Medicaţia aparatului digestiv (I)

Prof. dr. Simona Negreş

Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică
Facultatea de Farmacie
UMF “Carol Davila” Bucureşti
 MEDICAMENTE CU ACŢIUNE LA NIVELUL TUBULUI
DIGESTIV
• MEDICAMENTE CU ACŢIUNE LA NIVELUL STOMACULUI
– ACTIVE ASUPRA SECREŢIEI:
• STIMULATOARELE ŞI SUBSTITUIENŢII SECREŢIEI GASTRICE
• INHIBITOARE ALE SECREŢIEI GASTRICE
• ANTIACIDE

• MEDICAMENTE CU ACŢIUNE LA NIVELUL STOMACULUI

– ACTIVE ASUPRA MOTILITĂŢII:
• VOMITIVE
• ANTIVOMITIVE
• GASTROPROKINETICE
 MEDICAMENTE CU ACŢIUNE LA NIVELUL TUBULUI
DIGESTIV

• MEDICAMENTE CU ACŢIUNE LA NIVELUL INTESTINULUI

– ACTIVE ASUPRA MOTILITĂŢII:
• LAXATIVE PURGATIVE
• ANTIDIAREICE

• MEDICAMENTE CU ACŢIUNE LA GLANDELOR ANEXE ALE TUBULUI

DIGESTIV
– PANCREAS:
• STIMULATOARELE SECREŢIEI PANCREATICE

– FICAT:
• HEPATOPROTECTOARE

– VEZICA BILIARĂ:
• COLERETICE ŞI COLECISTOKINETICE
 MEDICAȚIA APARATULUI DIGESTIV

Baze fiziologice: REGLAREA SECREȚIEI GASTRICE (figura 1)

a) Cale nervoasă – nervul vag crește eliberarea de acetilcolină care

acționează pe receptorii colinergici M1 (plex intramural) și pe
receptorii colinergici M3 (sinapsele neuroefectoare simpatice).

a) Cale hormonală – gastrina stimulează receptorii gastrinici

crescând eliberarea de histamină și de acid clorhidric.
 Baze fiziologice
REGLAREA SECREȚIEI GASTRICE

a) Calea humorală
– Histamina acționează pe H2 crescând secreţia de acid
clorhidric
– Somatostatina (secretată de hipotalamus și celulele Δ ale
pancreasului) scade secreția de gastrină și aciditatea.
– PGE2 crește secreția de mucus și carbonat acid de sodiu,
crește fluxul sanguin în mucoasă și viteza de tranzit a
stomacului.
– Factorul de creștere epidermic crește debitul de sânge în
mucoasă și are efect citoprotector.
 MECANISME IMPLICATE ÎN SECREȚIA GASTRICĂ

Celulă parietală gastrică Lumen gastric

Mecanisme nervoase şi
umorale implicate în secreţia
gastrică

M3 HCl
ACH

Histamina H2 HCl
ATPaza
Gastrina G H+/K+
H+ H+
Scade secreţia de gastrină AC
H2CO3

HCO3-
Creşte secreţia de mucus
PGE2 gastric protector
Somatostatina
 STIMULATOARELE SECREȚIEI GASTRICE

CLASIFICAREA STIMULATOARELOR SECREŢIEI GASTRICE

• Stimulatoarele receptorilor H2 – histamina
• Stimulatoarele receptorilor gastrinici – pentagastrina
• Stimulatoare nespecifice – alcoolul etilic
• Stimulare directă și reflexă – substanțe amare

Histamina

IT: medicație utilă în scop diagnostic pentru testarea capacității secretorii gastrice;
formulare 1‰ sau 1/10000 (0,1 ‰), subcutan 0,1 mg/10 kg corp
RA (reacții mediate de activarea H1):
- Bronhoconstricție, dispnee
- Vasodilatație
- Colici, diaree
- Reacții alergice anafilactice (de tip I)
 STIMULATOARELE SECREȚIEI GASTRICE

