UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

“GR.T. POPA”, IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

STUDIUL FACTORILOR DE RISC ÎN LITIAZA

BILIARĂ ASOCIATĂ DIABETULUI ZAHARAT ȘI
SINDROMULUI METABOLIC

Conducător ştiinţific,
PROF.DR.GEORGE IOAN PANDELE

Doctorand,
DOINA-CLEMENTINA
COJOCARU

IAŞI
2011

1
 CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT

PARTEA GENERALĂ

I. INTRODUCERE
II. ELEMENTE DE ANATOMIE, HISTOLOGIE ȘI MORFOPATO-
LOGIA CĂILOR BILIARE – CONEXIUNI CU LITIAZA BILIARĂ
II.1 Anatomia sistemului biliar
Sistemul biliar intrahepatic
Sistemul biliar extrahepatic
II.2 Particularități histologice ale tractului biliar și veziculei biliare
Structura histologică a vezicii biliare
Structura histologică a căii biliare principale
II.3 Consecințele morfopatologice ale prezenței calculilor în vezica biliară
Colecistita acută calculoasă
Colecistita cronică calculoasă
Carcinomul vezicii biliare
Corelaţii între modificările histopatologice ale mucoasei vezicii biliare şi
compoziţia calculilor
Influența modificărilor histopatologice ale colecistului litiazic asupra
funcțiilor veziculei biliare
III. ELEMENTE DE FIZIOLOGIE ȘI FIZIOPATOLOGIA SECRE-
ȚIEI BILIARE – IMPLICAȚII ÎN LITOGENEZĂ
III.1 Mecanismele celulare ale secreției biliare
Preluarea sinusoidală
Transportul intracelular
Secreţia canaliculară
Secreţia ductulară
III.2 Mecanisme de reglare a transportului hepatobiliar
Reglarea transcripției lipidelor hepatice și a transportorilor hepatobiliari
III.3 Compoziția bilei
Colesterolul biliar
Fosfolipidele biliare
Acizii biliari (sărurile biliare)
III.4 Funcțiile veziculei biliare
Funcția contractilă
Funcția de stocare și de concentrare a bilei
III.5 Metabolismul hepatic al colesterolului
Sinteza colesterolului
Biosinteza sărurilor biliare
IV. PATOGENEZA CALCULILOR BILIARI
IV.1 Compoziția calculilor – tipuri de calculi
2
 Calculii colesterolici
Calculii pigmentari negri
Calculii pigmentari bruni
IV.2 Geneza litiazei colesterolice
Alterarea compoziţiei bilei hepatice
Nucleerea cristalelor de colesterol
Creşterea în dimensiuni a microcalculilor
Noroiul biliar
V. CORELAȚII ETIOPATOGENICE ÎN LITIAZA BILIARĂ – STADIUL
ACTUAL AL CUNOAȘTERII
V.1 Factorii genetici
Susceptibilitatea monogenică
Susceptibilitatea poligenică
V.2 Vârsta
V.3 Sexul feminin și sarcina
V.4 Medicația
V.5 Alimentația, consumul de cafea, alcool și fumatul
V.6 Activitatea fizică
V.7 Afecțiuni ale tubului digestiv și organelor anexă
V.8 Infecțiile
V.9 Hemoliza cronică
VI. SINDROMUL METABOLIC ȘI LITIAZA BILIARĂ
VI.1 Sindromul metabolic – definirea și evoluția conceptului
VI.2 Obezitatea, sindromul metabolic și colelitiaza
VI.3 Dislipidemia – implicații în litiaza colestero-lică
VI.4 Asocierea insulină, hiperinsulinism/insulinorezistență și litiaza biliară
VI.5 Leptina și patogeneza calculilor în contextul sindromului metabolic
VI.6 Litiaza biliară și bolile cardiovasculare
VII. DIABETUL ZAHARAT ȘI LITIAZA BILIARĂ
VII.1 Diabetul zaharat – definiții actuale și criterii de diagnostic
VII.2 Particularități ale afectării hepatobiliare la diabetici
VII.3 Funcția contractilă a colecistului și diabetul zaharat
VII.4 Dislipidemia diabetică și colelitiaza
VIII. ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE ALE COLELITIAZEI – PARTI-
CULARITĂȚI LA PACIENȚII CU SINDROM METABOLIC ȘI DIABET
ZAHARAT
IX. TRATAMENTUL ACTUAL AL LITIAZEI BILIARE
IX. 1Tratamentul chirurgical al litiazei biliare
Scurt istoric al colecistectomiei
Colecistectomia clasică (deschisă
Colecistectomia laparoscopică
Colangiografia
Colecistectomia – controverse
3
IX.2 Metodele conservatoare de tratament al colelitiazei
Terapia de dizolvare orală cu acizi biliari
Dizolvarea directă a calculilor cu solvenţi
Litotriţia biliară extracorporeală
Colecistolitotomia percutană
Alte opţiuni terapeutice
IX.3 Perspective în tratamentul litiazei biliare
X. STRATEGIA TERAPEUTICĂ ACTUALĂ ÎN LITIAZA BILIARĂ
X.1 Tratamentul profilactic
Profilaxia primară
Profilaxia secundară
Profilaxia terţiară
X.2 Tratamentul curativ
Litiaza veziculară asimptomatică
Litiaza veziculară manifestă clinic
Litiaza veziculară complicată
X.3 Managementul litiazei biliare la categorii particulare de pacienți

PARTEA PERSONALĂ

I. MOTIVAȚIA STUDIULUI
II. METODOLOGIA CERCETĂRII
II.1 Material și metodă
II.2 Prelucrarea şi interpretarea statistică a rezultatelor – date generale
III. LOTUL MEDICALĂ
III.1 Loturile cu litiază biliară
a. Sursele de date
b. Loturile studiate
c. Criteriile de includere
d. Criteriile de excludere
e. Scopul și obiectivele studiului
f. Metodele de evaluare a pacienților / parametrii analizați
g. Rezultate și discuții
g.1 Parametrii demografici
g.2 Parametrii antropometrici
g.3 Parametrii metabolismului glucidic
g.4 Parametrii metabolismului lipidic
g.5 Parametrii ecografici
g.6 Parametrii funcționali hepatobiliari
g.7 Alți parametri (metabolici, hematologici
g.8 Patologia asociată
h. Concluzii de etapă – Loturile cu litiază biliară

4
III.2 Loturile martor
a. Sursele de date
b. Loturile studiate
c. Criteriile de includere
d. Criteriile de excludere
e. Scopul și obiectivele studiului
f. Metodele de evaluare a pacienților / parametrii analizați
g. Rezultate și discuții
g.1 Parametrii demografici
g.2 Parametrii antropometrici
g.3 Parametrii metabolismului glucidic
g.4 Parametrii metabolismului lipidic
g.5 Parametrii ecografici
g.6 Parametrii funcționali hepatobiliari
g.7 Alți parametri (metabolici, hematologici)
g.8 Patologia asociată
h. Concluzii de etapă – Loturile martor
III.3 Lotul Insulinemia
a. Sursele de date
b. Loturile studiate
c. Criteriile de includere
d. Criteriile de excludere
e. Scopul și obiectivele studiului
f. Metodele de evaluare a pacienților / parametrii analizați
g. Rezultate și discuții
g.1 Parametrii uzuali posibil asociați cu insulinorezistența
g.2 Insulinemia bazală
g.3 Raportul 1/Insulinemia bazală
g.4 Modelul homeostatic de evaluare a insulino-rezistenței (HOMA–IR-
homeostasis model assessment of insulin resistance)
g.5 Raportul glicemie bazală / insulinemie bazală (FGIR-fasting gluco-
se/insulin ratio)
g.6 Indexul cantitativ al insulinosensibilității (QUICKI-quantitative insulin
sensitivity check index)
g.7 Inversul HOMA-IR (1/HOMA-IR)
h. Concluzii de etapă – Lotul Insulinemia
III.4 Calculatoare de risc pentru litiaza biliară
A. Calculatoare de risc pentru litiaza biliară la pacienții cu diabet zaharat
B. Calculatoare de risc pentru litiaza biliară la pacienții cu sindrom metabolic
IV. LOTUL CHIRURGIA
a. Sursele de date
b. Loturile studiate
c. Criteriile de includere
5
d. Criteriile de excludere
e. Scopul și obiectivele studiului
f. Metodele de evaluare a pacienților / parametrii analizați
g. Rezultate și discuții
g.1 Parametrii demografici
g.2 Parametrii antropometrici
g.3 Clasa ASA (American Society of Anestheziologysts) de risc chirurgical
g.4 Parametrii metabolismului glucidic
g.5 Parametrii ecografici
g.6 Parametrii funcționali hepato-bilio-pancreatici
g.7 Alți parametri (hematologici, electrolitici)
g.8 Patologia asociată
g.9 Parametrii clinici
g.10 Parametrii morfopatologici

V. CONCLUZII

ANEXE
BIBLIOGRAFIE

6
 I. INTRODUCERE

Litiaza biliară este definită ca prezenţa calculilor la nivelul

veziculei biliare şi/sau al căilor biliare. Poate apărea din
copilărie, dar frecvenţa sa creşte o dată cu înaintarea în vârstă şi
cu adoptarea alimentaţiei de tip occidental în locul celei
tradiţionale, rezultând variaţii populaţionale semnificative.
În România, litiaza biliară are o prevalenţă de 8,4 % la femei şi
de 5% la bărbaţi (Stoica V.) sau, conform altor studii, necroptice şi
ecografice, prevalenţa medie a litiazei în România este estimată la
11-12% în populaţia generală, cu tendinţă de creştere în ultimii ani
şi de scădere a grupelor de vârstă afectate, mai ales la sexul
feminin.
În afara importanţei datorate prevalenţei mari, colelitiaza,
mai ales cea colesterolică, predominantă la populaţiile europene,
este un subiect de actualitate prin numeroasele corelaţii
etiopatogenice pe care le implică dezvoltarea calculilor.
Interesul suscitat de descifrarea factorilor de risc litogen a
condus la relevarea unor substraturi metabolice şi fizio-
patologice comune cu ale altor două entităţi metabolice
complexe, aflate frecvent în istoria lor naturală în relaţie de
consecutivitate: sindromul metabolic şi diabetul zaharat.
Ambele reprezintă probleme medicale actuale datorită
dimensiunilor globale, de “pandemie”, cât şi urmare a înţelegerii
incomplete a unora dintre mecanismele patogenice complexe
subiacente. Asocierea litiazei biliare colesterolice cu sindromul
metabolic sau cu diabetul zaharat şi cu obezitatea este potenţial
mare consumatoare de resurse medicale şi financiare, datorită
prevalențelor înalte.

