Ectoparaziticidele

Un ectoparaziticid ideal nu ar trebui sa fie numai un repelent eficient și adulticid, el trebuie să fie
totodată persistent în sânge sau pe suprafața corpului în concentrații terapeutice, pentru un timp
îndelungat semnificativ (ex. 1-3 luni), așa încât să existe o conformare adecvată a clientului. O
altă provocare este aceea că formularea insecticidului trebuie să fie stabilă la razele solare și la
apă sau șampon. Un excelent exemplu este imidacloprid care este fotostabil și persistent după
șamponare comparativ cu primele generații de piretroide care nu erau foarte stabile la lumina
solară. Unele formulări, ex. Frontline Plus, conțin adulticul Fipronil precum și un inhibitor de
creștere al insectei Metopren, deorece s-a observat că animalele de casă sunt infestate cu purici,
și sunt deja infestate cu ouă. O importantă chestiune în alegerea terapiei, este dacă să tratăm și
mediul odată cu animalul. Aceasta pare să fie noua paradigmă a ultimilor 10 ani de tratare a
animalelor de companie fără a trata mediul (Rust, 2005).

Farmaceuticile formulărilor topice

Multe ectoparaziticide topice comerciale folosite pentru tratarea animalelor domestice sunt
formulate spre a fi eliberate din (i) lichide organice/ formulări apoase sau (ii) polimeri sintetici
cum ar fi zgărzi sau etichetele auriculare. Rata penetrării prin piele sau translocația la nivelul
suprafeței pielii este dependent de câteva proprietăți farmaceutice critice. Formulările lichide
includ pour-on-ii, spray-urile topice și îmbăierile care conțin ingredientul activ și alte ingrediente
(inerte) care pot modula farmacocinetica dermică. Aceștia includ mai ales alcooli, uleiuri sau
agenți de răspândire. Etichetele auriculare sunt constituite dintr-o macromoleculă organică
polimerică și un ingredient activ, care este amestecat cu eticheta și formatat prin modelare prin
injecție (de tip matriță). Aceste dispositive sunt concepute pentru eliberarea lentă a insecticidului
de-a lungul unei perioade definite de timp Ex. Cutter Gold (aprox. 5 luni) pe măsură ce animalul
își mișcă capul, se realizează dispersia substanței; acestea trebuie îndepărtate la sfârșitul
sezonului sau înainte de sacrificare.

Distribuția transdermică

Aplicarea topică este cea mai comună formă de administrare a ectoparaziticidelor. Înțelegerea
farmacocineticii dermice a acestor formulări de medicamente și pesticide este important pentru
înțelegerea eficacității și siguranței medicamentului. Multe dintre acestea sunt lipofilice cu
greutăți moleculare mari, și de aceea au o absorbție dermică lentă și o biodisponibilitate
sistemică redusă, la fel, au un volum crescut de distribuție și un timp lung de înjumătățire din
plasmă și țesuturi. Toți aceștia sunt factori importanți când avem în vedere aplicările repetate și
strategia de minimizare a emergenței rezistenței dăunătorului, când acesta se găsește în casă,
coteț sau pe pășune și, de asemenea spre a minimiza reziduurile medicamentoase din produsele
de origine animală.

Avantajele distribuției transdermice sunt: ușurința aplicării pe suprafața corporală și evitarea

problemelor de metabolizare de primă fază, de asemenea degradarea gastrointestinală asociată
adesea administrărilor orale. Unele dintre dezavantajele majore ale acestei căi de administrare
sunt acelea că uneori proprietarii supradozează spray-urile topice sau formulările pour-on, ceea
ce duce adesea la toxicoze la populațiile sensibile cum este specia felină și tineretul (in general).
Lingerea face parte din îngrijirea naturală și din comportamentul social al multor specii de
animale ceea ce duce la o semnificativă absorbție orală și o creștere subsecventă a expunerii
sistemice la animalele tratate și netratate care fac parte din colectivitățile de animale de fermă.
Aplicarea produselor pour-on la animalele de fermă poate să determine un timp de așteptare
semnificativ mai lung comparativ cu administrarea orală sau injectabilă. Acest lucru este evident
în cazul Ivermectinei pour-on care determină o retenție semnificativă a substanței în piele care
astfel prelungește eliberarea substanței. Spre exemplu, aceasta duce la un timp de așteptare de 45
de zile la produsele pour-on comparativ cu 35 de zile în cazul căii subcutanate(KuKanich et al.
2005).

Rutele absorbției dermice

Există cinci posibile căi de difuziune pentru medicamente sau pesticide, pe măsura separării de
formularea de pe suprafața pielii, prin stratul cornos și epidermă înainte de a intra în
microcapilarele de la nivelul joncțiunii epiderm-derm. Multe (dar nu toate) ectoparaziticide
difuzează prin matricea intercelulară în stratul cornos și epiderm. Această matrice poate varia din
punct de vedere biochimic între diferitele specii de animale, dar la toate speciile matrixul este
alcătuit dintr-o proporție variată de acizi grași, ceramide și colesterol. De asemenea, este
important să subliniem că grosimea aparentă a epidermului variază de la specie la specie în
ordinea următoare, ceea ce influențează lungimea căii intercelulare pentru difuzarea pesticidului:

Porcine > Bovine > Canine > Feline

52 µm > 37 µm > 21 µm > 13 µm

Rutele intracelulare și a porilor sudoripari sunt mai puțin probabile pentru chimicalele lipofilice,
pentru că au mai multe proprietăți hidrofilice decât matricea intracelulară. Chiar dacă examinarea
la microscop a pielii sugerează că foliculul pilos se prelungește în derm și hipoderm, acest lucru
nu este adevărat în mod real. Foliculul pilos este în realitate o invaginație a epidermului și, prin
urmare dacă un medicament coboară prin foliculul pilos el tot trebuie să traverseze epiderma
pentru a avea acces la sistemul circulator. În orice caz, prezența multor foliculi piloși sporește
semnificativ aria efectivă a epidermului și astfel crește fluxul, cu toate că aparent suprafața poate
fi aceeași. Această explică în parte ce măsuri trebuie luate când administrăm ectoparaziticide
pour-on la diferite specii de animale. În principal, foliculii piloși sunt aranjați și distribuiți diferit
la diferite specii de animale, aceste diferențe pot influența distribuția transdermică în circulația
generală pentru produsele pour-on, precum și translocația prin suprafața pielii în cazul topicelor.
Suprafața corporală poate conține foliculi piloși primari sau secundari. Cei dintâi au diametru
larg și sunt adânc înrădăcinați în derm și asociați cu glande sebacee și sudoripare. Ceilalți sunt de
diametre mici, dispuși la suprafață au glande sebacee, dar fără mușchi piloși erectori ai glandei
sudoripare. Caii și vacile au foliculi cu un singur fir de păr distribuiți egal, în timp ce porcii au
foliculii grupați în grupuri de câte patru foliculi. Câinii au foliculi primari și secundari cu câte 15
fire de păr care ies dintr-o singură deschidere la nivelul pielii. Caprele au foliculii primari grupați
în grupuri de câte 3, cu câte 3-6 foliculi secundari asociați fiecărui grup. Oile au regiuni de
creștere a pilozității în cea mai mare parte cu foliculi singulari pe cap, la partea distală a
picioarelor și pe urechi. De asemenea, ovinele au regiuni de creștere a lânii pe cea mai mare
parte a corpului, care pot fi definiți, în cea mai mare parte, ca foliculi compuși. Un astfel de grup
este compus din trei foliculi primari și câțiva secundari.

Mecanisme de acțiune

Ectoparaziticidele pot avea următoarele mecanisme de acțiune care pot afecta biologia
ectoparaziților.

Sistemul nervos
Inhibitorii AchE
Blocanții canalelor de Na+
Inhibitorii receptorilor nicotinici ai ACh
Inhibitorii canalelor de Cl ale GABA / ale glutamatului
Repelente
Creșterea și dezvoltarea insectelor
Un bun ectoparaziticid are o eficacitate crescută asupra ectoparaziților și nu este toxic pentru
gazdă. Multe dintre pesticidele OP și OCl sunt foarte eficiente și au un larg spectru de activitate.
Ca urmare a toxicității lor pentru mamifere, există pesticide mai sigure disponibile pentru uz
veterinar și numai câteva substanțe din aceste două clase sunt utilizate în medicina veterinară.
Ectoparaziticidele mai noi cum sunt neonicotinoidele (imidacloprid) sunt mai selective pentru
anumite insecte cum sunt puricii și mai puțin pentru alte insecte. Termenul spectru larg poate fi
derutant. De exemplu, ivermectina care este adesea considerată un medicament antiparazitar cu
spectru larg, este întradevăr foarte eficace împotriva multor nematode și ectoparaziți, și lipsită de
efect asupra cestodelor și trematodelor.
Rezistența față de ectoparaiticide a fost adesea raportată la multe ectoparaziticide cunoscute cum
sunt: avermectine, piretroide sau OP. Rezistența tinde de asemenea să se instaleze în caz de
folosire intensivă a medicamentelor antiparazitare, chiar și în ferme bine manageriate. Există
unele preocupări în legătură cu faptul că insecticidele mai noi cum sunt neonicotinoidele, sunt
mai frecvent și inadecvat folosite, reziatrența putând să se instaleze. Oricum, există puține spre
deloc dovezi asupra faptului că puricii capătă rezistență față de folosirea excesivă și răspândită a
imidaclopridului(Schroeder et al. 2003). Mecanismul rezistenței poate fi legat de reducerea
penetrării, creșterea activității enzimelor de edetoxificare și scăderea sensibilității situsului țintă.
Acest mecanism a fost de curând elucidat, pornind de la nivel molecular, folosind genomurile
insectelor adnotate și stabilind astfel că rezistența insectelor este mediată de sisteme enzimatice
multigene complexe. Rezistența față de piretroide la insecte a fost asociată cu mutații ale genelor
canalelor de sodiu ceea ce duce la la reducerea capacității insecticidului de a se lega la nivelul
canalelor de Na. Cu toate că rezistența la imidacloprid nu a fost demonstrată la puricii de pisică,
mutațiile receptorilor nicotinici ai acetilcolinei au fost asociate cu unele insecte agricole care sunt
rezistente la față de această nouă clasă de insecticide ( Liu et al., 2005).
Rezistența încrucișată pentru situri țintă specifice este foarte comună la unele clase de insecte.
Astfel, rezistența încrucișată față de diferite situri țintă este o consecință mai severă și care
limitează managementul insectelor. Mecanismele de detoxificare sunt adesea sursa rezistenței
încrucișate între insecticidele care diferă prin mecanismul lor de acțiune. Aceste enzime
detoxificante sunt: carboxilesterazele, citocromul P450 și glutation-S-transferaza implicate
adesea în rezistența față de piretroide și OP. În observații făcute mai recent, mutațiile
punctiforme ale genei Rdl la o populație de purici de pisică, a conferit rezistență la ciclodiene și
rezistență încrucișată la fipronil, care este unul dintre cele câteva substanțe mai nou apărute în
unitățile comerciale de desfacere (Daborn et al., 2004). Strategiile care pot preveni sau întârzia
rezistența sunt: (1) selecția corespunzătoare a insecticidelor, (2) rotația insecticidelor și
mixturilor, (3) limitarea interacțiunii cu pesticidele agricole și (4) monitorizarea rezistenței. Cea
din urmă reprezintă o problemă majoră când se dorește combaterea puricilor, deoarece nu există
tulpini cunoscute de purici de pisică universal sensibile (Rust, 2005). În orice caz, folosirea
diferitelor instrumente genetice, cum ar fi amplificarea specifică pentru alela TachMan, oferă o
metodă promițătoare pentru testarea unor mari populații de insecte față de rezistența la
insecticide a noilor substanțe de pe piață.
Fipronil
A fost pentru prima dată aprobat în 1996 pentru a fi folosit la câini și pisici în vedeera combaterii
puricilor și căpușelor. A fost comercializat sub diverse denumiri Frontline Top Spot și Frontline
Plus pentru câini, căței, pisici, pisoi și Frontline Spray pentru câini și pisici. Produsul Plus arată
că fipronilul este formulat împreună cu Metopren, care este un regulator de creștere al insectelor.
Produsul Top Spot conține 9,7% iar Spray 0,29% fipronil. O formulare mai recentă a fipronilului
este Frontline Tritak pentru câini (9,8% fipronil, 8,8% metopren și 5,2% cyfenotrin) și Frontline
Tritak pentru pisici (9,8% fipronil, 11% metopren și 15% etofenprox). Cifenotrin și etofenprox
sunt piretroide sau piretroide like.
Chimie
Insecticidele se clasifică ca fenilpirazoli cu formula moleculară: C12H4Cl2F6N4OS. Au
greutatea moleculară 437.15 și log P (n-octanol/water) 4,0 solubilitate de 2 mg/l în apă și >
10.000 mg /l în uleiul de porumb. Această afinitate crescută pentru uleiuri în piele, explică parțial
de ce absorbția dermică este limitată
Farmacocinetica
Aplicarea topică a fipronilului între omoplați se consideră că determină translocarea de suprafață
a substanței pe tot corpul cu o semnificativă depunere în sebum, glande sebacee și foliculi piloși.
Glandele sebacee acționează ca rezervoare care continuă să secrete fipronil în afara foliculului
pilos formând un strat pe și în stratul cornos și pe blana animalului. Se știe că 95% din efectivul
de purici necesită pentru combatere 0,7 µg fipronil/g de blană, de asemenea 4,5 µg/g au fost
detectate la pisică la 42 de zile și 1,6 µg/g au fost detectate la câini la 56 de zile. Absorbția
dermică a fipronilului a fost mai mică de 1% din doza aplicată pentru toate dozele testate (0,88 –
48 mg/ șobolan și până la 24 de ore de expunere (Cheng, 1995).
Mecanism de acțiune
Fipronilul acționează asupra SNC unde pare să aibă efectul primar de blocare necompetitivă a
trecerii ionilor clorurați prin canalele clorurate ale GABA și glutamat. Acest din urmă mecanism
este prezent la ectoparaziți, nu și la mamifere, ceea ce sugerează că există multiple situri țintă ale
acestei substanțe la insecte. Un studiu a demostrat că fipronilul și metaboliții săi, fipronil sulfon,
sunt inhibitori puternici ai acestor situri (Zhao et al. 2005). La mamifere, cuplarea fipronilului la
receptorii GABA este de asemenea mai puțin eficace, ceea ce contează pentru limitele sale largi
de siguranță. Fipronil sulfon are un potențial mai crescut decât fipronilul în raport cu receptorii
GABA ai mamiferelor, și expunerea simultană la alte medicamente, care potențează formarea
metabolitului, poate avea potențial toxic față de mamifere. Datele de literatură sun contradictorii
în legătură cu conversia metabolică în derivat sulfonat. Spre exemplu, pre-tratarea șoarecilor cu
inhibitor de citocrom P450 oxidază, piperonil butoxid, crește toxicitatea fipronilului de până la
șapte ori (Hainzl and Casida, 1996). Înainte ca fipronilul să fie avizat pentru folosințe veterinare,
el a fost și încă este avizat pentru utilizări agricole; conversia fotochimică poate să intervină prin
formarea unui fotoprodus desulfinilat care este de 10 ori mai activ decât fipronilul la nivelul
canalelor de clor la mamifere. Urmează a se stabili dacă acest fapt reprezintă un risc pentru
animalele crescute pe pășuni expuse.
Eficacitate
Produsul sub formă de spray topic este eficient împotriva puricilor adulți, în toate stadiile
căpușelor la câini, căpușelor la cerb. Acest produs este aprobat pentru câini, pisici, căței și pisoi
mai mari de 8 săptămâni și poate furniza protecție de până la 30 zile. Producătorii susțin că deși
produsul topic spot on poate fi eficace împotriva puricilor timp de 3 luni, ei recomandă aplicarea
lunară. Fipronil 9,8% formulat cu 8,8% S-metopren la câini și 11% S-metopren la pisici, un
regulator de creștere al insectelor, nu este numai un adulticid ci, omoară ouăle și larvele de
purici. În vreme ce eficacitatea ectoparaziticidă excelentă împotriva puricilor, căpușelor și a
păduchilor a fost dovedită, au existat unele îngrijorări legate de efectul său repelent împotriva
căpușelor deja aflate pe animal. Este eficace în tratarea și combaterea păduchelui (Trichodectes
canis) în infestațiile la canine. Eticheta susține de asemenea că acest medicament ajută la
combaterea infestațiilor cu râia sarcoptică. Rețineți ca Frontline Tritak pentru câini este diferit
de acela pentru pisici în care sunt incluse diferite piretroide și despre care aplicatorii ar terbui să
fie avizați.
Neonicotinoide
Imidacloprid
A fost aprobat pentru folosirea ca insecticid în culturile agricole, de asemenea pentru tratarea
puricilor adulți la câini și pisici. Printre multele produse comerciale se numără Advantage (9,1%
imidacloprid) pentru purici adulți, și Advantage II (9,1% imidacloprid și 0,46% piriproxifen)
pentru purici adulți și în stadii timpurii de dezvoltare. Este de asemenea formulat ca 8,8% w/v cu
permetrin (44% w/v) în K9 Advantix II pentru combaterea puricilor și căpușelor. Acesta este
aprobat pentru pisici nu și pentru câini, deoarece pisicile nu tolerează permetrin la fel de bine ca
și câinii. Advantage Multi (10% imidacloprid și 2,5% moxidectin pentru câini/ 1% pentru pisici)
este un produs aprobat pentru aplicarea o dată pe lună la câini și pisici pentru combaterea
puricilor adulți, viermilor intestinali și prevenirea dirofilariozei, de asemenea pentru combaterea
râiei sarcoptice și controlul acarienilor urechii la pisică.
Farmacocinetica
Aplicarea locală pe piele nu duce la o absorbție dermică semnificativă în circulația sangvină, mai
degrabă ajută translocația de suprafață prin mișcare, rezultând acoperirea întregului corp.
Eficacitatea sa depinde de contactul cu puricii la suprafața pielii animalului. Rezultate obținute în
urma studiilor metabolismului și toxicocineticii la alte vertebrate sugerează că această substanță
devine sistemică, astfel ea este larg distribuită în organe, dar nu în țesutul adipos sau în SNC
(Sheets, 2001).
Mecanism de acțiune
La nivelul sinapselor colinergice nicotinice, ACh este în mod normal eliberată din membranele
presinaptice și, prin legarea la membranele postsinaptice determină o modificare a conformației
moleculei receptoare, care duce la activarea și deschiderea canalelor ionice și subsecvent a
influxului de Na+ extracelular și efluxului de K+. Aceast mecanism duce la modificarea
potențialului de membrană și propagarea impulsului nervos. Imidacloprid mimează efectele ACh
prin inhibarea competitivă la nivelul receptorilor de acetilcolină post-sinaptici nicotinici și slabul
sau deloc efect asupra receptorilor muscarinici ai acetilcolinei. Anteriorii sunt larg și
predominant distribuiți în regiunile neuropile ale SNC al insectelor, și astfel imidacloprid este
înalt specific pentru subtipurile unice de receptori nicotinici ai insectelor. Astfel, în loc de
depolarizarea neuronului postsinaptic și transmiterea impulsului nervos așa cum se întâmplă în
mod normal, imidaclopridul determină un răspuns bifazic. Acesta constă în creșterea frecvenței
descărcării spontane urmată de un blocaj al propagării pulsului nervos de-a lungul neuronilor,
după care insecta moare (Schroeder and Flattum, 1984). Receptorii muscarinici și alte tipuri de
receptori nicotinici ai mamiferelor, nu leagă imidaclopridul efectiv, ceea ce este important pentru
selectivitatea față de insecte (Kagabu, 1997). În felul acesta, nu ne surprinde faptul că efectele
adverse nu sunt observate la câinii expuși topic la doze mai mari decât cele recomandate. Cu
toate că neonicotinoidele sunt selective, nicotinoidele sunt mai puțin selective și prin urmare
mult mai toxice pentru vertebrate comparativ cu neonicotinoidele.
Eficacitate
Comparativ cu fipronil și selamectin, imidacloprid pare să fie mult mai ușor preluat de către
purici, prin contact la nivelul corpului. Melhorn et al, 2001 demonstrează că imidacloprid
omoară larvele și adulții de purici într-o oră de la expunere, în timp ce o eficacitate similară s-a
realizat cu alte două substanțe în 24 de ore. Trebuie să reținem că niciunul dintre aceste trei trei
substanțe nu a avut vreo acțiune repelentă împotriva puricilor. Imidacloprid poate omorî 98-
100% dintre puricii adulți pentru cel puțin 4 săptămâni la câini și pisici. Această substanță are
acțiune limitată împotriva căpușelor. De asemenea, împiedică mușcăturile de păduchi în 3-5
minute după aplicare, chiar dacă nu omoară păduchii în acest scurt interval de timp. Printyre
calitățile produsului Advantage II, se numără capacitatea de a ucide puricii în 12 ore de la
aplicare, ceea ce este util pentru prevenirea dermatitei alergice la câine. Studii mai recente
demonstrează că expunerea la apă sau șampon nu reduce semnificativ eficacitatea
imidaclopridului timp de până la 28 de zile (Cunningham et al., 1997). În toamna lui 2002, Bayer
Corp a înregistrat ectoparaziticidul topic K9 Advantix, un insecticid topic formulat cu
imidacloprid și permetrin, pentru a îndepărta și omărî țânțarii, căpușele și păduchii la câinii adulți
și la cățeii între 4 și 7 săptămâni. Eficacitatea produsului nu este afectată de activitățile de
spălare și înnot. Imidaclopridul acționează asupra receptorilor nicotinici postsinaptici prin
închiderea în poziția deschis, astfel hiperstimulînd neuronul, și în același timp permetrinul ținând
deschise canalele schimbătoare de ioni de Na+ determinând un impuls nervos constant. În mod
normal acestea s-ar închide după transmiterea unui impuls. Există, prin urmare o interacțiune
sinergistică asupra sistemului nervos, urmată de paralizia rapidă și moartea parazitului. Datorită
fiziologiei unice și inabilității de a metaboliza anumiți compuși cum sunt piretroizii (reduc
glucuronidarea la pisici) acest produs nu va fi administrat la pisici.
Nitenpyram
Capstar face parte din aceeași clasă a ca și imidaclopridul și prin urmare are același mecanism de
acțiune. Acesta nu este un produs pentru aplicare locală, ci un adulticid oral folosit împotriva
puricilor la câini și pisici.
Farmacocinetica
Este ușor absorbit (biodisponibilitate 100%) la nivel gastrointestinal cu peak-ul concentrației
sangvine 1,21 ore la câini și 0,63 ore la pisici. Cmax este în jur de 4,4-4,8 ppm atât la câine cât și
la pisică, care este semnificativ mai mare decât concentrația sangvină de nitenpyram (0,5-1 ppm)
necesară pentru a omorâ 100% dintre purici. Timpul de înjumătățire la câini și pisici este de 2,8
ore și respectiv 7,7 ore, și este excretat în primul rând prin urină.
Eficacitate
Doza zilnică minimă orală recomandată este de 1 mg/kg sub formă de tablete cu sau fără hrană și
adesea o dată pe zi când puricii sunt observați pe animal. O formă de dozare (11 mg) este pentru
pisici și câini până la 11 kg și altă formă de dozare (57 mg) este pentru câini între 11 și 57 kg.
Această substanță este foarte eficace împotriva puricilor care au devenit rezistenți la fipronil
(Schenker et al, 2001). Având în vedere farmacocinetica nu trebuie să ne surprindă că puricii
încep să cadă din blana câinilor și pisicilor în 0,5 ore de la administrare (Rust et al, 2003; Rust,
2005). Eficacitatea ajunge la 98,6% la câini și 98,4% la pisici în 6 ore.
Izoxazoline
Această clasă de paraziticide au atât acțiune insecticidă cât și acaricidă. Afoxolaner (Next Gard)
este o izoxazolină pentru prima dată introdusă în 2000 și ca produs veterinar în 2013 cu doza
recomandată de 2,5 mg/kg pentru combaterea puricilor și căpușelor la câini ca o tabletă de
mestecat (chewing tablet). O și mai recentă izoxazolină, fluralaner (Bravecto) a fost aprobată în
2014 în USA cu doza recomandată de 25 mg/kg ca tabletă masticabilă pentru combaterea
puricilor și a căpușelor. Ambele substanțe sunt foarte lipofilice. Afoxolaner are greutatea
moleculară 625,87 și coeficientul de partiție octanol apă log 6,7, în timp ce fluralaner are
greutate amoleculară 556,29 și log 5,35.
Farmacocinetica
După administrarea orală de 2,5 mg/kg afoxalaner cu tablete masticabile, biodisponibilitatea
absolută a fost de 74% cu o medie a Cmax (concentrația maximă plasmatică) de 0,65± 0,33
µg/ml la 2-6 ore. Într-un alt studiu, formularea lichidă a afoxalaner dozat la 2,5mg/kg a dat o
valoare a Cmax de 0,82 µg/ml și Cmin de 0,09 µg/ml la 30 de zile posttratament. În teste
efectuat ein vivo și in vitro s-a determinat că 0,16 µg/ml furnizează combatere 100% în 24 de
ore. Afoxalaner pare să fie larg răspândit în organismul câinilor chiar dacă legarea de proteinele
plasmatice este crescută 99,9%. În sfârșit, timpul de înjumătățire plasmatică la câini este mai
lung (aprox. 2 săptămâni), chiar dacă pot exista diferențe de specie, la Collie timpul de
înjumătățire poate depăși 47 de zile. Substanța este metabolizată în ficat cu metaboliți și părți
netransformate care sunt eliminate pe cale biliară, și cu dovezi limitate de reciclare
enterohepatică.
Farmacocinetica fluralanerului la câini este foarte asemănătoare cu a afoxalanerului. Studii orale
și intravenoase raportează un clearance sistemic scăzut (5,83 ml/kg/h) un larg volum de
distribuție 3,21 l/kg în ciuda unei crescute cuplări la proteinele plasmatice și aparent a unei lungi
perioade de înjumătățire de 12-15 zile. Biodisponibilitatea orală variază de la 20 la 34% și
concentrația plasmatică a fost > 0,01 µg/ml pentru doza de 50 mg/kg la 112 zile posttratament.
Mecanism de acțiune
Izoxazolinele inhibă inhibitorii canalelor ionice de clor ale GABA cu potențial nanomolar. Au
fost de asemenea implicați și receptorii canalelor ionice clorurate ale glutamatului. Acestea
determină o hiperexcitație ireversibilă la insectele și căpușele țintă. Chiar dacă canalele ionice
clorurate ale GABA sunt țintă pentru multe alte paraziticide (avermectine, fipronil, ciclodiene),
izoxazolinele se leagă la situri diferite și, în plus avermectinele activează mai degrabă decât
blochează aceste canale ionice. Reținem că izoxazolinele sunt mai selective pentru receptorii
GABA ai insectelor și căpușilor decât față de aceiași receptori ai mamiferelor.
Eficacitate
Doza zilnică minimă orală recomandată pentru afoxalaner este de 2,5 mg/kg tablete o dată pe
lună cu eficiență crescută față de purici și căpuși (Dermacentor, Ixodes, Rhipicephalus). Puricii
se expun consecutiv atașării și consumului, debutul făcându-se după 8 ore de la atașare; la
căpuși moartea debutează după 48 de ore de la atașare. Bravecto va fi administrat oral într-o
singură doză la fiecare 12 săptămâni. El distruge rapid speciile de purici și căpuși în 12 ore de
asemenea și Amblyomma americanum (căpușa cu stea) dacă medicamentul este administrat din 8
în 8 săptămâni.
Lactone macrociclice
Sunt reprezentate de două grupuri majore avermectine și milbemicine care sunt eficiente
împotriva multor paraziți sumarizați în tabelul xxx. Avermectinele includ inermectin,
eprinomectin, doramectin și selamectin, iar milbemicinele includ moxidectin și milbemicin
oxime.
Tabelul xxx Lactone macrociclice aprobate de FDA ca ectoparaziticide
Medicament Specia de folosire Ectoparaziți țintă
Ivermectin Pisici Acarienii urechii
Vaci de carne Păduchi, acarieni, căpuși,
streche
Doramectin Porci Păduchi, acarieni
Vaci de carne Păduchi, acarieni, căpuși,
streche
Eprinomectin pour-on Porci Păduchi, acarieni
Vaci de carne și de lapte Păduchi, acarieni, muște,
streche
Eprinomectin injectabil Numai pentru vaci de carne Păduchi, acarieni, muște,
streche
Selamectin Câini Purici, acarieni, căpuși
Pisici Purici, acarieni,
Moxidectin Vaci de carne și de lapte Păduchi, acarieni, muște,
streche
Milbemicin Pisici Acarienii urechii
Farmacocinetică
În primul rând să reținem că eprinomectin și moxidectin pour-on sunt formulate în > 80%
conținut uleios. Acest fapt încurajează formarea mai multor depozite de medicament pe suprafața
pielii și în stratul cornos, în felul acesta reducând biodisponibilitatea comparativ cu produsele
pour-on cu ivermectină și doramectină. Acesta din urmă este formulat cu isopropil alcool, care
este mai probabil să promoveze fluxul epidermic comparativ cu uleiul. Datorită conținutului
crescut de ulei al eprinomectinului și moxidectinului, există dovezi că este (water-fast) și astfel
mai tolerante față de ploi și alte forme de precipitații (Gogolewski et al. 1997).
Biodisponibilitatea dermică a doramectinului este în jur de 40% mai mare decât a ivermectinei la
vaci. Biodisponibilitatea dermică a doramectinului pour-on este de aprox. 16% prin comparație
cu calea s.c. de administrare. După administrarea topică a selamectinului, acesta este lent
absorbit (cinetică flip-flop) în circulația sangvină și redistribuită pentru a forma depozite în
glandele sebacee precum și în foliculii piloși și în celulele bazale ale epidermei (Sarasola et al.,
2002).
Biodisponibilitatea dermică pare să fie semnificativ mai mare la pisici (74%) decât la câini
(4,4%) chiar dacă aceasta este atribuită mai marii auto-îngrijiri la pisică decât la câine. Fluxul
selamectinului este de trei ori mai mare în pielea pisicilor 0,1 µg/cm2/h comparativ cu pielea
câinilor 0,03 µg/cm2/h. Timpul de înjumătățire al acestei substanțe este mai mare la pisici 69 ore
decât la câini 14 ore și, în general timpul de înjumătățire al selamectinului este mai mare la câini
și pisici după administrarea dermică>orala> IV. Aceasta îi demonstrează persistența în stratul
cornos și în epiderma superioară. Ca și în cazul multor avermectine, procesul absorbției dermice
este etapa de limitare a ratei și creșterea persistenței în organism după aplicarea dermică, ar
trebui să reducă rata reinfestării cu paraziți. Există de asemenea dovezi contrare ale diferențelor
în distribuirea selamectinei între câinii masculi și femele (Sarasola et al., 2002; Dupuy et al.,
2004).
Mecanism de acțiune
La nevertebrate, avermectinele acționează în primul rând asupra canalelor de clor ale
glutamatului dar care se află în proximitatea siturilor GABA. Este posibil ca aceste endentocide
să poată de asemenea potența siturile GABA. Influxul de clor reduce rezistența membranelor
celulare cauzând hiperpolarizarea potențialului de repaos al celulelor postsinaptice. Transmiterea
către musculatură este astfel prevenită, ectoparazitul prezentând ataxie, paralizie și moarte. Spre
deosebire de antagoniștii GABA (lindan și fipronil) care determină convulsii, avermectinele
determină un sindrom neurologic diferit caracterizat în primul rând printr-un tremor evident
urmat de ataxie și sedare coma-like. Vom reține că avermectinele pot bloca GABA la
concentrații scăzute dar, la concentrații crescute determină activarea ireversibilă a canalelor sau
sporirea efectului GABA, care se asociază cu semnele clasice de ataxie și sedare. Aceste
endectocide au margini largi de siguranță pentru că sunt foarte selective pentru canalele
glutamatului la nematode și artropode, dar care lipsesc la mamifere. La acestea, avermectinele
țintesc în primul rând canalele de clor ale GABA și posibil ale glicinei. În plus, la mamifere,
neurotransmiterea mediată de GABA se face la nivelul SNC, unde bariera hematoencefalică
previne preluarea endectocidelor. De asemenea se crede că aceste substanțe interferează
reproducerea paraziților. Vom reține că, spre deosebire de antibioticele macrolide, aceste
substanțe nu au activitate antibacteriană și antifungică
Eficacitate
Ivermectin se folosește sub formă injectabilă pentru combaterea Haematopinus suis și Sarcoptes
scabiei suis la porci, a Hypoderma bovis, Haematobia irritans, a păduchilor hematofagi și
malofagi, Srcoptes scabiei bovis la bovine. Sunt disponibile și formulările pour-on și orale pentru
bovine. Nu determină moartea imediată a căpușelor, dar le reduce potențialul reproductiv.
Pentru că sunt eliminate în fecale, sunt eficace împotriva muștelor de bălegar. Nu toate
formulările comerciale sunt aprobate pentru tratarea celor mai comune tipuri de râie. Ex: râia
chorioptică. La câini, dozele s.c.pot fi eficiente împotriva râiei otodectice, sarcoptice și
notoedrice și în combaterea râiei demodectice.
Pentru pisici, un relativ recent produs topic (Acarexx) este aprobat pentru tratarea acarienilor
adulți ai urechilor (Otodectis cynotis) la pisici și pisoi de 4 săptămâni și mai mult. Este dovedit
că urechile nu trebuie curățate înainte de tratament.
Milbemicin oxim este bine cunoscut ca profilactic al dirofilariei dar are și semnificative efecte
paraziticide. Singurul produs aprobat ca ectoparaziticid se numește Milbemite, soluție otică 0,1%
pentru tratarea acarienilor urechii la pisici și pisoi de 4 săptămâni și mai mult. Milbemicin
oxime poate fi eficace în cazul demodicozei rezistente la amitraz, dar aceasta nu se află în uz
aprobat până acum.
Piretrine și piretroide sintetice
Piretrinele sunt derivate din plantele de Chrisanthemum, în ultima vreme au fost lent înlocuite cu
piretroide sintetice. Acestea sunt mai rezistente la descompunere, ceea ce determină o mai mare
activitate reziduală comparativ cu piretrinele. Ambele sunt adesea formulate împreună cu
regulatori de creștere ai insectelor, sinergiști și sau repelenți pentru creșterea eficacității. Cele
mai folosite piretroide în formulări veterinare sunt permetrin, fenvalerat, cypermetrin și fenotrin.
Aceste pot avea formulări diverse: pour-on, spray-on, alimentatoare, șampoane.
Farmacocinetică
Absorbția dermică a piretrinelor și piretroidelor este întradevăr foarte limitată (<1%) pe întreaga
suprafață a pielii animalelor domestice și de laborator și oamenilor. Aceasta în primul rând
pentru că substanța este foarte lipofilică și are o greutate moleculară mare. Prin urmare există
tendința ca aceste substanțe să rămână în cel mai exterior strat al pielii (cornos) cu o mică sau
deloc penetrație în circulația sistemică. Aceste substanțe sunt rapid detoxificate în alcool și
metaboliți acizi și conjugate în ficat și sânge, cu un timp de înjumătățire care variază de la câteva
minute la câteva ore(Ray, 2005). Izomerii trans sunt hidrolizați la o rată mai rapidă decât
izomerii cis și prezența grupului α-ciano la a treia și a patra generație de piretroide de asemenea
încetinește hidroliza și oxidarea. În ciuda acestui lucru, multe dintre piretroide nu determină un
timp de așteptare semnificativ pentru lapte și carne în cazul administrărilor topice. Exemplu,
există câteva produse pour-on aprobate pentru animalele de rentă care conțin 1-5% permetrin sau
1% cyfluthrin dar care au timpi de așteptare pentru lapte și carne zero.
Mecanism de acțiune
Au fost propuse diferite mecanisme de acțiune pentru această clasă de insecticide. Potențialele
ținte în organismul insectelor sunt reprezentate de canalele de sodiu, clor, calciu, canalele de clor
ale GABA, ATPaza mitocondrială dar și receptorii nicotinici. În orice caz, principala țintă sunt
canalele de cinetică a Na+ de la nivelul nervilor, ceea ce determină descărcări repetate sau
depolarizări de membrană urmate de moartea ectoparaziților. Piretroidele sunt extrem de
selective față de insecte astfel canalele de sodiu ale insectelor pot fi de 100 de ori mai sensibile
comparativ cu canalele din creierul mamiferlor. De fapt, raportul de selectivitate (toxicitate la
mamifere vs toxicitate la insecte) al multor piretroide depășește 1000.

Reamintim că în canalele de sodiu normale există un curent de sodiu interior care produce
potențialul de acțiune și care este rapid închis la potențiale de repaus normale. Interacțiunea
piretroidului cu canalele de sodiu face ca aceste canale să rămână deschise, ceea ce conduce la
încetinirea atât a procesului de activare cât și a celui de inactivare , care face ca acum canalul
modificat să se afle într-o stare de hiperexcitație stabilă. Structura piretroidului și
stereospecificitatea joacă un rol semnificativ în mecanismul de acțiune. Spre exemplu, tipul 2 de
piretroide (fenvaleratul) ține canalul de sodiu deschis pentru o perioadă semnificativă de timp
(prelungirea curentului canaluluid e sodiu) comparativ cu tipul 1 de piretroide (permetrin) , ceea
ce explică în parte diferența de toxicitate dintre aceste două clase de piretroide. Izomerii cis 1R și
1S se leagă competitiv, în vreme ce izomerii trans 1R și 1S se leagă necompetitiv la alt sit.
Aceste insecticide, în special tipul 2 de piretroide, pot de asemenea să suprime complexele
canalelor-receptori ai GABA și glutamatului. Piretroidele sunt de asemenea clasificate fie ca
tipul I de compuși (permetrin, resmetrin) pentru că determină un debut rapid al hiperactivității și
potențiale repetitive de acțiune, fie ca tipul II de compuși (fenvalerate, cypermetrin) datorită
dozelor foarte mici care determină efecte letale și modificări comportamentale.

Eficacitate

Piretrinele și piretroidele sunt formulate în șampoane, sprayuri, zgărzi, băi, pulveri și etichete
auriculare ca repelente sau pentru a combate majoritatea ectoparaziților cunoscuți importanți
pentru animalele domestice. Reținem că aplicările pot varia în funcție de indicație și sunt în
legătură cu concentrația piretroidului în produs. Acestea pot fi formulate cu sinergiști sau cu
regulatori de creștere ai insectelor.

Piretroide de prima generație

Aletrin (d-trans aletrin) este mai adesea formulat în șampoane pentru câini și pisici pentru
combaterea puricilor și sau căpușelor. Spre exemplu, Mycodex SensiCare Flea și Tick Shampoo
ce conțin 0,12% aletrin. Piretroidele din prima generație sunt rapid metabolizate în organism.

Piretroide din a doua generație

Phenotrin (85,7%) este folosit frecvent pentru tratamente spot-on pentru căpușe și purici numai
la câini. Produsele spot-on nu sunt aprobate pentru pisici. Există zgărzi cu phenotrin pentru
purici și formulări ca șampon disponibile pentru câini și pisici. Resmetrin (0,5%)este mai adesea
aprobat pentru pulverizări în grajduri și cotețe și este de asemenea formulat ca sprayuri topice
pentru cai și există câteva formulări ca șampoane disponibile pentru controlul puricilor și
căpușelor la câini și pisici.

Piretroide din a treia generație

Permetrin este probabil cel mai larg folosit piretroid în medicina veterinară. Aproape toate
produsele spot-on au concentrații crescute și sunt aprobate numai pentru caini, nu și pentru pisici
pentru combaterea puricilor, căpușelor și acarienilor. Sprayurile, șampoanele și pulberile sunt
formulate în concentrații mai mici și deci aprobate pentru ambele specii. Permetrin este larg
utilizat la animalele de rentă sub formă de spray sau pour-on pentru tratarea ectoparaziților și
necesită o scurtă perioadă de retragere necesară când produsul este corect diluat, produsul este
aplicat nu mai mult decât o dată la 2 săptămâni. De exemplu, Atroban spray are o perioadă de
așteptare de 5 zile la suinele tratate cu 0,11% permetrin pentru râie și 0 zile la vaci tratate cu
0,02% permetrin. Multe produse pot avea activitate reziduală timp de 28 de zile pentru unele
formulări.

Fenvalerat (8%) este formulat în etichete auriculare pentru vaci pentru combaterea de purici,
păduchi și căpușe, dar nu este aprobat pentru animale de companie.

Piretroide din a patra generație

Cyflutryn este aprobat pentru folosirea ca etichete auriculare și pour-on la bovine (Cylence 1%),
fără timp de așteptare. Ca și în cazul altor piretroide există unele concentrate aprobat pentru
utilizarea în jurul fermelor de animale, dar nu direct pe animale. Aceste piretroide oferă cea mai
mare rezistență față de expunerea la razele solare. Cypermetrin este uzual formulat ca spray și
predominant folosit ca repelent al muștelor pentru cai cu unele formulări comercializate ca fiind
rezistente la transpirație.

Piretroide din a cincea generație

Beta cuflutrin esteun izomer mai puternic al cyflutrinului LD50 orală la șobolan este 960 mg/kg.
A fost formulat ca spray și sau etichete auriculare. Eticheta auriculară Cylence Ultra 8% beta
cyflutrin aprobată pentru vaci de carne și de lapt este eficace timp de 5 luni pentru combaterea
muștelor, căpușelor și a căpușelor spinoase când sunt folosite ambele urechi.
Eterii piretroidelor

Au fost introduși în 1987 ca o nouă clasă de insecticide, cel mai bun exemplu fiind Etofenprox,
care nu conține un grup cyano și centrii de asimetrie, și prin urmare nu are stereoizomerism, așa
cum se întâlnește la esterii piretroizilor. Acestea au fost enumerate în numeroase formulări
pentru câini și pisici cu minime preocupări pentru pisici, comparativ cu preocupările în cazul
altor piretroide la pisici. DL 50 orală la șobolani este >42,889 mg/kg și DL50 dermică >2140
mg/kg. Frontline Tritak pentru pisici (11% etofenprox) este formulat cu fipronil și metopren
pentru combaterea puricilor adulți, ouă și larve și care produce moartea căpușelor într-o oră de
la administratre. Etofenprox este formulat și în concentrații mai mari (40%) în produse cum sunt
Bio Spot Active Care Flea and Tick Spot On for Cats 40% etofenprox și 3,6% metopren.

Idoxacarb
Reprezintă o clasă de insecticide oxidiazinice descoperită în anii 1990. Aceste produse pentru
animalele de companie se administrează o dată pe lună (Activyl) sunt aprobate numai pentru
tratarea puricilor adulți, larve și ouă, dar nu și a căpușelor, păduchilor, acarienilor și țânțarilor.
Aceste produse sunt aprobate pentru a fi folosite numai la câini și pisici. Substanța nu are nevoie
să fie absorbită prin piele pentru a ajunge în circulația generală, eficacitatea fiind dependentă de
contactul cu puricii din blana animalului.
Mecanism de acțiune
Odată ce puricii au fost expuși la idoxacarb, acesta este rapid scindat în metabolitul său
decarbometoxilat, care pare să fie un puternic blocant al canalelor ionice de sodiu la purici.
Există multe alte insecticide cum sunt piretroidele sau organofosforicele care țintesc canalele de
sodiu ale insectelor, dar acestea au o acțiuni destul de distincte față de celelalte bine cunoscute
insecticide cu acțiune asupra canalelor de sodiu(Lapied et al., 2001). Se sugerează că există șanse
limitate pentru rezistență încrucișată îmtre piretroide și idoxacarb.
Organofosforice
Au acțiune insecticidă, acaricidă și helminticidă și sunt considerate ectoparaziticide cu spectru
larg, ceea ce explică de ce au fost folosite în medicina veterinară timp de cel puțin patru decenii
de la descoperirea lor în timpul WWII. Aceste substanțe au devenit mai puțin populare în ceea ce
privește folosirea în habitatul animalelor domestice de când există produse mai sigure cum sunt
ivermectinele, piretroidele, neonicotinoidele și fipronilul. O altă preocupare o reprezintă
persistența lor în mediu care poate influența în mod negativ ecosistemele. Pentru aceste și multe
alte motive, multe dintre OP-urile aprobate pentru utilizare la animale de companie și de rentă,
nu mai sunt comercializate sau disponibile pentru uz veterinar. În orice caz, există încă suficiente
utilizări veterinare ale OP-urilor aprobate și înregistrate și trebuie să fim cu toții avizați asupra
eficacității lor și capabili să recunoaștem semnele toxicității OP-urilor la animalele domestice.
Mecanism de acțiune
Compușii tioați (P=S) spre deosebire de compușii fosfat (P=O) trebuie să fie mai întâi
metabolizați în ficat la oxy compuși înainte de a putea inhiba ireversibil AChE prin fosforilare.
Inhibarea AChE determină acumulare de acetilcolină la nivelul receptorilor cholinergici.
Reamintim că ACh este un neurotransmițător fiziologic al impulsului nervos către organele
efectoare sau țesuturi în vederea producerii răspunsului. AChE este prezentă în mod normal la
nivelul acestor terminații nervoase pentru a hidroliza rapid ACh în vederea controlului nivelului
și duratei transmiterii sinaptice. În cazul inhibării AChE de către OP, acumularea de ACh
conduce la paralizia și moartea parazitului.
Eficacitate
Din 2006, există numai 10 OP generice aprobate pentru uz veterinar. Biodisponibilitatea
sistemică este limitată după aplicarea topică, dar aceste chimicale sunt distribuite pe întreaga
piele a animalului prin difuziune laterală consecutivă aplicării în regiuni localizate. Câteva sunt
formulate ca sparay-uri topice și pulberi sau îmbăieri (coumafos și fosmet), în timp ce altele sunt
formulate ca etichete auriculare la bovine (pirimifos și diazinon) și zgărzi antipurici pentru câini
și pisici (tetraclorvinfos, diclorvos și diazinon). Îmbăierile cu clorpirifos și fosmet sunt singurele
încă aprobate la câini pentru tratarea râiei. Fention (Spotton) și famfur (Warbex) au fost și încă
sunt folosite pentru combaterea hipodermozei bovine (Hypoderma bovis și Hypoderma lineatum)
precum și a păduchilor. Reamintim că, dacă în timpul tratamentului larvele de hipoderma sunt
surprinse în migrație în canalul vertebral sau în esofag, moartea rapidă a acestora poate
determina reacții de corp străin cum sunt meteorism, salivație, incoordonare sau paralizie.
Carbamați
Sunt derivați ciclici sau alifatici ai acidului carbamic. Acestea sunt în general mai sigure
comparativ cu OP-urile, dar trebuie utilizate cu atenție. Mecanismul de acțiune este asemănător
cu al OP cu deosebirea că inhibarea se face prin carbamilare și reacția este ușor reversibilă și
spontană. Cel mai frecvent folosit este carbaryl, care poate fi formulat împreună cu piretrine și
sau cu sinergiști. Sunt produse aprobate numai pentru câini și pisici ca șampoane (0,5% carbaril)
și pulberi (12,5% carbaril). Din păcate aceste produse necesită să fie aplicate mai frecvent decât
mai noile generații de insecticide veterinare, de asemenea este frecvent raportată rezistența
insectelor. Propoxur este un alt carbamat care este puțin mai potent decât carbarylul, și se include
în zgărzi anticăpușe pentru câini și pisici cu pretenția de a furniza protecția continuă împotriva
puricilor timp de 5-6 luni (Scratchex pentru câini).
d-Limonen și Linalool
Acestea sunt extracte uleioase volatile din coaja de portocale și nu necesită contact direct pentru
a acționa asipra ectoparaziților. Sunt formulate ca șampoane și sau spray-uri. Chiar dacă este un
relativ sigur insecticd, d-limonen a cauzat intoxicații sporadice la pisici (Hooser, 1990, Lee et
al.,2002).
Amitraz
Este singurul insecticid formamidinic folosit în medicina veterinară, disponibil în variate
formulări pentru combaterea căpușelor, păduchilor și acarienilor la câini, vaci și suine. Până în
prezent, niciunul dintre aceste produse aprobate nu este etichetat pentru a respinge sau ucide
purici. Cu toate că mecanismul de acțiune al amitrazului nu este foarte clar, acest ascaricid inhibă
MAO care în mod fiziologic metabolizează aminele neurotransmițătoare din SNC-ul căpușelor
și acarienilor. Nu are efecte asupra activității colinesterazei.
Eficacitate
Amitraz este folosit pentru îmbăieri (Mitaban) pentru a trata demodicoza generalizată (Demodex
canis) la câini. Amitraz poate fi aplicate ca soluție sponge-on 0,025% o dată pe săptămână sau la
fiecare două săptămâni. În orice caz, acesta nu este aprobat pentru tratarea demodicozei
localizate sau scabiei. Există mai multe rapoarte cu privire la folosirea concentrațiilor crescute
(1,25%) sau a aplicărilor mai frecvente pentru tratarea scabiei (Hugnet et al,.2001). Amitraz
22,1% este formulat cu fipronil (9,8%) și metopren (8,8%) într-un produs cunoscut Certifect
destinat câinilor. Acesta începe să ucidă toate stadiile de căpuși în 6 ore de la aplicare, de
asemenea ajută la combaterea infestării cu râie sarcoptică și, prin aplicarea o dată pe lună timp de
cel puțin 2 luni este eficace pentru eliminarea acarienilor. Amitraz mai este impregnat în zgărzi
anticăpușe pentru câini (Preventic, 9%) care pot omorî căpușele timp de 3 luni cu activitate care
debutează în 24 de ore de la aplicarea zgărzii. Aceste zgărzi nu sunt aprobate pentru pisici.
Amitraz (Taktic E.C., 12,5%) este aprobat pentru utilizare la vaci de carne și de lapte pentru
căpuși (Ambliostoma), acarieni (Chorioptes, Sarcoptes, Psoroptes), păduchi
malofagi(Damalinia) și hematofagi (Hematopinus). Este de asemenea aprobat pentru folosirea la
suine pentru combaterea acarienilor, râilor și păduchilor. Taktic nu este aprobat spre a fi folosit
la la cai sau câini la care poate provoca moartea. Odată ce spray-ul este preparat el va fi utilizat
în 6 ore sau își va pierde eficacitatea.
Regulatorii de creștere ai insectelor (IGRs)
Acești agenți au apărut pentru prima dată pe piață în anii 1980 și 1990 și au fost populari pentru
că au fost promovați ca nefiind pesticide și prin urmare inofensive pentru animalele de
companie, de rentă și pentru oameni. DL50 orală la șobolani pentru aceste substanțe variază de la
2 la 10 g/kg g.v. ceea ce susține siguranța extremă a acestor RCI (IGRs). Acești agenți afectează
stadiile de dezvoltare ale insectelor (ouă, pupe, larve) și artropodelor neafectând parazitul adult.
Din acest motiv, combaterea efectivă nu se realizează decât după câteva săptămâni posttratament
și multe IGRs sunt formulate împreună cu adulticide deja descrise. IGRs pot fi clasificate ca
analogi ai hormonilor juvenili (JHAs) și inhibitori de dezvoltare ai insectelor (IDIs)
Analogii hormonilor juvenili
Aceștia semnalizează fals organisme cum sunt căpuși, purici, muște, pentru a rămâne în stadiul
imatur de ou sau larvă și a nu se dezvolta la stadiul de adult. În fiziologia normală a insectelor,
nivelele hormonale descresc de obicei înainte de stadiul adult. Folosirea acestor JHAs
semnalizează fals dezvoltarii insectei pentru a rămâne în stadiul sau imatur. JHAs aprobate sunt
reprezentate de metopren, piriproxifen, fenoxicarb și ciromazin, ultimele două fiind cele mai
utilizate în medicina veterinară. Câteva dintre aceste JHAs sunt disponibile ca ingredienți activi
individuali în câteva formulări topice, dar ele sunt adesea formulate împreună cu adulticide cum
ar fi piretrine sau piretroide. Metopren este folosit în principal pentru combaterea muștelor la
vaci prin încorporarea în concentratele sau blocurile destinate vacilor. Metopren este formulat cu
adulticide pentru combaterea muștelor în adăposturi și formulate cu fipronil, fenotrin sau
permetrin pentru combaterea muștelor și țânțarilor la câini și pisici. Unele dintre aceste aplicări
spot-on pot conține 2-3% metopren. Piriproxifen este adesea aplicat spot-on și este eficace
împotriva ouălor de muște la pisici pentru până la 56 de zile (Rust, 2005). Acest JHA aplicat la
fiecare 3 luni la pisici nu numai că poate reduce semnificativ numărul de muște, dar 87% dintre
pisicile tratate nu mai au muște 6 luni posttratament(Maynard et al., 2001). Ca și metopren,
piriproxifen este adesea formulat cu adulticide ca permetrin, dinotefuran și piretrine pentru
aplicarea ca spray, spot-on și zgărzi pentru câini și pisici.
Inhibitorii de dezvoltare ai insectelor (IDI)
Compușii benzoilfenil ureei (diflubenzuron, lufenuron) interferează cu dezvoltarea
exoscheletonului insectei prin inhibarea sintezei de chitină și sau a căilor de depunere. Chitina
este un constituent esențial al cojii ouălor de purici și al exoscheletonului puricilor imaturi.
Consecutiv ingestiei de de diflubenzuron, el trece nemodificat în fecale unde vine în contact cu
ouăle și larvele puricilor în dezvoltare. Lufenuron (Program) este administrat oral lunar la pisici
și câini pentru combaterea puricilor. Există de asemenea un preparat injectabil subcutanat (10
mg/kg) pentru pisici eficace timp de până la 6 luni împotriva puricilor. Nu au fost observate
efecte adverse la pisici, dar injecțiile cu lufenuron nu ar trebui administrate la câini pentru că
determină reacții adverse locale la locul de injectare. Pentru că este lipofilic, se eliberează lent
din țesutul adipos permițând menținerea unor niveluri sanguine eficiente timp de câteva
săptămâni după administrare. Unul dintre cei mai cunoscuți IDI este combinația dintre lufenuron
și milbemicin oxim care este folosit pentru combaterea puricilor la câini precum și ca un
preventiv al dirofilariei (heart worm).
Sinergiste și repelente
Sinergistele cum sunt piperonil butoxid și N-octil-biciclohepten dicarboximidă (MGK 264) sunt
adesea formulate cu insecticide topice pentru sporirea acțiunii insecticide. Aproape toate
formulările topice ale acestor sinergiști conțin ca insecticid primar piretrine sau piretroide. Acești
sinergiști inhibă oxidazele și hidrolazele insectelor responsabile cu degradarea insecticidelor în
metaboliți inofensivi. Se crede că se formează un derivat carben care se leagă la hemul enzimei
citocrom P450 făcându-l inactiv și incapabil de a detoxifica insecticidul. Aceasta determină apoi
nivele crescute de piretrine și piretroide care sunt toxice și letale pentru ectoparazit (Murray și
Reidy, 1989). Sinergiștii prin ei înșiși sunt mai puțin toxici decât ingredienții activi în
formulările topice. Proprietarii și veterinarii ar trebui să fie conștienți că atunci când pisicile sunt
expuse dermic la sinergiști ca piperonil butoxid la concentrații mai mari decât 1,5%, aceasta
poate reduce detoxificarea piretrinelor la pisici și astfel spori toxicitatea insecticidului la pisici.
Repelentele sunt incluse în formulări pentru a respinge insecte, unele pot fi ectoparaziticide
(permetrin), altele pot să nu fie ectoparaziticide. Avantajul primar al repelentelor este că previn
transmiterea bolilor vectoriale, chiar dacă aceste repelente nu sunt ectopraziticide. Un repelent
poate fi eficient prin numeroase mecanisme de acțiune asupra parazitului, inclusiv inabilitatea de
a intra sau a se așeza pe blana animalului, interfera sau inhiba hrănirea, de asemenea induce
dezorientare la ectoparaziți. Repelentele folosite mai frecvent sunt butoxipolipropilen glicol
(Stabilene), di–n- propil isocincomeronat (MGK 326) și dietil-m-toluamida (DEET).
DEET este un repelent al insectelor aprobat pentru folosire în locuințe, pe corpul uman și haine,
pe pisici, câini, cai, spații de cazare pentru animale de companie. Există mai mult de 225 de
produse pa bază de DEET înregistrate pentru uz, cu concentrații care variază de la 4 la 100%. În
orice caz, DEET nu este aprobat pentru directa aplicare pe pielea sau pe blana animalelor și
există rapoarte despre efecte adverse la pisici expuse topic la DEET. Pe baza datelor de la câteva
studii experimentale asupra absorbției dermice, DEET poate influența toxicitatea insecticidelor
prin modularea absorbției dermice a insecticidului. Butoxipropilen glicol este uzual formulat cu
insecticide piretroide (resmetrin, permetrin) și/sau un sinergist (piperonil butoxid). Multe dintre
aceste formulări sunt aprobate spre a fi folosite la cai, pisici, și câini, de asemenea spray-uri cu
concentrații ce variază de la 4,8 la 20%. Acestui repelent nu i s-au atribuit efecte adverse la
animale de companie sau de laborator. MGK 326 este adesea formulat cu piretroide și sau
sinergiste spre a fi utilizat ca spray, îmbăieri sau șampoane la cai, câini și pisici. Un alt produs
sigur Centaura Insect Repelent conține 20% picardin pretinde că furnizează 12 ore protecție față
de muște, țânțari și căpușe pentru cai și călăreți.
Agoniști și antagoniști ai receptorilor adrenergici
Clasificarea agoniștilor adrenergici

Sistemul nervos simpatic (SNS) influențează reglarea majorității sistemelor de organe și

joacă un rol critic în reglarea homeostazei fiziologice în condiții bazale și ca răspuns la stresori
acuți și de susținere. Modificările funcției fiziologice sunt inițiate și susținute prin modificarea
nivelului de ieșire a nervului simpatic eferent, care la rândul său afectează eliberarea
norepinefrinei (NE) din terminalele nervului postganglionic. Activitatea nervoasă simpatică
mediază eliberarea NE de la terminalele nervoase, iar NE eliberat se leagă și activează receptorii
adrenergici localizați pe țesuturile efectoare postsinaptice și în siturile presinaptice. Într-o
manieră similară, activarea centrală a activității nervilor simpatici îndreptată către glanda
medulo-suprarenală inițiază eliberarea de epinefrină (EPI) și unele NE din această glandă, care
circulă în sânge, se leagă și activează receptorii adrenergici în țesuturile țintă.

Medicamentele care imită acțiunile farmacologice și fiziologice ale catecolaminelor

endogene sunt clasificate ca medicamente simpatomimetice, adică efectele lor sunt mediate de
activarea receptorilor adrenergici localizați pe celulele efective și țesuturi. Un cadru pentru
clasificarea funcționalității agoniștilor receptorilor adrenergici este centrat pe mecanismul lor de
acțiune farmacologic general (figura 7.1). Trei clasificări sunt adesea luate în considerare. Primul
grup, care include catecolaminele endogene (de exemplu, NE și EPI) și multe medicamente
simpatomimetice (de exemplu, fenilefrină, dobutamină), sunt clasificate ca agoniști direcți.
Acești neurotransmițători și medicamente se leagă direct și activează receptorii adrenergici
(Figura 7.1). Mulți agoniști adrenergici folosiți în medicina clinică sunt agoniști ai receptorilor
adrenergici direcți. Un al doilea grup este clasificat ca agoniști cu acțiune indirectă, deoarece
mediază răspunsurile fiziologice printr-un mecanism farmacologic de acțiune care implică
creșterea nivelurilor sinaptice ale catecolaminelor endogene, sporind astfel disponibilitatea
catecolaminelor endogene care se leagă de receptorii adrenergici. Acest efect poate fi obținut
prin trei mecanisme diferite de acțiune: (i) reducerea defalcării metabolice a catecolaminelor prin
blocarea sau antagonizarea farmacologică a enzimelor endogene implicate în metabolismul NE și
EPI (de exemplu, inhibitori de monoaminoxidază); (ii) inhibarea proceselor fiziologice implicate
în recaptarea NE din spațiul sinaptic în terminalele nervului simpatic postganglionic (de
exemplu, cocaină și antidepresive triciclice); și (iii) îmbunătățirea eliberării catecolaminelor din
terminalele nervului simpatic postganglionic (de exemplu, tiramina). Unele medicamente (de
exemplu, efedrină) demonstrează capacitatea de a activa direct receptorii adrenergici, precum și
de a mări eliberarea de NE din terminalele nervilor adrenergici, iar aceste medicamente sunt
clasificate ca agoniști adrenergici cu acțiune mixtă (figura 7.1). Într-un context conceptual,
răspunsurile fiziologice produse de agoniști cu acțiune directă, indirectă și mixtă sunt similare cu
răspunsurile produse prin activarea circuitelor neuronale simpatice centrale, crescând nivelul
fluxului nervos simpatic eferent și inducând eliberarea de NE din nervii simpatici
postganglionici.

Diagrama prezintă agoniști adrenergici care duc la acțiune directă (catecolamine

endogene), cu acțiune indirectă (eliberarea de catecolamine depozitate) și acțiuni mixte (efecte
directe și indirecte).

Figura 7.1 Cadru pentru clasificarea funcționalității catecolaminelor și a simpatomimetice

bazate pe modul de acțiune farmacologic, adică agoniști direcți, agoniști indirecti și agoniști
mixți. COMT, catecol-O-metiltransferaza; MAO, monoaminoxidază.

Amine simpatomimetice și relații structură-activitate

Capacitatea medicamentelor simpatomimetice de a produce răspunsuri fiziologice în

concordanță cu tiparele funcționale produse de activarea SNS depinde de asemănarea structurii
chimice a medicamentelor simpatomimetice cu cea a NE și EPI. Compusul principal al aminelor
simpatomimetice este β-feniletilamina, care constă dintr-un inel benzenic și un lanț lateral
etilaminic. Substituțiile chimice pot fi realizate pe inelul aromatic, pe atomii de α și β carboni și
pe grupa amino terminal pentru a produce compuși cu activitate simpatomimetică.

Agonistii endogenici ai receptorilor adrenergici EPI, NE și dopamina, precum și

izoproterenolul simpatomimetic sintetic conțin o grupare hidroxil pe pozițiile 3 și 4 ale inelului
benzenului. Structura 3,4-dihidroxibenzenului este cunoscută și sub denumirea de catecol; prin
urmare, aminele simpatomimetice care conțin acest nucleu sunt cunoscute sub numele de
catecolamine. În cea mai mare parte, nucleul catecolului este necesar pentru potențele maxime
ale receptorilor α și β-adrenergici, iar modificările în feniletilamină mediază schimbările în
afinitatea medicamentelor pentru receptorii adrenergici specifici și afectează capacitatea
intrinsecă de a activa acești receptori. Îndepărtarea uneia sau ambelor grupări hidroxil din inelul
aromatic reduce activitatea receptorului β-adrenergic. De exemplu, fenilefrina, un agonist
specific al receptorilor α1-adrenergici, este identică în structură cu EPI, un agonist mixt al
receptorului α-β-adrenergic, cu excepția lipsei unei grupe hidroxil pe inel (tabelul 7.1).
Substituția pe atomul de carbon β din lanțul lateral produce un compus cu efecte ale sistemului
nervos central (SNC) redus, în timp ce substituția cu atomul de α-carbon produce un medicament
care este în general mai rezistent la oxidare cu monoamina oxidază (MAO). Proprietățile α- și β-
agoniste ale diferitelor medicamente sunt afectate de substituțiile alchilice din grupa amino.
Colectiv, aceste informații susțin ideea că profilurile farmacologice ale agoniștilor specifici
diferă în funcție de structura chimică. Structurile chimice și caracteristicile farmacologice conexe
ale catecolaminelor endogene și a mai multor medicamente adrenergice sunt rezumate în tabelul
7.1.

Tabelul xxx Structurile chimice ale catecolaminelor și ale medicamentelor

simpatomimetice selectate

Medicament

β-feniletilamină … H H H
β-feniletanolamină … OH H H
Catecolamine
Dopamină 3-OH, 4-OH H H H
Norepinefrină 3-OH, 4-OH OH H H
Epinefrină 3-OH, 4-OH OH H CH3
Isoproterenol 3-OH, 4-OH OH H CH(CH3)2
Noncatecolamine
Fenilefrină 3-OH OH H CH3
Tiramină 4-OH H H H
Efedrină … OH CH3 CH3
 Activarea receptorilor adrenergici și a semnalizării celulare

Răspunsurile fiziologice produse de catecolamine și medicamente simpatomimetice sunt

inițiate prin legarea agoniștilor la receptorii adrenergici localizați pe suprafața celulei (Wilson-
Pauwels și colab., 1997; Yamada și Ito, 2001; Cazzola et al., 2012; Lei, 2014; Hering, 2015).
Receptorii adrenergici sunt receptorii cuplați cu proteine G (GPCR) (Calebiro și colab., 2010;
Jalink și Moolenaar, 2010; Ambrosio și colab., 2011; Vischer și colab., 2011; Latek și colab.,
2012; Duc și colab. , 2015). Proteinele G sunt clasificate în funcție de subunitățile lor specifice și
proteinele G selectate reglează proteinele efectoare specifice și interacționează cu căile
moleculare selectate. Procesele membranare și intracelulare asociate cu GPCR-urile au fost
introduse anterior în Capitolul 6.

Familia de receptori β-adrenergici este compusă din trei subtipuri diferite (β1, β2 și β3).
Activarea receptorilor β, indiferent de subtip, are ca rezultat stimularea adenililciclazei și
creșterea cAMP, mediată prin proteina Gs de cuplare stimulatoare (tabelul 7.2). Receptorii β-
adrenergici (β1, β2 și β3) sunt exprimați în numeroase țesuturi și organe (tabelul 7.3), deși pentru
un anumit țesut un subtip de receptor specific poate fi exprimat mai proeminent în comparație cu
alte subtipuri de receptori, oferind astfel țesutul sau organ cu o semnătură relativ specifică a
subtipului β-adrenergic. De exemplu, funcțiile cardiace, cum ar fi frecvența cardiacă crescută și
contractilitatea cardiacă sporită, sunt medicate într-o măsură proeminentă prin activarea
receptorilor β1 cardiaci, în timp ce relaxarea mușchiului neted bronșic implică activarea
receptorilor β2-adrenergici bronșici netede.

Tabelul 7.2 Tipuri și subtipuri de receptori adrenergici, medicamente agoniste și

antagoniste selectate, proteine G primare implicate în medierea răspunsurilor celulare la
activarea receptorilor adrenergici specifici și efecte tipice intracelulare secundare legării
ligandului receptorilor adrenergici.
 Proteina
Receptor Agonist Antagonist Efect
G
α1-Adrenergic fenylefrină Prazosin Gq Activarea PLA2,
PLC, ↑ IP3 și DAG;
comun la toate
α1A Tamsulosin
α1B
α1D
α2-Adrenergic Dexmedetomidine Yohimbină Gi Inhibarea
Atipamezol adenilciclazei, ↓
cAMP; comun la
toate
α2A
α2B
α2C
β-Adrenergic Isoproterenol Propranolol Gs Stimularea
adenilciclazei, ↑
cAMP; comun la
toate
β1 Dobutamină Atenolol
β2 Terbutalină Butoxamină
β3 Mirabegron
Dopaminergic Dopamină
D1 Fenoldopam Gs Stimularea
adenilciclazei, ↑
cAMP
D2 Bromocriptină Gi ↓ cAMP
PLC, fosfolipază C; PLA, fosfolipază A; IP3, inozitol-1,4,5-trifosfat; DAG, diacilglicerol; cAMP,
ciclic AMP.
 Tabelul xxx Distribuția anatomică a subtipurilor de receptori adrenergici și efectori
fiziologici generali produși ca răspuns la activarea receptorilor adrenergici specifici

Receptor Țesut Răspuns

Majoritatea mușchiului neted vascular Contracții
α1
(inervat)
Mușchi dilatator pupilar Contracții (dilată pupila)
Capsulă splenică Contracții
Mușchi neted uretral Contracții
α2 Neuroni postsinaptici CNS Situri numeroase
Plachete agregare
Terminații nervoase adrenergice și Inhibă transmiterea răspunsului
colinergice
Musculatură netedă vasculară selectată Contractii
Inimă, celule juxtaglomerulare Crește forța și rata de contracție; crește
β1
eliberarea de renină
Muschi netezi respiratori, uretrali și Relaxarea musculaturii netede
β2
vasculari
Ficat Gluconeogeneză
β3 Adipocite Activarea lipolizei
D1 Mușchi neted vascular Dilatarea vaselor de sânge
Terminații nervoase autonome Modulează eliberarea neurotransmițătorului
D2
din terminalele nervoase
Receptorii β-adrenergici sunt exprimați în mușchi neted la mai multe site-uri anatomice,
incluzând: căile respiratorii pulmonare (receptorii β2), mușchiul neted vascular (receptorii β2) și
mușchiul detrusor al vezicii urinare (receptorii β2 și β3). Activarea receptorilor β în aceste
țesuturi mediază relaxarea musculară netedă contribuind la bronhodilatație, vasodilatația
mușchiului neted vascular cu însoțirea rezistenței vasculare reduse și relaxarea corpului vezicii
urinare. Relaxarea musculară netedă secundară activării receptorilor β-adrenergici poate fi
mediată prin procese care includ fosforilarea miosinei catenei ușoare kinazei până la o formă
inactivă. La multe specii, inervarea receptorilor β2-adrenergici musculari netezi vasculari de
către nervii simpatici postganglionici este destul de rară, ceea ce sugerează că activarea primară a
acestor receptori este mediată de EPI circulant eliberat din medula suprarenală. Receptorii β-
adrenergici (în general se consideră receptori β2) sunt, de asemenea, localizați pe site-urile
presinaptice pe terminalele nervului postganglionic și, în general, activarea receptorilor
presinaptici β2-adrenergici facilitează eliberarea de NE.

Familia de receptori α1 include trei subgrupuri: α1A, α1B și α1D. Legarea unui agonist
de receptorii α1-adrenergici, indiferent de subtip, activează fosfolipaza C, mediată prin activarea
unei proteine de cuplare Gq, ceea ce duce în multe cazuri la formarea de inozitol 1,4,5-trisfosfat
(IP3) și diacilglicerol, și multiple efecte funcționale, inclusiv eliberarea magazinelor Ca2 +
intracelulare (tabelul 7.2). Deși distribuția (tabelul 7.3) și activarea diferitelor subtipuri de
receptori α1-adrenergici oferă substratul pentru un profil divers al răspunsurilor fiziologice,
semnătura funcțională a activării receptorului α1-adrenergic este contracția musculară netedă,
inclusiv contracția mușchiului neted vascular, radial mușchiul irisului (mușchiul dilator al
irisului) și mușchiul neted în sistemul genitourinar. În general, receptorii α1-adrenergici
localizați în mușchiul neted vascular se află în imediata apropiere a terminațiilor nervoase
simpatice postganglionice, de aceea sunt considerați receptori vasculari innervati.

Familia de receptori α2 include trei subgrupuri: α2A, α2B și α2C. În multe ținte,
răspunsurile fiziologice la activarea receptorilor α2 implică cuplarea acestor receptori la proteina
regulatoare inhibitoare Gi (tabelul 7.2), ceea ce duce la inhibarea activității adenililciclazei și a
nivelurilor reduse ale cAMP intracelulare. Este cunoscut faptul că alte căi de semnalizare,
separate de inhibarea adenililciclazei, sunt implicate în medierea proceselor intracelulare la
activarea receptorului α2. Receptorii α2-adrenergici sunt exprimați într-o varietate de celule și
țesuturi (tabelul 7.3), inclusiv mușchi neted vascular, tromobocite, celule endoteliale și în SNC.
Receptorii α2-adrenergici sunt localizați pe terminalele fibrelor nervoase simpatice
postganglionice, iar activarea acestor receptori adrenergici presinaptici prin catecolaminele
endogene și alte simpatomimetice reduce eliberarea de NE de la terminalele nervoase.

Prin legarea și activarea receptorilor specifici atât la nivel central cât și la periferic,
dopamina cateamină endogenă produce numeroase efecte fiziologice. Activarea receptorului
dopamine1 (D1) este în general asociată cu un cAMP crescut, în timp ce activarea receptorilor
dopamine2 (D2) poate inhiba activitatea adenililciclazei.

Selectivitatea receptorilor adrenergici și distribuția țesuturilor

Prezentare generală
 Lățimea și diversitatea (i) tipurilor și subtipurilor de receptori adrenergici, (ii) proteine G
și (iii) sistemele de mesagerie secundă furnizează substratul celular și molecular pentru mediarea
numărului mare de răspunsuri fiziologice produse prin activarea SNS. În plus, mulți agoniști ai
receptorilor adrenergici demonstrează un nivel de selectivitate pentru receptorii adrenergici
specifici. Un catecolamină endogenă individuală sau un medicament simpatomimetic poate
prezenta o afinitate sau o selectivitate mai mare pentru unul sau mai multe subtipuri de receptori
adrenergici. Selectivitatea receptorului oferă un cadru important pentru înțelegerea efectelor țintă
ale organolaminelor și medicamentelor simpatomimetice endogene. Cu toate acestea,
selectivitatea receptorilor pentru un anumit agonist nu este, în general, absolută; adică, la
concentrații mai mari, un anumit medicament sau catecolamină poate interacționa și activa alte
subtipuri sau clase de receptori adrenergici, oferind baza funcțională pentru a lua în considerare
un spectru de afinități ale receptorilor pentru majoritatea agoniștilor adrenergici. Exemple de
afinități relative ale receptorilor pentru catecolaminele endogene ale medicamentelor adrenergice
selectate sunt enumerate în tabelul 7.4. EPI este un agonist la receptorii α1-, α2-, β1- și β2-
adrenergici, în timp ce NE este un agonist la receptorii α1-, α2- și β1-adrenergici, cu efecte mai
puțin puternice asupra receptorilor β2-adrenergici. Isoproterenolul este un agonist al receptorilor
β1 și β2-adrenergici, în timp ce fenilfrina este un agonist selectiv al receptorilor α1-adrenergici
(tabelul 7.4).

Tabelul xxx Clasificarea agoniștilor receptorilor adrenergici și selectivitatea lor relativă

pentru receptorii specifici adrenergici

Agoniști Receptor selectivi

Alfa agonisti
Fenilefrina α1 > α2 >>>>> β
Dexmedetomidine, Medetomidine, Xilazina α2 > α1 >>>>> β
Amestec de alfa and beta agoniști
Norepinefrină α1 = α2; β1 >> β2
Epinefrină α1 = α2; β1 = β2
Beta agoniști
Dobutamină β1 > β2 >>>> α
Isoproterenol β1 = β2 >>>> α
 Agoniști Receptor selectivi
Albuterol, Terbutalină β2 >> β1 >>>> α
Dopamina agoniști
Dopamina D1 = D2 >> β >> α

Localizarea anatomică a tipurilor și subtipurilor specifice de receptori adrenergici joacă

un rol cheie în medierea răspunsurilor funcționale / fiziologice produse de un anumit
medicament sau catecolamină. Interacțiunile farmacologice între agoniști și receptori adrenergici
specifici, precum și profilul răspunsurilor fiziologice produse de interacțiunile agonist-receptor,
sunt diverse și dinamice și sunt influențate de o serie de factori, printre care: distribuția
țesuturilor receptorilor adrenergici; numărul de receptori adrenergici exprimați la situsuri
specifice; interacțiunile dintre sistemele nervoase simpatice și parasimpatice pe site-urile țintă;
stări fiziopatologice și bolii specifice; nivelul de fundal al activității nervilor simpatici; și
nivelurile de catecolamine endogene și / sau medicamente simpatomimetice. În ceea ce privește
acesta din urmă, expunerea prelungită a receptorilor adrenergici la agoniști specifici reduce
sensibilitatea acestor receptori la activarea agonistului, producând o atenuare progresivă a
capacității țesutului de a facilita răspunsurile fiziologice. Acest fenomen fiziologic este cunoscut
sub numele de desensibilizarea receptorilor adrenergici. Mai multe mecanisme celulare și
moleculare joacă probabil un rol în medierea desensibilizării receptorilor adrenergici, incluzând
modificările numărului de receptori adrenergici și în mecanismele de semnalizare intracelulară.

Răspunsuri cardiovasculare la agoniștii receptorilor adrenergici: efectele

selectivității și distribuției receptorilor adrenergici

Contribuțiile pivot ale selectivității receptorilor adrenergici și distribuția țesuturilor în

medierea răspunsurilor fiziologice la medicamentele simpatomimetice pot fi evidențiate prin
compararea efectelor catecolaminelor endogene specifice și medicamentelor simpatomimetice
asupra diferitelor sisteme de reglare fiziologică, inclusiv a reglării cardiovasculare. În această
secțiune, efectele cardiovasculare (tensiunea arterială, frecvența cardiacă, contractilitatea
miocardică, debitul cardiac) produse prin administrarea de fenilefrină (agonist selectiv al
receptorului α1-adrenergic), NE și EPI (catecolamine endogene) și izoproterenol (β1- și β2- sunt
comparate agonistul receptorilor adrenergici), cu accent pe integrarea și explicarea modului în
care diferențele de afinitate sau selectivitate pentru receptorii specifici α- și β-adrenergici și
localizarea anatomică primară a receptorilor adrenergici specifici contribuie la răspunsurile
cardiovasculare observate (Figura 7.2 ). Presiunea arterială este determinată de fluxul de sânge
printr-un vas, care este în final determinat de debitul cardiac și de diametrul sau tonul vasului
respectiv, reprezentat ca rezistență vasculară periferică. Informații privind receptorii adrenergici
specifici care joacă un rol în reglarea cardiovasculară, distribuțiile lor anatomice primare în
vasculatură și inimă, răspunsurile cardiovasculare specifice produse prin activarea lor și ordinea
potenței EPI, NE, izoproterenol și fenilefrină sunt rezumate în Tabelul 7.5. Aceste informații
oferă fondul necesar pentru explicarea diferențelor în profilurile de răspuns cardiovascular la
agoniștii adrenergici specifici (Figura 7.2). În exemplele descrise în această secțiune, fiecare
dintre agoniștii receptorilor adrenergici au fost administrați ca injecții cu bolus într-o perioadă
scurtă de timp.

Tabelul xxx Receptori adrenergici selectați care joacă un rol în reglarea cardiovasculară,
distribuțiile lor primare în vasculatură și inimă, răspunsurile cardiovasculare generale produse
prin activarea lor și selectivitatea agoniștilor (EPI, NE, ISO și PE) pentru receptorii adrenergici
specifici

Receptor Țesut Răspuns fiziologic Selectivitatea

agonistă
α Vase de Vasoconstricție PE; EPI > NE >>>
sânge ISO
β1 cord Augmentarea efectelor ionotropice și ISO > EPI ≥ NE
cronotropice
β2 Vase de Vasodilație ISO > EPI >>> NE
sânge
EPI, epinefrină ISO, isoproterenol; NE, norepinefrină; PE, fenilefrină.

Figura 7.2 Schemă care prezintă efecte cardiovasculare ca răspuns la administrarea

intravenoasă a patru agoniști adrenergici (fenilefrină (PE), norepinefrină (NE), epinefrină (EPI)
și izoproterenol (ISO)) caracterizate prin diferite profiluri de afinitate ale receptorilor relative.
Reprezentări schematice ale dozelor echivalente aproximative ale acestor catecolamine endogene
și amine simpatomimetice asupra tensiunii arteriale (BP), fluxului sanguin femural (FBF),
fluxului sanguin renal (RBF), rezistenței vasculare periferice (PR), forței contractile miocardice
(MCF), ritmului cardiac (HR) și debit cardiac (CO). Consultați textul pentru explicația
răspunsurilor cardiovasculare.

Fenilefrina este un agonist puternic și selectiv la receptorii α1-adrenergici. Receptorii α1

sunt exprimați în numeroase paturi vasculare (de exemplu, organe viscerale, piele și mușchi
scheletici) iar activarea lor prin administrarea de fenilefrină produce vasoconstricția mușchiului
neted arterial, care la rândul său crește rezistența vasculară periferică și reduce fluxul sanguin
femural și fluxul sanguin renal (Figura 7.2). În plus, administrarea de fenilefrină produce
venoconstricție, ceea ce reduce capacitatea venoasă și crește revenirea venoasă. Creșterea
tensiunii arteriale se datorează în principal creșterii marcate de α1 a rezistenței vasculare
periferice. Creșterea bruscă a tensiunii arteriale secundare administrării de fenilefrină activează
baroreflexul arterial, care determină o creștere mediată de reflex a activității nervilor vagali
cardiaci și o reducere a ritmului cardiac (bradicardie). Receptorii α1 nu sunt exprimați
proeminent pe celulele cardiace implicate în reglarea ritmului cardiac sau a contractilității
miocardice; prin urmare, administrarea de fenilefrină nu produce efecte directe substanțiale
asupra ritmului cardiac sau a debitului cardiac. Totuși, dintr-o perspectivă integrativă,
administrarea de fenilefrină afectează mai mulți indici fiziologici implicați în reglarea debitului
cardiac, inclusiv: rezistența vasculară periferică crescută și după descărcare; revenire venoasă
crescută la inimă; și reducerea frecvenței cardiace prin activarea baroreflexului.

Norepinefrina este un agonist la receptorii α-adrenergici (α1 și α2) și β1-adrenergici (și

într-o măsură mult mai mică la receptorii β2-adrenergici). Activarea receptorilor α1-adrenergici
vasculari de către NE crește rezistența vasculară periferică, după cum se evidențiază prin scăderi
ale fluxului sanguin femural și renal (figura 7.2). În plus, administrarea NE produce
venoconstricție, ceea ce reduce capacitatea venoasă și crește revenirea venoasă. Activarea
receptorilor α2-adrenergici din mușchiul neted vascular produce vasoconstricție și contribuie
probabil la creșteri induse de NE a rezistenței vasculare periferice. Receptorii β1-adrenergici sunt
exprimați în inimă, iar activarea receptorilor β1 cardiaci de către NE produce efecte inotropice
(contractilitate cardiacă crescută) și cronotrope (rata crescută). Creșterea tensiunii arteriale este
mediată de efecte combinate vasculare (α-adrenergice mediate de receptorii) și cardiace
(creșterea debitului cardiac datorită activării receptorului β1-adrenergic). Creșterea marcată a
tensiunii arteriale indusă de NE activează baroreflexul arterial, ceea ce determină o creștere
mediată de reflex a activității nervului vagal cardiac și o reducere a ritmului cardiac. Bradicardia
reflexă nu conduce neapărat la reducerea debitului cardiac din cauza efectului direct al NE de a
activa receptorii β1 cardiaci și de a crește contractilitatea miocardică și volumul accidentului
vascular cerebral.

Epinefrina este un agonist puternic la receptorii α-adrenergici (α1 și α2) și β-adrenergici

(β1 și β2), iar activarea receptorilor vasculari β2-adrenergici produce vasodilatație. Prin urmare,
administrarea EPI produce vasoconstricție și reduce fluxul de sânge în paturile vasculare care
conțin concentrații mari de receptori α-adrenergici (de exemplu, organe viscerale, vase cutanate),
reprezentând reducerea indusă de EPI a fluxului sanguin renal (figura 7.2). Unele ținte, cum ar fi
mușchiul neted din vasculatura arterială care furnizează mușchiul scheletal, conțin atât receptori
β2, cât și α-adrenergici, iar activarea indusă de EPI a receptorilor β2 produce vasodilatație
vasculară, în timp ce activarea indusă de EPI a receptorilor α-adrenergici produce vasoconstricție
. În general, paturile vasculare musculare scheletice sunt adesea caracterizate de o rezistență
vasculară periferică redusă ca răspuns la administrarea de EPI (demonstrată ca creșterea fluxului
de sânge femural în figura 7.2), în timp ce EPI produce vasoconstricție mediată de receptorul α-
adrenergic în paturile vasculare viscerale. Datorită efectelor vasoconstrictoare și vasodilatatoare
concurente ale EPI, creșterea rezistenței vasculare periferice la administrarea EPI nu este, în
general, la fel de robustă decât cea observată ca răspuns la administrarea NE (Figura 7.2). EPI
este un stimulent cardiac proeminent și activarea receptorilor β1-adrenergici cardiaci crește
contractilitatea cardiacă, ritmul cardiac și debitul cardiac. Efectul inițial al administrării EPI este
adesea caracterizat printr-o creștere rapidă a debitului cardiac (activarea receptorului β1 cardiac),
o creștere marcată a rezistenței vasculare periferice mediate de activarea receptorilor α-
adrenergici viscerali și o creștere a tensiunii arteriale, care la rândul său poate provoca o creștere
mediată de baroreflex a activității nervilor vagali cardiaci și o reducere tranzitorie a ritmului
cardiac. Activarea ulterioară a receptorilor β2-adrenergici ca EPI este distribuită pe site-urile
periferice, cum ar fi paturile vasculare musculare scheletice, atenuează creșterea rezistenței
vasculare periferice și a tensiunii arteriale.

Isoproterenolul este un agonist puternic al receptorilor β1 și β2-adrenergici care nu are

efect asupra receptorilor α-adrenergici; prin urmare, reacțiile tensiunii arteriale la acest agonist β-
adrenoceptor sunt o funcție a efectelor sale asupra receptorilor β-adrenergici vasculari cardiaci și
periferici. Profilul de răspuns vascular la administrarea izoproterenolului se caracterizează prin
vasodilatație vasculară, o creștere a fluxului de sânge către paturile vasculare care conțin o
densitate ridicată de receptori β2-adrenergici (mușchiul scheletului, susținută de creșterea
fluxului sanguin femural), β2-adrenergică modestă vasodilatație mediată de receptor în paturile
vasculare viscerale (de exemplu, fluxul sanguin renal) și rezistența vasculară periferică redusă
(Figura 7.2). Deoarece izoproterenolul nu are afinitate pentru receptorii α-adrenergici, nu există
nici o contracție musculară netedă vasculară indusă farmacologic; prin urmare, izoproterenolul
produce o reducere marcată a rezistenței vasculare periferice. Isoproterenolul este un stimulent
cardiac puternic. Activarea izoproterenolului receptorilor β1-adrenergici cardiaci crește debitul
cardiac prin creșterea frecvenței cardiace, mediază prin activarea directă a nodului sinusal și prin
creșterea contractilității celulelor miocardice. În general, se consideră că receptorii β1-
adrenergici sunt tipul predominant al receptorului β-adrenergic miocardic. Presiunea arterială
medie este de obicei redusă ca răspuns la izoproterenol secundar reducerii marcate a rezistenței
vasculare periferice, în ciuda creșterii însoțite a debitului cardiac.

Compararea răspunsurilor cardiovasculare la catecolaminele specifice și selectarea

medicamentelor simpatomimetice susține conceptul că afinitatea relativă a receptorilor, efectele
directe ale receptorilor, distribuția receptorilor și ajustările reflexe intrinseci sunt componente
cheie pentru a prezice profilurile de răspuns fiziologic asociate medicamentelor pentru o
varietate de organe și sisteme de reglementare.

Aplicații clinice ale agoniștilor receptorilor adrenergici

După cum s-a spus anterior, receptorii adrenergici sunt distribuiți pe scară largă în multe
țesuturi și sisteme de organe, iar activarea acestor receptori facilitează o multitudine de
răspunsuri fiziologice. Aplicațiile clinice selectate ale simpatomimetice în condiții specifice sunt
descrise în această secțiune ca un cadru pentru caracterizarea efectelor farmacodinamice ale
acestor medicamente.
 Agoniști adrenoceptori și fiziologia respiratorie

O femelă Quarter Horse în vârstă de 15 ani a prezentat plângerea clinică a tusei și efortul
abdominal crescut în timpul fazei expiratorii a respirației. Examenul fizic a evidențiat o frecvență
cardiacă de 44 de bătăi pe minut (normal; 36–44 bătăi pe minut) și o frecvență respiratorie de 20
de respirații pe minut (normal; 12–24 respirații pe minut). Auscultarea toracică a evidențiat
creșterea sunetelor bronșoveiculare și respirații respiratorii în toate câmpurile pulmonare. În plus
față de un efort respirator crescut, iapa a demonstrat o sclipire a nării proeminente (nările larg
deschise) odată cu expirarea. Analiza gazelor arteriale a indicat hipoxemia demonstrată de o
presiune parțială arterială a oxigenului (Pa02) de 66 mmHg.

Pe baza descoperirilor clinice, un protocol de tratament imediat a inclus administrarea de

albuterol aerosolat (agonist selectiv al receptorului β2-adrenergic) (Rush și colab., 1999).
Receptorii β2-adrenergici sunt prezenți în mușchiul neted bronșic și activarea acestor receptori
de către β2-agoniști determină relaxarea muscculaturii netede bronhiale și bronhodilatație. După
aprox. 10 minute de la administrarea de albuterol ascultația toracică s-a îmbunătățit substanțial.
Continuarea terapiei a inclus corticosteroizi și albuterol care a fost meținută pe parcursul a 72 de
ore și nivelul presiunii arterială parțială a oxigenului PaO2 s-a îmbunătățit la 97 mmHg. În plus,
pentru îmbunătățirea aportului de oxigen, iapa a prezentat un efort respirator îmbunătățit tradus
prin rezoluția efortului său respirator și respiratie nazală (nasal flering). Proprietarul a indicat că
calul trăiește într-o mică împrejmuire cu baloți de fân depozitați în exterior.

Acest pacient suferă de obstrucție aeriană recurentă, o formă cronică de alergie

respiratorie. Situația este asemănătoare cu astmul la oameni. Obstrucția aeriană este dată de
reacția de hipersensibilitate față de mucegaiurile din furaje. Consecutiv inhalării este indusă
inflamația căilor aeriene sub formă de inflamație neutrofilică cu acumulare markată de mucus și
contractura musculaturii respiratorii netede (Ainsworth and Cheetham, 2010).

Controlul tonusului mușchiului neted bronhial depinde de integrarea semnalelor pentru

câteva tipuri de receptori care rîspund la stimulii chimici, mecanici, fizici. SNPS este responsabil
pentru menținerea tonusului bazal al căii aeriene și activarea receptorilor bronșici muscarinici
producând contractura m. neted bronșic. Pe de altă parte, activarea receptorilor β2-adrenergici
ai musculaturii bronșice netede sporește nivelul de AMPc intracelular, cu activarea subsecventă a
protein-kinazei A dependentă de AMPc, ceea ce determină relaxarea mușchiului neted bronșic.

Epinefrina și izoproterenolul sunt bronhodilatatori în vreme ce NE exercită mia puțin un

efect datorat afinității sale limitate pentru receptorii β2-adrenergici. Câțiva agoniști selectivi ai
receptorilor β2-adrenergici sunt disponibili în medicina veterinară. Terbutalin aeste folosită
obișnuit la animalele mici, administrată parenteral sau oral și utilă tratării constricției căilor
aeriene la câini și pisici (Boushey, 2007) La cabaline albuterolul poate fi administrat ca o soluție
de scurtă durată (1-2 ore), sub formă de aerosoli (bonhodilatator) în caz de obstrucția căilor
aeriene (Rush et al., 1999). Clenbuterol este un bronhodilatator alternativ preparat pentru
administrarea orală sub formă de sirop, având avantajul ca are o durată lungă de acțiune (12 ore).
Clenbuterol este aprobat de FDA pentru folosire la cai cu constricția căilor aeriene. Reținem că
este ilegală folosire clenbuterol la animalele de fermă (food-producing animals).

Simpatomimeticele pot fi administrate parenteral sau sub formă de aerosoli pentru

obținerea unei rapide și eficiente bronhodilatări în cazul reacțiilor alergice sau status astmaticus.
Agoniștii selectivi ai ai receptorilor β2-adrenergici nu provoacă același număr de de răspunsuri
adiționale fiziologice ca și EPI sai isoproterenol (ISO).

Reglarea presiunii arteriale sangvine și simpatomimeticele

Un Labrador retriever mascul, prezentat cu ruptură cruciată cranială (cranial cruciate

rupture)??? a fost pregătit pentru intervenția chirurgicală. Pacientul a fost pregătit- premedicat cu
hidromorfonă, anestezia indusă cu propofol și menținută ci izofluran (volatil) în O2. Timp de 20
de minute după inițierea administrării de izofluran, presiunea sangvină sistolică a scăzut gradual
de la 100 inițial la 75 mmHg. Adâncimea anesteziei a fost considerată adecvată, frecvența
cardiacă 92/min și pacientul a fost normovolemic. Ce intervenții farmacologice ar putea fi
potrivite pentru a trata hipotensiunea arterială la acest pacient?

Când alegem un medicament pentru tratarea hipotensiunii, trebuie să luăm în considerare

cauzele posibile de reducere a presiunii arteriale. Izofluran este un posibil vasodilatator, chiar la
doze subanestezice și, o reducere a rezistenței vasculare periferice este mecanismul predominant
al al scăderii presiunii sangvine. În plus, cu toate că debitul cardiac este păstrat la doze mici de
izofluran, menținerea anesteziei chirurgicale pentru tipul de intervenție amintit poate necesita
doze mai mari de izofluran, care sunt cunoscute că pot reduce debitul cardiac secundar efectelor
depresoare directe asupra contractilității miocardice. În aceste condiții, hipotensiunea indusă de
isofluran ar fi mai eficient ameliorată cu medicamente care mediază creșterea rezistenței
vasculare sistemice și a debitului cardiac (cardiac output). Astfel, vom luaa în considerare
simpatomimeticele care activează atât receptorii adrenergici α1 cât și β1.

Medicamentele frecvent alese pentru tratarea hipotensiunii în medicina veterinară în

condițiile clinice amintite pot include dopamina, efedrina și dobutamina. Dopamina este un
agonist al receptorilor DA1 și administrarea i.v. de doze mici de dopamină (aprox. 0,5-2
µg/kg/min) promovează dilatarea a numeroase paturi vasculare înclusiv vascularizație renală și
splanchnică, un efect care nu este în concordanță cu scopul expres de reversare a hipotensiunii
indusă de izofluran. În orice caz, dopamina demonstrează proprietăți complexe agoniste ale
receptorilor adrenergici, dependente de doză. La rate moderate de administrare (2- 10
µg/kg/min), dopamina activează receptorii β1 cardiaci, determinând creșterea contractilității
cardiace, frecvenței și debitului cardiac. La rate mai mari (10-20 µg/kg/min), dopamina
activează receptorii vasculari α1-adrenergici, ducând la vasoconstricție și creșterea rezistenței
vasculare periferice. La doze mai mari de administrare, dopamina rămâne un agonist al
receptorilor β1-adrenergici cardiaci, prin urmare, dozele mari de dopamină cresc rezistența
vasculară periferică și sporesc contractibilitatea cardiacă făcând din dopamină o alegere potrivită
în cazul hipotensiunii indusă de izofluran. Dopamina are o perioadă scurtă de înjumătățire și se
administrează i.v. la o rată constantă.

Efedrina este un medicament noncatecolaminic, agonist al receptorilor α1, β1 și β2-

adrenergici și care poate de asemenea induce eliberarea de NE din terminațiile nervoase
simpatice postgangllionare. Efectele cardiovasculare ale efedinei s-au dovedit a fi dependente de
doză la câinii anesteziați cu izofluran. Doza mică de efecdrină (0,1 mg/kg) produce o trecătoare
dar substanțială creștere în medie a presiunii arteriale, indicelui cardiac și a volumului AVC
(stroke volume), precum și scăderea frecvenței cardiace și a rezistenței vasculare sistemice.
Aceste date sugerează ca dozele mici de efedrină pot activa în primul rând receptorii adrenergici
cardiac β1 și vascular β2. La doze superioare (0,25 mg/kg) efedrina induce creșteri mai markate
și mai susținute în media presiunii arteriale, indicelui cardiac (is a haemodynamic parameter that
relates the cardiac output (CO) from left ventricle in one minute to body surface area (BSA), thus
relating heart performance to the size of the individual), volumului AVC (is the volume of blood
pumped from the left ventricle per beat) și, de asemenea, mediază o creștere a rezistenței
vasculare sistemice sugerând că dozele crescute de efedrină activează probabil receptorii
vasculari α1-adrenergici. Efectele cardiovasculare combinate produse prin doze crescute de
efedrină fac din acest medicament o opțiune de tratament efectiv al hipotensiunii induse de
izofluran.

Cu toate că la doze clinice dobutamina poate acționa ca un agonist al receptorilor β2 și

α1 adrenergici, în mare parte această substanță demonstrează o relativă selectivitate pentru
receptorii β1-drenergici, în special a celor care ajută la modificarea contractibilității miocardice
mai degrabă decât la frecvența cardiacă. Astfel, dobutamina crește contractibilitatea cardiacă,
indicele cardiac și stroke volumul. În acestă privință, dobutamina este în particular utilă în
tratarea debitului cardiac scăzut în stări precum insuficiența cardiacă congestivă sau
cardiomiopatia dilatantă. Mai degrabă modestele proprietăți agonistice asupra receptorilor α1-
adrenergici, cel puțin la câini, fac adesea din folosirea dobutaminei o opțiune de tratament mai
puțin eficace în cazul hipotensiunii indusă de izofluran (Rosati et al., 2007).

Epinefrina, NE și fenilepinefrina sunt simpatomimetice tradiționale care pot crește

presiunea arterială sanguină, cu toate că ele nu sunt în general folosite în caz de hipotensiune
indusă de isoflurane. EPI este eficientă îm circumstanțe amenințătoare de viață cum sunt asistola
sau anafilaxia. Epi este un puternic stimulant cardiac și agent vasoconstrictor și poate reversa
hipotensiunea markată și iregularitățile cardiace asociate șocului anafilactic. Răspunsurile
presiunii sangvine față de o rată dată de administrare a EPI sunt adesea asociate cu un grad
semnificativ de variabilitate individuală; presiunea arterială a sângelui trebuie cu atenție
monitorizată în cazul administrării de EPI. EPi este un puternic vasoconstrictor renal putând
determina o scădere semnificativă a debitului sangvin renal la doze crescute. În plus, unele
anestezice inhalatorii, halotanul, pot sensibiliza inima față de catecolamine. EPI scade perioada
refractară, inima devenind mai susceptibilă la aritmii ventriculare.

Datorită activității puternice agoniste asupra receptorilor α1-adrenergici, NE este utilizată

în clinică în caz de hipotensiune. Administrarea de NE induce constricție markată arterială și
venoasă și se folosește pentru a susține rezistența vasculară în situații cum este colapsul vascular
secundar septicemiei. Ca și EPI, este un potent constrictor al paturilor vasculare renal și
mezenteric, ceea ce poate duce la scăderea perfuziei acestor sisteme de organe. Administarea
agoniștilor selectivi α1-adrenergici, cum ar fi feniefrina, determină vasoconstricție periferică, și
sunt folosiți în situații în care debitul cardiac este adecvat, cum ar fi hipotensiunea dată de
anestezia locală spinală sau epidurală și blocajul subsecvent al nervilor simpatici.

Medicamente adrenergice și incontinența urinară

Receptorii adrenergici sunt exprimați la numeroase niveluri în tractul urinar inclusiv în

uretere (receptori β2), mușchiul detrusor al corpului VU (receptori β2 și β3), gâtul VU (receptori
α1) și în sfincterul intern uretral (receptori α1). Stimularea nervilor simpatici care inervează
aceste situri, sau activarea acestor receptori secundar administrării simpatomimeticelor, produce
relaxarea musculaturii netede a corpului VU pe calea receptorilor β2-adrenergici (și β3), și
contractura musculaturii netede a gâtului VU și a sfincterului intern al uretrei prin activarea
receptorilor α1-adrenergici. Cel din urmă mecanism este baza tratamentului incontinenței urinare
în practica veterinară folosind agoniștii receptorilor α1-adrenergici.

Insuficiența sfincterului uretral este cea mai comună cauză a incontinenței urinare
dobândite la cățele și pisici. O singură doză zilnică de fenilpropanolamină determină o creștere a
valorii presiunii uretrale și îmbunătățește continența urinară la cele mai afectate femele (Claeys
et al., 2001). Cum era de așteptat, administrarea fenilpropanolaminei poate determina creșterea
semnificativă presiunii arteriale a sângelui, mediată de activarea musculaturii netede vasculare și
de scăderea compensatorie a frecvenței cardiace mediată baroreflex (Carofiglio et al., 2006).
Consecințele creșterii rezistenței vasculare și a descărcării (afterload) sistemice induse de
fenilpropanolamină trebuiesc luate în considerare atunci când se prescrie acest medicament
pentru tratarea incontinenței urinare.

Aplicații clinice ale vasoconstricției induse de simpatomimetice

Medicamentele care sunt agoniști selectivi α-adrenergici, sau care au o potențială

activitate α-adrenergică și efecte β2-adrenergice minime, pot determina o vasoconstricție
semnificativă și sunt folosite în numeroase situații clinice. Acestea includ adăugarea de EPI în
anestezicul local pentru a întârzia îndepărtarea anestezicului de la locul injecției astfel
prelungindu-i efectul; reducerea perfuziei locale pentru a influența hemostaza în zone cum sunt
nasul și gura; și tratamentul hipotensiunii secundare vasodilatației markate dar în prezența unui
debit cardiac normal sau crescut, un profil de răspuns care apare după blocajul nervilor simpatici
cu anestezie spinală sau epidurală.

Receptorii α1-adrenergici se găsesc pe musculatura netedă a capsulei splenice și,

activarea SNS în aceste situri produce contractura musculaturii netede așa cum se întâmplă în
cazul administrării de simpatomimetice cum este fenilefrina. Contractura muschiului neted
splenic descarcă hematiile în circulație și reduce dimensiunile splinei. Reducerea mărimii splinei
produsă ca răspuns la administrarea i.v. a agonistului selectiv al receptorului α1-adrenergic,
fenilefrina este adesea folosită în tratarea compresiunii nefrosplenice (nephrosplenic entrapment)
cronice la cai. Aceasta apare când colonul stâng ventral și dorsal migrează între splină și peretele
abdominal și este prins peste ligamentul nefrosplenic determinând obstrucția colonului.
Administrarea de fenilefrină reduce aria splenică și grosimea și poate crește succesul corecție
nonchirurgicale (Hardy ey al., 1994). Așa cum era de așteptat, administrarea de fenilefrină crește
rezistența vasculară periferică și presiunea arterială sangvină, și produce o markată reducere a
frecvenței cardiace mediată baroreflex. Folosirea fenilefrinei ca opțiune de tratament în
compresiunea nefrosplenică a fost implicată în producerea hemoragiei interne amenințătoare de
viață la caii în vârstă, deci folosirea acestui simpatomimetic ca modalitate de tratare a cailor
vârstnici trebuie cu atenție considerată (Frederick et al., 2010).

Situri centrale și periferice care mediază răspunsuri cardiovasculare la activarea α2-

receptorilor

Catecolaminele circulante nu traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică; anumite

simpatomimetice pot avea acces în SNC și activa receptorii adrenergici din creier și măduva
spinării. Agoniștii receptorilor α2-adrenergici (xilazina, detomidina, medetomidina și
dexmedetomidina) sunt folosiți uzual pentru sedare și analgezie. Efectele sedativ și analgezic al
acestor agenți sunt în concordanță cu activarea receptorilor centrali neurali. Aceste efecte sunt
acompaniate de modificări pronunțate cardiovasculare și neurale simpatice ca răspuns la
administrarea de agoniști selectivi ai receptorilor α2-adrenergici. Răspunsurile cardiovasculare
furnizează o modalitate de caracterizare a răspunsurilor fiziologice produse prin activarea
subtipurilor de receptori α2-adrenergici periferici și centrali.
 Familia receptorilor α2-adrenergici include trei subgrupuri: α2A, α2B,α2C aceștia fiind
prezenți în musculatura netedă vasculară, pe terminațiile fibrelor nervoase simpatice
postganglionare și în SNC inclusiv în trunchiul cerebral. Administrarea i.v. de agoniști selectivi
ai receptorilor α2-adrenergici determină un profil cardiovascular bifazic, inițial o hipertensiune
tranzitorie urmată de o hipotensiune de lungă durată.

Activarea receptorilor α2-adrenergici prin administrare i.v. de dexmedetomidină

determină vasoconstricția musculaturii netede arteriale, cu creșterea rezistenței vasculare
periferice și producerea imediată a creșterii presiunii arteriale a sângelui. Se crede că această
contractură a mm vasculari netezi este mediată de activarea receptorilor α2B-adrenergici. Această
creștere abruptă a presiunii sanguine arteriale activează baroreflexul arterial , care provoacă o
creștere mediată reflex a activității vagale cardiace și o reducere a frecvenței cardiace.
Dexmedetomidina circulantă ajunge la nivelul receptorilor α2- adrenergici din SNC și, activarea
receptorilor din trunchiul cerebral produce inhibarea fluxului nervos simpatic și activarea
fluxului nervos parasimpatic. Se crede că efectele centrale neurale ale dexmedetomidinei asupra
circuitelor neurale simpatice și parasimpatice, sunt mediate de activarea receptorilor α2A-
adrenergici. Răspunsul hipotensiv indus de dexmedetomidină este mediat de reducerea susținută
a fluxului nervos simpatic, precum și de creșterea susținută a fluxului nervos parasimpatic, care
determină reducerea frecvenței cardiace.

Agoniștii oftalmologici și adrenergici

Un golden retriever de 9 ani se prezintă cu cristaline opacifiate și proprietarul susține că

animalul și-a pierdut vederea. Examenul oftalmologic a evidențiat cataractă bilaterală avansată
imatură. Pentru afacilita midriaza intraoperatorie, înainte de chirurgia cataractei la câine, se
folosește feniefrina, agonist selectiv al receptorului α1-adrenergic. Acești receptori sunt prezenți
pe mușchiul dilatator radial al irisului și pe vasele sanguine ale conjunctivei. Activarea SNS de
la acest nivel determină midriază și activarea receptorului α1-adrenergic de către
simpatomimetice cum este fenilefrina. Consecutiv aplicării topice, fenilefrina produce
contractura musculaturii netede a vaselor sanguine conjunctivale și contractura mușchiului
dilator al irisului, determinând albirea vascularizației conjunctivale și respectiv dilatare pupilară.
Fenilefrina topică trebuie să fie utilizată cu precauție la micii pacienți datorită potențialului de a
intra în circulația sistemică și induce hipertensiunea arterială se cundar acativării receptorilor
vasculari periferici α1-adrenergici. Fenilefrina este disponibilă comercial în soluții de 2,5% și
10%.O soluție diluată de fenilefedrină poate fi folosită în localizarea neuroanatomică a
sindromului Horner, o paralizie oculosimpatică (Webb and Cullen, 2013). După aplicarea unei
soluții diluate de fenilefrină în ambii ochi, în sindromul Horner postganglionic unilateral, pupila
dilatată se va dilata în 20 de minute și alte semne clinice (ptoză, enoftalmie, evidențierea
pleoapei a treia) se vor îmbunătății sau se vor rezolva complet.

Apraclorine și brimonidine sunt agoniști-α2 care au efecte de scădere presiunii

intraoculară la oameni, secundar creșterii fluxului de umori apoase oculare. Aceste medicamente
nu sunt recomandate în medicina veterinară datorită efectelor secundare și lipsei efectelor
semnificative de scădere a presiunii intraoculare.

Utilizarea agoniștilor β-adrenergici în producția de alimente

Agoniștii receptorilor β-adrenergici (βAA) au fost folosiți ca promotori ai creșterii din

1999 când ractopamina hidroclorid a fost aprobată la suine. De atunci, ractopamin a afost folosită
la vaci și curci și zilpaterol la vaci. Ractopamina este în primul rând agonist al receptorului β1-
adrenergic, cu o oareceare activitate asupra β2-receptorilor Zilpaterol este în primul rând agonist
al receptorului β2-adrenergic.

Musculatura crește ca răspuns la terapia cu βAA ceea ce pare să fie o adevărată hipertrofie
musculară, astfel încât fibrele musculare cresc în diametru datorită creșterii sintezei proteice și
scăderii degradării proteice fără încorporarea de ADN suplimentar din celulele satelite. În cazul
unei durate mai lungi de administrare la βAA, rata hipertrofiei nu poate fi menținută fără
suplimentarea ADN, și răspunsul față de βAA este amortizat și acretia (accretion) mușchiului
scheletic scade. Răspunsul celulelor musculare față de stimularea cu βAA este strâns dependentă
de prezența receptorilor, care este influențată de maturitatea animalului și densitatea receptorilor,
care poate fi redusă prin administrarea cronică de βAA. În plus, hipertrofia musculară a carcasei
nu este egal distribuită, ca mușchii care sunt folosiți pentru locomoție, care în mod tipic prezintă
o creștere a aportului de sânge, având un mai mare grad de hipeertrofie comparativ cu mușchii
apacsiali. Tipurile de fibre musculare sunt de asemenea diferit afectate de administrarea de
β2AA așa cum creșterea diametrului fibrei musculare este mai mare la tipul de fibre IIA
comparativ cu tipul I de fibre. Specificitatea β receptoare a musculaturii scheletice variază între
speciile folosite pentru obținerea de alimente de origine animală. Rumegătoarele par să aibă un
număr crescut de receptori β2-adrenergici comparativ cu alte specii.. Distribuția subtipurilor
receptoare de asemenea variază în funcție de vârsta animalului, cu un răspuns mai pronunțat față
de β2AA la vițeii de un an, comparativ cu răspunsul de la viței sau fetuși.

Glicogenoliza este crescută prin stimularea musculară de către βAA. Efectele glicogenolitice
sunt induse prin fosforilarea glicogen fosforilazei care convertește glicogenul, o formă de
glucoză de depozit intracelulară, în glucozo-6-fosfat monomeric. G6P este un substrat sursă
pentru glicoliză sau respirația anaerobă, determinând producerea de ATP și piruvat. Piruvatul va
trece apoi în CK și va suferii respirație aerobă, asigurând că este disponibil suficient oxigen
celular. Dacă celula se află în stare de hipoxie, piruvatul va fi convertit în lactat de către lactat
dehidrogenază. Lactatul se va acumula și va fi îndepărtat din celule prin intermediul circulației
sangvine. Rezultatul final alglicogenolizei mediată de βAA este să producă o sursă de
energieimediat disponibilă, stocată în celula musculară.

În celulele adipoase, βAA promovează lipoliza asociată cu stimularea hidrolizei

triacilglicerolului și inhibarea lipogenezei stimulată pe calea β-receptor – AMPc- PKA. βAA
determină creșterea de AMPc ceea ce duce la fosforilarea acetilCoA-carboxilază, inhibând
sinteza de novo a acizilor grași. Răspunsul nt al țesutului adipos față de βAA este lipolitic și
determină eliberarea de acizi grași care pot fi folosiți ca o sursă de energie prin conversia la
acetilCoA. Concentrațiile crescute de acetil-Co-A pot inhiba conversia piruvatului în acetil-Co-A
forțând piruvatul să fie metabolizat în lactat prin lactat dehidrogenază și crescând potențial
acidoza metabolică în cazul în care acidoza lactică este prezentă, cum ar fi în cazul hipoxiei.

Folosirea ractopaminei și a zilpaterolului s-a dovedit a crește frecvența cardiacă la bovine, cu cea
mai semnificativă creștere la începutul perioadei de hrănire.
Antagoniștii receptorilor adrenergici

Efectele fiziologice produse prin activarea SNS sau prin administrarea medicamentelor
simpatomimetice poate fi diminuată prin blocarea receptorilor adrenergici (antagoniști
adrenoceptori), scăzând cantitatea de NE eliberată presinaptic sau supresând fluxul simpatic din
circuitele centrale neurale simpatice. Medicamentele care inhibă înteracțiunea NE, EPI sau altor
simpatomimetice cu receptorii α și β-adrenergici se numesc antagoniști ai receptorilor
adrenergici sau antagoniști adrenoceptori.

Antagoniștii receptorilor adrenergici demonstrează selectivitate și specificitate pentru variați

receptori adrenergici, medicamentele fiind clasificate pe baza antagonismului lor față de
receptorii α sau β adrenergici. Antagonismul receptorilor dopaminergici periferici are importanță
clinică redusă în prezent în medicina veterinară. Blocajul receptorilor dopaminergici în SNC are
importanță clinică semnificativă asupra acestei chestiuni revenindu-se în capitolul 9.
Selectivitatea relativă pentru antagoniștii receptorilor adrenergici este prezentată în tabelul xxx

Tabelul xxx Clasificarea antagoniștilor receptorilor adrenergici și selectivitatea lor

specifică pentru receptori adrenergici specifici

Medicamente Selectivitate pentru receptor

Alfa antagoniști
Prazosin, Terazosin, Doxazosin α1 >>>>>>>> α2
Fenoxibenzamina α1> α2
Fentolamina α1 = α2
Atipamezol, Yohimbina, Tolazolina α2 >> α1
Antagoniști micști
Carvedilol β1 = β2 ≥ α1 > α2
Antagoniști beta
Propranolol, Timolol β 1 = β2
Metoprolol, Atenolol, Esmolol, Betaxolol β1 >>> β2

Antagoniștii receptorilor alfa-adrenergici

Antagoniștii alfa adrenoceptori sunt un grup de medicamente heterogen chimic și divers din
punct de vedere structural. Unele dintre cele mai importante grupuri includ agenții de alchilare
din grupul β-haloetilaminei (fenoxibenzamina), analogii imidazolinei (fentolamina și tolazolina),
piperazinil quinazoline (prazosin) și derivații indolici. Aceste medicamente sunt predominant
antagoniști competitivi ai receptorilor α, cu excepția fenoxibenzaminei care se leagă ireversibil la
receptorii α-adrenergici. Afinitatea relativă la receptor a antagoniștilor receptorilor α1 și α2
variază markat. În plus, tranchilizanții fenotiazinici (acepromazina) demonstrează efecte
substanțiale de blocare a receptorilor α-adrenergici, dar acestea sunt considerate efecte adverse
ale acestor meedicamente.

Efecte cardiovasculare

Unele dintre cele mai semnificative efecte clinice și terapeutice, în particular ale
antagoniștilor α1, se exercită asupra sistemului cardiovascular. Administarea sistemică a
antagoniștilor receptorilor α1-adrenergici produce dilatarea vaselor arteriale și venoase, rezultând
reducerea presiunii sanguine secundar descreșterii rezistenței vasculare periferice. Administrarea
antagoniștilor receptorilor α1-adrenergici blochează sau elimină vasoconstricția și răspunsurile
presiunii sângelui produse de administrarea exogenă de medicamente simpatomimetice sau
neurotransmițători. Spre exemplu, creșterea rezistenței vasculare periferice și creșterea
subsecventă a presiunii sângelui produsă de administrarea de fenilefrină (agonist α1), sunt
complet eliminate prin pretratarea cu un antagonist α1-adrenergic. Consecutiv pretratamentului
cu un antagonist de receptor α1-adrenergic, creșterea rezistenței vasculare periferice față de
administrarea de NE este eliminată, ceea ce atenuează markat creșterea presiunii sangvine indusă
de NE, în ciuda efectului său de activare a receptorilor cardiaci β1-adrenergici și creșterii
frecvenței și contractibilității cardiace. Mai mult decât atât, consecutiv pretratamentului cu un
antagonist de receptor α1-adrenergic, administrarea de EPI poate induce reducerea rezistenței
vasculare periferice și vasodilatație markată mediată de activarea receptorilor β2-adrenergici
rezultând scăderea nivelului presiunii arteriale sanguine. Acest efect este cunoscut ca inversarea
epinefrinei și poate intervenii nu numai în caz de administrare exogenă de simpatomimetice
după administrarea unui antagonist de receptor α1-adrenergic, dar poată să apară și când
administrăm un antagonist de receptor α1-adrenergic la un pacient cu nivel circulant crescut de
EPI.

Efecte noncardiovasculare

Activarea nervilor simpatici care inervează uretra produce contractura musculaturii

netede uretrale prin activarea receptorilor α1-adrenergici. Antagoniștii acestora scad rezistența la
fluxul de urină. Receptorii α2B-adrenergici au rol în agregarea plachetelor sangvine; în orice caz,
semnificația clinică a blocării acestor receptori și rolul pe care l-ar putea juca în terapia
antiagregantă nu este bine elucidată. Receptorii α2-adrenergici inhibă secreția de insulină din
celulele insulelor pancreatice și antagonizarea acestor receptori poate stimula eliberarea de
insulină. Alte efecte produse de antagoniștii receptorilor α-adrenergici sunt: protruzia pleoapei a
treia, mioza și nas înfundat. Agoniștii receptorilor α2-adrenergici sunt precvent folosiți pentru a
obține sedare și analgezie la pacienți, și există de asemenea câțiva antagoniști ai receptorilor α2-
adrenergici care pot reversa sedarea mediată de agoniștii receptorilor α2-adrenergici.

Agenți specifici și întrebuințări clinice

Antagoniști neselectivi α1- α2

Fenoxibenzamina și fentolamina sunt exemple de antagoniști α-adrenergici cu efecte atât

asupra receptorilor α cât asupra celor α2. Existî câteva indicații pentru folosirea fentolaminei în
medicina veterinară și, formularea acestor medicamente nu mai este disponibilă în mod constant
în unele state.

Fenoxibenzamina se leagă covalent la receptorii α-adrenergici și produce o blocare

ireversibilă. Revenirea răspunsurilor fiziologice date de activarea receptorilor α-adrenergici
consecutiv administrării de fenoxibenzamină necesită sinteza de vovo de receptori α-adrenergici.
Efectele antagoniste α-adrenergice ale fenoxibenzaminei sunt mai substanțiale asupra
receptorilor α1 decât asupra celor α2. Fenoxibenzamina demonstrează o varietate de alte efecte
farmacologice inclusiv inhibarea recaptării NE la nivelul terminațiilor nervoase presinaptice și
acțiune de grade variate ca un antagonist al receptorilor histaminei, acetilcolinei și serotoninei.
Folosirea predominantă, și probabil singura a fenoxibenzaminei în medicina veterinară este de a
gestiona semnele excesului de catetecolamină la pacienții cu feocromocitom (Herera et al., 2008,
Agraval et al., 2014).

Tranchilizantele fenotiazinice sunt de asemenea, antagoniști puternici, neselectivi ai

receptorilor α-adrenergici. Efectele acestor medicamente asupra acestor medicamente întâresc
utilizarea lor ca și tranchilizante; în orice caz descreșterea rezistenței vasculare periferice
secundar antagonizării receptorilor α-adrenergici este semnificativă clinic și ar trebui avută în
vedere când alegem aceste medicamente pentru tranchilizare sau premedicație anestezică.
Asemănător, antidepresivul tetraciclic trazodon, folosit pentru proprietățile sale sedative la câini,
poate antagoniza receptorii α1-adrenergici.

Antagoniști selectivi α1

Prazosin este un antagonist competitiv cu o selectivitate semnificativă pentru receptorii

α1-adrenergici. A fost folosit pentru tratarea hipertensiunii sau pentru a reduce rezistența
vasculară (afterload) la pacienții cu insuficiență cardiacă, dar există în prezent terapii mai
eficace. În mod curent, prazosin este folosit pentru a scădea rezistența la fluxul de urină în uretra
proximală și prostatică la câini cu obstrucție uretrală funcțională, hiperplazie prostatică și
disinergie reflexă vezicouretrală idiopatică, sau pentru a facilita golirea la animale cu vezică
urinară motorie superioară (disinergie de sfincter detrusor extern) datorată traumelor spinale sau
afecțiunilor discurilor intervertebrale (Haagsman et al., 2013). Eficacitatea acestui medicament
în tratamentul obstrucției uretrale la pisici este în dezbatere pentru că musculatura netedă este
limitată la treimea proximală a uretrei de pisică, în vreme ce obstrucția se produce în general în
uretra distală compusă din musculatură striată. Terazosin, doxazosin și alfuzosin sunt antagoniști
reversibili ai receptorilor α1-adrenergici cu efecte fiziologice similare prazosinului.

Tamsulosin și silodosin sunt antagoniști ai receptorilor α1-adrenergici care demonstrează

un grad de selectivitate pentru subtipul de receptori α1-drenergici. Tamsulosin este un
antagonist al receptorilor α1-adrenergici de a doua generație care a fost dezvoltat cu scopul de a
micșora frecvența hipotensiunii ortostatice. Are o înaltă afinitate pentru receptorii α1A și α1D
comparativ cu subtipul α1B. Subtipul receptor α1A-adrenergic este subtipul receptor primar în
uretra și prostata de oameni și câine, în vreme ce subtipul receptor α1B-adrenergic este principalul
întâlnit în musculatura netedă vasculară la aceste specii (Kobayashi et al., 2009). Silodosin este
un antagonist selectiv al receptorilor α1A din a treia generație. Câinii cu și fără hiperplazie de
prostată demonstrează efecte similare la silodosin și tamsulosin asupra micșorării presiunii
intrauretrale, dar silodosin are un efect mai mic asupra presiunii sanguine. Silodosin supresează
creșterea presiunii uretrale intravezicale induse de fenilefrină la câini, și poate facilita trecerea
pietrelor distale ureterale(Kobayashi et al., 2010). Cu toate că hipotensiunea ortostatică nu este
clinic semnificativă în medicina veterinară, potențialul pentru efectele asupra vascularizației
periferice în caz de utilizare trebuie să fie luat în considerare.
 Antagoniști selectivi α2

Yohimbina, tolazolina și atipamezolul sunt antagoniști ai receptorilor α2-adrenergici care

sunt folosiți pentru a reversa efectele sedative ale agoniștilor α2-adrenergici cum sunt xilazina,
medetomidina, dexmedetomidina, detomidina și romifidina. Reversarea sedării mediată de α2-
agoniști și intoxicațiile provocate de terapia în afara recomandărilor cu anumite medicamente
(antidoturi) sunt singurele indicații terapeutice pentru aceste substanțe în medicina veterinară.

Yohimbina a fost prototipul pentru antagoniștii selectivi ai receptorilor α2-adrenergici și

este un alcaloid indolalchilaminic care se găsește în bacele de Pausinystalia yohimbe și în
rădăcinile de Rauwolfia. Yohimbina demonstrează de asemenea o bună activitate antagonică
față de receptorii serotoninei. Este folosită în medicina veterinară pentru a reversa sedarea dată
de agoniști receptorilor α2-adrenergici, chiar dacă mai puțin frecvent la animalele mici odată cu
introducerea atipamezolului. Eficacitatea yohimbinei pentru reversarea sedării cu xilazină la vaci
este variabilă.

Tolazolina aparține grupului sintetic de antagoniști competitivi ai receptorilor α2-

adrenergici cunoscuți sub denumirea de derivați de imidazolină. Tolazolina este un antagonist
mixt al receptorilor α1 și α2-adrenergici și produsul aprobat Tolazine injectabil este utilizat pentru
reversarea xilazinei la cai. Este folosit peste rețetă pentru a reversa alți antagoniști α2-adrenergici
la equide (detomidină), dar și pentru reversarea α2-agoniștilor sedării la alte specii de animale
mari și sălbatice când prețul atipamezolului reprezintă un argument (Powell, 1998). Folosirea
tolazolinei sau a altor antagoniști ai receptorilor α2-adrenergici pentru a reversa sedarea cu
detomidină este incompletă și tranzitorie.

Atipamezolul este un antagonist al receptorilor α2-adrenergici cu structură imidazolică și

afinitate de legare și raport de selectivitate α1/α2 mult mai mare decât acelea ale yohimbinei sau
tolazolinei. Atipamezolul nu este selectiv pentru subtipurile de receptori α2-adrenergici. A fost
inițiar aprobat pentru a reversa sedarea și efectele analgezice ale medetomidinei hidroclorice.
Reversează rapid sedare aindusă de agoniștii α2-adrenergici la o zecime din doza necesară
pentru yohimbină. Atipamezolul în doze relevante din punct de vedere clinic cauzează câteva
efecte cardiovasculare în ciuda potemțialului de creștere al NE consecutiv blocării receptorilor
α2-adrenergici presinaptici. Atipamezolul reversează efectele bradicardice produse de agoniștii
receptorilor α2-adrenergici, și a fost utilizat peste rețetă la câini pentru a trata intoxicația cu
decongestive imidazolinice folosite topic pentru ameliorarea congestiei nazale sau roșeței
conjunctivale. A fost de asemenea folosit fără prescripție (off label) pentru a trata intoxicația cu
insecticidul/acaricidul amitraz, care este un agoniști al receptorilor α2-adrenergici (Bahri, 2008).

Utilizări clinice ale receptorilor α-adrenergici

Nu este neobișnuit ca animalele mici să dezvolte obstrucție uretrală, o situație ușor de

rezolvat cu ajutorul unui cateter urinar. Din păcate, recurența obstrucției uretrale după
îndepărtarea cateterului urinar este o complicație frecventă. Activarea nervilor simpatici ai
vezicii facilitează relaxarea musculaturii netede a corpului vezical prin activarea receptorilor β1
și β2-adrenergici și sporirea contracției musculaturii netede a uretrei proximale prin activarea
receptorilor α1. Spasmul uretral se crede că joacă un rol în obstrucția uretrală recurentă, iar
medicamentele care mediază relaxarea musculaturii netede uretrale prin blocarea receptorilor α1-
adrenergici reprezintă o componentă utilă a terapiei postobstrucție. Cele mai frecvent folosite
două medicamente în medicina veterinară sunt fenoxibenzamina și prazosinul. Prazosinul are o
crescută afinitate față de receptorul α1-adrenergic, și administrarea lui la câini determină o mai
mare reducere a presiunii uretrale decât fenoxibenzamina (Fischer et al., 2003).

O importantă limitare a folosirii antagoniștilor receptorilor α1-adrenergici pentru

relaxarea uretrală se referă la efectele cardiovasculare. Tonusul musculaturii netede vasculare
este redus prin blocarea receptorilor α1-adrenergici și pot să apară reducerea semnificativă a
sistolei, diastolei și a mediei presiunii sanguine. Antagoniști mai noi ai receptorilor α1-
adrenergici, cum sunt silodosin, au efect mai redus asupra presiunii sângelui comparativ cu
antagoniștii neselectivi (prazosin).

Antagoniștii receptorilor beta adrenergici

Sunt larg folosiți în medicina umană datorită eficacității în tratamentul hipertensiunii, bolii
ischemice cardiace, insuficiența cardiacă congestivă și anumite aritmii cardiace. În vreme ce
unele entități clinice au indicații pentru utilizarea antagoniștilor receptorilor β-adrenergici la
animale, utilizarea de rutină a beta blocantelor in medicina veterinară rămâne oarecum
controversată datorită relativei lipse de informații care să stabilească eficacitatea clinică a acestor
medicamente în medicina veterinară.
Antagoniștii receptorilor β-adrenergici sunt structural similari catecolaminelor și reduc
competitiv ocuparea receptorilor de către catecolamine și sau alți agoniști β-adrenergici. Cele
mai mult dintre medicamentele disponibile sunt antagoniști; există câteva care sunt parțial
agoniști ai receptorilor β-adrenergici (pindolol și acebutolol). Aceste medicamente pot determina
parțiala activare a β-receptorilor, chiar dacă nu la nivelul agoniștilor exclusivi (full) cum ar fi
EPI, și inhibă activarea receptorilor β-adrenergici în prezența nivelurilor crescute de EPI și NE.
Acest efect al unor antagoniști β-adrenergici este adesea menționat ca activitate simpatică
intrinsecă (ISA). Medicamentele cu ISA mențin stimularea bazală ușoară a receptorilor β1 și β2-
adrenergici și, această modestă activitate β-mediată poate preveni bradicardia profundă sau
inotropismul negativ la inima în repaus (in the resting heart), constricția bronhiolelor sau
suprareglarea receptorilor β-adrenergici care se poate instala în caz de terapie îndelungată cu
antagoniștii receptorilor β-adrenergici. Dacă există avantaje clinice sau indicații pentru folosirea
medicamentelor cu ISA , sunt aspecte care rămân neclarificate încă.

Tabelul xxx Caracteristici farmacodinamic al antagoniștilor receptorilor adrenergici utilizați frecvent în

medicina veterinară

Medicament Selectivitate de β- Blocare α1- ISA Acțiune anestezică

receptor receptor locală
Atenolol β1 Nu Nu Nu
Betaxolol β1 Nu Nu Slabă
Carvedilol Fără Da Nu Nu
Celiprolol β1 Nu Da Nu
Esmolol β1 Nu Nu Nu
Metoprolol β1 Nu Nu Da
Pindolol Fără Nu Da Da
Propranolol Fără Nu Nu Da
Sotalol Fără Nu Nu Nu
Timolol Fără Nu Nu Nu

Unii antagoniști β-adrenergici manifestă activitate de stabilizare a membranelor asemănător

anestezicelor locale și altor blocanți de β-adrenoceptori, sunt clasificați ca agoniști inverși (ex.
carvedilol). Receptorii se află într-un echilibru conformațional între stările activă și inactivă, și
acest echilibru se schimbă prin legarea unui ligand. Agoniștii inverși favorizează conformația
inactivă și vor reduce propensiunea receptorului de a-și asuma o conformație care este necesară
pentru stimularea AMPc, astfel reducând activitatea constitutivă a receptorului β-adrenergic
(Khilnani and Khilnani, 2011).

Antagoniștii receptorilor β-adrenergici sunt frecvent clasificați după afinitatea lor față de
subtipurile de receptorii β-adrenergici, prezența sau absența ISA, și după efectele lor de
stabilizare a membranelor. Medicamentele diferă după relativa lor afinitate față de receptorii β1
și sau β2. Unii au afinitate mai mare pentru receptorii β1-adrenergici decât pentru β2, dar
niciunul dintre medicamentele disponibile nu este complet specific pentru un receptor β-
adrenergic, și efectul clinic final va fi dependent de doză.

Efecte cardiovasculare

Antagonismul receptorilor β-adrenergici pot afecta substanțial reglarea cardiacă, chiar dacă
există numeroși factori care pot influența aceste răspunsuri cum sunt: diferențele interspecifice,
diferențele dintre animale și om, prezența bolilor cardiovasculare preexistente, și administrarea
de antagoniști specifici. Antagonismul receptorilor cardiaci β-adrenergici încetinește conducerea
atrio-ventriculară și produce efecte ionotropic și cronotropic negative, care pot media o reducere
a debitului cardiac (Muir et al., 1996). Medicamentele β-blocante pot reduce presiunea sanguină
la pacienții hipertensivi, chiar dacă, în gneral, nu reduc presiunea sanguină la pacienții
normotensivi. Este important să distingem între efecte la subiecți normali și subiecți cu boli
cardiovasculare. Creșterea rezistenței vasculare periferice este adesea un efect acut observat
consecutiv administrării de antagoniști ai receptorilor β-adrenergici, un efect mediat în parte de
blocarea receptorilor β2 de la nivel vascular. În orice caz, în caz de administrare de lungă durată
a antagoniștilor receptorilor β-adrenergici, rezistența vasculară periferică revine la valori inițiale
sau scade la la pacienții cu hipertensiune. Mecanismul acestui răspuns nu este bine elucidat, dar
poate interesa un efect de eliberare a reninei din aparatul juxtaglomerular. Activarea inervării
SNS a rinichiului crește eliberarea de renină prin intermediul activării receptorilor β1-
adrenergici, și acest efect este redus prin blocarea receptorilor β-adrenergici. În plus, unele beta-
blocante cum sunt labetalol și carvedilol demonstrează de asemenea proprietăți antagoniste ale
receptorilor α1-adrenergici care pot contribui la reducerea rezistenței vasculare periferice.

Efecte pulmonare

Antagoniștii nonselectivi ai receptorilor β-adrenergici vor bloca receptorii β2-adrenergici din

musculatura netedă bronhială conducând la bronhoconstricție și creșterea rezistenței căii aeriene.
La subiecții normali acest efect este minim, dar la subiecți cu astmă sau cu boală pulmonară
obstructivă cronică acesta poate fi amenințător de viață. Implicațiile acestuia în medicina
veterinară nu au fost explorate. Cu privire la boala obstructivă pulmonară recurentă,
administrarea de aerosoli cu prpranolol sau atenolol în timpul obstrucției acute a căii aeriene
poate reduce dinamica, deoarece în timpul remisiei clinice medicamentele pot exercita efecte
reduse. Indicațiile clinice pentru folosirea antagoniștilor receptorilor β-adrenergici la ecvine sunt
câteva, iar efectele antagoniștilor receptorilor β-adrenergici la pisici cu boala căilor aeriene
inferioare nu au fost studiate.

Efecte asupra ochiului

Administrarea topică de antagoniști ai receptorilor β-adrenergici reduce presiunea intraoculară

prin blocarea NE, eliberată din terminațiile nervoase simpatice, de la acțiunea asupra receptorilor
β-adrenergici localizați pe epiteliul ciliar, astfel mediind o scădere a producerii de umoare
apoasă.
Efecte metabolice și endocrine

Antagoniștii receptorilor β-adrenergici inhibă activarea lipolizei și glicogenolizei produse de

către catecolamine și medicamente simpatomimetice. Antagoniștii neselectivi ai receptorilor β-
adrenergici pot întârzia recuperarea de la hipoglicemia pacienților cu tipul 1 de diabet zaharat, un
efect care pare să fie mai puțin sever la pacienții cu tipul 2 de diabet. Antagoniștii receptorilor
adrenergici β1-selectivi sunt mai puțin probabili să inhibe refacerea nivelelor de glucoză serică în
urma unui atac acut de hipoglicemie.

Medicamente specifice

Antagoniștii receptorilor beta adrenergici sunt clasificați ca antagoniști neselectivi ai receptorilor

β-adrenergici (prima generație), antagoniști selectivi ai receptorilor β1 (generația a doua), și
antagoniști neselectivi sau selectivi ai subtipurilor de receptori β-adrenergici cu acțiune
suplimentară cardiovasculară independentă de blocarea receptorilor β-adrenergici(a treia
generație). Specificitatea receptorilor și alte efecte nonadrenergice ale unor antagoniști ai
receptorilor β-adrenergici sunt sumarizați în tabelul xxx (de mai sus). Informații clinice relevante
lipsesc pentru multe dintre aceste medicamente datorită faptului că încercări controlate
(controled trials) au fost efectuate la animale cu boli apărute în mod natural (naturally occurring
disease). Medicamentele folosite cel mai frecvent în medicina veterinară sunt: propranolol,
esmolol, atenolol, metoprolol și carvedilol.

Antagoniști neselectivi ai receptorilor β-adrenergici

Propranololul este prototipul antagonistului receptorului neselectiv β-adrenergic și a fost folosit

în medicina veterinară în tratarea tahiaritmiei, hipertensiunii, cardiomiopatiilor hipertrofice și
obstructive și pentru tratarea consecințelor cardiovasculare ale tirotoxicozei sau
feocromocitomului. Propranololul este un antagonist competitiv cu activitate simpatomimetică
neintrinsecă. El are activitate de stabilizare membranară, dar semnificația terapeutică a acesteia
nu este bine definită.

Propranololul este bine absorbit d la nivel gastrointestinal consecutiv administrărilor orale, este
lipofilic și prezintă un volum mare de distribuție. Acest medicament suferă o metabolizare
hepatică extensivă, prin urmare biodisponibilitatea este scăzută. Odată cu dezvoltarea
antagoniștilor receptorilor β-adrenergici mai selectivi, folosirea propranololului este rar indicată.

Antagoniștii selectivi ai receptorilor β1- adrenergici

Metoprololul este un antagonist selectiv care nu prezintă ISA (activitate simpatica

intrinsecă). Are un larg volum de distribuție și suferă un intens metabolism oxidativ la nivel
hepatic, cu mai puțin de 10% excretat sub formă netransformată prin urină. La animalele mici
timpul de înjumătățire al metoprololului este mult mai scurt decât cel raportat la oameni.
Atenolol aste tot un astfel de antagonist fără ISA, cu timp de înjumătățire mai lung decât al
metoprololului, un larg volum de distribuție și un metabolism hepatic minimal. Esmolol este un
antagonist selectiv al receptorului β1- adrenergic cu acțiune ultra scurtă, cu timpul de
înjumătățire de aprox. 10 minute. Concentrații constante (steady-state) sunt rapid realizate în
timpul infuziilor i.v. continue și efectul se sfârșește rapid la întreruperea infuziei.

Antagoniști neselectivi de a treia generație

Carvedilolul face parte din această categorie demonstrând în același timp modeste
proprietăți antagoniste ale receptorilor α1-adrenergici. Carvedilol atenuează peroxidarea
lipidelor inițiată de radicalii liberi de oxigen și au efecte antiproliferative. Prezintă activitate de
stabilizare membranară dar fără ISA. Este absorbit rapid după administrarea orală și este intens
metabolizat.

Întrebuințări clinice ale receptorilor β-adrenergici

Boala cardiacă dobândită la câini

Studii efectuate la pacienți cu insuficiență cardiacă au arătat că antagonismul receptorilor

β-adrenergici cu antagoniști selectivi β1 sau cu antagoniști din a treia generație (carvedilol)
reduce mortalitatea și spitalizarea și sporesc calitatea vieții. Inițial folosirea antagoniștilor
receptorilor β-adrenergici în tratamentul insuficienței cardiace a fost evitat datorită efectelor
ionotropice negative și a potențialului pentru bradicardie,insuficiență cardiacă, hipotensiune și
bronhospasm. În orice caz disponibilitatea mai multor medicamente selective pentru receptorii
β1-adrenergici sau a acelora cu efecte cardiace nonadrenergice au redus potențialul unora dintre
aceste complicații.

Boala cardiacă valvulară cronică, în particular boala valvulară mitrală cronică, este cea
mai comună cauză a bolii cardiace și a insuficienței cardiace congestive la câini urmată de
cardiomiopatia dilatatorie (DCM). Mecanisme neuroendocrione care apar în timpul dezvoltării
insuficienței cardiace includ: stimularea SNS, activarea sistemului renină-angiotensină și
eliberarea de vasopresină. Concentrațiile circulante de NE sunt evidente la câini cu boala cronică
degenerativă a valvei atrioventriculare și în modele experimentale de regurgitare valvulară
mitrală (MR). Sporirea activității nervoase simpatice cardiace precede creșterea NE circulante la
subiecții cu MR primară. Cu toate beneficiile în prezervarea inotropismului în stadiile timpurii,
activarea simpatică cronică și nivelurile crescute de catecolamine pot conduce la hipertrofie
cardiacă și remodelare, necroză miociatră, tahicardie cronică, aritmii cardiace. Unul dintre
mecanismele propuse ale disfuncției sistolice asociate cu MR primar asociat bolii cronice a
valvei mitrale (CMVD) este legat de creșterea activității simpatice care determină reducerea
numărului de cardiomiocite și și de elemente contractile în fiecare cardiomiocit.

S-a crezut că antagoniștii receptorilor β-adrenergici pot reprezenta o terapie eficientă la

câinii cu CMVD. Un studiu a indicat o îmbunătățire semnificativă a funcționării ventriculului
stâng la câini cu MR indusă experimental, tratați cu β antagonistul atenolol (Nemoto et al.,
2002). Administrarea atenololului a determinat scăderea NE interstițiale cardiace la câinii supuși
experimentului. În orice caz, într-un studiu efectuat pe câini cu DCM sau CMVD dobândite,
administrarea metoprololului a fost asociată cu diferențe nesemnificative de dimensiuni ale
cordului așa cum au rezultat la ecocardiografii (Rush et al., 2002).

Efectele administrării orale de carvedilol au fost studiate la câini cu boală valvulară

mitrală (Marcondes-Santos, 2007). Punctele finale principale au interesat calitatea vieții și
activarea simpatică cu un punct final secundar implicând variabilele ecocardiografice. Timp de 3
luni s-au administrat benazepril sau benazepril și digoxin funcție de severitatea bolii. Câinii
tratați cu carvedilol au avut o îmbunătățire a calității vieții și o modestă reducere a presiunii
sanguine sistolice. Carvedilol nu a îmbunătățit activarea simpatică și variabilele ecocardiografice
pe timpul celor 3 luni de tratament. Asemănător, în alte studii la câini cu cardiomiopatie
dilatatorie nu au existat diferențe în variabilele ecocardiografice și neurohormonale la animale
tratate cu carvedilol. În plus, nu au existat diferențe de percepție a proprietarilor asupra calității
vieții (Oyama et al., 2007).

Administrarea antagoniștilor β-adrenergici este raportată ca inițial agravantă a funcțiilor

hemodinamică și contractilă la câinii cu regurgitare valvulară mitrală. Decompensarea acută a
fost raportată la oameni și câini cu insuficiență cardiacă imediat după inițierea terapiei. Mai
recent, inhibitorul fosfodiesterazei III, pimobendan, a prezentat beneficii la câinii cu boală
cronică mitrală valvulară sau cardiomiopatie dilatatorie și folosirea β-antagoniștilor la acești
pacienți este rar indicată (Haggstrom et al., 2008).

Cardiomiopatia hipertrofică și Obstrucția fluxului ventricular

Cardiopatia hipertrofică (HCM) este cea mai comună boală cardiacă la pisici și un
procent semnificativ de pisici cu HCM dezvoltă obstrucția dinamică a camerei de ejecție a
ventriculului stâng (LVOT) left ventricular outflow tract. HCM și cardiomiopatia obstructivă
hipertrofică (HOCM) sunt caracterizate de hipertrofia concentrică ventriculară, disfuncție
diastolică, și creșterea presiunii ventriculare stângi la sfârșitul diastolei și presiune în atriul stâng.
Obstrucția LVOT se poate datora unei singure cauze sau unei combinații de cauze care includ
hipertrofie septală ventriculară asimetrică și mișcare anterioară a valvei mitrale în timpul sistolei
(SAM).

Medicamentele cele mai prescrise folosite pentru a reduce obstrucția dinamică LVOT la
pisicile cu cardiomiopatie hipertrofică sunt antagoniștii β-adrenergici, în particular atenololul.
Evaluarea ecocardiografică a pisicilor cu HCM sau HCOM care au primit o singură doză de
atenolol a evidențiat scăderea frecvenței cardiace, viteza maximă în LVOT, scurtare fracțională
sistolică și dimensiunea atriului stâng. Atenolol reduce constant și în unele cazuri ușurează
obstrucția LVOT (Blass et al., 2014). Există rapoarte contradictorii asupra importanței
prognostice a SAM la pisicile cu HCM și dacă tratamentul cu atenolol ar trebui instituit în faza
preclinică a HCM. S-ar putea prevede că efectele cronotropic și ionotropic negative ar reduce
viteza maximă a fluxului sanguin la LVOT care ar descrește, teoretic, forța asupra pliurilor
valvulare mitrale împotriva septului și ar îmtârzia dezvoltarea SAM. Efectul ionotropic negativ
ar descrește scurtarea fracțională sistolică și posibilitatea de obstrucție dinamică din septul
ventricular hipertrofiat.

Stenoza subaortică (SAS) a câinilor este o anormalitate cardiacă congenitală care

determină diferite grade de obstrucție LVOT. Boala este caracterizată de o anormală creștere de
țesut fibros dedesubtul valvei aortice care determină descreșterea ariei secțiunii transversale a
LVOT. Severitatea bolii și prognosticul depinde variază în funcție de gradul de stenoză și de
gradientul de presiune subsecvent în întreaga stenoză. Câinii cu gradient de presiune mai mic de
50 mmHg sunt considerați a avea boală ușoară, aceia cu gradient de 50-80 mmHg sunt
considerați a avea boală moderat, iar stenoza severă ar fi aceea care crează un gradient mai mare
de 80 mmHg. Câinii cu SAS ușoară sau moderată sunt considerați a avea un bun prognostic și nu
se recomandă tratament dacă nu există simptome. Câinii cu SAS severă au fost tratați empiric cu
beta blocanți mai obișnuit cu atenolol. Oricum, tratamentul cu beta-blocante nu influențează
supraviețuirea la câinii cu SAS severă.

Aritmiile cardiace

Antagoniștii receptorilor β-adrenergici sunt clasificați ca antiaritmice de clasa a II-a și

sunt folosiți pentru tratarea tahiaritmiilor supraventriculare și ventriculare. Blocarea receptorilor
β-adrenergici crește perioada refractară a nodulului atrioventricular și încetinește frecvența
răspunsului ventricular în fluterul atrial și în fibrilație, și reduce bătăile ectopice ventriculare în
particular pe cele precipitate de catecolamine. Antagonistul receptorului β-adrenergic sotalol are
efecte antiaritmice care interesează blocarea canalelor ionice și prelungește potențialul de acțiune
și extinde perioada refractară (clasa a III-a de antiaritmice).

Boala oculară

Timolol maleat este un antagonist neselectiv al receptorilor β-adrenergici, care scade

presiunea intraoculară prin micșorarea producției de umoare apoasă. La câinii și pisicile normale,
aplicarea topică de timolol determină reducerea presiunii intraoculare din ochiul tratat și din
ochiul contralateral, precum și mioză în ochiul tratat la pisici și în ochiul tratat și contralateral la
câini. Este disponibil în soluții de concentrație 0,25% și 0,5% și se administrează la fiecare 12
ore. În general concentrația 0,25% se recomandă la câinii mici și pisici datorită posibilității de
absorbție sistemică a medicamentului și efectelor sistemice. Posibilele efecte adverse sistemice
ale timololului topic includ bradicardia, aritmiile cardiace, blocul cardiac, și efcete pulmonare
cum ar fi exacerbarea astmului și bronhospasmul. Timololul topic va fi evitat la pacienți cu boli
cardiace sau pulmonare. Betaxolol este un antagonist selectiv al receptorilor β1, care a
demonstrat o semnificativă întârziere de debut al glaucomului la câinii cu glaucom primar cu
unghi închis (Miller et al., 2000).
 Farmacologia colinergică: medicamente autonome
ACh (acetilcolina) este neurotransmițătorul primar la nivelul ganglionilor autonomi, joncțiunilor
neuroefectoare parasimpatice, unele joncțiuni simpatice neuroefectoare, joncțiuni somatice
neuromusculare, medulara suprarenalei și anumite regiuni ale SNC. În cele ce urmează se discută
despre cum medicamentele pot influența joncțiunile neuroefectoare postganglionare
parasimpatice și ganglionii autonomi.

Agenți parasimpatomimetici

Termenul colinergic este folosit pentru a descrie fibre nervoase care sintetizează și eliberează
ACh fără a distinge între diferite situri anatomice de acțiune. Parasimpatomimetic este un termen
specific pentru descrierea unui efect ACh-like asupra celulelor efectoare inervate de neuroni
postganglionici ai SNPS. Spectrul de răspuns al medicamentelor parasimpatomimetice nu se
limitează în totalitate la efectele SNPS, și poate să includă acțiuni colinergice în tot corpul.

Pe baza mecanismului de acțiune, medicamentele care produc efecte parasimpatomimetice pot fi

împărțite în două grupuri majore: agenți cu acțiune directă, care ca și ACh activează receptorii
colinergici localizați pe celulele efectoare, și inhibitori colinesterazici care permit ACh endogene
să se acumuleze și astfel să își intensifice și să își prelungească acțiunea. Compuși similari sunt
de asemenea utilizați ca antiparazitare și insecticide, și anestezice.

Receptori colinergici

Acetilcolina este principalul agonist endogen pentru două tipuri de receptori colinergici, nicotinic
și muscarinic. Receptorii neurali nicotinici (NN ) asociați SNA sunt prezenți pe neuronii
postganglionici în ganglionii autonomi și mediază neurotransmiterea de la neuronii
preganglionari către cei postganglionari atât la nivelul SNS cât și SNPS. Receptorii NN sunt de
asemenea prezenți în celulele cromafinice ale medularei suprarenale și mediază
neurotransmiterea de la neuronii preganglionici ai SNS către celulele cromafinice ale medularei
suprarenale. Receptorii musculari nicotinici sunt implicați în medierea transmiterii semnalului la
nivelul joncțiunilor neuromusculare și reprezintă un component esențial al sistemului nervos
somatic. Receptorii nicotinici sunt canale ionice cu ligand care conțin cinci subunități omoloage
organizate în jurul unui por central. Activarea acestor receptori inițiază: o creștere rapidă a
permeabilității celulare pentru anumiți cationi (Na+ și Ca++); depolarizarea membranelor celulare
și excitarea neuronilor SNA postganglionici, celulelor cromafine ale medularei suprarenale sau
fibrelor musculaturii scheletice.

Receptorii muscarinici sunt localizați predominant la nivel postsinaptic, cum sunt inima, tractul
gastrointestinal, glandele, vezica urinară, care este inervată de nervii parasimpatici
postganglionici. Au fost identificate cinci subtipuri de receptori muscarinici așa încât multe
multe funcții fiziologice asociate cu activarea SNPS sunt mediate de receptori muscarinic 2 și
muscarinic 4 (M2 și M4). Receptorii muscarinici sunt receptori cuplați de proteina G activarea lor
putând provoca un răspuns excitator sau inhibitor.

Agoniștii parasimpaticomimetici cu acțiune directă

Caracteristici generale

Agoniștii parasimpaticomimetici cu acțiune directă sunt reprezentați de esterii colinei, inclusiv

ACh și numeroși esteri sintetici și alcaloizi colinomimetici. Metacolina, carbacolul și
betanecolul sunt derivați primari ai colinei, în timp ce muscarina, pilocarpina și arecolina sunt
alcaloizi colinomimetici primari. Efectele farmacologice ale ACh și ale esterilor și alcaloizilor
înrudiți ai colinei sunt mediați prin activarea receptorilor colinergici localizați pe celulele
inervate de nervi colinergici și, în unele cazuri pe celule cărora le lipsește inervația colinergică.
Agoniștii de acțiune directă acționează direct pe receptori și nu depind de ACh endogen pentru
efectele lor. În general, răspunsurile fiziologice ale anumitor organe și țesuturi efectoare
provocate prin activarea nervilor parasimpatici eferenți, sunt similare cu cele ale agoniștilor
parasimpaticomimetici cu acțiune directă. În orice caz, caracteristicile farmacologice ale
agoniștilor parasimpatomimetice de acțiune directă demonstrează susceptibilitate neuniformă la
metabolizarea de către colinesterază, afinitate relativă diferită pentru receptori muscarinici și
nicotinici și specificitate a efectelor la nivelul organelor țintă.

Relații structură-activitate

Agoniștii colinergici cu acțiune directă conțin grupări structurale care permit interacțiunea
agentului cu receptorii colinergici, determinând răspunsuri de membrană și celulare similare cu
cele provocate de ACh. Structurile chimice ale unor esteri ai colinei și alcaloizi colinomimetici
sunt prezentate în figurile xxx și xxx.

Esterii colinei conțin un atom de azot cuaternar la care sunt atașate trei grupe metil. Ca excepție
față de alcaloizii colinomimetici naturali, gruparea de azot cuaternar este de obicei necesară
pentru o acțiune directă puternică asupra receptorilor colinergici. Grupul de azot cuaternar poartă
o sarcină pozitivă și acest grup electrostatic cationic se leagă de situl anionic (cu sarcină
negativă) al receptorului colinergic.

Macromoleculele receptoare (receptori colinergici și colinesteraza)ncare recunosc și leagă ACh

au în plus la situl anionic, o regiune care se combină cu componentul esteric al ACh. La
colinesterază, această zonă este numită sit esterazic și combinarea ei cu grupul carboxil
determină hidroliza esterului. Hidroliza ACh nu are loc la interacțiunea sa cu un receptor, în
orice caz și zona de atracție a esterului de pe receptor este numită sit esterofilic. ACh este
conformată structural așa încât să se combine cu siturile esterofilic și anionic atât ale
receptorilor nicotinic și muscarinic, cât și ai acetilcolinesterazelor.
ACh este agentul colinergic prototip care activează deopotrivă receptorii nicotinici și
muscarinici. Acetil beta-metilcolina (metacolina) este indentică structural cu ACh cu excepția
substituirii grupei metil peatomul beta carbon al grupei de colină. Această modificare structurală
produce un compus care este în primul rând un agonistreceptor muscarinic lipsit de efecte
nicotinice semnificative când este administrat în doze uzuale. Mai mult, este mai activ asupra
sistemului cardiovascular comparativ cu tractul gastrointestinal. Durata de acțiune a metacolinei
este considerabil mai lungă decât a ACh.

Carbacolul și betanecolul au o grupare carbamil substituită la porțiunea acetică a ACh, și

betanecolul are de asemnea o grupare beta-metil. Ambii agenți sunt aproape complet rezistenți
față de inactivarea de către colinesterază. Durata lor de acțiune este prin urmare considerabil mai
lungă decât aceea a ACh. Carbacolul este activ atât la nivelul siturilor receptoare muscarinice cât
și nicotinice, în timp ce betanecolul este în primul rând agonist muscarinic. Spre deosebire de
methacolină, aceste substanțe sunt oarecum mai active pe mușchii netezi ai tractului GI și ai
vezicii urinare decât asupra funcției cardiovasculare. Caracteristicile farmacologice ale acestor
esteri ai colinei sunt prezentați în tabelul xxx.

Proprietăți agoniste
Susceptibilitate față
Receptori muscarinici Receptori
de colinesterază
nicotinici
Adevărat Pseudo CV GI VU Ochi
ACh +++ +++ +++ +++ ++ + +++
Metacolină + - +++ ++ ++ + ±
Carbacol - - + +++ +++ ++ +++
Betanecol - - ± +++ +++ ++ -

Acetilcolina: Agonist Colinergic Prototip

Mecanisme farmacologice și efecte

ACh esteprototipul agonistului colinergic și prin urmare oferă un fundament pentru înțelegerea
efectelor farmacologice ale altor medicamente colinomimetice. Biosinteza, eliberarea neuronală,
activitățile celulare și inactivarea ACh endogene au fost deja prezentate. Cu toate că este un
neurotransmițător esențial al SNA, ACh nu este folosită în terapie din cel puțin două motive.
Primul, receptorii muscarinici și nicotinici sunt localizați în diverse țesuturi de aceea nu se poate
obține un răspuns terapeutic selectiv la ACh. Al doilea, durata sa de acțiune este destul de scurtă
deoarece este rapid inactivată de către colinesteraze. Câțiva derivați ai ACh sunt mai rezistenți la
hidrolizarea de către colinesteraze și au o oarecare selectivitate crescută la nivelul siturilor lor de
acțiune.

De când ACh este un agonist mixt muscarinic nicotinic, diferite profiluri de răspuns fiziologic
pot fi obținute prin administrarea acestui agent, în funcție de dominanța relativă a acțiunii
muscarinice sau nicotinice. Aceste efecte pot fi diferențiate prin folosirea de doze mici sau mari
de ACh și prin folosirea medicamentelor blocante colinergice selective. În general, efectele
muscarinice sunt dominante la doze mici, în timp ce efectele nicotinice sunt obținute la doze
mari. Folosirea medicamentelor blocante colinergice și a dozelor mici și mari de ACh pentru
diferențierea efectelor muscarinice și nicotinice sunt prezentate în tabelul xxx.

Efectele ACh asupra organelor țintă

Cardiovascular: Administrarea i.v. de mici cantități de ACh (5-10 microg/kg) induce o scurtă
dar rapidă cădere a presiunii sanguine sistolice și diastolice. Majoritatea vaselor de sânge
primesc inervații parasimpatice minime sau nu au astfel de inervație, iar receptorii muscarinici
localizați la la aceste niveluri nu sunt inervate. Receptorii muscarinici care mediază dilatarea
vaselor sanguine sunt localizați la nivel endotelial, mai degrabă decât pe musculatura netedă, și
relaxarea musculaturii netede ca răspuns la administrarea ACh presupune producerea și
eliberarea de oxid nitric.

Dozele oarecum mai mari de ACh (10-30 microg/kg) produc efecte muscarinice pronunțate;
astfel se pot observa reduceri markate ale rezistenței periferice, frecvenței cardiace și presiunii
sanguine. Celulele miocardice atriale conțin receptori muscarinici asociați fibrelor vagale, iar
activarea acestor receptori de către ACh produce efecte negative cronotropic și ionotropic. În
general, predomină efectele cronotropice. În plus față de acest pronunțat efect de încetinire a
frecvenței cardiace, ACh exercită efecte importante asupra conducerii impulsului.

La doze crescute (50-100 µg/kg) efectele muscarinice ale ACh asupra celulelor efectoare
postganglionare sunt accentuate. Sunt observate răspunsuri de hipotensiune profundă și
bradicardie. În plus față de efectele muscarinice, are loc stimularea receptorilor nicotinici din
ganglionii autonomi și a medularei suprarenale. Aceste efecte sunt în mod particular evidente
când receptorii muscarinici ai joncțiunilor neuroefectoare parasimpatice sunt blocate de atropină
(antagonist nonselectiv al receptorilor muscarinici). În aceste circumstanțe, dozele crescute de
ACh stimulează receptorii nicotinici ai ganglionilor simpatici și parasimpatici. Deoarece
receptorii muscarinici ai joncțiunilor neuroefectoare parasimpatice sunt blocate de atropină,
ACh eliberată de la nivelul nervilor parasimpatici postganglionari nu se leagă la și nu activează
receptorii muscarinici ai organelor țintă. În aceste condiții răspunsurile simpatomimetice vor fi
evidente incluzând creșterea presiunii arteriale a sângelui, tahicardia, precum și alte efecte
simpatic-mediate tipice. Aceste efecte pot fi blocate prin folosirea unor medicamente adrenergic
blocante corespunzătoare sau prin folosirea unor agenți blocanți ganglionari.

Musculatura netedă nonvasculară: ACh stimulează contractarea musculaturii netede a vezicii

urinare și uterine. De asemenea stimulează contractura musculaturii netede bronhiolare
determinând constricția lumenului respirator. Efectele ACh asupra musculaturii netede sunt
datorate activării receptorilor muscarinici.
Sistemul gastrointestinal: Motilitatea și secrețiile gastrointestinale sunt sporite de ACh într-o
maniera similară cu cea mediată de stimularea inervației SNPS a sistemului gastrointestinal.
Aceste efecte pot fi dificil de detectat la doze mici deoarece durata de acțiune a ACh este scurtă
datorită rapidei metabolizări de către colinesterază. Dozele crescute cresc markat secrețiile și
mișcările peristaltice ale tractului gastrointestinal.

SNC: ACh nu traversează cu ușurință bariera hematoencefalică, astfel efectele asupra SNC nu
sunt observate la administrarea de doze uzuale. În orice caz, injectarea ACh în artere cerebrale
sau directa aplicare a ei în SNC produce excitare neurală centrală. În SNC sunt prezenți atât
receptori muscarinici cât și nicotinici(Krnjevic, 2004).

Medulo-suprarenala: este analogă funcțional cu ganglionii autonomi, iar receptorii nicotinici

localizați pe celulele cromafinice ale medulosuprarenalei sunt inervate de fibre nervoase
simpatice preganglionare. Acești receptori sunt stimulați de ACh să provoace eliberarea de
epinefrină și norepinefrină din celulele cromafinice în circulație. Acest efect contribuie la efectul
general simpatomimetic mediat nicotinic redat de dozele mari de ACh în prezența blocajului
receptorilor muscarinici.

Esterii colinei:

Efectele farmacologice ale metacolinei, carbacolului și betanecolului sunt similare efectelor

parasimpatomimetice produse de administrarea ACh, prin urmare sunt în concordanță cu
răspunsurile determinate de activarea nervilor parasimpatici postganglionari. În orice caz,
profilurile de răspuns fiziologic produse de diferiții esteri ai colinei nu sunt identice, ci sunt
variabile cu o relativă selectivitate pentru un organ sau altul.

Metacolina este un ester sintetic al colinei care produce efecte cardiovasculare asemănătoare cu
cele produse de ACh, dar are o durată de acțiune lungă și activitatea sa agonistă primară este la
receptorii muscarinici. Carbacolul este activ atît la nivelul receptorilor muscarinici cât și
nicotinici, de asemenea receptorii neurali nicotinici sunt în mod particular sentibili la carbacol.
Domeniul farmacologic de activitate al betanecolului este similar cu acela al metacolinei și
carbacolului. Spre deosebire de carbacol, betanecolul este în primul rând un agonist muscarinic
și are efecte puțin stimulante asupra receptorilor nicotinici.

Efecte asupra organelor țintă

Cardiovascular: Metacolina este mai actrivă la nivelul sistemului cardiovascular comparativ cu

cel gastrointestinal sau tractul urinar. Selecttivitatea opusă a fost observată la carbacol și
betanecol. Administrarea intravenoasă de metacolină produce, ca și ACh, un răspuns depresor cu
încetinirea frecvenței cardiace datorită activării receptorilor muscarinici localizați în vasele
sangvine și în cord. Ritmul cardiac este alterat de metacolină, nodulul atrioventricular fiind în
mod particular sensibil față de acest agent. Carbacolul produce modificări ale presiunii sângelui
asemănătoare, dar mai puțin pronunțate decât acelea produse de metacolină, deoarece
administrarea betanecolului produce efecte considerabil mai mici asupra funcției
cardiovasculare.

Gastrointestinal: Carbacolul și betanecolul sunt relativ mai active asupra tractului

gastrointestinal și urinar comparativ cu sistemul cardiovascular. Administrarea metacolinei
afectează funcția gastrointestinală, dar numai în doze mari. Carbacolul este un potențial stimulant
gastrointestinal și crește salivația și mișcările peristaltice ale sistemului gastrointestinal.

Musculatura netedă nonvasculară: Carbacolul determină contractura musculaturii netede

bronhiolare ceea ce duce la constricția căilor aeriene. Vezica urinară este contractată de carbacol
și betanecol. Efectele carbacolului și betanecolului asupra musculaturii netede sunt mediate de
activarea receptorilor muscarinici.

Utilizări clinice. Există câteva indicații clinice pentru folosirea acestor agoniști colinergici în
medicina veterinară. Betanecolul a fost folosit pentru a promova contracția vezicală la câinii și
pisici paraplegici pentru a preveni distensia și atonia mușchiului detrusor (Shubert, 2015). A fost
de asemenea raportată folosirea betanecolului pentru a promova contracția muschiului detrusor
în terapia disinergiei sfincterului detrusor în asociere cu diazepam și prazosin pentru
reducereatonusului sfincterului uretral. Singura indicație clinică a carbacolului este soluția
oftalmică Miostat®, care este folosită la sfârșitul chirurgiei cataractei pentru a determina mioză.

Alkaloizi colinomimetici: Pilocarpina, Muscarina și Arecolina

Pilocarpină, arecolină și muscarină sunt sunt alkaloizi vegetali care sunt mai degrabă agenți
selectivi parasimpaticomimetici (activitatea lor colinomimetică se exercită în primul rând la
nivelul siturilor muscarinice cu efecte nicotinice minime). Acești alkaloizi colinomimetici își
exercită efectele parasimpaticomimetice prin directa activare a receptorilor muscarinici.

Efecte asupra organelor țintă. Pilocarpina este eficace în stimularea secreției glandelor exocrine
ale mucoasei salivare, gastrice și secreții digestive pancreatice. Ca și ACh, ea determină
contractura musculaturii netede gastrointestinale crescând astfel tonusul musculaturii netede și
peristaltismul. Important este faptul că are un efect constrictor asupra pupilei.

Arecolina activează receptorii muscarinici localizați la nivelul a numeroase ținte inclusiv: glande,
mușchi netezi și miocard și produce efecte parasimpaticomimetice. Arecolina este similară
pilocarpinei.

Întrebuințări clinice

Pilocarpina clorhidrică este disponibilă ca soluție oftalmică de 1%, 2% și 4%. Pilocarpina

folosită topic produce mioză și scăderea presiunii intraoculare. Chiar dacă pilocarpina a fost
recomandată în trecut pentru a trata glaucomul, iritația locală dată de acest medicament poate fi
severă putând să facă ca medicația să fie slab tolerată de majoritatea pacienților. Mai noile
medicamente antiglaucom sunt în general mai puțin iritante și de aceea sunt recomandate mai
frecvent. Pilocarpina poate fi folosită pentru a trata keratoconjunctivita sicca neurogenă la câini
(Giuliano, 2013). Administrarea orală a pilocarpinei ar trebui să se facă cu grijă la animalele mici
datorită riscului crescut de intoxicație și moarte. Alternativ, se poate aplica direct în ochi o
soluție diluată de pilocarpină (0,125% sau 0,25%) pentru a stimula producția de lacrimi.
Pilocarpina poate fi folosită pentru testarea farmacologică și localizarea neuroanatomică a
midriazei determinate de disfuncția sistemului nervos parasimpatic. Aplicările oculare de soluție
diluată de pilocarpină (0,05%) la câinii cu disautonomie vor determina rapida constricție a
pupilei în mai puțin de 45 de minute comparativ cu animalele neafectate (O’Brien and Johnson,
2002). Rapida mioză este secundară degenerării neuronilor postganglionari, care conduce la
hipersensibilitatea musculaturii denervate față de medicamentele colinergice. La câini cu
midriază datorată lipsei de inervare parasimpatică a sfincterului muscular al irisului
(oftalmoplegia internă), sfincterul muscular va fi hipersensibil la aplicarea locală a soluției
diluate de pilocarpină (0,1%).

Inhibitorii de colinesterază

Efecte și mecanisme farmacologice

Inhibitorii colinesterazei (agenții anticolinesterazici) inactivează sau inhibă acetilcolinesteraza

AChE și pseudocolinesteraza, crescând nivelul de ACh de la nivelul sinapselor și intensificând
activitatea ACh endogene. Deoarece inhibitorii de colinesterază stimulează acțiunea ACh
endogene la nivelul tuturor receptorilor colinergici, domeniul lor de activitate nu este limitat la
efecte parasimpaticomimetice dar pot include acțiuni colinomimetice în întreg organismul.
Efectele inhibitorilor de colinesterază pot fi eficient prevăzute luând în considerare localizarea
anatomică a nervilor colinergici și procesele fiziologice pe care ei le modulează la nivelul
celulelor și țesuturilor țintă. Efectele muscarinice (parasimpatomimetice) ale acestor agenți sunt
echivalente cu efectele asociate activării nervilor parasimpatomimetici postganglionari.
Inhibitorii de colinesterază pot de asemenea cauza intensificarea activității ACh la nivelul
siturilor nicotinice.

Fizostigmina, neostigmina și endrofonium sunt exemple de medicamente anticolinesterazice care

produc inhibarea reversibilă a colinesterazei, în timp ce compușii organofosforici produc o
inhibare ireversibilă. Cu toate că există o importantă distincție între aceste două grupuri de
anticolinesteraze, efectele lor farmacologice sunt similare datorită mecanismului de acțiune
comun. Efectele farmacologice ale inhibitorilor de colinesterază pot fi explicate aproape în
întregime prin acțiunea caracteristică inhibitoare asupra AChE. Aceasta determină deprimarea
hidrolizei ACh eliberate la nivel neuronal și intensificarea acțiunii ACh la nivelul receptorilor
colinergici. Neostigmina dar și alți agenți anticolinesterazici de azot cuaternar exercită unele
efecte directe (fie ele agoniste sau antagoniste) la nivelul receptorilor colinergici în plus față de
inhibarea colinesterazei.
Interacțiunile enzimatice ale AChE, ACh și inhibitori de colinesterază pot fi sumarizate astfel.
AChE conține două situri active care recunosc părți specifice ale moleculei de ACh: (1) un sit
anionic (încărcat negativ) care se leagă electrostatic cu azotul cationic al colinei, și, (2) un sit
esterazic unde radicalul carboxil al acetil esterului se leagă prin legătură covalentă. După ce re
loc interacțiunea ACh-AChE, molecula de colină este împărțită, părăsind situl esterazic acetilat.
Acidul acetic este rapid format pe măsură ce apa reacționează cu grupul acetil și enzima este
astfel reactivată(Wilson, 1954).

Neostigmina, fizostigmina și alți derivați carbamici interacționează cu siturile anionic și esterazic

ale enzimei, prevenind astfel asfixierea ACh-ului de către enzimă. Se pare că neostigmina și
fizostigmina sunt hidrolizate în manieră similară dar mult mai lent decât ACh. Chiar dacă, rata
combinării inhibitorului cu cu AChE este de numai câteva ori mai lentă comparativ cu
combinarea ACh cu enzima, rata hidrolizei este mult mai rapidă pentru ACh. Prin urmare,
neiostigmina și alte substanțe înrudite sunt inhibitori reversibil de AChE ca rezultat al acțiunii
lor ca substraturi competitive care sunt hidrolizate la mult mai lente rat decît substartul endogen
de ACh

Endrofonium este un alcool simplu care conține o grupare d amoniu cuaternar. Endrofonium se
leagă la situl anionic al colinesterazei prin atașare electrostatică și la situl esterazic prin legătură
de hidrogen. Acțiunea endrofoniumului este scurtă pentru că legătura covalentă nu se formează
(Keegan, 2015).

Compușii organofosforici interacționează cu AChE la situl esterazic și formază un comple

extrem de stabil enzimă-inhibitor care nu mai suferă o disociere spontană semnificativă. Situl
estrazic este puternic fosforilat și refacerea activității colinesterazice depinde de sinteza de novo
a unor noi cantități de enzimă.

Inhibitorii reversibili: fizostigmina, neostigmina, endrofonium, piridostigmina

Mecanisme farmacologice și efecte asupra organelor țintă

În general, răspunsurile fiziologice produse de aceste substanțe sunt asemănătoare cu ale

agenților cu acțiune directă parasimpatomimetică și prin urmare sunt consecvente cu raspunsurile
fiziologice date de stimularea nervilor parasimpatici postganglionari.

Tractul digestiv: Fizostigmina și neostigmina determină contractura musculaturii netede, astfel

crescând motilitatea și mișcările peristaltice intstinale. Frecvența și puterea valurilor peristaltice
sunt crescute și mișcarea conținutului intestinal se accelerează.

Ochi: Fizostigmina determină constricție pupilară când este aplicată local în ochi sau când se
injectează pentru efect sistemic.

Musculatura striată: În afară de acțiunea sa majoră de inactivare a AChE la nivelul joncțiunilor

neuromusculare somatice, nostigmina pare să stimuleze direct receptorii nicotinici ai fibrelor
mușchilor scheletici. Efectele neostigminei asupra musculaturii scheleetic sunt relativ mai
pronunțate la doze scăzute comparativ cu efectele neostigmini asupra musculaturii netede.
Atunci când se injectează neostigmină în doze mari se pot observa spasmele musculaturii
scheletice.

Alte efecte: O doză terapeutică de fizostigmină sau neostigmină nu produce efecte pronunțate
asupra funcției cardiace. Efectele unor doze crescute sunt complicate de stimularea concomitentă
ganglionară și de efectele muscarinice asupra inimii și vaselor sanguine. Apar de obicei
hipotensiunea și bradicardia. Musculatura netedă a vezicii urinare este inervată colinergic și deci
este contractată de către inhibitorii de colinesterază. De asemenea musculatura netedă
bronhiolară este contractată de către aceste substanțe.

Întrebuințări clinice

Fizostigmina, piridostigmina, neostigmina și endrofonium pot fi folosite pentru a retroceda

(reversa) efectele medicamentelor blocante neuromusculare la nivelul mușchilor striați.
Inhibitorii AChE (acetilcolinesteraza) sunt folosiți în tratarea câinilor mai rar a pisicilor cu
miastenia gravis (MG). În plus, endrofonium este administrat uneori intravenos pentru un test de
screening inițial la câinii suspecți de MG, care poate să fie o absență congenitală rară a
receptorilor nicotinici la nivelul joncțiunilor neuromusculare, sau o boală autoimună dobândită
care determină distrugerea și deficiența acestor ACh Rs. Răspunsul la testul cu endrofonium
clorid este folosit pentru formularea diagnosticului preezumtiv. Un raspuns pozitiv se traduce
prin creșterea temporară a puterii musculare după administrare (Khorzad et al., 2011). Acesta nu
este un test definitiv atât rezultatele fals pozitive cât și cele fals negative fiind posibile.
Diagnosticul definitiv al MG se pune prin studierea autoanticorpilor împotriva AChRs musculară
prin radioimunotest de imunoprecipitare. Inhibitorii AChE sunt administrați oral în terapia MG.
Spre deosebire de oameni , remisia spontană a MG dobândite beste posibilă la câini, iar
tratamentul are ca scop îmbunătățirea tonusului muscular, în timp ce doza se tatonează pentru
minimizarea altor efecte colinergice locale. Piridostigmin bromid și neostigmin bromid sunt cele
mai folosiți inhibitori de AChE pentru MG. Piridostigmina este preferată datorită mai duratei de
acțiune mai lungă și potențialului mai redus de a declanșa efecte adverse gastrointestinale. La
câinii cu MG, piridostigmin bromid se administrează în doză de 0,5-3,0 mg/kg oral de două sau
trei ori pe zi. Efectele adverse sunt legate de efectele muscarinice ale excesului de ACh și sunt
reprezentate de creșterea motilității gastrointestinale, diaree, salivație și bradicardie.

Compușii organofosforici (OP)

Organofosforicele fosforilează ireversibil situl esterazic al AChE și sau al pseudocolinesterazelor

din organism. Astfel, ACh endogenă nu se mai inactivează și efectul rezultat se datorează
conservării și acumulării excesive de ACh. Intoxicația cu organofosforice determină efecte
difuze colinomimetice: salivație profuză, vomă, defecare, hipermotilitatea tractului digestiv,
urinare, bradicardie, hipotensiune, bronhoconstricție severă și secreții bronhiale excesive. Aceste
semne reflectă excesiva activare a receptorilor muscarinici de la nivelul joncțiunilor
neuroefectoare parasimpatice postganglionare cu acțiuni tipice parasimpatomimetice. În plus față
de efectele muscarinice, OP produc fasciculații la nivelul musculaturii scheletice, spasme și,
subsecvent, paralizii musculare. Aceste efecte se datorează stimulării excesive persistente a
receptorilor nicotinici ai joncțiunilor neuromulculare scheletice, rezultând un tip de depolarizare
cu paralizia musculaturii striate. Convulsiile și moartea sunt întâlnite în intoxicațiile cu OP
datorită pătrunderii lor în SNC și subsecvent intensificării activității ACh la nivelul SNC.

Atropina este antagonistul competitiv al ACh și, prin urmare administrarea acestui antagonist al
receptorilor muscarinici poate reduce severitatea efectelor parasimpotomimetice produse de OP
și poate crește cantitatea de OP necesară pentru a produce moartea. Un test cu atropină poate fi
efectuat dacă semnele intoxicației cu OP sunt prezente (Wismer, 2012).

Cu toate că fosforilarea sitului esterazic al AChE de către OP produce un complex în mod

normal ireversibil, anumiți compuși pot determina disocierea legăturii enzimatice. Pralidoxima
(piridin-2- aldoxim metiodid, 2-PAM)a fost sintetizată pe baza unor cerințe postulate de Wilson
(1958) necesare unui antidot selectiv al interacțiunii OP-AChE. Acest compus determină
desfacerea eficace a grupului fosfat de pe enzimă, deci enzima este reactivată. Această oximă
este un adjuvant în terapia cu atropină din intoxicația cu OP.

Animalele expuse la doze toxice de OP, prezintă o considerabilă îmbunătățire după tratamentul
cu 2-PAM. După ce 2-PAM desface semnificativ complexele AChE-OP, enzima reactivată își
poate exercita funcția fiziologică. Complexul enzimatic fosforilat tinde să îmbătrânească pe
măsura trecerii timpului și să devină rezistent față de reactivarea cu oxime.

Antagoniștii receptorilor muscarinici

Aceștia blochează efectele ACh și a agoniștilor receptorilor colinergici de la legarea la și

activarea receptorilor muscarinici. Prin urmare sunt numiți agenți antimuscarinici sau antagoniști
ai receptorilor muscarinici. Există compuși antimuscarinici atât naturali cât și sintetici,
disponibili utilizărilor terapeutice. Atropina, prototipul agentului blocant muscarinic, este un
alkaloid extras din Atropa belladona și Datura stramonium, în timp ce scopolamina (hioscina)
este prezentă în Hyosciamus niger. Există totodată numeroase medicamente sintetice cu efecte
antimuscarinice: propantelin, glicopirolat, tropicamid și butilscopolamină.

Mecanism de acțiune

Antagoniștii receptorilor muscarinici interacționează cu receptorii muscarinici ai celulelor

efectoare și, prin ocuparea acestor situri, împiedică legarea ACh de acești receptori. Astfel,
răspunsurile fiziologice față de impulsurile nervoase parasimpatice sunt atenuate. Blocajul
receptorilor muscarinici ai musculaturii netede, mușchiului cardiac și glandelor de către
medicamentele atropină-like, presupune un antagonism competitiv și numai doze mari de ACh
sau alte medicamente colinomimetice (carbacol, inhibitori de colinesterază) pot depăși efectul
inhibitor al atropinei la aceste niveluri.

Medicamentele antimuscarinice cum sunt atropina și scopolamina sunt considerate nespecifice

pentru diferite subtipuri de receptori muscarinici; efectele fiziologice ale medicamentelor sunt
oarecum dependente de doză și de medicament. Spre exemplu, glandele salivare și sudoripare
sunt destul de susceptibile la dozele mici de atropină, în timp ce dozele mai mari sunt necesare
pentru blocarea egfectului nervului vag asupra inimii. Musculatura netedă a tractul Gi și urinar
este mai puțin sensibilă la dozele mici de atropină, de aceea sunt necesare doze mai mari pentru a
inhiba secrețiile gastrice. Cu excepția efectelor asupra glandelor sudoripare și salivare , este
dificil de obținut o acțiune selectivă asupra unor structuri țintă fără o inducere a unor efecte
secundare concurente la nivelul altor situri mai susceptibile. Efectele farmacologice evidente ale
medicamentelor antimuscarinice într-un anume organ sunt influențate de dominanța relativă a
tonusului simpatic sau parasimpatic din această structură.

Efecte farmacologice

Sistemul cardiovascular: o creștere a frecvenței cardiace și a vitezei conducerii intranodale sunt

efectele predominante ale dozelor terapeutice de atropine. Poate să apară scăderea frecvenței
cardiace dependentă de doză și apariția blocului atrioventricular de gradul doi consecutive tratării
bradicardiei. Efectul atropinei asupra frecvenței cardiac și potențialul pentru tahicardia
subsecventă depinde în parte de gradul tonusului vagal. Pentru că atropine blochează
transmiterea impulsurilor vagale către inimă, animalele cu un tonus vagal crescut preexistent, vor
prezenta o relative mai mare tahicardie decât acelea cu tonus vagal scăzut.

Debitul cardiac poate crește cu atropine secundar creșterii frecvenței cardiac. Presiunea sângelui
arterial, fie rămâne nemodificată, fie crește puțin ca urmare a creșterii debitului cardiac. La
animalele expuse la ACh exogenă sau alte colinomimetice, atropine poate cauza o relative
creștere a presiunii sângelui, deoarece efectele muscarinice ale agoniștilor vor fi blocate.
Deoarece atropina blochează fibrele vagale cardiac, ea reduce semnificativ sau abolește efectele
vagale innhibitoare ale medicamentelor care acționează printr-un mechanism vagal și va atenua
răspunsurile reflexe mediate vagal. Prin urmare, efectele vasopresoare ale epinefrinei și
norepinefrinei sunt accentuate la animalele atropinizate, prin blocarea porțiunii cardiace a
reflexelor vagal-baroreceptoare.

Sistemul gastrointestinal: Atropina determină relaxarea musculaturii netede GI prin inhibarea

efectelor contractile ale impulsurilor nervoase colinergice. Astfel, atropine și alte medicamente
înrudite pot fi folositoare în tratarea spasmelor intestinale și a hipermotilității. Inhibarea
motilității musculaturii netede se exercită de la stomac până la colon, chiar dacă gradul blocării
poate fi neuniform. Secrețiile tractului GI pot fi de asemenea blocate de către atropine. Salivația
se reduce destul de semnificativ. Asemănător, secrețiile mucoasei intestinale sunt inhibate;
secrețiile gastrice sunt reduse numai cu doze excesiv de mari acre blochează orice alte virtuale
situri muscarinice.

Bronhiole: Inervația colinergică a bronhiolelor modulează secreția de mucus și contracția

musculaturii netede bronhiolare prin activarea receptorilor muscarinici. Atropina și alte substanțe
din grupul beladonei blochează efectele impulsurilor colinergice și astfel micșorează secreția și
diametrul lumenului bronhiolar. Acțiunea dilatatoare a atropinei are valoare în combaterea
constricției bronhiolare consecutive supradozării medicamentelor parasimpatomimetice.

Ocular: Atropina blochează sfincterul muscular al irisului inervat cholinergic și mușchiul ciliar,
rezultând midriază și cicloplegie consecutive administrării locale sau generale. Deoarece
atropina blochează efectele colinergice, impulsurile nervoase adrenergice sunt dominante și
pupila se dilată activ. Atropina este contraindicată în prezența tensiunii intraoculare crescute în
cazul glaucomului datorită faptului că sistemul de drenaj al camerei anterioare a ochiului este
obstrucționat în timpul midriazei.

Tract urinar: Atropina relaxează musculature netedă a tractului urinar. Efectul spasmolytic
asupra ureterelor poate fi oarecum benefic în tratamentul colicii renale. Atropina tinde să
producă retenția urinară deoarece ea inhibă tonusul musculaturii netede.

Glande sudoripare: Atropina are un efect anhidrotic definit la specii cum sunt oamenii care
posedă un mechanism cholinergic de control al secrețiilor sudoripare, aî. Doze mari pot genera
effect hiperpirexic. Atropina nu afectează direct transpirația la speciile cu mecanism adrenergic
de control al transpirației (ex. ecvine) și are efect minim la specii care nu folosesc transpirația
colinergică ca important component al termoreglării.

SNC: Dozele terapeutice de atropină produc efecte minime asupra SNC. Dozele excesive pot
cauza halucinații și dezorientare la oameni, și manie și excitare la animalele domestic. Cel mai
adesea se întâlnește activitate motorie excesivă urmată de depresie și coma. Scopolamina are un
efect ușor sedative; când este combinată cu morfina produce analgezie și amnezie (somnul din
amurg) la pacienții umani. Aceste efecte ale scopolaminei nu sunt detectabile de regulă la
animalele domestice.

Întrebuințări clinice

Antagoniștii receptorilor muscarinici pot fi folosiți ca atispastice sau spasmolitice pentru

combaterea spasmelor musculaturii netede. Antispasticele pot fi folosite pentru a micșora sau
aboli hipermotilitateea GI și a deprima hipertonicitatea uterului, vezicii urinare, ductului biliar și
a bronhiolelor. Medicamentele antimuscarinice nu sunt tot atât de eficace ca și epinefrina sau alte
amine adrenergice în dilatarea bronhiolelor, dar atropine este eficace în antagonizarea stimulării
colinergice excesive în aceste situri.
Administrarea sistemică a atropinei se face mai ales pentru a trata bradiaritmiile care sunt
asociate cu efecte semnificative asupra debitului cardiac și sau asupra presiunii sângelui.
Deoarece durata efectului asupra frecvenței cardiace este de aprox. 30-60 minute, aceasta
limitează folosirea atropinei în tratamentul initial sau de urgență al bradiaritmiei sau, mai
frecvent, ca tratament pentru bradicardia indusă de unele medicamente cum ar fi opioide sau
inhibitori de AChE. Folosirea de rutină a medicamentelor anticolinergice ca anestezice nu se
mai recomandă, iar tratamentul bradicardiei associate cu medicamentele care cresc markat
rezistența vasculară, cum este dexmetomidină, este contraindicate. Atropina se poate administra
pentru un test de diagnostic pentru a determina răspunsul bradiaritmiei la un medicament
anticolinergic.

Atropina se folosește pntru a ușura examinarea oftalmoscopică a structurilor oculare interne și

pentru tratarea variatelor tulburări oculare. Sulfatul de atropină este disponibil ca soluție
oftalmică 1% și unguent și este un potent midriatic și cicloplegic. Atropina este folosită obișnuit
în în tratarea iridociclitelor în clinica veterinară datorită timpului lung de acțiune. La câine,
vârful midriazei după aplicare este după o oră ioar midriaza durează 96-120 de ore (Rubin și
Wolfes, 1962). Pacienții cu iris întunecat pot prezenta un debut întârziat și o durată mai lungă de
acțiune datorită legării atropinei de melanina din iris, de unde se eliberează lent din pigment către
receptorii muscarinici. Un efect advers adesea întâlnit asociat cu administrarea locală a
atropinei, este excesiva salivație și vomitare care sunt cel mai probabil datorate gustului amar al
medicamentului. După aplicarea topică, o parte din soluție intră în canalul nasolacrimal și poate
fi ingerat. Acest efect advers este mai probabil să apară în cazul folosirii soluțiilor și mai puțin
în cazul unguentelor. Atropina poate determina o creștere a presiunii intraoculare și poate reduce
producția lacrimală, de aceea ar trebui evitată la pacienții cu glaucom și sau keratoconjunctivita
sicca.

Diagnosticul oftalmoscopic este mai adesea facilitate de administrarea locală de tropicamidă.

Tropicamida este disponibilă ca soluție 0,5% și 1%. Debutul rapid și durata scurtă de acțiune îl
fac un medicament ideal pentru diagnosticul oftalmoscopic. Tropicamida are un efect cicloplegic
mai mic decât atropina și nu este folosit pentru tratarea iridociclitelor.

Glicopirolat

Efectele acestui antagonist sintetic al receptorilor muscarinici sunt similar atropinei. Se consideră
că glicopirolatul se asociază unui risc mai scăzut de tahiaritmie atunci când se compară cu
atropine. La câini acest compus diminuează efectiv volumul și aciditatea secrețiilor gastrice și
reduce motilitatea intestinală; de asemenea reduce și controlează secrețiile excesive ale tractului
respirator. Combaterea similară a secrețiilor respiratorii cu glicopirolat a fost raportată la pisici
și durata sa de acțiune exceed pe cea a atropinei. De asemenea, datorită grupării de azot mai
polare, glicopirolat penetrează bariera hematoencefalică mai puțin eficace comparative cu
atropine, cu tendință mai mica pentru efecte adverse nedorite la nivelul SNC.
N-butilscopolamin bromide (NBB)

NBB este un amoniu cuaternar care servește ca un agent antimuscarinic cu acțiune periferică,
anticolinergic asemănător ca acțiune cu atropine, aprobat în US pentru utilizare la caii care
prezintă semne de colică determinate de gaze, spasme sau impacte moderate. Eficacitatea NBB
în tratarea colicii spastice s-a bazat pe un studiu de teren asupra apariției colicii la cai (Roelvink
et al., 1991).

Timpul de înjumătățire al NBB în plasma este de aprox. 6 ore. Efectele farmacologice produse
de NBB sunt în concordanță cu cele ale altor medicamente anticolinergice. Într-un studiu asupra
parametrilor hemodinamici, NBB a redus presiunea în atriul drept, în timp ce debitul cardiac a
fost menținut. Modificările hemodinamice au fost similare cu acelea raportate consecutiv
administrării de doze mici de alți agenți anticolinergici cum este spre exemplu atropina.

Un studiu recent s-a focusat pe potentiala utilitate a administrării de NBB pentru tratarea
obstrucției aeriene markate care poate apărea în condiții de inflamație a căilor aeriene cum este
obstrucția aeriană recurentă. Dovezi recente susțin folosirea NBB ca un imediat bronhodilatator.
Cu toate că tahicardia și reducerea motilității gastrointestinale sunt considerații valabile, bazate
pe durata scurtă de acțiune și pe dovada că susține înbunătățirea funcției de ventilație, NBB este
considerat o opțiune terpeutică corespunzătoare în cazul ecvinelor cu obstrucții aeriene severe.
Dovezi în plus pentru susținerea folosirii NBB la caii cu obstrucția căilor aeriene sunt susținute
de investigații încrucișate la caii afectați de obstrucția aeriană recurentă , unde atropina și NBB
au furnizat efecte similar bronhodilatatoare, cu toate acestea efecte sistemice cum este dilatarea
pupilei și la un cal semne de colică au fost observate numai după administrarea de atropină (de
Lagarde et al., 2014). Din acest studiu s-a concluzionat că NBB a fost asociat cu câteva efecte
adverse sistemice și prin urmare este tratamentul preferat pentru obstrucția aeriană reversibilă la
cai.

Metantelina, Propantelina și Metilatropina

Sunt amine cuaternare folosite în principal ca relaxante ale musculaturii netede. Datorită sarcinii
grupului cuaternar, acești compuși nu traversează bariera hematoencefalică într-o măsură
apreciabilă. Astfel, ele sunt considerabil mai puțin eficace decât atropina ca antagoniști ai
organofosforicelor, deoarece efectele agentului din urmă nu ar fi blocate. În plus față de efectele
blocante muscarinice, aceste medicamente acționează ca blocanți ganglionari autonomi, care
contribuie cel mai probabil la efectul lor antispastic asupra musculaturii netede GI. Propantelina
a fost folosită la câini cu miastenia gravis care dezvoltă efecte secundare muscarinice
semnificative ca răspuns la administrarea de piridostigmină.

Medicamente blocante ale ganglionilor autonomi

Este cunoscut faptul că dozele mici de nicotină stimulează celulele ganglionare vegetative și
dozele mai mari blochează transmiterea ACh la aceleași situri.
Prin urmare, receptorii colinergici localizați la nivelul ganglionilor autonomi, în primul rând pe
neuronii postganglionari, au fost clasificați ca nicotinici. Receptorul nicotinic reprezintă calea
primară de transmitere prezentă în toți ganglionii autonomi, chiar dacă receptori muscarinici
aflați pe neuronii postganglionari pot modula transmiterea impulsului ganglionic.

Nicotina nu este utilizată în clinică, la oameni sau animale ca blocant ganglionic; astfel au fost
descoperite câteva medicamente, care blochează preferențial ganglionii autonomi prin mecanism
competitiv. Acești compuși interacționează cu receptorii nicotinici neurali și blochează
transmiterea impulsului de-a lungul sinapselor ganglionare. Acest grup de substanțe include:
hexametonium, pentametonium, clorisondamină.

Din cauza blocajului transmiterii impulsului la nivel ganglionar, medicamentele blocante

ganglionare afectează răspunsurile fiziologice la nivelul țesuturilor țintă inervate prin fibre
nervoase SNS sau SNPS. Ansamblul efectelor acestor agenți asupra diverselor funcții sunt
dependente de predominanța tonusului simpatic sau parasimpatic de la nivelul unei anume ținte.
Deoarece sistemul GI funcționează mai ales sub tonus parasimpatic, blocarea ganglionară se
manifestă adesea prin reducerea motilității și a secrețiilor. De asemenea, pentru că frecvența
cardiacă este sub dominanță vagală, o relativă tahicardie poate fi prezentă ca urmare a blocajului
ganglionar. Musculatura netedă a vaselor sanguine periferice este dominată de simpatic, astfel
încât după blocajul ganglionic apar vasodilatația și hipotensiunea iar fluxul de catecolamine din
medulara suprarenală se reduce.
 Medicamente cu acțiune la nivelul SNC și principiile anesteziologiei

Medicamentele care acționează la nivelul SNC au o fundamentală importanță în asigurarea sănătății.

Unele substanțe sunt administrate la animale pentru a le îmbunătății bunăstarea în mod direct. Spre
exemplu, fără anestezie generală, chirurgia modernă nu ar fi posibilă. Unele medicamente modifică
comportamentul și fac interacțiunea dintre om și animal mai bună. Ele pot induce somnolență sau
excitare sau pot preveni convulsiile. Medicamentele care acționează la nivelul SNC sunt uneori
administrate în încercarea de a înțelege fundamentul cellular și molecular al acțiunii la nivelul SNC
(fiziologia și fiziopatologia) și/sau identificarea siturilor și mecanismelor de acțiune ale altor droguri. În
fine, acțiunile unor medicamente asupra SNC, devin efecte adverse nedorite, când acele droguri sunt
folosite pentru a trata alte condiții la nivelul organismului. Spre exemplu, injectarea de prea mult
anestezic local poate produce convulsii.

Neuroanatomia și neurofiziologia

În mare măsură SNC are aceeași anatomie la toate speciile de mamifere. Creierul și măduva spinării au
evoluat în sensul colectării de informații cu privire la modificările externe și interne și al furnizării
integrării acestor informații în așa fel încât să susțină supraviețuirea și reproducerea specie. Informația
este culeasă de neuronii senzitivi care transduc un stimul (lumină, sunet, gaz in intestine) la un semnal
electric (depolarizare neuronală) care este transmisă către sistemul nervos central. SNC interpretează
acest semnal, elaborează un răspuns și inițiază o ieșire pentru efectuarea unei acțiuni corespunzătoare
(dacă este nevoie). Acest răspuns poate să necesite o foarte mica integrare a SNC, sau poate să necesite
o mai complexă interpretare. Spre exemplu, un animal care calcă pe un obiect încins, stimulează un arc
reflex care inițiază o retragere imediată a membrului fără orice altă percepție conștientă că obiectul a
fost fierbinte. Pe de altă parte, o pisică aflată în fața unei fripturi suculente aflată pe masa de bucătărie,
trebuie mai întâi să recunoască friptura pentru ceea ce reprezintă ea, apoi compară aceasta cu propria
memorie despre despre aceasta cu ce fel de obiect ar putea avea acel gust, și să compare aceasta cu
memoria pedepsei pe care a primit-o ultima data când a incercat să fure un astfel de obiect dintr-o astfel
de locație. Aceste calculi implică integrarea complexă a SNC, iar implicarea neuronală este în mare
măsură controlată controlată de substanțe chimice care determină modifică sau inhibă depolarizări ce
conduc către răspunsul final.

Chiar dacă SNC la majoritatea mamiferelor are aceeași organizare de bază, nu este surprinzător că
presiunea evoluționistă a creat diferențe în dimensiunea relativă a anumitor component. Aceasta este
ușor de demonstrate prin examinarea lobilor olfactivi ai creierului la om și câine, acesta din urmă având
fiind mai mare în dimensiuni comparative cu omul. Există de asemenea difernțe chimice la nivelul SNC
între diferite specii care nu sunt ușor de expălicat, dar care cu siguranță au impact asupra utilizării
medicamentelor în sensul modificării activității SNC. Este cunoscut faptul că opioidele pot cauza
excitație la cai și sedare la câini, și că distribuția receptorilor µ și κ este foart diferită la cele două specii
(Hellyer et al. 2003).

Pentru a înțelege cum pot modifica medicamentele acțiunea la nivelul SNC, trebuie să înțelegem
procesele normale care se produc pentru pentru a altera interacțiunea intercelulară din cadrul SNC. În
vederea modulării semnalelor excitante, sunt necesare mecanisme care să permit acceptarea sau
respingerea acestui impuls. În câteva zon ale creierului mamiferelor există neuroni care sunt uniți prin
sinapse lectrice. Aceste sinapse se caracterizează printr-o strânsă conexiune între cele două cellule, cu
canale ionice care sunt aliniate între cele două celule. Acest aranjament nu permite celulei receptoare
să schimbe semnalul, deoarece depolarizarea primei celule va duce la depolarizarea celei de-a doua.
Acest aranjament este util unde este important ca un număr de cellule se aprind simultan pentru a
produce un răspuns coordonat și, deoarece semnalul poate circula în ambele direcții, el sporește
capacitatea sistemului de a funcționa în acest fel. Semnalul este de asemenea mult mai rapid între
cellule (0,1 ms) deci, el poate genera un răspuns foarte rapid. Neuronii din trunchiul cerebral implicate
în coordonarea respirației, au acest tip de sinapse, la fel și unii neuroni implicate în secreția de hormone
de către hipotalamus. Această coordonare electrică le permite să producă un puls de hormone prin
aprinderea lor simultană.

Marea majoritate a neuronilor din SNC-ul mamiferelor, comunică prin intermediul semnalelor
chimice.Depolarizarea primului neuron traversează propriul axon datorită deschiderii canalelor de
sodium încărcate electric. La nivelul sinapsei acest val de depolarizare activează canalele de calciu cu
sarcină electrică care permit calciului să se deplaseze pe gradientul de concentrație (aprox. 10 -3 M în
afara și 10-7 în interiorul celulei) în citosolul sinapsei. Prezența acestei concentrații crescute de calciu
activează descărcarea veziculelor ce conțin neurotransmițători în spatiul sinaptic.

Acest neurotransmițător difuzează printre neuroni și se atașează la receptorii de pe membranele

postsinaptice unde pot produce una sau mai mult de patru modificări. El poate determina o slabă
depolarizare, dar insuficientă pentru a declanșa un potential de acțiune; el poate cauza destulă
depolarizare pentru generarea unui potential de acțiune (excitare); el poate cauza modificarea mediului
intern al celulelor care pot fi mai mult sau mai puțin receptive față de semnale următoare (modulare);
sau poate determina un schimb ionic tradus prin hiperpolarizarea celulei (inhibare). Este necesar să
existe un mechanism pentru finalizarea acestui semnal, prin careneuronul postsynaptic să revină în stare
de repaos pentru a permite viitoarelor semnale să fie receptate. Aceasta se poate produce prin
destructurarea neurotransmițătorului sau prin trecerea sa in terminația presinaptică sau în alte cellule
adiacente.

Transducția

Pentru animalele de experiență, mediul trebuie să poată converti diferite forme de energie internă în
depolarizare neuronală. Aceasta a condus la evoluția unui mare număr de receptori specializați și
substanțe chimice care pot transduce semnalul de intrare în ceva inteligibil pentru animal.
Fotoreceptorii de la nivlul ochiului utilizează rodopsină și o varietate de opsine care sunt activate de
lumină și amplificate de legarea la un receptor cuplat de proteina G (RCPG.) Mecanismul prin care
mecanoreceptorii specializați din piele, corpusculii Meissner și Paccinian, transduc stimuli sunt încă
incomplete elucidați. Terminațiile nervoase din acești receptori posedă o varietate de canale de potasiu
și sodium care pot fi implicați. Se știe că nociceptorii folosesc receptori multipli pentru a transduce
stimuli nocivi în impulsuri electrice. Ei răspund unor stimuli direcți cum ar fi căldura sau stimulii chimici
eliberați de la nivelul țesuturilor distruse. Familia receptorilor tranzitivi cu potential valinoid (TRPV-1 –
TRPV-4) este implicate în transducția stimulilor termici și răspund la variații specific de temperature
(TRPV-3 răspunde la temperature între 31 și 39 oC, TRPV-1 la temperatuuri mai mari de 42oC).
Receptorul TRPV-1 este de asemenea important pentru sensibilizarea periferică și în stările de durere
cronică, astfel cum este reglat în astfel de condiții. Capsaicina este un agonist al TRPV-1 și, pentru că
continua să activeze canalele, poate duce la un aport excesiv de calciu în cellule și la moarte celulară. La
oameni, o cale a capsaicinei a fost dezvoltată pntru a fi aplicatăă în arii localizate ale durerii neuropatice
(ex. neuralgia postherpetică), și pot reduce semnificativ durerea la unii pacienți timp de câteva luni după
aplicare (Wagner et al. 2013). Un alt agonist TRPV-1, resiniferatoxin, a fost folosit pentru a trata durerea
din osteosarcoma la câini (Brown et al. 2005). Există un mare interes față de agoniștii și antagoniștii
TRPV-1 față de tratamentul durerii, dar în același timp acești receptori fiind implicați în termoreglare,
aplicarea sistemică a unora dintre aceste medicamente poate duce la hipo sau hipertermie. Așa cum se
poate vedea în figura xxx există mulți alți receptori pe nociceptori și unii dintre aceștia vor tinde să
hiperpolarizeze nociceptorul făcându-l mai puțin probabil să reacționeze. Exemple de genul acesta
include prezența receptorilor opioizi și alfa2 adrenergici pe unii dintre acești neuroni, care susțin
acțiunea acestor clase de medicamente ca analgezice cu acțiune periferică. Nociceptorii periferici sunt
de asemenea influențați de mediatorii eliberați ca urmare a distrugerilor tisulare. Acești mediatori pot
să nu determine depolarizare direct dar pot sensibiliza nociceptorii față de alți stimuli, ceea ce duce la
hiperalgezie periferică. Acești mediatori ai inflamației sunt reprezentați de prostaglandine, bradikinină,
histamină, serotonină, cytokine, factor de creștere nervoasă, purine, endotelină și protoni. Mulți dintre
acești mediatori au fost ținte farmacologice în managementul dureri acute sau cornice.

Procese presinaptice

Mecanismele celulare care se petrec pentru a face ca aceste fenomene să se petreacă sunt complexe și
presupun mulți pași. Neurotransmițătorii implicați pot fi clasificați în trei grupuri de bază: amino acizii,
aminele și peptidele. Amino acizii pot fi absorbiți din lichidele extracelulare dar, de obicei implică
molecule de transport activ pentru a realiza acest lucru și unele sunt imediat gata pentru a fi folosite sub
această formă. Aminele și acidul γ amino butiric (GABA) sunt sintetizate din blocuri de construcție de
mici dimensiuni, care necesită prezența enzimelor. Aceste enzime sunt elaborate în general în corpul
celular și difuzează lent în lungima axonului către terminația axonului. Acest transport axonal se face în
ritm de 0,5-5 mm/zi. Odată ce un amino acid sau o amină este prezentă la nivelul terminației nervoase,
acesta este stocat în vezicule sinaptice (40-60 nm în diametru) utilizând un sistem de transport activ.
Aceste mici molecule, veziculele sinaptice sunt vizibile la microscopia electronică ca mici vezicule cu
miez clar. Peptidele, pe de altă parte, sunt sintetizate în corpul celular și stocate în vezicule de mari
dimensiuni la acest nivel. Ele sunt transportate activ către terminația axonală prin intermediul
microtubulilor și proteine dependente de ATP (kinesina). Aceste vezicule largi cu miez dens, se mișcă cu
în jur de 400 mm/zi în jos de-a lungul axonului, deci acest lucru se petrece mai repede decât enzimele
necesare pentru producerea de amine sau GABA. Veziculele sinaptice tind să se grupeze în jurul ariilor
dense ale membranei sinaptice (numite zone active) care conțin proteinele necesare pentru a realiza
eliberarea de transmițător. Zonele active au canale de calciu care furnizează stimulul pentru activarea
cascadei necesare pentru andocarea și exocitoza veziculei sinaptice. Una dintre aceste familii de
proteine sunt proteinele SNARE (receptori de proteine de atașare de N etilmaleimidă solubilă) care
formează complexe între veziculele sinaptice și membranele celulare (andocare) și contribuie la
promovarea pasului următor al procesului (fuziunea membranelor) astfel conținutul veziculei poate fi
expulzat în spațiul sinaptic (exocitoză). Aceste proteine sunt despicate de toxinele botulinică și tetanică,
astfel prevenind eliberarea de neurotransmițător (Breindenbach and Brunger, 2005). În cazul toxinei
botulinice, acest efect rămâne periferic la nivelul joncțiunilor neuromusculare, în timp ce toxina tetanică
este transportată către SNC unde își exercită efectul în special la nivelul neuronilor inhibitori, astfel
explicându-se manifestările diferite ale celor două boli (paralizie în botulism și rigiditate musculară în
tetanos). Veziculele sinaptice pot fi apoi reformate (endocitoză) cu ajutorul proteinelor numite clatrine,
și reciclate să fie din nou umplute cu mai mult neurotransmițător. Întregul proces de la formare,
exocitoză, endocitoză, reumplerea acestor vezicule sinaptice, poate fi efectuat în aproximativ un minut,
astfel permițănd semnalizarea frecventă dinspre terminație. Multe terminații sinaptice conțin atât miez
mic clar (amino acizi și amine) cât și miez mare dens (peptide). Veziculele ce conțin peptide nu sunt de
obicei liberate tot atât de ușor ca și veziculele cu miez clar și necesită o concentrație mai mare de calciu
intracelular pentru punerea lor în libertate, astfel oferind potențial pentru un semnal diferit care să fie
asociat cu un stimul mai intens. Multe terminații presinaptice posedă receptori care răspund la
neurotransmițătorul eliberat (autoreceptori). Aceasta a fost descrisă ca o conexiune feed back, care
determină inhibarea următoarelor eliberări de neurotransmițător.

Procese postsinaptice

Receptorii de pe membranele postsinaptice se pot clasifica în două tipuri: receptori ionotropi (ligand
gated) și receptori metabotropici. Receptorii ionotropici permit trecerea imediată a unui ion de-a lungul
membranei celulare. În cea mai mare parte acestea sunt proteine care permit trecerea sodiului, calciului
, potasiului sau clorului. Receptorii metabolici activează un proces intracelular care poate altera
conducrea ionică prin alte canale sau, pot altera producerea altor substanțe la nivel celular care pot
schimba modul de reacție celulară la următoarea stimulare. Acest proces este foarte puternic, el putând
amplifica semnalul inițial primit. Un receptor poate activa o enzimă celulară care catalizează sinteza
multor molecule, și fiecare dintre acestea pot mai departe amplifica efectul prin activarea reacțiilor
următoare. În mod normal, semnalul unui receptor ionotropic este vizibil aproape imediat, în timp ce
efectul dat de un receptor metabolic poate dura mai mult și poate să dureze mai mult după stimul.

La nivelul SNC un singur neuron poate primi semnal de la sute de alți neuroni. Fiecare sinapsă cu
neurotransmițător poate fie excita (crește potențialul de repaus al membranei înspre zero), fie inhiba
(descrește potențialul de repaus al membranei către o valoare mai negativă). Efectul final asupra acestui
neuron va fi un rezultat al tipului de semnal pe care îl primește și sincronizarea relativă a acestui
semnal. Dacă există semnal simultan de la mai mulți neuroni excitați în același timp, este probabil că
neuronul se va depolariza și va trimite un semnal pe următoarea celulă nervoasă. Aceasta se numește
sumare spațială. Pe de altă parte, dacă un singur input se declanșează, acesta ar putea produce
suficientă depolarizare pentru a declanșa un potențial de acțiune. Aceasta se numește sumare
temporală. Dacă acest neuron a primit câteva semnale de la neuroni inhibitori în această perioadă,
magnitudinea semnalului excitator ar trebui să fie mai mare așa fel încât neuronul să atingă un prag
pentru potențialul de acțiune. În orice caz, inhibiția în astfel de condiții nu este absolut normală și, dacă
un stimul suficient de puternic este aplicat, se va depăși inhibiția.
Atașarea unui neurotransmițător la un receptor poate fi urmată de numeroase evenimente. Receptorul
poate avea un efect în urma căruia neurotransmițătorul și receptorul pot fi absorbiți în celulă
(internalizarea receptorului). Neurotransmițătorul poate fi distrus printr-o reacție chimică catalizată de
enzime localizate în vecinătatea spațiului sinaptic. Unele fragmente moleculare pot fi absorbite din nou
la nivel presinaptic și reasamblate în neurotransmițătorii originali, în vreme ce unele fragmente
difuzează în fluidul extracelular adiacent. În sfârșit, molecula poate difuza în afara receptorului , pe
măsură ce gradientul de concentrație se inversează și ar putea fi preluat la nivel presinaptic sau în
celulele gliale adiacente pentru transportul din nou, în spațiul presinaptic. Aceste acțiuni, de regulă
necesită prezența proteinelor transportoare pentru o eficiență maximă.

Neurotransmițătorii și receptorii lor

Există numeroase criterii pe baza cărora o substanță chimică este considerată neurotransmițător și s-au
făcut multe eforturi pentru a exista asigurarea că aceste criterii sunt întrunite de potențialii candidați.
Simpla prezență a unei substanțe chimice în SNC nu înseamnă că aceasta este neurotransmițător.

1. Substanța trebuie să fie prezente la nivel presinaptic

2. Substanța trebuie să fie eliberată în spațiul sinaptic când terminalul presinaptic se depolarizează.
În multe situații aceasta depinde de eliberarea intracelulară a calciului.
3. Ar trebui să existe receptori pentru substanță pe membrana postsinaptică care pot fi activați
prin distribuirea exogenă a substanței pe acei receptori.

În trecut, o astfel de dovadă era dificil de obținut pentru că o sinapsă individuală este prea mică și a îi
putea înregistra activitatea este foarte provocator din punct de vedere tehnic. Chiar cu tehnicile de
biologie moleculară nu este simplu dar, eu existat numeroase situații în care un receptor a fost
descoperit înainte ca neurotransmițătorul să se lege la el.

Aminoacizii

Glutamatul: Este în general considerat a fi un neurotransmițător excitator și este folosit în

aproximativ jumătate dintre sinapsele creierului. Este un aminoacid neesențial care nu traversează
bariera hemato-encefalică, prin urmaretrebuie să fie sintetizat în neuron. Odată eliberat în spațiul
sinaptic, el este îndepărtat prin intermediul unui proces de absorbție de înaltă afinitate pe terminațiile
presinaptice și pe celulele gliale, prin intermediul transportorilor de aminoacizi excitatori (EAATs). Cinci
dintre acești EAATs au fost identificați, iar localizarea lor în creier și activitatea lor relativă este variabilă.
Glutamatul este preluat în celulele gliale și convrtit în glutamină care poate fi apoi absorbit la nivelul
terminației presinaptice și convertit înapoi în glutamat. Atât EAATs cât și transportorii veziculari de
glutamat (VGLUTs) au devenit ținte pentru intervenții farmacologice. Glutamatul acționează asupra a
trei familii de receeptori ionotropici și asupra a trei clase de receptori metabotropici. Receptorii
ionotropici sunt denumiți după agoniștii care au fost mai intâi identificați ca activatori ai lor: N metil D
aspartat (NMDA receptor), alfa amino 3 hidroxi 5 metilizoxazol 4 propionat (AMPA receptor) și kainat
receptor. Ca și în cazul majorității acestor receptori, ei sunt constituiți din patru sau cinci subunități de
proteine membranare, ceea ce dă posibilitatea formării unei multitudini de astfel de receptori. Aceste
variații furnizează baza abordării farmacologice a diferiților receptori. Receptorii metabotropici se divid
în trei clase între care clasa I care acționează pe calea proteinelor Gq/11 prin creșterea fosfolipazei C
(excitatoare) și clasele II și III care acționează pe calea proteinelor Gi/Go în sensul inhibării activității
adenil ciclazei (inhibitoare). Deci, chiar dacă efectele majore ale glutamatului sunt excitatoare, există
zone ale creierului unde poate acționa ca un neurotransmițător inhibitor. Neurotransmițătorii NMDA
suntimportanți în practica anesteziologică și analgezică pentru ca substanțele antagoniste ale ale acestor
receptori sunt folosite frecvent (ciclohexazone ex. ketamina și tiletamina). Cel puțin șase situri de
cuplare au fost identificați pe receptorul NMDA , importanți pentru acțiunea farmacologică. Situl care
leagă glutamatul deschide canalul pentru intrarea sodiului și calciului în celulă(1). Alt site pare să
necesite glicină pentru a fi legat de receptor pentru ca glutamatul să fie complet efectiv (2). Un al treilea
site leagă fenciclidina și alte ciclohexanone(3). Există de asemenea un site încărcat electric de legare a
magneziului; eliminarea magneziului din acest site, concomitent cu depolarizarea, deschide canalul
pentru activitatea ulterioară(4). Există de asemenea un site inhibitor divalent care leagă zincul (5) și un
site reglator al poliaminei, care potențează curenții generați de receptor atunci când acesta este activat.
Receptorul NMDA se crede că afectează potențarea pe termen lung, memoria și plasticitatea sistemului
nervos. Potențarea pe termen lung este probabil implicată în modularea impulsului nociceptiv. Activarea
receptorului este de asemenea implicată în procesul de excitotoxicitate care conduce la moarte
neuronală.

Glicina: Este un neurotransmițător inhibitor, prezent în concentrație apreciabilă în măduvă și în coloana

vertebrală. Deoarece glicina este prezentă în toate țesuturile corpului, a fost dificil de izolat activitatea
sa la nivelul SNC. Receptorul de glicină este o structură pentamerică, fiind identificate patru α –
subunități și o β – subunitate. El este un canal de clor cu ligand, acre permite intrarea ionilor de clor,
făcând interiorul celular mai negativ încărcat (hiperpolarizare). Siturile de legare ale glicinei și stricninei
sunt localizate pe subunitățile α1. Odată eliberată în spațiul sinaptic, glicina este luată înapoi în
terminațiile presinaptice sau în celulele gliale adiacente de către un transportor activ pentru glicină
(GLYT 1-2), GLYT-2 fiind versiunea principală la nivelul neuronilor. Așa cum am mai arătat, glicina
interacționează cu glutamatul la nivelul receptorilor NMDA și transportorii de glicină sunt prezenți în
acei neuroni în ciuda lipsei receptorilor de glicină.

GABA: Acesta este neurotransmițătorul inhibitor major de la nivelul SNC prezent în aproximativ o treime
dintre sinapsele SNC. Prin comparație, se poate spune că în alte părți ale corpului se găsește doar sub
formă de urme. GABA se sintetizează din acid L-glutamic, reacția fiind catalizată de acid glutamic
decarboxilază (GAD); această reacție ireversibilă necesită piridoxal fosfat (PLP). Există două tipuri de
GAD (GAD 65 și GAD 67), GAD 65 având o afinitate mai mare pentru PLP, făcându-i activitatea mai ușor de
reglat. GABA este transformat în semialdehidă succinică prin intermediul GABA transaminazei care, la
rândul său necesită PLP, și care poate apoi intra în ciclul Krebs pe calea următoarei scindări în acid
succinic. În timp ce atât GAD cât și GABA-T sunt dependente de PLP, o hrană deficitară în vitamina B6
putând conduce la scăderea nivelului de GABA din creier ceea ce se traduce prin convulsii. GABA poate fi
scindat în numeroși metaboliți inclusiv γ-hidroxibutiric acid (GHB). Există unele date conform cărora
scindarea în GHB este un răspuns reversibil și că acest GHB poate fi utilizat în creier pentru producerea
de GABA. GHB a fost folosit în aneesteziologie și este , în prezent, un drog de abuz stradal; o parte a
acțiunii sale poate promova producerea de GABA, cu toate că un receptor specific GHB a fost propus și
că GHB este un agonist micromolar al receptorului GABA B și un agonist nanomolar al receptorilor α4βδ
GABA A.