• Alcoolul etilic
– Concentrațiile de 5 – 10% stimulează secreția gastrică
– Concentrații de paste 20% scad secreția de acid și de pepsină
– Cele peste 40% produc iritație gastrică

• Substanțe amare: T-ra Absinthi, Aurantiorum, Gentianae –

stimulează neplăcut receptorii gustativi și cresc ingestia de alimente
datorită gustului plăcut
– IT: hiporexie
 SUBTITUENŢII SECREȚIILOR DIGESTIVE
HCl soluție oficinală 10% (peste 35% este coroziv)

Fdin:
•Transformă pepsinogenul în pepsină
•Realizează pH-ul necesar activității proteolitice a pepsinei
•Favorizează absorbția fierului bivalent (Fe3+ → Fe2+ )
•Asigură sterilizarea conținutului gastric

Ftox:
-Provoacă iritarea mucoaselor tubului digestiv
-Dizolvă smalțul dentar la administrare repetată
IT: medicație de substituție; 1 – 5 ml sol. 10% diluată în 5 – 100 ml apă
care se sug cu paiul sau clorhidrat de acid glutamic (500 mg)

Pepsina
–Scindează proteinele
– 200 – 500 mg o dată în hipopepsie și achilie gastrică
 ANTIULCEROASE
Definiţie – Sunt medicamente care favorizează vindecarea ulcerului și previn recăderile.
Ulcer – afecțiune cronică ce evoluează cu perioade de reactivare și remisiune
Ulcer activ = durere (foame ulceroasă, tranzit accelerat, hemoragii gastrice sau
hematemeză.

Factori implicați în apariţia ulcerului gastroduodenal:

a) creșterea factorilor agresivi
• HCl
• Pepsina
• Acizi biliari (efect tensioactiv cu efect detergent asupra lipidelor membranare)
• Helicobacter pylori – bacterie gram negativă care crește în ulcerul duodenal;
prezintă transmitere fecal-orală sau din surse de apă infestată; secretă enzime
patogene
o Citotoxina vacuolizantă
o Proteaza care depolimerizează proteinele mucusului
o Ureaza care metabolizează ureea la amoniac, acesta realizează pH
alcalin, crește secreția de gastrină cu creșterea secreției de HCl
• Medicamente ulcerigene: antiinflamatoare steroidiene și nesteroidiene
b) Scăderea factorilor de apărare
•Scăderea PGE2 citoprotectoare
•Factorul de creștere epidermic
 MEDICAMENTE ANTIULCEROASE

Celulă parietală gastrică Lumen gastric

ANTIACIDE
ANTICOLINERGICE
M3 HCl
ACH
ANTIHISTAMINICE H2
Histamina H2 HCl
ANTIGASTRINICE ATPaza
Gastrina G H+/K+
H+ H+
Scade secreţia de gastrină AC INHIBITORI AI POMPEI
H2CO3 DE PROTONI (IPP)
INHIBITORI AI ANHIDRAZEI
CARBONICE HCO3-
Creşte secreţia de mucus
PGE2 gastric protector
ANALOGI AI Somatostatina
SOMATOSTATINEI ANALOGI AI PGE2
 CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIULCEROASE

A. Medicamente ce reduc factorii agresivi

-Antiacide
-Inhibitori ai secreției gastrice
B. Medicamente care cresc factorii de apărare
-Protectoare ale mucoasei și stimulatoare ale regenerării
- Sucralfat
- Subcitrat de bismut coloidal
- Carbenoxolon
- Hidrolizat de colagen
- Spirulina
C. Medicație etiopatogenică
-AB antihelicobacter: ampicilina, amoxicilina, claritromicină, metronidazol
D. Medicație adjuvantă
-Anestezice locale: anestezină, lidocaină
-Antispastice: butilscopolamina, propantelina
-Tranchilizante
-Antidepresive triciclice
 INHIBITOARE ALE SECREȚIEI GASTRICE CLASIFICARE