II. MOTIVAŢIA STUDIULUI

Litiaza biliară este o boală comună, cu origini multi-

factoriale, care reprezintă o încărcătură patogenă importantă în
practica medicală şi chirurgicală de fiecare zi, fiind adesea o

7
entitate neglijată, strecurată între alte diagnostice, aparent mai
“complexe” şi cu riscuri mai mari pentru starea de sănatate a
pacientului. Cea mai mare parte a purtătorilor de calculi rămân
asimptomatici sau paucisimptomatici toată viaţa şi, în absenţa
unui screening ecografic abdominal – nediagnosticaţi. Atunci
când survin complicaţiile, apare necesitatea tratamentului
chirurgical, care reprezintă, de mai bine de 100 de ani, prima
opţiune terapeutică în litiaza biliară simptomatică şi/sau compli-
cată. Factorul economic, riscul inerent de complicații adus de
procedurile invazive și plusul de mortalitate, precum și progre-
sele realizate de cercetarea fundamentală au extins, în ultimii
ani, interesul pentru aspectul medical, mai ales etiopatogenic, al
litiazei.
Epidemiologic s-a constatat de multă vreme o asociere între
obezitate, respectiv diabet zaharat și colelitiază iar mai recent a
intrat în ecuație asocierea cu sindromul metabolic. Există
numeroase verigi etiopatogenice comune, ceea ce ridică multiple
întrebări asupra semnificației asocierii lor:
Este litiaza biliară colesterolică o parte integrantă a
sindromului metabolic sau doar o asociere aleatorie?
Dacă acordăm credit asocierii colelitiază-sindrom
metabolic, este prezența calculilor biliari un epifenomen al
contextului dismetabolic subiacent sau ar putea reprezenta un
factor de severitate/ agravant al condiției metabolice a pacien-
tului ?
Care sunt semnificațiile metabolice ale prezenței calculilor
de colesterol în contextul diabetului zaharat ?
Există influențe reciproce între cele două entități, parțial
suprapuse: sindrom metabolic - diabet, pe de o parte și cole-
litiaza colesterolică, pe de altă parte?
Ar putea justifica descoperirea aleatorie a litiazei biliare o
investigare și/sau o monitorizare mai amănunțită a pacientului
respectiv, fie el și asimptomatic și aparent indemn de alte
afecțiuni, în scop profilactic din punctul de vedere al riscului
metabolic ulterior ?

8
 Se poate elabora un model predictiv al riscului la aceste
categorii speciale de pacienți, realizat pe baza unor investigații
medicale clinico-paraclinice de rutină și relativ ieftine ?
Pentru a putea răspunde la aceste întrebări ne-am propus
studierea cât mai completă a caracteristicilor clinico-paraclinice
şi imagistice uzuale ale pacientului cu sindrom metabolic şi/sau
diabet zaharat acompaniate de litiază biliară veziculară,
constituită la aceşti pacienţi prin mecanisme metabolice şi având
compoziţie prezumat colesterolică, în absența condițiilor
infecțioase sau hemolitice responsabile de calculii pigmentari.
Am realizat astfel o analiză comparativă între pacienţii aflați în
etape evolutive diferite ale continuumului riscului metabolic,
purtători de calculi biliari.
În al doilea rând, în ipoteza unei relaţii bidirecţionale litiază
biliară ↔ sindrom metabolic, litiază biliară ↔ diabet zaharat,
am încercat să aflăm impactul acestei boli aparent benigne
asupra anomaliilor metabolice ale acestor pacienţi, ajungând în
cele din urmă la conturarea unui teritoriu metabolic comun celor
trei entități.
Identificarea corectă şi individualizată a legăturilor şi
influenţelor complexe ale litiazei biliare colesterolice ar putea
aduce şi anumite măsuri profilactice eficace la o categorie de
persoane larg reprezentate în populaţia generală. În acest scop,
prevenţia primară a colelitiazei trebuie să se focuseze asupra
factorilor de risc responsabili de apariţia bolii, după corecta lor
identificare.

III. METODOLOGIA CERCETĂRII

Capitolul Metodologia cercetării prezintă design-ul și

obiectivele fiecărei etape de studiu: Lotul Medicală, care
include două studii retrospective - Loturile cu litiază biliară și
Loturile martor, sublotul Insulinemia și elaborarea Calcula-
toarelor de risc pentru litiaza biliară (prin metoda informatică a
arborilor de decizie) precum și Lotul Chirurgia, care analizează

9
retrospectiv în detaliu caracteristicile clinico-paraclinice și
morfopatologice ale pacienților colecistectomizați.

III.1 MATERIAL ȘI METODĂ

A. LOTUL MEDICALĂ a fost separat în subloturi, după

gradul diferit de afectare metabolică a bolnavilor cu colelitiază,
privită ca un continuum: pacient aparent normal metabolic –
pacient cu sindrom metabolic – pacient cu diabet zaharat.
SURSELE DE DATE au fost reprezentate de foile de
observație clinică și de documentele medicale anterioare, ataşate
la foaie, fiind completată o Fişă de luare în evidență a
pacientului medical, prezentată în capitolul Anexe al tezei.
CRITERIILE DE INCLUDERE
 vârsta ≥ 18 ani
 diagnostic imagistic (ecografic sau computertomografic) de
litiază biliară veziculară SAU istoric de colecistectomie pen-
tru litiază biliară (precizat ca atare la rubrica antecedentelor
personale patologice) - numai pentru loturile cu litiază.
 absența bolilor cu componentă infecțioasă, hemolitică sau
autoimună, reputate a fi la originea calculilor biliari pig-
mentari
 numai pentru loturile cu sindrom metabolic: prezența a
minimum 3 dintre cele 5 criterii necesare diagnosticului de
sindrom metabolic, în conformitate cu recomandările unitare
ale IDF, NHLBI și AHA, din 2009
 numai pentru loturile cu diabet: prezența diagnosticului de
certitudine de diabet zaharat tip 1 sau tip 2, în conformitate
cu criteriile actuale de diagnostic ale ADA (American Dia-
betes Association, 2010)
 numai pentru sublotul Insulinemia: prezența exclusivă a
diabetului zaharat tip 2 echilibrat prin dietă și/sau anti-
diabetice orale
 numai pentru loturile martor: absența imagistică a litiazei
biliare sau a colecistectomiei.
10
 CRITERIILE DE EXCLUDERE au fost:
 vârsta < 18 ani
 diagnosticul unor boli asociate cu litiaza biliară prin meca-
nism hemolitic, infecţios sau autoimun: cirozele hepatice (de
orice etiologie – virală B, D sau C, toxică – etanolică sau
medicamentoasă, autoimună), hepatitele cronice (virale - B,
C, D, toxică – etanolică sau medicamentoasă, autoimună),
siclemia sau alte anemii hemolitice și protezele valvulare
metalice
 colecistectomie pentru alte cauze decât litiaza biliară
veziculară: colecistita acută alitiazică, polipii veziculari,
cancerul căilor biliare în absenţa litiazei biliare
 absența ecografiei abdominale dintre explorările pacientului
 numai pentru sublotul Insulinemia: diagnosticul de diabet
zaharat tip 1 sau diabetul zaharat tip 2 insulinotratat
 numai pentru loturile martor: prezența litiazei biliare sau a
colecistectomiei pentru colelitiază.
METODELE DE EVALUARE A PACIENȚILOR/PARA-
METRII ANALIZAȚI
Pentru realizarea obiectivelor studiului Lotului Medicală
am analizat descriptiv și comparativ următoarele grupe de
parametri, unii preluați ca atare din foile de observație clinică,
alții calculați de noi din elementele avute la dispoziție, pe baza
unor formule consacrate sau pe baza unor dozări biologice (e.g.
insulinemia bazală):
Parametrii demografici: sexul, vârsta
Parametrii antropometrici: talia, greutatea corporală, indicele
de masă corporală (IMC), perimetrul abdominal, suprafața
corporală (Body surface area - BSA), greutatea corporală slabă
(Lean body weight - LBW), greutatea corporală ajustată (Ad-
justed body weight - ABW)
Parametrii metabolici glucidici: glicemia bazală (toate sub-
loturile), HbA1c, testul de toleranță orală la glucoză, glicemia
postprandială (numai la sublotul Insulinemia)

11
Parametrii metabolici lipidici: colesterolul total (ChT), HDL-
colesterolul (HDL), LDL-colesterolul (LDL), trigliceridele seri-
ce (TG), indicii Castelli I și II (indici de aterogenitate), indicele
Reaven (indice de insulinorezistență), produsul de acumulare
lipidică (lipid accumulation product – LAP)
Parametrii ecografici:steatoza hepatică
Parametrii funcționali hepatobiliari: transaminazele serice
(ASAT/TGO și ALAT/TGP), raportul de Ritis, gamaglutamil-
transpeptidaza (GGT), fosfataza alcalină (FA), bilirubina totală,
directă și indirectă (BiT, D, I)
Alți parametri metabolici și hematologici: acidul uric seric
(AU), fibrinogenul (FIB), numărul de trombocite (Tr), numărul
de globule albe (GA)
Patologia asociată:hipertensiunea arterială sistemică (HTA),
patologia tiroidiană (Ty), neoplaziile, litiaza renală
Insulinemia bazală și marcherii surogat ai insulinorezistenței
sau insulinosenzitivității: indexul de insulinorezistență HOMA-
IR, inversul acestui indice (1/HOMA-IR), raportul glice-
mie/insulinemie bazală (FGIR) (numai pentru substudiul
Insulinemia).
A.1 LOTURILE CU LITIAZĂ BILIARĂ au luat în studiu
un număr de 311 pacienţi consecutivi internaţi în Clinica a VI-a
Medicală Recuperare-Spitalul Clinic de Recuperare Iași, în
perioada ianuarie 2005-decembrie 2008. Pacienții cu litiază
biliară au fost împărțiți în trei subloturi corespunzătoare celor
trei categorii metabolice, denumite astfel:
Lotul A (LVB nonSM nonDZ) (104 pacienți) = pacienţi cu
litiază biliară, fără diagnostic de diabet zaharat sau sindrom
metabolic
Lotul B (LVB+SM) (125 pacienți) = pacienţi cu litiază biliară
şi diagnostic de sindrom metabolic (dar fără diabet zaharat)
Lotul C (LVB+DZ) (82 pacienți) = pacienţi cu litiază biliară şi
diagnostic de diabet zaharat (tip 1 sau tip 2).
Între Loturile cu litiază biliară (A, B şi C) s-au efectuat
comparaţii având ca scop identificarea şi/sau evidenţierea ace-

12
lor parametri care diferenţiază subloturile şi care ar putea fi
consideraţi ca fiind corelaţi cu gradul afectării metabolice la
subgrupurile de pacienţi litiazici. Ulterior ne-am propus ana-
lizarea potențialelor legături ale acestor parametri cu meca-
nismele litogenice și estimarea severității bolii metabolice la
pacienţii diagnosticați cu litiază biliară.
A.2 LOTURILE MARTOR
În această etapă am constituit două loturi martor, fără litiază
biliară, din pacienţi consecutivi diagnosticați cu sindrom meta-
bolic, respectiv cu diabet zaharat, internați în Clinica a VI-a
Medicală a Spitalului Clinic de Recuperare Iași, în perioada
ianuarie 2007-decembrie 2008. Loturile martor rezultate au fost
definite astfel:
Lotul D (SM nonLVB) (106 pacienți) = pacienţi cu sindrom
metabolic fără litiază biliară
Lotul E (DZ nonLVB) (85 pacienți) = pacienţi cu diabet zaha-
rat fără litiază biliară.
Loturile de pacienți cu același grad de afectare metabolică
(diabet zaharat sau sindrom metabolic), cu sau fără litiază bilia-
ră, au fost comparate între ele pentru aceiași parametri ca în pri-
ma etapă.
Scopul acestor comparații de tip caz-martor a fost acela de
a stabili relevanța diferiților parametri pentru litiaza biliară,
atât în contextul sindromului metabolic cât și în cel al diabetului
zaharat.
A.3 SUBSTUDIUL INSULINEMIA
Insulinorezistenţa este unul dintre mecanismele centrale ale
afectării metabolice, fiind incriminată şi în etiopatogenia litiazei
biliare. Pacienţii au fost internaţi în Clinica a VI-a Medicală în
perioada decembrie 2009-decembrie 2010, au fost informaţi
asupra studiului şi au semnat un consimţământ informat de
participare, prezentat în capitolul Anexe; studiul a avut apro-
barea Comisiei de Etică a Spitalului Clinic de Recuperare Iași
(nr.22485/2009). Acești bolnavi au fost împărțiți în trei sub-
loturi, pe baza criteriului afectare metabolică:

