Translated from English to Romanian - www.onlinedoctranslator.

com

Manuscris acceptat

Bioechivalența produselor generice topice. Partea 1: Unde suntem

acum?

Margarida Miranda, João José Sousa, Francisco Veiga, Catarina

Cardoso, Carla Vitorino

PII: S0928-0987(18)30348-8
DOI: doi:10.1016/j.ejps.2018.07.050
Referinţă: PHASCI 4626

Pentru a apărea în: Jurnalul European de Științe Farmaceutice

Data primirii: 28 martie 2018

Data revizuirii: 20 iulie 2018
Data acceptată: 23 iulie 2018

Vă rugăm să citați acest articol ca: Margarida Miranda, João José Sousa, Francisco Veiga, Catarina
Cardoso, Carla Vitorino, Bioechivalența produselor generice topice. Partea 1: Unde suntem
acum? Phasci (2018), doi:10.1016/j.ejps.2018.07.050

Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca
un serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului.
Manuscrisul va fi supus copierii, compoziției și revizuirii dovezii rezultate înainte de a fi
publicat în forma sa finală. Vă rugăm să rețineți că în timpul procesului de producție pot fi
descoperite erori care ar putea afecta conținutul, precum și toate declinările legale care se
aplică revistei.
 MANUSCRIT ACCEPTAT

BIOECHIVALENȚA PRODUSELOR GENERICE TOPICE. PARTEA 1: UNDE

SUNTEM ACUM?

Margarida Miranda1,4, João José Sousa1,4, Francisco Veiga1,4, Catarina Cardoso2, Carla

Vitorino1,3,4*

1Facultatea de Farmacie, Universitatea din Coimbra, Pólo das Ciências da Saúde, Azinhaga de

Santa Comba, 3000-548 Coimbra, Portugalia

2Laboratórios Basi, Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, lote 15 3450-232

Mortágua, Portugalia

T
3Centrul de neuroștiințe și biologie celulară (CNC), Universitatea din Coimbra, Rua Larga,

TA
Facultatea de Medicină, Pólo I, etajul 1, 3004-504 Coimbra, Portugalia

4REQUIMTE/LAQV, Grupul de Tehnologie Farmaceutică, Facultatea de Farmacie,

EP
Universitatea din Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugalia
*
Cui trebuie adresată corespondența. (e-mail: csvitorino@ff.uc.pt ).
CC
I TA
CR
US
AN
M

1
 MANUSCRIT ACCEPTAT

ABSTRACT

Metode acceptate de reglementare pentru evaluarea bioechivalenței produselor generice topice

implică în general studii clinice lungi și costisitoare ale obiectivelor clinice. Singura alternativă

se bazează pe studii farmacodinamice, aplicabile exclusiv corticosteroizilor.

S-au canalizat eforturi considerabile spre dezvoltarea și validarea

alte surogate analitice. Pe majoritatea acestor metode alternative se bazeazăin vitro

metodologii care permit o evaluare a bioechivalenței mai sensibilă și reproductibilă,

evitând în același timp povara financiară care caracterizează profund studiile clinice.

T
Dezvoltarea și validarea acestor metode reprezintă domenii interesante ale

TA
oportunități pentru medicamentele generice, deoarece permițând transmiterea și aprobarea mai rapidă
EP
proceselor, o extindere a medicamentelor topice cu versiune generică este mai ușor
CC

realizabil.

Această recenzie își propune să prezinte o discuție critică a celei mai promițătoare alternative
TA

metode, cu accent deosebit pein vitrostudii de permeație și infraroșu apropiat

I

studii de spectroscopie. Deoarece ultima tehnică nu este prognozată în linii mari ca a

CR

instrument de evaluare a bioechivalenței, adecvarea sa este evaluată printr-o analiză atentă a brevetelor
US

care pretind utilizarea radiațiilor NIR în piele. De fapt, acoperirea extinsă a

dispozitivele care folosesc această tehnologie evidențiază aplicabilitatea acesteia către o mai bună
AN

înțelegerea mecanismului care stă la baza administrării topice a medicamentelor.

M

2
 MANUSCRIT ACCEPTAT

T
TA
EP
CC

Abstract grafic
TA
I
CR
US
AN
M

3
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Cuvinte cheie: Bioechivalența; Produse generice topice; Știința reglementării; IVPT;

NIR; Brevete

1. INTRODUCERE

1.1. Dezvoltarea și producerea de produse generice topice

Constrângerile privind dezvoltarea de noi entități chimice și pacienți trebuie să

achiziționează produse medicamentoase mai accesibile, au condus la o extindere a medicamentului generic

piața produselor (Fernández-Campos et al., 2017). Cu toate acestea, această tendință nu este

T
TA
înregistrate în produsele medicamentoase topice care urmăresc o acţiune locală, în special cu semisolide

forme de dozare, deoarece există mai multe probleme de reglementare care îngreunează comercializarea
EP
aprobarea autorizatiei.
CC

În timpul dezvoltării unui produs generic topic, atât farmaceutic, cât și terapeutic
TA

trebuie asigurată echivalența față de produsul de referință. O inginerie inversă

abordarea, dacă este fezabilă, este foarte recomandată, deoarece modificările în vehicul pot modifica
I
CR

stabilitatea și compatibilitatea ingredientului farmaceutic activ-vehicul (Mugglestone et

al., 2012; Sivaraman și Banga, 2015).

US

În acest context, și așa cum a afirmat Chang și colaboratorii, având aceleași componente
AN

(Q1), în aceeași concentrație (Q2) cu aceeași microstructură (Q3), este cel mai mare

abordare transparentă pentru a evita problemele de aprobare de reglementare (Chang et al., 2013a).
M

Când nu se cunoaște compoziția cantitativă (Q2), un proiect factorial bazat

abordarea este încurajată pentru a se asigura că formularea propusă are un aspect similar

profil cantitativ în comparație cu produsul de referință. Obținerea similarității Q3

poate fi mai dificil, deoarece acest factor depinde în mod substanțial de producție

proces, caracteristicile materiilor prime și pe cele calitative și cantitative

compoziția produsului (Osborne, 2016).

4
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Produsele medicamentoase topice semisolide pot fi clasificate ca produse complexe pentru multiple

aspecte. În primul rând, livrarea cutanată este o cale complexă de administrare, deoarece în

majoritatea situațiilor pe care medicamentul trebuie să le depășeascăstrat cornospentru a ajunge

epiderma viabilă, printr-un proces foarte dependent de fizico-chimic

caracteristicile atât ale substanței active, cât și ale formulării (Lauterbach și Müller-Goymann, 2014).

În al doilea rând, există mai multe produse medicamentoase topice cu acțiune locală care

au forme de dozare complexe (de exemplu, un plasture topic) sau combinație complexă medicament-dispozitiv

(de exemplu, formula de spumă pulverizată). În al treilea rând, medicamentele topice au adesea complexe

T
formulări (e.g. gel, cremă complexă, printre altele). Ca și complexitatea produsului

TA
crește, la fel și modurile potențiale de eșec pentru bioechivalență și terapeutice
EP
echivalența produselor generice topice față de produsele de referință (Sinamora, 2017).

Pentru a minimiza acest risc, este esențial să achiziționați produse și procese relevante
CC

înțelegere, prin identificarea atributelor materiale critice, precum și a celor critice

TA

parametrii procesului și studierea impactului acestora asupra atributelor critice de calitate, astfel încât

Profilul produsului țintă de calitate definit pentru produsul de testat (generic) poate fi
I
CR

realizat.
US

Pentru a genera înțelegerea produsului, o caracterizare adecvată a referinței

produsul trebuie executat. Procedând astfel, trebuie să se răspundă la câteva întrebări critice:
AN

influența compoziției și gradului ingredientelor inactive, dacă produsul

M

distribuirea tensiunilor/forțelor și a inerției sistemului de închidere a containerului

(probleme de adsorbție/absorbție) afectează, printre altele, calitatea și performanța produselor.

În plus, aceste studii ar trebui să ofere și o perspectivă semnificativă asupra produsului

in vivoperformanța prin evaluarea factorilor, cum ar fi metamorfoza vehiculului

pielea (Sinamora, 2017). Acest concept, intrinsec legat de biodisponibilitatea dermică

de droguri, se referă la schimbările structurale și cantitative pe care majoritatea

5
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Vehiculele dermatologice se confruntă atunci când sunt aplicate pe piele, fie pe cale mecanică

agitare în timpul aplicării produsului (de exemplu, frecare) sau prin evaporarea ingredientelor (fază

inversare) (Roberts et al., 2017; Surber și Smith, 2005).

Pe de altă parte, o înțelegere profundă a procesului oferă o perspectivă semnificativă asupra

impactul mai multor operațiuni de fabricație, cum ar fi secvența de amestecare, ratele și

durata, influența temperaturii și, de asemenea, asupra impactului diametrelor orificiilor, tubului

lungimi, presiuni pe parcursul transferului, păstrării și ambalării produsului (Fernández-

Campos și colab., 2017; Sinamora, 2017).

T
Contribuția factorilor menționați anterior trebuie evaluată cu atenție, deoarece

TA
poate avea o influență directă asupra caracteristicilor microstructurale formulării și pt
EP
din acest motiv, un impact asupra performanței formulării (Chang et al., 2013a, 2013b; Murthy,

2017). Metode capabile să discrimineze microstructura produsului, cum ar fiin vitro

CC

eliberare șiin vitropermearea, sunt din aceste motive instrumente indispensabile pe tot parcursul
TA

întregul ciclu de viață al produsului generic topic (Roberts et al., 2017).