1. Parasimpatolitice – blochează receptorii 5. Inhibitoarele pompei de protoni – scad

M1 și M3 transferul activ al H+ în cavitatea gastrică prin
inhibiția ATP-azei Na+/K+
- PIRENZEPIN
- OMEPRAZOL
- TELENZEPIN
- PANTOPRAZOL
2. Antigastrinice – blochează receptorii
gastrinici - RABEPRAZOL
- PROGLUMID - LANSOPRAZOL
3. Antihistaminice H2 – blochează - ESOMEPRAZOL
receptorii H2 6. Analogi ai somatostatinei – scad
- CIMETIDINA secreția peptidelor sistemului endocrin
gastro-entero-pancreatic, inclusiv secreția de
- RANITIDINA
gastrină
- NIZATIDINA
- OCTREOTID
- ROXATIDINA
7. Analogi ai PGE2 – au și mecanism
- FAMOTIDINA protector al mucoasei gastrice
4. Inhibitoarele anhidrazei carbonice - MISOPROSTOL
- ACETAZOLAMIDA - ENPROSTIL
 ANTIHISTAMINICE H2
Mecanism de acţiune:
- Blochează receptorii H2 din celulel parietale gastrice
- Scad secreția gastrică: scade HCl, pepsina, volumul secreției
- Inhibă secreția gastrică bazală și stimulată prin histamină, pentagastrină, alimente, cafeină, etc.
CIMETIDINA primul reprezentant al grupei
- Absorbție orală bună;
- Biotransformare hepatică cu sistemele oxidazice ale SOMH;
- Produce inhibiție enzimatică asupra acestui sistem, inclusiv inhibiție enzimatică încrucișată;
- Scade biotransformarea pentru:
- Antidepresive triciclice
- Benzodiazepine (diazepam)
- Betablocante lipofile
- Antiepileptice: carbamazepină, fenitoină
- Anticoagulante orale
- Sulfamide antidiabetice
- Morfină
- Teofilină
 CIMETIDINA - continuare
RA: multiple
- Digestive – tulburări dispeptice
- Efect antiandrogenic: ginecomastie, oligospermie, impotență
- Creștere transminaze serice
- Discrazii sanguine: leucopenie, trombocitopenie
- Cardiovasculare: bradicardie, bloc AV, hTA
- Neuropsihice: agitație sau anxietate, logoree, parestezii, dizartrie, confuzie, convulsii, comă
(fenomenele apar frecvent la vârstnici și în prezența insuficienței renale)
- Efect re-bound, cu perforări ale ulcerului la întrerupere bruscă după tratament îndelungat
CI: - Cancer gastric
- Atenție la interacțiuni

Fter/Fgraf:
•În ulcer duodenal 400 mg x 2/zi sau 800 mg seara (1 lună până la cicatrizare)
•În ulcer gastric – 1,5 – 2 luni aceleași doze
•Esofagita de reflux, sindrom Zollinger-Ellison: 400 mg x 4/zi, timp de 2 – 3 luni
•Profilactic pentru prevenirea recăderilor 400 mg/zi, mai multe săptămâni după vindecare
•Asociere cu AINS și AIS pentru prevenirea apariției ulcerului
•Hirsutism androgen-dependent la femei
 ANTIHISTAMINICE H2

RANITIDINA
-Comparativ cu cimetidina, potență mai mare și frecvență mai redusă a RA (discrazii sanguine,
creșteri reversibile ale transaminazelor, efect antiandrogenic redus)
-Induce inhibiție enzimatică mai slabă a SOMH
-În ulcergastric-duodenal – 300 mg/seara, timp de 1,5 – 2 luni
NIZATIDINA
-150 mg x 2/zi sau 300 mg seara
-Inhibiţie enzimatică redusă
ROXATIDINA
-75 mg x 2/zi sau 150 mg seara
-Inhibiţie enzimatică redusă
FAMOTIDINA
-40 mg seara
-Nu inhibă SOMH
-RA reduse
 INHIBITOARELE POMPEI DE PROTONI
Mecanism de acţiune:

ATP-aza H+/K+ din celulele parietale gastrice induce eflux de protoni în lumenul
gastric și influx de K+. Substanțele sunt inactive ca atare și se transformă la formă activă în
mediul acid de la nivelul canaliculelor secretorii gastrice, inhibând pompa.