13
Lotul INS+SM (21 pacienți) = pacienți cu sindrom metabolic
Lotul INS+DZ (14 pacienți) = pacienți cu diabet zaharat
(exclusiv cazuri de diabet zaharat tip 2, netratat cu insulină)
Lotul INS+nonDZnonSM (16 pacienți) = pacienți cu litiază
biliară veziculară, fără afectare metabolică manifestă.
Pentru substudiul INSULINEMIA am avut în vedere calcu-
larea unei serii de indecși de insulinorezistență/insulino-
senzitivitate recunoscuți și validați din studii, urmărind ulterior
stabilirea de corelații între acești marcheri-surogat ai insulino-
rezistenței/insulinosenzitivității și unii parametri clinico-para-
clinici uzuali, la bolnavii cu litiază biliară veziculară.
A.4 CALCULATOARELE DE RISC PENTRU LITIAZA
BILIARĂ
Pornind de la datele din literatură privind aplicarea în
practica medicală a unor metode automate de calcul și de
decizie, am studiat posibilitatea elaborării unor ”calculatoare de
risc” pentru litiaza biliară, care să ofere un model de identificare
a persoanelor cu diabet zaharat sau cu sindrom metabolic la risc
pentru dezvoltarea litiazei biliare, mai ales în medicina primară.
În programul informatic de elaborare a arborilor de decizie
au fost introduse datele pacienților cu litiază biliară asociată cu
diabet zaharat și cu sindrom metabolic, precum și ale martorilor
cu același grad de afectare metabolică dar fără calculi (pacienții
studiați în etapa Loturilor cu litiază biliară și în etapa Loturilor
martor). S-au obținut structuri sub forma unor arbori, care au
evidențiat parametrii rezultați din analiza automată a datelor ca
fiind discriminativi între diferitele categorii de bolnavi precum
și valorile prag pentru care riscul de asociere a litiazei biliare s-a
dovedit crescut. Aceste analize s-au făcut pentru cele două etape
ale afectării metabolice - sindrom metabolic, diabet zaharat
separat, pe sexe și global.
B. LOTUL CHIRURGIA a inclus 312 pacienți internați în
Clinica IA Chirurgie a Spitalului Clinic Județean de Urgențe
“Sf. Spiridon” Iași, care au fost colecistectomizați pentru litiază
biliară veziculară. În absența sistematică a criteriilor necesare

14
definirii sindromului metabolic, am optat pentru separarea
bolnavilor chirurgicali în funcție de nivelul statusului glicemic
bazal: pacienți diabetici (DZ), pacienți cu glicemie bazală modi-
ficată (GBM) și pacienți cu glicemie bazală normală (GBN):
Lotul DZ (59 pacienți) = pacienţi diabetici
Lotul GBM (69 pacienți) = pacienţi nondiabetici cu glicemie
bazală modificată (prediabet)
Lotul GBN (184 pacienți) = pacienți nondiabetici, cu glicemie
bazală normală.
SURSELE DE DATE au fost reprezentate de foile de
observație chirurgicală și documentele medicale anexate,
buletinele anatomo-patologice și protocoalele operatorii cores-
punzătoare, completându-se o Fișă de luare în evidență a
pacientului chirurgical, prezentată în capitolul Anexe.
CRITERIILE DE INCLUDERE au fost reprezentate de:
 vârsta ≥ 18 ani
 diagnostic imagistic (ecografic sau computertomografic) de
litiază biliară veziculară; adeseori ecografia a fost făcută în
condiții de urgență și nu după un post prelungit, conform
recomandărilor standard dar diagnosticul a fost pus de un
medic radiolog experimentat în ecografia abdominală și a
fost confirmat de examenul anatomopatologic al piesei de
rezecție (colecist cu calculi)
 absența bolilor cu componentă infecțioasă, hemolitică sau
autoimună, reputate a fi la originea calculilor biliari
pigmentari
 numai pentru Lotul DZ: prezența diagnosticului de
certitudine de diabet zaharat tip 1 sau tip 2, în conformitate
cu criteriile actuale de diagnostic ale ADA (American
Diabetes Association, 2010)
 numai pentru Lotul GBM: valoarea glicemiei bazale
cuprinsă între 100 – 125 mg/dL, în conformitate cu reco-
mandările actuale de diagnostic al acestei forme de prediabet

15
 numai pentru Lotul GBN: valoarea glicemiei bazale < 100
mg/dL, conform recomandărilor actuale pentru valoarea de
referință a glicemiei bazale.
CRITERIILE DE EXCLUDERE au fost:
 vârsta < 18 ani
 diagnosticul unor boli asociate cu litiaza biliară prin
mecanism hemolitic, infecţios sau autoimun: cirozele
hepatice (de orice etiologie – virală B, D sau C, toxică –
etanolică sau medicamentoasă, autoimună), hepatitele croni-
ce (virale - B, C, D, toxică – etanolică sau medicamentoasă,
autoimună), siclemia sau alte anemii hemolitice și protezele
valvulare metalice
 colecistectomie practicată pentru alte cauze decât litiaza
biliară veziculară: colecistita acută alitiazică, polipii vezi-
culari, cancerul căilor biliare fără litiază
 absența ecografiei abdominale dintre explorările pacientului.
METODELE DE EVALUARE A PACIENȚILOR/PARA-
METRII ANALIZAȚI
Pentru realizarea obiectivelor studiului am analizat
descriptiv și comparativ aceleași grupe de parametri ca în Lotul
Medicală, la care s-au adăugat unii specifici:
Clasa ASA (American Society of Anesteziologysts) de risc
chirurgical
Parametrii metabolici glucidici: glicemia la internare (identi-
ficată pe buletinul de analize recoltate la momentul internării)
Parametrii ecografici: grosimea peretelui vezicular, numărul de
calculi (unic/multipli), dimensiunea minimă și maximă a
calculilor, dimensiunea căii biliare principale în hil
Parametrii funcționali hepato-bilio-pancreatici suplimentari:
proteinele totale, indicele de protrombină, amilazemia
Parametrii electrolitici: sodiu, potasiu, clor, rezerva alcalină
Parametrii clinici: durerea biliară, sindromul dispeptic biliar,
elemente ale examenului obiectiv, complicațiile litiazei biliare

16
Parametrii anatomopatologici: modificări ale mucoasei vezicu-
lei biliare, modificări ale peretelui, diagnosticul anatomo-
patologic final al modificărilor colecistului.
Scopul acestui studiu comparativ a fost acela de a sublinia
particularitățile clinico-paraclinice și morfopatologice ale
pacienților litiazici ajunși în serviciul chirurgical și de a analiza
eventuala influență a statusului glicemic asupra evoluției și
complicațiilor satelite litiazei biliare veziculare.

III.2 PRELUCRAREA ŞI INTERPRETAREA

STATISTICĂ A REZULTATELOR – DATE GENERALE
Pentru prelucrarea statistică a datelor s-a utilizat programul
de calcul statistic SPSS 13.0 (SPSS Inc.) şi programul de calcul
Microsoft Excel 1997 (Microsoft Corp.). Baza de date a
pacienților a fost vastă și a cuprins parametrii studiați, sub forma
unor variabile cantitative (majoritatea datelor) sau calitative,
categoriale sau continue.

IV. REZULTATE ȘI DISCUȚII

A. LOTUL MEDICALĂ

A.1 LOTURILE CU LITIAZĂ BILIARĂ

Dintre parametrii demografici, sexul feminin s-a dovedit a fi
predominant la toate loturile de litiazici, cu mențiunea impor-
tantă că în lotul diabeticilor (lotul C) există o tendință de egali-
zare a riscului la ambele sexe, manifestată prin frecvența mai
mare a cazurilor la bărbați față de cei normometabolici sau cu
sindrom metabolic.
Parametrii antropometrici au condus la identificarea urmă-
toarelor elemente de diferențiere între loturile de litiazici:
Greutatea corporală: lot A vs lot B (p<0,05), lot A vs lot C
(p<0,001), lot B vs lot C (p<0,01).
Indicele de masă corporală (IMC): în lotul exclusiv cu
litiază (lotul A) sunt semnificativ mai multe cazuri de pacienți

17
normoponderali (NP) față de loturile B și C și, de asemenea, mai
puțini pacienți cu obezitate gr. 2 și 3, care predomină în lotul
diabeticilor. Se remarcă faptul că cele mai multe cazuri de litiază
se agregă în categoria supraponderalilor (SP) și a celor cu
obezitate gr.I (fig.1).
Perimetrul abdominal crește progresiv de la lotul A spre
lotul B și C, la bolnavii de ambele sexe; atât pentru femei
(p<0,01) cât și pentru bărbați (p<0,05) s-au înregistrat diferențe
semnificative între lotul A (normometabolici) și C (diabetici).

Fig. 1 – Frecvențele statistice pentru pacienții celor trei subloturi

(A,B,C), în funcție de categoria ponderală (definită pe baza IMC)
Suprafața corporală (BSA), greutatea corporală slabă
(LBW) și greutatea corporală ajustată (ABW) sunt semni-
ficativ mai mari și diferențiază diabeticii cu litiază (lotul C) de
celelalte două categorii.
Glicemia bazală reprezintă în mod firesc un element
semnificativ de departajare între lotul C (diabetici) și celelalte
două loturi (p<0,001), prin însăși definirea loturilor. Se remarcă
și pentru acest parametru similaritatea valorilor medii între lotul
A (normometabolic) și lotul B (sindrom metabolic), ceea ce,
coroborat cu datele antropometrice, pune sub semnul întrebării
”normalitatea metabolică” a acestor pacienți cu litiază biliară.
Parametrii lipidici uzuali au oferit următoarele elemente de
diferențiere între loturile cu colelitiază (tab. I):

18
 Colesterolul total diferențiază lotul cu sindrom metabolic
(B) de cel cu diabet zaharat (lot C): p<0,01. HDL-colesterolul și
trigliceridele serice diferă semnificativ la lotul normometa-
bolicilor (lot A) față de cei cu diabet zaharat (lot C) și de cei cu
sindrom metabolic (lot B) (p<0,001). LDL-colesterolul pare să
facă diferențierea între lotul de diabetici (lot C) și cele cu
afectare metabolică mai ușoară sau absentă.
Trebuie menționat că valoarea discriminativă între loturi a
parametrilor lipidici ar putea să fi fost alterată de tratamentul
hipolipemiant, care este prezent sistematic și precoce mai ales în
schema terapeutică a bolnavilor cu diabet, incluși de obicei într-
un program de monitorizare strânsă.
TABELUL I
Analiza semnificației statistice a diferențelor dintre loturile studiate
pentru parametrii lipidici uzuali

Diferențe statistice

Intervalul de Prag de
confidență 95% semnifi-
Eroarea cație
Deviația standard statistică
Media standard medie Min Max t df (p)

ChT_lot_A
-5,240 74,728 7,328 -19,773 9,292 -0,715 103 0,476
ChT_lot_B

ChT_lot_A
12,854 61,239 6,763 -0,602 26,309 1,901 81 0,061
ChT_lot_C

ChT_lot_B 0,007
21,049 69,179 7,639 5,849 36,249 2,755 81
ChT_lot_C (p<0,01)

HDL_lotA 0,000
7,596 14,042 1,377 4,865 10,327 5,517 103
HDL_lotB (p<0,001)

19
HDL_lotA 0,000
6,122 13,926 1,538 3,062 9,182 3,981 81
HDL_lotC (p<0,001)

HDL_lotB
-0,841 12,346 1,363 -3,554 1,871 -0,617 81 0,539
HDL_lotC

LDL_lot_A
-2,8250 66,0645 6,4782 -15,6729 10,0229 -0,436 103 0,664
LDL_lot_B

LDL_lot_A 0,004
19,5780 60,2165 6,6498 6,3470 32,8091 2,944 81
LDL_lot_C (p<0,01)

LDL_lot_B 0,001
24,4073 63,2982 6,9901 10,4992 38,3155 3,492 81
LDL_lot_C (p=0,001)

TG_lot_A - 0,000
-50,058 68,141 6,682 -63,309 -36,806 -7,492 103
TG_lot_B (p<0,001)

TG_lot_A - 0,000
-64,232 93,399 10,314 -84,754 -43,710 -6,228 81
TG_lot_C (p<0,001)

TG_lot_B -

TG_lot_C -12,585 111,388 12,301 -37,060 11,889 -1,023 81 0,309

ChT-colesterol total HDL-HDL colesterol

LDL-LDL colesterol TG-trigliceride serice

Alți parametri și indecși lipidici utilizați în literatură mai

ales pentru a identifica riscul aterogen și cardiovascular, precum
și statusul de insulinorezistență au furnizat date noi:
Indecșii de aterogenitate Castelli I și Castelli II diferențiază
semnificativ lotul de pacienți cu calculi și sindrom metabolic
(lotul B) de lotul normometabolic (lot A) dar și de lotul celor cu
diabet zaharat (lot C). Indicele de insulinorezistență Reaven și
produsul de acumulare lipidică (LAP) pot folosi la diferențierea
celor fără afectare metabolică aparentă (lotul A) față de loturile
cu sindrom metabolic (lotul B) sau cu diabet zaharat (lotul C)
(p<0,001).