Dezvoltarea de produse generice ar trebui să fie eficientă din punct de vedere al costurilor și al timpului, deoarece este
I
CR

asociată de obicei cu marje de profit scăzute din cauza concurenței cu alții

producatori. Pe acest fond, dezvoltarea de produse generice topice

US

poate fi foarte dificil, deoarece autoritățile de reglementare solicită frecvent

AN

demonstrarea echivalenței terapeutice prin intermediul studiilor clinice obiective, care

urmează o structură complexă și cer includerea a câteva sute de subiecte

M

(Benson și Watkinson, 2012; Cordery și colab., 2017; Shah și colab., 2015; Yacobi și colab.,

2014). Această contribuție are ca scop revizuirea metodelor acceptate de reglementare pentru

evaluarea bioechivalenței produselor generice topice și, de asemenea, pentru a discuta adecvarea

de tehnici alternative, cum ar fi infraroșul apropiat șiin vitroteste de permeație.

6
 MANUSCRIT ACCEPTAT

În ciuda acestei revizuiri se concentrează în principal pe formele de dozare semisolide, rețineți că formele solide,

cum ar fi tencuielile medicamentoase și plasturii topici au cerințe specifice privind

documentația de bioechivalență. Un exemplu în acest sens este genericul recent aprobat

plasture topic lidocaină, pentru care aderență, iritație și sensibilizare a pielii, dincolo

Au fost necesare studii farmacocinetice pentru a susține bioechivalența.

2. BIOECHIVALENȚA PRODUSELOR MEDICAMENTE TOPICE

2.1. Metode acceptate de reglementare pentru evaluarea BE

Pentru majoritatea produselor generice topice, stabilirea bioechivalenței necesită

T
TA
demonstrarea echivalenței farmaceutice și a echivalenței terapeutice. The

autorităţile de reglementare solicită frecvent evaluarea echivalenţei terapeutice

EP
printr-una din două opțiuni: (i) teste farmacodinamice, potrivite numai pentru corticosteroizi sau;
CC

(ii) studii clinice comparative ale obiectivelor (Chen et al., 2011). Deoarece acesta din urmă se aplică la
TA

orice clasă farmacoterapeutică, studiile clinice sunt adesea „mergi la abordare” pentru

stabilirea bioechivalenţei.
I
CR

Studiile clinice de evaluare necesită, de obicei, o analiză randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo

și un studiu de grup paralel (US FDA, 2016a). Se anticipează că numărul de

US

subiecții care trebuie incluși în aceste studii clinice ar trebui să aibă relevanță statistică (n
AN

> 500), deoarece permeabilitatea pielii este afectată de mai mulți factori și, de asemenea, din cauza

eficacitatea terapeutică modestă a unor produse de referinţă. Datorită complexității lor, acestea
M

studiile sunt simultan cea mai scumpă parte a cercetării și dezvoltării produselor generice topice

programele și cel cu riscuri mai mult implicate. Din aceste motive, mulți autori afirmă

că studiile clinice sunt metoda cea mai puțin precisă, sensibilă și reproductibilă

demonstrează bioechivalența (Chen și colab., 2011; Harris, 2015; Zhang și colab., 2013).

Testele farmacodinamice constituie o alternativă la studiile clinice ale obiectivelor când

evaluarea bioechivalenței produselor generice topice. Această metodă se bazează pe

7
 MANUSCRIT ACCEPTAT

proprietăți de vasoconstricție ale corticosteroizilor care sunt capabili să inducă o piele locală

răspuns de albire. Prin intermediul unui cromametru efectul de albire a pielii poate fi

măsurată, rezultând o curbă doză-răspuns care poate fi apoi utilizată pentru a compara două

produse (de exemplu, un medicament de referință cu un produs generic). Ghidul FDA

Corticosteroizi dermatologici topici:in vivobioechivalența, este în prezent acceptată de

mai multe agenții internaționale de reglementare, inclusiv Australia, Canada, China Taipei,

EMA, Noua Zeelandă și Elveția (Braddy și colab., 2015; FDA, 1995). Indiferent de

acceptarea largă a acestui ghid, există mai multe rapoarte care evidențiază lipsa

T
de sensibilitate atunci când se compară diferite forme de dozare și inter-subiectul ridicat

TA
variabilitate (Franz et al., 2009; Yacobi et al., 2014). Pentru a depăși unele dintre acestea
EP
dezavantaje, autoritățile de reglementare cer conducerea unui pilot și pivot

studii, necesitând includerea a câteva zeci de subiecți și, în consecință

CC

creșterea atât a timpului, cât și a costurilor legate de evaluarea bioechivalenței.

TA

În circumstanțe speciale, se poate acorda o derogare de la studiile clinice. Pentru aceasta să

apar, produsul generic trebuie să fie o soluție, cu același calitativ și

I
CR

compoziţia cantitativă faţă de produsul de referinţă şi aceeaşi funcţională

US

atribute (pH, dimensiunea particulelor și vâscozitate) (CHMP, 2014; Harris, 2015). Chiar dacă

această derogare este aplicabilă în mare parte soluțiilor de actualitate, un document de concept emis de EMA
AN

pentru produse cu acțiune locală, aplicate local pentru uz cutanat, se adresează că o derogare
M

extinderea la alte forme de dozare farmaceutică poate fi posibilă (CHMP, 2014). Pentru

pentru a se produce acest lucru, este nevoie de a dezvolta și valida metode capabile să acceseze

echivalența produselor generice topice în ceea ce privește calitatea, eficacitatea și siguranța. Acest

informațiile ar permite o caracterizare extinsă a echivalenței farmaceutice

care ar putea susține o pretenție de echivalență terapeutică. Îndrumarea menționează în continuare

aplicabilitateain vitroeliberare,in vitropermearea folosind piele excizată șiin vivo

8
 MANUSCRIT ACCEPTAT

metode dermatofarmacocinetice în astfel de circumstanțe. Aceste metode vor fi

descrise mai detaliat în secțiunile următoare. Mai mult, există mai multe europene

Rapoarte publice de evaluare în carein vitros-au folosit metode de eliberare și permeare

să documenteze parțial bioechivalența produselor generice topice (CMDh, 2016; PAR,

2009, 2007).

Dezvoltarea și validarea metodelor surogat pentru evaluarea bioechivalenței

Produsele generice topice au fost, de asemenea, o preocupare de lungă durată a FDA din SUA.

Mai multe inițiative, cum ar fi oportunitățile de cale critică pentru medicamentele generice,

T
workshop „Evaluarea produselor medicamentoase topice – provocări actuale în

TA
Bioechivalență, calitate și tehnologii noi de evaluare” în 2013 și multe altele
EP
recent, s-a desfășurat în

2017, au fost promovate în mod special pentru a aborda această problemă (Lionberger, 2008; Sinamora,
CC

2017; Yacobi și colab., 2014). În aceste întâlniri, importanțain vitrometode, astfel

TA

ca testul de permeație folosind piele umană excizată șiin vivodermatofarmacocinetice

metodele (decaparea benzii) a fost menționat în mod similar. Mai mult, în ultimii ani,
I
CR

mai multe ghiduri neobligatorii specifice produselor pentru dezvoltarea de produse generice au
US

au prezentat protocoale de echivalență specifice exclusiv bazate pein vitrometode (eliberare și

penetrare) (US FDA, 2016b).

AN

Chiar dacă utilizarea dein vitrometode de penetrare în cadrul farmaceutic

M

domeniul reglementării și calității lipsește încă de armonizare, aplicarea lor ca risc

instrumente de evaluare pentru stabilirea valorilor adecvate de absorbție cutanată a pesticidelor,

biocidele și cosmeticele sunt deja o realitate (EPA, 1992; OCDE, 2010, 2004; OMS,

2006). Stadiul tehnicii acestor contribuții de reglementare fructuoase în bioechivalență

și evaluarea biodisponibilității produselor generice topice va fi abordată în a

publicare separată.

9
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Metodele de microdializă și spectroscopie constituie alte surogate analitice care chiar

deși nu împărtășesc același „statut de reglementare” cain vitrometode, oferă, de asemenea, a

contribuție valoroasă și complementară în acest domeniu. Din motive hotărâte, acestea

metodele vor fi de asemenea prezentate în secțiunile următoare.

2.2. Metode alternative pentru evaluarea BE a Produselor Generice Topice

2.2.1. Microdializa

Microdializa este oin vivotehnică în care concentrațiile medicamentului sunt continuu

T
monitorizat într-un țesut folosind o sondă de dializă semipermeabilă, goală și ultrasubțire plasată

TA
în derm (Anderson și colab., 1990; Benson și Watkinson, 2012). Această prelevare
EP
dispozitivul este perfuzat cu un tampon steril compatibil cu țesuturi, de obicei tamponat cu fosfat
CC

soluție salină sau Ringer, folosind o pompă de microdializă. Structura sa poroasă acționează ca un

„vas artificial”, permițând schimbul de molecule difuzabile din extracelular

TA

fluid în sondă și invers (Abd și colab., 2016; Yacobi și colab., 2014). De obicei, cel
I

forma și dimensiunea porilor sondelor sunt selectate în mod corespunzător cu substanța activă
CR

fiind studiată.
US

Microdializa este un instrument promițător în cercetarea bioechivalenței dermice, deoarece permite

determinarea în timp real a diferiților parametri farmacocinetici, cum ar fi absorbția,

AN

timpul de înjumătățire, metabolism, eliminare, printre altele. Un avantaj semnificativ al acestui lucru
M

tehnica este capacitatea sa de a reflecta o creștere a permeabilității pielii bolnave, așa cum a demonstrat

lucrările lui García Ortiz și ale colaboratorilor (García Ortiz et al., 2009, 2008). Mai multe

locurile de prelevare ale aceluiași voluntar pot fi studiate simultan, iar detectarea

biomarkeri specifici produși ca răspuns la stimulii medicamentului sunt de asemenea posibili

(Holmgaard et al., 2010; Narkar, 2010). Chiar dacă o investiție inițială pentru pompă

10
 MANUSCRIT ACCEPTAT

este necesară achiziția, metoda este destul de ieftină, deoarece sondele pot fi fabricate

la laborator.