Odată ce GABA este eliberat în spațiul sinaptic acțiunea sa se încheie în principal prin recaptarea în
terminalul presinaptic cu ajutorul transportorilor GABA. O parte din GABA este preluată în celulele gliale
adiacente uzând de același mecanism, dar nu există un mecanism pentru transferul GABA înapoi către
neuron, deci acesta din urmă trebuie să sintetizeze mai mult GABA pentru a compensa cantitatea
pierdută. Receptorii GABA se împart într-un grup ionotropic (GABA A- GABAC) și un grup metabotropic
(GABAβ). Receptorul GABA A este un canal clorurat cu ligand și atunci când este activat va tinde să
hiperpolarizeze celula. El conține patru subunități și cel puțin 21 de proteine (α1-7, β1-4, γ1-4, δ, ε, θ, ρ1-3)
au fost identificate și care pot fi folosite pentru a alcătui acest receptor, conferindu-i o mare diversitate
structurală. S-a demonstrat că unele dintre aceste variații au diferite sensibilități față de GABA, oferind
potențialul pentru diferite niveluri de răspuns față de eliberarea unor neurotransmițători. Anestezicele
inhalatorii pot activa rceptorul GABA A, dar este puțin probabil ca acesta să fie singurul site de acțiune.
Propofolul și etomidatul sporesc acțiunea GABA la nivelul receptorului la concentrații scăzute și
activează direct receptorul GABA A la concentrații crescute, în timp ce barbituricele sunt mai puțin
selective pentru acest receptor. Benzodiazepinele posedă un site separat de legare la receptor, care
stimulează deschiderea canalului în timp ce GABA se atașează în mod natural la siturile sale de legare.
Alfaxalon poate afecta receptorul GABA prin legarea la partea transmembranară a receptorului.
Receptorul GABA B este cuplat la proteine Gi care sunt indirect legate de canalele de potasiu (cresc
conductanța) și de canalele de calciu (scad conductanța). Acest din urmă efect este important pentru
receptorii GABA B localizați pe membranele presinaptice , pentru că aceasta va scădea cantitatea de
calciu eliberată în celulă, consecutiv unui potențial de acțiune și prin urmare descrește eliberarea GABA
din terminații (răspuns autoinhibitor). Se crede că baclofen reduce GABA eliberat prin acest mecanism.

Aminele

Acetilcolina: este sintetizată din colină și acetil coenzima A într-o reacție catalizată de colin
acetiltransferază. Colina este în principal derivată din sânge și din fosfolipidul fosfatidilcolina și este
transportată în celule de către un transportor de înaltă afinitate. Acetil CoA este derivată din glucoză sau
citrat la nivelul SNC ului mamiferelor. ACh sintetizată este este stocată în vezicule cu ajutorul
transportorului vezicular de acetilcolină. Odată eliberat în spațiul sinaptic, ACh se atașează la un
receptor. La nivelul SNC mulți dintre aceștia sunt receptori nicotinici nACh Rs un alt grup de proteine
pentamerice cu multiple posibile subunități (α2-9, β1-4, γ, δ). Acestea sunt canale ionic nonspecifice care
sunt excitatoare. Unele arii ale SNC în special forebrain (creierul anterior/prozencefal) și striatum
(corpus striatus/ nucleus striatus ), conțin de asemenea receptori muscarinici care sunt receptori
metabotropici cuplați pe proteina G (M1-5). Activarea acestor receptori are un efect inhibitor asupra
răspunsurilor motorii mediate de dopamină. Spațiul sinaptic conține de asemenea acetilcolinesterază
care este o enzimă de înaltă eficacitate care promovează transformarea ACh în colină și acid acetic.
Colina este preluată înapoi în terminațiil nervoase pentru refacerea ACh. Atropina acționează asupra
receptorilor muscarinici centrali , dar nu este specifică pentru oricare dintre subtipuri. Organofosforicele
blochează acțiunea AChE astfel permițând acumularea de ACh atât în SNP cât și în SNC. Aceasta
determină semne tipice de activare parasimpatică – salivație, lăcrimare, urinare, diaree și bradicardie –
dar care pot fi acompaniate de convulsii eventual comă și moarte.

Dopamina: este sintetizată din tirozină, cu tirozin hidroxilază (TH) care care catalizează conversia
tirozinei în L-DOPA și DOPA-decarboxilază care catalizează conversia în dopamină. Sinteza unei tirozin
hidroxilaze fosforilate active depinde de comcentrația calciului ionic, AMP-ului ciclic și a tetrahidro bio
pterinului. Aceasta din urmă se leagă la un site pe TH care poate lega de asemenea dopamina, crescând
deci concntrația de dopamină ceea ce va inhiba producerea dee mai multă dopamină. Dopamina este
stocată în vezicule sinaptice prin intermediul transportorului monoaminic vezicular (VMAT) și poate
apoi să fie eliberat la nivel sinaptic din aceste vezicule. Terminarea acțiunii dopaminei se face în principal
prin recaptarea în terminațiile presinaptice de către un transportor de dopamină. Dopamina resorbită
este convertită în acid dihidroxifenilacetic de către MAO la nivelul terminațiilor nervoase. Dopamina
preluată de celulele gliale adiacente este convertită la acid homovanilic de către catecolamin O metil
transferază (COMT). Există diferențe de specie ale acestor reacții, de relativă importanță. Receptorii
dopaminici pot fi împărțiți în două tipuri: D1 și D2 like. Dopamina 1 și D5 sunt clasificate împreună în
vreme ce D2-4 sunt receptori D2-like. Aceștia sunt cu toții receptori metabotropici cuplați pe proteina G.
receptorii D1 sunt legați de proteina Gs care sporește concentrația de cAMP, în timp ce recptorii D2 sunt
legați de proteina Gi având efect contrar. Receptorii D1 se găsesc în general pe membranele
postsinaptice, în vreme ce receptorii D2 sunt prezenți pe unele situri postsinaptice, și mai adesea se
găsesc ca autoreceptori pe membranele presinaptice. La acest nivel ei par să poată afecta atât sinteza
cât și eliberarea de dopamină de la nivelul terminațiilor nervoase.

Dopamina este prezentă în numeroase zone ale creierului, dar prezența sa în corpul striat se crede că
joacă un rol major în coordonarea motorie și în locomoție. Dopamina este împlicată în recompensare,
întărire și motivare și acesta este aspectul care contribuie la rolul său în drogurile de dependență. De
exemplu, cocaina inhibă transportorii de dopamină, astfel prelungind prezența dopamini în spațiul
sinaptic și prelungindu-i acțiunea asupra membranelor postsinaptice. Fenotiazinele sunt considerate
antagoniști ai dopaminei și prin urmare ele reduc motivarea și acționează în timp ce inhibitorii MAO vor
crește eliberarea de dopamină, fiind folosiți în terapia antidepresivă. Medicamentele care blochează
receptorii D2 vor micșora eliberarea de dopamină și, la doze destul de mari vor determina catalepsie.

Norepinefrina și epinefrina: Aceștia sunt neurotransmițători mult mai puțin importanți în cadrul SNC
comparativ cu dopamina (în jur de un sfert spre o treime dintre neuronii care conțin dopamină) dar care
sunt implicați în starea de veghe, atenție și comportamentul de hrănire. Ei joacă un rol dominant în
funcționarea SNA. Norepinefrina este produsă din dopamină cu ajutorul dopamine-β-hidroxilazei iar
epinefrina este sintetizată apoi cu ajutorul feniletanolamin-N-metiltransferazei. Cea din urmă este
prezentă într-un număr mic de neuroni care sunt diferiți de aceia care secretă norepinefrină. Ambii
neurotransmițători sunt stocați în vezicule cu ajutorul VMAT și sunt metabolizați de către MAO și COMT
când sunt duse înapoi în celulă. Nerepinefrina este îndepărtată din spațiul synaptic de către transportorii
de norepinefrină care sunt și transportori de epinefrină în același timp.

Receptorii α și β adrenergici ai acestor neurotransmițători, sunt receptori metabotropici cuplați de

proteina G, și sunt mai departe împărțiți în α1A-D, α2A-C și β1-3. Cei α1A-D sunt asociați cu proteina Gq, ceea
ce determină o lentă depolarizare datorată inhibării canalelor de K+, în vreme ce receptorii α2A-C sunt
asociați cu proteina Gi care determină hiperpolarizare. Receptorii α2 sunt prezemți atât în terminațiile
presinaptice cât și în cele postsinaptice. Ei acționează ca autoreceptori asupra terminațiilor presinaptice
pentru a scădea eliberarea de norepinefrină. Deoarece starea de veghe este dependentă de activitatea
tonică a acestor neuroni, rezultă că inhibarea acestei activități are tendința de a duce la sedare și lipsă
de mișcare. Acesta este principiul pe care se bazează utilizarea α2 agoniștilor, care determină scăderea
eliberării norepinefrinei și care pot tot atât de bine hiperpolarizarea celulelor celulelor postsinaptice.
Antagoniștii α2 au efect opus determinând excitație centrală când sunt administrate singure.

Histamina: provine din aminoacidul histidina printr-o reacție catalizată de enzima histidin decarboxilază.
Este transportată în vezicule cu ajutorul VMAT și eliberată în spațiul sinaptic unde poate acționa asupra
unuia din cei trei receptori de histamină (H1-3). Nu au fost identificați transportori membranari plasmatici
pentru histamină, dar este metabolizată de histamin metiltransferază și MAO. Receptorii histaminici
sunt receptori metabotropici cuplați de proteina G. H1 este cuplat cu proteina Gq influențând inozitol
fosfolipaza, H2 este cuplată cu proteina Gs ceea ce crește concentrația de cAmp, în timp ce H3 este
cuplat cu proteina Gi având efecte opuse. Se consideră că receptorul H3 este autoreceptor pe terminalul
presinaptic implicat în descreșerea eliberării de histamină și posibil a altor neurotransmițători prezenți
în aceleași celule.

Histamina este de asemenea implicată în manifestarea stării de veghe și este strâns asociată cu aparatul
vestibular, ceea ce explică folosirea antihistaminicelor în combaterea răului de mișcare, somnolența
fiind un efect obișnuit al antihistaminicelor care traversează bariera hematoencefalică.

Serotonina sau 5HT (5-hidroxitriptamina): este sintetizată din triptofan via 5-hidroxitriptofan, reacție
catalizată de enzimele triptofan-5-hidroxilaza și mai apoi L-amino acid decarboxilaza. Triptofanul este
transportat în creier printr-un proces activ cu care se transportă și alți aminoacizi neutri de dimensiuni
mari. Aceasta înseamnă că producerea de 5-HT este dependentă nu numai de concentrația triptofanului
din rație dar și de cantitatea relativă de triptofan. Restricțiile nutriționale de triptofan epuizează
producerea de 5-HT, în timp ce creșterea triptofanului din rație crește producerea de 5-HT până la un
punct în care sistemul enzimatic al triptofan 5 hidroxilazei devine saturat. Ca și în cazul multor sisteme
biologice, un tratament care alterează un component poate fi compensat prin modificări ale altui
component. Spre exemplu, creșterea triptofanului din rație poate fi compensată de descreșterea
nivelului de triptofan-5-hidroxilază. Odată sintetizat 5-HT este stocat în vezicute cu ajutorul VMAT, și
odată eliberat, el este transportat înapoi în celule de către un transportor specific 5-HT (SERT). Această
proteină este ținta a numeroși agenți terapeutici numiți inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(SSRIs), un exemplu fiind fluoxetine (Prozac). Odată preluată, 5-HT este metabolizată cu ajutorul
monoaminooxidazei (MAO).

Cel puțin 12 receptori ai 5-HT au fost identificați (5-HT1A-E, 5-HT2A-C, 5-HT3-7), majoritatea fiind receptori
metabotropici cuplați de proteina G. O excepție o reprezintă 5-HT3 care este un receptor ionotropic cu
ligand care permite influxului de cationi să determine excitarea membranei postsinaptice. Receptorii 5-
HT1 sunt cuplați cu proteina Gi iar receptorii 5-HT2 cu proteina Gq, toți ceilalți fiind asociați proteinelor
Gs (cu excepția lui 5-HT5 care este probabil asociat cu o proteină Gi).
5-HT este de asemenea implicat în reglarea somnului și atenției și joacă un rol în nocicepție și controlul
emezei. Unele antiemetice cum sunt ondansetron și granisetron sunt antagoniști ai 5-HT3. Receptorul 5-
HT3 poate fi implicat în mecanismul de acțiune al anestezicelor inhalatorii (Solt et al.2005, Stevens et al.
2005). Sindromul serotoninei este o stare descrisă la pacienți care prezintă semne multiple inclusiv
alterarea stării de conștiență (agitație, anxietate, convulsii spre letargie chiar coma), disfuncții autonome
(hipertermie, transpirație, tahicardie, hipertensiune, dispnee, midriază) dar și modificări
neuromusculare (mioclonie, hiperreflexie și ataxie). Acest sindrom a fost semnalat mai frecvent datorită
prescrierii de medicamente care afectează sistemul 5-HT. Amitriptiline, tramadol, meperidină și St
john’s wort (sunătoare- 0,3% hipericină), toate reduc absorbția 5-HT, în timp ce seleginina și St. John’s
wort reduce catabolismul 5-HT. Combinarea acestor medicamente sau excesiva dozare a unuia singur
poate conduce la acest sindrom (Johns and Story, 2005). La câini un sindrom asemănător a fost descris
ca urmare a ingestiei de 5-hidroxitriptofan (Gwaltney-Brant et al. 2000)

Peptide

Multe peptide au fost identificate ca jucând un rol în neurosemnalizare. Aceste substanțe sunt
sintetizate în corpul celular ca prepropeptide care pot conține un număr de molecule peptidice diferite.
Proopiomelanocortin(POMC) este un bun exemplu, devreme ce conține ACTH, hormon de stimularea α
și γ-melanocitelor (MSH), hormon γ-lipotropic și β-endorfină. Neurotransmițătorul peptidic final este
generat cu ajutorul peptidazelor care desfac prepropeptidele în părțile sale componente și, aceeastă
clivare poate avea specificitate tisulară. În lobul anterior al glandei pituitare, POMC este convertit în
principal în ACTH, în timp ce secreția lobului intermediar constă în principal în β-endorfină și MSH. Multe
dintre peptide sunt colocalizate în terminațiile sinaptice sub formă de mici molecule de
neurotransmițători, iar eliberarea lor poate să depindă de o putere de semnal diferită comparativ cu
moleculele mai mici. Caracteristic, este nevoie de o mai mare cantitate de calciu în veziculele sinaptice,
pentru a se ajunge la eliberarea peptidei. Odată ce peptida a fost eliberată, ea este este atașată la
receptorii de pe membranele postsinaptice și în general necesită concentrații mai mici ale acestor
molecule, pentru a avea efect, comparativ cu neurotransmițătorii mai mici. O peptidă poate de
asemenea difuza mai larg pentru a influența neuronii mai departe așa cum se sugerează prin aceea că
receptori pentru unele peptide se găsesc în locații anatomice separate de neuronii producători de
agonist peptidergic. Ca și pentru alți neurotransmițători, receptorii peptidici apar adesea într-o
varietate de subtipuri și acestea pot fi regăsite în variate zone ale SNC și au diferite roluri în semnalizare.
Toate sunt receptori metabotropici d proteina G. Odată eliberate în spațiul sinaptic peptidele sunt
catabolizate de către peptidaze prezente în matricea extracelulară.

Peptidele se pot divide în câteva grupuri: peptidele intestinale/cerebrale, hormonii pituitari, factorii de
eliberare hipotalamici, peptidele opioide și altele. Dintre acesta, tahichininele (substanțe P specifice) și
opioizii sunt cele mai importante privitor la nocicepție. Substanța este colocalizată împreună cu
glutamatul în multe dintre micile fibre nervoase aferente care sunt implicate în simțul cald/rece și
stimularea nocivă și sunt sunt atașate la unul dintre receptorii neurochininici (NK1-3). Peptidele opioide
(β-endorfina, dinorfina, leu-encefalina, met-encefalina, α și β neoendorfina, orfanina FQ) acționează la
receptorii µ, κ, δ sau orfanin FQ (MOP, KOP, DOP, NOP). Aceste peptide se găsesc în coarnele dorsale ale
măduvei spinării și de-a lungul SNC, și sunt puternic implicate în modularea nocicepției. Abundnța
relativă și localizarea acestor potide și a receptorilor lor variază în funcție de specie.

Alți neurotransmițători

Purine ATP-ul, adenozina și adenin dinucleotidele sunt eliberate în spațiul sinaptic al unor neuroni.
Aceștia diferă de neurotranmițătorii clasici în care ATP-ul și adenin dinucleotidele se pot afla în aceleași
vezicule sinaptice ca și alți neurotransmițători cu molecule mici, în timp ce adenozina nu este stocată în
vezicule. Mai departe ATP-ul poate fi convertit în adenozină în spațiul sinaptic pentru a acționa asupra
receptorilor săi separat de ATP. Adenozina se atașează la receptorii P1 (A1, A2A-B, A3) care sunt
receptori cuplați pe proteina G; ATP se poate atașa la receptori ionotropici P2X1-5 sau metabotropici
P2Y1,2,4,6,11. Adenozina are efecte hipnotic și anxiolitic și este implicată în modularea nocicepției.

Endocanabinoide Anandamida și 2-arahidonil glicerolul (2-AG) se crede că acționează asupra

receptorilor canabinoizi (CB1-2). Aceasta este o cale neobișnuită de semnalizare deoarece liganzii sunt
eliberați din celula postsinaptică și au efect asupra terminației presinaptice. Ipoteza curentă este aceea
că creșterea calciului citoplasmatic postsinaptic, declanșată prin depolarizare, stimulează eliberarea
neurotransmițătorului canabinoid și aceștia se atașează la receptorii CB1 de la nivelul terminațiilor
presinaptice rezultând un efect inhibitor. Receptorii CB1 sunt localizați pe terminațiile GABA deci
inhibarea eliberării de GABA reduce efectul inhibitor al GABA și determină stimulare (ex. creșterea
apetitului asociată administrării de canabis).

Agmatina este o arginină decarboxilată care a fost identificată ca fiind un neurotransmițător endogen și
care a fost propusă ca un agonist natural al receptorului imidazolină. Acești receptori sunt de interes
pentru practicieni deoarece mulți dintre agoniști α2 folosiți în practică sunt imidazoline (medetomidină,
detomidină, romifidină). Investigarea acestor substanțe a arătat că ele interacționează cu sistemul
glutmatergic și acționează ca un antagonist la receptorul NMDA și inhibă oxid nitric sintetaza. Dată fiind
localizarea sa în multiple situri se crede că este mai mult un cotransmițător mai degrabă decât agonistul
primar al imidazolinei. Agmatina s-a demonstrat că este capabilă să micșoreze durerea consecutivă
inflamației, neuropatiilor sau leziunilor măduvei spinării și poate avea multe alte efecte terapeutice
(Piletz et al., 2013).

Rolul celulelor non-neuronale

Dezvoltarea și activitatea normală a SNC depinde de celulele gliale. Cele trei tipuri de celule gliale –
oligodendrocitele, astrocitele și microgliile – sunt toate intim asociate neuronilor. Oligodendrocitele
formează tecile de mielină ale neuronilor din SNC (echivalentele tecilor Schwan din SNP), astrocitele
învelesc joncțiunile sinaptice, furnizând un eșafodaj în interiorul SNC, și învelesc capilarele ca parte a
BBB. Microgliile sunt prezente peste tot în SNC și se credeau a fi relativ statice până când este nevoie să
efectueze operațiuni de curățare prin înglobarea materialelor străine și patogene. Este evident că toate
aceste celule au de asemenea rol în semnalizarea intercelulară chiar dacă ele nu se pot depolariza.
Adstrocitele care înconjoară joncțiunile sinaptice joacă un rol în absorbția neurotransmițătorilor și, în
unele cazuri în metabolizarea sau transferul lor înapoi către terminația presinaptică. Unele dintre aceste
molecule pot activa celulele gliale- substanța P, ATP și amino acizi excitatori, toate au fost dovedite că
fac acest lucru. Alte substanțe care pot fi eliberate de la nivel neuronal pentru a activa gliile sunt oxidul
nitric și fractalkina. Din păcate, s-a dovedit că morfina poate activa celulele gliale și deci, administrarea
unui analgezic opioid poate spori transmiterea nociceptivă (Watkins et al 2005)!. În orice caz,
depolarizarea terminației sinaptice poate de asemenea activa astrocitul și deschide canalele de calciu..
un influx de calciu în astrocite poate determina creșterea producției de factori care pot conexa invers
(feed back) sinapsele sau această modificare poate fi transmisă către alte astrocite prin intermediul
joncțiunilor strânse care conexeează aceste celule. Factorii eliberați de celulele gliale care pot altera
transmiterea sinaptică sunt: prostaglandine, factori de creștere nervoasă, factori neurotrofici derivați
din creier (BDNF), neurotrofine NT-3 și NT-4/5, citokine proinflamatoare interleukina 1 și factori de
ncroză tumorală. De exemplu, s-a demonstrat că BDNF activează un canal specific de sodiu al unor
neuroni, ceea ce joacă un rol în potențarea pe termen lung. Astfel celulele gliale pot eelibera factori în
mediul lor local ceea ce afectează activitatea a numeroși neuroni, adăugarea unui efect de amplificare al
semnalelor fiind procesat prin această rețea. Folosirea medicamentelor care modifică activarea celulelor
gliale (minociclină) sau medicamente care blochează căile interne de semnalizare celulară (inhibitorii de
p 38 MAP kinază) sau producerea de activatori (antiprostaglandine) are potențialul de a altera
perceperea durerii.

Bariera hematoencefalică (BHE/BBB)

Pentru ca un medicament să producă efect la nivelul SNC el trebuie să aibă acces la neuroni și alte
celule de la nivel cerebral. Funcționarea neuronală se bazează pe un conținut ionic extracelular foarte
stabil și limitarea substanțelor străine la minimum, de ex. expunerea neuronilor la concentrații
nanomolare de neurotransmițători poate determina un efect. Pentru aceasta, animalele si-au dezvoltat
o barieră care permite trecerea moleculelor mici dar restricționează trecerea compușilor ionici și a
moleculelor cele mai mari. Această barieră este formată din joncțiuni strânse între celulele endoteliale,
pericite și membrana bazală și de astrocite care înglobează capilarele. Ca și joncțiunile strânse, celulele
endoteliale au un număr mare de mitocondrii, (o lipsă de fenestrații ), și o minimă activitate picnotică
comparativ cu capilarele din alte zone ale corpului. Bariera nu este prezentă în unele arii ale creierului
numite organe circumventriculare (CVOs). Acestea sunt reprezentate de organul subfornical la partea
superioară a celui de-al treilea ventricul, eminența mediană și organul vasculos al laminei terminalis la
baza celui de-al treilea ventricul, glanda pineală și organul subcomisural în spatele ventriculului al
treilea, precum și aria postrema lângă ventriculul patru. Zona de declanșare a chemoreceptorului (CTZ)
se află în aria postrema și este lipsită de BBB ceea ce poate explica în parte debutul rapid al vomei în
cazul unor opioide (ex. morfina). Aceste medicamente produc un efect antiemetic, la nivelul centrului
vomei care se află în spatele BBB, iar efectul produs este dependent de gradul în care medicamentul
activează aceste două zone. În cazul medicamentelor hidrofile, penetrarea centrului vomei este mai
lentă decât efectul asupra CTZ în declanșarea emezei. Mai multe opioide lipofilice (fentanil) inhibă
centrul vomei cam în același timp în care excită CTZ dând o mai redusă incidență a emezei. Aceste CVOs
au o suprafață relativ mică și se crede că sunt separate de restul creierului printr-o barieră glială astfel
limitând răspândirea materialului preluat prin intermediul CVOs. Plexul coroid este mai permeabil, dar
substanțele care au acces la CSF au un acces relativ limitat către țesutul neuronal. Aria plexului coroid
este de aproximativ 1/1000 din aria BBB.
Transferul molecular prin BBB în condiții fiziologice este reglat prin trei factori. Există proteine
purtătoare care sunt folosite pentru transportul moleculelor esențiale cum sunt glucoza, aminoacizii,
amine, adenina, adenozina, vitamine și hormoni tiroidieni, prin BBB. Există peste 350 de astfel de
proteine denumite folosind un sistem de cifre și litere (ex. SLC7A5). Există metode mediate de receptori
implicate în transcitoza unor peptide. Insulina, transferina și leptina sunt transferate de receptori care
mediază transcitoza. Există de asemenea transportori de casetă care leagă ATP-ul (ABC) care mișcă
substanțele în ambele sensuri prin BBB. Există șapte subfamilii de ABC notate cu litere ( ex. ABCA1 ) care
joacă roluri importante în multe țesuturi ale organismului.

Rata la care medicamentele traversează BBB este guvernată de activitate și de proprietățile fizicochimice
ale medicamentului respectiv. Mărimea moleculară, solubilitatea lipidică, siturile donatoare de legături
de hidrogen, oxigenul și azotul influențează trecerea prin BBB. Moleculele polare nu pot traversa BBB
deci medicamentele necesită prezența unei forme neionizate pentru a pătrunde în creier.
Liposolubilitatea este cel mai adesea prin coeficientul de partiție octanol/tampon și se exprimă ca o
valoare logaritmică, uzual ca Log P. Moleculele care sunt mai puțin probabile să penetreze BBB au
greutatea moleculară > 450 g/mol, Log P > 4, >5 donatori de legături de hidrogen și atomi de oxigen
>10. De cealalta parte moleculele cu valori mici ale Log P <2 au de asemenea penetrare redusă. Morfina
are un Log P = 0,1, alfentanilul are Log P = 2,1 și sulfentanilul Log P = 3,24, unde peak-ul efectelor
medicamentelor se înregistrează la aproximativ 2-3 ore, 1 minut și respectiv 6 minute.

Bariera epidurală

Medicametele administarate în spațiul epidural trebuie să difuzeze prin membranele durale pentru a
ajunge la măduva spinării unde își pot manifesta efectul. Această difuziune este dependent de mulți
factori (gradient de concentrație, mărimea molecule, polaritate, liposolubilitate sau distanță) dar același
efect sigmoid al liposolubilității este observat de asemenea. Grăsimea epidurală joacă un rol în această
liposolubilitate crescută a medicamentelor, c are tind să fie absorbite la acest nivel astfel limitând
absorbția lor la nivelul măduvei spinării. Principala barieră meningeală împotriva difuziunii este
membrane pia-arahnoidă cu complexul său de amestecuri fluide apoase (SCF și fluid extracelular) și
membrane lipidice.

Folosirea anestezicului

Anesteziologia este știința și arta administrării anestezicului; de asemenea termenul descrie

specialitatea medical clinic care a apărut la începutul secolului XX. Termenul anesthesia (αναισθησία)
derivă din greacă însemnând insensibil sau fără simțire. Termenul nu implică în mod necesar pierderea
cunoștinței. Pe tărâmul anesteziologiei veterinare anestezia și anestezicele sunt folosite pentru varii
motive cum sunt: eliminarea sensibilității la stimulii nocivi, protejarea animalului, facilitatrea
diagnosticului, proceduri chirurgicale, protecția personalului, instrument al cercetării biomedicale
specifice (inducerea somnului), combaterea convulsiilor, eutanasia.

Percepția stimulilor nocivi (durerea)

Prevenirea perceperii stimulilor dureroși în timpul chirurgiei reprezintă justificarea primară a anesteziei.
Un stimul dureros este defi nit ca un stimul potențial dăunător pentru țesutul organismului. Nocicepția
nu are conotații emoționale sau de percepție. Durerea este o percepție neplăcută și o experiență
emoțională (o percepție, nu o entitate fizică). Percepția durerii depinde de funcționarea cortexului
cerebral. Conceptul durerii include câteva dimensiuni interdependente: senzorială/ discriminatorie și
motivațională/ afectivă. Abordarea problemei se face cu ” asumarea tacită... că stimulii sunt nocivi și
destul de puternici pentru a da naștere percepției de durere la animale dacă stimulii sunt detectați ca
dureroși de către ființa umană, dacă ei cel puțin se apropie sau depășesc proporția de deteriorare
tisulară și dacă produc comportament de evadare la animale (Kitchel and Erickson, 1983)”.

Mecanismul durerii – abordarea clasică

Durerea acută provocată de boală sau prin rănire reprezintă un efect sistemic al multor interacțiuni și căi
anatomice complexe precum și mecanisme fiziologice. Stimulul excită un receptor specializat,
nociceptorul. Aceștia sunt distribuiți în întreg organismul și sunt adesea grupați ca somatici (cutanat,
muscular, osos, articular, fascial) sau viscerali. Nociceptorii sunt localizați la nivelul terminațiilor
nervoase libere ale nervilor aferenți slab mielinizați sau nemielinizați A-delta și C. Nociceptorii transduc
stimulii sub forma impulsurilor nociceptive care sunt transmise către SNC. Impulsurile care își au
originea în arii inferioare capului sunt transmise prin fibre care sinapsează cu interneuroni sau cu
neuroni de gradul II în cornul dorsal al măduvei spinării. Impulsurile de la cap merc prin intermediul
fibrelor nervilor craniali către măduvă, unde sinapsează cu neuronii nuicleilor trigeminali. La nivelul
măduvei spinării, semnalul este supus unor variate potențiale influențe de modulare în cornul dorsal. O
lungă perioadă de timp, cornul dorsal a fost considerat a funcționa ca o simplă stație de reglare. Dovezi
mai recente indică că el conține un incredibil complex circulator foarte bogat biochimic care permite nu
numai recepția și transmiterea impulsurilor ci și un nivel ridicat de procesare a semnalelor. După ce
devin subiecte ale acestor influențe modulatorii, unele impulsuri pot apoi stimula neuronii simpatici
somatomotori și preganglionari și determina răspunsuri reflexe nocifensive. Impulsurile nociceptive
activează de asemenea alți neuroni constituind sistemele ascendente care traversează către trunchiul
cerebral și creier. Sistemele supraspinale care sunt implicate probabil în procesarea informației
nociceptive către niveluri progresiv mai mari de conștiențizare sunt reprezentate de formațiunea
reticulară, sistemul limbic, hipotalamus, talamus și cortex.

Activarea formațiunii reticulare determină trezire bruscă, vigilență difuză și inițierea răspunsurilor
protective homeostatice. În schimb, vigilența afectivă emoțională se obține prin excitație corticală.
Animalul este acum pe deplin cunoscut privitor la cauza și puterea stimulului noxios și relația lui cu
mediul. Animalul reacționează printr-un răspuns coordonat.

Stările de durere cronică pot presupune modificări de activitate în orice parte a sistemului nociceptiv.
Mediatorii inflamatori eliberați la nivel tisular vor sensibiliza nociceptorii ducând la alterarea receptorilor
prezenți. În măduva spinării, un baraj de intrare de la nociceptori ar putea duce la modificări ale
receptorilor glutamatului cu activarea receptorilor NMDA și o sporire a semnalelor de intrare. În plus,
celulele gliale pot fi de asemenea activate și pot împreună amplifica semnalul și sensibiliza neuronii la
stimuli viitori. Se crede că fenomene cum sunt durerea membrului fantomă și durerea cronică asociată
cu cistita interstițială sunt larg mediate de modificări la nivelul cornului dorsal. Procesarea centrală a
durerii la nivel cerebral determină modificări pe parcurs ale semnalelor de intrare (incoming). Este bine
stabilit că sistemul care furnizează inhibarea descendentă a nocicepției poate fi atât de eficace încât
poate preveni instalarea durerii asociate rănilor acute dar efectul asupra durerii cronice este mai puțin
cunoscut. Stresul poate stimula atât calea inhibitoare cât și pe cea stimulatoare descendente ceea ce
înseamnă că stresul acut poate crește inhibarea în vreme ce stresul cronic facilitează inputul nociceptiv.
Aceste mecanisme ne permit să folosim medicamente în durerea cronică care pot să nu fie analgezice la
propriu, dar care pot afecta o parte din aceste fenomene neurochimice în sensul estompării durerii.
Exemple sunt minociclina care blochează activitatea glială, și gabapentina și antidepresivele triciclice
care scad stimularea descendentă (Fishman et al., 2010; Fox, 2010; Mc Mahon and Koltzenburg, 2013).

Imobilitate

Chiar dacă motivul principal al inducerii anesteziei este să îl facă pe animal insensibil la durere, contenția
și eficacitatea intervenției sunt de asemenea considerente importatnte. Alexandre Liautord nota în 1892
în Manual de Chirurgie Veterinară Operativă: În chirurgia veterinară, indicația anesteziei nu are , în
aceeași măsură ca la om, evitarea durerii pacientului pentru obiectul ei, și deși îndatoririle veterinarului
includ evitarea suferinței provocate de o durere nenecesară atât cât este posibil, administrarea
compușilor anestezici vizează în principal să faciliteze performanța operatorie, pri lipsirea pacientului de
puterea de a obstrucționa și poate chiar frustrându-i execuția în detrimentul său propriu, prin violența
opoziției sale și prin persistența acestei rezistențe. Pentru a preveni acestea, și consecințele lor
dezastroase, acesta este primul motiv al inducerii stării de anestezie. Mai în acord cu gândirea
contemporană este George Dadd care în 1854 în Doctorul Medern de Cai scrie: Recomandăm ca, în
toate operațiile de acest fel, pacientul să fie eterizat, nu numai pentru a preveni durerea, dar și pentru a
putea, în absența tuturor opozițiilor pacientului, să efectuăm operația satisfăcător și în mult mai puțin
timp după eterizare, decât alt fel. De îndată ce pacientul se află sub influența acestui agent, nu ne va mai
fi frică de opoziția lui, cu condiția să avem asistența unei administrări experimentate a lui.

Tabelul xxx Căi de administrare ale anestezicelor și medicamentelor adjuvante la animale

1 Topică
a. Cutanată
b. Mucoase
2 Injectabil
a. Intravenos
b. Subcutanat
c. Intramuscular
d. Intraperitoneal
e. Intraoosos
3 Gastrointestinal
a. Oral
b. rectal
4 Respirator (Inhalare)
Clasificarea anesteziei
Anestezia este produsă atât prin chimicale (medicamente) cât și prin mijloace fizice (distrugeri de nervi
senzitivi). Anestezicele se clasifică în fucție de calea de administrare. Unele se pretează numai pentru o
singură cale de administrare (cele inhalatorii), altele pot fi administrate în variate moduri funcție de
substanță și de efectul dorit

Anestezia locală și regională

Anestezicele se clasifică de asemenea pe baza regiunii corpului afectată. De exemplu, un anestezic local
se administrează pentru a desensibiliza o zonă locală sau regională a corpului. Anestezicul este stocat în
imediata proximitate a membranei nervoase determinând blocada conductivității nervoase. Aceasta
poate fi folosită la pacienți conștienți larg folosită la animalele mari pentru a permite efectuarea de
proceduri în poziție patrupodală. Tot mai des anestezicele locale au fost folosite combinat cu anestezia
generală sau cu sedarea puternică pentru a bloca inputul nociceptiv de la nivelul zonei chirurgicale.

Anestezia generală

Este o stare indusă pe cale farmacologică sau prin alte mijloace care determină depresia controlată și
reversibilă a SNC. Este adevărta că unele medicamente în procesul de inducere al anesteziei determină o
stimulare excesivă și activitate cerebrală, dar toți agenții anestezici în cele din urmă reduc sau opresc
activitatea electrică din creier și reduc consumul de oxigen. Astfel, putem caracteriza agenții anestezici
ca depresori ai SNC.

Nu există consens cu privire la elementele esențiale care cuprind starea comportamentală pe care o
denumim anestezie generală. Alte complicații s-au adăugat încercând efectuarea de studii pe oameni și
animale. Spre exemplu, sedarea este uneori definită ca pierderea sensibilității corespunzătoare la
comanda verbală – relativ ușor de folosit la subiecții umani, mai dificil sau imposibilă la animale.
Elementele de bază ale anesteziei generale în afară de reversibilitate sunt: absența conștientizării,
amnezia, analgezia, relaxarea musculară și diminuarea răspunsului motor față de stimuli noxioși
(imobilitate).

Anestezia generală a fost considerată tradițional continuarea unei serii de evenimente dependente de
doză care trec dintr-unul în celălalt, de la stare de alertă la letargie și sedare, inconștiență cu și fără
răspuns somatic și visceral la stimuli externi, coma și moarte. Trecerea de la veghe la comă presupune
pierderea progresivă a funcției corticale urmată de depresia funcțiilor trunchiului cerebral.

Tehnicile anesteziei generale

Aceasta este indusă farmacologic și menținută la animale prin una sau două metode generale. Cea mai
veche, care este încă utilizată în unele cazuri la animale este tahnica agentului unic. Astfel, un agent cum
este pentobarbital, tiopental sau ketamina este administrat în doză suficientă pentru a furniza spectrul
complet de caracteristici ale anesteziei generale. Această metodă simplă, poate fi mai amenințătoare de
viață în special în anumite circumstanțe, inclusiv de sănătate a animalelor. Deoarece toți agenții
anestezici au unele efecte indezirabile când sunt folosite singure (LD50/ED50 de regulă nu mai mare de
2-4), practica anesteziei modernepresupune folosirea combinațiilor de medicamente. Prin această
tehnică sunt folosite medicamente multiple la doze mai mici decât ar fi necesare dacă ar fi folosite
singure, fiecare medicament fiind folosit pentru un scop precis (amnezie, inconștiență, imobilitate,
analgezie). Această tehnică este cunoscută ca anestezie echilibrată și a fost concepută pentru a cuprinde
tehnici care foloseau un medicament pentru fiecare component. Acesta ar fi putut fi un inhalant pentru
inconștiență, o benzodiazepină pentru amneziem un opioid pentru analgezie și un blocant muscular
pentru imobilitate. În folosirea ei modernă, anestezia echilibrată este adesea aplicată oricărei tehnici
care folosește mai mult decât o clasă de medicamente ca parte a tehnicii anestezice. Intenția finală este
de a obține un avantaj al calităților dorite ale anumitor medicamente odată cu minimizarea potențialului
lor nociv asupra mecanismelor homeostatice. Această tehnică este avantajoasă când este folosită la
indivizi fiziologic compromiși. Un alt dezavantaj al folosirii unui singur medicament pentru anestezie este
acela că poate da inconștiență și imobilitate dar poate păstra sistemul nociceptiv intact astfel încât
procedura chirurgicală vă mării excitația centrală a inputului nociceptiv. Aceasta face ca animalul să
suporte o durere mai gravă în perioada postoperatoare și posibil o durere de lugă durată. Deși cunoscut
încă din 1920, acest fenomen a devenit mai cunoscut recent prin înțelegerea mecanismelor care au
condus la revizuirea abordărilor aplicate în perioada preoperatorie, pentru descreșterea imputului
nociceptiv la nivelul SNC. Acestea includ folosirea mai largă a analgezicelor pre și intraoperatorii și
anestezice locale și sau blocarea nervilor regionali.

Mecanism de acțiune care determină anestezia generală

Inițial s-a dorit unificarea teoriei pentru explicarea acțiunii tuturor anestezicelor, dar acum este clar că
există diferențe semnificative între cele mai multe dintre anestezicele injectabile și inhalatorii.
Medicamente ca tiopental, propofol, etomidat și alfaxalon își produc efectele la concentrații mai mici
(de ordinul nM sau μM) comparativ cu anestezicele inhalatorii care necesită concentrații mM pentru
acțiunea lor. Se cunoaște că acești anestezici injectabili își exercită efectul major la nivelul canalelor
GABA A prin creșterea efectului GABA. Se știe de asemenea că există mai multe versiuni ale acestui
receptor, în funcție de subunitățile încorporate și că versiunile specifice ale receptorului pot predomina
în unele zone ale creierului și sau măduvei spinării furnizând o posibilă bază pentru diferențele
interspecifice în folosirea acestor medicamente. Ciclohexanonele (ketamină, tiletamină, fenciclidină)
sunt antagoniști ai receptorilor NMDA (N metilD aspartat) și blochează acțiunea neurotransmițătorului
excitator glutamat. O teorie unitară va trebui șă ține de asemenea cont de faptul că multe dintre aceste
anesteziceafectează reflexul de orientare (righting reflex), imobilitatea, memoria, nocicepția, toate
acestea implicând diferiți neurotransmițători și receptori. În plus, diversele structuri chimice ale
agenților anestezici inhalatori pun de asemenea probleme în ajungerea la o teorie comună asupra
acțiunii. Medicamentele anestezice inhalatorii variază de la gaze inerte (xenon) la anorganice relativ
simple (protoxid de azot, dioxid de carbon), la compuși organici (isofluran, sevofluran).

Pentru mai bine de un secol, două concepte au dominat gândirea asupra mecanismelor de acțiune ale
anestezicelor inhalatorii. De când o gamă largă de agenți neânrudiți structural produc anestezia, Claude
Bernard postulează că toate acestea fac acest lucru printr-un mecanism comun, teoria unitară a
narcozei. O caracteristică fizicochimică evidentă a anestezicelor inhalatorii este liposolubilitatea – o
caracteristică fizică care se dovedește foarte bine corelată cu potențialul anestezic. Această corelație
este adesea exprimată ca coeficientul/regula Overton- Meyer , după cei doi care, independent în 1899 și
1901, au notat că poptențialul anestezic crește direct proporțional cu coeficientul de partiție între uleiul
de măsline și apă. Liposolubilitatea nu este singurul factor pentru că există mulți compuși cu
liposolubilitate asemănătoare anestezicelor inhalatorii care nu au același efect anestezic. Analiza
proprietăților sterice și electrostatice ale medicamentelor anestezice inhalatorii halogenate
demonsrează o corelație structurală cu potențialul și este posibil ca o asemenea analiză structurală să
ducă la dezvoltarea de noi anestezice (Ebalunode et al., 2009). Deoarece moleculele de anestezice
inhalatorii sunt hidrofobe și deci distribuite în situri în care sunt îndepărtate din medii apoase, și datorită
strânsei corelații între potențial și liposolubilitate, s-a teoretizat că aceste anestezice acționează în
stratul lipidic al celulelor membranare și această idee este încă urmărită. Anestezicele inhalatorii
determină imobilitate printr-o acțiune la nivelul măduvei spinării și aceasta este foarte probabil să aibă
loc în cornul ventral (Kim et al., 2007). Într-o analiză a receptorului presupus care poate fi implicat în
imobilitatea inhalatorie, au fost eliminați toți receptorii sugerați cu excepția canalului de sodiu și a încă
nedescoperitului canal de potasiu (Eger et al., 2008). O mare parte a argumentării lor se focusează pe
faptul că, în vreme ce multe anestezice inhalatorii au acțiune la nivelul ddiferiților receptori, activitățile
nu sunt destul de consistente la un singur receptor pentru a explica imobilitatea.

Bazele anesteziei clinice

Nici o tehnică anestezică nu este fără echivoc cea mai bună pentru toate animalele în toate
circumstanțele. Fiecare plan este adaptat în funcție de predominanța circumstanțelor. Managemetul
anestezic corespunzător presupune o largă înțelegere a sistemelor organismului de susținere a vieții
(respirator, circulator, SNC și A), patologia și patofiziologia condițiilor care necesită anestezia și chirurgia,
farmacologia și principiile și tehnicile de administrare a anestezicului și medicamentelor adjuvante,
precum și monitorizarea și suportul funcțiilor vitale.

Tabel xxx Argumente în selectarea protocolului anestezic corespunzător și a medicamentelor

1 Caracteristicile animalului (specie, vârstă, stare fiziologică)

2 Capabilitatea și înțelegerea anestezistului
3 Capabilitățile chirurgului și cerințele chirurgicale
4 Medicamente disponibile, facilități, personal auxiliar
5 Dorințele clientului
Selectarea medicamentului pentru managementul anestezic se realizează prin considerarea cerințelor
farmacologice pentru cazul individual, revizuind și selectând clasele majore de medicamente care sunt
potrivite nevoilor specific și apoi revizuind caracteristicile și selectând medicamentul specific din clasa de
medicamente dorită. Adesea, cel mai bun medicament și cea mai bună tehnică sunt acelea cu care
clinicianul lucrează mai adesea; este o artă a clinicianului să administreze substanțe puternice,
amenințătoare de viață cum sunt acelea folosite în managementul anestezic. Medicamentele folosite în
managementul anestezic pot fi convențional clasificate pe baza momentului în care sunt folosite:
preanestezice, perianestezice și imediat postanestezice.

Perioada preanestezică
Medicamente sunt utilizate de obicei la animale înainte de inducerea anesteziei generale (15-45 de
minute). Obiectivul principal al medicației preanestezice este de a calma animalul, facilita manipularea și
a diminua durerea preoperatorie . Din păcate, medicația preanestezică nu este lipsită de complicații,
care trebuiesă fie luate în considerare atunci când se elaborează planul de management anestezic.
Folosirea concomitentă a două sau trei anestezice este de obicei necesară pentru a realiza condițiile
dorite ale preanesteziei la pacient. Acestea sunt selectate dintr-o varietate de clase medicamentoase
majore (Tabelul xxx)

Tabelul xxx Clase majore de medicamente luate în considerare în mod uzual pentru medicația
preanestezică

1 Sedative tranchilizante
a. Acepromazină
b. Azaperonă
c. Benzodiazepine
i. Diazepam
ii. Midazolam
2 Sedative hipnotice
a. Pentobarbital
b. Cloral hidrat
3 Opioide
a. Agoniști
i. Morfină
ii. Meperidină
b. Agoniști-antagoniști
i. Butorfanol
c. Agoniști parțiali
i. Buprenorfină
4 Agoniști α2 adrenergici
a. Xylazina
b. Detomidina
c. Romifidina
d. Medetomidina
e. Dexmedetomidina
5 Disociative
a. Ketamina
6 Combinații comerciale de medicamente sedative
a. Telazol (tiletamină + zolazepam)
7 Parasimpatolitice
a. Atropina
b. Glucopirolat
Multitudinea de combinații medicamentoase susținută individual atestă varietatea de circumstanțe
clinice întâlnite și lipsa de consens asupra efectelor medicamentoase optime.
Sedative-tranchilizante Tranchilizantele (ataracticele sau neurolepticele) sunt adesea administrate la
animale pentru a produce un efect de calmare numit îmblânzire sau contenție chimică. Acest grup de
medicamente include subclasele fenotiazinei, butyrofenonei și bezodiazepinelor. Sunt frecvent folosite
în combinație cu alte medicamente preanestezice (ex. opioide), deoarece pot fi folosite doze mai mici
decât dacă am folosi un singur medicament și gradul de sedare realizat de combinația de medicamente
este adesea potențată fără a produce depresie severă circulatorie și respiratorie secundare.

Fenotiazineele au fost folosite intens vreme îndelungată. Sunt relativ puternice și produc o tranchilizare
sigură moderată. Ele au efecte antiaritmic, antihistaminic și antiemetic care pot fi în mod particular
dorite. Acțiunea blocantă a receptorilor α1-adrenergici a fenotiazinei este un motiv de îngrijorare la unii
pacienți deoarece poate determina hipotensiune arterială.

Butirofenonele au de asemenea activitate blocantă α1-adrenergică, dar par să fie mai puțin eficiente în
această privință. Pe baza costurilor și a lipsei de avantaje clare, butirofenonele sunt mai puțin frecvent
utilizate în managementul anestezic al animalelor domestice dar au o utilizaree în creștere la animale
sălbatice și în grădini zoologice.

Efectele sedative ale benzodiazepinelor, sunt destul de variabile în funcție de specie adesea întâlnite în
practica veterinară. Prin urmare, aceste medicamente sunt adesea folosite ca ajutătoare ale altor
medicamente preanestezice la animalele mici, dar pot fi folosite și singure la rumegătoarele mici.
Durerea și absorbția eratică ocazională după administrarea intramusculară sunt caracteristice unor
benzodiazepine (ex. diazepam). Sedarea cauzată de benzodiazepine poate fi cu succes reversată de către
antagoniști specifici, cel puțin la unele specii.

Sedative hipnotice Medicamentele din această clasă, inclusiv barbituricele și cloral hidratul determină
un tip de depresie a SNC dependentă de doză, somn, sedare, anestezie, comă și moarte. Ele produc
depresie minimă respiratorie și circulatorie în doze sedative. Dezavantajele utilizării lor includ o lipsă de
analgezie și lipsa unor antagoniști specifici. Folosirea acestora în medicația preanestezică a fost în mare
măsură înlocuită cu medicamentele agoniste α2-adrenergice.

Medicamente α2-adrenergice Medicamente ca xylazina, romifidina și dexmedetomidina determină

sedare și analgezie dependentă de doză. Sunt utilizate pe scară largă la diferite specii singure sau
combinate în special cu opioide și sau agenți de disociere. Efectele secundare obișnuite sunt,
bradicardia, hipertensiunea arterială ușoară urmată de hipoteensiunea prelungită, hiperglicemia,
creșterea volumului de urină. Antagoniști direcți de purități variabile și eficacități diferite sunt
disponibili, de asemenea antagoniști cu acțiune periferică (nu traversează BBB) sunt studiați pentru
potențialul de a atenua majoritatea efectelor cardiovasculare ale acestor medicamente(Honkavaara et
al., 2011).

Opioide Analgezia puternică, sedarea și absența depresiei miocardice directe sunt avantaje importante
ale utilizării opioidelor în etapa preanestezică. Pacienții cu durere preexistentă preoperatorie sau aceia
care necesită un diagnostic sau proceduri terapeutice preoperatorii dureroase, sunt posibili candidați
pentru medicația preanestezică cu opioide. Principalul efect advers al opioidelor folosite în preanestezie
este depresia centrilor respiratiri meedulari ceea ce duce la scăderea receptivității la dioxidul de carbon
și la hipoventilație. Opioidele induc obișnuit un efect vagotonic deci frecvența cardiacă va fi micșorată
variabil în funcție de agent, doză și specie. La unele specii (ex. caine) opioidele determină sedare SNC, în
timp ce la altele (cal) excitația SNC este predominantă. Opioidele induc voma la unele specii (câine) care
poate fi dorită(pacienți cu stomac plin) sau nedorită (risk de aspiratie pulmonară la pacienți deprimați
sau în vârstă). Ele opioidele reduc peristaltismul intestinal și activitatea ruminală.

Medicamente disociative. Medicamente cum sunt ketamina și tiletamina determină eficient o stare de
analgezie și sedare somatică la unele specii (pisică) și pot fi de folos în situații clinice specifice. Limitele
largi de siguranță la animale sunt benefice în condiții de limitare a controlului pacienților. Ketamina a
fost folosită în variate combinații la cai și vaci pentru a ameți animalul și a permite proceduri durroase
rapide cum sunt castrarea sau ecornarea.

Cel mai evident dezavantaj al utilizării lor este că, în funcție de doză, aceste medicamente pot cauza
excitarea SNC la unele specii (cal) provocând excitații sau convulsii.

Combinații medicamentoase Uneori combinațiile medicamentoase sunt comercializate pentru a furniza

accesul facil la beneficiile clinice ale celor două medicamente de la care așteptăm minimizarea
dezavantajelor individuale. De exemplu, Telazol este o combinație de tiletamină (un agent disociativ) și
zolazepam un tranchilizant sedativ benzodiazepinic. Combinarea îmbunătățește eficacitatea
proprietăților sedative ale fiecărui medicament folosit singur, fără prezența de depresii frecvente sau
viitoare ale organelor vitale. În orice caz, urmare a combinării, durată prelungită de acțiune poate fi un
efect nedorit.

Medicamente parasimpatolitice (anticolinergice)

Cel mai comun motiv pentru administrarea de atropină sau mai puternic de lungă acțiune glicopirolat,
înainte de inducerea anesteziei general este de a reduce secrețiile din căile aeriene superioare și
salivare (efect antisialagog) și de a contracara reflexul bradicadic apărut în cazul folosirii concomitente
de opioide sau în cazul anumitor manopere chirurgicale (ex. oculare).

În ultimii ani, a fost o rutină folosirea anticolinergicelor ca parte a schemei de premedicație. Chiar dacă
anestezicele inhalatorii moderne tind să scadă secrețiile căilor aeriene, este foarte obișnuit ăn
managementul clinic al animalelor de companie să se administreze opioide ca parte a premedicației
anestezice astfel, anticolinergicele pot încă să fie considerate benefice în prevenirea bradicardiei. Unii
susțin că accentuarea tonusului vagal se tratează cel mai bine numai înainte de apariția sa sau la primul
semn al prezenței sale. Folosirea redusă a medicamentelor anticolinergice reduce riscul altor efecte
nedorite cum sunt tahicardia sau reducerea motilității gastrointestinale. Evitarea stazei gastrointestinale
este foarte importantă la erbivore, pentru care golirea preanestezică gastrointestinală nu este niciodată
dorită sau realizată. Midriaza este un al efect (al atropinei) adesea nedorit doarece confundă
interpretarea unor semne clinice ale anesteziei sau expune pacientul unor potențial lezionări retiniene în
unele circumstanțe postanestezice necontrolate.

Perioada anestezică
Administrarea anestezicului presupune o combinație de cunoaștere, aptitudini și ingeniozitate.
Medicamentul anestezic ales, dozele și metodele de administrare depind de animal, de facilitățile
disponibile și de aptitudinea aceluia care îl administrează. Anestezicele generale sunt administrate în
general prin inhalare sau injectabil; rareori anestezicul poate fi administrat oral sau per rect.

Meedicamente care aparțin la mai multe clase de agenți injectabili sunt folosite de obicei pentru
anestezia generală, așa cum s poate vedea în tabelul xxx.

Tabelul xxx Clase majore de medicamente SNC de regulă luate în considerare pentru anestezia generală

Nr. Specificație
crt.
1 Sedative hipnotice
a. Acțiune ultrascurtă (tiopental)
b. Acțiune scurtă (pentobarbital)
2 Disociative
a. Ketamina
3 Opioide
a. Morfina
b. Oximorfona
c. Fentanil
d. Alfentanil
4 Combinații de medicamente
5 Altele
a. Guaifenesin
b. Propofol
c. Etomidat
d. Alfaxalon
6 Tranchilizante sedative (folosite ca anestezice
adjuvante în asociere cu altele de pe listă, opioide
sau ketamină)
a. Benzodiazepine
i. Diazepam
ii. Midazolam
Acestea se administrează în general intravenos, în orice caz datorită variatelor circumstanțe asociate
condițiilor clinice, calea intramusculară este de asemene larg folosită. Calea i.v. este cea preferată
pentru inducerea anesteziei generale, deoarece inducerea anesteziei cu pierderea sau reducerea
multora dintre reflexele de viață protectoare este cu siguranță cea mai crucială manevră în
managementul anesteziei generale. Administrarea i.v. permite dozarea crescătoare (incremental dosing)
și astfel titrarea nivelului de anestezic până la un punct final dorit. Această tehnică este adesea
preferată, în special la pacienții critici sau în circumstanțe neobișnuite, datorită probabilității
răspunsurilor nepredictibile ale animalelor la doze obișnuite de medicament. Medicamentele dintr-o
clasă sunt folosite singure sau în combinație cu alte medicamente (anestezice inhalatorii și sau
medicamente blocante neuromusculare) pentru a obține condiții anestezice adecvate.
Tiobarbituricele nu se mai folosesc în Statele Unite dar sunt încă intens folosite în alte țări. Propofol este
folosit frecvent la animalele mici iar medicamentele disociative sunt folosite la cele mai multe specii cu
aplicație aproape universală pentru inducerea anesteziei la cai. Alfaxalon a fost reintrodus într-o nouă
formulare în ciclodextrin și este avizat pentru folosirea la câini și pisici. Opioidele în doze largi reprezintă
baza pentru echilibrarea tehnicilor anestezice la pacienții umani, în special la aceia cu instabilitatea
sistemului circulator sau acelea din timpul chirurgii cardiace. Un lucru important de reținut sunt aceste
opioide, chiar în doze mari, care nu pot produce în mod predictibil stare de inconștiență, prin urmare
alte medicamente sunt folosite simultan pentru realizarea obictivelor individualizate ale anesteziei
generale. De asemenea, unele specii de animale (caii) sunt excitați de chiar moderate doze de opioide.

Perioada de postanestezie imediată

Cunoscută și ca perioada de revenire din anestezie, începe cu întreruperea administrării

medicamentelor anestezice. Revenirea animalelor sănătoase din tehnica anestezică de rutină este de
obicei, dar nu întotdeauna, lipsită de interes și de rutină. Circumstanțe ca statusul fizic compromis sau
tehnici de anestezie neobișnuite sporesc probabilitatea problemelor de recuperare. Obiectivul imediat al
acestei perioade este revenireea rapidă la independența pacientului, la abilitatea neafectată de a-și
menține funcționarea sistemelor respirator și circulator normale și revenirea la abilitățile senzitive și
motorii la niveluri preanestezice cât de curând posibil. În ciuda acestei filozofii imperative, când nevoile
diferitelor specii și circumstanțe sunt luate în considerare, planul devin mai puțin clar. Spre exemplu,
multe dintre anestezicele inhalatorii folosite în prezent, nu au proprietăți analgezice puternice sau
persistente la concentrații alveolare asociate trezirii. Mai devreme se face revenirea consecutiv
chirurgiei, mai devreme apare potențialul pentru durere și discomfort. Se pune întrebarea, este mai bine
ca pacientul să se trezească rapid din anestezie și apoi să primească la nevoie, analgezice? Sau este mai
de dorit și mai benefic să primească analgezice către sfârșitul perioadei anestezice și prin urmare să aibă
o revenire lentă din anestezia generală? Aceeași dilemă terapeutică se aplică și pacienților care pot
apărea în cadrul anesteziei cu excitație și care riscă o revenire particular agitată însoțită de leziuni fizice.
În sfârșit, terapia individualizată este cel mai plauzibil plan. Riscurile prioadei de revenire care pot
necesita intervenție terapeutică sunt menționate în tabelul xxx.

Tabelul xxx Riscurile perioadei postanestezice imediate

1 Complicații ale sistemului circulator

a. Hipotensiune
b. Hipertensiune
c. Disritmii cardiace
2 Complicații ale sistemului respirator
a. Hipoxemia
b. Hepercapnia (hipoventilație)
3 Durere
4 Prezența stării de excitație
5 Hipertermie/hipotermie
6 Voma
7 Întârzierea trezirii
Evaluarea răspunsului la anestezie

De foarte devreme în istoria anesteziei generale, s-au făcut încercări pentru corelarea observațiilor
efectelor anesteziei cu profunzimea anesteziei. Definirea profunzimii anesteziei este bimpportantă din
numeroase motive. Spre exemplu, prea puțină sau prea multă anestezie este amenințătoare de viață.
Dacă se poate determina magnitudinea anesteziei cu o acuratețe rezonabilă, siguranța pacientului este
îmbunătățită și condițiile optime de operare sunt ușurate pentru serviciile medicale. Mai mult decât
atât, ghidurile specifice îi ajută pe anesteziștii novici să realizeze condiții anestezice corespunzătoare.

Acum mai bine de 80 de ani, Guedel a publicat propria descriere clasică a celor patru stadii ale
anesteziei. Clasificarea tradițională se bazează pe progresiva depresie a funcționării continue a SNC.
Guedel a dezvoltat descrierile mai înainte mergătorilor Plomley (1847) și Snow (1847) divizând satrea de
anestezie în pachete distincte, fiecare fiind corelat cu un set particular de răspunsuri fiziologice sau
reflexe, care sunt semne clinice. Schema organizațională include patru stadii ale anesteziei și subdivide
pe al treilea în patru planuri. Sistemul Guedel a fost proeminent în texte farmacologice și anesteziologice
pentru mai bine de șase decenii.

Semnele clasice și stadiile sunt parțial recognoscibile în cazul multor anestezice generale (barbiturice),
dar sunt incomplete sau obscure în cazul anestezicelor moderne (ketamină). Observațiile lui Guedel s-au
bazat pe acțiunea dietil eterului administrat diferiților pacienți umani care respirau spontan. Aceasta
este o situație mult diferită de practica clinică contemporană, în care ventilația mecanică controlată este
obișnuită și mai noi și multiple medicamente anestezice și adjuvante sunt o parte importantă a planului
anestezic. Există diferențe unice în modul diferitelor specii de a reacționa la condițiile anesteziei
generale care trebuie să fie luate în considerare. Datorită caracteristicilor dietil eterului și mtodelor de
administrare, debutul și profunzimea aneesteziei au fost lente. Această situație a facilitatt o desfășurare
lentă. În plus, numeroase răspunsuri fiziologice față de anestezice care sunt atent monitorizate astăzi,
nu sunt incluse în descrierea clasică.

Tabel xxx Semne utile în evaluarea clinică a profunzimii anesetezice

1 Sistemul cardiovascular
a. Frecvența și ritmul
b. Presiune arterială a sângelui
c. Culoarea mucoaselor
d. Timp de reumplere capilară
2 Sistemul respirator
a. Frecvență respiratorie
b. Volumuri de ventilație
c. Caracterul respirației
d. Presiunea parțială a CO2
3 Ochi
a. Poziția și mișcarea globului ocular
 b. Mărimea pupilei
c. Răspunsul pupilei la lumină
d. Reflexul palpebral
e. Reflexul corneal
f. Lăcrimarea
4 Mușchi
a. Tonusul mandibulei sau al membrului
b. Prezența sau absența mișcărilor brute
c. Tremurăturile sau
5 Diverse
a. Temperatura corporală
b. Reflexul laringean
c. Înghițirea
d. Tusea
e. Vocalizarea
f. Salivația
g. Transpirația
h. Urinarea
Odată cu apariția anestezicelor cum sunt ketamina sau enfluranul, concepția că toate anestezicele sunt
depresoare necesită reconsiderări. Winters et al. 1967 au propus înlocuirea schemei clasice,
unidirecționale a excitației și depresiei SNC. Schema nouă recunoaște influențe bidirecționale ale
medicamentelor care acționează asupra SNC și s-a bazat pe rezultate ale studiilor electrofiziologice ale
agenților excitatori, anestezici, halucinogeni și convulsivanți la pisici.

Schema Guedel nu a luat în considerare influențele modificatoare ale unor astfel de lucruri, cum este
durata anesteziei sau mărimile variate ale intensității stimulului chirurgical asupra semnelor anesteziei.
În practica modernă clinică anestezică este recunoscut că o singură observație nu este întotdeauna
elocventă ca semn indicator al unei intensități specifice a anesteziei. Astfel, anesteziștii sunt încurajați să
dezvolte o bază de cunoștințe despre individul care va fi anesteziat și despre medicamentele selectate.
Sfatul pentru managementul anestezic în condiții clinice este să se folosească inițial o doză de anestezic
necesară supresării miscărilor voluntare și să se observe toate semnele posibile la fiecare pacient, și apoi
să se administreze doza următoare de anestezic în corelație cu evaluarea stimul continuu- răspuns din
partea pacientului.

Evaluarea stimulului are o importanță aparte, de când intensitatea stimulului aplicată unui animal
anesteziat poate influența rapid și markat semnele observate. Un animal liniștit cu semne vitale
rezonabile poate rapid prezenta semne de ușoară spre moderată anestezie în prezența stimulării
viscerale intense, în ciuda faptului că nu s-au făcut schimbări în administrarea de anestezic.

Măsurători cantitative mai precise aleprofunzimii anesteziei sunt de un real interes pentru clinician și
foarte importante pentru cercetare. Măsurarea concentrației alveolare a anestezicului inhalat permite
clinicianului să estimeze adâncimea anesteziei pe baza cunoașterii pacientului și concomitentei
administrări medicamentoase, dar semnele clinice sunt încă importante.
 Agenții blocanți neuromusculari (NMB)

Agenții blocanți neuromusculari utilizați în medicina clinică se manifestă prin interferare cu

transmiterea endogenă a acetilcolinei (ACh) asupra receptorului nicotinic colinergic la nivelul
joncțiunii neuromusculare (NMJ), astfel inhibând mișcările ionice ale receptorilor-cuplați
transmembranar necesari inițierii contracției musculare. Rezultatul final al acestei acțiuni este
paralizia musculaturii scheletice și relaxarea musculară (Bowman, 2006). Agenții de blocare
neuromusculară sunt folosiți în medicina veterinară ca adjuvanți în anestezia generală. Cele
mai des întâlnite indicații pentru agenții blocanți neuromusculari în medicina veterinară sunt
în cazul plasarii unui tub endotraheal, utilizat concomitent cu sedative/agenți hipnotici pentru
a facilita ventilarea mecanică, pentru a spori relaxarea musculară în cazul diverselor situații
chirurgicale (ex: proceduri oftalmologice) sau ca parte a unei tehnici anestezice echilibrate,
pentru a reduce cantitatea de anestezic necesar inhalat (Keegan, 2015). Utilizarea sporadică a
NMB în medicina veterinară este în contrast cu folosirea pe scară larga a agenților
neuromusculari blocanți în anestezia umană și este în mare parte rezultatul diferențelor dintre
specii. De exemplu, majoritatea speciilor studiate din medicina veterinară pot fi intubate cu
ușurință cu un tub endotraheal după administrarea agenților de inducere a anesteziei pe cale
intravenoasă fără a necesita adăugarea agenților NMB, în timp ce intubarea unui om este în
general mult mai dificilă și poate necesita o relaxarea musculară forțată.

Dezvoltarea

Dezvoltarea medicamentelor NMB prezintă o vastă istorie în domeniul farmacologiei.

Medicamentele utilizate în blocarea neuromusculară a luat naștere odată cu descoperirea
curarei, o mixtură de material vegetal folosit ca otravă de indienii Sud Americani.
Ingredientele cu adevărat utilizate în otrava pentru săgeți, arbalete și sulițe erau cunoscute
doar unui ”farmacist” local, care era adesea reprezentantul medicinii tribale dintr-o regiune.
Deși preparatele botanice obținute de exploratori nu au putut fi identificate din punct de
vedere al conținutului, acestea au fost clasificate simplu în funcție de containerele în care erau
ambalate. Tubo-, para- sau bambus-curarele au fost introduse în bambus tăiat, acest amestec
fiind de obicei obținut de la tuburile din sudul Amazonului. Originea vegetală a preparatelor
tub-curara a fost în principal familia Menispermaceae (Chondrodendron tomentosum).
Calabash-curara a fost ambalată în dovleci goliți de conținut sau în calabash ( arborele de
calabash/ crescentia cujete); fiind cel mai activ preparat. Pot-curara a fost depozitată în vase
mici de ceramică din partea centrală a bazinului Amazon; acest amestec deseori conținând
plante, altele decât Menispermaceae. Cel mai important constituent izolat din curara a fost d-
tubocurarina.

Studiile originale din secolul al XIX-lea făcute de Claude Bernard (1856) au demonstrat că
curara a prevenit contracția musculară determinată de stimularea nervului motor. Nu a afectat
totuși partea centrală a sistemului nervos (SNC), prevenind răspunsul stimulării directe asupra
mușchiului sau devitalizarea conductanței axonale. S-a apreciat astfel că curara acționează la
nivelul joncțiunii neuro-musculare. Rapoartele de atunci s-au justificat, clarificat și s-au extins
asupra observațiilor cu privire la proprietățile de blocare neuromusculară a alcaloizilor
curarizanți. Primele rezultatele au stimulat cercetarea activă asupra structurii chimice a
compușilor curara-like, care a condus la descoperirea altor tipuri de agenți NMB.

Agenții blocanți neuromusculari blocanți posedă grupuri structurale de substanțe chimice,

care permit interacțiunea acestor agenți cu receptorul colinergic nicotinic. Totuși, aceste
medicamente produc efecte diferite asupra mediatorului endogen ACh (acetilcolina). Conform
mecanismului de acțiune al medicamentului asupra receptorului postjoncțional nicotinic,
agenții NBM medicamentoși sunt clasificați ca fiind fie agenți nondepolarizatori competitivi,
fie ca agenți depolarizatori. Agenții neuromusculari blocanți nondepolarizanți competitivi
ocupă receptorul astfel încât ACh nu își poate accesa locul de legare și la legarea acestor
compuși nu reușesc declanșarea mișcării ionului transmembranar, rezultând paralizie
musculară pe timpul duratei efectului acestora. Agenții depolarizați acționează într-o manieră
mai complexă și inițial provoacă depolarizarea membranei, adesea caracterizată prin
fasciculație musculară, înainte de blocaj, în mușchi instalându-se paralizia.

Receptorul nicotinic și relația dintre structură și activitate

Receptorul colinergic nicotinic este o moleculă pentamerică de aprox. 290 kilodaltoni, care se
întinde pe marginile membranei postsinaptice la nivelul joncțiunii neuromusculare (NMJ).
Receptorul cuprinde cinci subunități individuale într-un raport stoichiometric α2βγδ;
subunitatea ”γ” fiind înlocuită cu o subunitate ”ε” în musculatura animalelor adulte. Fiecare
subunitate prezintă o suprafață extracelulară și o suprafață intracelulară și conține, de
asemenea, secvențe de aminoacizi hidrofobi, care sunt incorporate probabil în stratul dublu al
membranei. Cele cinci subunități ale fiecărui receptor (individual) sunt alungite perpendicular
pe membrana postsinaptică și sunt dispuse circumferențial pentru a forma o rozetă în jurul
lumenului central. Acest canal central transmembranar al complexului receptor reprezintă
porul membranar pentru fluxurile de ioni declanșate de activarea agonistului. Agonistul și
antagonistul prezintă zone de legătură limitate la subunitățile ”α”.

Întrucât ACh determină activarea receptorilor după legarea la subunitățile ”α”, ocuparea
acestor zone de legătură de către antagoniști împiedică activarea eficientă a receptorilor.
Mușchiul devine paralizat, indiferent dacă este un blocaj al unui agent nondepolarizant
competitiv sau prin activarea tranzitorie prin blocarea unui agent depolarizant. Pe baza
caracteristicilor structurale chimice generale, Bovet (1951) a împărțit agenții neuromusculari
blocanți în două categorii de bază. Un grup este caracterizat de molecule mari, voluminoase,
rigide, membrii acestui grup incluzând d-tubocurarine, vecuronium, atracurium și
pancuronium, toate acestea fiind agenții NMB nedepolarizanți, competitivi. Celălalt grup este
caracterizat prin molecule lungi, zvelte, flexibile, care permit o rotire liberă a moleculelor.
Decametoniul și succinilcolina sunt în acest grup, aceștia fiind reprezentanții agenților
neuromusculari blocanți depolarizanți. Dihotomia în aranjarea structurii de bază a agenților
competitivi, nondepolarizanți și depolarizanți a fost oferită ca o explicație parțială pentru
efectele diferite semnalate prin interacțiunea acestor agenți cu receptorul colinergic nicotinic.
Printre altele, receptorii conțin două zone de legare anionice (încărcate negativ), separate prin
distanțele impuse. Aceste zone sunt esențiale pentru lipirea electrostatică a azotului cationic
(încărcat pozitiv) al ACh (și substanțe chimice exogene) la receptori. Toți agenții
neuromusculari blocanți sunt compuși cuaternari de amoniu, conținând regiuni cationice de
azot necesare interacțiunii la zona de legare a ACh . În ciuda diversității structurilor chimice
reprezentate printre agenții moderni nondepolarizanți, există o distanță maximă de legătură
între cele două grupe cuaternare, fixată de obicei la 1,0± 0,1 nm. Agenții NMB depolarizanți
variază în lungime și poate avea rotație liberă între legaturile cuaternare de amoniu, existând o
distanță maximă de legătură de 1,45 nm (Hibbs and Zambon, 2011).

Ocuparea zonelor de legare încărcate negativ de pe receptor de către neurotransmițător, ACh

activează influxul de Na+ și fluxul de K+ de-a lungul gradientului lor de concentrație,
rezultând o excitație membranară. Ocuparea acestor zone de către agenții rigizi moleculari
competitivi stabilizează receptorul astfel încât canalul membranei nu este activat. Agenții
depolarizați acționează inițial în mod similar cu ACh. Datorită structurii flexibile, aceștia
permit inițial activarea canalului și a fluxului de ioni, dar din anumite motive rezultă o
întrerupere persistentă a fluxului de ioni care trec prin receptor, astfel încât modificările
suplimentare ale potențialului electric nu sunt realizate.

Considerații farmacologice

Joncțiunea neuromusculară este destul de sensibilă la alterări provenite de la agenții

farmacologici selectivi. Numeroase medicamente, toxine, electroliți și alți agenți se modifică
prin maniere diferite de sinteză, stocare, eliberare, interacțiunile cu receptorii și catabolismul
ACh. Câteva medicamente care interferează transmiterea colinergică sunt prezentate în tabelul
xxx

Medicament Debut Durată Eliminare Dozare Rata infuziei

Ag. depolarizanți Hidrolizare 0,3-0,4 mg/kg (C)

de către
Succinilcolina 1-2 min 6-10 min colinesteraze 0,1-0,2 mg/kg (F)
plasmatice 0,12-0,15 mg/kg(E)

Hidroliză 0,1-0,2 mg/kg (C) 0,18-0,36 mg/kg/h

Ag. competitivi esterică (C)
nedepolarizanți 0,1-0,25 mg/kg (F)
Eliminarea 0,17 mg/kg/h (E)
Atracurium 5 min 30-40 min Hofmann 0,07-0,15 mg/kg (E)

Cisatracurium 5 min Eliminarea 0,075-0,3 mg/kg (C)

Hofmann
30-40 min 0,05-0,3 mg/kg (F)

Doxacurium 40 min 100-120 min Eliminare 3,5 μg/kg (C)

renală și
biliară de
medicament
netransformat

Vecuronium 5 min 30-40 min Metabolism 0,1 mg/kg (C)

hepatic
Excreție 0,025-0,1 mg/kg (F)
biliară și
 renală 0,1 mg/kg (E)

Rocuronium 1-2 min 20-30 min 0,2 mg/kg/h (C)

Pancuronium 5 min 30-60 min

Gantacurium 1-2 min 5 min Hidroliza 0,06 mg/kg (C)

esterică
0,06 mg/kg (F)

C-canine, F-feline, E-ecvine

Hemicholinium este un inhibitor de transport al colinei care interferează cu recaptarea

acesteia în neuronii colinergici; deși acest agent nu are aplicație clinică curentă, este utilizat
pe scară largă în aplicațiile de cercetare (Inazu et al., 2013). Sinteza acetilcolinei este
prevenită prin lipsă de colină, clasificată ca un nutrient esențial în complexul familiei
vitaminelor B. Depozitele veziculare existente de ACh sunt epuizate prin stimulăre nervoasă
și apare o slăbire treptată și va rezulta o eventuală paralizie, fără recaptare și/sau sinteză.

Conducerea nervoasă este afectată doar de câteva substanțe. Anestezicele locale în contact
imediat cu axonul nervului motor acționează în scopul stabilizării nervului prin inactivarea
ambelor canale de Na+ și K+ astfel încât propagarea potențialul de acțiune axonală este
oprită. Tetrodotoxina, toxina peștelui ”balon/fugu” și saxitoxina, otrava de la crustacee, scade
permeabilitatea de excitabilitate a membranelor față Na+ (dar nu și K+); prin urmare
potențialele de acțiune axonală nu sunt generate și rezultă paralizia. Aceste toxine nu
provoacă o depolarizare inițială a nervilor; acționează noncompetitiv, sunt aproximativ de
100.000 de ori mai puternice decât cocaina sau procaina și sunt frecvent utilizate în cercetare.
Cazurile clinice de intoxicații alimentare fatale au fost, de asemenea, atribuite ingestiei
acestor substanțe provenite din surse naturale.

Toxina botulinică este o substanță puternică (doza letală pentru un șoarece are 4x107
molecule) produsă de Clostridium botulinum. Este rar ingerată de oameni, mai adesea de
bovine, cai, păsări de curte și păsări de apă și adesea este fatală. Acționează în interiorul
porțiunii axonale motorii prin împiedicarea eliberării ACh în joncțiunea neuromusculară, prin
interferarea fuziunii veziculelor colinergice sinaptice cu membrana plasmatică. Ionii de
magneziu (Mg++) interferează cu eliberarea de ACh la nivelul terminațiilor nervoase,
concurând mecanismele de transport responsabile de mobilizarea Ca++ în nerv. Magneziul
decuplează procesul de cuplare excitație-secreție. O concentrație insuficientă de Ca++ produce
efecte similare. Magneziul acționează, de asemenea, postsinaptic, pentru a reduce eficacitatea
Ach în activarea receptorilor.

Antibioticele aminoglicozidice (de exemplu, neomicină-grupa streptomicină) inhibă

eliberarea de ACh din nervii motori, prin scăderea disponibilității de Ca++ la nivelul zonelor
de legare membranare superficiale ale axonului terminal, inhibând astfel procesul de cuplare
secreției-excitație. Aceste antibiotice reduc, de asemenea, sensibilitatea membranară
postsinaptică față de ACh. Inhibitorii colinesterazei scad activitatea hidrolizantă a AChE și
pseudocholinesterazei. ACh se acumulează rapid pe zonele ”receptor”. Fasciculațiile
musculare, spasmele, convulsiile și în cele din urmă apneea apar după supradozarea cu
inhibitori de colinesterază.

Mecanismele postjuncționale ale blocajului neuromuscular

Efectele farmacologice ale medicamentelor NMB utile clinic sunt rezultatul abilității lor de a
altera direct capacitatea ACh de a activa receptorii colinergici postsinaptici nicotinici (Hibbs
and Zambon, 2011).

Agenții competitivi nondepolarizanți

Agenții NMB nondepolarizanți concurează cu ACh pentru receptorii colinergici nicotinici

disponibili la nivelul membranei neuromusculare postsinaptice și odată ocupați acești
receptori, împiedică capacitatea ACh-ului de a produce un răspuns motor. Prototipul istoric al
acestui grup de medicamente este d-tubocurarina (clorură de tubocurarină, tubarină), un
alcaloid natural monocaternar obținut din scoarța plantei sud-americane Chondrodendron
tomentosum. La momentul actual, d-tubocurarina nu mai este utilizată clinic și a fost înlocuită
de agenți cu acțiune similară, incluzând atracurium, cisatracurium, pancuronium, vecuronium,
rocuronium, mivacurium, doxacurium și cel mai recent, gantacurium.

Tehnicile experimentale ultra rafinate au ajutat la verificarea zonei principale de acțiune a

agenților blocanți competitivi. Deși d-tubocurarina se leagă de receptorii colinergici în aceeași
regiune ca și ACh și par să aibă afinitate identică sau similară cu ACh pentru receptorii
colinergici, d-tubocurarina nu prezintă proprietăți de activare a receptorilor, nu are activitate
de depolarizare și prin urmare nu provoacă un potențial de placă motorie terminală. În plus,
interacțiunea d-tubocurarină-receptor face ca receptorii afectați să fie indisponibili pentru
interacțiunea cu ACh. Potențialele finale de placă motorie induse de ACh sunt reduse la
nivelul pragului inferior sau abolite în mușchii curarizați. În absența inducerii potențialelor de
placă finale și a ulterioarelor potențiale de acțiune musculară, mușchiul se relaxează și este, de
fapt, paralizat.

Pe baza interacțiunii competitive între agenții nondepolarizanți și ACh, inhibitorii

colinesterazei s-au dovedit a fi eficienți în antagonizarea efectelor acestor agenți de blocare.
Inhibitorii de colinesterază previn catabolismul enzimatic al ACh. Mai mult, ACh este
disponibil pentru interacțiunea cu receptorii colinergici și scade astfel eficacitatea agenților
blocanți competitivi. Această relație a fost exploatată clinic în eforturi de succes pentru a pune
capăt efectelor agenților nondepolarizanți. Cu toate acestea, inhibitorii colinesterazei nu
antagonizează efectele celeilalte clase de blocanți neuromusculari, medicamentele
depolarizante.

Agenții NMB nondepolarizanți sunt clasificați ca pahicurare sau molecule voluminoase care
au funcțiile aminice incorporate în structurile inelare rigide. Două grupuri de pahicurare
sintetice conțin medicamente folosite uzual la momentul actual în medicină: aminosteroizii și
benzilisoquinolinele. Aminosteroizii își mențin distanța interoniului printr-un schelet
androstan, în timp ce benzilisoquinolinele mențin această distanță atomică prin lanțuri lineare
care conțin diester (Lee,2001).

Compușii benzilisoquinolinelor

Atracurium este un bis-benziltetrahidroisoquinolin cu nitrogeni izoquinolinici conectați printr-

un lanț hidrocarbonat cu conținut de diester. Acțiunea sa este intermediară, cu un debut de
acțiune dependent de doză, de aproximativ 5 minute și durată de aprox. 30 de minute la câini.
Dozele repetate sunt în general necumulate, deci întreținerea pe termen lung poate fi obținută
printr-o perfuzie cu viteză constantă. Atracurium se metabolizează prin hidroliza esterică,
reacția de eliminare Hofmann și probabil alte căi nonhepatice pentru biotransformare, ceea ce
face ca medicamentul să fie potrivit în utilizare la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Într-o reacție de eliminare Hofmann, un grup de amoniu cuaternar este transformat într-o
amină terțiară prin clivarea legăturii carbon-azot. Acest proces nu necesită activitate
enzimatică. Eliminarea Hofmann este o reacție sensibilă la pH și la temperatură, în condițiile
în care temperatura ridicată și un pH mărit favorizează descompunerea medicamentului.
Consecințele clinice ale acestei reacții sunt foarte importante la pacientul cu acidoză și
hipotermie, acestea fiind capabile să impiedice descompunerea medicamentului. În plus,
medicamentul ar trebui să fie păstrat la frigider și administrat la un pH de 3,25-3,65 pentru
degradare lentă.

Produsul atracurium comercializat are 10 izomeri. Acești izomeri sunt separați în trei grupuri
de izomeri geometrici care au fost desemnate ”cis-cis”, ”cis-trans” și ”trans-trans” în funcție
de configurația sistemului inelar de tetrahidroisoquinolină . Cisatracurium este izomerul cis
1R cis-1’R cis de atracurium și reprezintă aproximativ 15% din greutatea produsului
comercializat de atracurium, producând totuși cu greu aprox. 50% din activitatea de blocarea
neuromusculară a acestuia. Cisatracurium (Nimbex) este disponibil ca un produs autonom,
separat de atracurium. Cisatracurium este metabolizat în întregime prin eliminarea Hofmann.
Prezența șuntului portosistemic și a insuficienței hepatice nu au afectat rata de debut sau
durata de acțiune a cisatracuriumului la câinii cărora le-a fost administrat 0,1 mg/kg IV,
urmată de doze repetate de 0,03 mg/kg IV (Adams et al.,2006). În general, cisatracurium are
durata și efectele clinice similare cu efectele clinice ale atracuriumului.

În urma injecției intravenoase, atracurium se descompune spontan în laudanozină și un

monoacrilat cuaternar. Laudanozina în cantități mari este un stimulent al SNC-ului și poate
produce convulsii, hipotensiune și tahicardie. Laudanozina, spre deosebire de atracurium este
dependentă de clearance-ul hepatic, deci teoretic, concentrațiile plasmatice de laudanozină pot
prezenta o creștere la pacienții cu disfuncții hepatice. Practic, este puțin probabilă toxicitatea
indusă de laudanozină la pacienții clinici, cu excepția cazului în care atracurium este utilizat
intr-un număr mare de doze /sau pentru perioade prelungite de timp. Cu toate acestea, un alt
aminosteroid poate fi utilizat pentru a evita aceste probleme.

d-Tubocurarina, prototipul agentului benzoisoquinolonic NMB, este asociat cu eliberarea de

histamină și inducerea hipotensiunii. Deși atracurium are potențial care poate determina
eliberarea de histamină, acest lucru necesită de mai multe ori doza ED95 doza efectivă
înainte ca, cantități apreciabil de mari de histamină să fie eliberate, ceea ce creează probleme
precum hipotensiune și tahicardie rar observate în cazurile clinice. La câinii anesteziați cu
izofluran, administrarea a 0,2 mg/kg IV atracurium nu a determinat modificări semnificative
asupra presiunii intraoculare, presiunii arteriale medii, ritmului cardiac sau presiunii venoase
centrale. O excepție notabilă la atracurium și la profilul minim cardiovascular al cisatracurium
poate apărea la câinii cu distrofie musculară genetică ( X-linked). Golden retriverii afectați
într-un studiu retrospectiv în care s-au administrat 0,1 mg/kg cisatracurium au prezentat
creștere semnificativă a ritmului cardiac (115±64%) și presiunii sângelui (33,5±31%), care a
durat 10, respectiv 30 de minute.

Atracurium a fost utilizat pe scară largă având rezultate pozitive clinic asupra unei varietăți de
specii, dar nu limitat la câini, pisici și cai. La cai și câini, utilizarea atracuriumului în
combinație conjugată cu antibiotice aminoglicozidice, în special, gentamicina, a demonstrat
că întărește blocajul neuromuscular; cu toate acestea, acest efect apare minimalizat și nu a fost
raportat ca având un impact calitativ în recuperare. Atracurium a fost, de asemenea, cercetat
pentru utilizarea sa într-o soluție de înroșire uretrală la pisici și câini (uretral flushing
solution) pentru a ajuta la facilitarea exprimării manuale a vezicii urinare la pacienții cu
leziuni ale măduvei spinării și în dopurile uretrale obstructive??.

Doi compuși suplimentari de benzilisoquinoliniu, mivacurium și doxacurium sunt menționați

în literatura veterinară de specialitate, dar sunt frecvent utilizați în practica clinică de astăzi.
Mivacurium (Mivacron) este un agent cu acțiune de scurtă durată la om (durată 15-20 de
minute); cu toate acestea, durata efectului apare semnificativ prelungită la câini. Deși
mivacuriul a avut ca rezultat modificări hemodinamice minime, administrat la câini
0,05mg/kg IV se pare că a prezentat o perioadă de înjumătățire lungă și clearance lent sub
anestezie cu halotan cu durata efectului de până la 151,0± 38,50 minute. Observații clinice la
pisici sugerează că Mivacurium are o durată de acțiune mai scurtă la pisici comparativ cu cea
de la câini. Mivacurium este unic printre compuși benzilisoquinolinium prin faptul că este
metabolizat de colinesteraze plasmatice la un monoester și acest atribut, ca rezultat al
diferențelor dintre specii, colinesterazele plasmatice pot explica durata sa variabilă de acțiune
la diferite specii. În acest moment, mivacurium nu este disponibil în prezent în Statele Unite.

Doxacurium (Nuromax) are undebut lent al acțiunii și durată lungă (> 50 minute) la om.
Doxacurium poate duce la o creștere predilectă în eliberarea histaminei și la reacții adverse
cardiovasculare în comparație cu compușii de benzilisoquinolinium. Studii pe câini ar sugera
că 2,1 μg / kg IV aproximează ED50, în timp ce 3,5 μg / kg IV aproximează un ED95 cu
durata de acțiune între 108 ± 31 minute. Din cauza costurilor crescute, avantajul minim
raportat și lipsa disponibilității și a experienței clinice, atracurium este în mod obișnuit
selectat peste alți compuși benzilisoquinolinici disponibili pentru pacienții veterinari.

Agenții neuromusculari blocanți aminosteroidieni

Pancuronium (Pavulon) a fost primul aminosteroid introdus ca agent NMB. Medicamentul

are un debut dependent de doză de aproximativ 5 minute și o durată lungă a acțiunii, până la
60 de minute la câine. Deoarece dozele repetate au un efect cumulativ, se evită perfuziile cu
viteză constantă. O proporție mare de pancuronium este excretat de rinichi. Restul este
metabolizat la nivel hepatic, făcând ca durata de acțiune să crească la pacienții cu disfuncții
renale și hepatice. În plus, pe lângă faptul că își exercită efectul asupra receptorilor
postsinaptici nicotinici la nivelul joncțiunii neuromusculare, pancuronium are, de asemenea,
un efect vagolitic, prin blocarea acțiunii muscarinice cardiace, care poate duce la o creștere a
ritmului cardiac. Scăderea rezistenței sistemice vasculare, a rezistenței vasculare pulmonare și
dilatația coronariană și arterială renală prin eliberare de prostaglandină I2 au fost de asemenea
semnalate la câine. La câini, pisici, porci și cai au fost raportate dozele cuprinse între 0,06 și
0,12 mg / kg. Pancuronium este stabil la temperatura camerei timp de 6 luni.

Prin eliminarea unei singure grupe metil încărcate pozitiv din pancuronium se creează
vecuronium, un agent aminosteroid blocant neuromuscular , care este esențial lipsit de efecte
cardiovasculare. Această modificare moleculară are câteva alte implicații clinice importante,
inclusiv instabilitatea moleculară a soluției care necesită vecuronium trebuie păstrată sub
formă de pulbere liofilizată și reconstituită imediat înainte de administrare, având stabilitate
de numai 24 de ore odată reconstituită. În plus, vecuronium are o durată mai scurtă de acțiune
decât pancuroniul și crește solubilitateai lipidică, ceea ce duce la o eliminare biliară mai mare
decât în cazul pancuronium. Vecuronium are un debut de acțiune dependent de doză, de
aproximativ 5 minute și, în general, o durată intermediară de acțiune de aproximativ 30 de
minute, ceea ce face ca utilitatea sa clinică să fie similară cu atracurium.

Vecuronium se metabolizează atât hepatic, clearance-ului biliar eliminând compusul

netransformat, cât și renal în proporție de aproximativ 25 %. Pacienții cu insuficiență renală
sau hepatică se pot confrunta cu o recuperare prelungită, dacă se administrează doze crescute
de vecuronium. Câinii cu diabet zaharat au arătat că prezintă o durată mai scurtă a efectului
dat de vecuronium atât pe baza stimulării tactile ”train-of-four tactile” (TOF) cât și a
electromiografiei. Potențualul și durata vecuronium-ului nu par însă să fie modificate la câini
cu miopatie centronucleară recesivă autosomală. La cai, se pare că ar fi necesară o doză mai
mare de 0,1 mg / kg IV pentru blocaj neuromuscular complet și că acest efect ar avea o
durată deosebit de lungă la această specie, durată de peste 120 de minute . În plus, un caz
raportează documente care atestă că o doză de 0,5 mg / kg endrofonium IV nu a reușit să
reverseze complet blocajul neuromuscular indus de vecuronium, prelungit la un câine
anesteziat așa cum este apreciată prin stimularea nervul periferic (Martin-Flores et al.,2011).

Bromura de rocuronium (Zemuron), un alt membru al familiei agenților aminosteroidieni

NMB, căruia îi lipsește esterul acetilic, care se găsește în nucleul steroid al pancuroniului și
vecuronium și este mai puțin puternic, dar similar în greutate moleculară cu vecuroniumul.
Rocuronium are un debut mult mai rapid, comparativ cu atracurium și vecuronium, dar durată
de acțiune similară. În plus, rocuronium pare să fie în mare parte,lipsit de efecte secundare
cardiovasculare, inclusiv fără eliberare semnificativă de histamină. Medicamentul este
eliminat în principal prin clearance-ul hepatic, în timp ce o mică parte este eliminată prin
rinichi. Nivelurile detectabile de metaboliți ai rocuronium nu sunt găsite. Rocuronium este
stabil timp de 60 de zile la temperatura camerei. Rocuronium la concentrații relevante din
punct de vedere clinic, poate prejudicia precizia monitorizării debitului cardiac de diluare a
litiului prin interacțiunea cu senzorul LiDCO.
La pisici, o doză de 0,6 mg / kg IV rocuronium a avut un timp de debut de 46 ± 11 secunde,
nu a produs nicio modificare asupra frecvenței cardiace și a luat 20,7 ± 5,4 minute pentru
TOF, pentru a reveni la 0,9, un nivel în concordanță cu recuperarea completă din blocajul
neuromuscular. La șaizeci de secunde după administrarea rocuronium la pisici, au apărut
paralizia internă a mușchilor laringelui și condiții potrivite pentru intubația endotraheală, care
a fost comparabilă cu cea locală cu lidocaină. La câini, rocuronium la 0,3 mg / kg și 0,6 mg /
kg IV au determinat un debut de blocaj neuromuscular în 2 ± 0,9 minute și 1.1 ± 0,6 minute,
cu recuperare totală la 23,8 ± 6,6 minute și respectiv 31,9 ± 6,5 minute. După o doză de
încărcare de 0,5 mg / kg IV, rocuronium s-a dovedit a fi adecvat pentru perfuzie cu ritm
constant la 0,2 mg / kg / h până la 146 minute. Doze de rocuronium scăzut aprox. 0,03–0,075
mg / kg IV la câinii anesteziați cu izofluran au dus la o centralizare a poziției globului și
condiții acceptabile pentru proceduri oftalmice. La caii supuși unei intervenții chirurgicale
oftalmice, o doză de 0,3 mg / kg IV rocuronium a produs un blocaj neuromuscular eficient în
2,3 ± 2 minute cu poziția globului central în 31 ± 2,8 secunde și o durată clinică de 32 ± 18,6
minute la toți cei 20 de cai studiați.

Clorofumarații asimetrici ai micști-oniului

Gantacurium reprezintă o nouă clasă de agenți neuromusculari blocanți nondepolarizanți,

numiți clorofumarați de oniu micști asimetrici, care sunt structural distincți de aminosteroizi
tradiționali și compușii benzilisoquinoliniului. Gantacurium are o durată ultra scurtă de
acțiune și este degradat în plasmă de substanțe chimice sensibile la hidroliza sensibilă pH
sensibilă și inactivare prin aducție de cisteină. Aceasta nu suferă eliminarea Hofmann. La
câinii anesteziați cu tiopental, protoxid de azot și izofluran, ED95 a fost 0,06 mg / kg IV cu
un timp de debut de 107 secunde și durata acțiunii de 5,2 minute. La pisici consecutiv
administrării de dexmedetomidină și propofol, administrarea IV de gantacurium 0,5 mg / kg
s-a eliminat laringospasmul la 100% din pisici și s-a indus apneea timp de 3 ± 1,5 minute. În
doze clinice, pisicile și câinii nu par să aibă efecte cardiovasculare apreciabile; cu toate
acestea, la oameni, efecte adverse cardiovasculare tranzitorii au fost observate la doze
începând cu trei de ori ED95 și au fost în concordanță cu eliberarea histaminei. Recuperarea
este accelerată cu inhibitori AChE cum ar fi edrofoniul. La oameni, administrarea exogenă de
cisteină poate de asemenea să accelereze antagonismul neuromuscular indus de gantacurium.
Gantacurium nu este stabil în soluție apoasă și, ca și vecuronium, este furnizat sub formă de
pulbere liofilizată care este reconstituit înainte de administrare.

Agenți de blocare neuromusculară cu structură de eter tricuaternar

Există două medicamente sunt reprezentate în această clasă de compuși, care în prezent nu au
o semnificație clinică pentru utilizare în Nordul Americii, datorată în primul rând fie efectelor
secundare semnificative, fie lipsa unui produs comercializat în prezent. Galamina (Flaxedil)
este un agent neuromuscular blocant dezvoltat pentru prima dată în 1947 . Calitățile sale
dorite debutează rapid (3 minute) și are o durata intermediară spre lunga de acțiune în
interval de 40 de minute. Galamina are activitate parasimpaticolitică semnificativă și este
asociată cu tahicardie și hipertensiune arterială. Galamina poate provoca, de asemenea,
eliberarea histaminei. Aproximativ 1 mg / kg galamină determină paralizie musculară
completă atât la câini, cât și la pisici, într-un interval de 1–2 minute după injecția IV și
durează 15-20 minute. Răspunsul hipotensiv poate fi indus la pisici, dar este observat rar la
câini.

Alcuroniul (Alloferin) este un alt eter tricuaternar. Agent de blocare neuromusculară, al cărui
profil se distinge printr-un efect de timp îndelungat, ceea ce îl face în general mai puțin dorit
comparativ cu agenții cu acțiune scurtă spre intermediară de acțiune. Durata medie a efectului
alcuroniuului raportat la câini este de 70 de minute. Acest agent se bazează în totalitate pe
eliminarea renală pentru eliberarea sa, nu suferă biodegradare și concentrațiile relevante de
alcuroniu poat fi încă detectat în plasmă la 12 ore de la administrarea postinițială a agentului.
Acest agent nu este comercializat pentru utilizare în Statele Unite.

Agenții depolarizanți- fără date experimentale

Clorură de succinilcolină, USP (Quelicin, Anectină,Sucostrin, Suxametoniu) și bromura de

decametoniu, USP (Syncurine, C-10), sunt membri ai grupul depolarizant de agenți NMB.
Aceste medicamente își exercită efectele paralitice prin interferarea cu depolarizarea mediată
de ACh a membranei postsinaptice. În contrast cu mecanismul bine definit al agenților
competitivi, anumite aspecte ale mecanismului (mecanismelor) NMB depolarizanți sunt
continuu dezbătute.

În prezent, numai succinilcolina este disponibilă pentru utilizare în medicina veterinară ca

agent NMB depolarizant. Cu toate acestea, utilitatea sa a scăzut și chiar și acest agent în mare
parte, a fost înlocuit cu mai noi agenți NMB nondepolarizanți din cauza profilului cu efecte
secundare ale succinilcolinei și potențialelor provocări de monitorizare a pacientului.
Succinilcolina este compusă din două molecule de ACh legate spate în spate prin grupări
metil acetat. Succinilcolina, ca și ACh, stimulează receptorii colinergici la joncțiunea
neuromusculară, iar la nivelul siturilor ganglionice nicotinice și muscarinice autonome,
deschid în cele din urmă canalul ionic de la nivelul receptorului colinergic nicotinic.
Succinilcolina produce o depolarizarea prelungită a plăcii finale neuromusculare, asta
nepermițând membranei postsinaptice repolarizare completă și prin urmare, nu oferă un
răspuns neuromuscular al plăcii finale, nerăspunzând la acțiunea normală a ACh. Din cauza
acțiunii inițiale de depolarizare, are loc contracția tranzitorie a celulelor musculare după
administrarea succinilcolinei. Clinic, asta se caracterizează la animalul intact, prin contracții
musculare asincronice ale capului, trunchiului, corpului și membrelor. Fasciculările nu sunt
întotdeauna evidente la animalele anesteziate. Din cauza depolarizării persistente a
membranei nicotinice postsinaptice, transmisiile continue ale impulsului sunt blocate și
rezultă în cele din urmă o paralizie flască. Mecanismul depolarizării agentului NMB a fost
descris ca fiind bifazic.

Blocul de faza I: inițial rezultă un bloc din faza I prin depolarizarea plăcii finale motorii
neuromusculare, de către succinilcolină, rezultând o creștere și permeabilitate persistentă a
membranei postsinaptice la ionii de sodiu și de potasiu, în special un influx de ioni de sodiu în
celulă și un eflux de potasiu ioni din celulă. Porii canalului ionic se inchid ulterior și devin
inactivi. Drept urmare, ACh nu poate să acționează ca un neurotransmițător și impulsul
transmis pentru a evoca un răspuns muscular eșuează. Potențialul membranei trebuie resetat
pentru a putea fi reactivat canalul din nou. Când ACh provoacă depolarizarea este imediat
hidrolizat de AChE în fanta sinaptică și efectul acestuia este de scurtă durată. Succinilcolina
provoacă o alterare persistentă a potențialului membranei, deoarece nu este hidrolizată, dar
trebuie să se difuzeze lent departe de joncțiunea neuromusculară și să fie metabolizat prin
colinesteraze plasmatice. Ar trebui subliniat faptul că ACh, atunci când este în exces,
provoacă, de asemenea, bloc de depolarizare persistentă al joncțiunilor sinaptice colinergice.

Blocul de faza II: blocul de faza II apare în unele cazuri după expunere prelungită sau doze
mari de agent depolarizant care duc la sensibilizarea plăcii motorii finale și este caracterizată
printr-o schimbare de la blocul depolarizator la unul care seamănă mai îndeaproape cu efectul
nondepolarizant al agenților NMB. Mecanismele reale implicate sunt slab înțelese și opinia
este contradictorie în ceea ce privește această tranziție. Zaimis (1959) crede, de exemplu, că s-
a produs confuzie, deoarece la unele specii unii agenți de blocare au un „mecanism dual”;
adică ei provoacă unele efecte care seamănă cu blocul de depolarizare și provoacă alte efecte
care seamănă cu blocajul competitiv(Galindo și Kenney, 1974).

După expunerea preparatelor musculare nervoase izolate la succinilcolină, nivelul inițial de

vârf al depolarizării se reduce. Ulterior, placa de capăt devine tranzitoriu sensibilă la agenții
depolarizanți. Treptat, rezultă un blocaj de tip competitiv și pare să fie cel puțin parțial
sensibil la inversare prin intermediul inhibitorilor de colinesterază. Deși importanța generală a
fazei II a blocului nu a fost definită clar pentru agenții NMB depolarizanți, potențialul său de
apariție și recunoaștere este important.

Ca grup, agenții neuromusculari blocanți depolarizanți determină depolarizarea a zonelor

receptoare ale fibrelor musculare cândva pe parcursul acțiunii lor. În general, spre deosebire
de agenții NMB nondepolarizanți, administrarea unui inhibitor de AChE ( ex., edrofoniu,
neostigmină) nu va inversa efectele depolarizării agenților neuromusculari blocanți, cum ar fi
succinilcolina și poate întârzia recuperarea.

Succinilcolina are un debut rapid și o durată ultra scurtă a acțiunii, ceea ce l-a făcut agentul
ideal istoric pentru a ajuta la intubarea endotraheală umană rapidă. Durata scurtă a acțiunii
(aproximativ 6-10 minute) de succinilcolină se datorează hidrolizei sale rapide, de către
colinesterază plasmatică (psuedocolinesterază, butirlcolinesteraza) până la succinilmonocolină
și colină. Deoarece activitatea plasmatică este limitată la nivelul NMJ, blocarea
neuromusculară datorată succinilcolinei este încheiată prin difuzarea medicamentului departe
de joncțiunile neuromusculare, înapoi în circulaţie. Aceasta are consecințe clinice importante
încât medicamentul nu este reversabil de către inhibitorii AChE și factorii care scad
activitatea colinesterazei plasmatice pot prelungi recuperarea. Factorii comuni observați la
pacienți în medicină veterinară, care pot reduce activitatea colinesterazei plasmatice includ
boala hepatică, vârsta înaintată, malnutriția, neoplazia, gestația, arsuri, inhibitori de
monoaminoxidază, terbutalină, esmolol și metoclopramid.

Hansson (1956) a raportat că ED50 IV (doza care reduce contracția mușchilor cu 50%) de
succinilcolină în pentru pregătirea anesteziei nervului sciatic - mușchiului gastrocnemian la
câinii a fost 0,045–0,060 mg / kg. Această doză nu a paralizat în mod eficient mușchii
respiratori, cu toate acestea și 0,085 mg / kg au fost necesare pentru a induce apnee
tranzitorie, în timp ce 0,11 mg kg și 0,22 mg kg au fost necesare să provoace apnee timp de
18–21 minute și respectiv, 23–27 minute. La câinii neanesteziați, administrarea IM a 0,12 mg
/ kg succinilcolină, a provocat ataxie în 5 minute și respirație abdominală forțată în 7 minute;
recuperarea a fost aparent completă în 30 de minute. În situații clinice, 0,3 mg / kg
succinilcolină administrată intravenos, va permite de obicei o relaxare musculară bună la
câini, în timp ce la pisică, poate fi necesar 1 mg /kg. La câini, Hansson (1956) a raportat că
0,15 mg kg succinilcolină a fost eficientă în paralizarea diafragmei în timpul proceduri de
toracotomie. Cu toate acestea, Eyster și Evans (1974) au sugerat utilizarea a 0,5 mg / kg
succinilcolină pentru relaxare musculară la câini în timpul toracotomiei în scopul operației pe
cord deschis. Această doză a fost, de asemenea, raportată la controlul mișcărilor musculare,
prin stimularea inadvertentă a nervilor în timpul utilizării electrocauterului. Durata paraliziei
variază și trebuie monitorizată îndeaproape.

La maimuțele rhesus, 1-2 mg/kg succinilcolină administrată intravenos a fost utilizat pentru
contenția acestora în scopul testării de tuberculoză și intubație endotraheală. La porci,
aproximativ 2 mg kg succinilcolină este eficientă. Cantități mult mai mici (0,01–0,02 mg /
kg) sunt necesare la bovine și oaie. Hansson (1956) a raportat că 0,13–0,18 mg / kg
succinilcolina este necesară pentru a imobiliza caii neanesteziați. Cu toate acestea, doza
generală acceptată de succinilcolină la cai, când este utilizat singură, este de 0,088 mg / kg.

Istoric, Succinilcolina a fost folosită fără anestezie la cai, pentru prezentare și contenție în
timpul scurtelor proceduri chirurgicale, cum ar fi castrarea. Această practică nu este de
condamnat, deoarece nu se produce anestezie în timpul procedurilor chirurgicale dureroase,
este menționată frica severă care se traduce prin tulburări cardiovasculare și chiar miocardice
și se pot produce pagube. Succinilcolina nu trebuie să fie utilizată ca unic agent de contenție
în timpul procedurilor chirurgicale, dar numai în combinație cu un anestezic general sau local.

Reacțiile adverse frecvente ale succinilcolinei au dus la înlocuirea medicamentului în mare

parte în medicină veterinară cu agenți mai noi. Succinilcolina stimulează toți receptorii
autonomi colinergici, inclusiv receptorii nicotinici atât simpatici, cât și parasimpatici
receptorii ganglionari și muscarinici din nodul sinusal al inimii. Ca o manifestare clinică
proeminentă a stimulării autonome generalizate, disritmiei cardiace, inclusiv bradicardie
sinusală, ectopie joncțională și disritmie ventriculară pot apărea. La doze mai mici, efectele
cronotrope negative predomină și la doze mai mari poate apărea tahicardie.

La om, administrarea succinilcolinei la pacientul sănătos crește concentrația plasmatică de

potasiu cu aproximativ 0,5 mEq/l. Acest fenomen rezultă prin activarea canalului de către
acetilcolină, sodiul se deplasează în celule, iar potasiul iese în spaţiul extracelular. Această
creștere ușoară a potasiului este în general bine tolerată la pacienții sănătoși și nu rezultă
aritmii. Cu toate acestea, la pacienții cu hiperkalemie preexistentă, creșterea suplimentară a
nivelului potasiului plasmatic poate fi îngrijorătoare clinic. Combinarea acidozei metabolice
severe și a hipovolemiei, atât la iepurii cât și la bărbați , au avut ca rezultat punerea în pericol
a vieții acestora prin hiperkalemie.
Succinilcolina poate provoca o creștere a presiunii intraoculare (IOP). Mecanismul prin care
medicamentul crește IOP nu este cunoscut, dar poate implica contracția tonică a miofibrilelor
sau dilatația vaselor sanguine coroidale sau ambele. La om, creșterea IOP apare la 1 minut
după injecție, vârfurile fiind între 2 și 4 minute și se reduc în 6 minute. Succinilcolină este, de
asemenea, cunoscută pentru creșterea presiunii intragastrice, se presupune să se datoreze
fasciculației mușchilor abdominali striați. Succinilcolina poate fi un potențial declanșator
pentru hipertermia malignă la pacienții sensibili și produce episoade maligne asemănătoare
hipertermiei și are potențialul de a crește presiunea intracraniană. Durerea musculară, crește
creatin-kinaza serică și mioglobinemia au fost raportate la om în urma administrării
medicamentului.

Efectele farmacologice ale agenților neuromusculari blocanți

Când sunt administrați, agenții neuromusculari blocanți sunt administrați numai pacienților
anesteziați, pentru a asigura relaxarea mușchilor scheletici.Trebuie amintit că agenții NMB nu
posedă proprietăți analgezice sau amnezice și alte medicamente trebuiesc utilizate pentru
aceste efecte. Din cauza unui indice terapeutic restrâns, utilizarea clinică a agenților NMB
necesită suplimentarea strictă a oxigenului și ventilație asistată în combinație cu supraveghere
de către personal calificat, cu experiență. Personalul menționat trebuie să fie familiarizat cu
indicațiile, limitările și efectele adverse ale agenților NMB, principiile monitorizării, precum
și familiarizarea cu utilizarea agenților de reversare a acestora.

Mușchiul scheletic

Agenți NMB competitivi

Medicamentele nondepolarizante curara-like interacționează cu receptorii colinergici

nicotinici ai celulelor musculare scheletice și le face insensibile la funcția de transmitere de
Ach într-un mod dependent de doză. Paraliza flască poate să apară în cele din urmă. Nici
conductanța axonală și nici răspunsul la stimularea directă a mușchiului nu sunt deblocați de
agenții NMB nondepolarizanți.

Depolarizarea agenților blocanți neuromusculari

Succinilcolina provoacă fasciculații musculare tranzitorii înainte de a provoca

paralizia neuromusculară datorită depolarizarii inițiale a plăcii motorii de capăt și
este caracterizată la animalul sănătos prin contracții musculare asincronice în
contracții ale capului, trunchiului corpului și membrelor.

Efecte autonome

Transmiterea sinaptică la nivelul ganglionilor autonomi presupune activarea de către ACh a

receptorilor nicotinici a corpurilor nervoase postganglionare. Astfel, nu este surprinzător că
agenții NMB pot altera transmiterea ganglionară.

Tubocurarina este un exemplu excelent de medicament pentru acțiunea locală la

nivelulreceptorilor nicotinici ai loncțiunilor meuromusculare somatice și ca efect secundar
acționează la nivelul receptorilor nicotinici ganglionari. Tubocurarina interacționează cu
receptorii ganglionari făcându-i inaccesibili la ACh și astfel crescând pragul nervului
postganglionic la ACh. În regulă generală ganglionii autonomi sunt mai puțin sensibili la
curara comparativ cu NMJ. Transmiterea impulsului ganglionic presupune cel puțin parțial, o
cale muscarinică; d-tubocurarina are un efect mic blocant asupra receptorilor muscarinici.
Astfel, în cele mai multe cazuri ar fi anticipat că transmiterea ganglionară este funcțională în
timpul tratamentului cu medicamente curara-like. Cu toate acestea, hipotensiunea este parțial
dependentă de blocajul gastric care apare după administrarea de d-tubocurarină. Alte
medicamente NMB, fie competitive sau depolarizante au fost dovedite experimental că
interferează transmiterea ganglionară, dar în limite nesemnificative clinic. Succinilcolina
induce stimulare ganglionară tranzitorie înainte de blocarea menționată în doze crescute.
Acest efect poate explica parțial hipertensiunea care a apărut subsecvent administrării de
succinilcolină.

Efectele parasimpatice ale agenților NMB sunt de obicei minime. Succinilcolina este de aprox
1000 de ori mai puțin eficace decât ACh în obținerea contracturii ileonului la porcul de
guineea. La câini, dozele crescute de succinil colină produc salivație care este antagonizată
prin pretratament cu atropină (Hanson, 1956).

Eliberarea histaminei

d-tubocurarina determină eliberarea de histamină. Amploarea acestui răspuns variază, în

funcție de specie, doză, precum și rata și calea de administrare. Pustulele histamină-like pot fi
produse prin administrarea d-tubocurarinei subdermic și intraarterial. In vivo, creșterea
secrețiilor tractului respirator și bronhospasmele după administrarea de d-tubocurarine au fost
atribuite eliberarii histaminei, ca și efectul hipotensiv al d-tubocurarinei. Pretratare cu
antihistaminice antagonizează aceste reacții adverse; nu sunt inhibate de atropină sau
neostigmină. Succinilcolină și galamină sunt agenți cu eliberare de histamină foarte slabi.

Sistem nervos central

Deși transmisia sinaptică în creier este modificată prin aplicarea directă a medicamentelor
NMB în creier, efectele asupra SNC-ului nu pot fi detectate atunci când aceste medicamente
sunt administrate pe alte rute. Agenții NMB nu intră în SNC într-o măsură apreciabilă din
cauza prezenței grupelor foarte încărcate electric de amoniului cuaternar. Prin urmare, nici
depresia SNC, nici tranchilizarea (calmarea) nu sunt produse de agenții NMB. Nonambulația
rezultă numai prin paralizie neuromusculară periferică. Smith a confirmat acest lucru când s-
a lăsat paralizat cu d-tubocurarina. În niciun moment al experimentului nu a avut parte de
hipnoză, tranchilizare, amnezie, anestezie sau analgezie. El pur și simplu nu putea respira sau
mișca voluntar, o experiență descrisă ca fiind destul de înspăimântătoare.

Efecte cardiovasculare

După cum s-a subliniat mai sus, d-tubocurarina induce adesea hipotensiune arterială, în
special dacă este administrată rapid la câini. Creșteri ușoare ale ritmului cardiac și ale
debitului cardiac au fost observat după administrarea de galamină, aparent dintr-un efect
vagolitic asupra inimii. Alții nu au raportat nicio modificare cardiovasculară semnificativă,
după administrarea IV de galamină la câini anesteziați.La pisici, s-au observat efecte ușoare
atropină-like asupra inimii după injectarea de galamină, pancuronium și alcuroniu.

Studiile cu pancuronium la oameni și câini au indicat că acest agent produce ușoare creșteri
ale ritmului cardiac, tensiunii arteriale și debitului cardiac în timpul anesteziei cu
tiobarbiturat. Efectele cardiovasculare ale acestui agent au fost absente în cazul pacienții
tratați cu atropină. Alții nu au raportat modificări cardiovasculare semnificative la
pancuronium. În mod similar, studiile au indicat că nici pancuroniul, nici galamina nu
modifică semnificativ frecvența cardiacă sau tensiunea arterială la cai anesteziați. Atracurium
(până la 0,6 mg / kg) și vecuronium (până la 0,2 mg / kg) au fost a raportate ca având efecte
neglijabile asupra tensiunii arteriale la câini (Jones, 1985).

Succinilcolina determină de obicei modificări minime cardiovasculare la cai sau câini dacă
sunt administrate în timpul anesteziei generale ; tensiunea arterială rămâne destul de constantă
dacă este asigurată ventilație mecanică.

Dozele subparalitice de succinilcolină cresc aritmogenicitatea epinefrinei în timpul anesteziei

ușoare cu halotan la câini (Tucker și Munson, 1975). La câinii netratați cu succinilcolină, o
doză medie de 4,15 μg/kg de epinefrină a fost necesară pentru a produce contracția
ventriculară prematură, în timp ce o doză medie de 1,6 μg / kg epinefrină, doză aritmogenă, a
fost administrată la câinii pre-tratați cu 0,25 mg / kg succinilcolină. Cu toate acestea, d-
tubocurarina oferă o ușoară protecție împotriva aritmiilor induse de epinefrină. Mecanismele
implicate în aceste interacțiuni medicamentoase nu au fost clarificate. Dacă se consideră
esențiale, catecolaminele ar trebui să fie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu agenți NMB
depolarizați. De asemenea, s-a raportat faptul că succinilcolina crește susceptibilitatea la
iritația miocardului de către preparate digitalicde și s-a sugerat că succinilcolina poate fi
contraindicată la pacienții digitalizați.

Efecte adverse cardiovasculare pronunțate au fost semnalate la cai după administrarea

succinilcolinei. În general, aceste efecte par a fi mai accentuat la animalele neanesteziate și
nesedate, decât în timpul anesteziei generale. Hipertensiune arterială severă, bradicardie
inițială urmată de tahicardie, tulburări de conducere atrioventriculare și extrasistole au fost
raportate și au fost suspectate leziuni ale miocardului. Instituirea timpurie a ventilației cu
presiune pozitivă a fost raportat să blocheze efectul tensiunii arteriale. Răspunsul hipertensiv
pare a fi cel puțin parțial mediat de dispneea indusă de succinilcolină și tulburările arteriale
Po2 – Pco2 însoțitoare, care provoacă o creștere reflexogenă a tensiunii arteriale. Activarea
directă a ganglioni autonomi de către succinilcolină poate fi de asemenea implicată.

Trebuie amintit că agenții NMB nu deprimă creierul, decât dacă sau până la apariția hipoxiei
induse de apnee, provocând sincope. Înainte de stările hipoxice, paralizia muscularii striate nu
produce nicio depresie a centrilor conștienți ai creierului neanesteziat la animale. Atunci pare
probabil că noile senzații trăite de animalele conștiente, în timp ce paralizia se instalează,
evocă o frică profundă. Aceasta poate provoca activarea centrilor autonomi din creier.
Descărcarea autonomă poate fi modificată în mod semnificativ, ducând la efecte secundare
cardiovasculare. Blocajul autonom s-a demonstrat că scade substanțial efectele adverse
cardiovasculare ale succinilcolinei, ceea ce susține argumentul pentru asocierea sa cu un
răspuns la stres la aceste animale.

Efecte oculare

Ca urmare a contracturii pronunțate a mușchilor oculari, după tratamentul cu agenți blocanți

neuromusculari depolarizați, pot apărea efecte oculare importante clinic. Acești agenți sunt
contraindicați în glaucom, deoarece presiunea intraoculară poate fi crescută. Nu există
contraindicație pentru agenților NMB nondepolarizanți în această situație.

Potasiul seric

Agenții NMB depolarizanți determină eliberarea de K+ din mușchiul striat. Această

modificare este tipic scăzută în amplitudine, dar poate reprezenta o îngrijorare la pacienții
care deja au o creștere a potasiului seric. Creșterea potasiului seric poate fi în particular
semnificativă dacă dunt făcute injecții repetate cu agenți NMB. Aceasta poate fi un un risc
mai mare pentru animalele cu afecțiuni musculare cum este distrofia musculară la Golden
Retriever (Larach, 1997).

Interacțiunile medicamentoase

Diverse medicamente influențează efectele farmacologice ale relaxării musculare. Agenții

NMB în sine modifică activitatea altor agenți neuromusculari. Cum era de așteptat, agenții
concurenți se însumează între ei. În mod similar, agenții depolarizanți interacționează sinergic
unul cu celălalt. Cu toate acestea, tubocurarina scade efectul depresor al contracției musculare
produsă de succinilcolină. Acest lucru este legat de ocuparea persistentă a unei anumite
porțiuni din receptori de către tubocurarină, deși contractura musculară s-a putut reface.
Depolarizarea plăcii de capăt prin succinilcolină este parțial împiedicată prin stabilizarea
efectelor tubocurarinei. Succinilcolina antagonizează efectele curarizante ca urmare a
caracteristicilor agonistice parțiale ale celei din urmă. Cu toate acestea, interacțiunile acestor
complexe antagoniste nu au o aplicare clinică, nu depind de un tratament și de timp complicat
și necesită programe de dozare. În timpul situațiilor clinice, agenții neuromusculari blocanți
nu trebuie utilizați în încercările de a inversa efectele altor tipuri de agenți NMB, deoarece
poate apărea o potențarea în ciuda rezultatelor experimentale.

Inhibitorii colinesterazei scad capacitatea de reacție la agenții concurențiali, în timp ce tind să

crească intensitatea și durata acțiunii agenților depolarizanți (Sunew et Hicks, 1978).
Pesticidele organofosforice și antihelmintice, carbamați și orice alt tip de inhibitor al
colinesterazei va provoca interacțiuni similare.

Antibioticele aminoglicozidice (neomicină, streptomicină, dihidrostreptomicina, kanamicina,

gentamicina) eliberează ACh din nerv și, de asemenea, sensibilizează plăca motorie de capăt
la ACh. Nu provoacă depolarizarea. Efectele lor în multe feluri seamănă cu cele ale
concentrațiilor scăzute de Ca ++ sau excesului de Mg ++. Efectul presinaptic al antibioticelor se
crede că se datorează întreruperii proceselor Ca ++ - dependente la nivelul membranei axonale
. Inhibitori ai colinesterazei, cum ar fi neostigmina, antagonizează efectul depresiv
postsinaptic al acestora antibiotice. Calciul antagonizează acțiunea presinaptică și este de
obicei mai eficient decât neostigmina în reversarea efectelor paralizante neuromusculare ale
antibioticelor aminoglicozide. Aceste antibiotice interacționează la nivelul NMJ sinergic cu
agenți NMB, anestezice, și alte antibiotice. Semnificația clinică a interacțiunilor
neuromusculare ale antibioticelor și altor medicamente a fost bine stabilită la oameni și a fost
sugerată și la alte specii.

Diferitele stări de boală influențează farmacologic efectele agenților NMB. Sinteza hepatică a
colinesterazei este scăzută în prezența afecțiunilor hepatice. Durata de acțiune a
succinilcolinei poate fi prelungită dacă ficatul este grav afectat. Disfuncția renală poate
întârzia excreția de d-tubocurarină, galamină, doxacurium și pancuronium.

Utilizare clinică

Paralizia musculară se desfășoară cu intensități diferite în diferite regiuni ale corpului după
administrarea unui agent NMB. De obicei, mușchii extraoculari, mușchii faciali și cei ai
capului și gâtului sunt afectați mai întâi, adesea în 0,25–1 minut după injecție. Coada este de
obicei afectată împreună cu capul și cu gâtul. Ulterior, mușchii membrelor sunt paralizați,
apoi deglutiția și mușchii laringelui (glota). Mușchii abdominali, mușchii intercostali și
diafragma sunt apoi paralizate în această ordine. Revenirea se desfășoară de obicei în reversul
acestei ordini.

În practica clinică s-a încercat folosirea și dezvoltarea secvențială a paraliziei musculare prin
administrare de doze de agenți NMB adecvați pentru a paraliza mușchiul ambulator, dar
insuficient pentru a afecta diafragmul. Acest lucru rareori s-a dovedit a fi eficient, deoarece
poate apărea insuficiența respiratorie, deși diafragma este aparent evitată. Prin urmare, este
imperativ ca aparatul pentru ventilația mecanică să fi disponibil atunci când agenți NMB sunt
utilizați clinic. Pentru a evita nevoia de stabilire imediată a unei căi aeriene adecvate și a altor
proceduri de urgență se recomandă să se practice intubarea traheală și să se instituie ventilarea
ori de câte ori un agent NMB este folosit.

Relaxantele musculare au fost utilizate în practica clinică pentru mai multe scopuri: facilitarea
intubației traheale; paralizia mușchiilor respiratori, astfel încât ventilația mecanică poate fi
controlat cu ușurință; pentru a crește relaxarea musculară și pentru facilitarea accesului
chirurgical la regiunile anatomice dificile; la inducerea relaxării musculare pentru a facilita
manipulările ortopedice sau îmbunătățirea poziționării oculare pentru chirurgie și ca parte a
procedurilor de anestezie echilibrată pentru reducerea cantității de anestezic general necesar.

Intubația traheală poate fi efectuată fără anestezie, animalul fiind imediat intubat după o doză
paralizantă de agent NMB. O gamă largă de doze au fost raportate pentru folosirea acestor
substanțe în cadrul anesteziei. Adesea, aceste variații reflectă diferențele în proceduri
raportate la studiile originale, de exemplu, utilizarea de anestezice și sedative diferite, săruri
diferite de agenți NMB și, în unele cazuri, utilizarea subiecților neanesteziați. Este
recomandabil să se administreze aceste medicamente prin titrare în timpul anesteziei și să fie
continuu corelată cu amploarea paraliziei musculare ale pacientul. Utilizarea tehnicilor de
monitorizare neuromusculară îmbunătățește semnificativ capacitatea de a doza cu exactitate și
încetează în siguranță efectele blocajelor neuromusculare la toate animalele. Trebuie să aveți
grijă întotdeauna în timpul utilizării agenților NMB pentru a vă asigura că animalul nu suferă
de paralizie reziduală, pe măsură ce intră în perioada de recuperare postanestezică.

Marja de siguranță a transmisiei neuromusculare

Conceptul de marjă de siguranță a transmisiei neuromusculare naște discuții în legătură cu

utilizarea clinică a aceste medicamente. S-a estimat că un procent relativ mare de receptori
colinergici trebuie să fie ocupat de către un agent paralizant înainte ca contractura musculară
să se defecteze. În diafragma pisicii, de exemplu, contractura musculară nu este afectată până
când aproximativ 80% dintre receptori sunt blocați de d-tubocurarina, și twitch-ul nu este
complet abolit până ce aproximativ 90% din receptori nu sunt ocupați. În consecință, pentru
recuperarea diafragmei din efectele unei injecții anterioare de d-tubocurarine, doar un procent
mic (5% la câini, 18% la pisici) receptorii trebuie să fie liberi. Prin urmare, și cel mai
important, deși pentru toate semnele exterioare recuperarea pare să fie completă, peste 80%
dintre receptori pot fi în continuare blocați.

Recunoașterea acestui aspect devine importantă din punct de vedere clinic în camera de
recuperare postoperatorie și ar trebui să fie luate în considerare la pacienții care au fost expuși
la medicamente NMB și / sau alți depresori mioneurali, cum ar fi anestezicele. Pe măsură ce
pacientul își recapătă un control voluntar asupra mușchilor, respirația spontană se întoarce și
poate părea complet normală. În orice caz, trebuie să reamintim că în acest moment există
niște margini extrem de mici ale siguranței transmiterii neuromusculare. Astfel, numai un mic
procent dintre receptorii postsinaptici sunt disponibili pentru interacțiunea cu ACh. Prin
urmare, dacă pacientul este expus altui medicament care ca efect secundar deprimarea funcției
neuromusculare (chiar dacă poate fi minim sau chiar nedetectabil în mod normal) pot rezulta
complicații dezastruoase. Mortalitatea la oameni dată de anestezice, poate fi atribuită unor
astfel de interacțiuni.

Reversarea clinică a paraliziei neuromusculare

Tratamentul paraliziei neuromusculare persistente și / sau tratamentul supradozajului

accidental al agenților NMB ar trebui abordat în mod conservator. Primul pas ar trebui să fie
inițierea imediată sau continua a ventilație cu presiune pozitivă și să se retragă administrarea
agentului NMB implicat. Expunere la alte medicamente care pot interacționa sinergic cu
agenții NMB trebuie evitați. Cu toate acestea, dacă efectul unui blocant neuromuscular nu mai
este necesar deoarece se apropie sfârșitul procedurii, reversarea blocajului neuromuscular dat
de un agent NMB nondepolarizant este o opțiune bună. Există două clase de medicamente
utilizate pentru inversare de blocaj neuromuscular: inhibitorii AChE și ciclodextrină,
sugamadex.

Inhibitori ai acetilcolinesterazei

Inhibitori ai acetilcolinesterazei, inclusiv edrofoniu, neostigmină și piridostigmină sunt

disponibili pentru a reversa acțiunea medicamentelor NMB nondepolarizante. Conform celor
discutate în secțiunile anterioare, inhibitorii AChE nu sunt de rutină eficiente pentru
reversarea agenților NMB depolarizanți cum ar fi succinilcolina, decât dacă administrarea
prelungită sau dozele repetate au dus la blocul de faza II. Din fericire, recuperarea din
succinilcolină este rapidă și spontană din cauza colinesterazelor plasmatice și problema
reversarii medicamentelor este rareori o problemă clinică.

Inhibitorii acetilcolinesterazei acționează pentru a inhiba enzima AChE prevenind astfel

hidroliza enzimatică de ACh în colină și acid acetic. Rezultă o creștere a ACh care nu este
specifică NMJ. In timp ce efectele nicotinice apar la nivelul NMJ și la ganglionii autonomi,
efecte colinergice muscarinice apar și la nivelul nodulului sinusal, mușchiul neted și
glandelor. Ca și agenții neuromusculari nedepolarizanți, și ACh concurează pentru același
receptor nicotinic postsinaptic, o creștere a ACh concentrația în fanta sinaptică putând depăși
echilibrul de concurență în favoarea transmiterii ACh și restaurării transmiterii
neuromusculare.\

Sugammadex este un agent disponibil recent pentru reversarea efectului NMB

nondepolarizanți, cunoscut ca agent de legare relaxant selectiv. Pare să fie foarte eficace în
reversarea rocuroniumului, , urmat de vecuronium și apoi pancuronium. În doză de 2-8
mg/kg IV la om, pare să aibă eficacitate excelentă în blocada neuromusculară profundă când
reversarea tradițională cu inhibitori de AChE poate eșua.
 Anestezice inhalatorii

Sunt unice printre medicamentele anestezice deoarece sunt administrate, si într-o mare măsură
eliminate din corp prin intermediul plămânilor. Sunt folosite pe scară largă pentru managementul
anestezic al animalelor deoarece caractercteristicile lor farmacocinetice favorizează ajustarea
predictibilă și rapidă a profunzimii anestezice. În plus, este utilizată o aparatură specială pentru a
administra agenții inhalatori. Aceasta ajuta la minimalizarea morbidității sau mortalității pacientului
deoarece facilitează administrarea controlată și precisă a anestezicului, ventilației pulmonare și
oxigenarea arterială îmbunătățită. Presiunile parțiale ale agenților moderni, de asemenea
echilibrează rapid între alveolele pulmonare și zonele active din sistemul nervos central (SNC).
Monitorizarea respirației prin respirație ale concentrațiilor anestezicului final (alveolar) poate fi
monitorizată de rutină de către analizatorii de agenți care, de fapt permit în mod indirect
monitorizarea respirației prin respirație a presiunii parțiale a medicamentelor printre zonele
responsabile de acțiunea anestezicului.

În cei aproape 170 de ani în care s-a folosit anestezia prin inhalare în practica clinică, mai puțin de 20
de agenți au fost de fapt introduși și aprobați pentru utilizare generală la pacienți. Mai puțin de 10
dintre acestea au avut istoric de utilizare clinică pe scară largă în medicină veterinară și doar patru
sunt în prezent de importanță clinică majoră în America de Nord. Toți sunt agenți relativ vechi, cel
mai recent – sevofluranul – fiind sintetizat și studiat pentru prima dată în anii ’70. Cu toate acestea,
motivul acestei aparente lipse de inovație a medicamentelor nu se datorează faptului că anestezicul
ideal de inhalare a fost deja identificat. Un agent ideal ar avea caracteristici care includ o durată de
valabilitate stabilă, fără conservanți și compatibilitate cu echipamentele de administrare existente: să
fie ieftin de achiziționat, neinflamambil, să se vaporizeze ușor în condiții ambientale și să aibă un
punct de fierbere ridicat. Un astfel de agent ar avea o solubilitate scăzută în sânge pentru a favoriza
modificările rapide ale profunzimii anestezice și a permite recuperarea rapidă și controlată din
anestezie. Agentul ideal ar prezenta potență suficientă pentru a produce planuri chirurgicale
anestezice la concentrații sub 50-60% din presiunea parțială a atmosferei. Nu ar exista o deprimare
cardiopulmonară sau sensibilizare cardiacă la aritmii; agentul nu ar fi iritant pentru căile respiratorii și
ar avea un miros plăcut (sau să fie inodor). Medicamentul nu ar scădea pragul de criză/excitabilitate,
nu ar provoca leziuni neuronale și ar oferi analgezie (sau cel puțin nu ar provoca hiperalgezie). În cele
din urmă, ar produce o relaxare musculară scheletică bună, ar rezista degradării în aparatul de
eliberare a anestezicului nu va suferi nicio biotransformare, nu va fi toxic pentru rinichi și ficat și nu
va provoca emeză. Niciun agent de inhalare în uz curent nu îndeplinește toate aceste criterii.

Caracteristici fizico-chimice

Structura chimică a anestezicelor prin inhalare și proprietățile lor fizice sunt importante pentru
acțiunea lor și determină modul în care sunt administrate, ce echipamente de administrare sunt
necesare, ce tehnici pot fi utilizate pentru a monitoriza concentrațiile de vapori la pacienți și dacă sau
cum sunt acești agenți metabolizați.

Caracteristici chimice

Un număr mare de agenți separați structural au fost administrați prin inhalare pentru a produce
anestezie generală, inclusiv elemente cu un singur atom, elemente diatomice, oxizi de carbon și azot,
alcani ciclici, nehalogenate și halogenate, eteri, printre altele. Cu excepția oxidului de azot compus
anorganic (N2O), anestezicele contemporane în uz obișnuit sunt fie eteri halogenați, fie un alcan
halogenat. Halogenarea face ca anestezicele organice moderne să nu fie inflamabile la concentrații
relevante din punct de vedere clinic.

Tabelul xxx Anestezice inhalatorii folosite la animale

Volatile Gaze
Uz major
Izofluran Protoxid de azot N2O
Desfluran
Sevofluran
Uz minor
Halotan Xenon Xe
Enfluran
Metoxifluran
Dietil eter

Caracteristici fizice

Administrarea clinică de anestezice inhalatorii necesită un gaz purtător care trebuie să includă
oxigen, o sursă de anestezic și un circuit de respirație a pacientului. Pentru animale foarte mici (de
exemplu: rozătoare de laborator sau păsări mici), aceasta nu poate însemna nimic altceva decât
plasarea animalului într-o cameră cu spațiu închis/închisă cu aer, care conține un tampon din bumbac
saturat cu anestezic lichid (exemplu: izofluran). La animalele mai mari și/sau pentru a asigura un mai
bun control al administrării de anestezic și oxigen, este mai adecvat a se folosi o aparatură
specializată de administrare care să îmbunătățească siguranța și controlul concentrațiilor de
anestezic administrate pacienților. Aparatul de anestezie conține unul sau mai multe debitmetre,
unul sau mai mulți vaporizatori și un circuit de respirație al pacientului.

Gaz versus vapori

Anestezicele inhalatorii sunt fie gaze, fie vapori. Protoxidul de azot (N2O) exista ca și gaz în condițiile
sălii de chirurgie pentru că la o atmosfera de 1 atm presiune, punctul de fierbere a N2O este de
- 89oC. În consecință, N2O pentru utilizare clinică în rezervoare este comprimat la starea lichidă la
aproximativ 750 psi (pounds pe inch pătrat; 750 psi / 14,9 psi [1 atmosferă] = 50 atmosfere). Pe
măsură ce gazul N2O este extras din rezervor, N2O lichid este vaporizat, iar presiunea gazului
superioară rămâne constantă până nu mai rămâne niciun lichid în rezervor. În acel moment, rămâne
doar gaz N2O, iar presiunea gazului scade din acest moment, deoarece gazul rămas este evacuat din
rezervor.

Termenul „vapori” indică starea gazoasă a unei substanțe care la temperatură ambientală și presiune
este un lichid; anestezicele volatile au suficientă presiune de vapori pentru a fi administrate prin
inhalare. Agentul volatil desfluran are un punct de fierbere de 23,5 ° C; fierbe (devine gaz) doar puțin
peste temperatura camerei ambientale obișnuite de 20° C sau la altitudini mai mari de 1100 metri
(3600 picioare) din cauza presiunii barometrice scăzute. Drept urmare, este necesar ca un
vaporizator specializat să mențină temperatura și presiunea constante și să permită precizia și
administrarea în siguranță a acestui agent.

Metode de descriere

Cantitățile de agent anestezic pentru inhalare sunt caracterizate de obicei prin una dintre cele trei
metode: presiune (de exemplu, în mmHg), concentrație (în volume%) sau masă (în mg sau g). Forma
cea mai cunoscută pentru clinicieni este cea a concentrației (de exemplu, X% din agentul A în raport
cu întregul amestec de gaz). Echipamentele moderne de monitorizare inspiră și expiră gazele și
asigură citirea concentrației pentru anestezicele prin inhalare. Vaporizatoarele de precizie utilizate
pentru a controla administrarea anestezicelor prin inhalare sunt calibrate în procentul agentului și
dozele eficiente sunt raportate aproape întotdeauna în procente. În cele din urmă, greutatea
moleculară și densitatea agentului sunt utilizate în calculele ideale ale gazelor pentru a converti de la
lichid la volume de vapori și masă.

Presiunea de vapori

Presiunea de vapori a unui anestezic este un indicator al capacității sale de evaporare; reflectă
tendința pentru molecule în stare lichidă pentru a intra în forma gazoasă (vapori). Presiunea de
vapori a unui anestezic volatil trebuie să fie suficientă pentru a furniza suficiente molecule de
anestezic în stare de vapori pentru a produce anestezie în condiții de mediu. Presiunea saturată de
vapori reprezintă o concentrație maximă de molecule în starea de vapori care poate exista pentru un
anumit lichid la fiecare temperatură. Concentrația saturată de vapori poate fi ușor determinată prin
raportarea presiunii vaporilor la presiunea ambiantă. Folosind ca exemplu un halotan și informațiile
asociate din tabelul xxx, vedem că este posibilă o concentrație maximă de halogen de 32% în condiții
obișnuite ale sălii de operare; adică 244/760 × 100 = 32%, unde 244 mmHg este presiunea de vapori
la 20 ° C și 760 mmHg este presiunea barometrică la nivelul mării. Astfel, alte variabile considerate
constante, cu cât presiunea de vapori este mai mare, cu atât concentrația medicamentului este mai
mare.

Proprietăți care influențează cinetica medicamentelor:

Solubilitatea

Presiunea parțială exercitată de o concentrație de gaz în soluție este invers proporțională cu

solubilitatea gazului în solventul respectiv. Solubilitatea unui anestezic este o caracteristică majoră a
agentului și are ramificații clinice importante. De exemplu, solubilitatea anestezicului în sânge și
țesuturile corpului este un factor primar în rata absorbției și distribuției prin corp. Prin urmare, este
un factor determinant primar al vitezei de inducție și recuperare anestezică. Solubilitatea lipidelor
are o relație puternică cu potența anestezică și tendința de a se dizolva în componente de anestezic
de livrare, cum ar fi cauciucul influențează selecția echipamentelor și alte aspecte ale
managementului anestezicului.

Măsura în care un gaz se va dizolva într-un solvent dat este de obicei exprimată în termenii
coeficientului său de partiție (PC), o constantă de distribuție care descrie raportul de concentrație al
unui gaz între două faze în vrac/amestec (de exemplu, între sânge și gaz) la o temperatură
specificată. Astfel descrie afinitatea sau capacitatea sau solubilitatea unui anestezic pentru o fază de
solvent în raport cu alta, adică modul în care anestezicul se va despărți între două faze după ce a fost
atins echilibrul. Mișcarea gazelor anestezice are loc din cauza unei diferențe de presiune parțială în
cele două faze, astfel încât atunci când nu mai există nicio diferență de presiune parțială anestezică
între cele două faze, nu mai există nicio mișcare netă a anestezicului în direcția fazei, iar echilibrul a
fost obținut.

Coeficient de partiție sânge/gaz

Solubilitatea sângelui/gazului este un factor determinant al vitezei de debut anestezic (inducție sau
modificare a nivelului anestezic) și compensare (recuperare). Toate celelalte fiind în egală măsură, un
PC cu sânge / gaz mai scăzut permite o inducție anestezică mai rapidă sau o rată de modificare a
nivelului anestezic ca răspuns la o modificare în trepte a administrării anestezicului.

Coeficient de partiție ulei/gaz

PC-ul ulei/gaz este o altă solubilitate caracteristică de importanță clinică. Acest PC descrie raportul
dintre concentrația unui anestezic în ulei (în acest caz uleiul de măsline este standardul convenit în
general) și fazele gazului la echilibru. PC-ul petrol / gaz se corelează invers cu potențialul anestezic și
descrie capacitatea lipidelor pentru anestezic.

Alți coeficienți de partiție

Caracteristicile solubilității pentru țesuturi și alte materiale precum cauciucul și plasticul sunt, de
asemenea, importante. De exemplu, solubilitatea tisulară determină în parte cantitatea de anestezic
eliminat din sânge la care este expus. Cu cât este mai mare solubilitatea tisulară, cu atât este eliminat
mai mult anestezic din sânge, ceea ce încetinește creșterea presiunii parțiale anestezice la locurile
active. În timpul recuperării, anestezicul poate părăsi aceste rezervoare de țesuturi și se poate opune
eliminării de anestezic și întârzie timpul de recuperare. Solubilitatea ridicată a agentului în cauciuc se
va opune creșterii presiunii parțiale anestezice în interiorul aparatului anestezic (cum ar fi într-un
circuit anestezic ecvin care utilizează adesea o cantitate substanțială de cauciuc în furtune și pungi de
respirație) și livrare anestezică lentă la pacient.

Farmacocinetică: absorbția și eliminarea anestezicelor inhalatorii

Scopul administrării unui anestezic prin inhalare unui pacient este de a realiza presiunea parțială sau
tensiunea anestezicului (Panes) în SNC pentru a atinge un nivel dorit de anestezie. Mișcarea
moleculelor de anestezic de inhalare, ca O2 și CO2, scad gradienții de presiune parțială. Gazele se
deplasează de la regiuni cu tensiune mai mare la cele cu tensiune mai mică până la echilibru (adică,se
stabilește o presiune parțială egală în cele două medii).

Presiunea parțială anestezică este cea mai ridicată imediat în jos de la vaporizator și este din ce în ce
mai mică, pe măsură ce gazul circulă într-un circuit de respirație anestezic aproape închis la plămâni,
de la plămâni la sânge arterial și, în final, de la sânge arterial la țesuturile corpului, cum ar fi creierul
și măduva spinării . Cu medicamente moderne, presiunea parțială anestezică în alveolele pulmonare
echilibrează rapid presiunea parțială anestezică în țesuturile vasculare care primesc un flux mare de
sânge arterial (cum ar fi ca site-uri de acțiune anestezică în SNC). Prin urmare, presiunea parțială
alveolară (PA) a anestezicului este într-un echilibru întârziat cu presiunea parțială a SNC a
anestezicului. Monitorizarea presiunii parțiale alveolare a medicamentelor permite monitorizarea
indirectă în timp real a concentrației sitului de efect.

PA-ul anestezicului este un echilibru între aportul anestezic (adică, eliberarea la alveole) și pierderea
(absorbția de sânge și țesuturile corpului) din plămâni. O creștere rapidă a PA a anestezicului este
asociată cu o rapidă inducție anestezică sau modificarea adâncimii anestezice.
Livrarea către alveole

Furnizarea de anestezic la alveole - și rata de creștere a concentrației sau fracției alveolare (FA) față
de concentrație sau fracție inspirată (FI) - depinde de concentrația anestezică inspirată însăși și
amploarea ventilației alveolare. Creșterea unuia dintre acestea sau ambele crește rata de creștere a
PA a anestezicului.

Concentrația inspirată

Limita superioară a concentrației inspirate este dictată de presiunea vaporilor de agent la o

temperatură dată. Caracteristicile sistemului de respirație al pacientului sunt, de asemenea,
importante, inclusiv tipul de circuit (deschis, semi-deschis, semi-închis sau închis), cantitatea de
cauciuc sau plastic din sistem, poziția vaporizatorului în raport cu circuitul de respirație (adică , în
interiorul sau în afara circuitului), și fluxul de gaz proaspăt în circuitul de respirație al pacientului.

Ventilația alveolară

O creștere a ventilației alveolare crește rata de administrare a inhalării anestezice către alveole. Dacă
nu se opune, ventilația alveolară ar crește rapid concentrația alveolară a anestezicului, astfel încât în
câteva minute concentrația alveolară să fie egală cu concentrația inspirată. Cu toate acestea, în
realitate, aportul creat de ventilația alveolară este diluat inițial de volum a capacității reziduale
funcționale (FRC) a plămânului și, ulterior, prin absorbția anestezicului în sânge. Hipoventilarea
reduce viteza cu care concentrația alveolară crește în timp comparativ cu concentrația inspirată.

Solubilitatea

Solubilitatea unui anestezic prin inhalare în sânge și țesuturi este caracterizată prin coeficientul de
partiție .Comparativ cu un agent anestezic cu solubilitate ridicată în sânge (PC), un agent cu
solubilitate scăzută în sânge trebuie asociat cu un echilibru mai rapid între fazele tisulare, deoarece o
cantitate mare de anestezic extrem de solubil trebuie dizolvat în sânge înainte de atingerea
echilibrului cu faza gazoasă. În cazul agentului cu un PC cu sânge / gaz ridicat, sângele acționează ca o
„chiuvetă” mare în care este turnat anestezicul și astfel este necesară o concentrație mare de
anestezic în sânge înainte de a se ajunge la o presiune parțială anestezică. Gradientul de presiune
parțială este cel care determină difuzarea gazelor. Ca urmare, este nevoie de anestezice mai solubile
mai mult timp pentru a atinge o presiune parțială a sângelui dată și presiune parțială a SNC decât
anestezicele mai puțin solubile. Agenții anestezici cu un PC scăzut de sânge / gaz sunt de dorit,
deoarece permit: (i) o inducție anestezică mai rapidă (adică, o rată mai rapidă de creștere a
concentrației alveolare în timpul inducţie; (ii) controlul mai precis al adâncimii anestezice (adică,
concentrația alveolară în faza de întreținere anestezică a anesteziei); și (iii) o eliminare mai rapidă a
anestezicului și recuperarea din anestezie (adică o scădere rapidă a alveolarului concentrare în faza
de recuperare anestezică).

Debitul cardiac

Debitul cardiac, cantitatea de sânge care curge prin plămâni (sau circulația sistemică) pe unitate de
timp, influențează absorbția anestezică din plămâni. Cu un debit cardiac mai mare, există o cantitate
mai mare de sânge care trece prin plămâni, care va prelua anestezicul din alveole. Un CO mare, ca și
solubilitatea crescută în sânge a agentului anestezic, întârzie creșterea acinilor pancreatici.

Diferența de presiune parțială anestezică alveolară la venoasă

Mărimea diferenței în presiunea parțială anestezică între alveole și sângele venos este legată de
cantitatea de absorbție a agentului anestezic de către țesuturi. Nu este surprinzător, cel mai mare
gradient apare în timpul inducției. Odată ce țesuturile nu mai absorb anestezicul (adică, se atinge
echilibrul între cele două faze), nu mai există absorbția de agent anestezic din plămâni; sângele venos
care se întoarce în plămâni conține la fel de mult agent ca atunci când a părăsit plămânii. Modificările
în gradient între aceste extreme rezultă din distribuția relativă a CO. În această privință, este
important să recunoaștem că aproximativ 70–80% din CO este, în mod normal, direcționat doar la un
volum mic de țesuturi ale corpului la un individ slab.

Țesuturile precum creierul, inima, sistemul portohepatic și rinichii reprezintă doar aproximativ 10%
din masa corporală, dar în mod normal primesc aproximativ 75% din fluxul total de sânge în fiecare
minut. Aceste țesuturi puternic perfuzate se echilibrează relativ rapid cu tensiunea anestezică
arterială. Întrucât tensiunea anestezică venoasă este egală cu cea din țesut în 10-15 minute,
aproximativ 75% din sângele care se întoarce în plămâni este aceeași cu tensiunea alveolară,
presupunând că tensiunea arterială anestezică este constantă. Astfel, absorbția anestezică este
redusă în timp.

Pielea și mușchii alcătuiesc cea mai mare parte a corpului (aproximativ 50% la oameni), dar în repaus
primesc doar aproximativ 15-20% de CO, astfel încât saturația acestui grup tisular poate necesita
până la câteva ore pentru a fi completată. Grăsimea este o componentă variabilă a volumului
corpului și primește doar o mică proporție a fluxului de sânge. În consecință, saturația anestezică a
acestui grup tisular este foarte lentă, mai ales având în vedere că toate anestezicele sunt considerabil
mai solubile în grăsimi decât în alte grupuri de țesuturi. Alți factori pot influența și mai mult
magnitudinea gradientului de presiune parțial anestezic alveolar până la arterial. Acestea includ
anomalii de dimensiuni corporale ale ventilației/perfuziei pulmonare, pierderea anestezicului prin
piele și în spații închise de gaze și metabolismul.

Revenirea din anestezie

Revenirea din anestezie prin inhalare este o consecință a eliminării anestezice din SNC. Aceasta
necesită mai întâi eliminarea anestezicului din alveole și sânge. Factorii care favorizează o creștere
mai rapidă a presiunii parțiale anestezice SNC sunt aceiași factori care favorizează eliminarea mai
rapidă a anestezicului: ventilația alveolară, CO și coeficientul de partiție sânge / gaz agent. Într-
adevăr, graficele reprezentând spălarea anestezică din alveole în timp sunt în esență inversă curbelor
anestezice de spălare.

Cinetica de eliminare a anesteziei prezintă, de asemenea, sensibilitate la context în raport cu timpul;

spălarea medicamentelor este mai lentă pe măsură ce durata anesteziei crește. Sensibilitatea relativă
a contextului crește ca funcție a solubilității agentului în sânge și țesuturile corpului. În timpul
întreținerii anestezice, concentrațiile de agenți cresc treptat în mușchi și viscere mai puțin perfuzate
și, mai lent, în grăsimi. Aceste volume mari de țesut devin un rezervor de anestezic în creștere până
când presiunea lor parțială se echilibrează cu cea a sângelui arterial. În timpul recuperării, spălarea
anestezică treptată din țesuturile vasculare mai puțin pot opune căderea presiunii parțiale anestezice
în sânge și redistribuirea SNC, întârzind astfel recuperarea anestezică.

Alți factori care contribuie la eliminarea anestezicului din organism includ pierderea percutanată sau
difuzarea dintre substanțe, precum și dimensiunea și compoziția corpului. Metabolismul joacă un rol
redus cu unii anestezici mai vechi de inhalare, cum ar fi metoxifluranul sau halotanul, dar nu cu
agenți volatili mai noi, care sunt în mare parte eliminați neschimbați de sistemul respirator.

Doza anestezică: Concentrația minimă alveolară

Indicele standard de potență pentru anestezicele de inhalare este concentrația minimă alveolară
(MAC), concentrația alveolară a unui anestezic inhalat care împiedică mișcarea nereflexivă brută la
50% dintre subiecții expuși la un stimul nociv supramaximal. Astfel, MAC este echivalent cu doza
eficientă mediană, sau ED50, pentru anestezicele inhalate. Doza care corespunde cu ED95 (95%
dintre indivizi sunt anesteziați), cel puțin la om, este cu 20–40% mai mare decât MAC reprezintă un
nivel profund de anestezie, în unele cazuri chiar supradozaj anestezic. Valorile MAC pentru
anestezicele de inhalare contemporane la anumite specii de animale sunt rezumate în tabelul 11.7.

Este important de menționat că MAC este determinat în mod normal la animalele sănătoase în
condiții de laborator controlate, în absența altor medicamente și alte circumstanțe comune pentru
utilizarea clinică care pot modifica necesitățile anestezice. Mulți factori pot crește sau scădea MAC
(cerință anestezică).

Farmacodinamică: acțiuni și toxicitate anestezicelor de inhalare

În virtutea efectelor lor asupra țintelor celulare multiple, anestezicele inhalate au distribuit pe scară
largă și în mare parte efecte opresive asupra funcției majorității sistemelor corpului. Deși amploarea
unor acțiuni variază în funcție de agent, profilul efectelor celor mai puternice anestezice moderne de
tip alcan și eter este remarcabil de similar. În schimb, anestezicele anorganice mai puțin puternice
(N2O și Xe) pot să nu producă obiective anestezice similare și efecte secundare la toate speciile la
presiuni standard. Urmează o imagine de ansamblu asupra efectelor anestezice majore de inhalare
asupra sistemelor corporale, cu accent pe efectele medicamentoase la pacienții sănătoși. Cu toate
acestea, atât efectele de dorit (de exemplu, potența de imobilizare), cât și cele adverse (de exemplu,
oprimarea cardiorespiratorie) pot fi modificate de un număr de variabile întâlnite în mediile clinice și
de laborator, inclusiv specii, genetică, durata anesteziei, nocive ( chirurgical) stimularea, modul de
ventilație, boala coexistentă și medicamente concomitente.

Sistem nervos central

Anestezicele inhalatorii produc o depreciere reversibila generalizata a SNCului pentru care gradul de
depreciere este deseori descris drept grad de intensitate al anesteziei. Componentele anesteziei
generale au fost considerate, în mod tradițional, să includă: inconștiența, amnezia, analgezia și
imobilitate. Unele includ, de asemenea, în acest concept, suprimarea reflexelor autonome. Cel mai
recent, în încercarea de a defini mai bine site-ul (siturile) și mecanismul (acțiunile) de acțiune a
anestezicelor prin inhalare, această listă a fost rezumată la doar două calități reversibile care se
aplică tuturor agenților de inhalare: amnezia și imobilitatea ca răspuns la un stimul nociv.

Agenții inhalatori provoacă imobilitate și amnezie, dar aceste obiective distincte sunt obținute prin
acțiuni pe diferite site-uri SNC. Într-un model experimental pe capră în care circulația cerebrală a fost
izolată de restul administrarea selectivă a izofluranului din creier, mai mult decât dublul necesarului
de anestezic de imobilitate în comparație cu administrarea izofluranului întregului corp. Acest lucru a
demonstrat că măduva spinării, și nu creierul, este responsabilă în principal pentru prevenirea
mișcării în timpul operației cu anestezice inhalate. În interiorul măduvei spinării, imobilitatea este
produsă cel mai probabil de scăderea rețelelor neuronale locomotorii situate în cornul ventral.

În schimb, efectele amnestice ale anestezicelor inhalate sunt produse prin acțiuni în interiorul
creierului, cel mai probabil în interiorul amigdalei și hipocampului. Leziunile create în amigdala
șobolanilor pot bloca acțiunile amnestice ale sevofluranului. Pe electroencefalogramă, frecvența
ritmului dependent de hipocamp încetinește proporțional cu efectele amnestice observate cu
concentrații subanestezice de izofluran la șobolani. Mai mult, șoarecii mutanți care nu au gena care
codifică fie subunitățile α4, fie β3 ale receptorilor GABAa sunt rezistenți la deprecierea izoflurană a
învățării și memoriei dependente de hipocamp și antagonismul receptorilor GABAa care conțin
subunități α5 restabilește memoria dependentă de hipocamp în timpul administrării sevofluranului.
În mod clar, mecanismele de acțiune anestezică inhalată responsabile de amnezie sunt diferite de
cele responsabile de imobilitate.

La concentrații peste MAC, se presupune că anestezicele inhalate deprimă suficient funcția corticală
pentru a împiedica animalele să experimenteze dimensiuni motivațional-afective ale durerii. În plus,
concentrații de agenți volatili moderni (halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane, desflurane)
între 0,8 și 1,0 ori MAC scade (dar nu se abate) epuizarea și sensibilizarea centrală și, astfel, poate
ajuta la prevenirea sensibilității crescute la durere postoperatorie; cu toate acestea, concentrații mai
mari de medicamente contemporane nu oferă niciun beneficiu suplimentar în această privință.
Concentrațiile anestezice volatile între 0,4 și 0,8 ori MAC scad răspunsurile la retragere la stimuli
nocivi, dar concentrațiile pot cauza de fapt hiperalgezie cu un efect de vârf de 0,1 ori MAC, datorită
receptorului colinergic nicotinic inhibat.

Spre deosebire de anestezice gazoase xenonul și oxid de azot produc analgezie prin inhibarea
receptorului glutamatergic, iar în cazul oxidului de azot, prin modularea suplimentară a căilor
receptorilor noradrenergici - opioizi. Anatomic, acțiunile analgezice se produc atât supraspinal, cât și
în interiorul cornului dorsal al măduvei spinării și sunt probabil responsabile de o mai mare
răspândire a răspunsurilor autonome asociate cu aceste gaze în comparație cu agenții volatili
moderni. O inconștiență, cel puțin în măsura în care poate fi corelată cu pierderea reflexului de
îndreptare și a mișcării spontane, poate apărea în alte site-uri din SNC. Injecțiile de nicotină în
talamusul medial central provoacă excitare parțială până la plină la șobolani ușor anesteziați cu
sevofluran, ceea ce sugerează un rol al receptorilor nicotinici ai acetilcolinei din această regiune. În
interiorul creierului mediu, stimularea electrică sau injecția de agoniști ai receptorului D1 în zona
tegmentală ventrală inversează efectele de imobilizare ale izofluranului la șobolani, indicând astfel un
rol pentru receptorii dopaminei. Probabil, excitația talamică și a trunchiului cerebral permite ulterior
activarea altor regiuni corticale responsabile de procesarea și integrarea informațiilor, un semn
distinctiv al conștiinței.

Dintre anestezicele inhalate contemporane, enfluranul și sevofluranul sunt capabili să producă

activitate epileptiformă în timpul electroencefalogramei. Cu toate acestea, activitatea musculară
tonică-clonică este de obicei observată doar cu enfluran, în timp ce sevofluranul poate crește pragul
pentru manifestarea convulsiei, deși poate mai puțin decât alți agenți inhalatori. Izofluranul și
desfluranul suprimă activitatea convulsivă indusă de astfel de medicamente precum bupivacaina,
lidocaina și penicilina.

Anestezicele prin inhalare sunt vasodilatatoare cerebrale și tind să crească fluxul sanguin cerebral și
să interfereze cu autoreglarea vasculară cerebrală normală. Aceste efecte sunt dependente de agent
(mai puțin cu sevofluran), dependenți de doză (mai puțin la concentrații sub-MAC) și speciile
dependente (autoreglarea mai bine conservată la cai decât oamenii și animale mici). Dilatarea
vaselor sangvine din cerebel cresc volumul și presiunea sângelui intracranian, ceea ce duce la
creșterea presiunii intracraniene care este exacerbată prin hipercapnia de poziționare a corpului în
jos, durata anestezică prelungită și modificări fiziopatologice asociate cu o elastanță intracraniană
crescută, cum ar fi mase intracraniene, hemoragie, edem și hidrocefalie. Pot apărea creșteri severe și
necompensate ale presiunii intracraniene, hernie cerebrală și, de asemenea, scade gradientul de
presiune extracranian-intracranian, definit ca presiunea de perfuzie cerebrală, rezultând în ischemie
cerebrală. Cu toate acestea, la nou-născuți, mulți agenți inhalatori pot afecta negativ viabilitatea
neuronală sau dezvoltarea neuronală. Anestezicele volatile contemporane au fost asociate cu
apoptoza neuronală în creier și măduva spinării a șobolanilor neonatali și maimuțe; pe termen mai
lung consecințele clinice pentru modificările de comportament sau deficiențele de învățare și de
memorie nu sunt rezolvate în prezent. La vârstă, agenții inhalatori au fost asociați cu disfuncții
cognitive postanestezice cu sugestia că deprecierea ar putea să fie secundar acumulării de proteine
amiloide în creier. Deși sunt importante la animale, implicațiile acestor efecte secundare potențiale
sunt uniform mai mari pentru oameni.

Sistemul respirator

Toate anestezicele de inhalare contemporane depreciază ventilația alveolară. În consecință, Paco2

este crescut în raport direct cu doza anestezică. Mărimea lui Paco2 este, de asemenea, legată de
specii. În plus, stimularea normală la ventilație cauzată de o creștere a Paco2 și / sau o tensiune
arterială scăzută a oxigenului (Pao2) este redusă. Bronhospasmul este asociat cu unele boli și alte
afecțiuni ale pacientului și contribuie la creșterea rezistenței căilor respiratorii. Printre anestezicele
volatile disponibile anterior, halotanul a fost cel mai eficient bronhodilatator. Lucrările ulterioare cu
izofluran, sevoflurane și desflurane indică relaxarea mușchilor bronhiilor constrânse de către acești
agenți sunt egali sau depășesc cel cauzat de halotan, deși planurile anestezice foarte profunde (≥ 2
ori MAC) ale desfluranului pot fi asociate cu pierderea bronhodilatării, posibil datorită eliberării
tahicininei.

Anestezicele volatile inhalatorii pot inhiba vasoconstricția pulmonară hipoxică reflexă și, prin urmare,
contribuie la o distribuire a ventilației la perfuzie și la o creștere a presiunii parțiale alveolare până la
arteriale a oxigenului și la scăderea Pao2. Cu toate acestea, rezultatele studiilor in vivo ale
concentrațiilor relevante din punct de vedere clinic ale anestezicelor volatile sugerează efecte
minime sau deloc inhibitoare. Iritarea căilor respiratorii cauzată de inspirarea unei inhalări a
anesteziculului este nedorit. Iritarea căilor respiratorii nu a fost recunoscută în general ca o problemă
asociată cu inducerea anesteziei la animale. Cu toate acestea, pacienții umani reacționează în mod
obișnuit prin respirație, tuse și laringospasm atunci când sunt expuși la concentrații de 7% sau mai
mult desfluran devreme în cursul anesteziei. Drept urmare, desfluranul nu este utilizat frecvent
pentru inducerea anestezicului la pacienții umani.

Sistemul cardiovascular

Anestezicele prin inhalare pot produce efecte specifice medicamentului și / sau legate de doză. Astfel
de efecte se pot manifesta ca modificări ale tensiunii arteriale, debitului cardiac, volumului
accidentului vascular cerebral, ritmului cardiac și / sau ritmului bătăilor inimii. Astfel de modificări
pot fi cauzate de efecte asupra contractilității miocardului, mușchiului neted vascular periferic și /
sau tonusului sistemului nervos autonom. Efectele impuse de anestezicele prin inhalare pot fi în
continuare afectate de ventilația controlată sau spontană, medicamente administrate concomitent
cu acțiuni hemodinamice directe sau indirecte, și boli cardiovasculare preexistente. Toate
anestezicele volatile scad debitul cardiac, de obicei printr-o scădere a contractilității miocardice și, la
rândul său, a volumului accidentului vascular cerebral. Mărimea schimbării este legată de doză și
depinde de agent. Tensiunea arterială este, de asemenea, scăzută în funcție de doză. Scăderea
tensiunii arteriale este de obicei legată de o scădere a debitului cardiac și o scădere a rezistenței
vasculare periferice, a căror contribuție relativă variază între specii.

Toate anestezicele volatile deprimă contractilitatea miocardului prin modificări ale homeostazei de
calciu intracelular în mai multe locații subcelulare din mușchiul cardiac normal. Ordinea de rang a
depresiei funcției contractile este halothane = enflurane> isoflurane = desflurane = sevoflurane.
Anestezicele volatile pot oferi efecte benefice importante asupra funcției mecanice în timpul
ischemiei miocardice și leziunii de reperfuzie miocardică. Anestezia prin inhalare poate modifica
distribuția normală a fluxului de sânge către organe. Efectele specifice sunt legate de agent, doză și
timp. De exemplu, în timp ce anestezicele volatile determină o creștere dependentă de doză a
fluxului sanguin cerebral, circumstanțe similare pot scădea fluxul sanguin la ficat și rinichii.
Modificările temporare ale funcției cardiovasculare au fost, de asemenea, raportate la o varietate de
animale în timpul anesteziei prin inhalare.

Ritmul cardiac și catecolaminele

Anestezicele prin inhalare pot crește automatismul miocardului. Acest efect este exagerat de
agoniștii adrenergici. Anestezicele N-alcane precum halotanul sensibilizează inima la efectele
aritmogene ale catecolaminelor; acest efect secundar nu este evident cu agenții eterici convenționali.

Ficat

Lezarea hepatocelulară poate rezulta ca o consecință generală a reducerii fluxului sanguin hepatic
sau prin toxicitatea directă a agentului anestezic volatil. Hidrocarburile clorurate, inclusiv
cloroformul, rămân un model clasic de cercetare pentru inducerea leziunilor hepatice. Cu toate
acestea, dintre agenții volatili contemporani, leziunile hepatice sunt semnalate ocazional la halotan.
Anestezicele de tip eter mai noi au efecte mult mai puțin pronunțate asupra fluxului sanguin hepatic,
iar izofluranul și desfluranul sunt supuse biotransformării comparativ banale.

Gastrointestinal

Deși agenții inhalați sunt asociați în mod obișnuit cu greață și vărsături postanestezice la oameni,
emeza în perioada de recuperare apare mai puțin frecventă la majoritatea animalelor domestice.

Rinichi

Toate anestezicele volatile reduc fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară într-o manieră
legată de doză. Scăderea producției de urină în timpul anesteziei prin inhalare poate fi o consecință a
scăderii perfuziei renale, dar poate fi asociată și cu acumularea de lichid extracelular cauzată de
anestezicele inhalate. O creștere tranzitorie în azotul cu uree serică, creatinină și fosfat anorganic
pot, de asemenea, să însoțească anestezia prin inhalare, mai ales dacă este prelungită În cele mai
multe cazuri efectele anesteziei prin inhalare asupra funcției renale se inversează rapid după
anestezie. Dincolo de aceste răspunsuri generale, metoxifluranul este notabil în ceea ce privește
acest potențial de a provoca nefrotoxicitate.

Mușchii scheletici

Anestezicele volatile sunt asociate cu o mică cantitate de relaxare musculară scheletică, probabil
rezultat direct al depresiei SNC și a efectelor depresive ale canalului de calciu. De asemenea, sporesc
relaxarea musculară indusă prin medicamentele blocante neuromusculare nondepolarizante care
sunt uneori utilizate ca adjuvanți în managementul anestezic al pacienților.

Hipertermia malignă este miopatie farmacogenetică care poate pune viața în pericol, implicând un
defect al receptorului rianodinei (sau uneori dihidropiridină) din reticulul sarcoplasmic. Se găsește cel
mai frecvent la anumite rase de porci și în anumite linii familiale umane, deși au fost raportate
mutații genetice asociate cu boala în alte specii domestice, inclusiv câini și cai. În timp ce se asociază
istoric cu halotan anestezie, toți agenții volatili moderni, inclusiv enfluranul, izofluranul, sevoflurane
și desflurane pot declanșa hipertermie malignă la persoane sensibile. În schimb, oxidul de azot are
puțin sau niciun efect de declanșare a hipertermiei maligne.

Cu excepția cazului în care se confirmă altfel, animalele legate de indivizi cu hipertermie malignă
cunoscută sau suspectată, inclusiv porcii obținuți din efectivele care raportează prezența sindromului
de stres porcin sau a porcului exudativ moale pal, sunt ele însele expuse riscului de hipertermie
malignă și ar trebui administrate în consecință. Sindromul rezultat al hipertermiei maligne se
caracterizează prin rigiditatea musculară, o creștere rapidă a temperaturii corpului, consum mare de
oxigen și producerea de CO2 în consecință. Moartea survine rapid în multe cazuri, dacă nu se
instituie terapie foarte agresivă. Nu trebuie administrate anestezice volatile la acești pacienți și
mașinile anestezice ar putea scurge vaporii urme trebuie evitate, fie se folosesc filtre de carbon
activate pentru a preveni respirația agenților declanșatori. Dantrolenul sau azulena ,sunt
tratamentele la alegere pentru un episod fulminant de hipertermie malignă.

Acțiuni ale agentului

Acțiuni suplimentare ale agentului vor fi evidențiate în această secțiune. Agenții volatili vor fi
examinați mai întâi, cu accent pe cele mai comune anestezice de tip eter eteric: izofluranul,
desfluranul și sevofluranul. Datorită utilizării lor limitate sau în scădere în cercetare sau practică
clinică, metoxifluranul, enfluranul și halotanul vor fi discutate doar în ceea ce privește avantajele sau
dezavantajele majore în comparație cu trei anestezice hidrogen-eteri în cea mai mare utilizare
contemporană. Deși atinge multe dintre obiectivele unui anestezic inhalat „ideal”, xenonul rămâne
prea rar și scump pentru utilizarea clinică pacienții veterinari.

1.Izofluranul

Izofluranul este un eter etilic de metil halogenat și un izomer structural al enfluranului. Este un
amestec racemic de 2-cloro-2-(difluorometoxi) -1, 1, 1-trifluoro-etan. Izofluranul a fost sintetizat
pentru prima dată în 1965, iar utilizarea clinică pe scară largă a pacienților umani a început în 1981.
Cel puțin în America de Nord, acum este cel mai utilizat agent anestezic volatil la pacienții veterinari.

Stabilitate absorbantă de CO2

Izofluranul este degradat de Baralyme și, într-o măsură mai mică, de calciu de sodă care conține baze
monovalente, pentru a produce monoxid de carbon. Mărimea acestei degradări este crescută de
adsorbantul desicant și prin concentrații mari ale agentului volatil. Absorbantele de CO2 lipsite de
hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu determină o degradare neglijabilă a izofluranului.

Biotransformare

La oameni și animale, izofluranul rezistă la biodegradare. La om, mai puțin de 0,2% din izofluranul
preluat de organism este metabolizat; această rată de metabolizare este mult mai mică decât pentru
enfluran sau sevofluran. Atât fluorura anorganică cât și acidul trifluoracetic au fost identificate ca
produse finale ale metabolismului izofluranului, dar concentrațiile serice sunt mici chiar și după
administrarea îndelungată de izofluran din cauza metabolismului minim. De asemenea, izofluranul nu
pare a fi un mutagen, teratogen sau cancerigen.

Sistem nervos central

Izofluranul, spre deosebire de izomerul său enfluranul, are efecte anticonvulsivante. Tăcerea
electrică se vede pe EEG la 2 MAC. Cu toate acestea, pisicile cărora li s-a dat izofluran afișează „valuri
ascuțite” (izolate) pe electroencefalograma (EEG). Această activitate este, de asemenea, observată la
pisicile cu halotan, enfluran și metoxifluran și poate fi o particularitate a speciei.

Sistemul cardiovascular

Izofluranul deprimă funcția cardiovasculară în funcție de doză care este modificată în mărime prin
durata anestezică. Mărimea efectului său asupra tensiunii arteriale este similară cu halotanul, deși cu
izofluran cauza este legată mai mult de o scădere a rezistenței vasculare sistemice. De asemenea, ca
halotanul, acesta scade contractilitatea cardiacă și volumul accidentului vascular cerebral, rezultând
o scădere a debitului cardiac. Cu toate acestea, rezultatele studiilor efectuate într-o serie de specii
indică faptul că izofluranul, în special la nivel ușor și moderat, afectează debitul cardiacul în proporție
mai mică decât o face halotanul. Izofluranul oferă astfel o marjă mai largă de siguranță în comparație
cu halotanul. Frecvența cardiacă tinde să fie mai bine menținută în timpul izofluranului și rămâne
relativ constantă pe o gamă de doze de isofluran alveolare. Ritmul cardiac este de obicei puțin
afectat de izofluran și incidența unor aritmii după injectarea substanțelor vasoactive (inclusiv
catecolaminele) este substanțial redusă în comparație cu halotanul.

Sistemul respirator

Izofluranul depreciază respirația și crește presiunea CO2. Mărimea deprecierii este legată de doză și
timp și este cel puțin egală cu sau adesea mai mare decât cea cauzată de halotan sub condiții
similare. La unele specii, precum calul, în timpul nivelului ușor și moderat de anestezie, respirația
este caracterizată de un volum tidal/curent mare și o rată de respirație scăzută. Concentrația
alveolară care provoacă apnee este 2.5 MAC pentru câine și 2.3 MAC pentru cal.

2.Desfluranul

Desfluranul, cunoscut anterior ca I-653, este un eter metil-etil polifluorurat. Este un amestec racemic
de 2- (difluorometoxi) -1,1,1,2 tetrafluoro-etan. Deși a fost sintetizat pentru prima dată în anii 1960,
împreună cu agenți similari, cum ar fi enfluranul și izofluranul, desfluranul nu a fost cercetat în mod
activ pentru utilizare clinică la acea vreme deoarece era dificil de produs și avea un punct de fierbere
doar puțin peste temperatura camerei. Prima utilizare raportată la om a fost în 1990. Desfluranul are
o presiune mare de vapori (tabelul xxx) și necesită vaporizator sub presiune controlat la temperatură
pentru livrare previzibilă. Are o solubilitate foarte scăzută în sânge (tabelul xxx), și alte țesuturi,
contribuind la o mai mare precizie a controlului asupra menținerea anesteziei și o apariție foarte
rapidă din anestezie.

Stabilitate absorbantă de CO2

Desfluranul este degradat de Baralyme sau var de sodiu care conține baze monovalente pentru a
produce monoxid de carbon. Mărimea acestei defalcări este crescută de absorbantul desecat și de
concentrații mari ale agentului volatil. Absorbantii de CO2 lipsiți de hidroxid de sodiu sau hidroxid de
potasiu determină o rupere neglijabilă a desfluranului.

Biotransformare

Desfluranul rezistă la degradarea corpului într-o măsură mai mare decât oricare dintre celelalte
anestezice volatile; cantitățile reale de degradare sunt prea mici pentru a fi măsurate cu exactitate.
Toxicitatea renală directă nu a fost raportată, toxicitatea hepatică directă cauzată de
trifluoroacetilarea proteinelor hepatice este rară.

Sistem nervos central

Desfluranul este mai puțin puternic decât alți agenți contemporani volatili. De exemplu, MAC pentru
câine, cal și porc este de 7,2%, 8,1% și respectiv 10,0%. Desfluranul determină o depresie legată de
doză de activitate EEG comparabilă cu efectele observate cu o doză echipotentă de izofluran.
Activitatea EEG epileptiformă nu este raportată.

Sistemul cardiovascular
Acțiunile cardiovasculare ale desfluranului sunt similare cu cele ale izofluranului. Ca și izofluranul și
halotanul, desfluranul scade media tensiunii arteriale și a volumului accidentului vascular cerebral, în
funcție de doză. Însă debitul cardiac în timpul desfluranului, ca și în cazul izofluranului, este mai bine
menținut în comparație cu condițiile din anestezia cu halotan. Frecvența cardiacă este de obicei mai
mare și rezistența vasculară periferică mai mică cu desfluran în comparație cu ceilalți agenți volatili.
Ca și în cazul altor agenți, contractilitatea miocardică este deprimată într-o manieră dependentă de
doză. Cu toate acestea, absorbția inițială a desfluranului poate fi asociată cu tonul simpatic crescut,
ceea ce duce la creșteri tranzitorii ale ritmului cardiac și a presiunii sângelui. Desfluranul nu
predispune inima la aritmii ventriculare și nici nu îl sensibilizează la aritmogen efectele epinefrinei.

Sistemul respirator

Desfluranul, ca și alte anestezice volatile contemporane, provoacă o depresie respiratorie legată de

doză. Efectele sale în această privință la oameni sunt cele mai comparabile cu cele ale enfluranului
(adică, mai deprimant decât izofluranul). Apneea apare la porci la concentrații alveolare desflurane
între 1,2 și 1,6 MAC, în timp ce pragul apneic la câini este 2,38 MAC.

3.Sevofluranul

Sevofluranul, un eter metil-izopropil polifluorurat, a fost sintetizat la începutul anilor 1970, și

caracteristicile sale au fost descrise pentru prima dată în 1975. Este 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-
(fluorometoxi) -propan care nu are un centru chiral. Deoarece sevofluranul era dificil și scump de
sintetizat la vremea respectivă și era cunoscut a fi degradabil, nu a fost introdus până la sfârșitul
anilor 1980 - mai întâi în Japonia și apoi în SUA în 1995. Formulările de sevofluran care conțin
concentrații scăzute de apă pot fi supuse degradării acidului Lewis în unele vaporizatoare, rezultând
formarea acidului fluorhidric. Solubilitatea în sânge a sevofluranului este mai mică decât izofluranul,
dar, la majoritatea speciilor, este mai mare decât desfluranul. Comparativ cu alți agenți inhalatori,
sevofluranul oferă o inducție anestezică și recuperare anestezică relativ rapide.

Stabilitate absorbantă de CO2

Ca și în cazul altor anestezice moderne de tip eter, sevofluranul este capabil să producă cantități mici
de monoxid de carbon atunci când este expus la Baralyme sau formulări de var de sodă (soda lime)
mai vechi care conțin baze monovalente. Cu toate acestea, acești absorbanți provoacă, de asemenea,
ruperea sevofluranului în 1, 1, 3, 3, 3-pentafluoro-2 (fluorometoxi) -1-propenă, cunoscută și sub
numele de compus A, o nefrotoxină care este letală la 50% dintre șobolani (LD50) la o concentrație
de 400 ppm (Hikasa și colab., 1996). În plus, sevofluranul din var de sodă uscată care conține KOH
poate suferi o reacție Cannizzaro pentru a forma metanol și acid formic și, în final, produce
formaldehidă, un iritant respirator. Din fericire, sevofluranul este stabil în formulări mai noi de
absorbante de CO2 care nu au baze monovalente.

Biotransformare

Ca toate anestezicele volatile fluorurate, sevofluranul este biotransformat în metaboliții organici și

anorganici ai fluorurii. Viteza de defluorinare a sevofluranului in vitro este aproximativ aceeași ca
pentru metoxifluran. In vivo, cu toate acestea, concentrația serică de F- asociată cu sevofluran este
mult mai mică decât cu metoxifluran. Probabil această diferență este legată de solubilitatea redusă a
sevofluranului. Sevofludefluorinarea ranei este crescută prin inducerea anterioară a enzimelor
microsomice cu medicamente precum fenobarbital. Concentrațiile de ser F de la caii anesteziați sunt
similare cu cele de la oameni în condiții similare.

Sistem nervos central

Ca și desfluranul și alte anestezice de inhalare utilizate frecvent, sevofluranul scade rezistența
vasculară cerebrală și rata metabolică cerebrală și crește presiunea intracraniană într-o manieră
legată de potența vasodilatantă cerebrală a Sevoflurane este considerată puțin mai mică decât
izofluranul și desfluranul. Comparativ cu izofluranul sau desfluranul, sevofluranul poate fi asociat cu
EEG epileptogen activitate la pacienți, dar sevofluranul nu este frecvent asociat cu dovezi motorii
brute ale activității convulsive, cel puțin la câini.

Sistemul cardiovascular

Acțiunile sevofluranului asupra sistemului circulator sunt similare calitativ și cantitativ cu cele ale
izofluranului. Sevofluranul nu crește aritmogenitatea inimii, iar doza aritmogenă de epinefrină la
câinii anesteziați cu sevofluran este similară în timpul anesteziei izoflurane.

Sistemul respirator

Sevofluranul nu provoacă atât de multă iritare a căilor respiratorii, tuse sau respirație ca alte
anestezice eterice halogenate la oameni și este de asemenea este agentul volatil puternic selectat cel
mai frecvent pentru inducerea anestezică inhalată. Cu toate acestea, diferențele dintre agenții de
calitate a inducției anestezice - în afară de viteză - sunt mai puțin evidente la animalele domestice. La
oameni, sevofluranul produce mai puțină depreciere respiratorie decât alte eteruri moderne
halogenate la plane anestezice ușoare, cu Pco2 arterial la pacienții cu ventilație spontană, valori
aproximative observate în timpul dozelor echipotente de anestezie cu halotan. Cu toate acestea,
depresia respiratorie de 1,4 ori MAC, reprezentând un plan anestezic moderat până la profund mai
mare cu sevofluran decât halotanul. La cai, sevofluranul tinde să deprime aerisirea mai mult decât
izofluran sau halotan, chiar și la planuri anestezice ușoare până la moderate. Mai multă depreciere
potentă respiratorie poate întârzia spălarea anestezică, rezultând durate de recuperare similare la
caii care se recuperează din izofluran sau sevofluran, în ciuda coeficientului de despărțire cu sânge-
gaz este mult mai mic.

4.Halotanul

Halotanul este un alcalin polialogenat introdus pentru prima dată în practica clinică în 1957. Este un
amestec racemic de 2-brom-2-cloro-1, 1, 1 trifluoro-etan.

Avantaje:

La majoritatea dozelor echipotente relevante din punct de vedere clinic, frecvența respiratorie și
ventilația sunt mai bine menținute cu halotan în timpul respirației spontane, comparativ cu oricare
dintre anestezicele moderne de tip eter eterogenizat. În caz contrar, la câini și cai sănătoși
nemedicați, concentrația alveolară de halotan care este asociată cu stoparea respiratorie completă
este de 2,9 MAC și respectiv de 2,6 MAC. Halotanul, de asemenea, nu provoacă iritații ale căilor
respiratorii; cu toate acestea, sevofluranul împărtășește această proprietate și, în consecință, a
înlocuit utilizarea halotanului ca agent de inducție prin inhalare.

Dezavantaje

Următoarele sunt câteva caracteristici nedorite ale halotanului, multe dintre ele au contribuit la
scăderea utilizării sale și disponibilitate:

- Farmacocinetică: halotanul are un nivel mult mai mare sânge: coeficient de partiție de gaz decât
haloterele moderne; prin urmare, recuperarea din anestezie este prelungită.

- Stabilitate: halotanul necesită un conservant timol care se poate acumula în vaporizatoare.

- Biotransformare: Până la 40% din halotan suferă metabolism hepatic, rezultând în producția de
acid trifluoroacetic. Alți metaboliți rezultați din metabolismul oxidativ prin calea citocromului P450
este clorura anorganică (Cl−) și într-o măsură mai mică bromul (Br−). La oameni, distrugerea
halotanului va induce dureri de cap, ataxie, letargie și modificări ale EEG.

- Cardiovascular: halotanul scade contractilitatea miocardului, debitul cardiac și tensiunea arterială

mai mult decât dozele echipotente de haloeteri moderni. De asemenea, inima este dispusă la
extrasistolele ventriculare premature în prezența catecolaminelor exogene sau endogene.

- Hepatic: Halotanul scade mai mult fluxul sanguin hepatic decât anestezicul eter și este frecvent
asociat cu o creștere asociată enzimelor de scurgere hepatocelulară, deși pacienții nu sunt de obicei
simptomatic pentru leziunea hepatică.

Rar, acidul trifluoracetic al metabolitului poate forma aditivi de proteine trifluoroacetilate în

hhepatcite și stimulează o imunitate severă și adesea fatală, reacție cunoscută sub denumirea de
„hepatită cu halotan”. Reacții imunitare similare haptenului sunt posibile, dar mult mai rare, cu
agenții eteri moderni.

5.Metoxifluranul

Metoxifluranul este un etil etil polihalogenat care a fost sintetizat pentru prima dată în 1958 și
introdus clinic câțiva ani mai târziu. Metoxifluranul este 2, 2-dicloro-1, 1 difluoro-1 metoxi-etan, care
nu are un stereocentru.

Avantaje:

Haloeterii moderni pot provoca hiperalgezie în concentrații mici. În schimb, metoxifluranul este
analgezic chiar și în doze subanestezice.

Dezavantaje:

Următoarele sunt câteva dintre efectele nedorite ale metoxifluranului:

-Farmacocinetica: metoxifluranul are un coeficient de compartimentare foarte ridicat al gazului în

sânge, rezultând un debut foarte lent al anesteziei generale și recuperări foarte prelungite.

-Biotransformare: 70-80% din metoxifluranul corpului este metabolizat, proces care poate continua
multe zile după recuperare, datorită solubilității ridicate a țesutului agentului. Metaboliții includ ion
fluor, acid dicloroacetic și acid metoxifluoroacetic.

-Renal: metaboliții metoxifluranului pot provoca insuficiență renală poliurică rezistentă la

vasopresină.

6.Enfluranul

Enfluranul a fost sintetizat în 1963, introdus pentru studiu clinic la pacienții umani în 1963 și eliberat
pentru uz uman uman general în 1972. Un izomer structural al izofluranului, enfluranul este un
amestec racemic de 2-clor-1-(difluorometoxi)-1, 1, 2-trifluoro-etan.

Dezavantaje

Urmează câteva caracteristici nedorite ale enfluranului:

-Farmacocinetică: coeficientul de partiție a gazului în sânge la enfluran este mai mare decât
izofluranul, rezultând o cinetică mai puțin dorită.
-Sistemul nervos central: Enfluranul provoacă activitate epileptiformă pe electroencefalogramă la
niveluri moderate de anestezie și poate provoca convulsii.

Anestezicul gazos: protoxidul de azot

Protoxidul de azot (N2O), este un gaz incolor, neiritant, cu miros dulceag, neinflamabil. Oxidul de azot
este disponibil comercial ca gaz depozitat în buteliile de oțel la o presiune de aproximativ 750 psi sau
aproape 50 de atmosfere. Are multe proprietăți dezirabile, inclusiv solubilitate scăzută în sânge,
depreciere limitată a sistemului cardiovascular și respirator și toxicitate minimă. O combinație de
cinetică rapidă și fracții de mare inspirație (datorită puterii scăzute) permite anestezistilor să profite
de un „efect de concentrare” și „al doilea efect de gaz”, dar poate crea și compania spațiilor pline de
gaz și „hipoxia de difuzie” în timpul recuperării.

Biotransformare

Protoxidul de azot este metabolizat (calea reducătoare) prin bacteriile anaerobe din intestin la azot
molecular (N2) și radicali liberi. Spre deosebire de alte anestezice de inhalare, N2O nu este
metabolizat direct de țesuturile animale.

Sistem nervos central

Protoxidul de azot nu este un anestezic puternic și în condiții ambientale nu va anestezia un individ

sănătos. În consecință, pentru a obține beneficii importante ale N2O este necesar să-l utilizăm în
concentrații de mare inspirație, dar, în același timp, amintindu-ne că, odată cu creșterea
concentrației de N2O, există o modificare a proporției și a presiunii parțiale a diferiților alți
componenți ai inspirației. respirație, în special O2. În consecință, pentru a evita hipoxemia, 75% din
respirația inspirată este cea mai mare concentrație care poate fi administrată în siguranță (la nivelul
mării persoanelor sănătoase, mai puțin la altitudine sau în fața, în special, a bolii cardiopulmonare).
Potența N2O la animalele importante pentru medicina veterinară clinică este doar aproximativ
jumătate din potența anestezică a celei găsite pentru oameni. Astfel, valoarea N2O în practica clinică
veterinară este în continuare compromisă. Când este utilizat, servește ca adjuvant anestezic; adică
este utilizat împreună cu un anestezic injectabil și / sau alt anestezic inhalator. Deoarece deprecierea
sa de alte organe vitale, cum ar fi inima, plămânii, rinichii etc., este mică în comparație, scopul său în
acest caz este de a reduce cantitatea de medicament anestezic primar, mai puternic inhalat sau
injectabil pentru anestezie efectele nocive generale asupra funcției organului vital.

Efectele N2O asupra EEG sunt similare cu cele produse de anestezicele volatile. La niveluri scăzute
subanestezice (aproximativ 30%, inspirate), N2O crește frecvența EEG și scade tensiunea, iar la
concentrații subanestezice mai mari (de exemplu, 60%), N2O crește tensiunea. Adăugarea N2O la un
nivel ușor de anestezie produsă de alte medicamente tinde să crească tensiunea și să scadă
frecvența. N2O determină o creștere a fluxului sanguin cerebral, rata metabolică cerebrală și
presiunea intracraniană. Magnitudinea schimbării pare să depindă de faptul dacă este administrat
singur sau împreună cu alte anestezice. Creșteri dramatice ale presiunii intracraniene apar la animale
atunci când N2O este utilizat singur, dar aceste efecte pot fi mascate de administrarea concomitentă
a altor anestezice volatile puternice la 0,5-1,0 MAC sau mai mult. Oxidul de azot poate fi
neuroprotector în condiții de excitotoxcitate glutamatergică și ischemie, dar poate provoca direct
vacuolizarea și citotoxicitatea neuronală. Oxidul de azot este un analgezic. Stimulează receptorii α-
adrenergici din locusul coeruleus și receptorii opioidergici din substanța cenușie, ceea ce duce la
pierderea inhibării căilor antinociceptive descendente. Ca adjuvant anestezic, utilizarea N2O este
asociată cu o răspândire a răspunsurilor autonome care, în caz contrar, însoțesc stimuli chirurgicali
dureroși.
Sistemele cardiovascular și respirator

În condiții ambientale, efectele N2O asupra funcției cardiovasculare și respiratorii (altele decât
reducerea concentrației inspirate de O2) sunt mici în comparație cu cele ale celorlalte anestezice de
inhalare. Oxidul de azot este un sedativ miocardic direct. Cu toate acestea, determină, de asemenea,
stimularea sistemului nervos simpatic, eliberarea de catecolamine și o creștere a rezistenței
vasculare sistemice. Rezultatul net este minim sau nu are efect asupra tensiunii arteriale sistemice la
majoritatea speciilor și îmbunătățesc presiunile arteriale la pisici. În unele circumstanțe, N2O poate
contribui la o incidență crescută a aritmiilor cardiace. Există unele dovezi care sugerează că utilizarea
acesteia ar putea contribui la o incidență crescută a ischemiei miocardice, posibil în situații în care
tonusul simpatic crescut este contraindicat.

Ficatul și rinichii

Protoxidul de azot are un efect redus asupra ficatului sau rinichilor la pacienții expuși în majoritatea
circumstanțelor clinice. Oxidul de azot interferează cu mai multe reacții dependente de vitamina B12.
Rezultatul este o inactivare ireversibilă a enzimei metionină sintază care are ca rezultat o cantitate
redusă de timidină, o bază esențială de ADN. Interferența ulterioară cu sinteza ADN împiedică
producerea de leucocite și celule roșii din sânge prin măduva osoasă. În mod similar, expunerea la
N2O poate produce o polineuropatie („neuropatie cu oxid de azot”) care nu se distinge de cea
asociată cu anemia pernicioasă, adică degenerarea subacută a măduvei spinării. Modificările
măduvei osoase ar fi de așteptat să fie observate doar la cei mai bolnavi dintre pacienți și după
aproximativ 10 ore sau mai mult de anestezie N2O. Boala neurologică este cel mai frecvent asociată
cu o expunere rară, pe termen lung, într-un mediu de muncă grav contaminat sau cu un abuz cronic
de N2O (o potențială considerație în managementul practicii veterinare).

Urmărirea concentrațiilor anestezicelor prin inhalare: expunerea profesională

În 1968, un studiu retrospectiv publicat de 20 de ani a sugerat că anestezistii au prezentat o tendință

către incidențe mai mari de deces din cauza malicităților reticuloendoteliale și limfoide. Posibilitatea
ca irosirea anestezicelor de inhalare să poată fi mutagene, cancerigene și / sau teratogene a ridicat
îngrijorare considerabilă. Deși expunerea cronică la concentrații mari de inhalanți moderni ar putea fi
genotoxică sau poate reduce fertilitatea, dovezi atât din studiile la animale, cât și la oameni
sugerează cu tărie că nu există riscuri semnificative pentru sănătate prin expunerea cronică la
concentrații scăzute de gaze reziduale pentru majoritatea indivizilor. Indiferent, rămâne prudent să
se minimizeze expunerea inutilă la locul de muncă la toate anestezicele inhalate.
 Agenți anestezici injectabili

Anestezicele injectabile oferă un mijloc rapid de producere a sedării sau a anesteziei la pacienții
medicinei veterinare. Cele patru etape ale anesteziei utilizate pentru a defini depresia sistemului nervos
central (SNC) sunt similare la un pacient, indiferent dacă anestezicul este injectat sau administrat prin
inhalare. Un avantaj al anestezicelor injectabile, în special în cazul administrării intravenoase (IV), este
capacitatea de a circula mai rapid sau de a evita etapa II a anesteziei (faza de excitație). Aceasta permite
o inducție rapidă și uniformă a anesteziei, care este mai plăcută, din punct de vedere estetic ,pentru
animalele mici și prezintă mai multă siguranță pentru personal în cazul animalelor mari.

Nu există niciun agent anestezic care să genereze o anestezie ideală în toate circumstanțele. Atunci când
este evaluat un agent anestezic injectabil, este important să evaluăm atât farmacocinetica (absorbția,
distribuția, metabolismul și excreția) cât și farmacodinamica (efectele comportamentale și fiziologice)
ale unui anumit medicament pentru a selecta cel mai potrivit agent pentru anumită afecțiune clinică, la
o anumită specie.

Indicații pentru anestezia injectabilă

Anestezicele intravenoase produc inconștiență rapidă, ceea ce este avantajos din următoarele motive.
Inducerea rapidă a anesteziei permite intubarea rapidă și controlul căilor aeriene. Intubarea poate
preveni aspirația, facilitează ventilația asistată și administrarea de oxigen, cu sau fără un anestezic
inhalator. Anestezicele injectabile permit vizualizarea neobstrucționată a căilor aeriene superioare
pentru examinare sau proceduri chirurgicale și accesul endoscopic la căile aeriene superioare și
inferioare. Anumite anestezice IV sunt anticonvulsivante și pot asigura controlul rapid și reducerea
activității SNC la pacienții cu convulsii. Inducerea anesteziei cu anestezice injectabile este mai puțin
stresantă pentru majoritatea pacienților în comparație cu o inducție inhalatorie și atenuează excitația
observată în timpul anesteziei în faza II. În cazul animalelor mari (de exemplu, caii), prevenirea fazei de
excitare este esențială pentru siguranța pacientului și a personalului medical. Tehnicile de anestezie
totală intravenoasă (TIVA) sunt din ce în ce mai populare, deoarece pot scădea răspunsul la stres, sunt
asociate cu recuperări mai bune, asigură stabilitate cardiovasculară și mențin o autoreglare cerebrală
mai bună decât cele inhalatorii, fără să fie nevoie de echipament anestezic costisitor. Aceasta este o
metodă deosebit de atractivă atunci când sunt anesteziate animale pe câmp.

Injectarea intramusculară (IM) de anestezice poate fi avantajoasă pentru animalele agitate sau pentru
animalele sălbatice sau exotice, în cazul cărora agenții injectabili pot fi administrați de la distanță (de
exemplu, cu săgeți sau țevile de suflat).

În sfârșit, anestezia injectabilă scade expunerea oamenilor și a mediului la gazele inhalante.

Dezavantajele anesteziei injectabile

În general, agenții anestezici injectabili au un volum mare de distribuție și trezirea este asociată cu
redistribuția, iar apoi cu metabolismul medicamentului. Astfel, s-ar putea ca reglarea adâncimii de
anesteziere și trezirea să fie dificile în comparație cu medicamentele inhalante care, în general, sunt
excretate neschimbate prin plămâni, destul de rapid. Totuși, unii dintre agenții intravenoși disponibili
actualmente (de exemplu, propofol) au durate de acțiune atât de scurte încât adâncimea anesteziei
poate fi ajustată ușor modificând rata de administrare. Aceste tipuri de medicamente au făcut posibilă
anestezia sigură și satisfăcătoare fără utilizarea de agenți inhalatori.

Un alt posibil dezavantaj al anestezicelor injectabile este un posibil abuz din partea oamenilor. Așadar,
mulți agenți anestezici injectabili și agenți folosiți de obicei în mod concomitent cu aceștia, sunt
clasificați ca fiind substanțe controlate conform Legii din 1970 (SUA) privind substanțele controlate în
SUA. Aceasta restricționează achiziționarea, stocarea, păstrarea evidenței și utilizarea acestor
medicamente.

Proprietățile unui medicament anestezic injectabil ideal

Pentru moment, nu există niciun medicament anestezic injectabil (sau inhalator) ideal. Totuși, se pot
emite ipoteze legate de proprietăți pe care le-ar avea un astfel de medicament. Acestea pot fi împărțite
în proprietăți fiziologice și propietăți farmacologice.

Proprietăți fiziologice ideale

Agentul anestezic injectabil ideal ar trebui să producă inconștiență și amnezie și să asigure analgezie și
relaxare musculară. Medicamentul ideal ar avea acele calități, menținând, în același timp, homeostazia;
cu alte cuvinte, nu ar trebui să existe modificări adverse ale funcțiilor cardiovasculare, respiratorii,
gastrointestinale, SNC sau endocrine.

Proprietăți farmacologice ideale

Un anestezic injectabil ideal ar trebui să aibă o marjă largă de siguranță (indice terapeutic ridicat) la o
varietate de specii. El ar trebui să aibă o durată scurtă de acțiune și să fie necumulativ. Medicamentul
trebuie să fie excretat ușor, neschimbat, în mod ideal, pe mai multe căi. Un antagonist specific și
complet trebui să fie disponibil. Medicamentul ideal ar trebui să fie stabil din punct de vedere chimic, ar
avea o durată de valabilitate lungă, ar avea un pH fiziologic, ar avea un vehicul netoxic și ar fi
necostisitor.

Anestezicele barbiturate

Istoric

Acidul barbituric a fost sintetizat în 1864 de către Adolph von Baeyer, dar compusul a fost considerat
inutil din punct de vedere clinic . La începutul anilor 1900, s-a dovedit că barbituricele sau
medicamentele derivate din acidul barbituric produc somn și previn convulsiile și a avut loc o revoluție
anestezică. Barbituricele sunt depresive ale SNC și pot fi utilizate în doze mărite pentru a produce
sedare, hipnoză, anestezie, comă și chiar moarte (soluții de eutanasie). Principalele utilizări ale
barbituricelor în medicina veterinară sunt ca agenți de inducție pentru anestezie, anticonvulsivante și
agenți de eutanasie.
Deși barbituricele cu durată scurtă de acțiune sunt încă utilizate în mod frecvent pentru anestezie atât în
medicina veterinară, cât și în cea umană la nivel mondial, acestea nu mai sunt disponibile în SUA.
Distribuitorii europeni de anestezice barbiturice nu le vor mai vinde în SUA din cauza obiecțiilor cu
privire la utilizarea lor în execuții umane . Barituricele utilizate ca anticonvulsivante și pentru soluțiile
veterinare de eutanasie sunt încă disponibile în SUA.

Clasificare

Chimie: Barbituricele sunt derivate ale acidului barbituric, care este o combinație de acid malonic și uree
(Figura xxx, acid barbituric).

Adăugarea unui alchil sau a unei grupe alchil la poziția 5 a inelului de acid barbituric produce efecte
depresive asupra SNC. O modificare suplimentară a moleculei prin substituirea sulfului (tio) cu oxigen
(oxi), în poziția 2 a inelului de acid barbituric, mărește solubilitatea lipidelor (tiobarbiturate comparativ
cu oxibarbiturice) (Figura 12.1, tiopental și metohexital). Solubilitatea lipidelor poate fi, mărită, de
asemenea, prin mărirea numărului de lanțuri laterale la pozițiile 5a și 5b ale inelului de acid barbituric
(Figura 12.1, tiopental). Creșterea solubilității lipidelor are ca rezultat o scădere a duratei de acțiune
(durată de acțiune mai scurtă), o degradare metabolică mai mare și o potență hipnotică crescută (Figura
12.1, metehexital). Lanțurile laterale mai lungi la poziția 5 sporesc activitatea anticonvulsivantă (Figura
xxx, fenobarbital, pentobarbital).
Barbituricele sunt deseori clasificate fie prin durata lor de acțiune (de exemplu, lung, intermediar, scurt
sau ultrascurt), fie prin structura lor chimică. Structura chimică (de exemplu, oxibarbiturice,
tiobarbiturate) a barbituricelor determină timpul de debut și durata acțiunii, care la rândul ei determină
utilizarea acestora (Tabelul xxx).

Medicament O/S în poziția 2 Durată de acțiune Utilizare obișnuită

Fenobarbital Oxibarbiturat 12h Anticonvulsivant
Pentobarbital Oxibarbiturat 1-2 h Anestezie/eutanasie
Tiopental Tiobarbiturat 20 min Anestezie
Tyamilal Tiobarbiturat 20 min Anestezie
Metohexital Oxibarbiturat 10-15 min Anestezie

Metodă de administrare: Barbituricele sunt slab solubile în apă la pH fiziologic. Totuși, prin manipulare
chimică, ele pot fi determinate să formeze săruri solubile în apă atunci când sunt adăugate la soluții
apoase alcaline. Aceste săruri hidrolizează în apă pentru a forma soluții extrem de alcaline, cu un pH
care este, de obicei, între 9 și 10. Dacă pH-ul ridicat nu este menținut (de exemplu, dacă este amestecat
cu soluții acide), pot apărea precipitate. Astfel, deși, din punct de vedere chimic, barbituricele sunt acizi,
ele sunt preparate sub formă de săruri care sunt baze. Alcalinitatea ridicată a soluției o face caustică
dacă este administrată perivascular (poate provoca umezirea țesutului), dar face soluția destul de
bacteriostatică. Barbituratele sunt administrate sub formă de amestec racemic cu izomerii lor L de
aproape două ori mai puternici decât izomerii lor D.

Mecanism de acțiune

Barbituricele sunt agoniști ai receptorului acidului γ-aminobutiric (acidul gamma-aminobutiric) (GABAA)

care îmbunătățesc neurotransmiterea inhibitoare. Acestia măresc legarea GABA (neurotransmițător
primar al inhibitorilor) prin scăderea vitezei de disociere a GABA de la receptorul său. Activarea
receptorilor GABA mărește conductanța transmembranara a clorurilor, ceea ce duce la
hiperpolarizarea membranei celulare postsinaptice, ceea ce determină inhibarea neuronului
postsinaptic. Barbituricele blochează, de asemenea, legarea glutamatului (principalul neurotransmițător
excitator) de receptorii AMPA.

Barbituricele deprimă sistemul reticular de activare (SRA), care controlează excitația și inhibă
dezvoltarea sau răspândirea activității epileptiforme. Sistemul SRA este deosebit de sensibil la
barbiturice (Harvey, 1975), iar animalele nu pot fi excitate sau nu pot menține starea de veghe după
administrare.

În plus, la doze mari, barbituricele pot reduce transmiterea impulsurilor nervoase la receptorii nicotinici
ai acetilcolinei la nivelul joncțiunii neuromusculare NMJ(Arias et al., 2006). Aceste efecte apar deoarece
barbituricele scad sensibilitatea joncțiunilor polisinaptice la acțiunea depolarizantă a acetilcolinei, ceea
ce duce la slăbiciune musculară.

Indicații

Barbituricele sunt utilizate în medicina veterinară pentru inducerea rapidă a anesteziei generale, ca
anticonvulsivante, și pentru eutanasie (pentru utilizare ca anticonvulsivante și soluții de eutanasie).

Tiopentalul de sodiu (pentotalul de sodiu, denumire anterioară tiopenton de sodiu): tiopentalul este
barbituricul cel mai frecvent utilizat în medicina veterinară la nivel mondial. El este un tiobarbituric cu
acțiune ultrascurtă și se deosebește de pentobarbital numai la atomul de carbon numărul 2, unde o
moleculă de sulf a înlocuit oxigenul . Medicamentul este preparat sub formă de pulbere sterilă, iar după
reconstituire cu un diluant adecvat este administrat pe cale intravenoasă. Tiopentalul de sodiu are
denumirea chimică 5-etil-5-(1-metilbutil)-2-tiobarbiturat de sodiu. Medicamentul este o pulbere
higroscopică gălbuie stabilizată cu carbonat de sodiu anhidru ca tampon (60 mg/g de tiopental de
sodiu).

Tiopentalul este distribuit sub formă de pulbere tamponată cu carbonat de sodiu care este reconstituit
în mod obișnuit cu apă sterilă sau soluție salină sterilă. Odată reconstituită, tiopentalul are un pH între 9
și 10, care este caustic dacă este administrat perivascular. Alcalinitatea ridicată a soluției are ca rezultat
faptul că tiopentalul are o durată lungă de valabilitate, dar pe măsură ce soluția se învechește, ea devine
mai puțin puternică. Deși este furnizat într-un pH alcalin, tiopentalul este un acid organic slab, cu o
valoare pKa de 7,6 și are o ionizare relativ scăzută (39%) la pH-ul plasmatic. Fracțiunea neionizantă este
solubilă în lipide, ceea ce îi permite să treacă rapid prin bariera hematoencefalică și, în consecință, este
un anestezic cu acțiune rapidă.

În general, soluția de 2,5% este utilizată la animale mici, iar soluția de 2,5% sau 5% este utilizată la
animale mai mari. Tiopentalul poate fi amestecat cu propofol într-un raport 1: 1 (vol: vol), care este
stabil chimic . Combinația celor doi agoniști GABA generează un efect clinic sinergic și îmbunătățește
inducția și profilul de recuperare ale tiopentalului care seamnănă mai mult cu cele ale propofolului .

Tiopentalul, la fel ca majoritatea barbituricelor, este supus unui metabolism hepatic extins.
Tiamilal (Surital): Tiamilal a fost un tiobarbituric cu acțiune ultrascurtă utilizat frecvent în medicina
veterinară, dar nu mai este disponibil comercial. Informații despre acest medicament se pot găsi în
edițiile anterioare ale acestei cărți.

Pentobarbital de sodiu (Nembutal de sodiu): Pentobarbitalul este un oxicarbituric cu acțiune scurtă care
a fost utilizat în medicina veterinară încă de la începutul anilor 1930. Deși a fost utilizat în trecut pentru
anestezia clinică, utilizarea curentă este în principal ca soluție de eutanasie (a se vedea mai jos în
această secțiune) și pentru anestezia la rozătoarele de laborator. Pentobarbitalul este eficace atunci
când este administrat intraperitoneal și intravenos și poate fi utilizat cu succes la rozătoare mici. El este
supus unui metabolism hepatic extins și depinde total de ficat pentru biotransformare și eliminare.
Animalele pot da dovadă de excitare în timpul inducției și recuperării, care pot fi prevenite prin utilizarea
simultană de tranchilizanți sau sedative.

Durata acțiunii pentobarbitalului este mult mai lungă (de patru până la opt ori) decât cea a tiopentalului
la majoritatea animalelor și, în consecință, este mai puțin folosită pentru anestezie. Totuși, durata sa
lungă de acțiune îl face util din punct de vedere clinic pentru tratamentul anticonvulsivant.

Soluțiile de eutanasie: Pentobarbitalul este ingredientul principal în majoritatea soluțiilor de eutanasie

disponibile comercial. Lidocaina și fenitoina sunt deseori adăugate pentru a crește depresia
cardiovasculară, precum și pentru a schimba soluția de la un medicament controlat conform anexei II cu
un medicament controlat conform anexei III. Doza letală de pentobarbital la câine este de 85 mg/kg pe
cale orală și 40–60 mg/kg pe cale intravenoasă. Toxicoza, inclusiv moartea, a fost raportată la câinii
hrăniți carne negătită de la un cal eutanasiat cu 8 zile înainte cu pentobarbital.). Gătitul nu inactivează
pentobarbitalul în carne, deoarece animalele eutanasiate cu pentobarbital și predate la o fabrică
comercială nu au arătat practic nicio degradare a medicamentului. Doza recomandată pentru eutanasie
este de 87 mg/kg IV.

Fenobarbitalul de sodiu (Luminal, Fenobarbitonă): Fenobarbitalul a fost sintetizat în Germania în 1912 și

a fost comercializat sub denumirea de Luminal. El este un oxibarbituric cu acțiune lungă, a cărei utilizare
primară actuală este ca anticonvulsivant sau pentru sedare de lungă durată (de exemplu, pentru
tratamentul animalelor cu intoxicație cu stricnină sau tetanos).

Metohexitalul de sodiu (Brevital): Metohexitalul este un oxibarbituric unic prin faptul că are o acțiune
ultrascurtă. Methohexitalul este de două ori mai puternic decât tiopentalul ,dar are o incidență mai
mare a efectelor excitatorii asupra SNC. Metohexitalul activează trasee EEG anormale la subiecți
predispuși la epilepsie. Methohexitalul nu trebuie utilizat la pacienții cu excitație SNC mărită (de
exemplu, intoxicații cu stricnină) sau cu tulburări epileptice. Metohexitalul trebuie administrat
intravenos; totuși, injecția perivasculară nu produce iritații. Administrarea methehexitalului ar trebui să
fie destul de rapidă, deoarece ratele de injecție lente pot fi asociate cu tremor muscular și excitație.
Excitația și tremorul muscular pot fi reduse prin administrarea prealabilă de sedative sau tranchilizante.

Durata de acțiune a metohexitalului este scurtă, câinii și pisicile atingând poziția culcat pe stern în 5-10
minute de la administrare . Deși methehexitalul este metabolizat de patru până la cinci de ori mai rapid
decât tiopentalul, trezirea se datorează redistribuirii și nu metabolismului. La câinii din rasa ogar,
recuperarea din anestezia cu methehexital este semnificativ mai rapidă decât de în cazul celei cu
tiopental și până la introducerea propofolului în practica veterinară, metohexitalul a fost considerat
agentul de inducție preferat pentru ogari.

Efecte fiziologice

Efecte asupra SNC: Barbituricele sunt administrate pentru a produce anestezie (barbiturice cu acțiune
scurtă) sau sub formă de anticonvulsivante (barbiturice cu acțiune lungă). Totuși, ele au proprietăți
favorabile fiziologiei cerebrale. Barbituricele scad fluxul sanguin cerebral (FSC) și determină o depresie
dependentă de doză a electroencefalogramei (EEG), ducând, în final, la o EEG izoelectrică. Acestea scad
consumul cerebral de oxigen (CMRo2), în special în zonele corticale cu până la 55%, ceea ce este paralel
cu depresia activității neuronale. Nevoile metabolice ale creierului rămân constante; numai hipotermia
va scădea nevoile metabolice cerebrale În plus, ele scad presiunea intracraniană și scad, de asemenea,
presiunea intraoculară. Având în vedere că presiunea intracraniană (ICP) scade mai mult decât presiunea
arterială medie (MAP), presiunea de perfuzie cerebrală este menținută. Astfel, barbituricele cum ar fi
tiopentalul sunt alese frecvent pentru a anestezia pacienții cu boli sau traume ale SNC.

Metohexitalul este un barbituric cu acțiune ultrascurtă, dar este o excepție de la statutul de barbituric
favorabil cerebelului. Metohexitalul a fost asociat cu excitația generalizată și activarea focarelor
epileptice și nu este recomandat pacienților cu antecedente eplieptice.

Sistemul cardiovascular: Barbituricele provoacă modificări ale sistemului cardiovascular care depind de
doză și de starea fiziologică a pacienților. La câinii sănătoși, există o scădere a volumului accidentului
vascular cerebral și a contractilității cu o creștere a ritmului cardiac . La câinii sănătoși, există o
modificare minimă a debitului cardiac, deoarece tahicardia reflexă compensează scăderea volumului
accidentului vascular cerebral, dar se observă adesea o hipotensiune arterială ușoară.

Deși nu sunt dovedite, rapoartele anecdotice sugerează că la câinii compromiși, barbituricele au ca

rezultat o depresie cardiovasculară exagerată. Totuși, câinii sănătoși care au suferit de pierderi acute de
sânge nu au prezentat o depresie a parametrilor cardiovasculari Totuși, câinii și porcii au nevoie de o
doză mai mică de inducție în urma hemoragiei severe Atunci când se administrează barbiturice la
pacienții cu deshidratare, hipovolemie, anemie, pierderi de sânge sau afecțiuni cardiace subiacente,
administrarea trebuie făcută cu prudență.

Tiopentalul poate precipita aritmii ventriculare, în special bigeminismul ,precum și poate potența aritmii
induse de epinefrină .Lidocaina poate fi administrată cu tiopental. Acest lucru permite administrarea mai
unei cantități mai mici de tiopental (reduce depresia cardiovasculară) și protejează împotriva aritmiilor
ventriculare. Administrarea tiopentalului trebuie făcută cu prudență la pacienții cu ton simpatic ridicat
sau care sunt predispuși la aritmii.

Există un efect dependent de doza de barbiturice al centrului vasomotor. Injecția IV rapidă a unei doze
de inducție de tiobarbiturat determină o scădere bruscă, dar tranzitorie a presiunii arteriale, din cauza
concentrației ridicate care deprimă centrul vasomotor pentru scurt timp. Venodilația are drept
consecință sechestrarea splenică a globulelor roșii (RBC) și o scădere concomitentă a volumului
hematocritului. Din acest motiv, barbituricele sunt deseori evitate pentru anestezia pacienților
programați pentru o splenectomie. În plus, vasodilatația contribuie la pierderea de căldură. Cu o scădere
a producerii de căldură în timpul anesteziei și o creștere a pierderilor de căldură din cauza vasodilatației
periferice, pacienții anesteziați pot deveni rapid hipotermici.

Barbituricele nu blochează răspunsurile autonome la durere sau intubație și, ca atare, trebuie
administrate cu medicamente care vor atenua aceste răspunsuri (de exemplu, opioide).

Efecte respiratorii: Atunci când sunt utilizate în doze de inducție anestezică, barbituricele produc
depresie respiratorie centrală. Există o scădere a ritmului respirator și a volumului respirator-minut cu
apnee la unii pacienți .În afară de faptul că provoacă depresie respiratorie, barbituricele scad
răspunsurile reflexe la hipercapnie și hipoxemie. După inducerea cu un barbituric, pacienții trebuie
intubați și assitați ventilator, dacă este necesar. Concentrația de sânge care inhibă centrul respirator
este considerabil mai mică decât cea care oprește inima, astfel că pacienții care sunt apneici pot fi stabili
cardiovascular. Apariția bigeminismului pare a fi redusă la pacienții bine oxigenati. Barbituricele orale
utilizate ca anticonvulsivante au un efect minim sau inexistent asupra funcției respiratorii, probabil
datorită concentrațiilor plasmatice mai mici.

Efecte musculare: Barbituricele produc o relaxare musculară bună și, în general, creează condiții
favorabile de intubație. Reflexele laringiene sunt păstrate cu anestezie barbiturică, facilitând o evaluare
mai bună a funcției laringiene. Senzitivitatea mărită a reflexelor laringiene și bronșice poate duce la
laringospasm. Deși se păstrează reflexele laringiene, toți pacienții induși cu un barbituric trebuie intubați
pentru protejarea căilor respiratorii și sprijinirea ventilației.

Traiectul gastrointestinal (GI): Nu există efecte importante, cum ar fi diareea sau staza intestinală, în
urma utilizării obișnuite a tiobarbituricelor.

Rinichi: tiobarbituricele nu au niciun efect direct asupra rinichilor, dar pot scădea volumul de urină din
cauza scăderii fluxului sanguin și a ratei de filtrare glomerulară rezultată din hipotensiune și scăderea
debitului cardiac. Pacienții cu uremie au scăzut legarea plasmatică a barbituricelor (mai mult
medicament disponibil fiziologic) și astfel au nevoie de doze de inducție mai mici .

Fetuși/nou-născuți: Majoritatea barbituricelor trec cu cu ușurință prin placentă, iar în câteva minute se
stabilește echilibrul dintre circulațiile materne și cele fetale. Atunci când se află în uter, majoritatea
fetușilor sunt ușor acidemici atunci când sunt comparați cu mama. Având în vedere că barbituricele sunt
mai puțin ionizate într-un mediu acid, este posibil ca nou-născutul să aibă o concentrație mai mare de
medicament activ. La oameni, anestezia cu tiopental pentru operații de cezariană a dus la nou-născuți cu
reflexe deprimate, status acid-bază modificat și întârziere a suptului în comparație cu anestezia
epidurală. De asemenea, funcția neurologică a fost deprimată la cățeluși, după cezariană, în cazul
administrării de tiopental. Pentobarbitalul a fost asociat cu recuperare neonatală lentă, alăptare
întârziată și morbiditate crescută . Fenobarbitalul este excretat în lapte, deși cantitățile sunt marginale.
Totuși, un sugar nou-născut poate ingera medicamentul trecut de la mamă. Dat fiind că nou-născuții pot
avea un clearance afectat comparativ cu un adult, acest lucru poate duce la efecte adverse (sedare și
scăderea activității de alăptare).
Diverse: Dozele de tiobarbituric care produc anestezie chirurgicală deprimă metabolismul bazal, astfel
încât se produce mai puțină căldură corporală în timpul anesteziei concomitent cu pierderi excesive de
căldură ca urmare a vasodilatației. Este important ca pacienții chirurgicali anesteziați cu barbiturice să
fie menținuți încălziți.