20
 În ceea ce privește parametrii funcționali hepatobiliari, între
loturile cu litiază nu s-au putut decela ca elemente de
caracterizare decât raportul de Ritis și bilirubina indirectă,
pentru loturile cu sindrom metabolic (lot B) și respectiv cel cu
diabet zaharat (lot C). Este de remarcat tendința de egalizare a
componentelor bilirubinei la toate loturile cu litiază, la bolnavii
diabetici acest raport fiind chiar supraunitar, posibil în relație cu
colestaza subclinică asociată prezenței calculilor, mai accentuată
pe fond diabetic (fig.2).
100%

80% 0.9182 0.4668 0.4513

60%
0.9634
40% 0.4527 0.5107
lot C
20% 0.9976 lot B
0.4662 lot A
0% 0.5314

BiT
BD
BI

Fig. 2 – Evoluția bilirubinei totale (BiT), directă (BD) și indirectă (BI) la

loturile studiate
Alți parametri care s-au dovedit statistic semnificativi în
diferențierea loturilor de litiazici au fost uricemia, semnificativ
mai mare la pacienții cu diabet sau sindrom metabolic față de cei
exclusiv cu litiază (lotul A) și numărul total de leucocite, care
diferențiază semnificativ pacienții normometabolici (Lot A) de
cei diabetici (lot C) (p=0,001).
Patologia asociată care face diferența între toate cele trei
tipuri de pacienți cu litiază (lot A vs lot B vs lot C) este repre-
zentată de hipertensiunea arterială și de patologia tiroidiană
(p<0,001).

A.2 LOTURILE MARTOR

Analiza statistică descriptivă și comparativă a acelorași
parametri clinico-paraclinici utilizați în etapa loturilor cu litiază

21
biliară s-a realizat, de această dată, pentru categoriile de pacienți
cu același grad de afectare metabolică – sindrom metabolic, dia-
bet zaharat – purtători de litiază biliară (loturile B și C) sau fără
calculi (loturile martor D și E). Rezultatele au demonstrat exis-
tența unor parametri care diferențiază purtătorii de calculi față
de martorii lor și care ar putea fi astfel considerați ca având
implicare în litogeneză sau ca fiind marcheri ai riscului crescut
de litiază biliară.
Parametrii antropometrici au condus la identificarea urmă-
toarelor elemente de diferențiere între loturile de litiazici și
martorii lor:
Indicele de masă corporală (IMC) a fost semnificativ diferit,
atât între loturile cu sindrom metabolic (loturile B și D)
(p<0,001) cât și între loturile de bolnavi cu diabet (loturile C și
E) (p<0,05). Se remarcă o tendință crescătoare a frecvenței
cazurilor dinspre categoria normoponderal spre obezitatea gr.III
în cazul bolnavilor cu diabet și litiază biliară (lotul C) și o
tendință descrescătoare în cazul martorilor cu sindrom metabolic
(lotul D).
Perimetrul abdominal diferențiază lotul de bolnavi martor
cu sindrom metabolic (lot D) față de lotul cu litiază (lot B), la
ambele sexe, în timp ce în loturile de diabetici, acest criteriu nu
reprezintă un element de diferențiere, valorile circumferinței
abdominale fiind sensibil egale pentru loturile C și E, la ambele
sexe. Suprafața corporală (BSA), greutatea corporală slabă
(LBW) și greutatea corporală ajustată (ABW) sunt semni-
ficativ mai mici la bolnavii cu sindrom metabolic și litiază (lot
B) față de martori (lot D) iar la diabetici numai LBW îi dife-
rențiază pe cei cu litiază (lotul C) față de martori (lot E).
Glicemia bazală reprezintă un element semnificativ de
departajare între ambele perechi de loturi: lotul C vs E
(p=0,001) și lotul B vs D (p<0,001), valorile mai mici fiind
aferente loturilor cu litiază, în ambele situații. Pe baza acestor
date se poate sugera faptul că statusul glicemic ar putea fi
implicat în litogeneză dar nu prin hiperglicemia per se sau că,

22
odată cu dezvoltarea calculilor, glicemia bazală se ameliorează.
O imagine mai clară asupra acestui aspect ar fi putut fi dată de
comportamentul HbA1c, care să reflecte echilibrul glicemic de
durată, dar această determinare nu a fost prezentă în mod siste-
matic la pacienții analizați.
Toți parametrii și indecșii lipidici, cu excepția HDL-coles-
terolului, pot fi implicați în fenomenul litogenetic la pacienții cu
sindrom metabolic, la care au fost decelate valori semnificativ
diferite între purtătorii de calculi și martorii lor (lotul B vs D),
surprinzător valorile fiind mai mari la cei fără calculi (lot D)
(fig.3).
350
300
250
Profilul lipidic

200
150
100
50
0

Fig. 3 – Valorile medii ale parametrilor lipidici (I), prezentate comparativ

pentru loturile cu sindrom metabolic (loturile B și D)
La diabetici, analiza statistică a validat ca elemente de
discriminare între loturi numai colesterolul total, LDL-coles-
terolul, indexul Castelli I și produsul de acumulare lipidică
(LAP). Se remarcă faptul că parametrul care a fost semnificativ
mai mare la bolnavii litiazici din ambele categorii față de
martori a fost produsul de acumulare lipidică (LAP), indiferent
de comportamentul celorlalți parametri lipidici (fig.4,5).
Trebuie menționat, la fel ca în etapa anterioară a studiului
nostru, că valoarea discriminativă între loturi a parametrilor
lipidici ar putea să fi fost alterată de tratamentul hipolipemiant,
care este prezent sistematic și precoce mai ales în schema

23
terapeutică a bolnavilor cu diabet sau a celor cu risc metabolic
înalt, aflați frecvent într-un program de monitorizare strânsă.

85
80
Fig. 4 – Valorile medii ale
produsului de acumulare
75
lipidică (LAP) la pacienții
70 cu sindrom metabolic

LAP_lot_B
1LAP_lot_D

150 Fig.5 - Valorile medii ale

100 produsului de acumulare
50 lipidică (LAP) la pacienții
0 cu diabet zaharat

LAP_lot_C1 LAP_lotE

Dintre parametrii funcționali hepatobiliari, elementele bio-

chimice posibil legate de litogeneză în cazul pacienților cu
sindrom metabolic sunt transaminaza-glutampiruvică (TGP),
fosfataza alcalină (FA), bilirubina totală și directă, care sunt
semnificativ mai mari la bolnavii cu calculi față de martorii lor.
Pentru loturile de diabetici, sunt semnificative bilirubina totală
și directă și fosfataza alcalină, care sunt, de asemenea, semni-
ficativ mai mari la bolnavii cu litiază față de martori.
În loturile fără litiază (loturile D și E), cele două componente
ale bilirubinei sunt într-un raport normal (0,3/0,7), în timp ce la
loturile cu calculi, conform observațiilor din prima etapă a stu-
diului, acest raport se egalizează la cei cu sindrom metabolic sau
devine ușor supraunitar la diabetici (fig.6,7). Aceste rezultate
întăresc observațiile noastre din prima etapă asupra existenței
unei colestaze incipiente la purtătorii de calculi biliari,
manifestată prin tulburări de excreție a bilirubinei directe și prin
situarea valorilor fosfatazei alcaline în limita superioară a
intervalului de referință, gamaglutamil-transpeptidaza fiind
neafectată, deci mai puțin sensibilă.
24
 Alți parametri de diferențiere între loturile de studiu și
martorii lor au fost uricemia - în cazul celor cu sindrom meta-
bolic și numărul de trombocite - în cazul diabeticilor.
100%
80% 0.845 0.2244
60% 0.8915
40% lot D
0.9634 0.4527
20% lot B
0% 0.5107

BiT BD
BI

Fig. 6 – Valorile medii ale bilirubinei totale (Bi T) și ale componentelor sale
(BD -bilirubina directă și BI - bilirubina indirectă) pentru loturile B și D
(sindrom metabolic)

2
Bilirubina (mg/dL)

1.5
0.774
lot E
1
0.5322 lotC
0.2417
0.5 0.9182
0.4668 0.4513
0
BiT BD BI

Fig. 7 - Valorile medii ale bilirubinei totale (Bi T) și ale componentelor sale
(BD -bilirubina directă și BI - bilirubina indirectă) pentru loturile C și E
(diabetici)

A.3 SUBLOTUL INSULINEMIA

În această etapă am încercat să stabilim eventuale corelații
între marcherii-surogat ai insulinorezistenței/insulino-senziti-
vității derivați din dozarea insulinemiei bazale sincron cu
glicemia bazală, din calculul unor indecși extrași din literatură și

25
între unii parametri clinico-paraclinici uzuali, relevați de studii
anterioare ca având legătură cu acest status metabolic.
Ca marcheri-surogat pentru insulinorezistență am folosit
insulinemia bazală și indexul de insulino-rezistență HOMA-IR
iar pentru insulinosenzitivitate, am utilizat raportul glicemie/in-
sulinemie bazală (FGIR) și inversul indexului HOMA-IR
(1/HOMA-IR).
Lista parametrilor uzuali testați a inclus următorii parametri:
indicele de masă corporală (IMC), perimetrul abdominal, HDL-
colesterol, LDL-colesterol, trigliceridele serice, indicele Reaven,
produsul de acumulare lipidică (LAP), transaminaza glutam-
piruvică (TGP), gamaglutamil-transpeptidaza (GGT), acidul uric
seric, numărul de trombocite, hemoglobina glicată (HbA1c) și
glicemia la două ore (postprandial sau în cursul testului de
toleranță orală la glucoză). Modelul tabelelor de corelație
realizate este redat în tab. II.
TABELUL II
abelul de corelație între inversul HOMA-IR (1/HOMA-IR) și alți indicatori
insulinorezistență, pentru lotul cu diabet zaharat (lot INS+DZ)

Prag de semnificație

N Corelație statistic (p)

IMC & 1/HOMA-IR 14 -0,573 0,032 (p<0,05)

PERIMETRUL ABDOMINAL &

14 -0,530 0,051 (p=0,05)
1/HOMA-IR

HDL-COLESTEROL & 1/HOMA-IR 14 0,481 0,081

LDL-COLESTEROL & 1/HOMA-IR 14 0,320 0,265

TRIGLICERIDE & 1/HOMA-IR 14 -0,654 0,011 (p<0,05)

INDICE REAVEN & 1/HOMA-IR 14 -0,706 0,005 (p<0,01)