Cu toate acestea, microdializa are unele limitări intrinseci, inclusiv (i) dificultatea de a

evaluează formulările topice cu doze mici (cum ar fi corticosteroizii), (ii) experimentele sunt

de obicei limitat la 8-10 ore, deoarece sonda induce inflamarea țesuturilor, (iii)

dificultate în a reproduce cu acuratețe introducerea și fabricarea sondei, (iv) dificultate

selectați un debit adecvat. În plus, monitorizarea înalt lipofilă și proteică

substanțele legate pot fi, de asemenea, provocatoare, în ciuda faptului că, în această situație, utilizarea unui

T
sonda bobină poate depăși dificultatea abordată. Astfel de sonde sunt utilizate în flux deschis

TA
microperfuzia, o tehnică care împărtășește aceleași principii ca și microdializa, totuși,
EP
în această metodă lichidul interstițial este colectat continuu fără a necesita a

membrana (Abd et al., 2016). Chiar dacă compoziția chimică sau dimensiunea analitului este
CC

nu mai este un obstacol, probele de microperfuzie cu flux deschis sunt din același motiv mai multe
TA

complicat de procesat decât probele de microdializă și necesită un pre-tratament (Yacobi et

al., 2014). Schimek și colaboratorii au încercat să abordeze această problemă prin dezvoltarea unui
I
CR

analiză de spectrometrie de masă în tandem lichidă de înaltă rezoluție, de performanță ultra-înaltă

US

metodă. Rezultatele lor sunt destul de promițătoare, deoarece au reușit să obțină un rezultat remarcabil

limita inferioară de cuantificare, care, la rândul său, a oferit o acuratețe și precizie excelente
AN

pentru cuantificarea concentraţiilor scăzute uzuale caracteristice microperfuziei deschise

probe (Schimek et al., 2018).

M

2.2.1. Metode dermatofarmacocinetice

Metoda dermatofarmacocinetică, denumită în mod obișnuit stripping bandă, este a

minimal invazivin vivoprocedură în care benzile de bandă sunt aplicate secvenţial şi

îndepărtat de pe suprafața pielii (Benson și Watkinson, 2012). Prin această tehnică,

11
 MANUSCRIT ACCEPTAT

strat cornosstraturi sunt colectate în fiecare bandă de bandă, conținutul acestora fiind prelucrat de

metode analitice adecvate (Russell și Guy, 2012; Selzer și colab., 2013). Principiul

presupunerea acestei proceduri este că cantitatea de medicament colectată în benzi

de-a lungul timpului, reprezintă rata și amploarea medicamentului în piele. Cu alte cuvinte,

această metodă permite determinarea profilului dermatofarmacocinetic al medicamentului,

care poate fi folosit în continuare pentru a compara produsul de testat (generic) cu referința

produs (Benson și Watkinson, 2012; Cordery și colab., 2017; Yacobi și colab., 2014).

În 1998, FDA a emis un ghid interimar de îndepărtare a benzii pentru a evalua medicamentul topic

T
bioechivalența produselor. Protocolul sugerat impunea îndepărtarea benzii de piele

TA
trebuie efectuată în nu mai puțin de opt locații, fiind primele patru folosite pentru caracterizare
EP
faza de absorbție a medicamentului și locurile rămase pentru a descrie faza de eliminare. The

îndrumarea sugerează că procedura de îndepărtare a benzii ar trebui făcută în momente diferite

CC

puncte, definite anterior în conformitate cu perioada de echilibrare a medicamentelor (FDA,

TA

1998). Cu toate acestea, din cauza rezultatelor contradictorii cu aceleași disponibile comercial

gel de tretinoin, FDA a retras acest ghid în 2002 (Au et al., 2010; Yacobi et al.,
I
CR

2014).
US

Mai multe rapoarte au abordat principalele probleme ale tehnicii, care au dictat lipsa acesteia

reproductibilitatea. În primul rând, rezultatele pot fi afectate dacăstrat cornosnu este

AN

locul de acțiune, dacă calea foliculară este o cale de penetrare relevantă pentru produsul testat
M

și dacă funcția de barieră este compromisă (N'Dri-Stempfer și colab., 2009; Navidi și colab.,

2008; Praça et al., 2018). În al doilea rând, ghidul nu a oferit o perspectivă solidă asupra

cantitatea/adâncimeastrat cornoscare ar trebui adunate în benzile de bandă. Al treilea,

și poate cel mai important, ghidul a cerut proceduri complexe de validare

necesitând un număr mare de subiecte și, în consecință, o cantitate considerabilă de

locurile de aplicare, deoarece atât tehnica de îndepărtare a pielii, cât și metoda analitică ar trebui să fie

12
 MANUSCRIT ACCEPTAT

validat. În acești termeni, o abordare dermatofarmacocinetică nu ar fi tangibilă

beneficii economice, în comparație cu metoda standard de aur - obiectiv clinic

studii (FDA, 1998; N'Dri-Stempfer et al., 2009).

Chiar dacă metoda nu este inclusă în prezent într-un ghid european sau american,

aceeasi situatie nu se inregistreaza si in alte agentii, precum japoneza, sud

African și brazilian, care acceptă dezlipirea benzii pentru a justifica bioechivalența

produse generice topice (Braddy et al., 2015; PMDA, 2003). Cu toate acestea, această situație

pare a fi tranzitorie, deoarece o anumită „deschidere” reglementară în ceea ce privește acceptarea

T
a acestei tehnici este înregistrată în Europa, precum și în FDA (CHMP, 2014; Yacobi

TA
et al., 2014). Există, de fapt, câteva avantaje pertinente ale decaparii benzii de piele
EP
metoda: (i) este o metodă neinvazivă, deoarece corneocitele sunt denucleate, aplatizate și non-

celule vii, un avantaj remarcabil în comparație cu microperfuzia cu flux deschis sau

CC

microdializa, care sunt semi-invazive (Abd et al., 2016); (ii) deoarece este unin vivo
TA

tehnică, evaluarea topică a eliberării medicamentului se efectuează cu un tratament complet cutanat

microcirculația; (iii) este o metodă mai rapidă în comparație cuin vitrostudii de permeație
I
CR

(Cordery și colab., 2017). În plus, informațiile furnizate de această metodă pot fi

utilă pentru a completa rezultatele unuiin vitrostudiu de permeație prin

US

înfiinţarea unuiin vivo-in vitrocorelație (Bunge, 2017). Mai mult, metoda este
AN

aplicabil nu numai investigațiilor biofarmaceutice, ci și în alte domenii de cercetare

M

de exemplu în evaluarea funcției de barieră a pielii, monitorizarea expresiei genelor și

diagnosticul patologiilor dermatologice ale pielii. Motivat de gama de metode, mai multe

grupurile de cercetare, precum și autoritățile de reglementare, au continuat să dezvolte noi protocoale

capabil să minimizeze complexitatea procedurii și, în același timp, să o mărească

reproductibilitatea (Benson și Watkinson, 2012; Bunge, 2017; Cordery și colab., 2017; Leal

et al., 2017). O strategie de optimizare deosebit de relevantă a decaparii benzii

13
 MANUSCRIT ACCEPTAT

tehnica priveşte abordarea „de două ori”, dezvoltată de profesorul Richard H. Guy şi

profesor Annete Bunge. Principalele modificări ale acestei noi proceduri sunt următoarele: (i)

sunt analizate doar o singură preluare și un timp de eliminare; (ii) autorii au dezvoltat strict

proceduri de curățare care asigură că excesul de formulare este îndepărtat corect înainte

bandă bandă; (iii) eliminarea aproape tuturorstrat cornosîn timpul experimentului (și

prin urmare, majoritatea, dacă nu toate medicamentele); și, în sfârșit, (iv) metoda nu elimină

primele benzi de bandă (Benson și Watkinson, 2012; N'Dri-Stempfer și colab., 2008). Din cauza

simplitatea metodei, procedura este mai puțin sensibilă la diferențele interlaboratoare.

T
Mai mult, sunt necesare mai puține materii, deoarece fiecare voluntar este capabil să ofere mai mult

TA
replicarea măsurătorilor și sporind astfel puterea statistică a analizei
EP
(Cordery și colab., 2017; N'Dri-Stempfer și colab., 2009).

O lucrare interesantă a lui Cordery și a colaboratorilor, a comparat rezultatele casetei

CC

metoda stripping (folosind metodologia descrisă anterior), cuin vitro

TA

studii de permeabilitate pentru a evalua biodisponibilitatea a trei diclofenac topical marcat

formulări cu diferite concentrații (1%, 2% și 3%) și diferite forme de dozare

I
CR

(soluție și geluri) (Cordery și colab., 2017). Rezultatele de stripare a benzii obţinute au fost capabile
US

pentru a corela performanța mai mare a unei formulări (o soluție de diclofenac 2%)

care avea un amplificator de permeație cunoscut (DMSO), absent în restul de două

AN

formulări. ambele metode -in vitropermearea și decaparea bandă – s-au dezvăluit similare

rezultate, consolidând potențialul acestor tehnici de a genera complementare

M

informații, utile în timpul evaluării biodisponibilității medicamentelor topice (Cordery et al., 2017).