OMEPRAZOL
Fcin:
-condiționat sub formă de comprimate enterosolubile deoarece este degradat de HCl din stomac
-Biodisponibilitatea orală crește pe măsura scăderii acidității gastrice
-Biotransformarea cu CYP2C19 la hidroxi-omeprazol
-Inhibă citocromul P450, scade biotransformarea pentru warfarină, fenitoină, diazepam
-T1/2 este scurt (1 oră) dar durata acțiunii este lungă (peste 24 ore) deoarece se leagă covalent
ireversibil de ATP-aza H+/K+ .
Fdin:
Omeprazol este o bază slabă care se protonează în mediul intens acid (pH=1) al canaliculelor
secretorii ale celulelor parietale.
- Forma protonată se acumulează local în canalicule unde se transformă într-o sulfenamidă,
derivat activ.
- Sulfenamida se leagă covalent de ATP-ază prin punte disulfurică (-S-S-) de grupele SH ale
resturilor de cisteină, blocând-o ireversibil.
 Omeprazol - continuare

Acțiuni
- Scade predominant secreția gastrică acidă (secreția de pepsină este puțin influențată)
- Scade secreția gastrică cu 90% după o săptămână de tratament
- Activitatea pepsinei este influențată (scade) pe parcursul tratamentului din cauza creșterii
pH-ului
- În tratament prelungit (peste 2 luni) crește secreția de gastrină (de 10 ori) din cauza
scăderii secreției acide

RA:
a) Efect de rebound hipergastrinemic ce poate induce hiperplazia celulelor enterocromafine
sau tumori carcinoide (studii experimentale)
b) Efecte secundare
- Favorizarea dezvoltării intragastrice a bacteriilor, din cauza creșterii pH-ului
- Digestive: greață, diaree, constipație
- Sanguine: neutropenie, trombocitopenie, agranulocitoză
- Nervos-centrale: cefalee, confuzie, halucinații
- Hepatice: creștere transaminazele
c) Fotosensibilizare: erupții cutanate, angioedem, șoc anafilactic
 Omeprazol - continuare

Fter-Fgraf:
- Ulcer duodenal evolutiv – 20 mg/zi, timp de 1 lună
- Ulcer gastric evolutiv – 20 mg/zi, timp de 1 – 2 luni
- Esofagita de reflux – timp de 1 – 2 luni
- Sindrom Zolinger-Ellison 80 mg/zi (2 prize)

Interactiuni:
- Crește toxicitatea prin scăderea biotransformării pentru fenitoină, warfarină, diazepam
- Scade absorbția ketoconazolului prin creșterea pH-ului gastric
 POSOLOGIE COMPARATIVĂ ÎN
ESOMEPRAZOL GRUPA IPP
-Izomerul S al omeprazolului
-Se biotransformă pe 2 căi:
- Prin CYP2C19 (cale principală) cu metaboliți hidroxilați și demetilați (1 – 2% din populație sunt
metabolizatori lenți iar S-omeprazolul realizează concentrații plasmatice mai mari),
- Prin CYP3A4 cu metabolit sulfon-omeprazol
-40 mg/zi, timp de 1 lună în ulcer
-20 mg x 2/zi în ulcer HP-pozitiv (+ 1 g amoxicilină x 2/zi + 500 mg claritromicină x 2/zi) timp de 7
zile

LANSOPRAZOL
-Ulcer duodenal – 30 mg/zi
-Sindrom Zolinger-Ellison – 120 mg/zi

PANTOPRAZOL
-Inhibiție enzimatică a SOMH redusă
-Ulcer gastric sau duodenal – 20 – 40 mg/zi timp de 2 luni
-Esofagita de reflux – 40 – 80 mg/zi

RABEPRAZOL
-Ulcer duodenal – 20 mg/zi, timp de 1 lună
-Ulcer gastric sau esofagită de reflux – 20 mg/zi, timp de 1,5 luni
 ANTICOLINERGICE