PRODUS DE ACUMULARE
14 -0,810 0,000 (p<0,001)
LIPIDICĂ & 1/HOMA-IR

26
 TGP & 1/HOMA-IR 14 -0,176 0,548

GGT & 1/HOMA-IR 14 -0,441 0,115

ACID URIC & 1/HOMA-IR 14 -0,322 0,262

TROMBOCITE & 1/HOMA-IR 14 0,201 0,491

HbA1c & 1/HOMA-IR 14 -0,203 0,487

GLICEMIA LA 2 ORE &

14 -0,096 0,744
1/HOMA-IR

Insulinemia bazală se corelează cu indicele de masă

corporală și perimetrul abdominal la bolnavii litiazici cu sin-
drom metabolic și cu produsul de acumulare lipidică și gama-
glutamil-transpeptidaza (GGT) la diabetici. Cele mai multe
corelații se realizează la bolnavii exclusiv cu litiază, la care
insulinemia bazală este pozitiv și semnificativ asociată cu IMC,
produsul de acumulare lipidică (LAP), GGT, acidul uric și
hemoglobina glicozilată. Toate corelațiile realizate sunt poziti-
ve, ceea ce semnifică faptul că, la categoriile de bolnavi litiazici
menționate, orice creștere a valorilor parametrilor uzuali de mai
sus poate reflecta o creștere a insulinemiei bazale. Indexul de
insulino-rezistență HOMA-IR nu a stabilit prea multe corelații
cu parametrii uzuali: se corelează pozitiv cu GGT la diabetici,
cu IMC și perimetrul abdominal numai la cei purtători exclusiv
de litiază.
Raportul glicemie/insulinemie bazală (FGIR), revelator de
insulino-senzitivitate, este corelat negativ cu IMC și cu peri-
metrul abdominal în lotul pacienților cu sindrom metabolic și
pozitiv corelat cu HDL, doar în cazul lotului cu diabet zaharat.
Inversul indexului HOMA-IR, interpretat tot ca un indicator al
insulino-senzitivității, se corelează negativ cu IMC și cu peri-
metrul abdominal la litiazicii fără diabet și fără sindrom
metabolic. Mai multe corelații inverse s-au obținut în cazul celor
cu litiază și diabet, la care acest marcher se asociază negativ cu

27
valorile trigliceridelor serice, ale produsului de acumulare lipidi-
că, cu indicele Reaven și cu IMC.

A.4 CALCULATOARE DE RISC PENTRU LITIAZA

BILIARĂ
Atât la bolnavii cu sindrom metabolic cât și la cei cu diabet
zaharat rezultatele expuse în arborii decizionali implică mulți
dintre parametrii reieșiți prin analiza statistică din etapele
anterioare ale studiului nostru ca fiind semnificativi pentru
diferențierea dintre loturile de litiazici versus martori, fiind
astfel validați și confirmați prin două metode – cea statistică și
cea informatică. Aceste calculatoare au fost elaborate întâi sepa-
rat, pe sexe, apoi global, pentru fiecare grad de afectare meta-
bolică.
Cei mai importanți factori predictori ai riscului de dezvoltare
a litiazei biliare la bolnavii cu diabet zaharat, rezultați din
arborii de decizie, par să fie următorii: statusul ponderal (de-
finit prin indicele de masă corporală), tensiunea arterială și
severitatea ei (exprimată în grade), greutatea corporală slabă
(LBW), vârsta, indicele Castelli I (raportul colesterol to-
tal/HDL-colesterol) și glicemia bazală.
Factorii predictori ai riscului de dezvoltare a litiazei biliare
la pacienții cu sindrom metabolic, rezultați din arborii de
decizie, sunt: greutatea corporală slabă (LBW), vârsta, supra-
fața corporală (BSA), statusul ponderal (definit prin indicele
de masă corporală), tensiunea arterială și severitatea ei (ex-
primată în grade), raportul colesterol/trigliceride, indicele
Castelli I (raportul colesterol total/HDL-colesterol).

Un exemplu de calculator de risc pentru calculii biliari este

redat în fig. 8.

28
 Fig. 8 – Calculator de risc pentru litiaza biliară la bărbații cu diabet zaharat

B. LOTUL CHIRURGIA

Parametrii demografici (vârsta și sexul) au demonstrat

faptul recunoscut al preponderenței sexului feminin, indiferent
de statusul glicemic, cel mai mare procent fiind înregistrat în
lotul celor normoglicemici (84,23%). În ceea ce privește vârsta,
există o variație în sens invers a mediei de vârstă și a statusului
disglicemic: DZ (v = 61,85 ani), GBN (v = 55,49 ani), ceea ce

29
conduce spre concluzia că diabeticul devine pacient chirurgical
mai tardiv decât bolnavul litiazic fără alte complicații
metabolice, posibil și datorită reticenței chirurgilor de a opera
diabeticii, în absența complicațiilor acute ale litiazei.
Parametrii antropometrici analizați în Lotul Chirurgia au
relevat că valorile medii ale greutății corporale și ale indicelui
de masă corporală (IMC) au înregistrat valori patologice și
progresiv crescătoare la bolnavii disglicemici, confirmând alte-
rarea echilibrului glicemic odată cu câștigul ponderal.
Diferențele între lotul GBN și loturile cu disglicemie au fost
semnificative statistic atât pentru greutatea corporală (p<0,05),
cât și pentru IMC (p<0,01) și pentru suprafața corporală (BSA)
(p<0,05).
Clasa ASA (American Society of Anestheziologysts) de risc
chirurgical, estimată pe baza statusului fizic al pacienților,
obiectivează diferențe semnificative (p<0,001) între lotul de
diabetici și fiecare dintre celelalte două categorii de bolnavi
colecistectomizați, riscul fiind evident mai mare la bolnavii cu
diabet zaharat (fig.9).

Valoarea 6 0

Valoarea 5 0

Valoarea 4 3.38 00.54

lot DZ
Valoarea 3 50.84 7.24 16.3

Valoarea 2 44.06 78.26 60.86 lot

GBM
Valoarea 1 1.69 14.49 32.06

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Clasa ASA (%)

Fig. 9 – Frecvența pacienților pe clase de risc ASA (American Society of

Anestheziologysts)
Echilibrul glicemic al pacienților colecistectomizați a fost
analizat pe baza valorilor glicemiei la internare și pe baza
30
glicemiei bazale (à jeun), identificate prin ora recoltării de pe
buletinul de analize. Repartiția pacienților în cele trei loturi s-a
făcut pe baza valorilor glicemice bazale.
Se remarcă faptul că, pentru toate loturile de colecist-
ectomizați glicemia medie la internare a fost mai mare decât cea
bazală și, de asemenea, a avut valori de rang patologic (fig. 10),
explicabile prin răsunetul constant asupra componentei endo-
crine pancreatice sau prin prezența unui risc crescut de a intra în
categoria de prediabet sau chiar diabet zaharat dar aceasta nu se
poate afirma în absența studiilor comparative ale comporta-
mentului glicemic în contextul altor afecțiuni chirurgicale acute.
Diferențele au fost statistic semnificative pentru acești pacienți
între toate subloturile, atât pentru glicemia bazală (p<0,001) cât
și pentru cea la internare (p<0,001).
300

250
Glicemia (mg/dL)

200

150

100
181.71
50 124.08 104.75 115 103.38
86.13
0

Fig. 10 – Reprezentarea comparativă a valorilor medii ale glicemiei

bazale și ale glicemiei la internare

Parametrii ecografici nu au decelat diferențe deosebite între

diferitele categorii de pacienți dar au obiectivat predominanța
litiazei veziculare cu calculi multipli și a coexistenței steatozei
hepatice.
31
 În ceea ce privește parametrii funcționali hepato-bilio-
pancreatici, am înregistrat următoarele constatări:
Transaminazele serice au avut valori crescute peste limita
superioară acceptată la toate categoriile de pacienți; cele mai
mari creșteri s-au înregistrat pentru TGP, pacienții cu diabet
zaharat înregistrând cele mai mari valori medii, fără ca dife-
rențele să atingă pragul semnificației statistice
Aceste date sugerează faptul că reacția citolitică paren-
chimatoasă hepatică este mai pronunțată la bolnavii cu diabet și
litiază biliară, în ordine descrescătoare situându-se cei cu
glicemie bazală modificată și cei normoglicemici. În concluzie,
reacția hepatică satelită colelitiazei tinde să fie mai pronunțată o
dată cu alterarea progresivă a nivelului glicemic al pacientului
chirurgical.
Bilirubina totală și directă nu au înregistrat modificări sem-
nificative, situându-se în intervalul biologic de referință, cu
păstrarea proporției bilirubinei directe în valoarea totală, pentru
toate cele trei subloturi, spre deosebire de constatările noastre
din loturile medicale. Totuși, valorile medii ale enzimei de
colestază fosfataza alcalină (FA) au fost situate spre limita
superioară a intervalului de referință, la lotul cu diabet și
colecistectomie fiind chiar valori franc patologice. Proteinele
totale și indicele de protrombină au avut valori medii normale
pentru toate loturile chirurgicale
Funcția pancreatică a fost evaluată prin amilazemie și
rezultatele au arătat valori medii maximale de 200 UI/L pentru
lotul pacienților diabetici și valori ceva mai mici dar patologice
pentru celelalte două categorii de bolnavi cu litiază biliară, fără
ca diferențele dintre loturi să aibă semnificație.
În concluzie, în studiul nostru, modificările cele mai
importante datorate existenței litiazei biliare au fost hepato-
citoliza moderată și coafectarea pancreatică exocrină, mai
accentuate în lotul pacienților cu diabet.
Singurul lot care a înregistrat valori medii anormale pentru
parametrii hematologici a fost lotul cu diabet zaharat și litiază,

32
care a avut o medie anormală a globulelor albe
(GA=10362,03/mmc) și semnificativ mai mare față de cea a
lotului GBN (p=0,001) și față de a lotului GBM (p<0,01).
Această constatare susține observația că diabeticii au un status
inflamator mult mai bine exprimat în decursul bolii litiazice, atât
în etapa rezolvării chirurgicale cât și ”la rece”, așa cum a reieșit
din analiza Lotului Medicală.
Parametrii clinici analizați au fost centrați pe date anam-
nestice (durerea biliară, sindromul dispeptic biliar), pe datele
examenului clinic obiectiv și pe diagnosticul complicațiilor.
Cele mai frecvente sedii ale durerii biliare au fost hipocondrul
drept și epigastrul, în timp ce colica biliară s-a înregistrat cu cea
mai mică frecvență la bolnavii diabetici, posibil prin diminuarea
neuropatică a capacității de percepție și de manifestare a durerii
acute.
Complicațiile predominante ale bolii litiazice au fost
hidropsul vezicular, hepatita reactivă, pancreatita acută biliară și
perforația colecistului la diabetici, icterul obstructiv (GBN),
piocolecistul și peritonita/plastronul pericolecistic (GBM).
În ceea ce privește examenul morfopatologic al piesei de
rezecție (colecist cu calculi), au fost analizate modificările
mucoasei (fig.11) și ale peretelui vezicular precum și diag-
nosticul morfopatologic final. La diabetici s-au înregistrat
modificări mai severe la nivelul mucoasei – necroze, hemoragii,
hiperplazia glandulară și cea mai mare frecvență a cazurilor de
metaplazie, care a fost aproape exclusiv o metaplazie de tip
piloric și numai în două cazuri – metaplazie duodenală; de
asemenea, din datele statistice de frecvență se remarcă la
bolnavii diabetici un procent mai mare de cazuri cu flegmoane și
abcese parietale. Nu au fost stabilite diferențe statistic semni-
ficative (p>0,05) în ceea ce privește prezența colecistitei acute la
cele trei loturi studiate. De asemenea, nu au fost remarcate
diferențe nici pentru prezența colecistitei cronice sau cronice
acutizate comparând loturile DZ, GBM sau GBN între ele.