2.2.1.In vitroStudii

In vitrometodele de dizolvare sunt un instrument valoros în întregul produs farmaceutic

ciclu de viață. Ele sunt utilizate pe scară largă în timpul fazei de dezvoltare a produsului, iar acestea

importanța ca instrument de control al calității este incontestabilă. Folosind aceste metode, produsele

14
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Profilul de dizolvare poate fi urmărit, oferind astfel informații valoroase despre acesta

biodisponibilitate. Aceste motive susțin aplicabilitatea lor ca evaluare a bioechivalenței

instrument (Braddy et al., 2015). Pentru formele de dozare solide, aceste metodologii sunt adecvate

abordate în farmacopei și sunt aprobate pe scară largă de autoritățile de reglementare în

validarea uniformității lot la lot, aprobarea medicamentelor generice și așa mai departe (Braddy et

al., 2015; Petró și colab., 2013). Cu toate acestea, pentru formulările topice, același scenariu este

încă de înregistrat.

In vitrotestarea permeabilității (IVPT) șiin vitrostudii de eliberare (IVRS), în special

T
adaptate pentru produse de actualitate, împărtășesc aceleași principii științifice ale dizolvării

TA
metodele formelor de dozare solide (Flynn et al., 1999). Cu toate acestea, aceste metode nu sunt
EP
considerate în mod obișnuit ca instrumente de bioechivalență de către autoritățile de reglementare. Acest scenariu

tinde să se schimbe, deoarece atât IVPT/IVRT devin din ce în ce mai consolidate.

CC

Agențiile de reglementare, cum ar fi ANVISA și FDA le acceptă treptat ca

TA

studiile clinice surogate în evaluarea bioechivalenței produselor generice topice

(Braddy și colab., 2015).

I
CR

Ambele metode necesită o celulă de difuzie cu următoarea structură: (i) un donor

US

compartimentul (A) în care urmează să fie aplicată formularea topică; (ii) un receptor

compartimentul (B) care implică soluția de receptor și (iii) o membrană care separă
AN

ambele camere.
M

Dacă membrana este de origine biologică (umană sau porcină), profilul de permeație al a

substanța este urmărită. Pe de altă parte, dacă se utilizează o membrană sintetică,

se obține profilul de eliberare (OCDE, 2010). Pe parcursul analizei, mai multe mostre

din compartimentul receptor sunt colectate la momente predefinite, urmate de

completat cu mediu proaspăt (Sivaraman și Banga, 2015). Rata de eliberare a medicamentului

15
 MANUSCRIT ACCEPTAT

de la donator la compartimentul receptor este urmărit de-a lungul timpului, rezultând astfel

profil de penetrare sau eliberare (Chang et al., 2013a).

In vitrotestarea lansării

Determinareain vitroprofilul de lansare este util în multe scenarii. Pe parcursul

dezvoltarea produsului, poate furniza date esențiale despre microstructura produsului,

valoroasă pentru optimizarea atât a formulării, cât și a procesului de producție. Pe de altă parte,

în timpul etapei avansate de dezvoltare, precum și în faza post-comercializare, aceste teste funcționează ca

T
un instrument de control al calității pentru a monitoriza consistența lot la lot. Principalele avantaje ale

TA
această metodă se bazează pe sensibilitatea sa ridicată și puterea discriminatorie, care sunt adesea capabile
EP
pentru a reflecta diferențele fizico-chimice ale produselor medicamentoase topice semisolide (Dandamudi,

2017). În plus, în condiții specifice,in vitrotestarea lansării poate fi utilizată pentru a documenta
CC

echivalența terapeutică și farmaceutică a produselor în comparație cu un pre-

TA

produs aprobat (Food and Drug Administration, 1997). Cu toate acestea, deoarece sintetice

sunt utilizate membrane, nu se așteaptă ca IVRT să se coreleze sau să fie predictivăin vivo
I
CR

performanță (Dandamudi, 2017).

US

In vitroTest de permeație
AN

IVPT este o metodă simplă și ieftină care a fost folosită cu succes pentru a determina
M

rata de penetrare a substanțelor active din vehiculele semisolide (Flaten și colab., 2015;

Klein şi colab., 2002; Narkar, 2010). Profilele de permeație obținute de la IVPT pot fi

utilizat pentru a evalua farmacocinetica topică (Abd et al., 2016; Chang et al., 2013a; Leal et al., 2013a;

al., 2017).

16
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Utilizarea membranelor biologice, în special umane, imită îndeaproapein vivo

condiţii, castrat cornoseste bariera limitatoare primara a absorbtiei dermice

(Franz, 1975).

In vitrostudiile de penetrare/penetrare a medicamentelor sunt destul de numeroase în literatură.

Cu toate acestea, o lucrare care iese frecvent în evidență a fost realizată de Franz și colab. Autorii

a prezentat o comparație sistematică între performanța clinică a șapte aprobate

medicamentele topice generice și produsele de referință corespunzătoare (Franz și colab.,

2009). Au fost utilizate mai multe produse cu corticosteroizi, precum și două formulări de tretinoină.

T
Rezultatele lor au arătat că, în majoritatea formulărilor, studiile de permeație au fost

TA
capabile să reproducă absorbția umană, evaluată anterior prin studii clinice ale obiectivelor finale
EP
(tretinoină) șiin vivoteste farmacodinamice (Franz et al., 2009). Un studiu similar

a fost efectuat de același grup cu diferite forme de dozare de propionat de clobetasol

CC

(Lehman și Franz, 2014). Autorii au putut demonstra, de asemenea, că IVPT nu a fost numai
TA

capabil să evalueze biodisponibilitatea medicamentului topic, dar și să ofere o mai sensibilă și

analiza discriminatorie ca cea oferită de testul farmacodinamic, în special

I
CR

atunci când se compară diferite forme de dozare (Lehman și Franz, 2014).

US

Același raționament a fost folosit într-o lucrare publicată anterior de Trotter și colab., unde unul

sute treizeci și nouă de creme generice de aciclovir din 37 de țări diferite au fost
AN

analizate. O primă examinare a formulărilor a fost capabilă să documenteze considerabil

discrepanțe cantitative ale excipienților, cum ar fi propilenglicolul, cunoscut

M

intensificator de permeație, între unele generice și produsul de referință. În acest context,

autorii au efectuat un studiu pilot IVPT, folosind pielea umană, pentru a compara referința

produs cu produsele generice, care au înregistrat cel mai scăzut conținut de propilenglicol.

Profilurile de permeație obținute au putut să reflecte diferențele cantitative ale

formulări (Trottet și colab., 2005).

17
 MANUSCRIT ACCEPTAT

In vitrostudiile de permeație sunt o parte integrantă a controlului calității medicamentului transdermic

sisteme, așa cum este abordat în ghidul EMA privind calitatea plasturelor transdermici. Un mai mult

Studiul recent realizat de Shin și colaboratori a folosit IVPT pentru a evalua și/sau compara efectele

de căldură pe diverse produse transdermice. Autorii au putut documenta o puternicăîn

vivo-in vitrocorelația dintrein vitroprofilul de permeație (folosind piele umană) a unui produs

transdermic cu nicotină, cu concentrațiile plasmatice ale medicamentului, atunci când

supus la temperaturi crescute (SH Shin et al., 2017; Shin et al., 2018).

Există, totuși, limitări importante ale IVPT care ar trebui abordate oricând

T
având în vedere această abordare. Acestea se referă în principal la variabilitățile inter și intra ale omului

TA
piele, care reprezintă o provocare pentru standardizarea metodei și verification de
EP
reproductibilitatea (Praça et al., 2018). Orientările OCDE privind absorbția dermică,

precum și ghidul privind calitatea plasturilor transdermici emiși de EMA, oferă

CC

și informații detaliate referitoare la acest aspect. Variabilitatea omului

TA

membranele ar trebui confirmate cel puțin la 2 donatori, pentru EMA, în timp ce pentru OCDE

este necesară utilizarea a 3 donatori.

I
CR

În ciuda acestor progrese, multe agenții de reglementare încă cred că IVPT nu

US

are validare și rezistă utilizării studiilor clinice comparative și

studii farmacodinamice ca singurele abordări autorizate de evaluare a bioechivalenței

AN

(Azarmi și colab., 2007; Cilurzo și colab., 2007; Franz și colab., 2009; Shah și colab., 1999).
M

Eforturile combinate ale agențiilor de reglementare, ale industriei farmaceutice și ale mediului academic

au fost stabilite pentru a valida această metodă în continuare. Obiectivul principal este de a consolida

utilizarea IVPT cu aceleași criterii ca și testul de dizolvare pentru formele de dozare solide.

(Shah și colab., 2003).

18
 MANUSCRIT ACCEPTAT

2.2.2. Metode optice

După cum sa menționat anterior, pot fi utilizate mai multe metode pentru a determina

profilul de permeabilitate al produselor aplicate local. Chiar dacă aceste surogate analitice

oferă mai multe avantaje față de studiile clinice privind obiectivele finale, o nevoie puternică de a dezvolta mai simplu

și metode mai rapide, capabile de asemenea să reflectein vivocondiții sunt încă

necesare. Pe acest fond, metodele optice nedistructive câștigă teren considerabil

(Franzen și Windbergs, 2015).

