Curs4 FARMACOLOGIA APARATULUI DIGESTIV

REGLAREA CELULEI PARIETALE :

FACTORII PROTECTIVI AI MUCOASEI GASTRICE:

SECREŢIA GASTRICĂ

- Stomacul: 2,5 litri suc gastric /zi

Principalele componente ale sucului gastric:

a) Pepsinogenul celule peptice;

b) HCl factorul intrinsec celule parietale;

c) Mucusul celule secretorii mucoase ă cu bicarbonatul ă un strat protector

- Prostaglandina (PGE2) ă de mucus bicarbonat

- HCl: secretat de pompa de protoni (H, K, ATP-aza) din celulele parietale ale epiteliului fundic

Principalii factori care reglează de HCl:

- factori care cresc HCl: gastina, acetilcolina (Ach) histamina (HIS)

- factori care scad HCl: PGE2, prostaciclina (PGI2), somatostina (SST)

GASTRINA

- cel mai puternic stimulent al secreţiei HCl

- hormon peptidic – celulele G (mucoasă antrală şi duodenală)

- efectul principal: stimularea secreţiei HCl, flux sanguin local, motilitate - eliberarea gastrinei – sub
control nervos, umoral şi al conţinutului gastric

- secreţie crescută – gastrinom (sindromul Zollinger -Ellison)

ACETILCOLINA

- stimulează receptorii M3 (celule parietale şi enterocromafine)

- SNC modulează activitatea sistemului nervos enteric via Ach, stimulând secreţia HCl

-Ach acţionează indirect asupra celulelor parietale, creşte eliberarea de HIS din celulele enterocromafice
fundice şi a gastrinei din celulele G

HISTAMINA

- este produsă de celulele enterocromafine din vecinătatea celulelor parietale

- hormon local, difuzează în vecinătate şi activează receptorii H2

- receptori în serpentină, cuplaţi cu proteina G

- stimulează creşterea secreţiei de HCl

SOMATOSTATINA

- hormon produs de celulele D antrale

- inhibă secreţia gastrică acidă

- scăderea PH-ului intragastric sub trei stimulează eliberarea de SST – inhibă secreţia de gastrină (feed-
back negativ)

- celulele D reduse la pacienţii cu infecţie cu H. Pylori

ANTIACIDE

- baze slabe a că acţiune cnstă în neutralizarea aciităţii gastrice

- scad activitatea pepsinei contribuind la eficacitatea teaeutică

- linitesc durerea în ulcer, acţineaă simptomatic i ăesc vindecarea ulcerului duodenal

- eficacitate în esofagita de reflux i ulcerul gastric – slaă

Clasificare:

- Nesistemice: neutalieaă HCl din stomac – săui insolubile care nu se absorb i nu miică echilibrul acido-
bazic;

- Sistemice: se absorb la doze crescute, producand alcaloza metabolic

Se aministeaă în mod inuit asociate între ele, pe cale ală sub mă de comprimate orale sau comprimate
pentru supt, pulberi sau suspensie.

Reprezentanţi: Bicarbonat de sodiu, Carbonat de calciu, Oxid de magneziu

- neutralizează aciditatea gastrică; efect mai prelungit daca se iau după mese

- sărurile de magneziu neutralizează acidul gastric mai rapid decât sărurile de aluminiu

- cele mai multe dintre ele sunt slab absorbite din intestine

- pot chela alte medicamente (de evitat administrarea concomitentă cu alte medicamente)

Efecte adverse: diaree (Mg), constipatie (Al)

Carbonatul de calciu se reface la nivelul intestinului dacă se administrează lapte =sindromul lapte -
alcaline: hipercalcemie, alcaloză, nefrocalcinoză (în special la bolnavii cu insuficienţă renală).

COMPUŞI DE ALUMINIU. HIDROXIDUL DE ALUMINIU

- antiacid nesistemic;

- după masă pe stomacul gol – puţin eficace;

Reacţii adverse:

- constipaţie, greţuri, vărsături, carenţă de fosfaţi după tratament îndelungat (creşte eliminarea fecală)
- în insuficienţă renală, concentraţiile crescute de aluminiu pot determina efecte toxice (osteodstrofie,
miopatie proximală, encefalopatie)

- scad biodisponibilitatea unor medicamente administrate simultan (se administrează la cel puţin 2 ore
după)

- se administrează ca suspensie sau gel – 30 ml/doză

COMPUŞI DE MAGNEZIU. HIDROXIDUL DE MAGNEZIU

- antiacid cu acţiune rapidă, intensă şi de scurtă durată;

- nu produce alcaloză sistemică, în intestin formează săruri insolubile eliminate prin scaun.