Scăderea mobilității vasculare asociată cu barbituricele duce, de asemenea, la sechestrarea splenică a

RBC. Având în vedere că splina poate deveni destul de mare și o cantitate semnificativă de sânge și
poate fi păstrată în splină, barbituricele nu sunt recomandate pacienților cu splenectomie.

„Efectul glucozei” este un termen folosit pentru a descrie o acțiune de reanesteziere observată la
animalele care se recuperează din anestezia barbiturică cărora le sunt administrate soluții de glucoză.
Glucoza scade metabolismul microzomial și, astfel, poate scădea metabolismul barbituric. Un eveniment
asemănător poate apărea cu administrarea de epinefrină; totuși, se observă un efect clinic redus la
dozele obișnuite de barbiturice .

Analgezie: Barbituricele nu oferă analgezie. În timpul anesteziei, aportul nociceptiv nu este perceput de
creier, dar căile durerii sunt activate. La pacienții în care durerea va continua în urma anesteziei, trebuie
utilizate analgezice alternative. La doze subanestezice, rata de barbituric poate provoca hiperalgezie, dar
acest efect este controversat și probabil nu este relevant din punct de vedere clinic atunci când
barbituricele sunt utilizate ca agenți de inducție.

Farmacocinetică

Tiopental: Tiopentalul este puternic legat de proteine (> 70%) și are un pKa aproape de 7,6. După
administrarea IV, tiobarbituricele sunt inițial prezente în concentrații mari în țesuturile puternic
perfuzate (de exemplu, în creier), ceea ce duce la inducerea rapidă a anesteziei generale.
Tiabarbituricele se redistribuie apoi în țesuturile corpului perfuzate cu moderație (de exemplu, în
mușchi). Această redistribuire la țesuturile perfuzate moderat scade concentrația în plasmă în țesuturile
creierului permițând animalului să-și recâștige conștiența. Redistribuția suplimentară la țesuturile
adipoase atât de la țesuturile puternic perfuzate cât și de la cele perfuzate moderat duce la recuperarea
completă din anestezia tiobarbiturică. Animalele cu un procent mai mic de grăsimi și/sau țesut muscular
au un procent mai mic de suprafață pe care să se redistribuie barbituricele. Astfel, pacienții care sunt în
mod normal supli (de exemplu, ogarii), pacienții nou-născuți sau cașectici ar putea avea recuperări
prelungite din cauza tiobarbituricelor. De asemenea, având în vedere că trezirea depinde de
redistribuire, dozarea repetată nu este recomandată din cauza efectelor cumulative și a prelungirii
recuperării.

Farmacocinetica tiopentalului la iepuri, oi și câini a prezentat un volum central al distribuirii de 38,6 ± 10

ml/kg, 44,5 ± 9,1 ml/kg și, respectiv, 38,1 ± 18,4 ml/kg .Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost cel
mai lung la ovine (251,9 ± 107,8 min), mai scurt la câine (182,4 ± 57,9 min) și cel mai scurt la iepure (43,1
± 3,4 min) .Activitatea unui medicament depinde de procentul de medicament care este nelegat și
neionizat. Dat fiind că tiopentalul este un acid, el este neionizat într-un mediu acid. De asemenea, este
legat de proteine. Mulți pacienți bolnavi sunt atât acidemici cât și hipoproteinemici și, astfel, pot avea
un procent mai mare de medicament activ disponibil pentru activitatea farmacologică. Astfel, indicele
terapeutic poate fi mai mic la pacienții bolnavi, ceea ce le face mai ușor de supradozat.

Fenobarbital: Fenobarbitalul este absorbit cu ușurință din tractul GI cu o biovalabilitate de ∼90% la câini
și de ∼99% la cai. Farmacocinetica unei doze de fenobarbital în bolus IV a prezentat un volum de
distribuție în stare constantă de 0,803 ± 0,07 l/kg; eliminarea în fază terminală de 18,3 ± 3,65 ore; și
clearance-ul total al corpului 30,8 ± 6,2 ml /kg/oră. La câine, volumul de distribuție este de ∼0,7 L/kg;
durata de înjumătățire medie a fost de 92,6 ± 23,7 ore; clearance-ul total mediu 5,6 ± 2,31 ml/oră/kg
(Pedersoli et al., 1987). La capră, volumul de distribuție pentru pentobarbital (30 mg/kg) administrat
intravenos este de 0,72 l/kg; constanta cinetică a vitezei de dispariție de prim ordin este de 0,76 oră și
timpul de înjumătățire plasmatică este de 0,91 oră.

Fenobarbital: La câini, timpul de înjumătățire în faza de eliminare a pentobarbitalului este de 8,2 ± 2,2
ore. Volumul de distribuție în stare stabilă este de 1,08 ± 0,21 litri/kg, iar clearance-ul de eliminare este
de 0,0013 ± 0,0004 litri/min. Este legat de proteine într-un procent de 35-45%. Comparativ,
rumegătoarele, în special oile și caprele, au metabolizat pentobarbitalul mult mai rapid; timpul de
înjumătățire prin eliminare la caprine este de ∼1 oră comparativ cu ∼8,0 ore la câine.

Metabolism

Barbituricele sunt aproape complet biotransformate în ficat și eliminate de către rinichi. Majoritatea
barbituricelor sunt metabolizate mai ales prin sistemul hepatic enzimatic microzomal și determină
inducerea enzimei microsomale (sistemul CYP450). Aceasta poate duce la modificarea metabolismului
altor medicamente, precum și a barbituricului în sine, dacă acesta este administrat în mod repetat.
Animalele nou-născute, cașectice sau hipotermice pot avea metabolizarea microsomală scăzută și astfel
aceste medicamente pot avea un efect prelungit la aceste animale. Duratele de recuperare la pacienții
cu disfuncție hepatică pot fi semnificativ prelungite, dar destul de normale la pacienții cu disfuncție
renală.

Deși trezirea de la tiobarbiturice este, în general, mai rapidă comparative cu cea de după oxibarbiturice
(cu excepția metohexitalului), aceasta se datorează redistributiei rapide, mai degrabă decât a
metabolismului rapid.

Ogarii sunt deficienți în enzimele oxidative necesare pentru metabolismul tiobarbituricelor. Ca atare,
împreună cu depunerile de grăsime reduse, metabolismul este extrem de prelungit, iar trezirea poate fi>
8 ore. Tiobarbituricele nu trebuie utilizate la ogari.

Toleranța a fost raportată la utilizarea multiplă sau frecventă a barbituricelor. Poate apărea ca o sechelă
la inducerea activității enzimei microsomice (adică, a metabolismului mărit) sau ca o adaptare
neurologică generală la efectele cronice ale barbituricelor.

Efecte adverse/Contraindicații

Barbituricele pot provoca sechestrarea RBC în splină de la venodilatație. Astfel, aceste medicamente
sunt deseori evitate pentru o splenectomie. Tiobarbituricele nu trebuie utilizate la ogari. Administrarea
perivasculară de tiobarbiturice poate duce la deteriorarea țesuturilor și necroză (degradare). Infiltrarea
cu soluție salină și lidocaină a fost recomandată pentru tratamentul injecțiilor perivasculare .

Doză

Tabelul xxx prezintă intervalele de dozare pentru producerea anesteziei pentru barbituricele obișnuite
din diferite specii. Dozele mai mici sunt utilizate, în general, atunci când pacienții sunt premedicați cu
alte depresive ale SNC sau au o boală concomitentă gravă și sunt în general necesare doze mai mari
atunci când nu se administrează alte medicamente. Utilizarea premedicațiilor cu anestezie barbiturică
produce o inducție și o recuperare mai ușoare.

Tabelul xxx Dozele barbituricelor uzuale la diferite specii

Tiopental Pentobarbital Fenobarbital Metohexital

Specia
mg/kg IV mg/kg IV mg/kg IV mg/kg IV
Câine 8-22 2-30 6 3-11
Pisică 8-22 2-15 6 3-11
Cal 4-15 1-10 5
Vacă 4-22
Oaie 8-15 20-30
Capră 8-20 20-30
Lamă 6-15
Porc 5-12 10-30 5-8
Șoarece 30-90 IP
Șobolan 20-40 IP
Iepure 20-50 15-40 10
Păsări 2
Primate 2-20 37 2

PH-ul tiopentalului este ∼10 și, ca atare, acesta ar trebui să fie administrat doar IV, deoarece orice
injecție în afara venei poate duce la durere, leziuni tisulare și slăbire a pielii. Intraarterial, barbituricele,
în special tiopentalele, produc spasmul peretelui arterial, ceea ce poate duce la tromboză și perfuzie
slabă dacă nu este prezentă circulația colaterală (de exemplu, pavilionul urechii, degete). Tiopentalul nu
trebuie administrat în cavitățile corpului.

Tiopentalul trebuie administrat „pentru a produce efecte”. Adică întreaga doză este calculată, dar
administrată lent, până când efectul dorit este prezent; de obicei, punctul final este un pacient care
poate fi ușor intubat. Barbituricele cu acțiune mai lentă trebuie să aibă o porțiune din doza „bolusată”
pentru a preveni apariția stării de excitare. Dacă tiopentalul este administrat după premedicare, acest
bolus rapid nu este necesar.

Majoritatea barbituricelor au un indice terapeutic similar, dar mic (doză letală/doză terapeutică); totuși,
barbituricele cu acțiune cu o durată mai scurtă au mai puține complicații postanestezice din cauza
duratei lor de acțiune mai scurte.
Risc crescut la pacienții bolnavi clinic: De la cel de-al doilea război mondial, au fost emise avertizări cu
privire la creșterea mortalității prin utilizarea barbituricelor la pacienții cu traumatisme.

Pacienții cu traume sau boli grave sunt mai susceptibili să fie acidemici și hipoproteinemici și vor avea
astfel o fracțiune crescută de medicament neionizat (activ) disponibil. Uremia poate reduce, de
asemenea, legarea de proteine și poate mări procentul de medicament activ. Câinii și porcii cu pierderi
acute de sânge au nevoie de doze de inducție mai mici. În consecință, acești pacienți pot primi mai usor
o supradoză, fapt pentru care trebuie avut grijă să se asigure o dozare adecvată. Totuși, cu ajustări
adecvate ale dozei, riscurile legate de utilizarea barbituricului la pacienții grav bolnavi pot fi reduse la
minimum și aceste medicamente pot fi utilizate în siguranță.

Durata de acțiune

Durata de acțiune a tiopentalului la câini este destul de scurtă, cu o detubare care are loc după 25,2 ±
15,7 min de la o doză de inducție și capacitatea de a merge neasistat după 72,8 ± 26,1 minute. Dat fiind
că toate barbituricele necesită un metabolism hepatic extins, este de așteptat ca nou-născuții și
animalele cu disfuncție hepatică să aibă o durată lungă de acțiune. Există, de asemenea, o variație
individuală semnificativă în funcție de sex, greutate, situația nutrițională, temperatura corpului și rasă,
precum și tipul de barbituric utilizat. De exemplu, tiobarbituricele au o durată mai lungă la ogari decât la
rasele mixte. În mod alternativ, metohexitalul, un oxibarbituric, induce o perioadă de anestezie mai
scurtă la ogari decât tiopentalul, un tiobarbituric. S-au menționat cause diverse legate de diferențele
observate la ogari în comparație cu alte rase .

Cloramfenicolul poate dubla durata de acțiune a pentobarbitalului deoarece inhibă enzimele

microsomice responsabile pentru metabolismul anumitor barbiturice. Având în vedere că trezirea din
tiobarbiturice se datorează în principal redistribuirii și nu metabolismului, administrarea simultană de
cloramfenicol și tiopental nu prelungește trezirea atunci când ambele medicamente sunt utilizate în
doze clinic relevante(Reich et al.,2005).

Diferențe între specii

Câini – ogari (sighthounds): Având în vedere că trezirea din anestezie se datorează redistribuirii
barbituricelor către grăsime și mușchi, rasele supple cu depuneri de grăsimi mici (de exemplu, Whippet,
ogarii irlandezi) pot prezenta un efect prelungit al barbituricelor. Cu o zonă redusă pentru redistribuirea
medicamentului, aceste rase prezintă și un risc sporit de supradozare.

Câini – Ogari (greyhounds): ogarii Greyhound fac parte din categoria ogarilor de hărțuire și prezintă
riscurile evidențiate mai sus. În plus, ogarii Greyhound sunt deficitari în cea ce privește enzimele
oxidative necesare pentru metabolismul tiobarbituricelor și din acest motiv își pot reveni extrem de lent.
Deși nu este toxic, riscul sporit de supradozare împreună cu recuperarea prelungită face ca tiopentalul
să nu fie recomandat pentru a fi utilizat la ogarii Greyhound.
La ogarii Greyhound, recuperarea după anestezia cu metohexital este mult mai rapidă decât în cazul
celei cu tiopental. În prezent, propofolul este mai frecvent utilizat la ogarii Greyhound pentru anestezie
decât barbituricele.

Rumegătoare: Barbituricele pot fi utilizate cu succes pentru anestezie la rumegătoare, dar din cauza
tendinței rumegătoarelor de a regurgita, căile respiratorii trebuie protejate prin plasarea unui tub
orotraheal cu manșon.

La bovine, poate apărea o afecțiune congenitală („dintele roz”) care mărește concentrațiile de porfirină,
ceea ce poate duce la tulburări neurologice cauzate de demielinizarea nervilor periferici și cranieni. În
ficat, barbituricele stimulează producerea unei enzime care crește producția de porfirină, ceea ce poate
duce la agravarea bolii. Animalelor afectate de o tulburare cunoscută sau suspectată de metabolism al
porfirinei nu trebuie să li se administreze barbiturice.

Porcine: mulți porci pot avea recuperări prelungite după administrarea de tiopental (∼1 oră) față de alte
animale (15 minute). Este posibil ca redistribuirea tiopentalului spre depunerile de grăsimi mărite să
contribuie la efectul prelungit al medicamentului. Barbituricele nu provoacă hipertermie malignă.

Cai: Administrarea de tiopental la cai fără sedare prealabilă nu este recomandată, deoarece există
excitare și incoordonare semnificative. Mai degrabă, cailor trebuie să li se administreze tiopental după
sedarea cu un α-2-agonist (de exemplu, xilazină) și/sau guaifenesină și/sau o benzodiazepină (de
exemplu, diazepam). Inducerea anesteziei cu tiopental determină caii să adopte decubit prin flexarea
tuturor celor patru picioare, în comparație cu ketamina, la care majoritatea cailor își flexează picioarele
posterioare și vor adopta o postură de câine șezând înainte de întinderea completă. Trebuie să aveți
grijă să preveniți rănirea cailor în timpul inducției și recuperării. Metohexitalul nu trebuie utilizat ca
medicament unic la cal, din cauza excitației în timpul inducției și/sau recuperării.

Păsări: Tiopentalul a fost utilizat interosos cu succes la păsări, dar din cauza recuperărilor prelungite și a
mortalității crescute, nu este recomandat.

Reptile: Barbituricele sunt metabolizate foarte lent la reptile, ceea ce duce la o recuperare prelungită.
Barbituricul cu acțiune ultra scurtă, metohexitalul, a fost utilizat cu durate de acțiune variabile la șerpi
(Preston et al., 2010).

Interacțiunile medicamentoase

Toate deprimantele SNC (de exemplu, opioizii, agonistii α 2, sedativele pe baza de faznotiazină) pot
potența efectele barbituricelor, reducând doza de inducție necesară și mărind riscurile de efecte
secundare fiziologice. Barbituricele cu acțiune lungă induc enzime microsomale hepatice, ceea ce crește
metabolismul altor medicamente metabolizate de același sistem (de exemplu, cloramfenicol, beta-
blocante și metronidazol). Inducerea enzimelor microsomale nu apare după o singură doză. Din acest
motiv, probabilitatea apariției este scăzută la utilizarea de anestezice. Totuși, ea este obișnuită atunci
când se administrează doze orale repetate, cum ar fi atunci când se administrează fenobarbital ca
anticonvulsivant la animale.
Cealaltă interacțiune importantă care poate apărea este prin inhibarea enzimei microsomale. Așa cum s-
a discutat în secțiunea Metabolism, medicamentele cunoscute ca fiind inhibitori CYP450, cum ar fi
cloramfenicolul, pot inhiba metabolismul barbituricelor și pot prelungi recuperarea.

Supradozare/toxicitate acută

Tratamentul pentru supradozarea cu barbiturice cu acțiune scurtă trebuie să se bazeze pe tratamentul

de susținere a depresiei respiratorii și cardiovasculare. Aceasta poate include ventilația cu presiune
pozitivă, terapia cu fluide și suportul inotrop. Clearance-ul barbituricelor cu acțiune lungă este
considerabil mai mare în urina alcalină decât în cea acidă. Acest lucru se întâmplă deoarece urina
alcalină produce ionizarea medicamentului și previne reabsorbția tubulară. Astfel alcalinizarea urinei cu
bicarbonat de sodiu crește rata de eliminare și este utilă clinic în tratamentul intoxicației cu barbiturice
cu acțiune lungă.

Dacă apare o injecție perivasculară cunoscută, zona trebuie infiltrată cu soluție salină pentru diluare și
acidifiere și un anestezic local pentru reducerea durerii.

Propofol

Istoric

Propofolul este un anestezic intravenos utilizat pentru sedare, inducerea anesteziei sau menținerea
anesteziei atunci când este administrat ca infuzie cu viteză constantă (CRI). Acesta este aprobat pentru
uz uman din anul 1989 și este popular în medicina veterinară datorită inducției și recuperării sale fără
probleme. Este neobișnuit prin faptul că este furnizat într-o emulsie albă lăptoasă, care este
administrată intravenos.

Clasificare

Chimie: Propofolul (2,6 diizopropil fenol) (Figura xxx) este un derivat al alchil fenolului care este insolubil
în apă, dar foarte solubil în lipide. Propofolul este descris din punct de vedere chimic ca 2,6-diizopropil
fenol și are o masă moleculară de 178,27. Propofolul este foarte puțin solubil în apă și, în consecință,
este formulat ca o emulsie albă, de tip ulei în apă.

Mod de administrare:. Există o serie de formulări diferite ale propofolului comercializate pe piețele
produselor veterinare de uz uman și veterinar. Majoritatea formulărilor sunt similare; totuși, unele
conțin cantități mici de EDTA (acid etilendiaminotetraacetic), sau alcool benzilic. PropoFlo TM Injecție este
o emulsie sterilă, non-pirogenică, care conține 10 mg/ml propofol adecvat pentru administrare
intravenoasă. În afară de componenta activă, propofolul, formula conține, de asemenea, ulei de soia
(100 mg/ml), glicerol (22,5 mg/ml), lecitină de ou (12 mg/ml) și acid oleic (0,6 mg/ml) cu hidroxid de
sodiu pentru reglarea pH-ului. Emulsia de propofol este izotonică și are un pH de 6,0–9,0. Formula
disponibilă nu conține conservanți și favorizează dezvoltarea bacteriană. Având în vedere că propofolul
este o emulsie, acesta trebuie agitat bine înainte de utilizare.
Propofolul cu durată de valabilitate extinsă, PropoFloTM 28, este o emulsie sterilă, nepirogenică, care
conține 10 mg/ml de propofol într-un flacon multidoză pentru administrare intravenoasă. Denumirea de
„PropoFlo 28” este utilizată pentru că, în comparație cu formulele anterioare, are o durată de
valabilitate de 28 de zile după deschiderea flaconului. Acesta este conceput să reducă deșeurile de
anestezic și nu este necesară refrigerarea pentru flacoanele de 20 ml și 50 ml. Fiecare ml conține 10 mg
de propofol. Emulsia de PropoFloTM 28 este izotonică și are un pH de 6,0–8,5. PropoFlo 28 este aprobat
pentru utilizare numai la câini. Efectele conservantului de alcool benzilic la pisici nu au fost studiate și, în
consecință, nu se recomandă utilizatea acestuia la pisici.

Propoclear® a fost o formula de propofol la care nu s-a utilizat un support lipidic. Soluția era
transparentă, iar efectele farmaceutice farmacodinamice erau similare cu formulele standard ale
propofolului. Totuși, produsul a fost asociat cu reacții adverse mai intense la locul injectării și a fost
eliminat de pe piață (Hill and Williams, 2011).

Mecanism de acțiune

Produce deprimarea SNC prin efectul său asupra receptorului GABAA . Propofol scade rata disocierii
GABa de la receptori astfel sporind deschiderea canalelor de clor. Creșterea conductanței clorului
determină hiperpolarizarea membranelor celulelor postsinaptice și inhibarea neuronilor postsinaptice
determinând anestezie și amnezie.

Indicații

Utilizările propofolului sunt : inducerea anesteziei generale, sedare de termen scurt, sedare de termen
lung, menținerea anesteziei și tratarea status epilepticus. Ar trebui utilizat numai intravenos.

Efectele fiziologice

SNC : induce depresia SNC prin sporirea efectelor GABA, neurotransmițător inhibitor, determinând o
inducere rapidă, lină a anesteziei generale. Produce un status neurologic favorabil prin scăderea
presiunii intracraniale, scăderea consumului metabolic cerebral de oxigen. În timp ce nevoile metabolice
scad mult datorită scăderii circulației sanguine, perfuzia sanguină este corespunzătoare. Produce o
scădere acută a presiunii intraoculare de 30-40% când este administrată în doze anestezice.

Mioclonii au fost raportate consecutiv administrării de propofol și s- a emis ipoteze că propofol poate
scădea pragul excitabilității. A fost utilizat cu succes la câini și oameni pentru combaterea de lungă
durată a status epilepticus. După anestezia cu propofol, mulți pacienți umani au raportat sentimente de
euforie, de asemenea vise amoroase (erotice). Combinarea unei bune perfuzii a SNC cu o bună
recuperare la pacienții cu boli SNC și cu proprietățile anticonvulsivante, fac din propofol un anestezic
popular la pacienții cu boli SNC.

Cardiovascular : Dozele de inducere a anesteziei sunt asociate cu hipotensiunea sistemică. Chiar dacă
induceionotropism negativ, scăderea presiunii sângelui se face în primul rând pe baza scăderii
rezistenței vasculare periferice, ceea ce contribuie la hipertrofierea splinei. Adesea scade frecvența
cardiacă sau rămâne neschimbată chiar pe fondul hipotensiunii. Astfel este de așteptat o scădere a
debitului cardiac. Poate crește abilitatea epinefrinei de a induce aritmia cardiacă dar nu pare să fie un
aritmogen inerent.

Respirator : Apneea este obișnuit observată în cazul administrării sub formă de bolus. Aceasta crește
dacă crește rata administrării. Astfel, cu cât mai rapidă este administrarea cu atât mai probabilă este
apneea (Musk et al., 2005). Depresia respiratorie constă în ușoară hipercapnie și acidoză care sunt
observate la câini cu respirație spontană după administrarea de propofol. Pacienții cărora s-a
administrat prpofol vor fi monitorizați pentru hipoxemie și hipercapnie și dacă este necesar vor fi
intubați pentru suplimentare de oxigen

Muscular : produce relaxare musculară excelentă, dar ocazional determină mioclonice de scurtă sau
lungă durată. Ketamina 1 mg/kg iv a reversat semnele, iar benzodiazepinele nu par să aibă rezultat.
Reflexele laringiene scad făcând posibilă intubarea, dar pot crește riscul aspirației la pacienții fără
asigurarea căii aeriene.

Diverse : traversează placenta și intră în circulația fetală, dar produce efecte minime asupra sănătății
noilor născuți. Nu determină eliberare de histamină deci tresul este minim comparativ cu anestezicele
inhalatorii. Are efect antioxidant la oameni câini și porci. Scade greața și voma postanestezică la oameni
în doze anestezice și postanestezice

Farmacocinetică

Inițial este preluat în doza mare de către SNC, determinând rapida depresie a SNC și inducerea
anesteziei. Apoi este rapid distribuit către alte țesuturi și îndepărtat din plasmă prin metabolizare.
Natura sa lipofilică îi determină un volum mare al distribuției (Vd 17,9 l/kg). Câinii geriatrici au prezentat
un clearence mai lent decât acela raportat la tineret. Pisicile par să aibă același răspuns ca și câinii.
Interesant s-a demonstrat la pisici o semnificativă absorbție pulmonară a propofolului.

Nu se cumulează după doze repetate sau infuzie prelungită la câini sau animalele de laborator ; la pisici
o rată deinfuzie mai prelungită determină un timp mai lung de revenire(Pascoe et al., 2006).

Metabolism

Eliminarea totală a propofolului este rapidă și depășește/excede fluxul sanguin hepatic, sugerând un
metabolism extrahepatic. S-a arătat că că există diferențe de specie în căile enzimatice ale metabolizării,
ceea ce contribuie la mai lenta eliminare întâlnită la Greyhound și câini geriatrici. S-a raportat întârzierea
revenirii la pisici după infuzia constantă prelungită de propofol posibil datorită deficitelor de enzime
necesare glucuronidării (la pisici).

Efecte adverse/ Contraindicații

Poate determina durere locală la locul injectării care este mai gravă la nivelul venelor mici periferice.
Unii anesteziști aleg preferențial venele mai largi, administrând prin folosirea unei linii venoase sau
administrând o mică cantitate de lidocaină iv imediat înainte de admin propofol pentru a prevenii
durerea. Propofolul fără conservant a fost asociat cu infecția la locul injectării. Datorită emulsiei lipidice,
propofolul a fost bănuit ca o cauză a pancreatitei postanestezice raportată la oameni dar nu la animale.

Sindromul propofolului este rar dar adesea cu complicații letale consecutiv administrării prelungite.
Pacienții pot dezvolta acidoză metabolică, rabdomioliză, leziuni renale, aritmie cardiacă și insuficiență
cardiacă. Fiziopatologia acestui sindrom pare să implice o perturbare a metabolismului mitocondrial
indus de propofol. Nou-născuții și pacienții septici par să aibă un risc mai mare de a dezvolta sindromul.
Orice pacient cu o perfuzie prelungită de propofol trebuie monitorizat pentru aceste posibile semne
adverse.

Diferențe interspecii

Câini: Propofolul poate fi utilizat pentru sedarea pe termen scurt sau lung, inducerea anesteziei generale
și perfuzii cu debit continuu. Doza de inducție necesară pentru ogarii Greyhound nu este diferită de cea
necesară câinilor de rasă mixtă; totuși, timpul de recuperare a fost mai lung pentru rasa greyhound.

Pisici: Propofolul poate induce leziuni oxidative la ale globulelor roșii la feline atunci când se
administrează sub formă de doză de inducție scăzută cu o perfuzie cu viteză constantă de 30 de minute.
Acest lucru poate duce la formarea corpului Heinz, anorexie, diaree și stare de rău. Totuși, pisicile care
au primit doze de inducție de propofol de două ori pe zi timp de 5 zile, nu au prezentat modificări
hematologice adverse.

Cabaline: Propofolul nu trebuie utilizat ca unic agent de inducție la cai, deoarece este asociat cu
excitarea. Excitarea este probabil cauzată durata îndelungată de timp necesară administrării volumului
mare de medicament, ceea ce duce la manifestarea anesteziei din stadiul II (stadiul de excitare). După
sedarea cu un agonist α2, mulți cai continuat să manifeste excitație la inducția cu propofol. S-a
demonstrat că sedarea masivă cu guaifenesină atenuează excitația la inducție.

Calitatea recuperării după propofol la caii anesteziei este bună. Deși caracteristicile de recuperare bune
sunt importante pentru cai, prezența excitării în timpul inducției și costul prohibitiv pentru pacienții mari
fac puțin probabil ca propofolul să fie utilizat în mod obișnuit la pacienții cabalini.

Porci: Propofolul nu declanșează hiperteramia malignă la animalele sensibile. Totuși, o bună sedare este
necesară pentru a asigura accesul venos rezonabil. Depresia respiratorie și apneea au fost raportate la
administrarea de propofol la porci; astfel, propofolul trebuie utilizat cu precauție dacă intubația nu
poate fi realizată cu ușurință.

Pasări: Propofolul produce depresie respiratorie semnificativă la Șorecarul cu coadă roșie și bufnițele
bubo. Este rezonabil să presupunem că toate păsările pot avea nevoie de asistență ventilatorie atunci
când anestezia este menținută de propofol. S-a remarcat excitația SNC la recuperare.

Pești: Propofolul a fost utilizat pentru a produce anestezie la pești atât intravenos, cât și prin imersie.

Doză
Propofolul trebuie administrat lent pentru a avea efect. Doza necesară va depinde de tipul și doza de
medicație prealabilă, de sănătatea pacientului și de cât de dureroasă va fi procedura. Medicația
prealabilă care adaugă depresia SNC pot scădea dozele de inducție cu peste 50%. Timpul de inconștiență
depinde de premedicații și de doza de propofol administrată. În general, inconștiența durează 2-8
minute. Dozele enumerate în tabelul 12.3 sunt prevăzute pentru speciile indicate; totuși, fiecare pacient
este diferit și doza totală trebuie titrată pentru fiecare pacient.

Interacțiunile medicamentoase, compatibilitățile și incompatibilitățile

Propofolul este compatibil cu 5% dextroză care poate fi utilizat pentru a dilua propofolul pentru infuzie
cu viteză constantă. Propofolul a fost amestecat cu tiopental într-o soluție 1: 1. Amestecul s-a dovedit a
fi stabil și a furnizat inducții fără probleme, care au fost similare cu tiopentalul, dar cu recuperări mai
bune (asemănătoare mai mult cu cele ale propofolului).

Supradozaj/toxicitate acută: Supradozajul accidental al propofolului poate duce la depresie

cardiovasculară și respiratorie severă. Tratamentul este de susținere: intubație și ventilație, terapie cu
fluide, inotrop pozitiv și/sau medicamente vasoactive. Din fericire, datorită recuperării rapide, durata
efectului este scurtă.

Informații privind reglementarea

Statutul de medicament controlat: Propofolul este un medicament neinclus în anexe (controlat).

Durate de retragere: nu au fost stabilite perioade de retragere pentru animalele crescute pentru
industria alimentară. Totuși, FARAD recomandă cel puțin 72 de ore pentru carne, dar nu poate oferi
recomandări pentru lapte din cauza lipsei de date.

Disponibilitatea medicamentelor

Produse de uz veterinar aprobate de FDA

Rapinovet (Schering-Plough Animal Health Corp)

10 mg/ml în flacoane de 20 ml PropoFlo (Abbot Laboratories) 10 mg/ml în flacoane de 20 ml PropoFlo

28 (Abbot Laboratories) 10 mg/ml în flacoane de 20 și 50 de ml (numai pentru câini).

Produse de uz uman

Diprivan (Zeneca) în flacoane de 10 mg/ml 20, 50 și 100 ml Propofol (Hospira) 10 mg/ml.

Anestezice disociative

Istoric

Anestezicele disociative (de exemplu, ketamina) au fost utilizate pe scară largă în medicina veterinară și
pot fi în continuare cele mai frecvente clase de anestezice utilizate. Primul anestezic disociativ utilizat a
fost hidroclorura de fenciclidină (PCP, „praful îngerilor”), care nu mai este disponibil comercial din cauza
abuzului acestui medicament la om. Derivații de feniciclidină mai noi includ clorhidrat de ketamină și
clorhidrat de tiletamină. Ketamina este, de asemenea, un drog de abuz la om („special-K”), iar tiletamina
este comercializată doar în combinație cu zolazepam sub denumirea comercială Telazol® sau Zolatel®.

Termenul de anestezic disociativ a provenit din utilizarea ketaminei la pacienții umani. Atunci când au
fost anesteziați cu ketamină, pacienții au părut să se simtă „disociați” de mediul lor sau par a nu
conștientiza acest mediu, dar nu au fost întotdeauna adormiți (cataleptici). Ulterior s-a stabilit că aceste
medicamente au disociat într-adevăr sistemele talamocorticale și limbice care au determinat
schimbarea conștientizării.

În afară de utilizarea lor ca anestezice generale, anestezicele disociative sunt utilizate ca analgezice
pentru stările de durere acută și cronică și ca antidepresive .

Clasificare

Chimie: Ketamina, 2- (o-cloro-fenol) -2- (metilamino) -ciclohexanonă hidrocloridă, este un derivat al

fenciclidinei care există ca amestec racemic cu izomerul S (+) cu o potență mai mare decât izomerul R (-)
. Izomerul S (+) produce mai multă analgezie și mai puțin delir decât izomerul R (-).

Tiletamina.

2-[ethylamino]-2-[2-thienyl]-cyclohexan-one hydrochloride, is a phencyclidine derivative. 2- [etilamino] -

2- [2-tienil] -ciclohexan-o clorhidrat, este un derivat al fenciclidinei

Mod de administrare: Ketamina este administrată sub formă de soluție apoasă 10% (pH 3,5-5,5). Ea este
conservată cu clorură de benzetoniu.

Tiletamina este administrată numai în combinație cu zolazepam sub formă de pulbere albă. Adăugarea
de 5 ml diluant produce o soluție conținând echivalentul bazei de tiletamină de 50 mg, baza de
zolazepam de 50 mg și 57,7 mg manitol pe mililitru. Această soluție are un pH de 2 până la 3,5.

Mecanism de acțiune

Anestezicele disociative sunt antagoniști necompetitivi la receptorii N-metil-d-aspartatului (NMDA).

Aceste medicamente previn legarea neurotransmițătorilor excitatori, glutamatului și glicinei la
receptorul NMDA, preîntâmpinând conducerea ionilor (Na +, K + și Ca2 +). Acest lucru previne farderea
neuronilor de ordinul doi și duce la o activitate depresivă la sistemele talamocorticale și limbice și la
depresia nucleelor din sistemul de activare reticulară. Disociativele au, de asemenea, efecte slabe la
receptorii opioizi (mu> kappa), receptorii monoaminergici, receptorii muscarinici și receptorii sigma-1
(canale de calciu ale reticulului endoplasmic), dar spre deosebire de mulți alți agenți de inducție nu
interacționează cu receptorii GABA. Anestezia cu disociative produce o conștiență alterată sau o
catalepsie. Spre deosebire de alți agenți de inducție, anestezicele disociative produc analgezie. Analgezia
durerii acute este probabil cel puțin parțial mediată prin activarea receptorilor mu opioizi În plus,
receptorul NMDA este implicat și în inducerea și menținerea sensibilizării centrale în cornul dorsal al
măduvei spinării. Blocarea receptorului NMDA cu doze subanestezice de ketamină poate întrerupe
sensibilizarea centrală. Antagonismul receptorului NMDA a demonstrat, de asemenea, un potential
ridicat în tratamentul depresiei refractare; totuși, mecanismul de acțiune ca antidepresiv nu este
cunoscut.

Indicații

Anestezicele disociative pot fi utilizate pentru limitarea chimică, inducerea rapidă a anesteziei generale
și pentru a asigura analgezie (atât pentru durerea acută, cât și pentru întreruperea sensibilizării
centrale). Pot fi utilizate la majoritatea speciilor și pot fi administrate intramuscular și intravenos.

Efecte fiziologice/farmacodinamice

Efecte asupra SNC: Pe baza constatărilor legate de EEG, antagonismul receptorilor NMDA produce o
disociere a sistemelor talamocorticale și limbice. Acest lucru produce o conștiență alterată sau o
catalepsie, în care pacientul nu apare adormit, dar nu reacționează la stimuli nocivi sau nepericuloși.
Deși pacientul poate să nu pară adormit, antagoniștii NMDA sunt eficienți în efectivi producerea
amneziei. Atunci când sunt utilizate fără alte medicamente, anestezicele disociative produc rar o
adâncime chirurgicală de anestezie, dar atunci când sunt combinate cu alte depresive ale SNC produc
relaxarea și imobilitatea adecvate. Efectele asupra SNC ale disociativelor sunt diferite de majoritatea
altor anestezice. Ele măresc CBF, care este cuplată cu o creștere a metabolismului glicemiei cerebrale și
a cererii de oxigen (CMRo2). CBF mărit este cauzat de vasodilatația vaselor cerebrale și o creștere a
tensiunii arteriale, ceea ce duce la o creștere a ICP. Hipercapnia contribuie la creșterea ICP și controlul
ventilației poate atenua creșterea ICP. Astfel, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție la orice
pacient care are sau este suspectat că ar avea ICP mărit sau în cazul în care cererile metabolice cerebrale
nu pot fi satisfăcute. Efectele asupra ICP sunt, de asemenea, asociate cu creșterea presiunii intraoculare.
În mod obișnuit, aceasta nu este o problemă, dar acești agenți nu trebuie folosiți la pacienții cu glaucom.

Ketamina determină dezvoltarea tiparelor EEG care sunt epileptiforme și este utilizată pentru a provoca
convulsii mai robuste în timpul terapiei electroconvulsive. Interesant este că există și dovezi că ketamina
este anticonvulsivantă și neuroprotectoare .Totuși, cei mai mulți anestezieni recomandă evitarea
ketaminei la pacienții cu antecedente de criză iar ea nu trebuie utilizată la pacienții cu presiune
intracraniană mărită.

Anestezicele disociative determină o creștere a norepinefrinei (noradrenaloinei), prin stimularea

adrenergică centrală și o scădere a recaptării norepinefrinei, ceea ce duce la o creștere a tonului
simpatic. Creșterea norepinefrinei afectează toate sistemele aflate sub control adrenergic (de exemplu,
cardiovasculare, respirație, endocrine etc.).

Delirul emergent (de exemplu, anxietate, vocalizare, zbaterea) este un motiv de îngrijorare ori de câte
ori se utilizează anestezice disociative. Delirul poate fi doar neplăcut la animalele mai mici, dar poate fi
periculos atunci când este utilizat la animale mai mari (de exemplu, la cai). Delirul emergent poate fi
atenuat sau împiedicat prin administrarea de anestezice disociative cu sedative sau tranchilizante (de
exemplu, xilazină, diazepam, acepromazină). Izomerul R (+) al ketaminei este asociat cu efecte mai
delirante.

Trezirea din ketamină se datorează în principal redistribuirii medicamentului, deși anumite efecte sunt
produse de metabolism.

Sistemul cardiovascular: Ketamina are efecte depresive miocardice directe, dar administrarea sa este
asociată, în general, cu creșterea debitului cardiac, presiunii aortice medii, presiunii arteriale pulmonare,
presiunii venoase centrale și ritmului cardiac Efectele stimulatoare se datorează stimulării directe a
centrelor adrenergice centrale (adică, creșterea tonului simpatic) și prin inhibarea absorbției neuronale
a catecolaminelor, în special a noradrenalinei. Stimularea cardiovasculară este asociată cu o creștere a
efortului miocardic și a necesarului de oxigen miocodial, astfel ketamina trebuie utilizată cu precauție la
pacienții cu boli cardiovasculare care nu pot tolera creșterea nevoilor metabolice. Deși stimularea
simpatică depășește efectele depresive cardiovasculare directe ale ketaminei, pacienții au depleție de
catecolamină (adică bolnavi critici) pot manifesta mai multe dintre efectele cardiodepresive. Tonul
simpatico mărit poate de asemenea provoca tahicardire. Ea trebuie utilizată prudență la pacienții care
sunt deja tahicardici sau disritmici.

Ketamina pmenține funcția cardiovasculară și echilibrul de oxigen în timpul șocului septic produs
experimental (Van der Linden et al., 1990). Acest efect de reducere cardiovasculară se poate datora
capacității ketaminei de a bloca cascada infamatorie cauzată de endotoxine care deprimă funcția
cardiovasculară (Taniguchi și Yamamoto, 2005), precum și creșterii nivelului de norepifrine care pot
atenua vasodilatația periferică inadecvată observată la pacienții septici.

Respiratorii: Anestezicele disociative au, în general, un efect ușor asupra ventilației minut și, din acest
motiv, provoacă de obicei o creștere moderată a concentrațiilor de dioxid de carbon. Acest lucru le
deosebește de multe alte anestezice care sunt depresive respiratorii puternice. Totuși, atunci când alte
depresive ale SNC sunt administrate cu ketamină, se poate observa depresie respiratorie semnificativă.
Ketamina poate provoca, de asemenea, un model apneustic de respirație, care se caracterizează printr-o
succesiune de respirații rapidă urmată de oprirea respirației la inspirație. Aceasta apare mai frecvent cu
administrarea rapidă IV de ketamină. Deși respirația apneustică este neobișnuită de neobișnuită atunci
când este urmărită, ventilația minut și nivelul de dioxid de carbon sunt în general în limite normale.

Ketamina are proprietăți bronhodilatatoare și scade rezistența căilor respiratorii. Acest lucru o face utilă
ca medicament de inducție pentru pacienții cu astm clinic, precum și pentru pacienții cu boală
obstructivă a căilor respiratorii (de exemplu, boala pulmonară obstructivă cronică).

Atunci când ketamina este utilizată ca un anestezic unic, reflexele faringiene și laringiene rămân active.
Păstrarea acestor reflexe duce totuși la un risc mărit de laringospasm și de tuse secundară la secreții sau
manipulare în orofaringe. Aceste complicații fac din ketamine administrată fără alte medicamente un
medicament neadecvat pentru utilizare în endoscopie sau chirurgie orofaringiană. Deși se păstrează
reflexele laringiene, acestea pot fi necoordonate și, în consecință este posibilă aspirația. Intubația
endotraheală trebuie utilizată pentru menținerea și protejarea căilor aeriene.
În plus, ketamina stimulează salivația, care poate fi abundentă uneori. Administrarea unui agent
anticolinergic (de exemplu, glicopirolat) pentru proprietățile sale antisialogoge poate atenua cantitatea
de salivă. Trebuie să fiți precaut atunci când utilizați anticolinergici la pacienții cu căi respiratorii mici,
dat fiind că proprietățile antisialogoge pot crea secreții vâscoase care pot obtura căile respiratorii sau
tubul endotraheal.

Tonul muscular și reflexele căilor respiratorii superioare sunt menținute atunci când sunt utilizate
disociative fără alte medicamente. Totuși, dat fiinc că aceste medicamente sunt administrate în general
cu relaxante musculare, controlul laringelui este apoi diminuat sau absent. Intubația endotraheală este
recomandată tuturor pacienților anesetizați pentru a menține și proteja căile respiratorii.

Efecte musculare: Anestezicele disociative oferă relaxare musculară ușoară și pot provoca rigiditate
musculară, mioclonus și/sau mișcări musculare necoordonate. Relaxarea musculară este asigurată, în
general, prin administrarea de sedative sau tranchilizante (de exemplu, benzodiazepină, agoniști α2).

Diverse: Aspectul pacienților anesteziați cu anestezice disociative este diferit de cel al celorlalte
anestezice. Mulți pacienți nu închid ochii, pot avea tonus muscular și mișcarea musculară și adesea nu
par „adormiți”. Este important să protejați corneele pacienților cu o lubrifiere adecvată și să preveniți
frecarea de obiectele pe cornee. Administrarea concomitentă de sedative sau tranchilizante poate
atenua aceste semne.

Analgezia: așa cum se descrie în secțiunea Mecanism de acțiune, antagoniștii NMDA, cum ar fi
ketamina, produc analgezie. Timp de mulți ani, s-a considerat că ketamine asigură analgezie somatică
mai mare în comparație cu analgezia viscerală. Totuși, această părere este prea simplistă pentru a
explica efectele analgezice variate și ar trebui să nu fie luată în considerare. Mecanismul antinociceptiei
este complex și implică probabil interacțiuni la mai mult de un tip de receptor. Ketamina asigură o
blocare dependentă de utilizare (adică, funcționează mai bine atunci când sunt stimulați nervii) blocarea
receptorului NMDA, precum și inhibarea eliberării neurotransmițătorului, ambele dovedindu-se că
mediază nocicepția. Analgezia este, de asemenea, probabil mediată de acțiunea ketaminei asupra
receptorilor opioizi mu și kappa. Receptorii opioizi se extind dincolo de SNC și măduva spinării și apar în
multe țesuturi periferice. Ketamina produce analgezie în doze subanestezice pentru durere chirurgicală
acută și are efecte care au efecte de reducere a opioidelor.

În plus, antagoniștii NMDA în doze subanestezice sunt eficienți în tratarea durerii cronice asociate cu
sensibilizarea centrală (efect de creștere a durerii), dureri neuropatice și probabil alte tipuri de dureri
infamatorii. Ketamina prin infuzie cu viteză constantă a reușit să întrerupă sensibilizarea centrală. Durata
infuziei trebuie să fie ce cel puțin 24 de ore, dar uneori, administrarea a fost continuată timp de câteva
zile până la câteva săptămâni înainte de reducerea semnelor. Atunci când ketamine a fost utilizată în
doze subanestezice, modificările comportamentale au fost observate rareori.

Farmacocinetică

Valorile farmacocinetice pentru ketamină la diferite specii sunt rezumate în tabelul 12.4. Atât ketamina
cât și tiletamina sunt solubile în lipide, astfel încât absorbția este rapidă de pe calea intramusculară,
concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în 10 minute. rectale. Acest lucru face posibilă
administrarea prin pulverizarea medicamentului în gura animalelor fragile/sălbatice sau administrarea
pe cale rectală. Pisicile cărora li se administrează ketamină pe cale orală adesea salivează profuziv,
probabil de la gustul amar sau de pH scăzut sau ambele. Pisicile cărora li se administrează ketamină
prezintă rectal o inducție lentă, fără disconfort din cauza aceastei căi de administrare și o disponibilitate
de ∼43% a medicamentului.

Metabolism

Ketamina: în majoritatea speciilor, ketamina este biotransformată de ficat prin N-demetilarea în

norketamină care apoi este supusă hidroxilării pentru a forma un derivat de glucuronid solubil în apă
care este eliminat în urină. Norketamina este un metabolit activ al ketaminei și are 10–30% activitate a
medicamentului părinte. La pisică, din cauza unor deficiențe legate de anumite căi de glucuronidare,
ketamina este doar transformată în norketamină care este excretată în mare parte neschimbată în
urină. Având în vedere că metaboliții activi sunt excretați de rinichi, scăderea excreției renale poate
prelungi efectele medicamentului.

Telazol: Telazolul este un amestec în porporție egală de tiletamină și zolazepam (o benzodiazepină),

astfel încât metabolismul acestui medicament trebuie discutat prin prisma celor două medicamente.

La pisici, durata efectului zolazepamului o depășește pe cea a tiletaminei, astfel încât, cu timpul, efectul
farmacodinamic este cel al tranchilizării cu benzodiazepină. La câini, durata efectului tiletaminei o
depășește pe cea a zolazepamului, astfel încât, cu timpul, efectele farmacodinamice reflectă anestezicul
disociativ, inclusiv rigiditatea musculară, stimularea simpatică și apariția delirului. Alte specii au
disparități ale metabolismului și recuperări similare după Telazol. Porcii se trezesc lent și calm, în timp ce
caii pot avea o recuperare agitată, dacă nu li se administrează sedare suplimentară. Inversarea acțiunii
zolazepamului la animalele cu antagonist de benzodiazepină poate duce la o recuperare anxioasă dacă
sunt încă prezente niveluri de plasmatice de tiletamină suficiente.

Efecte adverse/contraindicații

Boala SNC: Ketamina/tiletamina nu trebuie utilizată la animale cu presiune intracraniană mărită.

Durerea de la injecție: Ketamina este o sare clorhidrică, care trebuie păstrată la un pH scăzut pentru a
menține solubilitatea. PH-ul ketaminei este de 3,5, ceea ce poate provoca o iritație și durere în timpul
injecțiilor IM (Hanna et al., 1988).

Boli cardiovasculare: Ketamina/tiletamina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu boală arterială

coronariană, hipertensiune arterială necontrolată, cardiomiopatie sau insuficiență cardiacă.

Delirul emergent: La pacienții la care delirul emergent ar putea dăuna pacientului sau personalului
medical (de exemplu, calul) trebuie admninistrate cu precauție. Delirul emergent poate fi prevenit sau
atenuat prin co-administrarea de sedative sau tranchilizante. În general, anestezicele dissociative nu
trebuie administrate ca agenți unici.
Boală oculară: Ketamina/tiletamina nu ar trebui să fie utilizate la animale cu presiune intraoculară
crescută sau cu o rană deschisă a a globului din cauza creșterii presiunii intraoculare după administrare.

Creșterea tonului simpatic: Ketamina/tiletamina trebuie evitată la pacienții cu un ton simpatic ridicat,
cum ar fi hipertiroidism sau feocromocitom, deoarece administrarea acestor medicamente poate crește
nivelurile de norepinfrină și poate agrava efectele secundare ale acestor boli.

Obstrucție uretrală sau insuficiență renală: la pacienții la care excreția metaboliților activi poate fi
scăzută, cum ar fi pisicile cu obstrucție uretrală sau insuficiență renală anurică trebuie administrate cu
precauție.

Doză

Dose ranges for ketamine and tiletamine in various species are listed in Table 12.5. Domeniile de doză
pentru ketamină și tiletamină la diferite specii sunt enumerate în tabelul 12.5.

The volume per kg of body weight of Telazol is less than an equipotent amount of ketamine. This makes
it attractive for work with zoo/ wildlife animals where the volume may be important (e.g., darts or
syringe poles). Volumul per kg de greutate corporală de Telazol este mai mic decât o cantitate
echipotentă de ketamină. Acest lucru face atractiv pentru lucrul cu animale de grădină
zoologică/animale sălbatice unde volumul poate fi important (de exemplu, săgeți sau stâlpi de seringă).

Diferențe între specii

Diferențe între specii

. Cal: Cailor nu trebuie să li se administreze anestezice disociative ca agenți unici din cauza lipsei relaxării
musculare și a delirului de recuperare. Telazolul în special poate fi asociat cu recuperări anestezice dure
și trebuie echilibrat cu utilizarea de sedative sau tranchilizante suplimentare, înainte de inducție și
înainte de recuperare.

Tigru: O mare controversă apare în ceea ce privește utilizarea Telazolului la pisicile mari și în special la
tigri. Deși există puține dovezi publicate, mulți anestezisti și specialiști în medicină zoologică se opun
utilizării de Telazol la pisicile mari. Complicațiile raportate au variat de la recuperări ataxice lente până la
întârziere (2-4 zile după anestezie) disfuncție neurologică, incluzând slăbiciune a membrelor posterioare,
somnolență, hiperreflexie, comportament hiperresponsiv, infarcturi, convulsii și deces.

Iepuri: În doze clinice, tiletamina (partea disociativă a Telazolului) determină necroză tubulară renală
letală la iepurii albi de Noua Zeelandă. Alte specii de iepuri par a fi neafectate.

Porci: O combinație cunoscută sub numele de TKX (Telazol, ketamină, xilazină) este folosită în mod
obișnuit pentru anestezierea porcilor. Amestecul este compus din 500 mg (sub formă de pulbere)
Telazolul, 250 mg ketamină și 250 mg xilazină. Datorită metabolismului lent al zolazepamului, porcii pot
avea recuperări prelungite după TKX.
Utilizarea ketaminei la animalele sensibile la hipertermie malignă a fost controversată; totuși, ketamina
nu a indus hipertermie malignă la 76 de porci sensibili.

Interacțiuni medicamentoase

Administrarea concomitentă a altor depresanți SNC poate crește depresia respiratorie și

cardiovasculară. Cloramfenicol poate prelungi timpii de recuperare din anestezia cu ketamină, precum și
cea cu Telazol.

Supradozaj/toxicitate acută

Ketamina are un indice terapeutic mare; în consecință tratarea unei supradoze este în primul rând o
îngrijire de sprijin și abordarea efectelor secundare, cum ar fi depresia respiratorie sau cardiovasculară,
rigiditatea musculară, apariția delirului sau stimularea adrenergică. Nu există un antagonist direct
pentru ketamină sau tiletamină. Alte sedative și relaxante musculare sunt utilizate pentru a gestiona
problemele produse de o doză prea mare până la eliminarea medicamentului.

Informații privind reglementarea

Timp de retragere: Utilizarea etichetei suplimentare privind Ketamina: cel puțin 3 zile pentru carne și 48
ore pentru lapte.

Schema medicamentelor controlate:

Ketamina este un medicament controlat inclus în Anexa III. Telazol este un medicament controlat inclus
în Anexa III.

Disponibilitatea medicamentelor

Produse de uz veterinary aprobate de FDA

Ketamina este aprobată de FDA pentru utilizarea IM la pisici și primate neumane: KetaFlo, Abbot
Laboratories 100 mg/ml.

Telazolul este aprobat de FDA pentru utilizarea IM la câini și pisici (restricționat în timpul sarcinii):
Telazol, Fort Dodge Health Health, Divizia Wyeth, 50 mg/ml Tiletamină și 50 mg/ml zolazepam/ml
soluție.

Produse aprobate pentru uz uman

Ketalar, Parkedale Pharmaceuticals, 10 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml. Ketamină Clorhidrat, Hospira, 50
mg/ml, 100 mg/ml.

Etomidat

Istoric
Etomidatul a fost introdus pentru prima dată în practica anesteziei umane în 1972. La vremea respectivă
a fost considerat aproape de „anestezicul ideal” datorită capacității sale de a menține stabilitatea
hemodinamică, deprimare minima a centrelor respiratorii și de a avea un indice terapeutic mare (de ex.
doza letală/doza efectivă). Totuși, anesteticul ideal nu a fost găsit încă, iar etomidatul are și efecte
secundare nefavorabile.

Clasificare

Etomidatul este un compus nebarbituric necontrolat, potrivit pentru inducerea rapidă a anestezicului
intravenos.

Chimie: Etomidatul este un ester etilic al unui compus de imidazol carboxilic cu o formulă chimică de
sulfat de R - (+) - pentiletil-1 H-imidazol-5 carboxilat (Figura 12.4). Componenta de imidazol permite
diferențierea solubilității la concentrații de pH diferite. La un pH scăzut (acid), etomidatul este solubil în
apă, dar devine solubil în lipide la pH fiziologic. Există doi izomeri, dar numai izomerul (R) (+) are
proprietăți anestezice.

Mod de administrare: Etomidatul este slab solubil în apă, dar foarte solubil în alcool, astfel este furnizat
sub formă de soluție de 2 mg/ml în 35% de propilenglicol la un pH de 6,0. Atunci când este livrat în
propilenglicol, etomidatul are o osmolaritate de ∼4620 osmol.

Mecanism de acțiune

Etomidatul este un agonist la receptorul acidului γ-aminobutiric (GABA) (GABAAß3) care produce hipnoză
și depresia SNC prin îmbunătățirea efectelor neurotransmițătorului inhibitor GABA (O´Meara et al.,
2004). Legarea GABA de receptori crește legarea clorurilor, ceea ce duce la hiperpolarizarea neuronului
post sinaptic și la o scădere a neurotransmisiei.

Indicații

Etomidatul este indicat pentru inducerea rapidă intravenoasă a anesteziei, în special la pacienții cu
instabilitate cardiovasculară.

Efectele fiziologice

Efecte fiziologice

Efecte asupra SNC: Etomidatul este considerat adecvat din punct de vedere cerebral, deoarece are ca
rezultat scăderea ICP, scăderea CBF și scăderea ratei metabolice cerebrale pentru O2 (CMR o2). Având în
vedere că MAP este esențial neschimbat, aceasta duce la o stare metabolică favorabilă pentru SNC;
presiunea de perfuzie cerebrală este crescută la fel ca și raportul dintre alimentarea /necesarul cerebral
de oxigen: EEG este aplatizată (la fel ca la barbiturice), dar activitatea EEG poate fi crescută la focare
epileptogene. Au fost raportate convulsii epileptice, iar anumiți anesteziști sunt împotriva utilizării
acestuia la pacienții cu antecedente cunoscute de convulsii.
Din cauza efectelor similare, the presiunea intraoculară crește, de asemenea. Presiunea intraoculară
poate scădea cu până la 60% dar efectele durează maximum∼5 minute.

Sistemul cardiovascular: Etomidatul este unic printre majoritatea anestezicelor generale intravenoase,
prin faptul că determină modificări hemodinamice minime și menține astfel funcția cardiovasculară. La
doze de inducție obișnuite, etomidatul provoacă modificări minime ale volumulului accidentului vascular
cerebral (SV), MAP, indexul cardiac (CI), presiunea arterială pulmonară (PAP), presiunea arterială
pulmonară (PAWP), presiunea venoasă centrală (CVP), sau rezistență vasculară sistemică (SVR) (De Hert
et al., 1990). În afară de faptul că provoacă tulburări minime ale CV, baroreceptorul și reflexele
sistemului nervos simpatic rămân intacte, ceea ce contribuie, de asemenea, la stabilitatea
hemodinamică. Etomidatul nu este aritmogen, nu sensibilizează inima la pisica - ecolamină și nu
provoacă eliberarea de histamină. Este cel mai utilizat agent de inducție la câinii la implantarea de
stimulatoare cardiace .

Respiratorii: Etomidatul poate provoca depresie respiratorie. Dozele de inducție pot duce la scurte
perioade de apnee, dar, în general, presiunea parțială a dioxidului de carbon (PaCO2) este doar puțin
mărită sau nu este afectată deloc. Oxigenul arterial (PaO2) este în general neafectat. Totuși, atunci când
etomidatul este administrat cu alte medicamente care pot afecta funcția SNC, se poate observa depresie
respiratory intensificată. Având în vedere că etomidatul are un efect limitat asupra relaxării musculare,
reflexele căilor respiratorii sunt în general menținute. Totuși, se recomandă insistent intubarea.

Sistemul endocrin: La începutul anilor 1980, s-a remarcat că au crescut morbiditatea și mortalitatea la
pacienții sedați pe termen lung (de exemplu, pacienții aflați asistați de ventilatoare) cu etomidat din
cauza scăderii producției de cortizol. Etomidatul determină o inhibare reversibilă a enzimei 11-beta-
hidroxilază (Figura 12.5), care este o parte integrantă a căii care transformă colesterolul în
glucocorticoizi și mineralocorticoizi. Scăderea rezultată a producției de cortizol, corticosteron și
aldosteron provoacă îngrijorări legate de capacitatea pacienților de a răspunde la stres. După inducția cu
etomidat, suprimarea axei suprarenale - corticale este deprimată pe o perioadă de până la 6 ore la câini
și 3 ore la pisici Dozele individuale de inducție nu provoacă probleme clinice asociate cu producția de
steroizi, dar trebuie să se acorde atenție pacienților cu boli prerenale – corticale (de exemplu,
hipoadrenocorticism) sau care ar putea avea relativ hipoadrenocorticism sau depresie suprarenală din
cauza bolilor cronice. În plus, nu sunt recomandate perioade de utilizare prelungite (de exemplu, perfuzii
cu viteză constantă) din cauza suprimării producției de cortizol (precum și a hiperosmolarității soluției).

Efecte musculare: Etomidatul nu asigură o relaxare musculară semnificativă. Rigiditatea musculară și

mioclonul pot fi observate și după inducție, dar nu sunt asociate cu activitatea EEG asemănătoare
convulsiei. Utilizarea de relaxante musculare (de exemplu, benzodiazepină) poate minimiza incidența și
intensitatea spasmelor musculare și este recomandată în mod obișnuit. Etomidatul poate potența
efectele blocantelor neuromusculare nondepolarizante.

Analgezie: Etomidatul nu oferă analgezie. Dacă pacienții sunt anesteziați pentru a facilita intervențiile
chirurgicale sau procedurile dureroase, analgezia trebuie asigurată separat cu alți agenți (de exemplu,
opioide, agoniști -α2).
Farmacocinetică

După administrarea intravenoasă, etomidatul este distribuit rapid la SNC pentru a produce anestezie.
Etomidatul este legat în proporție de 75% la proteinele plasmatice. Au fost utilizate trei modele
farmacocinetice din trei compartimente pentru a descrie dispoziția etomidatului la animale. Acesta are o
perioadă de înjumătățire de redistribuție scurtă (29 minute la om; 22 minute la pisici) și un volum mare
de distribuție în stare de echilibru (2,5–4,5 l/kg la oameni; 4,9 l/kg la pisici). Perioada de înjumătățire
prin eliminare variază de la 2,9 la 5,3 ore la om și este de 2,9 ore la pisici. Redistribția etomidatului în
țesuturile corpului este responsabilă pentru timpul de trezire și recuperare din anestezie și este similară
cu cea a tiopentalului, dar mai lentă decât la propofol.

Metabolism

La om, etomidatul este metabolizat 98% prin ficat (2% excretat neschimbat în urină) prin hidroliză sau
glucuronidare prin esterase plasmatice și enzime microzomale hepatice. Metaboliții sunt inactivi și
excretați în urină (85%) și bilă și fecale (15%). Etomidatul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu
boală hepatică, deoarece metabolismul poate fi prelungit.

Efecte adverse/contraindicații

Au fost discutate mai sus efectele adverse ale supresiei adrenocorticale și a mioclonului. Alte efecte
adverse ale etomidatului apar din vehiculul propilenglicol. Injecția intravenoasă de propilenglicol poate
fi dureroasă. Durerea poate fi redusă la minimum prin administrarea etomidatului printr-o linie IV sau
prin injectarea de lidocaină (la câine) prin cateter înainte de inducție. În plus, propilenglicolul face ca
soluția să fie hiperosmotică (∼4620 Osm) în comparație cu plasma ((300 Osm) și, astfel, etomidatul a
fost asociat cu hemoliza intravasculară Hemoliza relevantă din punct de vedere clinic a fost raportată
după administrarea prelungită (de exemplu, perfuzii cu viteză constantă) la câini (. Etomidatul a fost
preparat într-un vehicul lipidic (Etomidate-lipuro, Braun, Germania) în loc de propilenglicol, dar nu este
disponibil în Statele Unite.

Doză

Etomidatul are o marjă de siguranță mare, datorită unui indice terapeutic mare de 16 (adică, doza letală
este de 16 ori mai mare decât doza hipnotică) în comparație cu indicii terapeutici pentru propofol și
tiopental .Etomidatul trebuie titrat intravenos „pentru a avea efect”. Gama largă de doze reflectă
efectele suplimentare și uneori sinergice ale multor premedicații (de exemplu, opioide, benzodiazepine,
fenotiazine). Așa cum s-a discutat mai sus, etomidatul trebuie administrat în urma unei premedicări
adecvate. Durata anesteziei este direct legată de doză. Nu se recomandă perfuzii cu viteză constantă din
cauza potențialului de supresie adrenocorticală și a hemolizei .

Diferențe între specii

Pisici: Din cauza metabolismului hepatic extins al etomidatului și a fragilității globulelor roșii ale
felinelor, pisicile pot avea mai multe șanse să aibă hemoliză clinică după administrarea de etomidat.
Doza de etomidat la animale

Câini: 0.5-4.0 mg/kg IV

Pisici: 0.5-4.0 mg/kg IV

Porci: 2-4 mg/kg IV

Șoarici: 11 mg/ kg IV; 24 mg/kg IP

Câini: hemoliza clinică a fost observată în urma perfuziilor cu viteză constantă.

Porcine: Etomidatul nu a declanșat hiperteramie malignă la porcii sensibili (Suresh și Nelson, 1985).

Interacțiuni medicamentoase

Folosirea concomitentă a altor medicamente care deprimă SNC (de exemplu, barbiturice, opioide,
anestezice generale etc.) poate potența efectele etomidatului.

Supradozaj/toxicitate acută

Se presupune că supradozele acute vor provoca efecte farmacologice mărite ale medicamentului.
Tratamentul ar fi de susținere (adică, ventilația mecanică), până la diminuarea efectelor medicației.

Depozitare/Stabilitate/Compatibilitate

Cu excepția unei unor indicații contrare prevăzute pe etichetă, păstrați injecția de etomidat la
temperatura camerei și protejați-o de lumină.

Informații privind reglementarea

Statutul de medicament controlat: Etomidatul nu este un medicament contrlolat.

Anestezice neurosteroide

Istoric

Steroizii neuroactivi (nonhormonali) sintetici au fost în mod intermitent populari în anestezia umană și
veterinară începând cu anii '70. Althesin și Safan® au fost amestecuri de doi neurosteroizi, alfaxalona și
alfadolona, care au fost utilizate în Canada și Regatul Unit. Deși aceste medicamente au produs
anestezie, efectele secundare semnificative datorate agentului de solubilizare (cromofor) și-au limitat
popularitatea. Ambele produse au fost scoase de pe piață. Informații specifice despre aceste produse
pot fi găsite în edițiile anterioare ale acestei cărți.

Alfaxalona ca agent unic a fost reintrodus în practica veterinară în Australia și Regatul Unit în 2000 și a
devenit un anestezic popular în medicina veterinară. Acesta a fost aprobat de FDA pentru utilizare la
animale în 2014. Nu există un produs uman echivalent disponibil.
Clasificare

Chimie: Alfaxalona (3-alfa-hidroxi-5-alfa-pregnan-11,20-diona) este un compus steroid (Figura 12.6).

Mod de administrare: Alfaxan: Fiecare ml conține 10 mg alfax-alone (1%) în 2-hidroxipropil-beta

ciclodextrină. Alfax-singur este extrem de lipofil și, în consecință este dificil de transformat în soluții pe
bază de apă. Alfaxan-CD introduce molecula de alfaxalonă într-o structură de ciclodextrină (zahăr)
pentru a permite solubilizarea în apă. Odată administrat, dextranul este metabolizat și alfaxalona liberă
este biovalabilă. Soluția are un pH de 6,5– 7,0 și nu are conservant. Producătorul recomandă ca produsul
neutilizat să fie păstrat în seringi sterile și medicamentul neutilizat aruncat la 6 ore de la deschiderea
flaconului.

Mecanism de acțiune

Steroizii neuroactivi sporesc efectele acidului y-aminobutiric (GABA) ai receptorului GABAA. Activarea
îmbunătățită a receptorilor GABA crește conductanța transmembranară a clorurilor, ceea ce duce la
hiperpolarizarea membranei celulare postsinaptice, ceea ce determină inhibarea neuronului
postsinaptic. Acest lucru duce la inițierea activării căilor care controlează excitarea și conștientizarea.

Indicații

Alfaxalona este indicată pentru inducerea intravenoasă a anesteziei generale la câini și pisici.

Efecte fiziologice/farmacodinamice

Efecte asupra SNC: Neurosteroizii produc inconștiență și anestezie împreună cu o scădere a activității
EEG dependentă de doză. Acestea produc un mediu neurologic favorabil prin scăderea fluxulkui sanguin
cerebral, a presiunii intracraniene și a cererilor metabolice cerebrale.

Sistemul cardiovascular: Alfaxalona scade tensiunea arterială și rezistența vasculară sistemică. Deși
modificările tensiunii arteriale sunt ușoare și, în general, nu sunt relevante din punct de vedere clinic,
tensiunea arterială la pisici poate fi mai afectată. Scăderea tensiunii arteriale este asociată cu o
frecvență cardiacă mai mare și cu un indice cardiac crescut. Administrarea de alfaxalonă cu gaze
anestezice generale (de exemplu, izofuran) poate duce la hipotensiune arterială relevantă din punct de
vedere clinic.

Efecte respiratorii: Alfaxalona este asociată cu o depresie respiratorie dependentă de doză, care poate
progresa spre apnee. Toți pacienții cărora li se administrază alfaxalonă trebuie monitorizați pentru
necesitatea intubației endotraheale și a suportului ventilator.

Efecte musculare: Alfaxalona asigură o bună relaxare musculară atunci când este utilizată singur și este
asociat cu inducții și recuperări de bună calitate.

Cezariană: Anestezia cu alfaxalona este asociată cu o bună viabilitate a puilor de câine după cezariană și
este asociată cu scoruri APGAR mai bune la cățeluși în comparație cu câinii anesteziați cu propofol.
Diverse: injecția perivasculară nu provoacă leziuni tisulare și nu pare să fie dureroasă. Alfaxalona nu
leagă glucocorticoizii, mineralocorticoizii sau receptorii hormonilor sexuali. Nu există nicio dovadă că se
interferează clinic cu producția de mineralocorticoizi sau glucocorticoizi. Alfaxalona a fost folosită cu
succes la câini și pisici cu vârsta mai mică de 12 săptămâni, dar nu a fost evaluată la pisoi cu vârsta mai
mică de 4 săptămâni sau la cățeluși cu vârsta mai mică de 10 săptămâni.

Reacții alergice: versiunile anterioare ale formulării neurosteroidelor au fost asociate cu reacții alergice
care variază de la eritem și edem la anafilaxie care poate pune viața în pericol în asociere cu vehiculul,
care conținea Cremophor. Informații suplimentare legate de aceste acțiuni pot fi găsite în edițiile mai
vechi ale acestei cărți. Complexarea cu ciclodextrină pentru a menține solubilitatea pentru injecție a
rezolvat, aparent, această problemă cu reacții adverse, iar în prezent, alfaxalona comercializată într-o
moleculă de ciclodextrină nu pare a provoca reacții alergice la câini sau pisici.

Analgezie: Neurosteroizii nu produc analgezie mediată prin receptorii GABA A.

Farmaocinetică

Metabolism

Alfaxanul este metabolizat în ficat și eliminat în vezica biliară și în urină, așa cum s-a raportat și în cazul
altor neurosteroizi.

Efecte adverse/contraindicații

La fel ca în cazul tuturor depresivelor SNC, pacienții trebuie evaluați individual pentru riscurile asociate
cu anestezia, depresia miocardică și depresia ventilatorie. Combinarea depresivelor SNC poate duce la
efecte sinergice și poate face mai probabile efectele secundare nocive (de exemplu, hipoventilație).

Administrare

Doza de alfaxalonă trebuie titrată pentru fiecare pacient. Trebuie administrat IV lent până când își face
efectul asupra pacientului. Administrarea altor depressive SNC ca premedicații va reduce cantitatea
totală de alfaxalonă necesară.

Deși este considerată o cale de administrare consacrată, injectarea intramusculară și subcutanată a

alfaxalonei va produce sedare profundă. Totuși, recuperarea după injectarea de IM cu alfaxalonă este
asociată cu excitabilitatea la pisici chiar și cu sedarea adjuvantă .

Diferențe între specii

Câine: Alfaxalona este o alternative rezonabilă la propofol la ogari. Farmacocinetica la ogari nu a fost
diferită de cea a câinilor din rasa beagle.

Cai: Alfaxalona a fost utilizată pentru a produce anestezie generală la cai în urma premedicației cu
acepromazină, xilazină și guaifenesină. Scorurile de inducție cu acest protocol au fost bune și
recuperările au fost considerate satisfăcătoare.
Alpaca: Alfaxalona a produs anestezie generală cu inducții bune la alpaca; totuși, utilizarea sa ca agent
anestezic unic a fost asociată cu recuperări anestezice slabe.

Ovine: Alfaxalona a produs anestezie la 2 mg/kg IV cu efecte cardiovasculare minime, fără apnee
raportată și recuperări bune.

Iepuri: Alfaxalona la 2-3 mg/kg IV a produs anestezie la iepuri, dar a fost asociată cu apnee de 45
secunde.

Supradozaj/toxicitate acută

Alfaxalona are un indice terapeutic mare și o durată scurtă de acțiune. Alfaxalona a fost administrată de
10 ori și de mai multe ori de doza recomandată la câini și, respectiv, la pisici, doar cu necesitatea
suportului ventilator pentru recuperarea completă. Timpul de înjumătățire este scurt ,de aceea efectele
adverse ar trebui să se disipeze rapid ca urmare a eliminării rapide. Tratamentul unei supradoze trebuie
să se axeze pe îngrijirea de susținere, în special a sistemului respirator, până la recuperare.

Informații privind reglementarea

Statut de medicament controlat: Alfaxalona este un medicament inclus în anexa IV.

Disponibilitatea medicamentului

FDA Veterinary Approved Products

Alfaxan (alfaxalonă, 10 mg/ml): Jurox Inc. American Century Tower II, Kansas City, MO.

Anestezice diverse

Alfacloraloza

Istoric

Alfacloraroza este un compus din amestecul de glucoză și cloraldehidă. El este folosit pentru sedarea și
imobilizarea animalelor încă de la începutul secolului XX. În prezent nu este aprobat pentru utilizare de
către FDA; totuși, în conformitate cu reglementările FDA, poate fi utilizat la o varietate de specii. El este
folosit cel mai frecvent în medicina animalelor de laborator, dar a fost folosit și pentru a seda păsările
sălbatice (dăunătoare) pentru a permite eliminarea estetică din locurile nedorite (de exemplu, parcuri,
școli etc.)

Chimie

Clororaloza, 1,2-O- (2,2,2-tricloroetilidena) -alfa-d-glucofuranoza (Figura 12.8), este preparată prin

condensarea glucozei anhidre cu cloraldehidă (clorala) în prezența acidului sulfuric. Se formează un
amestec de α-cloraroză și β-cloraroză, din care forma de α-cloraroză este forma activă. Cloraroza este
dificil de dizolvat într-un mediu apos fără încălzire simultană, dar soluția nu trebuie fiartă.
Mod de administrare: De obicei, alfacloraroza este preparată și administrată intravenos în concentrație
de 1%. De asemenea, ea a fost utilizată oral pentru o varietate de specii de păsări sălbatice (curcani,
porumbei, gâște etc.).

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune nu a fost identificat. Un metabolit activ al α-clorarozei, tricloroetanolul, este

același ca și pentru sedativ, cloralhidrat. Este probabil ca ambele să interacționeze cu receptorul GABA
(a se vedea secțiunea despre cloralhidrat mai jos în acest capitol) .

Indicații

Alfacloraroza este cel mai bine folosită ca sedativ sau hipnotic, deoarece nu este un anestezic general
complet. α-cloraroza este limitată la studiile terminale la animale de laborator în care recuperarea din
anestezie nu este necesară. Ea este folosită deseori în experimente fiziologice, deoarece se presupune
că nu se interferează cu reflexele respiratorii și cardiace, de exemplu, activitățile baroreceptoare și
chemoreceptoare. Ea poate fi, de asemenea, utilizată pentru sedarea păsărilor sălbatice pentru a
permite capturarea acestora.

Fiziologie

Cloraloza induce hipnoză prelungită, care durează până la 8-10 ore. Aceasta este metabolizată în
cloraldehidă sau cloral, care este transformat în principal în tricloroetanol (un metabolit al
clorhidratului). Hipnoza și anestezarea produse de cloralhidrat și cloraroză sunt destul de similare din
cauza formării aceluiași metabolit, tricloroetanol.

Alfacloraroza a fost considerată medicamentul ideal pentru sedarea/anestezia animalelor de cercetare,

datorită capacității sale de a asigura depresia SNC, fără a nu deprima, în același timp, reflexele
baroreceptoare, centre vasomotorii sau reflexele coloanei vertebrale. Totuși, s-a dovedit că acest lucru
nu era adevărat la șobolani, miei și iepuri. În plus, activitatea reflexelor coloanei vertebrale poate crește
până la creșterea activității musculare („convulsii”) similare cu cele ale intoxicației cu stricnină la câine și
pisică. Mișcările de pedalare și fasciculațiile musculare au fost observate la porci, ovine și alte specii.
Anestezia chirurgicală nu poate fi atinsă prin administrarea de cloraroză necombinată.

Nu se cunoaște gradul de depresie a SNC produs de medicament. Atunci când la oameni a apărut un
supradozaj cu α-cloraroză, acestesta a prezentat depresie accentuate a SNC, cu unde EEG deprimate
până la aplatizare. În plus, oamenii au prezentat depresie respiratorie, fasciculații musculare și activitate
asemănătoare convulsiei, asemănătoare cu cele raportate la câine. Eficacitatea sa ca anestezic variază în
funcție de specie și este cel mai puțin eficace la câine. Nu este recomandată pentru procedurile de
supraviețuire din cauza inducției dure, a recuperării prelungite și a activității asemănătoare convulsiei.

Nu există dovezi că α-cloraroza asigură analgezie și nu ar trebui să fie utilizateă agent unic pentru
intervenții chirurgicale.

Injecțiile intraperitoneale produc durere și inflamații și nu sunt recomandate.

Informații privind reglementarea

Statutul de medicament controlat: Medicament necontrolat.

Uretan

Istoric

Uretanul a fost un anestezic popular pentru animalele de laborator, deoarece produce o durată lungă
dintr-o singură administrare și efecte fiziologice minime. El nu mai este recomandat, deoarece este
cancerigen; totuși, este încă utilizat pentru cercetarea la animale de laborator.

Chimie

= Uretanul (carbamatul de etil) este esterul etilic al acidului carbamic (Figura 12.9). El are o legătură de
ordin chimic cu urea și este ușor solubil în apă și alcool.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al uretanului a fost studiat insuficient. La șobolani s-a demonstrat că uretanul
modifică în mod selecțional curenții de potasiu pentru a deprima excitabilitatea neuronală. Acesta este
un mecanism unic pentru un anestezic.

Efecte fiziologice

. Uretanul produce inconștiență de lungă durată între 8-10 ore după o singură doză. Reflexele coloanei
vertebrale, transmisia neurală și funcția cardiopulmonară sunt afectate la un nivel minim. Spre
deosebire de cloraroză, uretanul pare să inducă analgezie și relaxare musculară. Uretanul a fost
administrat de majoritatea rutelor, inclusiv în mod topic la broaște.

Metabolism

Uretanul este metabolizat lent prin citocromul P450 în carbamat de vinil, epoxid de carbonat de vinil și,
în cele din urmă, în CO2 și NH3. Rata de eliminare este lentă și este asociată cu recuperări dificile de
lungă durată.

Carcinogenicitate

Uretanul se află pe lista Institutului Național al Sănătății cu medicamente despre care se preconizează
„anticipat în mod rezonabil că sunt carcinogenice pentru” (USPHS, 2014). Expunerea se poate face prin
inhalare, ingestie sau contact dermic. Trebuie luate măsuri de siguranță stricte pentru a preveni
expunerea personalului.

Doză

Uretanul nu este recomandat pentru utilizare din cauza potențialului său ca cancerigen și pentru că
există anestezice alternative. Rozătoare: 1 g/kg IV, 1-2 g/kg IP.
Informații privind reglementarea

Statutul de medicament controlat: medicament necontrolat

Metomidat

Istoric

Metomidatul este un anestezic imidazol nonbarbituric care face parte din aceeași familie ca și
etomidatul. Acesta a fost folosit ca anestezic la mamifere și păsări, dar în mod curent este utilizat în
principal ca anestezic la pești. Din cauza denumirii asemănătoare, a fost confundat cu medetomidina,
dar sunt agenți foarte diferiți.

Chimie

Metomidatul (1- (alfa-metilbenzil) imidazol-5-carboxilat de metil) este un compus al imidazolului (Figura

12.10).

Mod de administrare

. Metomidatul este o pulbere albă solubilă în apă și etanol. El trebuie să fie reconstituit în soluții apoase,
care sunt acide.

Mecanism de acțiune

Anestezicele pe bază de imidazol sunt agoniști ai receptorilor acidului y-aminobutiric (GABA) care
produc anestezie și amnezie.

Indicații

Metomidatul este utilizat în principal pentru a produce anestezie la peștii cu înotătoare.

Farmacocinetică

Metomidatul a fost absorbit rapid pe branhii și a produs anestezia în decurs de 1 minut la expunerea la 9
mg/l. Biovalabilitatea orală la calcan fost de 100%.

Fiziologie

Metomidatul produce hipnoză, anestezie și relaxare musculară. Funcția cardiovasculară este, în general
menținută, dar pot apărea depresii respiratorii și apnee. Ele sunt relaxante musculare neadecvate și nu
oferă analgezie. S-a estimate că imidazolii (metomidat și etomidat) oferă anestezie completă și scad
răspunsul la stres. Din păcate, este complet eronat să se spună că aceste medicamente nuy produc stres.
Metomidatul blochează hidroxilarea 11-beta a cortizolului atât la mamifere, cât și la pești Acest lucru
perturb în mod grav căile de feedback pozitive și negative complexe pentru controlul cascadei
neuroendocrine. În consecință este probabil ca animalele să sufere același stres, dar nu sunt în măsură
să răspundă la acesta producând cortizol. Cercetătorii ar trebui să fie precauți în interpretarea
răspunsului la stres al animalelor expuse la anestezicele pe bază de imidazol.

Peștii expuși la metomidat pot avea o colorare închisă a pielii după expunere. Având în vedere că
cortizolul inhibă eliberarea hormonului adrenocorticotrofic (ACTH) și ACTH stimulează hormonul
stimulant al melanocitelor, s-a emis ipoteza că scăderea producției de cortizol care apare odată cu
utilizarea acestor medicamente are ca rezultat o creștere a hormonului stimulator de melanocitelor.

Doze

AquacalmTM: agent de imersie pentru pești. Doza pentru sedare este de 0,1–1,0 mg/l, iar doza pentru
anestezie este de 1,0-10 mg/l.

Diferențe între specii

Broaște: Broaștele leopard expuse metomidat prin imersie in 30 mg/l au fost sedate, dar doar 27% au
fost anesteziate. În plus, perioadele de recuperare au fost extrem de prelungite (până la 5 ore) .

Informații privind reglementarea

Metomidatul este un medicament necontrolat.

Disponibilitatea medicamentului

Produse de uz veterinary aprobate de FDA: Aquacalm este comercializat legal ca produs indexat de FDA
în conformitate cu MIF 900-002 (Western Chemical Inc., 2009). El este aprobat numai pentru pești
ornamentali. Fiecare gram de AquacalmTM conține 1 gram de clorhidrat de metomidat. Disponibil în
flacoane de 1, 5, 10, 50 de grame

Tribromoetanol

Istoric

Tribromoetanolul este un agent anestezic injectabil utilizat la șoareci. A fost fabricat sub formă de
Avertin®, dar acest produs nu mai este disponibil. Cercetătorii care doresc să folosească
tribromoetanolul ca anestezic trebuie să-și prepare singuri soluțiile.

Mecanism de acțiune

Tribromoetanolul interacționează cu receptorii GABAA și receptori ai glicinei. Poate avea, de asemenea,

efecte asupra receptorilor dopaminei, serotoninei și opioidelor datorită proprietăților sale de etanol.

Fiziologie

Tribromoetanolul produce depresie generalizată a SNC, inclusiv centrele cardiovasculare și respiratorii.

Durata efectului depinde de specie, tulpină și calea de administrare. Câinii și pisicile care au primit
tribromoetanol pe cale rectală au fost sedați timp de 1 oră, respectiv 24 de ore. Tulpinile diferite de
șoareci au cerințe de dozare semnificativ diferite (125 față de 500 mg/kg IP).

El este supus conjugării hepatice, iar glucuronida este excretată în urină la rozătoare. Tribromoetanolul
produce anestezie repetabilă, dar durata somnului poate fi variabilă la animalele tinere sau bolnave.

Efecte adverse

Tribromoetanolul este iritant și produce inflamații și peritonită atunci când este administrat
intraperitoneal, în special la doze mari, concentrații mari sau la utilizare repetată. Anestezia cu
tribromoetanol poate duce la ileus, aderențe abdominale, morbiditate generalizată crescută, precum și
mortalitate crescută. Se recomandă numai pentru studiile terminale acute, atunci când este administrat
intraperitonal.

Tribromoetanolul a fost asociat cu fertilitatea afectată. Tribromoetanolul se degradează la căldură sau la

lumină pentru a produce subproduse toxice. Soluțiile degradate pot fi atât nefroxice cât și hepatotoxice.
Administrarea de soluții degradate de tribromoetanol a fost asociată cu decesul, adesea la 24 de ore de
la operație.

Doză

Din cauza creșterii morbidității și mortalității în urma anesteziei și a anestezicelor repetate,

tribromoetanolul este recomandat numai pentru studii terminale. Doza administrată la șoareci este de
150–500 mg/kg IP.

Informații privind reglementarea

Medicament necontrolat

Disponibilitatea medicamentului

Nu există produse de uz veterinary sau uman aprobate de FDA. Atunci când este untilizat, medicamentul
trebuie reconstituit din pulbere chimică.

Tricain metansulfonat (MS-222)

Istoric

este singurul anestezic aprobat de Administrația Alimentelor și Medicamentelor din Statele Unite pentru
pești destinați industriei alimentare, iar în SUA este agentul cel mai frecvent utilizat pentru anestezia
peștilor.

Chimie

Tricainul (3-aminobenzoic acid etil ester metansulfonat; Figura 12.12) este o pulbere cristalină albă care
are o solubilitate în apă de 1,25 g/ml la 20 ° C. O soluție stoc de 10 g/l poate fi păstrată într-un recipient
etanș la temperatura camerei. Soluția trebuie păstrată în recipiente întunecate, deoarece lumina
soarelui va colora soluția în cafeniu. Adăugarea de tricaină în apă la doze relevante va face ca apa să
devină acidă. La 100 mg/l, pH-ul soluției poate fi scăzut la 5. De aceea este recomandat tamponarea
soluției cu bicarbonat de sodiu la un pH cuprins între 7,0 și 7,5.

Mecanism de acțiune

Tricainul produce depresie SNC generalizată, dar mecanismul său de acțiune direct nu este cunoscut.
Tricainul este o substanță chimică solubilă în apă înrudită din punct de vedere structural cu benzocaina,
un anestezic local. Medicamentele anestezice locale funcționează prin blocarea conducerii canalelor de
sodiu. Este rezonabil să ne întrebăm dacă lipsa mișcării observată la peștii anesteziați cu tricain este cel
puțin parțial asociată cu conducerea blocată a musculaturii, spre deosebire de depresia SNC reală. Există
dovezi ale impactului asupra țesuturilor nervoase, deoarece tricainul scade conducția neurală la. De
asemenea, s-a dovedit că medicamentul înrudit structural, lidocaina, este analgezic și funcționează ca
deptresiv al SNC atunci când se administrează central la mamiferele domestice. Este posibil ca tricainul
să acționeze în mod asemănător la pești

Fiziologie

Tricainul este absorbit rapid prin difuzie branhială și oferă o inducție și recuperare destul de rapidă.
Etapele incipiente pot indica anumite efecte excitatorii similare cu cele observate la animalele terestre
pe masură ce trec printr-o stare excitatorie (anestezia de stadiu II) inainte de a deveni imobile. Odată
imobilizate, tricainul poate eliminacomplet mișcarea musculară.

Efecte fiziologice ale tricainului includ o scădere a ritmului cardiac, contractilitatea cardiacă și presiunea
aortică dorsală. De asemenea, anestezia cu tricain a crescut cortizolul, glucoza, hematocritul și lactatul.

Efecte adverse

Tricainul are un indice terapeutic ridicat, iar morbiditatea și mortalitatea sunt rare, chiar și la pești
anesteziați timp de câteva ore, cu condiția ca nevoile fiziologice să fie satisfăcute (de exemplu, udarea cu
apă a branhiilor).

Doză

Doza folosită în mod obișnuit la pești pentru anestezie este de 25– 150 mg/l pentru inducerea anesteziei
și 400–500 mg/l pentru producerea eutanasiei.

Informații privind reglementarea

Statutul de medicament controlat: Medicament necontrolat.

Informații privind retragerea: Durata de retragere este de 21 de zile pentru peștii recoltați pentru
produse alimentare.
 Medicamente analgezice opioide

Introducere

Opioidele includ medicamente care sunt adevărate opiacee - derivați ai opiului - și medicamente care
sunt agenți sintetici, dar afectează și receptorii opioizi. Opiaceele includ morfina, codeina și tebaina
izolate de planta de mac. Aceste medicamente diferă unele de altele în primul rând în ceea ce privește
potența, dar pot avea și proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice diferite. Opioidele includ toate
opiaceele, precum și medicamentele sintetice, cum ar fi fentanilul, metadona și meperidina (petidina)
care nu sunt legate chimic de morfină, dar acționează ca agoniști ai receptorilor opioizi. Mai multe tipuri
de receptori opioizi vor fi discutați mai jos în acest capitol.

Opioidele sunt instrumente valoroase în resursele medicamentoase ale unui medic veterinar. Deși
majoritatea medicamentelor din acest grup sunt substanțe controlate din cauza posibilului abuz al
acestora de către oameni, acestea pot avea efecte profunde pentru tratamentul animalelor. Există
multe zone care se suprapun cu alte utilizări terapeutice discutate în alte capitole ale acestei lucrări (de
exemplu, capitolul 46 care abordează medicamente gastrointestinale și capitolul 48 care abordează
medicamente respiratorii – antitusive/behice).

Un avantaj important al medicamentelor analgezice opioide este eficacitatea ridicată și siguranța

remarcabilă ale acestora. Dacă sunt recunoscute efectele adverse, timpul de înjumătățire scurt al
acestora la animale produce de obicei o atenuare rapidă a semnelor clinice. Dacă reacțiile adverse sunt
severe (de exemplu, disforie sau depresie respiratorie care pot pune viața în pericol) aceste
medicamente au, de asemenea, beneficiul reversibilității, care se realizează rapid cu administrarea unui
antagonist opioid, cum ar fi naloxona. Această lipsă a efectelor adverse grave permite clinicienilor să
mărească treptat dozele de agoniști opioizi la pacienți, Așa cum este necesar pentru durere sau să scadă
doza, dacă efectele adverse apar la animale extrem de sensibile. Agoniștii/antagoniștii opioizi pot avea
un efect de plafon care limitează eficaciatatea dozelor mari, așa cum se va discuta mai jos.

Informații generale privind opioidele

Rolul opioidelor în analgezie

Un stimul nociceptiv produce o senzație neplăcută. Durerea este cuplarea senzației neplăcute cu
percepția conștientă și declanșarea unui răspuns emoțional. Există dezbateri cu privire la faptul că toate
animalele au răspunsuri emoționale adevărate și deci dacă pot simți durere în funcție de definiția
acesteia, dar nu există nicio dezbatere legată de faptul că nociceptia este prezentă la animale. Receptorii
nociceptivi sunt terminații nervoase libere distribuite în întregul corp, care detectează un stimul
nociceptiv. Stimulii nociceptivi sunt transmiși de la nervii periferici, prin măduva spinării în numeroase
zone din sistemul nervos central. Stimulii mecanici (presiune, fracturi, întindere), temperatură (cald sau
rece) și chimici (inclusiv substanțe endogene, cum ar fi citokine inflamatorii și modificări ale pH-ului
țesutului) sunt toate tipuri de stimuli care produc durere. Pentru discuțiile din acest capitol, durerea și
nociceptia vor fi utilizate ca sinonime.

Recent, s-au înregistrat evoluții importante în recunoașterea și tratarea durerii la animale. Numeroase
studii farmacocinetice și farmacodinamice au fost efectuate pentru o mai bună înțelegere a opioidelor la
animale prin studii de laborator și clinice. Regimurile de tratament utilizate la om nu pot fi extrapolate
cu ușurință la speciile de animale tratate de medicii veterinari din cauza diferențelor dintre specii în ceea
ce privește senzația de durere, a diferențelor farmacocinetice, a efacității și a efectelor adverse ale
opioidelor.

Istoricul opioidelor

Opioidele sunt considerate medicamente analgezice, antidiareice și antitusive prototip cu care sunt
comparate alte medicamente. Opiul a fost importat în Statele Unite în 1840, în esență din Turcia. El a
fost utilizat pe scară largă pentru a trata o varietate de boli, inclusiv durere, diaree și tuse. În anii 1870,
din cauza utilizării pe scară largă după Războiul Civil, utilizarea și dependența de opiacee a fost o
problemă recunoscută. Există peste 20 de alcaloizi opiacei în opiu, iar la începutul secolului al XIX-lea,
farmacistul Sertürner a izolat morfina, pe care a numit-o după Morpheus, zeul grec al somnului și
viselor. Heroina a fost, de asemenea, dezvoltată la începutul anilor 1900 de aceiași farmaciști de la Bayer
care au conceput și aspirina. Intenția era ca acesta să fie un analgezic sigur și neadictiv. Au existat alte
încercări - niciuna nu a fost un succes deplin - în secolul următor de a dezvolta medicamente la fel de
eficace ca și opiaceele, dar fără posibilitatea de abuz și dependență. Majoritatea opioidelor sunt acum
controlate de autoritățile de reglementare.

În Statele Unite, Agenția de Control al Drogurilor (DEA) și Administrația Alimentelor și Medicamentelor

(FDA) sunt agențiile de reglementare. (Reglementarea medicamentelor este discutată mai detaliat în
Capitolul 55. Prescrierea medicamentelor controlate este discutată în Capitolul 56.) FDA aprobă
medicamentele pe baza eficiacității și siguranței, iar medicamentele cu potențial de abuz sunt controlate
de DEA pe baza potențialului lor adictiv (anexele I până la V) Medicamentele din anexa I (CI) nu au
beneficii medicale realiste (de exemplu, heroina). Medicamentele din Lista II (CII) pot fi da o dependență
foarte mare, dar au importante utilizări terapeutice. Morfina și majoritatea agoniștilor puri sunt
enumerate în Lista II (Tabelul 13.2). Lista III (CIII) are un potențial de abuz, dar mai puțin decât
medicamentele din CII. Medicamentele din Lista IV (CIV) au potențial de abuz, dar mai puțin decât
medicamentele CIII și medicamentele din Lista V (CV) au un potențial de abuz, dar mai puțin decât
medicamentele CIV. Ocazional, programul unui medicament se poate schimba. De exemplu, DEA a
schimbat recent medicamente combinate cu hidrocodonă (de exemplu, hidrocodonă cu acetaminofen)
de la medicamentele CIII la CII, iar tramadolul a trecut de la un medicament neinclus într-o anexă la Lista
IV.

În medicina veterinară, cea mai veche utilizare consemnată a opiului a fost în anul 1815, atunci când a
fost considerată importantă în Materia Medica (Stalheim, 1990) (a se vedea capitolul 1 pentru o discuție
a Materia Medica.) În 1930, prima morfină a fost recomandată în manualul de medicină veterinară
pentru farmacie pentru tratamentul cailor pentru colici, tuse și analgezie. Deși recomandat pentru
tratamentul durerii și a colicilor la cai la acea dată, efectele adverse la cai nu au fost recunoscute. Alte
medicamente utilizate la începutul secolului al XX-lea de către medicii veterinari au inclus combinații de
morfină și atropină pentru durerea la câini și utilizarea paregoricului (tinctura de opiu) pentru
tratamentul flatulenței. Preparatele veterinare timpurii au inclus paregoric, laudanum (opiu), ipecac și
opiu (pulberea lui Diver), morfină, heroină (0,5 - 2 boabe pentru un cal), codeină și dionină (etilmorfină).

Medicina veterinară a evoluat considerabil încă din primii ani și este un lucru obișnuit pentru spitalele
veterinare moderne să includă morfină și alte derivative potențiale în farmacia lor. Soluțiile injectabile
pentru administrare intermitentă sau infuzie cu viteză constantă, formule orale și dispozitive de
administrare transdermică sunt frecvente în majoritatea spitalelor veterinare utilizate ca preanestezice,
adjuvanți anestetici și pentru a furniza analgezie printre alte utilizări.

FIziologia opioidelor

Au fost identificate trei clase principale de receptori de opiacee: μ, k, și δ. Au fost, de asemenea,

identificate numeroase subtipuri de receptori opioizi. În unele manuale, este prezentat un receptor
sigma (σ), dar semnificația acestui receptor nu este înțeleasă și nu este considerat un adevărat receptor
opioid de către mulți farmacologi.

Din punct de vedere clinic, au fost observate diferențe legate de efectele opioidelor miu (μ) la câinii cu
o variabilitate farmacodinamică marcată a efectelor. O doză de morfină care produce efecte dezirabile și
previzibile la majoritatea câinilor poate duce la sedarea profundă la unii indivizi și la disforia marcată la
alții. În trecut, s-a sugerat că aceste intervale de răspunsuri sunt diferențe de „sensibilitate”, deoarece
dozele și concentrațiile plasmatice erau în intervalul scontat. Totuși, datele recente sugerează că există
subtipuri de receptori opioizi care pot contribui la variabilitatea efectelor opioide, dar nu sunt bine
caracterizate la câini. Metadona combinată cu morfină și codeină produce un efect analgezic sinergic la
șoareci, dar numai efecte adictive la alte opioide, cum ar fi oximorfonul și fentanilul, ceea ce sugerează o
legare de receptorilor diferiți pentru morfină și metadonă . Șoarecii deficienți în opioizii μ (tulpina
CXBX) sunt insensibili la morfină, totuși răspund la alți opioizi, inclusiv metadona și fentanilul, ceea ce
sugerează că există subtipuri de opioid µ. Deși a fost identificată doar o genă a receptorului opioid μ, la
șobolani au fost documentate mai multe variante de îmbinări de opioide μ, ceea ce poate explica
efectele agoniste diferențiale. Au existat, de asemenea, polimorfisme nucleotide unice în gena
opioidului μ a câinilor, care pot juca un rol în disforia indusă de opioizi .

Opioidele endogene sunt substanțe chimice naturale din organism (peptide) care interacționează cu
receptorii de opiacee pentru a produce răspunsuri fiziologice naturale, inclusiv modularea durerii. ß-
endorfina este peptida opioidă endogenă cu cea mai mare afnitate pentru receptorii μ și este derivată
din proopiomelanocortină. Leucina și metinona-encefalina sunt derivate din proenkefalină și sunt liganzii
endogeni pentru δ receptori. Dinorfina A este ligandul endogen pentru receptorul K și este derivat din
prodinorfină. Rolul dinorfinelor rămâne controversat deoarece provoacă sensibilizarea transmiterii
nociceptive prin activarea receptorilor NMDA.
De asemenea, a fost descrisă o peptidă opioidă endogenă, denumită nociceptină sau orfanină FQ
(N/OFQ), cu o omologie similară cu dinorfina. Precursorii orfaninei au fost identificați în hipocamp,
cortex și numeroase situsuri senzoriale. Administrarea exogenă N/OFQ are ca rezultat o varietate de
răspunsuri, de la analgezie la antianalgezie și antagonism opioid. Totuși, antagoniștii N/OFQ au
proprietăți analgezice consistente atunci când sunt administrate supraspinal, ceea ce se poate dovedi a
fi o țintă utilă pentru analgezice în viitor. Totuși, nu sunt disponibile în prezent medicamente care
afectează receptorii N/OFQ, de aceea aceste clase de medicamente nu vor fi abordate în acest capitol.

Opioidele s-au caracterizat prin tipul de interacțiune cu tipul (tipurile) receptorului de opiacee cu care
interacționează μ, κ, și δ) și prin efectul determinat de legare. Opioidele pot fi agoniști deplini, agoniști
parțiali, antagoniști și combinații ale acestora. Un agonist produce un efect dependent de doză, care
ajunge la un nivel egal cu inconștiența.

Un agonist parțial se leagă de receptorul de opiacee, dar cu platouri cu un răspuns sub-maxim (mai puțin
decât un agonist complet), în ciuda dozelor mărite. Antagoniștii opioizi sunt antagoniști competitivi care
se leagă de receptor, dar nu au ca rezultat activarea receptorului și pot înlocui agonistul din receptor,
ducând la „inversarea” efectelor. Morfina este un agonist complet al receptorului μ iar buprenorfina
este un agonist parțial. Nalbufina este un antagonist al receptorului μ, dar un agonist K la receptor.
Naloxona este în primul rând un antagonist al receptorului μ, dar are și efecte antagoniste la receptorii
K și δ.

Farmacodinamia opioidelor

Analgezia

Opioidele își exercită efectul analgezic primar prin legarea la receptorii spinali și supraspinali. Totuși,
efectele periferice ale opioidelor au fost documentate prin injectarea locală de opioide în articulații
(injecție intraarticulară) la doze care nu produc efecte sistemice, iar efectul este eliminat atunci când
este injectat cu naloxonă.

Atunci când un opioid se leagă de receptorii coloanei vertebrale, el produce activarea proteinelor
cuplate G (care inhibă adenilat-ciclaza), activarea canalelor ionice K + legate de receptor și inhibarea
canalelor Ca2 + cu tensiune închisă.
Receptorii presinaptici μ, κ, și δ ai coloanei vertebrale sunt prezenți în cornul dorsal al măduvei spinării,
scăzând eliberarea excitatorie a neurotransmițătorului prin scăderea vitezei de influx de calciu.
Receptorii postsinaptici μ sunt prezenți și în ganglionul rădăcinii dorsale, care hiperpolarizează neuronul
prin creșterea conductanței canalului de potasiu, ducând la o propagare scăzută a semnalului nociceptiv.

Căile opioide supraspinale sunt insuficient înțelese, dar activarea concomitentă cu receptorii spinali duce
la sinergism analgezic . Sinergism există, de asemenea, între receptorii supraspinali μ și δ atunci când
acestea sunt activate concomitent. Microinjecția morfinei în regiunea periqueductal gri (PAG) duce la
inhibarea interneuronilor acidului y-amino butiric (GABA), realizând căi de inhibare a durerii medulare
active (căi descendente) care inhibă nociceptorii cornului dorsal prin eliberarea de serotonină . Studiile
ulterioare au identificat norepinefrina care contribuie la un efect inhibitor mai mare decât serotonina
folosind șoareci knockouT.

Opioidele complete μ pot oferi un efect analgezic mai profund decât agoniștii μ sau agoniștii κ parțiali,
pentru dureri acute. Totuși, agoniștii μ sau agoniștii κ parțiali pot fi încă folosiți în mod eficient în condiții
de durere ușoară până la moderată dacă sunt alese doze și intervale de doză adecvate. Agoniștii parțiali
sau agoniștii/antagoniștii pot fi preferați la animalele care prezintă excitare sau disforie cauzate de un
agonist μ pur.

Analgezia provenită de la opioidele sistemice se limitează în primul rând la efectele asupra

nociceptorilor cu fibre c (conducere lentă, nociceptori nemielinați care transmit dureri slab localizate,
dureroase), atunci când sunt administrate în doze clinice. Nociceptorii Aδ (conducere rapidă, nociceptori
mielinizați care transmit dureri acute localizate) sunt afectați la minimum de doze sistemice de opioide,
motiv pentru care opioidele sistemice singure sunt neadecvate pentru procedurile chirurgicale invazive
și este necesară anestezia. Opioidele epidurale pot produce concentrații mari la nivelul coloanei
vertebrale, care pot inhiba atât nociceptorii cu fibre c cât și pe cei cu fibre și Aδ, producând o analgezie
mai mare, dar singuri sunt insufcienți pentru procedurile chirurgicale invazive. În schimb, anestezicele
locale epidurale vor bloca complet transmisia caudală a nervului spinal (și a durerii) la locul injecției și
unele proceduri chirurgicale ar putea fi efectuate uman.

Evaluarea răspunsului analgezic al opioidelor la animale este limitată de alte proprietăți ale
medicamentelor (de exemplu, sedare) sau de o interpretare greșită a răspunsului din cauza disforiei, a
gâfâielii sau a ataxiei. De asemenea, adesea, comportamentele înnăscute ale animalelor împiedică
capacitatea noastră de a interpreta răspunsurile la opioide. Evaluările clinice includ măsuri subiective
care nu pot indica uneori durerea. Ratele placebo pentru studiile durerii postoperatorii la câinii supuși
chirurgiei țesuturilor moi și ortopedice au fost de până la 100%. Extrapolarea modelelor experimentale
de răspunsuri antinociceptive la efectele clinice ale acestor medicamente nu este simplă și poate
supraestima sau subestima gradul și durata analgeziei. Totuși, multe dintre regimurile de dozare
discutate în acest capitol sunt realizate folosind informațiile obținute din modelele experimentale și din
studiile clinice la speciile de interes, pe lângă extrapolarea de la alte specii, inclusiv oamenii.

Depresia respiratorie
Opioidele produc o depresiune respiratorie dependentă de doză, mediată prin activarea receptorului μ.
Depresia respiratorie este produsă de un răspuns scăzut la creșterile presiunilor parțiale ale dioxidului
de carbon (PCO2). Efectele depresive respiratorii ale opioidelor sunt bine tolerate la animalele sănătoase
chiar și atunci când sunt administrate doze supraterapice. Anestezia simultană sau alte medicamente
care provoacă depresie respiratorie pot crește efectele depresive respiratorii ale opioidelor. Efectele
depresive respiratorii pot fi mai problematice la animalele cu boală respiratorie preexistentă (astm,
bronșită, cor pulmonale) sau creșterea presiunii intracraniene. Animalele nou născute (tinere, sănătoase
și fără durere) tind să fie mai sensibile la efectele depresive respiratorii ale opioidelor, dar opioidele pot
fi administrate în siguranță la nou-născuți. Opioidele traversează placenta și depresia respiratorie și
efectele sedative asupra fătului pot apărea și trebuie monitorizate și tratate corespunzător. Naloxonă
administrată sublingual (sau parenteral) nou-născuților va inversa efectele opioide periculoase.

Excitarea sistemului nervos central

Dozele mari de morfină și alți opioizi produc excitare. Dozele foarte mari pot produc convulsii. De
asemenea, administrarea IV rapidă a opioidelor poate provoca excitația SNC. La câini, morfina, 180-200
mg/kg IV, a produs convulsii epileptice și modificări convulsive ale traseelor electroencefalogramei (EEG)
și excitare a fost observată la câini cărora li s-a administrat morfină 20 mg/kg SC. (Este de reținut că
dozele terapeutice depășesc rareori 0,5-1 mg/kg.) Pisicile răspund în mod similar la doze mari de
morfină, la care 20 mg/kg SC au produs trasee EEG în concordanță cu activitatea convulsivă și excitația
generalizată.

În medicina veterinară, există diferențe mari între specii în ceea ce privește excitația produsă de opioide.
Câinii sunt sedați de obicei, în timp ce pisicile, caii și alte specii mari de animale sunt predispuse la
excitare. Explicația pentru sensibilitatea crescută la aceste efecte la unele animale este probabil legată
de distribuția receptorilor de opiacee în anumite regiuni ale creierului, independent de farmacocinetica
medicamentului. Distribuția receptorilor de opiacee în creierul animalelor care sunt sedate de opioide
(de exemplu, câini) este mai mare decât la animalele care sunt mai predispuse la excitare (cai). În mod
alternativ, excitația se poate datora unei eliberari de neurotransmițători excitatori sau a unei scăderi a
eliberării neurotransmițătorilor inhibitori. Unii anesteziști sugerează că reacția poate fi dopaminergică,
adrenergică sau cauzată de scăderea activității neurotransmițătorilor inhibitori GABA sau a glicinei. De
asemenea, a fost sugerată eliberarea de acetilcolină ca o cauză de excitație. Într-un alt studiu, s-a
sugerat că excitația la animale poate fi cauzată de eliberarea de histamină, dar dozele de morfină au
depășit dozele recomandate clinic în aceste studii. Administrarea de morfină la câini a provocat o
eliberare mai mare de histamină și, de asemenea, o emoție mai mare în comparație cu oximorfona după
administrarea unei doze echianalgezice, dar dozele de morfină (2 mg/kg IV) au fost de patru ori mai mari
decât cele recomandate clinic. Când morfinina a fost comparată cu hidromorfona la câini, morfina a
provocat o creștere tranzitorie a histaminei plasmatice, iar 1/5 câini au prezentat, de asemenea, un
comportament neuroexcitator la 0,5 mg/kg IV. În schimb, hidromorfona nu a produs creșteri ale
histaminei, dar doi câini sau devenit surescitați după 0,1 mg/kg IV.

Aceste studii arată că histamina necombinată nu este o cauză a excitării SNC indusă de opioide.
Pisicile sunt una dintre speciile care sunt mai sensibile la excitația SNC și disforia indusă de morfină.
Există studii izolate în care pisicile au tolerat doze de morfină până la 2 mg/kg, dar doze clinice mai mici
sunt administrate în general la pisici în comparație cu câinii. Diferențele dintre câini și pisici nu sunt
atribuite farmacocineticii. Deși pisicile au un clearance oarecum mai mic pentru anumite opiacee,
această diferență nu este suficientă pentru a ține cont de excitația indusă de opioizi la pisici.

Caii sunt, de asemenea, mai sensibili la excitația provocată de acest grup de medicamente. Din această
cauză, se recomandă ca agoniștii opioizi puri, cum ar fi fentanilul și morfina, să fie utilizați singuri. S-a
observat excitație dependentă de doză și o activitate locomotorie mai mare la cai care poate apărea
înainte de obținerea analgeziei maxime cu gradul de excitație dependent de opioidul specific,
variabilitatea individuală și nivelul de durere (sau lipsa acesteia) la cai. De exemplu, buprenorfina, bine
tolerată în mod normal la câini și pisici, a produs neliniște, excitare, scuturarea capului, mișcarea
picioarelor și schimbarea picioarelor la o doză de 5 și 10 μg/kg IV la animalele sănătoase fără durere care
să depindă de doză. Totuși, administrarea de 10 μg/kg IV în studii separate nu a produs excitație, ci o
activitate locomotorie crescută a fost încă observată la caii sănătoși fără durere. Buprenorfina, 10 μg/kg
administrată ca parte a unui protocol preanestezic pentru castrare, a fost bine tolerată fără excitație, dar
a avut loc o activitate locomotorie crescută. Morfina a fost studiată pentru utilizarea sa ca adjuvant
anestezic pentru caii sănătoși fără durere în doze de 0,25 și 2 mg/kg IV cu anestezie isofluran. Autorii au
concluzionat că un comportament nedorit și periculos în timpul recuperării de la 2 mg/kg IV morfină a
persistat încă după 4 ore și nu au susținut utilizarea unor doze mari de morfină ca adjuvant anestezic în
acest regim. Totuși, recuperarea și efectele a 0,25 mg/kg morfină au fost similare cu cele pentru grupul
tratat cu soluție salină. Când s-au utilizat opioide la caii care prezentau dureri, se observă mai puține
reacții adverse. Doar 1 din 75 de cai tratați clinic care au primit morfină (0,1 mg/kg IM) au prezentat
excitație și nu este clar dacă acest lucru s-a datorat medicamentului sau a fost cauzat pur și simplu
comportamentului unui animal needucat.

Efecte cardiovasculare

Majoritatea opioidelor au efecte minime asupra debitului cardiac la câini, cu doze relevante din punct de
vedere clinic care duc la modificări de la ușoare creșteri până la scăderi ușoare, dar metadona poate
produce scăderi mai consistente ale debitului. Opioidele produc bradicardie la câini, dar de obicei
aceasta este bine compensată pentru a menține debitul cardiac, iar tratamentul pentru bradicardie nu
este necesar de obicei. Doar dacă este necesar, brahicardia poate fi inversată cu un anticolinergice (de
exemplu, atropină). Debitul cardiac se menține, de asemenea, cu opioide la cai și poate fi mărit dacă
apar efecte excitatoare.

Opioidele produc efecte vasculare minime atunci când sunt administrate la animale în doze relevante
din punct de vedere clinic . Modificările presiunii arteriale medii variază de la creșteri minime la scăderi
minime (~ 10% din valorile de bază). Creșterile concentrațiilor de histamină în plasmă după
administrarea morfinei sunt adesea menționate ca producând efecte hipotensive la câini, dar eliberarea
de histamină este de scurtă durată și efectele minime asupra tensiunii arteriale sunt observate după
administrarea IV de morfină. Efectele cardiovasculare ale opioidelor par a fi mai accentuate la animalele
anesteziate din cauza interacțiunilor cu anestezicul și/sau atunci când se administrează opioid
supraterapeutic.

Efectele opioidelor asupra fluxului sanguin miocardic sunt variabile, în studii care demonstrează creșteri
ale fluxului sanguin la care altele evidențiază scăderi, dar aceste studii au evaluat doze
supraterapeutice,> 2 mg/kg. Acest lucru se deosebește de efectele consistente la om, vasodilatația
coronariană și perfuzia miocardică crescută.

Efectul morfinei asupra tonusului vascular a fost folosit în trecut ca tratament pentru edemul pulmonar
acut cardiogen. Beneficiile sunt atribuite acumulării de sânge splanhnic, reducerii post sarcină sau
efortului de respirație redus. Anumiți cercetători au atribuit beneficiile vasodilatației cauzate de
eliberarea histaminei. Aceasta este considerată o utilizare destul de învechită a morfinei. Astăzi avem
diuretice și vasodilatatoare puternice care pot trata această afecțiune.

Efect antitusiv

Opioidele produc un efect antitusiv printr-o inhibare centrală a centrului tusei independent de efectele
lor depresive respiratorii. S-a documentat că atât agonistul receptorilor μ cât și cel al receptorilor κ
produc efecte antitusive. Efectul antitusiv este mai rezistent la inversarea naloxonei comparativ cu
efectul analgezic al opioidelor .Morfina, codeina, butorfanolul și metadona au demonstrat efecte
antitusive la câini sau pisici ca și tramadolul în mod suplimentar la pisici. Hidrocodona are proprietăți
antitusive la șobolani și oameni și este utilizat în mod obișnuit la câini în acest scop, deși nu există studii
care să demonstreze în mod cert eficacitatea sa la câini și pisici. Dextrometorfanul, care nu afectează
receptorii opioizi, este utilizat ca medicament fără rețetă pentru a trata tusea la oameni. Se consideră că
se leagă de siteuri cu afinitate redusă și ridicată din creier, care sunt diferite de receptorii opioizi. O
blocare sterică poate împiedica legarea la receptorii opioizi tipici responsabili pentru efectele analgezice
și alte efecte. La oameni, este mai eficient în tusea spontană care apare în mod natural decât în modele
experimentale. Dextrometorfanul s-a dovedit a fi un antitusiv eficient la câini după injecția IV (ED50 =
10,2 mg/kg IV), dar disponibilitatea orală este discutabilă (ea va fi discutată mai detaliat mai jos în
secțiunea Farmacologie Clinică, Antitusiv). Având în vedere că se crede că medicamentul original,
dextrometorfanul, mai degrabă decât un metabolit, este responsabil pentru efectul antitusiv, este puțin
probabil ca administrarea orală să fie eficace ca antitusiv la câini.

Efecte gastrointestinale

Proprietăți emetice

Voma și greața pot apărea în urma administrării de opioide prin stimularea zonei de declanșare a
chemoreceptorului (CRTZ). De asemenea, opioidele pot stimula receptorii centrali ai dopaminei (D2) din
centrul vomei pentru a produce vomă. Opioidele par să aibă efecte emetice diferite, morfina provocând
vomă mai frecvent decât hidromorfona sau oximorfona la câini. Răspunsul emetic este complicat de
observația că opiaceele acționează și ca antiemetice în centrul vomei, cu un efect antiemetic
predominant pentru butorfanol, metadonă și fentanil. Nu este un lucru neobișnuit să se observe vomă
după o doză inițială de morfină sau hidromorfonă la un pacient, dar nu și la dozele ulterioare.
Apomorfina administrată inițial va produce o vomă fiabilă la câini, dozele ulterioare nu. Apomorfina este
discutată mai detaliat în secțiunea Agoniștii opioizi, Apomorfina. Se observă în mod obișnuit că
vărsăturile apar după administrarea morfinei la animale care nu au dureri (de exemplu, premedicare,
animale de cercetare), dar vărsăturile nu sunt frecvent întâlnite la animale cu durere moderată până la
severă (de exemplu, traume). Aceste observații pot fi legate de efectele antiemetice produse după o
doză inițială, efectele antiemetice produse de opioide endogene la pacienții care au dureri sau
atenuarea vomei prin durere.

Având în vedere că CRTZ nu este protejat de bariera hematoencefalică, concentrațiile plasmatice scăzute
pot produce vomă după administrarea orală de morfină fără a produce un efect analgezic. La pisici,
morfina pare să producă mai mult un efect emetic în comparație cu fentanilul, meperidina, buprenorfina
și butorfanolul. Hidromorfona produce semne de greață (salivație și lingerea buzelor) la pisici și poate
provoca vomă.

Eliberarea de histamină sau efectele dopaminergice pot produce, de asemenea, vomă. Apomorfina, unul
dintre cele mai sigure emetice la câini, este un agonist al dopaminei (DA1, DA2) cu acțiune centrală.
Dopamina este unul dintre neurotransmițătorii din centrul vomei, precum și din CRTZ. De asemenea,
histamina este eliberată pentru o perioadă scurtă de timp după administrarea morfinei la câini, iar
histamina este cunoscută și ca fiind unul dintre neurotransmițătorii implicați în vomă.

Motilitatea gastrointestinală

Opioidele produc o scădere a motilității gastrointestinale prin mecanisme atât centrale, cât și periferice.
Efectele mediate de opioide în tractul gastrointestinal se fac prin receptorii opioizi μ, κ și δ. Revizia
realizată de de DeHaven-Hudkins a oferit detalii despre distribuția receptorilor în tractul gastrointestinal
și efectele asociate cu stimularea, fie de la opioidele endogene, fie de la opioidele exogene. Stimularea
mediată de receptorul opioid al tractului gastrointestinal încetinește golirea gastrică, scade secreția de
lichid și crește absorbția intestinală a lichidului, reduce motilitatea propulsivă și crește tonusul piloric și
pe cel al altor sfinctere. S-au găsit expresii ale receptorilor opioizi μ în plexul submucos, plexul mienteric
și mușchiul longitudinal al ileonului. La animalele sănătoase, reglarea acestor receptori și funcția lor
ajută la menținerea homeostazei intestinale în cadrul sistemului nervos enteric prin coordonarea
motilității intestinale și a secrețiilor intestinale. Modificările de motilitate induse de receptorii opioizi μ,
κ și δ se realizează prin inhibarea canalelor Ca2 + care scad eliberarea acetilcolinei intestinale (Ach) și/sau
a substanței P. Receptorii opioizi μ și δ produc, de asemenea, o hiperpolarizare a membranei și o
scădere a activității cAMP și proteinkinazei A (PKA), ceea ce duce la reducerea excitabilității neuronale.
Receptorii opioizi μ și δ scad secreția de lichid intestinal prin inhibarea secreției de clor și a mișcării
pasive a apei în colon. Consecința clinică este constipația sau efectele antidiareice.

După efectul emetic inițial, opioidele scad motilitatea gastrică, ceea ce duce la golirea gastrică
prelungită. Opioidele pot crește, de asemenea, tonusul antrumului și al duodenului, ceea ce duce la
intubația endoscopilă dificilă. Efectele opioidelor asupra intestinului subțire par inițial limitate la
porțiunile proximale; totuși, studii suplimentare au demonstrat efecte asupra ileonului. Scăderea
motilității propulsive și scăderea secrețiilor intestinale, pancreatice și biliare apar în intestinul subțire.
Există un tonus crescut al tuturor sfincterelor gastrointestinale, inclusiv a celor ale canalului pancreatic.
Totuși, apar și creșteri ale contracțiilor ritmice, segmentare, nepropulsive, ceea ce îmbunătățește
reabsorbția apei.

Morfina stimulează inițial motilitatea intestinului gros și defecarea apare adesea la scurt timp după
administrare la câini și pisici. După defecarea inițială, opioidele produc o scădere a motilității și a
secrețiilor propulsive colonice, dar creșterea contracțiilor ritmice nepropulsive are loc în mod
asemănător cu cele din intestinul subțire. În consecință pasajul conținutului colonului este întârziat și
conținutul de fluide este redus. Scăderea motilității gastrointestinale poate duce la constipație, un efect
advers sau poate fi utilizată terapeutic ca tratament pentru diaree.

Scăderea motilității intestinale este deosebit de importantă pentru cai. Caii tratați pentru durere sunt
adesea predispuși la ileus. Administrarea de opioide la cai va reduce producția de fecale, va scădea
sunetele intestinale și poate duce la ileus și constipație. Aceste efecte sunt mai cunoscute în cazul
morfinei, dar pot apărea și la butorfanol, un agonist/antagonist. Efectele butorfanolului depind de
metoda de administrare, deoarece atunci când butorfenolul a fost administrat printr-o perfuzie cu viteză
constantă, efectele intestinale au fost mai reduse comparativ cu o injecție IV în bolus.

Tractul urinar

Opioidele produc o varietate de efecte asupra tractului urinar. μ-agoniștii cresc tonusull sfincterelor
urinare. Micțiunea este inhibată, ceea ce poate duce la retenția de urină și poate fi mediată de către
coloană vertebrală, spre deosebire de mecanismele locale.

Agoniștii receptorilor Mu scad producția de urină. Așa cum discută Robertson, deși s-a documentat că
morfina produce un efect antidiuretic și o scădere a producției de urină, mecanismul exact nu este clar.
Nu se știe dacă este cauzată de o eliberare de arginin vasopresină (AVP) (cunoscută și sub denumirea de
hormon antidiuretic) sau prin intermediul unui alt mecanism. În schimb, agoniștii opioizi produc un efect
diuretic ca urmare a scăderii concentrațiilor de AVP. Pentru un medicament cum este, de exemplu,
morfina, care acționează ca agonist pentru ambii receptori, efectul net observat clinic este diureza în
majoritatea situațiilor. Acest lucru este complicat de efectul asupra vezicii urinare. Morfina crește
tonusul sfincterului vezicii urinare, făcând mai dificil pentru unele animale să urineze în mod voluntar.
Morfina inhibă, de asemenea, reflexul de urinare. Ca urmare a acestor efecte, animalele spitalizate
trebuie monitorizate și trebuie să se intervină pentru a facilita golirea vezicii urinare atunci când este
necesar.

Efectele asupra sistemului imunitar

Efectele opioidelor asupra sistemului imunitar sunt complexe. Efectele sistemului imunitar sunt probabil
legate de opioidul specific administrat, de doza și de durata tratamentului. Există o interacțiune
complexă a sistemului imunitar, a sistemului nervos simpatic, a sistemului endocrin (axa hipotalamică-
hipofizară-suprarenală) și a efectelor directe asupra leucocitelor. Proprietățile imunosupresive și
imuostimulante au fost identificate în funcție de condițiile experimentale. Unii pacienți care au dureri
pot beneficia de efectele opioidelor asupra funcției imunitare. Extrapolările efectelor opioidelor asupra
sistemului imunitar din studiile efectuate asupra consumatorilor umani de opioizi sunt probabil inexacte
pentru pacienții veterinari, deoarece studiile la om s-au realizat în contextul administrării de doze mari,
consumului cronic și toleranței abuzatorilor umani de opioizi.

Toleranță și dependență

Deși aceste caracteristici sunt adesea asociate cu utilizarea de opioide la om, ele au fost bine
documentate la animale. Toleranța și dependența pot fi demonstrate la animale, dar opioidele sunt
rareori folosite pentru o perioadă suficient de lungă de timp la doze mari la animale pentru ca această
problemă să aibă consecințe clinice. Receptorul NMDA poate juca un rol în toleranța la și dependența de
opioide, deoarece tratamentul cu antagoniștii NMDA atenuează simptomele de sevraj în condiții
experimentale. Consecința toleranței este că dozele de medicamente ar trebui să fie crescute odată cu
administrarea cronică a opioidelor.

Opioidele administrate pentru o perioadă scurtă de până la 5-7 zile pot duce la dependență de câini.
Într-un studiu efectuat pe câini, perfuzia cu viteză constantă la câini cu o rată de 1-5 mg/kg/zi a produs
dependență fizică până în ziua 8. Semnele de abstinență pot fi provocate la câini după dependența de
injecții de naloxonă. Semnele de sevraj la câini includ greață, agresivitate, vocalizare, vomă,
hiperactivitate, hipertermie, tremor și salivație. Sevrajul poate fi, de asemenea, generat de
administrarea unui antagonist μ sau agonist parțial, cum ar fi butorfanolul sau buprenorfina la câinii
dependenți de opioide.

În consecință, dacă un animal primește medicamente opioide în continuu timp de peste de 5–7 zile, pot
apărea semne de abstinență după administrarea unui antagonist sau a unui agonist parțial. Totuși,
experiența clinică sugerează că întreruperea continuării administrării de opioide provoacă rareori semne
de sevraj pe durata administrării de mai puțin de o săptămână. În schimb, semnele de abstinență au
apărut clinic atunci când butorfanolul (μ-antagonist) a fost administrat unui câine după 1 săptămână de
administrare de morfină.

Scăderea dozei de agonist μ pentru a dezobișnui un pacient de un opioid sau pentru a scădea efectele
opioidului este o strategie mai bună decât trecerea la un agonist sau antagonist parțial.

Farmacocinetica opioidelor

Opioidele tind să fie bine absorbite atunci când sunt administrate pe cale orală, intramuscular sau
subcutanat. Totuși, din cauza metabolismului de prim pasaj substanțial, administrarea orală a majorității
opioidelor determină o biodisponibilitate slabă și concentrații plasmatice neregulate la animale.
Administrarea rectală de opioide la animale are ca rezultat o creștere minimă a biodisponibilității în
urma administrării orale, deoarece majoritatea medicamentului absorbit de această cale de
administrare este încă supus metabolismului hepatic de prim pasaj din cauza absorbției în vena portă.
Administrarea transmucoasă nazală și orală a opioidelor poate ocoli metabolizarea hepatică de prim
pasaj (faza I). Totuși, iritația, volumul de medicament care se administrează, frecvența de dozare și
diferențele specifice ale speciilor au limitat eficiența clinică a administrării transmucoase de
buprenorfină la pisici.

Opioidele sunt bine distribuite în tot corpul. Opioidele se leagă la proteinele plasmatice în cantități
variabile, de la legarea de proteine redusă la ridicată, în funcție de medicamentul individual. Opioidele
sunt lipofilice și baze slabe. În tabelul xxx este prezentată comparativ a liposolubilitatea, desemnată de
coeficientul de partiție octanol/apă. Cu cât partiția este mai mare, cu atât liposilubilitatea este mai
mare. Toate sunt baze slabe (unele au și grupe acide) cu valori pKa peste 8. Acest lucru indică faptul că
liposolubilitatea crește la valori ale pH de 8 și mai mari. Aceste proprietăți fizico-chimice favorizează
acumularea intracelulară. În consecință, opioidele au un volum mare de distribuție, care depășește cu
mult apa totală din corp. În plus, administrarea de opioide cu liposolubilitate ridicată, cum ar fi
fentanilul, poate produce o redistribuire rapidă de la țesuturile foarte perfuzate, cum ar fi sistemul
nervos central, către țesuturile mai puțin perfuzate, cum ar fi mușchii și grăsimile. Rezultatul este o
scădere mai rapidă a concentrațiilor (și efectului) în organele țintă în comparație cu eliminarea totală din
corp. Dozele repetate sau infuzia cu viteză constantă pot duce la acumularea de medicamente cu un
efect sporit și recuperare mai lentă decât cele preconizate. Acest fenomen este similar cu cel observat la
doze repetate de tiobarbiturice.

Clearance-ul sistemic al majorității opioidelor la animale este mare. Așa cum se poate observa în Tabelul
xxx, clearance-ul egalează sau depășește fluxul de sânge hepatic pentru majoritatea medicamentelor,
desemnându-le drept medicamente cu clearance ridicat. Majoritatea opioidelor sunt metabolizate în
mai mulți compuși polari și ulterior excretați în urină sau bilă, dar o cantitate mică de medicament
neschimbat poate fi eliminată în urină și fecale. Reacțiile de conjugare sunt mijloacele primare pentru
metabolismul anumitor opioide (de exemplu, morfina și codeina), deși poate apărea și metabolizarea
mediată de citocromul P450 (CYP) (de exemplu, fentanil, metadonă), care sunt specifici compușilor și
speciilor. Unele dintre produsele conjugate (de exemplu, conjugate de glucuronide de opiacee) sunt
active farmaceutic, dar din cauza polarității lor mai mari este posibil să nu treacă de bariera
hematoencefalică. Metabolismul extrahepatic al morfinei apare la câini, ceea ce duce la ratele de
eliminare care depășesc ratele combinate ale fluxului sanguin hepatic și ratele de filtrare glomerulară.
Conjugarea glucuronidelor este calea principală de conjugare a morfinei la majoritatea speciilor animale,
cu excepția pisicilor, care sunt o specie deficientă în ceea ce privește anumite mecanisme de
glucuronidare. Conjugarea sulfatului este mijlocul principal al metabolismului morfinelor la pisici. În
ciuda diferențelor legate de căile metabolice, pisicile metabolizează în mod eficace morfina cu
clearance-ul total al corpului, aproximând debitul sanguin hepatic preconizat care indică o extragere
ridicată a medicamentului. Metabolizarea oxidativă, mediată de CYP, pare a fi mecanismul principal al
metabolismului fentanilului (și derivaților), metadonei și meperidinei. Remifentanil este metabolizat de
către țesuturile și esterazele plasmatice și produce un timp de înjumătățire extrem de scurt. Parametrii
farmacocinetici ai opioidelor la câini și pisici sunt prezentați în tabelul xxx.

Farmacologie clinică

Analgezie
Opioidele sunt utilizate în mod obișnuit pentru analgezie și pentru a calma durerea și anxietatea
sindroamelor dureroase. Din punct de vedere clinic, se observă că există o mare variabilitate în ceea ce
privește răspunsul în rândul pacienților și între medicamente. O variabilitate ridicată a fost înregistrată
pentru farmacocinetică la o singură specie și răspunsurile analgezice au variat de mai multe ori în
studiile experimentale. În consecință observarea atentă și disponibilitatea de a ajusta dozele (sau a
schimba medicamentele) la pacienții individualizați este importantă pentru gestionarea cu succes a
durerii. Durerea severă, adesea asociată cu traumatisme, trebuie tratată cu agoniști opioizi μ cu
activitate intrinsecă ridicată (de exemplu, morfină, hidromorfon, fentanil, metadonă). Deși unele
referințe au declarat că opioidele nu ar trebui administrate animalelor care au dureri în stare de șoc, nu
există nicio bază care să sprijine această recomandare. Durerea poate contribui semnificativ la efectele
adverse și care pot pune viața în pericol asociate cu șocul și opioidele adesea îmbunătățesc
hemodinamica și perfuzia tisulară la pacienții care au dureri. Așa cum s-a menționat mai sus, efectele
hipotensive ale opioidelor intravenoase (inclusive ale morfinei) sunt minime atunci când sunt
administrate în doze relevante din punct de vedere clinic, iar măsurile de susținere simultană, cum ar fi
terapia cu lichide, sunt esențiale pentru terapia de succes la acești pacienți. Durerea ușoară până la
moderată (de exemplu, chirurgia țesuturilor moi) a fost gestionată cu agoniști opioizi μ, agoniști parțiali,
agoniști-antagoniști micști sau tramadol. Eficacitatea (și lipsa acesteia) și variabilitatea tramadolului oral
sunt discutate mai jos.

Analgezia preventivă, administrarea dozei înainte de intervențiile chirurgicale sau de un stimul dureros și
continuată în perioada postoperatorie, oferă o analgezie mai eficace decât administrarea de opioide în
perioada postoperatorie la câini. Se consideră că acest lucru se produce prin scăderea sensibilizării
centrale (cunoscut și sub denumirea de fenomenul de lichidare wind-up phenomenon).

Durerea cronică și neuropatică par să răspundă mai puțin la analgezia opioidă. Doze mai mari de opioide
la om sunt necesare pentru combaterea durerii neuropatice. Pentru durerile neuropatice, poate fi mai
eficient să se utilizeze o abordare multimodală utilizând opioide în combinație cu alte clase de
medicamente, cum ar fi antagoniștii NMDA (de exemplu, ketamină), gabapentină, anestezice locale (de
exemplu, lidocaină) sau agoniști α-2 (de ex. dexmedetomidină) par a fi mai eficiente în cazurile
refractare.

Antitusive

Tabletele de butorfanol (Torbutrol) sunt aprobate de FDA pentru utilizarea antitusivă la câini.
Hidrocodona este, de asemenea, prescrisă în mod obișnuit pentru efectele sale antitusive la câini.
Codeina prezintă biodisponibilitate slabă la câini și este posibil să nu fie eficientă atunci când este
administrată pe cale orală. (Codeina are proprietăți antitusive discutabile și la oameni). Tabletele de
tramadol au demonstrat eficacitate ca antitusiv în modelele experimentale la pisici datorită formării
unui metabolit opioid, dar mai trebuie evaluate clinic încă. Este de așteptat ca toți agoniștii opioizi să fie
antitusive eficace atunci când sunt administrați parenteral. Așa cum am menționat anterior,
dextrometorfanul oral - un non-opioid care este un ingredient obișnuit la medicamentele umane pentru
tuse fără recepție - probabil nu este un antitusiv eficace la câini din cauza biodisponibilității orale
scăzute și a lipsei de activitate prin metaboliți.
Insuficiență cardiacă congestivă

Așa cum s-a menționat în Secțiunea Farmacodinamia opioidelor, Efectele cardiovasculare, utilizarea
obișnuită a morfinei nu mai este recomandată în tratamentul insuficienței cardiace congestive la
animale, din cauza efectelor variabile asupra debitului sangun coronarian. De asemenea, deși a fost
folosit în trecut ca tratament pentru edemul pulmonar cardiogen acut, acesta nu mai este o utilizare
obișnuită.

Antidiareice

Opioidele sunt medicamente antidiareice eficace, deoarece scad secrețiile gastrointestinale, scad
contracțiile gastrotestinale propulsive și cresc contracțiile gastrointestinale segmentale nepropulsive.
Loperamida este cel mai frecvent recomandat opioid pentru tratamentul diareei, datorită efectelor
fiabile, disponibilității fără prescripție (nu este o substanță controlată), a costurilor reduse și a profilului
de siguranță. Loperamida este substratul p-glicoproteinei (p-gp) și, în consecință, este exclus din SNC la
animalele normale. Totuși, dacă inhibitori de p-gp concomitenți (de exemplu, ciclosporină, ketoconazol,
spinosad) sunt administrate în comun sau animalul este deficitar în p-gp (anumiți câini Collie, rase
înrudite cu Collie și alte rase de ciobănești) în afară de sedare, disforia și alte semne accentuate ale
efectelor opioidelor asupra SNC pot fi observate pentru perioade de timp prelungite, care pot depăși 24
de ore. Difenoxilatul în combinație cu atropina este, de asemenea, marcat ca un antidiareic pentru om,
dar nu este utilizat frecvent în medicina veterinară, deoarece nu a demonstrat eficacitate mai mare față
de loperamidă. Difenoxilatul este un medicament cu prescripție medicală și este o substanță controlată
din anexa V, care necesită păstrarea unei evidențe speciale.

Anestezia prin sedare

Opioidele sunt administrate în mod obișnuit cu sedative, tranchilizante și anestezice. Efecte analgezice
sedative și sinergice suplimentare sau sinergice apar atunci când opioidele sunt utilizate în combinație
cu sedative și anestezice. Combinațiile acestor clase de medicamente duc la scăderea dozelor de
medicamente individuale cu potențialul efectelor adverse scăzute. În plus, analgezia preventivă crește
eficacitatea analgezicelor postoperatorii, scăzând consumul de opioide, efectele adverse și costul.

Contraindicații, avertismente și interacțiuni medicamentoase

Traumatisme ale capului

Ca și clasă demedicamente, opioidele prezintă o marjă de siguranță largă. Utilizarea prudentă a

opioidelor la pacienții cu traumatisme la nivelul capului este justificată, deoarece depresia respiratorie
poate crește concentrațiile de dioxid de carbon din sânge, ducând la vasodilatație cerebrală și agravarea
efectelor edemului cerebral. Totuși, utilizarea de doze mai mici mai frecvent sau infuzii cu viteză
constantă va atenua unele dintre efectele adverse, deoarece acestea sunt proporționale cu concentrația
(maximă).

Reglarea temperaturii
Opioidele au efecte diferite asupra reglării temperaturii în funcție de specie. Gâfâiala apare după
administrarea unor opioizi la anumiți câini. Hidromorfona și oximorfona au făcut 60% dintre câini să
gâfâie într-un studiu. Gâfâiala poate fi agravantă, în special la animalele care sunt induse cu anestezice
inhalatorii sau care sunt supuse unor proceduri de diagnosticare, cum ar fi radiografia sau ecografia, dar
este de obicei auto-limitantă. Ea nu are legătură cu efectele asupra centrului respirator, ci este o reacție
la efectul opioidelor din centrul termoregulator al hipotalamusului, prin care punctul de reglare al
corpului este de obicei scăzut cu 1–3 ° F, iar câinii gâfâie ca să își scadă temperatura. Scăderea
temperaturii corpului unui câine este un rezultat constant în studiile publicate.

În schimb, administrarea de opioide a dus la creșterea temperaturii corpului la pisici, cai, bovine, porci și
caprine. Hidromorfona a fost cea mai bine documentată ca producând această reacție, dar și alte
opioide sunt asociate cu hipertermia incluzând morfina, buprenorfina și butorfanol. În studiile publicate,
hipertermia asociată cu hidromorfona a ajuns la 41-42 ° C (107-108 ° F) la pisici, timp de 5 ore. Autorii
acestor studii avertizează asupra temperaturilor ridicate care afectează recuperarea postoperatorie la
pisici atunci când opioidele sunt utilizate pentru analgezie sau sedare perioperatorie.

Interacțiuni între medicamentele opioide

A existat o controversă cu privire la faptul dacă administrarea sau nu de agoniști opioizi puri cu
agoniști/antagoniști ai opioidelor vor produce o interacțiune care diminuează efectul analgezic al
combinației. Există posibilitatea ca medicamente cum ar fi butorfanolul și pentazocina, care au
proprietăți antagonice asupra receptorului μ, să reverseze parțial unele efecte ale agoniștilor puri, cum
ar fi morfina, dacă sunt administrate împreună. Relevanța clinică a acestui antagonism a fost dezbătută.
Există puține rapoarte care au documentat că o astfel de combinație este antagonică. Reversarea
opioidelor µ pure poate să apară și dureri acute sau semne de sevraj a opioidelor pot fi precipitate după
administrarea simultană.

O utilizare a calităților antagonice ale opioidelor a fost administrarea unui antagonist al receptorilor μ,
sau al unui agonist parțial (de exemplu, buprenorfina) pentru a diminua unele dintre efectele disforice
cauzate uneori de la agoniști ai receptorului μ pur, cum ar fi morfina sau fentanilul, asigurând în
continuare un anumit grad de analgezie. La câini, butorfanolul poate inversa parțial efectele
oximorfonului. Butorfanolul poate inversa anumite depresii respiratorii și sedare de la agoniști puri, dar
o parte din efacitatea analgezică este păstrată. La câinii care au primit butorfanol pentru dureri
postoperatorii asociate cu chirurgie ortopedică nu a existat niciun efect diminuat în urma administrării
ulterioare de oximorfonă. Totuși, într-un alt studiu, unii câini care nu au răspuns la butorfanol după
artrotomie a umărului au răspuns la administrarea ulterioară de oximorfon, dar, așa cum era de
așteptat, doza de oximorfonă necesară pentru a produce un efect adecvat a fost mai mare decât cea
care ar fi necesară dacă oximorfona ar fi utilizată singură.

Alte rezultate au fost observate la pisici. Analgezia crescută, scăderea analgeziei sau niciun efect nu a
fost observat din combinațiile de agoniști și antagoniști. Atunci când butorfanolul și oximorfonul au fost
administrate la pisici în combinație, a existat o efacitate mai mare decât oricare dintre medicamentele
utilizate singure, fără efecte antagonistice observate. Pe de altă parte, administrarea de hidromorfon cu
butorphanol poate scădea analgezicul fie din medicamentul utilizat singur. Atunci când butorfanolul,
buprenorfina și combinația ambelor medicamente au fost administrate pisicilor, toate cele trei
tratamente au asigurat efecte antinociceptive similare. Cu toate că butorphanolul este un agonist al
receptorului κ/μ-receptor, iar buprenorfina este un antagonist al receptorului κ/agonist parțial al
receptorului μ, nu a fost detectat niciun antagonism. Totuși, este posibil ca designul studiului să fi
prevenit o delimitare mai sensibilă a efectelor tratamentului. În general, administrarea de combinații de
agoniști și antagonisti nu este recomandată din cauza efectului antagonist variabil și potențial.

Există date disponibile în literatura umană care documentează efectele analgezice îmbunătățite și
toleranța redusă prin administrarea concomitentă de antagoniști de opioide cu doze ultra-mici cu μ-
agoniști. Dozele antagoniștilor sunt mai mici decât cele necesare pentru a antagoniza complet agonistul.
De exemplu, naloxonă administrată ca infuzie cu viteză constantă (0,25 μg/kg/oră) a redus semnificativ
consumul de morfină și efectele adverse gastrointestinale la pacienții cu histerectomie. Doze mai mici au
fost studiate la animale folosite pentru experimente și la oameni. În aceste studii, o doză „ultra-redusă
de nalaxonă” se situează în intervalul de 3,5 μg doză totală pentru un om de 70 kg (0,05 μg/kg). Atunci
când sunt combinate cu un opioid, aceste doze mici au produs o analgezie semnificativ mai mare, cu mai
puține efecte adverse decât atunci când opioidul a fost administrat singur. Acest lucru este în contrast
cu doza tipică de naloxonă de 0,4 mg doză totală pentru a antagoniza agoniștii opioizi la om. Deși acesta
este un domeniu care merită să fie studiat în continuare în medicina veterinară, nu există doze
optimizate, combinații de medicamente și beneficii demonstrate la speciile de interes veterinar.

Interacțiuni cu clearance-ul medicamentelor

Opioidele sunt medicamente cu clearance ridicat la animale; în consecință ele se bazează mai mult pe
debitul sanguin hepatic decât pe activitatea enzimelor hepatice pentru eliminare. Bolile sau afecțiunile
care afectează debitul sanguine hepatic (de exemplu, boli cardiace, hipotensiune arterială, hipovolemie)
pot afecta substanțial eliminarea medicamentelor opioide. Nu este de așteptat ca interacțiunile cu
enzimele microscopice microzomale ale citocromului P450 (CYP), legarea de proteine sau pierderea
funcției hepatice să afecteze eliminarea majorității opioidelor, dar există și anumite excepții.
Farmacocinetica metadonei este afectată în mod semnificativ atunci când aceasta este combinată cu
cloramfenicol, ceea ce duce la expunerea prelungită la metadonă, concentrații maxime mai mari și
efecte opioide pronunțate. Nu au fost raportate efectele cloramfenicolului asupra altor opioizi
metabolizați probabil de CYP (de exemplu, fentanil, meperidină), dar pot apărea interacțiuni. Un opioid
care nu este metabolizat prin CYP (de exemplu, morfină) ar fi o alegere mai bună până când vor deveni
disponibile mai multe date.

Insuficiența renală scade clearance-ul metaboliților de morfină glucuronidată cu o acumulare de

metabolit rezultată. Totuși, importanța metaboliților de glucuronid de opioid nu a fost demonstrată la
animale și consecința clinică a acumulării de metaboliți nu a fost demonstrată la animale.

Interacțiuni cu alte analgezice și antidepresive

Cea mai frecventă interacțiune medicament -medicament cu opioide apare atunci când este combinat
cu tranchilizanți/sedative și este adesea utilizat clinic pentru a crește sedarea. Există o interacțiune
specifică descrisă la oameni între inhibitorii monoaminoxidazei (MAO) și meperidinei. Interacțiunea a
fost observată cel mai frecvent cu inhibitori mai vechi neselectivi și ireversibili ai MAO. Utilizarea acestor
medicamente împreună a provocat o reacție imprevizibilă și uneori fatală. Reacția include excitație,
transpirație, rigiditate, comă și convulsii. Această reacție se datorează efectului meperidinei (și
metabolitului său, normeperidina) asupra reînnoirii serotoninei în corelație cu inhibitorii MAO care scad
metabolizarea serotoninei, ceea ce duce la sindromul serotoninergic. Acest lucru este discutat mai
detaliat mai jos în secțiunea Agoniști opioizi, Meperidina (Pethidina). Alte analgezice care pot fi afectate
includ metadona și tramadolul, deoarece acestea afectează și reînnoirea serotoninei. Interacțiunea cu
opioidele care nu afectează reînnoirea serotoninei (de exemplu, morfină, hidromorfon, fentanil,
butorfanol, etc.) este puțin probabilă. S-a sugerat că dacă un animal primește un inhibitor MAO, trebuie
administrată o doză test de opioid. Dacă nu există reacții adverse, dozele ulterioare pot fi administrate
în siguranță. Deși inhibitorii MAO neselectivi (de exemplu, inhibitori MAO de tip A și B) sunt rareori
folosiți în medicina veterinară pentru tratamentul depresiei, la fel ca la oameni, la animale sunt utilizate
alte medicamente cu calități inhibitoare ale MAO. De exemplu, selegilina, un inhibitor specific MAO de
tip B (deprenil, Anipryl), este utilizată la câini pentru a trata hiperadrenocorticismul canin și tulburarea
cognitivă. Un studiu care a evaluat efectele selegilinei asupra oximorfonului și butorfanolului la câini nu
a demonstrat o interacțiune dăunătoare. Amitraz (Mitaban) este, de asemenea, un inhibitor al MAO și se
găsește în zgărzile și preparatele pentru baie pentru animale de companie pentru prevenirea și tratarea
infecțiilor cu acarieni la animale. Deși nu s-au descris reacții la animale între amitraz sau selegilină și
medicamente analgezice opioide, trebuie să menționăm o posibilă interacțiune și monitorizarea atentă a
animalului pentru efectele adverse.

Utilizarea la animale destinate industriei alimentare

Utilizarea altor opioide la animalele destinate industriei alimentare este permisă de Legea privind de
clarificarea utilizării de produse medicamentoase la animale (AMDUCA) dacă se poate determina un
interval de așteptare adecvat. În consecință, baza de date privind evitarea reziduurilor animaliere
(FARAD) sau o referință fiabilă trebuie consultate înainte de administrarea de opioide la speciile
destinate industriei alimentare pentru a obține cele mai noi recomandări privind timpul de așteptare.

Agoniștii opioizi

Morfina

Morfina este folosită în mod obișnuit în medicina veterinară datorită siguranței, eficacității, tolerabilității
și costurilor reduse, în ciuda conceperii unor opioide noi. Recomandările curente de dozare sunt
prezentate în tabelul xxx.

Specie IV Infuzie IV IM/SC

Cîine 0,25-0,5 mg/kg q 2-3h 0,1-0,2 mg/kg/h 0,25-1 mg/kg q 2-4h
Pisică 0,1-0,25 mg/kg q 2-3h 0,05-0,1 mg/kg/h 0,1-0,5 mg/kg q 2-4h
Cal 0,1-0,2 mg/kg q 8 h NR 0,1-0,2 mg/kg q 8h
Oaie ≤ 10 mg doza totală
Capră ≤ 10 mg doza totală
Porc 0,2-0,9 mg/kg
Șobolan/Șoarece 2-5 mg/kg q 4h
Cobai/Hamster 2-5 mg/kg q 4h
Iepure 2-5 mg/kg q 4h
Primate 0,5-2 mg/kg q 4-6 h
Dihor 0,5 mg/kg q 4-6 h

Morfina este eficientă în afecțiuni ușoare până la dureroase. Administrarea intravenoasă duce la
creșterea dependentă de doză a histaminei plasmatice, dar la doze <0,6 mg/kg IV, nu s-au înregistrat
modificări semnificative ale tensiunii arteriale la câinii care nu sunt adormiți. Dozele mai mari, de 3
mg/kg IV, au dus la o valoare mai mare a histaminei plasmatice și o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale la câinii anesteziați cu pentobarbital. Eliberarea de histamină poate fi răspunzătoare pentru
excitația tranzitorie, dar este de scurtă durată. Morfina prezintă o legare moderată la proteine la
majoritatea speciilor de aproximativ 30%. Morfina este, de asemenea, produsă endogen atât la oameni,
cât și la animale, ca răspuns la inflamație și stres.

Câini

Chiar dacă doza clinică de morfină este mult mai mică, la o doză de 3 mg/kg a arătat un nivel larg de
siguranță la câini. La doze mari de 40 mg/kg a produs efecte severe de perfuzie coronariană, 180 mg/kg
determinând convulsii la câini ventilați și moarte la doze mai mari de 200 mg/kg la câini . LD50 IV
raportată de morfină (HCl) la câini este de 175 mg/kg . Farmacocinetica morfinei a fost raportată în mai
multe studii și este rezumată în tabelul xxx. Infuzia IV constantă de morfină cu viteză constantă în
studiile la câini demonstrează ratele ridicate de eliminare și necesitatea unor viteze de perfuzie ridicate.
Datorită biodisponibilității sale orale și rectale reduse, morfina trebuie administrată parenteral pentru a
obține în mod constant concentrații terapeutice. Liposolubilitatea scăzută în comparație cu alte opioide
poate explica absorbția transmucoasă redusă. Morfina este de asemenea absorbită la un nivel minim
după administrarea transdermică a unei formulări de organogel cu lecitină .

Morfina este metabolizată în principal prin conjugarea hepatică și extrahepatică prin glucuronidare la
morfină-3-glucuronidă și morfină-6-glucuronidă. Morfina-3-glucuronida (M3G) are efect analgezic mic și
poate fi responsabilă pentru unele dintre efectele adverse. Morfina-6-glucuronida (M6G) are efecte
analgezice mai mari decât medicamentul mamă, morfina, atunci când este administrată prin injecție
intracerebroventriculară. Totuși, puțin din metabolitul M6G a fost găsit în studiile pe câini, iar
capacitatea sa de penetrare a SNC poate fi limitată de liposolubilitatea scăzută în comparație cu
medicamentul parental.

Un timp de întârziere de 30 până la 45 de minute până la efectul maxim după 0,5 mg/kg IV morfină
apare în principal datorită penetrării lente în SNC, dar analgezia clinic relevantă apare în 5-15 minute.
Durata analgeziei este de la 1 la 4 ore după administrarea de 0,25–1 mg/kg IV, IM, SC, cu efectul
aproximativ proporțional cu doza. Datorită absorbției rapide și complete a morfinei IM și SC
administrate, intervalul de dozare este același ca pentru administrarea IV.
Efectele adverse asociate cu morfină sunt tipice pentru opioide și pot include sedare, vomă, hipotermie,
constipație, disforia, durere la injecție, defecțiune, gâfâire, mioză, depresie respiratorie și diureză.
Morfina a produs vărsături la 75,7% dintre câini după o doză de 0,5 mg/kg IM, iar la 80% dintre câini
după o doză de 1 mg/kg . Voma poate fi mai frecventă decât la alți opioizi, dar toleranța rapidă la acest
efect advers se dezvoltă și voma apare rar la administrarea repetată. Morfina intravenoasă a produs
creșteri tranzitorii în eliberarea de histamină la câini în comparație cu alte opioide, dar în doze relevante
din punct de vedere clinic sunt de așteptat efecte clinice minime. Nou-născuții sunt mai sensibili la
efectele depresive respiratorii ale morfinei, dar câinii cu vârsta de 2 zile au necesitat doze de 1 mg/kg
înainte de apariția depresiei semnificative. Un studiu care examinează efectul ketoconazolului asupra
farmacocineticii morfinelor la ogarii din rasa greyhound a indicat că nu este necesară ajustarea dozei
pentru această rasă sau atunci când ketoconazolul este administrat concomitent cu morfina.

Pisici

Morfina este bine tolerată la pisici, producând rareori excitația SNC atunci când este administrată în
doze recomandate clinic. Studiile de laborator au administrat morfină pisicilor la o doză de 3 mg/kg SC,
care nu au produs excitare, dar 5-10 mg/kg SC au produs semne de excitație a SNC și 20 mg/kg SC au
produs „morfinomanie” constantă după administrare . Morfina, 2 mg/kg IM, a fost bine tolerată cu
midriază, sedarea, ritmul, voma, și fascinația pentru apă, fiind observate ca efecte adverse, dar nu au
fost observate excitația SNC și „morfinomania”. în cadrul studiului. Dozele de morfină recomandate
clinic, 0,2 mg/kg, au produs vomă la pisici sănătoase, dar nu au produs disforie sau excitare . În schimb,
pisicile au prezentat euforie în care au tors, au frământat cu lăbuțele și au fost mai afectuoase.

Metabolitul primar al morfinei la pisici sunt conjugații de sulfat, deoarece pisicile sunt deficient în ceea
ce privește glucuronidarea unor compuși în comparație cu alte specii . Lipsa formațiunii conjugate de
glucuronid la pisici nu este surprinzătoare, dar metabolismul este totuși rapid la pisici. Studiile
farmacocinetice la pisici au indicat un volum mai mic de distribuție și o eliminare mai lentă comparativ
cu câinii, timpul de înjumătățire prin eliminare fiind aproape identic. Presupunând că pisicile răspund la
efectele analgezice ale morfinei la concentrații similare ca în cazul altor animale, 0,2–0,3 mg/kg IV, IM,
SC la fiecare 3-4 ore ar produce concentrații plasmatice similare cu alte specii de animale.

Studiile care examinează efectele morfinei asupra pisicilor infectate cu virusul imunodefecției feline (FIV)
au produs rezultate neașteptate. Morfina, 1-2 mg/kg administrată o dată pe zi subcutanat în 2 zile
consecutive pe săptămână, a redus semnificativ semnele clinice asociate cu infecția FIV, inclusiv
limfadenopatia întârziată, deteriorarea SNC și o tendință către scăderea încărcăturii virale. Nu s-au
efectuat studii clinice la pisici infectate natural.

Cai

Morfina a fost administrată în condiții de siguranță cailor în anumite condiții, dar raportări ale excitației,
schimbărilor de comportament și o activitate locomotorie crescută susținută au limitat utilizarea de
rutină pentru controlul durerii. Raportările privind excitarea după administrarea morfinei la cai pot fi
cauzate de doze prea mari sau de lipsa de sedative concurente (de exemplu, α2-agoniști sau
tranchilizanți).În comparație cu alte specii, caii par să fie cei mai predispuși la excitare/creșterea
activității locomotorii ca efect advers. Morfina, 0,1–0,25 mg/kg IV, ca agent unic nu a fost administrată
fără excitații raportate și a dus la scăderea consumului de anestezic, a produs efecte hemodinamice
minime și gaze minime ale sângelui . Totuși, doze mai mari, de 0,66 mg/kg și mai sus, au dus la efecte
adverse ale măsurărilor gazelor din sânge, disforie și excitare și, în consecință ar trebui evitate. Morfina
recomandată nu trebuie administrată cu mai puțin de 7 zile înainte de o cursă, deoarece este detectabilă
în urină la 144 de ore (6 zile). Reglementarea medicamentelor utilizate la animalele de rasă este
discutată mai detaliat în continuare. Dozele repetate de morfină trebuie utilizate extrem de prudent la
cai, datorită efectului constipant și potențialului de afectare și colicilor.

Rumegătoare

Utilizarea clinică a morfinei la rumegătoarele este rară. Lipsa studiilor de epuizare a reziduurilor, starea
controlată a substanței și potențialul de a reduce contracțiile rumenale au limitat utilizarea acesteia.

Porci

Morfina a fost asociată cu excitația SNC la suine, dar ca și alte specii este probabil legată de doza
administrată. Utilizarea clinică a morfinei la suine este limitată de lipsa studiilor de epuizare a
reziduurilor și de statusul de substanță controlată, dar cu un număr tot mai mare de suine ca animale de
companie (de exemplu, pot-belied pigs) și în activități de cercetare, utilizarea morfinei la această specie
poate crește.

Mamifere mici

Morfina a fost folosită la șobolani, șoareci, cobai și dihori ca analgezic, preanestezic și sedativ. Efectele
analgezice sunt rapide după administrarea IM și SC care apar de obicei în 15 minute și durează până la 4
ore, similar cu alte specii.

Iepuri

S-a raportat anterior că morfina produce sedare profundă la iepuri atunci când i s-a administrat IM 8
mg/kg IM ca preanestezic. Totuși, studiile farmacocinetice indică că dozele analgezice se situează,
probabil, în intervalul 2-4 mg/kg IM sau SC la fiecare 4-6 ore.

Pești

Morfina a fost folosită la pești pentru combaterea durerii (Sneddon, 2003). Peștii nu numai că simt
durere , dar par să aibă și receptori de opiacee. Totuși, un studiu în care s-a administrat morfină în doze
mari a raportat, de asemenea, că există efecte cardiovasculare adverse semnificative. Peștii par să aibă
viteze de eliminare mai mici decât mamiferele. Într-un studiu vitezele de eliminare au fost cu 25 până la
50 de ori mai scăzute decât câinii, iar timpul mediu de reținere a fost de 7 ore și 27 de ore la două specii
de pești.

Primatele non-umane
Primatele non-umane necesită doze relativ mari de morfină, 1-2 mg/kg, pentru sedare. Totuși, primatele
non-umane par a fi relativ rezistente la depresia respiratorie la aceste doze, în ciuda concentrațiilor
plasmatice mari. Dozele analgezice sunt mai probabil în limitele celor recomandate câinilor.

Hidromorfona

Hidromorfona este un derivat al morfinelor cu o liposolubilitate similară, dar cu o potență mai mare în
comparație cu morfină. Hidromorfona este de aproximativ șapte ori mai puternică decât morfină, cu o
durată similară de efect. Hidromorfona are o activitate intrinsecă ridicată la receptorul opioid μ
Eficacitatea față de durerea ușoară până la severă este similară cu morfină și oximorfona cu doze
echipotente (0,11 mg/kg pentru oxomorfon; 0,22 mg/kg pentru hidromorfonă). Hidromorfona a produs
mai puțin un efect emetic decât morfina în unele studii, dar o incidență ridicată în alte studii. Așa cum
am menționat mai sus pentru morfină, ratele de vărsături sunt mari. După administrarea hidromorfonei,
incidența vărsăturilor a fost de 25% într-un studiu , dar mult mai mare în alte studii. Hyidromorfona a
produs mai puțină histamină în comparație cu dozele de morfină echipotentă . La câini, farmacocinetica
hidromorfonei a fost raportată între 0,1 și 0,5 mg/kg IV, SC. Farmacocinetica a fost similară cu morfină la
câini cu o perioadă de înjumătățire scurtă, volum mare de distribuție și clearance-ul ridicat care au
depășit debitul sanguin hepatic. Diferențe semnificative în farmacocinetica hidromorfonei au apărut
între 0,1 și 0,5 mg/kg, cu doza mai mare, ceea ce a dus la scăderea semnificativă a clearance-ului și a
timpului de înjumătățire prelungit. Antinociceptia a fost detectată timp de cel puțin 2 ore la 0,1–0,2
mg/kg IV și poate fi de până la 4-6 ore în funcție de doză, gradul de durere și variabilitatea individuală a
animalelor.

Farmacocinetica și farmacodinamia hidromorfonei au fost studiate la pisici, la care s-a determinat un

clearance rapid și un timp de înjumătățire scurt, similar cu cel al morfinei. Deși efectele analgezice
produse au avut o durată de până la 8 ore în modelul experimental, este puțin probabil ca acestea să fie
corelate cu analgezia clinică. Intervalul de dozare inițial recomandat pentru hidromorfona este același ca
la morfina, la fiecare 2-4 ore la câini și pisici, dar poate fi de până la 6 ore în funcție de severitatea
durerii și de diferențele individuale ale animalelor. Hidromorfona este asociată cu hipertermia la pisici,
dar s-a raportat hipertermie cu alte opioide, inclusiv morfină, buprenorfina și butorfanol . Hipertermia
asociată cu hidromorfona a fost la 41-42 ° C (107-108 ° F) la pisici și poate dura până la 5 ore.

Hidromorfona este disponibilă sub formă de sirop oral și comprimate sub formă de clorhidrat de
hidromorfonă. Deși farmacocinetica formulărilor orale nu a fost raportată la câini sau pisici,
biodisponibilitatea orală este de așteptat să fie scăzută sau neglijabilă din cauza clearance-ului ridicat.
Injecția cu hidromorfonă clorhidrat este disponibilă pe scară largă și este frecvent utilizată în medicina
veterinară.

Oximorfona

Oximorfona este un derivat de morfină, cu de 10 ori mai mare decât puterea morfinei și liposolubilitate
similară. Oximorfona produce mai puțină vomă, greață și sedare decât morfina și hidromorfona atunci
când sunt administrate în doze echipotente la câini și pisici. Oximorfona determină, de asemenea, o
eliberare mai mică de histamină la câini. Oximorfona este eliminată în special sub formă de conjugate
medicamentoase (56% din doza totală) cu cantități mici eliminate neschimbate în urină (5,3%) sau ca
metaboliți de reducere 6-ceto (1,6%) la câini. Farmacocinetica oximorfonei la câini este similară cu alte
opioide, cum ar fi morfina și hidromorfona, cu un volum mare de distribuție, clearance rapid și timpul de
înjumătățire scurt . Concentrația maximă, 21,5 ng/ml, a avut loc la aproximativ 10 minute, după 0,1
mg/kg SC cu o perioadă de înjumătățire de eliminare de 1 oră. Farmacocinetica la pisici indică faptul că
clearance-ul este mai lent și timpul de înjumătățire ușor mai lung decât la câinii . Oximorfona, 0,03
mg/kg IV, a produs la cai efecte similare ca la morfină. Deși o formulă veterinară este aprobată de FDA,
aceasta nu este disponibilă în prezent. Au apărut și probleme de disponibilitate intermitentă cu
produsele aprobate pentru uz uman. Oximorfona nu este utilizat în mod obișnuit din cauza problemelor
de furnizare și a costurilor intermitente.

Hidrocodona

Hidrocodona este un derivat al morfinei utilizat în primul rând ca antitusiv, dar poate fi eficace și pentru
dureri ușoare până la moderate. Hidrocodona pare să aibă cea mai mare biodisponibilitate orală a
opioidelor studiate. Eficacitatea hidrocodonei se datorează parțial metabolizării hidromorfonei, care
apare la câini . Demetilarea hidrocodonei la hidromorfonă este mai accentuată la câini decât
demetilarea codeinei la morfină . Totuși, se pare că există o variabilitate a metabolismului hidrocodonei
la hidromorfonă, unele studii raportând cantități substanțiale de hidromorfonă produse, în timp ce
altele nu raportează un metabolit substanțial. Norhidrocodona a fost identificată ca un metabolit la câini
după doze mari (60–120 mg/zi la rasa sau greutatea câinelui nespecificate) și are unele efecte opioide μ,
de aproximativ 70 de ori mai puțin puternice decât hidrocodona propriu-zisă. Biodisponibilitatea orală
absolută a hidrocodonei (34-44%) este, de asemenea, mai mare la câini decât la codeină (6–7%). Acest
lucru poate explica de ce mulți medici veterinari preferă hidrocodona orală ca tratament antitusiv față
de codeină la câini.

Hidrocodona este disponibilă pentru administrare orală (sirop și tablete) ca bitartrat de hidrocodonă.
Preparatele care conțin hidrocodonă pentru utilizare orală la persoanele din Statele Unite pot conține,
de asemenea, homatropină (Hycodan) sau acetaminofenă, iar o versiune recent aprobată conține
hidrocodonă ca ingredient unic. De asemenea, hidrocodona este disponibilă asociată cu medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene.

Atunci când este administrat ca antitusiv, nu este de așteptat ca homatropina să aibă efecte terapeutice
sau adverse care afectează tusea, dar este inclusă ca un deteriant de abuz. Doza recomandată pentru
câini ca antitusiv este de 0,22 mg/kg de hidrocodonă la fiecare 4-8 ore; pentru analgezie este probabil să
fie nevoie de doze mai mari, 0,44 mg/kg la fiecare 6–8 ore. Un studiu recent a raportat eficacitatea
clinică a hidrocodonei în combinație cu acetaminofen la câinii de chirurgie ortopedică postoperatorie la
care 15/25 au fost apreciați ca având analgezie adecvată folosind o scară subiectivă.

Codeina
Codeina este un alcaloid natural, similar în structură cu morfina. Din cauza disponibilității altor opioide,
codeina parenterală este rareori indicată pentru utilizarea în medicina veterinară, utilizarea codeinei
fiind limitată în primul rând la administrarea orală pentru dureri ușoare, cel mai adesea în combinatie cu
acetaminofen. Combinația cu acetaminofen este contraindicată la pisici, deoarece acetaminofenul este
toxic.

Există mai mulți metaboliți ai codeinei, de exemplu 6-glucuronidul, norcodeina și morfina. La oameni,
aproximativ 10% din codeină este metabolizată în morfină, prin O-demetilare, dar poate fi mult mai
mică decât s-a presupus anterior . Morfina este metabolizată în continuare la alți compuși la oameni,
care pot fi activi (adică morfină-6-glucuronidă). S-a presupus întotdeauna că activitatea codeinei a fost
produsă de morfină sau metaboliții acesteia, deci ar avea aproximativ 10% din efectul morfinei. Totuși,
dovezi mai recente sugerează că alți metaboliți (de exemplu codeină-6-glucuronidă și norcodeină) pot
contribui la activitatea analgezică a codeinei . La câini, biodisponibilitatea orală absolută a codeinei este
scăzută (4-7%), iar morfina este un metabolit minim, dar există o glucuronidare substanțială a codeinei
la câini . Eficacitatea analgezică a codeinei orale nu a fost examinată în studiile clinice pe câini sau pisici.

Oxicodona

Oxicodona este un derivat al morfinei cu efecte analgezice ușoare până la moderare. La om, oxicodona
are o biodisponibilitate orală de 50-70% și este disponibilă sub formă de comprimate cu eliberare
extinsă. Utilizarea clinică a oxicodonei la animale nu a fost evaluată. Similar cu modelul observat pentru
alte opiacee la câini, absorbția sistemică orală este scăzută. O doză de 0,5 mg/kg a condus la un CMAX
de doar 6,5 ng/ml la 15 minute și a fost sub limita de cuantificare (0,625 ng/ml) cu 3 ore . Totuși, doar
doi câini au fost evaluați. Noroxicodona a fost identificată ca un metabolit primar, dar este de 30 de ori
mai puțin activă decât oxicodona. Oximorfona nu a fost evaluat ca metabolit la câini, dar este un
metabolit minor la om . Disponibilitatea sistemică orală scăzută ar duce probabil la o eficiență slabă; în
consecință utilizarea sa nu este recomandată în prezent. De asemenea, are potențial ridicat de abuz la
oameni și ar putea fi riscant dacă este stocată în spitale veterinare.

Heroina

Heroina este congenerul diacetilic al morfinei și este abuzată pe scară largă de oameni. Heroina este
disponibilă pentru utilizare medicală în unele țări, dar nu deține o activitate analgezică mai mare decât
morfina. Liposolubilitatea heroinei este mai mare decât cea a morfinei, ceea ce duce la un debut mai
rapid al acțiunii și efectul euforic rapid după administrarea IV. Heroina este metabolizată rapid la
morfină în majoritatea speciilor. Deși există o anumită utilizare istorică a heroinei în medicina veterinară,
administrarea actuală de heroină în medicina veterinară nu este recomandată datorită potențialului
ridicat de abuz și este listată ca medicament din Anexa I de către DEA din Statele Unite .

Metadona

Metadona a fost folosită în mod tradițional la om pentru a trata dependența de opiacee. Această
proprietate a fost în relevată pentru prima oară în 1948 și a fost adoptat ca unul dintre principalele
tratamente pentru dependența de opiacee în 1965. Avantajul metadonei în această utilizare este că
severitatea semnelor de sevraj este mult mai mică decât la heroină. De asemenea, are un timp de
înjumătățire mult mai lung la oameni (aproximativ 24 de ore) decât morfină sau heroină și are
biodisponibilitate orală ridicată. În consecință programele de tratament pentru dependență pot
administra metadona o dată pe zi pe cale orală pentru a evita injecțiile intravenoase și pentru a atinge
rate bune de conformitate. La un moment dat, singura utilizare comună a metadonei a fost pentru
tratamentul dependenței de opiacee. Totuși, acum este considerat și un medicament analgezic valoros.

Metadona este aprobată pentru utilizarea la câini de către unele țări. Metadona este un agonist al
receptorului μ cu activitate intrinsecă ridicată. Metadona are, de asemenea, o anumită activitate ca
antagonist la receptorii NMDA și inhibă recaptarea de norepinefrină și serotonină, toate acestea
contribuind în mod variabil la activitatea sa analgezică. În consecință, durerea care este slab controlată
cu alte opioide (morfina, hidromorfona și fentanil), cum ar fi durerea cronică și neuropatică, poate fi
controlată mai eficient cu metadonă . Activitatea asupra receptorului NMDA scade toleranța la
dezvoltarea efectele opiaceelor. În plus, metadona a demonstrat efecte analgezice sinergice atunci când
se administrează concomitent cu morfină și efecte aditive atunci când se administrează în combinație cu
oximorfonă, oxicodonă, fentanil, alfentanil sau meperidină . Metadona este un amestec racemic 50: 50,
cu 1-chiral isomer (l-enantiomer) responsabil în primul rând pentru efectul farmacologic al opioidului și
ambii izomeri, l și d-metadonă, capabili să se lege la receptorul NMDA.) Levometadona conține doar
enantiomerul l, de aceea doza administrată ar trebui să fie jumătate din formularea racemică. Deși
formulele orale ale metadonei sunt ieftine și disponibile, biodisponibilitatea orală este scăzută și
produce concentrații plasmatice inconsecvente după administrarea orală la câini . Deși nu este studiat în
mod specific la pisici, biodisponibilitatea orală poate fi mai mare la pisici, deoarece clearance-ul
sugerează că nu este un medicament cu raport de extracție hepatică ridicat .

Metadona pare a fi bine tolerată la administrarea câinilor după administrarea IV, cu efecte adverse care
apar în mod obișnuit cu morfină, cum ar fi greață, vomă, defecare și disforie care nu au fost raportate la
metadonă. Sedarea a fost un efect advers accentuat și, la fel ca și în cazul altor agoniști ai receptorilor μ,
apare depresia respiratorie dependentă de doză, care este de obicei nesemnificativă din punct de
vedere clinic cu doze adecvate .Efectele cardiovasculare sunt observate la câinii sănătoși în urma dozelor
de metadonă clinic relevante (0,5-1 mg/kg IV), cu scăderea debitului cardiac (~ 20%) și rezistență
vasculară sistemică crescută (~ 50-100%) .). Metadona LD50 la câini (29 mg/kg IV) este proporțional mai
mică în raport cu doza clinică (0,5 mg/kg IV) decât morfină (LD50 = 175 mg/kg IV, doza clinică = 0,5
mg/kg IV), dar LD50 este încă de 60 de ori mai mare decât doza clinică . Astfel, metadona are o marjă
mare de siguranță la câinii sănătoși, dar ar trebui administrată cu precauție la animalele predispuse la
insuficiență cardiacă convergentă, cu boli cardiace subiacente sau hipertensiune arterială.

Potența analgezică a metadonei este similară cu cea a morfinei și, ca atare, intervalul de doze
administrate este similar. Totuși, eliminarea metadonei este mai lentă, ducând la intervale de dozare
mai lungi în comparație cu morfina. Doza recomandată de metadonă pentru câini este de 0,5 mg/kg IV la
fiecare 4-6 ore sau 0,5-1 mg/kg la fiecare 6-8 ore IV, IM, SC. Un studiu despre metadonă la ogarii
greyhoiund a indicat că metadona este eliminată rapid după administrarea IV la această rasă cu o doză
mai mare și administrare mai frecventă recomandată 1 mg/kg q 3-4 ore . Injecțiile repetate de IM și SC
pot duce la iritații și inflamare a țesuturilor.
La pisici, metadona, 0,6 mg/kg IM, a fost bine tolerată atunci când a fost administrată ca preanestezică și
a fost eficace pentru durerea postoperatorie la o doză de 0,5-0,6 mg/kg . Deși dozele repetate nu au fost
evaluate, un interval de doză sugerat bazat pe farmacocinetică și observații clinice este la fiecare 6-8 ore
la pisici. La o doză de 0,2 mg/kg SC la pisici sănătoase, nu s-au observat efecte adverse, euforia a fost
prezentată și a fost la fel de eficientă împotriva stimulilor nociceptivi ca morfina . La doze mai mari de
0,6 mg/kg SC, în mediul perioperator, a furnizat o analgezie mai bună decât butorfanolul la pisici și a fost
bine tolerat . Administrat pe cale transmucoasă orală la pisici în doză de 0,6 mg/kg, a fost bine tolerat și
a furnizat efecte antinociceptive similare cu cea intravenoasă .

Metadona pare a fi bine tolerată la cai atunci când este administrată până la 0,2 mg/kg IV în combinație
cu un agonist α-2 .Acesta a fost administrat cailor în doză de 0,15 mg/kg pe cale orală, cale intragastrică
și IV și a fost bine tolerat la concentrații similare cu cele considerate analgezice pentru oameni . Nu s-au
observat efecte comportamentale cum ar fi excitația, sedarea, creșterea activității locomotorii sau
scăderea activității tractului gastrointestinal asociată cu alte opioide cu metadonă. Timpul de
înjumătățire a fost de aproximativ 1 oră cu un volum de distribuție moderat. Atunci când metadona a
fost administrată printr-un tub nazogastric, absorbția orală a fost scăzută (30%), dar absorbția a fost
mult mai mare de la administrarea direct în gură, ceea ce sugerează că a apărut o absorbție
transmucoasă orală . De asemenea, a fost utilizat la cai cu protocoale de ketamină și ca adjuvant
anestezic. Efectele cardiovasculare minime au fost observate și, așa cum era de așteptat, a existat o
creștere a sedării cu combinația, comparativ cu agonistul α-2 necombinat. Caii sănătoși, fără dureri, care
au primit metadonă (0,12 mg/kg IV) ca agent unic, au prezentat creșteri ale ritmului cardiac, tensiunii
arteriale și debitului cardiac, dar numai efecte minime asupra parametrilor gazelor din sânge. Euforia și
disforia au durat aproximativ 15 minute, dar au fost subiectiv mai reduse decât aceleași efecte produse
de morfină, meperidină și oximorfonă, dar similare cu cea a pentazocinei . Un avantaj al metadonei la cai
este că, în doze cuprinse între 0,1 mg/kg, IV, are loc sedarea, fără decubit. Caii sedați au rămas în
picioare, fără necoordonare, permițând efectuarea unor proceduri minore.

Metadona este disponibilă sub formă de concentrat aromatizat oral 1-10 mg/ml, sub formă de
comprimate pentru suspensie (40 mg) și sub formă de comprimate orale (5, 10 mg). De asemenea, este
disponibil sub formă de soluție injectabilă (10 mg/ml).

Meperidina (Pethidine)

Disponibilitatea opioidelor mai noi a dus la o scădere drastică a utilizării meperidinei în medicina
veterinară. Meperidina (meperidina este terminologia USAN, dar petidina este folosită în BAN) este un
opioid sintetic cu efecte antimuscarinice și inotrope negative care sunt diferite de majoritatea celorlalte
opioide. Meperidina pare să aibă cele mai multe efecte depresive cardiace ale opioidelor. La fel ca și
morfina, eliberarea de histamină are loc după administrarea IV, dar relevanța clinică pare a fi minimă,
deoarece efectele adverse nu au fost raportate în urma meperidinei intravenoase administrate la câini
(2 și 5 mg/kg) sau la pisici (11 mg/kg). Meperidina este mai slabă decât morfina, de aceea sunt necesare
doze mai mari. Poate fi mai puțin constipantă și poate provoca mai puțin greață decât morfina. Un
metabolit al meperidinei, normeperidina, are efectele excitatoare ale SNC și se acumulează în urma mai
multor doze la om și poate duce la convulsii. Acest metabolit la oameni a contribuit la sindromul
serotoninei care este asociat cu unele medicamente și combinații de medicamente și este o precauție
pentru utilizarea sa în medicina umană astăzi. Totuși, normeperidina pare a fi un metabolit minor la câini
și pisici. Meperidina, ca medicament parental, poate prezenta, de asemenea, unele efecte asupra
receptorilor serotoninei și poate duce la sindromul serotoninei, dacă este combinată cu un inhibitor de
monoaminoxidază (selegilină), antidepresiv triciclic, inhibitor al recaptării serotoninei sau tramadol.
Meperidina este bine absorbită după administrarea IM la câini și pisici, dar rata de absorbție este
variabilă. Meperidina are o biodisponibilitate orală și transmucoasă slabă la câini.

Meperidina (1,1 mg/kg IV) produce efecte adverse similare cu morfina la cai (0,1 mg/kg). Durata
analgeziei este de aproximativ 1 oră, deoarece meperidina este redistribuită rapid după administrarea
IV. Timpul de înjumătățire de eliminare este de 1 oră și se preconizează că doze multiple vor avea ca
rezultat acumularea de medicamente, o durată mai lungă a efectului și crește riscul modificării motilității
tractului gastrointestinal.

Fentanil

Fentanil este un opioid sintetic care este selectiv pentru receptorul opioid μ- Utilizarea sa a crescut în
medicina veterinară ca medicament intravenos și preparat transdermic. La fel ca alte opioide, fentanilul
are efecte cardiovasculare minime la doze relevante din punct de vedere clinic la animalele sănătoase.
Există o depresie respiratorie dependentă de doză, dar aceasta nu este o problemă clinică la speciile
veterinare sănătoase. Fentanil are o probabilitate largă de siguranță, cu doze de 300 de ori mai mari
decât doza recomandată pentru a nu fi letale la câinii cu respirație spontană. Chiar și atunci când s-a
administrat o doză mare de fentanil transdermic la câinii supuși unei intervenții chirurgicale, fentanilul
nu a produs depresie respiratorie postoperatorie. Este extrem de lipofilic - de peste 1.000 de ori mai
lipofilic decât morfina. În consecință, debutul acțiunii este rapid în comparație cu ceilalți opioizi din
cauza difuziei rapide în SNC. Concentrațiile de fentanil în CSF/LCR au un maxim între 2,5 și 10 minute
după administrarea IV, în comparație cu morfină, care are un maxim între 15 și 30 de minute la câini.
Datorită penetrării rapide în SNC, efectele asupra centrului respirator apar imediat după administrarea
de fentanil IV.

Fentanil este eliminat în principal prin metabolism, hidroxilarea și dealkilarea fiind mecanismele primare
și mai puțin de 8% din doza totală eliminată ca medicament neschimbat.

Fiind o moleculă foarte lipofilă cu potență ridicată , fentanilul este ideal pentru penetrarea transdermică
pentru a produce efecte sistemice. O soluție transdermică de fentanil aprobată veterinar este
disponibilă pentru câini și un dispozitiv de administrare transdermică, denumit în general „plasturele de
fentanil”, care ocolește metabolismul hepatic de primă trecere(faza I), care duce la concentrații
plasmatice terapeutice, este utilizat fără prescripție la pisici și câini.

Câini

Fentanil este bine tolerat la câinii cu o apariție mai mică de greață, vărsături și disforie în comparație cu
unele dintre celelalte opioide, dar s-a observat sedare variabilă. La câini, fentanilul este legat în
proporție de aproximativ 60% de proteinele plasmatice și legarea de proteine este proporțională cu
concentrația plasmatică. După administrarea de bolus IV, concentrațiile de fentanil în plasmă scad rapid,
în principal datorită redistribuirii cu o scădere rapidă simultană a efectelor. Timpul de înjumătățire de
distribuție este de aproximativ 45 de minute. Acest fenomen este similar cu cel observat la
tiobarbituratice, în care redistribuirea de la nivelul SNC este responsabilă în principal de recuperarea de
la anestezie. Există o fază terminală mai prelungită, cu o perioadă de înjumătățire medie de eliminare la
câini de până la 6 ore , indicând concentrații plasmatice constante la 18-24 de ore dacă se administrează
sub formă de perfuzie IV. Pentru a realiza și menține rapid concentrații plasmatice țintite, se recomandă
o doză de încărcare de fentanil la începutul unei perfuzii IV și poate fi necesar să fie repetată, în special
la animalele cu durere severă . Fentanilul subcutanat este absorbit rapid cu concentrații plasmatice care
depășesc 0,5 ng/ml persistând aproximativ 4 ore după 15 μg/kg SC . Durerea apare la injecția SC,
deoarece formularea citratului de fentanil poate fi iritantă pentru țesuturi, dar adăugarea de bicarbonat
de sodiu (8,4%) la un raport de 1 parte clorură de sodiu la 20 de părți injecție de fentanil a eliminat
durerea asociată injecțiile.

Soluția de fentanil transdermic (Recuvyra®) este aprobată pentru utilizare la câini cu efecte analgezice
preconizate care apar în 2–4 ore și persistă aproximativ 96 de ore. Totuși, poate exista o variație a
răspunsului din cauza variabilității interanimale în ceea ce privește gradul de absorbție și durata
efectelor. Un plan de acțiune de minimizare a riscurilor (RiskMAP) este necesar pentru utilizarea în
condiții de siguranță și adecvate a soluției transdermice, deoarece aceasta este puternic concentrată
(50 mg/ml comparativ cu 0,05 mg/ml pentru injecția convențională de citrat de fentanil). Este absorbită
prin pielea intactă și expunerea umană poate duce la depresii respiratorii grave și potențiale care pot
pune viața în pericol.

Pentru aplicarea sa trebuie îndeplinite cerințele specifice: două persoane calificate sunt necesare pentru
administrare, un aplicator specific și o seringă pentru administrare, este necesare îmbrăcăminte de
protecție (echipament de laborator, ochelari de siguranță și mănuși impermeabile), soluția trebuie
aplicată doar în într-un cadru spitalicesc, animalele tratate cu soluția transdermică trebuie să fie tinute
ușor timp de 5 minute pentru a permite soluția să se usuce, iar personalul spitalului trebuie să poarte
mănuși impermeabile la manipularea câinilor tratați. Datorită variabilității absorbției medicamentelor,
un procent mic de câini tratați poate avea nevoie de analgezie de salvare, iar unii câini pot avea efecte
opioide profunde în care naloxona este eficace pentru inversare. Fentanil este bine absorbit, dar
variabil, la câini, atunci când este administrat de un plasture transdermic, cu plasturi care necesită
schimbare la fiecare 72 de ore (3 zile) pentru a menține un efect terapeutic. Există un timp de întârziere
de 12 până la 24 de ore înainte ca efectele terapeutice să fie obținute după aplicarea plasturelui, în
concordanță cu timpul necesar pentru obținerea stării de echilibru dintr-o perfuzie IV, așa cum s-a
menționat mai sus, rezultând concentrații efective timp de 2 zile, de la 24 la 72 de ore. Deși plasturii cu
fentanil nu sunt aprobați pentru animale, se folosesc dimensiunile umane. Plasturii cu Fentanil sunt
disponibili cu dimensiuni de 12,5, 25, 50, 75 și 100 μg/oră. În ciuda acestei game de mărimi, nu s-au
observat diferențe în concentrațiile plasmatice la câini, atunci când plasturii de 50-μg/oră au fost
comparați cu plasturi de 100 μg/oră . Plasturii cu doză mare au fost bine tolerați la câini și au fost
eficienți pentru tratarea durerii chirurgicale atât a țesuturilor moi, cât și a celor ortopedice la câini.
Plasturii de fentanil trebuie prescriși cu precauție, deoarece diversiunea, abuzul și expunerea
accidentală pot apărea atunci când sunt utilizate ambulator. S-au înregistrat decese la oameni după ce
au ieșit din spital pentru că erau sensibili la fentanil și au dezvoltat depresie respiratorie. Decesul la copii
a fost raportat din cauza expunerii la plasturi transdermici de fentanil. În ciuda dovezilor de absorbție a
fentanilului dintr-un plasture sau a soluției transdermice, fentanilul format într-un gel transdermic de
lecitină organogel (PLO) pluronic nu a reușit să ajungă la 1 ng/ml, indicând că nu este o formulare eficace
la câini .

Pisici

Pisicile au tolerat bine fentanilul doar cu efecte adverse ușoare care au inclus sedarea, tors, frecarea,
frământarea cu lăbuțele și midriaza. Clearance-ul total al fentanilului este similar cu cel al câinilor, dar
din cauza unui volum de distribuție mult mai mic, timpul de înjumătățire prin eliminare este mult mai
scurt (2,5 ore) .Soluția transdermică de fentanil aprobată pentru câini nu trebuie administrată pisicilor,
deoarece există diferențe de absorbție a medicamentului. Fentanil este de asemenea bine absorbit, dar
variabil, la pisici din plasturii transdermici. Dozele utilizate cel mai des pentru plasturii de fentanil la
pisici sunt plasturele de 25 μg/oră. La pisici foarte mici, se poate folosi un plasture de 12,5 μg/oră sau se
poate acoperi o jumătate dintr-un plasture de 25 μg/oră (absorbția depinde de suprafața expusă a
plasturelui), ceea ce duce la reducerea vitezei de administrare cu aproximativ o jumătate .

Din cauza perioadei de înjumătățire mai scurtă la pisici, există un interval de timp de 6 până la 12 ore
până la efectul terapeutic după aplicarea plasturilor de fentanil, care este mai scurtă decât la câini. Spre
deosebire de câini, concentrațiile medicamentoase persistă mai mult timp în pielea pisicilor, ceea ce
duce la o durată de viață terminală mai lungă după îndepărtarea plasturilor de fentanil . Concentrațiile
plasmatice terapeutice pot fi menținute timp de 120 ore (5 zile) la pisici după administrarea unui
plasture de 25 μg/oră. Studiile clinice au demonstrat eficacitatea fentanilului transdermic la pisici pentru
dureri de onicectomie chirurgicală .

Cai

Deși fentanilul a fost administrat IV în unele protocoale analgezice și anestezice pentru cai, acesta nu
este utilizat la fel de des ca și alte opioide. Când fentanilul este administrat IV la cai, este relativ bine
tolerat, dar stimularea activității locomotorii a fost bine documentată la 20 μg/kg și la doze chiar mai
mici de 5 μg/kg .

Utilizarea de fentalin transdermic nu este la fel de practică la cai, la fel comparativ cu câinii și pisicile.
Fentanil este bine absorbit în urma aplicării de plasturi la cal, dar concentrațiile sunt variabile și de
scurtă durată. Atunci când doi plasturi de 100 μg/oră de fentanil au fost aplicați cailor, au existat
concentrații mari de absorbție și plasmă, care au fost într-un domeniu considerat a fi terapeutic, dar nu
la fel de durabile ca la animalele mici. Într-un alt studiu, după aplicarea a trei plasturi de 100 μg/oră la
cai, concentrațiile au fost într-un interval terapeutic, dar au fost variabile . S-a înregistrat un vârf la
aproximativ 12 ore, dar ulterior a scăzut în următoarele 72 de ore, fără a atinge un platou în stare de
echilibru, așa cum se vede la animalele mai mici.
Aplicarea plasturilor de fentanil pe cai pentru controlul durerii a obținut rezultate mixte. Dozele mici
administrate cu unul sau doi plasturi de 100 μg/oră nu au produs rezultate eficace în mod constant.
Fentanil a fost capabil să controleze durerea viscerală la cai fără a produce efecte adverse, dar durerea
musculo-scheletică somatică a fost mai puțin controlată eficace sau poate necesita doze mai
mari.Thomasy a constatat că fentanilul transdermic a combătut durerea musculo-scheletică la unii cai
care nu au răspuns la medicamentele antiinflamatorii nesteroide (AINS), dar îmbunătățirea a fost
minimă. În studiul lui Orsini au ajuns la concluzia că sunt necesari cel puțin trei plasturi de 100 μg/oră
pentru a controla durerea la cai și este posibil ca unii cai să nu răspundă. Pentru a menține concentrații
eficace, plasturii trebuie reaplicați la fiecare 36 până la 48 de ore, spre deosebire de câini, pisici și
oameni. În mod alternativ, autorii propun ca plasturii să nu fie îndepărtați timp de 100 de ore, ci altele
noi să fie aplicate tratamentul durând la 36 de ore și la fiecare 24 de ore după aceea.

Alte specii de animale mari

Fentanil a fost, de asemenea, investigat ca adjuvant anestezic și analgezic la ovine, caprine și lama. În
studiul lui Grubb aplicarea a patru plasturi de fentanil de 75 μg/oră a produs concentrații de fentanil
plasmatic considerate a fi într-un interval terapeutic și au fost bine tolerate.

Fentanil a fost administrat IV și prin plasture transdermic la caprine . Deși perioada de înjumătățire IV a
fost scurtă (media de 1,2 ore), a fost altfel bine tolerată. Un singur plasture transdermic de 50 μg/oră a
produs concentrații plasmatice într-un interval eficace, dar rezultatele au fost extrem de variabile în
rândul caprelor. Concentrațiile plasmatice nu au fost susținute la un nivel de echilibru care a fost
observat la alte animale.

Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil

Sufentanilul, alfentanilul și remifentanilul sunt derivați de fentanil care prezintă efecte farmacodinamice
similare ca fentanilul. Sufentanil este de până la șapte ori mai puternic decât fentanilul și este eliminat
metabolic similar cu fentanilul. Alfentanil este un derivat de fentanil care este mai puțin puternic, dar
eliminat într-un mod similar. Remifentanil este unic printre derivații de fentanil, deoarece suferă un
metabolism nepatic datorită esterazelor din țesuturi (în principal musculare și intestinale) și plasmă,
ceea ce duce la o scurtă perioadă de înjumătățire terminală de numai 3–6 minute și o eliminare rapidă la
câini. Utilizarea clinică a remifentanilului este neobișnuită, dar poate fi utilizată în timpul protocoalelor
de anestezie de inducție și administrată cu infuzie cu viteză constantă. Din cauza perioadei de
înjumătățire scurtă, concentrațiile constante sunt atinse rapid. Poate fi administrat cu alte
medicamente, inclusiv anestezice inhalante, propofol, agoniști α2, sedative și tranchilizante. Având în
vedere că nu necesită metabolism hepatic sau eliminare renală, poate fi administrat în siguranță la
pacienții cu boală hepatică sau renală. Utilizarea Remifentanilului la câini este limitată la câteva studii și
rapoarte de caz. Dozele la animale au fost extrapolate de la oameni (doza inițială umană este de 0,1
μg/kg/min perfuzie cu viteză constantă). Remifentanil a fost infuzat în siguranță la pisici și, într-o gamă
largă de doze (0,06-16 μg/kg/min) IV, acesta nu a afectat concentrația alveolară minimă de isofluran
(MAC).

Carfentanila și Etorfina
Carfentanila și etorfina sunt agoniști opioizi folosiți în principal pentru sedarea și capturarea animalelor
la grădina zoologică și a animalelor sălbatice. Pentru o discuție completă despre utilizarea acestor
medicamente pentru această indicație, consultați bibliografia specifică. Carfentanilul este un derivat al
fentanilului foarte puternic utilizat în principal pentru imobilizarea speciilor de grădină zoologică și a
animalor sălbatice. Se raportează că este de 8.000-10.000 de ori mai puternic decât morfina. Carfentanil
este o substanță controlată de tip DEA în lista II, cu cerințe suplimentare de înregistrare și depozitare,
care trebuie îndeplinite înainte de obținerea acesteia. Doza de captură este de 0,005–0,02 mg/kg și
carfentanil este disponibilă ca soluție de 3 mg/ml. Puterea ridicată a carfentanilului permite specialiștilor
din acest domeniu să administreze volume mici prin intermediul unei săgeți.

Etorfina (M99) are o putere de 3.000- 4.000 de ori mai mare decât morfina. Cea mai frecventă utilizare a
etorfină a fost capturarea animalelor sălbatice și contenționarea animalelor de la grădina zoologică. Ca și
carfentanilul, potența ridicată îi permite să fie utilizată în teren prin administrare prin volume mici într-o
săgeată. Până la 8–10 mg sau mai puțin (doza totală) poate imobiliza un elefant african. De obicei este
inversat cu antagonistul, diprenorfina (M 50-50). Ca urmar a potenței ridicate a etorfinei, aceasta
trebuie utilizată numai de către persoane instruite și cu experiență care sunt conștiente de riscuri.

După injectarea IM, acțiunea etorfină este promptă în termen de 20 de minute. Animalele pot fi apoi
imobilizate cu ușurință sau întinse lateral. În cazul în care acțiunea nu este antagonizată, starea
imobilizată, de obicei, persistă între 30 și 60 de minute. Folosite singure la specii exotice, dozele de
etorfină IM care duc de obicei la imobilizare rapidă, sedare și analgezie sunt enumerate în tabelul xxx.
Pentru majoritatea animalelor din grădina zoologică, doza este de aproximativ 1-2 mg (doză totală). De
exemplu, o zebră necesită aproximativ 1,5 mg, iar rinocerul 1–1,5 mg (doză totală).

Pentru unele animale, etorfină a fost combinată cu xilazina α2-agonistă. Hialuronidaza (150 UI) a fost de
asemenea adăugată la etorfină și amestecuri de etorfină/xilazină pentru a crește rata de absorbție.

Etorfina sau carfentanilul nu trebuie utilizate la animalele destinate industriei alimentare. Există restricții
privind utilizarea acestor agenți de imobilizare în apropierea anotimpurilor de vânătoare. În prezent,
singurele opioide comercializate în Statele Unite pentru utilizare la specii destinate industriei alimentare
sunt carfentanil și naltrexonă, care sunt etichetate pentru utilizare la Cervide. Carfentanil și naltrexona
nu trebuie administrate în termen de 30 și, respectiv, 45 de zile, de la un sezon de vânătoare.

Utilizarea în siguranță a etorfinei și carfentanilului necesită precauții speciale. Carfentanilul sau etorfina
nu trebuie utilizate niciodată fără un antagonist disponibil (cum ar fi naltrexona) sau manipulat fără
antrenament și experiență. Acestea sunt medicamente lipofile și există potențialul expunerii la doze
letale de la contactul cu pielea și absorbția transdermică. Doza letală de etorfină pentru omul adult este
mică – numai 30-120 μg (0,03–0,12 mg) doză totală; de aceea, injecția accidentală necesită un
tratament de urgență prompt.

Injecțiile accidentale de cantități mici de etorfină - acepromazină au dus la depresie respiratorie gravă,
comă și moarte la oameni. În cazul unei injecții accidentale cu etorfină, este necesară administrarea de
naloxonă (0,8 mg), care trebuie repetată la intervale de 5 minute dacă simptomele nu sunt reversate.
Naloxona, mai degrabă decât diprenorfina trebuie utilizată pentru inversare.
Propoxifenul

Propoxifenul este un congener al metadonei, care este considerat a avea mai puțină activitate
analgezică decât codeina, dar poate provoca depresie respiratorie accentuată. Datorită eficacității
scăzute a propoxifenului, utilizarea sa în medicină veterinară nu este recomandată.

Apomorfina

Apomorfina este un produs de degradare a morfinei, dar efectele sale farmacologice primare nu se
datorează sistemului receptorilor opioizi. Apomorfina acționează în principal ca agonist al dopaminei
(D2). Efectele dopaminergice au fost utilizate pentru tratarea bolilor neurodegenerative la oameni. În
boala Parkinson există o deficiență de dopamină, iar efectele dopaminergice ale apomorfinei pot fi de
ajutor. O formulare sublinguală este, de asemenea, utilizată pentru a trata disfuncția erectilă la bărbați.

Prin efectele sale dopaminergice, apomorfina va induce în mod sigur vomă la câini. Este utilizată pentru
a trata otrăvirea la câini dacă este administrată la scurt timp după ce un câine a ingerat o otravă. Nu este
la fel de eficient ca un emetic la pisici, ceea ce ilustrează interdiferențele dintre specii în distribuirea și
răspunsul receptorilor opiacei. (La pisici, xilazina, un α2-agonist, este un emetic mai fiabil.)

Acțiunea apomorfinei se presupune că se face probabil prin stimularea directă a zonei declanșatoare a
chemoreceptorului (CRTZ) din zona postrema . În mod alternativ, acționează ca un agonist al dopaminei
(D2), care este un neurotransmițător atât în CRTZ, cât și în centrul vomei. La concentrații ridicate,
acționează ca un antiemetic, probabil prin acțiunea asupra receptorilor µ centrali de opiacee . Naloxona
crește, mai degrabă decât scade, efectele emetice, deoarece naloxona blochează efectele antiemetice
mediate de receptorul μ. Calea de administrare poate influența efectul. Creșterea rapidă a
concentrațiilor de sânge, cum ar fi de la absorbția IV sau IM rapidă, poate produce efectele antiemetice
opunând acțiunii emetice din CRTZ. Aceasta explică de ce concentrațiile mai scăzute produse de SC și
administrarea mucoasei pot fi mai eficiente pentru producerea de greață.

Doza utilizată la câini a acoperit o gamă largă, ED95 raportat la 0,02 mg/kg IV până la 4 mg/kg pe cale
orală. Cele mai fiabile doze enumerate în documentele de revizuire sunt 0,1 mg/kg SC, 0,05 mg/kg IV.
După injectarea de 0,03– 0,1 mg/kg produce vărsături în mod sigur la câini. Totuși, a fost mai eficace
dacă s-a administrat SC decât dacă i s-a administrat IM, probabil din cauza ratelor de absorbție
menționate mai sus . În aceste studii, au fost folosite doze de 0,04 și 0,1 mg/kg. În mod alternativ, o
tabletă de 6 mg de clorhidrat de apomorfină poate fi amestecată cu apă sterilă sau soluție salină. Câteva
picături din această soluție pot fi introduse în sacul conjunctival. Atunci când apare voma, soluția trebuie
clătită imediat pentru a fi eliminate din ochi. PH-ul acestei soluții de clorhidrat este scăzut, astfel încât
poate fi iritant pentru membranele oculare, dacă nu se clătește. Greața a fost indusă cu succes cu
apomorfina la 100% dintre câini, la o doză de 0,03 mg/kg IV o dată, sau la 91% dintre câini, când o
tabletă zdrobită dizolvată în soluție salină a fost administrată în sacul conjunctival .

Timpul de înjumătățire al apomorfinei la câini este de 48 de minute după injecția IV și este înalt
absorbită prin injectarea IM și SC . Apomorfina este mult mai puțin activă pe cale orală, din cauza
metabolismului de faza I avansat. Efectele adverse sunt atribuite efectelor dopaminergice (de exemplu,
hipotensiune arterială, somnolență, diskinezie).

Clorhidratul de apomorfină poate fi obținut din unele surse sub forma unei tablete de 6 mg sau o fiolă
de 2 ml (Apokyn) la o concentrație de 10 mg/ml pentru utilizarea IV, SC sau IM. La oameni, se
administrează o formula injectabilă de 3 ml (10 mg/ml, Apokyn) SC - de regulă de 2 până la 6 mg pe
injecție - pentru tratarea episoadelor de boală Parkinson severă (care trebuie administrat împreună cu
un antiemetic) (Lees, 1993).

Opioide receptoare parțiale și mixte

Buprenorfina

Buprenorfina este un agonist parțial de înaltă afinitate la receptorul opioid μ, dar un antagonist pentru
receptorul κ (Johnson et al., 2005). Efectele sale asupra analgeziei, sedării, euforiei, efectelor
gastrointestinale și depresiei respiratorii sunt atribuite activității receptorului opioid μ. Buprenorfina
prezintă un plafon la efectele sale depresive analgezice și respiratorii, în care dozele crescute nu produc
o creștere mai mare a răspunsului. De asemenea, se pare că are un nivel de siguranță mai mare decât
agoniști ai receptorului μ complet. De exemplu, raportul dintre LD50 și ED50 - o măsură a indicelui
terapeutic - este 464 pentru morfină, dar până la 12.313 pentru buprenorfină. LD50 la câini este de 79
mg/kg, dar dozele terapeutice nu depășesc de obicei 0,04 mg/kg. La pisici, în comparație cu agoniști ai
receptorilor μ, cum ar fi morfina și hidromorfona, acesta produce mai puțină disforie, excitare, vomă sau
greață. El este un narcotic din Anexa III (Tabelul xxx) și are un potențial mai mic pentru abuz decât
agoniști ai receptorilor μ-opioizi puri. Există formulări disponibile pentru utilizare la persoanele la care
sunt utilizate pentru tratamentul dependenței de opiacee.

Siguranța cardiovasculară a buprenorfinei a fost evaluată la câini și cai. Modificările observate nu au fost
suficient de importante pentru a fi semnificative clinic.

Având în vedere că buprenorfina este un agonist parțial al receptorului μ-opioid și un antagonist al

receptorului κ, există îngrijorarea că acesta poate inhiba efectele opioidelor administrate în comun. Deși
teoretic este posibil ca buprenorfina să poată antagoniza efectele antinociceptive ale altor opioide, nu
există dovezi clinice ale acestei proprietăți. La animalele de laborator, preadministrarea sa nu a
determinat afectarea acceptabilității receptorului μ peste durata activității antinociceptive . Totuși,
buprenorfina se leagă de receptorul μ-opioid cu o mai mare afinitate decât alte opioide. Acesta va
înlocui alți opioizi pentru a genera un răspuns de abstinență la persoanele cu depeniență de opioide. Din
cauza înaltei afinității pentru receptori, va necesita o doză mult mai mare de naloxonă pentru a inversa
depresia respiratorie și alte efecte opioide în comparație cu dozele utilizate pentru a inversa efectele de
la morfină.

Afinitatea ridicată a buprenorfinei pentru receptorul opioid µ poate induce o durată mai lungă de
control al durerii la animale. Această durată a analgeziei la pisici a fost raportată la mai puțin de 4 ore ,
până la 5 ore, și poate până la 8 ore. La câini, efectele analgezice nu au fost mult mai lungi decât efectele
de la morfină . Potența buprenorfinei este de aproximativ 25 de ori mai mare decât cea a morfinei . În
unele studii clinice ale buprenorfinei la om, aceasta a avut o eficacitate comparabilă cu cea a morfinei.
La animale, eficacitatea buprenorfinei a fost evaluată în unele studii veterinare ale durerii chirurgicale -
în principal la pisici. A fost mai eficace decât morfina la pisici , mai eficace decât oximorfona sau
ketoprofenul și la fel de eficace ca butorfenolul . Când a fost administrat subcutanat la pisici (0,02
mg/kg), acesta a produs un efect antinociceptiv minim în comparație cu morfina sau metadonă, dar
calea de administrare poate să-i fi limitat efectul . A fost la fel de eficace ca morfina la câini în chirurgia
ortopedică postoperatorie și la fel de eficace ca și soluția de fentanil transdermică în țesuturile moi
postoperatorii și câinii ortopedici . Este, cel puțin, eficace pentru tratamentul durerii ușoare până la
moderate și poate, eficace pentru durerea mai severă. În majoritatea studiilor în care au fost evaluate
efectele analgezice, la câini, pisici și cai au fost utilizate o serie de doze de 10 μg/kg (0,01 mg/kg) până la
40 μg/kg, care este mai mare decât dozele utilizate la oameni (4–8 μg/kg). Totuși, așa cum s-a menționat
mai sus, rezultatele studiilor clinice și de cercetare au fost variabile.

Biodisponibilitatea orală a buprenorfinei este scăzută din cauza clearance-ului rapid și a metabolismului
de primă trecere. Buprenorfina are liposolubilitate ridicată (tabelul xxx), fiind crescută la un pH mai
mare decât pKa de 8.3. Are un volum mare de distribuție (mai mare de 7 l/kg) și un raport ridicat între
creier și țesut plasmatic. Buprenorfina este legată de proteine în sângele integral. La câini, conjugații de
buprenorfină glucuronid par a fi metaboliții primari, care sunt eliminați prin secreția biliară. Studiile
sugerează că unele dintre conjugatele glucuronidă ale buprenorfinei și norbuprenorfinei pot asigura
efecte analgezice . Metabolizarea buprenorfinei la pisici nu a fost raportată.

La fel ca și alte opioide, modificările cardiovasculare relevante din punct de vedere clinic sunt minime,
dar pot apărea creșteri ale rezistenței totale periferice. Buprenorfina este bine tolerată la câini și pisici
cu sedare, midriază (pisici) și euforie care apar ca efecte adverse. Grețurile și vărsăturile sunt posibile,
dar apar rar la buprenorfină. Au fost observate excitații la cai după doze de 5 și 10 μg/kg IV , care au fost
caracterizate ca mișcări ale capului, deplasare, tropăit și neliniște. Excitația poate fi mai mică la caii care
au dureri clinice.

În ciuda liposolubilității buprenorfinei, debutul efectului pare a fi întârziat după administrarea IV. Inițial,
se consideră că decalajul eficace se datorează legării lente de receptorii opiacei, dar studiile pe șobolani
arată că distribuția în SNC poate fi o etapă de limitare a ratei . De asemenea, efectul buprenorfinei poate
dura mai mult decât concentrațiile plasmatice din cauza difuziei lente din SNC și a afinități crescute
pentru receptorii μ-opioizi.

Administrarea bucală (bucală, sublinguală) a avut o biodisponibilitate ridicată (> 100%) într-un studiu ,
dar studiile de urmărire au arătat că această valoare ar fi putut fi subiectivă. Hedges et al. au arătat o
absorbție mai mică de aproximativ 30%. și au atribuit această diferență metodei de colectare a sângelui.
Când s-au recoltat probe de sânge din vena jugulară, aceasta a crescut artificial concentrațiile măsurate
din cauza apropierii anatomice a venei jugulare de drenajul venos al mucoasei bucale. Absorbția mai
mică de la administrarea transmucoasă la pisici a fost evidentă și în răspunsul analgezic măsurat prin
pragul termic . Pisicile care au primit buprenorfină mucoasă orală (20 μg/kg) au avut creștere a pragului
termic, dar a fost tranzitorie și cu o mărime limitată în comparație cu doza IV.
Absorbția mucoasei bucale la câini a fost raportată a fi 38%, dar aceasta poate fi, de asemenea,
supraestimată, deoarece probele de sânge au fost obținute din vena jugulară, care se scurge direct de la
locul de administrare și, clinic, analgezia de salvare a fost mai mult frecventă și a fost necesară mai
devreme dacă nu a fost administrată o doză mare (120 μg/kg) transmucozal. Biodisponibilitatea orală
transmucoasă este scăzută la cai, prelevarea subiectivă din jugulară supraestimând concentrațiile
plasmatice de buprenorfină au fost documentate la cai, la fel ca la pisici . La om, există tablete
sublinguale utilizate în principal pentru tratamentul dependenței de opiacee. Absorbția sublinguală la
om este de aproximativ 30%.

Buprenorfina a fost studiată pe larg la pisici. Steagall a revizuit aceste studii și cititorii sunt trimiși la acea
lucrare pentru mai multe detalii. Buprenorfina are un debut întârziat al acțiunii la pisici și exercită efecte
analgezice moderate, cu acțiunea mai scurtă decât cea sugerată în alte lucrări (de exemplu, 4 ore mai
degrabă decât 8 ore). Dozele mici de 20 μg/kg subcutanat nu sunt recomandate din cauza absorbției
reduse și a eficacității slabe. Doza IV sau IM este mai eficientă și se recomandă doze de 20 μg/kg sau mai
mari. Doza de mucoasă orală trebuie crescută (40 μg/kg) pentru a depăși biodisponibilitatea scăzută. În
general, studiile clinice au demonstrat că efectele analgezice la pisici sunt inconsecvente și dificil de
comparat din cauza diferitelor metode de evaluare a durerii, a procedurilor chirurgicale, a dozei și a
modului de administrare. Deși se presupune că este eficace, acești autori au ajuns la concluzia că
efectele sunt inconstante și că „buprenorfina poate să nu ofere analgezie sufcientă la unele pisici”. Se
observă, de asemenea, că singurul produs de uz veterinar aprobat pentru pisici (SimbadolTM, 1,8
mg/ml) este administrat la pisici în doză de 0,24 mg/kg SC (240 μg/kg) o dată pe zi. S-a dovedit că
această doză este sigură și eficace în studiile clinice, dar este mult mai mare decât cea utilizată în studiile
anterioare.

Biodisponibilitatea orală (per os) a buprenorfinei este scăzută (9,7%) și variabilă la șobolani și mai mică
de 10% la populație. La șobolani nu a fost eficace prin administrare orală, până când s-au administrat
doze mari (≥5 mg/kg PO) . Doza care determină analgezie (5 mg/kg) nu a fost consumată în mod
voluntar în gelatină și a necesitat administrarea prin gavaj.

Absorbția transdermică a buprenorfinei a fost raportată la câini după aplicarea plasturilor omologate în
Europa. O absorbție lentă a avut loc cu un TMAX mediu de 55 ore și CMAX de 2 ng/ml după aplicarea
unui plasture 52,5 μg/oră la Beagles de 12,7 kg . La pisicile cu o greutate de 5,1–7,4 kg, un plasture
transdermic de 35 μg/oră a dus la o creștere lentă a concentrației plasmatice a buprenorfinei până la
eliminarea plasturelui la 72 de ore, cu o concentrație medie de buprenorfină de 4,24 ng/ml .
Farmacocinetica plasturilor transtermici cu buprenorfină nu a fost raportată la cai.

Buprenorfina clorhidrat este disponibilă în Europa sub formă de formulare veterinare (Vetergesic). În
SUA, formularea umană este frecvent utilizată (Buprenex, 0,3 mg/ml) și o formulare este aprobată în
mod specific pentru pisici într-o formulare subcutanată o dată pe zi (Simbadol, 1,8 mg/ml). Există
numeroase alte modificări aprobate pentru utilizare umană, inclusiv tablete sublinguale, plasturi
transdermici, film bucal și filme sublinguale pentru a trata dependența de opiacee.
Butorfanol

Butorfanolul este un agonist al receptorului K-opiacee și este fie un agonist parțial, fie un antagonist al
receptorului μ-opiaceu, în funcție de studiu. Potența este adesea raportată a fi de șapte ori mai mare
decât a morfinei, dar datele nepublicate ale autorului (BK) indică faptul că butorfanolul este mai
aproape de echipotent cu morfină la câini.Eficacitatea butorphanolului este dependentă de doză, dar
platouri cu efacitate limitată la durere ușoară și moderată. Butorfanolul este un analgezic utilizat
adjuvant și utilizat anestezic în medicina veterinară.

Butorfanolul este o bază slabă cu un pKa de 10,7 și este extrem de lipofil cu un log P (octanol: apă) de
3,3 (tabelul 13.6). Preparatele de butorfanol sunt disponibile comercial sub formă de tartrat de
butorfanol. Un mg de tartrat de butorfanol este echivalent cu 0,68 mg de bază butorfanol. Preparatul
injectabil disponibil în comerț (Torbugesic, Torbutrol, Stadol) este disponibil în 0,5, 2 și 10 mg
butorphanol (bază)/ml într-o soluție tamponată (pH de 3,5 până la 5,5). Tabletele (Torbutrol) sunt
disponibile sub formă de 1, 5 și 10 mg butorfanol (bază).

Butorfanolul a fost utilizat în mod obișnuit la pisici la o doză de 0,1 până la 0,8 mg/kg. Peste 0,8 mg/kg
există un efect de plafon și nu apar alte efecte benefice la doze mai mari. Durata efectului nu se mărește
cu doze mai mari . Căile de administrare sunt intramusculare, intravenoase, subcutanate și orale.
Comparația dintre clearance-ul și timpul de înjumătățire plasmatică final între câini și pisici indică o
eliminare substanțial mai lentă la pisici în comparație cu câinii.

În comparație cu opioidele mai puțin lipofile, cum ar fi hidromorfona, butorfanolul este raportat ca
având un efect mai rapid ,deși în alte studii debutul a fost mai lung. Durata activității antinociceptive a
butorfanolului este variabilă, în funcție de raport. În general, a fost de 3 ore sau mai puțin în majoritatea
studiilor și de la mai puțin de o oră la 1,5 ore la câini . Într-o revizuire a mai multor studii care au cuprins
o perioadă de 20 de ani la pisici , durata medie a analgeziei pentru toate dozele și rutele a fost de 160,3
minute cu o abatere standard de ± 130,8 min. Doza medie administrată a fost de 0,4 mg/kg.
Concentrația plasmatică eficace a fost peste 45 ng/ml din analiza acestor studii, care este menținută
timp de aproximativ 3 ore la o doză de 0,4 mg/kg.

Butorfanolul este eficace ca antitusiv atunci când este administrat per os la câini (Gingerich et al., 1983)
și pisici, dar, datorită biodisponibilității sale slabe, nu este un analgezic eficace decât dacă sunt
administrate doze mari (1-2 mg/kg PO q 2-4 h). Efectele sedative ale butorphanolului sunt proeminente
și par să apară în doze mai mici. În consecință sedarea în urma administrării de butorfanol nu trebuie
interpretată ca fiind o analgezie . Butorfanolul a fost necontrolat în trecut din cauza potențialului de
abuz mai scăzut în comparație cu agoniștii cu receptor complet μ, dar acum este un medicament din
Anexa IV a DEA.

Butorfanolul, ca și alte opioide, determină efecte cardiovasculare minime relevante din punct de vedere
clinic atunci când sunt administrate la dozele recomandate. Efectele adverse sunt similare cu alte
opioide, cum ar fi sedarea, disforia, midriaza (pisicile), scăderea motilității GI și constipația.
Administrarea intramusculară și subcutanată este dureroasă. Efectele depresive respiratorii ale
butorphanolului sunt mai mici decât cele ale agoniștilor opioizi. Interesant este faptul că LD 50 de
butorphanol IV la câini, 10 mg/kg, este semnificativ mai mic decât agonistii μ puri, incluzând HCl morfina
(hidroclorică) (175 mg/kg IV), HCl metadona (28,7 mg/kg IV) și fosfat de codeină (97,8 mg)/kg IV).

La cai, butorphanolul a fost preferat față de alți opioizi, deoarece pare a fi mai bine tolerat. Efectele de
excitare, deși sunt posibile, sunt mai mici decât în cazul altor opiacee, deoarece aceste efecte sunt
mediate în principal prin intermediul receptorului μ-opioid (a se vedea Secțiunea Excitatie nervoasă
centrală). Scăderea producției de fecale a fost observată la cai, dar a fost trecătoare și nu la fel de severă
ca în cazul altor opioide. Inhibiția mai puțin severă a motilității gastro-intestinale la cai este probabil
atribuită mai puțin stimulării receptorului μ-opioid de butorfanol.