În domeniul cercetării cutanate, metodele de spectroscopie vibrațională, în special în apropiere

T
Ambele au fost aplicate infraroșu (NIR) și Raman confocalin vivoșiin vitrocu

TA
scopuri multiple: EP
- Monitorizează conținutul de apă, lipide și proteine;

-
CC

Evaluarea rolului polimorfismului lipidic în permeație;

- Determinarea mecanismului de acțiune a intensificatorilor de permeație;

TA

- Diagnosticați afecțiuni ale pielii cum ar fi dermatita atopică sau psoriazisul (Dreassi și colab., 1997);

-
I

Evaluează eficacitatea cremelor hidratante topice, prin monitorizarea hidratării pielii

CR

(Crowther et al., 2008; Egawa, 2009);

US

- Evaluați livrarea topică a medicamentelor (Medendorp și colab., 2006, 2007).

Această gamă largă de aplicații derivă din capacitatea acestor metode de a oferi
AN

informatii despre grupurile functionale.

M

2.2.2.1. Metode de spectroscopie Raman confocală

Spectroscopia Raman confocală este o metodă optică bazată pe împrăștierea inelastică a luminii

(Caspers et al., 2001; Mohammed et al., 2013). Proba este iluminată de a

laserul monocromatic și împrăștierea are loc prin prăbușirea atât a fotonilor, cât și a moleculelor

cu proba. O mică parte din lumina împrăștiată, spectrul Raman, se găsește la

19
 MANUSCRIT ACCEPTAT

lungimi de undă diferite decât cea a luminii incidente. Pozițiile, intensitățile relative

și formele acestui spectru implică informații despre compoziția moleculară a probei,

structura și interacțiunile (Caspers et al., 2001).

Mulți autori au aplicat această tehnică pentru a determinastrat cornos

grosime și compozițiein vivo, deoarece poate oferi informații detaliate despre piele

hidratare și profil chimic (Crowther și colab., 2008; Mateus și colab., 2013; Mohammed

et al., 2013).

În plus, așa cum demonstrează munca lui Mateus și a colegilor, această metodă poate fi, de asemenea

T
utilizat pentru a monitoriza în profunzime substanțele aplicate local. Autorii au dezvoltat oin vivo

TA
Metoda de spectroscopie Raman confocală pentru a evalua profilul de permeație a mai multor
EP
soluții de ibuprofen. Ulterior, rezultatele au fost comparate cu succes cu cele precedente

date publicate din testele de stripare a benzilor (Mateus et al., 2013). Un alt studiu efectuat
CC

de Mohammed și colegii de muncă au monitorizat profilul de permeație al unui cunoscut

TA

intensificator de permeație DMSO. Au fost efectuate și experimentelein vivofolosind

diferite soluții pentru vehicule. Datele obținute au fost apoi comparate cu rezultatele an
I
CR

in vitrostudiu de permeație, tot cu corelații pozitive (Mohammed et al., 2014).

Chiar dacă rezultatele acestor studii sunt destul de încurajatoare datorităin vivoreal-
US

profilarea în timp a substanțelor aplicate, există mai multe dezavantaje în ceea ce privește
AN

Spectroscopie Raman confocală care ar trebui luată în considerare. Din moment ce împrăștierea Raman este

unic pentru anumite grupe funcționale chimice, variabilitatea ridicată a pielii

M

compoziția și structura pot submina analiza spectrelor Raman dobândite

(Franzen și Windbergs, 2015). Pentru a interpreta corect rezultatele timpi lungi de achiziție

sunt necesare, care pot răni termic pielea și pot compromite studiul (Franzen și

Windbergs, 2015). În timp ce conduceain vitrostudii de permeație, factori precum

difuzia continuă, creșterea microbiană și modificările hidratării pielii pot altera Raman

20
 MANUSCRIT ACCEPTAT

spectre. Un alt dezavantaj al acestei metode se referă la autofluorescența pielii, care

ascunde majoritatea semnalelor Raman (Franzen și Windbergs, 2015). Chiar dacă mai multe

grupurile de cercetare au conceput strategii pentru a depăși aceste dezavantaje, Confocal

Spectroscopia Raman este o tehnică care obține în principal măsurători relative

de hotărâre absolută. Prin urmare, este considerat a fi un semi-cantitativ

tehnică, adică o determinare exactă a concentrației medicamentului în piele este

imposibil de atins (Narkar, 2010). Pe acest fond, în timpul bioechivalenței

stabilirea unor produse generice topice, utilizarea spectroscopiei Raman confocale

T
metodele ar trebui să fie complementare altor tehnici.

TA
EP
2.2.2.2. Metode de spectroscopie în infraroșu apropiat
CC

Spectroscopia în infraroșu apropiat (NIR) este aplicată pe scară largă în tehnologia analitică a proceselor

proceduri, în special pentru determinarea proprietăților fizice și chimice ale

TA

medicament pe parcursul producției sale (Juan G Rosas și colab., 2011). Un semnificativ

avantajul acestei tehnici se referă la absența procedurilor de derivare, în alta

I
CR

cuvinte, nu este nevoie să se pregătească proba înainte de analiza sa (Juan G. Rosas et al.,
US

2011).

După cum sa menționat anterior, NIR a fost utilizat și în cercetarea cutanată (Caspers și colab.,
AN

2001). Aplicarea sa la evaluarea bioechivalenței produselor topice, se consideră din

M

necesitatea de a analiza într-un mod mai puțin consumator de timp benzile obținute din

studii dermatofarmacocinetice. Decaparea bandă nu este ideală pentru substanțele chimice volatile, deoarece

medicamentul tinde să se evapore mai repede decât analiza timpului. Deci, în loc să procesăm

benzi prin extracția medicamentului urmată de cuantificare HPLC, imagistică în infraroșu

metodele au fost selectate ca rezervă (Medendorp et al., 2006; Pirot et al., 1997). NIR

undele pot pătrunde în piele până la câțiva cm, în funcție de lungimea de undă. Când

21
 MANUSCRIT ACCEPTAT

combinată cu statistici multivariate liniare, spectroscopia NIR poate fi utilizată pentru a cuantifica a

substanță în piele, reprezentând un avantaj considerabil față de Confocal Raman

Spectroscopie (Narkar, 2010)

Medendorp și colaboratorii au avut o contribuție promițătoare în domeniul NIR

aplicarea la evaluarea bioechivalenței produselor generice topice. În munca lor, NIR

spectrofotometria a fost utilizată pentru a monitoriza concentrația mai multor medicamente la om și

piele de porc. În primul rând, autorii au evaluat dacă substanțele active selectate posedau NIR

cromofori. Ulterior, profilul de permeație al diferitelor produse (soluții și

T
au fost determinate formulări semisolide cu diferite rezistenţe). Rezultatele au fost

TA
destul de promițător și a arătat că NIR poate fi o opțiune viabilă pentru a stabili
EP
bioechivalența produselor generice topice, deoarece este o soluție flexibilă, nedistructivă, non-

tehnică invazivă și rapidă, care necesită o pregătire minimă a probei (Medendorp și colab.,
CC

2006, 2007). Cu toate acestea, această metodă are și unele dezavantaje cu Confocal
TA

Spectroscopie Raman, și anume complexitatea spectrurilor obținute determinată de

eterogenitatea pielii. Pentru a interpreta corect aceste informații, dezvoltarea de

I
CR

sunt necesare modele de calibrare chimiometrică sofisticate (EMA, 2014).

US

Există un număr mare de brevete și modele de utilitate care încurajează aplicabilitatea

aceste metode imagistice în câmpul dermic. Doar în ultimii cinci ani, peste 220
AN

au fost publicate brevete pe acest subiect, cuprinzând biometrice și monitorizare

M

dispozitive, aplicații cosmetice, de diagnostic și terapeutice. Tabelul 1 prezintă o selecție de

brevete promițătoare privind aplicarea topică a radiațiilor NIR.

Motivele care întemeiază acest interes industrial sunt legate în principal de capacitatea NIR

radiații să pătrundă în piele, o caracteristică care s-ar putea dovedi extrem de

valoroasă într-un context de bioechivalență a produselor generice topice.

22
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Având în vedere acest context, metodele NIR ar putea fi utile și complementare

date la metodele alternative mai reglementate stabilite –in vitropătrunderea şi

îndepărtarea benzii.

T
TA
EP
CC
ITA
CR
US
AN
M

23
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Tabel 1: Exemple de brevete privind aplicarea pielii NIR publicate în anii 2015-2018, pe baza consultării sferei de aplicare a brevetelor, a bazelor de date de brevete Espacenet și USPTO.

Publicare
Numărul brevetului Titlul brevetului Camp Rezultate Ref
Data

Dispozitiv de autentificare biometrică compact Dispozitiv de detectare bazat pe NIR și metodă

Biometric (Takiguchi,
US9234842 B2 17-09-2015 și metodologia asociată de imagistică și de pentru dobândirea structurii rugozității structurii
dispozitiv 2015)
detectare a modelelor de țesuturi vii deeplayer de sub țesutul epiteliului.

T
Aparatură și metodă de construcție a

A
Monitorizarea Model de predicție a bolii bazat pe un grafic timp- (ES Shin et
US2017135645 A1 18-05-2017 modelelor de predicție a bolilor și aparate

T
dispozitiv glucoză din sânge generat din datele spectrale NIR. al., 2017)
de predicție a bolilor

P
Dispozitiv care analizează datele spectrale NIR prelevate

E
US20170172487 22-06-2017 Dispozitiv imagistic de detectare a cancerului de piele Diagnostic de sus și de sub piele, pentru a evalua potențialul (Aharon, 2017)

C
carcinogen al leziunilor.