OXIDULDE MAGNEZIU

- formează în apă hidroxid de Mg având proprietăţi similare cu acesta

- folosit ca antiacid, în doze de 0,25-1g o dată

INHIBITORII SECREŢIEI GASTRICE

- Cresc pH-ul intragastric peste 3, pentru câteva ore - iniţiază vindecarea ulcerului

 Inhibitori ai pompei protonice (inhibitori ai H+, K+, ATP-aza): Omeprazol, Lansoprazol,

Pantoprazol, Esomeprazole, Rabeprazol
 Antihistaminice anti –H2- : Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina
 Inhibitori de anhidrază carbonică – Acetazolamida
 Inhibitori ai secreţiei gastrice totale – Octreotid -analog de sinteză al somatostatin-ului
 Antimuscarinice – Butilscopolamina, pirenzepina, metantelina

INHIBITORII POMPEI PROTONICE (H+/K+, ATP-aza)

Mecanism de acţiune: Promedicamente activate în mediul acid din canaliculele secretorii

- Inhibă ireversibil H+, K+, ATP-aza gastric

- Scade secreţia acidă până la 95% timp de 48 ore

Indicaţii: - Ulcer, reflux gastro-esofagian, Sindromul Zollinger-Ellison

Efecte adverse:

▪ În general bine tolerate

▪ Tulburări nervos centrale (cefalee, ameţeli, somnolenţă)

▪ Tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree, colici)

▪ Erupţii cutanat

e ▪ Omeprazol – impotenţă, ginecomastie

OMEPRAZOLUL

- derivat de bentimidazol

- doza de 20 mg inhibă puternic secreţia gastrică acidă (80-95%), cea bazală şi cea stimulantă de
alimente

- doza de 40 mg inhibă secreţia acidă - 98%

- acţionează în formă ionizată (protonată) acumulându-se la nivelul canaliculelor secretorii

- acţiune specifică asupra celulelor parietale

Indicaţii :

- Ulcer gastro-duodenal

- Boala de reflux gastro-esofagian

- Eradicarea infecţiei cu H. pylori

- Medicament cu elecţie în sindromul Zollinger-Ellison

OMEPRAZOLUL- farmacocinetică

- similara pentru ti inhibitorii pompei de protoni (IPP)

- absorbtie digestive buna si rapida

- metabolizare în ficat

- eliminare renală (lansoprazolul i prin scaun)

- T ½ crescut la acienii cu inuicienă renală sau inuicienă eatică

- IPPmetabolizati extensiv în ficat (sistemul citocrom P450)

- polimorfisme genetice ale acestor enzyme – determina existenta de concentratii plasmatice variabile
la diferiti indivizi

- variatii de concentratie plasmatica – variatii ale eficacitatii si o mai mare probabilitate de interaciuni
medicamentoase

- variatii cele mai mari: omeprazol, lansoprazol i pantoprazol

- cele mai mici: rabeprazol i esomeprazol

Reacţii adverse :

- bine tolerate, sigure

- cefalee

- diaree

- eruptii cutanate (rush)

- ameţeli

- somnolenţă, confuzie, impotenţă, ginecomastie

- inhibiţia prelungită a secreţiei de HCl – hipergastrinemie

- cresc riscul fracturilor la şold la femei postmenopauză (afectează homeostazia Ca)

- pot agrava tulburările de conducere

ESOMEPROZOLUL (NEXIUM) :

- comprimat filmat 20 şi 40 mg

- stereoizomer al omeprazolului

- deosebiri: prezintă o variabilitate mai mică a metabolizării hepatice la diferiţi pacienţi

- se elimină mai lent din organism (T ½ mai lung)

- aceleaşi doze ca şi omeprazolul, indicaţii similare

- în insuficienţă hepatică se reduc dozele

Studiile clinice au arătat că nu există diferenţe semnificative între diferitele Omeprazol 20 mg/zi şi
Nexium 40 mg /zi în tratamentul bolii de reflux gastro-esofagian după 8 săptămâni, însă la 4 săptămâni
Nexium 40 mg /zi a fost mai eficient decât Omeprazol 20 mg/zi .

