Medicaia aparatului digestiv (I)

Prof. dr. Simona Negre

Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic
Facultatea de Farmacie
UMF Carol Davila Bucureti
 MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL TUBULUI
DIGESTIV
MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL STOMACULUI
ACTIVE ASUPRA SECREIEI:
STIMULATOARELE I SUBSTITUIENII SECREIEI GASTRICE
INHIBITOARE ALE SECREIEI GASTRICE
ANTIACIDE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL STOMACULUI

ACTIVE ASUPRA MOTILITII:
VOMITIVE
ANTIVOMITIVE
GASTROPROKINETICE
 MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL TUBULUI
DIGESTIV

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL INTESTINULUI

ACTIVE ASUPRA MOTILITII:
LAXATIVE PURGATIVE
ANTIDIAREICE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA GLANDELOR ANEXE ALE TUBULUI

DIGESTIV
PANCREAS:
STIMULATOARELE SECREIEI PANCREATICE

FICAT:
HEPATOPROTECTOARE

VEZICA BILIAR:
COLERETICE I COLECISTOKINETICE
 MEDICAIA APARATULUI DIGESTIV

Baze fiziologice: REGLAREA SECREIEI GASTRICE (figura 1)

a) Cale nervoas nervul vag crete eliberarea de acetilcolin care

acioneaz pe receptorii colinergici M1 (plex intramural) i pe
receptorii colinergici M3 (sinapsele neuroefectoare simpatice).

a) Cale hormonal gastrina stimuleaz receptorii gastrinici

crescnd eliberarea de histamin i de acid clorhidric.
 Baze fiziologice
REGLAREA SECREIEI GASTRICE

a) Calea humoral
Histamina acioneaz pe H2 crescnd secreia de acid
clorhidric
Somatostatina (secretat de hipotalamus i celulele ale
pancreasului) scade secreia de gastrin i aciditatea.
PGE2 crete secreia de mucus i carbonat acid de sodiu,
crete fluxul sanguin n mucoas i viteza de tranzit a
stomacului.
Factorul de cretere epidermic crete debitul de snge n
mucoas i are efect citoprotector.
 MECANISME IMPLICATE N SECREIA GASTRIC

Celul parietal gastric Lumen gastric

Mecanisme nervoase i
umorale implicate n secreia
gastric

M3 HCl
ACH

Histamina H2 HCl
ATPaza
Gastrina G H+/K+
H+ H+
Scade secreia de gastrin AC
H2CO3

HCO3-
Crete secreia de mucus
PGE2 gastric protector
Somatostatina
 STIMULATOARELE SECREIEI GASTRICE

CLASIFICAREA STIMULATOARELOR SECREIEI GASTRICE

Stimulatoarele receptorilor H2 histamina
Stimulatoarele receptorilor gastrinici pentagastrina
Stimulatoare nespecifice alcoolul etilic
Stimulare direct i reflex substane amare

Histamina

IT: medicaie util n scop diagnostic pentru testarea capacitii secretorii gastrice;
formulare 1 sau 1/10000 (0,1 ), subcutan 0,1 mg/10 kg corp
RA (reacii mediate de activarea H1):
- Bronhoconstricie, dispnee
- Vasodilataie
- Colici, diaree
- Reacii alergice anafilactice (de tip I)
 STIMULATOARELE SECREIEI GASTRICE

Alcoolul etilic
Concentraiile de 5 10% stimuleaz secreia gastric
Concentraii de paste 20% scad secreia de acid i de pepsin
Cele peste 40% produc iritaie gastric

Substane amare: T-ra Absinthi, Aurantiorum, Gentianae

stimuleaz neplcut receptorii gustativi i cresc ingestia de alimente
datorit gustului plcut
IT: hiporexie
 SUBTITUENII SECREIILOR DIGESTIVE
HCl soluie oficinal 10% (peste 35% este coroziv)

Fdin:
Transform pepsinogenul n pepsin
Realizeaz pH-ul necesar activitii proteolitice a pepsinei
Favorizeaz absorbia fierului bivalent (Fe3+ Fe2+ )
Asigur sterilizarea coninutului gastric

Ftox:
-Provoac iritarea mucoaselor tubului digestiv
-Dizolv smalul dentar la administrare repetat
IT: medicaie de substituie; 1 5 ml sol. 10% diluat n 5 100 ml ap
care se sug cu paiul sau clorhidrat de acid glutamic (500 mg)

Pepsina
Scindeaz proteinele
200 500 mg o dat n hipopepsie i achilie gastric
 ANTIULCEROASE
Definiie Sunt medicamente care favorizeaz vindecarea ulcerului i previn recderile.
Ulcer afeciune cronic ce evolueaz cu perioade de reactivare i remisiune
Ulcer activ = durere (foame ulceroas, tranzit accelerat, hemoragii gastrice sau
hematemez.