C
Metode și sisteme pentru imagistica
Evaluarea funcției renale prin imagistică (Zheng și Yu,
US2017072073 A1 16-03-2017

A
funcțională neinvazivă bazată pe fluorescență a Diagnostic
prin fluorescență NIR. 2017)
rinichilor

T
Radiația NIR activează nanoparticulele plasmonice

I
Metode de tratare a afecțiunilor pielii (Paithankar,
WO/2017/083819 A1 18-05-2017 Terapeutică care elimină termic zone predeterminate din

R
folosind nanoparticule plasmonice 2017)
dermă/epidermă.

C
Pregătirea și aplicarea nanoparticulelor
Activarea in situ a unui promedicament administrat

S
CN105460976 A 06-04-2016 pentru țintirea trombilor și ablația Terapeutică (Le et al., 2016)
intravenos prin radiație NIR.
termică

U
Dispozitiv care promovează tratamentul rănilor pielii și

AN
(Ogasawara,
US2015217134 A1 06-08-2015 Vindecarea rănilor pielii și creșterea părului Terapeutică refacerea părului, printr-un laser semiconductor care
2015)
emite radiații NIR.
Datele spectrale în infraroșu arată profilul de

US2016367830 A1
WO2015042534 A3
US2016310756 A1
M
distribuție a temperaturii unei zone de piele supusă
Sistem de vizualizare a temperaturii (Eisenmann,
22-06-2016 Produse cosmetice unui tratament energetic. Acest profil este apoi
pielii tratate 2016)
convertit într-o imagine facilitând astfel localizarea și
repoziționarea aplicatorului.
Sisteme și metode pentru plasarea Tehnica de imagistica moleculara fluorescenta in
Monitorizarea (Shekhar și colab.,
26-03-2015 ghidată optic și monitorizarea regiunea NIR, care ghideaza plasarea initiala a
dispozitiv 2015)
implanturilor medicale implanturilor si le monitorizeaza in timp.
Sistem și metodă de aplicare a radiației NIR în piele, astfel
Sisteme și metode de tratament (Boll et al.,
27-10-2016 Produse cosmetice încât să se trateze zonele corpului cu depozite de grăsime,
nesupravegheat 2016)
acnee, piele moale, dureri sau răni.
 MANUSCRIT ACCEPTAT

A T
PT
C E
AC
I T
C R
U S
AN
M
 MANUSCRIT ACCEPTAT

3. OBSERVAȚII FINALE

Mai multe metode alternative la studiile clinice ale obiectivelor care pot fi utilizate pentru a stabili

au fost raportate bioechivalența produselor generice topice. Printre acestea, IVPT

sunt cele mai frecvent utilizate, bazându-se pe principii științifice solide, analoge cu

metode de dizolvare utilizate pentru stabilirea bioechivalenței formelor de dozare solide.

Au apărut și alte abordări alternative, cum ar fi microdializa și striparea benzii

interes considerabil. Cu toate acestea, în opinia noastră, unele probleme care stau la baza

implementarea acestor tehnici ar putea îngreuna acceptarea lor ca bioechivalență

T
TA
instrumente pentru produse generice topice.

Metodele spectroscopice, în special cele care utilizează radiații NIR reprezintă o foarte mare măsură
EP
o nouă strategie promițătoare pentru a aborda bioechivalența produselor generice topice.
CC

Tehnici combinaționale mai noi, cum ar fi cele care implică utilizarea NIR șiin vitro
TA

studiile de permeație par a fi de mare utilitate, deoarece bioechivalența ar putea fi

evaluate printr-o abordare mai simplă, mai eficientă din punct de vedere al costurilor și mai robustă.
I
CR
US

4. MULȚUMIRI

Margarida Miranda recunoaște bursa de doctorat PD/BDE/135075/2017 acordată de

AN

FCT (Fundação para a Ciência e Tecnologia, Portugalia) și Laboratórios Basi din

M

Programul de doctorat în cercetare și dezvoltare în domeniul drogurilor. Această lucrare a fost susținută și de proiect

UID/QUI/50006/2013 – LAQV/REQUIMTE.

REFERINȚE

Abd, E., Yousef, SA, Pastore, MN, Telaprolu, K., Mohammed, YH, Namjoshi, S.,

Grice, JE, Roberts, MS, 2016. Modele de piele pentru testarea medicamentelor transdermice.
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Clin. Pharmacol. Adv. Appl. 8, 163–176. https://doi.org/10.2147/CPAA.S64788

Aharon, O., 2017. Dispozitiv de detectare a cancerului de piele pentru imagistică. US20170172487.

Anderson, C., Andersson, T., Molander, M., 1990. Absorbția etanolului la om

piele măsurată prin tehnica de microdializă in vivo. Acta Derm. Venereol. 71, 389–

393.

Au, WL, Skinner, M., Kanfer, I., 2010. Comparație între decaparea benzii cu cea umană

test de albire a pielii pentru evaluarea bioechivalenței clobetasolului topic

formulări de propionat. J. Pharm. Farmacă. Sci. 13, 11–20.

T
Azarmi, S., Roa, W., Löbenberg, R., 2007. Current perspectives in dissolution testing of

TA
forme de dozare convenționale și noi. Int. J. Pharm. 328, 12–21.
EP
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2006.10.001

Benson, HAE, Watkinson, AC, 2012. Livrarea topică și transdermică de medicamente:

CC

Principii și practică. John Wiley & Sons.

TA

Boll, J., Sierra, RA, Kneen, E., Cameron, A., West, AM, Young, K., 2016. Sisteme

și metode de tratament nesupravegheat. US2016310756 A1.

I
CR

Braddy, AC, Davit, BM, Stier, EM, Conner, DP, 2015. Survey of International
US

Recomandări de reglementare privind bioechivalența pentru aprobarea genericelor topice

Medicament dermatologic Produse. AAPS jurnalAaps J. 17, 121–133.

AN

https://doi.org/10.1208/s12248-014-9679-3
M

Bunge, AL, 2017. Eșantionarea îmbunătățită a stratului cornos in vivo oferă valoare adăugată

pentru evaluarea topică a bioechivalenței, în: FDA Workshop on Bioequivalence

Testarea produselor medicamentoase topice. Maryland.

Caspers, PJ, Lucassen, GW, Carter, EA, Bruining, HA, Puppels, GJ, 2001. În

microspectroscopie raman confocal vivo a pielii: determinarea neinvazivă a

molecular concentraţie profiluri. J. Invest. Dermatol. 116, 434–442.

 MANUSCRIT ACCEPTAT

https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.2001.01258.x

Chang, R.-K., Raw, A., Lionberger, R., Yu, L., 2013a. Dezvoltarea generică a topicului

produse dermatologice, partea a II-a: calitate prin proiectare pentru produsele topice semisolide.

AAPS J. 15, 674–83. https://doi.org/10.1208/s12248-013-9472-8

Chang, R.-K., Raw, A., Lionberger, R., Yu, LX, 2013b. Dezvoltarea generică a

produse dermatologice topice: dezvoltarea formulării, dezvoltarea procesului,

și testarea produselor dermatologice topice. AAPS J. 15, 41–52.

https://doi.org/10.1208/s12248-012-9411-0

T
Chen, ML, Shah, VP, Crommelin, DJ, Shargel, L., Bashaw, D., Bhatti, M., Blume,

TA
H., Dressman, J., Ducharme, M., Fackler, P., Hyslop, T., Lutter, L., Morais, J.,
EP
Ormsby, E., Thomas, S., Tsang, YC, Velagapudi, R., Yu, LX, 2011.

Armonizarea abordărilor de reglementare pentru evaluarea echivalenței terapeutice

CC

și Interschimbabilitatea produselor medicamentoase cu mai multe surse: raport rezumat al atelierului.

TA

EURO. J. Pharm. Sci. 44, 506–513. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2011.09.010

CHMP, 2014. Document de concept privind dezvoltarea unui ghid privind calitatea și
I
CR

echivalența produselor topice 558185, 1–5.

US

Cilurzo, F., Minghetti, P., Sinico, C., 2007. Newborn pig skin as model membrane in in in

studii in vitro de penetrare a medicamentelor: o notă tehnică. AAPS PharmSciTech 8, E94.

AN

https://doi.org/10.1208/pt0804094
M

CMDh, 2016. Raport Public de Evaluare - Diclofenac Dr. Müller Pharma 10 mg/g gel

1–6.

Cordery, SF, Pensado, A., Chiu, WS, Shehab, MZ, Bunge, AL, Delgado-Charro,

MB, Guy, RH, 2017. Biodisponibilitatea topică a diclofenacului din acțiune locală,

dermatologice formulări. Int. J. Farmacă. 529, 55–64.

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.06.063
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Crowther, JM, Sieg, A., Blenkiron, P., Marcott, C., Matts, PJ, Kaczvinsky, JR,

Rawlings, AV, 2008. Măsurarea efectelor cremelor hidratante topice asupra modificărilor

grosimea stratului cornos, gradienți de apă și hidratare in vivo. Br. J. Dermatol.

159, 567–577. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2008.08703.x

Dandamudi, S., 2017. Date de bioechivalență in vitro pentru un produs de actualitate :, în: FDA

Atelier de lucru privind testarea bioechivalenței produselor medicamentoase topice. Maryland.