PANTOPRAZOL (CONTROLOC) :

- comprimat filmat 20 şi 40 mg, pulbere liofilizată pentru sol.inj. 40 mg

- 40 mg /zi doză unică

- 80 mg pantoprazol inhibă secreţia acidă cu 80-90% în decurs de o oră după injectare

- în sindromul Zollinger Ellison – 160-240 mg /zi

BLOCANTE H2-HISTAMINERGICE

MECANISM DEACŢIUNE :

- blochează competitiv receptorii H2 de pe celulele parietale

- scade secreţia gastrică stimulantă de HIS, gastrină

- scade secreţia acidă stimulantă deAch şi cea stimulantă de alimente în proporţie de 90%

- scade secreţia de pepsină

- inhibă mai ales secreţia acidă bazală, eficace în scăderea secreţiei acide nocturne

- favorizează vindecarea ulcerului duodenal în aprox. 4 săptămâni şi a ulcerului gastric în 4-6 săptămâni
- recidivele după oprirea tratamentului – aprox. 75%

FARMACOCINETICĂ :

- se administrează mai ales local

- absorbţie bună, legare redusă de proteinele plasmatice

- metabolizare hepatică – în proporţie mică, nu este necesară ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică

- se elimină mai ales renal

- trec prin placentă, se elimină prin lapte

- preparate pentru administrare parentală, i.m. sau i.v.

Reprezentanţi:

- Cimetidina (derivat imidazolinic);

- Ranitidina (derivat furanic);

- Famotidina, nizatidina (derivaţi tiazolici).

1. blochează competitiv şi selectiv receptorii H-2

2. inhibă 24 h secreţia gastrică - 70%

3. mai puţin eficient decât inhibitorii pompei protonice

Precauţie: insuficienţa renală, sarcină, alăptat

Interacţiuni:
- Cimetidina leagă la citocromul P450 (întârzie/inhibă reacţiile oxidative din metabolismul hepatic al
medicamentelor);

- Produce creşterea T ½ a numeroase medicamente printre care: fenitoina, teofilina, fenobarbitalul,

carbamazepină, warfarină, antidepresive ciclice.

Indicaţii:

- Ulcer gastric;

- Ulcer duodenal;

- Boala de reflux gastro esofagian forme uşoare şi medii, adjuvant în formele severe cu pirozis nocturn;

- Atât în tratamentul ulcerului gastro-duodenal cât şi al bolii de reflux gastro-esofagian, eficacitatea

antihistaminicelor H2 este inferioară inhibitorilor pompei protonice (IPP);

- IPP tind să înlocuiască blocanţii receptorilor H2 şi celelalte clase de antisecretorii gastrice în formele
severe de ulcer gastro-duodenal şi în boala de reflux gastro-esofagian;

Efecte adverse:

- Bine tolerată – mai puţin de 3% efecte adverse;

- Diaree, cefalee, ameţeală, oboseala, constipaţie, mialgii, rash cutanat, prurit;

- Rar pancreatită, bradicardie, bloc atrioventricular, confusie (vârstnici, în special cimetidina);

- Rar discrazii sanguine;

- Impotenţă, scăderea libidoului şi ginecomastie (în cazul administrării îndelungate);

- Rar pancitopenie (scăderea numărului de hematii, leucocite şi trombocite), hepatită, şoc anafilactic,
deprimarea sistemului imunitar.

INHIBITORII CARBOANHIDRAZEI

- au capacitatea de a inhiba carboanhidraza, enzimă implicată în formarea ionilor de hidrogen necesari

producerii de acid clorhidric la nivelul celulelor parietale.

Reprezentant : ACETAZOLAMIDA

- sulfonamidă heterociclică cu proprietăţi antiulceroase care are şi efect diuretic slab şi alcalinizează
urina.

Indicaţii: în glaucom

Reacţii adverse:
-Parestezii ale extremităţilor;

-Astenie;

-Somnolenţă;

-Dureri musculare;

-Rareori reacţii alergice şi discrazii sanguine.

PROTECTOARE ALE MUCOASEI GASTRO- DUODENALE

SUCRALFAT

- activ numai în mediul activ (nu se asociază cu antiacide şi cu anti-H2)

- se leagă selectiv de ţesutul ulcerat-necrotic→barieră protectoare faţă de acid, bilă, pepsină

- poate stimula sinteza de prostaglandine endogene citoprotectoare.

- Nu se asociază cu antiacide, anti-H2 sau cu inhibitorii pompei de protoni.

