FARMACOLOGIA

SI ROLUL
FICATULUI
Bogdan Ionel Tamba, M.D., PhD.
Laboratorul Central de Testare a Medicamentului
UMF Gr.T.Popa Iasi
2012
Cateva deni@i
Farmacocine@ca studiul absorbiei, transportului, distribuiei,
metabolizrii i excreiei medicamentelor.

Farmacodinamia - ansamblul fenomenelor care se produc n urma

interaciunii dintre agentul farmacologic i organism.

Farmacotoxicologia studiaz manifestrile produse de

administrarea greit sau accidental a toxicelor i de combaterea
efectelor produse. Orice medicament poate produce efecte
toxice dac este administrat n doz excesiv.

Farmacoterapia - stabilirea condiiilor n care un anumit

medicament poate folosit n scopul prevenirii, vindecrii sau
ameliorrii unei stri patologice.
Etapele cercetarii unui medicament
Cercetare Clinic

Studii faza III

Studii faza II si II

Modele Animale

Studii In Vitro

Validarea intei

Cercetare
fundamental
Modificat dupa [van Gool et al, Drug Disc. Today 2010]
Cateva deni@i
Farmacologia clinic - etapa de evaluare clinic a unui
medicament;
se execut pe voluntari sntoi sau pe bolnavi, respectndu-se
anumite principii e@ce i reglementri legale care vizeaz evitarea
oricrui efect nociv asupra subiecilor supui experimentului.

Farmacologia clinic - aplic legile ce guverneaz procesele

farmacodinamice i farmacocine@ce n prac@ca terapeu@c.
de ce trebuie administrat o anumit doz,
care este momentul la care trebuie repetat,
ce importan are calea de administrare n realizarea efectului dorit
ce inuen au bolile asupra farmacologiei medicamentelor.
monitorizarea administrrii unui medicament - o serie de parametri
ce pot reprezentai matema@c.
Etapele farmacocine@ce parcurse de un medicament

!
Distribu@a medicamentului
Distribuia unui medicament sau a metaboliilor si ac@vi
depinde de:

Viteza i nivelul de eliberare a substanei ac@ve din produsul

farmaceu@c i absorbia consecu@v;

Efectul primului pasaj, datorit cruia, n circulaia sanguin

ajunge numai o fraciune intact din medicamentul ce a fost
absorbit la nivel gastrointes@nal i a trecut bariera hepa@c,
unde are loc o prim inac@vare;

Procesul complex de legare cu proteinele plasma@ce, de xare

@sular, de repar@ie n diferitele lichide din organism, de
metabolizare i de eliminare diges@v, urinar sau pulmonar.
Dozele unui medicament
sunt stabilite pe baza unor trialuri
efectuate pe voluntari sntoi/pacieni
valoarea medie a dozelor testate la
membrii loturilor
la ecare pacient dozele variaz n
funcie de diferii factori:
procese ziologice (gradul de maturare a funciilor
organelor principale implicate n procesele de epurare,
gradul de maturare a barierelor ziologice)
patologice (insuciena cardiac, insuciena hepatic,
insuciena renal, etc)
inueneaz parametrii farmacocinetici
Parametri farmacocine@ci principali
Clearance-ul
viteza de eliminare din org g min-1
Cl = -------------------------------------- = ---------- = ml min-1
concentraia plasmatic g ml-1
Deoarece eliminarea unui medicament din organism se poate
realiza prin implicarea mai multor organe (rinichi, plmn sau
cat), clearence-ul are un caracter adi@v.