Dreassi, E., Ceramelli, G., Fabbri, L., Vocioni, F., Bartalini, P., Corti, P., 1997.

Aplicarea spectrometriei de reflectare în infraroșu apropiat în studiul AtopyPartea 1.

T
Investigarea Spectrelor pielii. Analist 122, 767–770.

TA
Egawa, M., 2009. Măsurarea simultană in vivo a ureei și apei la om
EP
stratul cornos prin spectroscopie în infraroșu apropiat cu reflexie difuză. Schi. Res.

Tehnol. 15, 195–199.

CC

Eisenmann, S., 2016. System For Visualizing Treated Skin Temperature.

TA

US2016367830 A1.

EMA, 2014. Ghid privind utilizarea spectroscopiei în infraroșu apropiat (NIRS) de către
I
CR

industria farmaceutică și cerințele de date pentru noile depuneri și

US

variatii. EURO. Med. Agenția 44, 1–28.

EPA, 1992. Evaluarea expunerii cutanate: principii și aplicații EPA/600/8-

AN

91/011B.
M

FDA, 1998. Ghid pentru industrie: NDA-uri topice dermatologice produse medicamentoase și

ANDAS – In vivo, biodisponibilitate, bioechivalență, eliberare in vitro și asociate

studii. Sănătate Cal. Rezultatele vieții 79. https://doi.org/10.1186/1477-7525-4-79

FDA, 1995. Ghid pentru industrie: Corticosteroizi dermatologici topici: in vivo

Bioechivalence 4, 79. https://doi.org/10.1186/1477-7525-4-79 Fernández-Campos,

F., Obach, M., Moreno, MC, García, A., González, J., 2017.
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Dezvoltarea farmaceutică a unei formulări semisolide de corticoizi generice. J. Drug

Livr. Sci. Tehnol. 42, 227–236. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2017.03.016

Flaten, GE, Palac, Z., Engesland, André, Filipović-Grčić, J., Vani??, ??eljka, ??kalko-

Basnet, N., 2015. Modele de piele in vitro ca instrument în optimizarea medicamentului

formulare. EURO. J. Farmacă. Sci. 75, 10–24.

https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.02.018

Flynn, GL, Shah, VP, Tenjarla, SN, Corbo, M., DeMagistris, D., Feldman, TG,

Franz, TJ, Miran, DR, Pearce, DM, Sequeira, JA, 1999. Evaluarea valorii

T
și aplicații ale testării in vitro a produselor medicamentoase dermatologice topice. Farmacă.

TA
Res. 16, 1325–1330. EP
Food and Drug Administration, 1997. Ghid pentru industrie Ghid pentru industrie

Forme de dozare semisolide nesterile 19–24.

CC

Franz, TJ, 1975. Absorbţia percutanată. Despre relevanța datelor in vitro. J.

TA

Investi. Dermatol. 64, 190–195. https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12533356

Franz, TJ, Lehman, PA, Raney, SG, 2009. Utilizarea pielii umane excise pentru a evalua
I
CR

bioechivalența produselor topice. Skin Pharmacol. Physiol. 22, 276–286.

US

https://doi.org/10.1159/000235828

Franzen, L., Windbergs, M., 2015. Aplicații ale spectroscopiei Raman în cercetarea pielii
AN

- De la fiziologia pielii și diagnostic până la evaluarea riscului și medicamentul cutanat

livrare. Adv. Livr. Rev. 89,

M

Medicament 91–104.

https://doi.org/10.1016/j.addr.2015.04.002

García Ortiz, P., Hansen, SH, Shah, VP, Menné, T., Benfeldt, E., 2009. Impactul

dermatita atopică adultă la penetrarea topică a medicamentului: Evaluare pe cale cutanată

microdializa si bandă decapare. Acta Derm. Venereol. 89, 33–38.

https://doi.org/10.2340/00015555-0562
 MANUSCRIT ACCEPTAT

García Ortiz, P., Hansen, SH, Shah, VP, Menné, T., Benfeldt, E., 2008. Efectul

dermatită iritantă privind biodisponibilitatea cutanată a unei formulări de metronidazol,

investigat prin microdializă și metoda dermatofarmacocinetică. a lua legatura

Dermatita 59, 23–30. https://doi.org/10.1111/j.1600-0536.2008.01348.x

Harris, R., 2015. Demonstrarea echivalenței terapeutice pentru produsele topice generice.

Farmacă. Tehnol. 1–4.

Holmgaard, R., Nielsen, JB, Benfeldt, E., 2010. Eșantionarea microdializă pentru

investigaţii ale biodisponibilităţii şi bioechivalenţei administrate topic

T
droguri: starea actuală și perspective de viitor. Skin Pharmacol. Physiol. 23, 225–

TA
243. https://doi.org/10.1159/000314698
EP
Klein, RR, Tao, JQ, Wilder, S., Burchett, K., Bui, Q., Thakker, KD, 2002.

Dezvoltarea unui test de eliberare in vitro (IVRT) pentru un gel microbicid vaginal. EURO.
CC

J. Pharm. Biopharm. 55, 57–65.

TA

Lauterbach, A., Müller-Goymann, CC, 2014. Comparația proprietăților reologice,

penetrarea foliculară, eliberarea medicamentelor și comportamentul de permeație a unui nou topic

I
CR

sistem de administrare a medicamentelor și o cremă convențională. EURO. J. Pharm. Biopharm. 88, 614–
US

624. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2014.10.001

Le, Y., Jian, C., Da, H., Weijing, W., 2016. Pregătirea și aplicarea nanoparticulelor
AN

pentru țintirea trombilor și ablația termică. CN105460976 A.

Leal, LB, Cordery, SF, Delgado-Charro, MB, Bunge, AL, Guy, RH, 2017.
M

Metodologii de bioechivalență pentru medicamente topice: in vitro și ex vivo

Studii cu un corticosteroid și un medicament antifungic. Farmacă. Res. 34, 730–737.

https://doi.org/10.1007/s11095-017-2099-1

Lehman, PA, Franz, TJ, 2014. Evaluarea biodisponibilității topice și a bioechivalenței: a

compararea testului de permeație in vitro și testul vasoconstrictor. Farmacă.

 MANUSCRIT ACCEPTAT

Res. 31, 3529–3537.

Lionberger, RA, 2008. FDA inițiative de cale critică: oportunități pentru medicamente generice

dezvoltare. AAPS J. 10, 103–9. https://doi.org/10.1208/s12248-008-9010-2

Mateus, R., Abdalghafor, H., Oliveira, G., Hadgraft, J., Lane, ME, 2013. A new

paradigmă în dermatofarmacocinetică – spectroscopie Raman confocală. Int. J.

Farmacă. 444, 106–108. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.01.036

Medendorp, J., Yedluri, J., Hammell, DC, Ji, T., Lodder, RA, Stinchcomb, AL,

2006. Spectrometrie în infraroșu apropiat pentru cuantificarea absorbției dermice a

T
econazol nitrat și 4-cianofenol. Farmacă. Res. 23, 835–843.

TA
https://doi.org/10.1007/s11095-006-9749-z
EP
Medendorp, JP, Paudel, KS, Lodder, RA, Stinchcomb, AL, 2007. Near Infrared

Spectrometria pentru cuantificarea absorbției cutanate umane a econazolului

CC

Nitrat și Estradiol. Farmacă. Res. 24, 186–193. https://doi.org/10.1007/s11095-

TA

006-9140-0

Mohammed, D., Crowther, JM, Matts, PJ, Hadgraft, J., Lane, ME, 2013. Influență
I
CR

de formulări care conțin niacinamidă pe plan molecular și biofizic

proprietățile strat cornos. Int. J. Pharm. 441, 192–201.

US

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.11.043
AN

Mohammed, D., Matts, PJ, Hadgraft, J., Lane, ME, 2014. Corelație in vitro-in vivo
M

în permeabilitatea pielii. Farmacă. Res. 31, 394–400. https://doi.org/10.1007/s11095-013-

1169-2

Mugglestone, CJ, Mariz, S., Lane, ME, 2012. Dezvoltarea și înregistrarea

de actualitate produse farmaceutice. Int. J. Farmacă. 435, 22–26.

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.03.052

Murthy, SN, 2017. Caracterizarea atributelor critice de calitate și in vitro

 MANUSCRIT ACCEPTAT

Biodisponibilitatea produselor topice aciclovir și metronidazol, în: FDA

Atelier de lucru privind testarea bioechivalenței produselor medicamentoase topice. Maryland.

N'Dri-Stempfer, B., Navidi, WC, Guy, RH, Bunge, AL, 2009. Îmbunătățit

evaluarea bioechivalenței utilizării produselor medicamentoase dermatologice topice

dermatofarmacocinetica. Farmacă. Res. 26, 316–328.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9742-9

N'Dri-Stempfer, B., Navidi, WC, Guy, RH, Bunge, AL, 2008. Optimizing metrics

pentru evaluarea bioechivalenței dintre medicamentele topice. Farmacă. Res.

T
25, 1621–1630. https://doi.org/10.1007/s11095-008-9577-4

TA
Narkar, Y., 2010. Bioechivalență pentru produse topice-O actualizare. Farmacă. Res. 27,
EP
2590–2601. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0250-3

Navidi, W., Hutchinson, A., N'Dri-Stempfer, B., Bunge, A., 2008. Determinarea
CC

bioechivalența produselor medicamentoase dermatologice topice prin stripare cu bandă. J.

