate n micare au Ec

Energia unui molecule de gaz ideal =
energia de translaie
energia de rotaie
energia de vibraie
(dac molecula particip la toate aceste forme de micare)

Energia intern a gazului = suma E tuturor moleculelor

Energia molar = suma energiilor pentru 1 kmol de gaz


! Grade de libertate = parametrii geometrici
(distane, unghiuri) capabili s descrie:
" poziia
" geometria i
" micarea
unui punct sau sistem de puncte n spaiu
Principiul echiparti#iei energiei pe grade de libertate
(principiul lui Boltzmann)

Energia unui sistem fizic la echilibru,
la nivel molecular, se distribuie n mod egal pe
num"rul de grade de libertate ale sistemului.

GAZE REALE. IZOTERMELE Andrews
! Pentru gazele reale legile gazelor nu mai sunt
riguros respectate % ABATERI:

Gazul ideal: pt. 1 kmol de gaz (T=ct) presiunea
are o anumit! valoare, func#ie de volumul
acestuia, iar coeficientul de compresibilitate
(Z) = const. indiferent de p "i T.

1. La gazele reale coeficientul de
compresibilitate Z variaz! cu presiunea
.
pV
z const
RT
= =
La gazele reale coeficientul de compresibilitate z
variaz! cu presiunea
2. La gazele ideale la p = ct. "i la V = ct. coef. de dilatare (
p
"i "
v

este acela"i:
"
v
= "
p
=1/T
0
= 0,00366K
-1
;
La gazele reale !
p
depinde de natura gazului "i de p
Gazele reale au proprietatea de a se lichefia la p ridicate "i la T
joase.
Trecerea de la starea gazoas! la starea lichid! se face n mod
continuu, ntre cele dou! st!ri fiind o leg!tur! de continuitate.

Andrews - studiu pe CO
2

La comprimarea gazului
ntr-un cilindru cu piston,
n domeniul p joase,
mic"orarea V % cre"terea p
(~ gazele ideale cu ) c!
gazul real > compresibil
(por#iunea AB)
! La o anumit! presiune (B) %
apar primele pic!turi de lichid.

! Mic"ornd n continuare V,
p nu mai cre"te, n schimb
cre"te cantitatea de lichid
(por#iunea BC).

! n starea corespunz!toare
punctului C = toat! cantitatea
de gaz s-a lichefiat.

! Oricare punct de pe por#iunea
orizontal! (BC) a izotermei =
stare de echilibru gaz - lichid
! = vapori satura#i
Repetnd compresia CO
2
la ) T se constat!:

! Cu ct valoarea T ( = const.) la care se
face compresia este > ! p vap. satura#i >
! por#iunea orizontal" a izotermelor <
! La o anumit! T (T =31,1
o
C pentru CO
2
)
por#iunea orizontal! = un pct. de inflexiune =
punct critic, iar T = t critic" (T
c
)
izoterma ce trece prin acest punct =
%izoterm" critic"

! La T> T
c
: gazul real nu se mai lichefiaz!,
orict de mare ar fi presiunea
! izotermele ob#inute ~ gazului ideal

! Unind punctul critic cu extremit!#ile
por#iunilor orizontale ale izotermelor,
! curb" de satura#ie
Izoterma critic! mpreun! cu curba de satura#ie
mparte spa#iul fazelor (p,V) n patru domenii :

a) sub curba de satura#ie = domeniul
vaporilor satura#i
n echilibru cu lichidul din care au provenit;

b) deasupra izotermei critice = starea
gazoas"
vapori nesatura#i care se afl! la T > Tc

c) ntre ramura stng! a curbei de satura#ie
"i izoterma critic! = domeniul fazei lichide

d) ntre ramura dreapt! a curbei de satura#ie
si izoterma critic! = domeniul vaporilor
nesatura#i (la T < Tc)
pot fi lichefia#i prin compresie izoterm!.