Volumul de distribuie
cantitatea total de medicament n organism
V = ----------------------------------------------------
concentraia plasmatic

variaz cu vrsta, sexul, starea patologic i este cu att mai mare cu ct
anitatea pentru proteinele @sulare excede anitatea pentru proteinele
plasma@ce.
Volumul de distribuie
este un indiciu privind cantitatea de
medicament ce rmne n snge sau plasm
dup distribuie

nu ofer nici o informaie privind locul n care a

ajuns medicamentul
Ex. - volumul de distribuie > 3l (volumul plasmatic) => acumulat
reversibil e n esutul adipos/n cat/ plmn - legat n cantitate
mare de proteinele tisulare
- volumul de distribuie mic - leag n proporia mare de proteinele
plasmatice

Volumul aparent de distribuie + clearance -
determin timpul de injumtire (T1/2)
Clearance-ul plasma@c (Cl)
suma tuturor proceselor de clearance (Cl
renal +Cl hepatic)
volumul de plasm epurat de medicament
pe unitatea de timp.
reprezint cel mai bun indicator al activitii
proceselor de eliminare.
caracteristic pentru ecare medicament
este independent de doz i concentraia
plasmatic
viteza de eliminare (k) este proportionala
cu concentraia plasmatic
viteza de eliminare este invers proporional
cu volumul aparent de distribuie
Cl
k = -----
V
Clearance-ul renal
Msurarea clerance-ului renal este util pentru:
compararea clearance-ului plasmatic cu
clearance-ul renal pentru estimarea rolului
rinichiului n eliminarea unui medicament
estimarea clearance-ului metabolic care
reprezint diferena dintre clearance-ul plasmatic
i clearance-ul renal i care permite estimarea
impactului bolilor hepatice asupra excreiei
medicamentelor
compararea clearance-ului renal cu viteza de
ltrare glomerular care permite estimarea
reabsorbiei (clearance-ul<ltrarea) sau secreiei
(clearance-ul >ltrarea)
estimarea funciei rinichiului
Timpul de njumtire (T1/2)
timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament
din organism s ajung la jumtate pe parcursul
eliminarii.
0,693 x Vd
T1/2 = --------------
Cl
constanta 0,693 reprezint ln2 - eliminarea
medicamentelor poate considerat ca un proces
exponenial.
determinarea duratei de aciune a unei singure
doze, intervalul de timp dup care se repet
urmtoarea doz
potenialul de acumulare a medicamentului n
organism
T1/2 este o caracteris@c a substanei i nu depinde de
doza administrat, ind u@l n stabilirea dozei pariale,
a intervalului dintre doze i a @mpului de administrare
pe o anumit cale.
Biodisponibilitatea
fracia de medicament nemodicat care
ajunge n circulaia sistemic dup
administrarea pe una din cile de
administrare (regimurile de dozare)
cantitatea de substan care s-a absorbit
nemodicat n circulaia general
viteza cu care acest proces de absorbie
iv - biodisponibilitatea este egal cu unitatea
alte ci- procent din biodisponibilitatea iv
po - ntotdeauna < 100% datorit
absorbiei incomplete
efectului primului pasaj

Biodisponibilitatea oral
Absorbia pariala
proprietile zico-chimice ale medicamentului
Ex. medicamentul prea hidrolic nu poate traversa stratul
bilipidic al membranei celulare
medicamentul prea lipolic nu este sucient de hidrosolubil s
traverseze componenta apoas a membranei celulare.
sistemele de transportori activi (asociai cu
glicoproteina P) din peretele intestinal
Metabolismul la primul pasaj
n lumenul intestinal,
n peretele intestinal,
n circulaia portal i n cat.


Biodisponibilitatea

!
Cel mai u@lizat factor de apreciere al biodisponibilitii este aria de sub
curba concentraie @mp (area under curve, AUC).
Figura - Aria de sub curb apreciat pe gracul concentraiei plasma@ce
n funcie de @mp. Cp=concentraie plasma@c, Cmax=concentraia
maxim msurat, Tmax=momentul la care se nregistreaz concentraia
maxim, AUC=aria de sub curb.
Es@marea dozei de ntreinere
tratamentul medicamentos este ecient cnd
concentraia plasma@c se menine n intervalul de
concentraii eciente terapeu@c.

administrarea repetat a medicamentului, aa nct

can*tatea de medicament administrat la repetarea
succesiv a dozei (doz de ntreinere) s e sucient
pentru a nlocui can*tatea de medicament epurat n
@mpul scurs de la administrarea dozei precendente.