TA

Farmacokineta. Pharmacodyn. 35, 337–348. https://doi.org/10.1007/s10928-008-

9091-7
I
CR

OCDE, 2010. Note de orientare OCDE privind absorbția cutanată Proiect 22 octombrie 2010 1–

53.
US

OECD, 2004. Document de orientare pentru realizarea studiilor de absorbție cutanată.

AN

Ogasawara, M., 2015. Vindecarea rănilor cutanate și creșterea părului. US2015217134 A1.
M

Osborne, DW, 2016. Impactul calității prin design asupra excipientului de produs topic

Furnizori, Partea I: Un producător de medicamente â€TMs Perspectivă.

Paithankar, D., 2017. Metode de tratare a afecțiunilor pielii folosind plasmonic

nanoparticule. WO/2017/083819 A1.

PAR, 2009. Raport de evaluare publica - Tapin crema Lidocaina 25 mg/g + prilocaina

25 mg / g 1–6.
 MANUSCRIT ACCEPTAT

PAR, 2007. Raport de evaluare publică - Tactuo gel (Adapalene 0,1% și Benzoyl

peroxid 2,5%).

Petró, É., Paál, T., Eros, I., 2013. Eliberarea medicamentelor din forme de dozare semisolide: a

compararea a două metode de testare. Farmacă. Dev. Tehnol. 7450, 1–7.

https://doi.org/10.3109/10837450.2013.867446

Pirot, F., Kalia, YN, Stinchcomb, AL, Keating, G., Bunge, A., Guy, RH, 1997.

Caracterizarea barierei de permeabilitate a pielii umane in vivo. Proc. Natl.

Acad. Sci. 94, 1562–1567.

T
PMDA, 2003. Ghid pentru studiile de bioechivalență a produselor generice pentru topic

TA
Utilizați 1–14. EP
Praça, FSG, Medina, WSG, Eloy, JO, Petrilli, R., Campos, PM, Ascenso, A.,

Bentley, MVLB, 2018. Evaluarea parametrilor critici pentru pielea in vitro

CC

studii de permeație și penetrare folosind modele de piele animală. EURO. J. Pharm. Sci.
TA

111, 121–132. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.09.034

Roberts, M., Mohammed, Y., Namjoshi, S., Jung, N., Chaitanya, K., Cheruvu, S.,
I
CR

Windbergs, M., Liu, X., Benson, HAE, Naegel, A., Wittum, R., Stokes, J.,
US

Shewan, H., Ghosh, P., Ramezanli, T., Raney, S., Grice, JE, 2017. Corelația dintre

caracteristicile fizico-chimice și rezultatele testului de permeație in vitro (IVPT) pentru

AN

produse topice aciclovir și metronidazol Atelier FDA privind bioechivalența

M

Testarea produselor medicamentoase topice, în: FDA Workshop on Bioequivalence Testing

a produselor medicamentoase topice. Maryland.

Rosas, JG, Blanco, M., González, JM, Alcalá, M., 2011. Abordarea calității prin proiectare

a unui proces de fabricare a gelului farmaceutic, partea 2: Monitorizarea în infraroșu apropiat de

compoziție și parametri fizici. J. Pharm. Sci. 100, 4442–4451.

Rosas, JG, Blanco, M., González, JM, Alcalá, M., 2011. Abordarea calității prin proiectare
 MANUSCRIT ACCEPTAT

a unui proces de fabricare a gelului farmaceutic, partea 1: Determinarea designului

spaţiu. J. Pharm. Sci. 100, 4442–4451. https://doi.org/10.1002/jps.22607

Russell, LM, Guy, RH, 2012. Metodă nouă de imagistică pentru cuantificarea stratului cornos în

studii dermatofarmacocinetice: dovada de concept cu formulări de aciclovir.

Farmacă. Res. 29, 3362–3372. https://doi.org/10.1007/s11095-012-0831-4

Schimek, D., Raml, R., Francesconi, KA, Bodenlenz, M., Sinner, F., 2018.

Cuantificarea aciclovirului în lichidul interstițial dermal și serul uman prin ultra-

spectrometrie de masă în tandem lichidă de înaltă rezoluție de înaltă performanță pentru topic

T
bioechivalența evaluare. Biomed. Cromatogr. e4194.

TA
https://doi.org/10.1002/bmc.4194 EP
Selzer, D., Abdel-Mottaleb, MMA, Hahn, T., Schaefer, UF, Neumann, D., 2013.

Dozare finită și infinită: Dificultăți în măsurători, evaluări și

CC

previziuni. Adv. Medicament Livr. Rev. 65, 278–294.

TA

https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.06.010

Shah, VP, Elkins, J., Shaw, S., Hanson, R., 2003. Eliberare in vitro: comparativ
I
CR

evaluarea sistemului de celule de difuzie verticală și a procedurii automate. Farmacă. Dev.

US

Tehnol. 8, 97–102. https://doi.org/10.1081/PDT-120017528

Shah, VP, Elkins, JS, Williams, RL, 1999. Evaluarea sistemului de testare utilizat pentru
AN

eliberarea in vitro a medicamentelor pentru produsele medicamentoase dermatologice topice. Farmacă. Dev.
M

Tehnol. 4, 377–385. https://doi.org/10.1081/PDT-100101373

Shah, VP, Yacobi, A., Flavian, Ș, Miron, DS, Majella, E., 2015. A Science Based

Abordarea sistemului topic de clasificare a medicamentelor (TCS). Int. J. Pharm. 1–15.

Shekhar, R., Azizian, M., Cheng, P., Mahan, L., Whittington, A., Bickford, L., 2015.

Sisteme și metode pentru plasarea ghidată optic și monitorizarea medicală

implanturi. WO2015042534 A3.

 MANUSCRIT ACCEPTAT

Shin, ES, Park, Y., Lee, SJ, 2017. Disease prediction model construction devices

şi metoda şi aparatul de predicţie a bolii. US2017135645 A1.

Shin, SH, Ghosh, P., Newman, B., Hammell, DC, Raney, SG, Hassan, HE,

Stinchcomb, AL, 2017. Pe drumul dezvoltării unei permeabilități in vitro

Model de testare (IVPT) pentru a compara efectele căldurii asupra sistemelor de eliberare transdermică:

Studii exploratorii cu nicotină și fentanil. Farmacă. Res. 34, 1817–1830.

https://doi.org/10.1007/s11095-017-2189-0

Shin, SH, Thomas, S., Raney, SG, Ghosh, P., Hammell, DC, El-Kamary, SS, Chen,

T
WH, Billington, MM, Hassan, HE, Stinchcomb, AL, 2018. In vitro–in vivo

TA
corelații pentru sistemele de administrare transdermică de nicotină evaluate atât in vitro
EP
permearea pielii (IVPT) și farmacocinetica serică in vivo sub influența

tranzitoriu aplicarea. J. Control. Eliberarea 270, 76–88.

CC

căldură

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.11.034
TA

Sinamora, P., 2017. Date de bioechivalență in vitro pentru un produs de actualitate: chimie

Review Perspective, în: FDA Workshop on Bioequivalence Testing of Topical

I
CR

Produse medicamentoase. Maryland.

US

Sivaraman, A., Banga, A., 2015. Calitatea prin abordări de proiectare pentru subiecte

forme de dozare dermatologice. Res. Rapoarte Transdermic Drug Deliv. 4, 9–21.

AN

https://doi.org/10.2147/RRTD.S82739

Surber, C., Smith, EW, 2005. Efectele mistice ale vehiculelor dermatologice.
M

Dermatologie 210, 157–168. https://doi.org/10.1159/000082572

Takiguchi, K., 2015. Dispozitiv de autentificare biometric compact și asociat

metodologie de imagistică și de detectare a tiparelor de țesuturi vii. US9234842 B2.

https://doi.org/10.1016/j.(73)

Trottet, L., Owen, H., Holme, P., Heylings, J., Collin, IP, Breen, AP, Siyad, MN,
 MANUSCRIT ACCEPTAT

Nandra, RS, Davis, AF, 2005. Toate sunt formulări de cremă cu aciclovir

bioechivalent? Int. J. Farmacă. 304, 63–71.

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2005.07.020

US FDA, 2016a. Proiect de Ghid privind Diclofenac Epolamine [Document WWW]. URL

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio

n/Guidances/UCM296889.pdf (accesat 9.8.17).

US FDA, 2016b. Proiect de ghid pentru aciclovir. https://doi.org/iulie 2016

OMS, 2006. Absorbția dermică. Criterii de sănătate a mediului.

T
Yacobi, A., Shah, VP, Bashaw, ED, Benfeldt, E., Davit, B., Ganes, D., Ghosh, T.,

TA
Kanfer, I., Kasting, GB, Katz, L., Lionberger, R., Lu, GW, Maibach, HI,
EP
Pershing, LK, Rackley, RJ, Raw, A., Shukla, CG, Thakker, K., Wagner, N.,

Zovko, E., Lane, ME, 2014. Provocări actuale în bioechivalență, calitate și

CC

tehnologii noi de evaluare pentru produse topice. Farmacă. Res. 31, 837–846.
TA

https://doi.org/10.1007/s11095-013-1259-1

Zhang, X., Zheng, N., Lionberger, RA, Lawrence, XY, 2013. Abordări inovatoare
I
CR

pentru demonstrarea bioechivalenței: perspectiva FDA din SUA. Viitorul. Sci.

Zheng, J., Yu, M., 2017. Metode și sisteme pentru fluorescență non-invazivă
US

imagistica funcțională a rinichilor. US2017072073 A1.

AN
M