PIRENZEPIN
-Blochează receptorii M1 din plexurile intramurale gastrointestinale cu scăderea secreței acide
gastrice
-Nu are efecte anticolinergice marcate
-Ulcer gastric sau duodenal – 50 mg x 2/zi, timp de 1 – 1,5 luni
-Profilaxia recidivelor 25 mg x 2/zi
-Sindrom Zolinger-Ellison – până la 200 mg/zi

ANALOGI AI SOMATOSTATINEI
OCTREOTID
- Analog de sinteză al somatostatinei, cu următoarele acțiuni:
- Scăderea secreției exocrine gastropancreatice și biliare
- Inhibă secreția peptidelor active: gastrină, secretină, colecistokinină, motilină, peptidul
intestinal vasoactiv, glucagon, insulină
- Inhibă selectiv hormonul de creștere și glucagonul
IT:
1)Acromegalie
2)Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice: gastrinom, vipom, tumori carcinoide

-Se administrează subcutan 0,05 mg x 2/zi, se poate crește până la 0,1 – 0,2 mg x 3/zi
 ANALOGI PGE2

MISOPROSTOL
- Absorbție orală, biotransformare cu formare de misoprostol activ
- Scade secreția gastrică stimulată prin alimente și pentagastrină
- Crește secreția de mucus și bicarbonat
- Efect vasodilatator local
- Favorizează regenerarea mucoasei
- Efecte ocitocic pe uterul gravid
- În ulcer gastric și duodenal – 0,2 mg x 4/zi, timp de 1 – 2 luni
- Asociat cu AINS pentru profilaxia ulcerului iatrogen

RA – diaree, avort la gravide

ENPROSTIL – administrare orală 0,035 mg x 2/zi

 PROTECTOARE ALE MUCOASEI

SUCRALFAT
-Complex între esterii octasulfurici ai zaharozei cu hidroxid de aluminiu
-Absorbție scăzută, eliminare predominant prin scaun
-În mediul acid gastric cedează aluminiu și formează un anion puternic încărcat negativ care formează un
complex sub formă de film cu proteinele din nișa ulceroasă
RA – constipație

Fter-Fgraf:
- Ulcer gastric, duodenal activ (exclusiv cu nișă) – 1 g x 4/zi, înainte de mese cu 1 oră și la culcare, timp de 1,5
– 3 luni
-Scade absorbția tetraciclinelor, fenitoinei
-NU se asociază cu antiacide deoarece nu mai formează anionul activ

SUBCITRAT DE BISMUT COLOIDAL

-În prezența HCl se formează precipitat de oxiclorură de bismut care realizează un depozit aderent la leziunea
ulceroasă
-Subcitratul de bismut formează un complex cu glicoproteinele din mucusul gastric, realizând un strat protector
-Bismutul este bactericid pe Helicobacter pylori
Fter-Fgraf:
-Ulcer gastric sau duodenal cu nișă – 120 mg x 4/zi înainte de mese cu ½ oră și la culcare, timp de 1 – 1,5 luni
RA – constipație
 ANTIACIDE: CLASIFICARE
Medicamente ce reduc cantitatea de HCl din cavitatea gastrică
Clasificarea după solubilitatea în apă și HCl
a)Alcalinizante – solubile în apă și HCl; absorbție intestinală cu modificarea rezervei alcaline
-NaHCO3
-Fosfat disodic
-Citrat de sodiu
Excesul poate produce:
-Alcalinizarea conținutului gastric cu scăderea vâscozității mucusului protector
-Stimularea secreției acide prin efect de rebound acid

b) Neutralizante – solubile în apă; insolubile în HCl; nu se absorb intestinal și nu modifică rezerva alcalină
-Oxid și carbonat de calciu
-Carbonat bazic și trisilicat de magneziu
-Hidroxid și fosfat de aluminiu

c) Adsorbante – insolubile în apă și HCl; nu se absorb sistemic.