Dozele utilizate la cai pentru tratamentul durerilor viscerale sunt cuprinse între 0,1 sau 0,2 mg/kg IV în
bolus. După o injecție cu bolus, poate apărea ataxia, o activitate locomotorie crescută și scăderea
motilității intestinale. La cai, durata efectivității dintr-o singură doză este scurtă - 30 până la 90 minute -
în majoritatea studiilor. În consecință pentru a menține analgezia fără a produce concentrații de vârf
ridicate care apar cu bolusurile intermitente, Sellon et al. au elaborat un protocol de perfuzie constantă.
În acele studii, timpul de înjumătățire la cai a fost scurt (44 minute), iar clearance-ul a fost rapid (21
ml/kg/min). Pentru a menține o concentrație plasmatică în intervalul eficace (se consideră a fi 20-30
ng/ml), s-a utilizat o doză de încărcare de 18 μg/kg, urmată de o infuzie cu viteză constantă de 24
μg/kg/oră. Acest tratament a fost bine tolerat cu puține efecte cardiovasculare adverse și efecte mai
puțin adverse asupra motilității intestinale decât dozele de bolus. Se mai poate observa o anumită
ataxie. Într-un studiu de urmărire , a fost administrată o doză mai mică de perfuzie de 13 μg/kg/oră la
pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală abdominală. Acești cai au scăzut producția de fecale,
dar aceasta a fost doar trecătoare. Au fost mai puține dureri la caii tratați, recuperarea în urma
operației a fost mai rapidă, iar timpul de spitalizare a fost mai mic.

Nalbufină

Este un agonist al receptorilor k șiantagonist al receptorilor µ cu efecte farmacologice similare cu

butorfanolul. Este eficace în dureri ușoare către moderate și pare să fi bine tolerată la câini și pisici chiar
dacă nu au fost extensiv investigate. Câteva studii au investigat nalbufina la cai, dar efectele și efectele
adverse sunt similare cu morfina și butorfanolul. Un avantaj al nalbufunei este că nu este un
medicament listat de DEA, deci registre speciale de păstrare nu sunt necesare. Nalbufina prezintă același
potențial și farmacocinetică ca și morfina, dozele sunt aceleași ca și în cazul morfinei. Poate fi
administrată pentru antagonizarea depresiei respiratorii produse de agoniștii opioizi, dar menține un
anumit grad de analgezie.

Nalorfina

Este un agonist k parțial și antagonist al receptorilor µ care exteriorizează efecte analgezice minime.
Eficacitatea de reversare a depresiei respiratorii indusă de agonistul opioid este variabilă și se poate
exacerba în unele cazuri. De aceea folosirea nalorfinei nu este recomandată.

Antagoniștii opioizi
Indicația principălă este pentru tratarea supradozelor de agoniști opioizi dacă depresia respiratorie
severă este prezentă sau pentru reversaea efectelor adverse cum ar fi disforia severă. Durata efectului
antagonist este adesea mai scurtă ca aceea a agonistului astfel fiind necesare doze repetate.
Antagoniștii vor fi folosiți cu maximă precauție la animale cu dureri la care rezultatul poate fi
exacerbarea acută a durerii până la șoc cardiovascular chiar moarte. Nalbufina și butorfanolul pot fi
utilizate pentru a reversa efectele depresive respiratorii ale agoniștilor opioizi în timp ce se menține o
oarecare analgezie. Antagoniștii opioizi nu reversează numai opioidele administrate din exterior dar și
peptidele opioide endogene. Chiar dacă cercetările sugerează că dozele ultramici de antagoniști opioizi
pot îmbunătății efectele analgezice ale agoniștilor receptorilor µ, aplicațiile clinice nu au fost definite și
nu sunt momentan recomandate până la viitoare cercetări de completare.

Naloxona

Este un antagonist opioid cu activitate mai mare la receptorul µ comparativ cu receptorii k și δ.

Naloxonul interacționează și cu receptorul GABA ca un antagonist și ca rezultat poate determina
convulsii în caz de administrare. Naloxona se administrează in doză de 0,01-0,04 mg/kg IV și se repetă la
nevoie la 2-3 minute pentru a reversa depresia respiratorie. Titrarea precaut[ poate reversa deprimarea
respiratorie și alte efecte adverse ale unui agonist opioid menținând în același timp un anume grad dee
analgezie. Pentru a obține acest efect în timpul titrării întreaga doză nu va fi administrată dintr-o dată.
Se începe cu 0,04 mg/ml soluție, apoi creșteri de 1 ml la fiecare 30 de secunde, până când vocalizarea și
disforia încetează. Doza de 0,01 mg/kg IV a fost administrată în acest scop fără pierderea efectelor
analgezice. O doză de 1 ml (0,4 mg) va reversa 1,5 mg oximorfonă, 15 mg morfină, 100 mg meperidină și
0,4 mg fentanil.

Naltrexon

Este un antagonist opioid cu activitate la receptorii µ, k și δ. Este obișnuit folosit pentru a reversa
carfentanilui la o doză de 100 mg naltrexon pentru 1 mg carfentanil, cu un sfert de doză administrat IV și
celelalte trei sferturi SC.

Alte medicamente analgezice centrale

Tramadol

Își exercită efectele prin interacțiuni complexe ca agonist al receptorilor µ și ca inhibitor de recaptare a
serotoninei, inhibitor de recaptare noradrenergic și antagonist muscarinic. Este înalt lipofilic și înalt
solubil făcându-l potrivit pentru administrarea orală și IV.

Se administrează ca mixtură racemică (+ și -). Se metabolizează în mai mult de 30 de metaboliți cu poate

11 semnificativi, cel mai important fiind metabolitul activ O-desmetiltramadol care este metabolizat de
izoenzima CYP2D la multe specii. Administrarea concomitentă de inhibitori CYP2D (quinidină, fluoxetină,
paroxetină sau sertralină) împreună cu tramadol, scade semnificativ efectele analgezice. În plus,
metabolizatorii slabi de CYP2D au un control slab al durerii în cazul administrării de tramadol.
Efectele tramadolului pot fi atribuite deopotrivă izomerilor + și -. Tramadol + este un agonist slab al
receptorului µ și de asemenea inhibă captarea serotoninei la nivel sinaptic. Tramadol – inhibă
recaptarea norepinefrinei și poate produce activitate analgezică via receptori α2. Metabolitul o-
desmetiltramadol (M1)(+) este un agonist µ de 200-300 ori mai puternic decât tramadol. Luate
împreună, efectele tramadolului pot realiza analgezie multimodală prin aceste mecanisme. Toate cele
trei mecanisme pot produce analgezie, sedare și alte efecte farmacologice.
 Sedative și tranchilizante

Introducere

Sedativele și tranchilizantele sunt utilizate în mod obișnuit în medicina veterinară pentru a produce
calmare, pentru contenția chimică și ca adjuvant al anesteziei generale. Medicamentele care produc
sedare au adesea mecanisme de acțiune, efecte farmacodinamice, proprietăți analgezice, reversibilitate
și efecte fiziologice diferite. Prin urmare, este important să înțelegem diferitele clase de sedative
disponibile pentru a putea prezice efectele dorite și potențiale efecte secundare.

Derivați de fenotiazină

Introducere

Fenotiazinele au fost inițial dezvoltate și utilizate ca medicamente antipsihotice pentru tratamentul

schizofreniei la oameni. Cu toate acestea, au fost folosite în medicina veterinară ca tranchilizanți încă din
anii '50. Termenul neuroleptic (antipsihotic) a fost folosit pentru prima dată pentru a descrie efectele
fenotiazinelor asupra sistemului nervos central, dar este încă utilizat termenul mai comun, calmant. Cea
mai des utilizata fenotiazină în medicina veterinară este acepromazina (ACP). În unele publicații este
denumită incorect „acetilpromazină”. Este unică, deoarece nu este utilizată în medicina umană, dar a
fost utilizată pe scară largă în medicina veterinară de zeci de ani.

Chimie

Clasificare: derivat de fenotiazină, tranchilizant major și antiemetic.

Mecanism de acțiune

Medicamentele fenotiazine produc sedare prin inhibarea receptorilor dopaminergici centrali

postsinaptici (D2). Receptorii dopaminci sunt incluși în familia receptorilor cuplați cu proteina G și
acționează ca un prim mesager prin interacțiunea cu proteinele receptorului membranei postsinaptice.
Această interacțiune are ca rezultat transducția semnalului de către o proteină regulatoare de legare a
nucleotidelor de guanină (proteina G) către un sistem efector intracelular adecvat sau un al doilea
mesager. Prin urmare, antagonismul receptorului D2 scade neurotransmisia rezultând modificări de
comportament (calmare și sedare).

Fenotiazinele au, de asemenea, efecte antiemetice, care provin din antagonismul D2 în zona
declanșatoare a chemoreceptorului. Periferic, și ca efect secundar, fenotiazinele blochează legarea
norepinefrinei la receptorii α-adrenergici (antagonismul a1). Blocarea acestor receptori are ca rezultat
vasodilatația periferică.

Indicaţii

Fenotiazinele sunt administrate frecvent pentru sedarea de rutină la o varietate de specii. De

asemenea, sunt utilizate în perioada perianestezică pentru a reduce anxietatea, reducerea dozelor de
medicamente de inducție și de întreținere, scăderea vărsăturilor la animalele sensibile, îmbunătățirea
calității inducției și a recuperării și pentru a contribui la anestezia mai echilibrată. Fenotiazinele sunt
administrate frecvent împreună cu opioide (de exemplu, morfină) pentru a produce neuroleptanalgezia;
combinația produce efecte sinergice ale fiecărei clase (adică sedare mai mare și analgezie mai mare).
Fenotiazinele pot preveni, de asemenea, greața și vărsăturile, în special vărsăturile asociate cu
administrarea de opioide.

Efecte fiziologice

Efectele sistemului nervos central: Toate fenotiazinele produc o sedare prin deprimarea
neurotransmisiei dopaminergice, dar variază în ceea ce privește puterea și durata acțiunii. Fenotiazinele
scad activitatea motorie spontană la animale, dar nu ar trebui să afecteze coordonarea. Deși sedarea
este în general fiabilă, excitația este ușor de realizat, în special la animalele excitate sau agresive.
Simptomele extrapiramidale (rigiditate, tremor, akinezie) pot fi un efect advers al fenotiazinelor, în
special în doze mari.

Fenotiazinele ca și clasă (inclusiv acepromazina) au fost considerate contraindicate pentru pacienții

cu istoric convulsiv, din cauza unei serii de experimente la iepuri care au arătat alterarea pragului de
criză cu un medicament proconvulsivant la pacienții la care s-a administrat cu clorpromazină. Cu toate
acestea, există puține dovezi științifice conform cărora acepromazina induce convulsii spontane la
pacienții veterinari, iar studiile recente au contestat această concluzie și chiar au sugerat că
acepromazina poate fi anticonvulsivă.

Efecte cardiovasculare: Pe lângă blocarea efectului central al dopaminei, fenotiazinele blochează

receptorii periferici α1-adrenergici din vascularizație, ceea ce duce la o vasodilatație periferică și poate
produce hipotensiune sistemică și o scădere a debitului cardiac. Animalele sănătoase prezintă modificări
ușoare ale tensiunii arteriale; cu toate acestea, efectele hipotensive pot fi exagerate la pacienții
anesteziați, debilitați sau hipovolemici. Ca răspuns la hipotensiune poate fi observată o tahicardie
reflexă ușoară. Vasoconstrictoarele, cum ar fi fenilefrina, pot fi utilizate pentru atenuarea efectelor
hipotensive ale fenotiazinelor. Efectele vasodilatatoare durează în general mai mult decât sedarea.

Fenotiazinele trebuie utilizate cu precauție cu proceduri anestezice loco-regionale (epidurale și

intratecale), deoarece ar putea potența efectele hipotensive arteriale ale anestezicelor
locale.Acepromazina scade aritmiile ventriculare prin creșterea dozei aritmogene de epinefrină, chiar și
în doze mici.

Efecte respiratorii: în mod obișnuit, dozele clinice de fenotiazine au efecte ușoare asupra activității
respiratorii. Viteza respiratorie este adesea deprimată, dar volumul minut rămâne normal (adică, nici o
modificare a CO2). Cu toate acestea, depresia respiratorie poate fi văzută sau exagerată atunci când se
administrează fenotiazine cu alte depresive ale SNC sau respiratorii (de exemplu, opioide, isofluran) sau
când sunt utilizate în doze mari.
 Acepromazina atenuează nepotrivirile de perfuzie de ventilație observate la cai sedati sau
anesteziati cu α2-agoniști și sau anestezice disociative.

Efecte musculo-scheletice: Fenotiazinele asigură o bună relaxare musculară și sunt adesea utilizate
împreună cu anestezicele care nu oferă relaxare musculară sau care duc la rigiditatea musculară (de
exemplu, ketamină). S-a demonstrat că fenotiazina, acepromazina, scade incidența hipertermiei maligne
la porci.

Farmacocinetică și Metabolism

Fenotiazinele, în general, au un volum mare de distribuție (Vd) și sunt puternic legate de proteine.
La cal, acepromazina Vd = 6,6 l / kg și este> 99% legată de proteine. Timpul efectului clinic este, în
general, 10-15 minute după administrarea IV și ∼30 minute după administrarea IM. Acepromazina
acționează îndelung la majoritatea speciilor; timpul de înjumătățire prin eliminare este de 3,1 ore la cal
și 7,1 ore la câine. Acepromazina suferă un metabolism hepatic extins și metaboliții sunt excretați în
urină. Metaboliții acepromazinei nu au fost evaluați la majoritatea speciilor, dar caii și oamenii au
metaboliți diferiți și în concentrații diferite. Biodisponibilitatea la câini după administrarea orală este de
∼20%, ceea ce trebuie luat în considerare dacă se administrează comprimate în loc de injectare. Nu
există un antagonist disponibil pentru a inversa efectele fenotiazinelor.

Diverse

Recuperarea ecvină din anestezie: utilizarea de acepromazină este asociată cu scăderea

morbidității și mortalității perianestezice la cai

Termoreglare: Fenotiazina administrata pacientilor nu poate termoregla în mod corespunzător.

Fenotiazinele modifică termoreglarea prin scăderea legării catecolaminei în hipotalamus (unde
termoreglarea este controlată central), precum și prin modificarea tonusului vasomotor în vasele
periferice care participă la retenția și eliminarea căldurii. După administrare, pacienții trebuie protejați
de fluctuații extreme de temperatură (de exemplu, adăpostiți la soare sau la frig).

Agregarea trombocitelor: Utilizarea acepromazinei la pacienții cu coagulopatii este controversată.

S-a demonstrat că acepromazina scade agregarea plachetară, care modifică timpul de coagulare. În
schimb, administrarea de acepromazină nu a modificat funcția trombocitară prin tromboelastografie.
Clinic, acepromazina a fost foarte rar implicată în sângerare anormală. Recomandările pentru utilizarea
acepromazinei depind de clinicieni, deși ar fi prudentă o considerație atentă la pacienții cu număr
anormal sau funcționare anormala a trombocitelor sau coagulopatie excesivă.

Hematocrit: Fenotiazinele reduc semnificativ hematocritul animalelor. Scăderea volumului de

celule ambalate de către fenotiazine este probabil datorată sechestrării splenice a globulelor roșii,
precum și translocării lichidelor ca răspuns la hipotensiune. Probele de sânge prelevate de la animale
tratate cu fenotiazină în scop diagnostic ar trebui interpretate în consecință.

Antiemetic: Fenotiazinele sunt antiemetice și s-a dovedit că scad voma la pacienți atunci când sunt
administrate împreună cu medicamente care provoacă vărsături (de exemplu, opioide). Efectele
antiemetice provin probabil de la blocarea receptorilor dopaminei din zona declanșatoare a
chemoreceptorului din medulară.

Fototoxicitate: derivații de fenotiazină pot produce fototoxicitate, care a fost indusă la animalele
de laborator în urma administrării clorpromazinei în prezența iradierii cu lumină neagră (Black light
irradiation). Deși reacțiile fototoxice la animale nu par a fi o problemă clinică importantă, indivizii cu
părul insuficient și părul alb probabil nu ar trebui să primească o expunere excesivă la lumina soarelui în
timpul tratamentului cu fenotiazine.

Antihistaminice: medicamentele fenotiazine au proprietăți antihistaminice (H1). Aceste efecte sunt

relevante din punct de vedere clinic și aceste medicamente nu ar trebui utilizate pentru testarea pielii
unde este evaluată formarea de dermatoză cauzată de histamină. Deși este potențial util pentru
prevenirea eliberării histaminei, hipotensiunea asociată cu medicamente fenotiazine ar împiedica
utilizarea lor pentru a trata eliberarea anormală de histamină (de exemplu, degranularea mastocitelor).

Analgezie: derivații de fenotiazină oferă o activitate analgezică mică sau deloc. Tranchilizarea cu
aceste medicamente trebuie completată cu analgezice și / sau anestezice generale pentru a bloca
răspunsurile nociceptive în timpul procedurilor dureroase.

Medicamente specifice

Multe fenotiazine sunt utilizate pentru a trata problemele psihiatrice la oameni și animale.
Următoarele trei fenotiazine sunt utilizate în prezent în medicina veterinară pentru a produce sedare
sau ca adjuvant al anesteziei.

Maleat de acepromazină

Acepromazina este fenotiazina cea mai frecvent utilizată în medicina veterinară. Este folosită în
mod obișnuit pentru sedarea multor specii veterinare, deși a fost aprobată numai pentru câini, pisici și
cai. Este aprobată pentru administrarea IV, IM sau SC.

Sinonim: Acetilpromazină, Vetranquil, ACE, ACP.

Denumirea chimică sistematică: 1- [10- [3- (dimetilamino) propil] -10H-fenotiazin-2-ilanonă.

Formula moleculară: C19-H22-N2-O-S

Greutate moleculară: 442,5334.

Doze de acepromazină

Nr.
Specia Doze și cale de administrare mg/kg
crt
1 Câine și pisică 0,01-0,05 im/ sc
0,5-2 po q 6-8 h
2 Cal 0,01-0,05 iv/im/sc
3 Porc 0,03-0,2 iv/im/sc
4 Vaci 0,01-0,1 iv/im/sc
5 Oi și capre 0,05-0,1 iv/im/sc
6 Iepuri 1 im/sc

Mod de prezentare: Acepromazina este disponibilă în soluție apoasă galbenă la 10 mg / ml și în

comprimate de 5, 10 și 25 mg. Soluția trebuie protejată de lumină.

Clorhidrat de Promazină

Promazina este fenotiazină similară cu acepromazina. Acesta este rar utilizat în forma parenterală,
dar este mai popular ca medicament oral granular, care este amestecat cu furaj pentru utilizare la cai.

Sinonim: granule de promazină, promazină.

Nume: 10- (3-dimetilaminopropil) fenotiazină

Formula moleculară: C17-H20-N2-S.Cl-H.

Greutate moleculară: 442.5334.

Mod de prezentare: granule Promazine, 27,5 mg / gram pentru amestecare cu furaje

Dozare pentru granule de promazină: pentru cai, amestecați 1-2 mg /kg de granule cu furaje.
Pentru bovine, amestecați 1,5-2,75 mg / kg cu furaje.

Clorhidrat de clorpromazină

Clorpromazina este folosită în principal ca antiemetic la câini și pisici și mai puțin folosită ca sedativ
preanestezic. Este, în general, contraindicat pentru caii, din cauza unei incidențe ridicate de ataxie și
modificarea activiății mentale.

Denumirea chimică: 10- (3-dimetilaminopropil) -2-clorofenotiazină monoclorhidrat.

Formula moleculară: C17-H19-Cl-N2-S.Cl-H.

Pentru câine și pisică, se administrează 0,55-2,0 mg / kg IV, IM pentru a produce sedare.

Diferențe de specie

Cal: Utilizarea acepromazinei în perioada perianestezică este asociată cu scăderea riscului de

morbiditate și mortalitate anestezică la cai. Acepromazina a fost asociată cu parafimoza prelungită
(prolapsul penisului) la cal. Dozele sedative de rutină sunt în general asociate cu parafimoza, care se
rezolvă în general în 30 de minute. Cu toate acestea, la unii cai prolapsul poate rămâne mai mult de 100
de minute, provocând umflarea (probabil în asociere cu vasodilatația), traumatisme și insuccesul
penisului de a se retrage normal, ceea ce creează o problemă de management și potențial de pierdere a
funcției de reproducere. În SUA, acepromazina este utilizată cu precauție la caii de reproducție, dar
această problemă poate fi supraestimată. În multe părți ale lumii (de exemplu, Regatul Unit),
acepromazina este folosită în mod obișnuit pentru anestezia ecvină și a fost chiar asociată cu rezultate
anestezice mai bune la cai. Rapoartele anecdotice sugerează că parafimoza patologică nu apare atunci
când doza totală nu depășește 10 mg / cal, care a fost susținută retrospectiv.

Acepromazina atenuează șuntul de ventilație de perfuzie observate la cai sedați sau anesteziați cu
α2-agoniști și / sau anestezice disociative. Efectele pulmonare se datorează probabil combinației de
îmbunătățire a debitului cardiac și de a permite vasoconstricția pulmonară normală hipoxică.
Acepromazina produce blocajul α1-adrenergic, care echilibrează vasoconstricția medicamentelor
sedative α2 agoniste. Vasoconstricția și bradicardia reflexă asociate cu agoniștii α2 sunt cauzele majore
ale scăderii debitului cardiac. În plus, creșterea presiunii arteriale pulmonare (PAP) asociată cu agonistii
α2 și anestezicele disociative pot interfera cu vasoconstricția pulmonară hipoxică. Vasoconstricția
pulmonară hipoxică este mecanismul normal de limitare a nepotrivirilor de ventilație și perfuzie.

Clorpromazina nu este recomandată la cai din cauza ataxiei extreme și a modificărilor menționate.

Câine: Unii câini Boxer au un răspuns exagerat la fenotiazină, acepromazină. La acei câini, sedarea
și hipotensiunea sunt mai mari decât era de așteptat și au existat raportări anecdotice ale episoadelor
sincopale, probabil de hipotensiune. Tratamentul simptomatic agresiv al hipotensiunii arteriale a dus la
recuperări complete. Prin urmare, acepromazina ar putea fi evitată la câinii Boxer sau folosită în doze
mult reduse, cu monitorizarea oricăror efecte nefavorabile.

Câinii cu tonus vagal ridicat (Bulldogs, Boxers) au fost raportați anecdotic că au o mai mare
morbiditate și mortalitate atunci când li se administrează acepromazină, probabil cauzată de efectele de
blocare adrenergice ale medicamentului. S-au făcut recomandări similare de evitare sau doze reduse.

Porc: Acepromazina poate preveni apariția hipertermiei maligne indusă de halotan la porcii
sensibili.

Interacțiunile medicamentoase

Toate fenotiazinele trebuie utilizate cu precauție cu orice medicamente care produc și vasodilatație
sau hipotensiune. Toate fenotiazinele, atunci când sunt administrate cu alți depresori ai SNC, pot
produce depresie exagerată a SNC. Poate fi necesară reducerea dozelor unuia sau ambelor
medicamente.

Supradozaj / toxicitate acută

Fenotiazinele au indici terapeutici foarte mari, în special atunci când sunt folosiți la animale
conștiente (neanesteziate). La câinii care au primit de peste 100 de ori doza orală recomandată, nu s-au
înregistrat victime. Această marjă de siguranță este probabil diminuată la pacienții anesteziați, unde
multe reflexe de protecție sunt atenuate.

Contraindicații
 Fenotiazinele trebuie evitate la pacienții deshidratați, hipovolemici, hemoragici sau în stare de șoc,
din cauza efectului medicamentelor asupra tonusului vascular (vasodilatație). Fenotiazinele trebuie
utilizate cu precauție la pacienții cu coagulopatii sau trombocitopenii, datorită efectului lor asupra
agregării plachetare. Fenotiazinele trebuie utilizate cu precauție la câinii Boxer, câini brahicefalici,
armăsari sau animale debilitate.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Acepromazina este un medicament nelistat.

Timpul de așteptare: Nu există perioade de așteptare listate pentru câine, pisică sau cal; cu toate
acestea, fenotiazinele nu trebuie utilizate la caii destinați consumului uman.

Produse aprobate veterinar (reprezentant)

Acepromazină

Acepromazina este aprobată de FDA pentru utilizare la câini, pisici și cai.

Acepromazină Maleat Injecție 10 mg / ml (Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc.).

Acepromazine Maleat comprimate de 10 sau 25 mg (Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc.).

Promazina

Promazine este aprobat de FDA pentru utilizare la câini, pisici și cai.

Promazină HCl 50 mg / ml injectabil (Zoetis)

Promazină HCl Granule 10,25 oz, 27,5 mg / gram (Zoetis).

Clorpromazina

Nu există produse autorizate veterinar. Se administrează sub formă de injecție de 25 mg / ml

pentru uz uman (Torazine și mărci generice) și este utilizat fără prescripție la pacienții veterinari. De
asemenea, este furnizat în tablete de 10, 25, 50, 100 și 200 mg pentru persoane.

**** Utilizarea off-label este utilizarea medicamentelor farmaceutice pentru o indicație

neaprobată sau într-o grupă de vârstă, o doză sau o cale de administrare neaprobate.

Derivați de butifenonă

Introducere

Medicamentele butirofenonice (haloperidol și droperidol) au fost introduse pentru prima dată în

medicina umană la sfârșitul anilor 1950 ca antipsihotice. Haloperidolul este încă utilizat ca antipsihotic și
droperidolul este utilizat în principal pentru a preveni greața și vărsăturile postoperatorii. Droperidolul a
fost utilizat în medicina veterinară în principal ca sedativ, dar nu mai este comercializat din cauza
efectelor comportamentale adverse. Anterior, a existat o formulare numită „Innovar-Vet”, care a fost o
combinație de droperidol și citrat de fentanil pentru injecție, dar acest produs nu mai este comercializat.
Mai multe informații despre droperidol pot fi găsite în edițiile anterioare ale acestui text. Butifenonele
sunt mai puțin utilizate în medicina veterinară; cu toate acestea, azaperona este încă folosită pentru
sedare în medicina veterinară la suine și la grădina zoologică / faună sălbatică.

Chimie

Clasificare: Butirofenonele sunt sedative neuroleptice și încă sunt una dintre principalele clase de
medicamente antipsihotice utilizate în medicina umană.

Mecanism de acțiune

Efectele SNC ale butirofenonelor se datorează în principal antagonismului receptorilor D2 în căile

mezolimbice - mezocorticale din creier, dar există și antagonism la receptorii D1, 5-HT, α1 și histamină.
Unele dintre efectele adverse asociate cu butirofenonele, cum ar fi semnele extrapiramidale, dischinezia
tardivă, tremururile musculare și neliniștea, sunt asociate cu antagonismul dopaminergic al căilor
nigrostriatale. Deși butifenonele produc antagonismul receptorilor α1-adrenergici (vasodilatație), există
o afinitate mai mică pentru acești receptori, ceea ce explică de ce butiofenonele nu provoacă același
grad de hipotensiune în comparație cu fenotiazinele.

Indicaţii

Azaperona este utilizată mai ales la suine pentru efectele sale calmante la amestecarea porcilor
înțărcați cu porcii care sunt hraniți, pentru a preveni agresiunea maternă, pentru transport și pentru
condiții obstetrice. Azaperona a fost, de asemenea, utilizată ca adjuvant anestezic și sedativ la mai multe
specii de animale sălbatice.

Azaperona

Sinonim: Stresnil, Suicalm, Fluoperidol, Eucalmil, Sedaperone.

Denumirea chimică sistematică: 1- (4-fluorofenil) -4- (4- piridin-2-ilpiperazin-1-il) butan-1-onă.

Greutate moleculară: 327,4 g / mol.

Formula moleculară: C19-H22-F-N3-O.

Solubilitatea în apă este de 131 mg / l.

Efecte farmacodinamice
 Efectele sistemului nervos central: Azaperona produce diferite niveluri de sedare în funcție de
specie și doză. Efectele sale variază de la modificarea comportamentului la contenția chimică. Cu toate
acestea, au existat rapoarte izolate de excitare paradoxală în urma administrării intravenoase de
azaperonă la cal.

Efecte cardiovasculare: Azaperona determină o scădere a tensiunii arteriale, probabil de la

reducerea rezistenței vasculare sistemice din blocajul α1-adrenergic. Hipotensiunea poate fi asociată cu
o creștere a ritmului cardiac. Nu este clar dacă creșterea ritmului cardiac este un răspuns la
hipotensiune sau la un efect vagolitic central, sau ambele. Modificările cardiovasculare au durat mai
mult decât efectele sedative ale azaperonei.

Efecte respiratorii: Azaperona produce, în general, depresie respiratorie ușoară. Depresia

respiratorie poate fi îmbunătățită atunci când este combinată cu alte depresive ale SNC. Este interesant
faptul că s-au raportat creșteri ale ratelor respiratorii la șobolani, cai și porci.

Efecte musculo-scheletice: Azaperona produce relaxare musculară similară cu fenotiazina,

acepromazina.

Diverse: hematocritul scade în urma administrării. Căderea hematocritului este probabil secundară
vasodilatației, ceea ce rezulta din sechestrarea splenică a eritrocitelor și translocarea lichidului în spațiul
intravascular ca răspuns la hipotensiune.

Analgezie: Butifrofenonele nu întrerup calea durerii și azaperonul nu a produs analgezie într-un

model mecanic de stimulare nociceptivă la animalele de laborator.

Proprietăți farmacocinetice

Există informații limitate cu privire la farmacocinetica butirofenonelor la speciile veterinare. Durata

de debut după injecția intramusculară este mai mică de 10 minute la majoritatea speciilor cu efect de
vârf observat la aproximativ 30 de minute după administrare. Durata acțiunii este de 2–4 ore la porci,
mai mult la porci mai mari. Azaperona la porci este biotransformată în ficat, 13% excretat în fecale. La
șobolani, 25% din medicament este eliminat prin rinichi și 10% este excretat. Reziduurile de metabolit
sunt cele mai mari la rinichi și sunt prezente în urină cel puțin 3 zile după administrare; cu toate acestea,
cea mai mare parte a medicamentului este eliminată din organism în 16 ore.

Efecte adverse / contraindicații

Termoreglare: Capacitatea de termoreglare este scăzută la pacienții la care s-au administrat

butirofenone. Efectul asupra termoreglării este o combinație de blocare a receptorilor α1 (vasodilatație),
precum și efecte antidopaminergice în centrele termoreglatoare din medulară. Ar trebui să aveți grijă
atunci când aceste medicamente sunt administrate pacienților la temperaturi reci, deoarece răspunsul
normal compensator al vaselor vasoconstrictive pentru conservarea pierderilor de căldură este
compromis.
 Disforia și acatizia: Butifrofonele pot produce efecte disforice, în special la pacienții cu un nivel
ridicat de anxietate. Oamenii descriu un sentiment de neliniște (acatizie), care se poate manifesta ca
agitație la pacienții veterinari. Semne extrapiramidale sunt observate la 1% dintre pacienții umani în
cazul utilizarii de droperidol. Aceste semne extrapiramidale induse de droperidol pot fi tratate cu
difenhidramină IV. Tremururile musculare, spasticitate și iritabilitate au fost observate la câine după
utilizarea dozelor mari în intervalul 11–22 mg / kg IV. La cal a fost raportată salivație, transpirație,
tremurături musculare și vocalizare, după administrarea intravenoasă a azaperonei în doză de 0,29–0,57
mg / kg.

Parafimoza: Dozele de azaperonă mai mari de 1mg/kg IM pot provoca prolapsul penisului la vieri,
care pot predispune la vătămare. Parafimoza este probabil secundară efectelor vasodilatatoare.

Mod de prezentare: Azaperone vine ca o soluție injectabilă sterilă limpede, galben pal, cu o
concentrație de 40 mg / ml într-o sticlă cu multidoză de 100 ml. Azaperona trebuie aruncată la 28 de zile
după deschiderea flaconului cu multidoză.

Interacțiunile medicamentoase

Butirfenonele potențează efectele altor agenți anestezici (depresori SNC), ceea ce va necesita o
reducere a dozei de inducție și a agenților inhalatori. Butifenonele inhibă efectul dopaminei asupra
fluxului sanguin renal. Utilizarea butirfenonelor la pacienții care primesc selegilină precipită semne de
mișcare extrapiramidală.

Supradozaj / toxicitate acută

Nu sunt cunoscuți antagoniști pentru medicamentele butirofenonice, iar tratamentul pentru

supradoze trebuie să se axeze pe îngrijirea de susținere. Pacienții trebuie monitorizați pentru
hipotensiune și depresie respiratorie și tratați în consecință.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Azaperone este un medicament nelistat.

Timpuri de așteptare: FARAD nu are listele de așteptare pentru azaperone la porci. Cu toate
acestea, a fost recomandată o perioadă de așteptare de 10 zile înainte de sacrificare.

Produse aprobate veterinar (reprezentative)

Azaperona: Stresnil, Azaperone 40 mg / ml

Derivați de benzodiazepină

Considerații farmacologice generale

Istorie / Introducere
 Prima benzodiazepină, clordiazepoxidul, a fost descoperită accidental în 1954 de către dr. Leo
Sternbach. Diazepam (Valium) este o versiune simplificată a clordiazepoxidului și a fost comercializată în
1963 pentru anxietate. Deși multe benzodiazepine (> 50) sunt utilizate la oameni și animale pentru
modificarea comportamentului, numai diazepam, midazolam, lorazepam și zolazepam vor fi discutate ca
sedative și adjuvante ale anesteziei veterinare. Utilizarea benzodiazepinelor pentru gestionarea
problemelor de comportament la animale este discutată în cele ce vor urma.

Clasificare

Benzodiazepinele sunt sedativ-hipnotice datorită înclinației lor de a provoca anxioliză, sedare și

capacitatea de a provoca somn. Sunt clasificate ca tranchilizante minore.

Chimie: o benzodiazepină constă dintr-un inel de benzen care este fuzionat cu un inel de diazepină
cu șapteatomi de carbon. Toate benzodiazepinele utile din punct de vedere clinic și majoritatea
metaboliților activi conțin un înlocuitor de arii la poziția a 5-a a inelului diazepinei, precum și N-
substituții la pozițiile 1 și 4 (5-aril-1,4-benzodiazepină). Acțiunea hipnotico-sedativă a acestor
medicamente se datorează substituției unui halogen sau a unei grupe nitro la poziția a 7-a a structurii
benzodiazepinei.

Mecanism de acțiune

Benzodiazepinele se leagă la locul de legare al receptorilor benzodiazepinei pe subunitatea gamma

a subtipului A de receptor de acid gammaaminobutiric (GABAA). Acidul gamma-aminobutiric (GABA) este
neurotransmițătorul principal inhibitor în SNC. Activarea receptorului benzodiazepinei sporește efectele
GABA asupra receptorului GABAA. GABAA este o macromoleculă mare, care conține, de asemenea, o
serie de site-uri de legare pentru alte clase de medicamente sedative, cum ar fi barbiturici și alcooli.
Acest lucru explică efectul sinergic al acestor medicamente asupra inhibării SNC mediată de GABAA.
Activarea situsurilor de legare a benzodiazepinei pe receptorii GABAA mărește frecvența deschiderii
canalului ionic de clor, ceea ce duce la hiperpolarizarea neuronului postsinaptic, producând o
transmitere neuronală scăzută. Diversitatea subunităților GABAA este în parte responsabilă pentru
acțiunile clinice diferite ale diferitelor benzodiazepine. Cea mai mare concentrație a receptorilor GABAA
se găsește în cortexul cerebral, cu foarte puține locuri de receptori găsite în afara SNC, de aici efectele
cardiopulmonare minime ale medicamentelor benzodiazepine.

Indicaţii

Benzodiazepinele sunt utilizate în medicina veterinară ca: anticonvulsivante; adjuvanți ai agenților

de inducție anestezici; relaxante musculare striate; și pentru modificarea comportamentului (anxioliză și
sedare). La pacientul sănătos, efectele comportamentale sunt ușoare și pot fi paradoxale, deoarece
reducerea inhibițiilor are ca rezultat vocalizarea, excitația și disforia. Sedarea este mai fiabilă la nou-
născuți, geriatrici sau pacienți bolnavi sau cum ar spune autorul „foarte tineri, foarte bătrâni sau foarte
bolnavi.” La rumegătoarele mici benzodiazepinele sunt, în general, eficiente pentru a provoca decubitul
sternal și sedarea.
 Efecte farmacodinamice

Efectele sistemului nervos central: O utilizare obișnuită pentru benzodiazepine este producerea de
sedare; cu toate acestea, atunci când sunt utilizate singure, acestea pot provoca rezultate imprevizibile.
Acest lucru este valabil mai ales la indivizii sănătoși. Pot fi observate excitații paradoxale, agitație,
vocalizare și disforia după administrarea IV sau IM. Benzodiazepinele sunt combinate în mod obișnuit cu
alți agenți, cum ar fi opioizi, agoniști α2-adrenergici sau antagoniști ai receptorilor NMDA (de exemplu,
ketamină) pentru a oferi o sedare sau o contenție chimică mai previzibilă. Benzodiazepinele pot fi
anxiolitice (de aici utilizarea lor la oameni pentru a trata fobiile), dar scăderea inhibițiilor poate duce la
un comportament imprevizibil la pacienții veterinari. Depresia SNC produsă de benzodiazepine poate
reduce cerințele pentru agenții de inducție anestezică și reduce nevoile de inhalant. Diazepam
potențează reducerea opioidului în MAC a anesteziei inhalatorii.

Benzodiazepinele au un profil favorabil în ceea ce privește perfuzia cerebrală, ceea ce le face

medicamente utile în fața bolii SNC. Ele provoacă o reducere a fluxului sanguin cerebral și o reducere și
mai mare a consumului de oxigen. Diazepamul a determinat o reducere a frecvențelor teta, delta, alfa și
beta ale electroencefalogramei câinilor anesteziați, fără modificări ale parametrilor cardiovasculari.
Diazepam, ca și alte benzodiazepine este anticonvulsivant.

Efecte cardiovasculare: Dozele clinice de benzodiazepine determină o depresie cardiovasculară

minimă și sunt administrate frecvent pacienților cu boli cardiovasculare. În doze clinice, atât midazolam
cât și diazepam au un efect minim asupra debitului cardiac, a volumului accidentului vascular cerebral, a
rezistenței vasculare sistemice sau a fluxului sanguin coronarian.

Efecte respiratorii: în doze clinice, benzodiazepinele pot scădea ritmul respirator, dar rareori
afectează ventilația și oxigenarea. Cu toate acestea, la doze mai mari, poate exista o depresie
respiratorie dependentă de doză și orice depresie respiratorie poate fi exagerată atunci când
benzodiazepinele sunt combinate cu alți deprimanți ai SNC sau când sunt administrați la pacienții
debilitați.

Efecte musculo-scheletice: benzodiazepinele potențează relaxarea musculară mediată de GABA a

neuronilor inhibitori la nivelul măduvei spinării, ceea ce produce relaxare musculară fiabilă.
Benzodiazepinele sunt adesea administrate impreună cu alte medicamente anestezice care nu oferă
suficientă relaxare musculară. În doze clinice, midazolam poate provoca ataxie și, la unele specii, este
capabil să provoace oboseală. Efectele benzodiazepinelor asociați cu antagonisti neuromusculari
nondepolarizanti nu sunt clare. Într-un studiu in vitro folosind mușchi de pisică, s-a demonstrat că
midazolam și diazepam potențează blocarea neuromusculară; cu toate acestea, la oameni, midazolam
nu a fost dovedit a modifica blocajul sau rocuroniumul.

Analgezie: benzodiazepinele nu afectează calea durerii și, prin urmare, nu produc analgezie.

Medicamente specifice

Diazepam Clorhidrat
 Sinonime: Valium, Apozepam.

Formula moleculară: C16-H13-Cl-N2-O.

Greutate moleculară: 284.7447.

Denumirea chimică: 2H-1,4-benzodiazepin-2-onă, 7- clor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil.

Doze de diazepam

Specia Doza mg/kg și calea de administrare

Câine și pisică Sedare : 0,1-0,5 iv
Rectal :0,2-2
Agent adjuvant : 0,1-0,2 iv
Anticonvulsivant : 0,5-1 iv
Stimulare apetit la pisici : 0,05 iv
Cai Sedare neonatală : 0,05-0,2 iv
Adjuvant : 0,05-0,1 iv
Anticonvulsivant : 0,02-0,4 iv
Rumegătoare mici Sedare : 0,1-1 iv
Adjuvant : 0,05-0,3 iv
Stimulare apetit capre : 0,06 iv

Diazepamul a fost utilizat clinic din 1963 și este adesea standardul în care sunt măsurate toate
celelalte benzodiazepine. Diazepamul este o benzodiazepină foarte solubilă în lipide, care are o durată
de acțiune mult mai scurtă la câine și pisici, comparativ cu cai sau oamenii.

Multe dintre reacțiile adverse nedorite ale diazepamului sunt cauzate de vehiculul hiperosmotic,
propilenglicol și, prin urmare, trebuie administrate cu precauție volume mari sau perfuzii cu ritm
constant. Este posibil să nu fie compatibil cu unele lichide apoase IV. În plus, propilenglicolul poate duce
la absorbția neregulată pe orice altă cale decât IV.

Diazepam poate fi administrat pe cale rectală și este disponibil sub formă de supozitor ca
anticonvulsivant pentru copii. La câini, diazepamul la 2 mg / kg prin supozitorul rectal nu a dus la
concentrații plasmatice utile de diazepam din punct de vedere clinic; cu toate acestea, metaboliții activi
ai benzodiazepinei au fost produși la câinii la care s-a administrat aceeași doză, ceea ce indică o bună
absorbție rectală.

Hemoliza: Propilenglicolul, vehiculul diazepamului, poate provoca liza celulelor roșii din sânge, în
special la pisici. Volumele mari sau infuzia cu viteză constantă pot provoca hemoliză clinică și, prin
urmare, trebuie administrate cu discreție.

Durere la administrare: Diazepam poate provoca durere atunci când este administrat intravenos
sau intramuscular. Durerea este asociată cu vehiculul, propilenglicol. Vehiculele propilenglicol au fost,
de asemenea, asociate cu un risc crescut de tromboflebite. Modalitățile clinice de diminuare a durerii
pentru pacient implică administrarea într-o venă mai mare sau printr-o linie de fluide pentru a asigura
diluarea.

Necroza hepatică la pisici: administrarea orală repetată de diazepam a fost asociată cu necroză
hepatică care poate pune viață în pericol la pisici. Nu a fost stabilită o cauză definitivă, dar nu se
recomandă utilizarea preparatului oral pentru pisici.

Stimularea apetitului: Diazepam administrat intravenos este un stimulent al apetitului, în special la

pisici și caprine. Mecanismul de acțiune nu este cunoscut, dar poate fi asociat cu inhibiții scăzute sau
mecanisme serotonergice. Anorexia datorată stazei GI nu trebuie tratată cu diazepam, deoarece
diazepamul încetinește și golirea gastrică.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Diazepam este un medicament DEA din lista IV

Timpuri de așteptare: Niciunul dintre medicamentele benzodiazepine nu este destinat animalelor

sursă de alimente și nu există timpi de așteptare stabiliți.

Produse aprobate veterinar Nu există produse FDA aprobate veterinar.

Mod de prezentare: formulările injectabile de diazepam constau dintr-o soluție de 5 mg / ml cu 40%
propilenglicol, 10% etanol, 5% benzoat de sodiu / acid benzoic și 1,5% alcool benzilic ca conservant.
Soluția este tamponată la un pH de 6,2–6,9. Propilenglicolul și etanolul permit dizolvarea diazepamului
în soluție. Aspectul tulbure al soluțiilor nu modifică potența diazepamului; cu toate acestea, nu
administrați dacă se formează un precipitat și nu se curăță.

Midazolam Maleat

Sinonime: Versed, Dormicum, Hypnovel, Rocam.

Formula moleculară: C18-H13-Cl-F-N3.

Greutate moleculară: 325.7727.

Denumirea chimică: 4H-Imidazo (1,5-a) (1,4) benzodiazepină, 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1-metil-

Midazolam este o benzodiazepină solubilă în apă. Structura chimică a midazolamului produce atât
solubilitate în apă cât și solubilitate lipidică bazată pe pH. PH-ul midazolamului comercializat este acid
(pH = 3,5). PH-ul scăzut stabilizează inelul diazepinei și crește solubilitatea în apă. După administrare,
pH-ul crește la> 4,0 (pH fiziologic), ceea ce face ca inelul diazepinei să se deschidă, crescând solubilitatea
lipidelor. Prin urmare, la injectare, medicamentul este mai solubil în apă, dar devine rapid mai solubil în
lipide o dată pătruns în organism.

Lipsa de propilenglicol permite administrarea IV, IM și probabil SC, cu biodisponibilitate asigurată.

Midazolam poate fi, de asemenea, absorbit intranazal. Cu toate acestea, spre deosebire de diazepam,
midazolam administrat pe cale rectală nu duce la concentrații plasmatice utile clinic și nu poate fi
recomandat.

Midazolam este mai puternic decât diazepamul, dar are farmacodinamică similară și este adesea
utilizat în mod interschimbabil în mediul clinic. Faptul că midazolam poate fi administrat pe o varietate
de căi, nu provoacă durere la injecție (fără propilenglicol) și are un cost mai mic decât diazepamul a
făcut ca midazolam să fie utilizat mai frecvent în medicina veterinară.

Cum se prezintă

Preparatele clinice de midazolam sunt pe bază de apă (nu în propilenglicol) și tamponate la un pH

de 3,5. Midazolam este compatibil cu soluția salină normală și soluția de Ringer lactat.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Midazolam este un medicament DEA Schedule de Lista IV.

Timpuri de așteptare: Niciunul dintre medicamentele benzodiazepine nu este destinat animalelor

producătoare de alimente și nu există un timp de așteptare stabilit.

Produse aprobate veterinar

Nu există produse FDA aprobate veterinar.

Mod de prezentare: clorhidrat de midazolam: fiecare ml conține clorhidrat de midazolam

echivalent cu 1 mg sau 5 mg midazolam compus cu clorură de sodiu 0,8%. PH-ul este de aproximativ 3
(2,5 până la 3,5) și este ajustat cu acid clorhidric sau dacă este necesar cu hidroxid de sodiu.

Lorazepam

Sinonim: Ativan.

Formula moleculară: C15-H10-Cl2-N2-O2.

Greutate moleculară: 321.162.

Denumirea chimică: 10-clor-2- (2-clorfenil) -4-hidroxi-3,6-diazabiciclo [5.4.0] undeca-2,8,10,12-

tetraen-5-onă.

Lorazepam este un medicament benzodiazepinic care poate fi administrat pe cale orală și

parenterală. La om, lorazepamul este medicamentul ales pentru status epilepticus, datorită afinității sale
mai mari de legare la receptorul benzodiazepinei și concentrațiilor crescute ale creierului. Acesta atinge
niveluri terapeutice atunci când este administrat IV, dar nu atunci când este administrat pe cale rectală.
Biodisponibilitatea intramusculară este necunoscută, dar este bine absorbită la oameni. Lorazepamul
injectabil este furnizat în propilenglicol, ceea ce poate duce la durere la administrare și hemoliză, similar
cu diazepamul. În medicina veterinară este utilizat în mod neobișnuit ca sedativ sau anticonvulsivant,
dar biodisponibilitatea sa orală îl face potrivit ca anxiolitic.
 Dozele veterinare reprezentative

Câine pentru efecte anxiolitice: 0,02–0,1 mg / kg PO BID.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Lorazepam este un medicament DEA Schedule Lista IV.

Timpuri de așteptare: Niciunul dintre medicamentele benzodiazepine nu este destinat animalelor

producătoare de alimente și nu există un timp stabilit de așteptare.

Produse aprobate veterinar

Nu există produse FDA aprobate veterinar

Mod de prezentare: vehiculul lorazepam este format din propilenglicol 79%, polietilenglicol 18-20%
și alcool benzilic 2% (v / w%). Fiecare ml conține 2 mg sau 4 mg.

Zolazepam

Sinonim: zolazepam HCL.

Formula moleculară: C15-H15-F-N4-O.

Greutate moleculară: 286.3085.

Denumirea chimică: Pyrazolo (3,4-e) (1,4) diazepin-7 (1 H) - una, 4- (2-fluorofenil) -6,8-dihidro-

1,3,8-trimetil-

Zolazepam este, de asemenea, o benzodiazepină solubilă în apă, dar la pH acid și fiziologic. În SUA,
este disponibil numai în combinație cu tiletamina, un antagonist NMDA (cum este ketamina), în
medicamentul anestezic Telazol. Există puține informații clinice doar pe zolazepam.

Dozele veterinare reprezentative

Zolazepamisul este disponibil numai ca parte a amestecului Telazol.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Zolazepam este un medicament DEA Schedule III. Rețineți,
zolazepam este disponibil numai ca parte a medicamentului combinat Telazol, care este un medicament
de tip lista III al DEA.

Timpuri de așteptare: Niciunul dintre medicamentele benzodiazepine nu este destinat animalelor

producătoare de alimente și nu există un timp stabilit de așteptare.

Produse aprobate veterinar

 Zolazepam ca parte a produsului combinat Telazol este singura benzodiazepină aprobată de FDA
pentru noi la câini și pisici.

Mod de prezentare: Zolazepam este furnizat numai cu tiletamină sub formă de pulbere care este
reconstituită la 5 ml soluție. Fiecare ml conține 50 g zolazepam (și 50 mg tiletamina). Soluția
reconstituită are un pH de 2,2-2,8.

Diferențe de specie

Pisică: Au existat cazuri de pisici care au suferit de insuficiență hepatică în urma administrării orale
repetate de diazepam. Diazepamul este un stimulent al apetitului, în special la pisici.

Cai: La caii adulți și, în funcție de doză, midazolam poate să nu producă sedare sau poate provoca
pacing, pedalări și agitație. Benzodiazepinele sunt rareori folosite singure la caii adulți pentru sedare.

Zolazepam și specii veterinare: Zolazepamul este metabolizat în diferite rate la diferite specii.
Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic, deoarece este combinat cu tiletamina în produsul
Telazol. Prin urmare, recuperarea (timpul și finețea) din Telazol poate fi foarte diferită la diferite specii.

Absorbția cerebrală de benzodiazepine: Există unele diferențe specifice în absorbția cerebrală a

benzodiazepinelor la diverse specii. La pisici și ovine, midazolam este preluat de cerebel mai repede
decât diazepamul; cu toate acestea, contrariul este valabil pentru porci. Acest lucru se datorează în
parte creierului inferior: coeficientul de repartizare a midazolamului în sânge de în comparație cu
diazepamul. La câini, porțiunea liberă nelegată a benzodiazepinelor se corelează bine cu concentrația
acestor compuși la nivelul țesutului creierului.

Metabolism

Benzodiazepinele se metabolizează hepatic, dar căile (de exemplu, reducerea, glucuronidarea)

diferă în funcție de medicament și specie. În plus, multe dintre benzodiazepine au mai mulți metaboliți
activi, cum ar fi desmetildiazepamul, oxazepamul și temazepamul, care variază, de asemenea, în funcție
de medicament și specie. Desmetildiazepamul este principalul metabolit din majoritatea speciilor și pare
să aibă cel mai mare efect clinic datorită timpului său de înjumătățire lung. Aproximativ 50% din
diazepam este metabolizat la desmetildiazepam la pisică. După conjugarea glucuronidului,
benzodiazepinele sunt excretate în urină; cu toate acestea, pisicile efectuează glucuronidarea mult mai
lent decât alte specii.

Efecte adverse/Contraindicații

Excitație paradoxală

Nu este neobișnuit să se observe o perioadă tranzitorie de agitație, vocalizare sau emoție în urma
administrării parenterale de benzodiazepină la un număr de specii. Acest efect nedorit este observat mai
frecvent la animalele sănătoase și mai puțin frecvent la pacienții foarte tineri, foarte bătrâni sau bolnavi.
Deoarece, medicamentele benzodiazepine, când sunt utilizate singure, pot produce efecte
comportamentale imprevizibile, ele sunt adesea administrate împreună cu alți depresori ai SNC pentru a
reduce riscul de excitație paradoxală.
 Dezinhibiție comportamentală

Ca anxiolitic, benzodiazepinele pot scădea inhibițiile. Prin urmare, trebuie să se utilizeze cu

prudență atunci când animalele sunt sedate și prezintă o agresiune indusă de frică, deoarece
dezinhibarea cauzată de benzodiazepine poate provoca un comportament agresiv.

Necroza hepatică la pisici cu diazepam administrat oral

Vezi secțiunea Clorhidrat de Diazepam.

Adicție/ dependență fizică

Pacienții care întrerup benzodiazepina necesită micșorarea treptată a dozei pentru a evita
sindromul de abstinență dat de încetarea bruscă. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor
cauzează dependență fizică la câine, iar utilizarea flumazenilului poate precipita sindromul de abstinență
(tremurături, spasme la mersul piciorului fierbinte, convulsii tonice clonice și ocazional moarte).

Interacțiunile medicamentoase

Administrarea altor depresori ai SNC (de exemplu, anestezice inhalante, propofol, opioide, agoniști
α2-adrenergici) cu o benzodiazepină duce adesea la un efect depresiv aditiv sau sinergic SNC. Prin
urmare, dozarea benzodiazepinei sau altor medicamente va trebui ajustată. Diazepamul este absorbit de
policlorura de vinil (PVC) material utilizat în mod obișnuit în liniile de soluție IV, pungi și seringi, cu până
la 50% din medicament fiind absorbit.

Acest lucru poate fi relevant clinic pentru pacienții care primesc perfuzii cu ritm constant sau dacă
păstrează diazepam în seturi de administrare. Această legare nu are loc cu plastic dur (de exemplu,
seringi) atunci când este utilizat pentru administrare. Benzodiazepinele care suferă mai întâi de oxidare
ca parte a metabolismului lor hepatic, cum ar fi diazepamul sau midazolamul, pot avea un metabolism
redus dacă sunt administrate cu cimetidină, eritromicină, izoniazid, ketoconazol, propranolol și acid
valproic , în timp ce rifampina va crește rata metabolică a benzodiazepinelor.

Supradozaj/toxicitate acută

Semnele clinice de intoxicație acută pot include ataxie/dezorientare, depresie sau agitație a SNC,
depresie respiratorie, slăbiciune, tremor, vocalizare, tahicardie, tahipnee sau hipotermie. Tratamentul
trebuie să includă utilizarea antagonistului specific benzodiazepinei, flumazenil (vezi secțiunea
Flumazenil) și îngrijire de susținere.

Antagoniști ai benzodiazepinei
Considerații farmacologice generale

Istorie / Introducere

Flumazenil a fost introdus în 1987 de Hoffmann-La Roche sub denumirea comercială Anexate. Este
singurul antagonist de benzodiazepină disponibil în SUA. De asemenea, a fost comercializat sub
denumirea comercială Romazicon, dar este folosit în prezent ca universal/generic.

Clasificare
 Flumazenil este o benzodiazepină specifică și exclusiv antagonist competitiv, cu o afinitate ridicată
pentru locul receptorului benzodiazepinei al receptorului GABAA. Flumazenilul nu are practic activitate
agonistă la locul receptorului benzodiazepinei.

Medicamente specifice

Flumazenil

Formulă moleculară: C15-H14-F-N3-O3

Greutate moleculară: 303,3 g/mol

Denumirea chimică sistematică: 4H-Imidazo(1,5-a)(1,4) benzodiazepine-3-carboxylic acid, 8-fluoro-

5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-, ethyl ester.

Mecanism de acțiune

Flumazenil antagonizează competitiv acțiunea benzodiazepinelor asupra situsului de legare al

receptorului benzodiazepinei pe receptorul GABAA. Activarea receptorului GABAA duce la creșterea
conducerii clorurilor și hiperpolarizarea ulterioară a membranei postsinaptice (scăderea conducției
neuronale). Antagonismul acestui lucru duce la o conducere neuronală mai activă. Flumazenilul se leagă
și antagonizează doar locul de legare a benzodiazepinei receptorului GABA. Prin urmare, nu
antagonizează efectele SNC ale altor sedative-hipnotice ale receptorului GABAA la propofol sau etanol.
Flumazenil antagonizează substanțe endogene de tip benzodiazepină, care sunt crescute la pacienții
umani cu encefalopatie hepatică.

Indicaţii

Flumazenilul este indicat pentru inversarea competitivă a agoniștilor benzodiazepinei.

Efecte farmacodinamice

Efecte ale sistemului nervos central: Flumazenilul atenuează efectele depresive ale SNC ale
medicamentelor benzodiazepine. Flumazenil inversează modificările electroencefalografiei induse de
benzodiazepină la câine și cal. La oameni, flumazenilul în absența benzodiazepinei nu a provocat
excitația SNC. S-a demonstrat că antagonistul benzodiazepinei, sarmazenil, este util în tratamentul
encefalopatiei hepatice; cu toate acestea, flumazenilul a demonstrat un efect minim în inversarea
efectelor encefalopatiei hepatice.

Efecte cardiovasculare: Flumazeniul nu are efect direct pe funcția ventriculară stângă sau
hemodinamică coronariană observată la pacienții umani; in orice caz, la pisici flumazenul administrat
după diazepam sau midazolam antagonizat duce la scăderea tensiunii arteriale cauzată de agoniștii
benzodiazepinelor.

Efecte musculo-scheletice: Flumazenilul este eficient în inversarea relaxării musculare asociate cu

agoniști benzodiazepinici.

Efecte respiratorii: Volumul tidal și ventilația minut sunt, în general, readuse la normal în caz de
utilizare de flumazenil în urma unei benzodiazepine; cu toate acestea, curba de răspuns a CO2 a
centrului respirator poate fi încă deprimată. Flumazenilul în absența benzodiazepinei nu prezintă efecte
stimulatoare respiratorii chiar la doză de zece ori mai mare decât doza la oameni.
 Analgezie: Activarea sau blocarea receptorului GABAA nu ar trebui să afecteze calea durerii.

Diverse: Flumazenilul nu afectează intraocular presiunea la voluntarii umani atunci când este
administrat singur, dar inversează scăderea presiunii intraoculare observată după administrarea
benzodiazepinelor.

Efecte/contraindicații adverse

Utilizarea flumazenilului la pacienții care au fost tratați cronic cu benzodiazepină sau au primit un
supradozaj de antidepresive triciclice, are potențial de precipitare a convulsiilor. Acest fenomen al
sindromului de abstinență de benzodiazepină a fost observat la câini experimental. Pentru a ajuta la
reducerea durerii sau disconfortului la injecție, flumazenil poate fi diluat sau administrat într-o vena
mare.Extravazarea flumazenilului poate avea ca rezultat local inflamație tisulară și necroză.

Metabolism

Există informații limitate la speciile veterinare, dar la oameni flumazenilul este metabolizat în mod
extensiv de către ficat (99%) la acid liber deetilat și glucuronid conjugat, ambii sunt excretați în urină.
Cel puțin trei metaboliți au fost identificați, dar nici unul dintre metaboliții flumazenilului nu par a fi
activi.

Proprietăți farmacocinetice

Deși există dovezi farmacodinamice că flumazenilul este eficient la speciile veterinare, există
informații limitate despre farmacocinetică. La oameni, debutul rapid al acțiunii se datorează unei
absorbții și distribuții rapide. Profilul farmacocinetic la persoane include: timpul de înjumătățire de 0,7–
1,3 ore; aparenta distribuire de volum: 0,6–1,6 l / kg; eliminarea sângelui de 520-1300 ml / min; și o
legare de proteinele plasmatice a flumazenilului de aproximativ 40%.

La câini, timpul pentru inversare la un model care utilizează depresie respiratorie indusă de
midazolam cu flumazenil a fost de 120 ± 25 secunde IV și până la 310 ± 134 secunde IM. Datorită
metabolismului hepatic extins, bolile hepatice pot prelungi faza de eliminare.

Mai multe căi de administrare sunt eficiente pentru flumazenil la câine (IV, IM, sublingual și per
rectal), deși calea IV produce cel mai rapid efect. Administrarea endotraheală este eficientă și la oameni.
In ciuda faptului ca flumazenilul are un efect mare de prim-pas și calea orală nu este recomandată, la
câini se absoarbe după administrarea orală, cu niveluri maxime la 1 oră cu o durată de 4 ore. Cu toate
acestea, deoarece antagoniștii benzodiazepinei sunt, în general, administrați în caz de sedare excesivă
sau efect secundar, calea orală nu poate fi utilă din punct de vedere clinic.

Doze

La câini, doza pentru inversarea benzodiazepinei este de 0,01-0,04 mg / kg IV, IM, sublinguală,
endotraheală sau rectală. Doze repetate de flumazenil pot fi necesare pentru inversarea unei sedări
induse de benzodiazepină. La cai, doza pentru reversarea benzodiazepinei este de 0,01-0,02 mg / kg IV.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Flumazenilul nu este un medicament lista de FDA (Food and
drug administration).
 Timpuri de sevraj: nu s-au formulat timpi de sevraj pentru flumazenil.

Produse aprobate veterinar: Nu există produse FDA aprobate veterinar.

Produse aprobate veterinar: Preparatele intravenoase de flumazenil sunt 0,1 mg / ml într-un

flacon de 5 ml. Fiecare ml conține 0,1 mg flumazenil și este compus cu 1,8 mg metilparaben, 0,2 mg
propilparaben, 0,9% clorură de sodiu, 0,01% edetat disodiu și 0,01% acid acetic. PH-ul este ajustat la 4
folosind acid clorhidric și / sau hidroxid de sodiu.

Supradozaj/toxicitate acută

Există informații limitate despre supradoze la speciile veterinare. Cu toate acestea, administrarea
de flumazenil în absența benzodiazepinelor nu a produs excitarea SNC sau tahipnee. Complicații asociate
cu supradozajul accidental sau reacția idiosincratică pot fi tratate cu succes fie cu benzodiazepină, fie cu
GABAA agonist.

Agoniștii receptorilor alfa-2-adrenergici

Introducere

Medicamentele agoniste Alfa-2-adrenergice sunt populare în medicina veterinară, deoarece produc

o sedare profundă și fiabilă, precum și analgezie. Primul medicament agonist α2-adrenergic utilizat în
medicina veterinară a fost xilazina. A fost dezvoltat în Germania în 1962 ca medicament antihipertensiv
uman, dar clinic evaluarea a identificat sedarea ca un efect secundar puternic și medicamentul a început
să fie folosit de medicii veterinari pentru această utilizare. Prima utilizare veterinară a agoniștilor α2-
adrenergici a fost raportată la sfârșitul anilor 1960, care a revoluționat sedarea și anestezia, în special la
animale mari. Mai mult, agoniștii α2-adrenergici acționează sinergic cu opioidele, astfel încât sunt
adesea folosite ca analgezice de salvare. Administrarea α2-agoniștilor poate fi parenterală, intravenoasă,
intramusculară și subcutanată, precum și prin transmucoasa, transdermic și cai neuraxiale. Această clasă
de medicamente este de asemenea populară deoarece efectele pot fi inversate cu utilizarea
medicamentelor antagoniste α2-adrenergice.

Clasificare

Agonistii α2-adrenergici sunt sedative care au și proprietăți analgezice. Deși sunt descriși ca agoniști
ai receptorilor α2-adrenergici, toate medicamentele din această categorie au unele efecte agoniste
asupra receptorilor α1-adrenergici, iar unii vor lega și vor activa receptorii imidazolului.

Chimie

Medicamentele agoniste ale receptorilor Alfa-2 diferă clinic în primul rând prin diferitele lor
afinități pentru receptorii adrenergici α2 sau α1, de asemenea, denumit raportul α2: α1. Medicamentele
care sunt mai specifice pentru receptorii α2 vor avea un raport ridicat și medicamentele care sunt mai
puțin specifice pentru receptorii α2 vor avea un raport mai mic.
 Tabelul xxx Proporția selectivității medicamentului și activitatea receptorului imidazolină

Compus Selectivitate α2:α1 Activitate I2-imidazolină

Agoniști

Xilazină 160 Nu

Detomidină 260 Da

Romifidină 340 Da

Medetomidină 1620 Da

Dexmedetomidină 1620 Da

Antagoniști

Tolazolină Da

Yohimbină 40 Nu

Atipamezol 8526 Nu

Mod de prezentare

Majoritatea agoniștilor α2-adrenergici folosiți în medicina veterinară sunt administrați parenteral și

sunt distribuiți în diferite concentrații (vezi Secțiunea produselor aprobate veterinar). Excepția
veterinară- este un gel transmucosal nou comercializat pentru cai. Produsul uman, clonidina, este
disponibil în formulări de plasture oral, oftalmic și transdermic. Dexmedetomidina este, de asemenea,
aprobată sub formă de injecție umană (Precedex).

Mecanismul de acțiune

Receptorii alfa-2-adrenergici sunt receptorii proteinei G și sunt localizate atât pre cât și post
sinaptic în SNC, cât și periferic. De asemenea, sunt localizați (receptorii α2-adrenergici) extrasinaptic pe
endoteliul vascular al veziculelor-la fel ca și pe trombocite. Mai mult, receptorii α2-adrenergici au fost
împărțiți în patru subtipuri (α2A, α2B, α2C și α2D). Oamenii exprimă doar subtipul A – C, în timp ce
unele animale domestice, cum ar fi bovinele, exprimă subtipul D. Prezența și procentajul subtipurilor
variază în funcție de specie, ceea ce explică probabil diferitele efecte farmacodinamice și
susceptibilitatea în rândul diferitelor specii. În general, subtipul α2A este asociat cu excitare și
conștientizare în trunchiul creierului și Subtipul α2B este asociat cu medierea vasoconstricției. Bovinele
au un procent mai mare de subtipuri α2D, care apar și asociate excitației. Deși s-a demonstrat că
activarea unor subtipuri are ca rezultat diferite răspunsuri fiziologice (de exemplu, analgezie sau
vasoconstricție), niciunul dintre medicamentele actuale sunt specifice subtipului.

Efectele sedative ale α2-agoniștilor sunt mediate prin legarea presinaptică a receptorilor α2-
adrenergici supraspinal, în locus ceruleus al punții. Legarea acestor receptori presinaptici are ca rezultat
o scădere a eliberarii sinaptice a norepinefrinei (NE). Norepinefrina este neurotransmițătorul primar al
sistemului nervos simpatic și scăderea NE determină scăderea neurotransmisie și scăderea excitației
(sedare).

Efectele analgezice ale α2-agoniștilor sunt în primul rând mediate în cornul dorsal al măduvei
spinării prin scăderea eliberării de NE și substanță P. Cu toate acestea, este probabil de asemenea, o
oarecare modulare descendentă a intrării nociceptive prin locus ceruleus.

Agonistii α2-adrenergici au, de asemenea, activitate agonistă pe receptorii α1 și α2-adrenergici

găsiți în musculatura vasculară (în principal α1). Rezultă activarea acestor receptori în creșterea
rezistenței vasculare sistemice prin vasoconstricția vaselor. Agonistii α2-adrenergici se leagă și la
receptori noradrenergici la imidazolina. Acolo sunt cel puțin trei subtipuri de receptori imidazolinici.
Imidazolina-1 este asociată cu controlul central al tensiunii arteriale și poate contribui la efectele
cardiovasculare ale medicamentelor, deși amploarea și semnificația nu sunt încă pe deplin înțelese. În
plus, activarea receptorilor imidazolina-2 poate contribui la efectele analgezice.

Indicații

Medicamentele agoniste α2-adrenergice sunt utilizate la animale pentru a oferi sedare, contenție
chimică, analgezie și ca adjuvant la anestezice. Unii agoniști α2 sunt de asemenea folosiți ca emetice, în
special la pisici (vezi Secțiunea Efecte gastrointestinale).

Efecte fiziologice

Efectele sistemului nervos central

Receptorii alfa-2-adrenergici produc o sedare profundă și sigură la majoritatea speciilor de interes

veterinar (vezi secțiunea Mecanismul de acțiune). Cu toate acestea, există diferențe de răspuns în
funcție de specie, medicament și doză. Diferențele farmacodinamice dintre specii sunt probabil cauzate
de diferențele dintre subtipurile de receptori α2-adrenergici din SNC între specii, în special prezența
receptorilor α2D-adrenergici la rumegătoare. Rumegătoarele sunt în special foarte sensibile la efectele
sedative ale anumitor agoniști α2-adrenergici (de exemplu, xilazină) din nucleul locus coeruleus. Prin
urmare, este probabil ca populația de subtipuri receptor α2D din SNC-ul rumegătoarelor să fie diferită
de alte animale.

Durata și profunzimea sedării depind de doză. Dozele mai mici produc, în general, sedare ușoară
până la moderată, unde dozele mari pot produce inconștiență la unele specii, cum ar fi câinii. Se pare că
există un efect de plafon pentru sedare la unele specii, cum ar fi caii, unde, în general, dozele crescute
nu duc la oboseală, ci mai degrabă crește durata efectului.

Toate medicamentele α2-agoniste disponibile în prezent, au unele proprietăți α1 agoniste.

Activarea numai a receptorilor α1-adrenergici în SNC poate provoca excitație, agitație, creșterea
activității locomotorii și vigilență. În timp ce excitația este rareori observată, lipsa activării α1 poate
contribui la motivul pentru care mai multe medicamente selective de α2-agonist produc, în general, o
sedare mai fiabilă. Mai rar și, în mod surprinzător, sedarea cu α2-agoniști (în special xilazina, care are cel
mai mult efect α1) la cai poate duce la agresiune.

Depresia SNC (și analgezia) asociate cu agonistii α2 produc efecte profunde de anestezic pentru
economisirea atât a agenților de inducție cât și a economiei MAC de până la 90%. Prin urmare, este
imperativ când se utilizează acești agenți ca parte a anesteziei multimodale să se monitorizeze și să
ajusteze în consecință alte doze de medicamente.

Presiunea intracraniană a fost neschimbată la câinii anesteziați cu medetomidină.

Dexmedetomidina la câinii anesteziați a fost asociată cu o scădere a fluxului sanguin cerebral; cu toate
acestea, nu a existat nicio dovadă de ischemie chiar și cu fluxul de sânge cerebral redus. Deși α2-
agoniștii nu sunt asociați cu o creștere intracraniană s-a menținut presiunea și perfuzia cerebrală,
considerațiile trebuie să includă scăderea scontată a debitului cardiac, creșterea rezistenței vasculare
sistemice, precum și potențialul hiperglicemiant (vezi secțiunea Glucoză). Mai mult, trebuie să se ia în
considerare și incidența ridicată a emesisului la animalele mici sensibile utilizat în perioada
preoperatorie la animale cu presiune intracraniană crescută. Utilizarea agonistilor α2 la pacienți cu boală
a SNC-ului trebuie evaluată de la caz la caz.

Efecte cardiovasculare

Agoniștii alfa-2-adrenergici produc un răspuns cardiovascular bifazic. În „primă” faza, activarea

receptolor centrali presinaptici α2-adrenergici reduc fluxul simpatic (scăderea norepinefrinei) și crește
astfel tonusul parasimpatic, ceea ce va duce la efecte negative inotrope, cronotrope și dromotrope
asupra inimii, precum și la vasodilatație periferică. Tonusul vagal ridicat și scăderea dromotropiei
determină adesea blocaj atrioventricular de gradul I si II. Periferic, receptorii postsinaptici α2 și α1-
adrenergici sunt activați în endoteliul vascular provocând o vasoconstricție profundă (care se suprapune
peste vasodilatația din lipsa norepinefrinei).

Creșterea tensiunii arteriale are ca rezultat o bradicardie reflexă mediată de baroreceptor.

Majoritatea pacienților din această primă fază sunt hipertensivi și bradicardici. În faza „a doua” există o
scădere a rezistenței vasculare sistemice (mai puțin activarea receptorilor adrenergici vasculari
periferici); cu toate acestea, ritmul cardiac rămâne scăzut (probabil datorită scăderii norepinefrinei).
Pacienții în timpul celei de-a doua faze pot fi hipotensivi și bradicardici.

La doze terapeutice, α2 agonistii scad afecțiunile cardiace la majoritatea speciilor cu mai mult de
50%. Reducerea debitului cardiac nu se datorează doar reflexului baroreceptor, ci și reducerii
concomitente a volumului accidentului vascular cerebral, creșterea după încărcare și a nivelurilor
scăzute de catecolamină. Se pare că există un efect de plafon cu răspunsurile cardiovasculare la agoniști
α2-adrenergici. Dozele mai mari produc mai multă sedare, analgezie și o durată mai lungă de acțiune,
dar nu neapărat agravează răspunsul cardiovascular.

Utilizarea anticolinergicelor înainte sau în același timp cu un agonist α2-adrenergic este

controversată. În prima fază, bradicardia este un reflex de baroreceptor de protecție și, în general, nu
trebuie tratată. Tratamentul cu anticolinergice previne doar parțial scăderea debitului cardiac și crește
riscul de distimie și hipertensiune. Hipertensiunea este mai probabilă atunci când anticolinergicul este
administrat în faza vasoconstrictivă inițială decât în faza hipotensivă secundară. Aritmiile sunt mai
susceptibile să apară atunci când anticolinergicul este administrat după efectele cardiovasculare (adică
hipertensiune și bradicardie) sunt observate în comparație cu anterior sau concomitent cu un α2-
agonist. Aritmiile asociate cu agonistii α2 și anticolinergici se datorează probabil creșterilor sarcinii de
lucru miocardice (creșterea ritmului cardiac și creșterii după încărcare) și a consumului de oxigen.
Receptorii α1-adrenergici au fost implicați și în formarea aritmiilor mediate prin agoniști α2-adrenergici,
în special cu xilazina datorită afinității sale relativ reduse a receptorului α2: α1-adrenergic.
 Agoniștii alfa-2-adrenergici vor redistribui fluxul de sânge din regiuni neesențiale, cum ar fi pielea și
viscerele către organele centrale, cum ar fi creierul, inima și rinichii. Mai mult, ele nu scad perfuzia
arterială coronariană sau oxigenarea miocardică. Acest lucru poate explica de ce o clasă de
medicamente cu atât de multe efecte cardiace îmbunătățește supraviețuirea la pacienții umani supuși
unei intervenții chirurgicale cardiovasculare.

Efectele respiratorii

Agoniștii alfa-2-adrenergici tind să provoace o reducere mediată în mod centralizat a ritmului

respirator și a ventilației minime, fără sau cu creșteri ușoare ale Paco2 și reduceri ușoare ale Pao2.
Depresia respiratorie nu este la fel de mare în comparație cu alte medicamente anestezice, cum ar fi
opioidele sau anestezicele inhalatorii. Depresia respiratorie este exagerată odată cu adăugarea altor
depresive respiratorii sau depresive ale SNC, ceea ce poate duce la hipercapnie, hipoxemie și cianoză. Se
speculează că cianoza gurii și gingiilor se poate datora și fluxului de sânge mai lent prin paturile capilare
periferice și extracției crescute de oxigen. Prin urmare, se recomandă monitorizarea pacienților pentru
hipoventilare și hipoxemie și administrarea de oxigen suplimentar, în special la cei care primesc o
combinație de depresori respiratori.

Pot apărea reacții adverse respiratorii grave, specifice speciilor, provocate de agoniștii α2-
adrenergici. Cea mai notată complicație apare la ovine. În câteva minute de la administrarea de agonist
α2-adrenergic la ovine poate exista activarea macrofagelor intravasculare pulmonare (PIM) care produc
daune extinse asupra endoteliului capilar și a celulelor alveolare de tip I, hemoragii intraalveolare și
edem interstițial și alveolar. Edemul pulmonar determină scăderea schimbului de gaze alveolare, o
creștere a ritmului respirator și a presiunilor căilor respiratorii și o scădere a conformității pulmonare.
Hipoxemia este frecvent observată și unele oi vor muri. În timp ce multe specii de animale (de exemplu,
caii) au PIM, activarea acestora de către agoniști α2 la ovine este mai frecvent observată clinic.
Dexmedetomidina provoacă modificări pulmonare similare la ovine și caprine. Tratamentul cu un
antagonist α2adrenergic pare să împiedice activarea suplimentară a PIM, inversează sedarea și multe
animale se îmbunătățesc clinic. Cu toate acestea, efectele pulmonare nu sunt complet eliminate prin
reversare.

Efecte musculo-scheletice

Agoniștii alfa-2-adrenergici produc o relaxare musculară fiabilă, care este mediată prin
interacțiunea lor cu interneuronii din măduva spinării. Acestea sunt administrate frecvent pentru acest
efect și pentru a echilibra medicamentele care nu asigură o bună relaxare musculară (de exemplu,
ketamina). La câine s-au remarcat contracții musculare, iar la cal s-a observat mișcarea capului și
contractarea feței. Medicamentele alfa-2-agoniste pot influența tonusul muscular și contracția
mușchilor netezi, cum ar fi uterul și tractul GI.

Efecte gastrointestinale

Emeza: Agonistul alfa-2-adrenergic (xilazină) poate provoca vărsături la până la 90% din pisici și
30% din câini. S-a teoretizat că α2-agoniștii interacționează cu zona chemoreceptorului localizată în zona
postrema pentru a stimula receptorii dopaminei și norepinefrinei să provoace emeză. Acesta pare să fie
un eveniment mediat de receptorul α2-adrenergic postsinaptic, care poate fi antagonizat de
medicamentele antagoniste α2.
 Motilitate și secreție acidă: agoniștii Alpha-2 scad motilitatea gastro-intestinală, prelungesc timpul
de tranzit intestinal și inhibă motilitatea colonică la numeroase specii, intestinul gros fiind mai sensibil la
efectele agonistilor α2-adrenergici la rumegători, câini și cai. Depresia în motilitatea gastro-intestinală
poate fi atenuată cu utilizarea unui antagonist α2. Agonistii α2 scad și ei secreția de acid gastric. Efectele
asupra motilității intestinale trebuie luate în considerare atunci când aceste medicamente sunt utilizate
pentru a seda animalele supuse testelor de diagnostic ale funcției intestinale. Acest lucru ar trebui să fie
luat în considerare și atunci când sunt administrate la animale predispuse la complicații de ileus (de
exemplu, cai).

Efecte renale

Agoniștii alfa-2-adrenergici provoacă diureză prin mecanisme multiple. Acestea reduc producția sau
eliberarea de hormon antidiuretic (ADH, arginină vasopresină) din hipofiză; inhibă acțiunile ADH asupra
tubilor colectori; și îmbunătățește excreția de sodiu. Nivelurile de renină sunt scăzute prin activarea
directă a receptorilor α2-adrenergici renali și indirect prin hipertensiunea inițială produsă de agoniștii
α2-adrenergici care contribuie la diureză.

Agonistii alfa-2-adrenergici afectează de asemenea micțiunea prin scăderea presiunii micțiunii,

capacitatea vezicii urinare, volumul micțiunii și volumul rezidual atât prin mecanismul spinal, cât și prin
mediul periferic. Acest lucru, combinat cu diureza, va determina ca animalele tratate cu agoniști α2, să
producă cantități mari de urină diluată, care este frecvent drenată.

Răspuns la stresul neuroendocrin

Prezicerea efectelor agonistilor α2-adrenergici asupra catecolaminelor și nivelului cortizolului este

dificilă. În general, agoniștii α2-adrenergici vor scădea catecolamina datorită efectelor lor presinaptice
asupra eliberării norepinefrinei. Cu toate acestea, efectele asupra cortizolului bazal sau indus variază în
funcție de medicament, doză și specie. La cal, detomidina va suprima activitatea catecolaminei fără a
suprima activitatea cortizolului, în timp ce la bovine, medetomidina va suprima activitatea
catecolaminelor fără a suprima activitatea cortizolului. Interesant este că la câine, dozele mari (80 μg /
kg) de dexmedetomidină au suprimat nivelurile de cortizol, precum și prevenirea stimulării cu ACTH. Cu
toate acestea, la doze clinice, dexmedetomidina nu a modificat nivelul cortizolului la câini.

Glucoză

Efectul agonistilor α2-adrenergici asupra homeostazei glucozei este complex și depinde de

medicament, doză și specie. Hiperglicemia raportată după utilizarea de agoniști α2-adrenergici se
datorează probabil scăderii eliberării insulinei din celulele β din pancreas și / sau creșterea eliberării de
glucagon din celulele α (gluconeogeneză crescută). Agonistul α2-adrenergic, xilazina, determină o ușoară
hiperglicemie tranzitorie la vaci și cai. Medetomidina determină o scădere a insulinei fără creșterea
rezultată a glucozei la câini. Hiperglicemia clinică secundară administrării agoniste α2-adrenergice nu
este în general suficient de ridicată pentru a trece pragul renal pentru glucoză (180 mg / dl) și, prin
urmare, nu ar trebui să producă glucozurie.

Efecte reproductive

Medicamentele alfa-2-agoniste pot influența tonusul miometrial, precum și contracția miometrială;

cu toate acestea, aceste efecte sunt legate de specii, doză, durata ciclului de reproducere și specii. Mai
mult, efectul clinic al agoniștilor adrenergici α2 asupra contractilității uterine și a fluxului sanguin este
influențat de nivelul de estrogen și progesteron. Estrogenul duce la o reglare în sus a receptorilor α-
adrenergici, în timp ce progesteronul va provoca o reglare în jos datorită modificărilor căilor semnalului
transmembranar care determină diferențele de contractilitate miometrială.

Au fost observate contracții miometriale în uterul nongravid la orice doză echipotentă de agoniști
α2-adrenergici și există un caz al vacilor care au dureri premature după administrarea de xilazină. Dozele
mai mici de detomidină (<60 μg / kg IM) la vacă și cal, și medetomidină (<20 μg / kg IV) la câine, au
scăzut contracțiile miometriale. Dozele mai mari de medetomidină la câine au determinat o creștere a
contracției miometriale. Acest răspuns bifazic în uterul gravid la agoniști α2-adrenergici poate fi mediat
prin efectul lor asupra receptorului adrenergic α1. Efectele medetomidinei (40 μg / kg IM) și xilazinei
(200 μg / kg IM) asupra presiunii intrauterine și a fluxului sanguin uterin au fost studiate la capră. Ambii
agenți au traversat placenta, au redus fluxul de sânge uterin timp de 120 de minute și au crescut
presiunea intrauterină. Aceste observații ar sugera că agenții α2-adrenergici trebuie utilizați cu precauție
la animalele gestantete aproape de termen, mai ales dacă există dovezi istorice sau fizice care să
sugereze că suferința fetală este deja prezentă.

Diverse

Termoreglare: Pacienții pot fi incapabili să controleze în mod normal temperatura corpului ca

răspuns la administrarea de agoniști α2-adrenergici. Acest lucru se datorează combinației depresiei SNC,
reducerii activității musculare (reducerea tremorului) și pierderii controlului vasomotor. S-a dovedit că
clonidina și dexmedetomidina scad pragurile vasoconstrictive și de tremor. Animalele pot fi reci la
atingere și nu pot termoregla temperatura corpului. În faza de recuperare trebuie să se acorde atenție
prevenției răcirii și supraîncălzirii acestor animale.

Recuperarea ecvină: S-a demonstrat că utilizarea de agoniști α2-adrenergici în perioada

postoperatorie după anestezia inhalatorie a cailor, îmbunătățește calitatea recuperării și reducerea
numărului de încercări de a sta în poziție patrupodală, în detrimentul prelungirii ușoare a perioadei de
recuperare. Doza de agoniști α2-adrenergici folosiți în timpul acestei postanestezii poate fi de până la
10-20% din doza de uzuală de premedicare. Romifidina, utilizată ca premedicant, a prezentat doar o
calitate mai bună a recuperării în comparație cu xilazina, deși calitatea recuperării trebuie evaluată în
relație cu celelalte medicamente anestezice administrate, procedura efectuată și mediul de recuperare.
Utilizarea perfuziilor intra-operatorii cu rată constantă de medetomidină și romifidina s-a demonstrat că
îmbunătățesc calitatea recuperării la cai, cu mai puține încercări de a sta.

Activarea trombocitelor: în doze foarte mari, agoniștii α2-adrenergici intensifică agregarea

plachetelor potențate de catecolamină. Consecințele clinice ale acestei reacții nu au fost documentate.

Analgezia

Alfa-2-agoniști produc o analgezie profundă și poate fi administrat parenteral și neuraxial (de

exemplu, epidural). Primul raport al analgeziei induse de agonistul α2-adrenergic a fost în 1974 evaluând
clonidina ca analgezic la șobolani. Analgezia este produsă prin activarea receptorilor α2 din SNC în locus
coeruleus și în substanța gelatinoasă a cornului dorsal al măduvei spinării. Efectele la nivelul creierului
sunt în primul rând prin scăderea conducerii neuronale, în timp ce efectele la nivelul măduvei spinării
sunt în principal prin eliberarea scăzută a noradrenalinei și substanței P. Unele dintre analgezii pot fi
mediate prin intermediul receptorilor I2-imidazolina, pentru ca agonistii și antagoniștii receptorului
imidazolinului pot modula analgezia produsă de morfină.

Analgezia produsă de agonistii α2 este sinergică cu opioidele, lidocaina și antagoniștii receptorilor

N-metil-D-aspartat (NMDA) (de exemplu, ketamina). Prin urmare, aceste medicamente sunt adesea
utilizate împreună cu alte analgezice.

La persoanele cu toleranță la opioide sau sindroame de durere cronică, agoniștii α2-adrenergici

sunt folosiți în mod obișnuit pentru analgezia de salvare. Un factor major de limitare în utilizarea acestei
clase pentru analgezie este sedarea și ataxia concomitentă. Interesant este că sunt necesare niveluri
plasmatice mai mari sunt necesare pentru a produce analgezie comparativ cu sedarea, caii având nevoie
de 10 ori mai mult decât nivelul plasmatic pentru a produce nociceptie viscerală în comparație cu
nivelurile plasmatice necesare pentru producerea sedării.

Administrarea epidurală poate produce o analgezie puternică cu efecte sedative sau

cardiovasculare minime în comparație cu administrarea intravenoasă. Subtipurile de receptori primari
găsiți în măduva spinării sunt α2A și α2C, dar receptorii α2A par a fi cei mai activi pe calea nociceptivă.
Datorită liposolubilității ridicate a acestor medicamente, există o anumită absorbție sistemică și efect
sistemic (de exemplu, sedarea) după administrarea neuraxială. Utilizarea de antagoniști α2-adrenergici
în urma agonistilor α2 administrați neuraxial poate reduce efectele secundare menținând totodată un
nivel bun de analgezie. Clinicienii trebuie să rețină, de asemenea, că atunci când se administrează agenți
de reversare α2-agoniști pentru reversarea sedării, efectele analgezice vor fi, de asemenea, reversate.

Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica α2-agonistului poate varia în funcție de specie, medicamente și doză. În general,

debutul acțiunii celor mai mulți agoniști α2-adrenergici în urma administrării intravenoase este rapid (în
câteva minute), iar efectul de vârf apare de obicei în 10-15 minute. Administrarea intramusculară de
agoniști α2-adrenergici va dubla aproximativ durata efectului maxim; cu toate acestea,
biodisponibilitatea este variabilă (40-95%) în funcție de specie. Biodisponibilitatea xilazinei
intramusculare la cal și oaie este de aproximativ 50% comparativ cu 75% la câine. Biodisponibilitatea
detomidinei intramusculare este variabilă în funcție de specie: cal 66% și vacă 85%. Biodisponibilitatea
medetomidinei intramusculare este aproape de 100% la câini și pisici.

Este interesant faptul că există o lipsă de corelație între nivelurile plasmatice și efectele
farmacodinamice ale medetomidinei la vaci și ovine. Efectele clinice pot fi observate până la 7 ore, în
ciuda faptului că nivelurile plasmatice pot fi detectate doar 2 ore. Această discrepanță implică fie o
perioadă lungă de legare a țesuturilor, fie un metabolit activ.

Efecte și doze comparative la ecvine

Dozele intravenoase echipotente pentru sedare la cal sunt considerate a fi următoarele: xilazină (1
mg / kg), medetomidină (5-10 μg / kg), romifidină (40–80 μg / kg), și detomidină (20–40 μg / kg).
Ordinea în care sunt enumerate demonstrează și durata sedării de la cea mai scurtă la cea mai lungă
durată. Detomidina tinde să provoace cea mai lungă durată de ataxie. Se pare că există mai puțin ataxie
și coborârea capului cu romifidină în comparație cu ceilalți agoniști α2-adrenergici; totuși, nivelul de
analgezie obținut poate fi comparabil sau mai mic decât cel al altor α2-agoniști adrenergici, în funcție de
stimulul utilizat. Ordinea aparentă de ataxie la cai produși de acești agenți de la cel puțin la cel mai mult
par a fi: romifidina<xilazină<medetomidină și detomidină.

Medicamente veterinare specifice

Clorhidrat de xilazină

Sinonime: Rompun AnaSed, Cervizine.

Formula moleculară: C12-H16-N2-S

Greutate moleculară: 220.338 g / mol

Denumirea chimică sistematică: N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-dihidro-4H-1,3-tiazin-2-amină (XX).

Doze de xilazină

Nr. crt Specia Doza mg/kg și calea de administrare

1 Câine și pisică 0,1-1 iv/im

2 Voma la pisică 0,4-0,5 iv

3 Cai 0,02-1 iv/im

4 Bovine 0,01-0,1 iv/im

5 Oi și capre 0,05-0,3 iv/im

6 Cervide 0,5-4 im

Xilazina a fost printre primii agoniști α2-adrenergici folosiți în medicina veterinară, iar utilizarea sa
clinică a fost descrisă pentru prima dată în 1969 la o serie de specii. Xilazina este adesea gândită ca
prototipul agonistului α2-adrenergic; cu toate acestea, are una dintre cele mai scăzute afinități α2: α1 și
nu se leagă de receptorii imidazolina. Este în continuare cel mai des utilizat α2-agonist la cai și este, de
asemenea, utilizat în mod obișnuit în medicina de laborator și în medicina animalelor sălbatice.
Interesant, deși rar, xilazina a fost asociată cu un comportament agresiv în urma administrării la cai, care
poate fi datorat efectelor excitatorii ale α1-agoniștilor din SNC.

Bovinele sunt deosebit de sensibile la efectele xilazinei și necesită o doză mult mai redusă în
comparație cu alte specii și aproximativ o zecime din doză comparativ cu caii. Rata dozei la alți agoniști
α2-adrenergici la bovine este similară cu alte specii. În schimb, suinele necesită de două până la trei ori
doza de xilazină în comparație cu câinele, pisica sau calul. Aceste diferențe de specii se datorează
probabil diferențelor în căile de semnalizare ale proteinei G, precum și diferențelor anatomice în
distribuțiile receptorilor α2 și α1. Xilazina este cel mai probabil cel care provoacă vărsături la câine, în
timp ce aproape toți agoniștii α2 provoacă vărsături la pisici.
 Mod de prezentare: Fiecare ml de clorhidrat de xilazină este echivalent cu 20, 100 sau 300 mg de
activitate de bază, metilparaben 0,9 mg, propilparaben 0,1 mg, citrat de sodiu dihidrat 5,0 mg și apă
pentru injecție. pH ajustat cu acid citric și citrat de sodiu.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: Medicament nelistat

Timpi de așteptare:

Bovine: timpul de așteptare a laptelui este de 24 de ore; timpul de așteptare a sacrificării este de 4
zile.

Cervide: Nu este aprobat pentru utilizare în perioada de vânătoare.

Produse aprobate veterinar

Xylazine este aprobat de FDA pentru utilizare la câine, pisică, cal și cerb.

Rompun injectabil: xilazină HCl, 20 și 100 mg / ml (Bayer Healthcare, divizia de sănătate animală)

AnaSed Injectabil: xilazină HCl, 20 și 100 mg / ml

Cervizine 300 Injectabil: xilazină HCl, 300 mg / ml

Detomidină clorhidrat

Sinonim: Dormosedan.

Formula moleculară: C12H14N2.HCl

Greutate moleculară: 222,7 g/mol

Denumirea chimică sistematică: 1H imidazol, 4 - [(2,3-dimetilfenil) metil]-clorhidrat.

Este o substanță albă, cristalină, solubilă în apă. Detomidina este aprobată de FDA numai pentru
utilizare la cal; cu toate acestea, este utilizat la bovine și într-un grad mai mic la rumegătoare mici. Are
un raport α2: α1 mai mare decât xilazina, iar la cai, detomidina are cea mai lungă durată de acțiune și
duce la cea mai lungă durată de ataxie. Desi efectele farmacodinamice ale diverșilor agoniști α2 la doze
echipotente au fost raportate ca fiind similare, cu excepția duratei de acțiune, majoritatea clinicienilor
consideră că, la cai, detomidina asigură o sedare mai profundă și o schimbare mai mică a greutății atunci
când este sedat decât alți agoniști α2-adrenergici.

Detomidina a fost unul dintre primii agoniști α2-adrenergici care a fost administrat ca infuzie cu
viteză constantă la cai pentru proceduri chirurgicale în picioare. Caii sedați prin infuzie cu viteză
constantă presupun o poziție la nivelul întregii baze și cu blocaje locale adecvate vor tolera manipularea
chirurgicală semnificativă.

Administrarea orală / transmucoasă a detomidinei injectabile a fost utilizată cu diferite grade de

succes la numeroase specii. O combinație de detomidină și ketamina administrată oral la pisică s-a
dovedit mai eficientă decât o combinație de ketamină și xilazină sau medetomidină.

Detomidina orală la cal a produs o sedare maximă la 30 de minute după administrare.

 Detomidina Gel este un produs transmucosal licențiat pentru utilizare numai la cai.
Biodisponibilitatea la cai este de 22%, iar sedarea efectivă a fost atinsă la majoritatea cailor la 40 de
minute de la administrare. Gelul de detomidină a fost, de asemenea, utilizat cu succes în afara
etichetelor (out of label) la câini și dihori. Gelul transmucosal, atunci când este aplicat pe mucoasa orală
a câinilor într-un volum mic produce sedare sau decubit (în funcție de doză) care are un debut de
aproximativ 30-45 de minute, cu o durată la câini de aproximativ 90 de minute.

Mod de prezentare: Fiecare ml de detomidină are 10 mg / ml.

Produse aprobate veterinar

Aprobat pentru utilizare la cai

Lichid injectabil, 10 mg / ml, Dormosedan

Gel pentru aplicare transmucozală, 7,6 mg / ml, Dormosedan Gel.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: medicament nelistat.

Timpuri de așteptare: Nu sunt aprobate pentru utilizarea la cai destinați consumului uman.

Utilizare în afara etichetei la bovine: 3 zile carne, 72 ore lapte.

Romifidină

Sinonim: Sedivet.

Formula moleculară: C9-H9-Br-F-N3.

Greutate moleculară: 258,093.

Denumirea chimică: 2- (2-Bromo-6-fluoroanilino) -2-imidazolina.

Romifidina este un α2-agonist mai selectiv decât xilazina și la cal produce mai puțină ataxie în
comparație cu dozele echipotente ale altor agoniști α2-adrenergici. Romifidina a îmbunătățit calitatea
recuperării la cai atunci când a fost administrată preoperator sau postoperator, ceea ce poate reflecta
durata mai lungă de acțiune a romifidinei în comparație cu xilazina sau mai puțin ataxia, sau amândouă.
Romifidina provoacă depresie cardiovasculară similară la pisică și câine. Există un efect plafonal în ceea
ce privește modificările cardiovasculare induse de romifidină la câine și cal. Un efect de plafon similar a
fost atins pentru nivelul de sedare la câine (<25-40 μg / kg IV).

Cantitatea de analgezie pe care romfidina o produce la cal este controversată, fiind unii cercetători
care nu găsesc efecte analgezice, în timp ce alții au analizat analgezie. Romifidina neuraxială potențează
efectele morfinei epidurale și lidocainei la bovine și caprine.

Dozele

Romifidina este aprobată numai pentru utilizare la cai.

 Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: medicament nelistat.

Timpuri de așteptare: Nu sunt aprobate pentru utilizarea la cai destinați consumului uman.

Produse aprobate veterinar

Romifidina este aprobată de FDA pentru utilizare la cal.

Injecție Sedivet 1%, Romifidine HCl 10 mg / ml (Boehringer Ingelheim Vetmedica,Inc.).

Medetomidină și Dexmedetomidină

Medetomidina este un amestec racemic format din doi enantiomeri optici, dexmedetomidină și
levomedetomidină(1: 1). Structurile acestor doi enantiomeri sunt imagini în oglindă unele cu altele, dar
fiecare posedă activitate biologică diferită. Ambele medicamente au fost sau sunt comercializate în
comunitatea veterinară.

Medetomidina

Sinonim: Domitor

Greutate moleculară: 200.283

Formula moleculară: C13-H16-N2

Denumire chimică: 4- [1- (2,3-dimetilfenil) etil].

Medetomidina este un amestec racemic format din doi enantiomeri optici, dexmedetomidină și
levomedetomidină (1:1). Componenta activă a medetomidinei este dexmedetomidina; cu toate acestea,
medetomidina nu pare a avea doar jumătate din puterea dexmedetomidinei. Levomedetomidina are un
efect comportamental minim, dar contribuie probabil la efectele cardiovasculare.

Medetomidina produce sedare și analgezie profundă. Medetomidina este de asemenea folosită

frecvent pentru a trata delirul ce apariție în urma anesteziei, în special la pacienții cu trezire din
proceduri chirurgicale dureroase. Microdozele de 1-2 mg / kg sunt de obicei suficiente pentru a liniști un
pacient și a-i permite să se odihnească confortabil. În mod similar, infuziile cu rată constantă de
medetomidină sunt populare în mediul UCI pentru a oferi sedare, anxioliză și analgezie similare.

Produse aprobate veterinar

Medetomidina este aprobată de FDA pentru utilizare la câine.

Domitor: Medetomidină HCl 1 mg / ml (Orion Corp.).

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: medicament nelistat.

Timp de așteptare: Nu este aprobat pentru utilizarea animalelor din care rezultă produse
alimentare.
 Dexmedetomidina

Sinonime: Dexdomitor, Precedex.

Greutate moleculară: 200.283.

Formula moleculară: C13-H16-N2 (figura 14.5).

Denumirea chimică: 4 - [(1R) -1- (2,3-dimetilfenil) etil].

Dexmedetomidina este dextro-enantiomerul medicamentului racemic, medetomidină. A fost inițial

comercializat pentru oameni (Precedex), dar este aprobat pentru utilizare la câini și pisici în SUA.
Întrucât dextro-enantiomerul este forma biologică activă, s-a presupus că această formă va avea nevoie
de jumătate din doză și va produce mai puține efecte secundare decât amestecul racemic de
medetomidină. Cu toate acestea, pare să existe o interacțiune complexă între dextro-enantiomer și
levo-enantiomer pentru a produce efectele farmacodinamice ale amestecului racemic de
medetomidină; prin urmare, dozarea este, în general în felul următor: mai mult de jumătate din doza
are efectele așteptate de medetomidină. Clinic, la doze echipotente, sedarea, analgezia și efectele
cardiovasculare sunt similare cu medetomidina.

Produse aprobate veterinar

Dexmedetomidina este aprobată de FDA pentru utilizare la câini și pisici.

Dexdomitor: Dexmedetomidină HCl, 0,1 mg / ml și 0,5 mg / ml (Zoetis).

Formularea umană este Precedex, 4 sau 100 μg / ml.

Informații de reglementare

Starea controlată a medicamentului: medicament nelistat.

Timp de așteptare: Nu este aprobat pentru utilizarea la animalele sursă de alimente.

Diferențe de specie

Există diferențe intre specii față de efectele sedative ale α2-agoniștilor adrenergici. În general,
dintre cele mai sensibile la cele mai puțin sensibile sunt: bovinele> camelide> rumegătoarele mici>
pisica, câinele și calul> porcine> animale mici de laborator.

Bovine: rumegătoarele au, în general, un răspuns exagerat la efectele sedative ale agonistilor α2 și,
în particular, xilazina. S-a sugerat că bovinele pot avea un receptor central α1 care contribuie la sedare
sau acest lucru se poate datora faptului că au receptori α2D-adrenergici. În special, vitele au nevoie de
∼1 / 10 doza de xilazină în comparație cu caii.

Ovine: Xilazina determină activarea macrofagelor intravasculare pulmonare (PIM), ceea ce are ca
rezultat leziuni pulmonare acute.

Cal: Dozele echipotente intravenoase pentru sedare la cal sunt considerate a fi următoarele:
xilazină (1 mg / kg), medetomidină (5-10 μg / kg), romifidină (40–80 μg / kg) și detomidină (20–40 μg /
kg).
 Efecte adverse/ contraindicații

Agonistii alfa-2-adrenergici nu trebuie folosiți la animale cu debit cardiac compromis, cum ar fi boli
de inimă preexistente, în special cele cu bradidisritmie, contractilitate miocardică slabă,boală valvulară
obstructivă , deshidratare, hipovolemie sau sepsis.

Este posibil să se observe excitare bruscă de la sedarea indusă cu agoniști α2-adrenergici, care
poate duce la agresivitate. Acest lucru se poate datora sensibilității la sunet sau atingere, precum și
efectelor excitante ale receptorilor α1 în CNS. Trebuie utilizată cu mare atenție la pacienții cu diabet
zaharat.

Interacțiunile medicamentoase

Agonistii alfa-2-adrenergici potențează efectele depresante ale SNC ale altor agenți sedativi, cum ar
fi propofolul, ketamina sau opioidele. Doza de agenți de inducție este mult redusă și există o
scutire/economisire profundă a efectului MAC. Depresia respiratorie a agonistilor α2-adrenergici este
potențată de alte depresive respiratorii, în special opioide. Această combinație este mai probabil să
provoace hipercapnie și hipoxemie în comparație cu agoniști α2-adrenergici singuri.

Supradozaj / toxicitate acută

Tratamentul pentru supradozajul unui agonist α2-adrenergic este centrat pe utilizarea de

antagoniști α2-adrenergici titrați până la efect. (de exemplu, atipamezol sau yohimbină). Monitorizarea
atentă a sistemelor cardiovasculare și respiratorii este necesară. Alte măsuri, cum este terapia de
susținere, poate include reglarea externă a temperaturii corpului și monitorizarea nivelului glicemiei.

Antagoniști alfa-2-adrenergici

Istorie / Introducere

Antagoniștii receptorilor alfa-2-adrenergici sunt utilizați în principal în medicina veterinară pentru a

inversa efectele nedorite ale agoniștilor α2-adrenergici. Abilitatea pentru a inversa agoniștii α2-
adrenergici crește în medicina veterinară generală utilizarea lor fiind pentru contenția chimică a
animalelor zoologice și exotice. Trei antagoniști sunt disponibili pentru utilizare în medicină veterinară:
atipamezol, yohimbine și tolazolin.

Clasificare

Drogurile din această clasă sunt liganzi ai receptorilor α2-adrenergici, care sunt antagoniști
competitivi la nivelul site-ului receptorilor α2-adrenergic. Toate au diferite grade de antagonism la locul
receptorului α1-adrenergic.

Mecanism de acțiune

Medicamentele antagoniste alfa-2-adrenergice acționează competitiv la legarea receptorului α2-

adrenergic și previne activarea. Ca și agoniștii receptorilor adrenergici, antagoniștii variază în funcție de
selectivitatea lor de legare la receptorii α2 sau α1-adrenergici. Legarea fără activare inversează și / sau
atenuează sedarea, anxioliza, analgezia și modificările cardiovasculare centrale și periferice induse de
agoniștii α2-adrenergici; cu toate acestea, efectele comportamentale și cardiovasculare variază în
funcție de specii și medicamente.

Indicaţii

Antagonistii receptorului alfa-2 sunt obișnuiți asupra inversării efectelor medicamentelor α2-
agoniste.Este logic și recomandat în general să alegeți un antagonist cu o specificitate similară cu
agonistul dat. De exemplu, xilazina este de obicei inversată cu yohimbină și dexmedetomidina este
inversată cu atipamezol; in orice caz, inversarea poate și are loc cu mai mulți sau mai puțini agenți de
inversare specifici. Există unele diferențe între specii. Dozele pentru inversări complete sunt prezentate
mai jos. In orice caz, mulți clinicieni dau de regulă antagoniști în doze mai mici, deoarece o parte din
agonistul α2 a fost deja metabolizat și abandonarea unor efecte sedative și analgezice duce la o revenire
mai puțin liniștită.

Inversarea analgeziei

Inversarea bruscă și competitivă a agonistului α2-adrenergic poate duce la o creștere bruscă a

activității simpatice și nociceptie (inversarea analgeziei) care la minimum poate fi neplăcut și, în cel mai
rău caz, dureroasă. În diverse studii efectuate pe animale, utilizarea atipamezolului pentru a inversa
efectele agoniștilor α2-adrenergici au crescut răspunsul nociceptiv prin blocarea feedback-ului
norepinefrinei și inhibarea senzației de durere. În urma antagonismului receptorului α2, pacientul
trebuie să fie evaluat pentru nivelul de durere și pot fi administrate alte analgezice, cum ar fi opioide sau
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs).

Medicamente specifice

Atipamezol

Sinonime: Antisedan, Atipamezol, Atipamezolum.

Greutate moleculară: 212.294.

Formula moleculară: C14-H16-N2.

Denumirea chimică: 4- (2-etil-1,3-dihidroinden-2-il) -3Himidazol.

Atipamezolul este un antagonist al receptorilor α2 extrem de specific, care a fost conceput pentru a
inversa efectele medetomidinei și dexmedetomidină. Este aprobat doar pentru utilizare intramusculară
la câini, dar este frecvent utilizat la pisici, cai și specii exotice. Alături de acestă specificitate ridicată
pentru receptorul α2, atipamezolul nu se leagă la β-adrenergice, 5-HT, histaminergice, muscarinice, sau
receptori dopaminergici, care scad efectele secundare prin administrare.

Atipamezolul acționează rapid, producând o inversare în timp mai scurt la mieii sedați cu
medetomidină 30 μg / kg IV în comparație cu yohimbine, care permite mieilor să meargă în 2-3 minute,
în comparație cu 15 minute. Cu toate acestea, există diferite rapoarte despre atipamezol, neasigurarea
inversării complete la cai la care s-a sdministrat detomidina mai puțin specifică, prin urmare, unele
animale necesită dozare repetată pentru a obține o inversare completă și unele animale pot deveni
resedate mai tarziu. În afară de utilizarea lor pentru reversări, antagoniștii α2 au fost folosiți ca
terapeutice. Atipamezol a fost și el utilizat pentru a inversa efectele toxice ale intoxicației cu amitraz la
câinele și pisica. Întrucât receptorii I2-imidazolina sunt implicați în patogeneza bolii Parkinson, există
eforturi în curs de investigare a utilizărilor de atipamezol în funcțiile de ameliorarea cognitivă
(nootropică), leziuni cerebrale și ca potențială terapie antiparkinson. Yohimbina este utilizată pentru a
trata disfuncția erectilă la bărbați, dar nu există înregistrare a acestei utilizări în medicina veterinară.

Dozare reprezentativă

Atipamezolul este aprobat pentru utilizare IM doar la câini. Cu toate acestea, mulți medici
veterinari administrează atipamezol la un volum egal (ml) la cantitatea de medetomidină /
dexmedetomidină administrate (1,0 mg / ml, respectiv 0,5 mg / ml). Dată fiind concentrația fiecărui
medicament, aceasta echivalează cu inversarea cu cinci ori concentrația de medetomidină
/dexmedetomidină.

Doze atipamezol

Specia Doza și calea de administrare(reversare agonist α2)

Câine 3750 µg/m2 im
0,1-0,3 mg/kg im
Pisică 0,1-0,3 mg/kg im
Cai 0.03-0,06 µg/kg im/iv

Yohimbină

Sinonime: Yobine, Antagonil, Yohimbin.

Formula moleculară: C21-H26-N2-O3

Denumirea chimică: acid Yohimban-16-alfa-carboxilic,17-alfa-hidroxi-, ester metilic.

Yohimbina este un alcaloid indolic care este derivat din coaja arborelui Pausinystalia yohimbe sau
rădăcina de planta Rauwolfia serpentina. Este un antagonist α2- neselectiv al receptorilor și în doze mari
poate activa α1- adrenoreceptorii, dopamina și receptorii serotoninei și inhiba producerea
monoaminoxidazei. Este aprobat pentru utilizare la câini și cervidee, dar este frecvent utilizat pentru a
inversa efectele α2- xilazină agonistă la câini, pisici, cal, bovine și specii exotice. Administrarea rapidă IV
poate da hipotensiune arterială prin vasodilatație precum și excitatie SNC. Clinicienii vor administra
adesea o fracție (25-25%) din doza IV și restul IM, pentru a preveni reacțiile adverse nedorite.
Yohimbina este clasificată ca substanță străină Clasa 2 de către Asociatia International Racing
Commissioners (ARCI). Yohimbina a fost folosită în medicina umană pentru a trata disfuncție erectilă.
 Doze de yohimbină

Specia Doza și calea de administrare(reversare agonist α2)

Câine și pisică 0,11 mg/kg iv; 0,25-0,5 mg/kg im
Cai 0,02-0,075 mg/kg iv
Vaci și oi 0,125-0,2 mg/kg iv

Tolazolin

Formula moleculară: C10-H12-N2.

Denumirea chimică: 2-benzil-4,5-dihidro-1 H-imidazol.

Tolazolina este un derivat sintetic al imidazolinului care funcționează ca un antagonist neselectiv al

receptorilor α-adrenergici. Tolazolina este singurul medicament aprobat de FDA pentru inversarea
sedării induse de xilazină la cal, dar este utilizat frecvent pentru a inversa efectele xilazinei la bovine,
camelide și specii exotice. Pe lângă antagonism al receptorului α2, tolazolina are efect histaminergic și
efecte colinergice precum și efecte directe asupra endoteliului vascular, care scade sistemic rezistența
vasculară (vasodilatație) și crește capacitatea venoasă. Ca și în cazul tuturor antagoniștilor, tolazolina ar
trebui se administrează lent și are efect pentru a preveni efectele secundare nedorite. Tolazolina este, în
general, gândită să ofere o inversare mai bună pentru bovine și specii de camelide; cu toate acestea, au
fost raportate efecte adverse și victime la aceste specii cu dozări adecvate și inadecvate. Tolazolina
inversează efectele detomidinei la cal mai bine decât atipamezolul. În doze de până la cinci ori cele
recomandate, tolazolina a provocat semne de hipermotilitate gastrointestinală tranzitorie diaree și
colici. Deși a fost aprobat pentru utilizarea IV, tolazolina s-a dovedit eficientă prin administrarea pe cale
endotraheală.

Efecte farmacodinamice

Efecte ale sistemului nervos central: utilizarea de antagoniști α2-adrenergici va inversa în mod
eficient sedarea, ataxia și efectele fiziologice cauzate de agonistul α2-adrenergic într-un mod dependent
de doză. Acest lucru se datorează blocajului inhibării feedback-ului norepinefrinei mediat de activarea
receptorilor presinaptici α2-adrenergici. Toți cei trei antagoniști au potențial de a provoca excitare SNC
(agitație, fasciculații, tremurături și hiperestezie). Yohimbina are potențialul de a provoca convulsii la
doze mai mari prin efect GABAergic și căi mediate NMDA. Atipamezolul are numai efecte ușoare asupra
comportamentului în condiții familiare, dar crește neofobia (Haapalinna et. al., 1997). În plus, inversarea
medicamentelor α2-agoniste inversează și analgezia (nu doar sedarea), care poate contribui la o
recuperare emoționată, dureroasă. Este întotdeauna recomandat acest lucru, ca Antagoniștii
receptorului α2 să se administrează lent și la efect, pentru a minimiza aceste efecte adverse.

Efecte cardiovasculare: în general, α2-antagoniștii inverseaza sau atenuează modificările

cardiovasculare cauzate prin medicamente α2-agoniste (de exemplu, xilazină), cum ar fi creșterea
rezistenței vasculare sistemice și bradicardia. Actualele răspunsuri cardiovasculare sunt greu de prevăzut
și sunt dependente de agonistul inițial utilizat, timpul de inversare (de exemplu, dacă în faza inițială de
vasoconstricție periferică intensă), calea de administrare a antagonistului și a speciei în cauză.

În plus, unii dintre antagoniștii α2 sunt cardioprotectori, atât singur, cât și la atenuarea rezultatelor
α2-agoniștilor. Yohimbina a provocat o crestere a reperfuziei ventriculului stâng provocând totodată o
reducere a presiunii diastolice a capătului ventriculului stâng și eliberarea de lactat dehidrogenază.
Xilazina s-a demonstrat, folosind tehnici in vitro,ca provoaca vasoconstricție coronariană la câine, care a
fost inversata de atipamezol.

Efecte respiratorii: Alpha-2-antagoniști pot inversa sau atenua depresia respiratorie a α2-
agoniștilor. La doze de rutină la animale sănătoase, α2-agoniști provoacă modificări minime ale
ventilației deci antagonismul acelor efecte nu schimba nivelurile CO2 sau O2. Cu toate acestea, pentru
pacienții cu efecte clinice exagerate din cauza dozelor mari, comorbidităților sau administrări
concomitente de alți depresori ai SNC, antagonismul ar trebui să reverseze depresia respiratorie.
Tahipneea și hipoxemia pot fi observate secundar la utilizarea α2-agoniștilor la ovine datorită activării
macrofagelor intravasculare pulmonare (PIM) și producerii de leziuni pulmonare acute și edem
pulmonar. α2- antagoniștii adrenergici atenuează tahipnea indusă prin medetomidină la miei și ovine;
totuși, acesti agenți nu au reușit să corecteze reducerea presiunii parțiale a oxigenului arterial, probabil
datorită leziunii pulmonare acute suferite. Tolazolina a fost utilizată pentru a trata hipertensiunea
pulmonară la nou-născuți și s-a demonstrat că reduce rezistența vasculara pulmonara și contracarează
reflexul hipoxic de vasoconstricție pulmonară.

Efecte musculare: Toți antagoniștii α2-adrenergici s-a arătat că inversează sau atenuează ataxia și
slabiciunea musculara indusă de agoniștii α2-adrenergici.

Efecte adverse / contraindicații

Moartea subita a fost raportată anecdotic la pacienți carora li s-a administrat antagonisti IV,
probabil prin colaps cardiovascular. Un motiv posibil pentru colapsul acut cardiovascular poate fi
conservantul, metilparaben, în atipamezol, care poate provoca eliberarea de histamina și, prin urmare,
reduce tensiunii arteriale. Cu toate acestea, este mai probabil ca atunci când este administrat antagonist
în doze mari IV pacienților cu vasoconstricție periferică, bradicardie reflexă și tonalitatea vagală ridicată,
relaxarea rapidă a tonusului vascular cuplată cu bradicardie induce colapsul cardiovascular. Atenție la
administrarea rapida a unui antagonist în timp ce un pacient se află în faza vasoconstrictivă acută.
Administrarea intramusculară este mai puțin probabil să producă modificări cardiovasculare acute.

Excitația SNC și delirul au fost raportate, în special la doze mari. Clinicienii trebuie sa investigheze
dacă excitarea se datorează reemergenței sau poate durerii sau din cauza excitației centrale a SNC. Mulți
clinicienii vor administra doar doze parțiale (25-50%) pentru a minimiza aceste efecte.

Siguranța antagoniștilor α2-adrenergici nu a fost stabilita la animale gestante sau care alăptează,
animale destinate reproducerii sau la pacienți instabili din punct de vedere metabolic.

Supradozaj / toxicitate acută

 Tolazolina: tulburări gastro-intestinale, agitație, fasciculații musculare, tahicardie, hipertensiune
arterială ușoară, și, în doze mari, aritmii ventriculare și deces au fost observate doar cu administrarea de
tolazolina. Supradozaj de tolazolină la de cinci ori doza recomandată a fost asociată cu fatalități la cai.

Atipamezol: câinii sănătoși au tolerat până la de zece ori doza recomandată de atipamezol. Nu au
fost observate semne clinice semnificative după doza regulată de atipamezol la câinii nonsedați.
Semnele unei supradoze includeau emoție, gâfâire, tremur, vărsături, diaree ușoară și injectare sclerală.

Interacțiunile medicamentoase

Interacțiunea medicamentelor cu α2 antagonistii sunt, în general, fie datorită creșterii șanselor de

hipertensiune arterială (datorită creșterea norepinefrinei), fie din cauza stimulării exagerate a SNC. Prin
urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție la orice pacient care este deja hipertensiv
sau i se administrează medicamente care ar putea crește ritmul cardiac sau tensiunea arterială (de
exemplu, pozitiv inotrope sau anticolinergice). În mod similar, aceste medicamente trebuie administrate
cu precauție cu alte excitante ale SNC (de exemplu, cofeină).

Guaifenesin

Istorie

Guaifenesin are o istorie lungă în terapeutica medicală atât ca relaxant muscular cât și ca
expectorant. Aceasta a fost folosit ca adjuvant al anesteziei la cal din 1949 și a fost folosit în SUA din
1965. Este încă frecvent utilizat ca expectorant la oameni, așa cum este combinat cu dextrometorfan sau
utilizat singur în tuse și remedii pentru răceală dar, mai mult frecvent în medicina veterinară, se
administrează în primul rând la cai pentru sedarea și relaxarea musculară.

Clasificare

Chimie

Sinonime: GG, gliceril guaiacolat.

Formula moleculară: C10-H14-O4 (Figura 14.7).

Greutate moleculară: 198.2166.

Denumirea chimică: 3- (0-metoxi-fenoxi) -1,2-propandiol.

Mecanism de acțiune

Guaifenesina este un relaxant al mușchilor scheletici cu acțiune centrală, dar mecanismul său exact
de acțiune nu este cunoscut. Suprimă sau blochează selectiv transmiterea impulsului nervos la nivelul
neuronului internuncial al măduvei spinării, al trunchiului cerebral și al zonelor subcorticale ale
creierului provocând sedare și relaxare musculară.
 Indicaţii

În medicina veterinară guaifenesina este utilizată ca adjuvant anestezic în principal la pacienții

ecvini și rumegători,în timpul inducției, cât și parțial intravenos în combinații de anestezie. Se folosește
pentru netezirea inducției și recuperarii, precum și pentru scăderea cantitatii de medicament necesar
pentru inducție. Când este folosit singur, animalele pot cădeea în decubit, dar anestezia chirurgicală nu
se realizează.

Efecte fiziologice

Efecte SNC: Guaifenesina are o acțiune centrală ca relaxantă a musculaturii striate dar are și efecte
depresive asupra SNC. Depresează selectiv sau blochează transmiterea impulsului nervos nivelul
neuronului internuncial al coloanei vertebrale, trunchiul creierului și zonele subcorticale ale creierului,
provocând sedare și relaxare musculară. Deși mecanismul de acțiune nu este cunoscut, ea produce
depresie SNC (nu doar relaxare musculară) bazată pe comportament și analiza EEG.

Sistemul cardiovascular: la cal, inițial există o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale, care revine la
normal, dar forța contractilă miocardică și ritmul cardiac sunt relativ conservate.

Multe studii, la multe specii, au analizat efectele guaifenesinei asupra funcției cardiace atunci când
este utilizat împreună cu alte anestezice precum ketamina, tiopentalul, și xilazină. Astfel, sunt dificil de
interpretat efectele cardiovasculare doar ale guaifenesinei.

Cu toate acestea, este probabil ca depresia suplimentară a SNC și relaxarea musculară a

guaifenesinei permite doze mai mici de medicamente mai depresive cardiovasculare, cum ar fi utilizarea
de tiopental sau xilazina. Astfel, guaifenesina poate să fie utilă în păstrarea funcției cardiovasculare
atunci când utilizat împreună cu alte medicamente anestezice.

Respirator: Chiar dacă guaifenesina este un relaxant de mușchi scheletic, în cantități terapeutice,
nu provoacă paralizia musculaturii respiratorii (intercostale și diafragmă). Adesea, rata respiratorie este
crescută, dar ventilația minut este neschimbată. La doze mai mari decât cele necesare pentru a obține
recidiva, depresia respiratorie ar putea deveni semnificativă.

Efecte musculare: Guaifenesina produce relaxare musculară scheletică generalizata. La doze

recomandate, acesta nu afectează suficient mușchii respiratorii încât să fie semnificativ modificata
ventilarea. Mușchii laringeni și faringieni sunt relaxați, ceea ce facilitează intubația traheală. În doze
excesive, guaifenesina poate produce o creștere paradoxală a rigidității musculare.

Diverse: Guaifenesina traversează placenta și poate fi detectată în plasma fătului. Nu au fost

raportate efecte adverse ale guaifenesinei la nou-născuți.

Analgezie: Edițiile anterioare ale acestei cărți au sugerat că guaifenesina este analgezică, dar există
puține dovezi care să susțină această afirmație.

Farmacocinetica
 Când este administrată cailor ca un singur agent, decubitul apare în ∼2 minute și poate dura ∼6
minute. Sedarea dintr-o singură doză poate dura 15-30 de minute. Există o diferență de sex în timpul de
înjumătățire a guaifenesinei la ponei: masculii au T1/2 de ∼85 minute, în timp ce la femele T1/2 este de
60 minute.

Metabolism

Guaifenesina suferă biotransformare în ficat la un glucuronid, care este apoi excretat în urină.

Efecte adverse / contraindicații

Producătorul avertizează împotriva administrării cu fizostigmină, dar nu explică interacțiunea.

Utilizarea guaifenesinei la vaci la concentrații care depășesc 5% a fost asociată cu hemoliza globulelor
roșii.

Doza

Guaifenesina are un indice terapeutic moderat ridicat cam de trei până la patru ori mai mare decât
doza necesară pentru a produce decubitul la cai, înainte de moarte. Dezavantajul principal în utilizare de
guaifenesină este volumul mare de soluție necesar pentru a produce relaxare. Pentru cai, doza indicată
pe etichetă este de 110 mg / kg IV. Pentru sedarea preanestezică (înainte de administrarea altor
anestezice IV) doza este de 75-110 mg / kg IV (doze mai mici când sunt utilizate în combinație cu alte
depresive SNC precum tiopental sau ketamină). Pentru vite doza este de 50–100 mg / kg IV.

Diferențe de specie

Calul: Caii sunt încă sedați și anesteziați folosind guaifenesin. In general, este combinat cu sau
administrate imediat înainte de alte medicamente anestezice, cum ar fi xilazina, ketamina sau
tiopentalul. Guaifenesina ajută la producerea unei inducții și recuperări liniare, precum și minimizarea
cantității de alte medicamente necesare pentru a produce efectul dorit. Administrarea de xilazină (1,1
mg / kg) înainte de guaifenesina reduce doza IV necesară pentru inducerea decubitului lateral la caii
adulti. Când utilizați guaifenesină pentru sedare imediat înainte la inducție cu ketamină sau tiopental, ar
trebui să fie administrat până când calul începe să agite fruntea sau membrele posterioare. În acel
moment, guaifenesina ar trebui să fie întreruptă și imediat administrat agentul de inducție. Hemoliza
globulelor roșii (așa cum se vede la bovine) nu a fost asociată cu concentrații de guaifenesină până la
10% la cai.

Bovine: utilizarea guaifenesinei la bovine și rumegătoarele mici este similară cu cea a cailor.
Utilizarea guaifenesinei în concentrații care depășesc 5% au fost asociate cu a hemoliza globulelor roșii
dependentă de doză.

Câini: Guaifenesin a fost folosit pentru tratarea otrăvirii cu stricnină la câini, dar este rar folosit
pentru sedarea sau anestezia câinilor.

Triple Drip
 Guaifenesina a fost utilizată intens în combinație cu ketamină și xilazină. La cai, amestecul este în
mod obișnuit format din guaifenesină (50 mg / ml), ketamină (0,5-2 mg / ml) și xilazină (0,5-1,0 mg / ml).
La bovine și rumegătoare mici, guaifenesină (50 mg / ml) a fost combinat cu ketamină (1-2 mg / ml) și
xilazină (0,05–0,1 mg / ml). Aceste combinații pot fi administrate ca agenți de inducție, dar sunt
administrate mai mult de rutină după inducerea anesteziei pentru menținerea anesteziei. Acestea
trebuie administrate în mod efectiv, dar, în general, sunt administrate −1-2 ml / kg. Guaifenesina a fost
în mod similar combinată cu detomidină (40 μg / ml) și ketamină (4 mg / ml) și administrată la o viteză
perfuzabilă continuă de 0,8 ml / kg / min (Taylor și colab., 1998).

Guaifenesina (50 mg/ml) poate fi, de asemenea, amestecată cu tiopental (2 mg/ml) și utilizat în
mod similar pentru menținerea anesteziei la aprox. 1,55 ml/kg/h (Muir și Hubbell, 2014).

Interacțiunile medicamentoase

Guaifenesina este adesea amestecată cu ketamină și xilazină („triplu picurare”) și cu barbiturice cu

stabilitate aparentă. Producătorul avertizează împotriva administrării cu fizostigmină, dar nu explică
interacțiunea.

Supradozaj / toxicitate acută

Guaifenesina are o marjă terapeutică largă. Supradozajul poate fi asociat cu depresia respiratorie și
rigiditatea musculară. Eliminarea la cai este rapidă. Prin urmare, supradozajul poate fi gestionat cu
îngrijire de susținere până la scăderea nivelului plasmatic.

Utilizarea guaifenesinei la vaci la concentrații care depășesc 5% a fost asociată cu hemoliza

globulelor roșii.

Informații de reglementare

Guaifenesina este aprobată de FDA ca relaxant pentru mușchi scheletici pentru utilizare la cai, dar
nu pentru utilizare la animalele care produc carne. Guaifenesina este aprobată pentru utilizarea la
oameni ca expectorant și inclusă doar în medicamentele fără prescripție, sau combinată cu
dextrometorfan în rmedii pentru tuse și răceală.

Starea controlată a medicamentului: Guaifenesin nu este un medicament controlat listat.

Timp de asteptare Guaifenesin nu este aprobat pentru animalele care sursă de produse
alimentare.

Folosirea in afara prospectului la animalele pentru carne: 3 zile pentru carne și 48 ore pentru lapte.

Produse veterinare

Guailaxin: pulbere sterilă 50 g (Fort Dodge Animal Health).

Injecție Gecolate / Glycodex: soluție 5% (50 mg / ml) (Laboratoare Summit Hill).

 Mod de prezentare

Guaifenesina este furnizată sub formă de soluție de 5% (50 mg / ml) sau sub formă de pulbere albă
care este reconstituită într-o soluție de 5% cu apă sau soluție de dextroză 5%. Nu este ușor solubil în apă
și precipită ușor din soluție la 22 ° C (72 ° F) sau mai rece. Încălzirea și agitarea elimină de obicei
precipitatul.

Cloralhidrat

Istorie

Cloralhidratul este ingredientul celebrului „Mickey Finn”, numit după un barman din Chicago care a
folosit proprietățile sedative combinate cu alcoolul ca sa isi jefuiasca victimele. A fost introdus in
medicina ca hipnotic în 1869 și a fost printre primii depresori ai SNC pentru a fi folosiți în medicina
veterinară.

Cloralhidratul este rar utilizat pentru a trata insomnia la oameni și pentru sedare la copii, dar nu
mai este utilizat în combinatie cu anestezie umană. Este un mutagen și un potențial cancerigen și este
rar folosit în medicină veterinară ca medicament. Acest medicament este discutat mai detaliat în a
șaptea ediție a acestui manual.

Clasificare

Chimie

Formula moleculară: C2-H3-Cl3-O2

Greutate moleculară: 165.403.

Denumirea chimică: 1,1,1-tricloro-2,2-dihidroxietan.

Cloralhidratul este produsul final al clorinării aldehidei acetice și adăugării de apă. Se volatilizează la
expunerea la aer și are o aromă, penetrantă miros. Un gram de cloralhidrat este solubil în 0,25 ml apă și
în 1-2 ml de solvenți grași.

Indicaţii

A fost utilizat pentru sedarea generală și ca adjuvant la anestezie în primul rând la cai și bovine.
Este rar utilizat în practica veterinară modernă.

Efecte fiziologice

Este un medicament sedativ hipnotic. Produce o sedare dependentă de doză cu o marjă largă de
siguranță atunci când a fost utilizat în doze sedative și a fost folosit istoric ca un adjuvant al somnului la
oameni. Este totuși un anestezic sărac iar când se administrează în doze anestezice, marja de siguranța
este îngustă. La doze anestezice (în comparație cu doze sedative), hidratul cloral produce o depresie
respiratorie și cardiovasculară semnificative. Deși cloral hidratul produce depresia SNC, nu oferă
analgezia și relaxarea musculară este slabă.

Când se administrează IV, se observă efectele sedative aproape imediat. În urma administrării
orale, sedarea apare în 30–60 de minute. Hidratul de clor este metabolizat prin alcool dehidrogenază în
tricloroetanol (TCE) și acid tricloroacetic. TCE este un metabolit activ. Timpul de înjumătățire al
cloralhidratului este scurt (minute), dar timpul de înjumătățire plasmatică a TCE este mai mare decât 8
ore la om.

Efectele hidratului cloral pot fi intensificate atunci când este administrat împreună cu alți depresori
ai SNC. Interesant, cloralhidratul încetinește metabolizarea etanolului, astfel sporeste efectele
etanolului. Este iritant pentru esofag și tractul GI atunci când este administrat pe cale orală și trebuie
administrat într-o soluție diluată sau în urma unei mese.

Când se administrează intravenos, poate provoca necroză tisulară și năpârlire atunci când este
administrat perivascular. Când se administrează intraperitoneal, pot apărea dureri, ileus și fibroză.

Doza

Bovine: doza utilizată pentru sedare este de 0,025–0,05 ml / kg IV. Pentru a produce anestezie
generală, doza este de 0,1–0,25 ml / kg IV până la producerea efectului dorit. Bovine de obicei necesită o
doză mai mică pe baza greutate corp comparativ cu caii. Administrarea orală nu este recomandata din
cauza iritării GI.

Cai: doza de sedare este de 0,025–0,05 ml / kg IV. Pentru a produce anestezie generală, doza este
de 0,1–0,25 ml / kg IV până la producerea efectului dorit. Administrare orală nu este recomandat din
cauza iritării GI.
 Agenți de eutanasiere
Introducere

Eutanasia este derivată din termenii grecești eu (bun) și thanatos (moarte) și este considerată o
metodă pentru a încheia viața unei personae/ființe cât mai repede posibil, fără durere sau suferință
asociată cu procedura. Pentru a putea fi luată în considerare eutanasia, procedura trebuie să conducă la
pierderea rapidă a cunoștinței, urmată de pierderea funcțiilor vitale ale corpului (respirație, bătăile
inimii și funcția creierului). Este esențial ca eutanasia să fie realizată ținând cont de bunăstarea
animalului și cu cel mai înalt grad de respect. În plus, toate aspectele eutanasiei, nu numai a metodei
alese, ar trebui evaluate pentru a se asigura că durerea și stresul sunt reduse la minimum. Aceasta
include proceduri de preeutanasie, cum ar fi manipularea, reținerea și mediul, precum și confirmarea
decesului. În plus, este prudent ca rămășițele animalului și soluțiile de eutanasie să fie utilizate și
eliminate în mod corespunzător și legal.

Metodele de eutanasie pentru animale pot fi împărțite în două grupe primare (metode chimice și
fizice) și trei mecanisme de bază (depresia directă a neuronilor vitali pentru funcțiile vieții, hipoxia și
distrugerea fizică a neuronilor și a activității vitale a creierului pentru viață). Acest capitol se
concentrează exclusiv pe farmacologia metodelor chimice ale eutanasiei. Indiferent de grup,
următoarele elemente ar trebui luate în considerare de la caz la caz atunci când alegem o mertodă de
eutanasie, așa cum sunt prezentate în Ghidul AVMA pentru Eutanasia animalelor și alte documente de
bază:

 capacitatea de a induce pierderea cunoștinței și moartea cu un minim de durere

și suferință;
 timpul necesar pentru a induce pierderea cunoștinței;
 fiabilitate și reproductibilitate;
 siguranța personalului;
 instruirea personalului pentru toate aspectele;
 reținerea și manipularea necesară;
 ușurință la administrare;
 ireversibilitate;
 compatibilitatea cu speciile, vârsta și starea de sănătate;
 compatibilitatea cu utilizarea și scopul intenționat al animalelor;
 compatibilitatea cu evaluările ulterioare, examinările sau utilizarea țesutului;
 disponibilitatea medicamentelor și potențialul de abuz uman;
 capacitatea de a menține echipamentul într-o stare de funcționare
corespunzătoare;
 siguranța pentru prădători sau îngrijitori în cazul în care rămășițele animalelor
sunt consumate;
 cerințe legale;
 impactul metodei asupra mediului și a dispoziției rămășiței animalului;
  efect emoțional asupra observatorilor sau operatorilor.

Este esențial ca personalul să fie educat și instruit în tehnici adecvate și sigure pentru toate
aspectele eutanasiei, care includ manipularea și reținerea preeutanasiei și să înțeleagă justificările care
stau la baza eutanasiei. Aceasta nu numai că ajută la tratarea umană a animalelor, asigurând cât mai
puțină primejdie, dar poate contribui la atenuarea oricăror impacturi psihologice asupra individului
(paradoxul a-ți păsa de cel ucis). În plus, dacă metoda aleasă implică substanțe controlate, este
important să se instituie o depozitare adecvată și o deviere a controlului pentru a preveni abuzul, iar în
unele cazuri sinuciderea. Majoritatea agenților de eutanasie au un indice terapeutic restrâns sau efecte
secundare excesive și nu sunt utilizate în medicina umană . Acepromazină, xilazină, T-61, barbiturice și
altele au fost utilizate în sinucidere sau tentative de sinucidere.

Nu este obiectul acestui capitol să discutăm despre sacrificarea animalelor sau uciderea vânatului
sălbatic pentru sport.

Agenți de inhalare

În general, metodele de eutanasie inhalatorie se încadrează într-unul din cele două mecanisme: (i)
hipoxia și / sau (ii) depresia directă a neuronilor vitali pentru funcțiile vieții. Este imperativ ca
concentrațiile cruciale de gaze și vapori din alveole și sânge să fie obținute pentru a obține efectul dorit,
o inconștiență rapidă. Deplasarea gazului, volumul containerului și concentrația de gaze , toate pot
afecta timpul de apariție al inconștienței. Gazele trebuie eliberate sub forma unui produs calibrat și
purificat; acest lucru se realizează în mod obișnuit prin utilizarea unui debitmetru și / sau a unui
regulator de reducere a presiunii. Metodele de eutanasie inhalatorii nu sunt recomandate animalelor
care sunt rezistente la hipoxie sau care își țin respirația cum ar fi poiqiloterme, animale de scufundare și
animale neonatale. În plus, iepurii au tendința de a fi în suferință atunci când sunt expuși la gaze și alte
metode pot fi mai potrivite pentru această specie. Deși poate fi dificil să se stabilească dacă expunerea
la gaz este deranjantă pentru o anumită specie sau individ, comportamentul în timp ce este expus
agentului sau testarea aversiunii poate oferi anumite informații. Rezultatele, așa cum s-a discutat în
această secțiune, pot produce un suflu mare de recomandări pentru specii sau situații specifice atunci
când se utilizează agenți inhalatori, ceea ce evidențiază importanța alegerii unei metode specifice pentru
situații și specii. Ca o recomandare generală, moartea trebuie confirmată prin încetarea semnelor vitale
sau ar trebui efectuată o metodă definitivă, secundară, de eutanasiere pentru a preveni recuperarea.

Dioxid de carbon

Dioxidul de carbon inhalat este probabil una dintre cele mai studiate și disputate metode de
eutanasie disponibile. Deoarece este rapid, sigur, ieftin și ușor disponibil, este cea mai comună metodă
de eutanasie pentru rozătoarele de laborator. Expunerea respiratorie la CO2 provoacă acidoză
respiratorie, care la rândul său creează un efect de domino fiziologic. Acut, această mică moleculă se
difuzează rapid de la plămâni în spații plasmatice și intracelulare, iar atunci când este combinată cu apă,
produce acid carbonic care se scindează rapid în ioni de bicarbonat și hidrogen. Dacă capacitatea de
tamponare este depășită în acest proces dependent de doză, apare acidoză respiratorie. Acidificarea
rezultată a spațiului intracelular și a lichidului cefalorahidian duce la suprimarea funcției celulelor
nervoase și la inhibarea receptorilor centrali de N-metil-aspartat (NMDA) care provoacă anestezie.
Expunerea prelungită la CO2 și / sau concentrații mari de CO2 duce apoi la acidoză respiratorie severă și
depresie a centrelor respiratorii ale creierului, ducând în cele din urmă la moarte. Alte acțiuni includ
depresia contractilității miocardului indusă de acidoză și efectele directe asupra miocardului. Deși
rezultă eventuale hipoxii, acesta nu este mecanismul direct de acțiune care are ca rezultat moartea.

Rata ideală de expunere de CO2 pare să fie funcție de specie. Pentru rozătoare, au existat rapoarte
contradictorii cu unii care recomandă utilizarea unei camere preumplute (100% CO2) pentru eutanasie,
în timp ce alții recomandă o metodă de umplere treptată, cu o rată de umplere de aproximativ 10-20%
din volumul camerei pe minut. Recomandări conflictuale au fost publicate și pentru suine și păsări de
curte. Mai mult, se recomandă expunere 100% la iepuri și dihori, dar aceste animale pot fi, de
asemenea, în suferință la orice expunere. Indiferent de rata de expunere, utilizarea gazului comprimat
CO2 în cilindri cu debitmetre pentru a furniza cu precizie gazul este singura sursă acceptabilă. Eutanasia
se poate realiza pe o gamă largă de concentrații.

Multe studii au analizat efectul combinațiilor de gaze pentru a atenua aspectele negative ale
eutanasiei cu CO2, cu rezultate variabile. S-a sugerat că adăugarea de oxid de azot la CO2 scade timpul
până la inconștiență la șoareci și porci, scăzând astfel probabil suferința animalului.

Acidoza respiratorie și alte evenimente fiziologice care apar în timpul expunerii la CO2 duc la
eutanasierea cu succes, dar pot juca, de asemenea, un rol în durerea potențială și în suferințele
animalelor atunci când sunt expuse la CO2. Acidoza lactică rezultată duce la activarea canalelor ionice de
detecție a acidului (ASIC), ceea ce poate provoca durere sau teamă. În plus, așa cum s-a indicat anterior,
acidul carbonic este creat atunci când CO2 se combină cu apa. Această reacție are loc în mucoasele
oculare, nazale și orale, iar acidul carbonic activează nociceptorii polimodali și are un efect iritant asupra
acestor zone. CO2 are, de asemenea, un miros înțepător, iar hipoxia poate duce la o senzație de lipsă de
aer, astfel provoacă o posibilă suferință dacă inconștiența nu este rapidă. Din cauza producției de acid
carbonic, CO2 nu trebuie dizolvat în apă pentru a eutanasia speciile acvatice. Unii recomandă să nu fie
utilizat ca agent unic la speciile care au demonstrat aversiune semnificativă la expunerea la CO2, cum ar
fi porci, nurcă, dihori și rozătoare. Cu toate acestea, alte studii au arătat că poate fi utilizat cu succes la
porci și rozătoare.

Deoarece expunerea la CO2 este cea mai frecventă metodă de eutanasie pentru rozătoarele de
laborator, este important să se ia în considerare efectele biochimice și posibilele artefacte care pot fi
create dacă se alege această metodă de eutanasie. Expunerea la CO2 poate stimula enzimele căii
glicolitice și poate afecta parametrii globulelor roșii. În plus, au fost raportate artefacte patologice
pulmonare, cum ar fi edem și hemoragie.

Avantajele CO2 ca agent de eutanasie este faptul că este mai greu decât aerul, deci mai puțin
probabil să se îndepărteze din container (cu toate acestea, se ține cont de înălțimea animalului), are, în
general, un debut rapid, este relativ ieftin, neinflamabil și neexplosiv. Cu toate acestea, avantajele
trebuie cântărite în mare măsură cu rapoartele substanțiale și conflictuale cu privire la potențialul de
durere și suferință în legătură cu această metodă, ceea ce face dificil să se facă recomandări
generalizate.

Monoxid de carbon

Monoxidul de carbon (CO) este un gaz incolor, inodor, care este produs prin interacțiunea chimică
a formiatului de sodiu și a acidului sulfuric. Se combină în mod preferențial cu fierul din hemoglobină
producând carboxihemoglobină, blocând absorbția de oxigen și inhibând alte situsuri de legare la
oxigenul care se încarcă, rezultând hipoxie. Aceasta duce la pierderea cunoștinței, ducând în cele din
urmă la moarte. În timpul pierderii cunoștinței, centrele motorii ale creierului sunt stimulate, astfel încât
aceasta poate fi însoțită de convulsii și spasme musculare. În general, CO produce pierderea rapidă a
cunoștinței și moartea cu durere și suferință minime la concentrații scăzute (4-6%), deși aceasta poate fi
dependentă de specii. Utilizarea unui presedativ poate reduce semnele de suferință la câini. Principala
preocupare în cazul utilizării CO pentru eutanasie este riscul profesional pentru personal. Este un
pericol pentru om și poate fi exploziv în concentrații mari. Mediul trebuie să fie echipat cu un sistem
eficient de evacuare sau ventilație, monitoare CO și echipamente electrice fără scânteie și rezistente la
explozii. Pentru eutanasiere trebuie utilizate numai buteliile comerciale.

Argon

Argon (Ar) este un gaz inert inodor, incolor și fără gust. Este neinflamabil și neexploziv.
Mecanismul său de acțiune, care produce inconștiență și moarte în cele din urmă, se realizează prin
înlocuirea aerului / oxigenului ceea ce provoacă anoxie. Producerea inconștienței este rapidă dacă
nivelul de oxigen este <2% și expunerile treptate nu sunt recomandate, deoarece acestea au ca rezultat
o expunere prelungită la condiții hipoxice înainte de inconștiență și stresul rezultat. Este important ca
moartea să fie confirmată înainte de restabilirea nivelului de oxigen pentru a preveni recuperarea. În
general, eutanasia cu Ar necesită timpi de expunere mai lungi în comparație cu CO2, iar utilizarea sa a
fost descrisă la suine, păsări de curte și rozătoare. Acestea fiind spuse, răspunsul la expunere și
aversiunea par a fi dependente de specii și a fost recomandată anestezia înainte de expunere.

Azot

Azotul are proprietăți foarte similare cu argonul, descris în secțiunea Argon. Produce moartea prin
același mecanism ca argonul, înlocuirea aerului și anoxia ulterioară cu inconștiență fiind atinsă dacă O2
este <2%. De asemenea, a fost descris ca un agent de eutanasie la păsările de curte, suine și rozătoare,
cu variabilitate în funcție de specie. O aplicație importantă a asfixierii cu azot este pentru depopularea
de urgență în masă a operațiunilor comerciale la păsări. Această abordare utilizează spume extinctoare
de expansiune medie pe bază de apă (azot, apă, concentrat de spumă). Acesta a fost aplicat recent în
depopularea efectivelor expuse la gripa aviară extrem de patogenă (HPVI).

Supradozaj cu anestezic inhalant

Anestezicul este un agent care produce depresie indusă de medicamente a sistemului nervos,
inconștiență, analgezie, relaxare musculară și absența percepției tuturor senzațiilor, într-o manieră
controlabilă. Atunci când se administrează o supradoză de anestezic, aceasta are drept consecință
încetarea semnelor vitale care duce la deces. De obicei, acest lucru se realizează prin blocarea
interacțiunilor regiunilor creierului specializate sau scăderea tiparelor de activitate din creier, cu o
scădere generală a aportului la cortexul cerebral și depresia sistemului cardiovascular și respirator.
Furnizarea unei supradoze a unui agent anestezic este, în general, eficientă, dacă anestezicul este
potrivit pentru acea specie; cu toate acestea, timpul până la moarte poate fi îndelungat și trebuie
furnizat suplimentar oxigen. Există numeroase gaze care pot fi utilizate pentru anestezie; în prezent doar
izofluranul, enfluranul, sevofluranul și desfluranul sunt disponibile clinic în Statele Unite, dar clinicienii
pot fi capabili să obțină halotan și metoxifluran de la alți furnizori. Isofluranul poate ridica artificial
nivelul glicemiei. Enfluranul și sevoflurana provoacă activitate electrocorticală, rezultând convulsii
comportamentale sub anestezie. Ordinea de preferințe prezentată în Ghidul AVMA pentru eutanasia
animalelor este: izofluranul, halotanul, sevofluranul, enfluranul, metoxifluranul și desfluranul, cu sau
fără protoxid de azot (eterul nu este acceptat).

Agenți injectabili

Agenții injectabili administrați parenteral sunt în general cea mai rapidă, fiabilă și preferată
metodă de eutanasiere pentru majoritatea speciilor. Cu toate acestea, este important să ne amintim că
în mod obișnuit necesită mai multă manipulare și contenție, ceea ce poate fi un eveniment stresant
pentru animal și poate reprezenta un pericol de muncă pentru persoanele implicate. Administrarea
intravenoasă este calea preferată pentru majoritatea agenților injectabili, dar la animalele mici sau
debilitate, unde accesul vascular poate fi dificil, alte căi pot fi luate în considerare, dar pot avea
dezavantaje. De regulă, de trei până la patru ori doza terapeutică a unui anestezic va produce un stop
cardiac rapid și uniform și moarte.

Barbiturice (pentobarbital)

Barbituricele sunt cel mai utilizat și acceptat agent pentru eutanasie, rezultând în mod sigur o
eutanasie lină și rapidă. Pentobarbitalul de sodiu este, în general, cel mai potrivit, dar acest grup include,
de asemenea, derivați ai acidului barbituric, oxibarbiturice (pentobarbitonă de sodiu, secobarbital),
tiobarbiturice (tiopentonă) și amestecuri de barbiturice. Barbituricele provoacă depresie severă a
sistemului nervos central. Acestea interferează cu transportul de sodiu și potasiu prin membranele
celulare, ceea ce duce la inhibarea sistemului de activare reticulară mezenfalică, blocând transmisia
postsinaptică în toate zonele sistemului nervos central. În plus, acționează ca modulatori alosterici
pozitivi și la doze mari se leagă direct de acidul y-amiobutiric (GABA) Un receptor îl activează. Aceasta
induce o sedare rapidă dependentă de doză, hipnoză, anestezie și, în cele din urmă, depresie
respiratorie și moarte.

Postmortem supradozajul cu barbiturice poate produce modificări ale parametrilor sângelui și

artefact patologic atât sistemic, cât și local, incluzând congestie, edem, hemoragie, hemoliză, emfizem și
necroză.

Este importantă eliminarea corectă atât a agentului, ca substanță controlată, cât și a carcasei,
pentru a evita otrăvirea animalelor sălbatice. Avantajele utilizării sale, pentru majoritatea speciilor,
depășesc cu mult dezavantajele. În plus, există mulți agenți de combinare cu pentobarbitalul disponibili
care includ un amestec de un barbituric și un anestezic local, un alt depresor al sistemului nervos central
sau agenți care îmbunătățesc metabolismul barbituricului. Acest lucru crește toxicitatea, dar agenții sunt
făcuți special pentru eutanasie și nu au nici un scop terapeutic.

Tributam

Tributamul este un agent de eutanasie nonbarbituric care conține embutramidă, clorochinină

fosfat și lidocaină, care este aprobat de FDA pentru eutanasia la câini. Embutramida, un derivat al γ-
hidroxibutiratului, este un anestezic fără nicio valoare terapeutică datorită efectelor cardiovasculare
severe, care includ hipotensiune arterială, depresie miocardică și disritmii ventriculare care duc la deces.
S-a adăugat fosfat de cloroquina, un medicament antimalarian, pentru a reduce timpul până la
inconștiență și moarte, deoarece este un depresor profund cardiovascular. S-a adăugat lidocaină
anestezică locală pentru a reduce durerea asociată cu injecția intravenoasă la pisici. Moartea apare ca
urmare a depresiei sistemului nervos central, a depresiei respiratorii și a hipoxiei și a colapsului
circulator. Trebuie administrat numai intravenos și trebuie avută grijă dacă este ales ca agent de
eutanasie pentru pisici, deoarece poate apărea respirația agonică.

T-61 (Embutramidă, iodură de mebozoniu și Clorhidrat de Tetracaină)

T-61 (Tanax) este un amestec nonbarbituric, non-narcotic de embutramidă, iodură de mebozoniu

și clorhidrat de tetracaină. Embutramida este un anestezic general care are un puternic efect narcotic și
acționează prin provocarea depresiei respiratorii în sistemul nervos central și induce anestezie profundă.
Iodura de mebozoniu este un agent de blocare neuromusculară nondepolarizantă care paralizează
mușchiul scheletic și induce rapid colapsul respirator. În sfârșit, T-61 conține un puternic anestezic local,
clorhidrat de tetracaină, care reduce durerea la locul injecției. Se recomandă ca animalele să fie sedate
înainte de administrare și să fie administrat lent, intravenos. A fost descris ca un agent de eutanasie
pentru câini, amfibieni (sacul limfatic dorsal), păsări mici (intramuscular) și mamifere (intravenos). În
general, are o inducție similară cu eutanasia cu pentobarbital; cu toate acestea, s-ar putea să nu
observați golurile terminale care însoțesc uneori supradozajul barbituric. Cu toate acestea, au fost
raportate convulsii la păsări. S-a exprimat îngrijorarea că un animal ar putea prezenta paralizia
diafragmei înainte de pierderea cunoștinței, dar acest lucru a fost nefondat cu un studiu care arată că
pierderea conștiinței și pierderea activității musculare au loc simultan la câini și iepuri. Au fost descrise
postmortem leziuni de țesut, inclusiv necroză endotelială, hemoliză, congestie pulmonară și edem. T-61
nu mai este înscris în Statele Unite, dar poate fi disponibil în alte state.

Alte anestezice și sedative injectabile

Clorhidratul de etorfină și citratul de carfentanil sunt opioide ultrapotente care acționează asupra
receptorilor opioizi μ pentru a provoca depresie profundă în SNC și depresie respiratorie, ceea ce duce la
moarte. Sunt aprobate de FDA pentru animale sălbatice sau imobilizarea animalelor exotice și în doze
suficient de mari pot fi folosite pentru eutanasie. Trebuie să se utilizeze cu precauție având în vedere
riscul uman de manipulare a medicamentului. Deși, în general, nu se recomandă administrarea orală a
agenților de eutanasie, datorită debutului lor prelungit de acțiune, a dozării inexacte și a posibilității de
iritare a țesuturilor, citratul de carfentanil este absorbit transmucos și a fost propus ca o metodă de
eutanasie pentru maimuțe mari atunci când este administrat în acadele.

Combinația dintre un agent disociativ și un agonist al receptorilor α-adrenergici a fost utilizată cu

succes pentru eutanasie. Cel mai frecvent duo utilizat la rozătoarele de laborator este o supradoză de
ketamină (un agent disociativ și un antagonist al receptorului NMDA) și xilazină (agonist al receptorului
α-adrenergic). Împreună induc pierderea rapidă a conștiinței și moartea. Calea de administrare preferată
este intravasculară; cu toate acestea, poate fi administrat intraperitoneal, intramuscular sau
retroorbital. Având în vedere masa musculară mică la șoareci, intramuscular nu este recomandat. În
plus, o supradoză a agentului hipnotic injectabil, propofolul, poate fi considerată pentru eutanasie dacă
se consideră acceptabilă pentru specie și mediu.

Clorura de potasiu

Clorura de potasiu este o cardiotoxină, care la niveluri ridicate întârzie conducția electrică între
miocite, ceea ce duce la blocarea sinoatrială și atrioventriculară, și astfel încetarea conducerii
ventriculare. Aceasta duce la fibrilație ventriculară și asistolă fatală. Oprirea cardiacă indusă poate
genera convulsii spasmotice , spasme musculare, oboseală și vocalizare. Având în vedere că mecanismul
acțiunii este inducerea unui stop cardiac fără o inconștiență prealabilă, clorura de potasiu poate fi
utilizată numai după ce animalul se află sub un plan chirurgical de anestezie sau transformat în
inconștient.

Agenții de imersie

General

Metodele de imersie a eutanasiei sunt, în general, recomandate pentru speciile acvatice (de
exemplu, amfibieni și pești). În funcție de specie, acesta poate fi absorbit prin branhii, și / sau ingerat,
sau prin piele. Este important ca introducerea agentului dizolvat de eutanasie să nu inducă durere sau
suferință, astfel încât să fie luate în considerare pH-ul, temperatura și potențialul iritant al soluției. În
plus, calitatea apei, în special temperatura, poate modifica eficacitatea medicamentului și inducerea
eutanasiei. Având în vedere că animalele acvatice au, în general, ritmuri metabolice lente și poate fi
dificil să se determine încetarea semnelor vitale, se recomandă o metodă fizică sau chimică secundară
definitivă pentru a asigura nerevenirea la viață. De remarcat, Ghidul AVMA pentru Eutanasia Animalelor
descrie imersia în apă saturată cu CO2 ca o metodă acceptabilă de eutanasie; cu toate acestea, Consiliul
canadian privind orientările pentru îngrijirea animalelor nu consideră că este acceptabil și au existat alte
rapoarte că nu respectă definiția eutanasiei, astfel încât ar trebui să fie utilizat doar cu mare atenție.

Metansulfonatul de tricaină (MS-222)

Metansulfonatul de tricaină, cunoscut și sub denumirea de MS-222, este un derivat al acidului

benzoic utilizat în mod obișnuit ca agent de anestezie și eutanasie la pești și amfibieni. Provoacă
depresia directă a sistemului nervos central prin modificarea proprietăților canalelor de sodiu cu
tensiune, blocând astfel generarea potențialelor de acțiune. La doze de cinci până la zece ori mai mari
decât doza anestezică, aceasta are ca rezultat depresia sistemului respirator, iar acumularea în miocard
duce la scăderea funcției cardiovasculare, ducând la moarte în cele din urmă. Solubil atât în apă sărată
cât și în apă dulce, MS-222 trebuie tamponat cu bicarbonat de sodiu înainte de plasarea animalului în
soluție pentru a reduce iritațiile și deteriorarea pielii. Ca majoritatea agenților de imersie, eficacitatea sa
depinde de specii, mărimea animalelor și calitatea apei. De exemplu, o creștere a temperaturii apei
crește potența. Soluția poate fi turnată peste branhiile peștilor care sunt prea mari pentru a fi
scufundați.

Clorhidrat de benzocaina

Folosit ca agent de eutanasie la peștii osoși sau cartilaginoși și amfibieni, clorhidratul de

benzocaină are un mecanism similar de acțiune cu MS-222. Blochează canalele de sodiu sensibile la
tensiune în cadrul sistemului nervos central, ceea ce duce la depresia sistemului nervos, respirator și
cardiovascular, ducând la moarte. Clorhidratul de benzocaină nu este solubil în apă și trebuie dizolvat în
acetonă înainte de adăugarea în apă. În soluție, va scădea pH-ul rezervorului și trebuie luată precauție
pentru ca apa să nu fie prea acidă înainte de scufundarea animalului.

2-fenoxietanol

Imersia în 2-fenoxietanol este considerată acceptabilă pentru eutanasia peștelui osos și

cartilaginos. Mecanismul de acțiune este prost înțeles, dar se crede că este secundar depresiei
sistemului nervos central. Unele variații ale speciilor pot fi observate în ceea ce privește doza și timpul
pentru pierderea cunoștinței. În plus, unele specii pot prezenta hiperactivitate înainte de inconștiență.

Sulfat de Quinaldină

Sulfatul de qualdaldină este o metodă de eutanasiere cu imersie într-un singur pas pentru peștele
osos și cartilaginos. Se acumulează în țesutul lipidic și provoacă depresia centrilor senzoriali ai sistemului
nervos central. Doza pentru obținerea eutanasiei este dependentă de specie, iar calitatea apei (adică
temperatura, pH-ul și conținutul de minerale) și inducția pot fi prelungite. Nu este solubil în apă și
trebuie dizolvat în acetonă înainte de a face o soluție de rezervă.

Alte soluții anestezice

În general, o supradoză a unei soluții anestezice va duce la deces. Cuișoarele conțin uleiuri
esențiale (de exemplu, izoeugenol, eugenol și metileugenol) și atunci când sunt utilizate la concentrații
mari provoacă rapid insuficiență ventriculară la peștele osos și cartilaginos. Din nou, mecanismul de
acțiune este slab înțeles, dar, similar cu alți agenți anestezici de imersie, inhibă probabil canale de sodiu
sensibile la tensiune în sistemul nervos central. Anestezicele inhalatorii (halotan, izofluran, servofluran,
CO2) pot fi balonate prin rezervor; cu toate acestea, având în vedere gama largă de variație a speciilor,
aceasta ar trebui să fie luată în considerare individual.

Considerații diverse
 Gel topic de Benzocaină

Ca și administrarea orală, absorbția topică a unui agent de eutanasie este în general lentă, iar
eficacitatea este variabilă, astfel că această cale este în general inacceptabilă. Cu toate acestea, poate fi
utilizat cu succes la animale cu piele extrem de permeabilă (adică amfibieni). Gelul de benzocaină poate
fi plasat pe pielea amfibienilor.

Hipoclorit de sodiu

Hipocloritul de sodiu (înălbitor) poate fi utilizat pentru a eutanasia peștele zebră până la 7 zile de
la postfertilizare, înainte de nocicepție. Aceasta provoacă saponificarea acizilor grași, denaturează
proteinele și induce dezordinea procesului celular încetând dezvoltarea.

Nevertebrate

Până la acest paragraf, acest capitol s-a concentrat pe agenții folosiți pentru eutanasia animalelor
vertebrate. Cu toate acestea, mai multe informații sunt disponibile pentru agenții adecvați pentru
eutanasierea nevertebratelor. Ghidul AVMA pentru eutanasia animalelor, menționează utilizarea
alcoolului sau a formaldehidei la nevertebrate acvatice anesteziate, cufundarea în soluții anestezice
(adică, săruri de magneziu, ulei de cuișoare, eugenol) pentru nevertebrate acvatice și supradoze de
anestezice inhalatorii sau agenți injectabili pentru nevertebrate terestre .
 Anestezice locale
Introducere

Agenții care sunt clasificați ca anestezice locale acționează reversibil pentru a preveni
transmiterea impulsurilor electrice în fibrele nervoase și în alte țesuturi excitabile. În cele mai comune
aplicații, anestezicele locale sunt administrate animalelor cu intenția de a exercita acțiuni care sunt
limitate la regiuni ale corpului apropiate de locul de administrare al medicamentului. Cu toate acestea,
așa cum s-a discutat în altă parte în acest text, unii agenți sunt administrați în moduri diferite, cu intenția
de a produce acțiuni sistemice mai largi și, în acest context, acțiunile lor nu sunt clasificate ca anestezie
locală. Mecanismul cel mai larg acceptat prin care se crede că aceste medicamente acționează, implică
legarea directă la, și blocarea reversibilă a canalelor ionice de sodiu (Na +) în membranele celulare.
Această acțiune singulară împiedică intrarea ionului Na + în celulele nervoase în perioadele de
depolarizare intensă a membranei, ceea ce împiedică transmiterea impulsurilor nervoase. Consecința
principală a acțiunii anestezice locale este o atenuare gradată reversibilă a senzației la durere și altor
stimuli senzoriali din regiunile afectate ale corpului. Capacitatea anestezicelor locale de a produce o
scădere selectivă a sensibilității la durere este de remarcat în măsura în care aceste efecte apar fără
alterarea semnificativă a nivelului de conștiință a unui animal și nici o depresie substanțială a funcțiilor
sistemului nervos central (SNC). Această combinație de proprietăți dezirabile, incluzând reversibilitatea,
efectele anatomice restrânse și economisirea selectivă a altor funcții neuronale, a contribuit la
favorizarea acceptării și utilizării pe scară largă a acestor agenți atât în medicina veterinară, cât și în cea
umană.

De-a lungul istoriei moderne a descoperirii și dezvoltării medicamentelor, a fost obișnuit ca

compusul inițial al multor clase de medicamente să fie identificat și izolat dintr-o sursă naturală și acest
lucru este cu siguranță și cazul anestezicelor locale. Timp de multe secole, popoarele native din Munții
Anzi din America de Sud au mestecat extracte din frunze din arbustul de coca (Erythroxylon coca), atât
pentru efecte stimulative, cât și pentru proprietăți euforice. Cu toate acestea, abia în secolul al XIX-lea,
chimistul, Albert Niemann, a raportat sinteza chimică a cocainei, principalul ingredient activ în extractele
de plante de coca. Proprietățile anestezice locale ale acestui alcaloid vegetal au devenit cunoscute în
medicina occidentală la scurt timp după aceea, după cum Niemann a descoperit că acest compus nou
izolat a provocat amorțeală în limba sa atunci când a gustat cocaina sintetică. Disponibilitatea imediată a
cocainei sintetice a condus la studii ale lui Sigmund Freud în acțiunile fiziologice ale medicamentului și la
introducerea sa eventuală în utilizarea clinică pentru analgezie de suprafață în oftalmologie și, în cele din
urmă, pentru utilizarea parenterală pentru a bloca conducerea nervilor. Așa cum s-a descris mai târziu în
secțiunea Amino-ester versus clasele de amino-amide, cocaina este considerată a fi arhetipul clasei de
amino-esteri a anestezicelor locale, iar descoperirea acesteia a dus la sinteza și introducerea altor
anestezice locale amino-ester în utilizare clinică, incluzând benzocaina (1900), procaina (1904),
dibucaina (1929), tetracaină (1930), proparacaină (1953) și altele. Cealaltă clasă chimică largă de
anestezice locale, care sunt cunoscute în mod obișnuit ca agenți amino-amide, a fost adusă în uz clinic
odată cu introducerea lidocainei în 1948, urmată de mepivacaină (1957), prilocaină (1960), bupivacaină
(1963) și alți agenți. Semnificația clasificărilor amino-amidice versus amino-esteri ale anestezicelor locale
este discutată în secțiunile Amino-ester versus clasele de amino-amide.

Utilizări clinice în medicină veterinară

În cadrul clinic, cele mai multe acțiuni ale anestezicelor locale sunt ușor reversibile și sunt lipsite
de orice efect semnificativ asupra conștiinței unui animal sau a altor funcții care sunt asociate cu SNC.
Această combinație de proprietăți face ca acești agenți să fie foarte utili pentru prevenirea durerii care
ar apărea în mod normal în timpul unei largi varietăți de tratamente și proceduri. Întreruperea
transmisiei neuronale în afecțiuni senzoriale cu un agent anestezic local se poate realiza în mai multe
moduri distincte, incluzând infiltrarea țesuturilor locale, blocuri de stropire splash blocks, blocuri
nervoase regionale intravenoase, blocuri nervoase digitale sau administrarea de anestezice locale în
imediata apropiere a tractului nervos spinal. (administrare epidurală și intratecală) pentru a perturba
transmiterea durerii în centrele SNC superioare. Când acești agenți sunt administrați corect, cu o atenție
deosebită la locul anatomic al injecției, volumul injecției, doza și administrarea concomitentă a unui
agent vasoconstrictor, este posibil să se producă o analgezie completă într-o regiune vizată a corpului. În
plus, anestezicele locale pot contribui în continuare la gestionarea durerii la pacienți prin interferarea
facilitării centrale (lichidare) și sensibilizarea căilor nociceptive.

Agenții anestezici locali sunt utilizați clinic în multe moduri diferite pentru blocarea locală sau
regională a durerii atât la speciile mici, cât și la cele mari. Următoarea listă include unele dintre cele mai
frecvente aplicații pentru utilizare anestezică locală, deși unele aplicații specializate nu sunt incluse aici.

Anestezie topică: Pentru a fi eficient pentru anestezia topică, agentul anestezic local trebuie să
poată pătrunde prin răni deschise, piele sau mucoase. Penetrarea membranelor mucoase este
semnificativă pentru multe anestezice locale și poate da naștere la o absorbție semnificativă a
sistemului, mai ales din tractul respirator. Capacitatea majorității anestezicelor locale de a pătrunde prin
pielea intactă este semnificativ limitată, dar anumite formulări pot fi eficiente pentru producerea
anesteziei cutanate superficiale.

Anestezie de infiltrare: Aceste aplicații necesită injectarea directă a țesutului într-o concentrație
mare de agent, fără o preocupare deosebită pentru localizarea anatomică a căilor nervoase în
vecinătatea locului de injecție. Având în vedere cerința de administrare a unei cantități relativ mari de
medicament pentru anestezia de infiltrare, există un risc mai mare de absorbție și toxicitate sistemică.
Astfel de riscuri sunt atenuate frecvent prin includerea unui agent vasoconstrictor, cum ar fi epinefrina,
împreună cu anestezicul local.

Blocuri de splash: Această utilizare clinică se referă la aplicarea directă a unui anestezic local pe
un loc de interes, cum ar fi proximal pe peretele corpului în asociere cu chirurgia abdominală sau în
apropierea ligamentelor ovariene în urma ovarioisterectomiei. Blocurile splash sunt de asemenea
utilizate în asociere cu procedurile chirurgicale orale, inclusiv aplicarea în locurile de extracție a dinților.
Astfel de aplicații difuze ale anestezicelor locale s-au dovedit a reduce cerințele generale de anestezic în
unele proceduri clinice și, prin urmare, sunt considerate benefice.
 Anestezie cu bloc de câmp: Această aplicație implică în mod obișnuit injecția unui anestezic
local imediat adiacent și perpendicular pe nervii senzoriali care inervează o anumită regiune a corpului.
Atunci când sunt efectuate corect, anestezicele locale utilizate în acest mod pot reduce efectiv toate
senzațiile distale de linia locurilor de injecție. Într-un cadru clinic, această aplicație particulară necesită o
cunoaștere detaliată și plasarea exactă a medicamentului imediat adiacent tracturilor nervoase
senzoriale care inervează regiunea corpului. Anestezia blocului nervos reprezintă o aplicație mai limitată
în care anestezicul local este injectat în imediata apropiere a unui nerv sau plex nervos. Riscul de
toxicitate este considerabil mai mic în această aplicație, din cauza plasării mai restrânse a
medicamentelor și a utilizării unor cantități limitate.

Bloc nervos regional intravenos (bloc IVRA sau Bier): Aceste aplicații clinice oferă o metodă
rapidă și fiabilă pentru obținerea anesteziei pe termen scurt și relaxarea musculară a extremităților
distale ale unui animal. Furnizarea de sânge la un membru distal este izolată de un bandaj de compresie
și anestezicul local este injectat intravenos distal la bandajul de compresie. Mecanismul (mecanismele)
prin care anestezicele locale produc IVRA este necunoscut, dar poate apărea din difuzarea locală a
agentului în țesut și acțiunea asupra terminațiilor nervoase și a trunchiurilor nervoase. Problemele
asociate cu această metodă includ toxicitate sistemică în cazul în care bandajul de compresie se scurge
sau este eliberat înainte ca anestezicul local să fie fixat la țesut. Efectele nocive secundare unei
perturbări prelungite a aportului de sânge cu bandaj de compresie prezintă, de asemenea, un anumit
interes în aceste aplicații.

Cateter tip soaker: în această abordare, care este denumită în mod obișnuit cateter de difuzie
sau plagă, o lungime de tuburi fenestrate sterile este plasată chirurgical la un loc dureros pentru
administrarea continuă sau intermitentă a anestezicelor locale. Cateterele tip tip Soaker sunt utilizate în
asociere cu amputația membrelor sau cu rezecții tumorale mari sau cu un demers de îngrijire paliativă.

Anestezie spinală și epidurală: cu anestezie spinală (subarahnoidă), anestezicul local este

injectat în spațiul lombar-dural imediat înconjurând măduva spinării unde se amestecă cu lichidul
cefalorahidian (LCR). Pe lângă producerea blocului de inervație senzorială, cel mai notabil efect fiziologic
este blocajul simpatic produs în rădăcinile nervilor spinali. Gradul de anestezie spinală produsă de
această metodă depinde de volumul injectat, precum și de concentrația medicamentului și de gradul de
difuzare a medicamentului de-a lungul măduvei spinării. Deoarece fibrele simpatice preganglionare sunt
foarte sensibile la blocajul anestezic local, blocul simpatic se extinde de obicei în direcție rostrală pentru
unul sau două segmente suplimentare. Mișcarea anestezicului de-a lungul axei neuronale este
determinată de volumul injecției și de poziția pacientului. În anestezia epidurală, medicamentul este
injectat în spațiul dintre ligamentum flavum și dura mater care acoperă măduva spinării. Locul prezumtiv
al acțiunii medicamentoase este reprezentat de rădăcinile nervilor spinali, deși este posibil ca un anumit
medicament să fie absorbit în spațiul epidural unde ar putea avea efecte suplimentare.

Mecanisme de acțiune al anesteziei locale

Mai multe dovezi indică faptul că ținta principală celulară pentru acțiunea anestezică locală este
(sunt) unul sau mai multe situsuri de legare specifice localizate cu canale specifice ionice în membranele
plasmatice ale nervilor și altor celule excitabile. Când situsurile de legare ale medicamentelor sunt
ocupate de un anestezic local, canalele nu sunt capabile să conducă ioni Na + spre interior, așa cum se
întâmplă în mod normal în perioadele de depolarizare intensă a membranei. Ca urmare a acestui blocaj,
pragul pentru excitația electrică a membranei nervoase crește, în timp ce rata de creștere a potențialului
de acțiune, viteza de conducere a impulsului și factorul de siguranță pentru conducerea impulsului sunt
colectate. În cele din urmă, pe măsură ce ocupația fracțională de medicamente a situsurilor de legare a
canalului se apropie de saturație, regiunile afectate ale celulelor nervoase devin incapabile să genereze
sau să conducă potențiale de acțiune, determinând astfel eșecul conducerii impulsului nervos.
Rezultatele studiilor experimentale indică faptul că locațiile situsurilor locale de legare a anestezicului
sunt adânci în complexul de canal Na + și par a fi la sau în apropierea suprafeței axoplasmice (interne) a
membranei. Această concluzie se bazează în parte pe observații experimentale timpurii conform cărora
analogii cuaternari ai anestezicelor locale, care sunt foarte încărcați la pH fiziologic, blochează selectiv
conducta impulsului nervos atunci când sunt aplicate intern pe axonii nervoși izolați, dar sunt relativ
ineficienți atunci când sunt aplicați extern. În conformitate cu acest model, ar părea esențial ca agenții
anestezici locali să pătrundă mai întâi pe membrana nervoasă pentru a accesa siturile de legare specifice
în canalele Na +. Această și alte observații au dus la ipoteza că situsul la care acționează anestezicele
locale, cel puțin în forma lor încărcată, este accesibil numai de pe suprafața interioară a membranei.
Este bine stabilit că canalele Na + cu tensiune în neuronii de mamifere sunt alcătuite din proteine
glicozilate cu o dimensiune moleculară agregată care depășește 300.000 daltoni. Cea mai mare dintre
subunitățile proteice care formează complexul de canale conține patru domenii omoaloge, fiecare
conținând șase segmente transmembranare alfa-elicoidale. Această componentă a complexului
canalului este considerată a conține locul de legare specific pentru agenții anestezici locali. Deși mai
multe modele alternative au fost propuse pentru a explica mecanismul de acțiune anestezică locală,
incluzând o varietate de modele fizico-chimice, niciunul dintre aceste modele ipotetice nu este acceptat
la fel de mult ca modelul situsului de legare a canalului Na + descris mai sus.

Blocarea dependentă de activitate

Amploarea sau gradul de bloc de conducere care apare în prezența unei concentrații date de
anestezic local depinde de mai mulți factori, inclusiv potențialul de membrană de repaus, gradul de
stimulare a nervilor (activitate de ardere), lungimea axonului în care canalele Na + sunt blocate și durata
expunerii la medicamente. Anestezicele locale prezintă o capacitate sporită de a bloca conductanța
impulsului nervos în nervii care sunt depolarizați și care ard activ (blocarea dependentă de frecvență),
probabil datorită unei capacități sporite pentru ca medicamentul să intre în canale care sunt în stare
deschisă (care conduc ionii) față de un status inactivat sau în stare închisă neconductoare de ioni de
Na+. Odată legat la un canal, un anestezic local stabilizează canalele N + într-o stare inactivată care este
incapabil să conducă ioni Na +. Unii, dar nu toți agenții anestezici locali prezintă diferențe în ceea ce
privește gradul de blocaj nervos dependent de frecvență, datorită diferențelor în ratele de disociere a
medicamentului de la locul de legare a canalului. Pentru agenții care se disociează mai rapid de situsurile
de legare a canalelor (mici agenți hidrofobi), blocarea eficientă a canalului necesită o activitate de
ardere mai rapidă, astfel încât rata de legare a medicamentului în timpul potențialului de acțiune să
depășească rata disocierii medicamentului de canalele Na + între potențialele de acțiune. Din
perspectivă clinică, impactul acestei blocade dependentă de frecvență are o relevanță limitată pentru
blocarea canalelor de sodiu în nervii senzoriali, dar este considerat a fi important pentru țesuturile
miocardice ale blocajului Na + canal, unde acțiunile antiaritmice ale acestor agenți pot fi afectate
semnificativ de ratele relative ale asocierii medicamentelor și disocierii de situsurile de legare a
canalelor.

Efecte diferențiale asupra fibrelor nervoase

În virtutea prezenței universale a canalelor Na + cu tensiune în aproape toate celulele nervoase,

se pare că anestezicele locale ar avea capacitatea de a bloca conductanța impulsului în majoritatea
neuronilor care suferă de ardere dependentă de sodiu. Cu toate acestea, numeroase rapoarte ale unor
studii efectuate pe țesuturi izolate și animale vii intacte au furnizat dovezi solide pentru capacitatea
anestezicilor locali de a exercita acțiuni de blocare diferențiale sau selective asupra fibrelor nervoase
care transmit impulsuri asociate cu diferite modalități sau funcții senzoriale. În general, aceste studii
indică faptul că anestezicele locale provoacă mai întâi diminuarea senzației de durere și temperatură,
împreună cu pierderea altor modalități senzoriale (atingere și presiune profundă), urmată de diminuarea
propriecepției și a funcției motorii. În general, fibrele autonome, fibrele C mici nemielinizate (mediază
senzațiile de durere) și fibrele mici mielinizate A (mediarea senzațiilor de durere și temperatură) sunt
blocate preferențial înainte de fibre mielinizate mai mari care mediază informațiile posturale, de
atingere, presiune și motorii. Mecanismul (mecanismele) de bază care dau naștere acestui blocaj
diferențial sunt înțelese incomplet, dar pot contribui mai mulți factori, inclusiv diametrul fibrei și
întinderea mielinizării axonale. Cu toate acestea, ipoteza inițială potrivit căreia sensibilitatea la blocajul
anestezic local a fost corelată invers cu diametrul fibrei nervoase nu se potrivește cu toate observațiile
experimentale și, prin urmare, pare puțin probabil ca mărimea fibrei să determine, în sine,
susceptibilitatea la blocul anestezic local în condiții de stare constantă. Distanța dintre nodurile Ranvier
ar putea contribui, de asemenea, la sensibilitatea diferențială la acțiunea anestezică locală, deoarece
distanțarea internodală crește în mod proporțional cu diametrul fibrelor nervoase. Deoarece un număr
fix de noduri trebuie blocate pentru a preveni conducerea impulsului, fibrele mici cu noduri strâns
distanțate de Ranvier pot fi blocate mai ușor în urma expunerii la anestezicele locale. În cele din urmă,
diferențele dintre barierele tisulare și locațiile relative ale fibrelor C și a fibrelor A mai mici în cadrul
trunchiurilor nervoase senzoriale pot contribui, de asemenea, la diferențele aparente ale sensibilităților
nervoase la acțiunea anestezică locală. Este important de menționat că controverse substanțiale încă
înconjoară premisa de bază pentru sensibilitatea diferențială a fibrelor nervoase la acțiunea anestezică
locală. Întrucât obiectivul clinic principal al anesteziei locale este de a atenua sau a preveni durerea, ar fi
benefic dacă funcțiile motorii ar fi cruțate complet atunci când modalitățile senzoriale sunt atenuate
sau, cel puțin, orice efect al anestezicelor locale asupra funcției motorii și a propriecepției s-ar disipa
complet înainte ca funcțiile senzoriale să fie recuperate pe deplin. Din păcate, acesta nu este
întotdeauna rezultatul în practica clinică. Un exemplu practic și important în medicina veterinară apare
la cai, unde blocarea nervilor membrelor se efectuează pentru a ajuta anumite proceduri clinice sau
teste de diagnostic. În astfel de cazuri, proprioecepția afectată crește riscul de rănire, dacă calului i se
permite să se deplaseze fără restricții adecvate. Un astfel de risc sporit de vătămare este unul dintre
motivele pentru care multe autorități de curse au interzis utilizarea anestezicelor locale la cai înainte de
curse. Etidocaina, anestezic local cu acțiune îndelungată a fost retrasă de pe piață din cauza problemelor
asociate cu deficiențele motorii persistente la cai și alte specii.

Proprietăți chimice
Clase de amino-ester versus amino-amide

Anestezicele locale sunt baze organice, dar sunt clasificate ca substanțe amfipatice, deoarece
aproape toți agenții conțin atât părți lipofile (aromate) cât și hidrofile (amine substituite). Aceste regiuni
chimice diferite ale moleculei sunt legate printr-un lanț de carbon cu lungime intermediară care conține
fie o legătură amidă, fie o legătură ester, care dă naștere la subclasificarea frecventă a anestezicelor
locale în clase de agenți de amino-amidă și amino-esteri. Distincția dintre aminoamidă și amino-esteri
agenți anestezici locali reprezintă cu mult mai mult decât o clasificare chimică greu de înțeles în măsura
în care perturbarea catalizată de enzimă a acestor legături în regiunile de legătură face agenții incapabili
să producă un efect anestezic local și, în multe cazuri, reprezintă o rută semnificativă pentru inactivare.
În general, agenții legați de ester sunt foarte susceptibili la hidroliza enzimei catalizată a legăturii ester
de diferite familii de enzim-esteraze și, în consecință, tind să aibă durate de acțiune mult mai scurte în
comparație cu agenții legați de amidă. Aceasta este o considerație importantă la animalele care au un
nivel general diminuat al activităților esterazelor secundare proceselor bolii, anomalii genetice sau,
poate cel mai important, expunerea anterioară la agenți care provoacă inhibarea reversibilă sau
ireversibilă a enzimelor esteraze. Prin comparație, legătura de aminoamidă este mai rezistentă la
degradarea enzimatică și este foarte stabilă la temperaturi extreme, inclusiv sterilizarea termică.

Efectul pH-ului local

Proprietățile chimico-fizice și relațiile structură-activitate pentru agenții anestezici locali au fost

analizate anterior în detaliu. Majoritatea anestezicelor locale conțin o amină terțiară ca grupare hidrofilă
și un inel aromatic nesaturat ca grup lipofil. În general, aminele terțiare sunt slab solubile în apă și, în
consecință, multe anestezice locale sunt preparate sub formă de săruri clorhidrat pentru a îmbunătăți
solubilitatea în apă și a facilita formularea lor sub formă de soluții apoase injectabile. Deoarece
anestezicele locale sunt baze organice slabe (B), cu valori tipice de pKa cuprinse între 8 și 9, sărurile
clorhidratului formează soluții slab acide în apă, care tind să sporească stabilitatea chimică a
catecolaminelor, cum ar fi epinefrina, care sunt uneori incluse pentru acțiunea lor vasoconstrictoare. În
condiții obișnuite de administrare, este probabil ca pH-ul soluției anestezice locale să se echilibreze rapid
cu cel al mediului fluid extracelular. Studiile experimentale susțin un model în care speciile neprotonate
ale anestezicului local (B0) sunt forma predominantă care este capabilă să difuzeze prin membranele
celulare, în timp ce speciile cationice mai puțin permeabile (BH +) sunt forma predominantă care
interacționează preferențial cu canalele Na +. Având în vedere acest model, în care forma neprotonată a
medicamentului asigură un acces îmbunătățit la locul țintă, iar forma protonată are afinitate mai mare
pentru blocarea canalelor Na +, este evident că pH-ul lichidului extracelular poate influența acțiunile
anestezicelor locale. Concentrațiile relative de forme neîncărcate (B0) și forme cationice (BH +) ale
medicamentului la echilibru sunt legate de pKa din grupul ionizabil, precum și de pH-ul local și pot fi
estimate matematic prin relația Henderson Hasselbalch după cum urmează:
 pH = pKa + log

Când pH-ul soluției este echivalent cu pKa al unui anestezic local, concentrațiile relative ale *B0+ și
[BH +] sunt egale. Cu toate acestea, în situațiile în care lichidul extracelular devine ușor acidulat (pH
redus), cum ar fi în asociere cu reacțiile inflamatorii ale țesuturilor localizate, raportul relativ al *B0] / [BH
++ scade în conformitate cu relația de mai sus, iar forma cationică devine specie predominantă. O
modificare modestă a pH-ului fluidului extracelular poate provoca o schimbare semnificativă a
echilibrului dintre formele cationice și neutre și, prin urmare, afectează viteza cu care medicamentul
este capabil să difuzeze prin membrana celulelor nervoase și să ajungă la locul de legare țintă. O altă
situație în care concentrațiile de echilibru ale speciilor controversate ar putea fi importante este în ceea
ce privește difuzarea anestezicului local de-a lungul barierei materno-fetale din placenta, unde sângele
fetal este ușor acid (pH inferior) în raport cu sângele matern. Cu toate acestea, este important să
recunoaștem că impactul schimbărilor în echilibrul acido-bazic poate fi influențat de alți factori pentru
anumiți agenți, inclusiv diferențele de legare medicament-proteină, diferențele în permeabilitatea
membranei a speciilor neutre și cationice, precum și diferențele în activitatea de blocare a canalului Na +
pentru speciile neutre și cationice. De exemplu, s-a raportat că forma neprotonată (B0) a unor anestezice
locale poate prezenta o activitate semnificativă de blocare a canalelor, în timp ce forma neîncărcată a
altor agenți este aproape lipsită de activitate. În plus, capacitatea pentru forma cationică încărcată a
anestezicelor locale de a avea acces la suprafața citoplasmatică a membranei celulelor nervoase prin
trecere pare să nu fie limitată prin difuzarea transmembrană a formelor neutre neprotonate propuse de
obicei. De exemplu, studiile de cercetare au demonstrat că un derivat încărcat permanent al lidocainei
are capacitatea de a pătrunde membranele neuronale prin trecerea printr-o familie de canale cationice
neselective cunoscute sub denumirea de potențialul receptor tranzitor al subtipului 1 de vaniloid sau
TRPV1. Acestea și canalele de membrană înrudite sunt exprimate în principal în interiorul neuronilor
senzoriali și, atunci când sunt activate prin depolarizarea membranei, permit fluxul de cationi anorganici,
în principal Ca2 + și Na +.

Cu toate acestea, având în vedere expresia selectivă a canalelor TRPV1 într-un subset de neuroni
senzoriali, această cale alternativă pentru intrarea anestezică locală și blocarea canalelor Na + axonale
crește potențialul pentru a obține o selectivitate farmacologică mai mare și, astfel, evita efectele
nedorite asupra nervilor motorii și, eventual, asupra altor modalități nonniceptive. Pe lângă faptul că
este elementul receptiv pentru modificările încărcării moleculare în diferite condiții de pH, fragmentul
hidrofil este considerat crucial pentru influențarea afinității de legare a medicamentului la siturile țintă
din canalele de Na +. Studiile de structură - activitate indică faptul că lanțul intermediar de legătură este
probabil să fie important pentru alinierea corectă a capetelor lipofile și hidrofile ale medicamentului, o
lungime de trei până la șapte atomi de carbon fiind optimă pentru activitatea de blocare a canalelor. În
general, studii detaliate ale relației structură-activitate pentru anestezicele locale au relevat faptul că: (i)
agenții extrem de lipofili prezintă potențe mai mari, ceea ce poate reflecta o afinitate crescută de legare
pentru situsurile țintă, precum și o compartimentare sporită în micro-mediu membranar; (ii) agenții
extrem de lipofili prezintă durate de acțiune mai lungi, posibil datorită distribuției îmbunătățite în
membranele celulelor nervoase, precum și accesibilitate redusă la enzimele degradante din plasmă și
ficat; (iii) liposolubilitatea mai mare este asociată cu o tendință mai mare la toxicitate și un indice
terapeutic mai mic; și (iv) agenții cu dimensiuni mai mici prezintă rate mai rapide de disociere de la
locurile receptorilor de la nivelul țintei și, în consecință, afișează o mai mare măsură a acțiunilor care
depind de frecvență și tensiune în neuronii care trag rapid.

Stereoizomerie

Mai mulți dintre agenții anestezici locali care sunt utilizați clinic, în special cei care conțin o
grupare pipcolil xilidină (PPX) în regiunea hidrofilă, pot exista ca perechi de stereoizomeri optici. După
cum pot aminti cititorii din chimia generală, stereoizomerii sunt compuși care au structuri chimice
identice, dar diferă în dispunerea spațială tridimensională a grupurilor constitutive din jurul unui anumit
atom (de obicei un atom de carbon), care reprezintă centrul chiral. Diferitele orientări spațiale ale
stereoizomerilor pentru anestezicele locale formează imagini în oglindă suprapuse unele de altele care
sunt cunoscute sub numele de enantiomeri. O analogie utilă pentru vizualizarea diferențelor dintre
enantiomerii chimici este de a considera perechile de enantiomeri ca fiind similare cu mâinile drepte și
stângi ale unei persoane. Când mâinile drepte și stângi sunt orientate cu palmele orientate în aceeași
direcție, acestea nu sunt suprapuse, deși conțin aceeași serie de degete (grupuri constitutive).
Enantiomerii sunt desemnați cel mai des ca R (+) sau dextro și S (-) sau levo și, în cazul anestezicelor
locale, anantiomerii sunt cunoscuți pentru a produce acțiuni farmacologice care sunt atât cantitativ, cât
și calitativ diferite. Mai precis, s-a raportat că enantiomerii S (-) ai mai multor anestezice locale produc
mai puține efecte adverse în sistemul nervos central (SNC) și în sistemul cardiovascular (CVS) în
comparație cu enantiomerii R (+) ai acelorași medicamente. În sprijinul acestor observații, s-a constatat
că preparatele enantiopure ale izomerilor S (-) prezintă profiluri de siguranță îmbunătățite în raport cu
amestecul racemic (50: 50) de enantiomeri care se formează în timpul sintezelor chimice de rutină. În
consecință, preparatele enantiopure ale stereoizomerului S (-) ale bupivacainei anestezice locale au fost
dezvoltate și comercializate, așa cum este descris în secțiunea Levobupivacaină.

Stabilitate și formulări

Anestezicele locale care sunt utilizate clinic sunt substanțe destul de stabile din punct de vedere
chimic, cu soluții apoase remarcabil de stabile la temperaturi ambiante (15-30 ° C). În cazul lidocainei, se
știe că soluțiile apoase rezistă sterilizării autoclavei (15 PSI la 121 ° C timp de 15 minute), deși trebuie
menționat că unele formulări anestezice locale conțin epinefrină catecolamină, care suferă cu ușurință
oxidare spontană în condiții extreme. Astfel de formulări trebuie protejate de temperaturi ridicate,
precum și de lumina directă a soarelui, pentru a păstra catecolamină adăugată. Formulările care includ
epinefrină sunt ambalate și vândute în recipiente de culoarea chihlimbarului pentru a oferi protecție
împotriva degradării fotochimice, dar au încă o durată de valabilitate redusă în comparație cu
formulările fără epinefrină. Ca orice altă soluție de medicamente injectabile, soluțiile de anestezice
locale care devin tulburi, decolorate sau conțin precipitate vizibile ar trebui aruncate.

Anestezicele locale sunt disponibile într-o gamă largă de formulări, fapt care subliniază
necesitatea unei atenții asupra etichetelor produselor. Lidocaina, cel mai utilizat anestezic local în
practica veterinară, este disponibilă ca soluții injectabile sterile pentru uz parenteral, geluri și unguente
pentru utilizare topică, spray-uri cu aerosoli pentru aplicarea la nivelul căilor respiratorii și plasturi
pentru aplicare transdermică. Formulările injectabile cu multidoză conțin în mod obișnuit conservanți
care au fost legați de acțiuni adverse, inclusiv metabisulfit de sodiu (neurotoxicitate), metilparaben
(reacții de hipersensibilitate), alcool benzilic (intoxicație la feline) și EDTA (tetanie tranzitorie).
Preparatele fără conservant sunt disponibile și esențiale pentru injecția intratecală, datorită
potențialului ridicat de deteriorare a nervilor de către conservanți. Pe o chestiune conexă, este
interesant de observat că gravitația (densitatea) specifică a formulărilor anestezice locale poate fi un
factor critic în anestezia spinală. Pentru a restricționa mișcarea soluției medicamentoase în spațiul
subarahnoidian, anestezistii folosesc soluții de anestezice locale care sunt redate hiperbaric (gravitația
specifică ≫1) prin adăugarea unei concentrații mari de glucoză. Formulările umane ale soluțiilor
hiperbarice sunt disponibile în prezent, deși utilizarea acestor agenți este de obicei limitată în practica
veterinară. Există puține dovezi pentru reacții alergice acute la anestezicele locale la om sau specii non-
umane și, prin urmare, acest lucru prezintă o mică îngrijorare.

Considerații farmacologice generale

În plus față de mecanismul lor comun de acțiune și structurile chimice de bază, majoritatea
anestezicelor locale prezintă un set suprapus de acțiuni farmacologice, incluzând similarități în acțiunile
lor farmacodinamice și proprietățile farmacocinetice. Deși diferențele sau proprietățile unice ale
agenților individuali selectați sunt rezumate mai târziu în acest capitol, este important să luăm în
considerare proprietățile care sunt împărțite între multe dintre anestezicele locale care sunt utilizate de
rutină în practica clinică.

Debutul și durata acțiunii

Cantitatea sau doza de anestezic local care este necesară pentru a bloca transmisia senzorială
este foarte dependentă de concentrația liberă (nelimitată) de medicament sub forma cationică care este
disponibilă pe situsul de legare a canalului. O solubilitate lipidică mai mare se traduce printr-o potență
mai mare sau o doză eficientă mai mică, dar, din păcate, se corelează și cu toxicitatea sistemului de
organe, în special în sistemul nervos central și cardiovascular. Din acest motiv, agenți anestezici locali
puternici tind să aibă marje de siguranță reduse. Deoarece acești agenți sunt administrați la concentrații
relativ mari și, în majoritatea situațiilor, sunt folosiți pentru a produce acțiuni locale, potențialele
relative ale anestezicelor locale sunt, în general, considerate a fi de mai mică importanță decât poate fi
cazul altor tipuri de agenți care exercită acțiuni sistemice pe situsuri îndepărtate de locul de
administrare. Întârzierea timpului dintre administrarea unui anestezic local și a blocului senzorial
rezultat este influențată de mulți factori, inclusiv apropierea de plasarea medicamentului în raport cu
nervii senzoriali țintă, concentrația medicamentului și anumite proprietăți fizico-chimice ale
medicamentului, inclusiv greutatea moleculară ( mărime) și fracția relativă de medicament sub formă
încărcată / neutră. În mod previzibil, cu cât un anestezic local este administrat mai aproape de un situs
de acțiune prevăzut și cu cât concentrația de droguri mai mare va duce la un debut mai rapid. În ceea ce
privește proprietățile fizico-chimice, pKa este un factor determinant major al proporției de medicament
care este încărcat sau neîncărcat în orice soluție, inclusiv lichidele corporale. Deoarece forma de
neîncărcată a medicamentului este mai lipofilică și, prin urmare, mai capabilă să difuzeze în
compartimentul nervos al membranei plasmalemale, medicamentele cu valori pKa mai mici tind să aibă
un debut mai rapid al acțiunii. De exemplu, lidocaina și mepivacaina au valori pKa mai mici decât
bupivacaina și, în consecință, prezintă rate mai rapide de debut. Valorile inferioare pKa au un dezavantaj
în măsura în care agenții există în principal ca baze insolubile, cum ar fi benzocaina (pK = 2.5), în cazul în
care solubilitatea limitată o face utilă doar pentru aplicațiile topice pe mucoase la majoritatea speciilor,
cu excepția peștilor, unde penetrarea excelentă a medicamentului în țesut oferă beneficii semnificative
ca un agent anestezic.

Liposolubilitatea și legarea la proteine tinde să reducă capacitatea medicamentelor de a

pătrunde în membranele nervoase și, astfel, întârzie timpul de debut pentru acțiunea anestezică locală.
Durata blocării nervilor senzoriali de către majoritatea agenților este determinată de mai mulți factori
care sunt atât extrinseci, cât și intrinseci membranei celulelor nervoase. Factorii intrinseci în cadrul
microambientului membranei nervoase includ profilul temporal al concentrației de medicamente la
siturile de legare a canalului de sodiu, echilibrul dintre formele cationice și neutre ale medicamentului,
precum și ratele de asociere a medicamentului și disocierea de situsurile de legare a canalelor.
Solubilitatea lipidică a agenților individuali este un factor determinant primar pentru distribuția
medicamentelor în membrane și influențează direct capacitatea anestezicelor locale de a atinge
concentrații eficiente la situsurile de legare țintă. În plus, afinitatea de legare între agenții individuali și
subunitățile canalului de sodiu este importantă pentru determinarea duratei blocajului nervos, deoarece
afinitățile mai mari sunt asociate cu rate mai mici de disociere pentru complexul receptor-medicament.
După cum s-a menționat mai sus, afinitatea de legare a medicamentului la canalele de sodiu contribuie,
de asemenea, la diferențele dintre agenții individuali în ceea ce privește cinetica blocajului canalului și a
vitezei de ardere a nervilor. În general, agenții care afișează rate de disociere mai rapide de la canalele
Na + au un impact mai mare asupra neuronilor care ard rapid în comparație cu agenții cu rate mai mici
de disociere de la situsurile de legare a canalelor.

În plus față de procesele intrinseci care influențează pe parcursul timpului acțiunea anestezică
locală, alți factori extrinseci membranei nervoase pot avea un impact substanțial asupra acțiunii
anestezice locale. Pentru majoritatea anestezicelor locale, timpul de contact cu nervii senzoriali are o
importanță primară și depinde direct de fluxul sanguin local. Difuzia pasivă a anestezicului local în vasele
de sânge din vecinătatea locului (locurilor) de injecție reprezintă calea principală pentru îndepărtarea
medicamentelor și determină, astfel, timpul de expunere a medicamentului la nervi și alte situsuri
potențiale țintă. Așa cum s-a subliniat în secțiunea Utilizări clinice din Medicina Veterinară, fluxul de
sânge local poate fi și este frecvent manipulat în mod intenționat prin administrarea concomitentă a
agenților vasoconstrictori, care reduc fluxul sanguin regional și prelungesc astfel perioada de acțiune
anestezică. În practica clinică, epinefrina este utilizată cel mai frecvent ca agent vasoconstrictor și este
inclusă în unele preparate comerciale la o concentrație scăzută (de obicei 5 părți pe milion sau 1:
200.000). În termeni practici, vasoconstrictoarele au două scopuri prin reducerea circulației
medicamentelor în compartimentul vascular și reducerea riscului de toxicitate sistemică. În acest fel,
șederea medicamentului în apropierea locului de acțiune prevăzut este prelungită, iar rata
metabolismului medicamentului este mai capabilă să țină pasul cu absorbția medicamentului în
circulație.
 În combinație cu aceste beneficii, există un potențial risc adăugat al consumului de
vasoconstrictoare, inclusiv modificări cardiovasculare și alte reacții asociate cu absorbția sistemică
excesivă sau injecția accidentală intravasculară a agentului vasoconstrictor. În plus, există un potențial
de întârziere a vindecarii rănilor, edem tisular, hipoxie tisulară și necroză atunci când preparatele
anestezice / vasoconstrictoare locale sunt administrate în mai multe locuri sau digital, în membre sau
alte regiuni ale corpului care au rezerve circulatorii colaterale limitate. Din acest motiv,
vasoconstrictoarele sunt contraindicate în aplicații (de exemplu, blocaje inelare) unde există riscul de a
compromite alimentara cu sânge. O ultimă preocupare se referă la administrarea de epinefrină în
regiunile corpului în care vasele de sânge sunt dilatate preferențial, mai degrabă decât constricționate
de agenți adrenergici cu acțiune mixtă (adică, agoniști α / β micși), cum ar fi epinefrina. În țesuturi
precum mușchii scheletici, efectul predominant de epinefrină asupra mușchiului neted vascular este
relaxarea, ceea ce este o consecință directă a unui răspuns imperativ la activarea receptorului β2
(relaxare) versus activarea (contracția) a receptorului. În astfel de condiții, fluxul sanguin local este
crescut și absorbția sistemică a anestezicului local poate fi, de asemenea, crescută, crescând astfel riscul
de efecte adverse. Pentru a evita această consecință nedorită, epinefrina nu trebuie fie utilizată, fie
înlocuită cu un alt agent vasoconstrictor, cum ar fi fenilefrina, care stimulează în mod preferențial
receptorii α1-adrenergici și prezintă un risc redus pentru o acțiune vasodilatatoare. Mai multe
anestezice locale care sunt utilizate clinic au o anumită capacitate de a provoca vasoconstricția pe cont
propriu, inclusiv bupivacaină și ropivacaină. Cocaina, agentul anestezic local clasic, este cel mai puternic
anestezic local vasoconstrictor datorită capacității sale de a inhiba competitiv transportatorii de
catecolamină și de a potența acțiunile majorității catecolaminelor endogene, inclusiv epinefrină și
norepinefrină.

Considerații generale ADME

Deoarece anestezicele locale sunt absorbite din lichidul extracelular la locurile de injecție,
agenții sunt supuși mai multor destinații potențiale pe măsură ce intră în circulația sistemică. Odată
ajunși în fluxul sanguin, unele anestezice locale se leagă extinsă cu proteinele plasmatice, în special
glicoproteina acidă a1 și, într-o măsură mai mică, cu albumina serică. Anestezicele locale prezintă o
afinitate mare de legare cu cele dintâi, dar capacitatea este scăzută și poate fi saturată ușor. În schimb,
albumina oferă o capacitate mare de legare a medicamentului, dar legarea are afinitate mai mică și
poate avea o relevanță limitată, cu excepția concentrațiilor foarte mari de medicament. Deși
proprietățile de legare a proteinelor plasmatice ale anestezicelor locale individuale nu au fost complet
delimitate la majoritatea speciilor animale, pe baza datelor umane, se suspectează că agenții din clasa
aminoamidelor sunt foarte legați de proteinele plasmatice (până la 95%), în timp ce majoritatea esterilor
anestezicele locale nu sunt foarte legate. Pentru agenții amino-amidici, cum ar fi bupivacaina și
ropivacaina, unde fracțiunile legate de proteine sunt mari, reduceri mici ale legării proteice păstrează
potențialul de a produce consecințe adverse semnificative datorită schimbării semnificative a fracției
medicamentului liber. Așa cum este valabil pentru orice medicament care este puternic legat de
proteina plasmatică, legarea anestezicelor locale poate fi influențată prin mai multe mijloace posibile,
inclusiv deplasarea competitivă de către medicamente sau substraturi endogene care se leagă cu
afinitate ridicată la aceleași clase de proteine serice, modificări ale pH-ului plasmatic care determină o
schimbare a interacțiunilor medicament-proteine sau modificări ale proteinelor serice asociate cu
afecțiuni sau boli care afectează în sine nivelurile de proteine plasmatice. De exemplu, s-a raportat că
mai mulți factori cresc nivelul circulant al glicoproteinei acide-α1 la om (cancer, chirurgie, traume,
infarct miocardic și uremie), și este posibil ca modificări similare să aibă loc la speciile non-umane.
Deoarece majoritatea acțiunilor sistemice ale anestezicelor locale sunt nedorite și considerate adverse
într-un cadru clinic, este prudent să se ia în considerare astfel de factori care pot afecta concentrația
liberă a medicamentului difuzibil la pacienții clinici.

Degradarea metabolică a anestezicelor locale este, probabil, luarea în considerare preeminentă

a potențialelor efecte adverse de către anestezicele locale care sunt utilizate în practica veterinară de
rutină. În general, reacțiile adverse la anestezicele locale sunt strâns asociate cu concentrația circulantă
a medicamentului, ceea ce reprezintă o reflectare directă a echilibrului dintre ratele relative de
absorbție a medicamentului și eliminarea medicamentelor. După ce sunt absorbite de la locul de
injecție, anestezicele locale sunt supuse metabolismului enzimatic sau sunt disponibile pentru a fi
difuzate în țesuturile în care medicamentul poate produce reacții inoportune. Din acest motiv, trebuie
avut grijă pentru a evita administrarea intravasculară directă a unei concentrații mari de anestezic local,
deoarece livrarea intravasculară rapidă este posibil să copleșească procesele metabolice și să prezinte
un risc substanțial de efecte adverse. Pentru agenții care conțin o legătură amino-esterică (adică,
cocaină, benzocaină, procaină și tetracaină), metabolismul enzimatic urmează cel mai frecvent hidroliza
catalitică inițială a legăturii ester de diferite familii de enzim-esteraze, inclusiv colinesteraze plasmatice,
acetilcolinesterază și esterasele nespecifice în ficat și alte țesuturi. În toate cazurile, se pare că hidroliza
legăturii amida-ester determină pierderea activității anestezice locale. La animalele cu activități ale
enzim-esterazei deficitare sau anormale sau în urma expunerii la agenți care inhibă aceste enzime,
anestezicele locale legate de amino-ester pot exprima acțiuni mai intense sau prelungite. În cazul
injecțiilor anestezice locale în spațiul intratecal, anestezicele locale amino-ester pot prezenta acțiuni
prelungite, deoarece CSF nu conține în mod normal esterază și încetarea acțiunii medicamentoase se
bazează în primul rând pe reabsorbția în circulația generală.

Este important de menționat că unul dintre produsele obținute din metabolismul procainei este
acidul para-aminobenzoic (PABA), care are potențialul de a concura și de a atenua acțiunile
antimicrobiene ale antibioticelor cu sulfonamidă. În plus, procaina poate provoca reacții alergice la
animale sensibile la agenții din clasa sulfonamidă. Spre deosebire de agenții de tip ester, metabolismul
clasei de amino-amide a anestezicelor locale are loc prinbiotransformarea hepatică, deși căile specifice
nu au fost complet elucidate la toate speciile domestice.

Cea mai frecventă cale de metabolizare hepatică a anestezicelor locale amino-amide implică
inițial N-dealkilarea urmată de transformări metabolice suplimentare. Metabolismul lidocainei este
poate cel mai bine descris și se realizează prin dealkilare oxidativă prin enzimele citocromului P450 (CYP)
hepatice pentru a forma monoetilglicinexilidida (MEGX) și glicinexilidida (GX), precum și produse
secundare suplimentare. Clivarea legăturii amidice la agenții care conțin o porțiune de pipecolil
(mepivacaină, bupivacaină și ropivacaină) are loc într-o viteză mai lentă datorită împiedicării chimice de
către grupările alchil voluminoase care înconjoară azotul piperidin, ceea ce dă naștere la timpul de
înjumătățire biologic mai lung pentru acești agenți. Având în vedere importanța metabolismului hepatic
pentru eliminarea anestezicelor locale amino-amide, animalele cu boală hepatică pot prezenta o
capacitate redusă de eliminare a acestor agenți. Manipularea metabolică și excreția metaboliților urinari
ai câtorva anestezice locale a fost studiată la cai datorită preocupărilor de reglementare legate de
utilizarea acestor agenți la animalele de curse. Excreția urinară a medicamentului nemetabolizat pare a
fi limitată și variabilă și s-a raportat că reprezintă doar 2-5% din lidocaină și bupivacaină și puțin mai mult
de 10% din mepivacaină la om.

Interacțiunile medicamentoase

Potențialul interacțiunilor medicamentoase este o considerație importantă în decizia de utilizare

sau selecție a unui agent anestezic local. Deși unele interacțiuni sunt nedorite, nu toate sunt
problematice. Multe interacțiuni sunt specifice agenților, în timp ce altele par a fi mai generale pentru
întreaga clasă de agenți. Interacțiunile farmacologice dintre anestezicele locale și alte clase de
medicamente includ atât interacțiunile farmacodinamice cât și cele farmacocinetice și, în multe cazuri,
depind de nivelurile de medicamente sistemice asociate cu administrarea sistemică, cum ar fi infuzia cu
viteză constantă, mai degrabă decât calea (căile) mai tipice folosite produc un efect anestezic local.
Printre cele mai studiate și documentate interacțiuni este capacitatea lidocainei de a scădea dozele
anestezice generale de izofluran la pisici, câini și cai.

Toxicități pentru organe

Având în vedere capacitatea anestezicelor locale de a exercita acțiuni asupra canalelor de sodiu
activate cu tensiune din membranele celulare ale țesuturilor excitabile, nu este surprinzător că efectele
adverse majore ale acestor medicamente apar în cadrul sistemelor de organe care depind foarte mult de
activitatea electrică celulară, și anume sistemul nervos central și cardiovascular. Așa cum este ilustrat în
Figura 15.4, semnele de efecte adverse anestezice locale progresează din efectele inițiale în SNC și, la
concentrații plasmatice mai mari, se extind până la alte sisteme de organe, în special CVS. Cel mai
eficient mijloc de diminuare a riscului de toxicitate anestezică locală este de a lua măsuri pentru a
menține o concentrație scăzută de medicamente în plasmă și, în această privință, cea mai importantă
considerație este doza. Cantitatea de medicament administrată și intervalul de timp în care se
administrează este un factor de risc principal pentru toxicitatea anestezică locală și este probabil de ce
toxicitatea apare mai frecvent la animalele mici, în care limitele de doză recomandată pot fi depășite
atunci când medicamentul este administrat în mod repetat cu mici creșteri. Așa cum s-a discutat
anterior, trebuie luate măsuri pentru a minimiza absorbția vasculară, inclusiv utilizarea
vasoconstrictoarelor, evitarea locurilor extrem de vascularizate atunci când este posibil și atenție pentru
a evita administrarea directă a medicamentului intravascular. În abordările clinice unde există o injecție
intravasculară deliberată (de exemplu, IVRA), toxicitatea poate fi evitată atât timp cât este permis să se
pentru ca medicamentul să se lege cu țesuturile înainte de eliberarea bandajului de compresie. Trebuie
să aveți grijă cu injecții anestezice locale în spațiul intercostal, deoarece această regiune este extrem de
vascularizată și oferă un loc pentru absorbția rapidă a medicamentelor.

Sistem nervos central

 Capacitatea anestezicelor locale de a produce efecte neurologice adverse rapide este o
preocupare majoră. În cele mai multe cazuri, anestezicele locale produc depresie SNC descendentă
generalizată care este proporțională cu concentrația liberă (nelegată) din circulație a medicamentului.
Primele semne la animale implică adesea modificări minore subiective ale comportamentului, urmate de
spasme musculare și contractii care pot apărea inițial în musculatura facială (strângere a buzelor, mișcări
de bătaie etc.), dar răspândite rapid pentru a deveni convulsii tonice-clonice complete. Deși secvența
efectelor adverse diferă oarecum între diverși agenți, se suspectează că succesiunea urmează efectele
care apar inițial din regiunile creierului care sunt cel mai vascularizate (regiunile limbice) și se
echilibrează cu medicamentul în plasmă cel mai rapid. În cazul lidocainei, creșterile inițiale și convulsiile
se consideră că provin din blocarea preferențială inițială a căilor inhibitoare, mai degrabă decât din orice
acțiuni excitate direct care pot apărea în cazul cocainei. Diferențele în toxicitățile acute ale agenților
individuali sunt probabil o reflectare a diferențelor în concentrația de medicament liber care se
realizează în SNC, care depinde de rata de trecere a medicamentului prin bariera sânge-creier, precum și
de rata metabolismului medicamentului . Metabolismul tinde să fie mai puțin important pentru agenții
legați de amidă, dar poate fi un factor semnificativ pentru anestezicele locale legate de ester, care sunt
ușor metabolizate de către esterazele plasmatice. În general, liposolubilitatea mai mare și legarea de
proteine plasmatice mai mari a agenților legați de amidă, în special a bupivacainei, pot da naștere la
concentrații maxime plasmatice maxime și tranzitorii, ceea ce poate explica parțial de ce astfel de agenți
au mai puține semne adverse inițial în SNC. Dacă semnele SNC apar în urma administrării anestezice
locale, simptomele sunt gestionate prin diferite mijloace, inclusiv o concentrație mai mare de oxigen
suplimentar și administrarea intravenoasă a benzodiazepinei sau a altui agent anticonvulsivant pentru a
controla convulsiile.

Sistemul cardiovascular

Toxicitatea cardiovasculară a agenților anestezici locali este complexă și implică efecte mecanice
și electrofiziologice directe asupra miocardului, precum și efecte directe și indirecte asupra proceselor
fiziologice care controlează circulația periferică. Principalele semne adverse ale efectelor anestezice
locale în CVS sunt o scădere a tensiunii arteriale, cu perfuzie tisulară redusă și disritmii cardiace. Așa cum
se arată în figura xxx, modificările CVS cauzate de lidocaină se dezvoltă la concentrații mai mari de
medicamente plasmatice în comparație cu efectele adverse ale SNC, deși nu este cazul bupivacainei
racemice, care este substanțial mai cardiotoxică decât lidocaina. În ceea ce privește lidocaina,
hipotensiunea severă apare din mai multe cauze subiacente, inclusiv contractilitatea miocardică
deprimată cu debit cardiac redus, relaxarea directă a mușchiului neted vascular și pierderea generalizată
a tonusului simpatic vasomotor. Sensibilitatea cardiovasculară îmbunătățită la bupivacaină pare să
derive în parte din liposolubilitatea sa mai mare și din cinetica de legare diferită la canalele de sodiu
cardiace. Studiile electrofiziologice au relevat că bupivacaina se leagă mai rapid decât lidocaina cu canale
miocardice de sodiu deschise în timpul depolarizării membranei asociate cu un potențial de acțiune
(sistolă). Cu toate acestea, spre deosebire de lidocaina, care se disociază de situsurile de legare a
canalului în timpul diastolei, bupivacaina rămâne legată datorită unei rate mai mici de disociere de
complexul canalului. În consecință, pe măsură ce ritmul cardiac crește, o fracțiune mai mare de canale
rămâne ocupată de bupivacaină, dând naștere la consecințe electrofiziologice semnificative. Baza
toxicității miocardice a bupivacainei este împărțită cu etidocaina, care provoacă probleme similare
datorită aritmiilor reentrante. La animalele care dezvoltă depresie sau colaps cardiovascular,
managementul clinic necesită suport atât ventilator cât și cardiovascular, care poate include atropină la
animale cu bradicardie severă. Mai multe studii controlate au indicat că rata de succes a resuscitării
câinilor care suferă de colaps cardiac indus de bupivacaină este substanțial mai mică decât câinii la care
agentul cauzal este lidocaina.

Considerații de reglementare

În prezent, există doar trei produse cărora li se acordă aprobarea de la Food and Drug
Administration Center (FDA) Center for Veterinary Medicine (CVM) pentru utilizare specifică ca
anestezice locale la speciile non-umane. Mepivacaine, este aprobat pentru utilizare la cai, dar nu și la cai
destinați consumului uman. Proparacaina (Ophthaine®, NADA 009-035), are denumirea neobișnuită de
„nespecificat (animale)” ca specie de animale țintă. Această denumire nespecificată este o preluare a
fostului sistem de omologare, care este încă în vigoare pentru produsele care au fost aprobate cu mulți
ani în urmă. Lidocaina este singurul alt anestezic local căruia i s-a acordat aprobarea FDA-CVM pentru
utilizare la câini (Lidocaine Hydrochloride cu Epinephrine Injection 2%, NADA 045-578), deși acel anumit
produs a fost retras voluntar de către sponsor în urmă cu mulți ani. Există mai multe produse veterinare
aprobate în care sunt formulați agenți anestezici locali în combinație cu alte ingrediente active, în special
procaina, tetracaina și lidocaina. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste produse nu este indicat pentru
utilizare specifică ca anestezice locale la speciile aprobate. Produsele combinate care conțin procaina și
penicilina G sunt cunoscute a fi o sursă de probleme în performanța la animale de curse, din cauza
testelor de reglementare pentru procaină ca substanță reglementată. Anestezicele locale sunt clasificate
ca substanțe din clasa a 2-a de către Association of Racing Commissioners International (ARCI) datorită
potențialului lor de a masca durerea. Detectarea acestor medicamente sau a derivatelor acestora în
eșantioanele de urină dupa cursă poate duce la sancțiuni substanțiale, inclusiv amenzi, suspendări și
revocarea licenței. Lipsa oricăror anestezice locale aprobate de FDA pentru utilizare la speciile de
animale de consum este oarecum problematică, deoarece există multe ocazii în care sunt necesari astfel
de agenți pentru a controla durerea. Deși acesta rămâne unul dintre numeroasele domenii care nu sunt
abordate în mod special de niciun statut federal, FDA consideră că utilizarea anestezicelor locale la
speciile de consum este de o preocupare redusă. Cu toate acestea, întrucât utilizarea oricărui anestezic
local la un animal de consum constituie consum de droguri extralabel (fără prescripție), o astfel de
utilizare trebuie să fie însoțită de un timp extins derivat pentru a asigura absența reziduurilor nesigure în
produsele alimentare umane. Având în vedere timpul de înjumătățire relativ scurt al lidocainei la
majoritatea speciilor, Databank Food Eviting Residue Animal (FARAD) a recomandat intervale de
așteptare de 24 de ore pentru carne și lapte în urma administrării epidurale (până la 15 ml soluție de
2%) la bovine și intervale mai lungi de așteptare de 72 de ore (lapte) și 96 de ore (carne) după infiltrarea
subcutanată a lidocainei (bloc L inversat, până la 2 g) la bovine. Următoarele discuții despre anestezicele
locale individuale se concentrează asupra agenților care sunt utilizați cel mai frecvent în practica
veterinară clinică.
 Lidocaina

Lidocaina este anestezicul local și prototipul original amino-amidic și care continuă să fie cel mai
utilizat agent anestezic local în practica veterinară. Popularitatea răspândită a lidocainei este atribuită
mai multor caracteristici farmacologice și nefarmacologice, incluzând costurile reduse, durata de
valabilitate lungă, stabilitatea chimică, toleranța la căldură și disponibilitatea într-o multitudine de
formulări terapeutice. Lidocaina are un profil farmacologic bun, incluzând debut rapid (2-5 min), o
durată intermediară de acțiune (20–40 min) și o toxicitate sistemică mai mică decât bupivacaina. La
animalele sensibile la anestezicele locale amino-esterice, lidocaina este agentul preferat. Lidocaina este
absorbită rapid din majoritatea căilor de administrare și, prin urmare, este combinată frecvent cu
epinefrină sau cu un alt agent vasoconstrictor pentru a reduce absorbția intravasculară a
medicamentului atunci când este administrată pe o cale nonvasculară. În plus față de acțiunile sale bine
recunoscute ca anestezic local, lidocaina a fost utilizată clinic atât la speciile de animale mici, cât și la
cele mari pentru tratarea tahiaritmiei ventriculare (agent antiaritmic clasa 1B) și a fost investigată
pentru utilizări terapeutice potențiale pentru atenuarea leziunilor de reperfuzie tisulară asociate cu
hipoxie , în special în tratamentul ileusului post-operator ecvin, precum și a altor posibile aplicații pentru
afecțiuni gastro-intestinale. Câteva aplicații suplimentare pentru lidocaină rămân în mare măsură în
acest moment, deși au o promisiune bună pentru extinderea utilizării clinice a lidocainei, inclusiv
tratamentul inflamației secundare sindromului disfuncției multiorgan, controlul generalizat al durerii la
câini, pisici și specii de animale mari, precum și utilizarea adjuvantă pentru scăderea cerinței de
anestezie generală, în special agenți anestezici prin inhalare. Deși există beneficii clinice limitate bazate
pe dovezi care s-au demonstrat pentru aceste sau alte utilizări ale lidocainei, acest medicament rămâne
obiectul unui interes clinic semnificativ și de cercetare. Multe dintre aceste și alte aplicații terapeutice
ale lidocainei sunt abordate mai detaliat în altă parte din acest text și în alte publicații.

