UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA

FACULTATEA DE FARMACIE
BUCURETI

Pharmaceutical Quality by Design:

integration of in silico and in vitro studies
in drug development

TEZ DE ABILITARE
Rezumat

LCRMIOARA POPA
FARMACIE

Rezumat
Teza de abilitare cuprinde principalele realizri obinute de autoare n activitatea
profesional, academic i de cercetare, dup obinerea titlului de Doctor n tiine Medicale,
specializarea Farmacie, n anul 2000.
Teza de abilitare este structurat n trei capitole principale.
Primul capitol trece n revist realizrile importante profesionale, academice i de
cercetare tiinific obinute, din domeniile: chimia-fizic a medicamentului, proiectarea i
optimizarea formelor i formulrilor farmaceutice, asistat de calculator, metodologia
cercetrii tiinifice medicale i farmaceutice.
Activitatea de cercetare s-a desfurat ca o abordare sistematic a proiectarii
medicamentului, ncepnd cu relaiile de legtur structur chimic activitate biologic
(QSAR) i pn la proiectarea inteligent a formulrilor farmaceutice (CADIF). n cadrul
studiilor de specialitate i articolelor publicate, metodologia suprafeelor de rspuns (RSM),
suprapunerea suprafeelor de contur, localizarea optimului, loc geometric de optim etc., au
fost pentru prima dat utilizate n cercetarea medicamentului din ara noastr.
Din punct de vedere al calitii prin proiectare (QbD), contribuiile majore sunt
grupate n dou direcii principale:
Prima categorie cuprinde QbD n QSAR: studiile in silico de topologie molecular,
pentru definirea spaiului de proiectare al medicamentului (DDS-Drug Design Space).
Conceptul de calitate prin proiectare trebuie avut n vedere i considerat n cadrul fiecrei
etape a cercetrii medicamentului. Realizrile importante ale autoarei cuprind integrarea
Metodei Conectivitii Moleculare ca metod topologic, n problematica proiectrii de
calitate la nivel molecular, a medicamentului. O parte a expertizei, autoarea a obinut-o n
cadrul Unitii de Cercetare n Drug Design & Molecular Connectivity, Facultatea de
Farmacie, Valencia - Spania.
Experiena autoarei n proiectarea medicamentului i QSAR poate fi evideniat i prin
participarea n cadrul a patru programe internaionale de cercetare: ca director de proiect al
unui proiect de cercetare ctigat prin competiie (2007-2010), din domeniul Biotehnologii i
Bioinformatic i ca membru n echipa de cercetare a 15 proiecte naionale ctigate prin
competiie i a unui proiect internaional. Proiectul condus ca director de proiect a avut ca
2

principal indicator de rezultat, un software specializat, original (BIOINFOQSAR), capabil s

dezvolte studii QSAR, nu doar n domeniul compuilor antitumorali cu o component
antireumatic - pentru care a fost iniial proiectat, ci n orice alt domeniu terapeutic.
Teza de abilitare prezint o serie de studii ale candidatei n care este pentru prima oar
descris conceptul de Diagrame de Distribuie Farmacologic (Pharmacological Distribution
Diagram PDD), drept instrument valoros de definire a Spaiului de Proiectare al
Medicamentului (Drug Design Space).
A doua direcie principal n cadrul creia se nscrie expertiza candidatei o constituie
aplicarea conceptului de Calitate prin Proiectare (Quality by Design QbD) n proiectarea
inteligent, asistat de calculator (Computer Intelligent Drug Formulation Design) a
formulrilor farmaceutice. n cadrul acesteia se disting urmtoarele sub-direcii:
1. Definirea Spaiului de Proiectare al Medicamentului studii in silico i in vitro.
Principalele realizri din cadrul acestei categorii, iniiate odat cu teza de doctorat
s-au concretizat prin studii de pre-formulare i formulare farmaceutic utiliznd
tehnici de analiz a suprafeelor de rspuns (Response Surface Methodology
RSM), tehnici de analiz statistic regresional, dar i de localizare grafic i
matematic a optimului prin loc geometric de maxim/minim, de optim,
suprapunerea graficelor de contur 2D a suprafeelor de rspuns, analiz canonic,
etc. Candidata a pus la punct i a dezvoltat un program algoritmic pilot, util n
cadrul experimentelor de preformulare i formulare farmaceutic, pentru reducerea
variabilitii produsului final. Acest program a fost aplicat cu succes i de ctre o
serie de ali cercettori, n special din departament, reprezentnd un instrument
fiabil, adecvat, complet, pentru modelare i control elemente cheie n proiectarea
prin i de calitate a medicamentului.
2. Profilul reologic i cedarea substanei medicamentoase ca Atribute Critice de
Calitate (Critical Quality Atributes) la proiectarea sistemelor medicamentoase
topice i n cadrul studiilor in vitro.
Cercetarea s-a focalizat ctre: (i) hidrogeluri de chitosan ca sisteme farmacutice
semisolide utile n tratamentul local al porodontopatiilor - hidrogeluri coninnd
antibiotice (tetraciclin), ageni antimicrobieni chimioterapici (metronidazol) i (ii)
sisteme colagenice (hidrogeluri i matrici spongioase) coninnd diferite substane
medicamentoase (antibiotice doxiciclin, minociclin; anestezice, cum ar fi
3