Intervalul dintre doze se stabilete n funcie de
@mpul de njumtire, iar valorile clearence-ului i
concentraiilor plasma@ce ecace se obin din tabele.
Absorbia medicamentelor
variabil n funcie de calea de administrare.
Transportul i distribuia

odat absorbit, medicamentul poate circula e liber
n plasm, e xat n mod reversibil pe albuminele
plasma@ce.
medicamentul se elibereaz fracionat, acionnd
numai n stare liber. Substanele liposolubile, acide i
cu greutate molecular mic au tendina de a se xa
mai uor.
medicamentul xat nu poate eliminat prin rinichi i
nici nu trece bariera hematoencefalic sau
placentar.
distribuia n organism a medicamentelor poate
uniform sau selec@v pentru anumite
compar@mente.
Modele farmacocine@ce

! !

1) Model unicompar@mental. Distribuia substanei a)nainte de administrare,

b)dup administrare.
2) Model bicompar@mental. Distribuia substanei a)nainte de administrare,
b)imediat dup administrare, c)dup realizarea echilibrului n distribuie.
Transportul i distribuia
SNC medicamentele ptrund cu mai mare
dicultate, datorit barierei hematoencefalice.
Substanele liposolubile difuzeaz mai uor n
SNC.

esutul adipos sau alte locuri de depozit. Medicamentele liposolubile se

acumuleaz n concentraii nalte n esutul adipos (ex. @opentalul).
Metalele grele se concentreaz n oase, vitamina B12 n cat etc.
La locurile de excreie i metabolism. Medicamentele hidrosolubile se
acumuleaz mai repede la locurile de metabolizare i excreie: de ex. n
cat, dac acesta este locul de biotransformare.
Placenta - imens suprafa de schimb i o barier (rela@v permeabil) n
calea unor medicamente (analgezicele, hipno@cele, narco@cele, hormonii i
an@bio@cele).
Distribuia n lapte. Medicamentele bazice se vor concentra cu predilecie n
lapte (ex. penicilina, streptomicina). n lapte pot trece i alte toxice, precum
alcoolul, nico@na, bromurile, heroina.
Biotransformrile medicamentelor
= reducerea pn la dispariie a ac@vitii medicamentului i
grbirea eliminrii sale prin variate procese biochimice.
Biotransformarea poate modica efectele unui medicament
n unul din urmtoarele moduri:
Formnd un metabolit inac@v dintr-un medicament ac@v.
Formnd un metabolit ac@v dintr-un medicament iniial inac@v.
Formnd un metabolit ac@v dintr-un medicament iniial ac@v.
Formnd un metabolit toxic dintr-un medicament iniial netoxic (de ex.,
transformarea unui procent de fenace@n n anilin care d
methemoglobinemie).
catul principalul organ care realizeaz metabolizarea
medicamentelor
alte locuri de metabolizare a medicamentelor:
rinichiul, - tractul gastrointes@nal
tegumentele. - plmnii
Primului pasaj hepa@c
Consecu@v administrrii orale, o
parte dintre medicamentele
absorbite din tractul GI i
transportate pe calea sistemului
venos port la cat sufer procese
de biotransformare
Limiteaz biodisponibilitatea
oral a acestor medicamente.
Efectul poart denumirea de
efectul primului pasaj hepa@c.
Metabolizarea medicamentului
Metabolizarea - rezultatul aciunii asupra sa
a unei enzime sau, mai des, a unui lan
enzima@c care duce la apariia unui metabolit
nal.
enzime implicate n variate procese
metabolice: pseudocolinesteraza, HIN-
ace@laza sau glucuroniltransferaza.