Metabolismul și farmacocinetica lidocainei a fost investigată la multe specii non-umane. În

general, lidocaina suferă de aminodealchilare hepatică rapidă de către enzimele CYP, ceea ce dă naștere
la timpul de înjumătățire termic relativ scurt de mai puțin de 1 oră pentru medicamentul părinte pentru
majoritatea speciilor domestice. Metabolizarea hepatică a lidocainei a fost descrisă în detaliu la om și la
câini, în care există o formare inițială a doi metaboliți majori, în special xilidida monoetilglicină (MEGX) și
xilidida glicină (GX), care, prin urmare, suferă o transformare metabolică suplimentară în monoetilglicină
și respectiv xilididă,. La om, aproximativ trei sferturi din metabolitul xilididei este excretat în urină sub
formă de 4-hidroxi-2, 6-dimetilanilină. Atât MEGX cât și GX își păstrează o anumită capacitate de a bloca
canalele de sodiu și, prin urmare, pot contribui la spectrul efectelor farmacologice produse de lidocaină,
în special în situațiile în care este administrat pe o perioadă îndelungată (de exemplu, infuzie cu viteză
constantă) care poate provoca acumularea semnificativă de metaboliți activi. În timp ce relevanța clinică
a acțiunilor farmacologice ale metaboliților lidocainei rămâne neclară, mai multe studii indică noi roluri
sau aplicații posibile la om și specii non-umane. Un studiu efectuat în celulele gliale cultivate de la CNS al
șobolanului a arătat o acțiune nouă atât pentru MEGX cât și pentru GX, în special capacitatea lor de a
acționa ca inhibitori puternici ai transportului glicinei. Având în vedere rolul inhibitor major al glicinei ca
neurotransmițător SNC, acest efect al metaboliților lidocainei a fost postulat pentru a contribui în parte
la acțiunile analgezice produse de administrarea sistemică de lidocaină. În plus, viteza de clearance
hepatic al lidocainei și formarea MEGX din lidocaină a fost demonstrată că oferă un test dinamic al
funcției hepatice la om cu boală hepatică sau cu un flux de sânge hepatic redus și a fost evaluat pentru
aplicarea similară la câini. Prin urmare, deși lidocaina este unul dintre cei mai vechi agenți anestezici
locali care rămâne în uz clinic, pot fi totuși mai multe care pot fi învățate din studiile continue ale
acțiunilor acestui vechi medicament principal.

La concentrații plasmatice de ordinul microgram pe mililitru, lidocaina determină semne

adverse acute la majoritatea speciilor, inclusiv la oameni. În timp ce se pare că există anumite diferențe
în ceea ce privește nivelurile plasmatice ale lidocainei care dau naștere acestor semne și simptome,
secvența și evoluția toxicității la lidocaină pare destul de similară la om și la multe specii de animale
domestice. Semnele inițiale de toxicitate pentru lidocaină apar ca toxicitate SNC și sunt raportate la om
ca includ somnolență, tinitus, tulburări ale gustului (disguzie), amețeli și fasciculație musculară
(răsucire). Deși ultimul semn este singurul simptom care poate fi ușor aparent la speciile non-umane,
unele dintre modificările nespecifice de comportament atribuite toxicității la lidocaină pot fi o reflecție a
semnelor SNC, care se disipează frecvent în câteva minute atunci când este asociat cu o singură injecție
cu bolus de lidocaină. La câini și cai, fereastra de siguranță între nivelurile plasmatice care sunt eficiente
în controlul aritmiilor cardiace și cele care provoacă semne acute ale SNC este destul de restrânsă și a
fost raportată a fi de două până la trei ori. La concentrații mai mari de lidocaină plasmatică, semnele
SNC devin mai pronunțate și sunt însoțite de semne de toxicitate cardiovasculară, inclusiv hipotensiune
arterială și depresie miocardică. Pe măsură ce nivelurile circulante ale lidocainei cresc, convulsiile, coma
și depresia respiratorie și stopul cardiac vor avea loc. După cum s-a menționat mai sus, metaboliții
lidocainei MEGX și GX pot contribui în parte la aceste reacții adverse, în special atunci când lidocaina
este administrată pe o perioadă îndelungată.

Printre anestezicele locale care sunt utilizate în medicina veterinară, lidocaina este de remarcat
pentru că este administrată pe cea mai mare diversitate de căi de administrare. Utilizările diverse ale
lidocainei sunt probabil atribuite în parte gamei largi de formulări medicamentoase umane care sunt
disponibile atât sub formă de rețetă, cât și de produse fără prescripție. Deși există un număr foarte
limitat de produse cu lidocaină care sunt aprobate special pentru speciile non-umane, medicii veterinari
au utilizat spectrul complet de formulări de lidocaină umană care au fost dezvoltate pentru utilizări
topice, oftalmice, mucoase și transdermice la om. Pentru aplicații topice, lidocaina este considerată a fi
cea mai eficientă atunci când este aplicată pe mucoase și mult mai puțin eficientă pe pielea intactă. Cu
toate acestea, un produs combinat care conține concentrații egale (2,5%) de lidocaină și prilocaină (un
amestec eutectic de anestezice locale sau EMLA®) a fost utilizat pentru a îmbunătăți penetrarea
medicamentelor prin pielea intactă la mai multe specii de animale de companie, deși au fost raportate
unele probleme la pisici. Alte formulări pentru aplicare topică includ geluri, unguente, soluții vâscoase și
spray-uri. Poate că mijloacele cele mai studiate pentru administrarea topică a lidocainei sunt produsele
umane destinate aplicării transdermice (de exemplu, Lidodermpatch). Analizele farmacocinetice au fost
efectuate cu plasturi de lidocaină transdermică la mai multe specii de animale de companie, inclusiv
câini, pisici și cai. Deși aplicarea transdermică de lidocaină la cai a fost raportată a fi limitată, un raport a
sugerat câteva abordări noi pentru îmbunătățirea aplicării la această specie. În ciuda descoperirilor
contradictorii în ceea ce privește eficacitatea lidocainei în urma aplicării topice, această abordare
continuă să fie utilizată destul de des pentru calmarea durerii postchirurgicale și alte aplicații.

Bupivacaina

Bupivacaina se numără printre cele mai puternice și cu cea mai lungă acțiune anestezice locale
ale amino-amidei care sunt utilizate în practica veterinară. Alături de levobupivacaină, mepivacaină și
ropivacaină, toate conținând un fragment de pipecolil xilididă (PPX), bupivacaina este un agent extrem
de lipofil, o proprietate care probabil contribuie la înalta sa potența și durata extinsă a acțiunii în raport
cu lidocaina. Datorită prezenței unui centru chiral în partea PPX, bupivacaina există ca stereoizomeri
care sunt desemnați ca izomeri S (-) și, respectiv, R (+). Bupivacaina este adesea medicamentul ales în
situațiile care necesită utilizarea unui agent cu acțiune lungă, chiar dacă are un debut lent în raport cu
lidocaina, blocurile complete durează 30 min sau mai mult. Durata mai lungă de acțiune (5-8 ore),
împreună cu o tendință posibilă mai mică de a produce inhibiție motorie, face ca aceasta să fie
avantajoasă pentru anestezie de infiltrare, blocaje nervoase, administrare intrapleurală, precum și
tehnici spinale și intratecale. La pacienții umani de sex feminin, s-a raportat că atât bupivacaina, cât și
stereoizomerul său S (-) mai puțin toxic, levobupivacaina, apar în laptele matern la concentrații de
aproximativ o treime din concentrațiile de medicamente plasmatice în urma anesteziei epidurale. Având
în vedere înclinația bupivacainei de a produce efecte adverse cardiovasculare, ceea ce reprezintă o
preocupare semnificativă la pacienții umani, acest agent este contraindicat pentru utilizarea în aplicațiile
IVRA, unde poate exista un risc semnificativ de creștere rapidă a concentrației plasmatice a
medicamentului. Bupivacaina este relativ ineficientă atunci când este aplicată topic pe piele sau
mucoase și, în consecință, nu este administrată în acest mod. Studiile farmacocinetice cu bupivacaină la
câini au evidențiat o durată de înjumătățire terminală mai lungă (30–60 min pentru IV bolus sau infuzii
scurte), deși au fost semnalate înjumătățiri mult mai lungi în urma perfuziilor IV prelungite sau
administrării epidurale. În timp ce eliminarea bupivacainei este mai lentă decât lidocaina și este
influențată în mod semnificativ de doză și calea de administrare, durata prelungită a blocajului senzorial
de către bupivacaină este substanțial mai lungă decât s-ar fi prevăzut din diferențele dintre profilurile
farmacocinetice ale celor două medicamente. Baza acestei acțiuni prelungite la unele specii, precum și o
proclivitate raportată de a bloca nervii senzoriali mai mult sau mai puțin eficient decât nervii motorii, a
condus la cercetări semnificative asupra bazei potențiale pentru aceste efecte.

Spre deosebire de avantajele menționate anterior ale bupivacainei, cel mai semnificativ
dezavantaj al utilizării sale este un risc crescut de toxicitate cardiovasculară acută, care este citată ca o
preocupare semnificativă la pacienții umani. La pacienți animale mici, semnele CVS se manifestă clinic ca
aritmii ventriculare moderate până la severe și depresie miocardică, în special în urma administrării
intravasculare inadvertente. Deși atât lidocaina cât și bupivacaina blochează rapid canalele Na + cardiace
în timpul sistolei, bupivacaina se disociază de la situsurile de legare a canalului într-un ritm mai lent în
timpul diastolei în comparație cu lidocaina. Această diferență cinetică în legarea medicamentului poate
duce la blocarea prelungită a unei fracții mai mari a canalelor Na + miocardice la sfârșitul diastolei.
Astfel, blocul cu bupivacaină este cumulativ și substanțial mai mare decât s-ar fi prevăzut pe baza
concentrației de medicamente și a potenței sale anestezice locale. Cel puțin o componentă a efectelor
adverse cardiace ale bupivacainei pare a fi mediată prin acțiuni în SNC, deoarece injecția intracerebrală
directă de bupivacaină în medulară poate produce aritmii ventriculare maligne. Managementul clinic al
toxicității cardiace induse de bupivacaină poate fi foarte dificil, mai ales la pacienții care suferă
modificări respiratorii coexistente cu acidoză asociată, hipercarbie și hipoxemie. În plus față de aceste
semne cardiovasculare adverse, bupivacaina racemică prezintă o oarecare tendință de a provoca semne
adverse ale SNC, care sunt similare cu semnele produse de lidocaină. Cu toate acestea, spre deosebire
de lidocaină, utilizarea diazepamului pentru tratamentul convulsiilor asociate cu toxicitatea bupivacainei
a fost pusă la îndoială, deoarece ambele medicamente concurează pentru situsurile reciproce de legare
a proteinelor plasmatice, care ar putea ridica concentrațiile plasmatice ale medicamentului liber sau
nelegat. Așa cum s-a discutat mai sus, cel mai eficient mijloc de a reduce riscul de toxicitate cu oricare
dintre anestezicele locale este de a limita doza totală de medicament cumulată care este dată unui
pacient. În acest sens, limitele de doză superioară recomandate pentru bupivacaină la câini (2-3 mg / kg)
sunt mai mici decât limitele recomandate pentru lidocaină (6-10 mg / kg). Limitele recomandate pentru
ambele medicamente sunt reduse cu 25–50% pentru pisici.

Levobupivacaina

Levobupivacaina este stereoizomerul S (-) purificat al bupivacainei racemice (R (+) / S (-)) care a
fost dezvoltat, testat și, în cele din urmă, comercializat și vândut în încercarea de a diminua riscul de
toxicitate CVS observată la pacienții tratați cu produse care conțin amestecul racemic. În numeroase
modele experimentale care implică o serie de specii de animale, levobupivacaina s-a dovedit a fi mai
puțin toxică decât bupivacaina racemică cu până la 30–60%. Mai multe linii de dovezi indică un risc
redus de cardiotoxicitate pentru levobupivacaină în comparație cu R (+) - (dextro) -bupivacaină sau
bupivacaină racemică, incluzând efecte globale reduse sau potențe mai mici în ceea ce privește blocarea
canalelor de sodiu cardiac în stare inactivată, blocaj canalelor de potasiu cardiac, reducerea vitezei
maxime de depolarizare a cardiomiocitelor, încetinirea vitezei de conducere a impulsului atrioventricular
și prelungirea duratei intervalului QRS. În plus față de acțiunile stereoselective ale bupivacainei în
țesuturile cardiace, există dovezi că absorbția de bupivacaină în SNC poate fi enantio-selectivă în măsura
în care injecțiile intravenoase de doze mari (aritmogene) de dextrobupivacaină la șobolani anesteziați s-
au dovedit a provoca inhibarea mai rapidă a arderii neuronale în nucleul tractus solitarius în comparație
cu dozele echivalente de levobupivacaină. Alte observații sunt în concordanță cu acțiunile SNC enantio-
selective prin stereoizomerii bupivacaine, incluzând dovezi pentru o frecvență mai mare de apnee și
deces la animalele de laborator, administrate dextrobupivacaină în comparație cu dozele echivalente de
levobupivacaină și un prag semnificativ mai mic pentru convulsiile la ovine cu izomer dextro comparativ
cu izomerul levo. În cele din urmă, un studiu realizat de Gomez de Segura la câini sugerează că
levobupivacaina produce o durată mai scurtă de blocaj a neuronilor motori în comparație cu bupivacaina
racemică.

Alți agenți selectați

Mepivacaină

Mepivacaina este un anestezic local de tip amidă, cu potență și toxicitate ușor peste cea a
lidocainei. Deși este singurul anestezic local administrat parenteral aprobat de FDA (cai), nu este utilizat
pe scară largă în medicina veterinară. Rolul său unic a fost utilizarea sa în blocurile de membre ecvine
pentru capacitatea aparentă a mepivacainei de a difuza, deși țesutul din jurul locului de injecție creează
mai puțin edem în urma injecției de medicament.

Ropivacaina

Ropivacaina (Naropin) este un anestezic local cu acțiune lungă, care are eficacitate și potență
aproape la fel de mare ca bupivacaina și levobupivacaina, dar are o toxicitate mai mică la SNC și CVS.
Denumirea ropivacaină a fost utilizată pentru a se referi atât la amestecul racemic, cât și la enantiomerul
S (-) pur. Datorită cheltuielilor și disponibilității sale, ropivacaina nu este folosită în mod obișnuit în
practica veterinară, cu excepția rapoartelor selective de utilizări la câini și cai. S-a raportat că
medicamentul produce efecte dependente de concentrație asupra vaselor de sânge periferice, cu
vasoconstricție la concentrații scăzute (<0,5% greutate / v) și vasodilatație la concentrații mai mari de 1
w/v%.

Proparacaină

Proparacaina este un anestezic local de tip ester care este unul dintre doi agenți aprobați și
comercializați special pentru uz oftalmic. Soluția sterilă (0,5% în greutate / v) este ajustată la pH pentru a
minimiza iritațiile corneene. În general, proparacaina are un debut mai rapid și o durată mai scurtă de
acțiune decât tetracaina, deși timpul de acțiune este mai lung la câini (45 min) decât la pisici (15 min).

Procaină

Procaina are o semnificație istorică ca fiind primul anestezic local care a fost sintetizat de
chimiști. Deși are o potență moderată până la mică și o capacitate mică de a pătrunde în mucoase,
procaina a furnizat dovezi că a fost posibilă producerea de anestezie locală fără riscul ridicat de
toxicitate și potențial de abuz care apare la cocaina. Acesta este metabolizat rapid de colinesterazele
plasmatice în PABA și dietil-amino etanol, primele dând naștere la reacții alergice la animalele sensibile.
Utilizarea majoră a procainei este în combinație cu penicilina G pentru a forma o sare insolubilă care
asigură eliberarea lentă și absorbția susținută a medicamentului antimicrobian.

Tetracaină

Tetracaina (ametocaina) este un derivat al procainei care este de aproximativ 100 de ori mai
puternic. Este utilizat în principal pentru anestezia vertebrală și anestezia topică a corneei. În aplicațiile
oftalmice, este mult mai lungă decât proparacaina, chiar dacă poate fi metabolizată rapid prin
deesterificare.

Benzocaine

Benzocaina este un anestezic local unic în măsura în care utilizarea sa este limitată la aplicații
locale. Are cel mai mic pK dintre toate anestezicele locale care sunt utilizate clinic, ceea ce face ca
medicamentul să fie complet neionizat la pH fiziologic. Benzocaina este utilă la speciile acvatice,
deoarece poate fi absorbită ușor prin branhii peștilor și poate produce anestezie generală. La doze mai
mari, anestezia poate progresa până la moarte, iar benzocaina a fost utilizată pentru eutanasierea
chimică la pești. O utilizare mai veche de benzocaină a fost o formulare de spray laringian pentru a
facilita intubația căilor respiratorii la pisici, dar care a fost oprită datorită methemoglobinemiei
provocate de acidul benzoic.

Perspective viitoare

Există multe domenii pentru îmbunătățirea potențială și extinderea utilizărilor clinice pentru
agenții anestezici locali, în special în ceea ce privește managementul farmacologic al durerii cronice. Așa
cum este valabil pentru aproape orice clasă de agenți terapeutici, există o căutare continuă pentru
medicamente mai bune și mai sigure, cu proprietăți îmbunătățite legate de spectrul lor de acțiune,
efecte secundare diminuate, profil de siguranță îmbunătățit și durata acțiunii. În ceea ce privește
anestezicele locale, dezvoltarea agenților aplicați topic cu debut rapid ar fi un progres semnificativ în
măsura în care acești agenți ar putea avea efecte secundare sistemice reduse și ar putea fi eficiente
pentru tratamentul pe termen lung al durerii cronice localizate. Odată cu perfecționarea suplimentară a
medicamentelor existente sau dezvoltarea de noi agenți, analgezicele topice ar putea oferi ameliorare
pentru afecțiunile durerii cronice care sunt în prezent provocate de tratare, cum ar fi durerea rezultată
din arsuri, debridarea rănilor și alte afecțiuni. Odată cu continuarea progreselor în sistemele de
medicamente aplicate, analgezicele topice pot fi în măsură să ofere o metodă de prevenire sau de
atenuare a fenomenelor dificil de gestionat clinic, inclusiv de sensibilizare periferică sau centrală,
precum și de modificări neuroplastice care pot fi responsabile pentru trecerea stării de durere de la
acută la cronică la pacienți. În această privință, pot exista oportunități pentru vizarea unor noi situsuri
moleculare care sunt distincte de canalele neuronale de sodiu. În plus, gama bogată și diversă de canale
de sodiu din diferite clase de nervi și țesuturi excitabile prezintă un potențial de identificare a agenților
care exercită acțiuni selective asupra țintelor moleculare în nervii senzoriali care transmit impulsuri de
durere, fără a afecta canalele de sodiu în alte clase de neuroni senzoriali precum și neuroni motori. În
această privință, descoperirea că anestezicele locale selectate sunt capabile să traverseze membranele
nervoase și să obțină acces la situsurile țintă din canalele de sodiu prin trecerea printr-o familie de
canale cu membrană selectivă pentru cation (canale TRPV-1) oferă o cale pentru o selectivitate
funcțională mai mare prin acești agenți. Deoarece TRPV-1 și alte canale de membrană sunt exprimate
selectiv în clase selectate de neuroni senzitivi periferici, există potențialul de a dezvolta analgezice care
utilizează această cale pentru a exercita o selectivitate îmbunătățită pentru căile de transmitere a
durerii. Dincolo de asta, pot fi identificate ținte moleculare complet noi pentru acțiunile acestor
medicamente. După cum s-a menționat în secțiunea Lidocaina, mai mulți metaboliți ai lidocainei au
influență directă asupra transportatorilor pentru neurotransmițătorul inhibitor al glicinei din măduva
spinării. Deoarece se recunoaște că neurotransmisia glicinergică inhibitoare este afectată în stările de
durere cronică, aceasta sau țintele moleculare conexe pot oferi o oportunitate pentru dezvoltarea de noi
medicamente. Inhibitorii transportorului glicinei 2 (GlyT2) sunt cunoscuți pentru a îmbunătăți
neurotransmisia inhibitoare și au arătat o perspectivă specială pentru tratamentul durerii neuropatice.
Acestea sunt doar câteva dintre numeroasele exemple de oportunități pentru noi dezvoltări importante
ale anestezicelor locale și servesc la evidențierea necesității continuării cercetărilor asupra mijloacelor
eficiente pentru tratarea pacienților, atât umane cât și non-umane, cu dureri rezistente la tratament.
 Medicamente anticonvulsivante

Introducere

Tratamentul tulburărilor de criză necesită mai întâi să fie facut un diagnostic precis și să fie excluse
problemele de bază, cum ar fi tulburările metabolice, neoplazia, tulburările congenitale și intoxicația.
Dacă se face un diagnostic de epilepsie idiopatică, tratamentul este de obicei inițiat cu unul dintre
anticonvulsivantele de întreținere descrise în acest capitol. Din fericire, recomandările actuale excelente
sunt disponibile de la experți care ajută la ghidarea selecției medicamentelor. O analiză bazată pe dovezi
a studiilor anticonvulsivante la animale oferă medicilor veterinari informații pentru a lua decizii cu
privire la selecția medicamentelor. Ocazional, animalele sunt prezentate la spitale veterinare cu
convulsii continue - stare epileptică. Aceste animale necesită un tratament prompt cu unul dintre
anticonvulsivantele cu acțiune rapidă.

Metodele utilizate pentru clasificarea și diagnosticarea tulburărilor de criză nu vor fi discutate în

acest capitol. Unul ar trebui să se bazeze pe un manual de medicină internă, pe recenzii sau o referință
care abordează în mod specific tulburările de criză la animale.

În grupul de lucru recent și rapoartele de consens ale specialiștilor, aceste medicamente sunt
denumite medicamente antiepileptice (AED). Aici, vom folosi termenul de medicamente
anticonvulsivante, care în scopul acestui capitol vor fi considerați termeni interschimbabili.
Medicamentele anticonvulsivante acționează pentru a limita fie inițializarea, fie răspândirea focalizării
convulsiei în sistemul nervos central. Aceste medicamente acționează pentru a suprima conducerea
nervoasă, stabilizează neuronii sau intensifică și potențează acțiunea acidului γ-aminobutiric (GABA)
neurotransmițător inhibitor. Pentru câteva medicamente, mecanismul exact de acțiune este încă
necunoscut. Unele medicamente, cum ar fi barbituricele, sunt utilizate și pentru alte indicații. Unele
barbiturice sunt mai bune pentru a produce un efect anticonvulsivant, iar altele sunt mai bune la
producerea anesteziei. Un anticonvulsivant se distinge de un anestezic printr-o acțiune care suprimă
activitatea convulsivă, fără a produce inconștiență. Tabelul xxx prezintă medicamentele
anticonvulsivante utilizate în medicina veterinară. Unele nu mai sunt utilizate sau sunt rareori utilizate.

Aplicarea principiilor farmacocinetice în tratamentul epilepsiei la animale a fost o contribuție

majoră la neurologia veterinară. Prin urmare, multe publicații de cercetare s-au concentrat pe
farmacocinetica medicamentelor anticonvulsivante. Frec și L¨oscher (1985) au raportat farmacocinetica
mai multor anticonvulsivante la câini, în comparație cu oamenii, iar alte lucrări de-a lungul anilor au
urmat acest tipar cu intenția de a examina farmacocinetica medicamentelor prescrise de om la animale
pentru scopul evaluării potențialului lor de utilizare veterinară anticonvulsivă. Alte lucrări relevante vor
fi discutate în acest capitol printre medicamentele individuale. În lucrarea de Frey și L¨oscher (1985),
aceștia au raportat diferențe semnificative pentru unele medicamente, cu o eliminare în general mult
mai rapidă la câini decât la oameni. Legarea de proteine a fost în general similară pentru medicamentele
folosite la câini și oameni, cu excepția valproatului și a fenitoinei.
 Cele mai recente documente de consens și rapoarte ale grupurilor de lucru ale experților pe acest
subiect au ajutat extrem de mult la îndrumarea medicilor veterinari asupra celor mai bune medicamente
să ia în considerare utilizarea inițială, dozele, efectele adverse și dovezile care susțin utilizarea clinică.
Medicamentele cele mai des enumerate în aceste ghiduri pentru gestionarea convulsiilor includ:
fenobarbital, bromură, primidonă, imepitoină, levetiracetam și zonisamidă. Imepitoina nu este aprobată
în Statele Unite, dar este disponibilă în alte țări.

Fenobarbital

Fenobarbitalul este cel mai utilizat medicament anticonvulsivant la animalele mici. Deși este
clasificat ca barbituric și are proprietăți ca barbituricele discutate în capitolul precedent (anestezice
injectabile), fenobarbitalul este unic prin capacitatea sa de a produce un efect anticonvulsivant la doze
sub cele care produc anestezie.

Mecanism de acțiune

Fenobarbitalul crește pragul de criză și scade activitatea electrică a focalizării crizei prin
potențarea acțiunii GABA a neurotransmițătorului. Potențializarea subunității GABAA crește conductanța
clorurii în neuroni, stabilizează activitatea electrică și crește potențialul necesar depolarizării. De
asemenea, barbituricele scad influxul de calciu în celulele nervoase și, prin urmare, scad eliberarea de
neurotransmițători. Această proprietate poate fi mai importantă la niveluri mari de fenobarbital decât la
concentrațiile care produc un efect anticonvulsivant.

Farmacocinetica

Farmacocinetica fenobarbitalului a fost studiată la o varietate de animale. Legarea de proteine în

ser este de 24-30% la ovine, 34-52% la caprine, 31% la cai, 19–28% la iepuri, 10–25% la porci și 4-23% la
vaci. Acest lucru se compară cu o valoare de 30-38% la oameni.

Fenobarbitalul este bine absorbit cu disponibilitatea sistemică care este aproape completă la
animalele monogastrice. Volumul de distribuție este mare și este similar cu apa totală a corpului la 600-
700 ml / kg. Liposolubilitatea ridicată produce penetrarea membranelor lipidice, inclusiv bariera sânge-
creier a sistemului nervos central (SNC). Eliminarea fenobarbitalullui este scăzută la câini (0,09–0,1 ml /
kg / min), dar este foarte metabolizat și se bazează pe enzimele hepatice P450 ale citocromului hepatic
pentru biotransformare. La oameni, timpul de înjumătățire este cuprins între 70 și 100 de ore. La câini,
intervalul a fost cuprins între 37 și 75 ore (în medie 53 ore), 89 ± 20 ore și 92,6 (± 24) ore. Într-un studiu
care a examinat variațiile în intervalul de dozare la epileptici, intervalul de înjumătățire plasmatică în
rândul câinilor a fost de 20-140 de ore, cu o medie de 65 de ore. După cum s-a demonstrat din aceste
studii, timpul de înjumătățire poate varia considerabil între animale, ceea ce poate explica o serie de
concentrații plasmatice, în ciuda dozelor similare la câini. Acest grad de variabilitate susține dozarea
individualizată pe baza monitorizării medicamentelor terapeutice. Modificările timpului de înjumătățire
și clearance-ului care apar în timpul dozării multiple sunt cauzate de autoinducerea metabolismului
hepatic și poate fi influențată și de dietă. Cu o doză multiplă, timpul de înjumătățire a scăzut de la 89 de
ore (± 19,6) în ziua 1 la 47 de ore (± 11) în ziua 90. După mai multe doze are loc autoinducția enzimelor
hepatice, clearance-ul aproape s-a dublat la câini. După multiple tratamente orale cu fenobarbital,
conținutul de citocrom P450 hepatic a fost de două ori mai mare, iar concentrațiile plasmatice mai mici,
în comparație cu câinii netratați.

La pisici, timpul de înjumătățire variază între 35 și 56 de ore (în medie 43 de ore) și de la 59 la 76

de ore, în funcție de studiu. La cai, timpul de înjumătățire este de aproximativ 18-19 ore; cu toate
acestea, un studiu a arătat un timp de înjumătățire de 24 de ore după o singură doză, dar 11,2 ore după
mai multe doze. La mâncare, timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 13 ore. Aceste valori pentru cai
indică o degajare mai rapidă la cai decât la alte specii. La păsări timpul de înjumătățire este scurt, ceea
ce face dificilă menținerea concentrațiilor eficiente. În ciuda dozelor mari la papagali, timpul de
înjumătățire are doar 1,4-1,7 ore, cu concentrații de vârf scăzute.

Interacțiunile medicamentoase

Fenobarbitalul este un cunoscut inductor al enzimelor citocromului microsomal P450 (CYP450)

(enzime microsomale) care metabolizează medicamentele. Fenobarbitalul este un inductor al CYP2B11,
CYP3A12, CYP2C21 / 2C41 la canide și, probabil, și altele. Au fost documentate cantități crescute de
enzime CYP450 și se găsesc în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor.

Inducerea enzimelor microsomale poate provoca o biotransformare sporită a altor medicamente,

ceea ce poate diminua efectul farmacologic pentru un medicament care se administrează concomitent
(de exemplu, digoxină, corticosteroizi, fenilbutazonă, unele anestezice și antipirină). Când fenobarbitalul
a fost administrat cu un alt anticonvulsivant la câini, levetiracetam, clearance-ul și timpul de
înjumătățire plasmatică al levetiracetamului au fost modificate în mod semnificativ, producând un timp
de înjumătățire mai scurt și mai rapid de eliberare la câini. Autorii studiului au concluzionat că
administrarea concomitentă de fenobarbital modifică semnificativ farmacocinetica levetiracetamului la
câini, ceea ce indică faptul că ajustările dozei ar putea fi necesare atunci când medicamentul este
administrat cu fenobarbital. Fenobarbitalul va crește, de asemenea, clearance-ul zonisamidei cu cel
puțin 50%, necesitând o ajustare a dozei de zonisamidă dacă este administrată cu fenobarbital. S-a
observat, de asemenea, că, dacă un pacient canin a primit tratament de întreținere cu fenobarbital,
concentrația de diazepam și metaboliți a fost mai mică după administrarea intravenoasă și rectală,
comparativ cu administrarea de diazepam înainte de tratamentul cu fenobarbital. Prin urmare, poate fi
necesară doze mai mari de diazepam la unii câini pentru a controla convulsiile periodice din cauza
clearance-ului crescut cauzat de inducția enzimatică. Inducerea enzimelor va crește, de asemenea,
propriul metabolism al fenobarbitalului. Într-un studiu, timpul de înjumătățire plasat la începutul
studiului a fost de 47-49 ore la câini. Dar, după tratamentul cronic timp de 2 luni, timpul de înjumătățire
fenobarbital a scăzut la 24–33 ore. Într-un alt studiu, autoinducția enzimelor a scăzut semnificativ
concentrația de medicament plasmatic (fenobarbital) la câini, comparativ cu nivelul scontat, care ar
apărea în mod obișnuit în urma administrării multiple.

Alte medicamente care sunt inhibitori ai enzimei microsomale (inhibitori ai CYP450) pot inhiba
metabolismul fenobarbitalului și pot provoca toxicitate dacă cele două medicamente sunt administrate
concomitent. Cloramfenicolul și ketoconazolul sunt exemple ale acestor inhibitori ai enzimei CYP450.
 Efecte secundare, efecte adverse și toleranță

Efectele secundare la care ne putem aștepta includ sedarea, polifagia (cu creșterea în greutate
asociată), poliuria / polidipsia și modificări ușoare ale comportamentului. Acestea pot scădea oarecum
după primele săptămâni de tratament, deoarece toleranța farmacocinetică și farmacodinamică se
dezvoltă odată cu terapia cronică. Toleranța farmacocinetică este cauzată de un metabolism crescut
datorită inducerii enzimelor hepatice (adică, fenobarbitalul își crește propriul metabolism) cu dozarea
cronică despre care s-a discutat mai sus. Toleranța farmacodinamică este determinată de sensibilitatea
receptorilor.

Ficat: Au fost observate enzime hepatice crescute după terapia cronică la animale sănătoase (ALT,
alanin-aminotransferază; ALP, fosfatază alcalină) fără asociere cu leziuni hepatice. Cele mai mari creșteri
apar în cazul ALP seric. Cea mai mare creștere a enzimelor hepatice care nu sunt asociate cu patologia
hepatică este cauzată de inducerea enzimelor de către medicament și este de așteptat să revină la
normal la 3–5 săptămâni după întreruperea medicamentului. Într-un studiu efectuat pe 95 de câini
epileptici controlați cu fenobarbital, creșterile enzimelor hepatice au fost legate de concentrația
plasmatică fenobarbitală. Câinii cu cel mai ridicat nivel de fenobarbital au avut, de asemenea, cele mai
mari creșteri ale ALT.

Hepatotoxicoza este posibilă în cazulo fenobarbitalului. A fost descrisă drept o leziune hepatică
intrinsecă și idiosincratică. În rapoartele clinice, majoritatea câinilor afectați au avut concentrații serice
mari de fenobarbital (> 40 μg / ml) .Animalele cu hepatotoxicoză indusă de fenobarbital au avut creșteri
de bilirubină care au fost crescute disproporționat în comparație cu ALP. De asemenea, pot exista
creșteri ale acizilor biliari sau alte semne ale bolii hepatice. Leziunile hepatice includ fibroza cronică cu
regenerare nodulară, hiperplazie biliară, necroză și ciroză. Animalele care primesc doze mari de
fenobarbital pentru a controla convulsiile trebuie examinate periodic, deoarece acestea pot avea un risc
mai mare de a dezvolta boli hepatice. Deși leziunea hepatică a fost o preocupare importantă asociată cu
administrarea de fenobarbital la câini, aceasta nu a fost o problemă documentată la pisici.

Boala hepatocutanată: ca urmare a bolii hepatice induse de fenobarbital, pielea poate fi, de
asemenea, afectată. Aceasta a fost descrisă ca dermatită necrolitică superficială, mai frecvent cunoscută
sub denumirea de sindrom hepatocutanat. Sindromul hepatocutanat a fost asociat cu administrarea de
fenobarbital la unii câini. Expunerea prelungită la fenobarbital și nivelul ridicat de medicamente
plasmatice pot contribui la această boală la câini.

Tulburări de sânge: Anemia, trombocitopenia și neutropenia au fost descrise ca urmare a

administrării de fenobarbital. Este rar și probabil idiosincratic, dar trebuie luați în considerare pacienții
care prezintă semne ale unei tulburări de sânge în asociere cu tratamentul cu fenobarbital.

Efect asupra hormonilor: Administrarea de fenobarbital poate modifica nivelul hormonilor

tiroidieni. După multiple doze, poate scădea tiroxina (T4) și T4 liberă la câini, dar nu și T3. Într-un studiu,
T3 a fost ușor crescut. Hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) a fost ușor crescut în unele studii, dar nu în
altele. Hormonii tiroidieni și TSH revin la normal în 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu
fenobarbital. Mecanismul efectului asupra hormonului tiroidian constă probabil într-o creștere a
metabolismului T4 indus de fenobarbital.

Metabolizarea corticosteroizilor: la animalele experimentale și la om fenobarbitalul accelerează

metabolismul steroizilor. Aceasta poate scădea efectele terapeutice ale administrării corticosteroizilor.
Cu toate acestea, nu există dovezi că tratamentul cu fenobarbital induce boală suprarenală la câini. A
fost examinat efectul administrării de fenobarbital la câini pe testele de diagnostic ale cortexului
suprarenal. Administrarea fenobarbitalului la câini nu a afectat răspunsul la hormonul
adrenocorticotropic exogen (ACTH) sau la nivelurile de ACTH endogen.

Utilizare clinică

Fenobarbitalul este considerat primul medicament ales pentru tratarea pe termen lung a
tulburărilor de convulsii la câini și pisici. Eficacitatea sa a fost estimată a fi de aproximativ 60–90%. De
asemenea, a fost folosit pentru a trata unele tulburări de comportament la câini și pisici. S-au utilizat
doze zilnice de 4–16 mg / kg / zi, dar câinii sunt de obicei tratați inițial cu 2,5–3 mg / kg la 12 ore și
ajustat apoi până la 6–8 mg / kg la 12 h, treptat - dacă este necesar. Chiar dacă timpul de înjumătățire
este lung la câini, majoritatea animalelor sunt tratate inițial cu fenobarbital la un program la fiecare 12
ore pentru a diminua efectele secundare și a asigura fluctuațiile minime de vârf. La unii pacienți, cu
toate acestea, dozarea pe zi poate fi eficientă.

Doza de început tipică pentru pisici este de 1,5-2,5 mg / kg, la 12 h, PO. La unele pisici, dozele sunt
crescute la 2-4 mg / kg, la 12 h, PO. O doză comună la pisici este de 7,5 mg pe pisică, la 12 h (jumătate
dintr-un comprimat de 15 mg), iar doza poate fi ajustată cu 7,5 mg.

La cai, dozele inițiale sunt de 11 mg / kg la 24 h. Când a fost necesară terapia cronică, doza poate fi
crescută la 25 mg / kg la 24 ore.

Tratamentul statusului epileptic: Fenobarbitalul poate fi injectat la animale pentru tratamentul

statusului epileptic. Unul dintre documentele de consens recomandă o doză de încărcare de 15-20 mg /
kg IV sau IM, urmată de doze suplimentare în 3–5 mg / kg pe parcursul a 24–48 ore până când se
menține controlul convulsiilor sau plasmă terapeutică / ser concentrațiile sunt atinse. Un autor
recomandă ca la animalele naive (care nu au fost administrate anterior pentru medicația
anticonvulsivantă), să se utilizeze o doză de încărcare de 12 mg / kg IV, urmată de creșteri de 2-4 mg / kg
la fiecare 20-30 de minute până când se obține controlul convulsiei. . De asemenea, s-au administrat
perfuzii cu fenobarbital în proporție de 3-6 mg / câine pe oră, IV. Fenobarbitalul nu traversează bariera
sânge-creier la fel de rapid ca diazepamul; prin urmare, este posibil să dureze câteva minute pentru ca
un efect anticonvulsivant să trateze epilepsia. În cazuri grave, pentobarbitalul a fost administrat,
începând cu doze de 4-20 mg / kg IV. Pentobarbitalul nu este un anticonvulsivant bun; utilizarea sa în
acest caz este pur și simplu pentru a anestezia pacientul până când poate fi oferită terapie suplimentară.

Formulări: În mod tipic, comprimatele sunt formularea preferată a dozei de fenobarbital. Există,
de asemenea, o formulă injectabilă pentru utilizarea IV și un elixir lichid. Deoarece elixirul este amar
pentru multe animale, fenobarbitalul este uneori compus într-un lichid oral pentru administrare la câini
și pisici mici. Aceste formulări compuse au fost stabile timp de 115 zile.

Deoarece pisicile pot fi dificil de medicat/tratat pe cale orală, o formulare transdermică compusă
a fost preparată într-un gel de polimer sau o bază de compunere proprie pentru a îmbunătăți absorbția
pe piele și a fost aplicată pe urechile pisicilor. Cu toate acestea, într-un studiu, formularea într-o matrice
pluronică de organogel lecitină (PLO) a avut o potență inconsistentă și scăzută și la o doză de 6 mg / kg
de două ori pe zi a produs concentrații plasmatice măsurabile, dar subterapeutice, la pisici. Un alt studiu
folosind o formulare transdermică compusă a arătat că concentrațiile eficiente pot fi obținute la pisici
dacă s-a administrat o doză mare de 9 mg / kg la fiecare 12 ore. Nu există forme comerciale disponibile
pentru aplicare transdermică. Coerența formulărilor și siguranța pe termen lung nu au fost evaluate.

Monitorizare clinică

Pentru a ajusta doza, a monitoriza conformitatea și a evalua toxicitatea, este practica obișnuită să
monitorizezi în mod regulat concentrațiile plasmatice de fenobarbital în timpul terapiei. Testele sunt
disponibile la majoritatea laboratoarelor de diagnostic. Aceasta se poate face inițial după primele 2
săptămâni de la începerea tratamentului și apoi la fiecare 6-12 luni, sau după cum este necesar pentru a
evalua tratamentul. Concentrația terapeutică recomandată pentru plasmă / ser pentru câini este de 15–
40 μg / ml (65–180 mmol / l). Unii neurologi listează acest interval ca 20–45 μg / ml și 15–45 μg / ml, iar
un panou de consens a enumerat 25–35 μg / ml și 15–35 μg / ml ca interval efectiv. Dacă câinii primesc
și bromură (vezi secțiunea bromură (potasiu și bromură de sodiu)), concentrațiile de fenobarbital în
intervalul 10–36 μg / ml au fost raportate ca fiind terapeutice.

Pentru pisici, concentrațiile plasmatice pot fi variabile, dar intervalul optim a fost citat ca 23-30 μg
/ ml. Într-un alt studiu la pisici, controlul convulsiilor a fost obținut la 93% dintre pisici atunci când
concentrațiile au fost cuprinse între 15 și 45 μg / ml. În studiul citat, pisicile au fost mai instabile decât
câinii poate din cauza boalii grave a SNC și a necesitat o monitorizare mai frecventă.

Deoarece fenobarbitalul are o perioadă de înjumătățire atât de lungă, fluctuațiile dintre vârfurile
plasmatice și canal sunt reduse la minimum atunci când este administrat în fiecare program de 12 ore.
Prin urmare, sincronizarea eșantioanelor nu face, de obicei, nicio diferență atunci când un eșantion este
colectat în timpul unui program de 12 ore pentru evaluarea concentrațiilor de fenobarbital plasmatic. Cu
toate acestea, într-un studiu concentrațiile prin canal au fost mai mici decât în alte momente ale zilei,
când câinii au primit mai mult de 10 mg / kg pe zi și au recomandat să monitorizeze întotdeauna fiecare
pacient în același timp după administrare pentru a obține rezultate semnificative.

Primidonă

Primidona (Mylepsin, Mysoline) este un derivat de barbiturizat metabolizat la fenobarbital și

feniletilmalonamidă (PEMA). Primidona și cei doi metaboliți ai săi au activitate anticonvulsivă, dar cel
puțin 85% din activitatea farmacologică este derivată din fenobarbital. Primidona a fost utilizată mai
mult timp și a fost încă o dată pe scară largă folosită la câini (dar mai rar la pisici). Însă, începând cu anii
'80, au existat puține informații noi pentru primidonă, iar utilizarea acesteia a scăzut.
 Farmacocinetica

În plus față de diferențele de potență, PEMA și primidonă nu persistă în plasmă atâta timp cât
fenobarbitalul, ceea ce ridică întrebări privind activitatea PEMA și primidonă pe un interval de dozare
lung. Când primidona a fost administrată câinilor, timpul de înjumătățire (valoarea medie) a PEMA a fost
de 7,1 ore, timpul de înjumătățire a primidonului a fost de 1,85 ore, iar timpul de înjumătățire al
fenobarbitalului a fost de 41 de ore. După administrarea multiplă în acest studiu, concentrațiile de
primidonă au scăzut, probabil cauzate de metabolismul accelerat.

Eficacitatea clinică

Deși convulsiile pot fi controlate cu primidonă la câini, primidona are avantaje mici față de
fenobarbital. Controlul convulsiilor la câini este corelat cu concentrațiile plasmatice ale fenobarbitalului,
mai degrabă decât cu primidona. Într-o comparație între primidonă și fenobarbital la câinii epileptici, nu
a existat nicio diferență semnificativă între fenobarbital și primidonă în ceea ce privește controlul
convulsiilor, iar primidona a apărut mai probabil să inducă leziuni hepatice decât fenobarbitalul. Autorii
au ajuns la concluzia că fenobarbitalul, mai degrabă decât primidona, ar trebui să fie medicamentul de
primă alegere pentru tratamentul epilepsiei canine.

Cu toate acestea, pot exista cazuri rare care răspund la primidonă atunci când fenobarbitalul
singur nu a fost eficient (1 din 15). Primidona este mai scumpă decât fenobarbitalul, dar nu este
clasificată ca medicament controlat în SUA; prin urmare, nu este supus aceluiași grad de reglementare
ca și fenobarbitalul.

Efecte adverse

Cele mai multe efecte adverse și reacții adverse sunt aceleași cu cele enumerate pentru
fenobarbital; cu toate acestea, administrarea de primidonă poate fi asociată cu o incidență mai mare de
hepatotoxicitate. Necroza hepatică, fibroza și ciroza au fost asociate cu utilizarea cronică de primidonă.
Colestază intrahepatică a apărut la câinii la care primidona a fost combinată cu fenitoină. Producătorii
nu recomandă utilizarea sa la pisici; de fapt, pe prospectul din pachet se menționează că utilizarea sa
trebuie să fie atentă la pisici. Cu toate acestea, studiile la pisici au demonstrat că primidona este
probabil sigură.

Utilizare clinică

Dozele inițiale la câini sunt de 3–5 mg / kg la 8–12 h, dar au fost crescute până la 12 mg / kg la 8
ore. Dacă se transformă la un pacient de la primidonă la fenobarbital sau invers, conversia este
următoarea: 65 mg fenobarbital = 250 mg primidonă.

Monitorizare terapeutică

Efectele primidonului sunt asociate cu concentrațiile de fenobarbital; prin urmare, monitorizarea

clinică trebuie să se bazeze pe concentrații de fenobarbital. Măsurările de PEMA sau primidonă nu sunt
disponibile în majoritatea laboratoarelor.
 Fenitoină

Fenitoina (Dilantina, fosta difenilhidantoina) este unul dintre cele mai prescrise anticonvulsivante
în medicina umană. În medicina veterinară, utilizarea sa este rară din cauza diferențelor farmacocinetice
și a sensibilității la efecte adverse. Nu este un anticonvulsivant recomandat pentru câini sau pisici. Este
folosit ocazional la cai pentru afecțiuni musculare sau ca agent antiaritmic.

Mecanism de acțiune

Fenitoina stabilizează membranele neuronale și limitează răspândirea activității neuronale sau a

crizei din focar. Blochează mișcarea în interior a Na + și stabilizează țesutul excitabil (acest medicament
este de asemenea utilizat ca agent antiaritmic de clasa I). Fenitoina scade, de asemenea, fluxul interior
Ca +2 în timpul depolarizării, inhibând astfel eliberarea dependentă de Ca+2- a neurotransmițătorilor
(presinaptici).

Farmacocinetica

Există diferențe importante între specii între animale și între animale și oameni care provoacă
dificultăți în menținerea concentrațiilor eficiente. Fenitoina este eliminată mult mai rapid la câini decât
la oameni. Din cauza eliminării rapide, fenitoina nu este recomandată ca anticonvulsivant la animalele
mici. La pisici, eliminarea este foarte lentă, iar toxicitatea a fost o preocupare. La cai au fost descrise
farmacocineticile, care sunt foarte variabile în rândul cailor. Timpul de înjumătățire a fost de aproximativ
12-13 ore, în funcție de calea de administrare, dar absorbția orală a variat între 14 și 85% în rândul
cailor.

Utilizare clinică

Fenitoina este disponibilă în suspensie orală de 25 mg / ml; 30 și 100 mg capsule (sare de sodiu); și
50 mg / ml injecție (sare de sodiu). Pentru câini, aceste dimensiuni de formulare duc la o doză nepractică
(mai multe capsule pe zi) pentru un câine de dimensiuni mari. Cu toate acestea, o doză recomandată
câinilor este de 20–35 mg / kg la 8 h, iar doza antiaritmică este de 30 mg / kg la 8 h PO sau 10 mg / kg IV
în 5 minute. Nu trebuie utilizat la pisici.

Cai: Fenitoina a fost folosită la cai pentru sindromul de legare (tying up syndrome). Aceasta este o
utilizare folosită în principal pe hipodromul la cai atletici. Utilizarea nu are legătură cu proprietatea
anticonvulsivă. La cai, la doze mari, s-a observat decubit și excitare. Sedarea la cai poate fi un semn
inițial al concentrațiilor plasmatice mari de fenitoină. Farmacocinetica fenitoinei este foarte variabilă la
cai, în special gradul de absorbție. Din cauza acestei variabilități, este dificil să se mențină concentrații
plasmatice consistente. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice poate fi necesară pentru a ajusta doza
pentru a menține un nivel optim și pentru a preveni efectele adverse. Dozele recomandate pentru cai
trebuie să administreze un bolus inițial de 20 mg / kg la 12 h PO, timp de patru doze, urmat de 10-15 mg
/ kg la 12 h PO. Se poate utiliza o singură doză IV la cai de 7,5–8,8 mg / kg, urmată de doze de întreținere
orală.
 Monitorizare terapeutică

Se poate efectua monitorizarea medicamentelor terapeutice; cu toate acestea, nu au fost stabilite

concentrații terapeutice pentru câini și pisici. Concentrațiile plasmatice eficiente enumerate pentru
persoane sunt cuprinse între 5 și 20 μg / ml. În absența altor date, o concentrație de vârf medie de 15 μg
/ ml a fost utilizată ca țintă pentru animale. La cai, concentrațiile plasmatice eficiente sunt de 5-20 μg /
ml (în medie 8,8 μg / ml ± 2 μg / ml) Terapia trebuie să vizeze să producă concentrații peste 5 μg / ml la
cai sau o concentrație maximă de 15 μg / ml.

Acid valproic (valproat)

Acidul valproic (Depakene) a fost utilizat la câini în primul rând atunci când sunt refractari la alte
medicamente. Utilizarea a scăzut după ce alte medicamente au devenit disponibile (vezi Secțiunile
Zonisamidă, Gabapentin și Levetiracetam), dar a fost utilizat la unii câini cu succes. Mecanismul de
acțiune nu este cunoscut. Poate interfera cu metabolismul GABA.

Farmacocinetica

Absorbția valproatului oral este ridicată la câini, cu valori pentru comprimatele cu eliberare
imediată de 100% și preparate cu eliberare susținută de aproximativ 80%. Timpul de înjumătățire la
câini este de 1,0-2,8 ore (15-20 ore la oameni), sau aproximativ 1,4 ore la un alt studiu la câini. Această
perioadă de înjumătățire scurtă îi limitează sever eficacitatea terapeutică, cu excepția cazului în care
sunt utilizate scheme de dozare frecvente sau sunt utilizate produse cu eliberare susținută. Dar, unele
dovezi sugerează că efectele anticonvulsivante ale valproatului persistă mult după eliminarea
medicamentului din plasmă.

Utilizare clinică

Conform unor studii efectuate la câini, comprimatele cu eliberare susținută oferă o concentrație
plasmatică mai susținută decât comprimatele convenționale. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire și
gradul de absorbție pot fi diferite între farmacocinetica valproatului la câini și oameni; prin urmare,
formele de dozare cu eliberare extinsă umană pot fi aplicate câinilor, dar ar trebui administrate mai
frecvent decât la oameni.

Divalproex sodiu este compus din părți egale de acid valproic și valproat. Este echivalent
farmacologic cu acidul valproic și este disponibil în comprimate cu eliberare întârziată de 125 și 500 mg
(Depakote, Epival).

Deși valproatul nu este folosit frecvent, unii neurologi au raportat că este „rezonabil de eficient” și
bine tolerat. Combinarea acestui medicament cu un alt anticonvulsivant precum fenobarbitalul poate
crește eficacitatea acestuia. Dozele care au fost utilizate la câini variază între 75 și 200 mg / kg la 8 h
când sunt utilizate singure sau 30 până la 40 mg / kg / zi cu fenobarbital (doza de fenobarbital este de
obicei scăzută). Există analize medicamentoase pentru monitorizare terapeutică, dar acest lucru nu este
efectuat în mod obișnuit pentru animale. Concentrațiile terapeutice sunt raportate la 350–830 μmol / ml
(50–120 μg / ml), dar adevăratul „interval terapeutic” pentru valproat la animale nu este cunoscut.
 Imepitoina

Imepitoina este aprobată pentru tratarea epilepsiei la câinii din Europa, dar nu și în SUA. În
Europa, numele de marcă este Pexion, a fost aprobat în 2013 și este considerat un tratament de primă
linie pentru epilepsia idiopatică la câini. Medicii veterinari din SUA nu au fost familiarizați cu imepitoina.

Mecanismul de acțiune al imepitoinei constă în scăderea convulsiilor prin potențarea efectelor

inhibitoare mediate de receptorul GABAA. Deși structural nu este clasificat ca benzodiazepină, aceste
acțiuni sunt similare cu diazepamul și alte benzodiazepine. Acțiunea similară cu benzodiazepinele este
cauzată de afinitatea mică pentru situsul de legare a benzodiazepinei de GABAA, dar are afinitate de 600
de ori mai mică pentru locul de legare comparativ cu diazepamul. De asemenea, poate avea un efect
slab de blocare a canalului de calciu, care poate contribui la efecte clinice.

Utilizare clinică la câini

Doza aprobată pentru câini de imepitoină este de 10-30 mg / kg oral de două ori pe zi. Este
disponibil în tablete de 100 și 400 mg, care pot fi împărțite, dacă este necesar. Se recomandă să începeți
cu 10 mg / kg, apoi creșteți doza pentru a obține răspunsul dorit. Până în prezent, nu există linii de
direcționare pentru monitorizarea concentrației plasmatice / serice; prin urmare, ajustarea dozei trebuie
făcută pe baza răspunsului clinic. Doza poate fi crescută cu 50 până la 100% până la o doză maximă de
30 mg / kg administrată de două ori pe zi.

Într-un studiu de teren desfășurat în USA, a fost comparată cu primidona la câini. Eficacitatea
imepitoinei a fost mai mică decât primidona, dar s-a considerat că nu este inferioară și a produs mai
puține efecte adverse la câini în comparație cu primidona. În studiile de teren care au dus la aprobarea
pentru utilizare în Europa, eficacitatea imepitoinei a fost comparată cu fenobarbital la câinii cu epilepsie
idiopatică. Agenția europeană a concluzionat că, deși există o eficacitate generală mai mică pentru
imepitoină în comparație cu fenobarbitalul, unii câini au fost bine controlați cu tratament cu imepitoină.
Aceștia au declarat că, deși eficacitatea nu poate fi completă cu tratamentul cu imepitoină la câini, este
considerat un „tratament adecvat” la unii câini din cauza profilului său de siguranță. Panoul de consens
ACVIM i-a dat un rating ridicat pentru utilizare ca monoterapie cu un singur medicament, dar un rating
scăzut ca medicament suplimentar. În studiul publicat în care a fost comparat cu fenobarbital pentru
epilepsia idiopatică la câini, au fost semnificativ mai puține evenimente adverse cu imepitoină în
comparație cu fenobarbital. Deși eficacitatea a fost mai mică pentru imepitoină decât fenobarbital,
analiza a arătat că imepitoina este statistic noninferior. Nu a fost evaluată pentru tratamentul statusului
epileptic. Utilizarea ca adaos la tratament cu alte medicamente nu a fost testată suficient, cu excepția
unui studiu pilot în care au existat beneficii suplimentare. Nu au fost raportate studii la pisici sau alte
animale.

Farmacocinetica
 Studiile la câini indică faptul că timpul de înjumătățire a imepitoinei la câinii Beagle a fost relativ
scurt în comparație cu alte medicamente anticonvulsivante. Timpul de înjumătățire a fost de 1,5–2 ore,
dar poate fi administrat doar de două ori pe zi. Majoritatea eliminării se face prin fecale. Autorii studiului
au sugerat că poate avea un timp de înjumătățire mai scurt la câinii Beagle decât alte rase, dar studiile
respective nu pot fi reprezentative pentru pacienții clinici. Profilele de concentrare nu au fost prea
diferite la câinii hrăniți față de cei nehrăniți. Suprafața totală de sub curbă (AreaUnderCurve) a fost mai
mare la câinii nehrăniți, chiar dacă acest lucru nu poate fi suficient pentru a fi relevant clinic. Legarea la
proteine a fost de 56-57%, dar nu au fost identificate interacțiuni cu medicamente care leagă proteine.

Efecte adverse

Cele mai frecvente efecte adverse ale imepitoinei raportate în studiile pe teren au fost letargia /
sedarea, poliuria / polidipsia și apetitul crescut. Majoritatea reacțiilor sunt ușoare și în general
tranzitorii. Alte efecte raportate sunt hiperactivitatea, hipersalivarea, emeza, ataxia, diareea și
sensibilitatea la sunet. În studiile clinice a produs mai puține efecte adverse în comparație cu primidonă
sau fenobarbital. În studiile clinice, deși fenobarbitalul a fost asociat cu creșterea nivelului enzimelor
hepatice ALT, ALP, aspartat aminotransferaza (AST), γ-glutamil transferaza (GGT) și glutamat
dehidrogenază (GLDH), niciuna dintre aceste enzime nu a crescut cu imepitoina. Deși este un agonist
parțial pentru site-ul de legare GABAA, nu există dovezi de toleranță sau dependență care apar din
administrare repetată de imepitoină.

Interacțiunile medicamentoase

Imepitoina este metabolizată de enzimele hepatice; prin urmare, interacțiunile cu alte

medicamente care afectează enzimele citocromului P450 sunt posibile, dar nu au fost studiate la câini.
Nu a afectat activitatea majorității izoformelor P450 umane, dar inhibarea CYP1A1 este posibilă.
Imepitoina nu a avut niciun efect asupra inducțiiei enzimatice comparativ cu fenobarbitalul. Este un
agonist parțial pentru receptorul benzodiazepinei, dar nu există dovezi care să împiedice activitatea
benzodiazepinelor administrate în comun pentru tratamentul acut (de exemplu, stare epileptică). Într-
un studiu pilot nu a existat nicio dovadă de interacțiune cu fenobarbitalul administrat la câini.

Imepitoina este slab solubilă și se dizolvă mai ușor la un pH acid. Prin urmare, este posibil ca
suprimarea acidității în stomac (de exemplu, cu inhibitori ai pompei de protoni, cum ar fi omeprazolul)
să poată interfera cu absorbția orală.

Benzodiazepinele
Diazepam

Diazepam aparține clasei benzodiazepinelor. Diazepam (Valium) este un medicament important

pentru tratarea convulsiilor acute și a status epilepticului, dar nu este practic pentru terapia de lungă
durată. Diazepam împreună cu alte benzodiazepine sunt discutate în capitolele precedente și în cel care
urmează.
 Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune ca anticonvulsivant este cauzat de acțiunea de a hiperpolariza neuronii și

de a suprima activitatea neuronală. Benzodiazepinele realizează această acțiune prin interacțiunea cu
GABA neurotransmițătorului inhibitor. Subunitatea receptorului GABAA este cea mai proeminentă. Este
un canal de clor (Cl-) ligand-gated (dependent de legare)și locul de acțiune al multor medicamente
neuroactive, cum ar fi benzodiazepine, barbiturice (discutate anterior) și unele anestezice.
Benzodiazepinele acționează asupra GABAA prin legarea la un site specific care este distinct de cel al
legării GABA. Nu activează direct receptorii GABA (care este acțiunea barbituricilor), ci modulează
efectele GABA. Din interacțiunea cu GABAA, frecvența canalelor Cl activate cu GABA este crescută.

Farmacocinetica

La om, timpul de înjumătățire este de 43 de ore (medie), dar poate varia de la 24 la 48 de ore și
până la 60 de ore. Are o rată de extracție hepatică mică comparativ cu câinii. La câini, timpul de
înjumătățire este mult mai scurt, cu o rată de extracție hepatică ridicată, ceea ce face ca acest
medicament să nu fie potrivit pentru majoritatea câinilor pentru terapia anticonvulsivă cronică. Timpul
de înjumătățire plasmatică de la administrarea IV a fost raportat a fi la fel de rapid ca 15 minute și până
la 3,2 ore, în funcție de studiu. Diazepamul este transformat rapid în doi metaboliți. Mai întâi este
demetilat la N desmetildiazepam (numit și nordiazepam), apoi la oxazepam. Metaboliții sunt eliminați
mai lent decât diazepamul și au o potență egală cu o treime din puterea diazepamului, în funcție de
studiul utilizat pentru a determina potența. Timpul de injumatatire al metabolitului
desmetildiazepamului este de 2,2-3,6 ore iar al oxazepamului este de 3,83–5,7 ore. La pisici, timpul de
înjumătățire a diazepamului este de 5,5 ore, iar timpul de înjumătățire a metabolitului este de 21 de ore.
Diazepamul este foarte lipofil, mai mult decât alte medicamente din această clasă. Liposolubilitatea sa
ridicată produce concentrații mari în SNC rapid după injecția IV, motiv pentru care acest medicament
este atât de util în situații de urgență pentru a trata starea de epilepsie.

Utilizare clinică

Diazepamul este de obicei primul medicament de alegere pentru tratarea statusului epileptic,
deoarece este distribuit rapid la SNC după administrarea IV. Dar este nepotrivit pentru tratamentul
cronic la câini, deoarece este necesară administrarea frecventă. Există și alte dezavantaje: se dezvoltă
toleranța cu administrarea repetată, animalele pot dezvolta dependență și există potențial de abuz (de
către proprietarii de animale).

Pentru utilizare de urgență la câini, diazepam se administrează IV în doză de 5-20 mg / animal

(concentrația de diazepam este de 5 mg / ml). Doza echivalentă este de aproximativ 0,5 mg / kg.
Diazepamul este lipofil și traversează rapid bariera hematoencefalică pentru un efect rapid. Are o durată
scurtă de acțiune, dar metaboliții (desmetildiazepam și oxazepam) sunt activi și au timpul de
înjumătățire mai lung. Dozele repetate pot fi administrate pacienților care continuă să se confrunte, dar
unii medici veterinari au utilizat perfuzii cu ritm constant. Dozele de perfuzie sunt cuprinse între 0,5 mg /
kg pe oră, IV. Dar trebuie să fie conștienți de potențialul diazepamului de a adsorbi și absorbi seturile de
infuzie de plastic IV atunci când este administrat ca perfuzie IV.
 Administrare rectală: administrarea rectală este o alternativă convenabilă la dozarea IV la un
animal cu status epileptic atunci când administrarea intravenoasă sau orală nu este practică. Diazepamul
este absorbit rapid de această cale și a fost eficient la câini pentru tratamentul la domiciliu al
convulsiilor. Soluția injectabilă de 5 mg / ml a fost introdusă în rect cu o seringă începând cu o doză de
0,5-1 mg / kg și până la 2 mg / kg. Studiul realizat de Wagner și colab., (1998) a concluzionat că 2 mg / kg
pe calea rectală au fost adecvate, chiar dacă câinii au primit fenobarbital cronic. Pentru a facilita
administrarea, a fost utilizată o canulă de plastic din tetină mică atașată la capătul seringii. Pentru
această utilizare a fost făcută o formulare în gel, dar este mai scumpă.

Alte căi de administrare: Au fost utilizate alte căi, cum ar fi intranazal și mucoase (gingivale).
Singura dintre aceste rute care a fost examinată bine la câini a fost calea nazală. Administrarea
intranasală de 0,5 mg / kg la Greyhounds ogari a produs concentrații plasmatice de diazepam și
metaboliți într-un interval eficient pentru controlul convulsiilor. Un studiu mai detaliat care a analizat
metaboliții specifici a arătat că după administrarea intranazală de 0,5 mg / kg la câini, concentrațiile
eficiente au fost atinse în 5 minute. Deși diazepamul a avut un timp de înjumătățire scurt de aproximativ
2 ore în studiul respectiv, timpul de înjumătățire a metaboliților activi (desmetildiazepam și oxazepam) a
fost mult mai lung. Ambele studii au concluzionat că administrarea intranazală poate fi o metodă
eficientă de administrare la câinii cu status epileptic.

Diazepam la pisici: La pisici diazepamul are o durată de înjumătățire mai lungă decât câinii și a fost
utilizat ca medicament pentru a controla convulsiile, pentru a trata problemele de comportament și
pentru a stimula apetitul. La pisici, sunt utilizate doze de 0,25–0,5 mg / kg la 8 h, PO. Această doză poate
fi crescută la 1–2 mg / kg la 8 h pentru controlul convulsiilor. Efectele hepatice adverse (discutate în
secțiunea Reacții adverse și toleranță) au provocat o scădere a administrării pe termen lung la pisici.

Reacții adverse și toleranță

Unii neurologi au observat că pacienții pot deveni refractari la tratamentul cronic (tachyphylaxis),
deoarece poate exista o scădere a feedback-ului în sinteza receptorilor benzodiazepinei sau o scădere a
sintezei de GABA. Toleranța la câini poate fi observată după 1 săptămână de administrare. După
administrarea pe termen lung, retragerea trebuie făcută treptat și cu atenție, deoarece apare o anumită
dependență. Semnele de abstinență/sevraj pot include anxietate și tremor crescut.

Toxicoza hepatică la pisici: necroza hepatică la pisici a fost raportată din administrarea orală a
diazepamului. Această reacție poate fi severă și fatală. Leziunea hepatică apare de obicei după primele 5
zile de tratament. Lezarea hepatică indusă de diazepam la pisici poate fi cauzată de metabolizarea lentă
a metabolitului temazepam și de inhibarea pompei de export de sare biliară, provocând acumularea de
acizi biliari în hepatocite. Din cauza acestei reacții, alte benzodiazepine trebuie luate în considerare la
pisici.

Alte utilizări

Relaxant al mușchilor scheletici: benzodiazepinele pot acționa ca relaxante musculare prin

inhibarea anumitor căi vertebrale - cel mai probabil prin efectele GABA - sau prin deprimarea directă a
nervilor motorii și a funcției musculare. Exemple de utilizare a acestora au fost relaxarea musculaturii
striate uretrale la pisici după obstrucția și relaxarea mușchiului striat asociat cu boala discului spinal.
Eficiența lor clinică ca relaxanți musculari a fost pusă la îndoială.

Tratamentul anxietății, agresiunii și tulburărilor de comportament la animale mici: Deoarece

benzodiazepinele sunt medicamente comune în medicina umană pentru tulburări emoționale -
anxietate, stres, fobii, agresiune, insomnie, etc. - au fost, de asemenea, administrate câinilor și pisicilor
pentru o mare varietate de tulburări cu succes variat. Alte benzodiazepine, cum ar fi alprazolam, sunt
utilizate de obicei pentru tratamentul tulburărilor de anxietate la animale. O discuție despre utilizarea
alprazolamului și a altor benzodiazepine pentru probleme de comportament poate fi găsită într-o
lucrare de revizuire și în capitolul următor.

Apetitul indus de diazepam la pisicile anorexice: benzodiazepinele stimulează apetitul la pisicile

anorexice (mai puțin eficiente la câini). Diazepam a fost administrat în acest scop în doze de 0,04–0,05
mg / kg, IV. Oxazepam oral a fost, de asemenea, utilizat pentru această indicație.

Midazolam

Midazolam nu are un rol în managementul cronic al tulburărilor de convulsive la animale, dar a

fost utilizat pentru tratarea epilepsiei. De asemenea, este frecvent utilizat ca adjuvant anestezic, care
este discutat în capitolul xxx. Midazolam acționează în același mod ca și alte benzodiazepine. O diferență
importantă între midazolam și diazepam este solubilitatea. La un pH <4 există într-o formă cu inel
deschis care permite prepararea sărurilor solubile în apă. Este capabil să atingă un echilibru în această
formă solubilă, deoarece soluția (clorhidrat de midazolam) are un pH de aproximativ 2,5 până la 3,7,
ajustat cu acid clorhidric și, dacă este necesar, hidroxid de sodiu. Preparatul apos de midazolam produce
o iritație tisulară mică și poate fi administrat intramuscular sau intravenos în soluții apoase. După
injectare, pH-ul mai neutru al corpului (pH peste 5,5) transformă midazolamul într-o formă cu inel închis,
ceea ce facilitează solubilitatea lipidică a acestuia. Este la fel de lipofil ca diazepamul la acest pH (Log P
2.68) și traversează ușor bariera sânge-creier pentru tratamentul statusului epileptic.

Farmacocinetica midazolamului a fost studiată cu farmacocinetica altor studii rezumate în raportul

respectiv. Din cauza absorbției favorabile și a ușurinței de administrare, midazolam a devenit un
tratament util de urgență pentru convulsii în doză de 0,2 mg / kg (soluția este de 5 mg / ml).
Disponibilitatea sistemică de la o injecție intramusculară (IM) la câini a fost de 50%. Cu toate acestea,
absorbția IM a fost variabilă în rândul câinilor și o doză mai mare de 0,2 mg / kg trebuie utilizată pentru
a asigura concentrații suficient de mari pentru tratarea convulsiilor. Spre deosebire de diazepam,
absorbția în urma administrării rectale de midazolam a fost scăzută și este puțin probabil să fie eficientă.
Midazolamul intranazal a fost absorbit la câini suficient de bine pentru a produce 70% eficacitate în 47
de secunde pentru tratarea statusului epileptic. Timpul de înjumătățire la câini este scurt (aproximativ 1
oră) și pot fi necesare doze suplimentare dacă este nevoie de control prelungit al convulsiei în spital.

Clonazepam
 Clonazepamul (Klonopin) este o altă benzodiazepină cu un mecanism de acțiune similar cu
diazepamul, dar este mai puternic. Există dovezi anecdotice potrivit cărora este un bun anticonvulsivant
la câinii care sunt refractari la terapia cu fenobarbital, dar acest lucru trebuie considerat doar ca o ultimă
soluție. Clonazepamul este supus eliminării saturabile (ordin zero). Pe măsură ce doza este crescută sau
dacă animalele sunt dozate mai mult de 1 săptămână, timpul de înjumătățire crește (de exemplu, de la
1,5 ore la 3 ore). În ceea ce privește alte medicamente antiepileptice, timpul de înjumătățire este mult
mai lung la om, comparativ cu câinii. Doza inițială recomandată câinilor este de 0,5 mg / kg, de două
până la trei ori pe zi. La pisici, clonazepamul a fost utilizat ca o alternativă la diazepam pentru a evita
riscul de hepatotoxicitate. Doza inițială este de 0,5 mg / kg o dată sau de două ori pe zi la pisici.

Sindromul de abstinență este posibil din terapia cronică cu clonazepam. Dacă câinii primesc
clonazepam și există încetarea bruscă a terapiei, pot fi observate semne de retragere acută, care includ
apatie, pierderea în greutate, pirexia și decubit. Retragerea acestui medicament trebuie să fie conică pe
o perioadă de 1 lună pentru a reduce la minimum aceste efecte.

Clorazepată

Clorazepatul (Traxene) este o altă benzodiazepină care a fost considerată și pentru tratarea
convulsiilor la animale. Dar, din cauza lipsei de date publicate privind eficacitatea și disponibilitatea altor
opțiuni, clorazepatul trebuie luat în considerare numai după ce au fost încercate alte tratamente. Deși
nu există informații publicate cu privire la eficacitatea acesteia la câini, rapoartele anecdotice indică
faptul că poate fi eficientă în unele cazuri refractare. Clorazepatul este hidrolizat până la
desmetildiazepam (nordiazepam), un metabolit activ al diazepamului. Timpul de înjumătățire al
desmetildiazepamului este de 3–6 ore la câini (30–100 ore la om). Dozele de 2 mg / kg la fiecare 12 ore
pot asigura concentrații terapeutice la câini. Concentrațiile plasmatice terapeutice de desmetildiazepam
sunt de obicei mai mari de 1 μg / ml.

Așa cum s-a menționat pentru clonazepam, clorazepatul este utilizat și la pisici ca alternativă la
diazepam. Nu a existat multă experiență la pisici, dar au fost utilizate doze cuprinse între 3,75 și 7,5 mg
pe pisică o dată pe zi.

Felbamat

Felbamatul (Felbatol) a fost utilizat la câinii care sunt refractari la alte medicamente
anticonvulsivante. Deoarece există mai puțină experiență cu felbamatul și alte medicamente sunt acum
disponibile, acesta este de obicei considerat ca o ultimă soluție. Acțiunea nu este complet înțeleasă, dar
este un antagonist al complexului receptor-ionofor N-metil-d-aspartat (NMDA). Antagonismul NMDA
poate bloca efectele aminoacizilor excitatori și poate suprima activitatea convulsivă (crește pragul de
criză și scade răspândirea crizei). În plus, pot exista unele efecte neuroprotectoare din antagonizarea
aminoacizilor excitatori. Acest mecanism unic de acțiune a fost utilizat pentru a argumenta că poate fi
luat în considerare la pacienții refractari la alte medicamente anticonvulsivante.

Farmacocinetica
 La câini, timpul de înjumătățire este raportat la aproximativ 5-6 ore. Farmacocinetica nu a fost
examinată la alte animale.

Utilizare clinică

Doza inițială la câini este de aproximativ 15-20 mg / kg la 8 h, pe cale orală. În practică, doza
inițială este de 200 mg / câine oral la 8 h (câini mici) și crește cu 200 mg pe săptămână până când
convulsiile sunt controlate până la maximum 600 mg / câine la 8 ore. Pentru câinii mari, începeți cu 400
mg / câine la 8 h și creșteți treptat până la maximum 1.200 mg / câine la 8 ore. (Acest interval de doze
este de aproximativ 15-65 mg / kg la 8 h.) Felbamatul și-a indus propriul metabolism la câini; prin
urmare, poate fi necesară creșterea dozelor pe măsură ce terapia progresează. Formulările de felbamat
uman (Felbatol) sunt disponibile în 120 / ml lichid oral și comprimate de 400 și 600 mg.

Efecte adverse

Reacțiile adverse nu au fost încă bine documentate în utilizarea clinică la câini, dar nu au fost
utilizate frecvent. Se pare că nu produce schimbări de sedare și de comportament pe care alte
medicamente se cunoaște că le provoacă. Nu au fost observate semne toxice la câini decât dacă doza a
depășit 300 mg / kg / zi. La oameni există avertizări evidente pe etichetă. Utilizarea la om a provocat
anemie aplastică și insuficiență hepatică severă care duce la deces. La oameni s-a dovedit că crește
concentrațiile de fenobarbital cu 20-30%, astfel încât se sugerează o monitorizare atentă a
concentrațiilor de fenobarbital.

Gabapentina

Gabapentina (branduri Neurontin și generice) a fost utilizată la câini și pisici pentru a controla
convulsiile atunci când alte medicamente anticonvulsivante nu au fost eficiente sau când altele au fost
prea toxice. Este folosit în mod obișnuit ca tratament suplimentar; nu există studii raportate în care să fi
fost utilizat ca monoterapie. În ciuda acestei utilizări, există puține dovezi disponibile la câini sau pisici
care să demonstreze că este eficient. Ulterior, acesta nu a fost inclus ca medicament recomandat de
grupul de consens ACVIM.

Gabapentina este un analog structural al GABA, dar mecanismul de acțiune ca anticonvulsivant nu

este cunoscut în totalitate. Nu interacționează cu receptorii GABA și nu este un agonist GABA și nu
afectează absorbția sau degradarea GABA. De asemenea, nu interferează cu canalele dependente de
sodiu și nu prezintă afinitate pentru alți receptori de neurotransmițători, cum ar fi cei afectați de
benzodiazepine, glutamat, dopamina sau NMDA.

Aceeași acțiune care este responsabilă pentru utilizarea sa pentru tratarea durerii neuropatice
poate explica și activitatea ei anticonvulsivă. Mecanismul de acțiune pentru tratarea durerilor
neuropatice pare a fi prin blocarea canalelor dependente de calciu. Gabapentina inhibă subunitatea alfa-
2- delta (α2 Δ) a canalului de calciu dependent de tensiune de tip N pe neuroni. După legarea la
subunitatea α2, acesta reduce fluxul de calciu necesar pentru eliberarea neurotransmițătorilor - în
special a aminoacizilor excitatori - din neuronii presinaptici. Acest canal devine reglat până la stimularea
nervilor, cum ar fi în condiții epileptice sau asociate cu neuropatologie. Blocarea canalelor are un efect
redus asupra neuronilor normali, dar pare să suprime neuronii stimulați.

Farmacocinetica

Gabapentina este absorbită la câinii cu disponibilitate sistemică orală care este practic completă
(80% sau mai mult) și nu este afectată de alimente. În comparație cu eliminarea la oameni, gabapentina
are un timp de înjumătățire scurtă de 2-4 ore la câini. Clearance-ul sistemic seamănă cu valorile
clearance-ului renal la câini de 2-3 ml / kg / min, ceea ce a dus la concluzia că gabapentina este excretată
prin mecanisme renale și nu se bazează pe biotransformarea hepatică, cu excepția biotransformării mici
la câini în N-metilgabapentină . Prin urmare, a fost utilizat la animale atunci când boala hepatică sau
metabolismul afectat este un motiv de îngrijorare. Legarea de proteine la câini este neglijabilă.

Farmacocinetica la pisici a fost studiată la o doză de 4 mg / kg IV și 10 mg / kg oral. Absorbția orală

a fost de 89%, dar a fost variabilă la pisici. Timpul de înjumătățire orală mediu a fost de aproximativ 3
ore (similar cu câinii). Acest studiu a prezis o doză orală eficientă la pisici de 3 mg / kg la fiecare 6 ore.

Din cauza interesului în utilizarea gabapentinei la cai pentru dureri cronice, farmacocinetica a fost
studiată după administrarea orală de 5 mg / kg. Clearance-ul oral a fost ridicat, iar timpul de
înjumătățire plasmatică a fost de 3,4 ore (similar cu câinii și pisicile). Într-un alt studiu, absorbția orală de
20 mg / kg a fost de doar 16%, dar timpul de înjumătățire a fost mai lung (aproximativ 8 ore), iar caii au
tolerat-o bine.

Liposolubilitate și penetrare: Volumul de distribuție este mic în comparație cu alte

anticonvulsivante (0,158 l / kg), un coeficient de partiție octanol / apă (Log P) de numai -1,10 și un
coeficient de partiție la pH 6–8,5 (Log D) de numai -1.44. Aceste valori indică faptul că lipofilicitatea este
mai mică decât cea necesară pentru a traversa bariera sânge-creier/hematoencefalică. Prin urmare,
gabapentina trebuie să se bazeze pe un purtător pentru penetrarea la în SNC. Gabapentina imită un α-
aminoacid și folosește transportorul mare de aminoacizi pentru a pătrunde în creier.

Utilizare clinică

Gabapentina este disponibilă în capsule de 100, 300 și 400 mg; 100, 300, 400, 600 și 800 mg
comprimate notate; și 50 mg / ml soluție orală. Soluțiile orale conțin xilitol, despre care se știe că este
toxic pentru câini. Doza de soluție orală administrată câinilor trebuie să ia în considerare cantitatea de
xilitol livrată și să evite utilizarea acestui produs dacă câinele primește deja medicamente care conțin
xilitol.

Utilizare anticonvulsivă: Gabapentina este utilizată în principal pentru convulsii refractare care nu
au răspuns la alte medicamente. Nu a fost utilizat singur ca anticonvulsivant la animale. La oameni, doza
variază de la 900 la 1.800 mg pe persoană, pe zi și până la 3.600 mg pe zi. La câini, cea mai frecventă
doză (derivată empiric) a fost de 10-20 mg / kg pe cale orală, la fiecare 6-8 ore. Un studiu efectuat la
câinii ogari a prezis că o doză de 10-20 mg / kg oral, la fiecare 8 ore ar produce concentrații la un nivel
efectiv de 2 μg / ml. La pisici, a fost administrat în doză de 5-10 mg / kg pe zi pe cale orală, crescând
frecvența până la de două ori pe zi.

Utilizare pentru tratarea durerii: O altă utilizare a gabapentinei la animale este pentru
tratamentul sindroamelor de durere - în special a celor identificate cu dureri neuropatice. Mecanismul
responsabil pentru acest efect este prin blocarea canalelor de calciu care pot fi reglate în condiții
neuropatice dureroase, după cum s-a discutat anterior. Această utilizare provine din experiența la
oameni în care gabapentina este utilizată pentru a trata durerea neuropatică cauzată de nevralgia
postherpetică (zona zoster), neuropatia diabetică și alte tipuri de dureri asociate cu nevralgii. Durerea
neuropatică este dificil de diagnosticat la animale, dar poate rezulta din patologia nervoasă legată de o
altă boală de bază. Nu există studii bine controlate care să demonstreze ameliorarea durerii neuropatice
eficiente de la gabapentină la câini. Un studiu clinic de durere postoperator nu a reușit să demonstreze
eficacitate și nu a reușit să demonstreze un beneficiu semnificativ la câini pentru tratarea durerii
asociate cu chirurgia discului intervertebral. Utilizarea gabapentinei a devenit populară și la pisici pentru
tratarea durerii cronice, însă studiile antinociceptive nu au reușit să demonstreze un efect. Pentru
durerile neuropatice, doza utilizată este de 10-15 mg / kg la 8 h PO și a crescut, după caz, la niveluri
similare cu doza anticonvulsivă.

De asemenea, Gabapentin a fost utilizat pentru tratarea durerilor neuropatice la caii asociați cu
laminită și alte afecțiuni. După o doză de 2,5 mg / kg pe cale orală la fiecare 12 ore, gabapentina a
apărut subiectiv pentru ameliorarea durerii la un cal care a fost secundar unei intervenții chirurgicale. A
fost folosit și la caii de curse, chiar dacă este o substanță de clasă 3 pentru caii de rasă. În ciuda acestui
interes în creștere pentru utilizarea sa la cai și au fost raportate puține efecte adverse, nu a avut niciun
efect semnificativ pentru reducerea nivelului de slăbiciune comparativ cu placebo, la o doză orală de 5 și
10 mg / kg de trei ori pe zi la caii cu durere cronică.

Efecte adverse

Nu s-au raportat probleme grave de siguranță ale gabapentinei la animale în timpul utilizării de
rutină. Sedarea și ataxia sunt raportate ca fiind singurele efecte adverse semnificative. La oameni a fost
descris un sindrom de abstinență de la întreruperea bruscă, dar nu este raportat la animale.

Pregabalin

Un alt medicament legat de gabapentină este pregabalina (Lyrica), dar pregabalina este clasificată
ca o substanță controlată în SUA, iar gabapentina nu. Este utilizat la oameni pentru dureri neuropatice
similare cu utilizarea gabapentinei. Există câteva informații despre utilizarea acesteia la animale mici, dar
este limitată. Un studiu efectuat la un număr mic de câini a arătat beneficii potențiale ca adjuvant în plus
față de fenobarbital și bromură pentru epilepsia refractară. Doza utilizată în studiul respectiv a fost de
3–4 mg / kg oral la fiecare 8 ore.

Farmacocinetica a fost studiată la câini și a fost similară cu persoanele cu un timp de înjumătățire

de aproximativ 7 ore. Studiul lor a sugerat că o doză de 4 mg / kg la fiecare 12 ore ar menține
concentrațiile de medicament într-un interval eficient (2,8–8,2 μg / ml) pentru tratamentul durerii și
epilepsiei. Studiile preliminare asupra farmacocineticii la pisici sugerează o doză de 1-2 mg / kg la fiecare
12 ore și au crescut la 4 mg / kg la fiecare 12 ore pe cale orală. Deoarece absorbția orală a gabapentinei
este scăzută la cai (16%), pregabalina a fost studiată pentru a determina dacă absorbția ar fi mai bună.
La cai după o doză de 4 mg / kg absorbția orală a fost de 98% și timpul de înjumătățire plasmatică de
aproximativ 8 ore. Ei au prezis că o doză de 4 mg / kg pe cale orală la fiecare 8 ore va produce
concentrații de medicamente plasmatice într-un interval considerat eficient pentru oameni.

Levetiracetam

Levetiracetamul (Keppra și generic) este un alt medicament anticonvulsivant utilizat la oameni

care a fost adaptat pentru utilizare la câini și pisici. Levetiracetamul este diferit structural și mecanic de
celelalte clase de medicamente anticonvulsivante. Mecanismul de acțiune al levetiracetamului nu este
înțeles complet, dar are activitate anticonvulsivantă semnificativă la oameni pentru mai multe tipuri de
convulsii. Se pare că nu afectează canalele de membrană, GABA, activitatea receptorilor membranei sau
neurotransmisia receptorului glutamat. Levetiracetamul este capabil să suprime activitatea convulsivă
fără a afecta excitabilitatea neuronală normală. Un mecanism propus de acțiune este prin legarea la o
proteină presinaptică (vezicula sinaptică 2a) și modularea neurotransmițătorului dependent de calciu,
dependent de calciu, din vezicule în neuroni. Site-ul de legare este exclusiv în SNC, fără efecte periferice
cunoscute.

Farmacocinetica a fost studiată suficient pentru a recomanda protocoalele de dozare pentru a

menține concentrațiile plasmatice la un nivel care este considerat eficient la oameni. Are o absorbție
orală bună, dar o perioadă de înjumătățire scurtă necesită dozare cel puțin la fiecare 8 ore. Nu a fost
considerat tratament de monoterapie pentru câini sau pisici. Este de obicei utilizat ca supliment, pentru
pacienții cu epilepsie refractară care primesc deja fenobarbital sau bromură.

Conform lui Isoherranen și colab. levetiracetamul este analogul etilic al piracetamului, care a fost
utilizat, printre altele, pentru îmbunătățirea cogniției la persoanele în vârstă. Levetiracetamul este
izomerul S al unui medicament chiral care există în doi enantiomeri. Doar forma S, levetiracetam, are
activitate anticonvulsivă. Are solubilitate ridicată (> 1 grame / ml) și coeficient de partiție octanol / apă
(Log D la 7.4) de -0.64.

Farmacocinetica

În studiile farmacocinetice efectuate la câini cu administrare IV, IM și doze orale, levetiraceetam a

avut 100% absorbție pe toate căile de administrare. Legarea de proteină a levetiracetamului este mică
(<10%); prin urmare, medicamentele sau afecțiunile care afectează proteinele plasmatice nu vor
modifica farmacocinetica levetiracetamului. Volumul de distribuție a fost cuprins între 0,45 și 0,89 l / kg,
în funcție de studiu. Cu un timp de înjumătățire de 3 până la 4,5 ore, acesta poate fi administrat de trei
ori pe zi și menține concentrații plasmatice care se situează în intervalul citat pentru oameni. După mai
multe doze timp de 6 zile, nu a existat nicio modificare a parametrilor farmacocinetici.

Levetiracetamul nu suferă un metabolism hepatic semnificativ și este excretat în cea mai mare
parte neschimbat în urină. Deși interacțiunile medicamentoase cu fenobarbital au fost documentate
(vezi Secțiunea Efecte adverse și interacțiuni), nu se așteaptă ca boala hepatică să afecteze
farmacocinetica acesteia. Acest medicament a fost unul dintre medicamentele preferate atunci când se
anticipează că funcția hepatică poate fi modificată de alte medicamente sau boli.

Farmacocinetica la pisici a demonstrat o absorbție orală 100% și o perioadă de înjumătățire scurtă

de aproximativ 3 ore; cu toate acestea, timpul de înjumătățire a fost variabil în rândul pisicilor într-un
studiu clinic.

Utilizare clinică

Levetiracetamul este utilizat clinic la câini pentru epilepsia refractară atunci când alte
medicamente nu au fost eficiente, adesea ca supliment pentru terapia cu fenobarbital și / sau cu
bromură. Studiile clinice au relevat un succes inițial, dar beneficiile pe termen lung sunt incerte. Într-un
studiu, majoritatea câinilor au răspuns inițial cu o scădere a frecvenței convulsiei, dar majoritatea
respondenților au avut o creștere a frecvenței convulsiei după 4-8 luni de tratament continuat. Într-un
studiu retrospectiv, a fost eficient la majoritatea câinilor administrat fie ca tratament de întreținere, fie
ca tratament puls, dar într-un alt studiu clinic, nu a fost eficient într-un număr mic de câini în comparație
cu placebo, atunci când au fost adăugați la alte tratamente anticonvulsivante la câini cu epilepsie
refractară. Panelul de consens ACVIM i-a dat un rating scăzut pentru tratamentul de monoterapie, dar o
notă mai bună pentru terapia suplimentară.

Levetiracetamul (Keppra și generic) este disponibil în comprimate de 250, 500 și 750 mg. Doza
uzuală umană este de 500 mg la 12 ore. La câini, doza tipică este de 20 mg / kg pe cale orală, la fiecare 8
ore, ceea ce va menține concentrațiile plasmatice într-un interval care este raportat să producă
activitate anticonvulsivă la oameni. La câinii care primesc pretratare cu levetiracetam pentru a preveni
convulsiile postoperatorii în urma unei operații de șunt portosistemic, o doză de 20 mg / kg la fiecare 8
ore a redus semnificativ riscul de convulsii postoperatorii și deces.

Concentrațiile plasmatice eficiente la câini și pisici nu sunt cunoscute, dar dozele au fost orientate
spre atingerea concentrațiilor plasmatice eficiente de 12–46 μg / ml, la oameni. Există, de asemenea,
formulări generice cu eliberare extinsă pentru persoane, care au fost folosite la câini. Deși prelungirea
concentrațiilor plasmatice eficiente a fost minoră din formularea cu eliberare extinsă, la unii câini poate
fi administrată o dată la 12 ore și menține concentrații plasmatice de medicament peste nivelul
terapeutic sugerat. Comprimatele cu eliberare extinsă (500 și 750 mg) conțin levetiracetam într-un
polimer care controlează eliberarea de medicamente. Tabletele nu trebuie zdrobite sau rupte pentru a
menține proprietățile cu eliberare extinsă Există, de asemenea, o formulă injectabilă (100 mg / ml) care
poate fi administrată IV și care se dovedește a fi eficientă pentru tratamentul de urgență a convulsiilor.
Doza IV inițială în studiu a fost de 30 mg / kg și poate fi crescută în siguranță la 60 mg /kg. Administrarea
rectală a soluției IV a fost de asemenea analizată pentru câini. Deși doza rectală trebuie să fie mai mare
decât administrarea orală (40 mg / kg la câini), absorbția de pe calea rectală poate atinge concentrații
eficiente. La câinii mari, acest lucru poate fi imposibil din cauza volumului mare necesar administrării
unei doze eficiente.
 S-a făcut o evaluare limitată a levetiracetamului la un număr mic de pisici. La 20 mg / kg la 8 h,
oral, a fost bine tolerat și eficient la unele pisici ca adjuvant al tratamentului cu fenobarbital. Pentru a
menține concentrații eficiente, pot fi necesare doze mai mari la unele pisici. A fost descris un sindrom
cunoscut sub denumirea de crize reflexe audiogene la pisici, în care convulsiile pot fi declanșate de
sunete cu tonuri ridicate. Se pare că pisicile cu această formă de crize răspund mult mai bine la
administrarea de levetiracetam decât la fenobarbital. Eficacitatea acestui sindrom poate fi legată de
afinitatea levetiracetamului pentru vezicula sinaptică care mediază efectul anticonvulsivant.

Efecte și interacțiuni adverse

Puține efecte adverse au fost raportate la câini și pisici la dozele recomandate în prezent. Unii
câini pot prezenta sedare, ataxie, neliniște și tulburări gastro-intestinale, dar în aceste cazuri a fost
administrat întotdeauna cu cel puțin un alt anticonvulsivant. Leviracetam intravenos a fost administrat
câinilor în doze de 60 mg / kg, fără efecte adverse raportate. La doze mari care depășesc 600 mg / kg /
zi, au fost observate greață și vărsături la câini, dar nu au existat decese. Cel mai frecvent efect advers la
pisici a fost letargia. La oameni, efectele adverse sunt neobișnuite și pot fi idiosincratice, deoarece nu a
existat nicio relație între concentrațiile de medicamente plasmatice și evenimentele adverse.

Deoarece nu se bazează pe un metabolism hepatic extins de către enzimele citocromului P450,

majoritatea interacțiunilor medicamentoase sunt mai puțin frecvente. Cu toate acestea, studiile la câini
au arătat o scădere semnificativă a concentrației plasmatice, timpul de înjumătățire mai scurt și o
eliberare mai rapidă a levetiracetamului atunci când a fost administrat cu fenobarbital (inducerea
enzimei de fenobarbital este descrisă în secțiunea Fenobarbital, farmacocinetică). Studiile efectuate la
oameni au arătat că persoanele în vârstă pot avea un clearance mai mic, iar unele medicamente
anticonvulsivante au indus un clearance mai rapid. Clearance-ul mai mic la vârstnici a fost asociat cu
scăderea clearance-ului creatininei.

Zonisamida

Zonisamida (Zonebran) este un anticonvulsivant uman care a fost utilizat la unii câini epileptici și
la unele pisici care sunt refractare la alte medicamente. Zonisamida este clasificată chimic ca
sulfonamidă, dar nu are legătură cu alte anticonvulsive. Are un pKa mare de 10,2, o greutate moleculară
mică de 212,23 și solubilitate în apă care este aproape de 1 mg / ml. Poate suprima convulsiile induse de
o varietate de stimuli. Mecanismul de acțiune nu este clar. Nu afectează mecanismele mediate de GABA,
dar poate bloca canalele de sodiu și calciu cu tensiune (voltaj dependente) (canalele de calciu de tip T).
Rezultatul acestor acțiuni este stabilizarea membranelor neuronale și suprimarea hiperactivității
neuronale.

Farmacocinetica

Din cauza interesului crescând pentru utilizarea zonisamidei ca anticonvulsivant la animale, au

devenit disponibile mai multe date. La oameni, are o legare scăzută (40%) de proteine, un volum mare
de distribuție, clearance scăzut (0,3 ml / kg / min) și timpul de înjumătățire plasmatică de 63 ore în
plasmă și 105 ore în globulele roșii (RBC). Nivelurile sunt mult mai mari în RBC (de opt ori mai mare),
care sunt uneori utilizate pentru testele de droguri. Este excretat în principal în urină ca medicament
netransformat sau ca metabolit al glucuronidului. De asemenea, suferă N-acetilare. Deoarece aceste
două mecanisme - Nacetilarea și glucuronidarea - sunt deficitare la câini și pisici, respectiv, acest lucru
poate contribui la diferențe farmacocinetice importante la câini și pisici în comparație cu oamenii. Se
știe că câinii au reacții adverse la medicamentele antimicrobiene cu sulfonamidă, care pot fi legate de
deficiența lor în metabolismul acetilării N.

Distribuirea zonisamidei a fost studiată la câini. Absorbția orală la câini a fost de 68%, cu un timp
de înjumătățire plasmatică de 15-17 ore în plasmă, în funcție de studiu și cale, dar mai mult în globulele
roșii (44–46 ore în sânge întreg și 91 ore în RBC). Legarea de proteine a înregistrat o medie de 39,5%
pentru o serie de concentrații. La pisici durata de înjumătățire medie a fost mai lungă decât la câini (31,5
ore) după o doză de 10 mg / kg.

Utilizare clinică

La câini, s-au recomandat doze inițiale de zonisamidă cuprinse între 6-10 mg / kg de două ori pe zi
pe cale orală. Dar pe baza unui studiu farmacocinetic, aceste doze pot fi prea mari și au recomandat o
doză de 3 mg / kg oral, de două ori pe zi, pentru a atinge concentrațiile în intervalul dorit de 15 μg / ml.
Fenobarbitalul poate crește clearance-ul (cu aproximativ 50%). Prin urmare, dacă se administrează în
combinație cu fenobarbital, poate fi luată în considerare o doză mai mare de 7-10 mg / kg de două ori pe
zi. Este disponibil în capsule de 100 mg.

Se folosește rar singur și este rezervat pentru tratarea epilepsiei la animale ca un supliment la alte
medicamente. În studiile clinice cu un număr mic de câini tratați pentru epilepsie refractară împreună cu
alte medicamente, a fost eficient la majoritatea câinilor. Grupul de consens ACVIM l-a apreciat scăzut
pentru monoterapie și moderat pentru terapie suplimentară. Au fost raportate trei studii privind
eficacitatea la animale. În studiul lui Dewey et al. 12 câini cu epilepsie refractară au fost tratați cu o doză
medie de 8,9 mg / kg la fiecare 12 ore pe cale orală; 58% dintre câini au răspuns favorabil, dar 5 din 12
câini au avut de fapt o creștere a frecvenței convulsiei. În studiul lui von Klopmann et al. datele de la 11
câini au fost evaluați. Câinilor li s-a administrat 10 mg / kg de două ori pe zi pentru tratamentul
epilepsiei refractare. Din 11 câini, 9 au răspuns. La trei dintre câini a existat o scădere a răspunsului în
timp, ceea ce poate reflecta toleranța care se dezvoltă odată cu tratamentul pe termen lung.

Zonisamida nu este de obicei monitorizată clinic, dar concentrațiile eficiente la câini au fost
raportate peste 12,6 μg / ml. Efectele neurotoxice la câine au fost observate la concentrații peste 96 μg /
ml. În studiul lui Dewey et al. citat mai sus, concentrațiile eficiente au fost 10–40 μg / ml și în mod
similar în raportul lui von Klopmann et al. erau între 15 și 38 μg / ml. Majoritatea neurologilor veterinari
recomandă acum concentrația plasmatică dorită de 10–40 μg / ml pe baza extrapolării de la oameni.
Când se măsoară concentrațiile de medicamente plasmatice, trebuie să se asigure că se va evita
hemoliza globulelor roșii din probă. La pisici a existat o utilizare mai limitată a zonisamidei comparativ cu
câinii. A fost utilizată o doză de 5 mg / kg oral, la fiecare 12 până la 24 de ore.

Efecte adverse
 Administrarea zonisamidei la animale a fost rară; prin urmare, nu există o apreciere deplină
pentru incidența efectelor adverse. În studiile clinice, efectele adverse raportate au fost sedarea
(tranzitorii), ataxia și vărsăturile. La câini, au fost observate rare leziuni hepatice idiosincratice și acidoză
tubulară renală. Au existat, de asemenea, unele efecte adverse care sunt similare cu cele provocate de
sulfonamide. Din cauza asemănării structurale între zonisamidă și sulfonamide, acest lucru poate fi de
îngrijorător.

În studiile de siguranță, câinii au tolerat doze de 10-175 mg / kg timp de 52 de săptămâni (datele

companiei farmaceutice). La doze de 1.000 mg / kg la câini, a existat o scădere a mișcării locomotorii,
ataxiei și vărsăturilor (datele companiei farmaceutice). Într-un studiu farmacocinetic și de siguranță,
testele clinice de laborator s-au menționat normale după 8 săptămâni, dar concentrațiile de tiroxină (T4)
pot fi mai mici la unii câini. (Medicamentele asemănătoare sulfonamidei sunt cunoscute că afectează
sinteza tiroxinei la câini.)

Într-un studiu la pisici, siguranța a fost evaluată după 9 săptămâni de administrare zilnică de 20 mg
/ kg. Au fost observate letargie, anorexie și probleme gastro-intestinale. Probleme gastrointestinale
ușoare observate la jumătate din pisici. Unele pisici au avut reacții neurologice la doze mari.

Bromură (bromură de potasiu și sodiu)

Bromura este cea mai veche, dar mai simplă chimic, dintre anticonvulsivante. A fost folosit la
oameni încă de la mijlocul anilor 1800 și utilizarea sa a fost descrisă la câini încă din 1907. Deoarece este
toxică pentru oameni, a fost înlocuit cu alte anticonvulsivante după introducerea fenobarbitalului în
1918. Nu există formulări comerciale disponibile în SUA, dar unele sunt aprobate în alte țări. În SUA,
formulările de doză utilizate la animale sunt preparate prin amestecare din substanța chimică activă.
Acum este folosit frecvent la câini, dar mai puțin frecvent la pisici 1995). Mecanismul exact de acțiune
este incert, dar se pare că stabilizează membranele celulare neuronale. Poate intra în canalul clorurii și
poate ajunge la niveluri intracelulare în membrana postsinaptică pentru a hiperpolariza membrana
celulară neuronală.

Farmacocinetica

Absorbția orală a produselor compuse este de aproximativ 46%. Volumul de distribuție (0,45 l / kg)
sugerează o distribuție egală în apa corpului. Timpul de înjumătățire plasat la câini este de aproximativ
25 de zile, dar poate fi variabil. Rata de eliminare poate varia în funcție de dieta pacientului. Deoarece
timpul de înjumătățire este lung, administrarea zilnică cronică va fi necesară pentru ca acest
medicament să se acumuleze până la concentrații plasmatice în stare constantă. Cu toate acestea, în
faza de acumulare (perioada de doză de încărcare) timpul de înjumătățire este mai scurt, ceea ce duce la
acumularea mai rapidă. Timpul de înjumătățire la pisici pare să fie puțin mai mic decât la câinii -
aproximativ 14 zile și poate la fel de 10 zile. Bromura este excretată în întregime de rinichi; prin urmare,
insuficiența hepatică sau medicamentele care afectează enzimele citocromului P450 nu vor afecta
clearance-ul (eliminarea).

Utilizare clinică la câini

 Bromura a fost utilizată în combinație cu fenobarbital pentru tratarea convulsiilor refractare și, de
asemenea, a fost utilizată ca monoterapie (un singur medicament). Nu este la fel de eficientă ca
monoterapia pentru tratarea epilepsiei la câini ca fenobarbital, dar poate fi acceptabilă la unii câini.
Când bromura este administrată ca un singur medicament, este posibil ca dozele de bromură să fie mai
mari comparativ cu administrarea de bromură cu fenobarbital. Când se utilizează cu fenobarbital, dozele
de fenobarbital pot fi reduse cu o jumătate. Un studiu a raportat că, la 19% dintre câinii care au primit
fenobarbital și bromură, în cele din urmă fenobarbitalul a fost întrerupt, păstrând în continuare
controlul convulsiei.

Panelul de consens ACVIM a oferit bromurii un rating moderat atât pentru monoterapie, cât și
pentru tratament suplimentar. Cel mai adesea, bromura este folosită ca terapie aditivă în epilepsia
refractară care primește și alte medicamente anticonvulsivante. Când bromura de potasiu (KBr) a fost
utilizată pentru a trata câinii epileptici care nu au răspuns la fenobarbital singur, ratele de succes au fost
de 60%, iar un autor a raportat o îmbunătățire de 72% în controlul convulsiilor. După mai mulți ani de
utilizare de bromură pentru tratarea epilepsiei la câini, o revizuire cuprinzătoare a concluzionat că
„Bromura de potasiu nu este o alegere terapeutică adecvată pentru fiecare câine ...” Autorii au
recunoscut că poate fi de ajutor pentru unii câini, dar au subliniat și importanța administrării cu atenție,
a monitorizării concentrațiilor serice și a observării efectelor adverse pentru a asigura o terapie sigură și
eficientă.

Doze de întreținere: De obicei se folosește sarea de potasiu a bromurii, dar și bromura de sodiu
poate fi înlocuită. Majoritatea farmaciilor veterinare care compun medicamente au rețete pentru
prepararea unei soluții orale și este relativ ieftin. Formele compuse au fost testate și s-au dovedit a fi
stabile timp de câteva luni. Cu toate acestea, respectarea de bune practici de compunere este
importantă pentru a asigura o dozare sigură și eficientă. Doza tipică de bromură de potasiu pentru câini
este de 30–40 mg / kg, oral, o dată pe zi. (Aceasta se traduce la 20–27 mg / kg bromură o dată pe zi.)
Dozele mai mici sunt mai frecvente atunci când sunt utilizate împreună cu fenobarbital, în timp ce
dozele mai mari sunt administrate atunci când se utilizează monoterapie.

Există o variabilitate ridicată între animale în ceea ce privește absorbția și excreția. Prin urmare, se
sugerează ca fiecare pacient să fie monitorizat pentru semne de toxicitate (ataxie, depresie SNC),
precum și monitorizarea concentrației plasmatice și doza ajustată, dacă este necesar.

Doze de încărcare: Doze de încărcare de 600 mg / kg oral pe parcursul a 3 - 4 zile au fost

administrate la pacienții care au nevoie de concentrații terapeutice rapid în intervalul de 1,0– 1,5 mg /
ml. Dacă câinii primesc bromură singură (fără fenobarbital), utilizați o doză inițială de 40–50 mg / kg / zi.
Într-un studiu, March și colegii au administrat doze de încărcare de 30 mg / kg de două ori pe zi, timp de
115 zile, pentru a atinge concentrații de echilibru între 200 și 300 mg / dl.

În unele cazuri, a fost necesară administrarea de bromură de sodiu IV ca o doză de încărcare.

Acest lucru s-a realizat prin amestecarea bromurii de sodiu (bromura de potasiu poate fi responsabilă
pentru concentrații nesigure de potasiu la unii pacienți dacă se administrează IV), într-o soluție pentru a
furniza o doză inițială de 600-1200 mg / kg în aproximativ 8 ore. Dacă concentrația plasmatică este încă
în intervalul scăzut, se poate administra o doză suplimentară de încărcare IV.

Efectul dietei

Dietele bogate în clorură vor determina excretarea mai rapidă a bromurii (cu până la 50%
scăderea timpului de înjumătățire plasmatică cu dietele cu cloruri ridicate); prin urmare, dieta trebuie
menținută constantă pe toată durata terapiei sau monitorizează concentrațiile de bromură de ser de
fiecare dată când dieta este schimbată. Unele diete cu prescripție medicală au conținut de clorură ridicat
sau restrâns, iar pacienții care primesc aceste diete pot avea nevoie de ajustări ale dozei.

Utilizare clinică la pisici

Un raport și o recenzie însoțitoare au evaluat utilizarea bromurii la pisici. În acel raport, autorii au
identificat un timp de înjumătățire plasmatică la pisici de numai 11,2 zile. O evaluare a utilizării clinice a
arătat că a existat un control inadecvat al convulsiilor la aproximativ jumătate din pisici, în ciuda
concentrațiilor serice care sunt raportate ca fiind eficiente la câini. Cea mai frecventă doză a fost de 30
mg / kg pe zi. Mai mult decât atât, aproximativ jumătate din pisici au avut reacții adverse. Cel mai
frecvent efect advers a fost tusea și rapoartele de urmărire care arată boala căilor respiratorii inferioare
asociate cu bromuri la pisici au ajuns la concluzia că „utilizarea bromurii pentru controlul convulsiei la
pisici nu poate fi recomandată”.

Monitorizare terapeutică

Concentrațiile plasmatice pot fi măsurate la majoritatea laboratoarelor de diagnostic veterinar.

Este o măsurare relativ ușoară în plasmă, de obicei bazată pe reacția cu clorură de aur și reacția de
culoare observată. În mod obișnuit, concentrațiile eficiente sunt raportate între 1 și 2 mg / ml (100-200
mg / dl). Dacă concentrațiile sunt mai mici de 1,0 mg / ml, trebuie crescută doza. Dacă bromura este
utilizată ca unic anticonvulsivant (fără fenobarbital), pot fi necesare concentrații de până la 2-3 mg / ml
(200–300 mg / dl).

Efecte secundare și efecte adverse

La unii câini au fost raportate reacții adverse la polifagie, poliurie / polidipsie și modificări ale
comportamentului. Toxicotoza bromidică (bromism) a fost raportată cu concentrații serice mari și / sau
doze mari. Semnele de toxicoză sunt în mare parte legate de depresia SNC și includ depresia,
slăbiciunea, ataxia și scăderea propriecepției. Aceste semne pot fi atenuate cu o scădere a dozei sau cu
diureză pentru creșterea eliminării renale. Autorii acestui studiu au indicat că motivul cel mai des întâlnit
pentru dezvoltarea bromismului a fost monitorizarea suboptimă a concentrațiilor serice care au dus la
concentrații prea mari. Ei au indicat, de asemenea, că greșelile în timpul compunerii ar putea duce la
erori de dozare. Bromura poate provoca tulburări gastrice la unii câini, iar administrarea împreună cu
alimente poate atenua această problemă. Există unele dovezi că tratamentul cu bromură sau combinația
de fenobarbital și bromură pot crește riscul de pancreatită la câini, dar nu a fost demonstrată
confirmarea clinică a acestui risc. Un semn unic al concentrațiilor mari de bromură este rigiditatea
articulațiilor la nivelul membrelor din spate. Unele animale pot prezenta semne de sedare pentru
primele 3 săptămâni de terapie, dar dezvolta toleranță la un tratament cronic.

La pisici, au fost identificate semne respiratorii asemănătoare astmului felin (tuse). Mecanismul nu
este cunoscut, dar nu se crede să fie o reacție alergică, ci mai degrabă un rezultat al inflamației căilor
respiratorii. O serie de cazuri de urmărire a raportat boala căilor respiratorii inferioare asociate cu
bromurile la pisicile tratate. La unele pisici a existat inflamație neutrofilă și eozinofilă a căilor respiratorii.
Autorii au ajuns la concluzia că bromura poate induce boală severă și ireversibilă a căilor respiratorii în
unele cazuri, iar rezolvarea completă a semnelor clinice nu a apărut până când terapia cu bromură a fost
întreruptă.

Interacțiunile medicamentoase

Atunci când un animal primește terapie cu bromură de potasiu, acesta poate provoca o măsurare
serică falsă a clorurii în unele analize.
 Medicamente care afectează/influențează comportamentul animalelor
În ultimul deceniu, consumul de medicamente pentru a influența comportamentul animalelor s-a
extins proporțional cu cel al medicinii comportamentale umane. Medicamentele, în combinație cu
modificările comportamentale, au fost utilizate pentru a gestiona probleme dificile de comportament
la animale. Adesea, aceste probleme sunt cele care răspund insuficient la abordările
nonfarmacologice și pot afecta sănătatea și bunăstarea animalului. Într-un mod general,
medicamentele pot scădea excitația, excitabilitatea și impulsivitatea și pot favoriza calmarea
comportamentală. Mai precis, medicamentele comportamentale pot fi utilizate pentru atenuarea
comportamentelor compulsive repetitive, modularea agresiunii și contribuie la gestionarea stărilor
organice. Medicamentele psihotrope pot fi utilizate pentru a reduce latența răspunsului la un
tratament comportamental. Utilizarea medicamentelor comportamentale pentru a reduce temerile
și anxietățile poate spori bunăstarea animalelor și poate promova o manipulare sigură și umană.
Extrapolând din rapoartele oamenilor care suferă de tulburări de anxietate și din observațiile noastre
directe, animalele extrem de anxioase sau de teamă suferă și ar trebui să fie tratate, comportamental
și farmacologic, în concordanță cu misiunea noastră de veterinari de a reduce suferința animalelor.
Sugerăm că, în special pentru tulburările legate de anxietate, tratamentul farmacologic ar trebui să
fie considerat ca o primă soluție, mai degrabă decât ultima. Deși activitățile medicamentelor
comportamentale au fost elucidate in vitro, cunoștințele noastre despre activitatea lor asupra
creierului oamenilor sau animalelor rămân incomplete. Etichetarea radioactivă, imagistica avansată și
alte tehnici au relevat complexitatea remarcabilă a creierului și interrelațiile sistemelor considerate
anterior distincte. De exemplu, există dovezi din ce în ce mai mari că tulburările afective sunt
modulate de steroizi neuroactivi care, la rândul lor, modulează neurotransmițătorii specifici, inclusiv
cei descriși în acest capitol. În ciuda extinderii recente în înțelegerea și aplicarea medicamentelor
comportamentale, farmacologia comportamentală rămâne la un stadiu incipient, din cauza
complexității și a aspectelor multidimensionale ale comportamentului. Cu câteva excepții,
medicamentele discutate aici sunt aprobate pentru utilizare la om pentru tratamentul tulburărilor de
comportament; utilizarea lor la animale este extralabelă. Una dintre cele mai mari provocări în
evaluarea studiilor publicate în medicina umană sau din studiile de laborator la animale este
interpretarea datelor asupra diferitelor specii care există în farmacocinetică, metabolizarea
medicamentelor, sensibilitatea receptorilor și susceptibilitatea la toxicoză.

Probleme farmacocinetice pentru medicamente de comportament

Farmacocinetica este știința care descrie efectul organismului de la un medicament și o descriere a

absorbției, distribuției, metabolizării și eliminării. Atunci când există o relație între concentrațiile
plasmatice sau serice cu efectul clinic, farmacocinetica poate fi utilă pentru a prezice răspunsul
farmacologic. Acest lucru devine deosebit de important atunci când avem puține studii clinice
controlate asupra medicamentelor la animale, dar date farmacocinetice comparative.
Biodisponibilitatea unui medicament depinde atât de amploarea cât și de rata absorbției
medicamentului. Absorbția medicamentelor este determinată prin examinarea concentrațiilor
relative în plasmă sau ser. Aceste concentrații servesc ca surogat pentru a prezice răspunsul clinic,
deoarece nu se poate măsura cu ușurință acțiunea unui medicament la sistemul nervos central.
Medicamentele administrate pe cale orală pot fi absorbite rapid și pot afecta semnificativ
metabolismul, pot fi absorbite slab din cauza dizolvării sau solubilității nefavorabile sau pot fi
absorbite din tractul gastrointestinal (GIT).Multe dintre medicamentele de comportament care vor fi
discutate în acest paragraf sunt baze slabe, de exemplu, aminele substituite care sunt antidepresivele
triciclice și alte medicamente cu acțiune centrală. Aceste baze slabe au, în general, o bună lipofilie,
dar o solubilitate redusă în apă. Cu toate acestea, majoritatea sunt formulate sub formă de săruri
solubile în apă (săruri clorhidrat de clomipramină, fluoxetină, buspironă). Aceasta permite o dizolvare
mai rapidă în GIT, urmată de o permeabilitate bună în intestin. Ulterior, absorbția orală a majorității
acestor medicamente este bună. Cu toate acestea, aceste medicamente - fiind lipofile - sunt, de
asemenea, supuse enzimei metabolismul în intestin și ficat. Pentru unele medicamente,
metabolismul intestinal și hepatic extensiv poate face ca aceste medicamente să fie sensibile la
efectele metabolice din prima trecere, ceea ce reduce disponibilitatea sistemică generală.

Metabolizarea medicamentelor este procesul prin care medicamentele sunt metabolizat la

metaboliți activi și inactivi sau un medicament inactiv poate fi metabolizat la un medicament activ
(dacă este administrat ca prodrog). Există puține medicamente utilizate în terapia de comportament,
a căror acțiune este afectată mult de clearance-ul renal, deși rinichii pot fi calea finală de eliminare a
metaboliților solubili în apă. Multe medicamente comportamentale sunt substraturi pentru, sau
afectează, enzimele citocromului P450 (CYP), care sunt enzime de metabolizare a medicamentelor
microsomice localizate în principal în ficat și GIT. Aceste enzime au un potențial important de
interacțiuni farmacocinetice medicament-medicament. Acestea sunt desemnate după familie,
subfamilie și izoforme printr-o secvență de numere și litere. La om, enzimele importante CYP includ
CYP1A2, CYP2C9-10, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A3 / 4. Enzimele CYP3A3 / 4 și CYP2D6 sunt
responsabile la om pentru 50% și, respectiv, 30% din metabolizarea medicamentului oxidativ
cunoscut. Deoarece aceste enzime pot fi induse și inhibate de anumite medicamente, cum ar fi cele
clasificate ca antidepresive, concentrațiile altor medicamente, metabolizate de aceleași enzime CYP
450, vor crește. De exemplu, la oameni, fluoxetina și paroxetina inhibă CYP2D6, important în
metabolismul oxidativ al antidepresivelor triciclice (TCA). Atunci când fluoxetina sau paroxetina este
utilizată în combinație cu un TCA, apare o creștere semnificativă a concentrației plasmatice TCA, care
poate provoca toxicitate dacă nu se reduce doza de TCA. Una dintre problemele din medicina
veterinară este aceea că enzimele, și ulterior substraturile lor și inhibitori, nu sunt la fel de bine
caracterizați ca în medicina umană. Enzima responsabilă pentru cea mai mare proporție de
metabolism la om este CYP3A4 oxidază. Există doar niveluri scăzute de CYP3A4 la câini și pisici, dar
alte enzime joacă un rol important (pt exemplu, CYP3A12). Alte enzime prezente la câini sunt familiile
și subfamiliile 1A, 2B, 2C, 3A și 2D. Există mari diferențe între specii, în metabolismul mediat de P450
al microsomilor la câine și pisică comparativ cu omul. Variația este în activitatea metabolică, precum
și efectul specific inhibitor asupra activității enzimei P450. Informațiile privind activitatea inhibitoare
a medicamentelor pe diferite sisteme enzimatice la om nu trebuie extrapolate în general la câini și
pisici. Celălalt pas în metabolismul medicamentelor este o reacție biosintetică numită conjugare.
Conjugarea metabolică a medicamentului este procesul prin care medicamentul sau metabolitul este
legat de compuși endogeni cum ar fi aminoacizii, acidul glucuronic, sulfatul, glutationul sau acetilul
(acetat). Aceste conjugate polare sunt mai solubile în apă și mai ușor excretate decât compusul
părinte( inițial). Produsele conjugate sunt de obicei inactive, dar există excepții.

La fel ca în cazul celorlalte reacții metabolice, există diferențe extraordinare în funcție de specie în
reacțiile de conjugare. Câinii nu au capacitatea de a acetila medicamente precum sulfonamidele;
pisicile au o capacitate deficitară de a forma metaboliți ai glucuronidului cu medicamente precum
salicilatul și fenolii (cum ar fi cu metaboliții acetaminofenului). Viteza metabolismului hepatic se
măsoară prin clearance hepatic. Clearance-ul este unul dintre factorii determinanți ai perioadei de
înjumătățire prin eliminare (T1 / 2), timpul necesar pentru ca concentrațiile plasmatice de droguri să
scadă cu 50%. Medicamentele cu perioade scurte de înjumătățire prin eliminare trebuie administrate
mai frecvent pentru a menține o concentrație plasmatică consistentă. Odată cu dozarea repetată,
aceste medicamente ating starea de echilibru mai rapid. De obicei, după cinci perioade de
înjumătățire, un medicament ajunge în starea de echilibru, la fel și concentrația plasmatică obținută
atâta timp cât programul de dozare sau alte procese metabolice rămân constante. Odată ce starea
de echilibru plasmatică este obținută, concentrația de medicament în alte țesuturi, cum ar fi creierul,
este în echilibru. Timpul pentru atingerea stării de echilibru este relevant pentru consumul de droguri
de comportament. Unele medicamente, cum ar fi diazepamul la câine, au un timp de înjumătățire
scurt (T1 / 2 mai puțin de 1 oră). Cu excepția cazului în care sunt administrate mai frecvent de o dată
la cinci jumătăți de viață, aceste medicamente nu vor ajunge niciodată la un stat constant. Pe de altă
parte, medicamentele cu timp de înjumătățire lungă se vor acumula cu dozare cronică și vor atinge
starea de echilibru în aproximativ cinci jumătăți de viață. Dar, dacă timpul de înjumătățire este de 24
de ore sau mai mult, pot fi necesare câteva zile înainte ca medicamentul să se acumuleze la un nivel
suficient de ridicat pentru a produce un răspuns clinic consistent. Acesta poate fi unul dintre motivele
pentru care unele medicamente antidepresive nu au efecte imediate atunci când sunt administrate
cronic la animale. Distribuția fiziologică a medicamentelor este determinată de solubilitatea lor
lipidică și de legarea proteinelor. Cu cât lipofilicitatea este mai mare, cu atât este mai mare
capacitatea de a distribui pe membranele lipidice biologice, atât timp cât legarea proteinelor
plasmatice nu este atât de mare încât să limiteze difuzia. Deoarece majoritatea medicamentelor de
comportament sunt baze slabe, legătura de proteine este de așteptat să fie scăzută pentru aceste
medicamente. Cu toate acestea, acest lucru se presupune doar, deoarece nu există suficiente date
publicate care documentează adevărata legare a proteinelor plasmatice pentru aceste medicamente
la câini și pisici. Legarea de proteine tisulare sau captarea intracelulară a medicamentelor poate
crește distribuția medicamentelor din plasmă în compartimentul țesutului. Majoritatea
medicamentelor destinate comportamentului sunt sindicalizate și lipofile la pH fiziologic. Unele pot fi
prinse în creier sau în LCR datorită repartizării pH-ului, deoarece aceste spații sunt relativ mai acide
decât plasma. Deoarece concentrațiile tisulare pot fi mari în raport cu concentrațiile plasmatice ale
acestor medicamente, volumul aparent de distribuție pentru acest grup de medicamente este de
obicei mai mare de 1,0 l / kg.

Relevantă pentru medicamentele de comportament este distribuția între bariera sânge-creier (BBB).
BBB constă din capilare nefestate, cu joncțiuni strânse care împiedică trecerea de la sânge la creier a
moleculelor mari sau slab lipofile. Există, de asemenea, o barieră sanguină-LCR, dar constituie o
componentă relativ mai mică la distribuția medicamentelor în sistemul nervos central. BBB este de
asemenea format din pompe transmembranare care transportă în mod eficient medicamentele (și
probabil alți compuși) de la creier înapoi la fluxul de sânge. Unul dintre cei mai cunoscuți dintre acești
transportatori este p-glicoproteina. Unele medicamente sunt substraturi bune pentru p-
glicoproteină, iar alte medicamente servesc ca inhibitori ai acestor pompe.

Neurotransmițătorii

Medicamentele comportamentale acționează fie ca stimulatori (agoniști), fie blocanți (antagoniști) ai

receptorilor neurotransmițătorilor, fie ca inhibitori ai enzimelor de reglare asociate. Medicamentele
care modulează neurosemnele care afectează în mod natural receptorii monoamino-
neurotransmițători ai serotoninei (5-hidroxitriptamina sau 5HT), norepinefrinei (NE) și dopaminei
(DA), precum și acetilcolinei (ACh), glutamatului și receptorilor acidului γ aminobutiric (GABA),
printre alții. Neurotransmițătorii au mai multe subtipuri de receptori distribuiți în anumite zone ale
corpului cu care interacționează. Cele mai selective medicamente imită acțiunea
neurotransmițătorului natural la un singur subtip de receptor. Alte substanțe, cum ar fi hormonii
circulanți, peptidele hipofizare, peptidele opioide și neurokininele pot afecta, de asemenea,
comportamentul. La nivel celular, neurotransmisia modifică funcția neuronilor țintă postsinaptici. La
rândul său, acest proces afectează expresia genelor. Neurotransmițătorul eliberat din neuronul
presinaptic este considerat primul mesager. Se leagă de receptorul său postsinaptic și
neurotransmițătorul legat reglează un al doilea mesager din interiorul celulei neuronului
postsinaptic. Acest al doilea mesager, la rândul său, formează factori de transcripție care, atunci când
sunt activi, se leagă de regiunile reglatoare ale genelor. Acest proces activează ARN polimeraza și
gena este transcrisă în ARNm-ul său, ceea ce duce la traducerea proteinei corespunzătoare. Proteina
poate influența procesele celulare care modulează comportamentul. Deoarece neurotransmițătorii
multipli sunt implicați în funcția SNC, fiecare funcționând prin mai mulți receptori, semnalizarea
chimică oferă caracteristicile atât ale selectivității, cât și ale amplificării. În cele ce urmează se discută
despre neurotransmițători sau enzime regulatoare cunoscute pentru a influența comportamentul și a
fi afectate de drogurile comportamentale utilizate frecvent. Neurotransmițătorii monoaminei includ
norepinefrină, dopamină și serotonină. Se știe acum că mulți neuroni răspund la mai mult de un
neurotransmițător, proces numit cotransmisie. Acest lucru poate explica de ce mai multe
medicamente în combinație pot fi deosebit de eficiente și de ce unele medicamente benefice
acționează asupra mai multor neurotransmițători. În acest moment, nu există o abordare rațională
de tratament bazată pe cotransmisie. Cu toate acestea, un program strategic multiplu de droguri
poate spori succesul tratamentului în viitor.

Norepinefrina

Norepinefrina (NE) este derivată din aminoaciza tirozină, care este transportată din sânge și în fiecare
neuron noradrenergic cu ajutorul unei pompe de transport active (Stahl, 2013). Acolo, tirozina este
acționată de trei enzime, transformând-o în dopamină, apoi în NE, care este păstrată în vezicule. NE
poate fi descompus de monoamina oxidază (MAO), localizată în mitocondrii și catecol-O metil-
transferază (COMT), situată în afara terminalului nervului presinaptic. Există trei receptori
postsinaptici pentru NE care sunt importanți pentru acțiunea medicamentelor care modifică
comportamentul: β1, α1 și α2. Norepinefrina are o activitate redusă asupra receptorilor β2.
Receptorii α2 se găsesc de asemenea presinaptic. Numiți autoreceptori, reglează eliberarea NE
printr-un sistem de feedback negativ. Majoritatea corpurilor celulare pentru neuronii noradrenergici
sunt localizate în zona locus coeruleus a trunchiului creierului. Această regiune determină dacă
atenția este concentrată asupra mediului extern (ca răspuns la o amenințare) sau asupra semnalelor
interne (cum ar fi durerea). Există multe căi noradrenergice specifice în creier, controlând atât
activitățile psihologice cât și cele fiziologice. De exemplu, proiecțiile de la locus coeruleus la cortexul
limbic reglează emoțiile; proiecțiile în centre cardiovasculare pot controla tensiunea arterială.

Dopamina

La fel ca norepinefrina, dopamina este sintetizată intraneuronal din aminoaciza tirozină. Neuronii
Dopamina (DA) nu au a treia enzimă care duce la conversia la norepinefrină. Aceleași enzime care
descompun norepinefrina (MAO și COMT) descompun DA. Există cel puțin cinci subtipuri de receptori
DA. Cel mai cunoscut este receptorul DA2, care este stimulat de agoniști dopaminergici pentru
tratamentul bolii Parkinson la om și blocat de antipsihoticele antagoniste DA. Acepromazina, care
este cunoscută de majoritatea medicilor veterinari, este un cunoscut antagonist al dopaminei. Deși
receptorii DA1, DA3 și DA4 răspund la antipsihotice, nu este clar în ce măsură contribuie la efectele
comportamentale ale acestor medicamente. Atunci când receptorii dopaminei sunt blocate, ca și în
cazul unui medicament antipsihotic, activitatea acetilcolinei crește. Acest lucru se datorează faptului
că dopamina suprimă în mod normal activitatea acetilcolinei. O creștere a activității acetilcolinei
poate duce la semne extrapiramidale.

Serotonina
Serotonina, se mai numește 5-hidroxitriptomină sau 5HT. Anomaliile funcției serotoninei centrale au
fost ipotezate pentru a deveni tulburări ale stării de spirit, anxietate, sațietate, cogniție, agresiune și
acțiuni sexuale. Medicamentele care îmbunătățesc serotonina sunt printre cei mai eficienți
modulatori ai comportamentului. Anomaliile producției sau metabolismului de serotonină pot sta la
baza unor probleme de comportament la animalele de companie. De exemplu, câinii care prezintă o
agresiune afectivă (de tip dominanță) au un nivel semnificativ mai scăzut de metaboliți serotoninici în
lichidul cefalorahidian decât câinii de control neagresivi. Tulburarea compulsivă canină poate fi legată
de disfuncția 5HT, bazată pe receptivitatea câinilor care manifestă învârtire repetată, lingură de
obiecte sau alergare ușoară la tratamentul cu medicamente care inhibă recaptarea serotoninei.
Pentru sinteza serotoninei, aminoacidul triptofan este transportat în creier din plasmă. Două enzime
sunt implicate în conversia triptofanului în 5HT. În neuronul 5HT există enzime analoge, pompe de
transport și receptori. Există doi receptori cheie presinaptici, 5HT1A și 5HT1D și cel puțin șase
receptori postsinaptici, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 și 5HT4. Ca și în cazul NE și DA,
receptorii presinaptici acționează ca autoreceptori care detectează concentrații mari de 5HT, inhibă
eliberarea suplimentară a 5HT și încetinește fluxul de impuls neuronal 5HT. Receptorii post-sinynici
5HT reglează eliberarea 5HT de la sfârșitul nervului presinaptic. Receptorii 5HT2A, 5HT2C și 5HT3
sunt implicați în mai multe căi de serotonină din SNC. Deși unii receptori 5HT4 se află în SNC,
acțiunea lor este localizată în principal pe tractul gastro- intestinal. Nucleii serotonergici sunt
localizați în nucleul raphe al trunchiului creierului. Această zonă are proiecții către cortexul frontal,
care poate regla starea de spirit; ganglionii bazali, care pot controla mișcarea și comportamentele
compulsive; și zona limbică, care poate fi implicată în anxietate și panică. Există dovezi că sistemul de
serotonină poate exercita „inhibiție tonică” asupra sistemului dopaminergic central. Acest lucru
poate explica apariția neașteptată ocazională a reacțiilor adverse extrapiramidale în timpul terapiei
cu un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei.

Acetilcolina

Acetilcolina (ACh) se formează în neuronii colinergici din doi precursori: colina, derivată din surse
alimentare, și acetil coenzima A, care este sintetizată în neuron. Există două tipuri majore de
receptori colinergici: nicotinic și muscarinic. Fiecare dintre acestea este împărțit în mai multe
subtipuri de receptori. Există cinci subtipuri de receptori muscarinici, M1 până la M5. Receptorii M1
se găsesc la nivelul ganglionilor. M3 și M4 se găsesc pe mușchii netezi și organele secretoare, precum
cele ale GIT, și toate cele cinci subtipuri se găsesc în sistemul nervos central. Un blocant nespecific al
receptorilor muscarinici este atropina. Unul dintre efectele secundare ale unor medicamente
modificatoare de comportament (de exemplu, antidepresive triciclice) este de a bloca receptorii
muscarinici, producând astfel efecte cardiovasculare, gastrointestinale și alte efecte secundare.

Acidul Gamma-Aminobutiric

Acidul amino butiric Gamma (GABA) este principalul neurotransmițător inhibitor din SNC, localizat în
special în cortex și talamus. GABA este sintetizat din glutamatul precursor al aminoacizilor.
Glutamatul participă la multiple funcții metabolice. Neuronul GABA are un transportor presinaptic
similar cu cel al NE, DA și 5HT. Există două subtipuri de GABA: GABAA și GABAB. Receptorii de
subtipuri GABAA sunt modulați alosteric de către receptorii benzodiazepinei și alții.

Principalele clase de medicamente

Istoric, medicamentele comportamentale au fost clasificate în funcție de prima lor aplicație clinică
umană (de exemplu, categoria antidepresivă). Majoritatea medicamentelor comportamentale
utilizate în medicina umană și veterinară și-au extins utilizarea cu mult peste aplicația lor clinică
inițială. În mod tradițional, medicamentele sunt clasificate în continuare în funcție de structura lor
chimică și de activitatea neurochimică. Antidepresivele triciclice (referindu-se la o structură chimică
comună) și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (referindu-se la activitatea neurochimică) sunt
exemple de medicamente clasificate după structura lor chimică și respectiv mecanismul de acțiune.
Clasificările istorice și funcționale ale medicamentelor sunt păstrate aici, deoarece oferă un cadru util
pentru înțelegerea acțiunii și a efectelor secundare ale medicamentelor comportamentale.
Medicamentele din aceeași categorie au multe caracteristici, inclusiv mecanismul de acțiune și reacții
adverse comune. În plus, multe surse de referință utilizează această clasificare tradițională și logică.

Antipsihoticele

Antipsihoticele includ o serie de medicamente structural diferite, folosite la om pentru a trata

psihoza, tipificată de afecțiuni precum schizofrenia, tulburări afective și psihoze asociate cu tulburări
mentale organice. Majoritatea medicilor veterinari sunt familiarizați cu acepromazina, unul dintre
medicamentele din această clasă care este aprobat pentru medicina veterinară. Întrucât
antipsihoticele convenționale produc efecte secundare neurologice, ele sunt uneori numite
neuroleptice. Acest termen nu este în general aplicat la antipsihoticele mai noi, atipice, pentru care
efectele secundare neurologice sunt mai puțin probabile. Antipsihoticele blochează receptorii
dopaminei (DA) centrale, în special a subtipului DA2. Antipsihoticele produc ataraxie, o stare de
relativă indiferență față de stimulii externi. Majoritatea antipsihoticelor sunt metabolizate de
enzimele CYP 450 aparținând familiei 2 și 3; prin urmare, este posibil ca interacțiunile medicament-
drog descrise pentru oameni să fie, de asemenea, o preocupare pentru animale. Cu excepția
acepromazinei (și Prolixinei pentru cai), antipsihoticele nu sunt utilizate în mod obișnuit în medicina
de comportament veterinară modernă din mai multe motive. În primul rând, animalele mici sunt
rareori diagnosticate cu „psihoză”, iar proprietățile anxiolitice ale antipsihoticelor la animale sunt
minime. În al doilea rând, efectele secundare le limitează utilitatea. Atunci când animalelor li se
administrează antipsihotice tradiționale în doze relativ mari sau repetate, acestea dezvoltă adesea
catalepsie, un sindrom cu imobilitate, tonus muscular crescut și posturi anormale, deși se păstrează
reflexele (inclusiv reflexul mușcăturii). Majoritatea medicilor veterinari sunt familiarizați cu efectele
acepromazinei asupra câinilor și pisicilor. A treia activitate motorie spontană, cauzată de blocarea
receptorilor dopaminei în striat și inactivarea neuronilor dopaminei în substanța nigra poate rezulta
din administrarea de fenotiazine la animale. În cele din urmă, altele efectele secundare importante
ale medicamentelor antipsihotice, rezumate mai jos, pot fi inacceptabile. Antipsihoticele pot provoca
semne extrapiramidale (EPS) datorită efectului lor de a inhiba acțiunea dopaminei. EPS sunt cel mai
probabil în antipsihotice mai mari, cu potență ridicată, cum ar fi haloperidolul. EPS documentate la
om includ pseudoparkinsonism (rigiditate, tremor, mers în amestec), akathisia (neliniște motorie) și
reacții distonice acute (strângerea mușchilor faciali și ai gâtului).

Mișcările musculare involuntare ale EPS au fost confundate cu convulsiile. De asemenea,

medicamentele antipsihotice pot reduce tensiunea arterială și cresc nivelul prolactinei. Una dintre
subclase de antipsihotice, fenotiazinele, poate dezinhiba răspunsurile învățate și poate inhiba
procesele de învățare necesare tehnicilor de modificare a comportamentului. În mai multe manuale a
fost raportat că acest grup de medicamente, în special acepromazina, crește riscul convulsiilor la
animale și poate fi contraindicat la animale cu risc de convulsii. Cu toate acestea, studiile clinice au
arătat că acepromazina nu crește riscul convulsiilor la câini. Aceste EPS nu trebuie confundate cu un
alt efect advers al medicației antipsihotice pe termen lung numită dischinezie tardivă. Diskinezia
tardivă se caracterizează prin dischinezie orală-facială, membrală sau truncală sau posturi de
răsucire. Diferențierea este că EPS de obicei apar la scurt timp după administrarea medicamentelor,
în timp ce dischinezia tardivă apare după un tratament cronic prelungit. Cealaltă diferențiere
importantă este aceea că se consideră că EPS este cauzată de o deficiență de dopamină și dischinezia
tardivă este cauzată de un exces de dopamină sau de sensibilitatea crescută a receptorului dopamină
cauzată de administrarea cronică. Scăderea dozei sau retragerea medicamentului antipsihotic va
agrava dischinezia tardivă. Din câte știm, dischinezia tardivă nu a fost descrisă clinic la pacienții
veterinari, deși au fost descrise modele de rozătoare. Istoric, un antipsihotic de fenotiazină,
acepromazină (PromAce, ACE, Atravet), a fost utilizat în gestionarea problemelor de comportament
veterinar, cum ar fi fobia zgomotului, prin reducerea prezenței generale a animalelor la stimuli de
mediu și producerea sedării. Eficacitatea acepromazinei ca anxiolitic oral este deseori dezamăgitoare
și provoacă efecte secundare nedorite. Cu toate acestea, utilizarea sa intramusculară poate scădea
reținerea preoperatorie a pacientului și poate reduce doza de alte medicamente utilizate ca
anestezice generale. De asemenea, poate reduce doza de alte anestezice administrate în comun.
Datorită efectelor sedative și extrapiramidale, acepromazina nu este satisfăcătoare pentru
administrarea cronică. Alți agenți, cum ar fi benzodiazepinele sau antidepresivele, sunt preferați,
deoarece sunt mai specifici pentru efectele lor antianxietate și au mai puține efecte secundare. O
mică parte din animalele de companie - în special pisicile - care sunt administrate acepromazină oral
vor experimenta activitate motorie spontană, eventual akathisia. Un efect advers unic raportat la cai
este prolapsul penisului. De obicei este de scurtă durată, dar poate dura până la 4 ore și poate duce
la parafimoză.

Fenotiazinele au fost utilizate pentru a trata comportamente compulsive care nu răspund în mod
satisfăcător la medicamentele serotonergice sau în combinație cu agenți serotonergici. Dopamina a
fost implicată în unele forme de comportamente stereotipice, poate datorită efectului serotoninei.
Agenții dopaminergici precum apomorfina și amfetamina și precursorul dopaminei l-dopa pot induce
stereotipii la animale. Tioridazina a fost utilizată într-un caz de comportament motor aberant în un
caine. În 2000, thioridazina proprie (Mellaril) a adăugat o etichetă avertizând că medicamentul s-a
dovedit a prelungi intervalul QTc și a fost asociat cu aritmiile și moartea subită la om. S-a recomandat
ca tioridazina să nu fie utilizată concomitent cu fluvoxamină, fluoxetină, paroxetină, propranolol,
pindolol sau orice medicament care afectează intervalul QTc al EKG sau al enzimelor CYP2D6. În acest
moment, nu există suficiente informații disponibile pentru a recomanda regimuri de dozare sigure
pentru majoritatea medicamentelor din această clasă. Efectele secundare asociate cu antipsihoticele
tradiționale pot să nu se aplice medicamentelor mai noi, deși pot fi observate imobilitatea și
pierderea tranzitorie a răspunsurilor condiționate. În prezent, costurile lor ridicate și lipsa datelor
publicate îi fac imposibilă pentru utilizarea animalelor.

Anxiolitice

Medicamentele anxiolitice includ benzodiazepine, azapirone, barbiturice și antihistaminice.

Antidepresivele (discutate separat, în secțiunea Antidepresive) au și proprietăți anxiolitice. Aici se
discută clasele benzodiazepină și azapirone, precum și o clasă specială, hipnotice nonbenzodiazepine.

Benzodiazepinele

Benzodiazepinele (BZD) constituie o clasă mare de medicamente cu o istorie lungă de utilizare sigură
și eficientă la om. Toate medicamentele din clasă acționează asupra receptorilor BZD din SNC pentru
a facilita GABAA, un neurotransmițător inhibitor. Nu sunt inhibitori direcți ai locului receptorilor
GABA, ci modulează receptorul GABA pentru a produce efectele dorite. După legarea la receptorul
GABAA, aceste medicamente îmbunătățesc conductanța mediată de GABA prin canalele ionice și
stabilizează membranele excitabile. Efectele BZD asupra comportamentului pot fi atribuite potențării
căilor GABA care acționează pentru a regla eliberarea neurotransmițătorilor de monoamină în SNC.
Exemple de medicamente din această clasă cu aplicare veterinară sunt diazepam, clorazepat,
alprazolam, lorazepam, oxazepam, orazepam și temazepam.
Există mai multe diferențe între proprietățile farmacocinetice dintre aceste medicamente decât
diferențele care afectează receptorul (efect farmacodinamic). BZD-urile sunt utilizate la om în
principal pentru tulburarea de anxietate generalizată sau tulburarea de panică; ele sunt folosite în
mod similar la animalele mici. Programul de dozare poate afecta farmacocinetica. De exemplu,
diazepamul dat o dată pentru anxietate va avea o concentrație maximă mai mică de nordiazepam în
comparație cu același BZD administrat de două ori pe zi. După administrarea orală, răspunsurile
comportamentale la BZD apar, în general, în termen de 1 oră, deși studii conflictuale la animale
sugerează că efectele anxiolitice sunt mai mari după ce au fost administrate timp de câteva zile. Se
pot observa sedare, ataxie, relaxare musculară, apetit crescut, excitație paradoxală și deficiențe de
memorie. Toleranța la sedare, ataxie și relaxare musculară se poate dezvolta în primele zile de
terapie. Animalele pot deveni ataxice și instabile; prin urmare, proprietarii de animale de companie
ar trebui să fie avertizați pentru a ajuta animalele în vârstă pentru a evita căderile. Animalele trebuie
observate pentru hiperfagie atunci când li se administrează BZD în mod regulat. Agitația și neliniștea
pot apărea ca răspuns idiosincratic la BZD. Au fost observate reacții paradoxale de emoție la câini, în
special cu administrarea de alprazolam. Dacă acestea sunt observate, medicamentul trebuie
întrerupt și trebuie selectat un alt medicament dintr-o altă clasă. Amnezia de la BZD a fost observată
la oameni timp de mai mulți ani. De asemenea, la animale, pot fi observate deficite de memorie și
diminuarea răspunsurilor condiționate, adică animalul poate părea „uită” ceea ce a fost învățat
anterior. Dificultatele de memorie pot fi afectate de dificultățile de a învăța comportamente noi, cum
ar fi protocoalele de desensibilizare. În doze de rutină, BZD au un efect mic, dacă este cazul, asupra
sistemelor cardiovasculare și respiratorii. BZD-urile pot dezinhiba comportamentul. La om,
manifestările de dezinhibiție includ ostilitatea, agresivitatea, reacțiile de furie, excitarea paroxistică,
iritabilitatea și disfuncția comportamentală. Aceste efecte sunt de asemenea raportate la animale,
astfel benzodiazepinele trebuie utilizate cu precauție la animalele agresive, în special la câini,
deoarece inhibarea mușcăturii poate fi diminuată. Potențialul dezinhibării comportamentale servește
ca contraindicație pentru utilizarea benzodiazepinelor la câinii fricoși, dar agresivi. Inhibarea
mușcăturii poate fi diminuată și efectul net poate fi o tendință crescută, mai degrabă decât scăzută,
la mușcătură. Benzodiazepinele sunt substanțe controlate cu potențial de abuz de substanțe umane.
Proprietarii de animale de companie trebuie examinați înainte de a prescrie și solicitările de
reumplere ar trebui să fie examinate cu atenție. Deși BZD-urile au o marjă de siguranță ridicată,
ocazional animalele pot fi expuse la supradoze (ingestie accidentală, de exemplu) sau au o reacție
paradoxală, neașteptată. În aceste cazuri, poate fi necesară inversarea efectelor. Flumazenil
(Romazicon) este un antagonist al receptorului benzodiazepinereic și va inhiba efectele BZD-urilor.
Flumazenil a fost utilizat pentru combaterea efectelor adverse ale supradozelor mari de BZD. După
administrarea zilnică mai mult de 1 săptămână, o benzodiazepină trebuie retrasă treptat pentru a
evita sindromul de întrerupere. Sindromul de întrerupere, mai ales frecvent în benzodiazepine cu
potență ridicată, cum ar fi alprazolam, include nervozitate, tremur sau chiar convulsii. Cu cât este
administrată o BZD mai lungă și cu cât este mai mare doza utilizată, cu atât este mai mare
probabilitatea reacțiilor de sevraj atunci când este întreruptă, mai ales brusc. Semnele pot fi
inversate prin administrarea BZD. Sindromul de întrerupere poate fi evitat prin apăsarea dozei de
BZD cu 25% pe săptămână timp de 1 lună. Dacă se observă o reacție de întrerupere, semnele pot fi
ameliorate prin administrarea medicamentului implicat. BZD- urile sunt utilizate la câini pentru a
trata temerile și fobiile, precum și anxietatea generalizată. Benzodiazepinele pot fi combinate cu un
antidepresiv triciclic, cum ar fi clomipramina, pentru a reduce latența pentru a efecta și pentru a
reduce stările de panică de fobie furtună și anxietate de separare. Dintre pisici, BZD-urile sunt
utilizate pentru gestionarea pulverizării urinei, a călătoriilor și a anxietății generalizate, cum ar fi
anxietatea asociată cu schimbările într-un nou mediu de origine.
Diazepam

Diazepam (Valium) este cel mai cunoscut dintre BZ. A fost utilizat pentru tulburări de comportament
ca sedativ, relaxant muscular, anxiolitic, anticonvulsivant și adjuvant pentru anestezie. Lipofilicitatea
sa ridicată și distribuția rapidă îl fac potrivit pentru tratamentul de urgență a convulsiilor, deoarece
traversează rapid bariera sânge-creier. Lipofilicitatea sa ridicată îi permite, de asemenea, să fie
absorbită rapid de-a lungul membranelor și este chiar absorbită rapid și aproape complet dintr-o
administrare rectală sau nazală. Cu toate acestea, transportatorul vehiculului nu este potrivit pentru
administrarea intramusculară. Farmacocinetica diazepamului este complexă, dar au fost examinate
atât la câini, cât și la pisici. Diazepam suferă mai întâi metabolizarea unui metabolit demetilat,
desmetildiazepam (numit și nordiazepam), iar apoi la oxazepam. Ambii metaboliți sunt activi, dar nu
la fel de activi sau la fel de solubili în lipide ca diazepamul. Desmetildiazepamul se crede că are
proprietăți anticonvulsivante care sunt egale cu sau aproximativ o treime din „potența
diazepamului”. Farmacocinetica diazepamului ilustrează diferențele extraordinare ale speciilor în
ceea ce privește eliminarea și eliminarea. La oameni, diazepamul este considerat un medicament cu
clearance hepatic scăzut și un timp de înjumătățire lungă. Timpul de înjumătățire la oameni este de
43 de ore (dar poate varia de la 24 la 48 de ore), iar clearance-ul sistemic este de 0,38 ml / min / kg.
La câini, timpul de înjumătățire a fost mai mic de 1 oră, iar clearance-ul depășește fluxul de sânge
hepatic la 57-60 ml / min / kg într-un studiu, dar a avut un timp de înjumătățire mai lung de 5,6 ore și
un clearance mai lent (11,5 ml / kg / min) într-un alt studiu. Pisicile au clearance-ul mai lent decât
câinii cu timpul de înjumătățire plasmatică la pisici de 5,5 ore, iar clearance-ul sistemic este de 4,7 ml
/ min / kg. La toate speciile, metaboliții diazepamului au mai multe perioade de înjumătățire prin
eliminare decât diazepamul. De exemplu, timpul de înjumătățire al desmetildiazepamului este de 51-
120 ore la oameni, 21,3 ore la pisici și 2,2-2,8 sau 6,7 ore la câini. Aceste diferențe arată că pentru
tratamentul pe termen lung, diazepamul nu este potrivit pentru câini, deoarece este necesară
administrarea frecventă pentru a evita vârfurile înalte și jgheaburile joase. Cu toate acestea, timpul
său de înjumătățire scurt și capacitatea de a atinge concentrații terapeutice îl fac potrivit pentru
utilizarea pe termen scurt. Această diferență mare de farmacocinetică între speciile pentru diazepam
înseamnă că informațiile publicate pentru diazepam la om nu se vor aplica câinilor. De exemplu,
inhibarea enzimei CYP 450 și alte interacțiuni medicamentoase citate pentru oameni nu sunt
probabile la câini din cauza clearance-ului sistemic deja ridicat. Dar, deoarece clearance-ul ficatului
depinde în primul rând de fluxul sanguin hepatic, modificările perfuziei hepatice vor afecta drastic
clearance-ul diazepamului. Clearance-ul este de așteptat să fie modificat la câini cu șunturi vasculare
hepatice congenitale sau dobândite. Ca anxiolitic oral în formă solidă la câini, are un gust benign și
este relativ ușor de administrat direct sau prin amestecarea în alimente umede. Cu toate acestea, în
special pentru stările de panică asemănătoare cu fobia furtună și anxietatea de separare, clinicienii
raportează anecdotic că performanțele anxioolitice ale diazepamului sunt dezamăgitoare. Deoarece
clearance-ul hepatic este mare la câini, dozele orale sunt probabil mai puțin eficiente decât cele IV.
Dacă este utilizat oral la câini, dozele mari pot fi suficiente pentru a produce ataxie, dar insuficiente
pentru a reduce anxietatea. Alți agenți, cum ar fi alprazolam, pot fi mai satisfăcătoare, sau un regim
de administrare zilnică, mai degrabă decât dozarea PRN, poate fi mai eficient. Alternativ, poate fi
luată în considerare administrarea rectală sau nazală a diazepamului. La pisici, diazepamul oral a fost
utilizat pentru tratamentul pulverizării urinei. În studiile deschise, eficacitatea a fost de aproximativ
55%, deși recidiva a fost frecventă la întreruperea tratamentului. Îngrijorările legate de reacțiile
adverse cauzate de administrarea orală la pisici au scăzut aplicarea sa în medicina veterinară. Cea
mai gravă reacție adversă asociată cu diazepam la animalele însoțitoare este cea a necrozei hepatice
idiosincratice la pisici. Necroza hepatică din diazepam este o afecțiune rară, dar deseori fatală și a
fost documentată la pisicile administrate diazepam oral. Mecanismul patogen specific nu este
cunoscut.

Diazepamul suferă un metabolism complex la compuși intermediari. Este posibil ca la pisicile sensibile
să se producă un metabolit aberant care este responsabil de toxicoza hepatică. La pisicile raportate,
reacția s-a produs în termen de 7 zile de la administrarea orală a diazepamului generic sau
proprietar. Este posibil ca metaboliții responsabili de toxicoză să fie produși mai mult în urma
administrării orale din cauza metabolismului prim-pas, în comparație cu administrarea parenterală.
Necroza hepatică idiosincratică nu a fost raportată după administrarea altor benzodiazepine orale,
deși această constatare negativă nu elimină posibilitatea. Cu toate acestea, evenimentul advers
poate fi mai puțin probabil cu lorazepam și oxazepam, care sunt conjugate direct fără a fi supuse unui
metabolism intermediar. Alprazolamul și temazepamul par să aibă un singur metabolit intermediar
(alfahidroxi) înainte de a fi supus conjugării. În comparație cu diazepam, aceste medicamente
alternative pot fi mai puțin susceptibile de a induce toxicoza hepatică la pisici, dar sunt necesare
studii de siguranță pentru a confirma această teorie.

Clorazepatul

Clorazepatul de BZD (Tranxene) este metabolizat în aciditatea stomacului la metabolitul său activ,
nordiazepam, înainte de absorbție. Clorazepatul este utilizat la câini pentru tratamentul tulburărilor
de anxietate, în special a furtunii / fobiei de zgomot. Nivelurile medii maxime de nordiazepam au fost
detectate la aproximativ 98 minute după o singură doză orală de clorazepat și 153 minute după mai
multe doze orale. Timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare după o singură doză (284 minute)
nu a fost semnificativ diferit decât după doze multiple (355 minute). O doză orală de 2 mg / kg q 12 h
menține concentrațiile metabolitului activ, nordiazepam, în intervalul considerat terapeutic la om.
Ataxia și sedarea excesivă sunt mai puțin frecvente. Deși este disponibil într-o formulare de livrare
susținută, un studiu farmacocinetic la câini nu a găsit nicio diferență în dispoziția serică în comparație
cu clorazepatul cu eliberare imediată.

Alprazolam

Alprazolam (Xanax) este o benzodiazepină cu potență ridicată, prezentată la om ca fiind un tratament

eficient pentru tulburările de panică. Utilizarea sa a crescut de la disponibilitatea formelor generice.
Este utilizat la câini pentru a trata stările de panică precum anxietatea de separare, fobia de furtună
și alte fobii, precum și anxietatea generalizată. La oameni, acesta are un debut mai rapid al acțiunii și
timpul de înjumătățire de eliminare mai scurt decât diazepamul, dar aceste comparații nu au fost
raportate la animale. La om, concentrațiile plasmatice variază foarte mult în rândul pacienților
administrați doze identice de alprazolam. Ca și la om, pot fi necesare doze mai mari de alprazolam
pentru stări asemănătoare panicii la câini, cum ar fi fobia de furtună și anxietatea de separare,
comparativ cu anxietatea generală. Astfel, poate fi necesară dozarea individualizată pentru a obține
succesul tratamentului cu cele mai puține efecte adverse. Emoția paradoxală apare la unii pacienți
canini, care au luat alprazolam. În astfel de cazuri, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie selectat
un medicament dintr-o altă clasă. Pacienții canini care primesc alprazolam la o doză moderat de
mare o dată pe zi, care poate apărea cu anxietate de separare sau cu fobie de furtună, sunt expuși
riscului de anxietate sau tremor indusă de retragere înainte de doza zilei următoare, datorită
timpului scurt de înjumătățire. Acest lucru poate fi evitat prin administrarea medicamentului de două
ori pe zi și fără a omite dozele. Pentru a înceta medicamentul, alprazolam trebuie retras lent, scăzând
doza peste săptămâni.

Oxazepam și Lorazepam
După cum am menționat anterior, oxazepamul (Serax) și lorazepamul (Ativan) sunt metabolizate
direct prin conjugarea în faza a II-a cu compuși inactivi. Atât oxazepamul cât și lorazepamul au fost
folosiți de medicii veterinari ca sedative, anxiolitice și anticonvulsivante, dar nu sunt la fel de
cunoscuți ca diazepam. La pisici, oxazepamul a fost utilizat ca stimulent al apetitului. Nu există
metaboliți activi pentru oxazepam sau lorazepam. Deoarece reacțiile de conjugare sunt de obicei
păstrate, chiar și atunci când există boală hepatică, aceste medicamente sunt recomandate
persoanelor cu funcție hepatică compromisă, pentru subiecți canini în vârstă în care metabolismul
poate fi încetinit și la pisici, în care metabolismul în faza II poate fi mai puțin probabil să declanșează
necroză hepatică idiopatică. Lorazepam are avantajul unei distribuții mai mari și mai prelungite la
SNC decât alte BZD. Lorazepamul la câinii sănătoși are un timp de înjumătățire plasmatică de 0,88
ore, un clearance sistemic mai mic decât jumătate din cel al diazepamului la 19,3 ml / min / kg și
disponibilitate orală de 60%. Prin urmare, ca medicament oral poate fi o alternativă adecvată la
diazepam. La câini, benzodiazepinele pot fi utilizate împreună cu antidepresive triciclice pentru
tratamentul fobiei cu furtună și anxietatea de separare. Atunci când alprazolam este administrat
concomitent cu fluoxetina la om, rezultatul este o creștere de 30% a nivelurilor de alprazolam (dar nu
există creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice fluoxetinei sau norfluoxetinei) datorită
inhibării CYP3A. Prin urmare, administrarea concomitentă poate permite eficiența unei doze mai mici
de alprazolam.

Fluvoxamina inhibă enzima CYP3A4 și poate fi asociată cu niveluri crescute de alprazolam. De fapt,
utilizarea unui BZD și a unui SSRI este o strategie utilă cu tulburare de panică la om refractar la
terapia unică de medicament. Strategii similare pot fi utile pentru animale, în special pentru câini.
Oxazepamul a demonstrat la om că scade cifra de afaceri a serotoninei și norepinefrinei. În schimb,
într-un studiu farmacocinetic la câini, clorazepatul a fost utilizat concomitent cu fenobarbital.
Cantitatea de metabolit activ nordiazepam în circulație în timpul fiecărui interval de doză a fost
redusă semnificativ în comparație cu administrarea de clorazepat singur.

Azapironele

Această clasă de anxiolitice este reprezentată clinic de un singur medicament, buspirona (Buspar).
Buspirone a fost primul medicament anxiolitic nonbenzodiazepinic care nu a fost dezvoltat și
comercializat. Buspirona acționează ca un agonist complet la receptorii presinaptici 5HT1A, cu
scăderea rezultată a sintezei de serotonină și inhibarea focului neuronal. De asemenea, acționează ca
un agonist parțial la receptorii postsinaptici 5HT1A. În stările cu deficit de serotonină, buspironul
acționează ca un agonist. Buspirona are și efecte dopaminergice. Buspirona nu este un substrat
pentru enzimele CYP 450 și nici nu le inhibă. Nu are interacțiuni cu benzodiazepinele și nu există
probleme de retragere după utilizarea pe termen lung. La oameni, buspironul a fost eficient pentru
tratamentul tulburării de anxietate generalizată, dar nu și pentru controlul tulburării de panică.
Buspironul a demonstrat eficacitate în anumite modele animale de anxietate, cum ar fi răspunsul
condiționat de evitare. La câini, buspirona nu pare a fi în special terapeutică pentru starea de panică
a fobiei de furtună sau anxietatea de separare, dar a fost folosită pentru anxietatea generalizată.
Deoarece are un timp de înjumătățire de eliminare scurt, buspironul trebuie administrat de două sau
de trei ori pe zi. Buspironul are un gust benign și poate fi administrat cu mâncare. Spre deosebire de
benzodiazepine, buspirona nu produce sedare, nici o memorie sau afectare psihomotorie și niciun
fenomen de dezinhibare. Spre deosebire de benzodiazepine, buspirona nu produce efecte
comportamentale imediate. Efectele sale benefice nu sunt observate până la administrare timp de
câteva săptămâni. Efectele secundare sunt rare și ușoare, dar pot fi observate imediat. Acestea includ
semne gastrointestinale și modificări ale comportamentului social (adesea raportate ca „prietenie”
crescută). Buspirone nu are potențial de abuz uman. La pisici, buspironul este utilizat pentru a
modula stările de excitație ridicată, inclusiv pulverizarea urinei feline. Într-un studiu deschis, s-a
observat îmbunătățire la 55% dintre pisici, cu o rată de recidivă de 50% după încetarea
tratamentului. De asemenea, a fost folosit pentru a reduce anxietatea la pisica „paria” în cazurile de
agresiune interpisici în cadrul gospodăriei. Buspironul poate fi utilizat pentru a mări efectul anumitor
antidepresive. Dacă este utilizat cu un ISRS, este posibilă eficacitatea crescută dacă serotonina
intraneuronală a fost epuizată. Buspirona, de asemenea, poate acționa direct asupra
autoreceptorilor pentru a inhiba fluxul de impuls neuronal, permițând, eventual, reîncărcarea
depozitelor 5HT. De asemenea, buspirona poate acționa la receptorii 5HT1A pentru a ajuta la
desensibilizarea țintită a autoreceptorilor 5HT1A. La oameni, buspirona poate fi utilizată pentru a
mări tratamentul SSRI pentru tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC) cu succes în unele studii, dar nu în
altele. La câini, buspirona a fost utilizată cu antidepresive triciclice pentru a trata anxietatea de
separare și cu un SSRI (fluoxetină) pentru a trata un caz complex care implică anxietate, agresiune și
comportament stereotip.

Hipnotice nonbenzodiazepine

În cazuri de apariție acută și stări fobice severe, cum ar fi fobia furtună și anxietatea de separare, este
nevoie de o reducere sigură și rapidă a receptivității la stimulii de mediu și inițierea somnului, cu o
durată relativ scurtă de acțiune și recuperare rapidă. Efectul imprevizibil și adesea dezamăgitor al
benzodiazepinelor și fenotiazinelor și latența îndelungată a efectului buspirononei lasă un gol în ceea
ce privește o astfel de aplicare. Hipnoticele non-benzodiazepine au unele promisiuni, deoarece sunt
utilizate pentru a facilita și menține somnul timp de 3–7 ore la om, deși până în prezent nu există
rapoarte publicate despre utilizarea lor clinică la câini. Drogurile din această clasă includ zaleplon
(Sonata), eszopiclone (Lunesta) și zolpidem (Ambien). Aceste medicamente sunt uneori denumite
medicamente Z pentru a distinge efectele lor de benzodiazepinele tradiționale. La fel ca
benzodiazepinele, zolpidem potențează acțiunea GABA, un neurotransmițător inhibitor. Cu toate
acestea, nu provoacă relaxare musculară și nu produce proprietăți anticonvulsive. GABAA, un site
țintă al benzodiazepinelor, are receptori omega-1, -2 și -3. Benzodiazepinele acționează asupra
tuturor receptorilor, dar zolpidem și alte medicamente cunoscute sub numele de medicamente Z,
acționează doar asupra receptorului omega-1 pentru a produce sedare. Zaleplon are o durată de
înjumătățire prin eliminarea ultrashort la om, ceea ce sugerează că este puțin probabil să fie util la
câini. Cel mai nou agent, eszopiclona, este înregistrat pentru tratamentul pe termen lung al insomniei
la om, dar nu există rapoarte despre utilizarea sa clinică la animale. Zolpidem este un sedativ al clasei
imidazopiridine. Doza uzuală umană este de 5-10 mg (disponibilă și sub formă de CR, cu formulare
controlată cu eliberare), folosită pentru promovarea și menținerea somnului. Într-un raport de 33 de
cazuri de ingestie accidentală de zolpidem de către câini, prezentate la un centru de control al
otrăvurilor, 40% au prezentat semne de depresie / sedare și 40% au demonstrat semne de
hiperactivitate. Deși dozele au fost extreme (până la 21 mg / kg), toți câinii s-au recuperat.
Administrarea controlată, cu o singură doză, a unei doze mari (0,5 mg / kg) și mică (0,15 mg / kg) de
zolpidem la câine nu a arătat niciun efect clinic (doză mică) sau stimulare paradoxală a SNC urmată
de sedare ușoară (doză mare). Alte semne raportate la câinii de cercetare au inclus vocalizarea,
neliniștea, anxietatea, disoria, reacția de furie, excitația, spasticitatea musculară și hiperreflexia.
Aceste descoperiri sugerează că este puțin probabil ca zolpidem să fie clinic util la câini.

Antidepresive

Acest grup cuprinde poate cel mai mare grup de agenți folosiți pentru gestionarea problemelor de
comportament la animalele mici. Această categorie de antidepresive include o serie de clase de
medicamente. În funcție de referința consultată, s-au utilizat diferite sisteme de clasificare pentru
gruparea acestor medicamente. După convenție, aici, sunt discutate împreună antidepresivele
triciclice similare structural (TCA). Drogurile din această clasă includ amitriptilina, imipramina,
doxepina și clomipramina. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei similare funcțional (ISRS) sunt
discutați ca o clasă. Sunt discutate medicamentele care acționează pentru a inhiba enzima
monoaminoxidază (MAOI) ca o clasă. Grupate ca o clasă „atipică” separată sunt acele antidepresive
care se încadrează în afara celor trei grupuri menționate anterior. Acest grup include medicamentele
mai noi, heterociclice, cum ar fi amoxapina, maprotilina, venlafaxina și mirtazapina, care seamănă cu
TCA-uri și medicamente mai vechi, cum ar fi trazodona și bupropion, care au structuri chimice
distincte. Clasele descrise mai sus diferă în modul lor de acțiune, profilul efectelor secundare și
eficacitatea lor relativă în anumite tulburări de comportament. Toate antidepresivele au proprietăți
importante de antianxietate, iar la doze de rutină sunt în general bine tolerate de animale. Într-o
oarecare măsură, toate au o acțiune similară, care este de a modifica concentrația de
neurotransmițător (în principal norepinefrină și serotonină) la locurile receptorilor. Teoria
unificatoare care explică eficacitatea lor este teoria monoamină a depresiei descrisă de Schildkraut în
1965, care afirma că depresia la oameni este cauzată de o deficiență neurotransmițătorilor de
monoamină. Inițial, această teorie s-a concentrat pe norepinefrină, dar a devenit clară mai târziu că
serotonina (5HT) a fost de asemenea un neurotransmițător important. Relația mecanismului cu
efectele neuronale și răspunsul clinic este complexă. Actiunea de afectare a recaptării
neurotransmițătorilor are loc rapid, dar răspunsul clinic poate dura zile până la săptămâni pentru un
efect maxim. Aceasta implică faptul că prezența crescută de neurotransmițători norepinefrină și 5HT
pot afecta, de asemenea, sensibilitatea receptorilor, fie presinaptic, fie postsinaptic.

Antidepresive triciclice

Antidepresivele triciclice (TCA) sunt numite așa deoarece au un nucleu cu trei inele. Chimic seamănă
cu fenotiazina, dar acțiunile lor diferă considerabil. TCA-urile inhibă recaptarea 5HT și norepinefrinei.
Medicamentele specifice variază în măsura în care inhibă un emițător mai mult decât celălalt. Unele
dintre aceste medicamente cunoscute medicilor veterinari sunt medicamente cu etichetă umană
care sunt utilizate off-label. Acestea includ amitriptilina aminelor terțiare (Elavil), doxepină
(Sinequan) și imipramină (Tofranil). Aminele secundare, cum ar fi nortriptilina (Pamelor) și
desipramina (Norpramin), nu sunt la fel de cunoscute de medicii veterinari. Aminele secundare sunt
relativ inhibitori selectivi ai norepinefrinei, dar aminele terțiare inhibă atât serotonina cât și
norepinefrina. Clomipramina (Clomicalm, etichetă veterinară și eticheta umană Anafranil), o altă
amină terțiară, este cea mai selectivă printre TCA pentru blocarea recaptării 5HT. TCA-urile au, de
asemenea, activitate antagonistă pentru receptorul α-adrenergic (α1) și pot produce efecte
antihistaminice și anticolinergice. Activitatea antagonistă asupra acestor receptori este responsabilă
pentru unele dintre reacțiile adverse raportate cu TCA, dar cel mai probabil joacă un rol redus în
eficacitatea lor.

TCA-urile au un istoric îndelungat de utilizare eficientă la om, dar în ultimii ani, acestea au fost în
mare parte înlocuite de inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). Costul scăzut, eficacitatea
și toleranța TCA le face deosebit de utile în terapia comportamentului veterinar. În general, TCA-urile
modulează excitația excesivă și reduc anxietatea. TCA-urile pot îmbunătăți învățarea în circumstanțe
specifice. Spre deosebire de benzodiazepine, TCA-urile nu dezinhibă comportamentul. TCA-urile sunt
utilizate la câini pentru a gestiona agresivitatea ușoară, tulburările compulsive canine și diverse stări
de anxietate. TCA-urile pot fi utilizate la pisici pentru a controla anumite forme de agresiune, urinare
și pulverizare necorespunzătoare, îngrijire excesivă, stări de anxietate și vocalizare excesivă. La cai
TCA-urile au avut o utilizare limitată și nu se știe prea mult despre farmacocinetică. Antidepresivele
triciclice, cum ar fi amitriptilina sau imipramina, prin efectele lor de serotonină și inhibitor de
recaptare a norepinefrinei, pot îmbunătăți calmarea comportamentului; reacțiile adverse pot include
sedare ușoară și efecte anticolinergice la cai. Imipramina a fost folosită pentru a reduce anxietatea în
armăsari de reproducere și este asociată cu masturbarea și erecția la armăsari atunci când se află
într-un context sexual. La doze mari, imipramina (2-4 mg / kg q 24 h, PO) poate cauza fasciculații
musculare, tahicardie și hipersensibilitate, probabil datorită efectelor norepinefrinei.

Proprietăți farmacocinetice:

TCA-urile sunt metabolizate extensiv și sunt substraturi enzimatice CYP 450. La oameni,
administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă enzima CYP 450 care este importantă
pentru metabolismul lor poate provoca o creștere de patru ori a nivelului seric al TCA-urilor.
Medicamentele din clasa selectivă a inhibitorilor de recaptare a serotoninei, descrise mai jos, sunt
inhibitori puternici ai enzimelor CYP 450. În ciuda acestor riscuri potențiale, rapoarte specifice din
literatura veterinară privind interacțiunile medicamentoase cauzate de administrarea concomitentă a
altor medicamente cu TCA-urile lipsesc. Unul dintre motivele lipsei problemelor raportate poate fi
clearance-ul sistemic în comparație la oameni, ceea ce indică faptul că există o influență mai mică
asupra modificărilor activității enzimelor și a indicelui terapeutic ridicat la animale. Cu toate acestea,
din cauza potențialului pentru interacțiunile medicament-medicament la om, se recomandă
prudență atunci când se prescrie un TCA cu alte medicamente cunoscute care afectează
metabolismul medicamentelor. Din cauza timpului pentru atingerea stării de echilibru
farmacocinetice și a timpului pentru modularea receptorilor afectați de TCAs, efectele terapeutice nu
pot fi observate timp de 2–4 săptămâni. În general, sindroamele cu extragere nu au fost o problemă
la animale. Cu toate acestea, pentru a evita posibilitatea unor astfel de reacții și pentru a evita
revenirea problemei tratate, se recomandă întreruperea lentă a oricărui TCA.

TCA-urile au fost de asemenea folosite pentru tratarea sindroamelor de durere. Există dovezi bune că
TCA sunt eficiente la oameni pentru tratarea durerii, în special a durerii neuropatice, și pot fi utilizate
în combinație cu alte medicamente. Unii medici veterinari au folosit de asemenea aceste
medicamente pentru tratamentul durerii, deși nu există rapoarte publicate. Mecanismul pentru
analgezie nu este înțeles în totalitate. Probabil nu este prin același mecanism care afectează
anxietatea și depresia, deoarece efectele analgezice au fost documentate să apară la doze mai mici,
iar debutul calmării durerii apare mai repede decât alinarea depresiei și anxietății. Mecanismul
propus de acțiune pentru analgezie este prin disponibilitatea crescută de norepinefrină și serotonină
la sinapsă, dar ar putea fi implicați și alți neurotransmițători. Amitriptilina pare a fi standardul de aur
pentru utilizări analgezice, iar alte antidepresive, cum ar fi SSRI, nu par a fi la fel de eficiente. De
remarcat, medicamentul tramadol (Ultram) utilizat pentru tratamentul durerii are unele efecte
opioide, dar, în plus, are efecte similare cu TCA-urile - inhibarea recaptării serotoninei și
norepinefrinei.

Efecte adverse:

Efectele adverse pot apărea curând după administrarea medicamentului sau după utilizarea cronică.
Efectele secundare includ sedarea ușoară, efecte pe partea gastro-intestinală - în special vărsături -
efecte antihistaminice și efecte anticolinergice. Efectele anticolinergice pot include gură uscată (și,
prin urmare, creșterea consumului de apă), constipație și retenție urinară. Utilizarea TCA este
contraindicată în cazurile de glaucom sau keratoconjunctivită sicca. Antidepresivele triciclice pot, de
asemenea, să scadă pragul de criză și să potențeze convulsiile la animalele predispuse.
Agranulocitoza a fost asociată cu administrarea de TCA, dar este rară. Un efect advers deosebit de
grav este posibil atunci când TCA sunt administrate în doze mari, ca în cazul unei ingestii accidentale
de către un animal de companie, de exemplu. Concentrațiile mari de TCA pot provoca o stabilizare a
membranei asemănătoare chinidinei, efect care poate duce la aritmii cardiace fatale dacă sunt
pacienți care nu sunt tratați prompt. Dacă animalele primesc o doză ridicată (o doză toxică poate
depăși 15 mg / kg), ECG trebuie monitorizat imediat pentru tulburările de conducere. Dacă este
disponibil, tensiunea arterială trebuie de asemenea monitorizată. Tratamentul supradozelor trebuie
inițiat dintr-o dată, deoarece decesele au avut loc în termen de 2 ore. Contactați un centru de control
al otrăvurilor animale pentru terapie specifică. Tratamentul constă în spălare gastrică, cărbune
activat, un produs adecvat cathartic (care nu conține magneziu) și terapie cu bicarbonat de sodiu. Pot
fi indicate antiaritmice care nu afectează conducta, cum ar fi lidocaina, dar altele antiaritmice de
clasa I, cum ar fi procainamida și chinidina, sunt contraindicate. Efectul cardiotoxic descris mai sus nu
trebuie confundat cu efectul asupra inimii produs ca efect secundar anticolinergic sau blocaj
adrenergic de către TCA.

Aceste medicamente pot ridica ritmul cardiac la unii indivizi provocat de efectele anticolinergice sau
pot scădea ritmul cardiac la alții ca răspuns reflex la efectele α1-adrenergice. Înainte de
administrarea unui TCA la animale, se recomandă efectuarea unei evaluări cardiace (a evalua
istoricul, auscultate, ECG dacă este indicat) înainte de administrare. Într-un studiu în care efectele
asupra ECG cardiac au fost evaluate la câinii sănătoși altfel administrați fie cu clomipramină, fie cu
amitriptilina, nu a existat nicio dovadă de anomalii ale ECG. În acest studiu, medicamentele au fost
administrate în doze recomandate pentru tratamentul problemelor de comportament. TCA-urile pot
fi dificil de administrat direct sau deghizate în alimente, deoarece au un gust amar persistent.
Mușcarea tabletei poate induce aversiunea gustului, evitarea viitoare a dozării și hipersalivarea.

Amitriptilina

Amitriptilina este utilizată la om pentru depresie, tulburări de anxietate și pentru anumite tipuri de
durere cronică sau neuropată. El exercită inhibarea activă a recaptării pe receptorii serotoninei în
raport cu receptorii norepinefrinei. Are puternice proprietăți anticolinergice, antihistaminice, α1-
adrenergice și analgezice. Nortriptilina, de asemenea disponibilă în comerț, este metabolitul activ.

Amitriptilina (Elavil) a fost un medicament util la animale pentru a îmbunătăți calmarea

comportamentală și a crește un program de tratament comportamental. La câini, amitriptilina a fost
utilizată pentru tratament de anxietate de separare, agresiune și auto-traumă repetitivă. Timpul
pentru efect maxim este de 2-4 săptămâni. La pisici, amitriptilina a fost folosit pentru alopecie
psihogenă. Efectele secundare raportate la pisici includ creșterea în greutate, somnolență și scăderea
îngrijirii personale.

O dată pe zi, se recomandă dozarea nocturnă pentru a evita sedarea excesivă în timpul zilei.
Deoarece există o formulare generică, aceasta a fost populară printre medicii veterinari care doresc
tratamente ieftine pentru pacienți. Printre cele mai frecvente utilizări la pisici este administrarea
pentru afecțiuni urinare. A fost folosit pentru urina-marcare și urinarea necorespunzătoare
secundară cistitei idiopatice interstițiale. Amitriptilina stimulează receptorii β-adrenergici din
mușchiul neted, inclusiv vezica urinară, pentru a provoca o scădere a excitabilității musculare netede
și o creștere a capacității vezicii urinare. De asemenea, a fost unul dintre medicamentele mai
eficiente pentru tratarea sindroamelor durerii. Din aceste motive, a fost utilizat pentru tratarea
cistitei interstițiale feline la o doză inițială de 10 mg / pisică o dată seara. Nu se știe dacă are efect
analgezic sau efectul de modificare a comportamentului joacă un rol în eficacitatea tratamentului
acestei boli.

Imipramina

Imipramina (Tofranil) este un TCA cu proprietăți similare amitriptilinei, cu excepția faptului că

imipramina are afinitate similară pentru receptorii de norepinefrină și serotonină. Imipramina are o
afinitate moderată doar pentru receptorii histaminici-H1 sau muscarinici (anticolinergici). Imipramina
are mai multă activitate serotonergică, mai puține efecte anticolinergice și proprietăți α-agoniste
modeste. La om, imipramina are un timp de înjumătățire de eliminare de aproximativ 12 ore.
Farmacocinetica nu a fost raportată la câini, dar empiric a fost administrată de două ori pe zi câinilor.

Imipramina a fost folosită cu succes la om pentru a trata tulburările de panică la adulți și enurezisul
nocturn (umezirea patului) la copii. Este un tratament cu prețuri reduse pentru narcolepsie la câini și
cai. Imipramina poate fi utilizată pentru a trata anxietatea de separare, în special în acele cazuri în
care murdăria de urină este problematică. Imipramina poate fi, de asemenea, utilizată în cazuri de
incontinență urinară dependentă de estrogen la câinii intoleranți la fenilpropanolamină. Într-un
studiu efectuat asupra animalelor de laborator, după 14 zile de tratament la o doză mare (10 mg / kg
q 24 h), imipramina a îmbunătățit comportamentul anormal de „retras și deprimat”.

Clomipramina

Clomipramina (Clomicalm, etichetă veterinară; Anafranil, etichetă umană) are cea mai mare
activitate serotonergică din toate TCA-urile. Acesta este aprobat la om pentru tratamentul
tulburărilor obsesiv-compulsive (TOC) și a fost primul medicament veterinar aprobat de FDA pentru a
trata anxietatea de separare la câini. Câinii metabolizează clomipramina mai rapid decât oamenii,
ceea ce afectează utilizarea clinică. Timpul de înjumătățire plasmatică mediu la câini este de 5 ore
până la 7,2 ore după administrarea unei singure doze și 2,1–4 ore după administrarea de doze
repetate. Timpul de înjumătățire plasmatică al desmetilclomipraminei, un metabolit activ, este de 2,9
ore, 1,9 ore și 2,2-3,8 ore după mai multe doze. Prin comparație, timpul de înjumătățire la om este
de 24 de ore până la 33 de ore și a fost raportat a fi la 36-50 de ore. Clearance-ul sistemic la câini este
rapid (23,3 ml / kg / min). Dovada indică, așadar, că la câini, clomipramina este un medicament cu
clearance-ul ridicat pentru care fluxul sanguin hepatic este cel mai important factor în clearance.
Modificările activității enzimei (modificări ale citocromului P450) sau legarea la proteine nu sunt de
așteptat să afecteze farmacocinetica clomipraminei, așa cum se întâmplă la om. Absorbția orală este
de numai 16–20% la câini; disponibilitatea sistemică scăzută este probabil redusă din cauza primei
treceri a clearance-ului hepatic. Există, de asemenea, diferențe între oameni și câini în ceea ce
privește profilul metabolitului. La câini, raportul dintre clomipramină și metabolitul
desmetilclomipraminei este 3: 1, în timp ce la oameni acest raport este de numai 1: 2,5. Se crede că
Clomipramina acționează în principal ca un inhibitor al recaptării serotoninei, dar metabolitul
desmetil este probabil cel mai responsabil pentru efectele secundare anticolinergice. Acest lucru
poate explica de ce există mai puține efecte secundare anticolinergice la câini în comparație cu
persoanele la acest medicament.

În ciuda perioadei de înjumătățire relativ scurtă la câini, a fost eficientă când a fost administrat la
fiecare 12 sau 24 de ore. Clomipramina a fost eficientă pentru tratamentul tulburărilor compulsive
canine, cum ar fi alungarea cozii, sau dermatita prin lins excesiv. Clomipramina (Clomicalm) este
aprobată în SUA pentru tratamentul anxietății de separare la câini. Deși a existat dezbatere privind
meritele relative ale componentelor comportamentale versus farmacologice la tratament, câinii
tratați cu clomipramină (1-2 mg / kg q 12 h) pentru anxietatea de separare și video cand au fost lăsați
singuri, au arătat o reducere a comportamentelor legate de anxietate comparativ cu perioadele de
control de pretratare. Într-un studiu, clomipramina nu a fost mai eficientă decât în controalele
pentru tratamentul agresivității legate de dominanță la câini. Clomipramină poate fi de ajutor în
unele cazuri de fobie fonică, dar poate fi necesar un tratament suplimentar cu o benzodiazepină, cum
ar fi alprazolam. Când clomipramina comparativ cu placebo a fost administrată câinilor la fiecare 12
ore timp de 7 zile înainte de transport, câinii au redus semnele de teamă și anxietate și au redus
nivelul cortizolului plasmatic. Clomipramina a fost folosită la pisici pentru a gestiona pulverizarea
urinei, hiperestezie și unele comportamente compulsive feline, inclusiv alopecii psihogene. Un studiu
al farmacocineticii de clomipramină și metabolitul său activ desmetil-clomipramină după
administrarea intravenoasă și orală cu o singură doză administrarea a prezentat o variabilitate
farmacocinetică marcată și a fost calculat un timp de înjumătățire plasmatică mediu de 12,3 h pentru
clomipramină intravenoasă. Un alt studiu privind clomipramina orală cu o singură doză a relevat
diferențe semnificative legate de sex în parametrii farmacocineticii. Rezultatele din aceste studii
sugerează o variabilitate genetică potențială în metabolismul clomipraminei și o explicație pentru
variabilitatea răspunsului clinic observat la pisici.

Inhibitori selectivi pentru recaptarea serotoninei

După cum sugerează și denumirea, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sunt mai
specifici decât TCA-urile. SSRI-urile blochează recaptarea serotoninei, făcând mai multă
disponibilitate în sinapsă, cu un efect redus asupra recaptării de norepinefrină.

SSRI-urile includ fluoxetină (Prozac, etichetă umană), paroxetină (Paxil), sertralină (Zoloft),
fluovoxamină (Luvox), citalopram (Celexa) și escitalopram (Lexapro). Toate sunt aprobate de FDA
pentru tratamentul depresiei la om. ISRS sunt eficiente pentru tratamentul tulburărilor de panică la
om. Fluoxetina a fost aprobată de FDA pentru tratamentul câinilor (Reconcile, marca veterinară), dar
compania a retras produsul din comercializare. Aprobarea FDA a susținut eficacitatea și siguranța la
câini. Adesea, o doză scăzută este utilizată pentru a iniția terapia, apoi este titrată în sus, după cum
este necesar. Cele mai multe ISRS s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tulburărilor obsesiv-
compulsive. La câini, SSRI-urile au fost utilizate clinic pentru gestionarea anxietății de separare, a
comportamentelor compulsive și a tipului de dominanță sau a agresiunii impulsive. La pisici, SSRI-
urile sunt utilizate pentru a trata pulverizarea urinei, agresivitatea și comportamentul compulsiv, cum
ar fi alopecia psihogenă și mestecarea țesăturilor. Din cauza îngrijorărilor cu privire la efectele
adverse GIT, pisicile medicate cu ISRS ar trebui să fie strâns monitorizate pentru consumul de
alimente și apă, și eliminarea fecalelor și a urinei, precum și greutatea corporală. La cai, nu se știe
prea puțin despre metabolismul și efectele ISRS. Există dovezi că indivizi din mai multe specii care
prezintă un comportament violent au o activitate scăzută a serotoninei SNC, măsurată de
concentrațiile de LCR ale metaboliților serotoninei. Prin urmare, agenții de îmbunătățire ai
serotoninei au fost folosiți pentru a trata anumite forme de agresiune, în special agresiunea legată de
dominație.

Efecte modificatoare ale comportamentului: Așa cum s-a discutat despre TCA, antidepresivele au
fost utilizate pentru tratamentul durerii. Cu toate acestea, cea mai puternică dovadă a fost pentru
medicamente TCA, care au efecte asupra neurotransmițătorilor (norepinefrină, histamină, dopamină)
în afară de serotonină. Deși există unele dovezi pentru un efect analgezic din medicamentele SSRI, nu
este la fel de convingător ca în cazul medicamentelor TCA.

Efecte adverse: În general, SSRI-urile au un record de siguranță excelent. Efectele adverse variază de
la agent la agent, dar includ efecte gastrointestinale și la sistemul nervos, modificări de la sedare la
agitație, iritabilitate și insomnie. Într-un studiu al fluoxetinei la câini în care 122 de câini au fost
tratați cu fluoxetină și 120 cu placebo, cel mai frecvent efect advers a fost letargia / depresia /
calmarea (45%). Al doilea efect cel mai frecvent raportat a fost anorexia / scăderea apetitului (29%).
Gastrointestinal efectele (până la 25% dintre oameni) sunt probabil datorate concentrației
receptorilor de serotonină din GIT. ISR-urile sunt considerate că provocoacă un efect mai mic asupra
conducerii impulsului cardiac decât TCA-urile. Începând administrarea la pacient de doză mică și apoi
crescând după 1 săptămână poate reduce probabilitatea de apariție a evenimentelor adverse.
Debutul la acțiune poate fi de 1-4 săptămâni. Datorită timpului său de înjumătățire lung, fluoxetina la
oameni și câini nu necesită conector pentru doză pentru întrerupere. La oameni, există o mare
variație a efectului SSRI asupra enzimelor CYP 450. Aceste diferențe nu au fost raportate la animale.
La oameni, fluoxetina, fluvoxamina, iar paroxetina inhibă toate una sau mai multe enzime CYP;
sertralina, citalopramul și escitalopramul nu. Nu se știe ce enzime CYP 450 sunt afectate de aceste
medicamente în comparație cu oamenii, din cauza diferențelor de enzime și este dificil de prezis
interacțiunile potențiale de droguri. Interacțiunile medicamentoase au fost frecvent raportate de la
administrarea unui SSRI la animale.

Fluoxetina

Fluoxetina (Prozac, eticheta umană generică) este utilizată pe scară largă pentru a trata o serie de
tulburări de comportament umane, incluzând depresia, anxietatea generalizată, tulburarea de
panică, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburările de alimentație și disforia premenstruală. Dintre
câini, fluoxetina a fost utilizată pentru tratamentul agresivității legate de dominanță, agresivitatea
interdogă, dermatită acrală (lins excesiv), anxietate și tulburări asemănătoare panicii, precum și alte
tulburări compulsive. Fluoxetina a fost, de asemenea, utilizată pentru a trata cu succes stimularea
stereotipică (considerată o tulburare compulsivă) de 22 de ani la un urs polar captiv; recidiva a apărut
după întreruperea tratamentului. Dintre pisici, fluoxetina a fost utilizată pentru tratamentul
pulverizării urinare refractare, urinarea necorespunzătoare, alopecie psihogenă și agresivitate.
Fluoxetina este metabolizată la norfluoxetină, metabolitul său activ. Norfluoxetina are un timp de
înjumătățire de eliminare de 4-16 zile la om. După o singură doză la câini, fluoxetina are un timp de
înjumătățire prin eliminare de 3-13 ore; norfluoxetina are un timp de înjumătățire plasmatică prin
eliminare de 33-64 ore. Această perioadă de înjumătățire lungă oferă protecție împotriva
sindroamelor de întrerupere asociate cu întreruperea bruscă sau încheierea tratamentului. De
asemenea, este necesară o perioadă de spălare după întreruperea fluoxetinei și inițierea unui
inhibitor de monoaminoxidază cum este selegilina.

Deoarece forma canină aprobată nu mai este disponibilă, medicii veterinari utilizează formulările
generice umane. Capsulele de 10 și 20 mg trebuie împărțite sau compuse pentru animale mai mici
sau comprimate de 10 sau 20 mg care pot fi rupte. Există o soluție lichidă orală de 4 mg / ml, dar are
aromă de mentă și are 0,23% alcool, ceea ce pentru unele animale (în special pisici) pot fi
neconsumabile. Doza uzuală pentru câini este de 1-2 mg / kg oral pe zi; doza pentru pisici este de 0,5-
1,0 mg / kg oral pe zi. Fluoxetina poate necesita 1-4 săptămâni pentru a produce efectul. La câini,
cele mai frecvente efecte în studiile clinice au fost efectele de sedare și calmare, urmate de anorexie
și pierderea în greutate. Efecte mai puțin frecvente observate au fost vărsăturile, agitarea, diareea,
neliniștea, vocalizarea, agresivitatea și, în cazuri rare, convulsiile. Tratamentul cu fluoxetină la câine
pentru dermatita provocată de linsul excesiv a fost bine tolerat. La câini și pisici, inapetența este un
efect secundar comun; a fost raportată letargie; vărsăturile sunt rare. Fluoxetina poate scădea
libidoul la animalele de reproducție; doze mai mari de fluoxetină pot provoca efecte asemănătoare
celor produse de serotonină în intestin.

Paroxetina

La fel ca fluoxetina, paroxetina este utilizată la om pentru a trata o serie de afecțiuni psihiatrice,
inclusiv depresie, anxietate socială și tulburări de panică și a fost considerată de unii ca fiind prima
alegere pentru tratamentul anxietății generalizate. La câini, paroxetina poate fi de ajutor pentru
tratamentul agresiunii canine și a tulburărilor compulsive canine, dar eficacitatea nu a fost
documentată, precum a fost la fluoxetină. La pisici, paroxetina a fost utilizată pentru comportamente
compulsive, agresiune redirecționată și anxietate generalizată. Paroxetina este disponibilă în
comprimate de 10, 20, 30 și 40 mg, care pot fi mai ușor divizate decât capsulele și administrate oral la
pisici. În comparație cu fluoxetina, paroxetina are un timp de înjumătățire de eliminare mai scurt și
ajunge la starea de echilibru mai rapid la oameni. Cu toate acestea, farmacocinetica nu a fost
complet raportată la animale. Comparativ cu fluoxetina, efectele secundare anticolinergice, cum ar fi
gura uscată și constipația, sunt mai frecvente cu paroxetina. Constipația este un efect secundar
anticolinergic frecvent al utilizării paroxetinei la pisici. Pisicile trebuie monitorizate cu atenție pentru
consumul de alimente și apă și producția de urină și fecale în prima săptămână de terapie. Reducerea
dozei țintă la jumătate pentru prima săptămână poate evita astfel de reacții adverse. Creșterea în
greutate este un efect secundar frecvent la pisicile cu tratament cu paroxetină. Pentru a evita
consecințele metabolice negative ale creșterii în greutate, greutatea corporală a pisicilor care
primesc tratament cu paroxetină trebuie monitorizată îndeaproape. Paroxetina poate provoca o
creștere idiosincratică, dependentă de doză, a excitației, trezirii și suprimării REM la om și câini.

Alți SSRI

Sertralina este un SSRI cu proprietăți farmacocinetice la om similar cu paroxetina. Ca și alte ISRS, la

om, este utilizat pentru o serie de tulburări de comportament, incluzând tulburări de panică,
depresie cronică, tulburări compulsive și anxietate. Unii sunt considerați a fi prima alegere pentru
tratamentul tulburărilor de panică la om și poate oferi unele beneficii cognitive pacienților vârstnici,
în comparație cu alte ISRS. Ca și alte ISRS, sertralina a fost utilizată ca tratament pentru tulburările
alimentare. Într-un raport, sertralina a fost utilizată pentru a trata cu succes regurgitarea cronică,
considerată a fi un comportament compulsiv într-un cimpanzeu. La câini, sertralina poate fi de ajutor
pentru comportamente compulsive, agresivitate și tulburări de anxietate. Diareea este un efect
secundar obișnuit, care poate fi evitat prin începerea medicamentului în doză mică și în creștere
peste 2 săptămâni.

Fluvoxamina se distinge prin lipsa sa de activitate la om la izozima CYP2D6. Prin urmare, la oameni a
fost combinat mai în siguranță cu TCA. Cu toate acestea, utilizarea de fluvoxamină nu este raportată
pentru animale.

Citalopram a fost aprobat de FDA (SUA) în 1998 pentru tratamentul depresiei la oameni, după o
lungă istorie de administrare sigură la oameni în Europa. Deși studiile timpurii ale administrării
citalopramului la câini în doze mari (20 mg / kg) nu au evidențiat efecte cardiace, un studiu de
toxicitate la 10 câini beagle a fost administrarea unei doze mari de citalopram (8 mg / kg / zi) timp de
17-30 de săptămâni 50% suferind mortalitate datorată efectelor cardiace. Citalopram a fost utilizat
pentru a trata dermatita acrală la câini la o doză de 0,5-1,0 mg / kg / zi. Citalopramul poate modula
comportamentul agresiv la oameni și câini. Un studiu asupra câinilor impulsiv agresivi (N = 9) tratat
timp de 6 săptămâni cu citalopram a demonstrat îmbunătățirea comportamentului. Pe baza sugestiei
creșterii sensibilității cardiace la citalopram, în special la câinii beagle, se recomandă screeningul
cardiac și dozarea conservatoare sau selecția alternativă a medicamentului. Până în prezent, nu
există rapoarte publicate despre utilizarea citalopramului la pisici. Izomerul S al citalopramului
racemic, escitalopram, poate fi promițător pentru tratamentul tulburărilor de comportament la câini,
dar în acest moment, există informații limitate. Este un inhibitor puternic și extrem de selectiv al
recaptării neuronale a SNC a serotoninei. În prezent nu sunt disponibile studii publicate pentru
utilizarea sa la animale de companie. Acum este disponibil ca un produs generic, dar vor fi necesare
rapoarte viitoare pentru a determina eficacitatea la animalele de companie.

Alte antidepresive atipice

Inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (SNRI) includ venlafaxină și duloxetină, printre

altele. Până în prezent, acestea sunt utilizate în mod neobișnuit în tratamentul tulburărilor de
comportament la animalele de companie (câini și pisici) și nu există cercetări privind eficacitatea
acestora. Având în vedere capacitatea lor de a afecta atât recaptarea serotoninei, cât și a
noradrenalinei, acestea au fost folosite pentru a trata sindroamele de durere, în special durerea
neuropatică și fibromialgia, însă aplicarea în medicina veterinară nu a fost bine caracterizată.
Antidepresivele atipice sunt o categorie diversă de medicamente heterociclice. Acestea includ
trazodona, nefazodona, bupropion și mirtazapină. Din cauza asocierii sale rare la om cu insuficiența
hepatică care poate pune viața în pericol, nefazodona este acum foarte rar prescrisă. Buproprionul
are un efect stimulator și nu îmbunătățește suficient calmarea comportamentală la animale pentru a
fi util clinic.

Trazodona

Cea mai notabilă în acest grup pentru utilizarea clinică la animalele mici este trazodona. Trazodona
este un agonist / antagonist serotonergic mixt. Nu are efecte anticolinergice, activitate
antihistaminergică moderată și este un antagonist al receptorilor postinaptici α1-adrenergici.
Trazodona este bine absorbită la om și pare să aibă o absorbție orală la fel de rapidă și completă la
animale. Trazodona este biodisponibilă după administrarea orală la câini, deși există variații în timp
până la concentrații plasmatice maxime. Datele farmacocinetice nu sunt disponibile la pisici, dar
efectele comportamentale pot fi observate destul de rapid după administrarea orală la pisici, iar
concentrațiile plasmatice au fost obținute în intervalul produs la câini și oameni. La om, izozima
citocromului CYP2D6 este implicată în metabolismul trazodonei și se recomandă prudență atunci
când se prescrie trazodona cu SSRI-uri care inhibă CYP2D6. Cu toate acestea, gama largă de doze
sigure pentru trazodonă face ca acest lucru să fie mai puțin problematic decât alte medicamente,
cum ar fi TCA-urile. Trazodona este utilizată la om pentru tratamentul depresiei majore și pentru a
combate tulburările de somn cauzate de ISRS. Când este administrat peste săptămâni, produce
proprietăți anxiolitice similare diazepamului. O formulă cu eliberare extinsă a trazodonei (Oleptro)
este acum disponibilă pentru tratamentul depresiei la om, dar nu a fost evaluată la animale.
Trazodona a fost utilizată la câini pentru fobie ușoară la tunetul din timpul furtunilor și ca adjuvant la
tratamentul TCA sau SSRI. Cu toate acestea, trazodona poate avea unele limitări. Într-un studiu
efectuat pe patru beagle de laborator „deprimați”, nu a fost observat niciun efect după
administrarea de trazodonă în doză mare (10 mg / kg); efectele sale par insuficiente în cazurile severe
de fobie la furtună. Efectele secundare la câini includ probleme de sedare și GIT, inclusiv vărsături și
diaree, în special în primele zile de administrare. Începerea unei doze mici și titrarea dozei în primele
zile și săptămânile următoare poate fi utilă. Priapismul, remarcat ca un efect secundar rar la bărbații
umani, nu a fost observat la câinii masculi castrați. Trazodona poate fi utilizată în combinație cu
antidepresive, în special SSRI, pentru a îmbunătăți calmarea comportamentală, a scădea agitația și
pentru a ajuta cu somnul. Acest lucru poate fi util la oameni cu depresie, tulburări obsesiv-
compulsive și alte tulburări de anxietate. Poate fi la fel de eficient la câini. Trazodona s-a dovedit, de
asemenea, eficientă în facilitarea calmării comportamentale la câini în urma intervențiilor
chirurgicale ortopedice elective și la pisici pentru anxietatea de călătorie și examinările veterinare.

Mirtazapina

Mirtazapina (Remeron) prezintă activitate noradrenergică și serotonergică prin activitatea sa ca

antagonist α2. La om, este folosit pentru a gestiona depresia și anxietatea. Mirtazapina este un
puternic antagonist al receptorilor de histamină H1, care poate explica efectele sale sedative.
Antagonismul receptorilor 5HT3 prin mirtazapină are ca efect un efect antiemetic, ceea ce sugerează
că mirtazapina ar putea fi considerată un agent antiemetic de succes la pacienții care suferă de
greață și vărsături. Deși utilizat în mod neobișnuit pentru tratamentul problemelor de comportament
primar la animale, a găsit recent o aplicare sigură și utilă în tratamentul anorexiei la câini și pisici.
Timpul de înjumătățire eliminat la câini variază între 20 și 40 de ore și atinge o stare de echilibru în 4-
6 zile. Cea mai frecventă utilizare a mirtazapinei a fost pentru stimularea apetitului la pisici, în special
la pisicile cu boală renală cronică (CKD). Efectele stimulante ale apetitului sunt atribuite proprietăților
antagoniste 5HT3; prin urmare, poate împărtăși efecte similare cu medicamentele antiserotonină
utilizate pentru utilizări antiemetice. Mirtazapina a fost studiată mai mult la pisici decât la câini.
Aceste studii la pisici au arătat că este un stimulent eficient al apetitului. Doza orală este de obicei de
1,88 mg per pisică. La doze mari produce efecte adverse care includ vocalizarea și neliniște crescută.
La pisici are un timp de înjumătățire de aproximativ 10 ore, ceea ce permite dozarea o dată pe zi. La
pisicile cu afecțiuni renale cronice - pentru care deseori se dorește stimularea apetitului - clearance-
ul este mai lent și timpul de înjumătățire crește până la 15 ore, ceea ce indică faptul că la fiecare
pisică cu rinichi trebuie utilizat un program de dozare de 1,88 mg pentru fiecare pisică pentru a evita
acumularea. Mirtazapina este disponibilă sub formă de comprimate de 7,5 mg, dar este disponibil și
în dimensiuni de 15, 30 și 45 mg. Formularea pe care unii veterinari o preferă este o tabletă orală
care se dezintegrează rapid, care se dizolvă cu ușurință în gura unui animal (15, 30 și 45 mg).

Inhibitori de monoaminoxidază

Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAI) sunt medicamente care inhibă enzima intracelulară monoamina
oxidază (MAO). Deoarece MAO catabolizează neurotransmițătorii intracelulari de monoamină, cum
ar fi serotonina, dopamina, norepinefrina și tiramina, MAO-urile inhibă acest proces, determinând o
creștere a monoaminelor. Există două subtipuri MAO, A, care afectează serotonina, dopamina,
norepinefrina și tiramina și B, care afectează metabolismul feniletilaminei, precum și dopamina.
Localizarea enzimelor caracterizează, de asemenea, diferențele dintre tipul A și B. Tipul A este
localizat în intestin, precum și în SNC. Dacă MAO de tip A este inhibat, poate produce o scădere a
metabolismului compușilor din alimente care pot produce efecte sistemice. Cu toate acestea, acest
efect nu a fost bine caracterizat la animale, poate din cauza rarei utilizări clinice a acestor
medicamente.

Selegilina

Inhibitorii MAO neselectivi (tip A și B) nu sunt folosiți în nicio măsură în medicina veterinară. Un
singur inhibitor MAO-B, selegilina (l-deprenil, Anipryl), este important clinic ca tratament
comportamental la animale. Selegilina este aprobată de FDA pentru tratamentul disfuncției cognitive
canine, o afecțiune a câinilor vârstnici caracterizată prin scăderea interacțiunilor sociale, pierderea
antrenamentului în casă, confuzie și modificări ale ciclului somnului. Există dovezi că aceste
modificări de comportament au o bază histolopatologică și metabolică, iar selegilina poate afecta
aceste modificări. Cu toate acestea, la dozele înregistrate în prezent pentru câini, nu a produs efecte
benefice asupra anxietății sau depresiei și, în general, nu este utilizat în acest scop de către experți în
comportamentul veterinar din Statele Unite. Acțiunea selegilinei este de a inhiba MAO de tip B (și
alte MAO în doze mai mari). Studiile la câini au arătat că inhibarea MAO a fost specifică în doze de 1
mg / kg. Mecanismul propus de acțiune al acestui medicament este de a inhiba metabolismul
dopaminei în sistemul nervos central. Teoria pentru a explica răspunsul benefic este că epuizarea
dopaminei în creier și pierderea neuronilor dopaminergici duce la disfuncții cognitive (demență) la
câinii bătrâni. Tratamentul cu selegilină crește concentrațiile de dopamină în creier, ceea ce
restabilește echilibrul neurotransmițător și îmbunătățește capacitatea cognitivă. De asemenea,
inhibă metabolismul feniletilaminei. Feniletilamina la animalele de laborator produce efecte similare
amfetaminei. Există doi metaboliți activi ai selegilinei, l-amfetamina și l-metamfetamina. La câini,
chiar dacă au existat creșteri ale concentrațiilor de amfetamină, acestea nu au fost suficient de mari
pentru a produce efecte adverse. Cu toate acestea, la doze mari (> 3 mg / kg), autorii au propus că
concentrațiile crescute de amfetamină ar putea explica modificările de comportament observate.
Metaboliții l-izomerului nu sunt la fel de activi ca formele lor d și studiile nu au susținut un potențial
pentru abuz sau dependență asemănătoare de amfetamină de selegilină, în comparație cu alte
medicamente asemănătoare amfetaminei. În studiile clinice, selegilina a îmbunătățit semnificativ
semnele clinice de disfuncție cognitivă la câinii tratați în comparație cu controalele. Selegilina poate
îmbunătăți, de asemenea, învățarea. În general, selegilina se administrează zilnic timp de o lună.
Orice îmbunătățire a semnelor clinice impune continuarea tratamentului; îmbunătățiri suplimentare
sunt adesea observate în lunile următoare. Eșecul tratamentului ar trebui să determine o creștere a
dozei zilnice și un studiu suplimentar de medicamente. Ca o aplicație fără etichetă, selegilina a fost
folosită și la pisicile geriatrice diagnosticate cu disfuncție cognitivă. Efectele secundare sunt mai puțin
frecvente, dar dozele mari pot provoca hiperactivitate și comportament stereotip la câini. În studiile
la câini la care s-a administrat selegilină o doză de 1, 4 sau 16 mg / kg timp de 1 an, efectele adverse
au fost rare. La doze mari s-a observat salivație, gâfâire, mișcări repetitive, scăderea greutății și
modificări ale nivelului de activitate. Într-un raport, modificările de comportament nu au fost
observate până când dozele au depășit 3 mg / kg, pe care autorii le-au atribuit efectelor similare
amfetaminei.

Selegilina este, de asemenea, aprobată de FDA pentru tratarea hiperadrenocorticismului dependent

de hipofiza canină (PDH). Mecanismul de acțiune pentru a explica efectul selegilinei pentru tratarea
PDH este potențarea dopaminei. Creșterea nivelului de dopamină în creier scade eliberarea de ACTH,
rezultând niveluri mai mici de cortizol. Blocarea dopaminei îmbunătățește eliberarea de ACTH
mediată de CRH la câinii normali. La 52 de câini cu PDH, administrată selegilină la 1,0 mg / kg o dată
pe zi, s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă la poliurie-polidipsie, apetit, activitate, subțierea
pielii și alopecia, greutatea corporală și conformația corpului. De asemenea, a existat un răspuns
mediu semnificativ mai scăzut în testul de suprimare a dozei mici de dexametazonă. În general,
selegilina a fost evaluată ca fiind eficientă în 71% dintre câini și nu este eficientă în 21%. Efectele
secundare ale terapiei au fost rare. Cu toate acestea, alte studii lansate după aprobarea FDA a
medicamentului nu au fost la fel de convingătoare. Într-un studiu, autorii au descoperit un procent
mult mai mic de câini PDH care au răspuns la selegilină și nu au recomandat acest medicament
pentru tratament. S-a propus ca numai câinii cu leziuni ale intermediarilor pars ale hipofizei să
răspundă la selegilină, ceea ce reprezintă 30% sau mai puțin din cazurile de PDH canină. MAOI pot
inhiba suficient catabolismul monoaminelor încât concentrația lor, în special serotonina, devine
toxică. Acest lucru poate apărea atunci când sunt utilizate simultan și alte antidepresive care inhibă
recaptarea serotoninei sau inhibă MAO. Acest lucru poate duce la sindromul serotoninei, o afecțiune
potențial fatală, caracterizată prin hipertensiune arterială, hipertermie, neliniște, tremor, convulsii și
starea mentală alterată. Astfel, un MAOI nu trebuie utilizat cu un antidepresiv, inclusiv TCA și SSRI.
Medicamentele dintr-o clasă trebuie întrerupte cu 14 zile înainte de inițierea agenților din cealaltă
clasă. Antidepresivele triciclice și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei nu ar trebui să fie
utilizate concomitent cu alte MAOI, cum ar fi amitraz, un produs topic utilizat pentru controlul
căpușelor și acarienilor. Deoarece selegilina poate afecta o altă sinteză de monoamină, a existat o
îngrijorare cu privire la administrarea ei cu amine simpatice utilizate pentru tratarea incontinenței
urinare la câini, cum ar fi fenilpropanolamina. Cu toate acestea, când a fost studiat acest lucru,
selegilina nu a avut niciun efect asupra frecvenței pulsului, a ECG sau a comportamentului în
comparație cu administrarea de fenilpropanolamina singură la câini. Utilizarea concomitentă de
agoniști α2, fenotiazine și analgezice opiacee este descurajată cu selegilină. O recomandare standard
este să se aștepte cel puțin cinci ori timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare a SSRI sau a
metabolitului său activ (oricare este mai lung), înainte de a administra următorul agent serotonergic.
O perioadă de spălare de 1-3 săptămâni este recomandată după întreruperea unui IMAO și inițierea
unui alt medicament care afectează monoaminele.

Medicamente diverse
Medicamente anticonvulsivante

Unele anticonvulsivante au fost utilizate pentru a gestiona problemele de comportament veterinar.

Unele comportamente inadaptive, cum ar fi urmărirea cozii și agresiunea furiei neprovocate la Bull
Terrierri, au fost postulate ca fiind convulsii complexe parțiale, cel puțin parțial datorită răspunsului
lor pozitiv la fenobarbital. În alte cazuri cu prezentări similare, tratamentul cu fenobarbital este
ineficient. Răspunsul poate fi obținut cu antagoniști narcotici sau agenți anticompulsivi. Există și alte
aplicații pentru utilizarea comportamentală a anticonvulsivantelor. Carbamazepina a fost utilizată
pentru tratamentul agresiunii la două pisici și pentru tratamentul agresivității și convulsiilor
psihomotorii la un câine. Deoarece pot rezulta disfrazii de sânge (cel puțin la oameni), evaluarea
regulată a CBC este recomandată pacienților care au primit carbamazepină. Noile anticonvulsivante,
cum ar fi gabapentina (Neurontin), topiramatul (Topamax), lamotrigina (Lamictal) și tiagabina
(Gabitril) arată o promisiune pentru gestionarea tulburărilor de anxietate și a altor tulburări de
comportament. Gabapentina, în special, este utilizată pentru tratamentul anxietății atât la câini, cât
și la pisici și poate fi deosebit de utilă atunci când există îngrijorări cu privire la durerea de bază.

Opiaceele

Comportamentele stereotipice, compulsive, cum ar fi linsul auto traumatic, urmăritul cozii și ritmul,
sunt observate la animale limitate la grădinile zoologice și la laborator. S-a postulat că astfel de
comportamente sunt „strategii de combatere” care duc la eliberarea de opiacee endogene
(endorfine). Unele cazuri de câini și alte animale au fost tratate cu succes cu naltrexona
antagonistului narcotic oral sau cu alți antagoniști de opiacee. Caii cu „mușcătura de pătuț” au fost,
de asemenea, tratați cu antagoniști opiacei. Există dovezi că poate exista o componentă de
dezvoltare a expresiei stereotipurilor. Alte cazuri de câini cu stăpâni dezvoltă dermatită acrală, care
este asociată cu linsul repetitiv, din motive necunoscute. Deoarece etiologia comportamentului
stereotip (bazat pe răspunsul la tratament) este incertă, tratamentul cu agenți anti-compulsivi sau
anticonvulsivi ar trebui să fie, de asemenea, luat în considerare în astfel de cazuri.

Terapia hormonală

Istoric, progesteronii sintetici au fost utilizați pentru a trata o gamă largă de tulburări de
comportament. Cel mai probabil răspunsul la aceste medicamente este cauzat de efectele lor ușoare
de sedare asupra receptorilor de steroizi din SNC. Utilizarea hormonilor progestinici pentru terapia
comportamentală este considerată acum o „ultimă soluție” pentru a evita abandonul sau eutanasia
animalului care a comis infracțiuni. La câinii masculi castrați și întregi, acetatul de megestrol (Ovaban)
a fost utilizat pentru tratamentul agresiunii de tip dominanță și între masculi, montare, marcare a
urinei și tendință de a cutreiera. Într-un studiu efectuat pe 123 de bărbați, 75% s-au îmbunătățit prin
tratamentul cu hormoni. Efectele secundare au inclus apetitul și letargia crescută. Recidiva în termen
de 3 luni a fost cea mai frecventă la câinii care aveau semne de agresiune și marcaj de tip dominant.
Cu toate acestea, un astfel de tratament afectează semnificativ funcția adrenocorticală măsurată prin
stimularea ACTH în timpul tratamentului. La pisici, acetatul de megestrol poate reduce incidența
agresiunii și a pulverizării urinei, în special în cazul motanilor castrați. Efectele secundare ale
progesteronilor la pisici includ hiperfagia, obezitatea, hiperglicemia care duce la diabet, letargie,
hiperplazia glandei mamare și adenocarcinom, piometru și reprimarea măduvei osoase. O altă clasă
de medicamente care au fost utilizate la animalele de sex masculin pentru tratamentul problemelor
de comportament sunt progesteronii cu acțiune lungă. Acetatul de Medroxyprogesteron
(DepoProvera) este cel mai frecvent utilizat din acest grup. Are un efect de depozitare cu acțiune
lungă după o singură injecție care poate dura câteva zile până la 3-4 săptămâni. O doză utilizată este
de 10-20 mg / kg, SC injectat sau IM. Acest medicament poate fi la fel de eficient ca acetatul de
megestrol pentru unele indicații. Medroxyprogesteron acetat (Depo-Provera) a fost utilizat la pisici
pentru pulverizarea urinei într-o manieră similară cu cea a acetatului de megestrol. Hormonii
reproductivi au fost utilizați la femeile aflate în postmenopauză în combinație cu un SSRI de primă
linie pentru a îmbunătăți efectele terapeutice. Deși studiile clinice controlate nu sunt disponibile,
clinicienii raportează anecdotic beneficiile. O astfel de strategie poate fi utilă la femelele sterilizate cu
probleme de comportament refractare, deși în prezent nu sunt disponibile rapoarte publicate.
Hormonii tiroidieni au fost folosiți pentru a accelera sau a mări răspunsul TCA, în special la femei.
Suplimentarea tiroidiană poate crește concentrațiile corticale de 5HT și desensibilizează receptorii
autoinhibitori 5HT1A în zona raphei, ceea ce duce la dezinhibarea eliberării corticale și hipocampale
5HT. Există rapoarte mixte despre asocierea dintre concentrațiile de hormoni tiroidieni și efectul
suplimentării tiroidiene la câinii agresivi. Melatonina este produsă de glanda pineală în funcție de
ciclul lumină / întunecat, cu lumina care acționează ca supresant de producție. Secreția nocturnă de
melatonină este indusă în primul rând de creșterea neurotransmisiei noradrenergice, ceea ce duce la
creșterea activității enzimei care limitează rata, care transformă serotonina în melatonină. În ultimii
ani, melatonina a devenit un remediu popular fără vânzare contra insomniei la om și calmarea
comportamentală la câini, deși nu sunt disponibile date despre siguranță, eficacitate sau doze
adecvate. Melatonina administrată cu amitriptilină a fost utilizată la un câine pentru a îmbunătăți
semnele tulburării de anxietate generalizată. Melatonina este un hormon endogen, produs din
serotonină în glanda pineală. La doze mari la câini (1–1,3 mg / kg q 12 h), melatonina afectează
hormonii sexuali endogeni, dar nu afectează concentrațiile de prolactină sau tiroidă la câinii adulți.
Melatonina a fost utilizată împreună cu amitriptilina pentru a gestiona fobia la furtună, deoarece
afectează vigilența psihomotorie. Nu s-au efectuat studii controlate asupra efectelor
comportamentale ale melatoninei asupra câinilor.