Indicaţii: ulcer duodenal (eficacitate comparabilă cu Cimetidina), ulcer gastric cu reflux biliar
Administrarea: oral, cu o oră înainte de masă

Efecte adverse: constipaţie, uscăciunea gurii, cefalee, greţuri, vărsături, erupţii cutanate, absorbţia
aluminiului (se evită în insuficienţa renală – risc de encefalopatie)

COMPUŞII COLOIDALI DE BISMUT - bismut bicitrat, tripotasic, subsalicilat de bismut, bismut subnitric,
bismut subcarbonic

- precipită în mediu acid gastric şi leagă la glycoproteinele din baza ulcerului – complex care are efecte
similare cu ale sucralfatului - inhibă H. Pylori

- Risc de acumulare al bismutului - limitat la 6 săptămâni administrare

CARBENOXOLON

- derivat sintetic al acidului glicirizinic– are structura steroidică

- Creşte producţia, secreţia şi vâscozitatea mucusului

- Creşte efectul protectiv al stomacului impotriva digestiei peptice

Efecte adverse: hiperaldosterinism, retenţie de lichide, HTA, hipokaliemie

MISOPROSTOL

- analog al prostaglandinei E1
- creşte producţia de mucus gastric

- creşte secreţia de bicarbonat duodenal - creşte fluxul sanguin submucos care ajută la tamponarea
ionilor de H+ ce retrodifuzează traversând mucoasa

- efect direct asupra secreţiei acide gastrice, reduce secreţia endogenă de histamină

- limitează efect eroziv pe celulele mucoase al unor agenţi acizi, alcool

- indicat pentru a reduce agresiunea AINS (antiinflamatorii nesteroidiene)

Efecte adverse: diaree, dureri abdominale, contracţii uterine, sângerări postmenopauză, menoragie.

ASOCIAŢIILE ANTIBACTERIENE ANTI H. PYLORI

H. Pylori – bacil gram negativ care se găseşte în mucus, la 30-50% din populaţie care provoacă inflamaţia
mucoasei gastrice şi scade capacitatea de apărare a mucoasei

- Eradicarea creşte vindecarea ulcerului

- Reduce recurenţelor

Tratamentul antibiotic (considerând implicaţia Heliobacter în etiopatogenia ulcerului peptic):

- ampicilina + metronidazol / misoprostol

- eritromicina + metronidazol /misoprostol

- tetraciclina + metronidazol /misoprostol

- ciprofloxacina + metronidazol / misoprostol

Administrare: pentru 7-14 zile Eficacitate: în 80-85%

PROKINETICE

- stimulează motilitatea gastrointestinală fiind utile în principal în tratamentul hipomotilităţii gastrice.

METOCLOPRAMID

- antagonist de receptor dopaminergic D1 si D2

- creşte motilitatea gastrică – stimulează eliberarea de acetilcolina (Ach), sensibilizează receptorii

- biodisponibilitate 80%, traversează bariera hematoencefalică

Efecte adverse: sedare, efecte extrapiramidale, creşte eliberarea de prolactină şi aldosterone

DOMPERIDONA

- creşte motilitatea gastrică şi a intestinului subţire şi are efecte antiemetice

- nu transversează bariera hematoencefalică

- blochează receptorii dopaminergici

- anti-alfa1 la nivelul musculaturii netede intestinale

Indicaţii: pentru golirea gastrică, reflux gastro-intestinal, ca antiemetic

Reacţii adverse: cefalee şi creşterea nivelului seric al prolactinei (galactoree, amenoree, ginecomastie)

COLINOMIMETICE – BETANECHOL

- derivat de colină cu acţiuni predominante muscarinice

- indicat în tratamentul atoniei gastrice postoperatorii şi în tratamentul retenţiei urinare posoperatorii

sau postpartum

Reacţii adverse: - Neplăcere abdominală, sudoraţie, congestia feţei, cefalee, colici, diaree, dispnee,
hipotensiune

MACROLIDE (agonişti ai receptorilor pentru motilină):

ERITROMICINA, CLARITROMICINA,AZITROMICINA

Agenţi care acţionează ca substanţe colinomimetice şi ca agonişti ai receptorilor 5HT4 – CISAPRIDE,

NORCISAPRIDE

Antagonişti ai receptorilor 5HT4 – ALOSETRON

Agonişti parţiali ai receptorilor5HT4 –TEGASEROD

ANTIEMETICE

-Anti-H1 – Fenotiazine - PROMETAZINA, Etanolamine - DOXILAMINA, CARBINOXAMINA, Piperazine –