Fazele metabolizarii hepa@ce

!
Metabolizarea medicamentului
Faza I-a Faza a II-a
(Reacii de oxidare cu implicarea (Reacii de conjugare)
citocromilor P450)
1. Reacii de oxidare
oxigenaze NADPHdependente 1.Formare de glucuronai
dehidrogenaze 2.Me@lare
oxidaze (MAO) 3.Ace@lare
2. Reacii de reducere 4.Sulfoconjugare
3. Reacii de hidroliz 5.Formare de acid mercapturic

enzime, al cror control gene@c a fost demonstrat: alcool dehidrogenaza,
G-6-PDH, pseudocolinesteraza, pentru faza I-a, i enzime de
glicuronoconjugare, pentru faza a-II-a.
 Induc@a enzima@ca
Inhibition-Induction
Toxic / side-effect level

Therapeutic Window
(drug efficacy)

Concentration

Ineffective level

Time
6
Invitrogen Proprietary & Confidential

Peste 200 substane (fenobarbitalul, rifampicina, etc.) care administrate la animale,

cresc ac@vitatea enzimelor microzomale i asgel scad durata i intensitatea aciunii
acestor substane i a altor substane administrate concomitent. Procesul este
cunoscut sub denumirea de inducie enzima@c.
Efectul inductor al Rifampin asupra Triazolam

Serrum triazolam (ng/ml)

l Rifampin
Placebo

Villikka et al., Clin Pharmacol Ther 1997;61:8-14.

Citocromul P-450
Superfamilia Citocromului
P450 (CYP) un supergrup
de enzime variate care
catalizeaza reac@ile de
oxidare ale substantelor
organice.

~1000 @puri cunoscute din CytP450Oxidase-1OG2, Wikipedia

care aprox. 50 ac@vi la om.

17 familii

 Citocromul P-450
Adauga un atom de oxigen

Cel mai frecvent la nivel hepatic

Reactia chimica:
RH + NADPH + O2 + H+ ROH + NADP+ +H2O

Localizare in reticului endoplasmatic al

hepatocitului

Necesita NADH sau NADPH si O2 ca si cofactori

Citocrom P-450 si proteina Hem

Cytochrome P-450
Heme protein

Citocromul P-450, Hemoglobina, & Mioglobina

TOATE sunt proteine HEM
Excreia medicamentelor din organism

cea mai important - calea

renal.
calea diges@v cons@tuie o
cale de eliminare pentru
unele medicamente.
se elimin n bil, unde se
concentreaz, de aici trec
prin intes@n, de unde pot
reabsorbite (ciclul
enterohepa6c) sau
distruse.
Farmacologia clinic
Farmacologul clinician
nu este un simplu observator
monitorizare pe criterii tiinice
stabilete doza
momentul la care trebuie repetat
alege calea de administrare optim
gestioneaz modul in care bolile preexistente
inueneaz farmacologia medicamentelor
 PARTICULARITI ALE FARMACOCINETICII
MEDICAMENTELOR LA PACIENII CU AFECIUNI HEPATICE
procesul de broz induce o redirijare a
sngelui din sistemul port direct n venele
hepa@ce - se prezinte o can@tate mai mic de
snge port la nivelul hepatocitului

creterea rezistentei vasculare hepa@ce -

hipertensiune portal i deschiderea unturilor
ctre circulaia sistemic - medicamentele
administrate pe cale oral vor ajunge n
circulaia sistemic ntr-o can@tate mai mare

distrucie hepatocelular - reducere dras@c a

funciei de sintez proteic, metabolizatoare i
detoxiant a catului.

 Diseased Liver Systemic Circulation
Urea
Cirrhosis
Collateral

Splanchnic Circulation

Portal
Hypertension

GIT
Bacteria
Protein NH3
Drugs
Portal systemic shunting
PARTICULARITI ALE FARMACOCINETICII
MEDICAMENTELOR LA PACIENII CU AFECIUNI HEPATICE