Beta-blocantele

Propranololul antagonist beta-adrenergic (Inderal) a fost utilizat pentru a ameliora simptomele

simpatice ale anxietății la om, incluzând tremuratul, palmele transpirate și tahicardia și pentru a trata
agresiunea bazată organic. Niciun studiu controlat nu a investigat eficacitatea beta-blocantelor
pentru tratamentul tulburărilor de anxietate la animalele mici. Pindololul este un blocant beta-
adrenergic care este de asemenea un antagonist și un agonist parțial la receptorii 5HT1A. Pindololul
poate dezinhiba neuronii serotoninici și poate servi drept terapie adjuvantă utilă. În Marea Britanie,
propranololul este utilizat în combinație cu fenobarbital pentru a gestiona comportamentul fobic.
Atunci când propranololul este utilizat în combinație cu antioricotice tiotidazină, crește nivelul
plasmatic al tioridazinei. Un beta-blocant cu proprietăți antagoniste ale autoreceptorului 5HT1A,
pindolol, poate dezinhiba neuronii serotoninici și poate servi drept terapie adjuvantă pentru TCA. Cu
toate acestea, într-un studiu, pindololul nu a fost superior celui placebo pentru creșterea efectelor
paroxetinei simptomelor de anxietate socială.

Agoniștii Alpha2

Agoniștii α2-adrenergici pot fi folosiți pentru managementul comportamentului farmacologic.

Detomidina și dexmedetomidina, utilizate pe scară largă pentru sedare pe căi parenterale la animale,
au efecte comportamentale semnificative atunci când sunt utilizate prin administrarea orală
transmucozală (OTM). Din cauza efectelor ridicate ale metabolismului în primul pas, acești agenți nu
sunt activi atunci când sunt înghițiți. Gelul de detomidină este comercializat pentru utilizarea OTM la
cai (Dormosedan Gel, Zoetis), în special ca sedativ și analgezic pentru procedurile în picioare. Când s-
a administrat în cavitatea bucală a câinilor de laborator, s-a dovedit că formularea ecvină de
detomidină (0,35 mg / m2 OTM) produce sedare, reduce anxietatea și facilitează manipularea la
câinii de laborator. Efectele secundare includ bradicardie tranzitorie, dar fără depresie respiratorie.
Dexmedetomidina a fost administrată pe cale OTM câinilor și pisicilor pentru sedare procedurală.

Formularea injectabilă de dexmedetomidină a fost administrată câinilor (N = 4, doza medie 32,6 μg /

kg greutate corporală), rezultând o sedare satisfăcătoare pentru reținere și, ulterior, inversată cu
atipamezol. S-au folosit dexmedetomidină OTM (20 μg / kg) plus buprenorfina (20 μg / kg) pentru a
seda 87 de pisici adăpostite pentru plasarea cateterului. În acest studiu, 25% din pisici au necesitat
utilizarea suplimentară de ketamină IM pentru a facilita cateterismul. Recent, gelul
dexmedetomidină a fost formulat pentru administrarea OTM la câini și este acum aprobat de FDA
pentru a atenua frica și / sau anxietatea provocată de zgomote specifice, cum ar fi sunetul focurilor
de artificii. Doza recomandată, administrată cu 30–60 minute înainte de zgomotul incitant, este de
125 μg / m2 OTM, după 2 sau mai multe ore. Într-un studiu clinic dublu orbit, controlat cu placebo (N
= 144 câini), 75% dintre proprietarii ai căror câini au primit Sileo au considerat că efectul
tratamentului este bun sau excelent. Datele publicate pentru produsul oral Sileo nu sunt disponibile
pentru pisici. Cu toate acestea, administrarea transmucozală orală a dexmedetomidinei a fost
utilizată la pisici la o doză de 40 μg / kg și a fost sigură și eficientă. A produs proprietăți sedative și
antinociceptive similare cu administrarea parenterală. Clonidina α cu acțiune centrală este utilizată în
medicina umană ca agent antihipertensiv și pentru a viza semne comportamentale asociate cu
hiperactivitate, hipervigilență, impulsivitate și sindrom de stres posttraumatic. Clonidina blochează
eliberarea norepinefrinei prin activarea receptorilor α2 asupra neuronilor presinaptici din locus
ceruleus. La câini, clonidina a fost utilizată oral pentru a gestiona problemele bazate pe frică la câini,
deseori în combinație cu alți agenți serotonergici. Într-un proces deschis la 22 de câini deținute de
clienți, 82% dintre clienți au raportat un efect pozitiv cu adăugarea de clonidină. Intervalul dozei a
fost 0,007-0,049 mg / kg PRN până la două ori pe zi PO; unii pacienți au primit, de asemenea,
clomipramină, fluoxetină, sertralină sau buspironă.

Tramadolul

Tramadolul are trei efecte care pot acționa sinergic: agonistul de opiacee, inhibarea recaptării
sinaptice a norepinefrinei și inhibarea recaptării sinaptice a serotoninei. În ceea ce privește
eficacitatea tramadolului pentru unele afecțiuni - inclusiv probleme de comportament - poate o
importanță egală sau mai mare decât activitatea agonistică de opiacee este efectul asupra recaptării
serotoninei și norepinefrinei. Unul dintre stereoizomeri este mai proeminent în inhibarea recaptării
serotoninei, iar celălalt izomer are mai mult efect asupra recaptării norepinefrinei. Unele studii
efectuate la animale experimentale și persoane cu tramadol au provocat efecte semnificative de
modificare a comportamentului. Cu toate acestea, lipsesc studii clinice veterinare pentru această
utilizare. Analgezia poate juca, de asemenea, un rol în acțiunea acestui medicament pentru unele
probleme de comportament. Comportanții veterinari sunt adesea confruntați cu incertitudine cu
privire la rolul durerii în prezentarea unei probleme de comportament. Animalele mai în vârstă sau
cele cu boli ortopedice cronice degenerative pot fi iritabile, ducând la anxietate sau agresivitate
iritabilă. Deși este indicată o examinare fizică amănunțită și teste diagnostice adecvate, rolul durerii
poate rămâne incert. Adesea, un proces de analgezice poate fi inițiat ca o modalitate de a determina
dacă gestionarea durerii îmbunătățește comportamentul. În plus față de mulți noi agenți nesteroizi,
tramadolul poate fi util, singur sau în combinație cu alte medicamente comportamentale.

Nutraceuticele

O serie de produse adesea numite nutraceutice, produse naturale sau suplimente alimentare sunt
comercializate pentru tratamentul tulburărilor de comportament la câini și pisici și sunt disponibile
proprietarilor de animale de companie fără prescripția medicului veterinar. Aceste produse pot fi
utilizate singure sau în combinație cu terapia farmaceutică. Cele mai frecvente aplicații la câini și
pisici sunt pentru gestionarea fricii și a anxietății și pentru gestionarea disfuncției cognitive.
Rezumate pe scurt, sunt produse disponibile comercial cu eficacitate susținute de unul sau mai multe
studii la animale de companie. Produsele naturale utilizate pentru a trata frica și anxietatea includ
aminoacizi, proteine vegetale și proteine din lapte. L-teanina, este un analog al aminoacidului l-
glutamat. Este considerat sigur de către FDA și se găsește în special în specii vegetale și fungice,
inclusiv ceaiul verde. S-a dovedit că o formulare veterinară reduce frica de oameni la câinii de
laborator și reduce reacțiile de teamă la furtuni ale câinilor cu stăpân. Un alt produs, care combină
extracte din plantele Magnolia officinalis și Phellodendron amurense s-a dovedit a reduce anxietatea
asociată cu sunetele furtunii la câinii de laborator. S-a dovedit că α-casozepina, o proteină din lapte
fără lactoză reduce semnele tulburărilor legate de anxietate la pisici și câini. Într-un studiu (in orb)
blind, nu a existat nicio diferență în eficacitatea între α-casozepină și selegilina inhibitorului
monoaminoxidazei (Anipryl) pentru tratamentul tulburărilor de anxietate la câini.

Combinațiile acestor produse sunt disponibile comercial. Un produs combină l-teanina, complexul de
colostru și tiamina (B1); un altul combină l-teanina, Magnolia officinalis, Phellodendron amurense și
proteina din lapte din zer. Studiile clinice ale acestor produse nu sunt disponibile; rapoartele
anecdotice sugerează că sunt bine tolerate de câini și pisici. Produsele naturale sunt comercializate
pentru gestionarea disfuncției cognitive legate de vârstă. Acestea includ S-adenosilmetionina (SAMe).
SAMe este un metabolit endogen implicat în mai multe căi biochimice și este deficitar la oamenii cu
boala Alzheimer. Într-un studiu de laborator asupra câinilor în vârstă și pisicilor tratate cu SAMe,
câinii au arătat o reducere măsurabilă a erorilor de învățare, dar nu au efecte de tratament asupra
memoriei. Pisicile cu un nivel relativ scăzut de deficiență cognitivă au arătat o reducere a erorilor de
învățare cu tratament, dar pisicile cu un nivel ridicat de deficiență nu au prezentat efecte benefice.
Rezultatele sugerează că tratamentul precoce al bolii poate fi cel mai eficient. Apoaequorin, o
proteină tamponantă cu calciu obținută din meduze, a îmbunătățit învățarea operantă la câinii în
vârstă, cu semne de disfuncție cognitivă. Un alt produs care combină agenții Ginkgo biloba,
fosfatidilserină, d-α tocoferol și piridoxină, a sugerat să aibă proprietăți neuroprotectoare asupra
modificărilor neurodegenerative ale creierului legate de vârstă. Într-un studiu, administrarea Senilife
la câinii geriatrici a redus frecvența comportamentelor asociate cu disfuncția cognitivă canină.

Combinații de medicamente

Utilizarea combinată a medicamentelor comportamentale

Când efectul unui medicament este inadecvat, se poate adăuga un al doilea medicament. De fapt,
această strategie este utilizată în produsele combinate disponibile comercial, cum ar fi combinația de
olanzapină (un antipsihotic) și fluoxetină (un SSRI) comercializate de Lilly sub denumirea comercială
Symbyax, aprobată de FDA pentru tratamentul depresiei bipolare la om. Una dintre strategii este să
începi cu un antidepresiv, cum ar fi un TCA sau SSRI. Apoi, dacă este necesar, se poate adăuga
benzodiazepină, trazodonă sau alt agent. O abordare prudentă este adăugarea celui de-al doilea
agent la o doză mică și apoi titrarea dozei la un nivel terapeutic, pe măsură ce răspunsul este
monitorizat. Eșecul de a gestiona suficient problemele severe de comportament, cum ar fi anxietatea
de separare, poate duce la renunțarea la animale și chiar eutanasie, astfel încât un tratament agresiv,
în combinație cu modificarea comportamentului, poate fi necesar.

Succesul tratamentului

În fiecare caz în care este administrată medicația psihotropă, trebuie să existe un mijloc de
documentare a răspunsului la tratament. Primul pas este determinarea semnelor țintă care pot fi
documentate de client în ceea ce privește frecvența, intensitatea și durata. Al doilea pas este
documentarea apariției acestor semne în timp. Răspunsul la tratament este adesea definit ca 50%
sau o îmbunătățire mai mare a simptomelor. Clienții trebuie, de asemenea, educați cu privire la
efectele secundare și durata efectivă. Multe medicamente comportamentale vor produce efecte
secundare în câteva ore sau zile de la prima administrare, dar pot necesita săptămâni pentru debutul
efectelor comportamentale dorite. Durata tratamentului nu a fost investigată în mod sistematic. Una
dintre strategii este de a continua tratamentul timp de 2 luni după un răspuns satisfăcător la
tratament, și apoi scădea treptat doza peste săptămâni. Dacă status quo-ul este menținut,
medicamentul poate fi întrerupt. Dacă succesul tratamentului se scade, doza anterioară trebuie
reinstalată timp de încă 6 luni și procesul se repetă. Cu excepția clomipraminei (Clomicalm),
fluoxetinei (Reconcile) și selegilinei (Anipryl), medicamentele comportamentale discutate aici nu sunt
aprobate de FDA pentru uz animal. Limitările și riscurile de prescriere extrabelică trebuie explicate
proprietarului animalului de companie. O evaluare a istoricului medical și a comportamentului, un
examen fizic și neurologic și teste de laborator adecvate ar trebui să precede prescrierea oricărui
agent psihotrop și ar trebui repetate la intervale rezonabile în timpul tratamentului. Trebuie avut în
vedere cu atenție riscul asociat cu tratarea animalelor agresive pentru oameni, în special pentru
copii. Pacienții trebuie monitorizați la intervale regulate.

Rezumat

Farmacologia comportamentală joacă un rol din ce în ce mai important în medicina veterinară.

Medicamentele clasificate în mod tradițional drept anxiolitice, antidepresive, anticonvulsivante și
hormoni pot fi utilizate pentru a ajuta la gestionarea unei serii de probleme de comportament la
animale. Nutraceuticele oferă o oportunitate de utilizare de primă linie sau adjuvant și sunt demne
de mai multe cercetări pentru a determina eficacitatea la câini și pisici. Cunoașterea modului în care
acești agenți acționează în organism și interacționează cu alți agenți este imperativă pentru o
utilizare sigură și eficientă.
 Medicamente analgezice, antiinflamatorii, antipiretice

Literatură științifică
Literatura publicată despre medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) este voluminoasă
în cantitate, dar nu întotdeauna corespunzătoare calității; în cantitate, este mai mare decât orice
persoană poate citi într-o viață.

Rolul eicosanoidelor în inflamație și mecanisme de acțiune ale AINS

Inflamarea acută se caracterizează prin cele patru semne cardinale de căldură, roșeață, umflare și
durere, așa cum a fost descris prima dată de medicul roman Celsus în secolul I AD, la care Virchow a
adăugat al cincilea semn, pierderea funcției, în secolul al XIX-lea. Trei dintre semnele cardinale implică
microcirculația, fiind cauzate de dilatarea arteriolară și creșterea permeabilității capilarelor și venulelor
postcapilare pentru proteine, ceea ce duce la formarea unui exsudat inflamator bogat în leucocite.
Infiltratul este dominat mai întâi de leucocitele polimorfonucleare și mai târziu de celulele
mononucleare, care se transformă în macrofage în spațiul interstițial. Leucocitele sunt măturătorii
procesului inflamator, care înglobează microorganisme, particule și celule moarte și eliberează enzime și
substanțe chimice, mediatorii inflamației. Procesele inflamatorii sunt conduse de o gamă largă de
mediatori, sintetizați de novo sau eliberați din locurile de stocare a celulelor, într-o manieră cronologică
atât în fazele precoce și de rezoluție ale inflamației acute, cât și în inflamația cronică. Mulți mediatori
interacționează cu alți mediatori prin adiție, antagonism sau sinergism.

Acidul arahidonic (AA), acid gras nesaturat cu 20 carboni ω-6, joacă un rol cheie în inflamație ca
precursor al grupului de mediatori eicosanoizi. AA este o componentă esterificată a fosfolipidului
membranei celulare, eliberată prin deteriorarea țesuturilor în urma acțiunii peptidelor endogene,
lipocortinele, care activează fosfolipaza A2. Există mai multe izo-forme ale fosfolipazei A2 și izoforma
citosolică 85-kDa este cea care furnizează în mod normal AA. AA servește ca substrat nu numai pentru
sintaza H a prostaglandinei (PG), mai cunoscută sub numele de ciclooxigenază (COX), dintre care există
două izoforme COX-1 și COX-2, dar și mai multe lipoxigenaze (LO), inclusiv 5-LO , 12-LO și 15-LO. Fiecare
enzimă este o componentă a unei cascade, în care acțiunea altor enzime duce la formarea de
eicosanoizi. Sunt descriși ca autacoizi, deoarece acționează local la locul sintezei. Mai mult, acestea sunt
de scurtă durată, astfel încât efectul continuu depinde de sinteza și eliberarea menținute. COX
catalizează atât formarea PGG2, cât și conversia PGG2 la PGH2 printr-o funcție de peroxidază.

Într-o etapă timpurie a inflamației acute, mai multe PG (inclusiv PGE2, PGI2 și PGD2) sunt
sintetizate din AA, profilul produsului fiind determinat prin diferite enzime din aval. De exemplu, sintaza
citosolică de PGE este cuplată în principal cu COX-1, în timp ce o sintază PGE perinucleară inductibilă
microsomală sau asociată membranelor, reglată de citokine și glucocorticoizi, este cuplată cu COX-2.

PG-urile sunt structuri ciclice cu cinci atomi de carbon; cele două izoforme COX care generează PG
constau dintr-un canal lung și îngust, cu o curbă a agrafei la capăt. Pentru COX-2, substituția valinei cu
izoleucina creează un canal mai larg decât pentru COX-1. Inhibitorii COX-2 selectivi au o conformație mai
largă, astfel încât intră mai puțin ușor în canalul COX-1. O altă diferență este cinetica legării AINS la
fiecare izoformă. Inhibarea COX-1 implică legarea hidrogenului, este instantanee și reversibilă
competitiv, cu excepția aspirinei. Inhibarea COX-2 poate implica legarea covalentă, este dependentă de
timp și lent reversibilă.

Receptorii eicosanoizi sunt întinși pe membranele celulare și sunt cuplate cu proteina G; mai multe
subdiviziuni au fost clasificate, corespunzând fiecărui metabolit COX, de exemplu DP pentru PGD2, EP
pentru PGE2, FP pentru PGF2α și IP pentru PGI2. Acțiunile PGE2 sunt mediate de o serie de subtipuri de
receptori (EP1, EP2, EP3 și EP4), activarea cărora duce la căi de semnalizare intracelulară în desfășurare.
Receptorul EP4 este asociat cu dureri inflamatorii și a fost implicat în dureri reumatoide și osteoartrite
(OA). Grapiprant, un antagonist selectiv al receptorilor EP4, este în curs de dezvoltare pentru utilizare la
câinii cu OA.

După sinteză, PG-urile trebuie să iasă din celulă; Genele ABC furnizează transportatorilor ABC să
consume ATP, facilitând transferul pe membranele celulare. De exemplu, MRP4 are o afinitate deosebită
pentru transportul PGE2, TxA2 și PGF2α

Pot fi citate mai multe exemple de sinergism între PG proinflamatorii și alți mediatori inflamatori.
În primul rând, atât histamina cât și bradichinina sunt mediatori inflamatori primari, care stimulează
nociceptorii (terminațiile nervilor periferici) pentru a crește descărcarea de nervi aferenti, astfel încât
durerea este sesizată în centrele coloanei vertebrale și ale creierului. PGE2 sinergizează cu acești
mediatori primari pentru a crește atât intensitatea cât și durata descărcării aferente, fenomen denumit
hiperalgezie. În plus, atunci când țesuturile sunt deteriorate, stimulii (de exemplu, atingerea) care în
mod normal nu sunt dureroși, devin dureroși, fenomen denumit alodinie; PG sunt din nou implicate. Prin
inhibarea sintezei PG, AINS își exercită acțiunile analgezice.

În al doilea rând, histamina și bradikinaina cresc golurile intercelulare endoteliale în venulele

postcapilare mici, pentru a crește pierderea plasmei în spațiul interstițial. Această modificare a
echilibrului de forțe Starling determină exsudarea plasmei, reprezentând unul dintre semnele clasice ale
inflamației acute, edemul. PG-urile nu modifică direct permeabilitatea capilară, dar, prin dilatarea
arteriolelor mici, sporesc edemul indus de mediatori primari. Inhibarea sintezei de PG de către AINS
explică acțiunile lor analgezice.

În al treilea rând, există sinergism între mediatorii proinflamatori în inducerea proteinei COX-2 și
în furnizarea de AA pentru a îmbunătăți producția de prostanoid la locurile inflamatorii. Hamilton a
arătat că numai inducția de COX-2 indusă de lipopolizaharide (LPS) nu a crescut foarte mult producția de
prostanoid, dar a fost semnificativ crescută prin administrarea de bradicinină printr-o creștere a
aportului de substrat AA.

COX-2 generează PG antiinflamatorii și proinflamatorii; COX-2 este bine reglat nu numai în stadiul
incipient (2 ore) de inflamație acută, ci și în faza de rezoluție (în jur de 48 de ore). Vârful timpuriu al
producției de COX-2 este asociat cu sinteza PGE2 proinflamatorie de leucocitele polimorfonucleare, în
timp ce vârful ulterior este asociat cu sinteza de PG antiinflamatorii. Acestea includ 15deoxyΔ12 -14PGJ2
(15dPGJ2) sintetizate de celulele mononucleare; 15dPGJ2 este un ligand pentru receptorul nuclear
activat al proliferatorului peroxisom al receptorului-γ (PPAR-γ) și unele dintre acțiunile sale pot rezulta
din activarea PPAR-y. Inhibarea sintezei 15dPGJ2 cu selectiv COX-2, cu AINS COX-2 selective precum și
neselective, teoretic, ar putea duce la o fază de rezoluție / vindecare mai lungă în inflamația acută, deși
aceasta nu a fost identificată ca o problemă clinică.

La fel ca și rolurile periferice / locale ale PGs, acestea sunt implicate în percepția durerii la nivelul
coloanei vertebrale. Prelucrarea nociceptivă la nivelul coloanei vertebrale este facilitată prin activarea
neuronilor și îmbunătățirea eliberării transmițătorului din aferentele senzoriale spinale primare. Mai
mult, PGE2 este, de asemenea, un pirogen endogen, ceea ce duce la resetarea ascendentă a centrului de
reglare a temperaturii în hipotalamusul anterior.

PG-urile proinflamatorii și leucotrienele (LTs) sunt sintetizate din AA prin acțiunile catalitice ale
COX și, respectiv, 5- LO. Acizii grași ω-3, prezenți în concentrații mari în uleiurile de pește, includ acid
eicosapentanoic (EPA) și acid docosahexanoic (DHA). EPA și DHA servesc, de asemenea, ca substrat
pentru COX și 5-LO. Acestea pot suprima astfel activitățile proinflamatorii ale AA atât în mod competitiv
cât și prin sinteza de produse cu activitate mai puțin inflamatorie sau chiar antiinflamatoare. 12-LO duce
la formarea acidului 12-hidroperoxiarahidonic (12-HPETE) și a acidului 12-hidroxarachidonic (12-HETE),
în timp ce 15-LO formează lipoxine A și B. Lipoxinele posedă proprietăți antiinflamatorii; împreună cu
15dPGJ2 pot ajuta în stadiul de rezoluție a inflamației acute. Pe de altă parte, 5-LO generează familia LT
de eicosanoide proinflamatorii, cum ar fi LTB4 și peptidoleukotrienele LTC4, LTD4 și LTE4. LTB4 este un
chimioatractant proinflamator puternic, atrăgând mai întâi neutrofilele și mai târziu celulele
mononucleare pe site-urile inflamatorii. Peptidoleukotrienele sunt bronhoconstrictoare puternice. LTs
sunt mediatori ai modificărilor vasculare și celulare locale la locurile de inflamație non-imună și, de
asemenea, în afecțiuni inflamatorii mediate imunitar. Au fost cercetate posibile roluri ale LT în condiții
precum obstrucția căilor respiratorii reactive la cal și alergii cutanate la câine, și utilizarea inhibitorilor 5-
LO, precum și inhibitori ai acțiunilor LT-urilor eliberate ca agenți terapeutici în bolile inflamatorii
imunitare.

Izoformele ciclooxigenazei: caracteristici, locații și roluri

Ciclooxigenaza-1 (COX-1)

COX-1 este o enzimă legată de membrană prezentă în reticulul endoplasmatic. Mai întâi ciclizează
AA pentru a forma PGG2 și apoi adaugă o grupare 15 hidroperoxi pentru a converti PGG2 în PGH2. COX-
1 este prezentă în mod constitutiv în majoritatea țesuturilor. Este implicat în funcții de „menaj”, inclusiv
coagularea sângelui, reglarea homeostazei vasculare, renoprotecție, gastroprotecție și coordonarea
acțiunilor hormonilor circulanți.

Ciclooxigenaza-2 (COX-2)

COX-2 este o izoformă inductibilă și constitutivă. Sinteza COX-2 este stimulat de citokine
proinflamatorii, factori de creștere, lipopolizaharide (LPS) și mitogene. Au fost raportate clonarea,
expresia și inhibarea selectivă a COX-1 și COX-2 canine. Deși majoritatea datelor acceptă COX-2 ca
izoformă care generează PG pro- și antiinflamatorii la locurile de inflamație, unele date indică un rol și
pentru COX-1.

Istoricul AINS

Antecedentele din gama modernă de AINS au fost extracte din diverse plante, în uz terapeutic de
mai bine de 3.500 de ani, și care cuprind în special frunzele și scoarța de salcie. Acestea conțin alcool
salicilic sub formă liberă sau sub formă de glicozide, cum ar fi salicina. Proprietățile antiinflamatorii ale
extractelor de salcie au fost descrise de Dioscoride în farmacopeea sa din secolului I AD, după cum
urmează: „frunzele sunt bătute mărunt și se îmbibă cu puțină piper și vin de ajutor, cum ar fi probleme
cu Iliaca Passio (colici) ... concoctionarea frunzelor și a scoarței este o excelentă abordare pentru gută. "
Rev. Edward Stone a descris, în 1795, proprietățile antipiretice (vindecarea de agues) ale scoarței de
salcie, „întrucât acest copac se încântă într-un sol umed, unde agues (febră) abundă în principal maximul
general pe care multe remedii naturale îl poartă. Vindecarea lor împreună cu ele sau că remediile nu
sunt departe de cauzele lor, a fost atât de apetisant pentru acest caz particular, încât nu am putut să nu
îl aplic. " Conceptul „leacuri asemănătoare” era la modă la acea vreme și persistă până în zilele noastre
fără conștiința homeopatiei.

Descoperirea alcoolului salicilic / acidului salicilic ca principii active ale extractelor de plante a
condus la utilizarea salicilatului de sodiu ca primul AINS sintetic în 1875 și apoi la introducerea esterului
acetilic al acidului salicilic (aspirina) în 1898. Până la deceniul șase din secolul XX, aspirina, cinchofenul,
fenilbutazona, dipirona și izopirina au fost, timp de câțiva ani, AINS utilizate frecvent în terapia
veterinară. În anii '70, flunixina a fost introdusă și, ulterior, numeroase AINS au primit autorizații de
comercializare. În ultimii 20 de ani, în special, au avut loc căutări intense de agenți noi din clasa AINS,
stimulate de mai mulți factori.

Primul a fost recunoașterea faptului că animalele simt și suferă durere într-un mod similar cu cel
uman. Beneficiul de bunăstare al controlului durerii la animale este recunoscut pe scară largă. În al
doilea rând, s-a recunoscut că medicamentele disponibile din clasa AINS, deși sunt foarte eficiente, nu
sunt în mod constant la toate animalele sau în toate circumstanțele oferă niveluri adecvate de analgezie,
mai ales când durerea este severă. În al treilea rând, a fost recunoscută necesitatea îmbunătățirii
marjelor de siguranță, în special în ceea ce privește toleranța gastrointestinală (GI) la AINS, dar și pentru
a asigura siguranța renală și pentru a evita hemoragia necontrolată. Majoritatea AINS sunt sigure din
punct de vedere clinic atunci când sunt utilizate la doza recomandată. Cu toate acestea, există mai multe
calificări: există exemple ecvine de marje înguste între dozele de AINS recomandate clinic și dozele care
provoacă toxicitate semnificativă; reacțiile adverse pot fi legate de vârstă și starea fiziologică /
patologică (de exemplu, condițiile și circumstanțele care implică hipotensiune arterială și hipovolemie
predispun la renotoxicitate); Toxicitatea cu AINS poate fi idiosincratică, apărând rar, dar imprevizibil,
chiar și în cazul dozelor recomandate de producători. Prin urmare, preocupările de siguranță pentru
medicamentele mai vechi au determinat căutarea de noi agenți.

Clasificarea AINS, a structurilor chimice și a proprietăților fizico-chimice

 Clasificările bazate pe structura chimică au o valoare limitată, deoarece, în ciuda diferențelor
minore între subgrupuri, toate AINS mai vechi au acțiuni farmacologice similare (analgezice,
antiinflamatorii și antipiretice), profiluri de toxicitate și utilizări clinice. Mai mult, proprietățile fizico-
chimice sunt în general similare; aproape toți sunt acizi organici slabi (pKa de ordinul 3,5–6,0) și de
solubilitate lipidică moderată până la mare.

AINS (clasice) mai vechi sunt împărțite pe baza structurii chimice în două grupe principale: acizii
carboxilici și acizii enolici, împărțiți în continuare în subgrupuri pe baza structurii chimice. AINS din grupa
2-arilpropionat conțin un singur centru de asimetrie; prin urmare, sunt compuși chirali. Sunt produse
comercial sub formă de amestecuri racemice (50: 50) ale celor două enantiomere optice (R *-+ și S *++) și
cuprind astfel un amestec de două medicamente cu profil farmacocinetic și farmacodinamic diferit.

Noile clase de SAID

Inhibitori COX-2: COXIB-urile sunt inhibitori preferențiali sau selectivi ai COX-2. Au structuri
diferite de AINS clasice. Majoritatea sunt sulfone sau sulfonamide, deși robenacoxibul este excepțional,
fiind un acid carboxilic. Sulfonele și sulfonamidele sunt compuși lipofili. Structura lor relativ voluminoasă
limitează inhibarea COX-1 prin împiedicare sterică. Acestea au oferit un avans semnificativ în terapia
durerii. Introducerea firocoxib în medicina canină pentru terapia OA canină a cuprins primul
medicament selectiv COX-2 pentru uz veterinar, iar alții, inclusiv cimicoxib, deracoxib, mavacoxib,
parecoxib și robenacoxib, au urmat.

CINODs: Donatorii de oxid de azot care inhibă COX (CINOD) sunt nitrosoesteri ai inhibitorilor COX
neselectivi mai vechi (de exemplu, aspirină, fenilbutazonă). Legătura esterică este hidrolizată in vivo
pentru a produce AINS parental și oxidul nitric vasodilatator (NO). Acesta din urmă poate spori potența
și crește toleranța gastrică. Nici-un medicament din această clasă nu a fost introdus în terapeutica
veterinară.

Inhibitori Dual COX / 5-LO: Inhibitorul dual tepoxalin a fost introdus în medicina canină, dar
medicamentele din această clasă și-au găsit doar o utilizare limitată în medicina veterinară.

Farmacologia AINS

Farmacocinetica AINS

Absorbţie

Ca acizi organici slab solubili în lipide, AINS clasici sunt în general bine absorbiți atunci când sunt
administrați pe cale orală, deși rata și gradul de absorbție variază în funcție de specie, pH-ul gastric,
dozarea în raport cu hrănirea și motilitatea gastro-intestinală. La speciile monogastrice, absorbția din
stomac este favorizată de mecanismul de captare a ionilor Henderson-Hasselbalch, care menține un
gradient de difuzie pentru moleculele de acid nedisociate între sucul gastric acid și plasma cu pH 7,4. La
rumegătoare, absorbția inițială din stomacul cu patru compartimente și absorbția intestinală ulterioară
creează baza unui model de absorbție bifazică. La rumegătoarele tinere, operația reflexului esofagian
este un alt mecanism care ține cont de vârfurile duble ale concentrației plasmatice. În ciuda diluării într-
un volum mare de lichid rumenal (aproximativ 120 litri la o vacă adultă), s-a dovedit că
biodisponibilitatea fenilbutazonei și meclofenamatului este de 50–60% la bovine.

Există excepții de la biodisponibilitatea ridicată a AINS după administrarea orală.

Biodisponibilitatea la cai a fost <5% pentru o formulare pe bază de ulei de RS-ketoprofen. Cu toate
acestea, când a fost administrată substanța medicamentoasă pură, biodisponibilitatea era de ordinul a
50%. Un alt factor care afectează rata de absorbție, de importanță la cal, este legarea de fân (arătat in
vitro) și digesta (demonstrată in vivo). Legarea a întârziat absorbția de fenilbutazonă și flunixină,
reprezentând maximele duble în curbele concentrației plasmatice-timp. La speciile monogastrice,
administrarea de AINS cu alimente este o practică frecventă, deoarece poate reduce efectele iritante
asupra GI. Ca și la cai, această practică este probabil să întârzie absorbția, dar să reducă absorbția doar
moderat sau deloc. Cu toate acestea, biodisponibilitatea mavacoxibului a fost mai mare la câinii hrăniți
(87%) decât la câinii cu post (46%), în timp ce inversul este valabil atât pentru robenacoxib atât la câine
(62 și 84%, respectiv) cât și la pisică (10 și 49%, respectiv). La fel ca și hrana pentru animale, alți factori,
inclusiv formularea produsului, pot influența rata și / sau gradul de absorbție a AINS. De exemplu,
aspirina este disponibilă în formulări simple, solubile în apă, acoperite cu film, tamponate, rezistente
enteric și cu eliberare de timp, cu rate diferite de dezintegrare și dizolvare.

Distribuție

Majoritatea AINS sunt foarte legate de proteinele plasmatice (95-99% sau mai mult). Aceasta
limitează trecerea din plasmă în lichidul interstițial. Volumul compartimentului central și al distribuției
sunt, în general, mici și valori de 0,1–0,3 l / kg sau mai puțin sunt frecvente. Există excepții, cu toate
acestea, au fost raportate volume de distribuție de la moderat până la mare pentru flunixină la bovine
(dar nu și la alte specii); pentru acidul tolfenamic la câine, vițel și porc; și pentru toate sulfonele și
sulfonamidele COXIBs (dar nu și pentru derivatul acidului carboxilic robenacoxib) la câine. Contribuția la
aceste volume de distribuție ridicate pentru COXIBs este recircularea enterohepatică sau un nivel ridicat
de acumulare extravasculară / legarea țesuturilor.

Un avantaj terapeutic potențial al gradului ridicat de legare a proteinelor plasmatice este

acumularea de AINS în exsudatul inflamator. Întrucât exsudatul este bogat în albumină, care s-a scurs
din circulație, legarea AINS la albumină reprezintă o penetrare ușoară și persistența la locurile de
inflamație acută. Concentrațiile AINS din exsudate le depășesc adesea pe cele din plasmă atunci când
clearance-ul corpului medicamentului este ridicat și timpul de înjumătățire finală este scurt. Acumularea
în exudat este o explicație probabilă pentru: (i) eficacitatea menținută a AINS atunci când concentrațiile
plasmatice au scăzut până la niveluri scăzute și (ii) de ce acei AINS cu timp de înjumătățire prin eliminare
scurtă, de exemplu flunixin, ketoprofen, vedaprofen, acid tolfenamic, și robenacoxib, pot fi eficiente cu
administrarea o dată pe zi. Această durată a efectului mai lungă decât cea prevăzută de concentrația
plasmatică - profilul timpului este asociată cu histerezisul negativ descris în studiile in vivo, care indică
faptul că inhibarea maximă a sintezei de PGE2 în exudat are loc la ceva timp după concentrațiile maxime
de medicamente în plasmă. Ultimul grup a raportat eliminarea timpului de înjumătățire a exudatului de-
a lungul vieții pentru S-ketoprofen și robenacoxib, de 26, respectiv 41 de ore; valorile corespunzătoare
pentru sânge au fost 1,62 și 1,13 ore după administrarea subcutanată. Concentrația de PGE2 din exudat
a fost redusă timp de 24–36 ore. La câinii OA clinici, concentrația de lichid sinovial de robenacoxib a
depășit IC50 pentru COX-2 timp de 16 ore; timpul corespunzător pentru beaglesii sănătoași a fost de 10
ore.

Pentru AINS 2-arilpropionat, sa demonstrat enantioselectivitatea distribuției în lichidul exsudat și

sinovial. Acest lucru afectează eficacitatea, deoarece cei doi enantiomeri prezintă și diferențe
farmacodinamice.

Pentru acele COXIB-uri bazate pe structuri sulfonamidice sau sulfonice, moleculele sunt neionizate
la pH-ul fiziologic, iar volumele de distribuție sunt ridicate, în timp ce robenacoxibul, un acid carboxilic,
seamănă cu majoritatea AINS neselective având un volum de distribuție scăzut.

O posibilă consecință a legării de proteine plasmatice AINS este concurența cu alte medicamente
legate de proteine; teoretic acest lucru poate duce la toxicitatea acută a oricărui medicament, deoarece
concentrația liberă este crescută. Animalele nefrotice au concentratii plasmatice reduse ale proteinelor
plasmatice si unii autori au sugerat ca acest lucru poate predispune la toxicitatea AINS. Cu toate acestea,
în ambele condiții, aceasta va fi rar semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece concentrația liberă
scade rapid, fiind supusă redistribuirii, metabolismului și excreției.

Pătrunderea AINS în lapte în absența infecției glandelor mamare este slabă, concentrațiile de lapte
fiind de ordinul a 1% sau mai puțin din concentrația totală plasmatică. Acest lucru rezultă din gradul
ridicat de legare la proteinele plasmatice. Distribuția în lapte este limitată și de mecanismul Henderson –
Hasselbalch, întrucât pH-ul laptelui este mai mic decât cel al plasmei. În mastită, cu toate acestea,
penetrarea este probabil să crească de la aceste niveluri scăzute.

Excreție și metabolizare (eliminare)

Deoarece AINS clasice sunt acizi organici slabi, se poate aștepta ca eliminarea în urină să varieze cu
pH-ul urinei. În principiu, captarea ionică a părții ionizate slab solubilă în lipide în urina alcalină va
favoriza excreția la ierbivore (cai și rumegători), dar nu și la omnivore și carnivore (câini și pisici),
deoarece urina lor este în general acidă. Cu toate acestea, importanța excesivă pentru excreția urinară la
toate speciile este gradul ridicat de legare de proteinele plasmatice, care limitează trecerea în ultrafiltrat
glomerular la o proporție mică din concentrația totală de medicament în plasmă. Prin urmare, pentru
majoritatea AINS, numai fracții mici din doza administrată sunt excretate sub formă nemodificată în
urină, indiferent de specii și de pH-ul urinei. Acest lucru este ilustrat prin excreția de fenilbutazonă în
urina alcalină a cailor; ca procent din doza administrată, excreția de 24 de ore a fost de 1,9. Există dovezi
pentru secreția biliară a unor AINS (de exemplu, carprofen) care creează baza pentru o posibilă
recirculare enterohepatică. Mavacoxib este secretat și în bilă, iar timpul de înjumătățire îndelungat al
eliminării se datorează, în parte, reabsorbției repetate a medicamentului secretat, dar și volumului mare
de distribuție.

Majoritatea AINS sunt eliminate în primul rând prin metabolismul hepatic la metaboliții mai puțin
activi (sau inactivi) din faza 1, care suferă reacții de conjugare în faza 2 la conjugate mai polare,mai ușor
de excretat. Cu toate acestea, unele medicamente, cum ar fi aspirina și fenilbutazona, sunt transformate
în metaboliți activi, respectiv, salicilat și oxifenbutazonă. Deacetilarea aspirinei este, în parte, o reacție
spontană, astfel încât aspirina are un timp de înjumătățire plasmatică de doar câteva minute în plasmă.
Prin urmare, salicilatul reprezintă cele mai multe proprietăți analgezice și antiinflamatorii ale aspirinei
administrate, deși aspirina însuși reprezintă acțiunile antitrombotice bazate pe trombocite. Aceasta se
datorează faptului că aspirina blochează COX-ul trombocitelor în mod covalent și ireversibil și, prin
urmare, pe durata de viață a trombocitelor. Această inhibare permanentă a COX plachetară apare după
expunere doar pentru o perioadă limitată, astfel încât timpul de înjumătățire scurtă al aspirinei
(aproximativ 9 minute) la cal nu limitează inhibarea COX-1 plachetară timp de câteva zile.

Interpretarea acestor valori trebuie să țină seama de faptul că timpul de înjumătățire este o
variabilă hibridă, controlată de clearance-ul corpului și volumul de distribuție.

Diferențele de specie în unele variabile farmacocinetice sunt regula mai degrabă decât excepția
pentru AINS. De exemplu, în timp ce legarea de proteine plasmatice este aproape invariabil foarte mare
și volumele de distribuție sunt scăzute pentru AINS clasice la majoritatea speciilor, clearance-ul și timpul
de înjumătățire plasmatică diferă semnificativ. Aspirina, precum fenilbutazona, oferă un exemplu util al
impactului eliminării pe intervale de dozare. Timpul de înjumătățire final al metabolitului său salicilat
variază de la 32 minute la bovine la 22-45 ore la pisică, specii la care eliminarea este de ordin zero
(farmacocinetică dependentă de doză).

Farmacocinetica subgrupului 2-arilpropionat de AINS (carprofen, ketoprofen și vedaprofen) este

influențată de deținerea unui singur centru chiral. Prin urmare, există două forme enantiomerice cu
imagine în oglindă, R și S. Produsele autorizate sunt amestecurile racemice (50: 50). Etodolac, deși nu
este un 2-arilpropionat, deține, de asemenea, un singur centru chiral. Importanța chiralității AINS
provine din faptul că organismul este un mediu chiral, ale cărui membrane celulare, macromolecule și
enzime sunt bazate pe d-monosacharide și L-aminoacizi. Prin urmare, deși enantiomerii AINS au
proprietăți fizico-chimice practic identice, nu au aceleași proprietăți farmacologice în mediul chiral al
organismului, așa cum se manifestă atât prin diferențele farmacocinetice cât și prin cele
farmacodinamice. Datele farmacocinetice bazate pe conceptul „medicament total” trebuie privite cu
atenție; aceste date cuprind „nonsensuri științifice extrem de sofisticate”, deoarece amestecurile
racemice sunt pur și simplu combinații, în proporții egale, a două medicamente distincte. Diferențele
farmacocinetice sunt reflectate în clearance-ul, timpul de înjumătățire prin eliminare și aria plasmatică
sub curbă (ASC) pentru cele două enantiomere. Așa cum este ilustrat de carprofen, raporturile ASC
variază între specii și pot fi la un nivel mai mare de 4: 1, în ciuda raportului 1: 1 în produsele
administrate.

Diferențele de farmacocinetică pentru fiecare enantiomer al AINS chiral pot apărea în două
moduri. În primul rând, există diferențe de enantiomer în eliminare, care rezultă din diferite rate ale
metabolismului hepatic. În al doilea rând, pentru unele medicamente, inversarea chirală are loc in vivo.
Aceasta, aproape invariabil, este unidirecțională, cuprinzând inversarea R la S. S-au investigat diferențele
de specie (și de rasă) în ceea ce privește inversarea chirală a ketoprofenului. Există, de asemenea,
inevitabile variații interanimale în farmacocinetica AINS. Tabelul 20.10 prezintă date pentru firocoxib la
câinii beagles.
 Ca și diferențele interanimale și interspecii, un raport despre celecoxib într-o colonie de 245 de
câini beagle a scos la iveală o diferență între rase; au fost identificate două subpopulații, un fenotip
metabolizator extensiv (EM), pentru care timpul de înjumătățire plasmatică mediu a fost de 1,72 ore, iar
clearance-ul a fost de 18,2 ml / kg / min și un fenotip al metabolizatorului (PM) slab pentru care valorile
corespunzătoare au fost 5,18 h și 7,15 ml / kg / min. Acest exemplu indică posibilitatea diferențelor
genetice semnificative în clearance-ul și timpul de înjumătățire plasmatică final al altor AINS. De fapt,
pentru cimicoxib au fost descrise diferențe farmacocinetice similare din rasa (beagle) (fenotipurile EM și
PM). Distincțiile respective au fost 0,31 și 0,11 l / h / kg. Într-un model imperfect, durata acțiunii a fost
mai mare la câinii PM. Acești autori au administrat, de asemenea, cimicoxib câinilor din patru rase;
timpul de înjumătățire a fost de același ordin de mărime ca și cel al beagleșilor EM.

În plus față dediferențele interspecii, inter și intrarase și interanimale în farmacocinetica AINS,

există inevitabile diferențe intraanimale, care decurg din starea patologică sau fiziologică. Lascelles a
raportat, la câinii supuși anesteziei, valori mai mari de Cmax (20,6 față de 11,0 μg / ml) și ASC (175 față
de 115 μg / ml⋅h) când carprofenul a fost administrat postoperator comparativ cu preoperator. La vacile
adulte cu mastită indusă de endotoxina E. coli, valorile ASC și clearance-ul au fost de 507 mg / l⋅h și 1,4
ml / kg / h pentru carprofen, în timp ce valorile pentru vacile sănătoase au fost 294 mg / l⋅h și 2,4 ml / kg
/ h. Vârsta poate afecta farmacocinetica AINS. Clearance-ul este probabil mai lent și timpul de
înjumătățire mai lung la nou-născuți, așa cum este stabilit pentru fenilbutazona la caprine și așa cum se
sugerează pentru carprofen la vițeii tineri și pentru fenilbutazona la caii mai în vârstă. Efectul unui
exercițiu de rezistență asupra farmacocineticii fenilbutazonice la cal a fost investigat de Authie în
legătură cu controlul medicamentelor; clearance-ul hepatic a fost redus, la fel și volumul de distribuție,
astfel încât timpul de înjumătățire plasmatică final nu a fost modificat.

La câine, clearance-ul COXIB-urilor diferă între extremele robenacoxib și mavacoxib; 13,5 ml / min
/ kg (robenacoxib) și 0,045 ml / min / kg (mavacoxib) și timpul de înjumătățire respectiv au fost de 0,63
ore și 17 zile la câini de laborator (bagles sau mongrel). La pisică timpul de înjumătățire prin eliminare a
robenacoxib a fost de 0,78 la 1,49 ore și a fost independent de calea de administrare - intravenoasă,
orală sau subcutanată. Biotransformarea Mavacoxib și excreția renală la câine sunt foarte limitate;
eliminarea este predominant prin secreție și excreție biliară în materiile fecale, iar recircularea
enterohepatică contribuie la clearance-ul lent și la timpul de înjumătățire lung. Lee et al.,2015,
calculează că cantitatea maximă excretată zilnic în bilă a fost mai mică de 10% din doza lunară. Pe baza
ASC plasmatice normalizate în doză, farmacocinetica mavacoxib administrată pe cale orală nu a fost
diferită între câinii de mongrel și beagle și a fost proporțională cu doza în intervalul 2-25 mg / kg.

Cu toate acestea, în studiile farmacocinetice ale populației, la câinii de vârstă majoră cu OA,
durata de înjumătățire medie a mavacoxibului a fost mai lungă (44 de zile) decât timpul de înjumătățire
plasmatică de 17 zile la câinii de laborator și la aproximativ 5% din câinii OA T1 / 2 a depășit 80 de zile.
Aceasta a dus la reducerea dozei preconizate de la câinii de laborator de 4 mg / kg la 2 mg / kg, cu un
interval de dozare de 14 zile între prima și a doua doză și 28 de zile între dozele ulterioare și cu o durată
de terapie limitată la 6 luni . Acești autori au raportat greutatea corporală ca factor principal care prezice
clearance-ul și volumul de distribuție (ambele reduse de biodisponibilitate) și cu efecte mai mici de
vârstă și rasă. Într-o populație clinică de câini OA, s-a demonstrat că clearance-ul aparent și volumul de
distribuție a robenacoxibului erau, de asemenea, proporționale cu greutatea corporală. În mod clar, este
necesar să se efectueze studii farmacocinetice ale populației la subiecți clinici pe alte AINS.

Parecoxib este un promedicament inactiv, cu un timp de înjumătățire scurt (0,42 ore) după injecția
intramusculară la pisică; acesta este transformat in vivo în metabolitul activ valdecoxib (T1/2 = 8,52 ore).

Baert și De Backer (2003) au furnizat date farmacocinetice valoroase comparative pentru salicilat
de sodiu, flunixină și meloxicam la cinci specii de păsări, pui, struț, rață, curcan și porumbel; diferențele
de specii au fost marcate.

Reziduuri de medicamente

Autoritățile de reglementare impun ca perioadele de așteptare pentru carne și lapte să fie

stabilite pentru AINS licențiate pentru utilizare în specii producătoare de alimente, inclusiv calul. Acestea
sunt stabilite pe baza profilurilor farmacocinetice, metabolismului, epuizării țesuturilor și profilurilor
toxicologice ale fiecărui medicament, împreună cu o marjă de siguranță adecvată. Au fost revizuite
considerațiile relevante pentru fenilbutazonă.

Farmacodinamia AINS

Inhibarea COX și a 5-LO

În plus față de diferențele farmacocinetice, o a doua bază pentru variația răspunsului clinic la AINS
între specii, rase și animale individuale sunt diferențele în farmacodinamia lor. Acest lucru a fost studiat
la mai multe niveluri ale corpului: molecular, celular, țesut și animal întreg, și poate fi luat în considerare
în ceea ce privește relația acțiune-efect-răspuns. Acțiunea principală este inhibarea COX, enzima cu o
poziție pivotă în Cascadă AA; AINS ocupă canalul hidrofob al COX, împiedicând accesul AA la locul său
activ. Aceasta conduce la efectul inhibării sintezei mediatorilor proinflamatori, incluzând PGE2 și PGI2.
Acțiunea și efectul au fost demonstrate cu concentrații obținute clinic de numeroase AINS la mai multe
specii. Răspunsurile sunt proprietățile analgezice, antipiretice, antiinflamatorii, antitrombotice și
antiendotoxemice ale AINS. Dovada actuală sugerează că poate fi necesar un nivel ridicat (80% sau mai
mare) de inhibare a PG-urilor pentru a obține răspunsuri clinice bune.

Vane a descoperit că principalul mecanism de acțiune al AINS a fost inhibarea COX. Un alt avans a
avut loc odată cu descoperirea a două izoforme COX, COX-1 și COX-2. S-a recunoscut imediat că
majoritatea AINS clasice inhibă ambele izoforme, inhibiția COX-1 producând efecte toxice și inhibarea
COX-2 furnizând efecte terapeutice. COX-1 a fost clasificat ca o enzimă constitutivă cu funcții fiziologice /
de menaj, incluzând gastro- și renoprotecție și coagularea sângelui care duce la hemostază. COX-2 a fost
inițial considerat doar ca o enzimă inductibilă, reglată până la locurile de inflamație și responsabilă cu
producerea de mediatori proinflamatori. Din 1991, s-a depus mult efort pentru identificarea
următoarelor: care țesuturile exprimă cele două izoforme în mod constitutiv; rolurile fiziologice și
patologice ale fiecărei izoforme; rolul inducției COX-2 la locurile de inflamație și central; și natura,
incidența și severitatea efectelor secundare ale medicamentelor care inhibă una sau ambele izoforme.
 Rolul general al izoformelor COX și acțiunile AINS, astfel cum au fost percepute în 1991, au fost
modificate după cum urmează:

1) Warner și Mitchell au ajuns la concluzia că există doar două gene pentru enzimele COX, COX-1 și
COX-2 și nu o a treia, COX-3, așa cum sa postulat anterior.

2) Acum este recunoscut faptul că COX-2 este o enzimă constitutivă, prezentă în stomac, creier,
măduva spinării, rinichi, ovar, uter și corp ciliar. Prin urmare, s-a postulat că inhibarea completă a COX-2,
mai ales pe perioade lungi, ar putea fi asociată cu efecte secundare precum avortul, anomalii fetale,
vindecarea osoasă întârziată, vindecarea întârziată a țesutului moale (inclusiv vindecarea întârziată a
ulcerului), renotoxicitatea, și „evenimente cardiovasculare adverse”. Cu toate acestea, utilizarea clinică
acum extinsă pe perioade prelungite de COXIBs a fost asociată cu un profil de siguranță în general bun.
Cu toate acestea, COXIB-urile nu sunt lipsite de efecte adverse asupra GI și rămân controverse cu privire
la evenimentele cardiovasculare asociate cu utilizarea lor clinică, în special în medicina umană, atunci
când sunt administrate pe perioade îndelungate. COX-2 este atât constitutiv cât și inductibil în celulele
endoteliale, iar inhibiția sa selectivă ar putea perturba PGI2 endotelial (un PG antiagregator și
vasodilatator sintetizat prin COX-1 și COX-2) trombocit TxA2 (un eicosanoid proagregator și
vasoconstrictor sintetizat de COX-1) echilibru în direcția agregării plachetare și a vasoconstricției.
Evenimentele cardiovasculare la om, care au fost subiectul multor discuții publice, ar putea reflecta
acest dezechilibru. Cu toate acestea, unele rapoarte au sugerat un risc cardiovascular crescut la oamenii
care primesc terapie pe termen lung cu medicamente selective, precum și cu COX-2. Nu au fost
raportate studii epidemiologice la animale care examinează astfel de riscuri.

3) Unele rapoarte indică faptul că COX-1 poate contribui la sinteza PG-urilor proinflamatorii. Prin
urmare, precum și inhibarea COX-2, inhibarea COX-1, prevăzută de vechile AINS neselective mai vechi, ar
putea fi necesară pentru o eficacitate optimă. Cu toate acestea, acest concept este controversat, iar cele
mai experimentale și date clinice sugerează că inhibitorii selectivi de COX-2 sunt la fel de eficienți ca
AINS neelectivi.

4) Introducerea unei clase noi de AINS, inhibitorii duali, inclusiv tepoxalin, care inhibă două enzime
care utilizează AA ca substrat, COX și 5- LO, nu a reușit să aibă un impact major în medicina veterinară.

Eficacitatea, potența și sensibilitatea acțiunilor inhibitoare ale AINS asupra izoformelor COX

După cum s-a discutat anterior, proprietățile farmacodinamice ale oricărui medicament care
definește și cuantifică acțiunea sa asupra unui anumit țesut, organ sau enzimă sunt eficacitatea, potența
și sensibilitatea. Eficacitatea (Imax / Emax) este răspunsul maxim pe care un medicament este capabil să
îl producă. Este important pentru clinician, deoarece definește, de exemplu pentru un AINS, nivelul de
ameliorare a durerii pe care medicamentul îl poate oferi. Potența este concentrația de medicament sau
doza de medicament care produce un nivel dat de răspuns. De obicei este determinată ca concentrație
sau doză care produce 50% din răspunsul maxim (EC50 sau ED50) sau, pentru medicamente precum
AINS care acționează pentru a inhiba o enzimă, potența este de obicei exprimată ca IC50, deși IC80
poate fi mai util. Potența are o relevanță mai mică decât eficacitatea pentru clinician, dar este esențială
pentru companiile farmaceutice atunci când selectează o rată de doză recomandată pentru utilizare
clinică. Datele privind concentrația-răspuns ale AINS sunt descrise de relația sigmoidă Emax (Hill), iar
abruptul acestei relații (N) determină sensibilitatea. Pentru AINS, panta poate fi superficială (mai mică
de 1) sau abruptă (10 sau mai mare) și, în ultima situație, relația concentrare-efect devine aproape
cantală (totul sau deloc).

Testele in vitro au fost utilizate pentru a determina Imax, IC50, IC80, IC95, etc., și N de AINS pentru
fiecare izoformă COX. În funcție de pozițiile relative și de pantele celor două curbe, este posibilă
determinarea selectivității, exprimată, de exemplu, ca raport IC50 COX-1: IC50 COX-2. Cu cât este mai
mare raportul, cu atât este mai mare selectivitatea pentru COX-2. Cu toate acestea, un raport ridicat (de
exemplu 50: 1 sau chiar mai mare) nu garantează că la doze clinice de doză un medicament va inhiba
COX-2 fără inhibarea COX-1 in vivo.

Pe baza selectivității, AINS sunt clasificate ca neselective, selective COX-1 sau ca preferențiale sau
selective (care indică grade crescânde de selectivitate) pentru COX-2. Validarea, confirmarea și
interpretarea datelor din tabelul 20.13 (xxx) este problematică, deoarece literatura științifică raportează
raporturi de potență diferite (COX-1: COX-2) pentru medicamente individuale, chiar și într-o singură
specie. Condițiile experimentale in vitro au un impact semnificativ asupra raporturilor de inhibare COX-
1: COX-2, cu valori mai mari (adică, selectivitate mai mare pentru COX-2) obținute în mod obișnuit atunci
când sunt utilizate enzime izolate, celule rupte sau determinări de celule intacte în tampon în
comparație cu analizele de sânge integral. Acestea din urmă sunt acceptate drept „standardul aurului”,
deoarece se apropie cel mai îndeaproape de condițiile din întregul animal. Astfel, Gierse folosind analize
de enzime izolate, a raportat pentru deracoxib un raport IC50 COX-1: COX-2 de 380: 1 la om și 1295: 1 la
câine, în timp ce McCann pentru același medicament, într-un test de sânge întreg canin, a obținut un
raport de 12: 1. De asemenea, Ricketts a raportat un raport COX-1: COX-2 mai mare pentru rac-
carprofen în testele de celule izolate decât cele obținute în analizele de sânge integral.

AINS cu centru chiral au potențe și raporturi de potență diferite pentru fiecare enantiomer pentru
inhibarea COX-1 și COX-2. Datele pentru enantiomerii carprofenului sunt prezentate în tabelul 20.15.
Studiile care folosesc racematul trebuie interpretate cu mare precauție.

O considerație suplimentară este posibilitatea (într-adevăr probabilitatea) a diferențelor de specii

în potența AINS pentru inhibarea COX-1 și COX-2 și, prin urmare, diferențe și în raporturile de inhibare
COX-1: COX-2. De exemplu, pe baza analizelor de sânge întreg, carprofenul ar fi clasificat ca selectiv COX-
1 sau preferențial la om, neselectiv la cal și COX-2 preferențial sau selectiv la câine și pisică. În plus,
există diferențe atât în raportul de potență cât și în ceea ce privește potența pentru cei doi enantiomeri,
S-carprofenul fiind semnificativ mai puternic decât R-carprofenul la cal și câine. Mai mult decât atât,
analizele in vitro indică probabilitatea ca carprofenul să aibă raporturi diferite pentru inhibarea IC50 și
IC80 la fiecare din speciile pisică, câine și om, din cauza lipsei de paralelism între curbele COX-1 și COX-2.
De asemenea, formeloxicamină pentru pisică, raporturile de inhibiție COX-1: COX-2 într-un test de sânge
întreg au fost 3,05: 1 (50%), 21,4: 1 (80%) și 192: 1 (95%).

În testele canine din sânge integral, firocoxib și robenacoxib au raporturi IC50 COX-1: IC50 COX-2
de 384: 1 și 140: 1, în timp ce raporturile la pisică erau 171: 1 până la 502: 1 pentru robenacoxib și 88: 1
pentru valdecoxib. Pe baza raporturilor IC20COX-1: IC80COX-2, selectivitatea mavacoxib (1,92: 1) și
carprofen (1,95: 1) în analizele canine din sânge integral a fost practic identică. King a raportat raporturi
IC20COX-1: IC80COX-2 la câine de 0,21: 1, 0,46: 1, 2,45: 1, 5,28: 1 și, respectiv, 19,8: 1 pentru
ketoprofen, meloxicam, S-carprofen, deracoxib și robenacoxib . Raporturile corespondente la pisică au
fost 0,0052: 1 (ketoprofen), 0,25: 1 (meloxicam) și 4,23: 1 (robenacoxib).

Poate fi necesar un nivel ridicat de inhibare a COX-2 (80% din Imax) pentru a obține niveluri dorite
din punct de vedere clinic de activitate antiinflamatoare și analgezică pentru majoritatea
medicamentelor. Giraudel a raportat integrarea datelor despre concentrația plasmatică in vivo în timp
cu datele IC80 pentru COX-2 generate în analizele de sânge integral in vitro. Ei au calculat că doza
recomandată de carprofen la pisică ar trebui să producă 50, 80 și 95% inhibare de COX-2 pentru
perioade de 72, 57 și, respectiv, 42 de ore, după o singură doză intravenoasă. Valorile corespunzătoare
pentru doza recomandată clinic de meloxicam la pisică au fost 23, 9, respectiv 0 ore. Pe baza raporturilor
de inhibare COX-1: COX-2 și concentrații de medicamente plasmatice obținute cu rate de doză clinică,
este probabil ca (spre deosebire de pisică) inhibarea de carprofen a COX-2 să fie cel mai moderată la
câine și cal atunci când administrate la doza recomandată, respectiv 4,0 și 0,7 mg / kg. Aceasta a dus la o
sugestie timpurie că carprofenul poate acționa, parțial, prin unul sau mai multe mecanisme non-COX. Pe
de altă parte, datele de inhibare a COX-2 sugerează că eficacitatea optimă ar putea fi obținută cu o doză
mai mică decât cea recomandată la pisică.

Determinarea In Vivo și Ex Vivo a inhibării COX și corelarea cu punctele finale clinice

Determinarea parametrilor farmacodinamici pentru AINS in vivo sau ex vivo are avantajul față de
metodele in vitro, în condițiile în care condițiile sunt mai direct relevante pentru condițiile fiziologice /
clinice. Folosind un model de inflamație de țesut în cușcă, s-a sugerat că acidul tolfenamic, S-
ketoprofenul și flunixina sunt inhibitori neselectivi ai izoformelor COX cu doar mici diferențe de grad de
selectivitate între specii. Cu toate acestea, la acest model la pisică, ketoprofenul a fost selectiv COX-1, în
timp ce robenacoxib a fost selectiv COX-2; Raporturile respective IC50 COX-1: IC50 COX-2 au fost 1: 107
și 67: 1. Un alt exemplu de diferențe de specie este furnizat de fenilbutazonă. Lees a raportat că
concentrațiile plasmatice de fenilbutazonă de 15 ori mai mari la bovine decât la cal au produs o inhibare
mai mică a COX-2 la speciile anterioare.

Toutain a întreprins modelarea PK-PD a AINS într-un model ecvin de boală inflamatorie articulară,
folosind indicii clinici pentru a prezice programele de dozare. Flunixina a fost mai puternică (valori mai
mici de IC50) și eficace (Imax) decât fenilbutazona. Relațiile de concentrare-răspuns pentru lungimea de
pas pentru aceste medicamente, precum și pentru meloxicam au fost abrupte. Simulările au fost
prognozate, pentru flunixină pentru lungime de pas, practic niciun răspuns la o doză de 0,5 mg / kg,
răspuns maxim persistând până la 10 ore la 1 mg / kg și răspuns maxim până la 16 ore cu o doză de 2 mg
/ kg.

Pe baza modelării PK-PD și a simulărilor într-un model de inflamație a țesutului moale (laba) la
pisică, Giraudel a calculat dozele de meloxicam necesare pentru a oferi 50, 70 și 90% din răspunsurile
maxime pentru o serie de indici de durere și inflamație. În acest studiu, hiperalgezia nu a fost doar
complet inhibată, dar a fost inversată pentru a releva un răspuns hipoalgezic, în care pragul pentru
senzația de durere a depășit nivelurile obținute înainte de inducerea inflamației. Giraudel au raportat
date în același model felin pentru robenacoxib. Concentrațiile medii de IC50 (ng / ml) corespunzătoare
ED50 au fost 96 (monopole), 365 (durere) și 371 (antipireză). Aceste concentrații au produs 79-92% COX-
2 inhibiție și 2.2-6.3% COX-1 inhibiție. Într-un model de inflamație a labei la câine, Jeunesse a corelat
valorile IC50 pentru concentrația plasmatică de meloxicam cu acțiunile analgeziei antipireză (210 ng /
ml) (390 ng / ml) și forța verticală pe o placă de forță (546 ng / ml). Aceste valori IC50 au necesitat
inhibarea COX-2 ex vivo de 80–90% și au fost asociate cu nivele de inhibare a COX-1 de 33–53%. Într-un
model de cristal de urat de boală articulară la câine, dozele de ED50 de robenacoxib pentru greutatea și
inhibarea COX-2 au fost 1,23 și, respectiv, 0,52 mg / kg.

Pentru AINS 2-arilpropionat, enantiomerii S sunt, în general, inhibitori de COX mai puternici decât
enantiomerii R. Cu toate acestea, ambii enantiomeri au fost revendicați de un singur autor ca fiind
analgezici. Mai mult decât atât, la porc, testarea mecanică nociceptivă la un model de lameness indus de
caolin a indicat o potență mai mare pentru Rketoprofen (IC50 = 1,6 μg / ml) decât pentru S-ketoprofen
(IC50 = 26,7 μg / ml).

Mici comparativ cu IC20COX-1 canin in vitro (2,46 μg / ml) și IC80COX-2 (1,28 μg / ml) pentru
mavacoxib în analize de sânge întreg, cu concentrații maxime și minime în stare constantă în cazuri
tipice de OA clinice de 2,08 și 1,28 μg / ml, respectiv indicând că concentrația de vârf nu depășește
IC20COX-1, în timp ce concentrația prin jgheab a fost egală cu IC80COX-2. Corelații similare între
mavacoxib IC80COX-2 și punctele finale clinice au fost stabilite la modelele canine de sinovită.

Site-uri centrale și mecanisme de acțiune ale AINS

AINS exercită acțiuni centrale, precum și periferice. COX-1 și COX-2 sunt exprimate în mod
constitutiv în ganglionii rădăcinii dorsale, în substanța cenușie dorsală și ventrală și în celulele
neuronale, inclusiv astrocitele. Reglarea centrală a COX-2, ca răspuns la inflamația la locurile periferice,
duce la eliberarea de PGE2, care scade pragurile de depolarizare a coloanei vertebrale, crescând astfel
potențialele de acțiune și spinning repetitiv. Efectele neuronale induse de PGE2 implică sensibilizare
centrală (comparabilă cu cea care apare periferic) sau „lichidare”. Hiperalgezia termică indusă de injecția
de carrageenan în laba a fost suprimată atât de medicamente selective COX-2 administrate în mod
intratecal, cât și sistemic și de un inhibitor selectiv COX-1 administrat sistemic. Mai mult, administrarea
intraspinală a unui inhibitor de COX-2 a scăzut concentrațiile centrale de PGE2 și a suprimat hiperalgezia
mecanică. Astfel, acțiunile centrale ale AINS neselective și COX-2 selective contribuie la acțiunile lor
antihiperalgezice.

Acțiuni suplimentare ale AINS

Pe lângă inhibarea izoformelor COX, AINS posedă multe alte acțiuni la nivel molecular. Acestea
includ efecte inhibitoare asupra căilor de transducție a semnalului. Mai multe AINS, incluzând
fenilbutazona și flunixina, inhibă migrarea leucocitelor în teste in vitro, dar nu in vivo. De asemenea,
acțiuni precum inhibarea NFkB demonstrate in vitro cu concentrații mari pot sau nu să apară cu
concentrații terapeutice in vivo.
 Ceea ce nu se cunoaște este măsura (dacă există) în care aceste acțiuni suplimentare contribuie la
efectele terapeutice ale AINS, atunci când sunt administrate la doze clinice și pe căi recomandate,
deoarece multe rapoarte din literatura de specialitate descriu studii in vitro în care concentrațiile de
medicamente pot fi clasificate ca curajoase. Cu toate acestea, unele date in vitro sunt corelate cu
rezultatele in vivo. De exemplu, carprofenul a fost arătat in vitro pentru a stimula sinteza și a întârzia
defalcarea moleculelor de matrice cartilaginoase, proteoglicani, atât de condrocite cât și de explanții de
cartilaj din cultură. Acest lucru ar putea explica unele efecte benefice ale carprofenului în OA canină. Cu
toate acestea, efectele enantiomerilor de carprofen asupra sintezei proteoglicanului cartilajului au fost
dependente de concentrație, concentrații mai mari inhibând sinteza. În mod similar, Brandt a raportat
că salicilatul a inhibat sinteza proteoglicanului cartilajului in vitro.

Acetaminofenul diferă de celelalte AINS în acțiunea principală centrală, mai degrabă decât
periferic. Cu toate acestea, Aronoff a demonstrat o acțiune periferică - asupra componentei enzimei
peroxidază a prostaglandinei H2 sintaza; acesta din urmă cuprinde părți peroxidază și COX. Au fost
propuse și alte mecanisme de acțiune ale acetaminofenului, inclusiv activarea căilor durerii inhibitoare
descendente. Acetaminofenul nu este antiinflamator (la doze clinice), dar este analgezic și sigur la câine
la o doză de 15 mg / kg administrată la fiecare 8 până la 12 ore.

Toxicitatea AINS

Considerente Generale

Capacitatea de sinteză a PG este comună aproape tuturor tipurilor de celule; sunt compuși
omniprezenti, asociați cu o serie de funcții fiziologice și fiziopatologice, a căror inhibare este baza
principală a toxicității AINS, precum și a efectelor terapeutice. Cele mai frecvente și semnificative efecte
clinice sunt efectele asupra GI. Principalele organe și țesuturi țintă pentru toxicitate potențială sunt:

 iritație gastrointestinală asociată cu vărsăturile (eventual pătată de sânge) la

speciile monogastrice, ulcerații și eroziuni, ceea ce duce la pierderea proteinelor
plasmatice enteropatie și melena;
 renotoxicitate, inclusiv insuficiență renală acută ocazională;
 hepatotoxicitate (colestastică sau parenchimatoasă);
 inhibarea mecanismelor hemostatice care duc lahemoragie;
 disfrazii de sânge;
 parturizare întârziată;
 vindecarea întârziată a țesuturilor moi;
 vindecarea întârziată a fracturilor.

Trebuie subliniat faptul că manifestările clinice de toxicitate nu apar la marea majoritate a

animalelor care primesc rate de doză recomandate de AINS. În natura datelor de farmacovigilență, o
parte din rapoartele de reacție adversă vor fi incidentale și nu sunt legate de medicamente, în timp ce
unele se datorează supradozajului sau reflectă interacțiunile medicamentoase. Pe de altă parte, o
proporție de reacții la AINS nu va fi raportată. Prin urmare, este important să: (i) să ia în considerare
incidența (scăzută) și severitatea (de obicei ușoară și / sau tranzitorie) a efectelor secundare; și (ii) să
facă distincția între efectele secundare raportate efectiv în utilizare clinică și cele postulate pe baza
acțiunilor moleculare ale AINS sau prognozate din studii experimentale la animale.

O considerație importantă pentru animale este disponibilitatea gata (fără vânzare) a anumitor
AINS pentru proprietarii de animale prin farmacii și alte puncte de vânzare cu amănuntul. O posibilă
consecință este toxicitatea severă, atunci când proprietarii slab informați au cunoștințe limitate despre
profilele farmacologice și de toxicitate ale AINS. De exemplu, la pisică metabolitul aspirinei (salicilat) este
curățat lent și are un timp de înjumătățire lungă de eliminare, astfel încât aproximativ o zecime dintr-un
comprimat de 300 mg reprezintă o doză maximă, care nu trebuie administrat mai frecvent decât 48 de
ore. De asemenea, pisica transformă acetaminofenul (paracetamol) în metaboliți toxici și nu ar trebui
niciodată administrată acestei specii. Cu toate acestea, Papich a sugerat că acetaminofenul ar putea fi
reevaluat pentru utilizare la câine. Acest lucru pare să fie adecvat în țesuturile periferice, cum ar fi
mucoasele gastrice și duodenale, iar rinichii li se scutește toxicitatea. Nu a existat toxicitate aparentă la
câine la doze unice mai mici de 100 mg / kg.

Având în vedere toxicitatea potențială a AINS, se recomandă evitarea utilizării la animale care
sunt: deshidratate / hipovolaemice / hipotensive; reținând în mod rapid sodiu (insuficiență cardiacă
congestivă, ciroză hepatică); au afecțiuni renale, hepatice sau cardiovasculare existente; au ulcere
gastrice, reducerea fluxului sanguin gastric; și animale care primesc unele alte clase de medicamente,
inclusiv corticosteroizi (vindecarea rănilor întârziate) și aminoglicozide și polimixine (potențial de
nefrotoxicitate). Interacțiunile medicamentoase au fost raportate la om sau în studii experimentale la
animale: risc crescut de convulsii cu fluorochinolone; inhibarea acțiunilor hipotensive ale beta-
blocantelor; inhibarea acțiunilor inhibitorilor enzimei de conversie a furosemidului și angiotensinei.Un
clearance redus, timpul de înjumătățire mai lung și concentrații plasmatice crescute la nou-născuți sunt
posibile și, la rândul lor, pot duce la toxicitate, dacă regimurile de dozare sunt reduse, deși datele în
acest câmp sunt limitate.

S-a discutat mult pe durata unei perioade de spălare când un AINS este înlocuit cu altul. Dacă
schimbarea se face din motive nonoxicologice (de obicei, acesta ar fi un răspuns clinic slab), este în
general acceptabil să înceapă dozarea cu noul medicament după 24-48 de ore, deoarece pentru
majoritatea medicamentelor este necesar un program de dozare o dată pe zi. pentru a menține
răspunsuri terapeutice. Pentru mavacoxib este recomandat cel puțin un interval de 28 de zile de spălare,
din cauza timpului de înjumătățire lungă de eliminare. Cu această excepție, datele disponibile nu
acceptă reținerea medicamentului de înlocuire de până la 7 zile pentru animalele cu durere pe motive
etice. Cu toate acestea, dacă înlocuirea se face din cauza toxicității reale sau suspectate a primului
medicament, un interval de cinci până la șapte jumătăți de viață ar putea fi adecvat pentru a permite
eliminarea a aproximativ 97% din medicament și vindecarea țesutului deteriorat.

Studii preclinice extinse de siguranță la animale sănătoase și tolerabilitatea în studiile clinice au

stabilit în general profiluri bune pentru COXIB-uri, deși datele nu indică întotdeauna superioritate față de
inhibitorii clasici de COX neselectivi. În studiile preclinice controlate cu placebo, administrarea de doze
de mavacoxib și robenacoxib de mai multe ori mai mari decât dozele clinice timp de câteva săptămâni
sau luni au indicat o toxicitate scăzută. În timp ce idealul ar fi efectuarea de studii clinice controlate cu
placebo pentru a stabili tolerabilitatea, acestea sunt rareori efectuate din motive etice bune.

Toxicitate gastrointestinală

Rapoartele de efecte secundare grave legate de AINS în utilizarea clinică sunt rare, dar poate
apărea mortalitatea. Aceasta implică, în mod normal, o ulcerație marcată a GI și eroziunea și pierderea
de sânge sau plasmă în cavitatea peritoneală, cu pierderi de lichid suficiente pentru a provoca șoc
hipovolemic. Mai mult decât atât, prin întreruperea barierei GI temucozale, microflora GI poate avea
acces la circulație, ceea ce duce la șoc endotoxic. Iritarea indusă de AINS în stomac poate duce la emezi
persistente, cu pierderi de lichide asociate, necesitând terapie cu inhibitori ai pompei de protoni sau
antagoniști ai receptorului H2 selectiv. Alternativ, misoprostolul, un derivat stabil al PGE1, a fost utilizat
în combinație cu AINS.

Toxicitatea GI împotriva AINS se datorează, în parte, „acțiunilor locale” asupra stomacului. Pentru
aspirină, acest lucru poate rezulta din solubilitatea sa redusă în apă și crearea unei soluții hipertonice
locale care scaldă mucoasa stomacului. Cu toate acestea, acțiunile iritante ale AINS pot apărea pe tot
tractul și după administrarea parenterală, precum și pe cale orală. Dozele ulcerogene de AINS reduc
concentrațiile de PG în mucoasa gastrică ducând la o producție redusă de secreție de mucus bogată în
bicarbonat, care asigură un lichid protector, vâscos, alcalin. Aceste efecte ale AINS au fost legate de
inhibarea efectelor citoprotectoare ale COX-1. Gastroprotecția COX-1 / PG implică, de asemenea,
scăderea volumului și aciditatea secreției gastrice și a vasodilatației locale. Cu toate acestea, șoarecii
knock-out în care s-a eliminat gena COX-1 nu reușesc să dezvolte ulcere mucoase. Mai mult, la șobolan,
nici SC-540 (un inhibitor selectiv al COX-1) și nici celecoxib (selectiv pentru COX-2) au provocat ulcere
singure, dar eroziunile au fost induse atunci când au fost administrate în combinație.

Expresia COX-2 este crescută pe marginile ulcerelor gastrice; ceea ce duce la compușii de sinteză,
care accelerează vindecarea ulcerului, posibil prin creșterea angiogenezei prin inhibarea activității
kinazei celulare și reglarea factorului de creștere endotelială vasculară în mucoasa gastrică. Pot exista
roluri atât pentru PGE2 cât și pentru 15dPGJ2 în vindecarea ulcerului. Inhibitorii COX-2 s-au dovedit
experimental că întârzie vindecarea ulcerului, dar aceasta pare să nu fie o problemă semnificativă din
punct de vedere clinic.

A fost propus un rol pentru neutrofile în toxicitatea GI indusă de AINS; AINS cresc aderența
neutrofilelor la endoteliul vascular al mucoasei. În plus, anticorpii monoclonali, care blochează aderența
leucocitelor, reduc severitatea efectelor gastropate induse de AINS. Gastropatia este redusă și la
animalele neutropenice. Aderența neutrofilelor la endoteliu poate contribui la lezarea mucoasei prin
eliberarea de radicali liberi oxigenati, proteaze și alți compuși. Mai mult decât atât, aderența
neutrofilelor poate provoca obstrucție capilară, ducând la reducerea fluxului sanguin gastric al mucoasei
și hipoxie. Cu toate acestea, nu toate datele susțin un rol pentru neutrofile în ulcerația GI indusă de
AINS.

O altă teorie a gastropatiei induse de AINS implică formarea redusă a gazului radical liber NO.
Există reducerea sau eliminarea daunelor gastrice de către AINS atunci când sunt utilizate ca
nitrosoesteri (CINODs). Grupul nitroso acționează ca donator de NU in vivo. Aderența crescută a
leucocitelor la endoteliul vascular al mucoasei cauzate de AINS nu se produce cu derivații de nitroso. În
plus, NO eliberat poate, prin acțiunea sa vasodilatatoare, să crească fluxurile de sânge mucoase gastrice
și intestinale direct, inhibând astfel ischemia și hipoxia induse de AINS. O altă bază propusă pentru
gastrotoxicitatea indusă de AINS este devierea substratului (AA) către enzimele LO și formarea de
produse care afectează negativ integritatea mucoasei gastrice. În mod cert, pot fi implicați mulți factori.

O abordare folosită în mod obișnuit pentru a reduce iritarea GI este aceea de a administra AINS în
furaje sau cu apă, pentru a reduce concentrația de medicamente în contact cu mucoasa GI. În plus, locul
ulcerației GI indusă de AINS implică o interacțiune specifică cu hrana. Atunci când sunt administrate cu
fân sau nuci de cal, fenilbutazona și flunixina se leagă de hrănire. Aceasta limitează absorbția din GI-ul
superior, deoarece legarea la furaj este de ordinul 98 și respectiv 70%. Atunci când componenta fibroasă
a furajului este parțial digerată în intestinul gros, medicamentul legat este eliberat și devine disponibil
nu numai pentru absorbția întârziată, ci și pentru a exercita o acțiune iritantă locală. Acest lucru explică
probabil incidența ridicată a leziunilor în părțile distale ale GI când se administrează doze mari de
fenilbutazonă cailor.

Rapoartele timpurii au descris eroziuni extinse în întreaga GI asociată cu o enteropatie care pierde
proteine și o mortalitate ridicată la poneii care primesc doze de fenilbutazonă orală și ketoprofen doar
moderat în exces față de cele apoi recomandate pentru utilizare clinică. Există o relație abruptă de doză-
efect pentru toxicitatea fenilbutazonei în cal. Rapoartele conform cărora poneii sunt mai susceptibili la
efectele toxice ale fenilbutazonei decât rasele ecvine mai mari nu au fost confirmate. Alte manifestări
ale toxicității fenilbutazonice la cal includ neutropenia, reprimarea măduvei osoase, hepatotoxicitatea
parenchimatoasă și flebita necrotizantă a venei portale. Dozarea orală a flunixinei timp de 5 zile
succesive la rata dozei recomandată a redus proteina totală plasmatică și albumină semnificativ la cal.
Carprofenul, pe de altă parte, are o marjă mai largă de siguranță la această specie.

Folosind rate de doză recomandate clinic la câine, cea mai mare incidență și severitatea efectelor
secundare legate de GI au fost raportate pentru flunixină și ketoprofen, în timp ce carprofen și firocoxib
au fost mai bine tolerate. Carprofenul este mai puțin probabil decât mulți alți agenți disponibili de a
provoca iritația GI la cal și câine (Lees și colab., 2004a), care poate rezulta din selectivitatea sa pentru
COX-2. Este probabil ca toleranța GI îmbunătățită să fie și o proprietate a COXIB-urilor (cimicoxib,
deracoxib, firocoxib, mavacoxib, parecoxib și robenacoxib). Posibilii factori suplimentari care contribuie
la o bună toleranță GI la COXIBS sunt timpul de înjumătățire foarte scurt, plus eliberarea rapidă din
compartimentul central (robenacoxib), dozarea o dată pe lună, plus expunerea zilnică limitată la secreția
biliară (mavacoxib) și inactivitatea medicamentului parental (parecoxib convertit în valdecoxib).

În general, literatura umană indică un profil de siguranță GI mai bun pentru inhibitorii selectivi de
COX-2 în comparație cu inhibitorii neselectivi și valdecoxib și lumiracoxib au furnizat niveluri similare de
tolerabilitate gastroduodenală la tratamentele cu placebo. Cu toate acestea, atât la oameni, cât și la
animale, medicamentele selective COX-2 nu sunt lipsite de reacții adverse legate de GI la doze mari. De
exemplu, pentru firocoxib la câinii sănătoși de cinci ori doza zilnică recomandată timp de 3 luni, semnele
toxice includeau inapetență, emesis, ulcere duodenale, acumularea de lipide în ficat și vacuolizarea în
creier. Cu toate acestea, emesis și ulcer duodenal nu au apărut de trei ori mai mult decât doza
recomandată, administrată zilnic timp de 6 luni. Puii în vârstă de 10-13 săptămâni au fost mai sensibili
decât câinii cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni. Studiile pe teren la câini au raportat un profil de siguranță
aGI formavacoxib egal sau posibil mai bun decât carprofenul.

În ciuda potențialului lor de toxicitate GI, AINS ca grup au, în general, profiluri de siguranță bune,
atunci când sunt administrate la doza recomandată la subiecții clinici. Adaptarea gastrică la câini poate
avea în vedere cel puțin parțial acest lucru. Componentele acestei adaptări includ fluxul sanguin gastric
crescut, infiltratul celulelor inflamatorii redus și regenerarea celulelor mucoase crescute. Când s-a
produs ulcerarea GI din orice cauză, COX-2 este indus rapid; enzima generează prostaglandine
citoprotectoare. După cum este previzibil, inhibitorii COX-2 inhibă vindecarea ulcerelor preexistente în
studiile experimentale la rozătoare și canine. Astfel, este puțin probabil ca inhibitorii selectivi de COX-2
să provoace ulcere la doza recomandată, dar ar putea întârzia vindecarea ulcerelor preexistente. Sunt
necesare studii suplimentare.

Iritantă locală

Unele AINS pot provoca necroză tisulară după injecție pe căi nevasculare, de exemplu,
fenilbutazona este formulată ca o soluție de înaltă rezistență, în timp ce alte AINS precum carprofen și
meloxicam au fost formulate special pentru administrare intramusculară.

Toxicitate renală

Efectele nefrotoxice ale AINS la ratele de doză recomandate nu apar în general la animalele
normotensive sănătoase, cu acces gratuit la apa potabilă. Astfel, studiile de farmacovigilență au indicat o
incidență foarte mică a nefrotoxicității la câine pentru carprofen și mavacoxib; mai mult de 800 de câini
pentru ultimul medicament cu tratament timp de 6,5 luni. La pisicile sănătoase, nici acidul tolfenamic și
nici vedaprofenul, administrate o dată pe zi timp de 14 zile, nu au produs vreo renotoxicitate
demonstrabilă. Cu toate acestea, PG-urile joacă roluri subtile (dar cheie) în fiziologia renală, reglând
filtrarea glomerulară, eliberarea de renină și reabsorbția tubulară de sodiu. Ambele izoforme de COX
sunt prezente în mai multe site-uri intrarenale cu unele diferențe între specii, a căror semnificație
funcțională este în mare parte necunoscută. La câine, COX-2 este exprimat în mod constitutiv în macula
densa, membrana ascendentă groasă a buclei Henle și a celulelor interstițiale și, de asemenea, la oameni
în podocitele glomerulare și arteriola aferentă. Capitolul 24 trebuie consultat pentru detalii despre
farmacologia renală. Produsele COX reglează mecanismele homeostatice renale în trei moduri
principale: feedback glomerulotubular pentru a stabiliza rata de filtrare glomerulară (GFR); răspuns la
reducerea aportului de apă sau la pierderea crescută de apă; și răspuns la un aport crescut de sodiu.
Efectele secundare potențiale ale AINS includ retenția de sodiu (cu edem însoțitor), GFR redus și
hipertensiunea sistemică.

Trei aspecte ale rolului COX în rinichi, în legătură cu utilizarea AINS, merită să fie luate în
considerare în mod special. În primul rând, produsele COX (posibil atât COX-1 cât și COX-2 derivate) sunt
implicate în menținerea fluxului sanguin renal și GFR în fața presiunii arteriale reduse și / sau a epuizării
de fluide și sodiu, fenomen denumit autoreglare. Macula densa (celule tubulare distale care abutesc
arteriolul aferent) sesizează concentrații mari de clorură și secretă un semnal (probabil adenozină)
pentru a constrânge arteriolul aferent și a reduce GFR. Atunci când macula densa sesizează concentrații
scăzute de clorură, secretă PGE2, PGI2 și oxid nitric, iar acestea semnalează celulelor arteriole aferente
modificate (aparat juxtaglomerlular) pentru a secreta renină, ceea ce duce la angiotensina I, apoi sinteza
angiotensinei II, care la rândul său constrictează arteriol eferent, crescând GFR. Angiotensina II duce în
continuare la secreția de aldosteron din cortexul suprarenal și acest hormon promovează retenția de
sodiu și secreția de potasiu. Anestezia generală este o circumstanță particulară în care hipotensiunea
arterială poate apărea din acțiunile cardiovasculare ale agenților premedici, de inducție și de întreținere,
iar aceasta se poate agrava prin pierderi de sânge și pierderi insensibile de apă în timpul operației.

În al doilea rând, în condiții de deprivare de apă, COX-2 în medula renală este reglat. Dacă în
condiții de deprivare de apă, AINS sunt administrate, celulele interstițiale suferă apoptoză, ceea ce
poate duce la necroză papilară renală. În al treilea rând, membrul gros ascendent al buclei Henle
transportă aproximativ 25% de sodiu filtrat. Aceste celule exprimă COX-2 și eliberează PGE2.
Alimentarea concentrațiilor mari de sodiu reglează COX-2 în porțiunea medulară a membrului ascendent
gros. Administrarea de AINS respinge răspunsul normal natriuretic, cu o tendință crescută de formare a
edemelor. Cu toate acestea, nu se cunoaște relevanța clinică a acestui medicament veterinar
mecanismin.

Blocarea acțiunilor renoprotectoare ale PG-urilor eliberate intrarenal explică efectele nefrotoxice
ale AINS și au existat mai multe rapoarte precoce de insuficiență renală acută cu doze recomandate de
medicamente, cum ar fi flunixina, după recuperarea de la anestezie la câine. Unele autorități recomandă
restricționarea anumitor AINS la administrarea postoperatorie, când tensiunea arterială a fost restabilită
la pierderi normale și au fost înlocuite. În ciuda acestor considerații, un studiu experimental efectuat la
câini beagle sănătoși nu a evidențiat niciun efect advers asupra funcției renale a meloxicamului oral,
când animalele au fost hipotensive în timpul anesteziei. De asemenea, carprofenul nu a modificat
funcția renală la câinii sănătoși anesteziați cu propofol și izofluran. Cu toate acestea, Forsyth a raportat o
reducere de 26-34% a GFR după operație (castrare de rutină) la câinii premedicați cu carprofen sau
ketoprofen și apoi anesteziat cu izofluran. Administrarea orală zilnică de vedaprofen și acidul tolfenamic
la pisicile sănătoase nu a produs renotoxicitate demonstrabilă. Rapoartele de necroză papilară renală la
caii care primesc rate de doză clinică de fenilbutazonă sau flunixină au apărut în anii '80, când caii care
au tratat cu AINS au avut acces limitat la apă.

Studiile de eliminare a murinelor au sugerat că COX-2 este implicat crucial în maturizarea

rinichilor. Prin urmare, există o preocupare potențială în ceea ce privește utilizarea AINS în sarcină,
precum și la nou-născuți. În plus, este posibil ca animalele foarte tinere să aibă mecanisme imature de
eliminare a medicamentelor (atât renale, cât și hepatice), inclusiv AINS. Prin urmare, în condiții
fiziologice sau patologice de hiponatremie, epuizare a fluidelor și hipotensiune arterială, precum și în
stări de boală precum diabetul zaharat și diminuarea funcției adrenocorticale, izoformele COX pot
menține perfuzia renală, GFR și funcția tubulară. Toate AINS au potențialul, în aceste condiții, de a
provoca edem, GFR redus, hiperkalemie și hipertensiune arterială. Mai mult, la om, rofecoxib a interferit
cu medicamente antihipertensive, cum ar fi inhibitori ACE, blocanți ai receptorilor de angiotensină și
blocanți β-adrenoceptori, care exercită acțiunile lor, în parte, prin acțiunile vasodilatatoare renale ale
PG. În mod similar, AINS pot interfera cu acțiunile diureticelor bucle, cum ar fi furosemida; Tratamentul
cronic al câinilor cu furosemid plus carprofen sau etodolac a produs o reducere reversibilă a GFR.
Trebuie avut în vedere toxicitatea potențială din utilizarea combinată a AINS cu medicamente
nefrotoxice cunoscute, cum ar fi aminoglicozidul și medicamentele antimicrobiene polimixinice. Mai
mult decât atât, câinii și pisicile care dezvoltă boli renale cronice sunt în general vârstnici cu multiple
probleme, inclusiv OA, care necesită AINS pentru ameliorarea durerii. O asemenea îngrijire poate fi
necesară la acești pacienți, deși lipsesc date epidemiologice definitive. Reglarea actualizată a enzimelor
COX la pisicile cu boală renală cronică în toate zonele rinichilor examinați a fost demonstrată, dar nu a
existat o asociere între proteinurie sau boala renală progresivă și amploarea expresiei enzimei COX, ceea
ce sugerează că reglarea enzimei COX poate să nu fie legat de boala renală progresivă la pisică.

Hepatotoxicitate

Toxicitatea hepatică este rară la animalele tratate cu doze clinice de AINS. Cu toate acestea,
hepatotoxicitatea parenchimatoasă a fost descrisă pentru fenilbutazonă la calul îmbătrânit, posibil ca
urmare a creșterii nivelului de sânge la subiecții mai în vârstă. Toxicitatea colestatică a fost descrisă și la
calul tratat cu fenilbutazonă. Necroza hepatică acută este o complicație rară a carprofenului la câine, cu
o predispoziție probabilă a Labradorului și a raselor conexe. Când terapia a fost întreruptă la câine, a
apărut rezolvarea modificărilor hepatice asociate biochimicului și a semnelor clinice. A fost postulat un
mecanism bazat pe imunitate. Au fost raportate leziuni hepatocelulare la câine cu supradozaj
acetaminofenic.

Sistemul cardiovascular și celulele de sânge

Principalii eicosanoizi cu rol hormonal local pe vasele de sânge și celulele sanguine sunt TXA2 (un
vasoconstrictor, agent proagregativ, care este eliberat din trombocite și implicat în coagularea sângelui)
și PGI2 (un agent vasodilatator, antiagregator, antiagregant, eliberat din celulele endoteliale, ceea ce
previne coagularea în funcție circulatorie normală). Placheta COX-1 este constituentă, iar celula
endotelială COX cuprinde ambele izoforme. Sistemul TXA2 / PGI2 menține un echilibru homeostatic,
care poate fi perturbat de inhibitorii selectivi de COX-2, care poate provoca creșteri ale tensiunii
arteriale (prin eliminarea influenței vasodilatatoare) și o tendință spre coagulare (prin pierderea
efectului antiagregativ). Potențialul inhibării COX-2 de a provoca „evenimente cardiovasculare”, inclusiv
formarea trombului și infarctul miocardic, care poate pune viața în pericol, a fost subiectul unor
dezbateri considerabile în medicina umană. Chiar și la om, însă, pentru care s-au efectuat studii clinice la
scară largă, situația nu este clară. Deși mai multe studii indică o creștere a riscului cardiovascular relativ
la pacienții care primesc inhibitori selectivi de COX-2, efectele cardiovasculare adverse nu sunt evidente,
până când nu a fost administrat tratament continuu pentru perioade de 18 luni sau mai mult. Mai mult,
într-un studiu, riscul relativ mai mare cu rofecoxib comparativ cu naproxenul a fost atribuit unei posibile
acțiuni de protecție a naproxenului (care poate fi un inhibitor preferențial al COX-1), mai degrabă decât
efectelor dăunătoare ale inhibitorului COX-2.

Efectele cardiovasculare adverse ale inhibitorilor selectivi de COX-2 la om sunt legate de doză și nu
poate exista o creștere semnificativă a riscului relativ la doze mici. Mai mult, unele studii au arătat o
creștere a riscului relativ pentru efecte cardiovasculare pentru AINS neselective. Alții nu au reușit să
demonstreze nicio creștere a riscului; o metaanaliză a opt studii OA a indicat rate similare de
evenimente cardiovasculare trombotice cu placebo, nabumetonă, rofecoxib și AINS neelectrice
comparative, care au inclus ibuprofen și diclofenac.

Relevanța acestor studii umane pentru speciile veterinare este neclară. Cainele (dar nu pisica) este
relativ rezistent la bolile tromboembolice. Prin urmare, deși trebuie avut în vedere potențialul de efecte
cardiovasculare adverse la pacienții veterinari, experiențele veterinare indică o relație risc-beneficiu în
favoarea beneficiilor.

Printre AINS, aspirina este un caz special, datorită acțiunii sale ireversibile și incapacității
trombocitelor, fiind anucleare, de a sintetiza noul COX-1. Prin urmare, potențialul de inhibare a
hemostazei și a perioadei de sângerare prelungită trebuie să fie luate în considerare atunci când aspirina
este utilizată terapeutic, chiar și la doze mici, și când alte AINS sunt utilizate la doze mari. La cal, acțiunea
antiplachetară a aspirinei se manifestă prin inhibarea practic completă a sintezei TXA2 până la 1
săptămână după o singură doză, totuși timpul de înjumătățire plasmatică final după administrarea
intravenoasă este de doar 9 minute. Această acțiune prelungită ar putea fi datorată inhibării COX -1 în
megacariocitele măduvei osoase, precum și în trombocitele circulante. La om, există îngrijorarea că
administrarea concomitentă de aspirină (pentru efectele sale antitrombotice) și de alte AINS (pentru
efectele lor analgezice, antiinflamatorii) pot duce la interferențe cu acțiunile antiplachetare ale aspirinei.
Acest lucru poate apărea ca urmare a timpului de înjumătățire foarte scurt al aspirinei, combinat cu
prevenirea AINS de intrarea aspirinei pe site-ul activ COX-1. La câine, fenilbutazona a fost legată în
studiile timpurii la disfraziile de sânge. Nu se știe dacă acestea au fost legate de doză sau idiosincratice,
dar disfraziile de sânge sunt, de asemenea, asociate cu doze mari de fenilbutazonă la cal. Studiile
timpurii au indicat o depresie marcată a măduvei osoase la pisicile care primesc aspirină sau
fenilbutazonă; retrospectiv, se pare că dozele utilizate au fost mult mai mari decât cele necesară pentru
eficacitatea clinică și poate reprezenta efectele supradozajului brut.

Acetaminofenul are o toleranță bună la GI, dar este toxic pentru pisică, la care specii este
metabolizat la compuși oxidanti cu proprietăți citotoxice. Metaboliții copleșesc sistemul de scăpare a
glutationului, ducând la methemoglobinemie și, mai puțin frecvent, necroză hepatică centrolobulară.
Antidotele recomandate sunt antioxidanții, cum ar fi vitamina C sau N-acetilcisteina. În plus, a fost
recomandat antagonistul receptorului H2, cimetidina, un inhibitor al enzimei microsomice hepatice,
pentru a inhiba formarea metaboliților toxici. Semne similare de toxicitate pot apărea cu doze mari de
acetaminofen la câine.

Vindecarea oaselor, tendoanelor și ligamentelor

La COX-2 șoarecii nuli, fractura de vindecare este afectată. Cu toate acestea, rolurile PG-urilor în
metabolismul osos sunt complexe; PGE2, PGI2 și TxA2 stimulează mai întâi noua formare de oase prin
osteoblaste și resorbție de către osteoclaste prin receptorii EP2 și EP4. Mai mult, ca răspuns la resturile
de uzură de particule, COX-2 a crescut concentrația mai multor citokine proinflamatorii (TNF-α, ILlβ, IL-6)
și a altor factori osteotrofici. Prin urmare, PG sunt implicați în afecțiuni osoase inflamatorii, cu eliberarea
de osteoblaste în urma leziunii.

COX-1 este prezent în mod constitutiv în osteocite, osteoblaste și osteoclaste, dar nivelurile de
ARNm COX-2 sunt ridicate și sinteza PGE2 a crescut în primele etape ale vindecării osoase. Studiile de
rozătoare au demonstrat o vindecare a fracturilor redusă ca răspuns la inhibitorii COX-selectivi și COX-2
selectivi. Aceste efecte sunt reversibile dacă dozarea nu este prelungită.

COX-2 este reglat doar în timpul etapelor inițiale de vindecare a oaselor și în diverse afecțiuni
neoplazice și neoplazice ortopedice, cum ar fi osteosarcomul canin și uman și osteosarcomul pulmonar
canin. Rapoartele de afectare a vindecării oaselor, tendonului și ligamentelor de către AINS sunt
contradictorii, unele studii nereușind să arate efecte dăunătoare. Radi a ajuns la concluzia că, la
modelele de animale, AINS au întârziat vindecarea oaselor, ligamentelor și tendoanelor, dar efectele s-
au limitat la etapele incipiente ale vindecării, fără a avea un impact semnificativ asupra rezultatelor pe
termen lung. Într-adevăr, într-un studiu, atât inhibitorii selectivi COX-2 cât și cei neselectivi au
îmbunătățit rezistența mecanică în faza ulterioară a vindecării. Există o deficiență de date clinice
publicate în medicina veterinară în acest domeniu.

Vindecarea și repararea țesuturilor moi

Există potențial ca AINS să afecteze vindecarea țesuturilor moi, având în vedere rolul postulat al
produselor COX-2 în faza de rezoluție a inflamației acute. Au fost prezentate date experimentale la
șoareci atât pentru cât și pentru un rol pentru COX-2 în vindecarea plăgilor dermice. Datele privind
vindecarea rănilor relevante pentru speciile de interes veterinar lipsesc.

Respiraţie

Un subset de pacienți astmatici umani prezintă semne de suferință respiratorie atunci când li se
administrează aspirină (și la unii subiecți, de asemenea, alte AINS). Acest lucru se poate datora devierii
substratului, AA, spre 5-LO și a sintezei crescute de bronhoconstrictor LT.

Piele

Au fost raportate reacții ocazionale ale pielii la AINS, inclusiv urticarie, erupții cutanate și
angioedem. Mecanismele nu sunt clare, dar, în unele cazuri, poate fi implicată o reacție de
hipersensibilitate și, eventual, legată de gradul ridicat de legare la proteinele plasmatice.

Sistem reproductiv

Prostanoizii sunt implicați în ovulație, fertilizare și implantarea blastocitelor. Șoarecii nul COX-2 nu
se ovulează, iar fertilizarea, implantarea și decizialarea nu se desfășoară normal. În timpul sarcinii
timpurii, COX-2 este prezent în epiteliul uterin și este probabil să fie implicat în implantarea ovulelor,
angiogeneză și travaliu. S-a sugerat că COX-1 imediată etapele incipiente ale debutului travaliului, care
implică contracții uterine și stadiile incipiente ale dilatării colului uterin, în timp ce COX-2, indus de
citokine din decidua, trofoblastul sau membranele fetale, generează prostanoide pentru a susține
contracții si miometrie maturarea care duce la expulzia fetală. Studiile experimentale au indicat un rol
pentru PGE2 în menținerea in utero a patentei ductus arteriosus, iar tratamentul cu COXIBs postpartum
duce la închiderea prematură. Pe baza acestor roluri ale COX, s-ar putea prezice diverse efecte de la
dozarea cu AINS. În teste, COX-2 este izoformul principal, iar PG-urile formate includ PGF2α, PGE2 și
PGD2. Efectele AINS asupra funcției testiculare nu au fost studiate pe scară largă.

Sistem nervos

COX-2 este prezent în mod constitutiv, în special la nou-născuți, în corpurile de celule neuronale și
dendritele la mai multe locuri ale creierului. La nivel central, PG-urile sunt implicate în reglarea
temperaturii corporale, hiperalgezie și dezvoltarea neuronilor. PG-urile nu sunt neurotransmițători, dar
modulează transmiterea nervilor. Având în vedere aceste roluri ale COX în funcțiile SNC, este poate
surprinzător faptul că atât de puține efecte secundare importante centrale sunt asociate cu utilizarea
AINS.

Utilizări terapeutice ale AINS

În ultimele două decenii, numărul AINS aprobat de organismele de reglementare a crescut

semnificativ. Acest lucru a fost asociat cu o creștere considerabilă a gradului de utilizare, determinată de
recunoașterea gamei largi de circumstanțe în care controlul inflamației și al durerii este de dorit pentru
asistență medicală, bunăstare și motive economice. Produsele sunt disponibile atât în formulări orale
(comprimate sau lichide) cât și în formulări parenterale. Pentru unele medicamente, tratamentul poate
fi continuat timp de mai multe luni. Aproape invariabil, intervalul de doză este de 24 de ore. Excepția
principală este mavacoxib, care se administrează oral cu un interval de 14 zile între prima și a doua doză
și la 28 de zile până la 6 luni după aceea. Acest program de dozare ar trebui să îmbunătățească
respectarea dozării de către proprietari. Au fost discutate consecințele posibile ale vârfurilor zilnice și ale
concentrațiilor (majoritatea AINS) în comparație cu inhibarea susținută de COX-2 pe tot parcursul
intervalului de interdoză (mavacoxib).

Durere acută și inflamație

La animale, prezența durerii și intensitatea acesteia pot fi dificil de recunoscut și de cuantificat. Cu

toate acestea, acum se recunoaște că animalele „simt” durere (fiziologică) și trebuie să presupunem că
și ele „suferă” durere (psihologică) la fel ca și oamenii. Prin urmare, s-au utilizat atât sisteme subiective
(de exemplu, sisteme de scor semiquantitative, cât și scale analoage vizuale) și mai obiective (de
exemplu, plăcuțe de forță) ale durerii / blândeții. Există în prezent o utilizare pe scară largă a AINS în
toate speciile veterinare majore: (i) perioperator , (ii) pentru a trata traumatisme acute (de exemplu,
cazuri de accident rutier și leziuni sportive echine / canine), (iii) pentru o serie de afecțiuni musculo-
scheletice acute și cronice și (iv) pentru a trata durerea severă asociată cu colici la cal. . În această din
urmă condiție, AINS pot masca semnele de colici, astfel încât diagnosticul cauzei care stă la baza ar
trebui să fie făcut înainte de dozare. AINS sunt utilizate pe scară largă pentru a controla durerea acută
asociată cu afecțiunile chirurgicale și medicale.
 Pentru controlul durerii postoperatorii, AINS pot fi la fel de eficiente ca opioidele. Cu toate
acestea, AINS acționează în general mai mult timp, nu posedă depresia nervoasă centrală / efectele
secundare ale dependenței ale opioidelor și sunt supuse unor restricții legale mai puține. Prin urmare,
sunt utilizate frecvent ca alternative la opioide sau pentru a prelungi durata analgeziei inițiate de
opioide. Analgezia preventivă cu ambele clase de medicamente (adesea în abordări combinate cu
medicamente inmultimodale) a fost susținută pe scară largă. Ea implică administrarea pre sau precoce
intraoperator, atât pentru îmbunătățirea condițiilor chirurgicale, cât și pentru controlul durerilor
postoperator. AINS utilizate preemptiv includ carprofen, meloxicam, acid tolfenamic și COXIBs.
Conceptul preventiv este derivat din studii experimentale la rozătoare, dar beneficiile sale pentru AINS
la pacienții veterinari este mai puțin clar, deși este bine susținut de un studiu. Utilizarea AINS
perioperator poate avea avantajul suplimentar de a reduce umflarea edematoasă și de a preveni, astfel,
ruperea plăgii. Cu toate acestea, dozele antiedematoase pot fi mai mari decât cele necesare pentru
analgezie.

Există îngrijorare că administrarea de AINS înainte de recuperarea de la anestezie ar putea fi

asociată cu incidență scăzută, dar care poate pune viața în pericol, de insuficiență renală acută. Dintre
agenții de uz veterinar, carprofenul, meloxicamul și COXIB-urile pot fi agenții de alegere pentru utilizarea
pre și intraoperatorie. În studiile clinice efectuate la câine, la doze recomandate, analgezia cu firocoxib a
fost egală sau mai mare decât cea a carprofenului sau a etodolacului. Pentru controlul durerii și
inflamației asociate atât cu țesutul moale, cât și cu chirurgia ortopedică, robenacoxib nu a fost mai mic
decât meloxicamul și a avut o tolerabilitate bună la câine. Pentru controlul durerii postoperatorii la
pisică, robenacoxib a fost superior celui placebo și superior al meloxicamului în principal chirurgia
țesuturilor moi. Pentru tratamentul durerii și inflamației asociate cu afecțiuni musculo-scheletice la
pisici, robenacoxib a fost fie neinferior, fie superior al ketoprofenului, în funcție de punctul final
monitorizat și ambele medicamente au prezentat o tolerabilitate bună.

Durerea cronică

AINS sunt utilizate pentru a trata durerea cronică, asociată, de exemplu, cu artrititele și cancerul.
La cal și câine, OA este cea mai frecventă indicație pentru AINS, pentru a controla focarele pe termen
scurt sau pentru un management continuu. Beneficiile potențiale sunt durerea redusă, mobilitatea
îmbunătățită și stabilitatea articulațiilor, reducerea atrofiei musculare și, eventual, o reducere a evoluției
bolii. Mulți mediatori sunt implicați în afecțiuni articulare, ceea ce duce la inflamație și creșterea
angiogenezei mucoasei sinoviale. Inflamația este deosebit de acută în artrita reumatoidă canină în
comparație cu OA, iar inflamația acută in OA este o componentă mai proeminentă la câine decât lacal.
Prin urmare, unii autori preferă termenul de boală degenerativă articulară (DJD) la cal.

Caracteristicile definitorii ale OA sunt durerea, rigiditatea, restricția mișcării, catabolismul

cartilajului și, în cazuri avansate, eroziunea osului subcondral. Catabolismul cartilajului implică pierderea
proteoglicanilor matriciali, deoarece defalcarea depășește neosinteza. Rolul COX-2 în OA nu a fost pe
deplin elucidat, dar enzima este reglată până și concentrațiile de PGE2 în lichidul sinovial sunt crescute
în bolile inflamatorii ale articulațiilor, dar nu în DJD la cal.
 Cu toate acestea, este probabil ca PGE2 să fie implicat în durerea OA și, de asemenea, suprimă
proliferarea condrocitelor, crește eliberarea IL1-β (care este catabolică pentru cartilaj) și inhibă sinteza
aggrecană a condrocitelor. Prin urmare, poate contribui la pierderea matricei cartilajelor.

Carprofenul îmbunătățește încorporarea SO4 pentru a stimula sinteza proteoglicanilor prin

condrocite ecvne și explante de cartilaj în cultură, precum și inversarea suprimării induse de IL-1 -
sinteza proteoglicanului prin condrocite ecvine. Carprofenul exercită o acțiune similară asupra
condrocitelor canine. Nu este clar dacă aceste acțiuni in vitro au o semnificație pentru subiecții clinici. Cu
toate acestea, o acțiune de modificare a bolii a carprofenului a fost demonstrată la câine în modelul
Pond-Nuki din OA.

Evaluarea preclinică a dozelor analgezice de AINS pentru durerile articulare este adesea obținută
folosind modele care oferă durere intensă, dar tranzitorie, de exemplu, sinovită indusă de cristale de
urat. În timp ce modelele respective diferă de OA clinică, s-ar putea ca acestea să ofere o provocare
majoră eficacității analgezice și, prin urmare, sunt justificate pentru selectarea dozelor pentru
tratamentul OA. Toutain au validat cu atenție aceste modele, comparându-le (i) cu date pentru
inhibarea COX în analizele de sânge integral și (ii) cu modelul de artrită adjuvantă Freund la câine.

Multe studii clinice controlate și randomizate au fost întreprinse pentru a compara COXIB-urile cu
medicamente mai vechi la câini cu OA pentru eficacitate și tolerabilitate. Întrucât autoritățile de
reglementare impun, în scopuri de autorizare, demonstrarea noninferiorității față de un medicament
autorizat, acesta a fost rezultatul general al eficacității (cu indicarea ocazională a superiorității), în timp
ce profilurile de siguranță / tolerabilitate au fost egale sau superioare produselor comparate. Astfel de
descoperiri au fost arătate pentru: firocoxib în comparație cu carprofen sau etodolac; mavacoxib în
comparație cu carprofen sau meloxicam; și robenacoxib în comparație cu carprofenul. Bennett a
raportat scăderea slăbiciunii la câinii OA, împreună cu o reducere a proteinei C reactive cu fluide
sinoviale ca răspuns la robenacoxib. AINS sunt utilizate pentru a trata unele boli imunologice, cum ar fi
lupusul sistemic și artrita reumatoidă, unde pot stimula celulele T suppessor în acțiunea lor împotriva
celulelor Thelper și a celulelor B producătoare de autoanticorp.

Acțiunea antipiretică

AINS scade temperatura corpului în prezența febrei asociate cu infecții microbiene. Măsura în care
acest lucru este benefic este neclară, dar experiența umană sugerează îmbunătățirea sentimentului de
bunăstare. La animale, acțiunea antipiretică a AINS poate încuraja revenirea mai devreme la modele
normale de băut și de mâncare și, prin urmare, ajută la recuperarea, atunci când sunt utilizate
concomitent cu medicamente antimicrobiene. Dipirona este utilizată doar pentru proprietățile sale
antipiretice, dar a fost în mare parte înlocuită de medicamente mai sigure; Toxicitatea măduvei osoase
este o problemă potențială pentru dipironă.

Acțiuni antihemostatice ale aspirinei

La doza recomandată clinic, AINS nu, din câte se știe, prelungește semnificativ timpul de
sângerare, deși există raporturi anecdotice că unele prelungiri au loc cu unele medicamente. Cu toate
acestea, acțiunea aspirinei asupra mecanismelor hemostatice este unică în acetilarea covalentă a COX-1,
și inhibarea acesteia ireversibil. Prin urmare, aspirina este AINS de ales ca medicament antitrombotic, de
exemplu, în profilaxia emboliei aortice la pisici și la pisici cu cardiomiopatie hipertrofică pentru a reduce
potențialul de formare a trombului și atunci când un trombus de șa(sprijin) a aortei sau arterelor iliace a
fost diagnosticat. La câinii cu glomerulonefrită proteinurică, aspirina în doze mici a fost recomandată
pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice. Acțiunea antitrombotică a aspirinei poate fi de
asemenea de valoare în afecțiuni ecvine, cum ar fi laminita, boala naviculară și coagularea intravasculară
diseminată, deși lipsesc studii definitive.

Cancer

Studiile epidemiologice asupra pacienților umani care au primit tratament pe termen lung cu AINS
au indicat un efect benefic potențial împotriva cancerului de colon. Supraexprimarea COX-2 în celulele
colonului epitelial determină rezistența la apoptoză și promovarea creșterii tumorii prin stimularea
producției de factori de creștere și prin angiogeneză; țesutul colonului canceros a crescut concentrațiile
de PGE2. Un posibil mecanism de acțiune procanceră a PGE2 este transactivarea receptorului factorului
de creștere epidermică, promovând creșterea polipilor și a cancerului colonic. Celulele tumorale ale
colonului (adenoame și adenocarcinoame) arată o creștere a COX-2 și o scădere a expresiei COX-1 la
ARNm și niveluri de proteine în comparație cu celulele epiteliale normale ale colonului și s-a stabilit un
rol terapeutic pentru inhibitorii COX-2 în prevenirea, tratamentul și paliatia anumitor tipuri de cancer. La
câini, concentrațiile de PGE2 au fost crescute în țesutul de osteosarcom comparativ cu osul normal. Mai
mult, reglarea COX-2 apare la tumorile colorectale și polipii la câine, carcinoamele vezicii tranzitorii ale
celulelor canine și osteosarcomele canine.

AINS pot reduce numărul de celule în diferite tipuri de cancer, iar studiile care demonstrează că
acestea induc direct apoptoza în celulele neoplazice și inhibă angiogeneza oferă mecanisme de acțiune
posibile. Clinic, în carcinoamele prostatice canine, carprofen și meloxicam creșterea timpului de
supraviețuire mediu și piroxicam, meloxicam, deracoxib și firocoxibhave au fost utilizate în tratamentul
tumorilor celulare de tranziție la câini; Knapp a raportat o reducere a dimensiunii tumorii cu piroxicam.
La câinii cu polipi rectali, piroxicamul a redus mărimea polipului și semnele clinice au fost suprimate.
Pang a identificat efectele antiproliferative și proapoptotice ale mavacoxib asupra liniilor de celule
canine canceroase și a celulelor stem cancerului in vitro. De asemenea, au demonstrat un rol pentru
COX-2 în inițierea osteosarcomului. Wolfsberger a raportat că meloxicamul în concentrații scăzute (1-10
μM) a crescut numărul de celule D-17 osteosarcome in vitro după expunere timp de 3 zile, în timp ce
concentrații mari (100 și 200 μM) au exercitat un efect antiproliferativ marcat. Trebuie menționat că
concentrațiile serice maxime de meloxicam la câine după doze terapeutice sunt de 1,3 μM (administrare
orală) și 2,1 μM (injecție subcutanată), iar cea mai mare parte a medicamentului este legată de proteine.

La om cu doze mici de aspirină (81 mg pe zi), dar nu o doză mai mare (325 mg pe zi), a redus
adenoamele apărute în cancerul de colon, dar într-un alt studiu, doza de 325 mg de aspirină a suprimat
adenomele. Nici doza mică, nici cea mare nu sunt susceptibile de a produce o inhibare semnificativă și
persistentă a COX-2, în timp ce acțiunile inhibitoare de plachete COX-1 sunt exercitate atât la doze mici
cât și mai mari. Mai mult, multe dovezi corelează trombocitele cu răspândirea cancerului. Cu toate
acestea, aspirina cu doze mici (82 mg) reduce sinteza de prostanoid colonică cu mai mult de 50%, iar o
doză zilnică mai mare (650 mg) nu a produs mai multă inhibitie. Au fost efecte antiproliferative ale
inhibitorilor de COX descrisă în liniile celulare negative COX, astfel încât mecanismele de acțiune non-
COX sunt posibile.

Mastită, metrită și endotoxemie

E. coli (acută și peracută) este o problemă majoră de bunăstare și sursă de pierderi economice în
industria produselor lactate, implicând producția redusă de lapte, costurile de tratament, laptele
aruncat și mortalitatea. La fel de bine ca inflamația în sferturile mamare afectate, semnele sistemice
includ depresia, febra, tahicardia, neutropenia și inhibarea motilității reticulorumenului. Endotoxina
determină eliberarea sau sinteza de novo a multor mediatori inflamatori, iar endotoxemia poate fi
considerată o stare inflamatorie acută a sistemului circulator. Șocul endotoxic poate fi asociat cu o serie
de boli, în plus față de mastită, inclusiv colici equine, metrită și peritonită septică. Mai multe rapoarte
din anii 1980 au indicat un rol terapeutic pentru fenilbutazonă și flunixină în endotoxemia ecvină și
pentru șoc septic la câini. AINS trebuie administrate cât mai curând posibil după debutul acestor
afecțiuni împreună cu alte terapii de susținere.

Pentru tratamentul mastitei și endotoxemiei acute, AINS administrate sistemic sunt utilizate ca
adjuvanți la medicamentele antimicrobiene. De exemplu, răspunsurile la terapia cu carprofen au inclus
scăderea temperaturii rectale, refacerea motilității reticulorumenului și normalizarea mai rapidă a
scorului de severitate clinică într-un model de mastită cu E. coli. Aceste descoperiri confirmă rapoartele
lucrătorilor precedenți pentru flunixină, flurbiprofen, indometacină, ketoprofen, fenilbutazonă, dipironă
și meloxicam. În plus față de răspunsurile clinice benefice, Anderson a raportat concentrații reduse de
PGE2 și TxA2 în uger, ca răspuns la flunixină; concentrații crescute de zer IgG1 și IgM au fost obținute. În
măsura în care efectele endotoxinei sunt COXmediate, este probabil ca ambele izoforme să fie implicate.
Prin urmare, un inhibitor COX neselectiv poate fi cea mai rațională alegere terapeutică.

AINS administrate sistemic pot fi de mai puțin benefic în cazurile de mastită ușoară sau cronică.
Pyorala a examinat influența fenilbutazonei și flunixinei în cazurile de mastită subclinică cronică. Nici
medicamentul nu a influențat creșterea bacteriilor, numărul de celule somatice sau markerii inflamatori.
Cu toate acestea, Fitzpatrick a raportat că alodinia a fost abrogată printr-o singură doză intravenoasă de
flunixină. Lucrări suplimentare sunt necesare pentru a stabili regimuri de dozare optime pentru afecțiuni
inflamatorii la bovine. Unele studii nu au arătat niciun efect benefic al AINS în tulburările de
reproducere, cum ar fi placenta reținută și endometrita postpartum. Cu toate acestea, flunixina a redus
incidența pirexiei la vaci cu metrită acută sau subacută. Involuția uterină și debutul estrusului au apărut
mai devreme la vacile care au primit flunixină. Trebuie menționat că timpul de retragere a flunixinei
trebuie crescut din recomandările de pe etichetă atunci când este administrat vacilor cu mastită clinică
severă.

Afectiuni respiratorii

Infecții pulmonare acute și potențiale care pot pune viața în pericol apar la pneumoniile virale,
bacteriane sau mixte. Modelele de boală și / sau studiile clinice au indicat răspunsuri pozitive la
tratamentul cu AINS; flunixina a redus scorurile de consolidare a plămânilor la vițeii infectați cu virusul
P13. Cu toate acestea, alte descoperiri au fost contradictorii.

Selman a investigat efectele flunixinei asupra leziunilor pulmonare, greutăților pulmonare

postmortem (care reflectă o acțiune antiedematică) și a semnelor clinice într-un model experimental de
pasteureloză bovină. Beneficiile au fost evidente atunci când au fost utilizate în combinație cu
oxitetraciclină. Anderson a investigat un produs de flunixină / oxitetraciclină în comparație cu
oxitetraciclină numai în cazurile de pneumonie. Reducerea tusei, revenirea la aportul alimentar normal
și creșterea în greutate au fost îmbunătățite mai bine odată cu produsul combinat și au existat mai
puține recidive.

Alți AINS au fost utilizați ca agenți auxiliari cu antibiotice în terapia pneumoniilor pentru vițel și /
sau purcei. Nu toate studiile au demonstrat beneficii clare ale AINS, iar mecanismul acțiunilor benefice
nu este stabilit. Se poate specula că acțiunea antiinflamatoare poate reduce edemul pulmonar și poate
îmbunătăți funcția pulmonară și schimbul de gaze respiratorii, în timp ce acțiunea antipiretică poate
îmbunătăți starea clinică, astfel încât animalele încep să mănânce și să bea. Deoarece vitele se bazează
în principal pe respirația pentru reglarea temperaturii, ele pot fi stresate de infecții care provoacă pirexie
și, prin urmare, beneficiază de acțiunile antipiretice ale AINS. Acțiunea analgezică a AINS poate contribui,
de asemenea, la îmbunătățirea stării clinice. Deoarece AINS induc apoptoza, acest lucru poate reduce la
minimum eliberarea în plămânii mediatorilor inflamatori, care apare atunci când leucocitele sunt
distruse de virusuri și bacterii. Carprofenul, flunixina, ketoprofenul, acidul tolfenamic și meloxicamul au
autorizații de introducere pe piață pentru utilizarea în terapia pneumoniei la viței și / sau purcei.

Ingestia de 3-metilindol la bovine provoacă o toxicoză chimică (febră de ceață) caracterizată prin
semne de detresă respiratorie, congestie pulmonară, edem și emfizem interstițial. Flunixina a redus
ritmul respirator și extinderea leziunilor pulmonare, evaluată prin examene patologice și
histopatologice, reducând gradul și severitatea hiperplaziei epiteliale alveolare.

Diareea vițeilor și purceilor

Infecțiile GI la vițeii și purceii tineri sunt asociate cu morbiditate ridicată și, în absența unui
tratament eficient, cu o posibilă mortalitate. Studii timpurii au sugerat posibile beneficii ale
tratamentului cu aspirină. Jones a descris beneficiile terapiei cu flunixină în suprimarea inflamației,
reducerea pierderilor de lichide în materiile fecale și scăderea morbidității și mortalității în diareile
vițeilor. Meloxicam este licențiat pentru utilizare în diareea vițeilor în combinație cu medicamente
antimicrobiene.

Utilizări oftalmice

AINS sunt utilizate pentru a trata afecțiuni precum keratita și scleroza prin aplicare topică; nu
inhibă reepitelializarea corneei. Flunixin, fenilbutazonă și firocoxib au fost utilizate sistemic în
administrarea keratouveitei non-ulcerative și ulcerații corneene la cal. Aspirina și flunixina pot avea
valoare în chirurgia intraoculară pentru a minimiza creșterea postoperatorie a concentrației apoase de
proteine în umoarea apoasă.
 Boli neurodegenerative

COX-2 este reglat în hipocamp și cortex la subiecți umani cu demență. PG-urile scad funcția
neuronală și accelerează neurodegenerarea la pacienții cu boala Alzheimer. Studiile epidemiologice
umane au indicat o incidență mai scăzută a bolii Alzheimer la subiecții care primesc un AINS înainte de
debutul simptomelor neurologice și pe terapia pe termen lung cu AINS. Aceasta poate fi legată de
proprietățile lor antiinflamatorii; COX-2 care conține celule inflamatorii sunt prezente în vecinătatea
plăcilor amiloide β. Cu toate acestea, nu a fost încetinită declinul cognitiv la pacienții cu boală Alzheimer
ușoară până la moderată care au primit rofecoxib și naproxen peste 12 luni. Stewart a raportat riscuri
relative de 0,4 și 0,65 pentru pacienții care au primit AINS pentru mai mult și mai puțin de 2 ani,
respectiv. Cu toate acestea, pentru acetaminofen, riscul relativ a fost de 1,35. Mecanismul de acțiune al
AINS nu este clar și nu implică neapărat inhibarea COX.
 Histamina, serotonina și antagoniștii lor

Histamina

Cercetarea histaminei a început de mai bine de 100 de ani și încă nu s-a pierdut din interes. Histamina a
fost descrisă ca una dintre cele mai cercetate molecule din aria de interes a medicinei. Prima descriere a
acțiunii histaminei s-a referit la contractura musculaturii netede și la scăderea presiunii sângelui. În
aceste publicații histamina a fost extrasă din ergotul contaminat cu bacterii sintetizatoare de histamină.
La sfârșitul anilor 1920 histamina a fost izolată din țesutul mamiferelor și s-a descoperit o legătură
directă cu reacțiiile alergice-inflamatorii. Următoarea caracterizare a acțiunii histaminei a fost posibilă
datorită decoperirii antagoniștilor specifici ai receptorilor histaminici. Primii antagoniști au fost mai ales
blocanți ai receptorilor H1 dar, a devenit evident că acești antagoniști nu pot bloca toate acțiunile
histaminei. Aceasta a dus la descoperirea următorilor receptori ai histamine (H2 și H3) iar în 2000
receptorii H4 au fost clonați și carcterizați deschizând o nouă perspectivă în cercetarea histaminei.

În principal prin receptorul H1 (și partial prin receptorul H4), histamina este implicate în anafilaxie,
inflamații și alergii și în unele tipuri de reacții adverse medicamentoase. Cu ajutorul tipului doi de
receptori H2, histamina reglează secreția gastrică. Receptorii H3 reglează eliberarea
neurotransmițătorilor de la nivelul neuronilor în timp ce receptorii H4 participă în modularea inflamației
prin chemotaxie și secreție de citokine de către eozinofile, celule T și celule de prezentare ale
antigenului la nivelul sitului inflamației. Receptorii H1 și H4 sunt implicați în medierea pruritului indus de
histamină (Rossbach et al.,2011, Kollmeier et al.,2014). Histamina ca atare nu este utilizată în terapie,
dar agenții blocanțib ai receptorilor histaminici (acțoionând ca agoniști inverși ai receptorilor histaminici)
sunt utilizați în mod obișnuit pentru a inhiba efectele histaminei endogene (MacGlashan, 2003).

Surse, sinteză și metabolismul histaminei

Histamina se formează prin decarboxilarea aminoacidului L-histidina de către histidin decarboxilază,

enzimă prezentă în toate tipurile de celule care conțin sau sintetizează histamină.

Histamina este larg distribuită în țesuturile mamiferelor, dar concentrația variază considerabil în funcție
de specie, ex. cantitățile de histamină circulantă sunt relative crescute la capră și iepure dar sunt scăzute
la cal, câine, pisică și om. Majoritatea histaminei prezentă în corp derivă din decarboxilarea enzimatică
locală a L-histidinei. Două modalități de stocare de histamină pot fi deosebite la mamifere: bazinul de
mastocite din țesuturi și bazofilele din sânge. Bazinul de celulele non mastocitare este localizat în tractul
gastro-intestinal, sistemul nervos central, piele și alte organe. Aceste douî bazine celulare diferă nu
numai prin compoziția celulară dar și prin răspunsul la stimuli fiziologici și farmacologici.

Bazinul mastocitelor cu concentrație crescută de histamină sunt distribuite în țesutul conjunctiv din
corp. Bazofilele circulante, omologii liberi ai mastocitelor fixate de țesuturi, conțin de asemenea
concentrații crecute de histamină și sunt grupate alături de mastocite datorită asemănărilor de bază. În
interiorul acestor douî tipuri de celule, histamina este sintetizată mai degrabă lent și depozitată în
granule secretorii. Astfel, depozitele din mastocite sunt lent refăcute după expunerea la un agent de
eliberare a histaminei. Bazinul mastocitar reprzintă histamina care participă la răspunsul inflamator,
fenomene alergice, șoc, unele reacții adverse medicamentoase, alte forme de agresiune celulară.
Localizarea precisă și funcțiile bazinului non mastocitar al histaminei la nivelul mucoasei
gastrice,creierului și pielii sunt încă pe cale de a fi stabilite. Histamina în mucoasa gastrică-sursa
stimulării secreției de acid de pe receptorii H2 ai celulelor parietale gastrice-este derivată din celulele
enterocromafin-like. În aceste regiuni, histamina, în contrast cu bazinul mastocitar, suferă o rată rapidă
de formare ; sunt sintetizate și eliberate în continuu mai degrabă decât să fie stocate. Parte din această
nou sintetizată histamină este prezentă în elemente neurale unde acționează ca neurotransmițător la
nivelul SNC. La nivelul mucoasei gastrice, un hormon local acționează pentru controlul histaminic al
secreției acide.

Acțiunile farmacologice ale histaminei sunt scurte datorită rapidului metabolism și distribuții în țesuturi.
Biotransformarea histaminei presupune metilare și oxidare. Pentru multe țesuturi și specii mai
importantă este metilarea cu formarea de N-metilhistamină (catalizată dehistamin-N-metiltransferază).
Cea mai mare parte a acestuia este oxidată în acid metilimidazol acetic de către monoaminooxidaza B. A
doua cale este reprezentată de deaminarea oxidativă catalizată de diaminoxidază (histaminază) cu
formarea de acid imidazolacetic, care se conjugă cu riboza ca ribozidă. Numai o mică parte din amina
primară poate fi acetilatăîn tractul GI, absorbită și excretată prin urină. Urme de histamină liberă sunt de
asemenea excretate prin urină.

Eliberarea de histamină

Histamina este înalt concentrată în granulațiile mastocitelor, unde este stocată împreună cu un complex
heparină-proteină, enzyme proteolitice și alte autacoide. Eliberarea histamine este un process în doi
pași: brusca expulzare a granulelor din cellule și eliberarea histaminei din granule în mediul interstitial.
Al doilea apare ca o reactive de schimb ionic între cationii extracelulari și moleculele granulare de
histamină. Eliberarea poate fi initiate de o varietate de stimuli stresanți inclusiv alergia-anafilaxia,
diferite medicamente sau chimicale sau leziuni fizice.

Anafilaxia și alergia

Fenomenul hipersensibilității asociat reacțiilor antigen-anticorp determină eliberarea activă de

histamină din bazinul mastocitelor (tipul I sau hipersensibilitate imediată). Histamina liberă joacă un rol
important în medierea manifestărilor fiziologice ale acestor reacții cum sunt vasodilatația, pruritul,
contractura musculaturii netede sau edemul. La răspunsul tisular participă și alte autacoide în cadrul
reacției de hipersnsibilizare. Semnele histaminei implicate în anafilaxia sistemică variază în funcție de
specie : la carnivore histamina și anafilaxia produc hipotensiune pronunțată și hepatomegalie. La iepuri,
ca răspuns la injectarea de histamină sau la expunerea indivizilor sensibili la un antigen corespunzător,
se produce constricția arteriolelor pulmonare și dilatarea cordului drept. La porcul de guineea,
manifestările dominante sunt reprezentate de constricție bronhială și moarte prin asfixie. Oamenii par
să răspundă ca și porcul de guineea și câinii prin hipotensiune severă, constricție bronhială și edem
laringean, acestea fiind principalele semne ale anafilaxiei.
Bazinul mastocitelor cu histamină reprezintă o țintă majoră pentru tipurile acute de reacții alergice de
hipersensibilitate. Ca parte a reacțiilor alergice față de un antigen, anticorpii IgE sunt generați când se
leagă de receptori IgE de mare afinitate(FCεR1) de pe mastocite. La reexpunerea la antigen o legătură
încrucișată a două sau mai multe molecule de IgE iunduce o cascadă de semnalizare care implică tirozin
kinaze și fosforilarea câtorva substraturi proteice în secundele următoare mobilizării de calciu
intracelular, ceea ce declanșează exocitoza conținutului granular. Recente descoperiri arată că
degranularea și secreția mediatorilor proinflamatori (citokine și leukotriene) pot fi reglate prin afinitatea
antigenului față de anticorpi specifici IgE legați la FCεR1 (Suzuki et al., 2014).

Eliberarea este un proces activ, care necesită energie metabolică la fel și calciu și poate fi diferențiată de
simpla eliberare consecutivă distrigerii celulare și citolizei.

Sistemul ubicvitar adenozin 3’,5’ monofosfat ciclic AMPc este implicat în eliberarea de histamină
determinată de interacțiunile antigen-anticorp. O creștere a concentrației de AMPc supresează
eliberarea de histamină. Agenții careactivează adenil ciclaza (catecolaminele), inhibă fosfodiesteraza
(metilxantinele) sau activează receptorii β2-adrenergici de pe mastocite, pot fi utilizați pentru inhibarea
eliberării de histamină. Efectele benefice ale medicamentelor folosite în tratarea tulburărilor alergice
cum sunt catecolaminele β2-agoniștii și teofilina por prin urmare inhiba eliberarea de histamină în plus
față de antagonismul fiziologic bine cunoscut și foarte important al acțiunilor histaminei asupra celulelor
țintă.

Medicamente și chimicale

Multe medicamente și chimicale produc degranulare directă a mastocitelor cu eliberare de histamină

independent de dezvoltarea alergiei (reacției anafilactoide). Această acțiune reprezintă un efect
secundar nedorit asociat atât administrării i.v. de doze relativ mari sau injectării intradermice directe.
Anumite chimicale au ca proprietate dominantă abilitatea de a elibera histamina din bazinul mastocitar.
Alcaloizii curarizanți utilizați ca NBM, sunt de asemenea folosiți pentru eliberarea histaminei ca un efect
advers; la unele specii, injectarea i.v. a acestor agenți poate fi urmată de bronhospasm și hipotnsiune.
Alt medicamente folosit în clinică care pot elibera histamina sunt: morfina, codina, doxorubicina,
vancomicina și antibioticele polipeptide (polimixina).

Alte chimicale au fostclasificate ca fiind agenți de liberarea histaminei datorită acestei acțiuni particulare
care prevalează asupra altor proprități farmacologice. Cel mai cunoscut și mai activ este substanța
polibazică numită compusul 48/80 un produs de condensare al p- metoxifenilmetilaminei cu
formaldehida. Injectarea de 48/80 determină semne farmacologice clasice ale eliberării de histamină
susceptibile de blocare cu antihistaminice. Tahifilaxia la injectări repetate este caracteristică acestor
chimicale probabil datorită reducerii disponibilității depozitelor de eliberare a histaminei. Substanțele
endogene care provoacă eliberarea histaminei și care pot fi implicate în mecanisme fiziologice de
eliberare includ bradichinina și substanțe mai puternice de eliberare a histaminei cum sunt kalidina și
substanța P. Reacțiile celulare la mult veninuri (veninul de viespe) și toxine implică de asemenea
eliberarea de histamină.
Leziuni fizice

Când pielea este zgâriată sau înțepată, roșeața caracteristică și urticaria care rezultă se datorează
histaminei. Acest răspuns este mai pronunțat la oameni. Reacțiile dermice la stresul termic cald sau rece
depind de histamina eliberată din mastocitele locale.

Receptorii de histamină

Cei patru receptori sunt denumiți în ordinea descoperirii lor: H1,…,H4. Studii farmacologice clasice au
dus ladescoperirea H1R, H2R și H3R. Câteva decenii mai târziu structura lor genetică a fost decodată și
ei au fost identificați ca aparținând receptorilor membranari cuplați de proteina G. Cel mai recent
descoperit, H4R a fost descris în paralel cu clonarea secvenței de ADN în anul 2000 (Oda et. al., 2000).

H1R cuplat pe Gq/11 activează calea PLC-IP3-Ca2+. Exprimareea receptorilor se face pe mesculatura netedă
a tractului respirator, gastrointestinal și urogenital. A fost identificat în țesutul neuronal inclusiv
creier,ganglioni spinali și măduva spinării. În plus,H1R se găsește pe celule imune cum sunt limfocite T,
celule dendritice și celule endoteliale. Activarea H1R determină contracția musculaturii netede,
vasodilatarea arteriolelor și capilarelor, creșterea permeabilității vascularee și stimularea terminațiilor
nervoase aferente. Efecte ca înroșirea pielii, edemul și pruritul sunt semne clasice ale reacției alergice. În
plus față de aceste efecte periferice, H1R joacă un rol de pivot în reglarea proceselor neuronale ca
ingestia de alimente, ciclul somn-veghe și sau declanșarea vomei.

H2R, comparativ cu H1R, este larg distribuit țesuturile periferice tot atât de bine și în SNC. Receptorul
este legat la Gs ceea ce duce la activarea adenil ciclazei. Una dintre primele acțiuni descoperite a fost
producerea de acid gastric de către celulele parietale care este larg mediată de către H2R. Dincolo de
acest efect, histamina acționează pe calea H2R pentru relaxarea musculaturii netede de la nivelul
tractului respirator, uterului și musculaturii vasculare. Stimularea H2R la nivel cardiac determină efecte
cronotropic și ionotropic pozitive. Acțiunea imunomodulatoare a histaminei este mediată de către H2R.
Activarea H2R influențează producerea de diverse citokine în diferite tipuri de celule cum sunt
monocite, celule dendritice și celule T , în special la un stadiu antiinflamator.

H3R cuplat de G i/o pentru a inhiba adenil ciclaza duce la scăderea AMPc. H3R este în principal
reprezentat în SNC, unde se găsește predominant în ariile creirului care sunt responsabile cu abilitățile
cognitive. Pe de-o parte H3R acționează ca un autoreceptor, reglând sinteza și eliberarea de histamină
din neuronii histaminergici. Pe de altă parte, acest receptor histaminic reglează de asemenea eliberarea
de diverși alți neurotransmițători cum sunt dopamina, serotonina și acetilcolina din neuronii
nonhistaminergici. Larga distribuție a H3R în sistemul nervos central indică o listă de posibile indicații
pentru antagoniștii H3R inclusiv dezechilibre cognitive, de somn, obezitate, boala Alzheimer și
schizofrenia. Rolul H3R în procesele inflamatorii și în prurit sunt de asemenea în investigație; o injecție
intradermică a unui antagonist selectiv H3R la șoarece poate induce pruritul.

H4R are cea mai înaltă secvență omoloagă cu H3R. H4R este exprimat pe câteva celule ale sistemului
imun. Comparativ cu H3R, el se cuplează cu G i/o reducând de exemplu farsolina indusă de AMPc în
celule. Activarea H4R de asemenea induce influxul de Ca2+ în celulele imune și în neuronii senzoriali.
H4R sunt exprimați pe numeroase celule hematopoetice cum sunt mastocite, bazofile, eozinofile,
diferite celule T, monocite, macrofage și celule dendritice. Exprimarea H4R a fost de asemenea
demonstrată pe celule nervoase ale ganglionilor dorsali și din măduva spinării. H4R par să aibă o funcție
centrală în modularea răspunsului imun. H4R influențează activarea celulară, migrația celulară și
producția de citokine și chemokine ale diferitelor celule imune. Aceste observații au fost coroborate cu
studii in vivo în care blocarea H4R duce la reducerea inflamației și pruritului iar studiile clinice asupra
antagoniștilor H4R la oameni cu boli alergic-inflamatorii sunt în curs(Kollmeier et al., 2014).

Efecte farmacologice

Histamina administrată oral este lipsită de efecte deoarece este rapid distrusă în tractul GI și ficat.
Administrată iv histamina poate produce o varietate de efecte caracteristice cum ar fi contractura
musculaturii netede, hipotensiune, creșterea secrețiilor gastrice și reacții dermice.

Dificultăți încep să apară în încercarea de stabilire a responsabilității receptorilor H1 sau H2 pentru

fiecare acțiune a histaminei. În unele țesuturi, receptorii H1 și H2 sunt complementari și contribuie la
răspunsuri tisulare asemănătoare. În contrast, în unele țesuturi au fost identificate funcții distincte și
chiar opuse ale celor doi receptori.

Sistemul cardiovascular

Principalele efecte circulatorii ale histaminei sunt dilatarea ateriolelor terminale și a altor vase ale
microcirculației, formațiuni edematoase datorate creșterii permeabilității capilare și contracturii
arterelor și venelor largi. Dominanța relativă a acțiunilor variază în funcție de specie astfel încât
răspunsul sistemic circulator față de histamină se schimbă pe măsură ce scara zoologică urcă; spre
exemplu, histamina contractă arteriolele puternic la rozătoare, mai puțin la pisică și le dilată la câine,
primate nonumane și oameni.

La iepuri histamina este agent presor datorită pronunțatei constricții a vaselor de sânge mari. Această
acțiune constrictoare este slabă la carnivore la care vasodilatația microcirculației este dominantă. Astfel,
răspunsul tensiunii arteriale la histamină la pisici, câini și primate este hipotensiunea dată de căderea
bruscă a rezistenței vasculare periferice. Căderea tensiunii arteriale este dependentă de doză dar de
obicei este de scurtă durată datorită reflexelor compensatorii și inactivării histaminei.

Efectele cardiace ale histaminei sunt minime în comparație cu acțiunea la nivel vascular. La animalul
sănătos, se observă în mod obișnuit o ușoară tahicardie. Acest răspuns este mai ales datorat reflexelor
baroreceptoare activate de efectul depresor. La mușchiul cardiac izolat, histamina poate induce efecte
ionotropic și cronotropic pozitive care se produc parțial prin eliberarea de NE din terminațiile nervoase
și de asemenea prin activarea directă a H2R din mușchiul cardiac. Există unele dovezi că în răspunsurile
cardiace în vivo la injectarea de histamină pot reflecta parțial activarea H2R cardiaci.

Mușchiul neted nonvascular

Histamina contractă mușchiul neted bronhial prin intermediul H1R la numeroase mamifere inclusiv
porcul de guineea, pisică, iepure, câine, capră, vițel, porc, cal și om. Porcul de guineea este in mod
excepțional sensibil chiar doze mici de histamină putând provoca bronhoconstricție și moartea. Oamenii
cu astm bronșic demonstrează creșterea sensibilității față de efectele bronșice ale histaminei și ale altor
stimulanți ai musculaturii netede bronhiale. În contrast, histamina poate media relaxarea mușchiului
neted respirator la unele specii. Relaxarea traheală indusă de histamină la pisici implică atât H1R cât și
H2R, în timp ce relaxarea bronșică la oaie pare să fie mediată de H2R.

Relaxarea uterului la șobolan(că) de către histamină este mediată de H2R, dar mușchiul uterin la alt
specii este în general contractat de către histamină. Răspunsurile musculaturii intestinale variază cu
specia și regiunea dar efectul clasic este răspunsul contractil dat de H1R

Terminații nervoase periferice

La oameni, primate nonumane și șoarece injectarea intradermică de histamină induce mâncărime prin
stimularea fibrelor nervoase de tip C (Johanek et al., 2007). Câinii prezintă prurit slab sau foarte
inconsistent după injectarea intradermică de histamină. La șoarece și om s-a demonstrat că antagoniștii
H1R cât și H4R reduc pruritul indus de histamină, indicând un rol central pentru H4R in pruritul
histamino-dependent.

Glandele endocrine

Următoarele glande exocrine răspund la histamină în ordine descrescătoare: gastrice, salivare,

pancreatice, bronhiale și lacrimale. Secreția gastrică de HCl și, într-o mai mică măsură pepsinogen este
indiscutabil cea mai importantă; acest răspuns este mediat de H2R.

Uzaje medicale

Nu există un uzaj medical direct al histaminei. Se folosește ca agent de diagnostic pentru evaluarea
hipersensibilității bronșiale la oameni și la oameni și câini în timpul testării alergice pe piele.

Antihistamine

Chiar dacă efectele farmacologice ale histaminei pot fi antagonizate de câteva tipuri de medicamente,
termenul antihistamine este restricționat la agenții care acționează asupra receptorilor histaminici.
Catecolaminele și/sau xantinele prezintă acțiuni farmacologice care sunt, printre altele antagoniste ale
acțiunii histaminei. Aceste acțiuni opuse sunt mediate de diferiți receptori și căi celulare reprezentând
antagonismul fiziologic.

Dezvoltare

Bovet și Staub în 1937 au demonstrat pentru prima dată că doi fenoli steri posedau activitate
antihistaminică. Unul dintre aceștia, 929F proteja porcul de guineea împotriva câtorva doze letale de
histamină. Chiar dacă medicamentele originale erau foarte toxice pentru uz terapeutic, descoperirea lor
a dus la dezvoltarea de multe antihistaminice moderne. Acești compuși sunt numiți în prezent
antihistamine H1 și H2 pe baza descrierii anterioare a receptorilor histaminici ca subtipuri H1 și H2. În
prezent există și antihistamine H3 și H4 în studii clinice, dar nici-o substanță nu este pe cale să fie
comercializată pentru uz veterinar.

Antagoniștii H1R

Sunt clasificați ca agoniști inverși mai degrabă decât ca antagoniști histaminici, după cum reduc
activitatea receptorului și concurează cu histamina. În orice caz termenul antagonist histaminic este încă
adesea utilizat în literatura veterinară.

Antagoniștii H1 au fost împărțiți în antihistamine de prima generație (clorfeniramina, difenhidramina și

hidroxizina) și de a doua generație (cetirizina, loratadina, desloratadina și fexofenadina). Cele din urmă
sunt mai noi și antihistaminice nonsedative.

Principala diferență între prima și a doua generație de antihistamine este că celor din a doua generație
le lipsesc proprietățile antimuscarinice și nu traversează BBB așa de ușor ca cele din prima generație.
Prin urmare acestea sunt lipsite de efecte adverse asupra SNC, sedare în particular, care este obișnuită
la cele din prima generație.

Chimie

Ca și histamina mulți antagoniști H1 conțin o grupare etilamină substituită. Aceasta se crede că este
componentul molecular necesar pentru competiția cu histamina pentru receptorii celulari specifici. Cele
mai frecvent folosite antihistaminice H1 sunt prezentate în tabelul xxx.

Tabelul xxx Preparate și doze pentru unele antihistaminice H1 de uz veterinar

Clasa de medicamente Denumirea Denumire comercială Doze la animale
Prima generație de antihistaminice H1
Alkilamine Clorfeniramină Clor-Trimeton Câine: 4-8 mg/animal până
la maximum 0,5 mg/kg q 8-
12 h
Pisică: 2-4 mg/animal q 12 h
Etanolamină Difenhidramină Benadryl 2-4 mg/kg q 8-12 h
Etanolamină Clemastină Tavist 0,05-0,1 mg/kg q 12h
Piperazină Hidroxizină Atarax 0,5-2 mg/kg q 8h
Feenotiazină Trimeprazină Temaril, Panectyl 0,5 mg/kg q 12h
A doua generație de antihistaminice H1
Fexofenadină Allegra -
Loratadină Claratin -
Cetirizină Zyrtec Cal: 0,4 mg/kg q 12h
Câine: 2 mg/kg q 12h
Pisică 1 mg/kg zilnic
Desloratadină Clarinex -
Efecte farmacologice

Clorfeniramina este bine absorbită la câine cu un timp scurt al peakului de absorbție după administrarea
orală și un timp de înjumătățire de 24 de ore. Unele sunt puțin absorbite (clemastina), în timp ce altele
par să fie bine absorbite, dara rapid convertite în metaboliți (hidroxizina). Există puține date disponibile
despre rumegătoare și cai. Când clemastina a fost administrată la cai, s-a observat un declin rapid al
concentrației plasmatice. Absorbția orală a fost de 3% la o doză de 0,2 mg/kg.

La speciile cu absorbție orală prezentă, efectele sunt așteptate în 20-45 de minute iar durata de acțiune
variază de la 3 la 12 ore. Administrarea IV produce efecte imediate dar această cale este folosită numai
in tratarea anafilaxiei acute. Injectarea rapidă IV poate produce stimularea SNC și alte efecte adverse.
Administrarea IM rar dă efecte adverse și este mai comun preferată decât cea IV. Aplicarea topică poate
fi potrivită în anumite condiții ale pielii, dar antihistaminele pot fi sensibilizante ale pielii, mai ales în
utilizări de lungă durată.

Antihistaminicele acționează ca agoniști inverși prin stabilizarea unei activități constitutive scăzute a
receptorilor H1 în celulele tisulare; legarea lor la receptorii celulari nu determină o acțiune celulară
directă. Acest mecanism de acțiune se bazează pe considerente cantitative, prin urmare, histamina în
exces poate înlocui antihistaminicele. În general antihistaminicele sunt mai eficace împotriva histaminei
exogene decât împotriva histaminei eliberată endogen. De asemenea sunt mai eficace în prevenire
acțiunilor histaminei decât în reversarea lor.

Utilizări terapeutice

Antihistaminicele sunt utilizate în contracararea acțiunii histaminei asupra musculaturii netede

bronhiale, intestinale, uterine și vasculare. Ele antagonizează atât efectele vasoconstrictor cât și
vasodilatator precum și creșterea permeabilității capilare produsă de acest agent. Aceste efecte
antihistaminice contracarează urticaria, alte tipuri de edeme ca răspuns la leziuni, antigene, alergeni, sau
medicamente eliberatoare de histamină. Antagoniștii H1 nu blochează efectul stimulant al histaminei
asupra secrețiilor gastrice care este o funcție dependentă de H2R. Important este faptul că nici
antihistaminele H1 nici H2 nu previn eliberarea de histamină; mai degrabă unele antihistaminice par să
aibă proprietăți de eliberare a histaminei.

În medicina veterinară, antagoniștii H1 sunt folosiți pentru a prevenii reacțiile date de histaminele
endogene ca răspuns la anumite tulburări alergice și sindroame anafilactice. Clinicianul trebuie să fie
avizat că autacoide altele decât histamina joacă roluri importante în tulburările alergice-anafilactice. În
timpul degranulării mastocitelor, în afară de histamină se eliberează și secretă: serotonină, dopamină,
kinine, prostaglandine, leucotriene, factor de agregare plachetară, complement și câteva citokine și
chemochine. Astfel nu vom fi surprinși că antihistaminicele singure sunt adesea ineficace în tratarea
racțiilor de tip alergic la animale.

Semnele clinice ale alergie variază în funcție de specie, cele mai frecvente fiind neliniște, anorexie,
căscatul, salivația, lăcrimarea, secreții nazale, tuse, edem, urticarie, prurit, eczemă, necroză hemoragii,
inflamarea mucoaselor și ochilor, contractura musculaturii netezi (bronhoconstricție) și tulburări
cardiovasculare. În anafilaxia acută sau întârziată, semnele clinice apar rapid și dacă nu sunt tratate, sunt
urmate rapid de colaps și moarte.

Tratamentul alergiilor constă în evitarea alergenilor, hiposensibilizare, corticosteroizi, ciclosporine,

oclacitinib și mai degrabă ca terapie adjuvantă, antihistaminice H1.

Tratamentul pruritului

S-au făcut numeroase studii în legătură cu această problemă a clinicii medicale veterinare, tratarea
pruritului asociat dermatitei atopice. Datorită variabilității individuale, există o varietate de rezultate
raportate. Au fost evaluate hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina și clemastina. 54% dintre câini
au avut un răspuns bun spre moderat. Cele mai eficace au fost difenhidramina și hidroxizina.

Au fost testate și antihistaminice din generația a doua (fexofenadina). La sfârșitul studiului 80% dintre
câini au prezentat o reducere a pruritului cu mai mult de 50%. Cetirizina (generația a doua) este
metabolitul activ al hidroxizinei. Unii clinicieni au revendicat oarecare succese dar destul de modeste
(18% răspuns).

Clorfeniramina și clemastina au fost raportate că diminuează pruritul la pisici. Într-un studiu, cetirizina (1
mg/kg) a fost bine absorbită la pisici producând concentrații plasmatice considerate teraputice pentru
oameni. Unele studii au arătat că combinarea antihistaminicelor cu acizii grași și alte medicamente pot
îmbunătății eficacitatea. La câini, combinarea clemastinei cu acizi grași a fost mai efectivă (43% răspuns)
decât medicamentul folosit singur. La pisici clorfeniramina plus acizi grași a fost mai eficace decât
medicamentul folosit singur. În ciuda acestor rezultate, studiile lui Zur et al. (2002) nu au arătat
combinații de ajutor.

Tratamentul anafilaxiei

Sindromul anafilactic necesită terapie de urgență datorită evoluției rapide către colapsul cardiovascular
ireversibil. Medicamentul indicat este EPI; această catecolamină nu inhibă direct mediatorii anafilaxiei,
dar îi reversează efectele (Vezi agoniștii și antagoniștii adrenoreceptorilor).

Tratamentul tulburărilor respiratorii

Folosirea antihistaminicelor pentru tratarea bolilor inflamatorii ale căilor aeriene și astmului a fost de
beneficiu minim sugerând contribuția importantă a altor mediatori ai inflamației în această boală.
Cetirizina produce o protecție împotriva bronhoconstricției la oamenii afectați de astmul mediu, și pot
avea și proprietăți antiinflamatorii. La pisicile sensibilizate astmatice, cetirizina la doze care induc
concentrații plasmatice considerate terapeutice la oameni (5 mg/pisică q 12 h) a fost ineficientă în
atenuarea infiltrațiilor eozinofilice inflamatorii ale căilor aeriene. Antihistaminicele se consideră a avea
valoare în terapia astmului (emfizem pulmonar) la bovine.

Tratamentul cu antihistaminice al altor condiții

Fenomenele non alergice dar suspecte a fi în legătură cu histamina, răspund la terapia cu aceste
substanțe. Acestea sunt: urticaria, diferite tipuri de dermatită, eczema umedă, otita acută eczematoasă,
înțepături de insecte, tipuri nutriționale de laminită, laminita de gestație, mioglobinuria sau azoturia
paroxistică, oftalmia periodică, emfizemul pulmonar ecvin. La vaci, antihistaminicele sunt considerate
valoroase în tratarea unor tipuri de meteorism și cetonemie, mastite acute septice și gangrenoase,
metrite septice și retenții placentare, toxiemia de gestație și boala edemelor la porci.

Efecte adverse și interacțiuni

În dozele recomandate antagoniști H1 sunt relativ netoxici. Efecte adverse de importanță clinică,
atribuite blocanților H1 sunt sedarea sau excitația SNC, tulburări GI,acțiune parasimpaticolitică,
proprietăți anestezice locale,proprietăți alergenice și efecte teratogene. La doze terapeutice
antihistaminicele H1 din prima generație au efect sedativ tradus prin somnolență și ataxie. Mai noile
medicamente din generația a doua sunt mai populare pentru că sunt considerate nonsedative. Unii
dermatologi au susținut că efectul de reducere a pruritului la câini după administrarea de antiH1 de
prima generație se datorează parțial sedării produse.

În doze mult mai mari ele produc iritabilitate, convulsii, hiperpirexie și chiar moarte. Tulburările
intestinale includ anorexie, greață, vomitare, constipație sau diaree când sunt administrate oral o
perioadă lungă de timp. Efectele anticolinergice sunt traduse prin uscăciunea gurii, dilatație pupilară,
vedere încețoșată și tahicardie. Proprietățile anestezice locale sunt luate în considerare când sunt
folosite ca antipruriginoase ca aplicații topice.

Antihistaminicele H1 din a două generație sunt excluse de la nivelul SNC în doze terapeutice datorită
faptului că au substraturi mai bune pentru glicoproteina-P un important component al BBB/BHE. Lipsa
de sedare ca efect advers este un avantaj mai ales în medicina umană.

Antagoniștii H2R

Blochează efectele stimulării gastrice ale histamine, precum și alte acțiuni definite ca dependente de
receptorii H2. Antihistaminele H2 diferă de cele H1 prin structură, farmacocinetică, farmacodinamie.
Inelul imidazolic din structura histaminei este modificat sau înlocuit de alti substituenți la nivelul
antagoniștilor H1. În structura H2 lanțul lateral este modificat în timp ce gruparea imidazol este păstrată.
Antagoniștii H2 sunt oarecum mai puțin liposolubile și nu penetrează BBB. Astfel, nu produc sedare, un
efect advers proeminent al H1.

Burimamid a fost primul antagonist H2, dar este prea puțin absorbit pentru a fi eficace după
administrarea orală. Cimetidina, ranitidina și famotidina sunt mai noi blocanți ai H2 folosiți intens în
prevenirea și tratarea ulcerului gastric la oameni și animale (vezi medicamente pentru tratarea bolilor
GI).

Serotonina
În 1948, Rapport a izolat o substanță vasoconstrictoare din ser și i-a dat denumirea de serotonină; a fost
mai apoi identificată ca fiind 5-HT. Un alt grup de cercetători, studiind proprietățile mucoasei intestinale
au descoperit un agent activ în celulele cromafine și l-au denumit enteramină. Ulterior s-a confirmat că
enteramina și 5-HT sunt una și aceeași structură.

După descoperirea 5-HT și a multor tipuri de receptori în SNC, s-a descoperit că medicamentele care
interferează 5-HT în creier sunt benefice la nivlel SNC prim modificarea comportamentului, acțiune
antidepresivă, efecte antianxioase. Mdicamentele care modulează 5-HT au devenit utile în medicina
veterinară în încercarea de a combate problemele comportamentale la aniamale și de a modifica
motilitatea GI (vezi medicamente care influențează comportamentul și care tratează bolile GI).

Surse, sinteză și metabolismul serotoninei

Serotonina se sintetizează din triptofan în două etape de reacții chimice. Prima, TRP este hidroxilat de
către triptofan-5-hidroxilaza cu formare de 5-hidroxitriptofan. Acesta este decarboxilat la 5-HT
(serotonină).

Este larg răspândită în animale și plante și se găsește în concentrații mari în unele fructe: banane,
ananas și prune. Este prezentă în veninuri de reptile și insecte. Cea endogenă se sintetizează din aprox.
1% din TRP-ul alimentar. Se formează și se localizează în trei depozite esențiale: celulele cromafine
intestinale, unii neuroni din SNC și în mastocitele rozătoarelor împreună cu histamina și heparina. Deși
este concentrată în plachetele sanguine, nu se sintetizează la acest nivel datorită lipsi de decarboxilază.
Pare să fie legată în granule citoplasmatice și continuu produsă și distrusă în bazinele sanguin și cerebral.
În trombocite pare să fie eliberată numai după distrugerea lor. Majoritatea 5-HT se metabolizează prin
deaminare oxidativă cu formare de acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), acesta fiind excretat în urină. La
nivelul epifizei, N-acetilarea și 5-metilarea 5-HT formează hormonul melatonina.

Absorbția neuronală a 5-HT

După sinteză, 5-HT este stocată în granul secretorii în terminațiile axonale de unde este eliberată prin
exocitoză în momentul primirii potențialului de acțiune. Acțiunea intrasinaptică a 5-HT este terminată în
mare parte de către un transportor de absorbție al membranelor neuronale localizat în terminațiil
axonale ale neuronilor 5-HT. Această reabsorbție de către neuroni diminueazădisponibilitatea 5-HT la
nivelul receptorilor postsinaptici de 5-HT ai celulelor efectoare, astfel reglând durata și intensitatea de
acțiune a 5-HT. Blocajul farmacologic al reabsorbției de 5-HT, prelungește disponibilitatea și acțiunea 5-
HT la nivelul receptorilor de pe celulele efectoare, acțiunea 5-HT fiind subsecvent intensificată.
Transportorul de 5-HT (SERT) a fost clonat, el fiind selectiv pentru 5-HT și distinct diferit față de
mecanismul intraneuronal de stocare prin absorbție granulară.

Transportorul 5-HT de absorbție neuronală a devenit important pentru neurofarmacologie atât la

oameni cât și la animale. Medicamentele care inhibă absorbția 5-HT, cunoscute ca inhibitori selectivi ai
reabsorbției serotoninei (SSRIs), sunt folosite pe scară largă pentru tratarea depresiei și altor tulburări
neurologice, singure sau asociate cu medicamente care inhibă reabsorbția NE la nivelul neuronilor
noradrenergici. Folosirea lor în practică a devenit mai obișnuită datorită acceptării de către veterinari că
tratarea problemelor de comportament la câini și pisici poate fi ușurată de medicamente care sporesc
acțiunea neurotransmițătorilor ca 5-HT, dopamină, NE. SSRI-urile includ: citalopram, fluoxetine (Prozac)
și paroxetin. Dintre acestea numai fluoxetinul a fost înregistrat pentru câini, chiar dacă celelalte au fost
folosite off label (fară prescripție). Clomipramin (Clomicalm) este un antidepresiv triciclic care a fost
aprobat în terapia anxietății de separare la câini, inhibând recaptarea atât a 5-HT cât și, într-o măsură
mult mai mică NE(Crowell-Davis and Murray, 2006).

Subtipuri de receptori de 5-HT

Datorită acțiunilor farmacologic diverse produse de 5-HT, par posibile multiple tipuri de receptori. Chiar
dacă spectrul lor larg de efecte fiziologice a fost numai parțial caracterizat, mulți dintre receptorii 5-HT
(cu excepția 5-HT3) se crede ca sunt complexe de receptori cuplați de proteina G.

Cele șapte familii majore de receptori 5-HT sunt desemnate ca 5-HT1 - 5-HT7.

Familia 5-HT1 inhibă adenil ciclaza reduând concentrația intracelulară de AMPc. De asemenea inhibă
canalele de calciu încărcate electric dar activează un canal de K cuplat de receptor. Receptorii 5-HT1 din
SNC ajută la o varietate de acțiuni excitatoare și inhibitoare în diferite zone ale creierului.

Au fost identificate trei subtipuri de receptori 5-HT2 care activează fosfolipaza-C-diacilglicerol-inozitol

trifosfat, care culminază cu mobilizarea depozitelor de calciu intracelular.

Receptorii 5-HT3 sunt receptori monoaminici care se pare servesc ca și canale ionice cu ligand, oarecum
analogi receptorilor colinergici nicotinici.

Receptorii 5-HT4 sunt localizați în diferite regiuni ale SNC și ale tractului GI, unde sunt cuplați pentru
activarea adenil ciclazei prin proteina G excitatoare(Gs). Acțiunile și efectele receptorilor 5-HT5, 5-HT6
și 5-HT7 rămân să fie clar definite. Date de cercetare indică rolul 5-HT6 în funcțiile cognitive; 5-HT7 este
implicat în învățare și memorie și în plus joacă rol în termoreglare și influențarea ritmului circadian
(Gellynck et al., 2013).

Efecte farmacologice

5-HT exrcită multiple acțiuni variabile în funcție de speecie, ceea ce reflectă multiplele localizări și
pletora (abundența) de tipuri de receptori. Efectele sale esențialese exercită asupra musculaturii netede
și nervilor periferici și centrali inclusiv terminațiile nervoase aferente. Administrată oral este rapid
degradată fără să producă efecte.

Injectarea IV rapidă produce un răspuns trifazic: o cădere inițială a tensiunii arteriale sistemice
acompaniată de bradicardiee paradoxală cauzată în pricipal prin activarea receptorilor 5-HT3 de pe
terminațiile nervului vag (efect Bezold-Jarish); o scurtă perioadă de efect pressor asemănătoare cu
efectul epinefrinei; și o prelungită cădere a tensiunii arteriale atribuită efectului vasodilatator asupra
patului vascular din mușchiul scheletic. De asemenea cauzează o scădere a tensiunii arteriale pulmonare
(reflexul depresor pulmonar). Infuzia continuă de 5-HT care seamănă cel mai mult cu eliberarea
endogenă a acesteia, determină o cădere prelungită a tensiunii arteriale ca rezultat al dilatării patului
vascular. Numai la rozătoare 5-HT crește permeabilitatea capilară asemănător efectelor histaminei.

Mușchiul neted nonvascular al bronhiilor și intestinelor este stimulat de 5-HT. În intestine, ca un hormon
local, 5-HT inițiază un reflex peristaltic ca răspuns la stimularea locală. Dintre receptori, 5-HT3 este
inhibitor, iar 5-HT4 este excitator. Câteva medicamente au efect asupra acestor receptori: cisaprid este
un agonist al 5-HT4; metoclopramid este agonist pentru 5-HT4 și slab antagonist pentru 5-HT3.
Ondansetron folosit ca antiemetic are o modestă activitate prokinetică pe calea antagonismului 5-HT3.
Tegaserod și prucaloprid două medicamente mai noi pentru care există date experimentale numai
pentru animale, acționeează ca agonist 5-HT4 cu efecte specifice asupra colonului.

Când 5-HT este injectată, nu are efect asupra creierului sau măduvei spinării pentru că este puternic
polară și nu poate traversa BBB. În schimb, 5-HTP (hidroxitriptofan) poate penetra în creier și poate fi
decarboxilată la 5-HT, astfel poate produce modificări comportamentale. 5-HT poate stimula
terminațiile nervoase aferente, celulele ganglionare, celulele medularei suprarenale; poate stimula
vomitatarea deoarece zona de declanșare a chemoreceptorului care declanșează vomitarea în aria
postrema se află în afara BBB/BHE.

Rol în procese fiziologice și patologice

Descoperirea că 5-HT este prezentă în SNC, hipoitalamus și alte zone a dus la identificarea rolului său ca
neurotransmițător central. 5-HT influențează somnul, percepția senzitivă, cogniția, activitatea motorie,
apetitul, motilitatea intestinală, reglarea temperaturii, starea și comportamentul. Excesul acesteia duce
la stimulare SNC și stare de vioiciune, în timp ce deficitul produce stare de depresie. Adăugarea SSRIs
urmată de creșterea concentrației de 5-HT la nivelul receptorilor din SNC poate imbunătății starea de
dispoziție. La nivelul SNPeriferic, 5-HT este implicată în perceperea mâcărimii și durerii. Rolul ei la nivelul
plachetelor este legat de mecanismul hemostazei atât prin vasoconstricție cât și prin agregarea
plachetelor sangvine.

Agoniștii și antagoniștii 5-HT

Datorită numărului mare de receptori, nu ne surprinde că agoniștii și antagoniștii sunt cuprinși într-un
grup foarte larg de compuși neînrudiți între ei. Efectele neurale ale 5-HT asupra mușchiului neted al
tractului digestiv sunt antagonizate de morfină, atropină și cocaină; efectele directe asupra mușchiului
neted sunt antagonizate de fenoxibenzamină. Clor promazina și fenoxibenzamina sunt ageenți slab
blocanți ai receptorilor 5-HT. Rezerpina interferează 5-HT în spațiul sinaptic prin inhibarea
transportorului vezicular monoaminic. Ciproheptadin și kentaserin sunt de asemenea antagoniști 5-HT.

Domeniile în care aceste mdicamente au fost larg inverstigate sunt utilizarea cyproheptadinei la animale
pentru tratarea condițiilor inflamatorii și stimularea apetitului, folosirea antagoniștilor 5-HT pentru
stimularea motilității gastrointestinale și folosirea mdicamentelor care modifică receptorii 5-HT din SNC
sau alterează reecaptarea de serotonină pentru a trata tulburările comportamentale.
Cyproheptadin (Periactin) este un antagonist al serotoninei și un modest antagonist al histaminei. A fost
folosit pentru a trata condițiile inflamatorii ale pielii și ale căilor aeriene. A fost folosit ca stimulent al
apetitului la pisică, posibil prin inhibarea receptorilor 5-HT din hipotalamus, care controlează sațietatea
la o doză de 1 mg/pisică/zi până la maximum 8 mg/pisică q 8h. La pisici timpul de înjumătățire este de
aprox. 8-12 ore după admin IV sau PO, sugerând că două administrări zilnice sunt suficiente pentru
majoritatea pisicilor.

Cyproheptadin a atenuat constricția musculaturii netede indusă de 5-HT la nivelul musculaturii netede a
căilor aeriene la pisicile afectate. De asemenea a scăzut reactivitatea căilor aeriene față de infuzia de
serotonină la pisicile sănătoase la o doză PO de 2 mg/kg q 12h.

Efecte adverse

Trebuie să avem în vedere sindromul serotoninei caracterizat prin excesul de 5-HT la nivelul SNC.
Semnele clinice sunt reprezentate de greață, vomă, midriază, hipersalivație și hipertermie. De aceea
trebuie evitate asocierile de SSRIs cu inhibitori de monoaminooxidaze și cu antidepresive triciclice.
Agenții antiaritmici

O aritmie este definită în mod obișnuit ca o anomalie în ritmul, regularitatea sau locul de origine al
impulsului electric al inimii sau o perturbare a conducerii impulsului, astfel încât secvența normală de
activare atrială și ventriculară este modificată. În multe cazuri, aritmiile cardiace nu au nici o
importanță clinică și, în unele cazuri, sunt considerate constatări normale (aritmie sinusală la câine).
Cu toate acestea, aritmiile care duc la ritmuri cardiace foarte lente sau rapide sau la frecvențe
cardiace foarte neregulate pot avea implicații clinice semnificative, în special dacă este prezentă
boala cardiacă. Decizia de a trata o aritmie cardiacă cu un antiaritmic ar trebui să se bazeze pe mai
mulți factori, inclusiv ritmul cardiac, tipul de aritmie, prezența sau absența semnelor clinice, cum ar fi
sincope sau intoleranță la exerciții și prezența bolilor cardiace subiacente. Aritmiile în fața bolilor
cardiace subiacente, în special cu disfuncția miocardică (cardiomiopatie dilatată etc.) pot duce la
dezvoltarea de semne clinice, inclusiv moartea subită. Deși există multe antiaritmice, doar un număr
mic a fost bine studiat și s-a dovedit a fi eficient în medicina veterinară.

Ritmicitatea cardiacă normală este menținută de dominanța unui singur stimulator cardiac
descărcându-se în mod regulat cu cea mai mare frecvență, o conducere rapidă și uniformă pe căi
normale de conducere ale impulsului și durata lungă și uniformă a potențialului de acțiune și a
perioadei refractare a miofibrelor cardiace. În plus, durata de acțiune a fibrei Purkinje o depășește în
mod normal pe cea a mușchiului ventricular, oferind astfel un factor de siguranță care împiedică
reintrarea și reexcitarea sistemului Purkinje de potențialul de acțiune musculară. O perturbare a
oricăruia dintre factorii precedenți poate fi aritmogenă, de exemplu o creștere necorespunzătoare a
automatismului celulelor de stimulator cardiac în mod normal, prescurtarea perioadei refractare,
încetinirea vitezei de conducere sau perioadei refractare disparate ale fibrelor adiacente. De
asemenea, tratamentul aritmiilor cu medicamentele discutate în acest capitol vizează corectarea
acestor tulburări prin modificarea pragului de stimulator cardiac, a curenților de sodiu, potasiu și/sau
calciu.

Aritmiile sunt adesea asociate cu: dezechilibrul ramurilor parasimpatice și simpatice ale sistemului
nervos autonom; modificări ale concentrațiilor serice de electroliți, în special a ionilor de potasiu și
calciu (K + și Ca ++); hipoxemie; acidoza; modificări ale concentrației de dioxid de carbon; întinderea
excesivă a țesutului cardiac; traumatisme mecanice; boli miocardice cu stări precum insuficiență
cardiacă congestivă și miocardită virală; numeroase medicamente; ischemia și infarctul mușchiului
cardiac. Instabilitatea hemodinamică care apare în timpul aritmiilor cardiace rezultă din modificări
ale ritmului cardiac, modificarea regularității bătăilor inimii și pierderea aportului atrial în umplerea
ventriculară. Sincronizarea electromecanică a camerelor cardiace este astfel pierdută, culminând cu
umplerea și ejectarea ineficientă a ventriculelor și deteriorarea hemodinamică a pacientului.
Medicamentele antiaritmice suprimă aritmiile și ajută la restabilirea stabilității hemodinamice prin
modificarea proceselor electrofiziologice de bază din inimă.

Proprietățile electrofiziologice ale celulelor cardiace

Sistemul de clasificare a medicamentelor antiaritmice clinic utile se bazează în principal pe efectele

farmacologice predominante ale unui medicament asupra potențialului de acțiune al celulelor
cardiace. În consecință, o înțelegere utilă a acțiunilor medicamentoase antiaritmice și a nomenclaturii
afiliate depinde mai întâi de o bună înțelegere a proprietăților bioelectrice de bază ale inimii. Un
rezumat al caracteristicilor principale ale acestui subiect este prezentat aici în raport cu potențialele
de acțiune ale celulelor cardiace și tipurile de aritmogeneză cardiacă.

Potențiale de acțiune ale celulelor cardiace

Activitatea electrică a celulelor individuale ale mușchiului cardiac poate fi înregistrată cu un

microelectrod capabil să intre în spațiul intracelular al unei singure celule. Unii dintre termenii
obișnuiți utilizați pentru a descrie configurația și determinanții ionici ai componentelor potențiale de
acțiune cardiacă sunt definiți aici:

1) Potențialul membranei este diferența de tensiune între membrana celulară, adică diferența de
tensiune electrică între spațiile intracelulare și extracelulare. Prin convenție, potențialul de repaus
membranar este definit ca sarcina din interiorul celulei în raport cu partea extracelulară, caz în care
potențialul de repaus este o încărcare negativă. Prin urmare, o creștere a potențialului membranei
de repaus ar desemna o încărcătură intracelulară mai negativă (de exemplu, o creștere de la -70 la -
90 mV), în timp ce o scădere a potențialului membranei de repaus ar desemna o încărcătură
intracelulară mai puțin negativă (de exemplu, o scădere de la -70 până la –50 mV).

2) Depolarizarea este pierderea sau scăderea electronegativității spațiului intracelular, de exemplu o

scădere a potențialului membranei de la –90 la –50 mV (depolarizare parțială) sau de la –90 la 0 mV
(depolarizare completă).

3) Hiperpolarizarea este o creștere a electronegativității spațiului intracelular.

4) Curentul interior este schimbarea încărcării electrice în membrana celulei care rezultă din fluxul de
ioni încărcați pozitiv sau, alternativ, din efluxul ionilor încărcați negativ.

5) Depolarizarea spontană a celulelor automate este o scădere fiziologică și progresivă a potențialului

de repaus în timpul diastolei, ducând spontan la prag și tragere automată.

6) Potențialul de prag este potențialul de membrană necesar excitării celulei, inițierea potențialului
de acțiune și a răspunsurilor celulare afiliate.

7) Faza 0 este faza de depolarizare rapidă a potențialului de acțiune al celulei excitate, mediată de un
curent intern rapid purtat de Na + prin canalele rapide de sodiu ale membranei celulare.

8) Faza 1 este faza inițială de repolarizare timpurie a potențialului de acțiune.

9) Faza 2 este faza de platou a potențialului de acțiune, mediată parțial de un curent intern lent
purtat de Ca ++ prin canalele de calciu lente ale membranei celulare.

10) Faza 3 este faza rapidă de repolarizare a potențialului de acțiune, revenind potențialul
membranei la nivelul diastolic.

11) Faza 4 este potențialul membranei în timpul diastolei; este constant în lucrul celulelor musculare,
dar suferă depolarizare spontană în celule cu automatism.

12) Perioada refractară este acel interval timpuriu și întârziat al potențialului de acțiune în timpul
căruia excitabilitatea celulei este în esență absentă (perioadă refractară funcțională) sau, respectiv,
deprimată (perioadă refractară relativă).

13) Răspunsurile depresive rapide ale ionului de sodiu (Na +) cresc lent depolarizările din faza 0,
datorate fie excitării premature în perioada relativă refractară a celulelor normale, fie excitării
celulelor bolnave cu potențial diastolic scăzut; Potențialele de acțiune rapidă de răspuns de Na +
dezvoltă impulsuri cardiace care se propagă slab cu viteza de conducere redusă.
14) Răspunsurile lente Ca ++ sunt analoge cu curentul lent Ca ++ în timpul fazei 2; acest termen este
utilizat pentru a descrie depolarizarea fazei 0 în creștere lentă, mediată de Ca ++ atunci când canalele
Na + rapide sunt nefuncționale. Potențialele de acțiune lenta Ca ++ dezvoltă impulsuri cardiace care
se propagă slab cu o conducere extrem de lentă.

Când este stimulată o celulă cardiacă, potențialul electric măsurat pe întreaga membrană celulară
suferă un ciclu de depolarizare și repolarizare care poate fi diferențiat în cinci componente
secvențiale. Aceste componente sunt denumite faze 0, 1, 2, 3 și 4. Morfologia precisă a celor 5 faze
ale potențialului de acțiune cardiacă variază în funcție de regiunea anatomică a inimii. Potențialele de
acțiune ale unei celule de stimulator cardiac sinoatrial și ale unei celule musculare obișnuite care
funcționează în inimă vor fi abordate ca exemple de țesut cardiac cu și fără automatism normal.

Celulele musculare cardiace:

Diastola electrică este desemnată de faza 4 a potențialului de acțiune cardiacă; acest potențial de
membrană de repaus este constant la aproximativ -90 mV. Polarizarea de-a lungul membranei
celulare este menținută în principal din cauza distribuției inegale a K + în interiorul și în afara celulei.
Sistemul de transport Na +, K + -adenozină trifosfatază menține K-ul intracelular ridicat în raport cu K
+ extracelular, iar membrana celulară este permeabilă în mod selectiv la K + în timpul diastolei în faza
4 în comparație cu alți ioni, cum ar fi Na + sau Ca ++. Cu toate acestea, atunci când celula este
stimulată la nivelul pragului său particular, caracteristicile de permeabilitate selectivă a membranei
celulare la K + se pierd momentan. Alți ioni traversează sarcolema și produc ciclul tipic de
depolarizare-repolarizare care cuprinde potențialul de acțiune. Faza 0 a potențialului de acțiune
reflectă vârful de depolarizare extrem de rapid produs de Na + care se grăbește în celulă prin „canale
Na + rapide” specifice sau căi de trecere ale sarcolemei. Faza 0 se încheie cât mai devreme (faza 1) și
apare repolarizarea cu întârziere (faza 3), restabilirea potențialului membranei până la nivelul
diastolic al fazei 4 de repaus, celula este refractară la stimuli suplimentari în faza timpurie și
intermediară a ciclului potențial de acțiune. ; este parțial răspuns decât dacă este stimulat înainte de
repolarizarea completă și revine la potențialul diastolic normal în faza 4. Platoul de fază 2 al
potențialului de acțiune reprezintă parțial o scurtă întârziere anomală în restabilirea permeabilității K
+. O componentă importantă din punct de vedere critic al fazei 2 cuprinde un flux de Ca ++ prin
„canale Ca ++ lente” specifice sau „canale cationice lente” ale membranei celulare. Acest curent lent
Ca ++ interior este mecanismul prin care excitația membranei este cuplată la activarea elementelor
contractile ale celulelor musculare cardiace. Afluxul de Ca ++ în faza 2 declanșează o eliberare a unor
cantități mai mari de Ca ++ din locurile de stocare intracelulare, iar creșterea de Ca ++ citosolic
activează proporțional mecanismele contractuale ale celulelor miocardice.

Celulele pacemaker sinoatriale

Spre deosebire de celulele miocardice funcționale, celulele automate nu prezintă un potențial de

membrană de repaus clar definit în faza 4. În schimb, faza 4 se caracterizează printr-o depolarizare
spontană lentă până la potențialul de prag, descărcându-se astfel automat și conducând la o
depolarizare mai rapidă a fazei 0. Cu toate acestea, panta depolarizării fazei 0 a celulelor
stimulatorului SA este mult mai mică decât cea a celulelor musculare care lucrează. Această distincție
poate fi explicată printr-o componentă a influxului lent de Ca ++ în geneza depolarizării fazei 0 în
aceste tipuri de celule automate. Celulele cu automatism normal (de exemplu, depolarizarea
spontană în faza 4) se găsesc, de asemenea, în tracturile de conducere atrială specializate, regiunea
distală a nodului AV, valvele AV și PF (Purkinje fibers).

Clasificarea mecanismelor aritmogene

Mecanismele de bază implicate în geneza aritmiilor cardiace implică anomalii ale formării
impulsurilor (adică, aritmii cauzate de modificări ale automatismului), conducție de impuls (adică,
aritmii cauzate de fenomene de reintrare) și o combinație de automatism și reintrare.

Tulburări în automatism

Cele cinci faze ale potențialului de acțiune (0, 1, 2, 3, 4) sunt numerotate în primul complex al VM.
Potențialul membranei de repaus (RMP) este prezentat în celulele nonautomatice ale AM și VM.
Unda P a ECG corespunde depolarizării SA și AM, în timp ce complexul QRS și unda T corespund
depolarizării și, respectiv, repolarizării celulelor ventriculare. Celulele automate ale nodului SA sunt,
în mod normal, stimulatorul cardiac dominant, atingând în primul rând pragul, cu impulsul de
propagare rezultat care excită toate celelalte celule stimulatoare stimulative înainte de a atinge
spontan valorile pragului. Dacă automatismul nodului SA este deprimat sau viteza de ardere
spontană în unele alte țesuturi (stimulator cardiac latent) este accelerată, regiuni ale inimii, altele
decât nodul SA, pot servi ca stimulatorul cardiac și pot iniția impulsuri ectopice. Automatizarea este
îmbunătățită atunci când panta fazei 4 SD este crescută; aceasta scade timpul necesar pentru
atingerea TP, crescând astfel frecvența de descărcare spontană. Rezultatul este o creștere a ritmului
cardiac atunci când stimulatorul cardiac SA este implicat sau apariția bătăilor ectopice dacă este
implicat un stimulator cardiac normal. Prin scăderea pantei depolarizării spontane, medicamentele
pot deprima focurile ectopice și pot restabili ritmul sinusal normal, fără a afecta MDP sau TP. Dacă un
medicament crește TP la valori mai puțin negative, va fi necesar un timp suplimentar pentru a atinge
TP, reducând astfel automatismul. Prin creșterea MDP, un medicament poate suprima automatismul,
deoarece ar fi necesar un timp suplimentar înainte de atingerea TP.

Tulburări în conducerea impulsului

Se consideră că aritmiile cauzate de tulburări ale conducerii impulsului sunt asociate cu un fenomen
de reintrare sau mișcare în cerc. Conceptul de reintrare se bazează pe viteza de conducere foarte
lentă, o zonă a inimii care demonstrează blocul unidirecțional al conducerii impulsului și poate o
perioadă refractară anormal de scurtă. Această teorie susține că un impuls cardiac poate circula în
mod circular în jurul unei bucle anatomice de fibre în care viteza de conducere încetinită și
refractaritatea scurtă permit impulsului să ajungă la celule care nu mai sunt refractare, permițând
astfel o reexcitare perpetuă. Conducerea poate fi încetinită în mod semnificativ prin leziuni
patologice în țesutul cardiac. Din cauza conducerii încetinite, un stimul de reintrare poate excita
țesutul care altfel ar fi fost refractar. Teoretic, reintrarea ar putea fi controlată de un medicament
care creează fie un bloc bidirecțional, fie o conducere bidirecțională prin regiunea celulelor care
provoacă blocul unidirecțional; accelerează viteza de conducere a impulsului, întorcând astfel
impulsul la locul de reintrare atunci când celulele sunt încă refractare; prelungește durata potențială
de acțiune a celulelor normale, prelungind astfel perioada refractară; sau prezintă o combinație a
acțiunilor de mai sus. Pot fi importante și alte forme de tulburări electrofiziologice cardiace, pe lângă
anomalii primare de conducere a impulsurilor și automatism. Exemplele includ excitabilitatea
anormală, postdepolarizarea precoce/târzie și activitățile electrice declanșate. Aceste tipuri de
anomalii se suprapun mecanic cu tulburări de automatism și conducere ale impulsului. Aritmii
cauzate de automatismul primar și anomalii de conducere sunt adecvate pentru modelarea claselor
de medicamente antiaritmice în raport cu efectele acestora asupra caracteristicilor potențiale ale
acțiunii cardiace și aritmogenezei.

Medicamente antiaritmice
Medicamentele antiaritmice sunt împărțite în clasele I-IV în acest sistem. Deși importanța clinică a
acestei scheme de clasificare a fost dezbătută, o anumită familiaritate cu sistemul este încă de
valoare. Unele medicamente (de exemplu, digoxină, agenți anticolinergici, vagolitice,
simpatomimetice) nu sunt clasificate de către acest sistem.

Antiaritmicele de clasa I blochează canalele de sodiu rapide în membrana celulară miocardică,

ducând la o scădere a vitezei de accelerare a potențialului de acțiune în celulele miocardului atrial și
ventricular și Purkinje. Prin scăderea vitezei de accelerație, antiaritmice de clasa I încetinesc viteza de
conducere în țesutul cardiac normal și anormal. De asemenea, medicamentele de clasa I prelungesc
perioada refractară și pot fi eficiente la eliminarea tahiaritmiei reinstalate. Agenții de clasa I au efecte
variabile asupra repolarizării. Unele dintre ele prelungesc repolarizarea, în timp ce altele o scurtează
sau nu au niciun efect. Agenții de clasă I sunt, de asemenea, subdivizați în clasele IA, IB și IC pe baza
diferențelor electrofiziologice și antiaritmice.

Antiaritmicele din clasa IA reduc conducția în țesutul cardiac normal și anormal și prelungesc
repolarizarea. Exemple utilizate în medicina veterinară sunt procainamida și chinidina.

Antiaritmicele din clasa IB au un impact mai mare asupra vitezei de conducere și a perioadei
refractare efective în țesutul cardiac anormal decât în țesutul normal. În plus, efectul lor este cel mai
profund în fibrele Purkinje și au un efect foarte mic asupra nodului sinusal, a nodului atrioventricular
sau a contractilității cardiace. Exemple utilizate în medicina veterinară sunt lidocaina și mexiletina.

Antiaritmicele de clasă IC includ encainida și flecainida. Ele sunt rareori utilizate, în orice caz, în
medicina veterinară. Flecainida a fost retrasă de pe piață după ce au fost raportate efecte adverse la
oameni.

Antiaritmice de clasa II sunt blocante ale receptorilor β-adrenergici. Acestea includ atenololul,
propranololul și sotalolul. Sotalolul este de asemenea considerat o clasă III datorită combinației sale
unice de mecanisme de blocare beta și de blocare a canalului de potasiu.

Antiaritmicele de clasa a III-a prelungesc potențialul de acțiune și cresc perioada refractară. Exemple
utilizate în medicina veterinară sunt amiodarona și sotalolul.

Antiaritmice de clasa a IV-a sunt blocante ale canalelor de calciu. Cel mai frecvent exemplu este
diltiazemul.

O abordare practică pentru a lua în considerare ce antiaritmic trebuie să se administreze este să se

înceapă prin diagnosticarea anomaliilor ritmului și selectarea unui medicament bazat pe ritmul
cardiac subiacent sau aritmie. Terapia inițială trebuie îndreptată spre corectarea etiologiilor specifice;
de exemplu, dacă sunt responsabile anomaliile electrolitice serice, acestea trebuie corectate înainte
de introducerea unui medicament antiaritmic.

Bradiaritmiile

Bradiaritmiile sunt aritmii cu ritm cardiac care se situează sub limita normală. Bradicardia sinusală se
poate datora problemelor sistemice, inclusiv hipotermie, hipotiroidism și probleme care duc la tonus
vagal ridicat. Sindromul sinusului bolnav și blocul atrioventricular sunt bradiaritmii care sunt în mod
obișnuit rezultat al problemelor nodului sinusal sau ale nodului atrioventricular. Aceste aritmii pot
răspunde la medicamente care pot crește ritmul cardiac, denumite medicamente cronotrope
pozitive. Cu toate acestea, dacă nu răspund la terapia medicală, este posibil să fie nevoie de un
stimulator cardiac.
Două mecanisme de creștere a ritmului cardiac sunt scăderea tonusului vagal (vagolitice) sau
creșterea tonusului simpatic prin stimularea receptorilor β-adrenergici din sinus sau nodurile
atrioventriculare (medicamente adrenergice simpatomimetice).

Vagoliticele, cum ar fi atropina și bromura de propantilină, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a
trata bradiaritmiile care sunt rezultatul tonusului vagal ridicat. Atropina este frecvent utilizată acut la
pacienții anesteziați la care se observă o bradicardie. Poate fi, de asemenea, utilizat pentru a
determina cât de sensibilă ar putea fi o bradiaritmie la un tratament vagolitic, făcând o provocare
pentru atropină. În aceste cazuri, atropina poate fi administrată în doză de 0,4 mg / kg subcutanat,
iar ritmul cardiac verificat în 30 de minute. O creștere a ritmului cardiac după provocarea atropinei
indică faptul că aritmia poate avea o componentă a tonusului vagal ridicat și poate fi receptivă la un
vagolitic oral sau simpatomimetic.

Bromura de propantelină

Mecanismul de acțiune și farmacologie: Bromura de propantelină este un agent antimuscarinic cu

acțiuni similare atropinei, dar există într-o formulare orală și poate fi adecvată pentru utilizare
cronică. Propantelina este metabolizată în principal în tractul gastro-intestinal și în ficat și nu este
complet absorbită după administrarea orală. Este probabil o rată de absorbție variabilă în rândul
câinilor. Din cauza lipsei de informații specifice privind absorbția orală și debutul acțiunii, se
recomandă ca fiecare caz să fie monitorizat îndeaproape și să se ajusteze dozele după caz.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Ca un vagolitic, se poate aștepta ca propantelina să

conducă la tahicardie sinusală, salivație excesivă și vărsături.

Utilizare clinică: În medicina animalelor mici, propantelina poate fi utilizată ca tratament oral pentru
bradiaritmii sensibile la provocarea atropinei, incluzând sindromul sinusului bolnav și, eventual, bloc
atrioventricular de gradul doi. Cu toate acestea, este posibil să nu fie la fel de eficientă ca
simpatomimeticele descrise mai jos și nu este utilizat la fel de frecvent.

Monitorizare clinică: Propantelina este utilizată cel mai frecvent pentru a crește ritmul cardiac la
câinii cu bradicardii care răspund la atropină, iar răspunsul la terapie este variabil. Frecvența cardiacă
și ritmul trebuie monitorizate cu electrocardiografie pentru a monitoriza răspunsul la terapie.
Proprietarii trebuie să fie informați despre posibile semne clinice, inclusiv salivare excesivă și
vărsături.

Izoprenalina

Mecanismul de acțiune și farmacologie: Izoprenalina este un simpatomimetic, care crește ritmul

cardiac prin stimularea receptorilor β1 și β2 din nodul sinusal și atrioventricular. Deși este disponibilă
o formă orală, izoprenalina este cel mai frecvent utilizat intravenos pentru tratamentul pe termen
scurt. Forma intravenoasă are acțiune foarte rapidă, iar efectul scade rapid după întreruperea
tratamentului.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Ca stimulent al receptorilor β, izoprenalina poate duce
la tahicardie, contractilitate crescută, hipotensiune arterială și aritmii, în special dacă este prezentă o
boală cardiacă. Cu toate acestea, efectele secundare vor fi reduse rapid după scăderea dozei sau prin
întreruperea perfuziei. Deși administrarea cronică este puțin probabilă, expunerea pe termen lung
poate induce insuficiență cardiacă congestivă la câini.
Utilizare clinică: Izoprenalina poate fi administrată intravenos la pacienții cu bradicardii de urgență
(bloc atrioventricular, sindrom de sinus bolnav) în așteptarea intervenției chirurgicale cu un
stimulator cardiac.

Monitorizare clinică: Izoprenalina poate duce la hipotensiune, precum și la aritmii cardiace; prin
urmare, monitorizarea tensiunii arteriale și electrocardiografia continuă trebuie efectuate pe durata
perfuziei. Acest lucru ajută, de asemenea, la determinarea dacă doza trebuie ajustată pentru un
răspuns îmbunătățit al ritmului cardiac.

Tahiaritmiile

Tahicardia sinusală: este de obicei un răspuns la tensiunea arterială scăzută, durere, sepsis, febră sau
debit cardiac scăzut. De reținut că multe dintre acestea sunt probleme sistemice, mai degrabă decât
o problemă cardiacă primară și nu necesită tratament specific cu medicamente antiaritmice.
Tahicardia sinusală poate fi, de asemenea, asociată cu insuficiență cardiacă congestivă, ca răspuns la
debitul cardiac scăzut. Deoarece tahicardia sinusală este cel mai frecvent un semn al bolii sistemice
sau cardiace de bază, cauza principală trebuie abordată prin corectarea problemelor de bază.
Tratamentele includ administrarea de lichide, dacă este necesar pentru corectarea tensiunii arteriale,
luând în considerare ameliorarea durerii și dacă tahicardia sinusală este secundară debitului cardiac
scăzut și a bolilor de inimă, tratarea bolii cardiace cu medicamente cardiace, inclusiv pimobendan și
inhibitori ai enzimei care transformă angiotensina (inhibitori ACE).

Tahiaritmii supraventriculare: La animalele mici, tahiaritmiile supraventriculare sunt de obicei

cauzate de boala cardiacă primară și de mărirea atrială secundară și nu este probabil să se rezolve
complet cu tratamentul medicamentos antiaritmic. Prin urmare, tratamentul este îndreptat către
încetinirea conducerii rapide prin nodul atrioventricular cu una dintre cele trei opțiuni:
digitalis(degețel), un blocant al canalelor de calciu sau un blocant al receptorilor β-adrenergici.

Digoxină

Mecanism de acțiune și farmacologie: Mecanismul digoxinei ca antiaritmic se datorează predominant

unui efect parasimpatic (efect vagomimetic) asupra nodului sinusal, nodului atrioventricular și
țesutului atrial. Acest impact încetinește conducerea prin nodul atrioventricular și crește tonusul
vagal la ventricul. Farmacocinetica a fost descrisă în mai multe specii veterinare, ceea ce a definit
distribuția, eliminarea și recomandările pentru regimurile de dozare. Doza de digoxină se bazează pe
greutatea corporală slabă a animalului, deoarece este distribuită în mod preferențial în mușchi în loc
de grăsime. Este metabolizat de ficat și excretat de rinichi. Ajustările dozei pe baza monitorizării
clinice trebuie făcute atât la pacienții cu boală cardiacă, cât și la rinichi.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Cele mai frecvente semne clinice sunt gastro-
intestinale și includ greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături și diaree. Se pot dezvolta și aritmii
cardiace incluzând bloc atrioventricular, complexe premature ventriculare și tahicardie. Hipokalemia
poate agrava toxicitatea.

Utilizare clinică: Cea mai frecventă utilizare antiaritmică a digoxinei este pentru tratamentul
tahicardiei supraventriculare prin încetinirea conducerii prin nodul atrioventricular și încetinirea
vitezei de răspuns ventricular. Cu toate acestea, în multe cazuri, reducerea frecvenței cardiace nu
este semnificativă pentru a avea o importanță clinică și poate fi necesar să se adauge la o clasă IV
(blocant de canal de calciu), în mod tipic diltiazem, sau o clasă II (blocant al receptorilor β-
adrenergici), tipic atenolol. În cazurile cu insuficiență cardiacă congestivă sau disfuncție miocardică
semnificativă, poate fi rezonabil să se acorde credit digoxinei pentru a scădea ritmul cardiac,
deoarece este și un inotrop pozitiv (diltiazem și atenolol sunt inotrope negative). Odată ce boala
cardiacă este mai stabilă, atenololul sau diltiazemul pot fi adăugate pentru a îmbunătăți reducerea
ritmului cardiac și pentru a obține o rată țintă mai apropiată de 150 de bătăi pe minut.

Monitorizare clinică: Există o variabilitate imensă a toxicității digoxinei și a factorilor individuali ai

pacientului, incluzând obezitatea, ascita, hipoalbminemia, boala renală și starea tiroidei. Datorită
dificultății de a prezice toxicitatea cu digoxină, este prudent să se măsoare nivelurile serice la 10-14
zile de la începerea administrării digoxinei. În mod ideal, eșantioanele ar trebui prelevate 6–8 ore
după administrare. Majoritatea clinicienilor vizează un interval țintă de 0,8 - 1,2 ng / ml pentru câini,
deși unii câini pot prezenta semne clinice de toxicitate chiar și în intervalul terapeutic, iar alții nu vor
acționa deloc toxic chiar și atunci când nivelul acestora este peste acest interval. Există dovezi
anecdotice că managementul fibrilației atriale necesită concentrații mai mari decât pentru
tratamentul insuficienței cardiace, dar acest lucru nu a fost confirmat prin studii clinice. Dacă apar
semne de toxicitate, digoxina trebuie întreruptă complet timp de 48 de ore înainte de a reporni la
jumătate din doza anterioară. Pisicile pot fi deosebit de sensibile la digoxină și trebuie începute la
sfârșitul scăzut al dozei. Din fericire, pisicile dezvoltă rar tahicardie supraventriculară semnificativă și
utilizarea digoxinei în acest scop la pisică este relativ neobișnuită. Digoxina este de asemenea utilizat
la cai, dar cel mai frecvent în combinație cu chinidină pentru tratamentul fibrilației atriale. Deoarece
animalele individuale au o astfel de variație în ceea ce privește probabilitatea dezvoltării toxicității,
proprietarii ar trebui să fie întotdeauna informați despre posibile semne clinice de toxicitate, astfel
încât să le poată urmări dacă se dezvoltă înainte de măsurarea nivelului seric.

Blocante ale canalelor de calciu

Mecanism de acțiune și farmacologie: În medicina veterinară, atât verapamilul cât și diltiazemul sunt
blocante ale canalelor de calciu (agenți din clasa IV) care au fost utilizate pentru activitatea lor
antiaritmică. Cu toate acestea, diltiazemul este utilizat mai frecvent din cauza unui nivel mult mai
scăzut de efecte. Diltiazemul este un blocant al canalului de calciu de tip L, care funcționează prin
inhibarea fluxului transmembranar de ioni de calciu extracelular în celulele miocardice și mușchiul
neted vascular fără modificarea concentrațiilor serice de calciu. Acesta încetinește rata de
depolarizare a nodulului sinusal, precum și rata de conducere și depolarizare a nodului
atrioventricular. Poate avea o frecvență dependentă de utilizare și, prin urmare, are o capacitate mai
profundă de a reduce ritmul ventricular cu frecvențe cardiace mai rapide.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Efectele adverse ale diltiazemului sunt destul de rare
la câine, deși se pot dezvolta bradicardie și bloc atrioventricular. La pisici, s-au observat semne
gastrointestinale, inclusiv vărsături și anorexie, dar sunt destul de puțin frecvente. Diltiazemul este
un inotrop negativ în virtutea blocării canalului Ca. Această acțiune ar putea produce o
decompensare cardiacă dacă este administrată animalelor cu disfuncție miocardică semnificativă. Cu
toate acestea, acest lucru este neobișnuit.

Utilizare clinică: Ca antiaritmic, cel mai des utilizat blocant de canale de calciu pentru medicina
veterinară este diltiazemul și este utilizat cel mai frecvent pentru tratarea tahicardiei
supraventriculare.
Monitorizare clinică: Diltiazemul este utilizat în principal pentru a încetini rata de răspuns
ventriculară în tahicardie supraventriculară, astfel încât evaluarea frecvenței cardiace este
importantă pentru a determina dacă se administrează doza eficientă. O electrocardiogramă internă
timp de 3-5 minute este o modalitate ieftină de a monitoriza ocazional ritmul cardiac și ritmul, dar
este posibil să nu ofere o reprezentare exactă a ritmului cardiac în repaus atunci când animalul este
relaxat într-un mediu familiar. Prin urmare, mulți clinicieni preferă să monitorizeze controlul ritmului
cardiac cu un monitor Holter de 24 de ore după 10-14 zile de tratament.

Blocanții receptorilor beta-adrenergici (beta-blocante, agenți de clasă II) sunt utilizați preponderent
ca antiaritmic pentru tahicardiile supraventriculare, deși pot fi de ajutor în unele cazuri pentru
tratarea taharitmiei ventriculare, în special dacă este implicat tonusul simpatic. În plus, sotalolul, o
combinație beta-blocantă și blocant de canale de potasiu (clasa II și clasa a III-a agent) este un
antiaritmic ventricular foarte eficient.

Pentru tratamentul aritmiilor supraventriculare, beta-blocantele sunt utilizate cel mai frecvent
pentru a modifica proprietățile electrofiziologice ale nodulului atrioventricular și pentru a reduce rata
de răspuns ventricular. În plus, aceștia pot prelungi timpul în care joncțiunea atrioventriculară este
refractară pentru stimularea ulterioară, ceea ce este deosebit de util pentru a perturba circuitele
care folosesc nodul atrioventricular ca parte a circuitului de reintrare.

Beta-blocantele sunt clasificate în funcție de receptorii β-adrenergici pe care îi blochează. Beta-

blocantele pot bloca selectiv receptorii β1 sau blochează neselectiv atât receptorii β1 cât și β2 sau
blochează parțial receptorii β1. Cel mai utilizat beta-blocant selectiv pentru tahicardie
supraventriculară în medicina veterinară este atenololul. Esmololul, de asemenea un β1-blocant
selectiv, are un timp de înjumătățire foarte scurt și poate fi administrat intravenos pentru a perturba
tahicardii supraventriculare foarte rapide. Sotalol este o combinație de beta-blocante și canale de
potasiu care poate fi utilizată eficient atât pentru tahicardii supraventriculare cât și pentru cele
ventriculare. Câteva alte beta-blocante sunt utilizate în medicina veterinară pentru efectul lor
inotrop negativ sau pentru strategiile cardioprotectoare, inclusiv propranolol, metoprolol și
carvedilol. Acestea sunt mult mai puțin utilizate ca antiaritmice.

Atenolol

Farmacologie: Atenololul este un medicament de blocare specific β1-adrenergic.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Dozele foarte mari de atenolol pot produce
bradicardie, deși nu se observă în mod neobișnuit. Datorită efectelor sale de blocare a receptorului β,
atenololul este un inotrop negativ și ar putea agrava insuficiența cardiacă sau disfuncția miocardică la
pacienții cu rezervă cardiacă scăzută. Ar trebui să fie administrat cu prudență atunci când aceste
probleme sunt prezente.

Utilizare clinică: Atenololul este cel mai frecvent utilizat împreună cu digoxina pentru a încetini ritmul
cardiac la pacienții cu fibrilație atrială sau alte tahicardii supraventriculare rapide.

Monitorizare clinică: Ca și în cazul diltiazem, în mod ideal, un monitor Holter ar trebui să fie utilizat
pentru a monitoriza controlul ritmului cardiac după 10-14 zile de tratament.
Esmolol

Farmacologie: Esmololul este un blocant β1 cu acțiune ultrascurtă (timpul de înjumătățire <10

minute) β1 utilizat frecvent pentru administrarea intravenoasă. Blocarea β în stare constantă se
produce în 10-20 de minute după începerea administrării intravenoase de esmolol la câini. După
întreruperea administrării de medicamente, nu este evidentă blocarea β detectabilă la 20 de minute
după infuzare, indiferent de doza administrată.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Esmololul poate provoca bradicardie sinusală și scade
funcția miocardică, deci trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau
funcție sistolică care stă la baza acestora. În plus, uneori poate opri tahiaritmia destul de brusc
conducând la stop sinusal, astfel încât monitorizarea atentă este justificată în timp ce infuzează.

Utilizare clinică: Ca antiaritmic, esmololul este utilizat în principal pentru încetarea acută a
tahicardiilor supraventriculare foarte rapide.

Monitorizare clinică: O electrocardiogramă continuă trebuie urmărită în timpul infuziei de esmolol

pentru a observa debutul bradicardiei sau întreruperea acută a aritmiei supraventriculare. Un avantaj
al esmololului este că timpul de înjumătățire este foarte scurt; prin urmare, dacă sunt observate
efecte adverse, încetarea perfuziei va duce, în mod obișnuit, la atenuarea efectelor rapide. În cazurile
de apariție bruscă a opririi sinusurilor, uneori este necesară epinefrină pentru a crește rata sinusului.

Sotalol

Mecanism de acțiune și farmacologie: Sotalol este un beta-blocant și blocant al canalelor de potasiu

neselectiv (clasa II și clasa III).

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Ca în cazul oricărui beta-blocant, ritmul cardiac se
așteaptă să scadă odată cu administrarea de sotalol. De asemenea, prelungește perioada refractară
nodală AV și intervalul de PR datorită efectului său de blocare beta și poate produce uneori bloc
atrioventricular ușor. Deoarece este un beta-blocant, este de așteptat o scădere a contractilității
miocardice, dar nu ar trebui să producă efecte adverse la pacienții cu funcție cardiacă normală. În
plus, ca antiaritmic, sotalolul are un potențial de a fi proaritmic, deși acest lucru pare a fi destul de
neobișnuit în comparație cu unele antiaritmice mai vechi, cum ar fi procainamida.

Utilizare clinică: sub formă de blocant beta-blocant și al canalelor de potasiu, sotalolul este eficient
atât pentru tahiaritmii supraventriculare, cât și ventriculare și poate fi deosebit de util pentru
pacienții cu ambele tipuri de aritmii.

Monitorizare clinică: În mod ideal, un monitor Holter de 24 de ore trebuie efectuat după 10-14 zile
de tratament pentru a evalua eficacitatea și controlul ritmului cardiac.

Tahicardia ventriculară

Eficacitatea unui antiaritmic asupra unei tahiaritmii ventriculare depinde probabil de mecanismul
aritmiei. Cele mai probabile mecanisme posibile pentru dezvoltarea aritmiei ventriculare includ
reintrarea, automatizarea declanșată și anormală. Din păcate, mecanismul aritmiei nu poate fi
detectat din aspectele clinice ale unui caz și nu este posibil să se selecteze antiaritmic pe baza unui
mecanism cunoscut pentru dezvoltarea aritmiei. În schimb, antiaritmicul este de obicei selectat dintr-
un număr mic de antiaritmice disponibile cu profil de siguranță tolerabil.
Obiectivele tratării unei tahiaritmii ventriculare sunt scăderea numărului de complexe ventriculare
anormale, precum și complexitatea aritmiei și reducerea semnelor clinice (în general sincopă) și a
riscului de moarte cardiacă bruscă. Cele mai utilizate antiaritmice ventriculare (sotalol și mexiletină)
sunt eficiente la reducerea numărului de complexe premature ventriculare (VPC) și la complexitatea
aritmiei, iar unii cardiologi veterinari cred că reduc episoadele de sincopă. Cu toate acestea, efectul
general al antiaritmicelor asupra prevenirii morții subite cardiace în medicina veterinară este
nedeterminat.

Procainamida

Mecanism de acțiune și farmacologie: Procainamida este un antiaritmic clasa IA care scade

excitabilitatea miocardică, încetinește viteza de conducere și prelungește perioada refractară în atrii,
ventricule și sistemul His-Purkinje. La om și alte animale, când procainamida este metabolizată, se
formează un metabolit activ, N-acetilprocainamida (NAPA), care are efecte antiaritmice moderate
(efecte antiaritmice de clasa III). Câinii sunt singurele mamifere care nu produc acest metabolit, ceea
ce poate explica de ce sunt necesare concentrații mai mari și doze mai mari pentru a controla
aritmiile în comparație cu oamenii.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Procainamida poate fi proaritmică. Într-un studiu
canin, 50% dintre câini au prezentat o creștere a numărului de VPC după 14–21 zile de procainamidă
orală. Procainamida poate avea, de asemenea, efecte inotrope negative ușoare, dar aceasta este
rareori o problemă semnificativă din punct de vedere clinic, cu excepția cazului în care pacientul are
o boală miocardică. Alte efecte adverse pot include semne gastrointestinale (vărsături, diaree),
lărgirea intervalelor QRS și QT și hipotensiune. Efectele adverse sunt de obicei legate de doză. Un
efect advers important al persoanelor la procainamidă este lupusul indus de medicamente.
Persoanele care sunt metabolizatoare lente au o incidență mai mare a acestui efect advers, dar nu a
fost raportat la câini. Oamenii sunt, de asemenea, sensibili la aritmii legate de sindroamele Q-T lungi,
care pot fi grave (efect antiaritmic de clasa III). Din cauza acestor probleme la oameni, medicamentul
este rar, dacă este vreodată, utilizat în medicina umană și cele mai multe forme de dozare nu mai
sunt disponibile.

Utilizare clinică: Procainamida a fost utilizată pentru tratamentul aritmiilor ventriculare și

supraventriculare. Cu toate acestea, din cauza efectelor adverse grave menționate mai sus, în special
aspectul proaritmiei, rareori reprezintă prima alegere. Poate fi utilizat pentru a trata aritmii
ventriculare foarte rapide în care poate fi necesară o cale intravenoasă de dozare, dar trebuie
injectat lent peste 10-20 de minute și are o gamă largă de dozare. Prin urmare, este de obicei a doua
alegere pentru tratamentul acut al taharitmiei ventriculare în comparație cu lidocaina.

Monitorizare clinică: Datorită efectului proaritmic care poate fi observat, o electrocardiogramă

continuă trebuie monitorizată în timpul perfuziei sub formă intravenoasă. Dacă se utilizează
formularea orală, un monitor Holter de 24 de ore trebuie evaluat după 14–21 zile de terapie pentru a
se asigura că aritmia s-a îmbunătățit și nu s-a agravat.

Chinidina

Chinidina este acum foarte rar folosită la animale mici. Utilizarea sa principală în medicina veterinară
în acest moment este pentru gestionarea fibrilației atriale la cal.
Mecanismul de acțiune și farmacologie: Chinidina este un antiaritmic clasa IA care scade rata
depolarizării fazei 0 a celulelor cardiace și scade, de asemenea, panta depolarizării spontane a
fibrelor Purkinje. Principalul său beneficiu pentru fibrilația atrială este capacitatea sa de a prelungi
perioada refractară efectivă a mușchiului atrial, dar, de asemenea, poate prelungi perioada refractară
efectivă a mușchiului ventricular, cu un efect relativ mai mic asupra perioadei refractare a celulelor
normale de stimulator cardiac. Capacitatea chinidinei de a prelungi direct perioada refractară a
fibrelor atriale se consideră că are în vedere capacitatea sa de a converti fibrilația atrială în ritm
sinusal. Totuși, chinidina are, de asemenea, o activitate asemănătoare cu atropina (vagolitică) care
duce la îmbunătățirea conducerii AV. Prin urmare, o complicație a utilizării chinidinei pentru tratarea
tahiaritmiei supraventriculare este aceea că poate duce de fapt la o creștere a vitezei ventriculare
înainte de controlul propriu al disritmiei atriale. Această caracteristică pare a fi deosebit de
răspândită atunci când chinidina este administrată pe cale intravenoasă.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Cele mai frecvente efecte secundare ale chinidinei
sunt cardiovasculare și gastrointestinale și pot fi destul de dramatice, necesitând o monitorizare
atentă a cailor care sunt tratați cu medicamentul. Efectele cardiovasculare includ hipotensiunea
arterială, prelungirea complexului QRS și QT, aritmii și scăderea contractilității. Caii cu disfuncție
sistolică concurentă ar putea avansa în insuficiență cardiacă congestivă din cauza efectelor asupra
funcției miocardice. Au fost raportate tahiritmii, inclusiv supraventriculare și ventriculare și moartea
subită ulterioară. Chinidina poate duce, de asemenea, la pustule urticariene, simptome
asemănătoare colicilor, inflamație a mucoasei nazale cu dificultăți respiratorii și laminită. Chinidina
este, de asemenea, un cunoscut inhibitor al glicoproteinei P, o pompă de membrană care poate fi
importantă pentru eliminarea unor medicamente. Această interacțiune este atribuită provocării
concentrațiilor crescute (și potențial toxice) de digoxină atunci când medicamentele sunt
administrate concomitent. Din cauza efectelor binecunoscute ale chinidinei asupra P-glicoproteinei,
acest medicament este adesea considerat ca o sondă pentru a investiga interacțiunile
medicamentoase mediate de P-glicoproteină.

Utilizare clinică: Utilizarea principală a chinidinei este pentru tratamentul fibrilării atriale la cai.
Utilizarea la animale mici a scăzut din cauza lipsei de forme de administrare orală și a efectelor
adverse. Atunci când este utilizat la cai, chinidina este administrată de obicei prin tubul nazogastric la
fiecare 2 ore până la conversia în ritm sinusal sau o doză cumulativă de 88-132 mg / kg sau efecte
adverse sau toxice din medicament. Din cauza riscului de taharitmii, a conducerii atrioventriculare
crescute și a scăderii contractilității, digoxina trebuie administrată înainte de tratamentul cu
chinidină, dacă calul are dovezi de disfuncție sistolică, a fost predispus la tahicardie sau a avut
antecedente de tahicardie susținută. Digoxina va ajuta la încetinirea conducerii atrioventriculare și va
controla rata ventriculară în fibrilația și flutterul atrial. Cu toate acestea, trebuie să se acorde atenție
utilizării concomitente de digoxină și chinidină, deoarece aceasta din urmă poate crește substanțial
concentrația plasmatică a primelor. Un studiu a sugerat că adăugarea digoxinei la chinidină ar putea
îmbunătăți rata de conversie a fibrilării atriale.

Monitorizare clinică: Semnele clinice semnificative care pot fi observate cu chinidină conduc la
necesitatea unei monitorizări semnificative în timpul tratamentului, inclusiv monitorizarea tensiunii
arteriale, electrocardiografie pentru dovezi de aritmii sau prelungirea complexelor QRS și QT și
măsurarea nivelurilor de chinidină. Detectarea efectelor adverse semnificative ar trebui să conducă la
întreruperea chinidinei și măsurarea nivelului plasmatic al chinidinei.

Lidocaina
Lidocaina este poate cel mai frecvent agent administrat IV pentru tratamentul acut al aritmiilor
ventriculare.

Mecanism de acțiune și farmacologie: Lidocaina este un antiaritmic clasa IB care acționează pentru a
reduce rata de activitate ventriculară, durata potențială de acțiune și perioada refractară absolută și
creșterea perioadei refractare relative. Are un efect foarte mic asupra nodului atrioventricular sau a
conducției His-Purkinje. Are un debut foarte rapid (în câteva minute) când este administrat ca bolus
intravenos și poate dura mai mult de 10 minute. Cu toate acestea, dacă este indicată utilizarea
continuă, se poate furniza o perfuzie cu viteză continuă (CRI). Pentru a evita timpul pentru a ajunge la
concentrații la starea de echilibru la câini, se poate administra o doză de încărcare (2-4 mg / kg IV)
urmată de un CRI de 25-75 μg / kg pe minut IV. Lidocaina are un metabolism foarte mare de prima
fază (pas) în ficat și nu este eficientă dacă este administrată pe cale orală. Mexiletina este modificată
chimic pentru a evita efectele primului pas și poate fi administrată pe cale orală.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Efectele secundare ale lidocainei sunt cel mai frecvent
neurologice, incluzând depresia, convulsiile și vărsăturile, în special la sfârșitul peakului dozei.
Deoarece are acțiuni atât de scurte, semnele se rezolvă de obicei odată ce se întrerupe CRI. Dacă
semnele clinice sunt severe, perfuzia trebuie scăzută sau întreruptă. Dacă se dezvoltă convulsii,
acestea pot fi controlate în general cu diazepam, dar de obicei se rezolvă imediat ce rata infuziei de
lidocaină este scăzută sau întreruptă. Dacă este indicat un tratament suplimentar, poate fi demn de
luat în considerare o schimbare la un antiaritmic ventricular intravenos diferit, cum este
procainamida. Pisicile tind să fie mult mai sensibile la efectele neurologice și cardiace ale lidocainei,
iar utilizarea acesteia la această specie nu este recomandată de medicii cardiologi.