33
 Metaplazie

Hiperplazie/
inflamație
lot
Hipertrofie GBN
lot
GBM
Atrofie/Scle lot DZ
roatrofie
Procent (%)
Necroze și
hemoragii

Eroziuni și
ulcerații

Sinusuri
Rokitansky

0 20 40 60 80

Fig. 11 – Modificările morfopatologice ale mucoasei veziculare în

cazul celor trei loturi chirurgicale

V. CONCLUZII

Principalele concluzii obținute în urma studiului detaliat al

litiazei biliare la pacienții cu profil medical sau chirurgical sunt
următoarele:
1. Cazurile de litiază biliară s-au înregistrat predominant la
pacienții de sex feminin, concordant cu datele din literatură. La
bolnavii cu colelitiază și diabet zaharat (lot C) există o tendință
de creștere a frecvenței cazurilor pentru sexul masculin (33% vs
67%), ceea ce sugerează o creștere a riscului litogen pentru
bărbați, în prezența modificărilor metabolice induse de diabet.
Mecanismul subiacent incriminat este probabil insulino-
rezistența, asociată în mai mare măsură cu distribuția
abdominală a grăsimii, caracteristică sexului masculin, mai
susceptibil la consecințele sedentarismului și obezității.

34
 2. Vârsta medie a pacienților a fost similară în loturile
medicale (aprox. 64 de ani), ceea ce confirmă datele epidemio-
logice dar se datorează și profilului secției de unde s-a extras
cazuistica, de recuperare medicală. În cazul pacienților cu
afectare metabolică certă (sindrom metabolic, diabet zaharat) se
remarcă agregarea cazurilor după vârsta de 40 ani în timp ce
pentru lotul exclusiv cu litiază (lotul A) s-au înregistrat mai
multe cazuri la extremele de vârstă.
În loturile chirurgicale există o variație în sens invers a
mediei de vârstă și a statusului disglicemic, pacienții diabetici
având vârsta medie cea mai ridicată (61,85 ani).
3. În ceea ce privește parametrii antropometrici, greutatea
corporală reprezintă un element de diferențiere între toate cele
trei loturi, în timp ce perimetrul abdominal, BSA, LBW și ABW
au valori mari și caracterizează pacienții cu diabet zaharat și
litiază în fața celorlalte două categorii. În plus, categoriile de
normometabolici și cei cu sindrom metabolic prezintă valori
medii similare pentru acești parametri, punând în discuție
”normalitatea” metabolică a bolnavilor din lotul A
(normometabolici cu litiază), chiar dacă ei nu întrunesc criteriile
clasice de diagnostic ale sindromului metabolic.
La bolnavii cu colelitiază, din punctul de vedere al para-
metrului indice de masă corporală (IMC = G/T2), cele mai
multe cazuri s-au regăsit în zona de risc metabolic a supra-
ponderii și obezității de grad I. Valorile medii ale taliei (T) sunt
comparabile la cele trei loturi A, B și C iar perimetrul abdominal
(PA) are valori medii anormale la toate categoriile de bolnavi și
la ambele sexe, depășind 100 cm. În acest context, rezultă că
indivizii cu litiază biliară au tendința de dispunere a adipozității,
pe măsură ce aceasta devine tot mai excesivă, la nivelul circum-
ferinței abdominale, ceea ce reflectă practic depunerea previs-
cerală, sursă de insulinorezistență.
Elementul antropometric de diferențiere între litiazicii cu
status metabolic alterat (sindrom metabolic sau diabet zaharat)
și martorii lor este indicele de masă corporală (IMC),

35
semnificativ mai mare la prima categorie (p<0,001 pentru cei cu
sindrom metabolic). Talia, greutatea corporală și perimetrul
abdominal nu au înregistrat diferențe semnificative.
În schimb, la martorii cu sindrom metabolic, suprafața
corporală (BSA), greutatea corporală ajustată (ABW) și
greutatea corporală slabă (LBW) au fost semnificativi mai mari
(lotul D) față de purtătorii de calculi (lotul B): pentru BSA
p<0,05, ABW și LBW p<0,001. La diabetici, singurul element
de diferențiere a fost LBW, semnificativ mai mare în lotul celor
cu colelitiază (lotul C) (p<0,05).
Pacientul chirurgical cu colelitiază are, de asemenea, un
status nutrițional peste intervalul normal acceptat, cu atât mai
accentuat cu cât alterarea metabolismului glucidic este mai
pronunțată, între lotul cu glicemie bazală normală și cel cu
diabet sau prediabet stabilindu-se diferențe semnificative pentru
parametrul IMC (p<0,01), greutate corporală (p<0,05) și
suprafață corporală (BSA) (p<0,05).
4. Din punctul de vedere al echilibrului glicemic bazal,
pacienții exclusiv litiazici (lotul A), se poziționează în aceeași
“zonă metabolică” ca și cei cu sindrom metabolic constituit
(lotul B), având valoarea glicemică bazală medie înalt normală
(95,88 mg/dL vs 95,59 mg/dL). Această constatare ne conduce
la concluzia că valoarea glicemiei bazale nu este un element
puternic de diferențiere între categoriile de bolnavi cu litiază,
până la momentul constituirii diabetului zaharat franc.
În mod surprinzător, valorile glicemiei bazale au fost
semnificativ mai mari în loturile martor fără litiază, ceea ce ne
conduce la concluzia că acest parametru ar putea fi un element
de diferențiere între pacienții cu și fără litiază biliară dar
glicemia per se nu pare a fi un element efectiv implicat în
litogeneză.
Pentru toate cele trei subloturi chirurgicale – diabet zaharat
(DZ), glicemie bazală modificată (GBM) și glicemie bazală
normală (GBN) – glicemia determinată în condiții bazale a fost
mai mică decât valoarea la internare, ceea ce susține existența

36
unei reacții hiperglicemice în condiții de stress biologic și
inflamație. Între toate cele trei subloturi, valorile au fost semni-
ficativ diferite, atât la internare (p<0,001) cât și în condiții
bazale (p<0,001). O constatare interesantă este aceea că valorile
glicemiei medii la internare au fost patologice pentru toate
loturile de bolnavi colecistectomizați, inclusiv în lotul pacien-
ților clasificați ulterior ca având glicemie bazală normală.
Comportamentul parametrului glicemie poate semnifica răsune-
tul colelitiazei asupra pancreasului iar pe de altă parte, ar putea
semnifica faptul că pacienții care dezvoltă litiază au un risc
crescut de a intra în categoria de prediabet sau chiar de diabet
zaharat, fiind necesare studii suplimentare.
5. Bateria uzuală de teste care explorează metabolismul
lipidic, a relevat valori surprinzător de bune în lotul diabeticilor
cu litiază (lotul C), cu excepția hipertrigliceridemiei (valoare
medie =170,85 mg/dL). Semnificație statistică au avut doar
diferențele în valoarea colesterolului total față de lotul B
(p=0,007) și ale LDL-colesterolului față de lotul A (p=0,004) și
față de lotul B (p=0,001).
Prima ipoteză de lucru ar putea fi aceea că litiaza biliară
exercită un efect protector asupra profilului lipidic la pacienții
diabetici. A doua ipoteză, mai probabilă, este aceea că această
categorie de bolnavi cu risc înalt este mult mai bine
dispensarizată față de celelalte categorii, beneficiind precoce și
sistematic de tratament hipolipemiant, care ameliorează profilul
lipidic. Faptul că nivelul trigliceridelor serice la diabeticii cu
calculi se menține peste pragul acceptat de 150 mg/dL în aceste
condiții de tratament, conduce la concluzia că nivelul mediu al
acestora este inițial disproporționat de mare față de ceilalți
parametri, este dificil de controlat terapeutic și, de asemenea,
sugerează utilizarea preferențială a statinelor față de fibrați,
pentru controlul dislipidemiei la diabetici. În schimb, pacienții
exclusiv litiazici (lotul A) și cei cu calculi și sindrom metabolic
(lotul B) au fost în mai mică măsură subiecții tratamentului

37
acestui factor de risc, deși reprezintă pacienți cu risc înalt sau
potențial înalt, fiind utilă identificarea lor precoce.
Indicii de aterogenitate Castelli I și Castelli II au valori
medii patologice și sunt semnificativ mai mari la bolnavii cu
sindrom metabolic și litiază biliară (lotul B). Indicele Reaven
(de insulino-rezistență) și produsul de acumulare lipidică (LAP)
au o tendință ascendentă dinspre lotul litiazicilor aparent normo-
metabolici spre bolnavii cu litiază și diabet zaharat, diferențele
fiind semnificative statistic. În concluzie, indicele Reaven și
produsul de acumulare lipidică sunt elemente valide de diferen-
țiere între litiazicii aparent fără afectare metabolică și cei cu
sindrom metabolic sau cu diabet zaharat.
Martorii pacienților cu litiază au valori semnificativ mai
mari pentru unii parametri lipidici uzuali (LDL-colesterol,
colesterol total, trigliceride), posibil prin includerea lor în
categoria de pacienți cu risc scăzut și absența consecutivă a
tratamentului hipolipemiant.
Singurul parametru lipidic cu valori semnificativ mai mari la
bolnavii litiazici față de martori, atât la cei cu sindrom metabolic
(p<0,001) cât și la diabetici (p<0,001), este produsul de
acumulare lipidică (LAP) el putând fi considerat un indicator
puternic al riscului de litiază la bolnavii cu diferite grade de
afectare metabolică.
6. Parametrii funcționali hepato-bilio-pancreatici au înre-
gistrat câteva modificări notabile. La toate categoriile de paci-
enți cu litiază biliară, bilirubina totală a înregistrat valori “înalt
normale”, rezultate predominant din creșterea bilirubinei directe,
fenomen mai accentuat la diabeticii cu calculi, la care se
constată chiar inversarea raportului normal subunitar bilirubină
directă/bilirubină indirectă. Concordant, la diabetici s-au înre-
gistrat cele mai mari valori medii pentru enzimele de colestază
gamaglutamil-transpeptidază și fosfatază alcalină, chiar dacă
situate în intervalul biologic de referință. Pe baza acestor date,
putem presupune că pacienții cu litiază conjugă normal
bilirubina la nivel hepatic dar există perturbări la nivelul

38
excreției acesteia, chiar în absența unei obstrucții mecanice
manifeste și acest fenomen este mai evident la pacienții diabetici
purtători de calculi.
Aceste particularități au fost întărite de obținerea unei
semnificații statistice pentru diferențele dintre loturile cu litiază
și loturile martor atât pentru bilirubina totală – loturi cu sindrom
metabolic (p<0,01), loturi cu diabet zaharat (p<0,01) cât și
pentru bilirubina directă (p<0,001 pentru ambele perechi de
loturi) și pentru bilirubina indirectă: p<0,01 între loturile cu
sindrom metabolic și p<0,05 între loturile cu diabet zaharat. De
asemenea, parametrul fosfatază alcalină a avut valori medii
semnificativ mai mari la pacienții cu litiază biliară față de
martori (p<0,001), dar încadrate în intervalul de referință; nu
avem aceleași date și pentru parametrul gamaglutamil-
transpeptidază, celălat parametru uzual de colestază.
La bolnavii din loturile chirurgicale transaminazele serice
(TGP/ALAT și TGO/ASAT) au avut valori medii peste limita
superioară a intervalului de referință, la toate categoriile de
pacienți (diabetici, cu glicemie bazală modificată și cu glicemie
bazală normală). Cele mai mari creșteri s-au înregistrat pentru
TGP/ALAT, în special la pacienții cu diabet zaharat, fără ca
diferențele față de celelalte două loturi să atingă pragul
semnificației statistice.
Parametrii care exprimă funcția hepatică de sinteză (proteine
totale, indice de protrombină) au avut valori medii normale la
toate categoriile de pacienți din Lotul Chirurgia și nu s-au
detectat diferențe semnificative între loturi.
Funcția pancreatică a fost evaluată prin amilazemie și
rezultatele au arătat valori medii maximale de 200 UI/L pentru
lotul pacienților diabetici și valori ceva mai mici dar patologice
pentru celelalte două categorii de bolnavi cu litiază biliară, fără
ca diferențele dintre loturi să aibă semnificație statistică
Concluzionând, litiaza biliară în circumstanțe chirurgicale
nu are un răsunet sever asupra funcției hepatice de sinteză dar
este responsabilă în mod constant pentru hepatocitoliză modera-