Punctul critic = starea critic a subst. respective
- se caracterizeaz prin parametrii T
c
, p
c
, V
c
.

n starea critic :
- vaporilor = lichidului,
- cldurile specifice c
vap
= c
lichid

- = 0 (nu exist S de separare ntre lichid i vap.)
ECUA%IA DE STARE Van der Waals
! stabilirea unei ecuaii de stare pentru starea critic

Ipotezele stabilirii ecuaiei de stare la gazele ideale:
ntre moleculele gazului nu se exercit F de interaciune
molecule = punctiforme
volum = neglijabil n raport cu V total au fost reconsiderate
pentru gazele reale.
Au fost necesare dou corecii:
1. corecia de volum: moleculele gazului au V propriu, care
ocup o fraciune din volumul disponibil
(V compresibil < cel considerat la g.i.)
2. corecia de presiune : ntre moleculele gazului se exercit F
de interacie.
! J.D. van der Waals - Ec. de stare bazat! pe modificarea ec.
de stare a gazelor ideale.
Aproximeaz! comportarea fluidelor reale % dimensiunea moleculelor "i
F de atrac#ie dintre ele
Ecua#ia red! comportarea gazelor n starea critic!.


pentru gazele reale volumul "liber" pe mol < V molar = "covolum" = b





p (v - b) = R T
! Datorit! reducerii V % cre"te nr.ciocnirilor cu pere#ii % > p

! ntre moleculele gazului real % F de atrac#ie = F van der Waals.
Efectul F de atrac#ie ~ nr. de particule din unitatea de volum sau
invers propor#ional cu volumul molar.

Datorit! F intermoleculare ! gazul va ocupa (pentru o p extern! dat!)
un V < V pe care l-ar ocupa un gaz ideal.

% gazul ac#ioneaz! ca "i cum ar fi supus unei p suplimentare fa#! de
presiunea aplicat! din exterior.

Presiune suplimentar este :
2
s
a
p
V
=

Ecuaia de stare a lui Van der Waals





p = presiunea gazului
V = V molar al gazului (V vasului n care se afl gazul raportat la
numrul de molecule)
R = constanta gazelor ideale
T = temperatura absolut

a = constant, msur a atraciei ce se manifest ntre molecule
b = constant care arat V pe care l ocup o particul din V total

a i b depind de natura gazului real
- pot fi determinate cu ajutorul parametrilor strii critice
( )
2
a
p v b RT
V
! "
+ # =
$ %
& '
Prelucrarea simpl! a ecua#iei conduce la o ecua#ie de gradul III n V :









Ecua#ia are trei r!d!cini reale: v
1
, v
2
, v
3
"i ar putea fi scris! sub forma:
(v - v
1
) (v - v
2
) (v - v
3
) = 0
La temperatura critic! T
c
cele trei r!d!cini sunt egale ntre ele "i egale cu volumul critic V
c
:
V
1
= V
2
= V
3
= V
c
!

(V - V
c
)* = 0
( )
( )
( )
2
2 2
3 2 2
2
3 2
3 2
/ :
0
a
p V b RT
V
pV a V b RTV
pV pV b aV ab RTV p
aV ab RTV
V V b
p p p
RT a ab
V V b V
p p p
! "
+ # =
$ %
& '
+ # =
# + # =
# + # =
! "
# + + # =
$ %
& '
Reprezentarea grafic! a ecua#iei van der Waals
(v - v
1
) (v - v
2
) (v - v
3
) = 0
V
1
= V
2
= V
3
= V
c


Aplicatii ale fizicii moleculare in
domeniul farmaceutic
AEROSOLI

DEFINITIE
Dubl! semnifica"ie :
! un sistem fizic eterogen, bifazic sau trifazic
- aerosolii reprezint o dispersie coloidal
de lichid sau solid ntr-o faz gazoas;

! Dispozitivul - care permite generarea aerosolilor
DEFINITIE
Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este
format din:
! faz! dispersat! (faza intern)
un lichid care va fi eliberat sub form de picturi fine,
cu diametrul = 0,05 - 5 !m sau
un solid (o pulbere coloidal), format din particule cu
dimensiuni = 5 !m i 1000 !m;
! faza dispersant! (faza extern) - mediul de
dispersie gazos: aer, vapori de ap, gaze
comprimate sau gaze lichefiate.
CLASIFICARE
Tipul de
aerosol
Sistemul dispers
Faza intern /
faza extern
Forma de
administrare
1. Aerosoli -
cea
Lichid n gaz
Vaporizare: vapori
Pulverizare: pulverizaii
Nebulizare: nebulizaii
Atomizare: spray sau
aerosol sub presiune
2. Aerosoli - fum Solid n gaz
Combustie: fum
3. Aerosoli -
pulbere
Solid n gaz
Insuflaii: pulverizaii de
pudre
4. Aerosoli -
spum
Gaz n lichid
Atomizare: spray
Forme farmaceutice presurizate
! La sistemul de substante ce formeaza aerosolul
se aplica o presiune ( printr-un gaz sau lichid
propulsor)
Functionare:
! Dup activarea sistemului de valv a
recipientului, propulsorii exercit o presiune,
care foreaz coninutul s ias prin deschiderea
(orificiul) valvei i s produc o dispersare
omogen a produsului n faza gazoas (aerul sau
propulsorul evaporat).