Utilizare clinică: Lidocaina este cea mai utilă pentru transformarea acută a unei aritmii ventriculare în
ritm sinusal. Lidocaina este cea mai eficientă atunci când nivelul seric de potasiu al pacientului este la
un nivel normal ridicat; prin urmare, suplimentarea de potasiu trebuie luată în considerare pentru
eficacitate optimă dacă pacientul este hipokalemic. Cu toate acestea, lidocaina nu este utilă pentru
terapia cronică, deoarece nu poate fi administrată pe cale orală, așa că, dacă este nevoie de
antiaritmice continue, este necesar să se schimbe la un antiaritmic oral, cum ar fi sotalolul sau
mexiletina. Din cauza debutului rapid și a acțiunii lidocainei intravenoase, prima și a doua doză de
antiaritmic oral este adesea administrată înainte de întreruperea lidocainei intravenoase. Acest lucru
permite noului antiaritmic să înceapă să dezvolte niveluri de ser eficiente înainte de a îndepărta
lidocaina. Dacă o aritmie ventriculară răspunde slab la lidocaină, luați în considerare reevaluarea
nivelului seric de potasiu și suplimentarea posibilă, deoarece nivelurile de potasiu ar trebui să se
situeze în intervalul normal ridicat pentru efectul maxim al lidocainei. În plus, uneori nivelul scăzut al
magneziului miocardic poate fi asociat cu aritmii ventriculare, iar suplimentarea cu magneziu poate fi
utilă. În cele din urmă, având în vedere că eficacitatea unui antiaritmic este adesea dependentă de
mecanismul care stă la baza aritmiei (ceea ce este foarte rar cunoscut), uneori este prudent să treci
la un alt antiaritmic. Dacă răspunsul la lidocaină pare a fi insuficient și nivelul de potasiu este adecvat,
poate fi rezonabil să se ia în considerare trecerea la procainamidă intravenoasă. O altă utilizare
clinică a lidocainei este tratarea sindroamelor de durere și a ileusului postoperator intestinal la cai.
Efectul este probabil nu printr-o acțiune procinetică asupra intestinului, ci prin îmbunătățirea
reparației mucoasei intestinale în perioada postoperatorie. Lidocaina este, de asemenea, inclusă în
protocoalele clinice de perfuzie, adesea combinate cu alți agenți, cum ar fi ketamina și morfina
(„MLK”) pentru a trata durerea perioperatorie.

Monitorizare clinică: Trebuie să se observe o electrocardiogramă continuă în timp ce se tratează cu

lidocaină pentru a se asigura eficacitatea. În plus, pacientul trebuie observat pentru semne
neurologice.
Mexiletina

Mecanism de acțiune și farmacologie: Mexiletina este similară cu lidocaina, prin faptul că inhibă
curentul de sodiu interior și reduce rata de creștere a potențialului de acțiune. Mexiletina poate, de
asemenea, întrerupe circuitele de reintrare prin încetinirea conducerii și deprimarea receptivității
membranelor.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Mexiletina poate provoca efecte neurologice similare
lidocainei incluzând greață, anorexie, vărsături și depresie, precum și bradicardie. La fel ca în cazul
tuturor antiaritmicelor, acesta poate fi proaritmic, dar acest lucru pare destul de neobișnuit. Cu toate
acestea, mexiletina generală este de fapt foarte sigur că a devenit un antiaritmic ventricular popular
și eficient. Cel mai frecvent efect advers observat la animale este cel gastrointestinal cu o ușoară
pierdere a apetitului sau vărsături. Cardiologii au observat că administrarea de mexiletină cu cel puțin
o masă mică poate atenua aceste efecte gastrointestinale.

Utilizare clinică: Mexiletina este cea mai utilă pentru gestionarea cronică a aritmiilor ventriculare și
pare a fi capabilă să reducă atât numărul de bătăi premature ventriculare, cât și complexitatea
(alergări, bigemini etc.) aritmiei. Cu toate acestea, în cazurile care sunt refractare la administrarea cu
mexiletină, succesul este frecvent obținut prin terapia combinată cu sotalol. Deoarece mexiletina și
sotalolul se află în diferite clase de antiaritmice, au mecanisme diferite de acțiune și par a avea un
efect sinergic atunci când sunt administrate împreună. Unul dintre efectele electrofiziologice adverse
ale sotalolului este durata potențială crescută a acțiunii (efectul clasa a III-a), iar mexiletina poate de
asemenea contracara efectele adverse ale sotalolului pe durata potențială de acțiune. Deoarece
suprimă canalele de sodiu în neuronii activi, o altă utilizare a mexiletinei la oameni - dar nu este
raportată la animale - este utilizarea sa pentru tratarea durerilor cronice. Este utilizat pentru a trata
durerea cauzată de neuropatie diabetică și leziuni nervoase și doze mult mai mici decât doza
antiaritmică.

Monitorizare clinică: În mod ideal, un monitor Holter de 24 de ore trebuie efectuat după 10-14 zile
de tratament pentru a monitoriza eficacitatea. Scopul ar fi să aibă cel puțin o reducere de 85% a
numărului de VPC și o reducere a complexității.

Amiodarona

Mecanism de acțiune și farmacologie: Amiodarona este clasificată ca un agent antiaritmic de clasa III
care prelungește durata potențială de acțiune și perioada refractară. Are un grad ridicat de reacții
adverse și este de obicei rezervat pentru utilizare în aritmii foarte greu de tratat care nu răspund la
sotalol, mexiletină sau la combinația ambelor. Amiodarona poate fi utilizată pentru tratarea
tahicardiilor supraventriculare și ventriculare. Amiodarona este un antiaritmic complex care prezintă
proprietăți din toate cele patru clase principale. Are legătură structurală cu levotiroxina și are un
conținut ridicat de iod. Este metabolizat la desetilamiodarona la câine. Desetilamiodarona are efecte
antiaritmice importante datorită capacității sale de a bloca canalele rapide de sodiu. Amiodarona are
farmacocinetică neobișnuită. După administrarea repetată, medicamentul are un timp de
înjumătățire lungă de 3,2 zile la câine. Este foarte lipofilic și se acumulează în țesutul adipos de până
la 300 de ori mai mult decât concentrația plasmatică. Odată ce administrarea medicamentului este
întreruptă, amiodarona este eliminată rapid de toate țesuturile, cu excepția țesutului adipos. Deși
poate fi administrat pe cale intravenoasă, precum și pe cale orală, este administrat cel mai frecvent
pe cale orală. Reacții secundare, efecte adverse și toleranță: Amiodarona poate avea o serie de
efecte adverse, inclusiv anorexie și vărsături. În plus, au fost observate cazuri destul de severe de
neutropenie, trombocitopenie și hepatotoxicitate. În multe cazuri, se consideră că efectele adverse
sunt legate de doză și reversibile dacă sunt întrerupte suficient de devreme, deși au fost raportate
unele decese. Există rapoarte că, câinii Doberman sunt mai predispuși la efecte adverse decât alte
rase. Alternativ, efectele adverse la câini pot fi cauzate de vehiculul medicamentos, Polysorbate 80,
care este cunoscut pentru a provoca reacții adverse de tip alergic la câini cauzate de eliberarea de
histamină. Pretratarea cu antihistaminice poate fi luată în considerare dacă se observă aceste efecte
adverse.

Utilizare clinică: Amiodarona a fost utilizată pentru a trata atât fibrilația atrială, cât și tahiaritmii
ventriculare la câine și fibrilația atrială la cai. Cu toate acestea, datorită frecvenței efectelor adverse
semnificative, inclusiv hepatotoxicitatea și neutropenia, care necesită o monitorizare atentă,
amiodarona este adesea reținută pentru tratamentul aritmiilor refractare care nu răspund la
antiaritmice mai sigure, inclusiv sotalolul sau mexiletina, singure sau în combinație.

Monitorizare clinică: Monitorizarea atentă a enzimelor hepatice, a globulelor albe și a numărului de

trombocite ar trebui să se facă în mod regulat, luând în considerare întreruperea amiodaronei dacă
enzimele hepatice sunt crescute sau dacă numărul de celule este scăzut. Măsurarea nivelului seric al
amiodaronei este disponibilă, deși modul de utilizare a acestui lucru pentru ghidarea terapiei în
medicina veterinară nu este încă bine înțeles. O monitorizare Holter de 24 de ore trebuie efectuat
după 10-14 zile de tratament pentru a monitoriza eficacitatea.

Sotalol

Mecanism de acțiune și farmacologie: sotalolul este un blocant beta și blocant canal de potasiu
neselectiv, slab, clasa II și III. De asemenea, este foarte eficient pentru tratarea tahiaritmiei
ventriculare.

Reacții secundare, reacții adverse și toleranță: Sotalolul poate prelungi perioada refractară a
nodulului AV și intervalul de PR și poate duce uneori la blocarea atrioventriculară ușoară. Deoarece
este un blocant β, se așteaptă o scădere a contractilității miocardice, dar este neobișnuită, în special
la pacienții cu funcție cardiacă normală. În plus, ca antiaritmic, sotalolul are potențial de a fi
proaritmic, deși acest lucru este destul de puțin frecvent.

Utilizare clinică: Pentru aritmii ventriculare s-a demonstrat că scade numărul și complexitatea
aritmiilor ventriculare, precum și a sincopului. Este un antiaritmic ventricular foarte eficient și sigur
pentru medicina veterinară. Se administrează frecvent împreună cu mexiletina pentru aritmii
refractare.

Monitorizare clinică: În mod ideal, un monitor Holter de 24 de ore trebuie efectuat după 10-14 zile
de tratament pentru a monitoriza eficacitatea.

Concluzie

Deși în multe cazuri aritmiile cardiace nu au nicio importanță clinică și nu necesită tratament,
aritmiile cardiace pot duce la dezvoltarea de semne clinice semnificative, inclusiv moartea subită
cardiacă și uneori necesită terapie antiaritmică. Decizia de a trata o aritmie cardiacă cu un antiaritmic
ar trebui să se bazeze pe mai mulți factori, incluzând ritmul cardiac, tipul de aritmie, prezența sau
absența semnelor clinice, cum ar fi sincopa sau intoleranța la exerciții și prezența bolilor cardiace
subiacente. Deși există multe antiaritmice, doar un număr mic a fost bine studiat și s-a dovedit a fi
eficient și sigur în medicina veterinară. Selecția antiaritmică trebuie să se bazeze pe tipul de aritmie,
riscul semnelor clinice și efectele secundare ale antiaritmicii disponibile. Antiaritmicul perfect nu
există și poate fi necesar să se încerce mai multe și să fie luate în considerare combinațiile atunci
când este cazul.
 Digitalice, inotrope pozitive și vasodilatatoare

Înțelegerea caracteristicilor farmacocinetice și farmacodinamice ale medicamentelor cardiace

este esențială pentru medicii veterinari care tratează bolile cardiovasculare. Boala cardiacă este
adesea severă și evenimentele care pot pune viața în pericol trebuie tratate cu aceste
medicamente. De asemenea, stările de disfuncție cardiacă care sunt susceptibile de terapie
medicamentoasă sunt frecvente la câini și pisici. Acest capitol ia în considerare unele dintre cele
mai importante medicamente utilizate în tratamentul terapeutic al afecțiunilor cardiace, cu
accent pe cele care afectează aspecte de bază ale funcției cardiovasculare, inclusiv inotrope
pozitive, inodilatoare și vasodilatatoare.
Aspecte de bază ale funcției cardiace

Căile primare prin care sistemul cardiovascular poate crește sau scade debitul cardiac, în funcție de
nevoie, includ modificări ale frecvenței cardiace, ajustări ale contractilității miocardice, un răspuns
intrinsec al mușchiului cardiac la modificările lungimii musculare și optimizarea dimensiunii vasculare
(vasodilatație și vasoconstricție). Acest control fiziologic (neurohormonal) se realizează prin senzorii de
presiune, sistemul nervos central, sistemele nervoase simpatice și parasimpatice (SNS, PSNS) și sistemul
renină-angiotensină-aldosteron (RAAS). Sistemele de control implicate sunt de o importanță
considerabilă pentru farmacologie, deoarece răspunsul net al inimii și sistemului vascular este pentru
aceste sisteme reglementator, iar medicamentele administrate adesea își asigură efectul prin stimularea
sau consumarea acestor sisteme.

Reglarea intrinsecă

Răspunsul contractil al mușchiului cardiac la o modificare în lungimea proprie este mecanismul principal
prin care inima își ajustează activitatea de pompare în condiții fiziologice normale. Când revenirea
venoasă crește, funcția contractilă în inima sănătoasă crește, pompând astfel un volum crescut de sânge
în sistemul arterial. Această capacitate fundamentală a inimii de a autoregula capacitatea sa de pompare
ca răspuns la umplerea diastolică finală este denumită legea Frank-Starling a inimii. Această relație forță-
lungime este în primul rând rezultatul unei creșteri a sensibilității calciului pe măsură ce lungimea inițială
a sarcomerului crește.

Reglementarea de către sistemul nervos

Sistemul nervos autonom reglează sistemul cardiovascular în principal prin ajustarea frecvenței cardiace,
a volumului vascular și a contractilității miocardului. Frecvența cardiacă intrinsecă este determinată prin
blocarea ambelor brațe ale sistemului nervos autonom. Când un animal este în repaus, PSNS este
probabil dominant, deoarece ritmul cardiac în repaus este mai mic decât frecvența cardiacă intrinsecă.
Pacienții cu insuficiență cardiacă au adesea frecvențe cardiace în repaus și o variabilitate mai mică a
ritmului cardiac, ceea ce sugerează că SNS este probabil dominant asupra PSNS în repaus. Stimularea
simpatică a mușchiului cardiac (via NE endogenă și a anumitor agenți farmacologici) poate crește
semnificativ forța de contracție, indiferent de lungimea mușchiului end-diastolic (la sfârșitul diastolei). O
modificare a forței contractile care este independentă de lungimea mușchilor este menționată ca o
modificare a contractilității sau a inotropiei. În prezența stimulării inotrope de către sistemul simpatic,
debitul cardiac la fiecare nivel de umplere ventriculară este îmbunătățit peste starea bazală. În schimb,
nervii parasimpatici își exercită influențele primare asupra debitului cardiac, nu prin modificarea stării
inotrope, ci prin încetinirea ritmului cardiac și, cu aceasta, creșterea timpului de umplere ventriculară.
Descărcarea vagală, însă, atunci când produce bradicardie, scade debitul cardiac la toate nivelurile de
revenire venoasă și se întinde pe fibrele miocardului. În schimb, stimularea simpatică produce o creștere
a ritmului cardiac. În limitele fiziologice, debitul cardiac crește proporțional cu modificarea ritmului
cardiac. Este important să scadă fluxul de sânge miocardic în tahicardia rapidă, în timp ce nevoile
miocardice de oxigen sunt crescute. Cererea (necesarul) de oxigen miocardic (MVO2) variază direct
proporțional cu trei factori principali: ritmul cardiac, tensiunea peretelui miocardic și starea inotropă.
Tensiunea peretelui miocardic este direct legată de raza ventriculară (dimensiunea cardiacă) și
presiunea intraventriculară și, în mod indirect, legată de grosimea peretelui (adică legea lui Laplace).
Determinanții primari ai tensiunii peretelui ventricular sunt preîncărcarea (adică, volumul și întinderea
diastolică finală) și după descărcare (determinată de mărimea luminală cardiacă, grosimea peretelui și
tensiunea arterială sistemică). Prin reducerea înainte sau după descărcare, anumite medicamente pot
provoca o reducere marcată a muncii cardiace (și MVO2) fără acțiune inotropă directă asupra celulelor
musculare cardiace.

Conceptele celulare

Unitatea contractilă de bază a unei celule musculare cardiace este sarcomerul, compus din proteine
actină (filament subțire) și miozină (filament gros). O unitate de asamblare de proteine, asociată cu
molecula de actină, compusă din tropomiozină și troponină, reglează activarea filamentelor.
Disponibilitatea calciului ionizat (Ca ++) în apropierea troponinei este modulatorul obligatoriu al ciclului
de contracție diastolă-sistolă. Legarea Ca ++ de o subunitate de afinitate ridicată a moleculei de
troponină evocă mișcarea tropomiozinei din poziția sa de blocare diastolică asupra actinei. Legăturile
încrucișate sau „punți încrucișate” se formează între proiecțiile moleculelor de miozină și siturile expuse
pe actină. Pe măsură ce se formează punți încrucișate, filamentele groase și subțiri alunecă unele peste
altele și are loc contracția. Livrarea de calciu la miofibrilele este inițiată de evenimente bioelectrice la
nivelul membranei celulare, reprezentate de potențialul de acțiune cardiacă.

Cuplarea excitație-contracție

Canalele de tip Ca ++ de tip L sunt deschise pe măsură ce valul de depolarizare călătorește în tubulele T,
ceea ce duce la eliberarea unei cantități mici de Ca ++. Acest Ca ++ declanșează activarea canalelor de
eliberare de Ca ++ pe reticulul sarcoplasmic (SR) și determină eliberarea unor cantități relativ mari de Ca
++ în citosol. Se consideră că sunt implicate două căi separate de mișcare a Ca ++ superficial. Traseul
electrogenic primar este asociat cu eliberarea de Ca ++ declanșată anterior de SR. Un influx suplimentar
de Ca ++ este legat de un schimb de Ca ++ - Na + în sarcolemma.

Relaxare

În timpul repolarizării, Ca ++ este activ sechestrat de SR, care se leagă și stochează Ca ++ mioplasmic cu
afinitate mai mare decât troponina. Relaxarea se produce pe măsură ce Ca ++ se deplasează la SR din
siturile de legare la troponină de pe miofibrilele, iar concentrația de Ca ++ citoplasmatică scade sub
pragul necesar pentru a declanșa formarea de punți încrucișate actină-miozină. Întrucât acesta este un
proces care necesită energie, relaxarea este oarecum un nume greșit pentru modificările care apar în
timpul diastolei.

Întreținerea gradienților de electroliți

Există un flux net de Na + și Ca ++ și flux de K + cu fiecare potențial de acțiune. Enzimele legate de

membrană acționează ca niște pompe pentru a reloca ioni și pentru a preveni acumularea lor
necorespunzătoare. Adenozin trifosfataza activată de sodiu-potasiu (Na +, K + -ATPază), localizată în
membrana celulară, propulsează Na + din și K + în celulă, în raport cu gradienții lor de concentrație.
Excesul de Ca ++ intracelular este pompat din celulă de către sisteme localizate în regiunile SR în
apropiere aproape de sarcolemă. O Ca ++ ATPază sarcolemică contribuie, de asemenea, la expulzarea Ca
++.

Inotrope și inodilatoare pozitive

Chimie și surse

Relațiile chimice și de structură-activitate ale glicozidelor digitale sunt destul de complexe, dar se
păstrează mai multe asemănări de bază în diferiți compuși. Nomenclatura se bazează mai degrabă pe
originile botanice decât pe structura chimică. Digitalina este frunza uscată a plantei Digitalis purpureea
(degețel). Digitoxina, digoxina și gitoxina pot fi de asemenea extrase din frunza unei plante înrudite,
Digitalis lanata, degețel lânos. Strophanthidina și ouabaina sunt glicozide conținute în semințele
Strophanthus sp. Digitoxina și ouabain au fost eliminate de pe piața comercială și aici se va discuta
despre digoxină. Din cauza asemănărilor farmacologice considerabile între diferitele glicozide, termenul
colectiv digitalis a fost utilizat pentru a desemna întregul grup de medicamente, inclusiv digoxina.
Adesea, digitalina și digoxina sunt utilizate în mod interschimbabil de către cardiologi. Termenul glicozid
se referă în general la un compus legat de un atom de oxigen la o moleculă (e) de zahăr. Nucleul tipic de
steroid este un ciclopentanoperhidrofenantren, la care este atașat un inel de lactonă nesaturată la
atomul de carbon 17 (C-17). Moleculele de zahăr sunt de obicei atașate la C-3; ele influențează
solubilitatea în apă, penetrabilitatea celulară, durata acțiunii și alte caracteristici farmacocinetice.
Cardioactivitatea moleculei rezidă în principal în partea agliconă, dar acțiunile miocardice pozitive ale
acestor entități sunt ceva mai puțin potente și cu o durată mai mică decât glicozida mamă.

Efecte cardiovasculare

Îmbunătățirea contractilității miocardice a fost considerată cândva a fi cea mai importantă trăsătură a
glicozidelor și, într-adevăr, este acțiunea principală de care depind beneficiile hemodinamice. Astăzi
însă, se consideră că efectele neuroendocrine (neurohormonale), incluzând activitatea SNS redusă și
controlul ritmului cardiac sunt cele mai importante în tratarea insuficienței cardiace.

Contractilitatea miocardică

Capacitatea glicozidelor cardiace de a crește contractilitatea a fost demonstrată într-o multitudine de

preparate experimentale, cu rezultate care validează un efect direct asupra rezistenței contractile,
independent de modificările în lungimea fibrei de repaus, ritmul cardiac sau după încărcare. Acțiunea
inotropă pozitivă a glicozidelor cardiace este cea mai accentuată în inima hipodinamică sau în eșec, deși
este mai mică decât în cazul altor agenți inotropi, cum ar fi dobutamina. Digitalis a fost utilizat într-un
studiu pentru a oferi o creștere de 24% a indicelui cardiac față de 34% cu dobutamină CRI (perfuzie cu
viteză continuă; ∼3 μg / kg / min), ceea ce înseamnă că acesta din urmă are un efect inotrop cu 42% mai
mare decât digoxina.

Mecanisme celulare de acțiune inotropă

Una dintre acțiunile propuse de digitalis în cazul insuficienței congestive este un efect inotropic cardiac
pozitiv, dar semnificația acestui efect a scăzut după examinarea rezultatelor mai multor investigații. A
doua acțiune de restaurare este normalizarea neurohormonală, considerată de mulți ca fiind cea mai
importantă a mecanismelor cunoscute și postulate ale beneficiilor clinice ale digitalis-ului.Inhibarea Na
+, K + -ATPazei: Na +, K + -ATPase dependentă de Mg ++ a membranei celulare furnizează energie pentru
pomparea activă a Na + spre exterior și K + spre interior împotriva gradienților lor mari de concentrație.
Na +, K + -ATPaza se crede a fi receptorul celular pentru glicozidele digitale. Inhibarea Na +, K + - ATPază
de către digitalis duce la reducerea progresivă a (K +) i, deoarece abilitatea pompei de a transporta K +
spre interior și Na + spre exterior eșuează progresiv. O scădere a (K +) i și / sau o creștere a (K +) o reduce
potențialul de repaos al membranei la o valoare mai puțin negativă, ceea ce poate duce la creșterea
automatității și, în cele din urmă, a conducerii și excitabilității. Inhibarea ATPazei și epuizarea (K +)i sunt
responsabile pentru proprietățile aritmogene ale digitalinei. Efectul inotropic implică activarea unui
mecanism de schimb Na + –Ca ++ prin acumularea de (Na +) i. Baker a demonstrat cu ajutorul axonului
calmarului uriaș că o creștere a (Na +) a sporit absorbția de Ca ++ printr-un proces de schimb Na + –Ca
++. Acest mecanism pare să fie operat în alte țesuturi excitabile și a fost evocat ca legătura dintre
inhibarea Na +, K + - ATPază și inotropia digitalinei din inimă. Secvența evenimentelor poate fi vizualizată
astfel încât să includă următoarea evoluție: digitalis interacționează cu și inhibă membrana celulară Na
+, K + -ATPase, pomparea exterioară a Na + este încetinită, (Na +) i se acumulează, crește (Na +) i
mărește schimbul transmembranului de Na + intracelular pentru Ca ++ extracelular, (Ca ++) i este
crescută și livrarea de Ca ++ la proteinele contractile este crescută; astfel se obține efectul inotrop
pozitiv.

Debitul cardiac

Glicozidele digitalice cresc contractilitatea atât în miocardul normal, cât și în cel afectat. Cu toate
acestea, modificarea debitului cardiac este influențată de starea funcțională a sistemului cardiovascular.
Inima normală: volumul de sânge pompat de inima normale crește minim și poate scădea chiar ușor
după tratamentul cu digitalis. Rezistența periferică totală este crescută de digitalis la subiectul normal ca
urmare a unei creșteri mediate central a tonusului vasomotor simpatic și a efectului vasoconstrictor
direct. Prin urmare, este crescută impedanța circuitului arterial la ejecția ventriculară (după încărcare),
ceea ce atenuează creșterea preconizată a debitului cardiac produs de efectul inotrop pozitiv. Inima în
stare de eșec: capacitatea de ventricul defectat la orice volum sau presiune finală diastolică este
inadecvată pentru a genera un volum normal de accident vascular cerebral. Fracția de ejecție este
diminuată în consecință, ceea ce crește sângele rezidual în ventricul după sistolă. Dacă umplerea
diastolică continuă într-un ritm aproape normal, ventriculul se va dilata pentru a se acomoda cu volumul
diastolic final. Odată cu administrarea digitalului, procesele de mai sus sunt inversate. Contractilitatea
miocardică crescută digitalic crește capacitatea de lucru a ventriculului, la orice presiune de umplere
diastolică finală, în care curbele funcției ventriculare derivate în starea de prefacere (normală) sunt
comparate cu curbele derivate de la pacienții cu insuficiență congestivă înainte și după terapia digitală.
Digitalis deplasează curba completă a funcției ventriculare în sus, în direcția unei contractilități
îmbunătățite. Golirea sistolică este acum mai completă (fracția de ejecție crescută) și, prin urmare,
volumul ventricular rezidual este diminuat. Debitul cardiac crește și dimensiunea inimii este redusă.
Creșterea contractilității miocardice și normalizarea funcției baroreceptorului de către Digitalis afectează
în mod favorabil tonusul vasomotor, evocând vasodilatația periferică cu o impedanță scăzută a fluxului
de ieșire (după încărcare). În plus, performanța cardiacă îmbunătățită crește revenirea venoasă la inimă,
crescând astfel preîncărcarea și îmbunătățind în continuare performanțele cardiace prin mecanismul
Frank-Starling. Această secvență de evenimente continuă să domine pe măsură ce perfuzia periferică și
oxigenarea țesuturilor se îmbunătățesc și compensează efectul vasoconstrictor direct al digitalisului.
Creșterea debitului cardiac persistă atât timp cât predomină starea compensării miocardice.

Metabolismul energiei cardiace

Digitalis crește proporțional consumul de oxigen odată cu creșterea forței contractile în mușchiul cardiac
care nu are defect; dar pacienții cu insuficiență cardiacă nu prezintă o creștere a consumului miocardic
de oxigen din cauza încetinirii ritmului cardiac și inversării vasoconstricției derivate de SNS. Aceste date
aparent contradictorii pot fi reconciliate prin compararea cardiodinamicii digitalelor în inimile normale și
afectate. Inima cu un volum ventricular normal răspunde la digitalis cu creșterea consumului de oxigen
proporțional cu creșterea contractilității. Consumul crescut de oxigen este rezultatul direct al
contractilității crescute, în conformitate cu conceptul potrivit căruia MVO2 este influențat direct de
starea inotropă, ritmul cardiac și tensiunea peretelui. Tensiunea peretelui ventricular este direct
proporțională cu presiunea și raza ventriculară (tensiunea = (presiunea × raza) / grosimea peretelui;
relația Laplace). Tensiunea va scădea dacă se reduce sau presiunea sau raza. În inima afectată și dilatată,
reducerea dimensiunii cardiace secundară acțiunii inotrope a terapiei digitalice duce la o reducere
semnificativă a tensiunii peretelui, care la rândul său duce la scăderea MVO2. Determinantul final al
debitului cardiac este apoi un echilibru al efectului pozitiv al preîncărcării crescute asupra forței de
contracție și a efectului său negativ asupra supraîncărcării, prin reducerea dimensiunii camerei cardiace
(relația Laplace). Normalizarea tensiunii arteriale după terapia cu glicozid cardiac este secundară
ameliorării cardiodinamice la pacientul cu insuficiență congestivă.

Efecte neuroendocrine

La pacienții cu insuficiență cardiacă, scăderea ritmului cardiac însoțește efectul inotrop pozitiv. Acesta
este aparent rezultatul unui efect neuroendocrin și a fost recunoscut ca poate mai important decât
efectele inotrope pozitive la dozele terapeutice. De asemenea, se pare că efectele neuroendocrine sunt
independente de acțiunea inotropă pozitivă și apar la niveluri mai mici de digoxină serică (<1 ng / ml).
Efectele neuroendocrine sunt obținute prin creșterea (normalizarea) digitală a sensibilității reflexului
baroreceptor care s-a pierdut, probabil din cauza nivelurilor ridicate de aldosteron care circulă în timpul
insuficienței cardiace. Digitalis restabilește sensibilitatea baroreceptorului și scade astfel tonusul
simpatic la pacienții cu insuficiență cardiacă. Efectele neuroendocrine sunt, de asemenea, atribuite
stimulării farmacologice directe vagale (efecte parasimpatomimetice). Efectele neuroendocrine sunt
responsabile de scăderea vitezei sinusale, a descărcării și a vitezei de conducere a impulsului
atrioventricular (AV), reducând astfel activitatea cardiacă și MVO2. Ahmed și Pitt au arătat că efectele
pozitive ale digoxinei sunt menținute și beneficiile de supraviețuire crescute la concentrații serice de
digoxină de 0,7-0,9 ng / ml, dar nu mai mari, atât pentru insuficiență sistolică cât și diastolică.

Excitabilitate și automatism
Așa cum s-a descris anterior, excitabilitatea crescută a digoxinei asupra inimii este cauzată de fluxurile
ionice și de modificările conductanței K +. Celulele stimulatoare sunt caracterizate prin depolarizare
spontană în faza 4 (automatism normal), care deplasează potențialul diastolic la pragul necesar activării
fazei 0, determinând depolarizarea spontană. Dozele terapeutice de glicozide cardiace cresc tonusul
vagal și scad tonusul simpatic, scăzând panta depolarizării diastolice spontane a stimulatorului
stimulator sinoatrial. Aceasta reduce frecvența de ardere a nodulului sinoatrial și, prin urmare, frecvența
cardiacă. După pretratarea cu atropină sau cu doze relativ mari de digitalis, efectele nonvagale domină și
se observă o creștere a automatității; acest răspuns este predominant în sistemele de conducere
specializate ale atriilor și, mai ales, a ventriculelor. Această automatitate crescută evocată de glicozidele
cardiace se datorează unei viteze accelerate de depolarizare diastolică spontană. Activitățile de
stimulator cardiac în mod normal ale celulelor din cadrul sistemului de conducere ventriculară sunt
astfel mărite, ceea ce duce la bătăi ventriculare ectopice ca un semn important timpuriu al toxicității
digitale. În schimb, fibrele musculare din atrii și ventricule pot fi depolarizate până la punctul de
inexcitabilitate, fără a demonstra generarea spontană de impuls. Dacă excitabilitatea mușchiului
ventricular scade suficient, concomitent cu frecvența crescută a impulsurilor ectopice din fibrele de
conducere specializate, se promovează tendința fibrilării ventriculare. Semnificația clinică a
„postdepolarizărilor întârziate” observate uneori în caz de toxicitate digitală nu este complet rezolvată.

Aceste oscilații ale potențialului transmembranar sunt inițial subterane și apar spontan în timpul
diastolei după un potențial obișnuit de acțiune. Aceste postdepolarizări pot atinge totuși pragul odată cu
înrăutățirea toxicității, extrasistolele rezultate contribuind la aritmii ectopice asociate cu intoxicația cu
digitală.

Conducerea impulsurilor și perioadele refractare

Efectul dominant al digitalinei asupra conducerii impulsului este acela de a încetini viteza de conducere
atât prin mecanisme vagale, cât și nonvagale. Acest răspuns este deosebit de răspândit în nodulul AV și
contribuie important la efectele benefice ale digitalinei în controlul vitezei ventriculare în timpul
fibrilației atriale și flutterului.

Efecte digitalice în timpul fibrilației și flutterului atrial

În timpul fibrilației atriale, viteza ventriculară este rapidă și ritmică, ca urmare a transmiterii rapide a
impulsurilor prin nodul AV. Aceasta contribuie în continuare la disfuncția cardiacă prin promovarea
umplerii și ejecției ventriculare incomplete. Deoarece digitalina prelungește perioada refractară și
întârzie conducerea impulsului prin nodul AV, mai puține impulsuri vor ajunge efectiv la ventricul. Astfel,
rata de răspuns ventriculară este redusă la un nivel mai lent, mai fiziologic. Beneficii similare sunt
obținute în timpul flutterului atrial. Digitalisul poate încetini acest ritm sau îl poate transforma în
fibrilație atrială. Totuși, rata ventriculară este scăzută, prin refractoritatea AV prelungită și prin dirijarea
încetinită a impulsului. Conversia flutterului atrial în fibrilație de către digitalis este privită optimist,
deoarece rata ventriculară este controlată mai ușor în timpul fibrilației decât în timpul flutterului. S-a
demonstrat că combinația digoxinei și a blocantului de canal Ca ++, diltiazem (care încetinește și
conducerea prin nodul AV), este mai eficientă la încetinirea răspunsului ventricular la fibrilația atrială
decât la medicament.

Efecte asupra electrocardiogramei

Multitudinea efectelor electrofiziologice ale glicozidelor cardiace asupra țesuturilor miocardice poate fi
exprimată ca modificări la fel de complexe în electrocardiograma (ECG). Cele mai multe tulburări de
conducere și disritmii pot fi produse la indivizi normali prin administrarea de glicozide cardiace. Pacienții
cu insuficiență congestivă cu tahicardie sinusală sau alte tahiaritmii supraventriculare demonstrează, de
obicei, o revenire către tiparele ECG mai normale după digitalizare. Viteza ventriculară rapidă asociată
cu fibrilația sau flutterul atrial este, de obicei, redusă în mod inadecvat de către digitalis. Intervalele de
PR prelungite, care reflectă conducția AV întârziată, sunt caracteristici ECG relativ frecvente ale câinilor
digitalizați. În schimb, un interval prelungit de PR nu este neapărat o condiție necesară pentru răspunsul
terapeutic.

Rinichii și Diureza

După digitalizare, vasoconstricția reflexă scade pe măsură ce debitul cardiac și hemodinamica sunt
îmbunătățite. Crește fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară și stimulii pentru eliberarea
crescută de aldosteron sunt diminuate. O cădere a secreției de aldosteron poate fi măsurată după
digitalizare la câine cu insuficiență congestivă. Diureza rezultă pe măsură ce retenția de sare și apă de
către rinichi este scăzută. Diureza, cu scăderea presiunii hidrostatice capilare, mută lichidul interstițial
înapoi în spațiul vascular, asigurând ușurare de edem. Diureza nu este o caracteristică proeminentă a
terapiei digitale, dacă edemul nu însoțește sindromul insuficienței congestive. În mod similar, digitalis nu
produce diureză dacă edemul nu este cardiogen. Astfel, răspunsul diuretic la digital este secundar unei
îmbunătățiri circulatorii și nu este dintr-un efect direct asupra rinichilor și nu este practic niciodată
adecvat fără terapie diuretică în buclă.

Farmacocinetica

Câine: Absorbția digoxinei după administrarea orală a unui elixir este de obicei uniformă, până la 75-
90%, cu concentrații serice maxime atinse în 45-60 minute. În cazul comprimatelor, concentrația
maximă a serului este mai mică și apare ceva mai târziu (90 de minute). După administrarea IV,
răspunsurile inotrope maxime pozitive la digoxină au fost obținute în 60 de minute după injectare.
Breznock a raportat că valoarea de înjumătățire plasmatică a digoxinei a fost de 38,9 și 55,9 ore în
diferite studii. Alții raportează timp de înjumătățire aproximativă a digoxinei care variază de la 24 la 31
de ore, cu o medie de 30 de ore pentru șase studii. Importanța variabilității interpacienți este
exemplificată într-un studiu care a descoperit timpul de înjumătățire plasmatică pentru digoxină la câini
în stare constantă a variat între 14,4 și 46,5 ore. Aceste variabile consolidează necesitatea adoptării
regimurilor de dozare individuale, în funcție de răspunsul pacientului și, în special, de evaluarea
concentrației serice de digoxină (SDC). Digoxinul este legat de proteine în proporție de 25%, iar excreția
urinară pare a fi cea mai importantă cale de eliminare. Glicozidele digitalice și produsele lor de
biotransformare pot urma un ciclu enterohepatic, în care compușii sunt excretați de ficat în bilă și unele
glicozide parentale și metaboliți sunt reabsorbți ulterior. Vezi secțiunea Digitalis la pisici.

Cal: Farmacocinetica la cai a fost studiată deoarece digoxina este ocazional luată în considerare pentru
insuficiență cardiacă congestivă și aritmii supraventriculare la aceste animale. După administrarea orală
de 44 μg / kg, absorbția orală a fost de aproximativ 23%, cu o concentrație de vârf de 2,2 ng / ml. Timpul
de înjumătățire a fost de aproximativ 17 ore pe baza concentrațiilor serice medii. Autorii au prezentat
doze orale necesare pentru a atinge concentrațiile serice prezente la starea de echilibru care variau de la
28 μg / kg la 64 μg / kg doză de încărcare, urmată de 11-25 μg / kg doză de întreținere la fiecare 12 ore.
Doza specifică depinde de concentrațiile țintă terapeutice citate în lucrarea lor.
Toxicitatea digitalei

Concentrații plasmatice: La om și câini, concentrațiile de medicamente serice terapeutice și toxice (SDC)

sunt cuprinse între 0,8 și 1,6 ng / ml și mai mult de 2,4 ng / ml. La câini, concentrațiile de la 0,8 la 2,4 ng
/ ml au fost considerate terapeutice, în timp ce SDC mai mare de 2,5-3 ng / ml sunt asociate cu
probabilitatea crescută de toxicoză. Concentrațiile plasmatice netoxice ale digoxinei au fost determinate
pentru cai (0,5-2 ng / ml; Button și colab., 1980); pentru pisici; și pentru câini. Semnele de toxicitate sunt
în general ușoare sau absente atunci când concentrațiile serice de digoxină sunt mai mici de 2,5 ng / ml;
moderat cu SDC de 2,5–6 ng / ml; și severă, chiar fatală, când SDC depășește 6 ng / ml. Astăzi, cu știința
că beneficiile neurohormonale și clinice apar la concentrații serice mult mai mici decât cele necesare
pentru beneficiile inotrope Toxicitatea digoxinei este mult mai puțin o problemă. În situații
neemergente, autorii pledează pentru o doză inițială scăzută, bazându-se pe alte medicamente discutate
în acest capitol pentru a controla semnele imediate. Aceasta este urmată de uptitrarea dozei de
digoxină pe parcursul a 2-3 săptămâni, folosind concentrații serice luate după 8 ore după tratamentul cu
SDC țintă de 0,8-1,2 ng / ml. Dacă funcția renală scade, pot fi necesare ajustări ale dozei pentru a
preveni acumularea de concentrații mari de digoxină. Semne clinice: Intoxicația cu Digitalis se
caracterizează prin semne clinice care variază de la o supărare gastrointestinală ușoară până la semne
neurologice și deces. Inapetența relativă, depresia și scaunele libere sunt efecte secundare comune,
care sunt adesea autolimitate. Vomitarea este însă privită mai în serios, mai ales dacă diareea prelungită
este o însoțire și acești indivizi ar trebui să fie examinați pentru a se dovedi suplimentar toxicitate.
Rezultatele letale se datorează cel mai adesea aritmiilor cardiace. Autorii subliniază că prezența oricărui
semn care poate fi observat cu toxicoză ar trebui să fie considerată a indica toxicoza și acțiunile
întreprinse. Acest lucru declanșează în mod ideal o vizită la cabinet, măsurare SDC și biochimie serică
pentru a evalua valorile rinichilor. Trebuie examinat ECG la câinii suspectați de toxicitate cu digoxină.
Apariția anomaliilor ECG necesită: retragerea completă a terapiei digitale; măsurarea SDC; eventual altă
intervenție medicală; și reducerea dozei atunci când este reinstituit.

Implicarea electrolitilor: concentrația scăzută de K + potențează aritmogenitatea digitală și reduce

eficacitatea tratamentului său, în timp ce excesul de K + antagonizează activitatea aritmogenă.
Activitatea antiaritmică a K + în intoxicația digitală este probabil legată de inhibarea prin cationul legării
glicozidelor la Na +, K + -ATPase. Tratament: Întreruperea administrării digoxinei este primul pas în
tratarea toxicității. Concentrațiile serice de medicamente și ECG ar trebui evaluate. Alte medicamente
pot fi considerate a înlocui digoxina în tratament.

FAB imun Digoxin (Digibind®): Aceasta este o sursă de anticorpi antidigoxină. Acest tratament a fost
utilizat la animale, dar este scump. Un flacon conține FAB imun digoxin 38 mg și va neutraliza 500 μg
digoxină. Animalele se vor îmbunătăți rapid după administrare. După terapia cu Digibind, nivelurile
libere de digoxină au scăzut, în timp ce nivelul legat de digoxină (până la FAB) va crește. Terapia
antiaritmică: Terapia antiaritmică pentru intoxicația digitală nu este specifică și tratamentul aritmiilor
specifice se face în altă parte. Atropina poate fi de ajutor în cazurile cu bradicardie sinusală severă sau
bloc AV. În prezența blocului AV, trebuie evitată terapia cu blocante beta și blocante ale canalelor de
calciu. Quinidina trebuie evitată, deoarece poate provoca de fapt o creștere a concentrațiilor plasmatice
de digoxină, probabil prin blocarea transportorului de eflux, p-glicoproteină.
Indicații terapeutice pentru Digitalis

Insuficiență cardiacă congestivă: Controversa există în raport cu beneficiile reale de supraviețuire ale
glicozidelor digitale în managementul terapeutic pe termen lung al bolilor cardiace la pacienții animali și
umani. La om, niciun studiu nu a arătat vreo îmbunătățire generală a supraviețuirii cu terapia digitală. Cu
toate acestea, s-au demonstrat îmbunătățiri ale calității vieții și reducerea spitalizării. Cu niveluri scăzute
de digoxină serică (0,5–0,9 ng / ml) a existat un beneficiu, care s-a pierdut la niveluri serice mai mari.
Glicozidele cardiace sunt teoretic indicate în insuficiența cardiacă sistolică a oricărei etiologii. Noile
medicamente inodilatatoare au luat în mare partelocul digitalinei în gestionarea insuficienței cardiace la
animale. Aritmii atriale: Mulți specialiști folosesc digoxina (adesea cu diltiazem) pentru a controla ritmul
cardiac în fibrilația atrială, când există un răspuns ventricular rapid. Această alegere terapeutică este mai
ușoară dacă insuficiența cardiacă este prezentă, în special cu dovezi ale unei funcții sistolice slabe ( de
exemplu, cardiomiopatie dilatată). Cu toate acestea, digoxina nu produce conversia într-un ritm sinusal,
dar reduce viteza ventriculară prin încetinirea conducerii AV. Precauții: Autorii nu inițiază tratamentul cu
digoxină decât dacă este necesar controlul ratei și / sau dacă este nevoie de suport inotropic și finanțele
au împiedicat utilizarea altor agenți inotropi pozitivi. Terapia digitală nu este utilizată în prezența
blocului cardiac sau a tahicardiei ventriculare. Digoxin nu trebuie utilizat pentru a reduce ritmul cardiac
atunci când este prezentă tahicardie sinusală, fără dovezi de insuficiență cardiacă. Tahicardia, asociată
cu alte afecțiuni, cum ar fi febră, tirotoxicoză, durere, anxietate sau chiar afecțiuni cardiace, cum ar fi
revărsarea pericardică cu tamponadă sau cu cardiomiopatie hipertrofică (HCM), nu este amendabilă cu
terapie digitalică.

Practica clinica

În general, digoxina este inițiată la sfârșitul scăzut al intervalului de doză enumerat mai jos, apoi este
crescută treptat, dacă este necesar, pentru a obține rezultatul terapeutic dorit. Dacă se observă
toxicitate, monitorizarea și evaluarea - așa cum este descris în acest capitol - ar trebui utilizate pentru a
ajusta doza sau pentru a determina o întrerupere a administrării digoxinei. O listă a dozelor medii de
glicozidă digitală este furnizată în formulare pentru câini și pisici. Schemele de dozare publicate pentru
câini au utilizat atât un program de dozare de mg / kg cât și de mg / m2, acesta din urmă bazându-se pe
suprafața corpului. Există unele dovezi că dozarea pe o suprafață a suprafeței corpului poate fi mai
sigură decât doza de mg / kg. Planificări parenterale: administrarea IV crește probabilitatea de toxicitate,
inclusiv aritmii care pot pune viața în pericol, iar această cale este rar folosită pentru administrare.
Digoxina este suficient absorbită pe calea orală încât administrarea IV nu este în mod obișnuit necesară.
Scheme de dozare intravenoasă sunt furnizate în edițiile anterioare ale acestei cărți.

Digitalis la pisici

Există mai puține date privind administrarea digoxinei la pisici în comparație cu câinii. Nu există studii
privind supraviețuirea sau calitatea vieții; cu toate acestea, sunt evaluate aspecte relevante din punct de
vedere clinic ale terapiei digitalice la pisici. Studiul a arătat că alte medicamente pot afecta digoxina prin
mecanisme neidentificate. Autorii au comparat, de asemenea, rezultatele între evaluările de 10 și 20 de
zile, indicând că la starea de echilibru nu există niciun efect al duratei terapiei asupra farmacocineticii la
pisicile normale. Farmacocinetica a fost, de asemenea, examinată la pisici cu cardiomiopatie dilatată
compensată (DCM) comparativ cu șase pisici normale din punct de vedere clinic, la o doză de 0,01 mg /
kg, q 48 h timp de 10 zile. Nu au existat diferențe între pisicile de control (martor) și insuficiența
cardiacă. Alte studii au arătat o îmbunătățire hemodinamică la pisicile cu insuficiență cardiacă datorată
DCM. Se pot concluziona din aceste studii, iar altele, că digoxina este eficientă la pisicile cu DCM, la
administrarea de 48 h, că tratamentul concomitent modifică farmacocinetica, predispunând la
toxicitate, dar că starea de insuficiență cardiacă în sine și terapia prelungită nu afectează în continuare.
acești parametri. Doza recomandată pentru pisici în insuficiență cardiacă este de 0,007 mg / kg q 48 h,
iar SDC ar trebui să fie determinată la starea de echilibru, 8 ore după tratament, cu un obiectiv de 0,8
1,2 ng / ml.

Preparate Digoxin, USP - glicozid cardiotonic de la D. lanata. Digoxin Injection, USP - digoxină în 10%
alcool; injecții, 0,5 mg / 2 ml.

Tablete Digoxin, USP - comprimate, 0,25 și 0,5 mg.

Digoxin Soluție - digoxină, 0,05 mg / ml în soluție orală.

Agenți simpatomimetici: Dobutamină și Dopamină

Medicamentele simpatomimetice, cum ar fi dobutamina și dopamina, pot fi utilizate pentru a susține

acut funcția cardiacă și tensiunea arterială. Cardiologii veterinari au utilizat cel mai adesea dobutamină
pentru gestionarea de urgență a insuficienței cardiace la câini; există mai puțin sprijin pentru
administrarea de dopamină.

Dobutamina

Acest agent, un simpatomimetic sintetic, produce o îmbunătățire a performanței cardiace prin

complexarea în principal cu receptorii β1 miocardici, care, prin mesageri secundari, crește calciul
intracelular și, prin urmare, contractilitatea miocardică. Există efecte agoniste și antagoniste asupra
receptorilor α, ale căror efecte clinice sunt incerte. Dobutamina este unică ca SNSagonist, deoarece are
un efect relativ redus asupra ritmului cardiac, este minim proaritmică și are un timp de înjumătățire
foarte scurt (1-2 minute). Timpul scurt de înjumătățire permite ajustarea rapidă a dozelor și dacă infuzia
este întreruptă, efectele se disipează rapid. Timpul de înjumătățire scurt necesită, de asemenea,
administrarea sub formă de perfuzie cu viteză constantă (CRI). În plus, are ca rezultat reglarea în jos a
receptorilor β1 la 48-72 de ore de la instituirea sa, ceea ce face ca medicamentul să fie ineficient după
acest timp. Mai mult, există îngrijorarea că efectul dromotrop pozitiv al dobutaminei la câinii cu fibrilație
atrială, care nu primesc digitalis, poate crește conducția nodală AV până la o măsură în care o rată de
răspuns ventricular care poate trăi în viață poate duce la fibrilație ventriculară. Nu există studii clinice
care implică dobutamină în bolile de inimă canină naturală, dar dovezi anecdotice potrivit cărora poate fi
utilă pentru gestionarea acută a insuficienței cardiace la pacienții internați. Dobutamina este benefică
pentru managementul de urgență al DCM, fără fibrilație atrială sau alte tahicardii supraventriculare.
Oferă suport inotrop fără a crește frecvența cardiacă și poate salva viață atunci când există o disfuncție
sistolică miocardică profundă. Nu există dovezi de beneficii pentru tratamentul regurgitării valvei mitrale
de lungă durată.

Dopamina
Dopamina, spre deosebire de dobutamina, nu este o catecolamină sintetică, care apare în mod natural și
se formează endogen din L-Dopa. Are un efect de prim pas semnificativ și timpul de înjumătățire foarte
scurt, ceea ce dictează că poate fi administrat numai IV cu un CRI. Are două subtipuri cunoscute de
receptori cu care interacționează (DA1 și DA2). DA1 ajută vasodilatația în vasculatura renală, cerebrală,
mezenterică și coronariană. Stimularea DA2 inhibă eliberarea norepinefrinei din nervii postsinaptici și
ganglionii autonomi. Totuși, dopamina stimulează, de asemenea, adrenoreceptorii β1 și α1,2, cu
efectele inotrope, cronotropice, dromotrope și vasoconstrictive pozitive așteptate. Cu acest spectru larg
de efecte, nu este surprinzător faptul că efectele clinice variază în funcție de dozare. La o doză mică
(0,5–1 μg / kg / min), dopamina stimulează doar DA1, scăzând astfel tensiunea arterială, fără alte efecte
hemodinamice. La doze intermediare, beneficiile cardiace sunt recunoscute, cu efecte variabile asupra
ritmului cardiac, o lipsă de reducere a presiunii capilare pulmonare de pană, dar efecte pozitive asupra
debitului cardiac și a fluxului sanguin renal. La doze mari, vasoconstricția poate fi observată cu o
supraîncărcare cardiacă crescută. Dopamina nu dilată paturile vasculare cu capacitate, de aceea este
uneori însoțită de venodilatatoare (nitroglicerină sau nitroprusă) sau de dobutamină. Preocupările
pentru acest interval de dozare includ aritmii și tahicardie. Dozele mari (2–10 μg / kg / min la omul
normal până la> 50 μg / kg / min la pacienții cu șoc) produc, pe lângă tahicardie și aritmie, creșterea
tensiunii arteriale și rezistența vasculară sistemică prin α1 și α2-adrenoreceptor. cu vasoconstricție
rezultantă. Acest lucru este de dorit numai în managementul șocului și ar trebui să fie precedat de
terapia cu lichide pentru a corecta deficiențele. În medicina veterinară, dopamina și-a găsit cea mai
mare utilitate în gestionarea hipotensiunii arteriale în timpul anesteziei și în tratarea șocului
noncardiogen. Sisson și Kittleson recomandă o doză inițială de 2 μg / kg / min, cu titrare ascendentă sau
retragere așa cum prevede situația clinică. Doza finală variază de obicei de la 1 la 8 μg / kg / min,
administrată de CRI (în 5% D / W, folosind o pompă de perfuzie pentru a evita volumele excesive la
pacienții cu insuficiență cardiacă). Deși a fost utilizat, în doze mici, pentru a stimula receptorii DA, pentru
a dilata vasele renale și pentru a trata bolile renale acute, nu s-a dovedit că produce aceste beneficii în
studiile la animale. Preparate: Livrate în flacoane de 5 ml care conțin 40, 80, 160 mg / ml.

Inodilatoare: Pimobendan

Agenții care au proprietăți inotrope atât vasodilatatoare cât și pozitive sunt clasificați ca inodilatori.
Istoric, managementul pe termen scurt al insuficienței cardiace acute sau decompensate, caracterizat
prin disfuncție sistolică a beneficiat de o combinație de dobutamină (inotrop pozitiv) și nitroprusă
(vasodilatator). Inodilatorii combină aceste proprietăți și agenți, cum ar fi pimobendan, care este
disponibil într-o formulare orală, fac terapia cronică o posibilitate. Levosimendan, un alt medicament din
această clasă care a fost investigat la animale, nu este disponibil pentru uz clinic în acest moment.

Aplicație clinică

Pimobendan este un nou agent cu proprietăți utile în managementul clinic al insuficienței cardiace
canine secundare fie DCM, fie boli valvulare mitrale mixomatoase (MMVD). Eficacitatea pimobendanului
în tratamentul insuficienței cardiace, cauzată de DCM și MMVD, a fost evaluată mai amănunțit la câini
decât au avut alte medicamente cardioactive până în prezent. La câini ( Cocker spaniels și Doberman
Pinschers) cu DCM și insuficiență cardiacă pimobendanul a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a
clasei de boli de inimă (clasa funcțională New York Heart Association *NYHA+ modificată; în general,
NYHA 2 median până la NYHA 3), indiferent de rasă. Alți agenți (furosemidă, enalapril și digoxină) au fost
de asemenea permise. Cu toate acestea, numai la pincherii Doberman a fost un beneficiu semnificativ
de supraviețuire. Mai multe studii de înaltă calitate au fost efectuate pe câini cu insuficiență cardiacă
cauzată de cardiomiopatie sau boală a valvei mitrale. Rezultatele acestor studii au arătat că
pimobendanul a fost eficient, a supraviețuit și a avut un profil de siguranță favorabil. Unele studii au fost
studii multinstituție, studii de înaltă calitate, de exemplu, studiul QUEST, studiul PROTECT și studiul EPIC.
Studiul EPIC este un studiu prospectiv, evaluând 360 de câini deținuți de clienți. EPIC, care este
evaluarea pimobendanului la câinii cu cardiomegalie cauzată de boala preclinică a valvei mitrale, este un
studiu clinic dublu, randomizat, controlat cu placebo, evaluând eficacitatea pimobendanului în
prevenirea apariției semnelor de insuficiență cardiacă congestivă la câinii cu mărirea cardiacă secundară
bolii preclinice a bolii mitrale mitrale. Rezultatele preliminare indică faptul că pimobendanul este în mod
clar benefic și nu a suscitat nicio îngrijorare cu privire la administrarea de pimobendan. În studiile clinice
prospective randomizate, pimobendanul s-a dovedit a fi sigur și eficient în insuficiența cardiacă, atât
secundar atât DCM (Doberman pinschers), cât și MMVD, precum și în DCM asimptomatice (pinserman
Doberman) și MMVD. Pimobendan a fost aprobat pentru utilizare la câinii cu insuficiență cardiacă
congestivă, începând cu anul 2000 în multe țări din lume.

Pimobendan la pisici: Există doar câteva studii pentru a defini utilizarea clinică la pisică. A produs o
supraviețuire îmbunătățită la pisici cu cardiomiopatie dilatată cu răspuns non-taurină, fără efecte
adverse. Acesta a îmbunătățit supraviețuirea și a fost bine tolerat la pisici cu insuficiență cardiacă
congestivă cauzată de cardiomiopatie. Farmacocinetica a fost efectuată la pisici. Studiile farmacocinetice
au arătat o absorbție orală rapidă și o perioadă de înjumătățire prin eliminare de 1,3 ore (medie). La alte
animale, pimobendanul este metabolizat (demetilat) la desmetilpimobendan, care este activ și
responsabil pentru unele dintre efectele cardiovasculare. O observație din studiul farmacocineticii feline
este că este posibil ca unele pisici să nu poată metaboliza medicamentul patern la un metabolit activ.
Implicațiile diferențelor de metabolism între pisici nu sunt determinate până când sunt disponibile
rezultate suplimentare ale studiului. Doza este aceeași ca și la câine, 0,25–0,3 mg / kg, q 12 ore, oral.
Administrarea de tablete orale mari concepute pentru câini poate fi o provocare la pisici.

Mecanism de acțiune

Inotropie: Pimobendan este un derivat al benzimidazolului piridazinone care are efecte ca un inotrop
pozitiv și un dilatator arteriovenos echilibrat. În inima afectată își exercită efectele inotrope pozitive în
primul rând prin sensibilizarea aparatului contractil cardiac față de calciul intracelular. Ca inhibitor al
fosfodiesterazei (PDE) III, poate crește concentrația de calciu intracelular și poate crește consumul de
oxigen miocardic. Cu toate acestea, efectele PDE cardiace ale pimobendanului sunt reduse la doze
farmacologice la câinii cu boli de inimă, ceea ce reprezintă un avantaj major în raport cu alți inhibitori
inotropi ai PDE, cum ar fi milrinona. Sensibilizarea cu calciu a aparatului contractil de către Pimobendan
se realizează prin îmbunătățirea interacțiunii dintre calciu și complexul de troponină C, rezultând un
efect inotrop pozitiv care îmbunătățește funcția sistolică, dar nu crește consumul de oxigen miocardic.
Avantajul major al pimobendanului este lipsa sa relativă a activității aritmogene care este asociată cu
inotrope pozitive al căror unic mecanism de acțiune este creșterea concentrațiilor miocardice de calciu
sau concentrației deAMP ciclic.

Vasodilatație: Fosfodiesteraza III și V se găsesc în mușchiul neted vascular. Inhibitorii PDE III, cum ar fi
pimobendanul, au ca rezultat o vasodilatație echilibrată (combinație de dilatație venoasă și arterială)
ceea ce duce la reducerea atât a preîncărcării cardiace, cât și a descărcării, o piatră de temelie a terapiei
în insuficiența cardiacă. În plus, pimobendanul poate avea unele efecte inhibitoare ale PDE V.
Concentrațiile PDE V sunt relativ mari în mușchiul neted vascular al arterelor pulmonare; prin urmare,
inhibarea PDE V poate ameliora creșterea tensiunii arteriale pulmonare (hipertensiune pulmonară), care
tind să crească paralel cu creșteri îndelungate în presiunea atrială stângă, o complicație clinic importantă
a BCV.

Modulația citokinei: Semnificația modificărilor în citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză

tumorală și interleukinele 1-b și 6, în evoluția insuficienței cardiace a fost documentată în mai multe
forme de boli de inimă. Modificările maladaptive ale acestor concentrații de citokine sunt asociate cu
morbiditatea și mortalitatea crescute; pimobendanul a demonstrat modularea benefică a mai multor
astfel de citokine în modele de insuficiență cardiacă. Anecdotic, mulți clinicieni consideră că acest lucru
duce la îmbunătățirea atitudinii și a apetitului, dincolo de ceea ce se vede doar cu controlul insuficienței
cardiace. Efecte antiplachetare: la câine, pimobendanul are efecte antitrombotice in vitro, dar numai la
concentrații de medicamente mult mai mari decât ceea ce poate fi atins clinic. Prin urmare, efectele
antiplachetare ale pimobendanului la câine nu contribuie la beneficiile sale terapeutice și nici nu conferă
risc de sângerare.

Efecte lusitrope pozitive: Prin inhibarea PDE III în cardiomiocite, pimobendan a crescut CAMP
intracelular, facilitând fosforilarea receptorilor din reticulul sarcoplasmic. Recuperarea diastolică a
calciului este astfel crescută, iar viteza de relaxare crește, ceea ce indică o proprietate lusitropă pozitivă.

Farmacocinetica

Absorbția Pimobendanului este rapidă, iar nivelurile plasmatice maxime sunt atinse într-o oră de la
administrarea orală. Astfel, deși pimobendanul este un preparat oral, poate oferi un sprijin rapid și pe
termen scurt câinilor cu insuficiență cardiacă emergentă, cu debut acut sau decompensat. Timpul de
înjumătățire eliminatorie la câini este de aproximativ 1 oră sau mai puțin. Biodisponibilitatea orală este
de 60–65% și la 70%, dar, deoarece este redusă în prezența alimentelor, pimobendan trebuie
administrat la cel puțin 1 oră după hrănire până la atingerea stării stabile. Pimobendanul este insolubil în
apă, puternic legat de proteine (90% -95%), excretat în bilă și eliminat în fecale. Pimobendanul este
metabolizat (demetilat) în ficat și metabolitul principal desmetilpimobendan (UDCG-212) este un
inhibitor mai puternic al PDE III (vasodilatație) decât pimobendan și are o perioadă de înjumătățire puțin
mai lungă decât medicamentul părinte (din care provine).

Efecte adverse

Pimobendanul este bine tolerat la câini, inclusiv la animalele cu boli de inimă. Au existat îngrijorări
inițiale că ar putea produce agravarea aritmiilor (fatale) sau creșterea riscului de fibrilație atrială la câinii
cu cardiomiopatie. În studiile ulterioare, aceste preocupări au fost respinse și niciun studiu prospectiv,
randomizat, în orb nu a raportat o creștere a frecvenței aritmiilor la pacienții veterinari. Studiile
veterinare raportează calitatea și cantitatea vieții îmbunătățite, argumentând împotriva efectelor
secundare importante clinic, când pimobendan este utilizat pentru tratamentul insuficienței cardiace
canine. Mai mult, necesitatea unor doze și mai mari de pimobendan (≥0,3 mg / kg TID) la câinii care au
intrat în boala cardiacă ACVIM clasa D, au oferit beneficii semnificative de supraviețuire și, în opinia
autorilor, o calitate mai bună a vieții. Chiar și la o doză excesivă (de 10 ori recomandată) în exces de
dozare, semnele adverse au fost relativ grave. În baza de date (noiembrie 2004 până în aprilie 2010) a
unui centru de control al otrăvurilor animale a fost căutată cazurile care implică toxicoza pimobendană.
Au fost evaluați șapte câini care au ingerat între 2,6 mg / kg și 21,3 mg / kg. Semnele clinice au constat în
anomalii cardiovasculare, inclusiv tahicardie severă (4/7), hipotensiune arterială (2/7) și hipertensiune
arterială (2/7). La doi câini, nu au fost observate semne clinice. Toți câinii au fost eliberați din spital în 24
de ore, deși unul a murit 3 zile mai târziu. În ceea ce privește toți agenții inotropi pozitivi, pimobendanul
este relativ contraindicat la pacienții cu obstrucție a tractului de ieșire (de exemplu, HCM, stenoză
subaortică, stenoză pulmonică). Efectul inotrop poate afecta negativ câinii cu leziuni valvulare precoce.
Într-un studiu efectuat pe câini asimptomatici cu boală de valvă mitrală, pimobendanul a înrăutățit
leziunile de valvă mitrală și indicii de funcție cardiacă la câinii tratați cu pimobendan, comparativ cu
grupul tratat cu benazeprilul inhibitorului enzimei convertoare (ACE). Autorii studiului au propus că
efectele cardiotoxice au fost cauzate de un efect farmacodinamic exagerat, mai degrabă decât de o
toxicitate intrinsecă. Importanța acestei constatări a fost diminuată odată cu apariția închiderii
premature a studiului EPIC (MMVD asimptomatic), discutat mai sus.

Formulări și dozare

Pimobendanul este furnizat sub formă de capsule de gelatină dură (majoritatea țărilor) care conțin 1,25,
2,5 sau 5 mg pimobendan. În SUA este aprobată ca o formulare masticabilă în patru dimensiuni:
Vetmedin® 1,25, 2,5, 5 și 10 mg. Nu este stabil în suspensie și nu trebuie reformulat în acest mod.
Recomandarea dozei etichetate este de 0,25–0,3 mg / kg q 12 ore. Eficacitatea inițială poate fi sporită
prin administrarea pe stomacul gol, dar odată atinsă starea de echilibru (câteva zile), ea poate fi
administrată cu alimente.

Soluția orală de pimobendan (3,5 mg / ml și 1 mg / ml) este disponibilă în unele țări. Levosimendan a
fost cercetat ca agent pentru tratarea insuficienței cardiace la câini. În acest moment, nu este disponibil
pentru utilizare clinică.

Agenți inotropi: Inamrinona și Milrinona

Inamrinona (anterior amrinona) și milrinona sunt derivați ai bipiridinei denumite în mod obișnuit
medicamente nonglicozide, noncatecololamină. Acești compuși au fost descoperiți în timpul unei căutări
investigative pentru agenți de stimulare cardiacă care ar putea fi folosiți pentru a înlocui digitalul în
terapia insuficienței cardiace. Numeroase studii au confirmat că inamrinona și milrinona evocă atât o
acțiune inotropă pozitivă în inimă, cât și un efect vasodilatator periferic. Mecanismul de acțiune al
bipiridinelor este diferit de cel al digitalinei și nu implică receptori adrenergici sau de suprafață celulară.
Mai degrabă, acțiunile vasodilatatoare inotrope și periferice cardiace ale inamrinonei și milrinonei
implică inhibarea enzimei nucleotidelor ciclice fosfodiesterază de tip III. Această enzimă este
responsabilă pentru metabolismul selectiv al cAMP; prin urmare, inhibarea fosfodiesterazei de tip III prin
inamrinonă sau milrinonă are ca rezultat acumularea de cAMP intracelular în țesuturile cardiace și
vasculare. AMP ciclic subservă/ajută un răspuns inotrop pozitiv în miocard și un răspuns vasodilatator în
vasele de sânge. Datorită acțiunilor simultane inotrope și vasodilatatoare, o atenție considerabilă s-a
concentrat mai întâi pe inamrinonă și mai târziu pe milrinonă ca alternative la digitalis în gestionarea
pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă.

Inamrinona (amrinona)

Deși inamrinona a crescut forța contractilă cardiacă și presiunea ventriculară stângă cu modificări relativ
mici ale ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sistemice la câinii experimentali, nu a fost utilizată clinic
decât ca ultimă soluție atunci când alte tratamente au eșuat. Efectele adverse la oameni au împiedicat
utilizarea ei de rutină.

Milrinona este un congener structural al inamrinonei, iar primul este de 20-30 de ori mai puternic decât
cel de-al doilea. Studiile inițiale au sugerat că milrinona ar putea fi relativ fără efecte secundare adverse
și ar putea fi utilă în gestionarea insuficienței cardiace la om. Cu toate acestea, studiile efectuate la
pacienți umani cu insuficiență cardiacă moderat severă au indicat că milrinona a fost mai puțin eficientă
decât digoxina, iar combinația de milrinonă și digoxină nu a fost mai eficientă decât digoxina singură.
Mai mult decât atât, administrarea de milrinonă a fost asociată cu o incidență crescută a tahiaritmiei
ventriculare și supraventriculare. În studiul OPTIME-CHF, administrarea de milrinonă a avut un efect
bidirecțional, agravând rezultatul la pacienții cu boală cardiacă ischemică și având un efect neutru la
beneficii la cei cu boală cardiacă neischemică. Tahiaritmiile au fost previzibile ca efecte secundare ale
milrinonei și a altor inhibitori de fosfodiesterază de tip III, în măsura în care mecanismul lor de acțiune
depinde de acumularea de cAMP. Prin urmare, a scăzut entuziasmul inițial pentru utilizările cardiace ale
milrinonei și a altor inhibitori ai fosfodiesterazei de tip III Există dovezi că milrinona poate fi sigură și
eficientă la câinii cu insuficiență cardiacă spontană. Cainii pot raspunde favorabil la tratamentul cu
milrinona ca unic agent terapeutic. Efectele pozitive au fost menținute pentru cele 4 săptămâni ale
studiului; cu toate acestea, insuficiența cardiacă s-a agravat când s-a retras milrinona, dar s-a
îmbunătățit atunci când medicamentul a fost reinstituit. Singurele reacții adverse aparente au fost
disritmii ventriculare asimptomatice la doi câini. Acești investigatori au concluzionat că milrinona poate
fi un medicament eficient pentru tratarea insuficienței miocardice la câine, atunci când este administrat
oral de două ori pe zi, în doze de 0,5-1 mg / kg.

Utilizare clinică

În ciuda experienței cu milrinonă orală la câini, în prezent nu există o formulare orală aprobată
disponibilă. Lactatul de milrinonă (Primacor®) este disponibil sub formă de soluție injectabilă în
concentrație de 200 μg / ml. Milrinona este puțin folosită de medicii veterinari cardiologi. Inamrinona
este furnizată numai ca soluție intravenoasă.

Enzimă care transformă angiotensină

Inhibitori: Enalapril Maleat și Benazepril și blocanți ai receptorilor mineralocorticoizi, Spironolactonă

Recunoașterea contribuției sistemului renină-angiotensină-aldosteronă (RAAS) la fiziopatologia
insuficienței cardiace congestive a dus la dezvoltarea inhibitorilor enzimei care convertesc angiotensina
(ACEI). ca captopril, enalapril, benazepril, ramipril, lisinopril, imidapril, temocapril, quinapril, alacecapril
etc.

Mecanisme de acțiune

Perfuzia renală redusă în timpul insuficienței cardiace și în alte situații patologice și fiziologice evocă
eliberarea de renină din aparatul juxtaglomerular. Astfel, prin inhibarea ACE, ACEI scad formarea
angiotensinei II și, prin acest mecanism, apare vasodilatație periferică (dilatare relativ slabă „mixtă” sau
„echilibrată”, arteriolară și venoasă). De asemenea, scăderea aldosteronului mediată de angiotensină II
este diminuată de ACEI, facilitând astfel excreția de sodiu și diureza. Blocarea producției de angiotensină
II și a aldosteronului înfrânează efectul negativ al remodelării patologice a inimii, a vascularizației și a
rinichilor în stări de activare RAAS patologică (insuficiență cardiacă, insuficiență renală, hipertensiune
arterială și ca răspuns la terapii de încărcare, cum ar fi vasodilatatoare și diuretice). ACE este o enzimă
relativ neselectivă, care nu doar transformă angiotensina I în angiotensină II, ci clivează și, prin urmare,
inactivează molecula de bradicinină. În timp ce celelalte efecte ale ACE sunt dăunătoare în stările de
boală, creșterea bradicininei este utilă, deoarece blochează vasoconstricția indusă de RAAS (prin
prostaglandine) și remodelarea patologică. ACEI utilizate în mod obișnuit în medicina veterinară, cu
excepția captoprilului și lisinoprilului, sunt administrate oral sub formă de promedicamente și
transformate în forma lor activă în ficat (enalaprilat și benazeprilat). În acest moment, nu există ACEI clar
superior, deși captoprilul a fost clar depășit din punct de vedere al comodității și din cauza propensiunii
sale de a produce tulburări gastro-intestinale.

Efecte adverse

ACEI au potențialul de a produce hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru se datorează efectului
vasodilatator mixt al acestui grup de medicamente și se observă în mod obișnuit când ACEI sunt utilizate
împreună cu alte terapii de încărcare, cum ar fi vasodilatatoarele, diureticele și restricția de sodiu.
Hipotensiunea arterială este inversată prin modificarea terapiei medicamentoase, dar poate fi
problematică în producerea azotemiei, inapetenței, slăbiciunii, a absenței și precipitării intoxicației cu
digitalis prin reducerea eliminării renale. În afară de dozele de 50–100 de ori cele recomandate clinic,
ACEI nu sunt direct nefrotoxice. Impactul major al ACEI asupra rinichilor, cu doze relevante din punct de
vedere clinic, este prin producerea de hipotensiune arterială, reducând astfel presiunea de perfuzie
renală și rata de filtrare glomerulară, ducând la agravarea azotemiei. Efectele secundare mai puțin
frecvente includ tuse și angioedem. Deși sunt bine documentate la oameni, nu există raporturi despre
aceste fenomene la animale. Cauza tusei nu este clară, dar se crede că este legată de nivelurile crescute
de bradicinină sau prostaglandine rezultate.

Clinicienii veterinari au avut experiență cu enalapril, captopril, benazepril, lisinopril, imidapril, alacepril și
ramapril. Dintre acestea, numai enalapril a fost studiat pe larg și este autorizat pentru utilizare în
gestionarea insuficienței cardiace în SUA, iar benazepril a fost comercializat în Europa, Canada, America
de Sud și Asia. Am aflat prin experiența clinică cu IEC (în principal captopril, enalapril și benazepril în
SUA) că impactul lor asupra funcției renale este minim, chiar și în cazul insuficienței cardiace severe.
Când se observă azotemie, ACEI sunt de obicei administrate împreună cu diuretice și restricții de sodiu,
adesea cu hipotensiune arterială rezultantă. În mod obișnuit, încetarea diuretică sau reducerea dozei
determină inversarea azotemiei. În studiile asupra enalaprilului în boli cardiace NYHA în faza III și IV
(insuficiență cardiacă moderată până la severă), din cauza regurgitării valvei mitrale și DCM, a existat de
fapt o incidență mai mică de azotemie în grupul tratat cu enalapril decât în grupul tratat cu placebo. Mai
mult, într-un studiu privind rolul enalaprilului în întârzierea sau prevenirea insuficienței cardiace
datorate MMVD-ului care apare în mod natural, enalapril, în doza standard de 0,5 mg / kg zilnic, nu a
avut niciun efect asupra concentrațiilor serice de creatinină în comparație cu placebo. De fapt, acum
este bine acceptat faptul că ACEI, administrat cronic atât la pacienții umani, cât și la medicii veterinari cu
insuficiență renală care se manifestă în mod natural și experimental, sunt benefici. Mecanismele pentru
această îmbunătățire sunt postulate ca fiind efectul antihipertensiv, reducerea proliferării celulelor
mesangiale induse de angiotensină II și efectele vasodilatatoare renale ale ACEI, acestea din urmă legate
de o scădere a presiunii de filtrare renală și proteinurie. Enalapril a fost dovedit recent că reduce
pierderea de proteine din urină și reduce tensiunea arterială în glomerulonefrita canină care apare în
mod natural. De asemenea, benazepril a redus azotemia și proteinuria într-un studiu de scurtă durată a
insuficienței renale experimentale și care apar în mod natural la pisici și a scăzut azotul din uree din
sânge (BUN) și concentrația creatininei și tensiunea arterială la pisicile cu boală renală polichistică.

Eficacitate

ACEI reprezintă o piatră de temelie în managementul cronic al insuficienței cardiace. Prin inhibarea
conversiei angiotensinei I în angiotensină II, acestea reduc efectele nedorite ale angiotensinei II
(vasoconstricție; remodelare patologică cu moartea și înlocuirea cardiomiocitului; fibroză de novo;
disfuncție baroreceptor) recunoscută în insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială și boli
glomerulare. Sunt indicate în aproape toate cazurile de insuficiență cardiacă sistolică. utilă la câinii
asimptomatici din ISAHC 1b, ACVIM B2, după ce există o remodelare cardiacă (extindere) ACEI s-au
dovedit utile în gestionarea hipertensiunii arteriale sistemice, a bolilor cardiace clinice și subclinice și a
bolilor renale proteinurice. la câini, datorită MMVD sau DCM, enalapril a îmbunătățit supraviețuirea cu>
100%, precum și reducerea edemului pulmonar și, scoruri de viață. Capacitatea de exercițiu este
îmbunătățită și la câinii cu insuficiență mitrală experimentală. De asemenea, sa demonstrat că
Benazepril îmbunătățește supraviețuirea. Studiile multicentrice citate au examinat capacitatea inhibării
ACE de a îmbunătății terapia cu digitalis și terapia diuretică, mai degrabă decât beneficiile terapeutice
numai ale enalaprilului. Cu toate acestea, aceste studii au dat dovezi convingătoare că inhibarea ACE cu
enalapril îmbunătățește calitatea vieții și întârzie mortalitatea la câinii cu insuficiență cardiacă. Este clar
că enalaprilul (și, probabil, clasa ACEI) este benefic în gestionarea insuficienței cardiace atunci când este
adăugat la terapia convențională. Nu a existat practic niciun studiu despre ACEI și inodilatoare utilizate.
Boala cardiacă preclinică: Enalapril a fost studiat în două studii clinice controlate placebo, randomizate,
dublu-orb, evaluând capacitatea sa de a încetini progresia spre insuficiență cardiacă la câinii cu MMVD.
Cele două studii au fost concepute în mod similar, utilizând pacienți MMVD asimptomatici, debutul
edemului pulmonar ca obiectiv principal și ACEI, enalapril, față de placebo într-un studiu prospectiv
dublu orb. Studiul SVEP și VETPROOF au avut rezultate diferite din cauza proiectării diferite a studiului.
Ambele studii sunt utile pentru înțelegerea rolului de ACEI înainte de debutul insuficienței cardiace în
MMVD. Rezultatele studiului SVEP susțin cu tărie că, la doza evaluată, nu există prea puțin beneficii cu
inhibarea ACE la o populație de câini cu (107) și fără (122) dovezi radiografice de remodelare. VETPROOF
de 5 ani demonstrează un beneficiu modest în întârzierea apariției insuficienței cardiace cu o
suplimentare de urmărire de 3 ani care demonstrează un beneficiu de tratament în întârzierea
mortalității cauzale; cel de-al doilea studiu ar trebui repetat în mod ideal, cu principalul obiectiv al
mortalității. În toate cazurile de mortalitate totală a 96 de participanți la studiu urmăriți până la decesul
lor, sa demonstrat un beneficiu pe termen mai lung (9 luni) cu terapie ACEI (P <0.02).

Studii feline: într-un studiu retrospectiv la pisicile care prezintă HCM, terapia cu enalapril a îmbunătățit
parametrii ecocardiografici. Cu toate acestea, un studiu de perspectivă mai mare, orbit, în care
ramiprilul, administrat timp de 1 an la pisicile de rasă Maine Coon și Maine Coon metis cu HCM, nu a dus
la o diferență semnificativă în masa LV, funcția diastolică sau concentrații de BNP sau aldosteron când au
fost comparate cu controalele.

Interacțiunile medicamentoase

IEC sunt utilizate în siguranță cu alte medicamente cardiovasculare (inclusiv diuretice). Cu toate acestea,
ACEI vor potența efectul diureticelor și aceste medicamente trebuie utilizate împreună cu prudență. De
multe ori, doza de diuretic poate (și ar trebui) să fie redusă cu terapia concomitentă cu ACEI. Când ACEI
sunt administrate concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), acestea din urmă
pot diminua efectul benefic al ACEI prin blocarea formării prostaglandinei, deoarece unele dintre
efectele antihipertensive ale ACEI sunt cauzate de generarea de prostaglandine. AINS s-a sugerat, de
asemenea, să crească riscul de rănire la rinichi. Doar un studiu care examinează această combinație a
fost publicat pentru câini, în care s-a ajuns la concluzia că tepoxalin nu a modificat funcția renală la câinii
Beagle sănătoși care primesc ACEI. Acest lucru nu a fost determinat pentru alte AINS.

Utilizarea inhibitorilor ACE în boala renală cronică

La câini și pisici, enalaprilatul (metabolitul activ al enalaprilului) este curățat predominant de rinichi.
Benazeprilatul este excretat în bilă, precum și în urină, în timp ce enalaprilatul este excretat numai de
către rinichi. În situația disfuncției renale, concentrațiile serice de benazeprilat sunt, în esență,
nemodificate față de cele așteptate la câinii normali. Concentrațiile serice ale enalaprilatului, însă, fără o
cale alternativă de eliminare, sunt crescute în situația disfuncției renale. Prin urmare, în aceste condiții,
benazeprilul este mai previzibil în ceea ce privește concentrațiile serice. La pisicile cu reducerea vitezei
de filtrare glomerulară, nu a existat nicio modificare a clearance-ului benazeprilatului.

Inhibitori ACE în prezent în utilizare

Enalapril (Enacard®, Vasotec®, generic) a fost aprobat pentru tratamentul insuficienței cardiace la câinii
din majoritatea țărilor, inclusiv în SUA (Enacard®), dar nu mai este comercializat în această țară și
medicamentul generic uman este utilizat. Doza de enalapril folosită în tratamentul insuficienței cardiace
este de 0,25–0,5 mg / kg q 12–24 h PO, în timp ce pentru hipertensiunea sistemică și proteinurie există o
rază mai largă de 0,25–1,0 mg / kg q 12–24 h PO. Doza la pisici este de 0,25–0,5 mg / kg q 12–24 ore.
Benazepril (Fortekor®, Lotensin®) a fost aprobat pentru utilizare la câini în Canada, Europa (Fortekor®),
America de Sud și Asia și a fost cercetat în SUA pentru utilizare la pisici și câini, în doză de 0,25– 0,5 mg /
kg q 12–24 h PO. Imidapril a fost aprobat pentru tratamentul insuficienței cardiace la câinii din Marea
Britanie (Prilium®) la 0,25 mg / kg q 24 h PO. Ramipril (Altace®, Vasotop®) a fost aprobat pentru utilizare
la câinii din Marea Britanie (Vasotop®). Doza este de 0,125–0,25 mg / kg q 24 h PO (începând de la
capătul inferior al intervalului de doză și titrare în sus). Lisinopril (Prinivil®, Zestril®) a fost, de asemenea,
investigat la animale, dar nu este uzual. Doza utilizată la câini este de 0,5 mg / kg q 12–24 h, PO. Doza la
pisici este de 0,25–0,5 mg / kg q 24 h. O combinație de benazepril și spironolactonă (Cardalis®) a fost
aprobată pentru utilizare în UE pentru câinii cu insuficiență cardiacă. Acest lucru ar trebui să ofere un
plus util și convenabil la arsenal pentru gestionarea insuficienței cardiace, hipertensiunii arteriale și,
eventual, a unei boli renale proteinurice. Studiile americane sunt în derulare la momentul acestei scrieri.

Cardalis® este furnizat sub formă de comprimate masticabile 2,5: 10, 5: 20, 10: 80 (mg benazepril: mg
spironolactonă) pentru utilizare o dată pe zi.

Blocante ale receptorilor mineralocorticoizi

La momentul acestei scrieri, pe piață există doi blocanți ai receptorilor mineralocorticoizi, eplerenona și
spironolactona. Eplerinona este un medicament uman utilizat pentru a evita unele dintre efectele
secundare endocrine ale spironolactonei. Nu este utilizat în medicina veterinară și este scump, prin
urmare nu va fi inclus în această discuție. Spironolactona este un medicament sintetic de 17-lactonă
care este un receptor competitiv al aldosteronului (blocant al receptorilor mineralocorticoizi, MRB).
Rezultatul acestui antagonism al receptorului mineralocorticoid în celulele tubulare renale distale este o
creștere a excreției de Na + și H2O urinare și o scădere a excreției K +. La câine, spironolactona este
relativ rapid absorbită prin tractul gastrointestinal în plasmă și este apoi transformată în mai mulți
metaboliți activi. Biodisponibilitatea la câini este cea mai crescută când este administrată împreună cu
alimente atingând 80-90%. Folosind un model experimntal de hiperaldosteronism, mimând-ul în
insuficiența cardiacă, s-a stabilit că doza zilnică de 2 mg/kg restabilește raportul Na/K urinar către
aproape de normal, fiind sugerată ca doză optimă.

Ca un diuretic slab, cu puteri reduse față de potasiu, spironolactona a fost inițial folosită pentru a
furniza blocarea secvențială a nefronilor și pentru a combate hipokalemia rezultată din utilizarea
diureticelor de ansă și tiazidice. Cu toate acestea, utilizarea curentă se concentrează pe antagonismul
aldosteronului, care poate avea beneficii pe termen lung. Aldosterona a fost implicată în remodelarea
patologică (inflamație, hipertrofie, fibroză) a țesuturilor cardiovasculare și renale. Din această cauză,
motivarea principală pentru adăugarea spironolactonei ca terapie adjuvantă pentru insuficiență cardiacă
este acum blocarea receptorului mineralocorticoid (în special, aldosteron). Blocarea receptorilor
mineralocorticoizi este considerată acum standard de îngrijire la om cu insuficiență cardiacă și fracție de
ejecție scăzută. Un studiu similar la 212 de câini cu MMVD și insuficiență cardiacă au prezentat în mod
natural o reducere de 69% a riscului de morbiditate cardiacă și mortalitate când spironolactona a fost
adăugată la terapia standard (ACEI, furosemidă, cu sau fără digoxină), comparativ cu terapia standard. O
analiză separată de siguranță a câinilor implicați în studiul menționat mai sus a arătat că câinii care
primesc spironolactonă, pe lângă terapia standard, nu prezintă un risc mai mare de evenimente adverse
(moartea din cauza bolii renale, variații ale Na+, K+ seric, azot al ureei și creatininei) în comparație cu
câinii care primesc placebo și terapie standard. În sfârșit, spironolactona în combinație cu terapia cu
ACEI pare a fi sigură atunci când este utilizată pentru tratarea câinilor cu MMVD asimptomatice care
apar în mod natural, precum și a celor cu DCM oculte, fără azotemie preexistentă.

Utilizare clinică

O declarație de consens a Colegiului American de Medicină Internă Veterinară, care a generat ghiduri
pentru terapia câinilor cu MMVD, a recomandat utilizarea spironolactonei ca terapie adjuvantă la câinii
cu ACVIM stadiul D2 (refractar, cu terapie la domiciliu posibil) insuficiență cardiacă. Majoritatea
panelistilor au folosit, de asemenea, spironolactonă în terapia stadiului C2 (câinii stabilizați anterior cu
terapia de insuficiență cardiacă internă sau cu semne clinice de insuficiență cardiacă, suficient de ușoare
pentru a fi tratate acasă. O minoritate de comisari a susținut utilizarea spironolactonei la câinii cu stadiul
ACVIM) B2 (mărirea cardiacă, dar înainte de debutul insuficienței cardiace) MMVD. Spironolactona este
aprobată în cadrul Uniunii Europene ca terapie adjuvantă în tratamentul insuficienței cardiace canine,
secundar MMVD. În prezent, sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a evalua efectele
spironolactonei în combinație cu ACEI în tratamentul câinilor MMVD în stadiul B2 și C1 (studiul în curs de
desfășurare american controlat cu placebo, dublu-orb al spironolactonei și al benazepril versus
benazepril singur la câinii cu MMVD și insuficiență cardiacă pentru prima dată, sponsorizat de CEVA
Santa Animale cu finalizarea preconizată în 2017). Nu există un consens în ceea ce privește utilizarea
spironolactonei în alte boli, cum ar fi DCM și boli cardiace congenitale, în ciuda a fost folosit de zeci de
ani pentru a trata insuficiența cardiacă canină, secundar unei varietăți de cauze. Datele preliminare din
clinicile autorilor sugerează că descoperirea aldosteronului apare la câinii cu insuficiență cardiacă
datorată bolilor cardiace care apar în mod natural și că incidența este de aproximativ 40%. Mai mult, se
pare că descoperirea aldosteronului poate apărea destul de devreme în cursul bolii. Monitorizarea
aldosteronului din urină: creatinină, poate ajuta, prin urmare, la optimizarea farmacoterapiei unui
pacient individual și la îmbunătățirea blocării RAAS (adică, determină dacă spironolactona trebuie
adăugată ca terapie adjuvantă).

Utilizare la pisici: Aldosteronul s-a dovedit a fi crescută la pisicile Maine Coon cu HCM asimptomatice și
utilizarea spironolactonei (2 mg / kg / zi timp de 4 luni) în terapia HCM asimptomatică la pisici a fost
evaluată (MacDonald et al. , 2008). Din păcate, acest studiu nu a arătat reducerea masei ventriculare
stângi sau îmbunătățirea unui parametru ecocardiografic al funcției diastolice și patru dintre cele 13
pisici tratate cu spironolactonă au dezvoltat dermatită facial ulcerativă. În prezent este în curs de
desfășurare un studiu clinic dublu orb, controlat cu placebocontrol, care evaluează utilizarea
spironolactonei la pisicile cu insuficiență cardiacă. Este demn de remarcat faptul că, la analiza
intermediară (n = 16 pisici înscrise), nicio pisică care nu a primit spironolactonă (1,3-2,2 mg / kg o dată
pe zi) nu a prezentat dermatită facial ulcerativă. În concluzie, pe baza datelor clinice și de cercetare,
autorii utilizează spironolactona în aproape toate cazurile în care sunt angajați ACEI. Aceasta ar include
câinii cu ACVIM stadiul B2 MMVD (mărirea cardiacă, dar înainte de debutul insuficienței cardiace
congestive (edem pulmonar); câinii cu ACVIM stadiul C2 și D2 MMVD (terapia la domiciliu a insuficienței
cardiace congestive); în hipertensiunea sistemică; în DCM oculte și floride, precum și în boala renală
proteinurică.În momentul de față, deoarece datele privind eficacitatea MRB sunt în așteptare, nu
considerăm că există dovezi adecvate pentru utilizarea de rutină a spironolactonei la pisici în acest
moment.

Alte vasodilatatoare: Prazosin, hidralazină, blocante ale canalelor de calciu, Nitrovasodilatatoare,

Sildenafil și Carvedilol

Vasodilatatoarele sunt caracterizate ca: (i) „dilatatoare venoase” sau „venodilatatoare” (reducerea
preîncărcării), nitroglicerina fiind un exemplu primordial - util pentru semne de congestie; (ii)
„dilatatoare arteriolare” sau „arteriodilatatoare” (reducerea după încărcare) includ hidralazină și
amlodipină - utile pentru semne cu un randament redus (și pentru semne de congestie); și (iii)
vasodilatatoare „mixte” sau „echilibrate”, care dilată atât arteriole, cât și vene, includ ACEI, prazosin,
pimobendan și nitroprusside, utile atât pentru semnele congestive, cât și pentru semnele de debit
(ieșire) scăzut. Toți, cu excepția pimobendanului, au, de asemenea, potențialul de a provoca
hipotensiune arterială și, prin urmare, de a afecta perfuzia renală. Când sunt utilizate cu alte terapii de
descărcare (de exemplu, furosemid), hipotensiunea și azotemia sunt mai susceptibile de a apărea. Acest
grup de medicamente a fost utilizat pe scară largă ca tratament pentru insuficiența cardiacă pentru a
„încărca” sau „a descărca” inima care se defectează. Motivul este că scăderea sarcinii de lucru a inimii
este mai bună pentru pacient decât administrarea unui agent inotrop pozitiv cu potențial toxic (adică
digitalis) și care, de obicei, crește MVO2 (inodilatoarii, cum ar fi pimobendanul, fiind o excepție). Dacă
presiunea arterială sistemică (o componentă a post-descărcării ventriculului stâng) este redusă de un
medicament vasodilatator, ventriculul stâng evacuează sângele într-un circuit cu rezistență scăzută. Mai
mult, venodilatația periferică deviază sângele de la vascularizația pulmonară la cea sistemică. Acest
răspuns este antagonic la formarea de edem pulmonar, deoarece tinde să restricționeze revenirea
venoasă la inimă (adică preîncărcarea ventriculară). Dimensiunea ventriculului stâng și tensiunea
peretelui scad ca răspuns la reducerea preîncărcării ventriculare și a post-descărcării. Cerințele de
oxigen miocardic scad în mod corespunzător pe măsură ce volumul de muncă al inimii este redus;
debitul cardiac și hemodinamica ar trebui să se îmbunătățească. Înainte de a începe terapia cu
vasodilatatoare în tratarea insuficienței congestive la animale, clinicianul trebuie să fie conștient de
problemele potențiale; de exemplu, s-a presupus că vasodilatația indusă de medicament ar crește
automat perfuzia periferică și, prin urmare, va crește disponibilitatea de oxigen la toate țesuturile. Cu
toate acestea, agenții vasodilatatori de tip nitroglicerină exercită o reducere predominantă a rezistenței
venoase periferice în comparație cu rezistența arteriolară. Acumularea de sânge în paturile de
capacitate venoasă nu asigură perfuzia crescută a tuturor țesuturilor.

Vasodilatatoarele sunt benefice pentru inima care se defectează, deoarece scad volumul de muncă
cardiac, nu prin îmbunătățirea directă a perfuziei periferice, ci din cauza dilatării vasculare. Mai mult,
dacă presiunea arterială este scăzută în mod critic, fluxul de sânge prin paturile vasculare coronare și
renale poate fi compromis în continuare. Tahicardia reflexă însoțită de creșterea cererii miocardice de
oxigen este o altă problemă potențială asociată cu scăderea tensiunii arteriale sistemice.

Prazosinul (Minipress) este un agent de blocare selectiv α1-adrenergic. Prazosina poate fi un

vasodilatator eficient prin proprietățile de blocare adrenergice pe mușchiul neted vascular, dar este
puțin utilizat în cardiologia veterinară. Acest medicament poate fi util în tratamentul hipertensiunii
renale și în tratamentul dizinergiei reflexe vezicuretrale la câini. La câini, prazosina suferă un
metabolism hepatic, cu excreția biliară fiind calea principală de eliminare și 50% metabolizată prin
metabolismul trecut. Excreția urinară a acestui medicament pare să fie scăzută.

Clorhidrat de hidralazină

Clorhidratul de hidralazină (Apresoline®), este un dilator arteriolar care a fost studiat limitat la câini cu
insuficiență cardiacă cu suprasarcină de volum și boli de viermi cardiacă (Dirofilaria) experimentale cu
hipertensiune pulmonară. Prin efectul său asupra paturilor arteriale sistemice, hidralazina reduce
impedanța, rezistența vasculară periferică și pulmonară și scade impedanța la ejecția ventriculului stâng.
Volumul de accident vascular cerebral și debitul cardiac cresc proporțional, inițizând astfel
îmbunătățirea hemodinamică. Efectele benefice ale hidralazinei se manifestă în tratarea insuficienței
cardiace congestive, secundară MMVD. În această stare fiziopatologică, volumul AVC al VS este redus
din cauza unei fracții regurgitante pompate înapoi prin valva AV incompetentă în atriul stâng. Prin
scăderea impedanței sistemice la expulzarea ventriculului stâng, hidralazina crește volumul AVC și
reduce astfel fracția regurgitantă. Volumul sistolic final și dimensiunea cardiacă sunt reduse, deoarece se
pompează mai mult sânge din camerele cardiace pe ritm. Reducerea dimensiunii cardiace duce la
scăderea proporțională a tensiunii peretelui (după încărcare) și a consumului miocardic de oxigen. De
asemenea, este important să reducă dimensiunea orificiului valvei mitrale incompetente și s-a
demonstrat îmbunătățirea hemodinamică la câinii cu insuficiență cardiacă congestivă în exces de volum,
cauzată de regurgitarea valvei mitrale. Cu toate acestea, nu există studii de rezultat publicate până în
prezent. Hidralazina este probabil eficientă în alte stări de suprasarcină de volum, cum ar fi ductus
arteriosus, insuficiența aortică sau defectele septale.

Farmacocinetica

Hidralazina este absorbită rapid după administrarea orală la câini, debutul acțiunii este în decurs de 1
oră, iar răspunsul maxim la 3-5 ore. Medicamentul suferă un metabolism hepatic extins în timpul trecerii
sale inițiale prin ficat. Administrarea hidralazinei cu alimente la câini reduce biodisponibilitatea acesteia.
Există dovezi că uremia afectează într-un fel biotransformarea hidralazinei, astfel încât concentrațiile de
sânge pot crește la pacienții uremici.

Utilizare clinică

O doză recomandată pentru hidralazină la câine implică administrarea orală inițială de 1 mg / kg; această
doză poate fi ajustată în sus, în funcție de dovezile de îmbunătățire clinică, dar nu trebuie să depășească
3 mg / kg. Deși au fost publicate doze pentru pisici, în prezent nu este recomandat pentru tratament.
Răspunsul terapeutic la câini durează în general 11-13 ore; astfel, administrarea de două ori pe zi este
sugerată ca standard.

Efecte adverse

Efecte adverse importante ale terapiei cu hidralazină la om sunt tahicardia și hipotensiunea. S-a raportat
că hipotensiunea nu a fost o problemă la câini atunci când doza de hidralazină a fost titrată cu atenție
împotriva semnelor de îmbunătățire clinică; cu toate acestea, tahicardia pare să fie obișnuită la câinii,
tratați cu hidralazină. Deoarece tahicardia crește consumul de oxigen miocardic și poate duce la
decompensare cardiacă, frecvența cardiacă trebuie monitorizată în timpul implementării terapeutice cu
hidralazină sau orice alt medicament vasodilatant. Administrarea concomitentă a unui medicament cu
blocare beta ar putea reduce tahicardia reflexă produsă de reacțiile hipotensive la hidralazină. Pe de altă
parte, potențialul răspuns inotrop negativ la blocarea receptorului beta cardiac poate agrava insuficiența
cardiacă și / sau agrava hipotensiunea.

Medicamente blocante ale canalelor de calciu

Acești agenți suprimă fluxul de ioni de calciu (Ca ++) prin canalele membranei plasmatice în țesuturile
cardiace, mușchiul neted vascular și alte tipuri de celule excitabile. Scăderea rezultată a concentrației de
Ca ++ intracelular duce la modificări caracteristice ale activității fiziologice a țesuturilor afectate, inclusiv
reducerea contractilității miocardice, vasodilatație în paturile coronare și periferice, arterale reduse,
reducerea impedanței la ejecția ventriculului stâng, reducerea cererii miocardice de oxigen și încetinirea
conducerii impulsului AV. Datorită acestui profil farmacologic divers, blocanții de canal Ca ++ au fost
studiați pe larg pentru aplicarea terapeutică într-un spectru larg de afecțiuni cardiovasculare.
Medicamentele din acest grup au fost aprobate pentru gestionarea bolilor ischemice cardiace,
hipertensiunii arteriale și a unor forme de displazii cardiace în medicina umană. Alte indicații la oameni
includ cardiomiopatii obstructive, astm bronsic și ischemie cerebrală. Se știe mai puțin despre aplicarea
clinică a blocării canalului Ca ++ în medicina veterinară. Cea mai mare experiență a fost cu amlodipina, în
principal în managementul hipertensiunii arteriale sistemice și cu diltiazem, utilizat pentru a încetini
conducerea AV (încetinind astfel răspunsul ventricular la fibrilație atrială sau tahicardie
supraventriculară); pentru a rupe tahicardia supraventriculară; și ca agent lusitropic la pisicile cu HCM.
Amlodipina este de asemenea utilizată în tratamentul insuficienței cardiace pentru a descărca
ventriculul, reducerea dimensiunii cardiace, reducerea insuficienței valvulare AV, îmbunătățirea
debitului cardiac înainte și reducerea afectării inimii mărită pe căile respiratorii.

Elementele fundamentale ale blocantelor de canale de Ca ++ Blocanții canalului sunt un grup eterogen
de medicamente care pot fi clasificate în două grupuri : blocanți dihidropiridinici (amlodipină, nifedipină)
cu electivitate mai mare vascularăși blocanți nondihidropiridinici (diltiazem, verapamil ) cu electivitate
mai mare asupra țesuturilor nadal și miocardic. Trăsătura lor comună este că toate inhibă în mod
selectiv canalul Ca ++ de tip L - împiedicând deschiderea acestuia în mușchi neted și / sau miocard.
Canalele de calciu sunt părți proteice înglobate în interiorul și care acoperă bariera de permeabilitate a
biostratului cu membrană plasmatică fosfolipidică. Medicamentele care blochează canalul de calciu
induc efecte inotrope negative în inimă prin reducerea fluxului transsarcolemal de activator Ca ++.
Contracția mușchiului neted vascular este mediată de Ca ++ și, de asemenea, depinde de afluxul de Ca
++ prin canalele membranei celulare. Prin urmare, blocarea canalului Ca ++ în vascularizație evocă o
relaxare musculară lină și un răspuns vasodilatator. Vasodilatația periferică rezultată, și însoțirea scăderii
rezistenței vasculare periferice, scade impedanța la ejecția ventriculului stâng, reducând astfel tensiunea
peretelui ventricular (după încărcare) în timpul ejecției.

Efecte adverse

Deși efectele inotrope negative și acțiunile vasodilatatoare ale blocării canalului Ca ++ pot beneficia de
hemodinamică prin reducerea volumului de muncă cardiac, aceste aceleași reacții depresive
cardiovasculare prezintă, în mod evident, riscul de a agrava criza hipotensivă. Efectele adverse
circulatorii adverse ale blocării canalului Ca ++ includ un efect inotrop negativ, cu debit cardiac redus și
hipotensiune, în special cu terapii concomitente de încărcare (diuretice, ACEI, vasodilatatoare). Această
combinație de efecte poate duce la decompensarea insuficienței cardiace preclinice sau compensate.
Hipotensiunea poate complica, de asemenea, tratamentul pacienților care nu sunt în pericol de
insuficiență cardiacă, ducând la absență, anorexie, colaps și azotemie. Alte efecte secundare potențiale
sunt bradicardia sinusală și blocul cardiac, atribuite depresiei directe a ritmului de ardere sinoatrial și,
respectiv, conducției AV.

Utilizare clinică

De exemplu, diltiazem este un tratament obișnuit pentru controlul ritmului cardiac la pisicile cu HCM și
poate fi utilizat la câini pentru tratarea fibrilației atriale. Când este luată în considerare pentru HCM la
pisici, diltiazemul cu acțiune lungă este o alternativă atractivă. Pe baza activității autorului, diltiazem
convențional ar trebui administrat la 7,5 mg TID și diltiazem cu acțiune lungă la 45 mg q 24 h. Dilacor®
XR are avantajul disponibilității în capsule care conțin trei sau patru tablete cu eliberare de timp, în
comparație cu granulele formei cu acțiune lungă. Pe baza studiilor efectuate cu acest produs, pot fi
administrate fie 30 sau 60 mg de comprimate cu diltiazem cu eliberare extinsă PO, o dată pe zi, dar
Dilacor® XR administrat la 30 mg BID poate fi eficient fără evenimente nedorite. Deoarece alte
medicamente vasodilatatoare sunt disponibile în medicina veterinară, amlodipina este rar folosită în
tratamentul insuficienței cardiace. Amlodipina este medicamentul preferat pentru gestionarea
hipertensiunii sistemice la pisici, deoarece are acțiune mai lungă decât alte dihidropiridine.

Nitrovasodilatatoare: Nitroglicerină, Dinitrat de izosorbid și nitroprusiat

Nitrații organici sunt esteri de azot care își exercită efectul acționând ca o sursă exogenă pentru oxidul
nitric. Oxidul nitric este acum cunoscut a fi factorul de relaxare derivat din endoteliu (EDRF), un
vasodilatator endogen. Vasodilatatorii nitrați sunt esteri ai acidului azotat. Sunt metabolizați în nitriți
anorganici și metaboliți denitrați.

Mecanism de acțiune
Nitriții, nitrații organici și compușii nitroso acționează pentru a activa enzima guanylate ciclază.
Creșterea rezultată a GMP-ului ciclic-GMP (3,5-guanozina monofosfat) acționează ulterior pentru a
inhiba contracția mușchiului neted vascular. Acest mecanism poate implica o scădere a disponibilității de
Ca ++ intracelular în celulele musculare netede vasculare sau poate interfera cu interacțiunea dintre
miozină și actină. Nitrații pot stimula, de asemenea, sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare, PGI2 și
PGE. Nitrații relaxează mușchii netezi atât în artere cât și în vene, dar sunt adesea folosiți clinic ca
reducători de preîncărcare. Acestea scad necesitățile miocardice de O2 (scad volumul de muncă al
inimii) și acumulează sângele în vasele splanchnic pentru a reduce semnele congestive în insuficiență
cardiacă. Sunt utilizate în mod obișnuit pentru a gestiona pacienții umani cu angină pectorală (dureri
toracice cauzate de boala coronariană), ca vasodilatatoare coronare și, eventual, prin reducerea muncii
cardiace prin reducerea preîncărcării.

Farmacocinetica

Nitroglicerina și alți nitrovasodilatatori sunt metabolizați rapid cu timpul de înjumătățire de numai

câteva minute. Nitrații au efecte semnificative pentru primele treceri, iar metaboliții reprezintă o zecime
sau mai puțin din potența medicamentului patern. Prin urmare, aceste medicamente sunt administrate
fie topic, sublingual sau intravenos, pentru a evita metabolismul de prim-pas de către ficat. La câinii care
primesc unguent topic cu 2% nitroglicerină aplicat pe pinnae(partea extrnă a urechii) la o doză de 0,25
cm / kg sau o cantitate egală de petrolatum, dimensiunea splenică a crescut cu o medie de 7% la câinii
tratați, comparativ cu nicio modificare a câinilor tratați cu placebo. Mărirea splinei a fost aparentă la
aproximativ 8 minute, atingând vârful la aproximativ 15 minute. Aceasta s-a produs fără creșterea
presiunii splenice, ceea ce indică relaxarea mușchiului neted vascular din splină.

Nitrovasodilatatoare în uz clinic

Nitrovasodilatatoarele sunt disponibile sub formă de unguente, creme, tablete sublinguale, spray lingual
sau comprimat bucal. Nitroglicerina (NitroBid®, Nitrol®, Minitran®, NitroDur® și generice) se aplică topic
(sub formă de 2% cremă, 2% unguent sau 0,2, 0,4, 0,6 și 0,8 mg / h patch), timpul de înjumătățire
plasmatică este 1-3 minute. Un grup internațional de cardiologi veterinari recomandă o doză topică de
nitroglicerină de 4–15 mg q 6–12 h pentru câini și 3–4 mg q 6–12 h pentru pisici. De obicei, se aplică pe o
zonă a pacientului căruia îi lipsește părul și unde pacientul nu va linge (cum ar fi pinnae de urechi sau
porțiunea bărbierită; majoritatea pacienților care primesc nitroglicerină nu se îngrijesc). Această
formulare topică de vasodilatație de nitrați, administrată TID, este preferată de autori pentru a
suplimenta managementul insuficienței cardiace acute. Dinitratul de izosorbid (Isordil®) este disponibil
sub formă de tabletă orală (chiar dacă are o disponibilitate sistemică slabă), unguent topic și spray
lingual la o doză este de 2,5–5,0 mg / câine). Mononitratul de izosorbid (IS-5-MN) poate avea o
absorbție mai bună și un timp de înjumătățire mai lung. Atât la doze de IV cât și de PO de 3 mg / kg de
IS-5-MN, principalul metabolit al izosorbid-dinitratului, a arătat că scăderea tensiunii arteriale sistolice a
fost strâns corelată cu concentrația plasmatică. Biodisponibilitatea a fost estimată la 71,5%. Timpul de
înjumătățire pentru fazele de distribuție și eliminare a fost de aproximativ 6 minute și, respectiv, 1,5 ore,
acestea din urmă fiind doar cele obținute la om. Ulterior, câinilor li s-a administrat cinci doze diferite de
IS-5-MN pe cale orală (3.125–50 mg / câine) și au arătat o concentrație plasmatică maximă și o suprafață
sub curbă proporțională cu doza, în timp ce timpul de înjumătățire finală nu diferă semnificativ.
Concentrația plasmatică minimă pentru un efect hemodinamic a fost estimată a fi 100 ng / ml.
Unele studii efectuate la câini experimentali care au utilizat administrarea orală a dinitratului de
izosorbid cu acțiune lungă la 1-2 mg / kg au avut efecte benefice. Cu toate acestea, alții au găsit rezultate
mai puțin promițătoare. Adin și asociații au evaluat 5-izosorbid dinitrat la câini normali și câini în
insuficiență cardiacă, folosind o doză de 2, 3 și 4 mg / kg PO sau placebo în zile separate. Anchetatorii nu
au putut detecta o modificare a volumului de sânge cu administrarea orală de 5-izosorbide dinitrat la
orice doză testată în oricare grup, în ciuda nivelului adecvat de medicamente. Autorii au pus sub semnul
întrebării beneficiul acestui compus în tratamentul câinilor cu insuficiență cardiacă congestivă.
Nitroprusiatul de sodiu (Nipride®) este un vasodilatator mixt puternic, de reacționare, administrat ca un
CRI din cauza timpului său de înjumătățire scurt. Toleranța nu se dezvoltă față de nitroprussidă, în raport
cu alți compuși de azot, deoarece oferă oxid nitric intracelular. Se administrează, în 5% dextroză, la o
viteză de perfuzie de 0,5-10 μg / kg / min (începând cu doza mai mică și titrând în sus, după caz) la
pacienții veterinari, monitorizând în același timp presiunea arterială pentru a evita hipotensiunea. Riscul
de hipotensiune poate fi diminuat și beneficiile suplimentare pot fi obținute atunci când sunt utilizate cu
infuzie de dobutamină sau pimobendan PO sau IV. Este suplimentar la administrarea de diuretice de
ansă, la scăderea presiunii de umplere a inimii stângi și drepte, rezistență vasculară sistemică și
pulmonară, postîncărcare ventriculară și edem pulmonar. Toxicitatea cianurii se poate dezvolta la
pacienții la care eliminarea renală este compromisă, deoarece nitroprussida de sodiu este metabolizată
rapid la cianură și tiocianat. Deși există publicații limitate despre efectul și utilizarea acestuia la câinii
normali sau la cei cu insuficiență cardiacă congestivă, Comitetul de consens ACVIM pe MMVD a ajuns la
un consens asupra utilizării insuficienței cardiace emergente. O serie mică de cazuri a arătat beneficii cu
infuzia de nitroprussidă la câinii cu edem pulmonar fulminant, fără răspuns (furosemidă, nitroglicerină și
oxigen, fără a menționa ACEI sau agenți inotropi) datorat MMVD. Opt din 10 câini au fost eliberați de la
spital, șapte primind de la 1 la 3 (în medie 1,75) μg / kg / h și unul care a primit 5 μg / kg / h. Infuzia a
fost redusă sau oprită dacă tensiunea arterială scade sub 90 mmHg. Infuziile au fost continuate în medie
de 14 ore și au fost conice peste 2-3 ore.

Utilizări clinice

La oameni, nitrații organici sunt folosiți în principal pentru ameliorarea durerilor anginoase (angina
pectorală). Utilizarea lor în medicina veterinară este limitată, deoarece formele de dozare disponibile
pot fi incomode de utilizat și durata acțiunii este scurtă. Cu toate acestea, pot fi utile pentru
vasodilatație și tratamentul acut al edemului pulmonar asociat cu insuficiență cardiacă congestivă.
Unguent de nitroglicerină topică (2%) este de obicei utilizat în mod semiquantitativ:

pisici: 0,3 cm bandă (1/8 inci),

câini mici: bandă de 0,6–1,2 cm (1/4 - 1/2 inch),

câini medii: bandă de 1,2-2,5 cm (1/2 - 1 inch),

câini mari: benzi de 2,5–5,0 cm (1 până la 2 inci).

Se aplică topic (de obicei la clapeta urechii interne) q 8 h, pentru tratamentul acut al insuficienței
cardiace congestive. După 24 de ore, din cauza îngrijorărilor sau toleranței, medicamentul este oprit
dacă starea pacientului o permite sau este retras timp de 8 ore și apoi continuat la aceeași doză la „8 ore
la 8 ore”. Proprietarii trebuie să li se solicite să poarte mănuși de examinare atunci când aplică
unguentul și să se spele bine pe mâini după aceea.
Toleranţă

Toleranța la nitrovasodilatatoare se dezvoltă cu administrare repetată. Mecanismul este suspectat a fi o

epuizare progresivă a grupărilor sulfhidrale necesare pentru formarea oxidului nitric. Eficiența este
îmbunătățită dacă medicamentul este utilizat intermitent în loc de continuu, deoarece utilizarea
intermitentă permite timpul de regenerare a grupelor sulfhidrale. Utilizarea optimă intermitentă este de
a oferi un interval liber de nitrați de 8 ore sau mai mult în timpul zilei.

Efecte adverse

Cel mai frecvent și limitativ efect secundar al acestor medicamente este hipotensiunea.
Methemoglobinemia poate apărea odată cu acumularea de nitriți, dar, atât aceasta, cât și intoxicația cu
cianuri sunt extrem de puțin frecvente, deoarece această terapie este de obicei folosită în
managementul pe termen scurt al insuficienței cardiace acute care necesită spitalizare.

Inhibitori ai fosfodiesterazei V: Sildenafil

Sildenafil (Viagra®) este un inhibitor activ PDE V oral. Fosfodiesteraza V se găsește în concentrație relativ
ridicată în țesutul erectil pulmonar și în penis și nivelurile sunt crescute la om cu hipertensiune arterială
pulmonară (PHT). Inhibitorii de fosfodiesterază de tip V împiedică degradarea fosfodiesterazei-5
specifice (cGMP) a guanozinemonofosfatului ciclic, determinând relaxarea mușchiului neted în
vasculatura pulmonară și, într-o măsură mai mică, a vaselor sistemice. Aceasta îmbunătățește
vasodilatația pulmonară mediată de oxidul nitric și poate oferi efecte benefice suplimentare asupra
remodelării vasculare și a funcției cardiace. Cu toate acestea, un studiu canin care privește în mod
special efectul sildenafilului asupra funcției cardiace nu a demonstrat beneficii inotrope. Hipertensiunea
pulmonară, o boală importantă din punct de vedere clinic asociată cu morbiditate și mortalitate ridicată
la câini, este cel mai adesea o sechelă a altor procese de boală (boala pulmonară obstructivă cronică și
boala viermilor cardiaci Dirofilaria), necesitând astfel o abordare terapeutică echilibrată care vizează atât
boala de bază, cât și tratamentul paliativ al semnelor clinice. Un obiectiv important al terapiei este
reducerea presiunilor arterelor pulmonare. Cu toate acestea, vasodilatatoarele timpurii nu au avut un
efect preferențial asupra vasculaturii pulmonare și, astfel, au avut beneficii discutabile, precum și
potențialul de a agrava semnele clinice ale hipertensiunii pulmonare prin producerea de hipotensiune
sistemică. Sildenafil este în prezent cel mai intens cercetat dintre inhibitorii PDE V și s-a dovedit că
îmbunătățește erecțiile, precum și toleranța la exercitarea și calitatea vieții la om cu PHT, ceea ce duce la
aprobarea FDA pentru utilizarea sa în disfuncția erectilă și PHT. Deși, încă scump, sildenafil este acum
disponibil ca preparat generic.

Farmacocinetica

La câine există puține date publicate despre sildenafil. Proprietățile farmacocinetice descrise complet
includ Tmax de 1 oră sau mai puțin. Biodisponibilitatea este atenuată de metabolismul hepatic
presistemic. Volumul de distribuție este de 5,2 l / kg, legarea de proteine plasmatice de 84%. Câinele are
un timp de înjumătățire de eliminare de 6,1 ore. După doze unice sau intravenoase de *14C+ -sildenafil,
majoritatea radioactivității a fost excretată în materiile fecale.
La subiecții umani normali, sildenafilul este rapid absorbit după administrarea orală, cu o
biodisponibilitate absolută de aproximativ 40%, datorită metabolismului intens al primului pasaj. Este
eliminat predominant prin metabolismul hepatic (în principal prin citocromul P450 3A4) și este
transformat într-o formă activă. Sildenafil și metabolitul său au perioade de înjumătățire plasmatică
terminale de aproximativ 4-5 ore. Concentrația plasmatică maximă observată a sildenafilului este atinsă
în 30–120 minute (60 de minute mediane) de la o doză orală în stare de repaus.

Eficacitate

Studiile în doză bine controlate ale efectelor vasodilatatoare ale sildenafilului lipsesc în literatura
veterinară; cu toate acestea, există trei mici studii clinice, unul fiind controlat cu placebo. Doza utilizată
este de aproximativ 2 mg / kg sildenafil la fiecare 8–24 ore. Aceste studii arată îmbunătățirea
hipertensiunii pulmonare sau a scorurilor calității vieții. În PHT care apare în mod natural la câinii cu
MMVD concomitent, doza de 1 mg / kg TID sildenafil, cu utilizarea concomitentă dar variabilă de
furosemidă, enalapril, pimobendan, digoxină, spironolactonă și diuretice tiazidice, au produs
îmbunătățiri ale presiunilor pulmonare. Capacitatea de exercițiu a fost semnificativ mai mare, iar
scorurile calității vieții semnificativ mai mari la câinii care primesc sildenafil decât la câinii care au primit
placebo. Autorii au ajuns la concluzia că sildenafil scade presiunea arterială pulmonară sistolică la câinii
cu PAH și utilizarea sa este asociată cu capacitatea crescută de exercițiu și calitatea vieții, în comparație
cu tratamentul cu placebo. Nu s-au observat efecte adverse.

Datorită variabilității și complexității cauzelor potențiale ale PHT, a efectelor nocive suplimentare ale
bolii subiacente și a răspunsului sistemic la hipertensiunea pulmonară (de exemplu, insuficiență cardiacă
congestivă), sildenafil este adesea utilizat în combinație cu alte medicamente, inclusiv terapeutice
convenționale pentru insuficiență cardiacă, cum ar fi diuretice, ACEI și pimobendan. Deși efectele
secundare adverse ale terapiei de lungă durată au fost minime sau nerecunoscute, lipsesc studiile pe
termen lung.

Carvedilol

Acest compus a fost aprobat pentru utilizare la om pentru a trata hipertensiunea arterială și insuficiența
cardiacă. Este atât un antagonist al receptorului β1, cât și un receptor β2 și un antagonist al receptorului
α1. Raportul dintre β1 / β2 și potența antagonistă a receptorului α1 pentru carvedilol este de 10: 1.
Astfel, acest agent ar trebui să reducă volumul de muncă miocardic prin scăderea ritmului cardiac și a
rezistenței vasculare periferice. Carvedilolul este de asemenea un antioxidant, iar efectele sale de
blocare beta au potențial dincolo de controlul ritmului cardiac și vasodilatație. Este bine acceptat în
medicina umană faptul că beta-blocanții (carvedilol și alții) joacă un rol în managementul insuficienței
cardiace, îmbunătățind supraviețuirea, calitatea vieții, sănătatea cardiacă și capacitatea de exercițiu.
Mecanismul pentru acest lucru este neclintirea activității SNS, deoarece SNS are efecte nocive multiple,
inclusiv: producția de tahicardie și aritmii; vasoconstricție cu creștere ulterioară; Activare RAAS; și
remodelarea miocardului, moartea apoptotică a celulelor și fibroza.

Carvedilolul (0,4 mg / kg) a scăzut ritmul cardiac, tensiunea arterială și funcția renală. Răspunsul
tahicardic la izoproterenol a fost diminuat semnificativ timp de 36 de ore cu 0,4 mg / kg carvedilol față
de 24 ore cu 0,2 mg / kg. Autorii au stabilit că carvedilolul trebuie inițiat cu mai puțin de 0,2 mg / kg și
titrat până la 0,4 mg / kg pentru câinii cu insuficiență cardiacă. Din cauza efectului inotrop negativ al
blocantelor beta, acestea sunt inițiate (sau întotdeauna) înainte de insuficiența cardiacă sau cel puțin în
timpul remisiunii. Doza este crescută treptat până când se atinge ținta (25 mg BID în DCM, sau
aproximativ 0,5-1 mg / kg) sau câinele nu mai poate tolera medicamentul. Dacă apare aceasta din urmă,
doza este retrasă în doza tolerată anterior și menținută sau din nou crescută cu atenție odată ce s-a
produs stabilizarea. Carvedilolul și alți beta-blocante sunt de obicei utilizate împreună cu alți agenți
utilizați în tratarea insuficienței cardiace. Studiile preliminare la câinii cu MMVD arată o promisiune cu
acest agent; cu toate acestea, absorbția carvedilolului variază semnificativ între indivizi, ceea ce face
dificilă determinarea dozei. Mai mult, singurul studiu controlat cu placebo, dublu-orb, al unui beta-
blocant (bisoprolol) în medicina veterinară nu a reușit să arate un beneficiu în încetinirea progresiei
către insuficiență cardiacă la câini cu MMVD asimptomatic. Utilizarea de beta-blocante în DCM este încă
pledată, deși utilizarea lor nu a fost evaluată la câinii cu această afecțiune.

Terapia auxiliară cu diuretice in insuficiență cardiacă congestivă

Astăzi, la câini, utilizarea lor este completată cu ACEI și pimobendan în majoritatea cazurilor („terapie
triplă”). Autorii pledează pentru „terapia cvadruplă”, adăugând spironolactonă la orice regim de
medicamente, care folosește ACEI. Acest lucru se datorează fenomenului denumit descoperire de
aldosteron, descrisă în secțiunea blocante ale receptorilor mineralocorticoizi, utilizare clinică. Mai mult,
autorii nu prescriu furosemidul ca monoterapie, din cauza proprietăților sale de activare RAAS, similare
cu cele ale vasodilatatoarelor. Un ACEI practic însoțește întotdeauna utilizarea furosemidului în clinicile
autorilor. Pacienții care primesc diuretice trebuie monitorizați cu atenție. Diureza pronunțată poate
reduce volumul de sânge în măsura în care deshidratarea scade preîncărcarea, astfel încât performanța
ventriculară este inadecvată. O presiune redusă de umplere ventriculară (preîncărcare) este bună pe de
o parte, deoarece reduce tensiunea peretelui, cererea miocardică de oxigen și înclinația pentru
formarea edemelor. În schimb, această reducere a revenirii venoase - fără efecte inotrope pozitive
simultane - poate duce la reducerea debitului cardiac, ceea ce duce la reducerea perfuziei renale,
azotemiei și reducerea clearance-ului anumitor medicamente. În plus, inapetența și / sau vărsăturile
contribuie în continuare la deshidratare și pierderea de electroliți. Hipokalemia este una dintre
preocupările mai importante în acest cadru, deoarece nivelurile de potasiu scad cu anorexie, poliurie,
diureză excesivă și emeză. Acest lucru este însă contracarat cu suplimentarea de potasiu, ACEI și MRB
(spironolactonă). Electrolitul seric și valorile renale (BUN și creatinină serică) trebuie monitorizate,
împreună cu greutatea corporală, starea de hidratare (turgor a pielii, volumul celulei ambalate, proteine
totale, albumine serice și sodiu).

Prezentare generală a managementului bolilor cardiovasculare

Tip de afecțiuni cardiace și hemodinamic aferente

Anomaliile

Sistemul nervos simpatic și RAAS sunt ambele activate în insuficiență cardiacă și chiar înainte de debutul
său. În aproape toate cazurile, această activare este în detrimentul pacienților cardiaci. În MMVD,
contractilitatea este menținută cel puțin parțial până când pacientul ajunge în stadii terminale ale bolii.
Dar studiile recente asupra timpului de tranzit pulmonar al sângelui (timpul necesar pentru traversarea
plămânilor și atingerea atriului stâng) indică faptul că modificările subtile sunt prezente mult mai
devreme. În general, nu s-a crezut că acești câini necesită sprijin inotrop, dar, astăzi, s-a demonstrat că
pimobendanul este util în gestionarea insuficienței cardiace congestive MMVDinduse. În cazul
insuficienței cardiace, preîncărcarea și după încărcare sunt ambele crescute și trebuie reduse. Frecvența
cardiacă variază, dar este de obicei mare și poate fi redusă cu digoxină, de exemplu, și prin simpla
gestionare a insuficienței cardiace și normalizarea forțelor autonome pe sistemul cardiovascular. Câinii
cu DCM prezintă anomalii similare, cu excepția faptului că contractilitatea este întotdeauna diminuată și
adesea, profund. Acest lucru necesită asistență inotropă în camera de urgență cu dobutamină CRI,
digoxină IV sau PO, sau IV sau PO pimobendan și cronic cu pimobendan PO, cu sau fără digoxină. Pisicile
cu HCM suferă de insuficiență diastolică și creșterea preîncărcării și a descărcării, adesea cu ritm cardiac
crescut. Creșterea după încărcare nu este la fel de severă ca în inimile hipertrofiate excentric, așa cum s-
a discutat mai sus pentru MMVD și DCM, deoarece hipertrofia concentrică a HCM (și hipertensiunea)
este adaptivă în ceea ce privește încărcarea ulterioară (relația LaPlace, în care raza camerei crește și
grosimea peretelui reduce după încărcare ). Funcția sistolică este considerată adecvată în majoritatea
cazurilor. Terapia este diferită cu tratamentul ritmului cardiac rapid, insuficienței diastolice
(medicamente lotitropice și cronotrope negative) și congestiei. Supraîncărcarea prin presiune, datorată,
cel mai adesea, hipertensiunii arteriale sistemice, hipertensiunii pulmonare (boli de vierme cardiac
Dirofilaria, etc.) și a bolilor obstructive (SAS, PS, coarctarea aortei (îngustarea aortei)etc.), produce, de
asemenea, insuficiență cardiacă cu o supraîncărcare crescută, preîncărcare normală, crescută sau
scăzută și creșterea frecvenței cardiace, ca în cazul insuficienței cardiace din alte cauze.

Gravitatea bolilor de inimă

Există numeroase scheme de clasificare în medicina veterinară pentru clasificarea severității bolii
cardiace. Două dintre acestea, ISACHC (International Small Animal Cardiac Health Council) și ACVIM
(American College of Veterinary Internal Medicine), sunt utilizate cel mai frecvent astăzi. Clasificarea
ISACHC este formată din patru categorii (Ia, Ib, II și III). Clasificarea ACVIM a bolilor cardiace include o
categorie (A) pentru câinii fără boli de inimă, dar care sunt expuși riscului (de exemplu, Cavalier King
Charles Spaniels cu risc de a dezvolta MMVD). Categoria B include câinii cu boli cardiace ușoare, fără
(B1) și cu cardiomegalie (B2), dar fără dovezi istorice sau prezente de insuficiență cardiacă congestivă.
Categoria C include câinii cu semne de insuficiență cardiacă, fie spitalizați (C1), fie tratați la domiciliu
(C2) și sunt similare categoriei D, care include pacienți cu insuficiență cardiacă refractară sau în stadiul
de endstage, tratați în spital (D1) sau acasă (D2) ). Evident, această categorizare este fluidă, cu pacienții
capabili să se deplaseze înainte și înapoi între stadiile bolii de inimă, cu decompensare, cu evoluția bolii
și cu un tratament de succes.

Clasificarea ACVIM a bolilor cardiace include o categorie (A) pentru câinii fără boli de inimă, dar care
sunt expuși riscului (de exemplu, Cavalier King Charles Spaniels cu risc de a dezvolta MMVD). Categoria B
include câinii cu boli cardiace ușoare, fără (B1) și cu cardiomegalie (B2), dar fără dovezi istorice sau
prezente de insuficiență cardiacă congestivă. Categoria C include câinii cu semne de insuficiență
cardiacă, fie spitalizați (C1), fie tratați la domiciliu (C2) și sunt similare categoriei D, care include pacienți
cu insuficiență cardiacă refractară sau în stadiul de endstage, tratați în spital (D1) sau acasă (D2) ).
Evident, această categorizare este fluidă, cu pacienții capabili să se deplaseze înainte și înapoi între
stadiile bolii de inimă, cu decompensare, cu evoluția bolii și cu un tratament de succes.
 Diuretice și farmacologie renală

Acest capitol prezintă baza fiziologică a echilibrului de fluide și electroliți, incluzând discuțiile
despre mecanismele renale pentru reglarea apei, sodiului, clorurii, potasiului, hidrogenului și
bicarbonatului. În acest capitol, aceste concepte vor fi extinse pentru a înțelege mecanismul de acțiune,
utilizările terapeutice și efectele secundare ale agenților diuretici și farmacologia renală. Agenții diuretici
sunt folosiți pentru mobilizarea lichidului tisular, cel mai adesea în tratamentul edemelor de origine
cardiacă, renală sau hepatică. Istoricul diureticelor datează de la omul paleolitic care consuma plante ce
conțin cafeină. Pe lângă derivații de xantină, cum ar fi cafeina, diureticele osmotice erau importante
clinic înainte de secolul XX. Utilizarea diureticelor mercuriale, acum depășită terapeutic, a început la
începutul anilor 1900 și a fost urmată de introducerea primului diuretic modern, acetazolamida, la
mijlocul anilor '50. Până la sfârșitul anilor '50 și începutul anilor '60, formula diureticelor moderne a
inclus clorotiazidă, furosemid și diuretice care economisesc potasiu. Aceste medicamente și rudele lor
constituie elementul principal al tratamentului diuretic. În cele din urmă, se va discuta despre sistemul
renină-angiotensină-aldosteron, care poate fi activat prin diferite mecanisme care duc la efecte locale și
sistemice, inclusiv efecte vasculare și renale.

Fiziologie renală

Funcția nefronului

Cunoașterea anatomiei și fiziologiei renale este esențială pentru înțelegerea mecanismului de

acțiune al medicamentelor diuretice. Deși o revizuire amănunțită a acestor subiecte este în afara
domeniului de aplicare a acestui text, este oferită o scurtă privire de ansamblu asupra funcției
nefronilor. Unitatea funcțională de bază a rinichilor este nefronul, care constă într-un aparat de filtrare,
glomerulul, conectat la o structură tubulară extinsă care reabsoarbe și condiționează ultrafiltratul
glomerular pentru a produce urină. Fiecare rinichi este compus din mii de unități nefronice. Figurile xxx
și xxx sunt desene ale unor unități nefronice unice, care indică subdiviziunile largi ale segmentelor
nefronilor și locurile de acțiune ale agenților diuretici. Această diagramă oferă cea mai simplă
nomenclatură pentru segmentele nefronilor. Pe măsură ce cunoașterea funcției și a morfologiei
epiteliale a fiecărui segment a crescut, porțiunea tubulară a nefronului a fost împărțită în aproximativ 14
segmente mai scurte la care face referire o nomenclatură standardizată.

Fluxul de sânge prin rinichi trece de la artera renală în artere mai mici până ajunge la arteriola
aferentă. Arteriola aferentă se transformă în capilarele glomerulare (unde are loc filtrarea glomerulară)
apoi în arteriolele eferente. Arteriolele eferente transportă sângele în capilarele peritubulare, care
înconjoară tubii renali și este locul în care majoritatea filtratului glomerular (apă, electroliți, glucoză etc.)
este reabsorbit.

Formarea urinei începe în glomerul, unde o parte din apa plasmatică este filtrată prin celulele
endoteliale capilare glomerulare fenestrate, o membrană de bază și, în sfârșit, diafragmă cu fanta de
filtrare formată din celulele epiteliale viscerale care acoperă membrana de bază pe latura suprafeței
urinare. Filtratul se colectează în spațiul Bowman, o invaginație cu pereți dubli care înconjoară capilarele
glomerulare. Din capsula Bowman, fluidul filtrat trece în tubul proximal și începe trecerea acestuia prin
sistemul tubular renal. Substanțele cu moleculă mică (de exemplu, sodiu, clorură, glucoză) sunt filtrate
activ cu apă din plasmă, în timp ce elemente mai mari, cum ar fi proteine, celule din sânge și
macromolecule, sunt păstrate în capilarele glomerulare. Viteza de filtrare în fiecare nefron este în
funcție de presiunea hidrostatică în capilarele glomerulare, presiunea hidrostatică din ultrafiltrat în
spațiul Bowman, presiunea osmotică coloidă în capilarele glomerulare, presiunea osmotică coloidală a
ultrafiltratului în spațiul Bowman și proprietățile membranei filtrante. Presiunile hidrostatice sunt
presiunile fluidului împotriva membranei de suprafață; în capilarele glomerulare, presiunea hidrostatică
este determinată de presiunea sîngelui capilar și în spațiul Bowman de presiunea ultrafiltratului.
Constituentul principal al presiunii osmotice coloidale capilare glomerulare este albumina din plasmă și
există o presiune osmotică coloidală mică în urina normală produsă de glomeruli sănătoși. Presiunea
osmotică coloidală în plasmă este mai mare decât filtratul glomerular, rezultând o forță opusă filtrării.
Presiunea netă de filtrare este determinată de următoarea relație:

Presiune netă de filtrare = (presiune hidrostatică din sânge)

- (presiune osmotică coloidală în sânge)

- (presiune hidrostatică ultrafiltrată)

Modificările presiunii hidrostatice capilare glomerulare (de exemplu, hiper- sau hipotensiune),
presiunea osmotică a coloidelor din sânge (de exemplu, hipoalbuminemia) și presiunea hidrostatică
ultrafiltrată (de exemplu, albuminurie) pot avea efecte profunde asupra filtrării glomerulare.

Ultrafiltratul din glomerul intră în tubul proximal din capsula Bowman. Până când urina iese din
tubul distal și se colectează, mai bine de 99% din volumul ultrafiltrat va fi reabsorbit. Figura xxx rezumă
caracteristicile reabsorbției în secțiuni largi ale tubilor renali.

Tubulul contort proximal (PCT) reabsoarbe majoritatea sodiului (∼60% care intră în nefron) prin
diferiți transportori și apă, și este în cele din urmă absorbit în capilarele peritubulare prin osmoză.
Aproape 100% din glucoză, aminoacizi și alte substanțe precum vitaminele sunt, de asemenea,
reabsorbite în tubul contort proximal de către diferiți transportatori. Animalele cu hiperglicemie (de
exemplu, diabetul zaharat) pot avea cantități mari de glucoză în nefron, ceea ce depășește capacitatea
de transport a transportatorilor activi de a se reabsorbi din nefron și poate apărea glicozuria.
Aproximativ 90% din bicarbonat este reabsorbit în tubul contort proximal prin activitatea anhidrazei
carbonice enzimatice (CA).

În nefron bicarbonatul se combină cu un ion de hidrogen pentru a produce acid carbonic. Acidul
carbonic este transformat în apă și dioxid de carbon de către anhidraza carbonică enzimatică (CA) și
dioxidul de carbon difuzează liber în celula (PCT). Dioxidul de carbon din celula tubului contort proximal
(PCT) se combină apoi cu apa pentru a forma acid carbonic, catalizat de CA, iar acidul carbonic se
disociază în bicarbonat și un ion de hidrogen transportând în mod eficient bicarbonatul din nefron în
celula tubului contort proximal. Bicarbonatul este apoi transportat împreună cu sodiu în lichidul
interstițial, unde poate difuza în capilarele peritubulare. Inhibitorii anhidrazei carbonice (de exemplu,
acetazolamidă, metazolamidă) își exercită efectele primare în tubul contort proximal (PCT), dar au și
efecte asupra tubului contort distal (DCT).

Ansa Henle constă dintr-o buclă descendentă groasă, o buclă descendentă subțire, o buclă
ascendentă subțire și o buclă ascendentă groasă. Porii de apă (acvaporii) sunt prezenți în bucla
descendentă subțire care permite apei să se deplaseze osmotic din nefron în spațiul interstițial , care
este hiperosmolar (de până la patru ori osmolaritate față de conținutul original al nefronului).
Reabsorbția sodiului, potasiului și clorurii din nefron în celula tubulară renală prin cotransportorul sodiu-
potasiu-2-clorură (Na + / K + / 2Cl-) are loc în ansa ascendentă groasă. Sodiul este apoi transportat de la
celulă la lichidul interstițial de către ATPaza sodică / potasică, iar clorura urmează sodiul prin canalele de
clor la lichidul interstițial. Ansa ascendentă groasă este impermeabilă la apă. Osmolaritatea ridicată a
fluidului interstițial este menținută astfel prin mișcarea netă de sodiu și clorură de la nefron la lichidul
interstițial, care transportă o mare parte din sodiu și clorură (∼35% din ultrafiltratul original).

Bucla ascendentă groasă a ansei Henle are o importanță deosebită, deoarece acesta este locul
de acțiune al celor mai eficiente medicamente diuretice (de exemplu, diuretice de ansă, furosemid).
Aproximativ 25% din soluțiile filtrate sunt reabsorbite în ansa Henle, iar cea mai mare parte a acestei
reabsorbții are loc la nivelul buclei ascendente groase. Bucla ascendentă groasă se conectează cu tubul
contort distal pentru a face un contact critic cu arteriola aferentă printr-un grup de celule epiteliale
specializate, denumite macula densa, care monitorizează debitele tubulare și de sodiu și este discutat
mai detaliat în secțiunea Sistemul Renină – Angiotensină – Aldosteron. Apa, sodiul, clorura, bicarbonatul
și calciul sunt reabsorbite în tubul contort distal (DCT). Simporterii (proteine membranare
transportoare)de sodiu / clorură transportă sodiu și clorură din nefron în celulele tubului contort distal
(DCT) și sunt sensibili față de diureticele tiazidice . Aldosterona îmbunătățește reabsorbția de sodiu și
apă în tubul contort distal (DCT) și în canalul colector prin creșterea cantității de transportori de ATPază
de sodiu / potasiu care deplasează sodiu din nefron și clorura iese împreună cu apa. Spironolactona, un
antagonist al aldosteronului, este un diuretic care își exercită efectele în tubul contort distal (DCT) și
tubul colector. Receptorii de hormoni paratiroidieni (PTH) de pe tubul contort distal (DCT), atunci când
sunt legați de PTH, introduc canale de calciu pe suprafața luminală pentru a spori recuperarea calciului
din tubuli.

Canalul colector produce efectele finale asupra volumului de urină pe baza osmolarității
plasmatice. Mai multă apă este reabsorbită dacă osmolaritatea plasmatică este ridicată (de exemplu,
deshidratare) și se pierde mai multă apă dacă osmolaritatea plasmatică este scăzută (de exemplu,
suprahidratare). Două tipuri de celule fundamentale sunt prezente în canalul colector, celulele principale
și celulele intercalate. Celulele principale au canale pentru recuperarea sau pierderea de sodiu și
potasiu, iar celulele intercalate secretă sau absorb acid și bicarbonat. Celulele intercalate sunt factori
importanți în reglarea pH-ului urinei (și plasmei) prin absorbția bicarbonatului și prin excreția ionilor de
hidrogen. Hormonul antidiuretic (ADH, arginina vasopresină sau în mod special la suine vasopresină
lizină) este eliberat din glanda hipofiză posterioară când osmolaritatea plasmatică crește cu efect de
creștere a reabsorbției apei în canalul colector prin acvapori (canalele de apă). Hormonul antidiuretic
stimulează inserarea canalelor de aquaporină pe partea apicală (partea tubulară) a celulelor principale,
ceea ce duce la mișcarea apei de la nefron în celulele principale datorită unui gradient osmotic. Diferite
canale aquaporinice de pe membrana celulei bazolaterale permit mișcarea apei din celulă în spațiul
interstițial prin mișcare osmotică. Astfel, apa difuzează în capilarele peritubulare și reintră în circulație.
Consumul de alcool (etanol) scade ADH, rezultând un efect diuretic, care se observă la animalele tratate
pentru toxicitate cu etilenglicol. Aldosterona produce, de asemenea, un efect asupra canalului colector,
rezultând o reabsorbție mai mare de sodiu din canalul colector prin canalele de sodiu / potasiu și
ATPazele de sodiu / potasiu. Apa urmează pasiv sodiul, rezultând o reabsorbție netă crescută de sodiu și
apă și excreția netă de potasiu. Administrarea spironolactonei duce la inhibarea aldosteronului care
duce la pierderea de sodiu și apă și la retenția de potasiu din canalul colector și este adesea menționată
ca un diuretic „cu economie de potasiu”.

Factori care reglementează funcția renală

Sistemul Renină – Angiotensină –Aldosteron

Macula densa este localizată la joncțiunea buclei ascendente groase și a tubului contort distal și
se află între arteriolele aferente și eferente. Împreună cu celulele juxtaglomerulare, care produc renină,
aceste componente formează aparatul juxtaglomerular. Reabsorbția crescută de Na și Cl detectată de
macula densa determină inhibarea eliberării de renină în arteriola eferentă de către celulele
juxtaglomerulare prin activarea receptorilor adenozinei (A1). În schimb, reabsorbția scăzută de Na și Cl
detectate de macula densa stimulează eliberarea de renină în artera eferentă prin prostaglandine
(PGE2, PGI2). Eliberarea de renină este, de asemenea, îmbunătățită atunci când tensiunea arterială
scăzută este detectată de baroreceptorii intrarenali, declanșând eliberarea de prostaglandine (PGE2,
PGI2). Eliberarea de renină poate fi, de asemenea, stimulată printr-un mecanism extrarenal, stimularea
nervului simpatic al receptorilor β1 pe celulele juxtaglomerulare.

Eliberarea de renină din celulele juxtaglomerulare duce la o cascadă de evenimente cunoscute

sub numele de sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) (figura xxx). Renina transformă
angiotensinogenul, care este eliberat din ficat, în angiotensină I (ATI). Angiotensina I este transformată
în angiotensină II (ATII) prin enzime de conversie a angiotensinei (ACE) situate în plămâni. Angiotensina
II este un vasoconstrictor, care se leagă de receptorii AT din vasculatură, ceea ce duce la creșterea
tonusului vascular și creșterea tensiunii arteriale. Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea
aldosteronului din cortexul suprarenal, care îmbunătățește reabsorbția de sodiu și, ulterior, a apei în
tubul contort distal și în canalul colector, crescând volumul de sânge circulant și tensiunea arterială.

ATII crește tonusul vascular prin mecanisme multiple. ATII produce vasoconstricție directă prin
receptorii AT, ceea ce duce la răspunsul rapid al vasopresorului. Neurotransmisia simpatică periferică
este îmbunătățită de ATII, rezultând o eliberare crescută de norepinefrină din terminațiile nervoase. De
asemenea, ATII stimulează fluxul simpatic îmbunătățit mediatizat central. ATII stimulează, de asemenea,
eliberarea de catecolamină din medulara suprarenală.

ATII are efecte asupra funcției renale. ATII stimulează schimbul de Na + / K + în tubul contort
proximal, ceea ce crește reabsorbția Na+, Cl- și HCO3+. Prezența transportorului de Na + / glucoză în tubul
contort proximal este crescută cu concentrații scăzute de ATII. Activitatea transportorului Na + / K + / 2Cl-
la nivelul buclei ascendente groase este de asemenea îmbunătățită. ATII stimulează eliberarea
aldosteronului, care acționează la tubul contort distal și canalele colectoare pentru a spori retenția de
Na + și apă, crescând în același timp eliminarea K +. Vasoconstricția indusă de ATII scade rata de filtrare
glomerulară prin afectarea arteriolei aferente mai mare decât arteriola eferentă. Cu toate acestea, în
timpul hipotensiunii renale, ATII afectează arteriola eferentă într-o măsură mai mare decât aferenta,
rezultând rata de filtrare glomerulră crescută. Administrarea inhibitorilor enzimei de conversie a
angiotensinei în timpul hipotensiunii renale crește riscul de insuficiență renală acută.

Producția de ATII de către sistemului renină–angiotensină–aldosteron (RAAS) este, de

asemenea, asociată cu structuri cardiovasculare alterate. Sarcina cardiacă crescută, datorită creșterii
tonusului vascular și creșterea preîncărcării, datorită retenției de apă și sodiu mediat de aldosterone,
contribuie la remodelarea cardiacă și hipertrofie. Efectele directe ale ATII asupra miocitelor cardiace,
mușchiului neted vascular și fibroblastelor, de asemenea, au ca rezultat hipertrofie cardiacă și
remodelare și remodelare vasculară, având ca rezultat o creștere a grosimii peretelui vascular și o
scădere a conformității vasculare.

Eliberarea de renină este modulată prin inhibarea feedback-ului. Angiotensina II stimulează

receptorii AT pe celulele juxtaglomerulare scăzând eliberarea de renină și este cunoscută sub numele de
feedback negativ cu buclă scurtă. Creșterea tensiunii arteriale datorită vasoconstricției ATII determină
scăderea tonusului simpatic și, ulterior, stimularea receptorului β1. Creșterea presiunilor arteriale
aferente scade eliberarea de renină și se numește feedback negativ cu bucla lungă.

Sistemul renină–angiotensină–aldosteron este descris în mod clasic ca răspuns al sistemului

endocrin, așa cum este descris mai sus în această secțiune, dar sunt disponibile căi locale active și
alternative pentru sinteza angiotensinei. Enzima de conversie a angiotensinei este prezentă în întregul
sistem vascular în celulele endoteliale, iar renina circulantă poate fi depozitată în celulele endoteliale,
care pot activa local sistemul renină–angiotensină–aldosteron. Tesuturile adiționale (creierul,
vascularizația, inima, glandele suprarenale etc.) pot produce renină, AT, sau enzima de conversie a
angiotensinei care afectează funcția și structura țesuturilor locale. Există și alte enzime care pot
contribui la metabolismul angiotensinogenului la ATI și ATII. Chimazele sunt enzime implicate în
producerea de ATII de la angiotensină în țesuturi care pot fi refractare la terapia cu inhibitori ACE. Se
pare că există diferențe specifice speciilor, iar contribuția generală la formarea ATII pare mult mai mică
decât enzima de conversie a angiotensinei.

Sistemul nervos simpatic

Rinichii sunt inervați de sistemul nervos simpatic. Activarea receptorilor adrenergici α1

determină o vasoconstricție a arterei aferente, ducând la scăderea fluxului sanguin, scăderea presiunii
hidrostatice în glomerul și scăderea ratei de filtrare glomerulară. Receptorii simpatici β1 sunt de
asemenea localizați pe macula densa, care stimulează eliberarea de renină și activarea sistemul renină–
angiotensină–aldosteron.
 Hormon antidiuretic

Osmoreceptorii sunt celule specializate în hipotalamus care sunt sensibile la modificările

osmolarității sângelui (influențate în principal de concentrația ionilor de sodiu). Dacă osmolaritatea
sângelui crește, de obicei din cauza ingestiei de sodiu sau a privării de apă), ADH este eliberat din
hipofiza posterioară cu efectele sale primare asupra celulelor conductoare colectoare pentru a crește
reabsorbția apei din fluidul tubular, prin introducerea aquaporinelor pe partea apicală (lumen) a
celulelor. Eliberarea de ADH este controlată de o buclă de feedback negativ în care osmolaritatea
scăzută a sângelui detectată de osmoreceptorii inhibă eliberarea de ADH. Diabetul insipid este o boală
caracterizată printr-o producție insuficientă de ADH, care are ca rezultat hiperosmolaritatea sângelui.
Etanolul, care este utilizat în gestionarea toxicității etilenglicolului, inhibă eliberarea de ADH, care poate
provoca diureză. ADH este cunoscută și sub denumirea de vasopresină, deoarece concentrații mari duc
la vasoconstricție.

Ciclooxigenaza

Cilcooxigenaza (COX) există ca cel puțin două enzime distincte (COX1, COX2) și este descrisă în
detaliu în capitolul AINS. Ambele izoforme COX sunt reprezentate în mod constitutiv în rinichi, dar
expresia COX2 poate fi indusă pentru a produce efecte locale substanțiale în rinichi în perioade de
hipotensiune arterială sau scăderea fluxului sanguin. Eicosanoidele, produse de COX, pot exercita roluri
proeminente în fiziologia renală în anumite afecțiuni, inclusiv hipotensiune (boală cardiacă,
vasodilatație), hipovolemie (deshidratare, hemoragie) și hiponatremie. COX-urile produc o varietate de
eicosanoide, inclusiv prostaglandină E2 (PGE2), prostaglandină F2α (PGF2α), prostaciclină (PGI2) și
tromboxan (TBXA2) cu efecte rezultate la nivelul rinichilor. Eicosanoizii pot produce vasodilatație
arteriolară aferentă (PGE2, PGI2) antagonizând local efectele vasoconstricției sistemice, cum ar fi
stimularea simpatică, ATII și vasopresina. Eicosanoidele sporesc eliberarea de renină (PGE2, PGI2), dar
eliberarea de renină nu depinde numai de prostaglandine. Eicosanoidele sporesc eliminarea sodiului și a
apei (PGE2, PGI2, PGF2α) prin inhibarea activității Na + / K + ATPazei și a activității aquaporinei.
Prostaglandinele (PGE2, PGI2) produc și vasodilatație locală pentru a menține fluxul sanguin medular în
timpul stărilor de vasoconstricție sistemică. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că inhibitorii COX
pot avea efecte renale profunde, efectele adverse renale ale medicamentelor antiinflamatorii
nesteroidiene fiind al doilea cel mai frecvent sistem de organe afectate de efectele adverse.

Transportul renal epitelial

Prezența transportorilor anionici și cationici este esențială pentru ca majoritatea

medicamentelor diuretice puternic legate de proteine să obțină acces la locul lor de acțiune, lumenul
tubului renal. Diureticele de ansă și tiazidice și inhibitori de anhidrază carbonică sunt secretați pe calea
acidului organic, iar amiloridele și triamterenele printr-un transportor de bază organică. Insuficiența
renală însoțită de o reducere a clearance-ului creatininei scade livrarea medicamentelor diuretice către
locul lor de secreție și, prin urmare, la locul lor de acțiune. Acumularea de acizi organici endogeni în
timpul insuficienței renale cronice poate duce la concurență cu diuretice pentru transportul la locurile
de secreție a tubului proximal. Alți transportatori, incluzând pompa de eflux p-glicoproteină, proteina de
rezistență la cancerul de sân (BRCP), proteine de expulzare multidrog și toxine (MATE1, MATE2-K) și
proteine cu rezistență multidrog (MRP2, MRP4), sunt localizate în tubul proximal care contribuie la
transportul medicamentului în urină funcționând ca un mecanism de eliminare a medicamentelor.

Principiile utilizării diureticelor

Prezentare generală

Scopul terapeutic actual al utilizării diureticelor este excreția crescută de sodiu urmată de apă.
Gradul de pierdere de sodiu în urină (denumit natriureză sau, în combinație cu clorura, saliureza) variază
în funcție de mecanismul de acțiune al medicamentului. Toate, cu excepția diureticelor osmotice, inhibă
enzime specifice, transportă proteine, receptori hormonali sau canale ionice care funcționează, direct
sau indirect, în reabsorbția tubulară renală. Deși salureza este principalul obiectiv clinic, diureticele
modifică, de asemenea, eliminarea altor ioni în grade diferite (de exemplu, K +, H +, Ca2 +, Mg 2+, Cl−,
HCO3 -, fosfați) și pot afecta hemodinamica renală. Epuizarea diureticului indusă de volumul de sânge
circulant poate duce la efecte adverse, cum ar fi dezechilibrele electroliților și deshidratarea dacă
terapia nu este bine monitorizată. Animalele mai în vârstă și cele cu boli cardiace sau renale prezintă, de
asemenea, un risc crescut de efecte adverse dacă hipovolemia indusă de diuretic nu este tratată.
Deoarece aceste grupuri sunt, de asemenea, grupurile țintă primare pentru utilizarea diureticului,
utilizarea rațională a medicamentelor diuretice este esențială. Tabelul xxx rezumă caracteristicile
selectate ale medicamentelor diuretice utilizate cel mai frecvent în medicina veterinară.

Formarea edemelor

Cea mai frecventă indicație pentru utilizarea diuretică este eliminarea edemului tisular.
Înțelegerea principiilor fiziologice care stau la baza formării edemelor depinde de înțelegerea filtrării
capilare nete. Similar cu presiunea netă de filtrare în glomerul, filtrarea capilară netă sau fluxul de fluide
dintr-un capilar, este dependentă de lichidul de reținere a presiunii osmotice coloidale plasmatice și de
presiunea hidrostatică în capilarul arterial forțând lichidul din capilar prin fenestrații și pori. Deoarece
presiunea hidrostatică capilară arterială este mai mare decât presiunea osmotică coloidală plasmatică în
majoritatea țesuturilor, o cantitate mică de lichid se deplasează din vascularizație în spațiul interstițial.
Cu toate acestea, pe partea capilară venoasă, presiunea osmotică plasmatică este mai mare decât
presiunea hidrostatică venoasă, iar lichidul este reabsorbit din spațiul interstițial în capilarul venos în
majoritatea țesuturilor, ceea ce duce la pierderea netă de lichid în spațiul interstițial. Vasele limfatice
contribuie la absorbția fluidului din spațiul interstițial, asigurând ne-acumularea de lichid în spațiul
interstițial în țesuturile sănătoase.

Dacă mișcarea lichidului din capilare depășește absorbția lichidului de către capilarele limfatice
și venoase, rezultă edem. Pot exista numeroase cauze ale edemului, inclusiv: obstrucția limfatică (adică
neoplazie), scăderea presiunii osmotice plasmatice (adică, hipoalbuminemia) și creșterea presiunii
hidrostatice venoase (adică, scăderea contractilității cardiace, volumul excesiv de lichid intravascular). În
plus, pierderea integrității capilare (adică inflamație, neurogenă) poate duce la edemul țesutului și la
edemul pulmonar necardiogen datorită traumatismelor capului, convulsiilor și electrocutării care apar ca
urmare a unor mecanisme slab înțelese. Prin urmare, cauza edemului trebuie identificată înainte de
orice terapie, inclusiv diuretice.

Insuficiența cardiacă congestivă (CHF) este un proces fiziopatologic complex care începe cu
scăderea debitului cardiac. Scăderea debitului cardiac și scăderea fluxului sanguin renal duce la activarea
sistemului renină-angiotensină-aldosteronă urmată de reținerea renală de sare și apă. Activitatea
ridicată a baroreceptorului determină o rezistență vasculară periferică crescută și un ADH crescut, ceea
ce duce la o retenție suplimentară de sare și apă de către rinichi. Creșterea presiunii venoase centrale
cauzată de creșterea presiunilor diastolice a ventriculului stâng determină creșterea presiunii
hidrostatice capilare. Toți acești factori duc la un flux mai mare de lichide din vase, rezultând edem legat
de boli cardiace.

Inhibitori ai anhidrazei carbonice

Chimia / Formulările

Această clasă de medicamente a fost descoperită ca urmare a observației că agenții

chimioterapeutici de sulfanilamidă erau capabili să provoace acidoză metabolică prin inhibarea
anhidrazei carbonice (CA). Screeningul sulfanilamidelor a dus la identificarea compușilor al căror
mecanism predominant de acțiune a fost inhibarea CA. Aceste medicamente au fost utilizate în mod
redus în medicina veterinară ca diuretice și sunt mai frecvent utilizate în scopuri oftalmice ca formulări
topice. Medicamentul prototip din această clasă, acetazolamida (Diamox®, Dazamide®), este disponibil
în tablete (125 și 250 mg), capsule cu eliberare prelungită (500 mg) și injectabile (500 mg per flacon). Alți
inhibitori ai CA includ preparate pentru utilizare orală, diclorfenamidă (Daranide®) și metazolamidă
(Neptazane®) și un medicament topic, dorzolamida (Trusopt®), pentru uz oftalmic.

Mecanisme și situri de acțiune

Mecanisme renale

Medicamentele din această clasă sunt active în segmentele bogate în CA ale nefronului, în
special în tubul proximal. Inhibarea reversibilă a CA necompetitivă localizată în membranele luminale și
bazolaterale (CA tip IV), precum și în citoplasmă (CA tip II) are ca rezultat formarea scăzută a acidului
carbonic din CO2 și H2O (vezi figura 5 și ecuația de mai jos):

HCO3− + H+ ↔ H2CO3 ↔ H2O + CO2

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

Reducerea cantității de acid carbonic produce mai puține H + în celulele tubulare proximale.
Deoarece H + este în mod normal schimbat pentru Na + din lumenul tubular de către antiporterul Na + /
H + (denumit și schimbător Na + / H + sau NHE), mai puțin Na + este reabsorbit și mai mult este
disponibil pentru a combina cu HCO3 urinar -. NHE menține o concentrație scăzută de protoni în celulă,
astfel încât H2CO3 - se ionizează spontan pentru a forma H + și HCO3 -. La rândul său, acest lucru
creează un gradient electrochimic pentru HCO3 - de-a lungul membranei bazolaterale care conduce
mișcarea HCO3 - în spațiul interstițial. Diureza se stabilește atunci când apa este excretată cu bicarbonat
de sodiu care se acumulează din cauza lipsei de activitate CA. Pe măsură ce bicarbonatul de sodiu este
prins în urină și eliminat, mai puțin HCO3 - este returnat în plasmă și se dezvoltă în cele din urmă o
acidoză sistemică. Ca urmare a acidozei sistemice, H + devine disponibil, reabsorbția de Na + este
restabilită și diureza scade. Utilizarea continuă a inhibitorilor de CA este, prin urmare, autolimitată în
ceea ce privește acțiunea diuretică. Diureza indusă de inhibitorii de CA este ușoară datorită inhibării
incomplete a CA, redundanței sistemelor de transport de Na + în tubul proximal și salvării Na + prin
reabsorbție mai târziu în tubul distal. Deoarece K + intracelular poate, într-o oarecare măsură, să
înlocuiască H + în etapa de reabsorbție Na +, inhibitorii de CA provoacă excreția K + sporită. Pe măsură
ce este prezentat mai mult Na + la tubul distal, potențialul de irosire a K + crește. Inhibitorii de CA scad,
de asemenea, secreția de acizi titrabili și amoniac în conducta colectoare. Din acest motiv, și datorită
excreției crescute de bicarbonat de sodiu, pH-ul urinei crește în ciuda scăderii pH-ului sistemic asociat cu
acidoza indusă de inhibitorul CA. Această clasă de medicamente are un efect, dacă este cazul, asupra
excreției de Ca2 + și Mg2 +, dar îmbunătățește eliminarea fosfatului.

Acțiuni extrarenale

Alte acțiuni ale inhibitorilor CA sunt legate de distribuția globală a CA în țesuturile corpului,
inclusiv ochiul, mucoasa gastrică, pancreasul, sistemul nervos central (SNC) și globulele roșii. Cea mai
importantă consecință terapeutică este asociată cu inhibarea CA în ochi. Procesele ciliare ale ochiului
mediază formarea umorii apoase, care conține o abundență de HCO3- osmotic activ . Acest proces
depinde de CA și, atunci când este inhibat, duce la scăderea vitezei de formare a umorii apoase și la
reducerea ulterioară a presiunii intraoculare. Deși nu este relevant terapeutic în medicina veterinară,
inhibarea CA în SNC a fost asociată cu acțiuni anticonvulsivante atribuite acestei clase de medicamente.

Absorbție și eliminare

Informații limitate sunt disponibile cu privire la farmacocinetica inhibitorilor de CA la animale.

Farmacocinetica acetazolamidei la câini la care s-a administrat un produs cu eliberare prelungită a
produs o perioadă de înjumătățire de aproximativ 7 ore cu TMAX la 3 ore (Li și colab., 2014).
Acetazolamida obține acces la tubii renali prin calea de secreție a acidului organic. Se raportează că o
doză de 22 mg / kg are un debut de acțiune de 30 de minute, efecte maxime în 2-4 ore și o durată de
acțiune de 4-6 ore la animalele mici. Absorbția orală a medicamentelor din această clasă pare a fi bună
la câini. Biodisponibilitatea orală a acetazolamidei este de 25% la cai, cu un timp de înjumătățire
plasmatică final de 7 ore. Acetazolamida este eliminată în principal prin rinichi. Farmacocinetica
metazolamidei nu a fost raportată la câini, pisici sau cai.

Toxicitate, efecte adverse, contraindicații și interacțiuni medicamentoase

Deși inhibitorii CA sunt derivați de sulfonamidă, efectele secundare asociate în mod frecvent cu
sulfonamide nu sunt raportate sau așteptate. Somnolenta și dezorientarea SNC pot apărea ca urmare a
inhibării CA în SNC. Deoarece inhibitorii de CA scad excreția de amoniac, severitatea bolii hepatice
preexistente poate fi agravată și poate fi indusă encefalopatia hepatică. Utilizarea este, de asemenea,
contraindicată la pacienții cu anumite tulburări ale electrolitului (din cauza pierderii K + și Na +) și a celor
cu acidoză metabolică sau respiratorie. Utilizarea la pacienții cu boală pulmonară severă care nu poate
răspunde la acidoza metabolică indusă de medicamente cu compensare respiratorie este, de asemenea,
contraindicată. Deoarece inhibitorii de CA alcalinizează urina, formarea calculilor de fosfat de calciu este
îmbunătățită și excreția bazelor organice slabe este redusă. De asemenea, au fost raportate disfuncții de
sânge rare asociate cu inhibitori de CA la om, dar nu în literatura veterinară.

Utilizări terapeutice

Indicația principală pentru utilizarea inhibitorilor de CA este inhibarea producției de umoare

apoasă și reducerea presiunii intraoculare. Aplicarea topică de dorzolamidă (q 8-12 ore) a produs
reduceri similare ale presiunii intraoculare în comparație cu metazolamida orală (5 mg / kg q 12 h) sau
combinația de terapie topică și orală. Terapia cu inhibitori CA topici este preferată datorită eficacității
echivalente, potențialului mai scăzut de efecte adverse și costurilor mai mici decât administrării
sistemice. Acetazolamida (5-10 mg / kg PO q 8 h) și metazolamida (5 mg / kg PO q 12 h administrate de
două până la trei ori pe zi) au fost folosite anterior la câini pentru tratamentul glaucomului. Inhibitorii de
CA au fost administrați pacienților cu hidrocefalie pentru un tratament medical de scurtă durată, adesea
în combinație cu furosemidul, dar administrarea pe termen lung de diuretice, la oameni, nu are adesea
succes.

În medicina umană, inhibitorii de CA au fost folosiți ca terapie adjuvantă pentru epilepsie și în

tratamentul bolilor acute de altitudine mare. Atât în medicina umană, cât și în cea veterinară, utilizarea
inhibitorilor de CA ca diuretice are o eficiență limitată datorită dezvoltării rapide a toleranței. Teoretic,
acetazolamida ar putea fi utilizată pentru a gestiona alcaloza metabolică, dar aceasta nu este o practică
clinică tipică în medicina veterinară.

Diuretice osmotice

Chimia / Formulările

Diureticele osmotice conțin soluții simple cu o greutate moleculară mică, care sunt de obicei
filtrate liber de către glomerul, suferă o reabsorbție tubulară limitată și sunt inerte farmacologic. Ele
cresc osmolaritatea fluidului tubular și seric, ducând la schimbări de fluide. Cel mai frecvent folosit
diuretic osmotic este manitolul, un polialcool nemetabolizat cu șase atomi de carbon, cu o greutate
moleculară de 182. Alți agenți includ glicerină, izosorbid, uree și soluții saline hipertonice. Deoarece
manitolul este cel mai frecvent utilizat diuretic osmotic atât în medicina umană, cât și în cea veterinară,
discuțiile ulterioare se vor concentra în principal pe acest medicament. Manitolul concentrat (15-25%)
se poate cristaliza la temperaturi mai reci, caz în care medicamentul poate fi deseori resolubilizat prin
încălzirea soluției. Înainte de administrare, soluția trebuie răcită și orice cristale rămase trebuie
eliminate cu ajutorul unui filtru intravenos (IV). Nu există formulări de manitol aprobate veterinar.
Pentru utilizarea IV la animale, sunt utilizate formulările umane. Produsele umane (Osmitrol®,
Resectisol®) variază de la 5% (275 mOsm / l) la 25% (1375 mOsm / l) și sunt disponibile pentru
administrarea IV.
 Mecanisme și situri de acțiune

Soluțiile hiperosmotice își exercită o parte din efectele lor, prin stabilirea unui gradient osmotic
între plasmă și compartimentele extravasculare ale fluidului, ceea ce duce la mișcarea fluidului în
plasmă. Efectele acute ale acestui gradient includ scăderea hematocritului, vâscozității sângelui, plasmei
sodice, pH-ului plasmatic și, într-o oarecare măsură, a volumului de organe solide. Prin urmare,
deshidratarea parenchimatoasă și hemodiluția acută sunt teoretic corelate atâta timp cât particulele
active osmotic sunt separate efectiv de o barieră relativ impermeabilă la soluție.

Mecanisme renale

Inițial, s-a crezut că diureticele osmotice acționează în primul rând la nivelul tubului proximal
prin limitarea mișcării apei din lumen în spațiul interstițial. Apa reținută în lumenul tubular, concentrații
diluate de sodiu și alți ioni, a redus reabsorbția ionilor și a favorizat diureza. Acum se consideră că
diureticele osmotice, în special manitolul, au efecte pe toată lungimea tubului, acțiunea cea mai
proeminentă apărând în ansa Henle. Reabsorbția de sodiu este semnificativ redusă la nivelul porțiunilor
descendente și subțiri ale ansei Henle, determinată de studiile efectuate la câini și șobolani. În
consecință, se mărește aportul de sodiu către segmentul ascendent gros al ansei Henle și către tubul
distal, dar nefronul nu reușește să recupereze sarcinile crescute de sare și apă. După cum s-a
demonstrat la câine, reabsorbția de sodiu este de asemenea considerată a fi direct inhibată în canalele
colectoare medulare.

Alte efecte renale raportate ale manitolului includ creșterea fluxului sanguin cortical și medular
datorită scăderii rezistenței vasculare renale, afectării concentrației urinare, reducerii tonicității
medulare (cunoscută și sub denumirea de spălare medulară), o creștere a GFR (ratei de filtrare
glomerulară) în timpul hipoperfuziei renale (poate varia în funcție de specie) și o creștere a excreției
urinare a altor electroliți (de exemplu, K +, Ca2 +, Mg2 +, fosfat, bicarbonat). Manitolul poate determina,
de asemenea, eliberarea factorului natriuretic atrial și a prostaglandinelor vasodilatatoare și inhibarea
eliberării reninei.

Mecanisme extrarenale

Acțiunile manitolului se extind dincolo de efectele renale și includ modificări în reologia

sângelui, efecte tranzitorii directe asupra tonusului vascular și creșteri ale debitului cardiac. Pe lângă
scăderea hematocritului prin hemodiluție, manitolul scade volumul, rigiditatea și coeziunea
membranelor celulelor roșii din sânge. Combinația de vâscozitate redusă și rezistență mecanică redusă
presupune probabil un flux de sânge crescut. Creșterea manitolindusă a debitului cardiac se consideră a
fi legată de rezistența periferică redusă și reducerea după încărcare, o creștere tranzitorie a preîncărcării
și o inotropie ușor pozitivă. Manitolul poate exercita, de asemenea, un efect citoprotector acționând ca
un captator (scavenger) de radicali fără oxigen.

Absorbție și eliminare
 Manitolul nu este metabolizat și este manipulat de către organism ca o substanță inertă. Studiile
efectuate la câini și oameni indică faptul că distribuția și eliminarea manitolului urmează un model cu
două compartimente. Timpul de înjumătățire plasmatică al manitolului administrat intravenos se
măsoară în câteva minute. Timpul de înjumătățire prin eliminare depinde de doză și variază de la 0,5 la
1,5 ore pentru doze cuprinse între 0,25 și 1,5 g / kg. Manitolul este eliminat rapid de către rinichi, cu
excepția cazului în care funcția renală este afectată. Ca urmare, penetrarea manitolului în țesuturi este
limitată prin concentrații plasmatice care scad rapid. Manitolul se administrează intravenos într-un bol
lent, timp de 15-30 de minute. Glicerina și izosorbida sunt administrate pe cale orală. Dintre diureticele
osmotice disponibile, numai glicerina este eliminată prin biotransformare.

Efecte adverse și interacțiuni medicamentoase

Efecte adverse acute

Presiunea pulsului și media tensiunii arteriale cresc de obicei tranzitoriu cu administrarea de

manitol. Cu toate acestea, au fost raportate efecte hipotensive acute, hiponatremice ale administrării de
manitol, în special în urma perfuziei rapide la persoanele deshidratate. Mecanismul acestui efect
vasodilatator acut nu este bine înțeles, dar problema poate fi prevenită în mare parte prin rate adecvate
de administrare (0,25–1,5 g / kg peste 15-30 min). Hiponatremia acută poate exteroriza greața și
vărsăturile care sunt uneori observate la infuzia cu manitol. Expansiunea rapidă a volumului plasmatic
legat de atragerea lichidului în compartimentul vascular poate precipita CHF (congestive heart failure)
sau edemul pulmonar la anumite populații de pacienți. Cu toate acestea, deoarece medicamentul este
eliminat rapid, această problemă nu este frecventă decât dacă funcția renală este afectată sau dacă
există o boală cardiacă care stă la baza lor.

Deshidratare și tulburări ale electrolitice

Deoarece raportul dintre volumul de lichid eliminat în urină și volumul de manitol administrat
este mare, trebuie avut grijă pentru a evita deshidratarea hipertonică. Volumul plasmatic circulant tinde
să fie păstrat pe măsură ce deshidratarea hipertonică se dezvoltă, ceea ce îngreunează detectarea
clinică a existenței unei probleme. Prezența deshidratării și hipernatremia semnificativă trebuie
monitorizate îndeaproape folosind greutatea corporală, debitul de urină și alți parametri clinici. Pe lângă
deshidratarea hipertonică, pierderea altor electroliți, inclusiv potasiu, fosfat și magneziu, poate duce la
aritmii cardiace semnificative clinic și complicații neuromusculare.

Hiperosmolaritatea și compensarea osmotică

Fenomenul compensării osmotice apare atunci când celulele răspund la un tratament prelungit
cu un agent hiperosmotic prin creșterea prezenței osmolelor intracelulare, idiogenice. Se consideră că
compensarea are loc rapid atunci când osmolalitatea plasmei este crescută cu 25 mOsm / kg sau mai
mult decât normal. Particulele intracelulare active osmotic, recent generate, contracarează efectul de
deshidratare al plasmei hiperosmolare. Compensarea osmotică poate limita eficacitatea terapeutică prin
scăderea gradientului osmotic de la țesut la plasmă. O osmolaritate intracelulară crescută poate, de
asemenea, să promoveze afecțiuni, în special în creier, unde poate apărea edem iatrogenic. Riscul de
formare a edemelor este crescut dacă o stare de hiperosmolaritate se inversează rapid, lăsând osmolele
intracelulare ca fiind cel mai activ osmotic. Pentru a preveni această complicație, durata revenirii
plasmei la osmolalitatea normală ar trebui să fie aproximativ egală cu durata stării hiperosmolare.

Contraindicații

Este contraindicată utilizarea manitolului la pacienții cu hemoragie intracraniană continuă,

insuficiență renală anurică, deshidratare severă sau congestie pulmonară sau edem. Terapia cu lichide
adecvate trebuie administrată la animale deshidratate înainte de administrarea manitolului. Manitolul
nu trebuie adăugat la produsele din sânge întreg decât dacă se adaugă la soluție cel puțin 20 mEq / l de
clorură de sodiu; în caz contrar, poate apărea pseudoaglutinare.

Utilizări terapeutice

Manitolul este utilizat în profilaxia și tratamentul insuficienței renale, pentru reducerea presiunii
intracraniene și intraoculare și cu alte diuretice pentru mobilizarea edemului. Din motive discutate deja,
utilizarea pe termen scurt a manitolului este cea mai eficientă pentru a preveni efectele adverse și
scăderea eficacității terapeutice.

Profilaxia insuficienței renale acute

Pacienții anurici nu trebuie tratați în mod obișnuit cu manitol, deși poate fi utilizată o doză de
testare mică (0,25–0,5 g / kg) pentru a încerca diureza. Administrarea manitolului la pacienții cu
disfuncție renală trebuie făcută cu precauție pentru a preveni problemele asociate cu eliminarea scăzută
și hiperosmolaritatea prelungită. Insuficiența renală acută (ARF) poate fi cauzată extrinsec (insuficiență
pre și postrenală) sau intrinsecă, adesea asociată cu necroză tubulară renală acută (ATN). Sa descoperit
că manitolul este eficient în limitarea scăderii GFR cauzată de ATN dacă este administrat înainte de
afectarea ischemică sau expunerea la nefrotoxine. Protecția tubulilor împotriva necrozei se poate datora
diluării substanțelor nefrotoxice, reducerii umflarii elementelor tubulare sau eliminării calculilor
tubulare care obstrucționează fluxul de urină. În medicina umană, manitolul s-a dovedit a fi clar benefic
în conservarea rinichilor pentru transplant și pentru scăderea incidenței ARF posttransplant. Mai puține
date sunt disponibile pentru a susține valoarea generală a manitolului pentru tratamentul ARF în afara
zonei de transplant. În chirurgia vasculară și pe cord deschis, manitolul administrat profilactic menține
fluxul de urină, dar nu și GFR. Unele dovezi sugerează că administrarea de manitol la pacienții cu ATN
consacrat poate crește conversia oliguricului la pacienții neoligurici.

Reducerea presiunii intracraniene

Osmoterapia a fost utilizată de zeci de ani pentru a scădea presiunea intracraniană (ICP).
Reducerea ICP este rapidă și apare de obicei în câteva minute de la finalizarea administrării, cu efecte
maxime într-o oră. Au fost formulate mai multe teorii pentru a explica eficacitatea manitolului în
reducerea ICP. Teoria osmotică susține că contracția creierului apare ca urmare a mișcării osmotice a
fluidului din țesut și în compartimentul vascular. Metodele de imagistică sensibilă și de înaltă rezoluție
par să sprijine semnificația modificărilor osmotice induse de conținutul de apă din creier. Teoria
hemodinamică a reducerii ICP afirmă că volumul de sânge cerebral este scăzut ca urmare a scăderii
vâscozității sângelui și a creșterii presiunii de perfuzie cerebrală, ambele acționând pentru a spori
eliberarea de oxigen în creier. Creșterea livrării de oxigen în creier se consideră că poate declanșa o
reducere compensatorie a calibrului vascular și secundar o reducere a volumului sanguin cerebral.
Detractorii acestei idei sugerează că manitolul este la fel de probabil să scadă vâscozitatea sângelui ca
urmare a hemoconcentrării secundare deshidratării hipertonice. În timp ce atenția asupra înlocuirii de
lichide ar trebui să prevină deshidratarea, s-a sugerat recent că agenții alternativi, cum ar fi soluția salină
hipertonică, sunt mai sigure și la fel de eficiente la reducerea ICP. S-a dovedit că soluția salină
hipertonică stabilește un gradient osmotic transendotelial puternic, dar fără tendința de a reduce
volumul intravascular. În cele din urmă, teoria diuretică a reducerii ICP sugerează că scăderile induse de
manitol în presiunea venoasă centrală se traduc direct la scăderi ale ICP datorită comunicării fără
valoare între sistemul venos central și sistemul de drenaj jugular. Acest efect poate fi mai important în
susținerea, în loc să inducă, o scădere a ICP. Indiferent de teorie, manitolul a fost utilizat pentru
reducerea temporară a ICP la pacienții cu o varietate de leziuni intracraniene, precum și la cei cu
traumatisme ale coloanei vertebrale și edem. Dovada unei hemoragii intracraniene continue este
considerată contraindicație pentru administrarea manitolului. Creșterea recuperării presiunii
intracraniene a fost observată cu manitol la 10-20% din pacienții umani și poate fi datorată în parte
mișcării manitolului prin bariera sânge-creier.

Alte utilizări

Diureticele osmotice au fost, de asemenea, utilizate cu succes pentru a controla presiunea

intraoculară în timpul atacurilor acute de glaucom și pentru a reduce presiunea intraoculară înainte sau
după operația oftalmică. Scăderi ale presiunii intraoculare apar prin pierderea apei intraoculare în
plasma hiperosmolară. Pe măsură ce umoarea vitroasă se micșorează, lentila se mișcă posterior și
unghiul iridocorneal se deschide, îmbunătățind drenajul din ochi. Durata acțiunii depinde de gradul în
care diureticul osmotic este exclus din fluidele oculare. Se raportează că manitolul crește tensiunea de
oxigen a retinei și se folosește în doză de 1-2 g / kg la o rată de 1 ml / kg / min pentru a reduce presiunea
intraoculară la câini. Deși sunt încă utile pentru scăderea presiunii intraoculare din cauza glaucomului,
alte terapii incluzând inhibitori topici ai anhidrazei carbonice (adică, dorzolamidă), antagoniști β1 (adică
timolol) și analogii prostaglandinei (adică, latanoprost) sunt terapiile preferate.

Inhibitori ai simportului de Na + / K + / 2Cl (Diuretice de ansă sau cu plafon înalt)

Medicamentele aparținând acestei clase sunt printre cele mai eficiente și cele mai frecvent
prescrise diuretice și toate au un mecanism comun de acțiune. Prin blocarea unui mecanism cheie de
transport de sodiu în membrele ascendente groase ale ansei Henle (de unde și denumirea de diuretic
de ansă), aceste medicamente inhibă reabsorbția de până la 25% din încărcarea de sodiu filtrată.
Segmentele distale ale nefronului către segmentul ascendent gros (TAL) sunt incapabile să reabsoarbă
solutul suplimentar, ceea ce duce la o natriureză și diureză marcată (sau ridicată). Deoarece furosemidul
(Salix®, Disal®) este de departe cel mai frecvent utilizat diuretic în medicina veterinară, discuțiile rămase
se vor concentra în primul rând pe acest medicament (denumit și frusemid). Alte medicamente din
această clasă includ acidul eticricic (Edecrin®), bumetanida (Bumex®) și cea mai recentă adăugare
aprobată în Statele Unite, torsemida (Demadex®).

Chimia / Formulările

Cu excepția acidului eticrnic, medicamentele structurale diverse din această clasă sunt derivații
de sulfonamidă; cu toate acestea, ele nu sunt supuse acelorași efecte adverse ca și antimicrobiene
sulfonamidice. Furosemida este sensibilă la lumină și stabilă în condiții alcaline; preparatele veterinare
injectabile (Salix sau generice; 50 mg / ml) au o culoare galben deschis, în timp ce produsul injectabil
uman (Lasix®; 10 mg / ml) nu trebuie utilizat dacă apare galben. O gamă largă de preparate veterinare
de furosemid sunt disponibile, inclusiv tablete orale aprobate pentru utilizare la câini și pisici (12,5 mg,
50 mg), soluție orală aprobată pentru utilizare la câini (10 mg / ml), bolusuri pentru animale mari
aprobate pentru utilizare la bovine (2 g / bolus) și injectabile (5%) aprobate pentru utilizare la câini,
pisici, cai care nu sunt destinate hranei și bovine.

Timpul de retragere/așteptare a laptelui și sacrificării, atât pentru formulări orale, cât și

injectabile pentru bovine este de 48 de ore. Bumetanida (Bumex® este furnizată în comprimate de 0,5, 1
și 2 mg și sub formă de injecție parenterală de 0,25 mg / ml. Bumetanida este de aproximativ 40 până la
50 de ori mai puternică decât furosemida la câine. Torsemidă (de asemenea torasemidă) (Demadex)
este furnizată sub formă de comprimate de 5, 10, 20 și 100 mg și în fiole de 2 sau 5 ml care conțin 10 mg
/ ml pentru administrare intravenoasă. Doza de torsemide la câine a fost estimată la aproximativ o
zecime din doza umană, dar medicamentul nu a fost bine studiat la câini și pisici.

Mecanisme și site-uri de acțiune

Efecte renale

Drogurile din această clasă blochează simporterul Na + -K + 2Cl- din TAL (segmend ascendent
gros) prin legarea la locul legării Cl la proteina transportoare (Figura 24.6). Toate aceste medicamente
trebuie secretate în mod activ în lumenul tubular printr-o cale acidă organică pentru a ajunge și a inhiba
simporterul luminal. Un grad ridicat de legare de proteine (> 95%) limitează filtrarea glomerulară a
furosemidului și a altor diuretice bucle, ceea ce face esențială secreția tubulară.

Mecanismul implicat în reabsorbția Na + în TAL depinde de activitatea de Na + / K + ATPază în

membrana bazală a celulelor tubulare, creând un gradient electrochimic. Concentrația scăzută de sodiu
intracelular indusă de Na + / K + ATPază determină absorbția de sodiu, împreună cu potasiu și clorură,
din fluidul tubular de către simporterul Na + / K + / 2Cl situat în membrana luminală. Reciclarea
potasiului înapoi în fluidul tubular se realizează prin canalele de potasiu de pe membrana luminală.
Canalele de clor din partea bazolaterală scot clorura (eflux) din compartimentul intracelular.
Conductanța bazolaterală de Cl și conductanța luminală de K determină tensiunea membranei.
Polaritatea conductanțelor K + și Cl rezultă într-o tensiune transepitelială pozitivă în lumen. Această
tensiune conduce cationii (Ca2 + și Mg2 +) între celulele tubulare prin calea de șunt paracelular. Când
diureticele de ansă blochează simporterul Na + / K + / 2Cl, concentrațiile de Cl în căderea celulei, celula
devine hiperpolarizată, tensiunea transepitelială este perturbată și reabsorbția cationului paracelular
este blocată. Deoarece celulele producătoare de renină din zona macula densa generează o parte din
tensiunea membranei lor prin canalele Cl, noul echilibru Cl depolarizează aceste celule și îmbunătățește
secreția de renină.

Diureticele de ansă intervin cu crearea unui interstitiu medular hipertonic (din cauza
reabsorbției de sodiu afectate) și perturbă mecanismul de contracurent. Prin urmare, aceste
medicamente blochează capacitatea rinichilor de a concentra și dilua urina în mod corespunzător.
Inhibitorii simporterului Na + / K + / 2Cl inhibă, de asemenea, reabsorbția Ca2 + și Mg2 + în TAL prin
perturbarea diferenței de potențial transepitelial. Unele diuretice de ansă, în special furosemidul, au, de
asemenea, activitate de inhibare a anhidrazei carbonice slabe care duce la excreția urinară crescută de
HCO3 - și fosfat. Toți inhibitorii de simporter Na + / K + / 2Cl cresc excreția urinară de K + și H + prin
prezentarea unei sarcini mai mari de Na + la tubul distal. Sodiul este reabsorbit în timp ce K + și H + sunt
excretați.

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) inhibă răspunsurile diuretice, natriuretic și

cloruretic la furosemidă. Furosemidul îmbunătățește producția de prostaglandină E2 (PGE2), care la
rândul său inhibă reabsorbția clorurii și a sodiului în TAL. În prezența AINS, producția de PGE2 este
blocată și diureza indusă de furosemid este scăzută. În absența epuizării volumului, diureticele de ansă
cresc în general și redistribuie fluxul total de sânge renal. Mecanismul acestui efect este considerat a fi
legat de prostaglandine, iar efectul este diminuat sau blocat în prezența AINS. Modificările
hemodinamice induse de furosemidă se corelează cu o creștere a excreției urinare a PGE2.

Efecte extrarenale

Furosemidul provoacă efecte hemodinamice extrarenale care includ conformație venoasă

crescută și scăderea presiunii atriale drepte, scăderea presiunii arterelor pulmonare, scăderea presiunii
blocate a arterei pulmonare și scăderea volumului sanguin pulmonar. Se consideră că prostaglandinele
reprezintă o creștere acută a capacității venoase sistemice și scăderea ulterioară a presiunii de umplere
a ventriculului stâng. Toate aceste efecte sunt dependente de prezența unui rinichi funcțional și de
producția neinhibată de prostaglandine. În inima de iepure izolată, furosemida a fost, de asemenea,
raportată că exercită un efect inotrop negativ ușor, care depinde de prostaglandină. În mod similar,
prostaglandinele sunt importante pentru efectele furosemidului la cai, deoarece fenilbutazona și-a
diminuat răspunsurile diuretice și vasculare.

Furosemidul inhalat la om s-a dovedit a proteja împotriva răspunsului timpuriu la alergeni

inhalatori și de a preveni bronhoconstricția indusă de exerciții fizice. Furosemida poate preveni
bronhoconstricția parțial prin inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din celulele pulmonare. Se
presupune că furosemidul îmbunătățește schimbul de gaze pulmonare în edemul pulmonar
experimental. Furosemida reduce, de asemenea, rata de filtrare a fluidului transvascular pulmonar
printr-o reducere a presiunii venei pulmonare.

Furosemida este aproximativ 77% biodisponibilă la câini și are un timp de înjumătățire de

eliminare de aproximativ 1 oră după o doză IV de 5 mg / kg. Absorbția furosemidului administrat oral are
loc mai ales în părțile superioare ale tractului gastrointestinal canin, scăzând rapid în tot jejunul. Efectele
maxime diuretice ale unei doze IV de furosemid la câine sunt raportate la aproximativ 30 de minute și
după administrarea orală la aproximativ 1-2 ore. S-a constatat că rata de excreție urinară a
furosemidelor, mai mult decât concentrația de furosemidă plasmatică, se corelează strâns cu răspunsul
diuretic la câini. La fel ca la om, relația dintre răspunsul natriuretic și concentrația diureticului în urină (la
locul de acțiune) este reprezentată de o curbă tipică de concentrație-răspuns sigmoidal. Forma curbei
sugerează că la locul de acțiune trebuie obținută o cantitate de prag de medicament pentru a obține un
răspuns și că poate fi identificată o doză maximă care să dea un răspuns maxim. Dincolo de această doză
maximă, platourile curbei și beneficiile suplimentare limitate sunt derivate din creșterea dozei. Deoarece
dozele intermitente produc un efect scurt la câini, iar dozele mai mari nu produc un efect mai mare, a
fost explorată utilizarea unei perfuzii cu viteză constantă (CRI). La câini, o doză de încărcare de 0,66 mg /
kg este urmată de un CRI de 0,66 mg / kg / h × 8 ore. Aceasta duce la o mai mare natriureză, calciureză și
diureză decât cu un tratament intermitent.

Eliminarea timpului de înjumătățire plasmatică a furosemidului IV la cal este similară cu cea la

câine și, în absența afectării renale, este puțin mai mică de 1 oră. Furosemidul este de obicei administrat
IV sau IM de trei-patru ori pe zi la cai. Un studiu care a comparat administrarea orală și IV a
medicamentului a stabilit că disponibilitatea sistemică a furosemidului administrat oral este slabă,
neregulată și variabilă între cai. Biodisponibilitatea sistemică medie a fost scăzută și, la o doză de 1 mg /
kg PO, diureza nu a fost indusă. Într-un studiu care a comparat CRI cu administrarea intermitentă de
furosemidă la cal, CRI a medicamentului a produs un flux de urină mai uniform, a scăzut fluctuațiile
volumului plasmatic și a suprimat capacitatea de concentrare renală pe parcursul studiului. Deși excreția
de potasiu, calciu și clorură a fost mai mare cu IRC decât administrarea intermitentă, CRI a fost preferată
dacă a fost necesară diureză profundă la cal.

La oameni și alte animale, inclusiv câinele și calul, aproximativ 50–60% din doza de furosemid
este excretată neschimbată în urină, iar medicamentul rămas este conjugat cu acid glucuronic, fie în
rinichi, ficat sau în alt loc extrahepatic.

Timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții cu insuficiență renală este prelungit și trebuie

efectuate ajustări ale dozei. Legarea furosemidului la cantități excesive de albumină (> 4 g / l) în urină
scade cantitatea de medicament nelegat și activ și diminuează răspunsul diuretic. La pacienții umani cu
sindrom nefrotic, se recomandă doze de două până la trei ori normale pentru a furniza cantități
suficiente de medicament activ pentru a bloca Simporterul Na + / K + / 2Cl.

La oameni, bumetanidul și torsemida sunt metabolizate în mare parte de către ficat, astfel încât
doza nu este în general necesară pentru a fi ajustată pentru boala renală. Potența bumetanidului la
câine este explicată în parte printr-o biotransformare limitată. În plus, absorbția renală a bumetanidului
este mai mare decât furosemidul și medicamentul are un efect mai accentuat asupra transportului de
sodiu la nivelul membrului ascendent al ansei Henle. Aproximativ 67% din bumetanid la câini este
eliminat neschimbat în urină și fecale. Biodisponibilitatea orală a acestor medicamente este mult mai
previzibilă decât cea a furosemidului, iar la om variază între 80 și 100%.

Toxicitate, efecte adverse, contraindicații și interacțiuni medicamentoase

 Cele mai multe efecte adverse ale administrării de furosemid sunt legate de anomalii ale
echilibrului lichidului și electroliților. Epuizarea volumului extracelular și hiponatremia pot duce la
reducerea tensiunii arteriale și diminuarea perfuziei de organ. Cele mai multe riscuri pentru efecte
adverse legate de epuizarea volumului sunt pacienții cu boală renală (pot scădea GFR, crește azotemia
prerenală și, posibil, poate provoca necroză tubulară), boli cardiace (volumul accidentului vascular
cerebral și debitul cardiac pot scădea) și boala hepatică (agravarea encefalopatiei hepatice). După cum s-
a menționat anterior, inhibitorii de simporter Na + / K + / 2Cl furnizează o sarcină crescută de Na + în
tubulii distali, ceea ce duce la o creștere a excreției K + și H + condusă de renină-angiotensină-aldosteron
în schimbul Na +. Pot apărea alcaloză hipoclorică și hipokalemie. Factorii de risc pentru disritmii cardiace
legate de hipokalemie diuretic induse includ aportul alimentar inadecvat de K +, administrarea
concomitentă a glicozidelor cardiace și dezechilibre suplimentare de electroliți. O cauză frecventă a
pacienților cu anorexie in CHF este toxicitatea digitală și riscul de aritmie este crescut la acești pacienți
dacă există hipokalemie. Deficiențele Mg2 + și Ca2 + pot fi, de asemenea, cauzate de excreția sporită a
diureticelor a acestor substanțe. Nivelurile de electroliți serici trebuie monitorizați la pacienții care
primesc terapie diuretică continuă, mai ales dacă există factori de risc legați de apetit, de doza diuretică
sau de severitatea bolii.

Ototoxicitatea, care este de obicei tranzitorie, a fost descrisă în principal la acidul eticrnic și mai
rar cu toate celelalte diuretice de ansă. În medicina veterinară, ototoxicitatea poate fi cea mai mare
preocupare în tratamentul pisicilor cu regimuri de doză mare IV. Alte efecte adverse raportate cu
utilizarea diureticelor de ansă includ tulburări gastrointestinale, depresia măduvei osoase și
hiperglicemie. Hiperglicemia poate fi legată de afectarea conversiei proinsulinei-insulinei asociate cu
scăderi induse de diuretic în nivelul K +. Pacienții hipersensibili la sulfonamide pot fi, de asemenea,
hipersensibili la furosemid, deoarece acest medicament conține o parte sulfonamidică. Poate să apară
epuizarea diuretică a vitaminelor solubile în apă și suplimentarea vitaminelor din complexul B a fost
recomandată pentru animalele care primesc terapie diuretică continuă.

Diureticele de ansă sunt contraindicate la animalele cu tulburări severe de fluide și electroliți sau
anurie care nu răspund la dozele test ale diureticelor.

Interacțiunile medicamentoase pot apărea atunci când furosemida este administrată cu teofilină
/ aminofilină (efecte îmbunătățite datorate diurezei induse de teofilină), aminoglicozide sau cisplatină
(ototoxicitate sporită și, dacă se epuizează volumul, nefrotoxicitate), glicozidele digitale (hipokalemia
indusă de diuretic) pot crește riscul de aritmie , aspirină sau alte anticoagulante (creșterea activității
anticoagulante), blocante neuromusculare (modificarea gradului de relaxare musculară), corticosteroizi
(irosirea crescută a potasiului), insulină (modificarea necesităților de insulină asociate cu efecte
hiperglicemice), litiu și propranolol (niveluri plasmatice crescute), probenecid (concurența pentru
secreția diureticului în lumenul tubular care duce la scăderea efectului diuretic), AINS (așa cum s-a
descris anterior, a scăzut efectele diuretice) și tiazidele (activitate diuretică sinergică).

Utilizări terapeutice
 Furosemidul este utilizat la animale mici pentru tratamentul edemelor de origine cardiacă,
hepatică sau renală. În general, doza de medicament la câini (1-3 mg / kg la fiecare 8–24 ore PO pentru
utilizare cronică; 2-5 mg / kg la fiecare 4-6 ore IV, IM, SC) este mai mare decât cea utilizată la pisici (1–2
mg / kg = la fiecare 12 ore până la 4 mg / kg la fiecare 8-12 ore IV, IM, SC, PO). Furosemida este utilizată,
de asemenea, pentru a stabili diureza în insuficiența renală și pentru a promova excreția altor substanțe,
inclusiv electroliți crescuți, cum ar fi Ca2 + și K +. La animalele mari, furosemida a fost utilizată pentru
tratarea edemelor la bovine și edem și hemoragii pulmonare induse de exerciții fizice (EIPH) la cai. La
animalele mari a fost recomandată o doză generală de 0,5-1 mg / kg de două ori pe zi sau necesară
pentru controlul edemelor. Beneficiile utilizării furosemidului pentru tratamentul EIPH rămân
controversate (vezi Secțiunea Hemoragii pulmonare induse de exercițiu). Pentru consultarea detaliilor
privind utilizarea furosemidelor (doză, frecvență, niveluri admisibile) la animalele de curse, trebuie
consultate orientări specifice privind starea.

Efectele diuretice ale torsemidului administrat oral (0,3 mg / kg) și furosemidului (3 mg / kg) au
fost comparate la câini și pisici. Atât furosemida, cât și torsemida au crescut volumul de urină, dar
efectele furosemidului au atins maxim 2-3 ore și s-au disipat în 6 ore, în timp ce efectele torsemidului au
atins maxim 2-4 ore, dar au persistat timp de 12 ore la câinii normali, câinii cu regurgitare mitrală și
pisicile cu hipertrofie concentrică a ventriculului stâng indusă experimental. Sa remarcat că torsemida a
scăzut excreția de potasiu în urină la câinii studiați cu regurgitare mitrală. Într-un studiu anterior,
raportul dintre excreția sodiu și potasiu a fost găsit a fi 20: 1 pentru torsemidă și 10: 1 pentru furosemid.

Insuficiență renală

Scăderea GFR și scăderea livrării de medicament la locul tubular de acțiune și la locul de

eliminare în insuficiența renală duce la scăderea eficacității și la timpul de înjumătățire crescut al
furosemidului. Trebuie administrată o doză suficient de mare de medicament pentru a obține o
cantitate eficientă de medicament la locul de acțiune. Pentru câine, dozele de furosemidă începând cu 2
mg / kg IV și crescând cu 2 mg / kg în fiecare oră timp de 3 ore pot fi utilizate pentru a încerca să inducă
diureză în insuficiență renală severă. Odată ce se atinge o doză maximă (aproximativ 6–8 mg / kg),
depășirea acestei cantități nu este avantajoasă pe baza formei sigmoidale a curbei de excreție
fracțională de sodiu. În toate cazurile, deficitele de lichide trebuie abordate înainte de terapia cu
furosemid.

Edem cardiogen sau pulmonar

Furosemida a fost utilizată pe scară largă pentru a reduce volumul extracelular și pentru a
minimiza congestia venoasă și pulmonară în CHF (congestive heart failure) cronică și acută. La om,
efectele benefice în insuficiența cardiacă congestivă sunt observate înainte de inducerea diurezei care
sugerează că efectele vasculare sunt componente importante ale beneficiilor furosemidelor la pacienții
cu edem pulmonar. Pacienții umani cu CHF nu necesită doze mari, deoarece furosemidul este livrat în
mod adecvat la fluidul tubular. Cu toate acestea, deoarece reacția renală la diureticele de ansă pare a fi
scăzută la acești pacienți, a fost recomandată o frecvență crescută de administrare. Diureticele au fost
considerate, în mod tradițional, terapia pentru tratamentul CHF cronic la animale mici, iar furosemidul
este cel mai frecvent utilizat medicament în acest scop. În ciuda popularității furosemidelor, studiile
umane au arătat că pacienții cu CHF controlați numai cu diuretice de ansă se deteriorează mai repede
decât cei tratați concomitent fie cu inhibitori ai enzimei convertoare de angiotensină (ACE), fie cu
digoxină. renin-angiotensin-aldosterone, cu efecte negative asupra prognosticului pe termen lung.
Recomandările actuale includ furosemidul pentru tratamentul stadiilor mai avansate de insuficiență
cardiacă la pacienții care primesc deja inhibitori ACE, digoxină sau ambele. Furosemida rămâne un
medicament de alegere pentru tratamentul edemului pulmonar acut cardiogen. În contextul severității
și cronicității bolii, cea mai mică doză eficientă și frecvența de administrare a furosemidelor trebuie
determinată prin observarea semnelor clinice și luarea în considerare a observațiilor proprietarului.

Hemoragie pulmonară indusă de exercițiu

Hemoragia pulmonară indusă de exercițiu sau sângerarea din plămâni ca urmare a exercițiilor
fizice intense apare la caii care se ocupă de o varietate de activități atletice. Problema a fost studiată cel
mai bine la caii de curse, în special la rasa pură. American College of Veterinary InternalMedicine a
lansat o declarație de consens asupra EIPH.

În majoritatea studiilor, s-a constatat că furosemidul reduce presiunile drepte atriale, arteriale
pulmonare și de pană în exercitarea cailor. Unele studii sugerează că modificările presiunilor pulmonare
cauzate de furosemid se datorează reducerii volumului plasmatic și al sângelui și nu efectelor directe ale
medicamentului asupra vascularizației pulmonare. Furosemida produce o reducere rapidă a volumului
de sânge și plasmă, ceea ce s-a dovedit a fi esențial pentru reducerea ulterioară a presiunilor pulmonare.
Mai mult, administrarea de lichide polionice într-o cantitate egală cu volumul pierdut prin urină
restabilește scăderea indusă de furosemid în presiunea atrială dreaptă și volumul de sânge la cal.
Administrare de furosemid cu 4 ore înainte de exercițiu s-a constatat că scade semnificativ
hipertensiunea capilară pulmonară, ceea ce se crede că se corelează cu riscul scăzut de EIPH.
Administrarea medicamentului la intervale mai scurte înainte de exercițiu nu a dus la atenuarea mai
eficientă a hipertensiunii capilare pulmonare indusă de exercițiu. Combinația furosemidului cu
clenbuterol sau pentoxifilină nu a fost găsită a îmbunătăți eficacitatea hemodinamică pulmonară a
furosemidului în EIPH.

Datele obținute din studii suplimentare lasă deschisă problema efectelor directe ale
furosemidului asupra presiunilor pulmonare și mecanicii în EIPH. Într-un studiu, caii tratați cu AINS
(fenilbutazonă și flunixină) înainte de administrarea furosemidului urmată de exerciții fizice nu au arătat
reduceri ale presiunilor pulmonare și atriale drepte. Într-un studiu ulterior aceste efecte nu au putut fi
reproduse. Diferențele în studii pot fi legate de dozele de medicamente, timpul de administrare,
cantitatea de diureză și gradul de inhibare a ciclooxigenazei. Deși se acceptă faptul că AINS scad
răspunsurile diuretice și vasculare la furosemidă, nu este încă clar dacă aceste medicamente atenuează
reducerile provocate de furosemid în presiunile pulmonare și drepte atriale. De asemenea, nu este clar
dacă amploarea reducerii presiunii transmurale capilare pulmonare cu furosemid este suficientă pentru
a preveni ruperea capilarelor la caii care fac exerciții fizice. Acest lucru este în concordanță cu
observațiile clinice că furosemidul reduce, dar nu elimină complet hemoragia pulmonară la caii care fac
efort.
 Administrarea de furosemid la animalele de curse se consideră că îmbunătățește performanțele
acestora, deși această concluzie rămâne oarecum controversată. Utilizarea furosemidului în cursele de
cai de rasă pură și rasele standard este estimată la 74,3, 19 și, respectiv, 22,5%. Un studiu transversal a
concluzionat că rasele care primesc furosemid au alergat mai repede, au câștigat mai mulți bani și au
mai multe șanse să câștige sau să termine în primele trei poziții decât caii nemedicați. Studiile timpurii
au arătat creșteri ale timpilor de curse când EIPH a fost diagnosticat și o îmbunătățire ulterioară a
timpilor de curse la administrarea furosemidului. Studiile pe banda de alergare nu au arătat în mod
constant modificări furosemid induse în consumul maxim de O2, timpul până la oboseală sau viteza cu
care a apărut oboseala la caii în timpul efortului. Cu toate acestea, în aceste studii și ulterior, pierderea
în greutate asociată administrării de furosemide a redus producția de dioxid de carbon, raportul de
schimb respirator și lactatul plasmatic. Câștigurile de performanță induse de furosemid au fost inversate
prin adăugarea unei greutăți egale cu greutatea volumului pierdut. Aceste rezultate sugerează că
beneficiile de performanță asociate cu administrarea de furosemid la caii EIPH pot fi fără legătură cu
reducerea hemoragiei și mai mult legate de modificările greutății corporale. Pe baza studiilor umane,
această interpretare nu trebuie extinsă la circumstanțele în care distanța de cursă este lungă și efortul
prelungit. În aceste cazuri, efectele nocive ale deshidratării ar compensa rapid avantajul rulării sub
greutate redusă.

O problemă finală legată de utilizarea furosemidului la animalele de curse implică reglarea

administrării furosemidului și a altor medicamente la sportivii ecvini. Controlul medicamentelor la
animalele de curse este discutat mai detaliat în cele ce urmează. Dozele de 250–500 mg furosemidă pe
cal (0,5–1,0 mg / kg) administrate IV cu cel mult 4 ore înainte de ora stabilită sunt permise pentru
medicația cailor. cu EIPH în majoritatea jurisdicțiilor din Statele Unite. Trebuie consultate reglementări
specifice la o anumită pistă. Reglarea administrării furosemidelor în conformitate cu regulile de urmărire
a fost abordată într-o varietate de moduri. Unele jurisdicții folosesc o combinație de gravitate specifică
urinei de 1.015 sau 1.010 și o concentrație plasmatică mai mare de 60 sau 100 ng / ml ca o indicație a
încălcării regulilor. Combinarea acestor doi parametri, gravitația specifică scăzută și concentrația
plasmatică ridicată, sugerează că a apărut o neregularitate legată de doză, timp sau calea de
administrare a furosemidului. Având în vedere atât gravitația specifică a urinei, cât și concentrația
plasmatică a furosemidelor, probabilitatea de clasificare greșită a cailor ca fiind încălcarea
concentrațiilor de reglare este redusă.

Utilizarea pe scară largă a furosemidului la animalele de curse prezintă, de asemenea, probleme

legate de screeningul urinei pentru prezența substanțelor reglementate. Concentrația urinară a
medicamentelor administrate în comun poate fi diluată ca funcție a diurezei îmbunătățite a
furosemidului. Rata de excreție urinară a unor medicamente, în special a celor care sunt acizi solubili în
apă, poate fi modificată ca urmare a concurenței furosemidelor pentru calea secreției tubulare anionice
organice. . Furosemida s-a dovedit a scădea concentrația urinară de fenilbutazonă prin ambele aceste
mecanisme. În comparație, rata de excreție a altor agenți, în special fentanilul, procaina și
metilfenidatul, este crescută de furosemid. Eliminarea mai rapidă a acestor substanțe poate face mai
dificilă detectarea utilizării ilegale înainte de o cursă.

Alte utilizări
 Furosemidul s-a dovedit că scade rezistența pulmonară și crește conformitatea dinamică la
poneii cu boală pulmonară obstructivă cronică. În acest caz, rapiditatea răspunsului și constatarea că
răspunsul ar putea fi blocat de AINS sugerează un eveniment mediat de ciclooxigenază, mai degrabă
decât un efect dependent de pierderea lichidului corporal. Modificările imediate ale presiunilor
pulmonare la alte specii (de exemplu, câinii cu edem pulmonar) sunt considerate a fi legate de efectele
directe ale furosemidului asupra vascularizației pulmonare. Similar cu utilizarea la animale mici,
furosemida este indicată pentru tratamentul CHF și edemului pulmonar asociat prin scăderea
preîncărcării cardiace și a volumului plasmatic. Furosemida este, de asemenea, recomandată pentru a
crește fluxul de urină în insuficiența renală acută la cai.

Inhibitori ai simportului de Na + / Cl (diuretice tiazidice și tiazidice-like)

Chimia / Formulările

Diureticele tiazidice sunt benzotiadiazine sau analogi și sunt derivați ai sulfonamidelor care
inhibă CA. Față de inhibitorii anhidrazei carbonice care promovează eliminarea bicarbonatului de sodiu,
tiazidele promovează excreția renală a clorurii de sodiu producând un efect saluretic adevărat. Două
dintre primele tiazide sintetizate și cele două medicamente utilizate cel mai frecvent în medicina
veterinară sunt clorotiazida (Diuril®, comprimate omologate de 250 și 500 mg, 50 mg / ml și 500 mg /
flacon injectabile disponibile) și hidroclorthidiazida ( Hydrozide®,preparat injectabil aprobat veterinar de
25 mg / ml; HydroDiuril®, comprimate 25, 50 și 100 mg aprobate pentru om și suspensie orală de 10 mg
/ ml). Ambele medicamente sunt derivați de benzotiadiazină și sunt solubile în apă. Hydrozide® este
singurul produs aprobat veterinar pentru utilizare la bovine și are un timp de așteptare a laptelui de 72
de ore pentru bovinele lactante; nu a fost raportat niciun timp de așteptare pentru carne. O generație
mai nouă include mai mulți derivați de benzotiadiazină solubili în lipide cum sunt: ciclotiazidă și
meticlotiazidă.

Derivații non-benzotiadiazină au efecte asemănătoare tiazidului și aceste medicamente

promovează și excreția de sodiu cu clorură. Derivații de chinazolinonă fac parte din această clasă și
includ metolazonă și clortalidonă. Aceste medicamente nu sunt utilizate frecvent în medicina veterinară,
dar sunt exemple de diuretice asemănătoare tiazidelor.

Mecanisme și site-uri de acțiune

Locul principal de acțiune al tiazidelor este tubulul contort distal, cu o activitate secundară,
posibil legată de CA, în tubul proximal. În tubul distal, reabsorbția Na / Cl este mediată de un sistem de
cotransport (symport) electroneutral. Forța motrice pentru intrarea Cl- este gradientul transmembranar
de Na+ stabilit prin activitatea bazolaterală a Na + / K + -ATPazei. Cotransporterul apical (luminal) Na /
Cl este inhibat reversibil de tiazide. Mișcarea bazolaterală a Cl- afară din celulă este mediată de un canal
Cl- și K + de un canal K +. Potențialul transepitelial lumen negativ generat de polaritatea de ieșire K + și
Cl-poate conduce la reabsorbția anionilor printr-o cale de șunt paracelular. Reabsorbția de Ca + este
îmbunătățită de tiazide, prin creșterea schimbului de Na + / Ca2 + (antiporter) din tubii distali pe
membrana bazolaterală datorită sodiului intracelular scăzut. Deoarece 90% din Na + filtrat este
reabsorbit înainte de tubul distal, diureza maximă cauzată de tiazide este moderată în comparație cu
diureticele de ansă. La fel ca diuretice de ansă, tiazidele sporesc excreția de K + prin creșterea
administrării de Na + în tubul distal.

Absorbție și eliminare

Diureticele tiazidice și tiazid-like sunt absorbite lent și incomplet din tractul gastrointestinal.
Majoritatea medicamentelor din această clasă se leagă puternic de proteine și sunt supuse excreției
renale (clorotiazidă și hidroclorotiazidă) sau printr-o combinație de căi renale și biliare (medicamente
tiazid-like). Hidroclorotiazida este legată mai puțin de proteine (40%) decât altele medicamente din clasă
și parte din ea se acumulează în globulele roșii. Toate medicamentele din această clasă au acces la
lumenul tubului renal printr-o cale secretorie de acid organic. Prin urmare, eficacitatea acestor
medicamente este scăzută dacă scade fluxul sanguin.

Toxicitate, efecte adverse, contraindicații și interacțiuni medicamentoase

Similar cu diuretice de ansă, cele mai multe probleme asociate administrării de tiazide sunt
legate de tulburările de fluide și electroliți. Irosirea de potasiu, în special în utilizarea simultană de
digitalis, crește riscul de aritmii cardiace. K + scăzut poate afecta în mod secundar conversia proinsulinei
în insulină, ceea ce duce la hiperglicemie. Reabsorbția îmbunătățită a calciului poate duce la
hipercalcemie, iar magneziuria ușoară poate provoca deficiență de magneziu. Epuizarea volumului
extracelular, hiponatremia, hipocloremia și alcaloza metabolică hipocloremică pot apărea ca reacții
adverse în cazul utilizarii tiazidului prelungit sau agresiv. Deoarece tiazidele blochează reabsorbția
solutiei la siturile nefronice implicate în diluarea urinei, acești agenți cresc riscul de hiponatremie în
condițiile unui consum crescut de lichide hipotonice. Efecte asupra SNC și gastro-intestinale pot să
apară, dar nu sunt frecvente.

Deși tiazidele conțin sulf, acestea nu provoacă reacții similare cu antimicrobiene sulfa. Pacienții
cu boală renală severă, hipovolemie sau tulburări de electroliți sunt candidați slabi pentru terapia cu
tiazidă. Funcția hepatică deteriorată care poate fi agravată prin contracția în volum (care duce la
encefalopatia hepatică) este o contraindicație pentru utilizarea tiazidului. Pacienții cu diabet sunt expuși
riscului de tulburări de glucoză și insulină induse de tiazidă.

Interacțiunile medicamentoase pot include efectele scăzute ale anticoagulantelor și insulinei și

efectele crescute ale unor anestezice, diazoxid, glicozide digitale, litiu, diuretice de ansă și vitamina D.
Terapia combinată folosind tiazide în doză mică cu antihipertensive (de exemplu, inhibitori ACE) este în
prezent considerată a să fie o strategie alternativă eficientă pentru gestionarea hipertensiunii umane. La
doze mici, efectele adverse ale tiazidelor sunt scăzute, ceea ce face ca utilizarea lor în regimuri
combinate să fie deosebit de atrăgătoare.

Se raportează că tiazidele prelungesc timpul de înjumătățire a chinidinei. În fața hipokalemiei

induse de tiazidă, un nivel crescut de quinidină plasmatică crește riscul de tahicardie ventriculară
polimorfă (torsade de vârfuri), o afecțiune care se poate deteriora în fibrilarea ventriculară. AINS poate
reduce eficacitatea tiazidelor și a diureticelor de ansă.
 Utilizări terapeutice

Tiazidele pot fi utilizate pentru tratarea edemelor de origine cardiacă, hepatică sau renală.
Dozele orale tipice la câine și pisică sunt 20–40 mg / kg la fiecare 12 ore (clorotiazidă) și 2-4 mg / kg la
fiecare 12 ore (clorhidiazidă). Efectele de vârf atât ale clorotiazidă cât și ale hidroclorothidiazidei apar la
4 ore și durează până la 12 ore, hidroclorotiazida având de obicei o durată mai lungă de acțiune(12 ore)
decât clorotiazida (6-12 ore). Bovinele pot fi tratate pentru edemul ugerului cu hidroclorotiazidă (125-
250 mg IV sau IM o dată sau de două ori pe zi). Clorotiazida orală (nu este un produs aprobat veterinar)
la o doză de 4-8 mg / kg o dată sau de două ori pe zi a fost înlocuită de hidroclorothidiazida injectabilă
după prima sau a doua zi de tratament parenteral.

Tiazidele au fost folosite anterior în medicina veterinară în administrarea stadiilor incipiente ale
CHF. Așa cum am menționat anterior, utilizarea timpurie a diureticelor de ansă și și tiazidice în CHF
activează mecanisme mediate de aldosteron care, în cele din urmă, duc la deteriorarea cardiacă. Din
acest motiv și din alte motive, utilizarea tiazidelor în tratamentul CHF (cronic heart failure) nu este
frecventă în medicina veterinară. În general, furosemidul este utilizat mai frecvent în medicina
veterinară pentru tratarea edemului, fie că are origine cardiacă, hepatică sau renală. În medicina umană,
tiazidele sunt frecvent utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale. Deoarece tiazidele cresc
reabsorbția calciului, acestea pot fi, de asemenea, benefice în tratamentul nefrolitiazei de calciu la om și
animale.

Tiazidele sunt utilizate în mod eficient pentru a reduce volumul de urină la pacienții cu diabet
insipidus nefrogenic. Contracția volumică indusă de diuretic duce la creșterea reabsorbției proximale a
tubului și la o scădere a volumului de urină de 30–50%. Deși dozele sunt individualizate la acești
pacienți, au fost sugerate valori de început de 10-20 mg / kg de două ori pe zi (clorotiazidă) sau 2,75-5,5
mg / kg (clorhidiazidă) de două ori pe zi.

Inhibitori ai canalelor de sodiu epiteliale renale (diuretice care se economisesc K +)

Chimia / Formulările

Cele două medicamente relevante din această clasă, triamterenul (Dyrenium®) și amiloridul
(Midamor®), ambele aparțin clasei de diuretice amidine ciclice. Triamterenul este un inel de pteridină cu
grupări amino în pozițiile 2, 4 și 7. A fost sintetizat inițial ca un antagonist al acidului folic. Amilorida
constă dintr-un inel pirazin substituit cu un lanț lateral carbonilguanidinium. O serie de analogi ai acestei
structuri de bază au fost sintetizați și au fost instrumente utile în mecanismele de elucidare a
transportului de sodiu. Atât triamterenul cât și amilorida sunt baze organice și sunt secretate în tubul
proxim al unui sistem de transport de baze organice. Deși niciunul dintre aceste medicamente nu este
utilizat frecvent în medicina veterinară, triamterenul este cel mai frecvent utilizat și, prin urmare, va fi
centrul acestor discuții. Nu există forme parenterale ale medicamentului; preparatele orale sunt
disponibile în capsule de 50 și 100 mg.

Mecanisme și site-uri de acțiune

 Triamterenul și amilorida provoacă o creștere ușoară a excreției de NaCl și o retenție de K +.
Ambele medicamente cresc ușor diureza și sunt utilizate în combinație cu diuretice de ansă sau tiazidice
pentru a reduce excreția de K + (de aici și termenul de spălare K +). Ambele medicamente acționează la
nivelul tubului distal (sau tubul de legătură) și ductului colector pentru a bloca transportul electrogenic
de Na +. Ca și în cazul altor diuretice, Na + / K + -ATPaza bazolaterală creează un gradient electrochimic
care produce evenimente la suprafața luminală a celulei tubulare. În acest caz, principalele celule ale
tubulului de legătură conțin un canal Na + în membrana lor luminală, care oferă o cale de intrare a Na +
și stabilește un potențial transepitelial negativ lumen. Tensiunea transepitelială este forța cheie
implicată în alungarea K + din celula principală și în lumenul tubular. Blocarea canalelor Na + de
triamteren sau amiloride hiperpolarizează membrana luminală, reduce diferența de potențial lumen-
negativ și scade excreția de K +, H +, Ca2 + și Mg2 +. S-a speculat că efectele ambelor medicamente pot
fi, de asemenea, mediate prin inhibarea unui antiport Na + / H + localizat în tubul distal îndepărtat și a
conductului de colectare. Pot apărea, de asemenea, efecte directe suplimentare asupra excreției de
Mg2+.

Triamterenul s-a dovedit că exercită efecte cardiace care nu sunt secundare modificărilor
funcției renale. Studiile inițiale au documentat o prelungire a duratei potențiale a acțiunii cardiace și a
perioadei refractare funcționale și o creștere a forței contractile miocardice. S-a dovedit că triamterenul
scade pierderea de K + din inima digitalizată și crește doza de digitală necesară pentru a induce efecte
toxice la câini. Nici triamterenul, nici amiloridul nu au dovedit că afectează hemodinamica renală sau
ratele de filtrare glomerulară și nici nu acționează ca un antagonist al aldosteronului.

Absorbție și eliminare

Atât amilorida cât și triamterenul sunt administrate pe cale orală; triamterenul este de până la
70% biodisponibil, dar niciun medicament nu a fost evaluat pe larg în majoritatea speciilor veterinare.
Amilorida este excretată renal. Farmacocinetica triamterenului este complexă. Medicamentul părinte
este transformat în ficat într-un metabolit activ, 4-hidroxitriatrene sulfat, care este secretat activ în tubii
renali. Prin urmare, boala renală sau hepatică poate afecta eliminarea triamterenului. Apariția maximă a
acțiunii triamterenului este de 6–8 ore, efectele persistând până la 12-16 ore.