Factori implicai n apariia ulcerului gastroduodenal:

a) creterea factorilor agresivi
HCl
Pepsina
Acizi biliari (efect tensioactiv cu efect detergent asupra lipidelor membranare)
Helicobacter pylori bacterie gram negativ care crete n ulcerul duodenal;
prezint transmitere fecal-oral sau din surse de ap infestat; secret enzime
patogene
o Citotoxina vacuolizant
o Proteaza care depolimerizeaz proteinele mucusului
o Ureaza care metabolizeaz ureea la amoniac, acesta realizeaz pH
alcalin, crete secreia de gastrin cu creterea secreiei de HCl
Medicamente ulcerigene: antiinflamatoare steroidiene i nesteroidiene
b) Scderea factorilor de aprare
Scderea PGE2 citoprotectoare
Factorul de cretere epidermic
 MEDICAMENTE ANTIULCEROASE

Celul parietal gastric Lumen gastric

ANTIACIDE
ANTICOLINERGICE
M3 HCl
ACH
ANTIHISTAMINICE H2
Histamina H2 HCl
ANTIGASTRINICE ATPaza
Gastrina G H+/K+
H+ H+
Scade secreia de gastrin AC INHIBITORI AI POMPEI
H2CO3 DE PROTONI (IPP)
INHIBITORI AI ANHIDRAZEI
CARBONICE HCO3-
Crete secreia de mucus
PGE2 gastric protector
ANALOGI AI Somatostatina
SOMATOSTATINEI ANALOGI AI PGE2
 CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIULCEROASE

A. Medicamente ce reduc factorii agresivi

-Antiacide
-Inhibitori ai secreiei gastrice
B. Medicamente care cresc factorii de aprare
-Protectoare ale mucoasei i stimulatoare ale regenerrii
- Sucralfat
- Subcitrat de bismut coloidal
- Carbenoxolon
- Hidrolizat de colagen
- Spirulina
C. Medicaie etiopatogenic
-AB antihelicobacter: ampicilina, amoxicilina, claritromicin, metronidazol
D. Medicaie adjuvant
-Anestezice locale: anestezin, lidocain
-Antispastice: butilscopolamina, propantelina
-Tranchilizante
-Antidepresive triciclice
 INHIBITOARE ALE SECREIEI GASTRICE CLASIFICARE

1. Parasimpatolitice blocheaz receptorii 5. Inhibitoarele pompei de protoni scad

M1 i M3 transferul activ al H+ n cavitatea gastric prin
inhibiia ATP-azei Na+/K+
- PIRENZEPIN
- OMEPRAZOL
- TELENZEPIN
- PANTOPRAZOL
2. Antigastrinice blocheaz receptorii
gastrinici - RABEPRAZOL
- PROGLUMID - LANSOPRAZOL
3. Antihistaminice H2 blocheaz - ESOMEPRAZOL
receptorii H2 6. Analogi ai somatostatinei scad
- CIMETIDINA secreia peptidelor sistemului endocrin
gastro-entero-pancreatic, inclusiv secreia de
- RANITIDINA
gastrin
- NIZATIDINA
- OCTREOTID
- ROXATIDINA
7. Analogi ai PGE2 au i mecanism
- FAMOTIDINA protector al mucoasei gastrice
4. Inhibitoarele anhidrazei carbonice - MISOPROSTOL
- ACETAZOLAMIDA - ENPROSTIL
 ANTIHISTAMINICE H2
Mecanism de aciune:
- Blocheaz receptorii H2 din celulel parietale gastrice
- Scad secreia gastric: scade HCl, pepsina, volumul secreiei
- Inhib secreia gastric bazal i stimulat prin histamin, pentagastrin, alimente, cafein, etc.
CIMETIDINA primul reprezentant al grupei
- Absorbie oral bun;
- Biotransformare hepatic cu sistemele oxidazice ale SOMH;
- Produce inhibiie enzimatic asupra acestui sistem, inclusiv inhibiie enzimatic ncruciat;
- Scade biotransformarea pentru:
- Antidepresive triciclice
- Benzodiazepine (diazepam)
- Betablocante lipofile
- Antiepileptice: carbamazepin, fenitoin
- Anticoagulante orale
- Sulfamide antidiabetice
- Morfin
- Teofilin
 CIMETIDINA - continuare
RA: multiple
- Digestive tulburri dispeptice
- Efect antiandrogenic: ginecomastie, oligospermie, impoten
- Cretere transminaze serice
- Discrazii sanguine: leucopenie, trombocitopenie
- Cardiovasculare: bradicardie, bloc AV, hTA
- Neuropsihice: agitaie sau anxietate, logoree, parestezii, dizartrie, confuzie, convulsii, com
(fenomenele apar frecvent la vrstnici i n prezena insuficienei renale)
- Efect re-bound, cu perforri ale ulcerului la ntrerupere brusc dup tratament ndelungat
CI: - Cancer gastric
- Atenie la interaciuni