! = forme farmaceutice presurizate
DESCRIERE
! faza 1: solula de subsLan medlcamenLoas in
propulsor sau in amesLecul de
propulsorl cu cosolvenl ;l all
ad[uvanl, in echlllbru cu faza 2!
! faza 2 : faza gazoas formaL dln propulsor ;l
evenLual alLe componenLe volaule.
Producerea aerosolilor
Aerosolii se obin prin dou metode:

! 1. condensare
evaporare;
combustie (ardere )
! 2. dispersare ( pulverizare )
Aerosoli obinui prin evaporare
! Rezult aerosoli de tip lichid n gaz ( L1 /G2 )
! Formati din substante volatile introduse in apa calda

Amestecul are temp. fierbere < dect a fiec!rui corp n parte
( ulei volatil "i ap! )
Conditii de obtinere- substanele medicamentoase :

! nu trebuie s! aib! presiune de vapori crescut! ;
! s aib capacitate de volatilizare mare la temp. camerei ;
! s poat fi antrenate cu vaporii de ap.

! Presiunea general! a amestecului de vapori (P) este egal!
cu suma p par#iale ale componentelor (legea lui Dalton ):
P = P
a
+ P
u

Pa- presiunea de vapori a apei
Pu - presiunea de vapori a uleiului volatil
Aerosoli obinui prin combustie
! tip solid dispersat n gaz ( S1 / G2 )

! Obinere: prin arderea unor produse
medicamentoase
(ex.:igrile medicinale care conin plante
medicinale i substane medicamentoase.)
! Rezult un fum de particule solide n aer
care este inhalat de pacient (igri antiasmatice)
Aerosoli obinui prin dispersare
(pulverizare )
! Pulverizarea n picturi sau particule foarte fine se face
cu aparate presurizate i nepresurizate.
% pulverizatoare i nebulizoare
Se obin pulveriza"ii #i nebuliza"ii
! Dispozitivele funcioneaz pe baza legii lui Bernoulli,
efectului Venturi.
! Un curent gazos exercit o presiune asupra deschiderii
externe a unui tub imersat intr-un lichid, care va produce
o depresiune i lichidul va urca n tub datorit presiunii
atmosferice mai mari care foreaz ridicarea fluidului.
! La locul de impact al curentului gazos cu lichidul care a
urcat n tub are loc dispersarea ( mprtierea,
pulverizarea ) lichidului n aer sub form de picturi mici.
! n seciunea foarte ngust viteza = maxim,
p
d
= maxim!, p
s
= minim! % lichidul din vas se
ridic i este antrenat de curentul de aer (va avea
o aciune de aspiraie).




! Cu ct v > % pulverizarea este mai fin!.
! Se obine o dispersie eterogen! de gaz n lichid
( G1 / L2 )
! Pp. de func. - pulverizatoarele manuale
mecanice sau cu ultrasunete.
Obinerea aerosolilor cu ageni
propulsori
! Se folosesc diverse tipuri de gaze = propulsoare /
propelante / agen"i de propulsare.
Rolul propulsorului:
! creaz presiunea corespunztoare n interiorul
recipientului nchis ermetic i determin expulzarea
produsului n momentul deschiderii valvei, determinnd
pulverizarea coninutului sau transformarea acestuia n
spum.
! Se pot folosi:
gaze lichefiate
gaze comprimate
! Recipientele = presurizate
! Presiunea : [p] = Pa = N/m
2
Gaze comprimate
! Comportamentul fizic al unui gaz comprimat este descris
de relaia dintre: p, V i t.