lidocaina; antiinflamatoare nesteroidiene ca ibuprofen; sau principii vegetale ca

acid tanic, pentru administrare topic (percutan sau pe mucoase).
S-au

identificat

s-au

analizat

proprietile

fizico-chimice,

biologice,

farmacologice sau microbiologice relevante pentru performana produsului

medicamentos (atribute de formulare: pH, osmolaritate, trie ionic; caracteristici
superficiale cum ar fi udabilitatea sau unghiul de contact; caracteristici de curgere,
profil reologic; proprieti microbiologice; degradare enzimatic). Aceste Atribute
Critice de Calitate definesc profilul int de calitate al produsului i atributele
critice

referitoare

la

materia

prim

(substana

medicamentoas

adjuvanii/excipienii, ca atare). Proiectarea factorial a utilizat diferitele matrici i

planuri factoriale, combinate, iar analiza datelor s-a derulat n cadrul colectivelor
de cercetare, folosind elemente ale proiectrii de calitate, controlul calitativ
propriu filozofiei Taguchi, pentru modelarea formulrilor topice cu diferite
substane medicamentoase sau diferite vehicule complexe.
3. Caracteristicile de udare (caracteristici de suprafa: hidrofilicitate/hidrofobicitate,
udabilitate, unghi de contact) ca Atribute Critice de Calitate pentru produse i
materiale dentare. Contribuiile majore ale candidatei s-au constituit ndeosebi n
punerea la punct a metodologiei de lucru pentru caracterizarea diferitelor materii i
materiale n ceea ce privete caracteristicile de suprafa: udare, unghi de contact
(mai ale pentru pulberi farmaceutice), histereza unghiului de contact (mai ales
pentru matricile spongioase colagenice) etc.

Autoarea a editat un numr de 18 lucrri de specialitate (din care 6 ca prim sau unic
autor) i un capitol ntr-o lucrare de specialitate. A publicat un numar de 129 de articole de
specialitate, din care 29 articole publicate n reviste indexate ISI cu IF (15 articole, ca autor
principal). Un numr de 104 articole au fost publicate n ultimii 10 ani. Numrul total de citri
al lucrrilor publicate este de 203.
Capitolul al doilea al tezei de abilitare este dedicat planurilor de dezvoltare a carierei
profesional-academice i de cercetare tiinific. Strategiile viitoare de dezvoltare n domeniul
didactic i al cercetrii tiinifice ale candidatei au n vedere continuarea direciilor anterior
descrise i circumscrise conceptului de Calitate prin Proiectare (Quality by Design) n tiinele

farmaceutice, de identificare a principalelor atribute critice de calitate ale produsului

medicamentos.
Cercetrile viitoare vor implica software-ul specializat BIOINFOQSAR n medicina
personalizat, pentru prefigurarea rspunsurilor individuale la diferite terapii folosind modele
personalizate, modele genetice personalizate, la prefigurarea rspunsului clinic.
A doua direcie important de aplicare a BIOINFOQSAR ului va fi ca instrument de
proiectare a experimentelor, n cadrul studiilor de preformulare i formulare farmaceutic.
Aa cum este prezentat n cadrul tezei de abilitare, o alta direcie de dezvoltare
profesional a candidatei este cea de aplicare a analizei fractale n cercetarea fizico-chimic a
medicamentului, n special la analiza creterii/agregrii particulelor, fenomene cu aplicaii
directe n proiectarea de calitate a suspensiilor farmaceutice (flocularea n suspensii
concentrate) i a aerosolilor medicamentoi.

Ultimul capitol al tezei este dedicat referinelor bibliografice.