39
tă și creșterea amilazemiei. Reacția hepato-pancreatică satelită
colelitiazei tinde să fie mai pronunțată o dată cu alterarea pro-
gresivă a nivelului glicemic al pacientului litiazic chirurgical.
7. Uricemia, marcher al afectării metabolice, este semni-
ficativ mai mică la pacienții exclusiv cu litiază (lotul A) față de
lotul celor cu sindrom metabolic (lotul B) (p=0,048, p<0,05) și
al celor cu diabet (lotul C) (p=0,006). De asemenea, s-au
înregistrat diferențe semnificative între litiazicii cu sindrom
metabolic și martorii lor (p<0,01), sugerând o afectare mai
severă a acestora.
8. Dintre parametrii hematologici s-a remarcat existența
unei diferențe puternic semnificative statistic (p=0,001) în ceea
ce privește numărul globulelor albe între loturile A și C, adică
între pacienții exclusiv purtători de calculi și cei care asociază
diabet zaharat la colelitiază. Această constatare se regăsește în
Lotul Chirurgia și se datorează probabil faptului că pacientul
diabetic este mult mai predispus la infecții și inflamații de orice
natură iar leucocitoza este un mecanism uzual de apărare
antimicrobiană.
9. Între toate loturile de litiazici studiate au fost stabilite
diferențe puternic semnificative statistic (p<0,001) în ceea ce
privește frecvența cazurilor de hipertensiune arterială (HTA),
aceasta fiind semnificativ mai mică în lotul pacienților numai cu
litiază biliară (lotul A), comparativ cu diabeticii (lotul C) și cu
cei cu sindrom metabolic asociat (lotul B); de asemenea, între
loturile cu afectare metabolică certă, cazurile au fost semni-
ficativ mai frecvente la cei cu sindrom metabolic față de cei cu
diabet zaharat (p<0,001).
În concluzie, hipertensiunea arterială s-a dovedit un element
puternic de diferențiere între loturile de litiazici. Pentru
parametrul HTA s-a stabilit și o corelație Pearson pozitivă,
puternic semnificativă statistic, între loturile A și C (r = 0,684;
p<0,001), adică variația numărului de pacienți normometabolici
cu sau fără HTA va asocia o variație în același sens a numărului
de pacienți diabetici, cu aceleași caracteristici.

40
 10. Dintre indicatorii de insulinorezistență, insulinemia
bazală se corelează semnificativ și pozitiv cu indicele de masă
corporală, cu produsul de acumulare lipidică (LAP) și cu
gamaglutamil-transpeptidaza (GGT) pentru loturile de bolnavi
cu litiază biliară aflați la cele două extreme ale intervalului
afectării metabolice: pacienți exclusiv cu litiază și pacienți cu
diabet zaharat și litiază. La bolnavii cu sindrom metabolic,
aceste corelații apar doar pentru indicele de masă corporală
(r=0,672; p=0,001) și pentru perimetrul abdominal (r=0,650;
p=0,001). În cazul indexului de insulinorezistență HOMA-IR, s-
au stabilit corelații pozitive și semnificative pentru parametrii
antropometrici (IMC și perimetrul abdominal) la bolnavii exclu-
siv litiazici iar la lotul diabeticilor doar pentru parametrul
gamaglutamil-transpeptidază (r=0,550; p<0,05).
11. În privința marcherilor de insulinosenzitivitate s-au
obținut corelații negative moderate între raportul glice-
mie/insulinemie bazală (FGIR) și IMC (r=-0,486; p<0,05),
respectiv perimetrul abdominal (r=-0,538; p<0,05), pentru lotul
pacienților cu sindrom metabolic și litiază, ceea ce înseamnă că
orice creștere a acestor parametri antropometrici antrenează o
scădere a raportului FGIR. Această scădere poate deriva fie din
creșterea insulinemiei bazale, fie din creșterea ambelor
componente bazale (glicemie și insulinemie), creșterea fiind mai
accentuată pentru insulinemie. Această corelație obținută pentru
lotul pacienților cu sindrom metabolic și litiază biliară este
concordantă cu cea obținută între insulinemia bazală și aceiași
doi parametri antropometrici.
Pentru litiazicii cu sindrom metabolic niciun parametru
uzual nu poate fi considerat indicator al insulino-senzitivității
1/HOMA-IR dar la diabeticii cu calculi s-au obținut multiple
corelații negative și semnificative statistic: pentru nivelul
trigliceridelor serice (r=-0,654; p<0,05), pentru indicele Reaven
(r=-0,706; p<0,01) și pentru produsul de acumulare lipidică
(LAP) (r=-0,810; p<0,001).

41
 12. Calculatoarele de risc pentru litiaza biliară, dezvoltate
pentru pacienții cu sindrom metabolic și pentru cei cu diabet
zaharat pe baza metodei informatice a arborilor de decizie au
obținut ca parametri predictivi elemente validate în primele
etape ale studiului nostru ca fiind semnificative, prin metodele
statistice.
13. Între pacienții colecistectomizați cu diabet și celelalte
două categorii s-au înregistrat diferențe puternic semnificative
statistic pentru clasa de risc chirurgical ASA, riscul fiind
evident mai mare la categoria de pacienți diabetici (p<0,001).
14. Datele din literatură privind clinica litiazei biliare sunt
confirmate pentru lotul Chirurgia, localizarea preferențială a
durerii biliare fiind la nivelul hipocondrului drept și în epigastru,
pentru toate categoriile de colecistectomizați. În lotul pacienților
diabetici s-a înregistrat cea mai mică frecvență a colicii biliare,
fapt care ar putea fi legat de instalarea neuropatiei la această
categorie de pacienți, cu diminuarea capacității de percepție și
de manifestare a unei dureri acute violente. Semnele clinice cel
mai frecvent întâlnite la bolnavii chirurgicali cu litiază au fost
manevra Murphy pozitivă și febra.
Dintre complicațiile bolii calculoase, hidropsul vezicular,
hepatita reactivă, pancreatita acută biliară și perforația
colecistului au fost cele mai frecvente la diabetici iar icterul
obstructiv s-a întâlnit cel mai adesea la pacienții normo-
glicemici. În mod surprinzător, piocolecistul și peritoni-
ta/plastronul pericolecistic au fost mai frecvente la cei cu glice-
mie bazală modificată și nu la lotul de diabetici.
15. Din punct de vedere morfopatologic, cele mai frecvente
modificări au fost eroziunile și ulcerațiile mucoasei veziculare
(semnificativ mai numeroase la pacienții non-diabetici), fibroza
și/sau sclerohialinoza peretelui colecistic, colesteroloza, care
predomină la aceleași categorii de pacienți. Nu s-au înregistrat
diferențe cu semnificație statistică în ceea ce privește prezența
colecistitei acute la cele trei loturi studiate. De asemenea, nu au
fost remarcate diferențe statistice semnificative (p>0,05) nici

42
pentru prezența colecistitei cronice sau cronice acutizate
comparând loturile DZ, GBM sau GBN între ele.
Considerăm că rezultatele obținute, urmare a analizei
statistice a unui mare număr de cazuri, validează concluzia
principală, aceea că litiaza biliară colesterolică este parte
integrantă a unui tablou dismetabolic complex și, departe de a fi
un epifenomen al sindromului metabolic și al diabetului
zaharat, reprezintă chiar un element revelator al unei severități
crescute a acestor perturbări. Mai mult decât atât, calculii
biliari dezvoltați prin aceste mecanisme pot constitui un
marcher al riscului crescut la persoanele aparent indemne
metabolic, diagnosticate întâmplător cu litiază, impunând o
monitorizare constantă a acestor indivizi, în scop profilactic.
Suplimentar, elaborarea unor modele predictive pentru
dezvoltarea litiazei biliare la categoriile de bolnavi aflați la risc
cardiometabolic înalt ar putea avea utilitate în medicina
primară, prin utilizarea unor parametri simpli, relativ ieftini, de
identificare a celor care trebuie să efectueze investigații
imagistice periodice, în vederea unui diagnostic cât mai precoce
al litiazei biliare, pentru evitarea unor spitalizări sau
complicații costisitoare.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Acalovschi Monica. Litiaza biliară colesterolică de la

epidemiologie la genetică. Cluj Napoca: Ed. Clusium, 2008.
2. Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder stone disease. Best
Pract & Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 981-996.
3. Esteller A. Physiology of bile secretion. World J
Gastroenterol 2008; 14(37): 5641-5649.
10. Dawson PA, Lan T, Rao A. Bile acid transporters. J Lipid
Res 2009; 50: 2340-2357.
4. Stinton Laura M, Myers RP, Shaffer EA. Epidemiology of
gallstones. Gastroenterol Cl North America 2010; 39(2): 157-
169.

43
5. Venneman NG, van Erpecum KJ. Pathogenesis of gallstones.
Gastroenterol Clin North America 2010; 39(2): 171-183.
6. Dowling RH. Review: pathogenesis of gallstones. Aliment
Pharmacol Ther 2000; 14(2): 39-47.
7. Wang HH, Portincasa P, Wang DQ. Molecular
pathophysiology and physical chemistry of cholesterol
gallstones. Front Biosci 2008; 13: 401-423.
8. Attili AF, Capocaccia R, Carulli N et al. Factors associated
with gallstone disease in the MICOL experience. Multicenter
Italian study on Epidemiology of Cholelithiasis. Hepatology
1997; 26: 809-818.
9. Angelico F, Del-Ben M, Barbato A et al. Ten-year incidence
and natural history of gallstone disease in a rural population of
women in central Italy. The Rome Group for the epidemiology
and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). Ital J
Gastroenterol 1997; 29: 249-254.
10. Volzke H, Baumeister SE, Alte D et al. Independent risk
factors for gallstone formation in a region with high
cholelithiasis prevalence. Digestion 2005; 71: 97-105.
11. Attili AF, Scafato E, Marchioli R, Marfisi RM et al. Diet
and gallstones in Italy: The Cross-Sectional MICOL results.
Hepatology 1998; 27: 1492-1498.
12. Banim P, Luben RN, Wareham NJ, Sharp SJ, Khaw K, Hart
AR. Physical activity reduces the risk of symptomatic
gallstones: a prospective cohort study. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2010; 22(8): 983-988.
13. Cefalu WT, Cannon CP. Atlas of Cardiometabolic Risk. Ed.
Informa Healthcare, USA Inc., 2007.
14. Grundy SM, Barbara Hansen et al. Clinical management of
metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/
National Heart, Lung and Blood Institute/ American Diabetes
Association Conference on Scientific Issues Related to
Management. Circulation 2004; 109: 551-556.