1.Gaze comprimate insolubile n produsul presurizat
presiunea dat de legea Boyle Mariotte
p
2
V
2
= p
1
V
1
= p
o
V
o
2. Gaze comprimate solubile n produsul presurizat
(elibereaza faza lichida fara a modifica starea fizica a
produsului)
! Legea lui Henry : la T = const. solubilitatea unui gaz
ntr-un lichid este ~ cu p par#ial! a acestui gaz n
atmosfer, n contact cu solventul.
! Legea lui Charles si Gay Lussac

! Ecuatia de stare a gazelor ideale
pV = n RT % p = nRT / V
2 1 0
2 1 0
p p p
T T T
= =
0 0
V T
V T
=
! Presiunea de vapori e caracteristic! pentru
orice propulsor la o T dat!.
! Pentru mai mul"i propulsori:
presiunea de vapori a amestecului de propulsori - legea
lui Dalton: suma presiunilor de vapori pariale p
i

! Pentru un amestec de propulsori #i solven"i
volatili :
presiunea de vapori total (P)
= insumarea presiunilor de vapori pariale ale
componentelor volatile x fractia molara pentru fiecare
component volatil (Xi)

Factorii fizici care intervin in formularea
aerosolior

1. dimensiunea particulelor solide suspendate
2. umiditatea componentelor ( sub 300 ppm )
3. Densitatea


1. Dimensiunile particulelor de substan#!
medicamentoas! :

! 1-5 $m pentru aerosolii de uz pulmonar ;
! 20-40 $m pentru aerosolii de uz topic;

! ! Nu se vor dep!"i 50 $m pentru buna
funcionare a valvei recipientului
presurizat.
"# %&'(')*)+*

! %&'(')*)+* ,* fazel suspendaLe - subsL.med., ;l a
propulsorulul) afecLeaz sLablllLaLea aerosolulul
! Lrebule s e < 300 ppm
C umldlLaLe crescuL mre;Le gradul de aglomerare a
paruculelor suspendaLe.
! aruculele und s se aglomereze lmedlaL dup
suspendare sau la scurL ump, daLorlL:
- solublllLll, umldlLll sau cre;Lerll crlsLalelor.
! Agluunarea - rezulL aLuncl cnd agregaLele devln
marl. Cradul de aglomerare esLe acce-leraL de
LemperaLurlle rldlcaLe.
3. uenslLaLea

! ComponenLele Lrebule s prezlnLe denslLl aproplaLe,
penLru a impledlca fenomenul de sedlmenLare a
paruculelor lnsolublle.

! uenslLlle ambelor componenLe (subsLana
suspendaL ;l propulsoare) poL modlcaLe prln
adugarea unul compus cu denslLaLe mal mare sau mal
mlc, in a;a fel incL denslLlle celor dou lngredlenLe s
se aprople.

Stabilitatea fizic a aerosolilor
! sisteme disperse eterogene instabile din
punct de vedere termodinamic i au
tendina de separare a celor dou faze.

! Instabilitatea fizic a aerosolilor este
determinata de:
sedimentare
aglomerare,
coagulare a particulelor sau picturilor
Sedimentare
! Deoarece mediul de dispersie este un gaz,
sedimentarea nu se va produce cu o vitez! dat! de
legea lui Stokes "i particulele vor c!dea mai repede
dect prevede aceast! formul!.
! Ecua"ia Stokes Cunningham:

! A= 0,9 (constanta)
! $=drumul liber mediu al moleculelor de gaz
Aglomerare, coagulare
Se produce:
- la aerosolii cu particule de dimensiuni mari;
- datorit ciocnirilor dintre particule.
! Ciocnirile duc la o agregare rapid, la o cogulare n
particule sau picturi cu dimensiuni mai mari dect
cele iniiale, care se depun sub influena forei
gravitaionale.
Avantajele aerosolilor farmaceutici
! n urma dispersrii se m!re"te suprafa#a de contact
- cre"te eficacitatea terapeutic!;

! administrare comod!, pratic!, facil! "i rapid!
-permite tratamentul ambulatoriu
! biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bun! "i permite
reducerea dozelor cotidiene
- evit! efectele adverse ale unui
tratament pe cale general!;
Avantajele aerosolilor farmaceutici
! se evit! biotransformarea prin barierele
gastrointestinal! "i hepatic!
! administrare topic direct a medicamentelor (pe
piele sau mucoase) - prin pulveri-zare se asigur
- o distribu#ie uniform!
- o penetrare mai bun! pe pliurile
mucoaselor, pe arsuri "i r!ni
- n recipientele nchise etan i sub presiune, este
asigurat! stabilitatea fizico-chimic! "i
microbiologic! a produsului "i medicamentul nu
este n contact cu exteriorul dect n momentul
prelev!rii fiec!rei doze.