- Alginat de sodiu
- Azotat/ carbonat bazic de bismut
-Efect antiacid redus
-Adsorb HCl
-Formează un film protector la nivelul mucoasei
ANTIACIDE: CLASIFICARE
Clasificare după coeficientul de absorbție din tubul digestiv
a) Sistemice - alcalinizantele
b) Nesistemice – adsorbantele și neutralizantele derivate de aluminiu
c) Semisistemice – carbonatul de calciu, săruri de magneziu

ANTIACIDE – FARMACOTOXICOLOGIE
a) Efect de rebound acid care apare datorită:
- alcalinizării sau neutralizării conţinutului gastric;
- prin creșterea pH-ului gastric se stimulează secreția de gastrină;
- calciul în exces stimulează secreția de gastrină şi implicit secreţia acidă;

b) Efect secundar comun antiacidelor

Scade activitatea proteolitică a pepsinei

c) Efecte secundare specifice grupei

Alcalinizantele pot provoca alcaloză, litiază urinară
Sărurile de calciu și de aluminiu, ca adsorbante, pot provoca constipație
Sărurile de magneziu au efect laxativ
 ANTIACIDE – Fterapie/Fgrafie

IT
- Ulcer gastric, duodenal
- Gastrită hiperacidă
- Esofagită de reflux mai ales la începutul tratamentului
- Asociate tratamentului cu AINS sau AIS pentru prevenirea apariției ulcerului
Se utilizează în asocieri, săruri de magneziu cu săruri de calciu (sau aluminiu) pentru a preveni
constipația. Cea mai mare capacitate neutralizantă o are hidroxidul de magneziu – 20 mEq la
un sfert de oră. În ulcer duodenal se dau antiacide echivalente cu 100 – 120 mEq la 1 și 3
ore după masă și înainte de culcare, timp de 1,5 – 2 luni. În ulcerul gastric se dau doze pe
jumătate din cele pentru duodenal.

Interacțiuni: scad absorbția digoxinei, aspirinei, fluorochinolonelor, tetraciclinei, fierului

(formează săruri neabsorbabile). Cresc absorbția teofilinei, acidului valproic, levodopei.
Cresc eliminarea renală a medicamentelor acide (barbiturice, salicilați).
!! SE ADMINISTREAZĂ LA 1 – 2 ORE DISTANȚĂ DE ALTE MEDICAMENTE
 ANTIACIDE – Reprezentanţi
NaHCO3 Derivați de aluminiu
-Antiacid per os -Neutralizante și decongestionante ale
-Pulbere alcalină Bourget S : F : B = 2 : 4 : 6 mucoaselor
-În acidoză soluție 5% i.v. RA – constipație
-Dușuri vaginale, spălături oculare, - hipofosfatemie și
dizolvarea cerumenului auricular osteomalacie (împiedică absorbția fosforului)
- scad absorbția fierului
CaCO3 - hiperaluminemie
-Antiacid (0,5 – 1 g odată) asociat cu alte IT – gastrită hiperacidă
med. - sindrom diareic
-Antidiareic 2 – 10 g/zi, tratament scurt
Săruri de bismut
Derivați de magneziu -Carbonat bazic, azotat bazic
-Formează cu H2S →Bi2S3 (negru)
-Antiacide -Adsorbant și protector al mucoasei
-Laxative sau purgative în funcție de doză -Poate produce constipație
-În insuficiența renală se acumulează IT - antiacid
magneziu și produce atonie musculară, - pansament gastric
sedare, tulburări cardiovasculare
Bibliografie
•Cristea AN (sub redacția) - Tratat de Farmacologie,
Ed. Medicală, București, 2005 - tiraj prelungit 2006-
2015
•Dobrescu D., Negreș S. și colab. – Memomed 2016,
Ed. Universitară, București, 2016
•Chiriță C., Marineci C.D. - Agenda Medicală 2016,
Ed. Medicală, București, 2016
•Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical
Pharmacology, 13th Ed., International Ed., McGraw-Hill
Education, 2015