44
15. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task
Force Consensus Group. The metabolic syndrome – a new
worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-1062.
16. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the
metabolic syndrome. A joint interim statement of the
International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology
and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute;
American Heart Association. Circulation 2009; 120: 1640-1645.
17. Bray GA. Medical consequences of obesity. J Clin
Endocrinol Metab 2004; 89: 2583-2589.
18. Chung-Jyi T, Leitzmann MF et al. Prospective study of
abdominal adiposity and gallstone disease in US men. Am J Clin
Nutrition 2004; 80: 38-44.
19. Thijs C, Knipschild P, Brombacher P. Serum lipids and
gallstones: a case-control study. Gastroenterology 1990; 99:
843-847.
20. Niemi M, Kervinen K et al. The role of apolipoprotein E and
glucose intolerance in gallstone disease in middle aged subjects.
Gut 1999; 44: 557-562.
21. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of
bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation.
Physiol Rev 2009; 89(1): 147-191.
22. Trauner M, Claudel T, Fickert P, Moustafa T, Wagner M.
Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism.
Dig Dis 2010; 28(1): 220-224.
23. Misciagna G, Guerra V et al. Insulin and gallstones: a
population case control study in southern Italy. Gut 2000; 47:
144-147.
24. Heaton KW, Emmett PM. Insulin and gallstones. Gut 2001;
48: 737-742.
25. Ruhl CE, Everhart JE. Association of diabetes, serum
insulin, and C-peptide with gallbladder disease. Hepatology
2000; 31: 299-303.
26. Boland LL, Folsom AR et al. Hyperinsulinemia,
dyslipidemia and obesity as risk factors for hospitalized

45
gallbladder disease. A prospective study. Ann Epidemiol 2002;
12: 131-140.
27. Biddinger SB, Haas JT, Yu BB, Bezy Y et al. Hepa-tic
insulin resistance directly promotes formation of cholesterol
gallstones. Nature Medicine 2008; 14: 778-782.
28. Zanlungo Silvana, Miquel JF, Rigotti A, Nervi F. Insulin
and cholesterol gallstones: new insights for a complex
pathogenic relationship. Hepatology 2008; 48(6): 2078-2080.
29. Ruhl CE, Everhart JE. Relationship of serum leptin
concentration and other measures of adiposity with gallbladder
disease. Hepatology 2001; 34(5): 877-883.
30. Mendez-Sanchez N, Bahena-Aponte J et al. Strong
association between gallstones and cardiovascular disease. Am J
Gastroenterol 2005; 100(4): 827-834.
31. American Diabetes Association. Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010; 33(1):
S62-S69.
32. Tolman KG, Fonseca Vivian, Tan MH, Dalpiaz A. Narrative
Review: Hepatobiliary Disease in Type 2 Diabetes Mellitus.
Ann Intern Med 2004; 141: 946-956.
33. Bell DSH, Allbright E. The Multifaceted Associations of
Hepatobiliary Disease and Diabetes. AACEJ 2007; 13(3): 300-
312.
34. Pagliarulo M, Fornari F et al. Gallstone disease and related
risk factors in a large cohort of diabetic patients. Dig Liver Dis
2004; 36(2): 130-134.
35. Haffner SM, Diehl et al. Clinical gallbladder disease in
NIIDDM subjects. Relationship to duration of diabetes and
severity of glycemia. Diabetes Care 1993; 16: 1276-1284.
36. Pacchioni M, Nicoletti C et al. Association of obesity and
type II diabetes mellitus as a risk factor for gallstones. Dig Dis
Sci 2000; 45(10): 2001-2006.
37. Baigorri FJ, Barkin JS. Diabetes and the GI System. In:
Ellenberg & Rifkin’s Diabetes Mellitus. 6th Ed. Mc Graw-Hill
2003, 879-894.

46
38. Noel Rebecca A, Braun DK, Patterson Ruth E, Bloomgren
GL. Increased Risk of Acute Pancreatitis and Biliary Disease
observed in patients with type 2 diabetes. A cohort study.
Diabetes Care 2009; 32: 834-838.
39. Lee SK, Kim MH. Updates in the treatment of gallstones.
Expert Rev of Gastroenterol & Hepatol 2009; 3(6): 649-660.
40. Erichsen R, Frøslev T, Lash TL, Pedersen L, Sørensen HT.
Long-term statin use and the risk of gallstone disease: A
population-based case-control study. Am J Epidemiol 2011;
173(2): 162-170.
41. Portincasa P, Di Ciaula A, Wang Helen, Moschetta A, Wang
DQ. Medicinal treatments of cholesterol gallstones: old, current
and new perspectives. Curr Med Chem 2009; 16(12): 1531-
1542.
42. Speets AM, van der Graaf Iolanda, Hoes AW et al. Expected
and unexpected gallstones in primary care. Scand J
Gastroenterol, 2007; 42(3): 351-355.
43. Cho JY, Han HS, Yoon YS, Ahn KS. Risk factors for acute
cholecystitis and a complicated clinical course in patients with
symptomatic cholelithiasis. Arch Surg 2010; 145(4): 329-333.
44. Millán J , Pintó X, Muñoz Anna, Zúñiga M, Rubiés-Prat
Joan et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and
clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health
Risk Manag 2009; 5: 757–765.
45. McLaughlin Tracey, Reaven G, Abbasi F, Lamendola
Cindy, Saad M et al. Is There a Simple Way to Identify Insulin-
Resistant Individuals at Increased Risk of Cardiovascular
Disease? Am J Cardiol 2005; 96(3): 399-404.
46. Kahn HS. The Lipid Accumulation Product Is Better Than
BMI for Identifying Diabetes. A population-based comparison.
Diabetes Care 2006; 29(1):151-153.
47. Kahn HS. The “lipid accumulation product” performs better
than the body mass index for recognizing cardiovascular risk: a
population-based comparison. BMC Cardiovasc Disord 2005;
5:26.

47
48. Biddinger SB, Haas JT, Yu BB, Bezy O, Jing E, Zhang W,
Unterman TG, Carey MC, Kahn CR. Hepatic insulin resistance
directly promotes formation of cholesterol gallstones. Nature
Medicine 2008; 14: 778–782.
49. Muniyappa R, Lee S, Chen S, Quon MJ. Current approaches
for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo:
advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2008; 294:E15-E26.
50. Hanley AJ, Williams K, Gonzalez C, D’Agostino RB Jr,
Wagenknecht LE, Stern MP, Haffner SM. San Antonio Heart
Study; Mexico City Diabetes Study. Insulin Resistance
Atherosclerosis Study. Prediction of type 2 diabetes using
simple measures of insulin resistance: combined results from the
San Antonio Heart Study, the Mexico City Diabetes Study, and
the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2003; 52:
463–469.
51. Mochan E, Ebell M. Risk assessment tools for detecting
undiagnosed diabetes. Am Pham Physician 2009; 80(2): 175-
178.
52. Gornik I, Vujaklija-Brajkovic A, Renar IP, Gasparovic V. A
prospective observational study of the relationship of critical
illness associated hyperglycaemia in medical ICU patients and
subsequent development of type 2 diabetes. Crit Care
2010;14(4):R130.

CURRICULUM VITAE
DOINA-CLEMENTINA COJOCARU

Str. Prof. Ion Inculeţ, 20, Bl. 680, Sc. B, Ap. 13

Iaşi, România
+ 40-232-220.941; 0723.302.777
E-mail: dccojocaru@mail.umfiasi.ro
Data naşterii: 2.08.1972
Starea civilă: casatorită
48
STUDII
 1991-1997: Facultatea de Medicină Generală a Universității
de Medicină și Farmacie “Gr. T. Popa”, Iaşi
 1987-1991: Liceul Teoretic “Mihail Kogălniceanu”, Vaslui
– profil matematică-fizică
EXPERIENŢA MEDICALĂ
 2010 - prezent: medic primar medicină internă, Clinica
Recuperare Medicală Respiratorie, Spitalul Clinic de
Recuperare, Iaşi
 2004 - 2010: medic specialist medicină internă, Clinica a VI-
a Medicală (din 2007 împărțită în Clinica Recuperare
Medicală Respiratorie și Clinica Recuperare Medicală
Cardiovasculară), Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi (din
martie 2007 – integrare clinică cu ½ normă în Clinica
Recuperare Medicală Respiratorie)
 2006: medic specialist medicină internă, Cabinetul de
Medicină Internă, Centrul Medical Avicenne, Tomeşti
(angajată cu ½ normă)
 1999-2004: medic rezident în specialitatea medicină internă,
prin concurs de rezidenţiat
 1998-1999: medic stagiar la Spitalul Universitar “Sf.
Spiridon”, Iaşi
EXPERIENŢA DIDACTICĂ UNIVERSITARĂ ȘI DE
CERCETARE
 2004 - prezent: asistent universitar la Disciplina Semiologie
Medicală, Facultatea de Medicină Generală, UMF
“Gr.T.Popa”, Iaşi
 decembrie 2003 - prezent: doctorand în medicină internă
(fără frecvenţă) al Universității de Medicină și Farmacie
“Gr.T.Popa”, Iaşi
 octombrie 2004 – iulie 2005: participare la moni-torizarea
clinică a unor studii de bioechivalenţă (în colaborare cu
“Antibiotice S.A Iaşi” şi Catedra de Farmacologie a UMF
“Gr. T. Popa”, Iaşi)

49
 2002-2004: preparator universitar la Disciplina Semiologie
Medicală, Facultatea de Medicină Generală, UMF
“Gr.T.Popa”, Iaşi
 1999-2002: preparator universitar, Facultatea de
Bioinginerie Medicală, UMF “Gr.T.Popa”, Iaşi
 noiembrie 2001 - aprilie 2002: Cursul postuniversitar de
profesionalizare didactică, Universitatea “Al. I. Cuza”, Iaşi
CURSURI POSTUNIVERSITARE ŞI COMPETENŢE
PROFESIONALE
 aprilie-iunie 2010: Controlul simptomelor în îngrijirea
paliativă, București
 februarie – aprilie 2005: Curs-competență de ecografie
generală, UMF “Gr.T.Popa”, Iaşi (examen competenţă: sept.
2006)
 2005: Pro Bono Course in Romania, American College of
Chest Physicians, Târgu Mureş
 2003: Asistenţa medicală de urgenţă la pacientul cardiac şi
traumatizat, SMURD Târgu Mureş
 2002: Postgraduate course in emergency medicine,
UMF“Gr.T.Popa” Iaşi
 2001: Terapia şi urmărirea pacienţilor cu astm bronşic,
UMF “Gr.T.Popa”Iaşi
 2001: Tratamentul pacienţilor cu BPOC – iniţiere în
programul GOLD, UMF “Gr.T.Popa”Iaşi
ALTE ABILITĂŢI
 Limbi străine: engleză – atestat de competență lingvistică
nivel B2, franceză
 Operare PC: Microsoft Office (Word, Power Point, Excel),
MindJet, SPSS

LUCRĂRI PUBLICATE

 Cojocaru Clementina, Pandele GI. Profilul metabolic al

pacientului cu litiază biliară colesterolică. Rev Med Chir
2010; 114(3): 677-682.
50
 Cojocaru Clementina, Pandele GI. Aspecte paraclinice ale
pacienţilor diabetici colecistectomizaţi pentru litiază biliară
veziculară. Rev Med Chir 2010; 114(4): 998-1004.
 Cojocaru Clementina, Pandele GI. Actualităţi etio-
patogenice în litiaza biliară colesterolică. Medicina Internă
2006; 3(1): 17-22.
 Cojocaru Clementina, Mitu F. Actualităţi în evaluarea
riscului cardiometabolic. În: Popescu MI, Mitu F (coord.).
Actualităţi în cardiologie. Oradea: Ed. Universităţii din
Oradea, 2009, 7-53.
 Mitu F, Cojocaru Clementina. Semiologia aparatului
digestiv. În: Mitu F (sub red.). Semiologie medicală. Apa-
ratul renal, digestiv şi sistemul hematopoietic. Ed.
”Gr.T.Popa”, U.M.F. Iaşi, 2009, 47-156.

51