Fter/Fgraf:
n ulcer duodenal 400 mg x 2/zi sau 800 mg seara (1 lun pn la cicatrizare)
n ulcer gastric 1,5 2 luni aceleai doze
Esofagita de reflux, sindrom Zollinger-Ellison: 400 mg x 4/zi, timp de 2 3 luni
Profilactic pentru prevenirea recderilor 400 mg/zi, mai multe sptmni dup vindecare
Asociere cu AINS i AIS pentru prevenirea apariiei ulcerului
Hirsutism androgen-dependent la femei
 ANTIHISTAMINICE H2

RANITIDINA
-Comparativ cu cimetidina, poten mai mare i frecven mai redus a RA (discrazii sanguine,
creteri reversibile ale transaminazelor, efect antiandrogenic redus)
-Induce inhibiie enzimatic mai slab a SOMH
-n ulcergastric-duodenal 300 mg/seara, timp de 1,5 2 luni
NIZATIDINA
-150 mg x 2/zi sau 300 mg seara
-Inhibiie enzimatic redus
ROXATIDINA
-75 mg x 2/zi sau 150 mg seara
-Inhibiie enzimatic redus
FAMOTIDINA
-40 mg seara
-Nu inhib SOMH
-RA reduse
 INHIBITOARELE POMPEI DE PROTONI
Mecanism de aciune:

ATP-aza H+/K+ din celulele parietale gastrice induce eflux de protoni n lumenul
gastric i influx de K+. Substanele sunt inactive ca atare i se transform la form activ n
mediul acid de la nivelul canaliculelor secretorii gastrice, inhibnd pompa.

OMEPRAZOL
Fcin:
-condiionat sub form de comprimate enterosolubile deoarece este degradat de HCl din stomac
-Biodisponibilitatea oral crete pe msura scderii aciditii gastrice
-Biotransformarea cu CYP2C19 la hidroxi-omeprazol
-Inhib citocromul P450, scade biotransformarea pentru warfarin, fenitoin, diazepam
-T1/2 este scurt (1 or) dar durata aciunii este lung (peste 24 ore) deoarece se leag covalent
ireversibil de ATP-aza H+/K+ .
Fdin:
Omeprazol este o baz slab care se protoneaz n mediul intens acid (pH=1) al canaliculelor
secretorii ale celulelor parietale.
- Forma protonat se acumuleaz local n canalicule unde se transform ntr-o sulfenamid,
derivat activ.
- Sulfenamida se leag covalent de ATP-az prin punte disulfuric (-S-S-) de grupele SH ale
resturilor de cistein, blocnd-o ireversibil.
 Omeprazol - continuare

Aciuni
- Scade predominant secreia gastric acid (secreia de pepsin este puin influenat)
- Scade secreia gastric cu 90% dup o sptmn de tratament
- Activitatea pepsinei este influenat (scade) pe parcursul tratamentului din cauza creterii
pH-ului
- n tratament prelungit (peste 2 luni) crete secreia de gastrin (de 10 ori) din cauza
scderii secreiei acide

RA:
a) Efect de rebound hipergastrinemic ce poate induce hiperplazia celulelor enterocromafine
sau tumori carcinoide (studii experimentale)
b) Efecte secundare
- Favorizarea dezvoltrii intragastrice a bacteriilor, din cauza creterii pH-ului
- Digestive: grea, diaree, constipaie
- Sanguine: neutropenie, trombocitopenie, agranulocitoz
- Nervos-centrale: cefalee, confuzie, halucinaii
- Hepatice: cretere transaminazele
c) Fotosensibilizare: erupii cutanate, angioedem, oc anafilactic
 Omeprazol - continuare

Fter-Fgraf:
- Ulcer duodenal evolutiv 20 mg/zi, timp de 1 lun
- Ulcer gastric evolutiv 20 mg/zi, timp de 1 2 luni
- Esofagita de reflux timp de 1 2 luni
- Sindrom Zolinger-Ellison 80 mg/zi (2 prize)