albumina seric - index de apreciere a

activitii de metabolizare a medicamentelor
- reecta sintez proteic sczut
timpul de protrombin - alt indicator ai
functiei de sintez proteic a catului
att albumina seric ct i timpul de
protrombin nu permit o corelare perfect cu
funcia de clearace dar pot face distincie
ntre cazurile severe i cele medii
Parametrii farmacocine@ci afectai de bolile hepa@ce
cronice
absorbia medicamentelor este modicat datorit
edemulului mucoasei intestinale secundar
hipoalbuminemiei.
biodisponibilitatea medicamentelor crete datorit
trecerii sngelui din circulaia port direct n circulaia
sistemic - dozele medicamentelor cu care se ncep
tratamentele trebuie s e mici si se cresc progresiv
sinteza sczut de proteine - afecteaz transportul
plasmatic al medicamentelor
nivelele crescute de molecule endogene acumulate n
bolile hepatice (bilirubina) vor competiiona pentru
aceeai protein de transport cu medicamentele
Ex. n cazul fenitoinului (medicament cu IT mic) fracia liber
crete la bolnavii cirotici pn la 40% - crete toxicitatea.
Parametrii farmacocine@ci afectai de bolile hepa@ce
cronice
cretere a volumul aparent de distribuie
(scderea proteinelor plasmatice)
modicarea timpului de injumtire a unor
medicamente, -Ex. cum ar diazepamul, lidocaina,
teolin.
scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor
-inueneaz timpul de njumtire
metabolismul medicamentelor nu este afectat
proporional cu severitatea bolii -existena unor
multiple isoforme de citocrom P450


Ce s aib n vedere medicul prac@cian la un pacient cu
boal sever de cat ?
o apreciere exact a riscurilor i beneciilor n cazul
administrrii unor medicamente

Pe ct posibil, s evite medicamentele care au ca principal cale

de epurare metabolizarea hepatic

Dozele i intervalele ntre doze vor ajustate i adaptate n

funcie de efectele terapeutice

Medicamentele hepatotoxice vor utilizate numai dac indicaia

lor clinic este absolut i numai cu o atent supraveghere a
parametrilor clinici i biochimici

Ce s aib n vedere medicul prac@cian la un pacient cu
boal sever de cat ?
se ia n considerare i posibilitatea c medicamentele pot agrava
evoluia bolii
Ex. sedativele hipnotice i analgeticele opioide pot precipita coma
hepatic.
Medicamentele care ncetinesc tranzitul intestinal, cum ar
blocanii canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, faciliteaz
constipaia i dezvoltatea bacteriilor productoare de fali
neurotransmittori activatori n intestin agravnd encefalopatia
portal.
Diureticele kaliuretice provoac dezechilibre electrolitice i precipit
encefalopatia portal.
Medicamentele care rein sodiu i ap, cum ar antiinamatoarele
nesteroidiene sau steroidiene, sau medicamentele care conin sodiu
faciliteaz retenia de lichide i acumularea de ascit.
Medicamentele anticoagulate, antiagregante sau brinolitice
agraveaz tulburrile de hemostaz preexistente la un pacient
cirotic.

Fluxul sanguin hepatic
Scade in:
Insuficienta cardiaca
ciroza
Obstructia venoasa hepatica
Tromboza venei porte
Scadere brusca a tensiunii arteriale (ex. in soc)
REDUCEREA MASEI HEPATICE

Apare atat in boala hepatica acuta cat si cronica

Scade primul pasaj hepatic creste biodisponibilitatea

Scade eliminarea medicamentelor cu cresterea timpului

de injumatatire.
SUNTAREA SISTEMULUI PORT

80% din sangele hepatic vena porta

Creste biodisponibilitatea
Creste concentratia plasmatica maxima
Creste timpul de injumatatire
Scade eliminarea toxicitate
 COLESTAZA

Afecteaza direct functiile epatocelulare

Reducerea bilei scade absorbtia

medicamentelor lipidice
Scade legarea de proteinele
plasmatice competitie cu sarurile
biliare.
 SCADEREA LEGARII DE PROTEINE

Majoritatea proteinelor plasmatice sunt sintetizate in ficat

Scaderea sintezei proteice hepatice scade potentialul de
legare al medicamentului creste concentratia de
medicament nelegata (libera)
Contact

Bogdan Ionel Tamba bitamba@mail.umasi.ro

Bibliograa se gaseste la
autor.
NTREBRI?