HIDROXYZINE

- Neuroleptice cu structură fenotiazinică – CLORPROMAZINA

- Colinomimetice sau antidopaminergice - METOCLOPRAMIDA

Anti - D2 - DOMPERIDON

Anti – M - ATROPINAşi derivaţi, SCOPOLAMINAşi derivaţi

Benziodiazepine
Glucocorticosteroizi

Derivaţii de Marijuana - DRONABINOL, TETRAHIDROCANABINOL

Anti – 5HT3, ONDANSETRON, GRANISETRON (prezintă şi efecte antidepresive)

Antiemetice periferice - Anestezice locale - administrate oral - PROCAINA, BENZOCAINA

PURGATIVE

- Sunt substanţe care favorizează sau produc eliminarea scaunului.

Purgativele pot fi:

- laxative : favorizează eliminarea unui scaun format, de consistenţă moale

- drastice : scaun apos + colici abdominale

Indicaţii:

- constipaţia cronică habituală (ATENŢIE la obişnuinţă!)

- insuficienţă cardiacă, infarct de miocard, HTA

- hemoroizi, fisuri anale

- adjuvant în terapia antihelmintică

- toxiinfecţie alimentară

- intoxicaţie acută pe cale orală (cu excepţia intoxicaţiilor cu acizi, bază)

Contraindicaţii:

- abdomen acut

- apendicită acută

- boli abdominal

- sarcină, alăptare

- intoxicaţie acută cu acizi, baze

- stări de deshidratare

- iminenţă de avort

- insuficienţă renală
 PURGATIVE IRITANTE

Reprezentanţi: Antrachinone → extracte de Frangula (scoarţă de cruşin), Senna,Aloes, Fenolftaleina,

Bisacodil, Sulful elemental, uleiul de ricin

ANTRACHINONE - conţin alcaloizi de tipul emodinelor

- eliberate la prima trecere prin ficat (circuit entrofepatic; sunt singurele purgative care se absorb la
nivelul mucoasei digestive) →excretate în colon,

- stimulează peristaltismul (au o perioadă de latenţă de 4-6 ore).

- eliminarea scaunului este însoţită de colici şi tenesme.

- efect diuretic slab

- colorează urina în galben-brun (când pH-ul urinar este acid) şi în roşu (pH-ul este alcalin).

- se elimină în proporţie scăzută şi prin sudoare, bilă, lapte (→ contraindicat la femeile care alăptează).

ULEIUL DE RICIN → în partea superioară a intestinului este transformat prin hidroliză în acid ricinoleic
care stimulează motilitatea intestinală → evacuarea rapidă a scaunului.

Partea din uleiul de ricin nesaponificată are rol lubrifiant.

Gust neplăcut → se asociază cu sirop de lămâie. Doze: 15-30ml

PURGATIVELE DE VOLUM

- atrag apa în lumenul intestinal – distensia intestinului – stimularea reflexă a intestinului

Coloizi hidrofili şi fibre nedigerabile

- Extracte de alge marine

- Celuloza, metilceluloza

- Carboxilmetilceluloza

PURGATIVE OSMOTICE (SALINE)

- Sulfat de magneziu (oral)

- Zaharuri (lactoză, mana)

 ANTISPASTICE

OPIOIDE

–Receptorii μ (motilitate) şi δ (secreţie), absorpţie (ambii)

LOPERAMIDE – Imodium

–40- 50 ori mai potent decât morfina

–Slab penetrează în SNC

–Creşte timpul de tranzit şi tonusul sfincterelor

–Antisecretor împotriva toxinei holerice şi E.coli

–T½ 11 ore, doze: 4 mg urmată de 2mg per doză (16mg/zi)

–supradoză: ileus paralitic, depresie SNC

–toxic megacolon

ANTIMUSCARIMICE

- reduce motilitatea

- amine cuaternare – butilscopolamina (Buscopan) mai puţin solubil în lipide şi astfel mai puţin
absorbite decât atropina

Contraindicaţii: glaucom cu unghi închis, mysthenia, ileus paralitic, stenoză pilorică, adenom de prostată

Efecte adverse: constipaţia, bradicardia tranzitorie, scăderea secreţiei bronşice, etc

Altele: relaxante directe ale musculaturii netede intestinale

-Alverine

- Mebeverine

- Uleiul de mentă