Interactiuni:
- Crete toxicitatea prin scderea biotransformrii pentru fenitoin, warfarin, diazepam
- Scade absorbia ketoconazolului prin creterea pH-ului gastric
 POSOLOGIE COMPARATIV N
ESOMEPRAZOL GRUPA IPP
-Izomerul S al omeprazolului
-Se biotransform pe 2 ci:
- Prin CYP2C19 (cale principal) cu metabolii hidroxilai i demetilai (1 2% din populaie sunt
metabolizatori leni iar S-omeprazolul realizeaz concentraii plasmatice mai mari),
- Prin CYP3A4 cu metabolit sulfon-omeprazol
-40 mg/zi, timp de 1 lun n ulcer
-20 mg x 2/zi n ulcer HP-pozitiv (+ 1 g amoxicilin x 2/zi + 500 mg claritromicin x 2/zi) timp de 7
zile

LANSOPRAZOL
-Ulcer duodenal 30 mg/zi
-Sindrom Zolinger-Ellison 120 mg/zi

PANTOPRAZOL
-Inhibiie enzimatic a SOMH redus
-Ulcer gastric sau duodenal 20 40 mg/zi timp de 2 luni
-Esofagita de reflux 40 80 mg/zi

RABEPRAZOL
-Ulcer duodenal 20 mg/zi, timp de 1 lun
-Ulcer gastric sau esofagit de reflux 20 mg/zi, timp de 1,5 luni
 ANTICOLINERGICE

PIRENZEPIN
-Blocheaz receptorii M1 din plexurile intramurale gastrointestinale cu scderea secreei acide
gastrice
-Nu are efecte anticolinergice marcate
-Ulcer gastric sau duodenal 50 mg x 2/zi, timp de 1 1,5 luni
-Profilaxia recidivelor 25 mg x 2/zi
-Sindrom Zolinger-Ellison pn la 200 mg/zi

ANALOGI AI SOMATOSTATINEI
OCTREOTID
- Analog de sintez al somatostatinei, cu urmtoarele aciuni:
- Scderea secreiei exocrine gastropancreatice i biliare
- Inhib secreia peptidelor active: gastrin, secretin, colecistokinin, motilin, peptidul
intestinal vasoactiv, glucagon, insulin
- Inhib selectiv hormonul de cretere i glucagonul
IT:
1)Acromegalie
2)Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice: gastrinom, vipom, tumori carcinoide

-Se administreaz subcutan 0,05 mg x 2/zi, se poate crete pn la 0,1 0,2 mg x 3/zi
 ANALOGI PGE2

MISOPROSTOL
- Absorbie oral, biotransformare cu formare de misoprostol activ
- Scade secreia gastric stimulat prin alimente i pentagastrin
- Crete secreia de mucus i bicarbonat
- Efect vasodilatator local
- Favorizeaz regenerarea mucoasei
- Efecte ocitocic pe uterul gravid
- n ulcer gastric i duodenal 0,2 mg x 4/zi, timp de 1 2 luni
- Asociat cu AINS pentru profilaxia ulcerului iatrogen

RA diaree, avort la gravide

ENPROSTIL administrare oral 0,035 mg x 2/zi

 PROTECTOARE ALE MUCOASEI

SUCRALFAT
-Complex ntre esterii octasulfurici ai zaharozei cu hidroxid de aluminiu
-Absorbie sczut, eliminare predominant prin scaun
-n mediul acid gastric cedeaz aluminiu i formeaz un anion puternic ncrcat negativ care formeaz un
complex sub form de film cu proteinele din nia ulceroas
RA constipaie

Fter-Fgraf:
- Ulcer gastric, duodenal activ (exclusiv cu ni) 1 g x 4/zi, nainte de mese cu 1 or i la culcare, timp de 1,5
3 luni
-Scade absorbia tetraciclinelor, fenitoinei
-NU se asociaz cu antiacide deoarece nu mai formeaz anionul activ

SUBCITRAT DE BISMUT COLOIDAL

-n prezena HCl se formeaz precipitat de oxiclorur de bismut care realizeaz un depozit aderent la leziunea
ulceroas
-Subcitratul de bismut formeaz un complex cu glicoproteinele din mucusul gastric, realiznd un strat protector
-Bismutul este bactericid pe Helicobacter pylori
Fter-Fgraf:
-Ulcer gastric sau duodenal cu ni 120 mg x 4/zi nainte de mese cu or i la culcare, timp de 1 1,5 luni
RA constipaie
 ANTIACIDE: CLASIFICARE
Medicamente ce reduc cantitatea de HCl din cavitatea gastric
Clasificarea dup solubilitatea n ap i HCl
a)Alcalinizante solubile n ap i HCl; absorbie intestinal cu modificarea rezervei alcaline
-NaHCO3
-Fosfat disodic
-Citrat de sodiu
Excesul poate produce:
-Alcalinizarea coninutului gastric cu scderea vscozitii mucusului protector
-Stimularea secreiei acide prin efect de rebound acid

b) Neutralizante solubile n ap; insolubile n HCl; nu se absorb intestinal i nu modific rezerva alcalin
-Oxid i carbonat de calciu
-Carbonat bazic i trisilicat de magneziu
-Hidroxid i fosfat de aluminiu

c) Adsorbante insolubile n ap i HCl; nu se absorb sistemic.

- Alginat de sodiu
- Azotat/ carbonat bazic de bismut
-Efect antiacid redus
-Adsorb HCl
-Formeaz un film protector la nivelul mucoasei
ANTIACIDE: CLASIFICARE
Clasificare dup coeficientul de absorbie din tubul digestiv
a) Sistemice - alcalinizantele
b) Nesistemice adsorbantele i neutralizantele derivate de aluminiu
c) Semisistemice carbonatul de calciu, sruri de magneziu

ANTIACIDE FARMACOTOXICOLOGIE
a) Efect de rebound acid care apare datorit:
- alcalinizrii sau neutralizrii coninutului gastric;
- prin creterea pH-ului gastric se stimuleaz secreia de gastrin;
- calciul n exces stimuleaz secreia de gastrin i implicit secreia acid;

b) Efect secundar comun antiacidelor

Scade activitatea proteolitic a pepsinei

c) Efecte secundare specifice grupei

Alcalinizantele pot provoca alcaloz, litiaz urinar
Srurile de calciu i de aluminiu, ca adsorbante, pot provoca constipaie
Srurile de magneziu au efect laxativ
 ANTIACIDE Fterapie/Fgrafie

IT
- Ulcer gastric, duodenal
- Gastrit hiperacid
- Esofagit de reflux mai ales la nceputul tratamentului
- Asociate tratamentului cu AINS sau AIS pentru prevenirea apariiei ulcerului
Se utilizeaz n asocieri, sruri de magneziu cu sruri de calciu (sau aluminiu) pentru a preveni
constipaia. Cea mai mare capacitate neutralizant o are hidroxidul de magneziu 20 mEq la
un sfert de or. n ulcer duodenal se dau antiacide echivalente cu 100 120 mEq la 1 i 3
ore dup mas i nainte de culcare, timp de 1,5 2 luni. n ulcerul gastric se dau doze pe
jumtate din cele pentru duodenal.

Interaciuni: scad absorbia digoxinei, aspirinei, fluorochinolonelor, tetraciclinei, fierului

(formeaz sruri neabsorbabile). Cresc absorbia teofilinei, acidului valproic, levodopei.
Cresc eliminarea renal a medicamentelor acide (barbiturice, salicilai).
!! SE ADMINISTREAZ LA 1 2 ORE DISTAN DE ALTE MEDICAMENTE
 ANTIACIDE Reprezentani
NaHCO3 Derivai de aluminiu
-Antiacid per os -Neutralizante i decongestionante ale
-Pulbere alcalin Bourget S : F : B = 2 : 4 : 6 mucoaselor
-n acidoz soluie 5% i.v. RA constipaie
-Duuri vaginale, splturi oculare, - hipofosfatemie i
dizolvarea cerumenului auricular osteomalacie (mpiedic absorbia fosforului)
- scad absorbia fierului
CaCO3 - hiperaluminemie
-Antiacid (0,5 1 g odat) asociat cu alte IT gastrit hiperacid
med. - sindrom diareic
-Antidiareic 2 10 g/zi, tratament scurt
Sruri de bismut
Derivai de magneziu -Carbonat bazic, azotat bazic
-Formeaz cu H2S Bi2S3 (negru)
-Antiacide -Adsorbant i protector al mucoasei
-Laxative sau purgative n funcie de doz -Poate produce constipaie
-n insuficiena renal se acumuleaz IT - antiacid
magneziu i produce atonie muscular, - pansament gastric
sedare, tulburri cardiovasculare
Bibliografie
Cristea AN (sub redacia) - Tratat de Farmacologie,
Ed. Medical, Bucureti, 2005 - tiraj prelungit 2006-
2015
Dobrescu D., Negre S. i colab. Memomed 2016,
Ed. Universitar, Bucureti, 2016
Chiri C., Marineci C.D. - Agenda Medical 2016,
Ed. Medical, Bucureti, 2016
Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical
Pharmacology, 13th Ed., International Ed., McGraw-Hill
Education, 2015