Toxicitate, efecte adverse, contraindicații și interacțiuni medicamentoase

Cel mai important efect advers potențial al acestor medicamente este hiperkalemia. Ar trebui
remarcată prezența unor boli sau circumstanțe care pot crește riscul de hiperkalemie (de exemplu,
insuficiență renală, administrarea concomitentă a altor medicamente cu proprietăți de economisire a K
+, inclusiv inhibitori ACE și suplimente K + și AINS), iar acești pacienți tratați cu alte combinații diuretice.
Triamterenul poate scădea GFR și, în combinație cu AINS, s-a dovedit că crește probabilitatea de
hiperkalemie și disfuncție renală. Distrugerile renale triamteren-induse pot fi responsabile pentru riscul
crescut de nefrită interstițială și litiază renală. Atât triamterenul cât și amilorida pot induce reacții de
hipersensibilitate care includ erupții cutanate și fotosensibilitate la om. SNC, efecte secundare
gastrointestinale și hematologice au fost, de asemenea, raportate. Ca și în cazul celor mai multe
diuretice, utilizarea la pacienții cu boală hepatică severă sau boală renală este contraindicată. La
pacienții umani cu boală hepatică, antagonizarea ușoară a acidului folic inerentă de către triamteren
poate crește riscul de megaloblastoză.

Utilizare terapeutică

Deoarece aceste medicamente au proprietăți diuretice relativ slabe, ele sunt importante din
punct de vedere clinic în principal datorită proprietăților lor de spălare K + în combinație cu diuretice de
ansă și tiazidice. Ambele au fost utilizate în pentru tratamentul edemului asociat cu CHF, ciroză
hepatică, sindrom nefrotic, edem indus de steroizi și edem idiopatic. Triamterenul este administrat în
doză de 2-4 mg / kg / zi la câini împreună cu alimente, pentru a evita reacțiile adverse gastrointestinale.

Antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi (antagoniști ai aldosteronului și ai

diureticelor care economisesc K-)

Chimia / Formulările

Spironolactona este o 17-spirolactonă și împreună cu eplerenona sunt singurii antagoniști ai

aldosteronului aprobați în Statele Unite. Canrenona, un metabolit activ al spironolactonei și canrenoatul
de potasiu sunt strâns legate structural și sunt disponibile în alte țări. Toate aceste medicamente au o
structură steroidică cu patru inele, similară cu aldosteronul mineralocorticoid. Spironolactona este
disponibilă sub formă de preparat oral aprobat la om (Aldactone®) în comprimate de 25, 50 și 100 mg și
eplerenonă disponibilă în comprimate de 25 și 50 mg.

Mecanisme și site-uri de acțiune

Aldosterona este un hormon steroidic care se leagă de receptorii mineralocorticoizi (MR)

localizați în citoplasma celulelor țintă. Complexul MR inactiv este legat de proteina de șoc termic 90
(HSP90), o proteină protector chaperon și este incapabil să se lege la secvențele ADN țintă. După legarea
aldosteronului, HSP90 se disociază de complexul receptor-hormon, permițând deplasarea receptorului
activ în nucleu. Complexul se leagă de secvențele țintă de ADN cunoscute ca elemente de răspuns
mineralocorticoid (denumite și elemente hormon-responsive) care reglează transcripția genelor
mineralocorticoid-repondente din aval. Produsele proteice din aceste gene sensibile, proteinele induse
de aldosteron (AIP), provoacă reabsorbția Na + și cresc excreția de K + și H + în tubul contort distal și în
ductul de colectare. Se crede că AIP-urile au multiple efecte, inclusiv activarea, redistribuirea și sinteza
de novo a canalelor Na + și Na + / K + -ATPase, modificări ale permeabilității joncțiunilor strânse și
creșterea producției mitocondriale de ATP.

Aceste efecte se combină pentru a determina o creștere a conductanței Na + a membranei

luminale și creșterea activității pompei de Na + în membrana bazolaterală. Ca urmare, transportul de Na
și Cl este crescut de-a lungul celulelor epiteliale tubulare și crește tensiunea transepitelială negativă în
lumen. Secreția de K + și H + în lumenul tubular crește odată cu creșterea tensiunilor.

Antagoniștii aldosteronului acționează legându-se de MR și facilitând eliberarea de HSP90 din

subunitatea de legare a steroidului a receptorului. Se consideră că complexul MR neprotejat este
inactivat de proteaze. În absența MR-urilor activate, transcripția genică nu este indusă, AIP-urile nu sunt
produse și efectele fiziologice ale aldosteronului sunt blocate.

În plus față de antagonismul aldosteronului, se crede că spironolactona acționează într-un mod

similar cu blocanții canalelor de calciu pentru a provoca vasodilatație directă. Prin legarea la situsurile
membranei plasmatice, spironolactona poate inhiba canalele de calciu lente spre interior și poate
deprima contracțiile dependente de eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic. Antagonistii de
Aldosterone s-au dovedit, de asemenea, că cresc vasodilatația dată de oxidul nitric și nivelurile
circulante ale peptidei natriuritice atriale, așa cum a fost evaluată la câine. Spironolactona poate
produce efecte antiaritmice prin blocarea proteinei ether-a-go-go de pe canalele ionice de potasiu
cardiace. Prin urmare, efectele directe ale medicamentului și mediate de aldosteron pot contribui la
utilitatea acestuia în tratamentul bolilor cardiace.

Absorbție și eliminare

La om, spironolactona este absorbită moderat de bine (60-90%), este legată de proteine și este
biotransformată în ficat, prezentând un efect de prim-pas. Un metabolit activ, canrenona, are un timp
de înjumătățire mai lung decât medicamentul părinte/patern și extinde efectele biologice ale
spironolactonei la aproximativ 16 ore la om. Spironolactona are aproximativ 60% biodisponibilitate orală
la câini și prezintă o expunere proporțională la medicamente (canrenonă) de la 0,7 până la 8 mg / kg PO.
Vârful diurezei apare până la 2-3 zile după inițierea terapiei. Antagoniștii Aldosterone nu necesită
secreție în tubul renal pentru a induce diureza. Efectele mai mari ale antagoniștilor de aldosteron sunt
așteptate pe măsură ce concentrația aldosteronului crește și invers dacă sunt prezente concentrații
scăzute de aldosteronă, se așteaptă mai puține efecte.

Toxicitate, efecte adverse, contraindicații și interacțiuni medicamentoase

Hipercalemia, deshidratarea și hiponatremia sunt cele mai frecvente reacții adverse ale
antagoniștilor de aldosteron. Când sunt utilizate singure, aceste medicamente pot provoca, de
asemenea, acidoză metabolică hipercloremică. La om, efectele secundare sexuale limitează utilizarea
spironolactonei la unii pacienți datorită efectelor asupra receptorilor de progesteron și androgeni.
Această lipsă de specificitate a receptorilor determină continuarea eforturilor de identificare a unui
antagonist specific mai mult MR pentru utilizare în medicina umană.

După cum s-a menționat anterior, combinația dintre orice diuretic care prezintă K +, inclusiv
spironolactona, cu inhibitori ACE trebuie să fie realizată cu prudență pentru a evita hiperkalemia. Acesta
este un scenariu semnificativ din punct de vedere clinic care merită monitorizarea pacientului a
concentrațiilor plasmatice K +. Spironolactona poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei datorită
creșterii expresiei glicoproteinei-p, dar poate scădea clearance-ul renal al digoxinei; de aceea, se
recomandă monitorizarea terapeutică a digoxinei când se administrează concomitent cu spironolactonă.
Prezența spironolactonei în plasmă poate de asemenea confunda monitorizarea terapeutică a digoxinei
dacă se utilizează un anticorp antidigoxină reactivă. Aspirina aparent blochează natriureza indusă de
spironolactonă.
 Utilizări terapeutice

Eficacitatea antagoniștilor de aldosteron în promovarea diurezei depinde în mare măsură de

concentrații ridicate de aldosteron endogen. Secreția de aldosteronă crește la activarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteronă, care, la rândul său, răspunde la reduceri de sodiu seric, volum de
sânge eficient și debit cardiac și scade K+ seric. Hiperaldosteronismul secundar și edemul sunt asociate
cu insuficiență cardiacă, ciroză hepatică, sindrom nefrotic și ascită severă. Spironolactona este utilizată
în medicina veterinară în doză de 2-4 mg / kg / zi pe cale orală pentru administrarea edemului refractar
asociat cu aceste afecțiuni și a fost utilizată în tratamentul cirozei hepatice. Atât în medicina umană, cât
și în cea veterinară, antagoniștii de aldosteron sunt administrați de obicei cu o tiazidă sau cu un diuretic
de ansă pentru a crește diureza de vârf și pentru a scuti K +.

Nivelurile crescute de aldosteron s-au dovedit a fi un indicator prognostic util în insuficiența

cardiacă, cu niveluri mai mari corelate cu un prognostic mai slab. Se consideră că activarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron în hipertensiunea arterială conduce la remodelarea rețelei de colagen
miocardic cu fibroză interstițială cardiacă progresivă. Pe măsură ce fibroza crește, funcția diastolică se
deteriorează și apare hipertrofia cardiacă patologică. Când efectele mediate de aldosteron sunt blocate
de spironolactona, progresia eșecului miocardic este probabil încetinită. Un studiu clinic la oameni a
susținut această afirmație, arătând întârzieri semnificative în progresia CHF la pacienții tratați cu
spironolactonă. Nu a fost publicat niciun studiu complet pentru a verifica acest efect la pacienții
veterinari. Eficacitatea diuretică a spironolactonei nu a fost demonstrată într-un studiu care combină
medicamentul cu furosemidul la câinii de ogar.

Un medicament mai nou, eplerenonă, a redus mortalitatea într-un studiu uman privind
insuficiența cardiacă din cauza infarctului miocardic, iar medicamentul s-a dovedit, de asemenea, că are
efecte cardioprotectoare la animalestudiate cu insuficiență miocardică. În ciuda efectului secundar
potențial al hiperkalemiei asociate cu administrarea concomitentă de antagoniști de aldosteron și
inhibitori de ACE, această combinație cu doze adecvate a fost considerată eficientă în abordarea CHF.
Adăugarea de furosemidă, care îmbunătățește eliminarea K +, poate scădea riscul de hiperkalemie.
Monitorizarea pacientului pentru deranjamentele de K + este esențială pentru implementarea în
siguranță a acestei abordări. În medicina veterinară, spironolactona poate fi utilă la pacienții cu CHF
secundară unei boli cardiace valvulare cronice sau a unei cardiomiopatii dilatante care nu răspund la
terapia cu inhibitori ACE, digoxină și furosemidă.

Metilxantine

Prezentare generală

Metilxantinele (aminofilina și teofilina) sunt utilizate în principal pentru efectele

bronhodilatatoare și sunt discutate mai detaliat în Capitolul xxx. Metilxantinele sunt antagoniști ai
receptorilor adenozinei la doze mai mici și o doză mai mare produce efecte inhibitoare ale
fosfodiesterazei. Produc diureză slabă și natriureză. Mecanismul diurezei apare parțial datorită
vasodilatării ritmului de filtrare glomerulară aferentă arterială renală. Cu toate acestea, receptorii de
adenozină din tubul contort proximal stimulează transportul de lichid și bicarbonat, precum și Na + /
glucoză și Na + / fosfat. Deși nu este o alegere primară ca diuretic, aminofilina în doze mici a demonstrat
eficacitate ca adjuvant la pacienții pediatrici umani care sunt refractari la diureza furosemidă. Utilitatea
clinică în medicina veterinară nu a fost raportată, dar utilizarea aminofilinei ca adjuvant diuretic la
pacienții rezistenți la furosemide este o zonă care necesită cercetări suplimentare înainte de utilizarea
recomandată la animale.

Agenți noi și experimentali

Aquaretice

Vasopresina (sau arginină-vasopresină, AVP) reglează excreția de apă și de solut în rinichi prin
legarea la receptorii V2 din celulele principale ale sistemului de colectare renală. Ca unul dintre cele trei
subtipuri de receptor AVP cuplate cu proteine G (V1a, V1b, V2), receptorii V2 mediază efectele
antidiuretice ale AVP. Antagoniștii receptorilor V2, așa numiții agenți acvaretici, promovează excreția de
apă fără electroliți. Acești antagoniști au o recomandare considerabilă pentru tratamentul stărilor
edematoase asociate cu insuficiență cardiacă, ciroză hepatică, sindrom nefrotic și sindrom de secreție
necorespunzătoare de hormon antidiuretic. Deși s-a constatat că derivații peptidici ai AVP au proprietăți
antidiuretice intrinseci, în prezent sunt aprobați mai mulți antagoniști nonpeptidici, inclusiv conivaptan
și tolvaptan. Aceste medicamente cresc de obicei volumul de urină și scad osmolalitatea și greutatea
corporală fără a afecta excreția urinară de sodiu. Tolvaptan administrat la câinii sănătoși doza în mod
dependent (0,3-10 mg / kg PO) a crescut volumul de urină și a scăzut osmolalitatea urinei, fără a crește
excreția urinară de sodiu. Efecte similare au fost observate la câinii cu insuficiență cardiacă indusă
experimental. La câinii experimentali sănătoși și cu CHF indusă, tolvaptan nu a crescut sistemele
simpatic sau renină-angiotensină-aldosteronă, ci a crescut concentrațiile de AVP. Nu s-au observat
efecte asupra ratelor de filtrare glomerulară, fluxului sanguin renal sau vascular periferic = rezistență. Nu
sunt disponibile studii clinice publicate cu tolvaptan în cazul bolilor cardiace care apar în mod natural la
câini sau pisici. Conivaptan s-a dovedit că îmbunătățește parametrii cardiovasculari deteriorați induși de
perfuzia intravenoasă de AVP la un model de câine, sugerând o posibilă utilitate clinică.

Deși antagoniștii vasopresinei reprezintă o zonă promițătoare de dezvoltare a medicamentelor

pentru inducerea acvarezei, sunt de interes și medicamentele care interferează cu secreția de AVP din
neurohipofiza și medicamentele care inhibă direct canalele de apă din canalele colectoare. Aquaporin-
CD, canalul de apă al celulei principale a canalului de colectare corticală și medulară, a fost clonat și
oferă un loc atractiv pentru medicamentele destinate să inhibe diureza.

Inhibitori ai endopeptidazei neutre

Endopeptidaza neutră (NEP) este o enzimă care degradează rapid factorul natriuretic atrial,
hormonul peptidic cardiac care crește excreția de sodiu și apă, inhibă sistemul renină-angiotensină
aldosteronă și produce vasodilatație. Inhibitorii NEP au fost cercetați pentru utilitatea lor posibilă în
creșterea concentrațiilor circulante ale factorului natriuretic atrial și, prin urmare, creșterea excreției
fracționale de sodiu. Un inhibitor experimental al NEP, ecadotril, a fost investigat în insuficiența cardiacă
indusă la câini și s-a arătat că atenuează evoluția bolii. La câini s-a arătat că inhibitorii NEP îmbunătățesc
acțiunile furosemidului și previn activarea indusă de furosemidă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron.

Agoniști ai receptorilor de dopamină

Receptorul dopaminergic 1 (DA1) și receptorul 2 dopaminergic (DA2) au fost considerate ambele

ținte pentru terapia cu dopamine cu doze mici de insuficiență renală cu producție scăzută la câini și
oameni. Eficacitatea dopaminei în doze mici a fost pusă la îndoială și s-au ridicat îngrijorări cu privire la
morbiditatea renală și la reacțiile adverse gastrointestinale. S-a observat că, deși dopamina crește
perfuzia renală și producția de urină, creșterile clearance-ului creatininei nu sunt suficiente pentru a
obține eficacitatea terapeutică în gestionarea insuficienței renale. În comparație, agoniștii selectivi DA1
pot fi mai eficienți la creșterea fluxului sanguin renal, la inducerea diurezei și natriurezei și la creșterea
ratei de filtrare glomerulară. Acest lucru este valabil în special la pisici, o specie care nu răspunde bine la
efectele renale ale dopaminei. Fenoldopam, un agonist selectiv DA1, a fost investigat atât la câini, cât și
la pisici. La pisici, fenoldopam la o doză de 0,5 μg / kg / min a indus diureza într-un mod întârziat, cu 6
ore după administrare, creșterea producției de urină, excreția de sodiu, clearance-ul fracționat de sodiu
și eliminarea creatininei.

Inhibitori ai enzimelor care transformă angiotensina și antagoniști ai

receptorilor de angiotensină
Chimia / Formulările

Numeroși inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) sunt aprobați pentru utilizare
la om și animale. Captopril a fost primul inhibitor ACE comercializat și este disponibil în doză orală de la
12,5 până la 100 mg comprimate și în combinație cu hidroclorotiazida. Enalapril maleat este un
promedicament ester aprobat pentru utilizare la câini și la om și este disponibil în tablete cuprinse între
1 și 20 mg și ca soluție orală de 1 mg / ml. Enalaprilat este medicamentul activ și este disponibil sub
formă de injecție (1,25 mg / ml), dar foarte rar utilizat în medicina veterinară. Benazepril clorhidrat este
disponibil sub formă de comprimate de 5-40 mg și este aprobat în unele țări pentru utilizare la câini și
pisici. Imidapril și ramipril sunt, de asemenea, aprobate pentru utilizarea în unele țări la câini. Deși sunt
disponibili numeroși alți inhibitori ACE, sunt mai puțin utilizați.

Antagoniști ai receptorilor angiotensinei, de asemenea cunoscuți ca blocanți ai receptorilor de

angiotensină (ARB) sunt aprobați pentru utilizare la om. Losartanul, telmisartanul, valsartanul și
irbesartanul, disponibile pentru administrare orală, au fost rareori utilizate la câini și pisici, dar se poate
observa o utilizare tot mai mare în medicina veterinară.

Mecanisme și site-uri de acțiune

Acțiunea inhibitorilor ACE este de a reduce metabolismul angiotensinei I (ATI) la angiotensina II

(ATII), care produce efecte fiziologice profunde, așa cum este descris în Secțiunea Sistemul Renină –
Angiotensină – Aldosteron (Figura xxx). De asemenea, ACE inactivează bradichinina, de aceea inhibitorii
ACE cresc bradichinina și, ulterior, prostaglandine, ambele putând oferi beneficii suplimentare.
Eficacitatea diverșilor inhibitori ACE este similară la om, dar diferențele de farmacocinetică și
sensibilitatea individuală la efectele adverse sunt diferențele primare pentru selecția inhibitorilor ACE
pentru pacienți specifici.

Blocanții receptorilor de angiotensină sunt antagoniști selectivi ai receptorului de angiotensină

tip 1 (AT1). Deși sunt considerați antagoniști reversibili, antagonismul lor (sau metabolitul lor activ) nu
poate fi depășit cu concentrații mai mari de ATII. ARB-urile sunt specifice pentru inhibarea ATII în
contrast cu inhibitorii ACE care pot avea efecte suplimentare cum ar fi scăderea metabolismului
bradikininei.

Inhibitorii ACE scad formarea ATII în timp ce ARB-urile inhibă direct legarea ATII la receptorii AT,
scăzând efectele ATII incluzând vasoconstricția directă, răspunsurile rapide și lente ale presorului,
eliberarea vasopresinei și aldosteronului, tonusul sistemului nervos simpatic, eliberarea îmbunătățită a
noradrenalinei și eliberarea catecolaminelor suprarenale. Deși inhibitorii ACE și ARBs ar avea efecte
minore asupra tensiunii arteriale la animalele sănătoase, animalele cu concentrații mari de renină și ATII
pot avea efecte profunde. La om, inhibitorii ACE și ARB-urile sunt de obicei începute în doză mică și
crescute în timp pentru a minimiza hipotensiunea acută. Cu toate acestea, hipotensiunea arterială
reprezintă o problemă mult mai mică la câini și pisici, deoarece, în general, inhibitorii ACE și ARB sunt
medicamente vasodilatatoare cu eficiență relativ scăzută.

Absorbție și eliminare

Majoritatea inhibitorilor ACE sunt formulate sub formă de promedicamente (prodrug) pentru a
spori biodisponibilitatea orală. Excepția este captoprilul, care este un medicament activ.
Biodisponibilitatea orală a majorității inhibitorilor ACE la câini și pisici este scăzută, dar suficientă pentru
efecte clinice relevante. În schimb, biodisponibilitatea orală a enalaprilului la cai este foarte scăzută, iar
enalaprilul nu este un medicament eficient PO pentru cai. În plus, când benazepril, ramipril, quinapril și
perindopril au fost administrate cai PO, numai benazepril a produs efecte rezonabile la cai.
Biodisponibilitatea orală a enalaprilului și benazeprilului nu sunt afectate de hrănire, dar
biodisponibilitatea orală a captoprilului, imidaprilului și ramiprilului este diminuată prin administrarea
împreună cu alimente. Enalapril, benazepril, imidapril și ramipril sunt prodroguri metabolizate la
metaboliții activi enalaprilat, benazeprilat, imidaprilat și ramiprilat. Enalaprilat și captopril sunt în primul
rând eliminate neschimbate în urină, în timp ce benazeprilat, ramiprilat și imidaprilat sunt aproximativ la
fel de eliminate în urină și bilă. Prin urmare, animalele cu funcție renală scăzută vor avea scăderea
eliminării captoprilului și a enalaprilatului, ceea ce ar putea duce la efecte exagerate și adverse dacă nu
se ajustează dozele. Astfel, benazeprilul, ramiprilul și imiaprilul sunt preferate la animalele cu funcție
renală scăzută. Dozele de inhibitori ACE sunt: enalapril 0,25– 0,5 mg / kg PO q 12–24 h; benazepril 0,25–
0,5 mg / kg PO q 12–24 h; imidapril 0,25 mg / kg PO q 24 h; și ramipril 0,125–0,25 mg / kg PO q 24 h.

Farmacocinetica ARB-urilor orale losartan, telmisartan, valsartan și irbesartan au fost raportate

la câini, dar nu și la pisici. La pisici, telmisartanul a produs efecte mai mari și de durată mai mare decât
losartanul și irbesartanul. Cu toate acestea, au fost evaluate valori limitate de dozare și farmacocinetica,
inclusiv biodisponibilitatea orală și timpul de înjumătățire plasmatică, sunt necunoscute; prin urmare, nu
este clar dacă telmisartanul este o alegere mai bună la pisici sau dacă dozele de losartan și irbesartan au
fost inadecvate. Biodisponibilitatea orală a losartanului la câini este relativ scăzută, 23–33%, dar
biodisponibilitatea orală absolută a celorlalte ARB nu a fost raportată. La om, biodisponibilitatea orală a
majorității ARB este <50%. La om, losartanul este metabolizat la un metabolit activ, E-3174, care este
mai puternic decât losartan, dar cantități minime de metabolit sunt produse la câini. Metabolismul
losartanului nu a fost raportat la pisici. În ciuda lipsei metabolitului activ la câini, efectele losartanului
împotriva ATII exogene au fost profunde, dar de scurtă durată. La om, ARB sunt eliminate în primul rând
prin metabolismul hepatic și secreția biliară, cu modificări ale funcției renale, având efecte minime
asupra farmacocineticii lor. Alimentele scad semnificativ absorbția orală a telmisartanului și
valsartanului, dar nu a losartanului și a irbesartanului la om. Efectul alimentelor asupra farmacocineticii
ARB la câini nu a fost evaluat în mod extensiv, prin urmare, ar fi prudent să se administreze animalelor
nemâncate până când nu sunt disponibile alte date.

Toxicitate, efecte adverse, contraindicații și interacțiuni medicamentoase

Inhibitorii enzimei care transformă angiotensina la câini sunt, în general, bine tolerate de pisici.
Insuficiența renală acută este un efect advers la inhibitorii ACE și ARB care justifică o monitorizare
atentă. Efectele adverse renale pot fi mai severe și progresive rapid la animalele tratate cu enalapril sau
captopril, deoarece acumularea de medicamente apare odată ce începe disfuncția renală, dar pot
apărea efecte adverse renale la orice inhibitor ACE. Riscurile de insuficiență renală sunt crescute la
animale cu hipotensiune renală, deoarece vasoconstricția ATII a arteriolei eferente menține tensiunea
arterială renală, dar este blocată de inhibitorii ACE și ARB. În schimb, animalele cu hipertensiune renală
și proteinurie pot avea beneficii terapeutice ale inhibitorilor ACE și ARB. Animalele care sunt
deshidratate și hiponatremice prezintă un risc mai mare de insuficiență renală. Creatinina serică trebuie
monitorizată de rutină pentru dezvoltarea sau agravarea azotemiei, inițial într-o săptămână de la
inițierea terapiei și apoi periodic pe toată durata terapiei. Dacă este detectată azotemia, scăderea dozei
de diuretice concomitente (scăderea deshidratării și hiponatremiei) poate fi adecvată pe lângă scăderea
sau întreruperea inhibitorului ACE sau a terapiei ARB.

Hiperkalemia datorată inhibitorilor ACE și ARB-urilor la animale este rară, cu excepția cazului în
care este combinată cu diuretice care economisesc potasiu sau cu insuficiență renală. RAAS este
important pentru dezvoltarea unei anatomii renale normale în utero și expunerea la inhibitorii ACE și
ARBs au ca rezultat numeroase defecte la naștere și ar trebui evitate la femelele gestante și la nou-
născuți. Deși hipotensiunea arterială poate apărea la inhibitori ACE și ARB, este neobișnuită la animale,
cu excepția cazului în care animalul este deshidratat sau primește alte vasodilatatoare. La om, tusea și
angioedemul sunt un efect advers obișnuit datorat bradichininei sporite de inhibitorii ACE, dar nu și de
ARB-uri; cu toate acestea, tusea și angioedemul sunt rare sau nu au fost raportate efecte adverse la
animale.

Există potențialul interacțiunilor medicamentoase cu inhibitorii ACE și ARB la câini și pisici. Riscul
de reacții adverse renale pare să crească și efectele antihipertensive diminuate atunci când sunt
combinate cu AINS care afectează formarea prostaglandinei. Administrarea concomitentă a
vasodilatatoarelor cu inhibitori de ACE este de așteptat să producă efecte vasodilatatoare exagerate,
ceea ce ar putea duce la hipotensiune sistemică pe lângă hipotensiunea renală, crescând riscul de
toxicitate renală. Utilizarea concomitentă a diureticelor poate duce la hiponatremie și deshidratare,
ceea ce crește riscul de toxicitate renală. De asemenea, utilizarea concomitentă a medicamentelor
nefrotoxice, inclusiv, fără a se limita la aminoglicozide, amfotericină B și cisplatină, crește riscul de
toxicitate renală. Combinarea inhibitorilor ACE cu diuretice care economisesc potasiu, inclusiv
spironolactona, crește riscul de hiperkalemie. La om, inhibitorii ACE scad clearance-ul digoxinei, dar
această interacțiune nu a fost raportată la animale.

Utilizări terapeutice

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt frecvent administrați câinilor cu boli cronice
de inimă. Deși inhibitorii ACE sunt utilizați la pisicile cu cardiomiopatie hipertrofică, există mai puține
date disponibile care demonstrează beneficiile terapeutice. Cu toate acestea, numeroase studii de
laborator și studii clinice sunt disponibile la câini care demonstrează beneficiile inhibitorilor ACE la câinii
cu boli cardiace cronice (cardiomiopatie dilatată și boli valvulare cronice) adesea combinate cu alte
medicamente, inclusiv diuretice (în principal furosemidă și spironolactonă), digoxină și pimobendan (vezi
capitol anterior), după caz. Cele mai importante efecte clinice pentru clienți sunt calitatea vieții
îmbunătățite și timpul de supraviețuire crescut atunci când câinii afectați de o boală cardiacă
simptomatică sunt tratați cu inhibitori de ACE în combinație cu terapii concomitente. Câinii tratati cronic
au avut scaderi mai mari ale edemului pulmonar, efortului respirator si tusei si a apetitului imbunătățit,
toleranta exercitiilor / mobilitatii / activitatii, atitudinii si comportamentului general cu adaugarea de
inhibitori ACE. În ciuda îmbunătățirii clinice, măsurători fiziologice specifice, cum ar fi debitul cardiac,
volumul accidentului vascular cerebral, presiunile arteriale pulmonare și rezistența vasculară sistemică
sunt adesea neafectate. Datele sunt mai echivoce la câinii care prezintă boli cardiace asimptomatice /
subclinice și nu sunt recomandate în prezent utilizarea de rutină a inhibitorilor ACE la acești câini. Nu
există studii care să raporteze eficacitatea ARB la câini sau pisici cu boli cardiace cronice care apar în
mod natural, dar disponibilitatea ARB-urilor rentabile va crește utilizarea lor în medicina veterinară.

Inhibitorii ACE sunt, de asemenea, administrați câinilor și pisicilor pentru tratamentul

proteinuriei și a bolilor glomerulare. Câinilor cu un raport proteic-urină : creatinină (UPC) care depășește
0,5 li se recomandă tratamentul cu un inhibitor ACE. Studiile clinice au demonstrat eficacitatea
enalaprilului în scăderea proteinuriei la câinii cu boală glomerulară și au întârziat debutul azotemiei. Deși
studiile care demonstrează eficacitatea benazeprilului la câinii cu proteinurie lipsesc, benazeprilul este
adesea administrat la câini cu UPC crescută și boală glomerulară. Un avantaj al benazeprilului este că
farmacocinetica sa este afectată minim de disfuncția renală, comparativ cu enalapril, care este modificat
semnificativ. Nu există rapoarte despre ARB utilizate pentru gestionarea proteinuriei și a bolii
glomerulare care apar în mod natural la câini, dar cu disponibilitatea ARB-urilor rentabile, acestea vor fi
utilizate mai frecvent. La pisici, benazepril a fost recomandat pentru tratamentul bolilor cronice de
rinichi (CKD) cu UPC crescut. Benazepril a scăzut semnificativ UPC și a menținut concentrațiile de
proteine plasmatice în comparație cu placebo la pisici. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență
semnificativă în timpul de supraviețuire și necesitatea de fluide parenterale / eutanasie / deces din
cauza insuficienței renale, dar a existat o variabilitate mare. În mod similar, telmisartan a scăzut
semnificativ UPC la pisicile cu CKD.

Inhibitorii ACE ca unic tratament pentru hipertensiunea la câini și pisici au o eficacitate scăzută și
cel mai adesea nu oferă un efect dorit clinic. Vasodilatatoare, cum ar fi amlodipina, sunt adesea
administrate concomitent cu inhibitori ACE pentru a obține scăderi ale tensiunii arteriale dorite.

Fig. 1 Anatomia nefronului și a structurii associate.

Fig. 2. Locații în cadrul nefronului în care agenții diuretici își exercită efectele.

Figura 3 . Presiunea de filtrare netă glomerulară.

 Fig. 4 Mișcarea ionilor și a apei în nefron

Fig. 5 Reabsorbția bicarbonatului din tubul contortproximal, locația principală a efectelor inhibitorului
anhidrazei carbonice.
Fig. 6 Mișcarea ionilor în ansa ascendentă groasă, locația principală a efectelor furosemidului.

Fig. 7 Sistemul multiplicator contracurent al Ansei Henle și osmolaritatea fluidului interstiținal și a

fluidului tubular
Fig. 8 Anatomia glomerulului, macula densa, celulele juxtaglomerulare și vascularizație renală.

Fig. 9 Mișcarea ionului în tubul contort distal, localizarea principală a efectelor diuretice tiazidice.
Fig. 10 Schema sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Tabel 1. Efectele diureticelor în eliminarea apei și a electroliților

++, creștere mare a eliminării; +, creșterea eliminării; 0, puțin până la nici o schimbare în eliminare; -
scăderea eliminării; +/− efect variabil; ? efect necunoscut.
 Aspecte practice ale terapiei cu fluide

Când terapia cu fluide este luată în considerare, practicianul trebuie să răspundă la 6 întrebări: 1) când
ar trebui instituită terapia fluidă 2) ce tipuri de soluții ar trebui să folosească 3) cât fluid trebuie
administrat 4) cât de rapid trebuie administrate solutia 5) ce cale de administrare ar trebui folosită
6) cum va fi evaluat succesul terapiei. Răspunsurile sunt individuale și sunt critic dependente de
cunoașterea și înțelegerea mecanismelor homeostatice normale, de istoricul pacientului, de măsura în
care boala afectează echilibrul apei și electroliților și diagnosticul correct.

Scopul terapiei fluide și cu electroliți este de a corecta deshidratarea sau suprahidratatrea și

dezechilibrul electrolytic și/sau acido-bazic. Poate fi indicat de asemenea pentru a corecta acidoza sau
alcaloza, a trata șocul, pentru a administra alimentație parenterală sau chiar a stimula funcționarea unui
organ (ex. rinichiul). Cauzele pierderilor de fluide, electroliți sau proteine pot fi situații în care acestea nu
sunt disponibile datorită deficitelor de asimilare sau situației animalului (ex fractura mandibulei poate
duce la imposibilitatea de consum al apei sau alimentelor). Alte cauze de dezechilibru pot fi
reprezentate de eliminarea lor excesivă .

Următoarele informații trebuiesc culese prin chestionarea deținătorului, observarea pacientului sau
examinare clinică : durata și frecvența vomitării, consistența scaunelor, frecvența urinării, culoarea
urinei, prezența setei, aportul de fluide și dieta, uscăciunea sau elasticitatea pielii, culoarea mucoaselor
și a sclerei, preezența salivației excesive sau respirație gâfâitoare mirositoare și pierderea sau câștigul în
greutate.

În combinație cu semnele clinice, examenul de laborator al sângelui furnizează o bază pentru estimarea
nevoilor fluide și electrolitice al pacientului și pentru monitorizarea succesului tratamentului.
Măsurătorile includ hematocritul, proteinele plasmatice, gazele din sânge și electroliții, BUN(azotemia) și
creatinina. Pentru că hematiile și proteinele plasmatice sunt limitate la spațiul vascular, concentrația lor
crește odată cu deshidratatrea.

Recoltarea, cuantificarea și analiza urinei este importantă pentru îngrijirea corespunzătoare a

pacientului critic. Analiza urinei va include teste de gravitație specifică, glucoză, acetonă, pH, albumină și
examinarea sedimentului microscopic. În timpul stării de deshidratare dacă rinichiul funcționează
normal, densitatea specifică crește iar volumul de urină descrește. Dacă densitateea urinei este
neschimbată sau s-a redus și animalul prezintă semne clinice de deshidratare, rinichiul probabil că nu
funcționeează corspunzător și trebuiesc efectuate teste ale funcției renale mai sofisticate. Gravitația
spcifică a urinei va fi monitorizată pe toată perioada terapieei. Scăderea acestui paramettru arată că
hidratarea are loc. Dacă animalul nu a primit încă tratament cu soluție de glucoză și aceasta este
prezentă în urină, este foarte probabil ca acidoza diabetică să provoace deshidratarea. Glucoza din urină
va fi de asemenea monitorizată în timpul tratamentului. Dacă animalul primește glucoză și glucozuria
ajunge la +3 sau +4 dozajul trebuie scăzut. Acetona în urină este găsită adesea în deshidratare și în
deficitul de carbohidrați. DAcă pH-ul urinei la specii cu urină normal acidă devine alcalină, un diagnostic
al alcalozei poate fi indicat dacă nu sunt prezente boli de rinichi sau tract urinar. Prezența albuminei și a
sedimentului poate reprezenta un indiciu al bolii renale. Oricum, în prezența insuficienței renale, terapia
poate fi specifică sau fatală.

Volumul și tipul de fluid

Vom folosi o abordare standard pentru estimarea volumului de fluid necesar. Administrarea volumului
adecvat este adesea singurul cel mai important lucru pentru a îmbunătăți statusul clinic al animalelor cu
multiple dezechilibre fluide și electrolitice. Volumul de administrat trebuie să aibă trei scopuri specific:
să existe un deficit correct, să satisfacă nevoile de intreținere și să înlocuiască pierderea continuă.
Deficitele dee volum inițiale sunt abordate prin administrarea de lichide de înlocuire. Calcularea
cantității de fluid necesară se bazează pe evaluarea clinică și de laborator a procentului de deshidratare.
Volumul necesar pentru abordarea deficitului inițial se estimează conform următoarei ecuații :

Volum de înlocuire (l) = greutate corporală (kg) x % de deshidratare

Clinicienii care lucrează atât cu animale mari cât și cu mici se vor obișnui cu volumele pe care le vor
administra pentru abordarea deficitelor la diferite animale. In general, compoziția volumului de
înlocuire trebuie să reflec te compoziția lichidului pierdut. De ex. dacă volumul de fluid s-a pierdut pe
seama fluidului gatro-intestinal bogat în electroliți, atunci vom alege pentru înlocuire o soluție cu
conținut de Na+, K+, Cl- și bicarbonați.

In plus față de înlocuirea deficitului existent, trebuie calculat fluidul de întreținere. Acestea sunt
necesare când pacientul nu ingeră suficientă hrană și lichide pentru înlocuirea pierderilor normale prin
urină fecale, tract respirator și piele. Animalul mediu odihnit în condiții standard de umiditate și
temperatură are o rată destul de constantă de circulare/înlocuire a apei. Din motive practice sunt
folosite adesea ca regula cantitățile de 40-65 ml/kg/24h la animale mature și 130 ml/kg/24 h la imature.
Nevoile de întreținere pot fi modificate în condiții de stress au febră, condiții de mediu extreme sau în
prezența diferitelor procese fiziopatologice. Animalele mai vârstnice pot necesita mai mult sau mai
puțin volum de întreținere în funcție de prezența poliuriei sau de compromiterea funcției
cardiovasculare. Administrarea de diverse medicamente (glucocorticoizi, diuretice) vor afecta de
asemenea nevoile de întreținere. Compoziția electrolitică a fluidelor folosite pentru întreținere diferă
față de aceea folosită pentru abordarea deficitului inițial. Deoarece compoziția fluidului pierdut zilnic
prin urină și ca pierdere prin piele și tractul respirator, fluidele de întreținere sunt tipic sărace în sodiu
(Na+) aprox. 40 mEq/l și mai bogate în K+ (aprox. 10-16 mEq/l) decât fluidele de înlocuire.

Daca animalul continuă să piardă apă în timpul prioadei de tratament (vomă, diaree, poliurie) această
cantitate suplimentară trebuie estimată și adăugată la volumele de înlocuire și întreținere. Volumul
necesar pentru a înlocui pierderea continuă se bazează pe observații clinice (frecvența defecării,
caracterul și volumul fecalelor în cazul diareei). Tipul de fluid ales pentru a înlocui pierderea continuă ,
seamănă în general cu fluidul pierdut. Mai adesea sunt folosite soluțiile electrolitice echilibrate (Ringer
lactat).

Ex. caine 2 ani, 20 kg, rasă mixtă se prezintă în principal pentru diaree care durează de 2 zile
Ex. fizic evidențiază o pierere a elasticității pielii și o întârziere de revenirt a pielii cutate la starea inițială.
Mucoasele și limba sunt uscate, globii oculari sunt ușor duși în fundul capului (enoftalmie). Reumplerea
capilară este ușor prelungită. Pe baza acestora deshidratarea este estimată la 8%.

Câinele continuă să elimine feecale semifluide la fiecare 2-3 ore, rezultând o pierdere estimată de 150
ml/zi. Proprietarul arată că câinele nu mănâncă și nu bea apă.

Calcul

Inlocuirea deficitului inițial 20 kg x 0,08 = 1,6l

Necesar de întreținere 65ml/kg/zi x 20 kg = 1,3l

Pierderi continue = 1,15l

Total estimate = 3,05l

Rate și rute de administrare

Fluidele vor fi administrate rapid la început și apoi în rată descrescătoare în timp ce condițiile se
îmbunătățesc. Rata infuziei este redusă după prima oră de administrare pentru a fi aliniată la
administrarea zilnică de 200 ml/kg/zi sau în jur de 8 ml/kg/h. Au fost citate rate de 15 ml/kg/h, de
asemenea că ratele de 90 ml/kg/h sunt tolerat de câinii modrat deshidratați, normali neanesteziați.
Aceste rate de administrare nu sunt recomandate la câinii cu disfuncții renale, cardiace etc la care poate
să apară insuficiența cardiacă în cazul unei administrări de fluide agresive.

Ratele de 50 ml/kg/h au fost tolerate în cazuri de deshidratare severă acestea fiind considerate agresive.
Cazuri mai puțin severe pot fi manageriate agresiv cu rate inițiale de 15-30 ml/kg/h dar rate mai reduse
sunt adesea utilizate. În toate cazurile rata de infuzie va fi încetinită după prima oră de administrare și va
fi încetinită considerabil dacă nu se restabilește fluxul de urină. După 4 ore sau mai mult de administrare
de fluid fără flux de urină rata administrării va fi 2 ml/kg/h sau mai puțin. Fiecare încercare va fi făcută
pentru stabilirea funcției renale dacă fluxul de urină nu se reia după 2 ore de la administrarea de fluid.
Pentru monitorizarea corespunzătoare a fluxului de urină, toate animalele critice vor avea montat un
cateter vezical.

Dacă animalul este sever deshidratat și în șoc, este dificil de administrat fluide prea repede în timpul
primelor faze de tratament. Dacă animalul este aproape normal hidratat și scopul este de numai de a
menține hidratarea, rata va fi scăzută considerabil. Importanța funcției renale a fost repetat accentuată
și este tipic evaluată prin măsurarea azotemiei, creatininei și gravității specifice a urinei.

Calea de administrare a fluidului depinde de tipul bolii de tratat și de gravitatea condițiilor, gradul de
deshidratare, starea pacientului, tipul de dezechilibru electrolitic, funcțiile organice al pacientului, de
timpul și echipamentul disponibile. Probabil cea mai ușoară, fiziologică, cel mai mult evitată cale de
administrare a fluidelor este cea orală sau naso-gastrică. Calea orală este cea mai puțin periculoasă
doarece soluția poate fi administrată fără atenție strictă față de tonicitate, volum și asepsie. Înlocuirea
orală de electroliți prin folosirea combinațiilor de săruri electrolitice, glicină și dextroză a fost în mod
special reușită. O tehnică corespunzătoare pentru administrarea fluidelor orale ar trebui să excludă
complicații asociate aspirării de fluid sau cu administrarea de cantități excesive de aer. O cale de
administrare relativ nefolosită care poate fi luată în considerare, mai ales la animalele mici este cea per
rectum. Apa caldă, K+, Na+ și Cl- sunt bine absorbite pe această cale. Poate fi dificil, să faci ca animalul să
rețină materialul administrat în acest mod mai ales în prezența bolii gastrointestinale.

Cea mai comun folosită și poate cea mai practică rută pentru administrarea de fluide și electroliți este
cea parenterală: IV,SC, IP, IO (intraosos). Calea IV este cea mai versatilă. Tulburări serioase de fluid și
echilibru electrolitic o cer. Aproape toată toxicitatea soluțiilor administrate în aceeastă manieră este mai
legată de rată decât de volum și compoziție. Unele dintre problemele asociate administrărilor IV includ
menținerea și asepsia cateterelor, coagulării, hematoamelor, ca și localizarea venei la animalele mici
sau foarte bolnave. Volumele mari de fluide administrate prea rapid pot împovăra sistemul circulator,
provocând edem pulmonar și chiar moartea în mod special în boală severă sau toxică. Aceasta este calea
preferată pentru sânge, plasmă sanguină și pentru expandatorii de volum plasmatic.

Administrarea subcutanată de fluid este denumită hipodermocliză, această tehnică fiind potrivită pentru
corectarea deficitelor medii către moderate la animalele mici. Fluidele sunt absorbite mai lent decât pe
cale IV dar dacă animalul nu se află în situație critică aceasta nu are consecințe vizibile. Numai soluțiile
izotonice ar trebui folosite astfel. Dextroza de orice tonicitate sau orice soluții lipsite de electroliți la
niveluri izotonice sunt contraindicate pentru că pot produce o difuziune rapidă inițială a electroliților
majori extracelulari în zonă. Aceasta poate determina reacții severe inclusiv moarte, în special dacă
animalul este deja în șoc. Hipodermocliza este foarte valoroasă la animalele foarte tinere sau foarte
mici. Dacă animalul este greu de contenționat timp îndelungat pentru o infuzie IV, se va folosi această
tehnică. Dacă edemul este prezent absorbția nu se va face deci această cale de administrare este
contraindicată. Dacă animalul este răcit într-un mediu friguros sau se administrează un fluid, absorbția
pe această cale va fi întârziată, astfel se recomandă ca fluidul să fie preîncălzit la temperatura corpului.
Administrarea de fluide într-un singură zonă anatomică ar trebui să se limiteze la cantități ușor de
absorbit (aprox. 10-12 ml/kg) (Greco, 1998). Fluidele ar trebui depozitate dorsal de-a lungul ariei
mărginite de scapulă anterior și creasta iliacă posterior. Hipodermocliza nu este obișnuită în mod uzual
ca rută de administrare la animalele de talie mare.

Infuzia IP de fluide are aceleași restricții ca și acelea pentru hipodermocliză. Tehnica poate predispune la
peritonită, prin urmare vor fi folosite numai proceduri aseptice. Fluidele sunt mobilizate mai repede
decât în cazul administrării SC, dar această cale este potențial mai riscantă (puncția organelor
abdominale). Cu toate acestea calea IP este una bună pentru absorbția electroliților și a apei. Plasma și
un mare procent de celule roșii administrate astfel, sunt rapid absorbite. La animalele mari aceasta
poate fi o metodă foarte practică de tratament în timp ce o mare cantitate de fluid poate fi administrată
rapid cu câteva efecte adverse. Cea mai importantă aplicare a acestei tehnici este lavajul peritoneal.

Fluidele intraosoase sunt administrate printr-un cateter plasat intraosos. Această cale poate fi aleasă
dacă accesul vascular este limitat sau nu poate fi abordat în timp util datorită taliei mici a pacientului,
stopului cardiac, șocului hipovolemic sau anatomiei pacientului (Mazzaferro, 2009).
Produse destinate terapiei fluide

Categoriile majore de fluide parenterale sunt: cristaloizii, coloizii, înlocuitorii de sânge, soluțiile
nutriționale

Cristaloizii

Soluțiile cristaloide sunt poliionice dar diferă în cantitatea fiecărui ion și în tonicitate. Așa cum s-a
arătat, tonicitatea fluidelor parenterale dictează parțial distribuția volumului în spațiile interstițial și
intracelular. Fluidele care seamănă cel mai mult cu ECF (extra celular fluid) sunt izotonice, bogate în
sodium, sarace în potasiu și fot fi acidifiante sau alcalinizante. Această înlocuire de fluide, altfel
denumite soluții de echilibrare electrolitică poate fi administrată în volum mare la o rată rapidă la
pacienții în șoc în încercarea de restabilire a perfuziei efective fără să altereze sever concentrațiile
electrolitice. Soluțiile de alcalinizare depind de metabolizarea diverselor substraturi (lactat, acetat,
gluconat) la alcalinizarea echivalenților pentru a reduce acidemia. Lactatul și acetatul sunt metabolizate
în ficat și mușchi, în timp ce gluconatul este metabolizat pe scară largă în organism. Perfuzia și funcția
hepatică sunt necesare pentru generarea echivalenților alcalinizanți din cel mai frecvent folosit fluid de
înlocuire, soluția Ringer lactat. Un procent semnificativ de pacienți veterinari care necesită terapie fluidă
suferă de acidoză nonrespiratorie și sunt tratați cu soluții alcalinizante de echilibrare electrolitică.
Acestea sunt indicate la animale care suferă de diaree vomă, boli renale, traume și șoc toate necesitând
suport pre și postchirurgical. Pentru a evita precipitarea calciului soluțiile de echilibrare electrolitică care
conțin calciu, ex. soluția Ringer nu va fi administrată prin același port cu sângele integral sau
bicarbonatul de sodiu.

Soluțiile saline și Ringer sunt considerate acidifiante și sunt folosite pentru a trata un procent relativ mic
de animale care prezintă alcaloză metabolică. Ambele sunt înalt clorurate și promovează excreția renală
de bicarbonat. Soluția salină este obișnuit folosită în tratarea pacienților cu hiperkalemie și
hipercalcemie la care absența de electroliți în fluidele parenterale este de dorit. Presupunând că terapia
corespunzătoare cu insulină a fost instituită, soluția salină este considerată a fi soluția aleasă pentru
tratarea cetoacidozei diabetice.

Coloizii

Distribuția critică a apei între plasmă și fluidul interstițial este menținută în parte de către presiunea
coloidală osmotică (COP)a proteinelor plasmatice. COP include presiunea osmotică exercitată de
proteinele plasmatice și de asocierea lor de moleculele electrolitice. Această forță atrage apa în capilare
și echilibrează presiunea hidrostatică conducând apa în afară (vezi relația Starling).

Coloizii terapeutici pot fi de două feluri: naturali și/sau sintetici. Cei naturali sunt: sângele integral
plasma și albumina. Cei sintetici sunt: dextran 40, dextran 70, hetastarch,pentastarch și oxipoligelatina.
Soluțiile coloidale terapeutice conțin particule mari și sunt reținute în patul vascular mai ușor decât
cristaloizii. Ca urmare, cantități mici de coloizi determină expansiunea de volume mai mari decât
cristaloizii. Inițial perfuzia tisulară est mai bună după expansiunea vulumului de coloizi sau combinații de
coloizi dacât numai cu cristaloizi. Durata acestui efect variază și este dependentă de multe variabile
inclusiv de specia de animal, doză, formulare specifică, statusul de preinfuzie al volumului intravascular
și de permeabilitatea microvasculară.

Efectul osmotic al soluțiilor coloidale este în funcție de numărul de particule mai degrabă decât de
mărimea particulelor în soluție. Heterogenitateea mărimii particulelor determină o complexitate
considerabilă a farmacocineticii acestor soluții. Coloizii sintetici conțin molecule care variază în greutate
moleculară mai mult decât moleculele soluțiilor de coloizi naturali cum este de ex. albumina. În cazul
coloizilor sintetici, moleculele mici trec rapid în urină și sunt eliminate sau mutate în interstitiu
anulându-și capacitatea de a atrage apa în vase. Moleculele mari rămân în circulație exercitând COP în
timp ce sunt hidrolizate de către amilază sau distruse de sistemul de fagocitare al monocitelor. Din
aceste motive timpul de înjumătățire specific al colizilor poate varia considerabil.

Indicațiile pentru utilizarea coloizilor sunt deficitele de perfuzie, stările hipooncotice, deficitele de
componente sanguine și boli care duc la sindromul sistemic de răspunsuri inflamatorii (SIRS). Coloizii
sunt adesea incluși în regimurile fluide de volum mic pentru resuscitare (șoc traumatic, hipovolemic sau
cardiogenic), îmbunătățind microcirculația și integritatea capilară, și pe parcursul managementului
hemoragiei. Administrarea de coloizi reduce necesarul de fluid cristaloidic cu 40-60%. Monitorizarea
terapiei cu coloizi include măsurarea directă a COP cu o membrană osmometrică în plus față de
măsurarea tradițională a indicilor de perfuzie și hidratare.

Soluții hipertonice

De câteva decenii resuscitarea animalelor care au suferit șoc a fost făcută folosind soluții saline
hipertonice (HSS) și studiile au susținut beneficiile HSS în restaurarea tranzitorie a funcției cardiace.
Concentrațiile mari de sodiu atrag apa în vase din spațiul intestinal și intracelular ajutând refacerea
circulației capilare și a perfuziei tisulare.

Folosirea HSS este indicată în tratarea șocului asociat hemoragiei, traumelor, dilatației gastrice,
pancreatitei acute, arsurilor și septicemiei. Efectele HSS trebuie să fie monitorizate prin îmbunătățirea
parametrilor cardiovasculari corelată cu creșterea perfuziei prin evaluarea TA medii, EKG, electroliților.
Monitorizarea se face pentru prevenirea depășirii de volum și dezechilibrului electrolitic care poate să
apară ca urmare a tratamentului.

Substituenți de sânge

Termenul a înlocuit termenul de transportori de oxigen. Au fost dezvoltate două tipuri de produse
transportoare de oxigen: perfluorocarboni (PFCs) și transportori de oxigen pe bază de Hb (HBOCs).

HBOCs sunt utile pentru înlocuirea celulelor roșii în anemiile umane și animale. Aceste produse conțin
hemoglobină purificată extrasă din hematii și suspendată în soluție, este în mod special utilizată când
hematii compatibile nu sunt disponibile. Aceste soluții pot trece prin microcirculație mai ușor decât
hematiile ceea ce le face ideale pentru tratarea anemiei sau hipovolemiei datorate hemoragiei acute sau
slabei distribuții a sângelui.
 Medicamente anticoagulante, antiplachetare și hemostatice
Există doar un număr mic de medicamente utilizate în medicina veterinară care afectează
sistemul de coagulare. Deși au fost identificate coagulopatii importante la animale, iar
tromboembolismul este o componentă importantă a mai multor boli, nu avem studii bine
controlate pentru a identifica cel mai bun medicament pentru a gestiona aceste probleme.
Adesea folosim medicamente care sunt omologate pentru om pentru a gestiona bolile
tromboembolice, dar dozele și frecvența administrării acestor medicamente la animale sunt
adesea nedeterminate și extrapolăm dozele din medicina umană sau folosim informații
anecdotice pentru terapia de bază. De exemplu, nu există o înțelegere clară pentru cea mai
eficientă doză antiplachetară de aspirină pentru administrarea la câini și pisici sau dacă este
chiar eficientă. De asemenea, deși heparina este un anticoagulant important - inclusiv
formele cu greutate moleculară mică - doza optimă este neclară.
Gândirea convențională privind utilizarea medicamentelor anticoagulante și antiplachetare
este că tulburările de coagulare apar fie pe partea arterială, fie pe partea venoasă a
circulației. Tulburările de forță mare de forfecare și leziuni arteriale induc trombocitele să se
activeze și să inducă o stare hipercoagulabilă. Cheagul rezultat este bogat în plachete, cu
trombocite încorporate în fibrină (așa-numiții trombi albi). Tulburările de coagulare care
apar pe partea venoasă sunt adesea atribuite sângelui și acumulării de sânge lent sau leneș.
Aceste tulburări de coagulare sunt compuse în principal din globule roșii prinse încorporate
în fibrină (așa-numiții trombi roșii). Aceste cheaguri pot produce tromboembolism pulmonar.
Prin urmare, tratamentul tulburărilor de coagulare pe partea venoasă folosește în mod
tradițional medicamente anticoagulante, iar tulburările de coagulare pe partea arterială
folosesc medicamente antiplachetare. Evident, tulburările de coagulare nu pot fi divizate
atât de ușor în aceste două categorii, iar pentru unele boli ambele componente sunt
importante. De exemplu, una dintre cele mai grave boli pentru care tromboembolismul
joacă un rol este boala cardiacă în care sângele se poate acumula în atriu și poate trimite
emboli în circulația pulmonară, ducând la tromboembolism pulmonar.
Acestea apar în arterele pulmonare și atât medicamentele antiplachetare cât și
anticoagulantele au fost utilizate pentru a preveni aceste probleme. Câinii cu anemie
hemolitică mediată de imunitate (IMHA) au boala tromboembolică generalizată atât a
venelor, cât și a arterelor, iar tromboembolismul pulmonar (PTE) este o complicație
frecventă. Câinii cu IMHA pot prezenta un risc mai mare, deoarece unele dintre
medicamentele utilizate pentru a trata această boală, cum ar fi glucocorticoizii și
ciclosporina, pot crește activitatea trombocitelor.
Medicamente precum heparina și cumarina inhibă hemostaza prin împiedicarea formării
cheagului. Ambele sunt utilizate pentru tratamentul și prevenirea tulburărilor
tromboembolice la animale. Inhibitori mai anticoagulanți ai factorului Xa (rivaroxaban,
apixaban) și inhibitori de trombină (dabigatran) - devin mai populari în medicina umană, dar
utilizarea lor la animale este încă rară. Medicamentele antiplachetare din medicina
veterinară sunt limitate la aspirină și clopidogrel. Avem dovezi bune pentru eficacitatea
clopidogrelului, dar este pusă în discuție valoarea aspirinei ca agent antiplachetar. Există, de
asemenea, agenți hemostatici - cei meniți să crească coagularea sângelui sau formarea
fibrinei.
Hemostaza
Hemostaza se referă la prevenirea sau controlul sângerării.
Sistemele de control fiziologic funcționează pentru a asigura fluxul de sânge în condiții
normale, dar sistemele opuse promovează coagularea atunci când sistemul circulator este
invadat. Hemostaza se realizează printr-o serie de mecanisme interdependente, incluzând
spasmul vascular al arterei sau venei deteriorate, agregarea locală a trombocitelor într-un
dop, coagularea sângelui într-un cheag și dizolvarea ulterioară a cheagului format prin
fibrinoliză. Procesul de bază al hemostazei poate fi separat în fazele vasculare, plachetare,
coagulare și fibrinoliză. Fazele se suprapun considerabil, iar evenimentele la un pas
promovează și chiar provoacă dezvoltarea fazelor ulterioare.
Fazele vasculare și plachetare
Fazele vasculare și plachetare sunt strâns aliate, endoteliul vascular având o multitudine de
funcții anticoagulante și procoagulante. De obicei, trombocitele circulă în stare inactivă.
Oxidul nitric (NO) și prostaciclină (PGI2) eliberate de celulele endoteliale vasculare ajută la
menținerea stării inactive a trombocitelor. Nivelurile reduse de NO pot contribui la boala
tromboembolică la unele animale. Celulele endoteliale produc, de asemenea, ADPază, care
ajută la degradarea adenozinei difosfat (ADP). Adenozin difosfat-ul este un stimulent
puternic al activării trombocitelor. Imediat după ce un vas de sânge este afectat și
subendoteliul expus, factorul tisular (TF) și factorul von Willebrand (vWF) sunt expuși, ceea
ce atrage trombocitele către endoteliul lezat. Trombocitele au receptori specializați pentru
vWF și TF, care facilitează această atracție către endoteliu. Pentru ca trombocitele să se
atașeze corect de o zonă traumatizată, vWF trebuie să fie prezent, deoarece trombocitele
exprimă un receptor de integrină vWF care facilitează aderența. Animalele deficitare de vWF
pot avea tulburări de sângerare care pot fi tratate prin medicamente care stimulează vWF.
Pentru acest rol se utilizează agenți cum ar fi acetatul de desmopresină. Activarea
trombocitelor, la rândul său, inițiază cascada factorului de coagulare. Odată ce adeziunea a
avut loc, trombocitele suferă o schimbare de formă și eliberează substanțe diverse care
recrutează mai multe trombocite în cheag și promovează în continuare cascada de
coagulare. Substanțele implicate în activare includ ADP, adenozina trifosfat (ATP), serotonină
(5-HT), factorii 3 și 4 trombocitari, tromboxanul A2 (TXA2) și factorul de creștere derivat
plachetar. Această agregare produce un dop destul de slab format sau un tromb plachetar la
locul accidentării. Mușchiul neted al vaselor sanguine se contractă și trombocitele aderă la
locul accidentat. Răspunsul local vasoconstrictor sau spasmul vascular întârzie mecanic fluxul
de sânge care scapă din vas. Spasmul vascular poate fi parțial un reflex local sau un răspuns
miogen și parțial umoral, datorită agenților vasoactivi eliberați de trombocite și celulele
endoteliale din apropiere. Vasoconstricția locală durează până la 20-30 de minute, timp în
care au loc fazele următoare de agregare a trombocitelor și coagulare a sângelui.
Implicarea prostaglandinelor
Adenozin difosfat-ul este un puternic activator chimic al agregării plachetare, care la rândul
său activează o fosfolipază care acționează asupra membranei fosfolipidice pentru a produce
acid arahidonic. Aceasta din urmă este transformată de o ciclooxigenază plachetară în
compuși de agregare cu durată scurtă de viață, dar puternici numiți endoperoxizi ciclici
(prostaglandine *PGs+ G2 și H2). Acești endoperoxizi sunt convertiți prin ciclooxigenază-1
(COX-1, tromboxan-sintaza plachetară) în compusul puternic de agregare numit TXA2. Astfel,
aglomerarea trombocitelor inițiază formarea agenților chimici care promovează
suplimentarea agregării plachetare. În schimb, prostaciclina (PGI2) formată prin COX-2 este
un PG care inhibă agregarea plachetară și acționează ca o contrabalansare a tromboxanului.
Prostaciclina este formată din acid arahidonic și endoperoxizi ciclici intermediari.
Prostaciclină sintază (COX-2), enzima responsabilă de transformarea PGI2 din endoperoxizi
ciclici, este localizată în endoteliul vascular și nu în trombocite. Odată ce trombocitele aderă
și se agregă, proteinele contractile din trombocite se contractă și dopul trombocitelor devine
mai strâns legat și organizat prin încorporarea catenelor de fibrină formate în timpul
coagulării.
Faza de coagulare
Cascada de coagulare este alcătuită dintr-o secvență de evenimente care implică în principal
o serie de activare a zimogenilor. Zimogenii sunt proteine precursoare care sunt
transformate într-o protează activă prin clivarea legăturilor peptidice din molecula
precursoare. Odată activat, factorul de coagulare zymogen activează alți factori într-o
secvență până la generarea proteazei finale, trombina. Factorii de coagulare sunt desemnați
prin cifre romane (II, VII, VIII, IX, X etc.) și, odată activați, sunt arătați cu abonamentul „a”
(IIa, VIIa, Xa etc.). Calciul este, de asemenea, important în aceste reacții. Ionii de calciu (Ca
++), numiți factorul de coagulare IV, sunt necesari pentru toate reacțiile de coagulare, cu
excepția primelor două etape ale căii intrinseci. Această dependență este utilizată în
laborator; Ca ++ - agenți de complexare, cum ar fi citratul și EDTA, sunt utilizați ca
anticoagulante in vitro.
Faza fibrinolizei
O β globulină plasmatică numită plasminogen este legată de fibrină și încorporată în cheag
împreună cu alți constituenți plasmatici. Fibrinoliza este inițiată atunci când plasminogenul
este activat de agenții locali la plasmină. Activatorul plasminogen tisular este produs de
celulele endoteliale și fibroblaste și folosește fibrina ca și cofactor în conversia
plasminogenului în plasmină. Plasmina este o enzimă proteolitică care digeră lanțurile de
fibrină în polipeptide solubile, prevenind astfel o polimerizare suplimentară cu fibrină.
Plasmina digera și alte substanțe în cheagul și sângele din jur, de exemplu protrombina,
fibrinogenul și factorii de coagulare V, VIII și XII. Formarea plasminei are ca rezultat
dizolvarea cheagului și, de asemenea, în hipocoagulabilitatea sângelui din cauza pierderii
factorilor de coagulare. Astfel, fibrinoliza reprezintă conversia fiziologică a procesului de
coagulare. Servește ca mecanism de apărare împotriva supraactivității mecanismului de
coagulare.
Anticoagulante naturale
Antitrombina (AT, numită anterior antitrombină-III) este un anticoagulant endogen. Este o
globulină cu o greutate moleculară de 65.000 și are capacitatea de a inactiva factorii Xa, IXa,
XIa și XIIa și trombină. Activitatea anticoagulantă a heparinei se datorează interacțiunii sale
cu AT. Când AT se leagă de heparină crește semnificativ rata de inactivare a factorului Xa și
trombinei. Antitrombina este, de asemenea, numită cofactor de heparină. Această enzimă
este un antagonist important al trombinei, dar inhibă suplimentar formele activate ale
factorilor IX, X, XI și XII. Antitrombina se combină într-o manieră stabilă cu situsurile de
legare active enzimatic ale acestor factori, împiedicând astfel accesibilitatea acestora la
substraturile ulterioare din cascada de coagulare.
Testele anticoagulante și de coagulare in vitro
Două categorii de substanțe chimice sunt utilizate pentru a preveni coagularea sângelui
recoltat: cele folosite în probe de sânge destinate examinării fizice sau chimice și cele
folosite pentru a păstra sângele pentru transfuzie. Unii dintre acești agenți pot fi folosiți
pentru a preveni coagularea atât in vitro cât și in vivo (heparină), în timp ce alții sunt folosiți
cel mai bine doar in vitro din cauza toxicității lor (oxalați). De obicei, sângele coagulează în
4-8 minute când sunt adăugate într-un tub de sticlă. Pentru a preveni coagularea, pot fi
adăugate anticoagulante pentru testele de diagnosticare a probelor de sânge. Acidul
etilenediaminotetra acetic chelator (EDTA) poate fi adăugat în tuburi pentru a chelata calciul
și a preveni coagularea (tubul purpuriu). De asemenea, se poate adăuga acid citric pentru a
lega calciul. Calciul este un cofactor important pentru mulți dintre factorii de coagulare. Dacă
apoi se adaugă calciu într-un tub decalcificat, coagularea se reia în 2-3 minute. Dacă se
adaugă fosfolipide încărcate negativ și o substanță precum silicatul de aluminiu (caolin),
coagularea este scurtată la mai puțin de 1 minut. Aceasta este cunoscută sub denumirea de
timp de activare parțială al tromboplastinei (aPTT). Un alt test de coagulare este timpul de
protrombinei (PT), care se realizează prin adăugarea de calciu la o probă de sânge
decalcificată și apoi adăugarea de tromboplastină (factorul tisular și fosfolipidele). Aceste
teste pot fi efectuate în laborator pentru a detecta tulburările de coagulare și sunt discutate
mai mult în manualele de medicină internă și medicină de laborator. Pentru monitorizarea
tratamentului cu warfarină, este recomandat raportul internațional de normalizare (INR).
Acest raport este derivat dintr-o normalizare a testului de coagulare PT. Timpii de
protrombină sunt raportați în secunde și înregistrate ca raport între timpul de protrombină
al pacientului și timpul mediu normal de protrombină din laborator și se calculează ca
raportul normalizat internațional (INR). Deoarece reactivii de test pot diferi, INR este cea mai
fiabilă metodă de monitorizare a timpului de protrombină.
Măsurarea PT este convertită în INR folosind următoarea formulă:
INR = [PTPACIENT ∕ PTREFERENCE+ ISI
unde PT este timpul de protrombină al pacientului și de referință (din sângele normal
acumulat) și ISI este indicele internațional de sensibilitate, care este furnizat de producătorul
reactivului de testare și indică gradul de sensibilitate al PT. (În majoritatea laboratoarelor
valoarea ISI este 1.0, simplificând calculul acestui raport.) Testul „standard de aur” pentru
activitatea heparinei este măsura factorului plasmatic Xa. Acest factor este inhibat de
heparină și este utilizat pentru monitorizarea și reglarea administrării de heparină la oameni.
Pe baza studiilor efectuate la oameni, intervalul terapeutic pentru activitatea anti-Xa este de
0,35–0,70 unități anti-Xa / ml. Deoarece testul aPTT poate produce rezultate variabile,
analiza factorului direct Xa este considerată mai fiabilă pentru monitorizarea heparinei. În
ciuda acestor avantaje, în acest moment, testul direct al factorului Xa nu este disponibil în
mod obișnuit în laboratoarele veterinare și nu este practic pentru medicina clinică
veterinară. Mai mult, este o analiză cromogenă și poate fi influențată de alți factori care
transmit schimbări de culoare în eșantion. Mai recent, testul tromboelastografiei (TEG) a fost
utilizat pentru a diagnostica stări hipo- și hiperoagulabile la animale. Acesta este un test de
sânge integral, care testează proprietățile viscoelastice ale cheagurilor și oferă o evaluare a
cineticii care formează cheagul și rezistența cheagului. Testul a devenit valoros în medicina
veterinară pentru a evalua hemostaza și este disponibil în multe dintre marile spitale
veterinare. Alți agenți anticoagulanți folosiți în examenul de laborator al sângelui includ
oxalatul de sodiu în concentrație de 20% la 0,01 ml / ml (2 mg / ml) sânge și citratul de sodiu
în concentrație de 25% la 0,01 ml / ml (2,5 mg / ml ) sânge. EDTA poate preveni coagularea
atunci când este utilizată în concentrație de 1mg / 5ml sânge. De asemenea, heparina poate
fi utilizată pentru a preveni coagularea și poate fi adăugată la o seringă de colectare
(spălarea seringii cu heparină), adăugată la un tub de colectare (tub verde) sau adăugând 75
de unități la fiecare 10 ml sânge integral. Anticoagulantele utilizate pentru transfuziile de
sânge și componente ale sângelui, în mod ideal, ar trebui să mențină funcția componentelor
individuale și să aibă efecte conservante.
Astfel de agenți anticoagulanți includ:
1) Dextroză acid citrat (soluție ACD), constând din citrat de sodiu 25 g, acid citric 8 g,
dextroză 24,5 g și apă distilată pentru a face un volum total de 1000 ml, administrat la nivelul
de 15 ml / 100 ml sânge. Toxicitatea sângelui citrat injectat intravenos variază în funcție de
rata injecției și de doza totală. Doza letală de citrat de sodiu pentru câine este estimată a fi
de aproximativ 132 mg / kg după o hemoragie extinsă; la câinele normal intact, doza letală
este de aproximativ 286mg / kg.
2) Citrat-fosfat-dextroză-adenină (CPDA-1) este unul dintre cele mai utilizate anticoagulante
în medicina transfuzională umană și veterinară. Poate menține un nivel ridicat de viabilitate
posttransfuzie a eritrocitelor până la 20 de zile la câini.

Heparina
Heparina (heparină calciu și heparină sodică) poate fi utilizată in vivo și in vitro pentru a
inhiba coagularea. Heparina are atât efecte antitrombotice cât și anticoagulante, care nu
sunt neapărat dependente unele de altele. Heparina este preparată din țesutul pulmonar
bovin sau mucoasa intestinală porcină. Atât sărurile de calciu, cât și de sodiu ale heparinei
sunt disponibile pentru utilizare terapeutică și apar ca o pulbere higroscopică albă, care este
ușor solubilă în apă. Este alcătuit din polimeri de derivați alternanți ai α-d-glucozaminei (N-
sulfat, O-sulfatat sau N-acetilat) și acid uronic (acid α-l-iduronic sau acid β-d-glucuronic)
unite prin legături glicozidice. Heparina folosită parenteral are o acțiune directă și aproape
instantanee asupra procesului de coagulare. În schimb, derivații cumarinici (pentru
administrare orală) au un efect anticoagulant indirect, acționând ca antagoniști ai vitaminei K
în sinteza hepatică a factorilor de coagulare selectați. Ulterior, acțiunea derivaților
cumarinici este întârziată cu câteva ore. Utilizarea medicală a heparinei constă în forma
convențională a heparinei, numită și heparină nefracționată (UFH) și utilizarea mai recentă a
heparinei cu greutate moleculară mică (LMWH), care este discutată în secțiunea Heparine cu
greutate moleculară mică. Heparina nefracționată are o greutate moleculară de 5.000-
30.000 (în medie 15.000). Heparina sodică este cea mai frecventă formă de UFH. Heparina
diferă de LMWH prin raportul anti-factor Xa / anti-factor IIa. Heparina are un raport de 1: 1,
dar LMWH-urile au raporturi de 2: 1 sau mai mari. Acțiunea heparinei este de a potența
acțiunea antitrombinei (AT), discutată în secțiunea Anticoagulante naturale. Produce o
schimbare conformațională în molecula de AT care îmbunătățește semnificativ efectul
inhibitor asupra diferiților factori de coagulare activat. Efectul predominant al acestei
legături este inhibarea trombinei (factorul IIa), precum și a factorilor IXa și Xa, prin formarea
de complexe. Acțiunea heparinei accelerează activitatea AT de aproximativ 1.000 de ori.
Această diferență de activitate între UFH și LMWH este aceea că heparina convențională
(UFH) inactivează atât factorul Xa cât și trombina, dar LMWHs inactivează predominant
factorul Xa, deoarece nu sunt suficient de mari pentru a lega trombina și AT simultan.
Inactivarea suplimentară a trombinei de către UFH crește activitatea anticoagulantă, dar
crește și riscul de sângerare. Forma de doză de heparină este standardizată prin unități și nu
prin doze de mg. Standardizarea se realizează prin bioanaliză. În 2009, standardizarea a
suferit modificări din cauza problemelor de contaminare la oameni în 2007-2008 care au dus
la evenimente adverse grave. Problemele de contaminare au fost remediate și acum
unitatea de heparină este formulată conform unui standard internațional. Potența standard
a Farmacopeiei Statelor Unite (USP) nu este mai mică de 180 de unități de heparină USP în 1
mg pulbere uscată.
Indicații și utilizări clinice
Heparina este administrată pentru a preveni și trata afecțiunile de hipercoagulabilitate și
pentru a preveni tulburările de coagulare precum tromboembolismul, tromboza venoasă,
coagulopatia intravasculară disociată și tromboembolismul pulmonar. Utilizarea în situații
specifice la animale este în primul rând anecdotică sau derivată din experiența clinică la
oameni. Există puține studii bazate pe rezultate pentru a evalua eficacitatea pentru a sprijini
orientările specifice pentru terapie în medicina veterinară.
Heparina este de obicei administrată subcutanat (SC), deoarece administrarea
intramusculară (IM) poate crea un hematom. După mulți ani de administrare a heparinei la
pacienții cu tulburări tromboembolice, medicii veterinari încă nu au determinat doza optimă
sau frecvența dozei. Dozele clinice pentru prevenirea trombozei la pacienții canini cu anemie
hemolitică mediată imunitar (IMHA) nu au fost eficiente (50 - 300 unități / kg, SC, 6 h), dar
când dozele au fost ajustate pe baza activității anti-Xa, acestea au fost mai multe eficiente și
dozele la câini individuali au fost mai mari de 560 mg / kg q 6 ore. Din păcate, testul anti-Xa
utilizat în acest studiu nu este disponibil în mod obișnuit în laboratoarele veterinare.
Heparina este folosită și la cai pentru a preveni tromboza la pacienții cu risc, dar regimurile
de dozare se bazează pe extrapolarea de la alte animale sau oameni, sau după avizul clinic.
Heparina nu este cu siguranță un medicament pentru care o singură doză se potrivește
tuturor. O doză fixă pentru fiecare pacient nu va produce efecte consistente și fiabile. După
cum a demonstrat studiul asupra tratamentului cu IMHA, dozele de heparină pot varia foarte
mult în rândul pacienților, în funcție de gravitatea bolii de bază și de nivelurile de AT
circulante. Un studiu prospectiv la câinii cu IMHA a arătat că UFH administrat la 300 de
unități / kg SC la fiecare 6 ore a fost în general inadecvat pentru a atinge activitatea anti-Xa
într-un interval vizat. Este posibil ca pacienții cu AT scăzut să nu răspundă precum și cei cu
niveluri de AT adecvate. Alte variabile care pot afecta eficacitatea sunt farmacocinetica
variabilă la animale și legarea proteinelor. Unele sindroame clinice determină un nivel scăzut
de AT, ceea ce este important pentru eficacitatea heparinei. În mod ideal, ajustările dozei
trebuie adaptate la pacienții individuali prin monitorizarea timpilor de coagulare. Testul
disponibil cel mai adesea pentru medicii veterinari este timpul de activare parțială de
tromboplastină (aPTT). Dozele au fost ajustate pentru a menține timpi de coagulare aPTT
activat la 1,5 până la 2,5 ori mai normal. Măsurarea activității anti-factor Xa este considerată
„standardul de aur” pentru a determina dacă dozele terapeutice de UFH sunt atinse la
oameni. Intervalul țintă pentru activitatea anti-Xa este de 0,35–0,70 unități / ml (pe baza
recomandărilor din medicina umană). Problema este că intervalul ideal pentru măsurarea
activității la câini, pisici și cai nu este stabilit, iar disponibilitatea testului antifactor Xa nu este
disponibilă în majoritatea laboratoarelor veterinare. Concluzia dintr-un document de
revizuire a fost că ajustarea terapiei cu heparină bazată pe prelungirea aPTT nu se corelează
în mod constant cu activitatea anti-Xa la câini. La câinii sănătoși, o doză de 500 de unități / kg
SC la fiecare 6 ore nu a fost fiabilă și tratamentul trebuie monitorizat la fiecare pacient.
Deoarece a fost dificil să obținem regimuri de dozare bazate științific, dozele la animale se
bazează în primul rând pe utilizări anecdotice.
Heparina sodică este disponibilă în flacoane de injecție de 1000 și 10.000 unități / ml. Pentru
câini și pisici, cea mai frecventă doză utilizată pentru profilaxia cu doze mici este de 70 de
unități / kg q 8–12 h SC. Pentru tratamentul problemelor de coagulare continuă, doza pentru
câini este de 100-200 unități / kg doză de încărcare IV, urmată de 100–300 unități / kg q 6–8
h SC. Doza este ajustată prin monitorizare, ceea ce poate necesita o creștere la 500–600
unități / kg, dacă este necesar. În cazuri mai severe și la pacienții cu risc ridicat, se
recomandă începerea cu 500 de unități / kg SC ca doză inițială, apoi se administrează 500 de
unități / kg q 12 h urmată de monitorizare pentru a ajusta doza. Pentru a administra o infuzie
cu viteză constantă, utilizați o doză de încărcare de 100 unități / kg IV, urmată de CRI 18
unități / kg / h. Doza inițială pentru pisici este de 300 unități / kg SC,q 8 h. Ca și în cazul
câinilor, creșteți la 500 de unități / kg, dacă este necesar.
Doza tipică recomandată pentru cai - și utilizată la alte animale mari - este o doză inițială de
150 unități / kg SC, urmată de 125 unități / kg SC q 8–12 h. Acești autori discută despre
diferitele utilizări clinice care includ tromboza venei jugulare, laminita și complicații din
operație. Farmacocinetica la cai este neliniară și activitatea nu poate fi prevăzută din
farmacocinetica plasmatică cu heparină. Prin urmare, monitorizarea aPTT este necesară
pentru a ajusta individual doza. Este important de menționat că dozele enumerate mai sus
nu au fost notate în studiile clinice; acestea sunt extrapolate din medicina umană sau pe
baza recomandărilor specialiștilor veterinari.
Efecte adverse
Efectele adverse sunt cauzate de inhibarea excesivă a coagulării și produc probleme de
sângerare la pacienți. Trombocitopenia indusă de heparină, o problemă la oameni, nu a fost
menționată ca o problemă la animale. Dacă anticoagularea excesivă și sângerarea apar ca
urmare a unei supradoze, protamina sulfat trebuie administrată pentru terapia cu heparină
inversă. Nu trebuie utilizat la animale decât dacă există capacitatea de a monitoriza pentru a
preveni sângerarea care pune în pericol viața.
Heparine cu greutate moleculară mică
Heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) utilizate în medicina veterinară includ
tinzaparina (Innohep), enoxaparina (Lovenox) și dalteparina (Fragmin). Cea mai mare parte a
experienței veterinare a fost cu dalteparină și enoxaparină. După cum s-a discutat mai jos,
aceste medicamente prezintă mai multe avantaje la oameni față de UFH convențional.
Aceste avantaje includ o siguranță mai mare, precum și o farmacocinetică mai favorabilă și
previzibilă. Cu toate acestea, aceste avantaje nu au fost stabilite pentru uz veterinar.

Dalteparina
Dalteparina (Fragmin) se caracterizează printr-o greutate moleculară de aproximativ 5000,
comparativ cu heparina convențională (UFH) cu o greutate moleculară de aproximativ
15.000. Ulterior, absorbția, clearance-ul și activitatea LMWH diferă de UFH. Ca și formele
convenționale de heparină, LMWH-urile își produc efectul prin legarea la antitrombină (AT)
și creșterea inhibării de sinteză și a activității factorului de coagulare Xa meditat de
antitrombină. Cu toate acestea, LMWH, spre deosebire de heparina convențională, produce
mai puțin inhibarea trombinei (factorul IIa). Activitatea LMWH este descrisă de raportul anti-
factor Xa / anti-factor IIa. Pentru dalteparină, raportul este 2,7: 1 (raportul UFH convențional
este 1: 1). La oameni, LMWH-urile au mai multe avantaje în comparație cu UFH și includ o
activitate anti-Xa / IIa mai mare, o absorbție mai completă și predictibilă din injecție, o
durată mai lungă, administrare mai puțin frecventă, un risc redus de sângerare și un răspuns
anticoagulant mai previzibil. Cu toate acestea, la câini și pisici, timpul de înjumătățire a
LMWH este mult mai scurt decât la om, reducând o parte din acest avantaj. La câini durata
de înjumătățire a dalteparinei este de aproximativ 2 ore; la pisici se estimează a fi 1,5 ore,
ceea ce necesită administrare mult mai frecventă la oricare dintre specii pentru a menține
activitatea anti-Xa în comparație cu oamenii. Pisicile au nevoie de doze mai mari și intervale
de doză mai scurte decât oamenii. Proprietățile farmacocinetice la cai au fost similare cu
oamenii.
Indicații și utilizări clinice
Dalteparina, la fel ca alte LMWHs, este utilizată pentru a trata tulburările de
hipercoagulabilitate și pentru a preveni tulburările de coagulare precum tromboembolism,
tromboză venoasă, DIC și tromboembolism pulmonar. Indicațiile clinice sunt derivate din
utilizările heparinei convenționale sau extrapolate din medicina umană. Nu este posibilă
extrapolarea dozelor dintr-un schimb unitate-pentru-unitate cu alte heparine. Au fost puține
studii clinice pentru a examina eficacitatea LMWH la animale. Dozele publicate anterior
extrapolate de la om (100 unități / kg q 12 h, SC) s-au dovedit a nu produce o activitate anti-
Xa adecvată și consistentă la câini și pisici.
Atunci când se administrează LMWH, timpul de coagulare aPTT și PT nu sunt indicatori fiabili
ai terapiei, deși aPTT prelungit este un semn de supradozaj. La oameni, activitatea anti-Xa
este considerată măsura de laborator preferată a activității LMWH. Activitatea maximă anti-
Xa apare la 2 ore de la dozare, iar intervalul țintă pentru activitatea anti-Xa ar trebui să fie de
0,5-1,0 U / ml pentru pisici și 0,4–0,8 U / ml pentru câini. Cu toate acestea, testul de
activitate anti Xa nu este disponibil în majoritatea spitalelor veterinare, nu este practic și a
produs o atingere inconsistentă a gamei vizate la câini.
Formulările de dalteparină disponibile sunt 2500 de unități anti-factor Xa (16 mg dalteparină
sodică) per 0,2 ml într-o seringă cu o singură doză; 5000 de unități anti-factor Xa (32 mg
dalteparină sodică) per 0,2 ml într-o singură doză; și 10.000 de unități anti-factor Xa (64 mg
dalteparină sodică) pe ml într-un flacon cu doze multiple de 9,5 ml. Flaconul cu doze multiple
trebuie utilizat în două săptămâni de la penetrarea inițială.
Deși dozele nu au fost testate pentru eficacitate, doza recomandată în mod obișnuit pentru
câini este de 150 - 175 U / kg q 8 h SC și, dacă există monitorizare, dozele pot fi ajustate în
continuare. Pentru pisici, o doză de 100 unități / kg SC la fiecare 12 ore nu a reușit să
producă o activitate antifactor Xa susținută și se recomandă doze mai mari de 150 unități /
kg q 4 h SC, până la 180 unități / kg q 6 h SC.
Este cunoscut și mai puțin pentru cai, dar o doză recomandată este de 50 unități / kg / zi SC.
Doza poate fi crescută la pacienții cu risc ridicat, până la 100 de unități / kg / zi. Într-un
studiu care a comparat dalteparina la cai cu UFH, au fost mai puține efecte adverse cu
dalteparină și o mai bună eficacitate pentru prevenirea trombozei în grupul de tratament cu
dalteparină. Doza administrată (50 unități / kg) a produs activitatea anti-Xa dorită
recomandată oamenilor.
Reacții adverse și precauții
Deși tolerate mai bine decât heparina convențională, sângerarea poate fi un risc. LMWH-
urile sunt asociate cu o incidență mai mică de trombocitopenie indusă de heparină la
oameni, dar trombocitopenia indusă de heparină din orice formă de heparină nu a fost o
problemă clinică la animale. Dacă anticoagularea excesivă și sângerarea apar ca urmare a
unei supradoze, protamina sulfat trebuie administrată pentru terapia cu heparină inversă.
Dacă dalteparina este administrată IM, poate produce un hematom; prin urmare, este
preferată administrarea SC. Deoarece LMWHs este excretat prin clearance-ul renal la
animale, dacă este prezentă boala renală, eliminarea va fi prelungită. Hipercoagulabilitatea
recidivantă poate apărea după întreruperea tratamentului cu heparină; prin urmare, se
poate recomanda să se reducă doza lent când se întrerupe tratamentul. Heparinele
interacționează cu alte medicamente și nu este recomandat să amestecați aceste preparate
cu alte medicamente injectabile. Trebuie utilizat cu precauție la animalele care primesc deja
alte medicamente care pot interfera cu coagularea, cum ar fi aspirina, clopidogrelul și
warfarina. Deși nu a fost identificată o interacțiune specifică, utilizați cu precauție la
animalele care ar putea primi anumiți compuși condroprotectori, cum ar fi
glicozaminoglicanii pentru tratamentul artritei.

Enoxaparina sodică
La oameni, enoxaparina a înlocuit în mare parte dalteparina pentru utilizarea de rutină.
Enoxaparina (Lovenox) se caracterizează printr-o greutate moleculară de aproximativ 5000,
comparativ cu heparina convențională (nefracționată) cu o greutate moleculară de
aproximativ 15.000. La fel ca dalteparina, absorbția, clearance-ul și activitatea LMWH diferă
de UFH și, ca și dalteparina, mecanismul de acțiune este același. Raportul anti-factor Xa /
anti-factor IIa pentru enoxaparină este cuprins între 3,3 și 5,3: 1 conform standardului USP,
care este mai mare decât dalteparina și mai mare decât UFH convențional, care are un
raport de 1: 1. Ca și în cazul dalteparinei, prezintă mai multe avantaje la oameni pentru
enoxaparină față de UFH convențional. Dar, așa cum s-a găsit cu dalteparina, la câini și pisici,
timpul de înjumătățire a LMWH este mult mai scurt decât la om, reducând o parte din acest
avantaj. Similar cu studiile efectuate cu dalteparină, pisicile necesită doze mai mari și
intervale de doză mai scurte decât oamenii. La câini timpul de înjumătățire a enoxaparinei
este de aproximativ 5 ore; la pisici se estimează a fi 1,9 ore, ceea ce necesită administrare
mult mai frecventă la oricare dintre specii pentru a menține activitatea anti-Xa în comparație
cu oamenii. La cai, farmacocinetica este similară cu cea de la om.
Utilizare clinică
Enoxaparina, ca și alte LMWH-uri, este utilizată pentru aceleași indicații citate mai sus pentru
dalteparină. În ceea ce privește dalteparina, au fost puține studii la animale pentru a
examina eficacitatea LMWH, iar dozele extrapolate de la oameni nu sunt adecvate pentru
animale și nu este de așteptat să producă o activitate anti-Xa adecvată și consistentă la câini
și pisici. La fel ca în cazul dalteparinei, nu schimbați dozele de la o unitate la unitate cu
heparină sau alte heparine cu greutate moleculară mică, deoarece diferă în procesul de
fabricație, distribuția greutății moleculare, activitățile anti-Xa și anti-IIa, unitățile și dozarea .
Atunci când se administrează LMWH, timpul de coagulare aPTT și PT nu sunt indicatori fiabili
ai terapiei, deși aPTT prelungit este un semn de supradozaj. Activitatea anti-Xa este
considerată măsura de laborator preferată a activității LMWH la oameni, dar acest test nu
este disponibil pe scară largă pentru medicii veterinari, testul nu este practic pentru
veterinari, iar utilizarea acestui parametru este controversată la animale. Cu toate acestea,
activitatea maximă anti-Xa apare la 3-4 ore după administrare. Dacă testul este disponibil,
intervalul țintă pentru activitatea anti-Xa ar trebui să fie de 0,5-1,0 U / ml pentru pisici și 0,5-
2,0 U / ml pentru câini.
Enoxaparina este disponibilă în 30 mg în 0,3 ml, 40 mg în 0,4 ml, 60 mg în 0,6 ml, 80 mg în
0,8 ml, 100 mg în 1 ml injecție, 100 mg / ml injecție, 120 mg pe 0,8 ml, 150 mg / ml injecție și
300 mg per 3 ml.
Cea mai frecventă doză pentru câini este 0,8 mg / kg SC q 6 h și ajustată cu monitorizarea,
dacă este posibil. La această doză, a menținut constant nivelurile țintă ale activității ant-Xa.
Pentru pisici, doza este de 1 mg / kg SC q 12 h, până la 1,25 mg / kg SCq 6 h. Adăugarea de
1,5 mg / kg la fiecare 6 ore SC a fost recomandată de Alwood&co deoarece doza mai mică nu
a reușit să inducă activitate anti-factor Xa susținută.
La cai, doza utilizată este de 0,5 mg / kg q 24 h pentru profilaxie SC și 1 mg / kg q 24 h SC
pentru pacienții cu risc ridicat. Pentru cai, 40 unități / kg SC zilnic a fost recomandat zilnic
pentru tratamentul profilactic și a crescut la 80 de unități / kg pentru caii cu risc ridicat.
Reacții adverse și precauții
Deși sunt mai bine tolerate decât heparina obișnuită, sângerarea este un risc ca și în cazul
dalteparinei. Alte precauții și riscuri sunt aceleași ca în cazul dalteparinei.

Agent de inversare pentru Heparină: Sulfat de protamină

Sulfatul de protamină este o proteină cu greutate moleculară mică care se găsește în sperma
anumitor pești. Este puternic bazic și se combină cu heparina acidă pentru a forma o sare
inactivă stabilă care împiedică activitatea anticoagulantă suplimentară a heparinei.
Protamina este utilizată ca antagonist împotriva hemoragiilor induse de heparină. De
asemenea, întrerupe acțiunea heparinei in vitro. Protamina are, de asemenea, unele
proprietăți anticoagulante din cauza interferenței cu reacția trombinei și a fibrinogenului.
Aceasta ar presupune că clinicianul trebuie să aibă grijă să nu neutralizeze prea mult
acțiunea heparinei.
Protamina este disponibilă ca soluție de 1-2%. Se administrează lent pe calea IV cu o viteză
nu mai mare de 50 mg pe o perioadă de 10 minute. Doza este de 1 mg protamină pentru a
neutraliza 80–100 de unități de heparină nefracționată. Acest lucru este echivalent cu
aproximativ 1-1,5 mg pentru a antagoniza fiecare 1 mg heparină. Doza pentru antagonizarea
dalteparinei este de 1,0 mg protamină pentru fiecare 100 U dalteparină administrată, iar
pentru enoxaparină doza este de 1 mg protamină pentru fiecare 1 mg enoxaparină. Poate fi
necesară ajustarea dozei pentru a ține cont de perioada de timp de la administrare; de
exemplu, la 30 de minute după injecția cu heparină, poate fi necesară doar 0,5 mg
protamină pentru a antagoniza fiecare 1 mg heparină.

Derivative de warfarină și cumarină

Cumarina, prezentă în mod normal la unele specii de trifoi dulce, are o acțiune
anticoagulantă redusă. Cu toate acestea, dicumarolul, un derivat al trifoiului dulce mucegăit,
este responsabil pentru boala hemoragică la bovine. Acest compus a fost sintetizat de către
Link (1943–44). Alte medicamente au fost sintetizate cu structura 4-hidroxicumarinei. Dintre
câțiva derivați de cumarină, dicumarolul (byshydroxicumarina) a fost primul anticoagulant
oral. În 1948, un derivat mult mai puternic a fost sintetizat ca 3- (α-acetonilbenzil) -4-
hidroxicumarină, dar este mai cunoscut sub numele de warfarină. A fost aprobată de FDA în
1954 și a fost folosită de atunci. Warfarina sodică este cel mai frecvent agent utilizat în acest
grup (comercializat sub numele de Coumadin), dar toate au fost dezvoltate din 4-
hidroxicumarină. Biodisponibilitatea warfarinei este mult mai mare decât dicumarolul,
deoarece este de aproximativ 75.000 de ori mai solubilă în medii apoase. Warfarina, precum
și alți antagoniști ai vitaminei K sunt încă utilizate în mod obișnuit ca rodenticide, deoarece
produc sângerare internă fatală. Animalele domestice pot fi intoxicate din neatenție prin
expunere accidentală.
Mecanismul de acțiune
Warfarina și ceilalți derivați ai cumarinului au o acțiune farmacologică importantă: inhibarea
in vivo a mecanismelor de coagulare a sângelui. Această activitate se realizează prin
inhibarea sintezei hepatice a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K, adică
protrombina și factorii VII, IX și X. Prin urmare, spre deosebire de heparină, warfarina este
inactivă in vitro. Activitatea anticoagulantă in vivo este aparentă numai după o perioadă
latentă de cel puțin câteva ore, ceea ce reprezintă timpul necesar pentru descompunerea
naturală a factorilor de circulație deja prezenți în sânge. După întreruperea administrării
warfarinei, efectele anticoagulante pot dura câteva zile, ceea ce reflectă timpul necesar
pentru reapariția factorilor de coagulare nou sintetizați. Timpul de înjumătățire al factorilor
de coagulare existenți variază: factorul VII, 6 ore; factor IX, 24 ore; factor X, 36–40 ore; și
factorul II, 50–60 ore. Deoarece factorul VII are cea mai scurtă perioadă de înjumătățire,
testul care măsoară activitatea factorului VII va avea cea mai mare capacitate de a detecta
dozele subterapeutice sau toxice. Deoarece factorul II are cea mai lungă perioadă de
înjumătățire, efectele antagoniste complete ale warfarinei nu pot fi observate timp de
câteva zile.
Formarea factorilor de coagulare funcționali II, VII, IX și X depinde de prezența vitaminei K.
După ce proteinele precursoare ale acestor factori de coagulare au fost sintetizate în ficat,
acestea trebuie supuse carboxilării reziduurilor terminale ale acidului glutamic. Carboxilarea
are ca rezultat inactivarea oxidativă a vitaminei K. Epoxidul de vitamina K rezultat este apoi
reciclat prin reducerea epoxidului, astfel încât poate participa din nou la conversia
proteinelor precursoare în factori de coagulare funcționali. Antagoniștii vitaminei K își
exercită efectul prin inhibarea epoxid reductazei. Aceasta duce la o epuizare rapidă a
dpozitelor de vitamina K. Factorii de coagulare sunt încă produși, dar nu sunt funcționali.
Vitamina K și warfarina se antagonizează reciproc, iar administrarea de vitamina K poate
inversa efectele anticoagulante produse de warfarină.
Proprietăți farmacocinetice
Timpul de înjumătățire al warfarinei la oameni este lung (36-42 ore), dar mai scurt la
animale. La câini timpul de înjumătățire a fost de 20–24 ore sau 14,5 ore (în funcție de
studiu). Timpul de înjumătățire a fost de 20-30 de ore la pisici. La cai, timpul de înjumătățire
a fost de 13,3 ore. La toate animalele studiate (inclusiv oameni) legarea de proteine este
ridicată - mai mare de 90% (adesea mai mare de 95%). Warfarina și alți derivați ai cumarinei
sunt în mod constant bine absorbiți oral. Absorbția orală fiabilă și consistentă nu este
asociată cu activitatea previzibilă. Ulterior, există un grad mare în variabilitatea acțiunii și o
singură doză fixă nu va fi adecvată pentru toți pacienții. Variabilitatea este cauzată de
diferențele dintre animale în metabolism, de activitatea enzimelor metabolizante ale
citocromului P450 (CYP450), de diferențele genetice, de o posibilă influență a compoziției
dietei (cantitate de vitamina K) și de interacțiunea cu alte medicamente. După cum este
rezumat într-o recenzie a lui Lesko, la oameni există o variabilitate de 10 ori mai mare
intersubiecți în ceea ce privește necesarul de doză. O mare parte din această variabilitate la
oameni poate fi contabilizată de variația a două gene. Genotiparea pentru aceste gene este
acum disponibilă pentru a testa oamenii, astfel încât dozele de warfarină pot fi administrate
persoanelor cu o precizie mai mare. Cu toate acestea, aceste teste nu sunt disponibile
pentru animale.
Utilizare clinică, administrare și monitorizare
Din cauza acțiunii variabile între animale, a cerinței de monitorizare și a disponibilității altor
medicamente, acești agenți nu sunt folosiți frecvent în medicina veterinară astăzi. Nu există
studii clinice care să arate eficacitatea stărilor de hipercoagulare la animale. În orientările
mai vechi, warfarina a fost recomandată animalelor mici pentru a preveni
tromboembolismul dintr-o varietate de boli, în special boli de inimă. La cai, warfarina a fost
recomandată cândva pentru a trata boala osului cuboid, deși nu mai este populară pentru
această utilizare.
Variabilitatea ridicată a răspunsului individual și al speciilor la warfarină necesită
monitorizarea de laborator a activității protrombinei pentru o utilizare clinică sigură și
eficientă. Contraindicațiile includ sângerarea de orice cauză, purpura de orice tip sau o stare
severă de malnutriție.
Răspunsul la warfarină poate fi extrem de variabil în rândul animalelor. Studiile
farmacocinetice au încercat să coreleze farmacocinetica plasmatică cu răspunsul clinic (timp
de protrombină *PT+). Cu toate acestea, o astfel de corelație a fost dificil de demonstrat. O
doză specifică și concentrația plasmatică care produce o prelungire eficientă a timpului de
protrombină la un pacient nu poate fi eficientă la un alt individ. Din cauza variației
răspunsului, este necesară ajustarea dozelor prin monitorizarea timpilor de sângerare la
animalele tratate, dar rareori efectuate clinic.
Deoarece doza optimă trebuie identificată pentru fiecare pacient, cea mai bună metodă de
monitorizare a terapiei cu warfarină este cu PT și INR cu un singur stadiu. La animale, doza
este ajustată pentru a menține PT de 1,5 până la 2 ori mai normală (sau INR de 2–3).
Warfarina sodică este disponibil în comprimate de 1, 2, 2,5, 4, 5, 7,5 și 10 mg. Warfarina
sodică este solubilă în apă. Este sensibilă la lumină și trebuie ambalată în recipiente care
protejează medicamentele de lumină și umiditate. Soluțiile ar trebui să aibă un pH mai mare
de 8 pentru a menține solubilitatea. Unele tablete nu au distribuit uniform medicamentul;
prin urmare, dozele inegale pot rezulta din divizarea comprimatelor. Atunci când împărțiți
comprimatele pentru tratament, este mai bine să zdrobiți un comprimat întreg într-o
pulbere și să împărțiți dozele în mod egal de pulbere.
Pentru un efect rapid la câini, luați în considerare o doză de încărcare de 6 mg pe câine, o
dată pe zi, pentru două tratamente pentru a atinge INR vizat. O doză tipică pentru câini este
0,1–0,2 mg / kg q 24 h PO. Începeți cu această doză q 12 h pentru primele 2–4 zile din cauza
unui timp de întârziere înainte de a se observa efectul maxim. Pentru pisici, începeți cu 0,25
până la 0,5 mg / pisică / zi și ajustați doza pe baza evaluării timpului sângerării (echivalent cu
0,06 până la 0,09 mg / kg). Ajustați doza monitorizând timpul de coagulare. Atunci când
pisicilor li s-au administrat 0,5 mg / kg răspunsul maxim a avut loc în 24-48 de ore. Doza
medie pentru a produce concentrații terapeutice a fost de 0,06–0,09 mg / kg / zi. Cu toate
acestea, concentrația necesară pentru producerea valorii țintei INR de 2–3 a fost extrem de
variabilă la pisici. A fost o variație largă în farmacocinetică și răspuns.
Pentru cai, se administrează 0,02 mg / kg q 24 h PO (9 mg la 450 kg greutate corporală *1000
pounds+). Măriți această doză treptat (cu creșteri de 20%) până la o creștere de 2 până la 4
secunde a timpului de sângerare PT. Se lasă 7 zile între modificările de doză. După o doză de
0,75 mg / kg efectul warfarinei la cai a fost observat abia după 60 de ore și a durat
aproximativ 30 de ore.
Efecte adverse și precauții
Efectele adverse sunt atribuite scăderii coagulării sângelui. La oameni, se numără printre
primele 10 medicamente care determină reacții adverse grave sau fatale la medicamente.
Sângerarea spontană poate duce la pierderi de sânge, hemoperitoneu, hemartroză,
sângerare gastrointestinală, epistaxis și sângerare excesivă din traumatisme sau intervenții
chirurgicale.
Mai multe medicamente și unele alimente pot afecta acțiunea warfarinei. Unele dintre
acestea care pot potența acțiunea warfarinei includ aspirină, clopidogrel, cloramfenicol,
fenilbutazonă, ketoconazol și cimetidină. Medicamentele care induc enzimele hepatice pot
accelera metabolismul (de exemplu, fenobarbital, griseofulvină, rifampină). Interacțiunile
medicamentoase sunt posibile dacă sunt administrate cu alte medicamente puternic legate
de proteine, dar astfel de reacții sunt slab documentate la animale. Interacțiunile
medicamentoase sunt de asemenea posibile cu trimetoprim, sulfonamide și metronidazol.
Nu se administrează cu unele medicamente cefalosporine (în special cele cu
Nmetilthiotetrazol, NMTT), deoarece cefalosporinele pot induce sângerare prin mecanisme
dependente de antivitamina K.
Rodenticidele cu acțiune lungă
Pe lângă warfarină, există și alți derivați ai rozătoarelor, uneori numiți rodenticide din a doua
generație. Acestea includ bromadiolonă, brodifacoum, difenadion, clorofacinonă și pindonă.
Acestea nu sunt utilizate terapeutic, dar se numără printre rodenticidele cu acțiune
îndelungată. Animalele se pot expune accidental prin otrăvire. Deoarece efectele lor pot
persista multe zile și chiar săptămâni, tratamentul cu antagoniști ai warfarinei (vitamina K)
trebuie să continue până la 6 săptămâni până când timpii de coagulare revin la valori
normale.
Inhibitori de trombină
Inhibarea trombinei are un rol cheie în producerea de efecte anticoagulante. Trombina este
o țintă logică, deoarece este implicată în ultima etapă în coagulare, iar trombina este, de
asemenea, un activator al trombocitelor. De asemenea, trombina stimulează coagularea
suplimentară prin activarea cofactorilor V și VIII. Unul dintre primii inhibitori de trombină
directă a fost ximelagatran. Acesta a fost o perioadă scurtă pe piață până când toxicitatea
hepatică asociată cu utilizarea sa a impus retragerea.
Dabigatran etexilat (Pradaxa) este cel mai promițător dintre inhibitorii trombinei în acest
moment. Există puține informații despre utilizarea sa la animale. La oameni are
biodisponibilitate orală de doar 6%. Esterul dabigatran este transformat rapid în dabigatran
prin esteraze. Majoritatea dabigatranului este eliminat neschimbat în urină; prin urmare,
este mai puțin supus interacțiunilor de metabolizare a medicamentelor.
Nu au fost publicate rapoarte privind utilizarea clinică a dabigatranului în medicina
veterinară. Unele utilizări și doze au fost extrapolate din experiența în medicina umană.
Unul dintre dezavantajele noilor medicamente anticoagulante au fost problemele de
sângerare și incapacitatea de a inversa aceste efecte. Pe de altă parte, warfarina este
inversată eficient cu administrarea de vitamina K. Cu toate acestea, recent, un nou agent de
inversare a devenit disponibil pentru dabigatran, idarucizumab (Praxbind). Acest agent este
aprobat pentru inversarea urgentă a efectului anticoagulant al dabigatran etexilatului.
Idarucizumab este primul astfel de agent de inversare specific care devine disponibil pentru
unul dintre noile anticoagulante orale.
La oameni, mai multe rapoarte de reacții adverse au fost generate cu utilizarea
dabigatranului decât ceilalți noi agenți. Există o rată relativ ridicată de probleme
gastrointestinale din dabigatranul oral. Necesită un mediu acid pentru absorbție orală și un
acidifiant este inclus în formulare. Acest lucru a provocat dispepsie la unele persoane și
nevoia de a trece la un alt medicament.

Inhibitorii factorului Xa
Rivaroxaban și Apixaban
Inhibarea formei active a factorului X (Xa) este, de asemenea, o țintă atractivă pentru
tratarea tulburărilor de coagulare. Factorul Xa joacă un rol cheie în activarea cascadei de
coagulare. Structura Factorului Xa este similară, dar nu identică, la câini și oameni, ceea ce
indică faptul că inhibitorii Factor Xa folosiți la oameni ar putea fi eficienți la câini. Inhibitorii
de factor direct Xa includ rivaroxaban (Xarelto) și apixaban (Eliquis), ambii devenind populari
în medicina umană. Cel mai nou agent din acest grup este edoxaban (Savaysa). În teorie,
inhibarea Xa produce evenimente adverse mai puțin sângerânde decât inhibarea trombinei,
dar acest lucru nu a fost demonstrat în studiile umane.
Acești noi agenți au mai multe avantaje față de warfarină. Farmacocinetica este previzibilă și
poate fi administrată o doză fixă pentru a produce rezultate fără monitorizarea de rutină,
după cum este necesar pentru warfarină. Nu sunt afectate de modificările dietetice și sunt
mai puțin supuse interacțiunilor medicamentoase, deși unele sunt posibile.
Dabigatran și inhibitorii factorului Xa sunt în principal pentru utilizare orală pentru a preveni
tromboembolismul asociat cu fibrilația atrială la oameni. Eficiența clinică a acestor trei noi
agenți pare similară. Acești agenți sunt, de asemenea, utilizați pentru tromboza venoasă,
cum ar fi tromboza venelor profunde, dar numai rivaroxaban este aprobat pentru această
indicație. Au existat câteva rapoarte limitate despre utilizarea rivaroxabanului și
apixabanului la câini și pisici. Câinii cu anemie hemolitică mediată imunitar (IMHA) sunt
predispuși la tromboembolism și au de obicei un răspuns slab la terapia antiplachetară,
heparină și LMWH. Din cauza lipsei altor alternative pentru tratarea tromboembolismului
asociat IMHA, au fost examinați noi agenți, cum ar fi rivaroxaban. Rivaroxaban a fost
administrat câinilor în doză medie de 0,89 mg / kg o dată pe zi. A fost bine tolerat în acest
grup mic de câini. Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de tratament; prin
urmare, nu a fost posibil să se stabilească dacă rivaroxaban a fost mai benefic decât terapia
antiplachetară standard. În rapoarte limitate, rivaroxaban a fost administrat câinilor pentru
tratamentul complicațiilor trombotice în doze orale de 0,5-1 mg / kg o dată pe zi, cu
rezultate mixte.
Farmacocinetica și farmacodinamica apixabanului oral au fost studiate la pisici sănătoase.
Timpul de înjumătățire plasmatică după administrarea orală de 0,2 mg / kg a fost de
aproximativ 3 ore și biodisponibilitatea a fost de 86%. Timpul de înjumătățire la alte specii
este similar, dar a fost mai lung la oameni. A fost un inhibitor eficient al factorului Xa la pisici
și activitatea a fost corelată cu concentrațiile de medicamente plasmatice. Cu toate acestea,
din cauza perioadei de înjumătățire scurtă, ar fi dificil să se mențină activitatea
anticoagulantă cu administrarea de două ori pe zi. Absorbția orală este de cel puțin 50% la
câini.
Cel mai detaliat studiu cu rivaroxaban a fost la pisici. Pisicile au fost tratate în trei doze (1,25,
2,5 și 5 mg / kg) pentru studii farmacocinetice. Dozele orale au fost, de asemenea,
administrate la fiecare 12 sau 24 de ore timp de 3, 7 sau 28 de zile pentru analiza coagulării.
Dozele au fost bine tolerate și au existat modificări legate de dozare în timpul de coagulare și
inhibarea factorului Xa. Timpul de înjumătățire plasmatică al rivaroxaban la pisici a fost de
7,55 ore (± 3,1 ore). La dozele studiate la pisici, activitatea anti-Xa nu a fost menținută în
intervalul terapeutic uman pe toată durata unui interval de 12 sau 24 de ore. Până când sunt
disponibile alte studii, se recomandă doze mai mari de 2,5 mg / kg de două ori pe zi pentru
testare.
Rivaroxaban are, de asemenea, farmacocinetică nefavorabilă la câini. Deși absorbția orală
este bună, timpul de înjumătățire este scurt (1 oră). În ciuda perioadei scurte de înjumătățire
plasmatică, un studiu efectuat pe câini Beagle sănătoși care a măsurat activitatea
anticoagulantă a concluzionat că o doză de 2 mg / kg de două ori, la intervale de 8 ore a
menținut activitatea anticoagulantă pentru un interval de 24 de ore.
Efecte și precauții adverse
Unul dintre dezavantajele noilor medicamente anticoagulante au fost problemele de
sângerare și incapacitatea de a inversa efectele. Warfarina poate fi inversată cu vitamina K.
Un nou agent de inversare pentru dabigatran (idarucizumab) a devenit disponibil recent, dar
nu a fost utilizat la animale. Un nou agent, andexanet, este dezvoltat pentru efectele
antagonizante ale inhibitorilor Factorului Xa. Alte efecte adverse sunt derivate din consumul
uman, deoarece nu a existat suficientă experiență cu aceste medicamente pentru a cunoaște
efectele adverse la animale. În studiile pe termen scurt au fost bine tolerate. Din cauza
perioadei scurte de înjumătățire a acestor medicamente în comparație cu warfarina, există
îngrijorarea că dozele ratate ar putea duce la riscuri tromboembolice.

Agenți de inversare Warfarină/Cumarină

Vitamina K
Vitamina K este o vitamină solubilă în grăsimi care se găsește într-o varietate de plante și
este produsă și de microorganisme. Utilizarea sa terapeutică principală este în tratamentul
intoxicației cu rodenticid antagonist de vitamina K. Vitamina K este un cofactor utilizat
pentru sinteza factorilor de coagulare din ficat (factorii II, VII, IX și X). De asemenea, este vital
pentru producerea proteinei C active și a proteinei S, ambele având efecte anticoagulante.
Vitamina K1 (fitomenadiona) este prezentă în plante, vitamina K2 (menachinona) este
produsă de microorganisme, iar vitamina K3 (menadiona) este un derivat sintetic. Vitamina
K1 este cea mai imediat disponibilă vitamină solubilă în grăsimi, utilizată pentru tratarea
coagulopatiilor cauzate de toxicoza anticoagulantă (warfarină sau alte rodenticide). Aceste
anticoagulante epuizează vitamina K în organism, care este esențială pentru sinteza
factorilor de coagulare.
Vitamina K1 este, de asemenea, cunoscută sub numele de filochinonă și fitomenadionă.
Vitamina K2 este cunoscută și sub denumirea de menachinonă. Vitamina K3 este cunoscută
sub numele de menadionă. Vitamina K3 este un analog sintetic și nu este echivalentă cu
Vitamina K1 și nu este recomandată pentru utilizare clinică. Vitamina K3 a demonstrat o
eficacitate slabă la pacienții veterinari, și a demonstrat efecte secundare toxice.
Fitonadionul și fitomenadionul sunt forme sintetice liposolubile de vitamina K1. Menadiolul
este vitamina K4, care este un derivat solubil în apă convertit în organism în vitamina K3
(menadiona). Este posibil ca alte forme de vitamina K să nu acționeze la fel de rapid ca
vitamina K1; prin urmare, luați în considerare utilizarea unui preparat specific.
Vitamina K1 este absorbită activ în intestinul subțire. Vitaminele K2 și K3 sunt absorbite pasiv
în ileon și colon. Solubilizarea cu acizi biliari este necesară pentru absorbția vitaminelor K1 și
K2. Biotransformarea în organism este necesară pentru ca vitamina K3 să devină activă.
Indicații și utilizări clinice
Fitonadionul de vitamina K1 este utilizată pentru tratarea coagulopatiilor cauzate de toxicoza
anticoagulantă (warfarină sau alte rodenticide). La animalele mari, este utilizat pentru
tratarea intoxicațiilor cu trifoiul dulce (sweet clover). Vitamina K1 este preferată pentru
terapia acută, deoarece este mult mai biodisponibilă. Atunci când tratați otrăvirea cauzată
de rodenticide, consultați un centru de control al otrăvurilor pentru protocol dacă este
identificat rodenticidul specific. Unele rodenticide cu acțiune lungă necesită un tratament
prelungit (6 săptămâni) și identificarea agentului specific este importantă. Deoarece aceasta
este o vitamină solubilă în grăsimi, formele orale de vitamina K1 trebuie administrate cu
alimente pentru a îmbunătăți absorbția. Calea preferată pentru tratamentul inițial este SC,
dar poate fi folosită și IM. Când se va trata tratamentul pentru otrăvire prin rodenticidele de
a doua generație, care au timp de înjumătățire lungă, pot fi necesare 6 săptămâni de terapie.
Dacă se utilizează o injecție, aceasta poate fi diluată în 5% dextroză sau 0,9% soluție salină,
dar nu în alte soluții. Deși etichetele veterinare de vitamina K1 au enumerat calea
intravenoasă pentru administrare, aceste etichete nu au fost aprobate de FDA. Prin urmare,
evitați administrarea intravenoasă de vitamina K1.
Monitorizarea tratamentului otrăvirii este importantă pentru a asigura durata adecvată.
Monitorizarea timpilor de coagulare poate fi utilizată ca ghid. Factorul VII este factorul de
coagulare dependent de vitamina K cu cea mai scurtă perioadă de înjumătățire și este, de
asemenea, factorul măsurat predominant de PT. Drept urmare, valorile PT se vor schimba
înainte de alte teste de timp de coagulare.
Doza tipică de Vitamina K1 pentru câini și pisici pentru tratamentul rodenticidelor cu acțiune
scurtă este de 1 mg / kg / zi timp de 10-14 zile IV, SC sau oral. Pentru tratamentul
rodenticidelor cu acțiune lungă se administrează 2,5–5 mg / kg / zi timp de 3 - 4 săptămâni
IM, SC sau PO. Pentru bovine, viței, cai, oi și caprine, doza este de 0,5-2,5 mg / kg SC sau IM.
Reacții adverse și informații de precauție
La oameni, o reacție rară asemănătoare hipersensibilității a fost observată după o injecție
intravenoasă rapidă. Această reacție poate fi cauzată de eliberarea de histamină dintr-o
reacție la vehiculul medicamentos, Polysorbate 80. Semnele seamănă cu șoc anafilactic.
Aceste semne au fost observate și la animale. Pentru a evita reacțiile anafilactice, nu se
administrează IV. Reacții de la injecția intramusculară, cum ar fi hematom, pot apărea la
animale cu coagulopatii.

Agenți pentru tratarea coagulopatiilor

Acetat de desmopresină
Acetatul de desmopresină (DDAVP) este un analog sintetic al vasopresinei și este utilizat în
tratamentul diabetului insipid central și pentru a ridica tranzitoriu nivelurile de vWF.
Acțiunile sale de a crește vWF sunt prin intermediul receptorului V2 și nu prin receptorul V1.
Receptorul V1 este receptorul vascular care este responsabil de vasoconstricție. Creșterea în
vWF permite efectuarea procedurilor chirurgicale și ajută la controlul sângerării capilare din
răni la om și la animale cu anumite forme de boală von Willebrand. În comparație cu
vasopresina, DDAVP are efecte minore de presare. Când se administrează DDAVP, eliberează
vWF memorat din celulele endoteliale și macrofage și produce o creștere rapidă a nivelurilor
de vWF, predominând multimeri mai activi. Acest efect este redus dacă medicamentul este
administrat în mod repetat, deoarece bazinele de depozitare vor fi epuizate. Durata creșterii
este de aproximativ 2 ore. Deși creșterea nivelului de vWF la câini este considerabil mai mică
decât la om, clinic s-a observat o scădere a timpului de sângerare a mucoasei bucale, dar la
unii câini a fost observat doar un răspuns minim. Dozele recomandate pentru câini pentru
tratamentul bolii von Willebrand sunt de 1 μg / kg (0,01 ml / kg), administrate SC sau diluate
în 20 ml de soluție salină și administrate peste 10 minute IV.

Medicamente antiplachetare
Trombocitele au un rol central în inițierea și propagarea formării trombului. Ele eliberează o
varietate de substanțe care promovează coagularea și formează, de asemenea, dopul
plachetar inițial. Trombocitele aderă și se agregă ca răspuns la o multitudine de stimuli. Un
mecanism central în agregare este alterarea concentrațiilor de cAMP în placheta în sine.
CAMP-ul crescut este inhibitor al agregării, în timp ce scăderea cAMP este proagregantă.
Capacitatea noastră de a studia medicamentele antiplachetare este sporită de
disponibilitatea îmbunătățită a testelor de activitate ale trombocitelor, cum ar fi
tromboelastografia (TEG), agregometria plachetară și analizorul de funcții plachetare 100.
Aceste sisteme de testare sunt disponibile în laboratoarele de cercetare ale oamenilor de
știință veterinari care studiază aceste medicamente și în multe spitale veterinare care
tratează pacienții bolnavi critici cu tulburări de coagulare. Testele specifice și interpretarea
lor nu vor fi discutate aici, dar sunt disponibile în diverse cărți de medicină internă și îngrijire
critică.
Pentru a reduce funcția plachetară pot fi utilizate o varietate de medicamente. Din punct de
vedere clinic, acest lucru ar trebui să fie benefic în prevenirea bolilor trombotice, mai ales
dacă cheagul se formează pe partea arterială a sistemului vascular. Eficacitatea acestor
medicamente în prevenirea infarctului miocardic și AVC-ului la om a fost bine stabilită, iar
unele dintre medicamentele și strategiile au fost adaptate din medicina umană. Cele mai
frecvente indicații în medicina veterinară sunt prevenirea trombilor asociați cu
cardiomiopatia felină și reducerea severității endarteritei pulmonare asociate cu boala
viermilor inimii (dirofilarioza). Deși cercetările din anii 1980 a promovat utilizarea aspirinei
ca medicament antiplachetar pentru atenuarea schimbărilor proliferative ale arterelor
asociate cu infestarea cu viermi cardiaci, această indicație nu mai are sprijin. American
Heartworm Society nu mai recomandă tratamentul cu aspirină pentru pacienții cu boala
viermilor cardiaci la câini, deoarece lipsesc dovezi convingătoare ale beneficiilor clinice și
unele cercetări care indică faptul că tratamentul cu aspirină poate face rău. Inhibarea
trombocitelor este potențial benefică pentru alte boli, cum ar fi glomerulonefrita
membranoasă, DIC ușoară, tromboembolism pulmonar și vasculită, dar protocoalele nu sunt
complet dezvoltate pentru toate aceste indicații. La cai, inhibarea trombocitelor poate fi de
folos în tratamentul tulburărilor trombotice, cum ar fi laminita și boala osului navicular.

Aspirină
Un medicament antiplachetar utilizat frecvent este aspirina (acidul acetilsalicilic, ASA).
Aspirina este un medicament antiinflamator nesteroid (AINS) care inhibă activitatea
ciclooxigenazei. Alte AINS inhibă enzima ciclooxigenază, dar nu sunt la fel de specifice ca
aspirina pentru COX-1, enzima predominantă în trombocite. Aspirina este unică prin aceea
că, chiar și în doze mici, provoacă inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare. Grupa
acetil al aspirinei acetilează ciclooxigenază în trombocite și blochează sinteza tromboxanului
A2 (TXA2). În schimb, sinteza prostacyclinei (PGI2) prin endoteliul vascular este mediată de
COX-2 și nu este afectată de doze mici de aspirină. Tromboxanul A2 și PGI2 au acțiuni opuse
asupra funcției plachetare și a tonului muscular neted vascular. Prostaciclină este un
vasodilatator puternic și inhibitor al agregării, în timp ce TXA2 este un vasoconstrictor și
stimulează agregarea plachetară.
După administrarea orală, aspirina este absorbită în vena portală, unde are loc acetilarea
plachetară a COX-1 în trombocite. Ulterior, aspirina intră în ficat unde este transformată
rapid în acid salicilic. Prin urmare, majoritatea acetilării în trombocite are loc în circulația
portală, unde nivelurile de aspirină sunt cele mai mari și poate apărea acetilarea COX-1.
Enzima COX-2 din endoteliul vascular care sintetizează PGI2 este expusă în principal acidului
salicilic, nu aspirinei. Deoarece trombocitele nu sintetizează noi enzime (trombocitele nu au
nucleu), aceasta duce la scăderea agregării plachetare pe toată durata de viață a
trombocitelor. Răspunsul la agregare va reveni la normal, pe măsură ce noi trombocite intră
în fluxul sanguin din măduva osoasă. Dacă activitatea ciclooxigenazei cu celule endoteliale
(PGI2) este inhibată, se recuperează mai rapid deoarece se poate sintetiza o nouă enzimă.
Teoretic, la doze mici de aspirină, această inhibare selectivă a COX-1 față de COX-2 este
menținută, producând un efect antiplachetar, dar la doze mari, selectivitatea este diminuată.
În plus, dozele mici ar trebui să reducă la minimum efectele secundare gastrointestinale care
pot apărea în urma administrării de aspirină. Această bază teoretică pentru dozele de
aspirină antiplachetară, în ciuda faptului că obiectivul găsirii unei doze optime mici de
aspirină s-a dovedit evaziv. Studiile privind efectul aspirinei asupra ADP sau a agregării
plachetare canine induse de colagen nu arată în mod fiabil o scădere a agregării și, în
consecință, utilizarea aspirinei singure poate fi suboptimă pentru tromboprofilaxie la unii
câini. Infestarea experimentală și embolizarea cu viermi de inimă duc la o creștere
accentuată a cantității de aspirină necesară pentru menținerea acestui nivel de inhibiție.
Recomandările de dozare pentru inhibarea trombocitelor variază foarte mult. La câinii
sănătoși, s-a constatat că o doză de 0,5 mg / kg de două ori pe zi aspirină este mai eficientă
decât dozele mai mari. Dar mulți câini nu răspund la doze mici de aspirină și până la 30% nu
răspund. A fost necesară o dozare mai frecventă pentru a produce un răspuns consecvent.
La pisici, s-a constatat că 25 mg / kg de două ori pe săptămână inhibă agregarea plachetară,
fără dovezi de toxicitate. Cu toate acestea, aspirina produce efecte antiplachetare
inconsistente la pisici. Trombocitele colectate de la pisici ex vivo după tratament cu aspirină
(5 mg / kg) au scăzut producția de tromboxan (TXA2), dar agregarea plachetară nu a fost
afectată. Dozele de 5 mg sau 20,25 mg la pisici la fiecare 72 de ore au produs un răspuns
inconsistent și nu au fost la fel de eficiente ca clopidogrelul. Tratamentul cu 81 mg pe pisică
la fiecare 3 zile nu a fost la fel de efficient pentru prevenirea tromboembolismului arterial
comparativ cu clopidogrel.
Studiile experimentale la cai au arătat că aspirina orală (12 mg / kg) a crescut semnificativ
timpul de sângerare pentru 48 de ore după tratament. O doză mai mică (4 mg / kg) a avut un
timp de sângerare de 4 ore după tratament.
Utilizare clinică și doze
În ciuda rezultatelor inconsistente și a activității variabile, aspirina continuă să fie utilizată de
medicii veterinari ca agent antiplachetar. Deși nu este determinată doza optimă, dozele mici
de aspirină sunt utilizate de rutină pentru terapia antiplachetară. Adăugarea altor
medicamente antiplachetare, cum ar fi clopidogrelul (Plavix) oferă o inhibare mai eficientă și
uneori aspirina și clopidogrelul sunt utilizate împreună. Dozele clinice sunt variate din cauza
inconsistenței rezultatelor experimentale. Dozele au variat de la 0,5 mg / kg la fiecare 12 ore,
până la 5-10 mg / kg. Dozele pentru pisici au variat de la 5 mg la pisică q 72 h, la 81 mg la
pisică q 72 ore. La pisici, o doză de 81 mg pe pisică este obișnuită (dimensiunea unei tablete
tipice de aspirină pentru copii) în fiecare zi, pentru comoditate. Un studiu pentru
monitorizarea administrării pe termen lung a pisicilor cu risc de tromboembolism arterial nu
a identificat o diferență între o doză mare (81 mg pe pisică) și o doză mică (5 mg pe pisică) la
fiecare 72 de ore.

Clopidogrel
Clopidogrelul este înrudit structural cu ticlopidina, care exercită mecanisme similare de antiagregare.
Clopidogrel (Plavix) este un prodrog care suferă biotransformare în metabolitul său activ. Metabolitul
activ este un inhibitor al receptorului P2Y12, împiedicând astfel ADP să-și exercite acțiunea puternică
de agregare AMP dependentă ciclic. Prin urmare, debutul său de acțiune este lent, dar pare să aibă
mai puține efecte secundare care nu sunt obiectabile decât ticlopidina. Clopidogrel este frecvent
utilizat în asociere cu aspirina și a fost aprobat pentru utilizare la om pentru a preveni reapariția
accidentului vascular cerebral și infarctul miocardic secundar formării trombului.

Clopidogrelul este metabolizat în principal prin două căi principale, una care duce la
formarea metabolitului de acid carboxilic inactiv (SR26334) și una care duce la metabolitul
activ, un derivat de tiol, prin formarea de 2-oxo-clopidogrel. Acest metabolit activ este
responsabil pentru efectele antiplachetare. La om, conversia la metabolitul activ are loc prin
enzime citocrome P450, inclusiv CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 și CYP2B6. CYP2C19, considerată
principala enzimă la oameni, poate fi inhibată de unele terapii medicamentoase, cum ar fi
inhibitorii pompei de protoni (omeprazol). Rezultatele variabile pentru eficacitatea
clopidogrelului la oameni au fost atribuite polimorfismelor CYP2C19. Deși se știe că câinii au
activitate CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 și CYP2B6, nu se știe dacă câinii au aceeași cale
metabolică pentru clopidogrel ca și oamenii. Administrarea de omeprazol la câini nu a
afectat activitatea antiplachetarului clopidogrel. La om, metabolitul activ este transformat
ulterior într-un metabolit inactiv. Concentrațiile medicamentului patern și ale metabolitului
activ sunt de obicei nedetectabile în plasmă. Prin urmare, măsurarea metabolitului de acid
carboxilic inactiv a fost utilizată ca marker-surogat pentru a evalua farmacocinetica
clopidogrelului. La oameni, metabolitul acidului carboxilic inactiv reprezintă 85% din
metabolitul circulant.
Utilizare clinică
Din cauza inconsistenței aspirinei ca medicament antiplachetar la animale și a costului mai
mic al formei umane de clopidogrel după ce a devenit disponibil sub formă de comprimat
generic, interesul pentru utilizarea veterinară a crescut. Este utilizat ca medicament
antiplachetar pentru pacienții cu afecțiuni cardiace, tulburări tromboembolice, dirofilarioză
cardiacă, anemie hemolitică mediată de imunitate și pisici cu risc de tromboembolism
arterial cardiogen. Acest medicament a fost administrat în siguranță la pisici, iepuri, câini și
viței.
Utilizarea clopidogrelului este acum frecventă la câini și pisici. La câine, pisici și cai,
administrarea orală a produs efecte inhibitoare semnificative asupra trombocitelor
superioare aspirinei. O doză de 0,5 sau 1 mg / kg pe zi la câine a produs în mod constant o
inhibare rapidă și eficientă a răspunsurilor de agregare plachetară canină atât la ADP, cât și
la colagen. Efectul clopidogrelului asupra trombocitelor câinilor pare a fi ireversibil. La câini,
o doză de 0,5 sau 1,0 mg / kg, scăderea agregării plachetare indusă de ADP apare timp de 3
zile după întreruperea administrării de medicamente la unii câini și mai mult de 7 zile la alții.
De asemenea, efectele au persistat la pisici timp de 3 zile după administrare. La 2 mg / kg pe
cale orală, q 24 h, clopidogrel a suprimat semnificativ activitatea trombocitelor la cai, care a
persistat 6 zile după ultima doză.
Activitatea susținută a clopidogrelului poate permite dozarea intermitentă (de exemplu, în
fiecare două zile) la pacienții clinici. Efectul asupra agregării induse de ADP a fost cel mai
profund, ceea ce indică faptul că medicamentul este capabil să exercite un efect la
receptorul ADP canin P2Y12. La unii câini (care pot avea variante ale receptorului P2Y12),
activitatea clopidogrelului poate fi absentă sau diminuată, similar cu răspunsurile raportate
la oameni cu polimorfisme în acest receptor.
Tableta este o doză fixă de 75 mg. Prin urmare, fie un comprimat întreg, fie o fracție dintr-un
comprimat este utilizat pentru tratament pentru a simplifica dozarea. De exemplu, doza la
pisici este de 18,75 mg pisică (1/4 comprimat) q 24 h PO. Dozele mai mici pot fi eficiente, dar
nu au fost evaluate la pisici. Pentru câini se utilizează o doză de 1-2 mg / kg q 24 h PO. O
doză de încărcare orală poate fi administrată la 2-4 mg / kg urmată de 1-2 mg / kg q 24 h PO.
(În unele cazuri, s-a utilizat o doză de încărcare orală mai mare de 10 mg / kg.) Pentru cai,
doza de încărcare este de 4 mg / kg, urmată de 2 mg / kg PO q 24 h.
Ticlopidina
Ticlopidina (Ticlid) este de asemenea un inhibitor al receptorului P2Y12. Datorită
disponibilității clopidogrelului și a informațiilor mai extinse privind efectele și regimurile de
dozare la animale, ticlopidina este rar folosită în medicina veterinară. Ticlopidina nu trebuie
utilizată la pisici, deoarece produce reacții adverse.

Agenți fibrinolitici
Terapia trombolitică nu este preformată frecvent în medicina veterinară. Utilizarea acestor
agenți este costisitoare și există puține dovezi disponibile pentru a arăta că beneficiile
depășesc riscurile și cheltuielile. Deși este o componentă importantă a tratamentului de
urgență la oameni pentru accidente vasculare cerebrale ischemice acute, infarct miocardic,
tromboză venoasă profundă și tromboembolism pulmonar, nu a avut mare succes la
animale. Cele mai frecvente prezentări clinice în care este considerat acest tratament este
tromboembolismul arterial felin și tromboembolismul pulmonar canin. Aceste afecțiuni sunt
de obicei secundare altor probleme (boli de inimă, boala viermilor cardiaci, boli autoimune.
Accelerația farmacologică a fibrinolizei implică medicamente care îmbunătățesc conversia
plasminogenului precursor inactiv în enzima fibrinolitică activă plasmină. Plasminogenul
există în două faze, plasma sau faza solubilă găsită în sângele circulant și faza de gel legată
de fibrină în cheagul format.Așadar, atunci când un agent activator plasminogen intră în
contact cu cheagul, plasminogenul legat cu fibrină este activat la plasmină local cu fibrinoliză
selectivă. Există o tendință crescută pentru sângerare sistemică dacă, în schimb, este activat
plasminogen în fază solubilă care circulă în sângele sistemic. Formarea plasminei ar avea loc
apoi pe toată circulația, mai degrabă decât să fie localizată în cheagul format. O astfel de
afecțiune reflectă supraactivarea plasminogenului, care depășește capacitatea de
neutralizare a unui antagonist endogen față de plasmină numită α2-antiplasmină.

Streptokinaza
Streptokinaza este o pulbere stabilă, uscată în vid, care conține enzime produse de
Streptococcul β-hemolitic . Complexe de streptokinază cu plasminogen, formează plasmină.
Streptokinaza transformă atât plasminogenul circulant, cât și plasminogenul asociat cu un
tromb. Prin urmare, administrarea sistemică poate produce o inhibare largă a coagulării.
Cea mai frecventă utilizare înregistrată în medicina veterinară este tratamentul
tromboembolilor arteriali la pisici și tromboembolismului pulmonar la câini. O doză de
90.000 de unități administrate IV la pisici, urmată de 45.000 de unități pe oră, a produs o
stare fibrinolitică sistemică, dar nu a redus dimensiunea cheagurilor. O doză medie de
18.857 de unități / kg administrată la pisici cu tromboembolism arterial poate să fi oferit un
beneficiu la unele pisici, dar nu a existat un grup de comparație care să compare efectele
tratamentului nonstreptokinazei. Unele pisici au dezvoltat hipercalemie care poate pune
viața în pericol după tratament. Nu a existat nicio relație între supraviețuire și doza
administrată. În alte rapoarte de caz, care descriu utilizarea streptokinazei la pisici, au existat
complicații grave asociate cu utilizarea, inclusiv decesul. Explicația pentru eșecul
tratamentului este că pisicile cu tromboembolism arterial au semne clinice cauzate de
substanțe vasoactive (de exemplu, tromboxan și serotonină) și nu sunt atribuite direct
cheagului. Dizolvarea cheagului nu atenuează efectele substanțelor vasoactive și poate duce
la vătămarea reperfuziei.
Streptokinaza a avut o utilizare limitată la câini, în principal pentru tromboembolismul
pulmonar. Studiile publicate s-au bazat pe un număr mic și nu sunt suficiente pentru a stabili
dacă acesta are succes. Dozele administrate au fost de 90.000 de unități pe câine, urmate de
45.000 de unități pe câine, IV. Pe baza acestor experiențe, până când nu există mai multe
informații disponibile, tratamentul cu streptokinază nu poate fi recomandat ca tratament de
rutină. A fost folosit și la animale mari, dar rezultatele studiilor clinice lipsesc. Doza zilnică
pentru animalele mari este de 5.000-10.000 unități / 45 kg.
Urokinaza este izolată de celulele renale fetale în culturi tisulare. Are un efect similar cu
streptokinaza, dar nu a fost înregistrată o utilizare de succes în medicina veterinară.

Activator tisular de plasminogen

Activatorul plasminogen tisular (t-PA) își exercită predominant efectul în asociere cu
cheaguri de fibrină. Se leagă de fibrină într-un tromb și transformă plasminogenul prins în
plasmină, inițizând astfel fibrinoliza locală. Spre deosebire de alți activatori plasminogeni, t-
PA nu induce cu ușurință o stare fibrinolitică sistemică și are mai puține probleme de
sângerare sistemică decât streptokinaza. Prin urmare, avantajul de siguranță al t-PA asupra
streptokinazei face ca acest tratament să fie mai atractiv. Produsul comercial disponibil în
prezent este activator plasminogen de țesut de tip uman produs de ADN recombinant
(adesea denumit rt-PA). Acest produs, numit Aletplase, este produs prin tehnologia ADN
recombinant sintetizată folosind ADN-ul complementar (ADNc) pentru activatorul natural al
plasminogenului tisular uman (t-PA) obținut de la o linie de celule umană consacrată.
Există doar câteva lucrări care au raportat despre experiența administrării de T-PA la
animale, mai ales la pisici cu tromboembolism arterial. La pisicile cu tromboembolism, o
doză de 0,25–1 mg / kg pe oră pentru o doză totală de 1–10 mg / kg a fost asociată cu
rezolvarea cheagurilor la unele pisici. Deși administrarea intravenoasă a t-PA resultate într-o
revenire rapidă a funcției la unele pisici, 50% din animalele tratate au murit brusc după
tratament. Acest lucru a fost atribuit reperfuziei rapide a extremităților posterioare, ceea ce
a dus la hipercalemie indusă de reperfuzie și insuficiență cardiacă. Nu există alte dovezi clare
care să sprijine utilizarea t-PA pentru tratamentul la pisici. Utilizarea la câini a fost raportată
numai în cazuri izolate (1 mg / kg IV) și a produs beneficii clinice în aceste cazuri.
Medicamente antifibrinolitice
Fibrinoliza produce descompunerea cheagurilor de fibrină prin conversia plasminogenului în
plasmină. De obicei, în condiții normale există un echilibru între procesele de coagulare și
fibrinoliză. Fibrinoliza excesivă poate duce la tulburări de sângerare excesivă.
Medicamentele disponibile pentru tratamentul afecțiunilor hiperfibrinolitice sunt acidul
aminocaproic și acidul tranexamic. Acestea sunt compuși sintetici ai lizinei care scad
fibrinoliza prin legarea la fibrină și concurează pentru site-urile de legare ale lizinei pentru a
inhiba plasminogenul și plasmina. Acidul aminocaproic previne asocierea fibrinei cu
plasminogenul. Acidul Aminocaproic (Amicar), este disponibil sub formă de comprimate de
100 și 500 mg, sirop de 250 mg / ml și 250 mg / ml pentru injecție IV. Există informații
limitate despre utilizarea acestor produse la animale. Sunt utilizate anecdotic, dar utilizările
și dozele sunt extrapolate din medicina umană. La animalele de laborator, 100 mg / kg sau
20 mg / kg au fost administrate oral la câini și probe de sânge colectate pentru măsurători de
rezistență la cheag și liza cheagului. În studiul respectiv, administrarea acidului aminocaproic
a inhibat fibrinoliza la toate dozele testate. Doza de 100 mg / kg a fost mai eficientă la câini
decât 20 mg / kg și s-a ajuns la concluzia că 100 mg / kg oral la fiecare 6 ore este recomandat
pacienților cu hiperfibrinoliză. Pe de altă parte, un studiu de caz privind utilizarea acidului
aminocaproic la 122 de câini cu tulburări potențiale de sângerare a utilizat doza mai mică de
18 mg / kg (doză medie) și a examinat necesitatea transfuziilor de globule roșii. Acest studiu
clinic nu a putut ajunge la nicio concluzie cu privire la eficacitate. Doza de medicament nu a
fost asociată cu îmbunătățirea hematocritului. După cum era de așteptat, cel mai frecvent
efect advers la oameni este formarea trombozei în timpul tratamentului.
Celălalt agent antifibrinolitic utilizat este acidul tranexamic. Este un analog al acidului
aminocaproic și are aceleași proprietăți și utilizat pentru aceleași indicații. Este disponibil
(Cyklokapron, Lysteda) sub formă de comprimate orale de 500 mg și 100 mg / L pentru
perfuzie IV. Dozele optime nu au fost evaluate pentru animale, dar în intervențiile
chirurgicale asociate cu sângerare la oameni, a fost utilizată o doză de 100 mg / kg IV după
inducerea anesteziei. Efectele adverse ale formării trombozei sunt similare riscurilor date de
acidul aminocaproic. Un efect advers suplimentar observat la oameni este o asociere între
administrarea de acid tranexamic și un risc crescut de evenimente neurologice, inclusiv
convulsii.
Un alt medicament, aprotinina (Trasylol) este un kallikrein sau un inhibitor al enzimei
proteazice. Acesta a fost eliminat de pe piață în 2007 din cauza preocupărilor legate de
siguranță.
Medicamente folosite pentru tratarea afecțiunilor gastro-intestinale

Medicamente antiemetice

Neurotransmițători implicați în vărsături

Mai mulți neurotransmițători sunt importanți pentru stimularea vărsăturilor, iar terapia de succes
presupune blocarea unuia sau mai multor receptori pentru acești neurotransmițători. Există diferențe
între câini și pisici în ceea ce privește importanța diferitor receptori și există, de asemenea, diferențe
între câini, pisici și oameni. Câinii răspund cu ușurință la administrarea apomorfinei, care este un agonist
pentru dopamină. Pisicile vomită mai ușor de la stimularea receptorilor α2-adrenergici decât câinii și
răspund mai consistent la administrarea de agoniști xilazină sau dexmedetomidină α2-adrenergici.
Histamina pare a fi un neurotransmițător mai important în zona declanșatoare a chemoreceptorului
(CRTZ) la oameni decât câinii sau pisicile. Aceste diferențe și efectele suprapuse ale
neurotransmițătorilor pot fi confuze, dar se pot face unele generalități, după cum urmează.

- În emeză (vărsături), histamina (H1), acetilcolina (muscarinicM1), serotonina (5-HT3), dopamina (DA2)
și neurokinina (NK-1) joacă un rol important, deși importanța poate varia între specii.

- La nivelul CRTZ, dopamina, serotonina și acetilcolina (muscarinice) joacă un rol. Histamina are o
importanță incertă la câini și pisici. Medicamentele care blochează dopamina pot fi antiemetice eficiente
din stimularea CRTZ la majoritatea animalelor.

- La nivelul aparatului vestibular (răul de mișcare) sunt importante acetilcolina (receptorul muscarinic) și
histamina (H1). Serotonina și receptorii adrenergici pot juca, de asemenea, un rol. Medicamentele
anticolinergice (de exemplu, scopolamina) și antihistaminice (de exemplu, difenhidramina) pot produce
o boală antimotivă, efect antiemetic la oameni, dar sunt mai puțin eficiente la câini. O parte din aceasta
poate fi cauzată de diferențe farmacocinetice.

- Aferentele din sistemul gastrointestinal (GI) pot media vărsăturile. Medicamentele pentru cancer (de
exemplu, cisplatin) rănesc tractul GI și eliberează serotonină (5-HT3). De asemenea, medicamentele
pentru cancer pot stimula direct CRTZ.

- Neurokinina (substanța P, NK-1) este un neurotransmițător descris mai recent, care stimulează
vărsăturile din mai multe surse. Receptorii NK-1 se găsesc în centrul vomei și CRTZ, dar cei mai
importanți sunt acei receptori din centrul emetic/vomei. Medicamentele descrise drept blocante ale
receptorilor NK-1 (de exemplu, maropitant, aprepitant) blochează vărsăturile din mai multe surse, dar
par a fi mai puțin eficiente pentru atenuarea grețurilor.
Tranchilizante fenotiazine
Dopamina este unul dintre neurotransmițătorii din centrul vomei și CRTZ pentru stimularea vărsăturilor
la receptorul DA2. Tranchilizanții fenotiazinici cum ar fi clorpromazina, proclorperazina, prometazina și
acepromazina antagonizează stimularea dopaminei în SNC. Pe lângă efectele antidopaminice, aceste
medicamente pot bloca receptorii alfa-adrenergici (α1) în centrul emetic. Unele fenotiazine blochează,
de asemenea, receptorii histaminici și muscarinici (M1). Datorită acestei acțiuni largi și a capacității de a
inhiba vărsăturile dintr-o varietate de stimuli, acest grup de medicamente a fost numit antiemetice „cu
spectru larg”. Efectele secundare ale acestora pot limita utilizarea clinică la unii pacienți. Aceste reacții
adverse includ sedarea, modificarea activității motorii involuntare (semne extrapiramidale) și blocarea
periferică a receptorului α-adrenergic (vasodilatație). Metoclopramida are, de asemenea, efecte
antiemetice prin acțiunea sa asupra receptorului DA2.

Medicamente antimuscarinice
Medicamentele care blochează receptorii muscarinici (receptorul M1 muscarinic) includ atropină,
scopolamină, aminopentamidă și izopropamidă (izopropamida este combinată cu prochlorperazină în
darbazină). Aceste medicamente scad vărsăturile din diverse cauze, inclusiv vărsăturile cauzate de
stimularea vestibulară (răul de mișcare) și stimularea CRTZ. La oameni, scopolamina a fost unul dintre
cei mai eficienți agenți pentru tratarea răului de mișcare (Transderm-Scop), dar este mai puțin eficient la
câini și pisici. Efectele adverse ale medicamentelor anticolinergice includ xerostomia, scăderea golirii
stomacului, ileus, retenția de urină și constipația. Aceste medicamente nu sunt practice pentru multe
dintre cauzele vărsăturilor întâlnite în medicina veterinară. Efectele adverse, inclusiv potențialul de ileus,
pot duce la alte complicații. Acești agenți trebuie folosiți cu precauție la pacienții cu glaucom, deoarece
există riscul creșterii presiunii intraoculare. Scopolamina a produs emoții la animale, în special la pisici.

Medicamente antihistaminice
Receptorii histaminei H1 și H2 sunt implicați în transmisia vărsăturilor. Transmiterea prin nervul
histaminic stimulează vărsăturile de la aparatul CRTZ și aparatul vestibular. Această cale nu pare a fi
importantă pentru pisici și este mai puțin importantă la câini decât la oameni. Antihistaminicele pot
produce, de asemenea, efecte antimuscarinice (asemănătoare cu atropina). Unele dintre
medicamentele fenotiazine acționează, de asemenea, asupra receptorilor de histamină și există o
anumită încrucișare între aceste grupe de medicamente. Medicamentele antihistaminice administrate
pentru a controla vărsăturile au inclus difenhidramină, dimenhidrinat (dramamină) , prometazină (o
fenotiazină cu efecte antihistaminice) și ciclizină. Dimenhidrinatul și difenhidramina conțin același
medicament. Dimenhidrinatul conține 54% difenhidramină și 46% 8-cloroterafilină. Teofilina este
adăugată la formularea umană pentru a reduce somnolența din componenta antihistaminică. La câini a
existat o absorbție orală mai mare de difenhidramină atunci când a fost administrat sub formă de
dimenhidrinat decât de difenhidramina.

Există puține date publicate despre farmacocinetica medicamentelor antihistaminice la câini sau pisici.
Absorbția orală a difenhidraminei a fost de numai 8% la câini și a fost extrem de variabilă. Absorbția
orală a fost mai bună atunci când a fost administrată ca dimenhidrinat (23%) și a avut un timp de
înjumătățire plasmatică de 11,6 ore, dar a fost extrem de variabilă. Timpul de injumatatire al injectiei cu
difenhidramina este de numai 2 ore la caini. Pentru alte antihistaminice, lipsa de eficacitate a
antihistaminicelor care a fost raportată poate fi cauzată de biodisponibilitate orală slabă, mai degrabă
decât de lipsa de efect la receptor.

Efecte adverse

Antihistaminicele sunt medicamente relativ sigure. Cel mai semnificativ efect secundar al terapiei este
sedarea, dar acest lucru nu este de dorit la majoritatea pacienților tratați pentru vărsături. Sedarea are
loc deoarece receptorul H1 reglează ciclurile somn-veghe. Etanolaminele (difenhidramina și
dimenhidrinatul) au cele mai mari efecte sedative. Paradoxal, unele dintre antihistaminice au provocat
excitare la pisici.

Metoclopramid

Metoclopramidul are efecte antiemetice prin trei mecanisme:

-metoclopramidul (la doze mici) inhibă transmiterea dopaminergică (DA2) în SNC, similară cu
fenotiazinele;

-metoclopramidul are efecte periferice asupra tractului GI care cresc golirea stomacului și a duodenului
superior;

-metoclopramidul (la doze mari) inhibă receptorii serotoninei (5-HT3). 5-HT3 stimulează vărsăturile la
câini și pisici, fie în neuroni CRTZ, fie în afecțiuni vagale. Metoclopramida este un antiemetic cu spectru
larg care a fost popular în medicina animalelor mici, în special pentru animalele care vomită din cauza
terapiei medicamentoase (de exemplu, medicamente pentru cancer) sau a bolilor gastrointestinale. Cu
toate acestea, pentru controlul vărsăturilor cauzate de medicamentele pentru cancer, rezultatele au fost
deseori dezamăgitoare.

Farmacocinetica

Există o variabilitate mare în farmacocinetica metoclopramidului la câini. Timpul de înjumătățire plasat

la câini a variat de la aproximativ 100 la 190 de minute; disponibilitatea sistemică a unei doze orale este
de aproximativ 50%. Doza administrată câinilor și pisicilor se bazează pe extrapolarea și utilizarea
empirică, mai degrabă, decât în studiile farmacocinetice.

Efecte adverse

Metoclopramidul este un antagonist al dopaminei și, în doze mari, poate produce reacții adverse care
sunt similare cu cele provocate de medicamentele fenotiazine. Efectele adverse ale SNC din
metoclopramidă includ excitația și schimbările de comportament. Pentru a produce efecte antiemetice
adecvate de la blocarea receptorilor 5-HT, pot fi necesare doze mari, care cresc riscul de efecte SNC
extrapiramidale atribuite antagonismului dopaminei centrale (DA2).

Creșterea motilității GI poate produce un anumit disconfort abdominal. Deoarece metoclopramidul

stimulează motilitatea GI superioară, nu trebuie administrată dacă există o obstrucție. Metoclopramidul
produce modificări endocrine tranzitorii, inclusiv o creștere a prolactinei, dar nu a fost determinată
semnificația acestui efect la câini și pisici.

Antagoniști ai serotoninei

Antagoniștii specifici serotoninei includ ondansetronul, granisetronul, palonosetronul și dolasetronul.

Noile medicamente în dezvoltare includ tropisetron și azasetron. Dintre aceștia, ondansetronul (Zofran)
este cel mai cunoscut medicilor veterinari ca inhibitor specific serotoninei (5-HT3).

Ondansetron a fost utilizat pentru a trata vărsăturile asociate cu chimioterapia cancerului, precum și
greața și vărsăturile cauzate de gastroenterită, pancreatită și boli inflamatorii intestinale. La pisici,
absorbția orală a fost de 32% de la administrarea suborală și 75% de la administrarea subcutanată.
Timpul de înjumătățire plasmatică la pisici a fost de 1,8 ore de la administrarea IV, 1,2 ore de la
administrarea orală și mai prelungit (3,2 ore) de la administrarea subcutanată. La câini, este mult mai
puțin biodisponibil (<10%) după administrarea orală și timpul de înjumătățire mai scurt de 30 de minute,
ridicând întrebări cu privire la eficacitatea clinică a ondansetronului la câini.

Dozele utilizate pentru ondansetron sunt de 0,5-1,0 mg / kg, IV sau orale cu 30 de minute înainte de
administrarea medicamentelor pentru cancer. Pentru alte boli, a fost administrat în doză de 0,1–0,2 mg
/ kg câinilor și pisicilor și a crescut la 0,5 mg / kg, dacă este necesar, și a fost administrat la fiecare 12
ore. Din cauza preocupărilor privind absorbția orală la câini pentru a obține efecte complete, acesta
trebuie administrat intravenos. Alți antagoniști ai serotoninei utilizate pentru terapia antiemetică includ
granisetron, ondansetron, dolasetron, azasetron și tropisetron.

Metoclopramida în doze mari de 1-3 mg / kg poate acționa ca antagonist al serotoninei și a fost utilizată
ca infuzie IV în timpul chimioterapiei cancerului pentru a scădea vărsăturile; dar efectele adverse sunt
mai probabile la aceste doze mari.

Glucocorticoizii

Glucocorticoizii cum ar fi dexametazona au proprietăți antiemetice, posibil prin inhibarea sintezei

prostaglandinei. Aceste medicamente sunt folosite uneori pe lângă alte medicamente pentru scăderea
vărsăturilor, în special atunci când este cauzată de chimioterapia cancerului.

Canabinoizii

Canabinoizii au fost folosiți la persoanele care nu au răspuns la niciun alt medicament antiemetic (de
exemplu, pacienți care primesc medicamente anticanceroase). Disponibilitatea de marijuana medicală și
forme de prescripție a canabinoidelor au crescut interesul pentru utilizarea în medicina veterinară. De
asemenea, au fost folosite pentru a crește pofta de mâncare la pacienții umani cu boală terminală,
cancer și SIDA. Cu excepția datelor anecdotice, utilizarea nu a fost raportată la pacienții veterinari. Acești
agenți au fost folosiți ocazional de către unii veterinari pentru a crește pofta de mâncare la pisici, dar
aceste efecte au fost testate în studiile clinice.
Există aproximativ 100 de canabinoide în planta de canabis, dar delta-9 tetrahidrocannabinol (Δ9-THC)
este considerat a fi activ farmacologic. Există doi receptori importanți cannabinoizi: CB1 și CB2.
Receptorul CB2 este aproape complet periferic și responsabil pentru efectele antiinflamatoare și
antinociceptive. Receptorul CB1 este localizat central și este responsabil pentru anti-greață, efecte
psihoactive, stimularea apetitului și alte proprietăți ale sistemului nervos central. Efectul asupra
grețurilor și vărsăturilor poate apărea de la legarea la receptorul cannabinoid CB1 din centrul emetic.

Ingredientul activ în multe produse canabinoide este Δ9-THC. Δ9 − THC este un agonist parțial pentru
CB1 și CB2. Marijuana sintetică (THC) este disponibilă ca medicament pe bază de rețetă (dronabinol)
pentru terapia antiemetică; este comercializat sub formă de marinol (tetrahidrocanabinol).
Cannabinoizii sunt relativ bine tolerați la oameni, dar efectele secundare includ somnolență, amețeli,
ataxie și dezorientare. Semne de retragere pot apărea după întreruperea bruscă în urma unor doze
repetate. În cazul dronabinolului, absorbția orală este bună, dar biodisponibilitatea este scăzută datorită
efectelor mari de primă trecere. Volumul de distribuție este foarte mare.

Dozele recomandate pentru dronabinol (marinol) la animale (dar testate în studiile clinice) sunt de 5 mg
/ m2 și au crescut până la 15 mg / m2 pentru administrarea de antiemetice înainte de chimioterapie.
Pentru stimularea apetitului la animale, dozele încep de la 2,5 mg înainte de masă. Este disponibil sub
formă de capsule de 2,5, 5 și 10 mg.

Antagoniști ai receptorului NK-1

Neuronotransmițătorul neurokinin-1 (NK-1, cunoscut și sub numele de substanța P) are mai multe
funcții care includ reglarea tonusului și permeabilității vasculare, producerea de mucus și tonul bronșic
în tractul respirator, ritmul cardiac și o anumită activitate în sistemul nervos central. Efectele asupra
centrului emetic au dus la dezvoltarea unei noi clase de antiemetice care să antagonizeze acest receptor.
Primul omologat pentru a fi utilizat de persoane pentru vărsături induse de cancer chimioterapie a fost
aprepitant (emend), care a fost prima substanță P / neurokinin-1 (NK-1) antagonist al receptorilor.

Utilizarea de antagoniști ai receptorilor NK-1, cum ar fi aprepitantul, la câini a fost în primul rând
experimental până la aprobarea unui medicament veterinar specific, citrat maropitant (ccerenia). Acest
agent a fost aprobat pentru utilizare la câini în 2007 și ulterior aprobat pentru pisici în 2012. Este
disponibil ca o injecție de 10 mg / ml să fie administrat 1 mg / kg o dată pe zi SC timp de până la 5 zile,
sau o tabletă 16, 24, 60 sau 160 mg pentru a fi administrate în doză de 2 mg / kg pe zi, PO, timp de până
la 5 zile. Tableta poate fi, de asemenea, utilizată pentru a preveni vărsăturile cauzate de răul de mișcare
(vestibulită) la o doză de 8 mg / kg timp de până la 2 zile. Intervalul de dozare poate fi de asemenea
prelungit la 14 zile fără acumulări semnificative. Omologarea inițială pentru câini și pisici a restricționat
injecția de maropitant pe ruta SC. Cu toate acestea, unii pacienți pot avea o reacție dureroasă la
injectarea SC. Ulterior, sponsorul a obținut aprobarea FDA pentru calea de administrare intravenoasă la
câini și pisici pentru a preveni vărsăturile asociate cu anestezia și procedurile medicale.

Eficacitatea maropitantului este atribuită locului său central de acțiune. Blochează receptorii neurokinin-
1 (NK-1) din zona creierului numită nucleus tractus solitarius - locul cunoscut sub numele de centru
emetic. Introducerea în centrul emetic poate proveni din diferite surse: tractul gastro-intestinal, centrele
cerebrale superioare, CRTZ și aparatul vestibular (răul de mișcare). Aceste intrări utilizează, de
asemenea, o varietate de neurotransmițători: dopamină, histamină, acetilcolină și serotonină. În mod
tradițional, pentru a bloca emesisul acestor stimuli, pot fi necesare mai multe medicamente:
antihistaminice, medicamente antidopamine (de exemplu, metoclopramidă), antagoniști ai dopaminei
(de exemplu, fenotiazine) și antagoniști ai serotoninei (de exemplu, ondansetron). Deoarece inhibitorii
NK-1 - cum ar fi maropitantul - blochează intrarea din mai multe surse și indiferent de intrare, sunt
considerați cu spectru larg de acțiune.

Farmacocinetica

Maropitantul este metabolizat în mare măsură de ficat și există o ușoară degajare de către rinichi; prin
urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu funcție renală compromisă. Există în principal
două izoforme canine implicate în metabolism: CYP2D15 și CYP3A1. Absorbția din administrarea SC este
rapidă și completă (absorbție de 91%), dar absorbția orală este limitată de efectele metabolice din prima
trecere (24% la 2 mg / kg și 37% la 8 mg / kg). Timpul de înjumătățire este de 7,75 ore și, respectiv, 4-5,5
ore după administrarea SC și, respectiv, administrarea orală. Cu toate acestea, efectele persistă cel puțin
24 de ore după o doză, probabil din cauza legării la receptorul CNS NK-1 care menține medicamentul la
locul de acțiune. Penetrarea prin BBB bariera sânge-creier a fost demonstrată, fiind necesară pentru
activitatea la nivelul centrului emezei.

După administrarea repetată timp de 14 zile, timpul de înjumătățire a fost de 9,22 ore (în medie) și 22
de ore după doze de 2 mg / kg și, respectiv, 8 mg / kg. În avertismentele de pe etichetă timpurie a
existat o îngrijorare cu privire la acumularea de maropitant după administrare consecutiv mai mult de 5
zile. Cu toate acestea, studiile farmacocinetice de urmărire au examinat administrarea de maropitant la
câine la o doză de 2 și 8 mg / kg timp de 14 zile consecutive și starea de echilibru a fost obținută după
patru doze pentru 2 mg / kg și după opt doze zilnic 8 administrare mg / kg. Explicația pentru această
lipsă de acumulare semnificativă cauzată de saturație este că, chiar dacă saturația CYP2D15 apare la
dozele de pe etichetă care determină farmacocinetica neliniară, la concentrații mai mari, CYP3A12
devine enzima metabolizantă primară și farmacocinetica liniară este restabilită. Prin urmare, nu s-a
utilizat acumularea semnificativă la doza mică de 2 mg / kg sau la doza mare de 8 mg / kg timp de 14
zile.

Maropitant la câini

Maropitantul este un antiemetic eficient pentru o varietate de stimuli, incluzând vărsături induse de
cisplatină (chimioterapie), pancreatită, enterită, sulfat de cupru și vărsături induse de apomorfină, răul
de mișcare și vărsături induse de ipeca. În studiile clinice și de cercetare, maropitantul a fost eficient
pentru a trata și a preveni vărsăturile induse de chimioterapie la câini și o gamă largă de stimuli, cum ar
fi boala virală, ingestia de alimente și toxine, enteropatie și alte boli. A fost mai eficient decât
metoclopramida în acest studiu.

Maropitantul a fost eficient la câinii care erau predispuși la vărsături din cauza premedicației cu opiacee.
În aceste studii, a inhibat vărsăturile cauzate de morfină și hidromorfon. Doza din aceste studii (1 mg /
kg, SC sau 2 mg / kg oral) a fost mai eficientă dacă a fost administrată înainte de medicația de anestezie
(30–60 minute pentru injecție sau 2 ore pentru administrare orală). În unele studii efectuate pe câini,
maropitantul a fost eficient pentru reducerea vărsăturilor, dar mai puțin eficient pentru calmarea
grețurilor. Această observație poate indica faptul că maropitantul este extrem de eficient în centrul
vomei pentru a reduce emeza, dar mai puțin eficient pentru prevenirea senzației de greață.
Maropitant la pisici

Maropitant (Cerenia) a fost aprobat de FDA pentru utilizare la pisici în 2012. Efectele antiemetice au fost
demonstrate atât la pisici clinice, cât și la cercetare. Absorbția orală este mai mare decât câinii (50%), iar
timpul de înjumătățire lungă la pisici (13-17 ore) este potrivit pentru administrarea zilnică. A fost tolerat
la doze de 0,5–5 mg / kg SC în fiecare zi, timp de 15 doze. Doza recomandată pentru pisici este de 1 mg /
kg pentru vărsături cauzate de răul de mișcare și alte cauze care stimulează centrul vărsăturilor.

În plus față de utilizările enumerate mai sus, maropitantul a fost eficient pentru reducerea incidenței
vărsăturilor asociate cu dexmedetomidină și morfină. Cu toate acestea, așa cum s-a observat în studiile
canine descrise mai sus, a fost mai eficient pentru reducerea vărsăturilor decât pentru reducerea
greaței. Într-un studiu la pisici cu boală renală cronică, maropitantul a prevenit vărsăturile la aceste
pisici, dar nu a îmbunătățit apetitul sau creșterea în greutate. Prin urmare, așa cum s-a observat în unele
studii efectuate cu câini, maropitantul poate fi eficient pentru prevenirea vărsăturilor, dar nu poate
preveni greața într-un grad similar.

Efecte adverse

Față de alte medicamente antiemetice, maropitantul a avut un profil de siguranță bun. În tot corpul
există receptori NK-1, -2, și -3. Maropitantul are o afinitate mică de legare la receptorii NK, în afară de
NK-1; de asemenea, nu se leagă de alți receptori ai SNC, cum ar fi receptorii GABA, opiacee, adrenergici,
serotonină, histamină, muscarinică sau dopamină. Deși receptorii NK-1 sunt implicați într-un număr
mare de alte răspunsuri fiziologice și comportamentale, la dozele utilizate pentru antiemeză la câini, nu
au existat efecte adverse asociate cu aceste alte funcții.

Unul dintre efectele adverse raportate este durerea sau un răspuns înțepător atunci când este injectat
subcutanat (SC). Acest lucru este cauzat de efectul iritant al formulării medicamentului atunci când se
disociază la temperatura camerei. Maropitantul formează un complex de incluziune moleculară cu o
clodextrină în formulare, dar, la temperaturi de refrigerare, medicamentul rămâne complexat în
cavitatea ciclodextrinei. Acest complex asigură o solubilitate mai mare la medicamente și o toleranță
îmbunătățită la locul injectării. Atracția medicamentelor în această cavitate a ciclodextrinei împiedică
contactul direct al medicamentului cu membranele biologice, limitând concentrația liberă a
medicamentului și reduce astfel iritațiile locale asociate cu injecția. Acest complex de medicamente va
rămâne intact și este mai puțin probabil să provoace durere prin injecție dacă este refrigerat între
utilizări.

Alte utilizări

Deoarece NK-1 este, de asemenea, implicat în transmiterea durerii, a existat un interes în utilizarea
acestor antagoniști pentru analgezie. La câini, administrarea de maropitant (1 mg / kg IV, urmată de
perfuzie intravenoasă continuă, CRI) a scăzut cerințele anestezice la câinii supuși unei intervenții
chirurgicale abdominale. Maropitant a fost arătat într-un studiu necontrolat pentru a reduce tusea la
câinii cu bronșită cronică. Deși a scăzut severitatea și frecvența tusei, nu a avut efect asupra inflamației
căilor respiratorii. Se presupune că efectul antitusiv se produce printr-un efect central asupra
receptorilor NK-1 din centrul tusei.
Mirtazapina

Mirtazapina este folosită mai des ca stimulent al apetitului - în special la pisici - dar are și proprietăți
antiemetice, alături de alte medicamente care stimulează apetitul pentru pisici. Mirtazapina este folosită
ca medicament antidepresiv la oameni și este utilizată pentru tratarea tulburărilor de dispoziție.
Mecanismul său de acțiune nu este cunoscut, dar poate spori activitatea noradrenergică și serotonergică
centrală. La animale are proprietăți care stimulează apetitul și anti-greața. Aceste efecte sunt atribuite
proprietăților antagoniste 5-HT3; prin urmare, poate împărtăși efecte similare cu medicamentele
antiserotonină.

Utilizare clinică

Mirtazapina a fost studiată mai mult la pisici decât la câini. Aceste studii la pisici au demonstrat că este
un stimulent eficient al apetitului. Doza este de obicei de 1,88 mg per pisică PO. La doze mari produce
efecte adverse care includ vocalizarea și neliniștea crescută. La pisici are un timp de înjumătățire de
aproximativ 10 ore, ceea ce permite dozarea o dată pe zi. La pisicile cu boală renală cronică - pentru care
deseori se dorește stimularea apetitului - clearance-ul este mai lent și timpul de înjumătățire crește până
la 15 ore, ceea ce indică faptul că un program de dozare zilnic trebuie utilizat la pisicile cu boală renală
pentru a evita acumularea . Mirtazapina este disponibil sub formă de comprimate de 7,5 mg, dar este
disponibil și în dimensiuni de 15, 30 și 45 mg. Formularea pe care unii veterinari o preferă este o tabletă
orală care se dezintegrează rapid, care se dizolvă cu ușurință în gura unui animal (15, 30 și 45 mg).

Medicamente prokinetice gastrointestinale

Medicamentele prokinetice cresc motilitatea gastrointestinală. Sunt folosite la câini, pisici, cai și,
ocazional, rumegători pentru a stimula golirea gastrică, motilitatea rumenului sau pentru a crește
motilitatea intestinală. Motilitatea intestinală este uneori scăzută după o boală intestinală sau o
intervenție chirurgicală și poate duce la ileus. Unele dintre aceste medicamente sunt destinate să
restabilească motilitatea normală pentru a facilita recuperarea.

Metoclopramidul

Metoclopramidul are acțiuni multiple. Este un antagonist al dopaminei (DA2), agonistului serotoninei (5-
HT4) și antagonistului serotoninei (5-HT3). Printre mecanismele propuse de metoclopramidă se numără
o creștere a eliberării acetilcolinei în tractul GI, eventual printr-un mecanism prejuncțional. De
asemenea, poate crește motilitatea mușchiului neted gastric prin creșterea sensibilității răspunsului
colinergic. Deoarece este de asemenea un antagonist al dopaminei, poate antagoniza acțiunea
inhibitoare a dopaminei (DA2) asupra motilității GI.

Metoclopramidul crește golirea gastrică, crește tonul sfincterului esofagian și stimulează motilitatea
duodenului. Are un efect mai mic asupra segmentelor distale ale intestinului. Metoclopramidul
acționează central pentru a inhiba DA2, ceea ce produce efectele antiemetice. La oameni,
metoclopramidul a fost, de asemenea, utilizat pentru a trata sughițul și deficitul de lactație.
Efectele adverse ale metoclopramidului pot include excitația (văzută la cai, de exemplu), anxietatea și
mișcările musculare involuntare. Există, de asemenea, efecte endocrine: Există o creștere tranzitorie a
prolactinei și aldosteronului. Deoarece unele tipuri de cancer la sân sunt dependente de prolactină, a
existat o oarecare îngrijorare cu privire la carcinogenitatea acestui medicament la femei.

Utilizarea la animale mici

La câini, metoclopramidul a fost utilizat ca un antiemetic mai frecvent decât alte medicamente. Deși a
fost utilizat și pentru a promova motilitatea GI, acest efect este mai puțin stabilit decât se credea
anterior. De exemplu, este puțin util să crească golirea stomacului în tulburări de gastroparesie sau
regurgitare cronică. De asemenea, a fost utilizat pentru a stimula motilitatea superioară normală în
urma intervenției chirurgicale (de exemplu, chirurgia corectivă pentru dilatarea gastrică), dar un studiu a
arătat că metoclopramidul nu a modificat activitatea motorie gastrică pentru a promova golirea gastrică
la câinii cu volvulus gastric. Într-un alt studiu, acesta a redus, dar nu a prevenit refluxul gastroesofagian
la câinii anesteziați la o doză de 1 mg / kg. Dozele sunt cuprinse între 0,25 și 0,5 mg / kg, q 8-12 ore, dar
au fost crescute la 1-2 mg / kg.

Utilizarea la cai

Unii chirurgi de cai au folosit perfuzii de metoclopramidă (0,125–0,25 mg / kg / h) adăugate la fluidele IV

pentru a reduce ileusul postoperator la cai. Poate stimula motilitatea intestinului subțire - dar nu și
intestinul gros, dar acest lucru are un beneficiu mic pentru caii cu ileus intestinal. Reacțiile adverse
nedorite la cai au fost frecvente și includ modificări de comportament și dureri abdominale. Deoarece
acest medicament crește treptat secreția de prolactină, a existat un interes în utilizarea acestui
medicament pentru tratarea agalactației la animale, dar nu a fost determinată eficacitatea.
Domperidona este preferată pentru acest efect.

Utilizarea la rumegătoare

Utilizarea clinică a metoclopramidei la animalele mari nu a fost la fel de frecventă ca la animalele mici.
Metoclopramidul are o utilitate redusă la bovine, deși poate crește motilitatea rumenului la bovine și
ovine. A fost utilizat cu succes la unele bovine cu stenoză pilorică funcțională, dar nu a fost eficient la
viței (0,1 mg / kg IM). La doze mai mari de 0,1 mg / kg la viței, a provocat reacții adverse neurologice
severe.

Domperidona

Domperidona este un antagonist al receptorului dopaminei-2 (DA2). Poate avea, de asemenea,

antagonist al receptorului α1 și antagonist serotonină (5-HT2) Acesta a fost disponibil sub formă de
comprimat de 10 mg în afara SUA ca medicament prokinetic uman, dar nu este permis pentru utilizarea
umană în SUA din cauza toxicității cardiace. Mecanismul său de acțiune și efectele prokinetice ale GI
sunt similare cu metoclopramid, dar eficacitatea sa nu a fost foarte impresionantă la animale și, prin
urmare, nu a fost recomandată utilizarea clinică. O diferență între metoclopramid și domperidonă este
că aceasta din urmă nu traversează bariera sânge-creier. Prin urmare, efectele adverse ale SNC nu
reprezintă o problemă în comparație cu metoclopramidul la cai. Poate avea proprietăți antiemetice, dar
numai dacă stimulul pentru vărsături afectează CRTZ. Este capabil să ajungă în zona fosei romboidale a
creierului, deoarece această zonă nu este protejată de bariera sânge-creier. Un efect suplimentar este
stimularea lactației.

Utilizarea la animale mici

Utilizarea nu este raportată, dar va produce un efect procinetic la câini la o doză de 0,05–0,1 mg / kg (2-
5 mg / animal).

Utilizarea la cai

Domperidona a fost cercetată pentru utilizarea la cai pentru a trata toxicoza păiușului și agalactația.
Toxicoza de păiuș este cauzată de o ciupercă care produce o toxină care induce toxicitate reproductivă la
cai. Acțiunea domperidonei de a crește lactația se face prin stimularea prolactinei. Este aprobat de FDA
ca o formulare ecvină de domperidonă (gel oral Equidone, 11%). Doza aprobată este de 1,1 mg / kg o
dată pe zi, începând cu 10-15 zile înainte de data anticipată. Tratamentul poate fi continuat timp de
până la 5 zile după data anticipată de pronunțare, dacă iepele nu produc lapte adecvat. (Această doză
este echivalentă cu 5 ml la 500 kg - 5 ml pe cal - zilnic, PO de 11% gel oral.) Nu se administrează cu
antiacide stomacale, cum ar fi omeprazol, cimetidină sau antiacide.

Efectele prokinetice la cai nu sunt foarte impresionante. La o doză IV de 0,2 mg / kg a fost eficientă
pentru restabilirea motilității la caii cu ileus, dar acest medicament nu este disponibil într-o formulare
injectabilă. Absorbția orală la cai este de numai 1,2-1,5%. Administrarea orală de 1,1 mg / kg (doza
aprobată) nu a avut efect asupra funcției GI la cai, dar la 5 mg / kg a crescut golirea stomacului.

O altă utilizare a domperidonei este creșterea fluxului digital de sânge microvascular laminar la cai. Se
presupune că acest efect se face prin acțiunea ca antagonist asupra receptorilor vasculari α2-
adrenergici. S-a dovedit că mărește fluxul sanguin microvascular laminar la caii normali (1,1 și 5,5 mg /
kg oral), dar nu a fost evaluat clinic pentru tratamentul laminitei.

Cisaprida

În iulie 2000, cisaprida (numită anterior propulsidă) a fost eliminată de pe piață din cauza evenimentelor
adverse grave cardiace și a unor decese la oameni, secundare aritmiilor cardiace. Sponsorul de
medicamente nu intenționează să comercializeze acest medicament către medicii veterinari, dar există
un interes continuu în rândul medicilor veterinari și este încă disponibil prin intermediul farmaciștilor
preparatori. Până când alte medicamente noi de înlocuire devin disponibile, cum ar fi procesalopride sau
mosapride, medicii veterinari se vor baza pe formulări compuse sau vor lua în considerare medicamente
alternative.

Recenziile despre cisapridă descriu detaliile mecanismului său de acțiune și efectele clinice. Cisaprida are
efecte prokinetice mai mari în comparație cu celelalte medicamente discutate până acum. Mecanismul
său este considerat a fi un agonist pentru receptorul 5-hidroxitriptaminei (5-HT4) pe neuronii plexului
mienteric (5-HT4 stimulează în mod normal transmisia colinergică în neuronii plexului mienteric).
Cisaprida poate fi de asemenea un antagonist pentru receptorul 5-HT3. Prin aceste mecanisme - sau în
mod independent - cisaprida poate îmbunătăți eliberarea de acetilcolină la nivelul plexului mienteric.
Există dovezi că, la pisici, cisaprida stimulează direct motilitatea musculară netedă printr-un mecanism
necolinergic necunoscut. Cisaprida crește motilitatea stomacului, crește golirea stomacului și crește
motilitatea intestinului subțire și a colonului. Accelerează tranzitul conținutului în intestin și intestine.
Datorită proprietăților antagoniste 5-HT3, are și unele efecte antiemetice. Au fost cercetate și alte
medicamente cu un mecanism similar de acțiune, dar nu sunt utilizate clinic. Un astfel de medicament
este mosaprida. Ca și cisaprida, mosaprida este, de asemenea, un agonist 5-HT4 și a fost aprobat în
unele țări pentru tratarea tulburărilor de motilitate gastrointestinală superioară la câini. A fost studiat la
caii experimentali și a demonstrat că crește motilitatea intestinului subțire și a cecum-ului, în doză de
1,5-2 mg / kg PO.

Farmacocinetica

Absorbția orală este variabilă din cauza metabolismului extensiv. Absorbția orală la câini și pisici variază
între 30 și 60%. La cai, s-a încercat absorbția rectală, dar cantitatea absorbită sistemic este neglijabilă.
Timpul de înjumătățire prin eliminare este variabil, dar variază de la o medie de aproximativ 5 ore la
câini și pisici la o rată mult mai rapidă la animalele mari, cu 2 ore sau mai puțin la cai și rumegătoare.
Volumul de distribuție este mare la animalele mici (> 4 l / kg) și la aproximativ 1,5 l / kg la animalele
mari.

Utilizarea la câini

La câini, o doză de 0,1 mg / kg (interval de 0,08-1,25 mg / kg) pe cale orală, stimulează mușchiul neted al
stomacului, intestinul subțire și colonul, cu o durată a efectului de aproximativ 3 ore. Dozele clinice de
rutină au variat de la 0,1 până la 0,5 mg / kg la fiecare 8-12 ore.

Deși cisapridul a fost folosit de unii medici veterinari pentru tratamentul megaesofagului la câini,
răspunsul este de obicei slab. Esofagul canin este mușchi striat, fără mușchi neted pentru a răspunde
direct la tematică. Utilizarea clinică la câini a inclus tratament pentru refluxul gastroesofagian, golirea
gastrică întârziată și tulburări de motilitate a intestinului subțire. Comparativ cu metoclopramida,
cisaprida este mai eficientă pentru creșterea tonusului sfincterului esofagian inferior la câini, ceea ce
este util pentru prevenirea esofagitei de reflux.

Utilizarea la pisici

Experimentele au demonstrat că cisapridul determină stimularea întregului tract GI la pisici. Un interes

deosebit este efectul cisapridei asupra mușchiului neted colonic. Cisaprida va stimula această motilitate
și a fost folosită pentru tratarea constipației cronice. În schimb, metoclopramida nu are efect asupra
mușchiului neted colonic. Doza de cisapridă la pisici este de aproximativ 2,5 mg pe pisică, de două sau
de trei ori pe zi. Doze de până la 1 mg / kg la fiecare 8 ore sau 1,5 mg / kg la fiecare 12 ore au fost
recomandate de unii cercetători.

Utilizarea la cai

La cai cisapridul crește motilitatea colonului dorsal stâng/ left dorsal colon și îmbunătățește
coordonarea joncțiunii ileocecale. Spre deosebire de metoclopramidă, cisaprida are mai puține efecte
secundare la doze necesare pentru a afecta tractul GI și efecte mai mari asupra jejunului și colonului
decât metoclopramida. Mulți cercetători consideră că are un loc în managementul postoperator al cailor
care au fost supuși unei intervenții chirurgicale abdominale. O doză testată pentru a fi eficientă a fost de
0,1 mg / kg, IV. La această doză, efectele par să persiste aproximativ 2 ore. Administrarea orală nu este
de obicei posibilă la acești cai din cauza refluxului gastric și a absorbției după administrarea orală la un
cal cu reflux gastric este probabil discutabilă.

Disponibilitatea formulărilor

Deși cisapridul este insolubil în majoritatea soluțiilor apoase, solubilitatea este posibilă în soluții acide. O
formă IV poate fi creată prin prepararea unei soluții de 4 mg / ml în acid tartric de către un farmacist
preparator de renume. Pentru a prepara această soluție, 40 mg de cisapridă este combinat cu 1 ml acid
tartric 0,4 M. După dizolvarea cisapridului, diluată cu apă pentru a obține un volum total de 10 ml.
Formulările orale pentru pisici au fost preparate din pulberea vrac administrată într-o capsulă, printr-o
suspensie într-un vehicul aromat sau dizolvată în ulei de ficat de cod.

Efecte secundare și interacțiuni

Nu au fost raportate efecte adverse la animale; cu toate acestea, s-a observat disconfort abdominal
atunci când animalele au primit doze mari. În studiile de siguranță, câinii au tolerat doze mari (40 mg /
kg) pentru perioade îndelungate, fără probleme.

La oameni, concentrații plasmatice mari au provocat aritmii cardiace. Aritmiile sunt cauzate de intervale
QT prelungite, probabil de la blocarea canalelor de potasiu. Acest lucru poate duce la aritmii grave și a
fost responsabil pentru decesele la oameni. Aceste reacții nu au fost raportate la animale. Cu toate
acestea, trebuie să fim atenți la combinarea cisapridei cu medicamente precum itraconazol și
ketoconazol care pot crește concentrațiile plasmatice prin interferarea metabolismului.

Betanecol

Multe dintre formulările de betanecol au fost întrerupte și nu mai sunt comercializate. Unele forme
generice pot fi prezente în continuare, iar medicii veterinari au obținut-o și prin farmacii. Acest
medicament este un agonist colinergic care a fost utilizat pentru a stimula nespecific mușchiul neted. Se
leagă de receptorii muscarinici și inițiază contracții musculare netede GI, dar acțiunile sale sunt
nespecifice. Spre deosebire de cisapridă sau metoclopramidă, betanecolul are un efect mai pronunțat
asupra motilității regiunii ileocecocolice la bovine (0,7 mg / kg). La cai, bethanecolul crește golirea
gastrică în doză de 0,025 mg / kg IV. Una dintre celelalte utilizări a fost aceea de a stimula contracția
mușchiului neted al vezicii urinare la animalele care nu reușesc să-și golească complet vezica urinară
atunci când urinează. Efectele adverse sunt frecvente și includ diaree și alte consecințe ale stimulării
colinergice.

Neostigmina

Neostigmina inactivează enzima acetilcolinesterază, ceea ce duce la inhibarea degradării acetilcolinei la

sinapsă. El prelungește acțiunea acetilcolinei și poate stimula direct receptorii colinergici. Este de scurtă
durată. La cai, utilizarea sa este descurajată, deoarece poate reduce efectiv contracțiile propulsive
intestinale, întârzie golirea gastrică și poate provoca disconfort abdominal.

Una dintre celelalte utilizări ale neostigminei la animale este pentru tratamentul bolilor neuromusculare,
cum ar fi miastenia gravis. Efectele sale adverse sunt semnificative și includ diareea, salivația,
dificultățile respiratorii, vărsăturile și răsucirea musculară. (De obicei, un alt medicament
anticolinesterazic, piridostigmina, este preferat pentru tratarea miasteniei gravis, deoarece are mai
puține efecte secundare.)

Antagoniști ai receptorului H2

Blocanții receptorilor H2, cum ar fi ranitidina și nizatidina, au efecte prochinetice asupra mușchiului
neted intestinal la animale.

Eritromicina

Eritromicina este un antibiotic macrolid utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor bacteriene. De
multă vreme a fost asociată cu vărsăturile și regurgitarea la animale mici, ca o consecință adversă a
tratamentului. Acest efect este cauzat de contracția stomacului și expulzarea în doze mari. Cu toate
acestea, la doze mici poate produce o stimulare benefică a motilității GI. Nu toate antibioticele
macrolide prezintă această proprietate, deoarece necesită o structură chimică unică pe care nu toate
medicamentele din această clasă o dețin. (Eritromicina are o structură de carbon de 14, dar alte
macrolide mai puțin eficiente - tilozina și tilmicozin - au o structură de carbon de 16).

Eritromicina stimulează motilitatea GI prin activarea receptorilor motilinei, prin eliberarea de motilină
endogenă sau prin mecanisme colinergice din tractul GI superior. Motilina este o peptidă de 22
aminoacizi eliberată din celulele endocrine ale mucoasei duodenale. Crește contracțiile motorii, valul
menajerei/ the housekeeper wave, în perioada interdigestivă. Motilitatea este stimulată în mod specific
în antrul piloric sau celulele musculare netede ale intestinului subțire proximal. Deoarece majoritatea
receptorilor motilinei se află pe stomac și în intestinul subțire proximal, există un răspuns slab la
eritromicină în tractul GI distal. La oameni, eritromicina a fost utilizată pentru a promova motilitatea
gastrică și pentru a crește golirea stomacului la pacienții cu gastroparesie diabetică și folosită împreună
cu hrănirea enterală la pacienții de îngrijire critică.

Doza eficientă este de 1 mg / kg sau mai puțin - mult mai mică decât doza antibacteriană. A fost
eficientă pentru stimularea motilității la caii experimentali, dar răspunsurile clinice la eritromicină la cai
au fost oarecum dezamăgitoare. Un studiu a arătat că răspunsurile la eritromicină la caii care au suferit o
intervenție chirurgicală nu au fost la fel de eficiente ca efectele la caii sănătoși. O doză de 8,8 mg / kg IM
a crescut motilitatea abomasului și rumenului la viței. Doza la animalele mici este, de asemenea, în
intervalul 0,5-1 mg / kg, dar nu a fost testată pentru eficacitatea clinică. Există îngrijorarea că
eritromicina poate provoca diaree la unii cai prin efectul asupra florei bacteriene normale a intestinului.
O preocupare suplimentară este că utilizarea de rutină poate promova rezistența antibacteriană.

Lidocaina

Lidocaina este un anestezic local cunoscut. Este utilizat pentru infiltrarea locală pentru proceduri
chirurgicale minore și pentru tratarea aritmiilor cardiace. De asemenea, perfuziile intravenoase de
lidocaină îmbunătățesc motilitatea intestinală la cai. Lidocaina a fost utilizată la cai postoperator pentru
a reduce ileusul postoperator. Ileusul postoperator la cai este o problemă clinică răspândită care poate fi
cauzată de stimularea simpatică, durere sau inflamație. Aceste efecte inhibă motilitatea musculară
netedă în intestin, iar lidocaina poate funcționa prin suprimarea acestei transmisii. O altă viziune asupra
mecanismului este că lidocaina nu are un efect prokinetic direct, ci restabilește motilitatea prin
intermediul altor mecanisme. Acești autori au prezentat dovezi că, la cai, lidocaina restabilește
motilitatea prin inhibarea inflamației intestinale și a leziunilor de reperfuzie.

Într-un studiu, administrarea de lidocaină la cai a produs mai puțin reflux și un timp mai scurt de
spitalizare. Infuziile de lidocaină au scăzut ileusul postoperator fie printr-un efect direct, fie prin
suprimarea stimulilor dureroși. Dozele la cai sunt de 1,3 mg / kg doză de încărcare (bolus), urmată de
0,05 mg / kg / min IV perfuzie.

Efecte adverse

Ca și în cazul altor utilizări ale lidocainei, administrarea sistemică poate produce evenimente adverse.
Cele mai frecvente la cai au fost fasciculațiile musculare, ataxia și convulsiile. Dacă sunt observate
semne, scade rata de perfuzie.

Antagoniști opioizi pentru promovarea motilității intestinale

Activarea receptorilor opioizi în mușchiul neted intestinal scade motilitatea propulsivă. Expresia
receptorilor µ-opiacei s-a găsit în plexul submucos, plexul mienteric și mușchiul longitudinal al ileonului.
Activarea acestor receptori a fost utilizată pentru a trata unele forme de diaree (de exemplu,
loperamida). Administrarea de analgezice opiace postoperator sau niveluri crescute de opioide
endogene (endorfine) stimulează acești receptori să inhibe motilitatea intestinală provocând ileus
postoperator. Prin urmare, ileusul postoperator poate fi tratat prin blocarea receptorilor intestinali de
opiacee (receptorii μ).

Antagoniștii opiacei periferici selectivi acționează ca antagoniști opioizi periferici, mai degrabă decât
antagoniștii centrali opioizi. Nu produc un efect central, deoarece nu sunt în măsură să treacă de bariera
sânge-creier. Naloxona nu trebuie utilizată pentru această indicație, deoarece va traversa bariera sânge-
creier pentru a diminua efectul analgezic al opioidelor. Astfel de agenți includ alvimopan,
metilnaltrexona și naloxegol.

Alvimopan are avantaje față de metilnaltrexona în ceea ce privește potența și durata activității. Se
administrează oral cu biodisponibilitate redusă (6%) și produce un efect local asupra intestinului pentru
a promova motilitatea, fără a diminua efectul analgezic al opioidelor. Este o moleculă zwitterionică, iar
polaritatea ridicată restricționează difuzarea sa prin BBB bariera hematoencefalică. O doză de 3 mg pe
cale orală, de trei ori pe zi, a inversat complet efectele GI ale morfină, fără a afecta analgezia. Doza tipică
este de 12 mg (o capsulă) administrată oral înainte de operație și continuă după operație de două ori pe
zi.

Metilnaltrexona este disponibilă sub formă de injecție SC (0,15 mg / kg) administrată o dată la 48 de ore
pentru ileusul postoperator. Ca și alvimopan, acesta nu are efecte sistemice și nu va interfera cu
analgezia. A fost limitată utilizarea metilnaltrexonei la cai. La o doză de 0,75 mg / kg IVq 12 h timp de
patru zile, caii au inhibat efectele intestinale induse de morfină.
Naloxegol, în comprimate de 12,5 și 25 mg, este un antagonist pegyilat al opioidelor. Este utilizat pentru
tratamentul oral al constipației induse de opioide. Acționează periferic deoarece pegilarea moleculei
reduce capacitatea naloxegolului de a traversa bariera sânge-creier și îl face un substrat pentru
transportatorul de eflux P-glicoproteină.

Medicamente folosite în tratamentul ulcerelor gastro-intestinale la animale

Antagoniști ai receptorului histaminic H2, sucralfat, inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol) și
antiacide rămân principalele medicamente utilizate pentru gestionarea ulcerațiilor gastrointestinale la
animalele mici și mari. Deoarece multe dintre bolile ulcerative întâlnite în medicina veterinară sunt
induse de medicamente care inhibă sinteza prostaglandinei (medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene, AINS), pacientul ar trebui să fie familiarizat cu rolul prostaglandinelor în tractul GI, modul
în care sinteza lor este inhibată și tratamentele utilizate pentru menține efectul protector al
prostaglandinelor în tractul GI. De asemenea, medicii veterinari ar trebui să fie familiarizați cu rolul
fiziologic normal al stratului de mucus protector în stomac, mecanismele citoprotectoare, rolul secreției
de bicarbonat și mecanismele normale care restabilesc celulele epiteliale din stomac și intestin. Atunci
când acești factori de protecție sunt perturbați sau compromiși, la animale pot apărea ulcere. Ulcerele
gastro-intestinale sunt o problemă majoră de sănătate la cai, porci, câini, pisici și animale zoologice.
Condițiile care cresc riscul de ulcerare gastrointestinală sunt administrarea de medicamente ulcerogene
(AINS, corticosteroizi și iritanți la stomac), stres, alimentarea cu sânge perturbată și boli inflamatorii.

Ulcerarea gastrointestinală este o problemă medicală importantă la cai, în care prevalența la animalele
implicate în prezentări și curse a fost listată la 8–93% și chiar la 100% în unele studii. La rasele pursânge
și la rasele standard, prevalența a fost de 80-95%; iar la caii de spectacol poate fi la un nivel mai mare de
58%. Factorii, cum ar fi închiderea stării, exercitarea intensă, dieta (concentrație mare de energie în
dietă) și stresul de curse pot fi factori care contribuie. Localizarea ulcerelor la cai se află în primul rând în
epiteliul scuamos (porțiunea nonglandulară). Factorii care contribuie la ulcere sunt programul de
alimentare intermitentă și aciditatea ridicată a stomacului. La mânjii bolnavi, ulcerele sunt frecvente.
Factorii care contribuie la ulcerele la mânji sunt AINS, stres și septicemia.

Antiacidele

Antiacidele comune sunt baze din aluminiu, magneziu sau calciu. Exemple includ hidroxid de aluminiu
(Al (OH) 3), hidroxid de magneziu (Mg (OH) 2) și carbonat de calciu (CaCO3, de exemplu). Aceste
medicamente neutralizează acidul stomacal printr-o reacție simplă pentru a forma apă și o sare neutră.
Nu au efecte sistemice. Pe lângă capacitatea lor de neutralizare a acidului, antiacidele pot beneficia de
pacienți prin scăderea activității pepsinei, legarea de acizi biliari în stomac și stimularea sintezei locale de
prostaglandină (de exemplu, PGE2).

Formulările

Aceste medicamente sunt obișnuite și sunt aproape întotdeauna disponibile în vigoare. Preparatele
antiacide disponibile în mod obișnuit sunt combinații de hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu
pentru a optimiza abilitățile de tamponare ale fiecărui compus. Aceste combinații echilibrează efectele
adverse ale constipației din hidroxidul de aluminiu și efectul laxativ din hidroxidul de magneziu. Unul
dintre produsele obișnuite este Gaviscon, care este popular pentru boala de reflux gastro-esofagian
(arsuri la stomac) la oameni. Tabletele cu rezistență regulată conțin hidroxid de aluminiu 80 mg și
trisilicat de magneziu 14,2 mg. Lichidul oral conține hidroxid de aluminiu 95 mg și carbonat de magneziu
358 mg la 5 ml (aromă de mentă). Tabletele nu trebuie înghițite întregi și trebuie mestecate, ceea ce
trebuie luat în considerare înainte de a utiliza comprimatele pentru animale de companie.

Efecte/interacțiuni adverse

Efectele adverse ale antiacidelor sunt rare, deoarece sunt rareori administrate pe termen lung. În plus,
antiacidele nu sunt absorbite și, prin urmare, nu au efecte sistemice grave. La animalele cu boală renală,
acumularea de magneziu poate fi o problemă. De exemplu, suspensia orală Gaviscon conține magneziu
de 115 mg pe 5 ml. Antiacidele vor interfera cu absorbția orală a altora medicamente (de exemplu,
tetracicline, fluorochinolone și digoxină), dacă sunt administrate concomitent. Componenta de
magneziu, ca orice cation divalent (Mg ++) poate chela cu fluorochinolonele sau tetraciclinele și poate
inhiba absorbția orală. Dacă aceste medicamente sunt utilizate împreună, administrați antibioticul cu 2
ore înainte de medicamentul antiacid. Antiacidele orale reduc, de asemenea, acidul stomacal, care
afectează absorbția orală a unor medicamente, în special medicamentele antifungice cu azol (antifungic)
oral.

Recomandări de dozare

Recomandările privind doza variază și nu sunt stabilite cu precizie pentru câini și pisici. În mod empiric,
se menționează deseori 5-10 ml de șase ori pe zi pentru animale mici, indiferent de mărimea sau
produsul animalului utilizat. Frecvența administrării este un dezavantaj semnificativ pentru
administrarea la animale de companie; prin urmare, dacă este necesară reprimarea acidă pe termen
lung pentru câini sau pisici, se utilizează alți agenți. Doze de 180 până la 250 ml au fost administrate
cailor adulți, dar a suprimat doar aciditatea timp de 45 min până la 2 ore. A fost recomandată o doză de
30–60 ml pentru viței și mânji. Pentru tratamentul acidozei rumenale, hidroxidul de magneziu a fost
administrat oral la o doză de 225-440 grame la vacă adultă, sau ulei mineral la 4 litri pe rumen. Pentru
tratamentul furajării excesive cu cereale, antiacidele au fost administrate în doză de 450 de grame per
rumen, repetate la fiecare 6-8 ore.

Antagoniști ai receptorului histaminic H2

Aceste medicamente includ cimetidină (prima din această clasă), ranitidină, famotidină și nizatidină.
Aceste medicamente au devenit extrem de populare după lansarea inițială în anii 1980, dar utilizarea a
scăzut din cauza inhibitorilor pompei de protoni cu acțiune mai puternică și mai lungă. Blocarea
receptorilor histaminici H2 inhibă aciditatea gastrică care poate fi benefică pentru vindecarea ulcerului
în stomac și duoden. La animale, dovada eficacității - pe baza datelor generate din studii controlate -
lipsește. În studiile care au măsurat aciditatea stomacului sau au comparat rezultatele cu inhibitori ai
pompei de protoni (de exemplu, omeprazol), antagoniștii receptorului H2 au fost mai puțin eficienți. Cu
toate acestea, mulți medici veterinari continuă să administreze cimetidină, ranitidină și famotidină cu
impresia că sunt benefice pentru tratamentul ulcerațiilor gastrice și duodenale, eroziunilor gastrice, bolii
de reflux gastro-esofagian și gastritei la animale. Există diferite medicamente în acest grup. Acestea
variază în funcție de potențial și de farmacocinetică, dar nu există dovezi pentru diferențe de eficacitate
între medicamente.

Mecanism de acțiune

Secreția acidă este stimulată de trei receptori: receptorul gastrină, receptorul histaminic de tip 2
(receptor H2) și receptorul colinergic (muscarinic) (M3). Stimularea secreției de acid apare prin
stimularea tuturor celor trei receptori. Antagoniștii receptorilor H2 blochează în mod eficient secreția de
acid gastric din celulele parietale prin blocarea receptorului H2.

Utilizarea la animale mici

Utilizarea celui mai vechi medicament din acest grup, cimetidina, a scăzut în favoarea celorlalte
medicamente. Cimetidina a fost administrată câinilor în doze de 10 mg / kg (IV, IM sau oral) și ranitidină
în doze de 2 mg / kg (IV, IM sau oral), dar frecvența de administrare nu este bine stabilită.

Famotidina a fost utilizată la 0,5 mg / kg q 12–24 h, dar dozele de 0,1–0,2 mg / kg q 12 h sunt probabil la
fel de eficiente. În ciuda disponibilității informațiilor farmacocinetice, nu a fost stabilit un interval de
doză precis pentru medicamentele enumerate, deoarece nu se cunoaște durata sau întinderea optimă a
suprimării de acid pentru vindecarea ulcerului.

Utilizarea la cai

Aceste medicamente nu sunt absorbite oral la cai și la câini, având o disponibilitate sistemică de doar
14-30%, iar dozele orale mari pentru animalele mari reflectă această diferență. Cimetidina este mai rar
folosită la cai din cauza disponibilității altor medicamente. Doza folosită anterior la cai a fost de 40–60
mg / kg / zi. Ranitidina a fost utilizată la cai în doză de 2,2–6,6 mg / kg q 6–8 ore. La mânjii sănătoși din
punct de vedere clinic, ranitidina la 6,6 mg / kg, PO sau 2 mg / kg IV suprimă secreția de acid timp de 8
ore, respectiv 4 ore.

Utilizarea la viței

Cimetidina și ranitidina au fost utilizate la viței pentru a menține pH-ul abomasumului> 3,5 pentru 75%
din intervalul de dozare. Dozele orale recomandate sunt cimetidina 100 mg / kg q 8 h sau ranitidina 50
mg / kg q 8 ore.

Efecte adverse

În general, antagoniștii receptorului histaminic H2 au un registru de siguranță bun. Efectele adverse

raportate la oameni includ efecte antiandrogene, scăderea performanței reproducerii, toxicitatea
sistemului nervos central și suprainfectarea bacteriană în stomac. Aceste efecte sunt rare și nu au fost
considerate o problemă gravă la pacienții veterinari/animale. Au fost raportate anecdotice privind
injecția de famotidină care produce anemie hemolitică la pisici. Cu toate acestea, concluzia dintr-un
studiu clinic a fost că, atunci când a fost administrat IV peste 5 minute, nu a existat niciun risc.
Interacțiunile medicamentoase sunt posibile deoarece cimetidina inhibă eliminarea altor medicamente
prin acțiunea sa ca inhibitor al enzimei de oxidare hepatică (citocromul P450 al enzimei microzomale).
Ranitidina și famotidina sunt mai puțin susceptibile să provoace o astfel de reacție. Interacțiunile
medicamentoase sunt, de asemenea, posibile datorită efectelor lor de a crește pH-ul stomacului. Acest
lucru poate afecta absorbția orală a unor medicamente care necesită aciditate pentru dizolvarea
medicamentelor.

Alte efecte ale antagoniștilor receptorilor H2

Medicamentele care blochează histamina H2 au fost utilizate pentru alte afecțiuni, pe lângă suprimarea
acidului gastric. Unele dovezi sugerează că cimetidina întărește apărarea mucoasei gastrice împotriva
ulcerațiilor (de exemplu, crește secreția de bicarbonat) și îmbunătățește citoprotecția, dar relația
acestor efecte cu vindecarea ulcerului nu este bine înțeleasă.

Efecte asupra activității musculare netede:

Secreția acidă inhibă contracțiile stomacului. La câinii de experiență/experimentali, administrarea de

cimetidină a normalizat contracțiile stomacului care au fost inhibate prin stimularea secreției de acid în
stomac. Prin urmare, antagoniștii receptorului H2 pot avea un rol în promovarea golirii stomacului. În
plus, ranitidina și nizatidina, dar nu și cimetidina sau famotidina, stimulează motilitatea și cresc golirea
gastrică și motilitatea colonică printr-o acțiune anticolinesterază (AChE). Din cauza acestor efecte de
motilitate, ranitidina a fost utilizată pentru a stimula motilitatea GI ca agent prokinetic la animale.

Efecte imunologice:

Cimetidina poate bloca receptorii H2 pe limfocitele T supresoare, ceea ce crește răspunsurile

limfocitelor la stimularea mitogenică. Acest efect a fost aplicat clinic în tratamentul imunologic al
pacienților cu tumori, dar beneficiile clinice pentru majoritatea utilizărilor au fost controversate. La
oameni, administrarea de cimetidină poate accelera vindecarea leziunilor de herpes la pacienții
imunocompromiși.

Efecte antialergice:

Blocanții de histamină H2 pot reduce efectele histaminei asupra vaselor de sânge și pot atenua unele
inflamații datorate alergiei. Cu toate acestea, atunci când a fost utilizat ca unic tratament, răspunsul
clinic nu a fost încurajator. În mod obișnuit, atunci când sunt dorite efecte antihistaminice pentru
tratarea afecțiunilor alergice, se administrează antagoniști de histamină de tip 1 (H1).

Sucralfat

Sucralfatul se disociază în mediul acid al stomacului în octasulfat de zaharoză și hidroxid de aluminiu.

Octasulfatul de zahăr polimerizează cu o substanță vâscoasă și lipicioasă care creează un efect protector
prin legarea la mucoasa ulcerată. Protejează mucoasa împiedicând difuzarea înapoi a ionilor de hidrogen
și, de asemenea, inactivează pepsina și adsoarbe acidul biliar. În plus, sucralfatul crește sinteza mucoasei
prostaglandinelor, care are un rol citoprotector și poate favoriza vindecarea. Mărirea factorului de
creștere a epidermei poate contribui la vindecarea ulcerului.

Utilizare clinică

Sucralfatul poate fi benefic pentru tratamentul ulcerelor gastrice la animale, dar nu există dovezi că este
eficient pentru prevenirea gastritei sau a ulcerelor gastrice. Unii medici veterinari au folosit sucralfat
pentru a preveni ulcere cauzate de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). În ciuda acestei
utilizări comune, există puține dovezi ale eficacității sale pentru prevenirea ulcerelor induse de AINS.
Deoarece sucralfatul nu este absorbit, acesta este practic lipsit de efecte adverse. Cel mai frecvent efect
secundar asociat cu utilizarea sa la oameni a fost constipația. Regimurile de dozare pentru sucralfat au
fost extrapolate din dozele umane. Dozele administrate sunt următoarele: 250 mg (un sfert de
comprimat) la pisici de două până la trei ori pe zi, 500 mg la 1 gram câinilor și 4 grame oral la mânji.
Tabletele trebuie să se dezintegreze pentru a produce un efect terapeutic. În studiile efectuate la câini,
există dovezi că comprimatele intacte nu se dezintegrează și că zdrobirea comprimatelor și
administrarea sub formă de suspensie lichidă poate fi mai eficientă.

Interacțiunile medicamentoase

Chiar dacă sucralfatul are unele „acțiuni de acoperire”, acest lucru nu împiedică absorbția orală a
medicamentelor din intestin. Cu toate acestea, sucralfatul conține aluminiu și poate interfera cu
absorbția unor medicamente. De exemplu, aluminiul va chela/lega fluoroquinolona și medicamentele
tetracicline și va inhiba absorbția orală. Cu toate acestea, efectele asupra absorbției fluorochinolonei la
câini sunt inconsistente. Dacă sunt necesare aceste antibiotice, administrați-le mai întâi, cu 30 de minute
până la 2 ore înainte de administrarea sucralfatului.

Inhibitori ai pompei de protoni

Secreția de acid gastric este stimulată de stimularea hormonală și neurală a celulelor parietale, care sunt
situate în stomacul proximal. Inhibitorii pompei de protoni (IPP; omeprazol, pantoprazol, esomeprazol)
sunt medicamente benzimidazol substituite care vizează calea comună finală a producției de acid.
Aceste medicamente au apărut ca fiind mai eficiente și utilizate pe scară largă decât antagoniștii de tip 2
ai histaminei discutate anterior. IPP sunt baze slabe care sunt neprotejate și acționează ca pro-droguri în
pH-ul fiziologic al sângelui. După absorbția sistemică, acestea sunt prinse în celulele parietale acide ale
stomacului. Odată ce PPI difuzează și se acumulează în mediul acid al canaliculilor secretori ai celulei
parietale active (de până la 1000 de ori concentrația plasmatică), ele devin protonate și prinse, unde
formează/formând legături disulfurice cu reziduuri de cisteină pe subunitatea alfa a enzimelor H+ -K + -
ATPază, rezultând inactivarea prelungită până la ireversibilă a enzimelor. Efectul se prelungește,
deoarece secreția de acid se reia numai după sintetizarea pompelor noi de protoni în celulele parietale.
Poate exista o întârziere inițială înainte de obținerea eficacității maxime. Celulele parietale latente
anterior sunt activate după administrarea inițială a IPP. Astfel, inhibarea secreției de acid este de
aproximativ 30% din maxim în ziua 1 de administrare a IPP, deoarece nu toate enzimele H + -K + -ATPază
sunt legate de medicament. Se crede că efectul inhibitor maxim se realizează în aproximativ 2-4 zile de
la administrarea PPI. Deoarece activitatea inhibitoare a unei IPP depinde de capacitatea sa de a se
acumula în celula parietală și de a se lega de enzimele active H + -K + -ATPază , concentrațiile plasmatice
ale IPP nu prezic neapărat eficacitatea acestora. Cei mai buni predictori ai efectului inhibitor al IPP
asupra secreției de acid gastric sunt zona aflată sub curba concentrație-timp și profilul pH-ului gastric.

Întârzierea activității maxime a IPP este, de asemenea, legată de stabilitatea acestor medicamente în
stomac. Există medicamente acid labile care, atunci când sunt administrate într-un mediu acid,
medicamentul poate fi degradat înainte de a ajunge în intestin, unde poate fi absorbit sistemic. După
administrarea repetată, secreția acidă scade treptat, maximizând astfel cantitatea de medicament activ
absorbit din intestin. Tratamentul inițial cu formulări intravenoase (de exemplu, pantoprazol),
administrarea unei formulări cu eliberare întârziată acoperită cu enteric sau combinarea formulărilor
orale cu bicarbonat ( Zergid este un exemplu de combinație de omeprazol și bicarbonat de sodiu) va
reduce timpul de întârziere pentru atingerea efectului maxim. O altă teorie pentru a explica
concentrațiile crescute cu doze repetate este o inhibare a enzimelor citocromului P450 de către
omeprazol, inhibând astfel propriul metabolism. Omeprazolul este un cunoscut inhibitor al enzimei CYP
2C19 la oameni, dar nu se știe ce enzime (dacă există) sunt inhibate la câini sau pisici.

Farmacocinetică și metabolism

Enzimele citocromului P450 (CYP) sunt responsabile pentru metabolismul majorității IPP. Excepția este
rabeprazolul, care este unic în IPP, deoarece sistemul CYP este responsabil doar de 15-20% din
metabolizarea sa. Polimorfismul genetic în genotipurile CYP este o cauză bine stabilită pentru variația
mare interindividuală și interetnică a farmacocineticii și farmacodinamicii IPP la om. Există diferențe de
răspuns între animale, dar nu s-a lucrat suficient pentru a determina dacă aceasta este cauzată de
diferențele de exprimare CYP la animale. Farmacocinetica a fost intens studiată la cai. Există diferențe în
farmacocinetică pentru diferite formulări, dar aceste diferențe pot să nu țină seama de diferențele de
eficacitate clinică.

Utilizarea clinică

Secreția acidă este activată prin ingestia unei mese. De aceea, se recomandă administrarea majorității
IPP cu 30 de minute până la 1 oră înainte de masă pentru a minimiza efectele acidității stomacale asupra
absorbției orale și pentru a se asigura că absorbția maximă are loc astfel încât medicamentul să fie în
circulație și să fie disponibil pentru a acumula în parietal celulă înainte de secreția acidă stimulată de
masă. Dacă se administrează o dată pe zi, se recomandă administrarea de dimineață, deoarece foamea
prelungită duce la un număr mai mare de enzime H + -K + -ATPază disponibile pentru a se mobiliza la
canaliculi secretori. IPP-uri mai noi, cum ar fi enantiomerul R al lansoprazolului, dexlansoprazolului, sunt
concepute pentru a fi cu eliberare lentă și eficiente împotriva secreției de acid bazal și stimulată de
masă, astfel încât pH-ul gastric nu poate fi afectat de momentul administrării de masă și de
administrarea de IPP mai noi.

Există dovezi la oameni că aceste medicamente sunt superioare altor medicamente antisecretoare, cum
ar fi antagoniștii de histamină H2 pentru tratamentul și prevenirea ulcerelor cauzate de AINS. În studiile
umane, omeprazolul a avut rate de vindecare mai bune în comparație cu alte medicamente antiulcer -
cum ar fi blocanții receptorilor H2 - pentru unele tipuri de ulcere și esofagită. În plus, aceste
medicamente au un efect inhibitor asupra bacteriilor Helicobacter pylori, care este o cauză a gastritei și
a ulcerelor la oameni.

Utilizarea clinică și eficacitatea la câini și pisici: În ciuda utilizării pe scară largă a acestora la animalele
de companie, au existat studii clinice limitate care au investigat eficacitatea IPP la animalele de
companie. Sunt mult mai multe studii clinice de eficacitate pentru cai, unde au produse aprobate de FDA
în SUA și în alte țări. Majoritatea studiilor PPI canine și feline au fost concepute ca studii de dezvoltare
preclinică înainte de studierea acestor medicamente la om. Multe dintre aceste studii au fost efectuate
în urma stimulării farmacologice a secreției de acid gastric folosind animale sănătoase cu fistule gastrice
plasate chirurgical. Nu se cunoaște dacă rezultatele acestor studii reflectă cu exactitate răspunsul pH-
ului intragastric la IPP la pacienții clinici canini și felini.
Studiile de comparație efectuate la câini și pisici sănătoase cu niciuna dintre aceste intervenții nu au
demonstrat că IPP sunt superioare antagoniștilor de histamină H2 pentru creșterea și menținerea pH-
ului intragastric ridicat și pentru prevenirea gastritei induse de exerciții la câini . O doză tipică de
omeprazol uman este de 20 mg. O capsulă completă de 20 mg a fost administrată câinilor, indiferent de
greutate. În mod alternativ, au fost folosite cel mai des doze de 0,7–1 mg / kg administrate o dată sau de
două ori pe zi . În studiile timpurii la câini și pisici au fost administrate o dată pe zi , dar rezultatele altor
studii la câini și pisici sănătoase sugerează că omeprazolul trebuie administrat de două ori pe zi pentru a
atinge obiectivele de pH stabilite pentru tratamentul afecțiunilor legate de aciditate la oameni. Nu s-au
demonstrat beneficii pentru administrarea concomitentă a antagoniștilor de histamină H2 și IPP la
animale.

Utilizarea clinică și eficacitatea la cai:

Utilizarea la cai este răspândită, deoarece caii de performanță au o incidență ridicată a ulcerelor
gastrice. Omeprazolul este cel mai des utilizat datorită formulărilor aprobate dezvoltate pentru cai . O
doză de 1 mg / kg / zi este necesară pentru a inhiba secreția de acid și este necesară 1,4 - 2mg / kg
pentru un efect mai consistent. O doză de 4 mg / kg PO suprimă secreția de acid la mânji timp de 22 de
ore. Omeprazolul (4 mg / kg PO, q 24 h) a fost semnificativ mai bun decât ranitidina (6,6 mg / kg PO, q 8
h) pentru vindecarea ulcerelor . Omeprazolul este aprobat pentru această utilizare ca GastroGard , pastă
orală pentru cai în doză de 4 mg / kg o dată pe zi timp de 4 săptămâni, iar pentru prevenirea ulcerelor
doza este de 2 mg / kg o dată pe zi. Sunt necesare trei până la cinci zile de administrare pentru
suprimarea maximă a secreției de acid . Pentru a promova vindecarea ulcerului la cai, pH-ul stomacului
trebuie menținut la peste 3,5 . O formă de vânzare fară prescripție (OTC) a acestui medicament pentru
cai este de asemenea disponibilă ( UlcerGard ). Doza și concentrația sunt aceleași cu medicamentul
prescris ( GastroGard ). Dacă sunt preparate formulări compuse - în special dacă sunt preparate dintr-o
substanță chimică în vrac - degradarea poate avea loc în stomac, ceea ce face ca medicamentul să fie
ineficient. Omeprazolul simplu netratat din pulbere avea jumătate din biodisponibilitate comparativ cu
formularea comercială .

Deși GastroGard este cea mai frecventă formulare, alte formulări au devenit disponibile pentru caii din
unele țări. Două formulări tamponate sunt disponibile în alte țări, Omoguard și Abgard și două formulări
de granule acoperite enteric, Gastrozol și BOVA Omeprazol Granules. Când cele patru formulări au fost
comparate cu referința GastroGard , nu au existat diferențe statistice în farmacocinetică pentru trei
formulări, dar una dintre ele(Abgard) a produs o concentrație de vârf mai mică .

Același grup de cercetare a evaluat, de asemenea, dozele de omeprazol utilizate la cai. Ei au descoperit
că 1 mg / kg pe zi a fost echivalent terapeutic cu 4 mg / kg o dată pe zi pentru tratamentul ulcerelor
gastrice care apar în mod natural la caii de rasă pură. De asemenea, au descoperit că ulcerele gastrice
care apar la cai au rate de vindecare mai mici în cazul omeprazol dacă apar în porțiunea glandulară a
stomacului în comparație cu porțiunea scuamoasă (non- glandulară) a stomacului.

Efecte adverse

În ciuda accesului ușor fără rețetă (OTC) a acestor produse pentru om și a utilizării pe scară largă,
reacțiile adverse sunt rare. Puține efecte adverse au fost raportate și cu utilizarea IPP la câini, pisici și cai.
O explicație este că efectele asupra H +, K + -ATPazei gastrice nu sunt împărtășite de alte ATPaze.
ATPazelor negastrice le lipsește capacitatea de a transforma prodrogul în forma activă, ceea ce necesită
un mediu acid. Astfel, PPI se acumulează în celulele parietale acide ale stomacului, dar cu atât mai puțin
în alte celule ale corpului.

Două consecințe adverse ca urmare a administrării cronice de IPP au primit atenție. Din cauza pierderii
mecanismelor de feedback negative, nivelurile de gastrină sunt crescute ca urmare a administrării IPP. În
consecință, nivelurile de gastrină persistent crescute exercită un efect trofic asupra mucoasei gastrice.
Această proprietate a fost legată de dezvoltarea neoplaziei gastrice la animalele de laborator, în special
tumorile apărute din celulele asemănătoare enterochromaffinei la șobolani. Aceasta a fost o preocupare
semnificativă când acești agenți au devenit populari în anii '80. Cu toate acestea, după ani de experiență
cu IPP la oameni, acest lucru nu s-a dovedit a fi o problemă realistă. Un studiu a demonstrat creșterea
nivelului de gastrină la pisici după administrarea cronică. Cu toate acestea, în afară de o hipersecreție
recurentă trecătoare de acid la unele dintre pisicile de cercetare, nu au fost identificate alte efecte
adverse. Nu s-au făcut studii similare la câini.

Al doilea efect adesea discutat ca urmare a administrării cronice de IPP este supraaglomerația
bacteriană a intestinalui subțire (SIBO). Protoni inhibitori ai pompei crește populația de bacterii din
intestinul subțire. Prin creșterea pH-ului stomacului, acest lucru poate crește colonizarea bacteriilor care
altfel ar fi fost inhibate în mediul acid al stomacului și al intestinului subțire superior. Supraviețuirea
crescută a bacteriilor înghițite în tractul GI superior este influențată de alte efecte ale IPP, cum ar fi
scăderea peristaltismului intestinal, scăderea golirii stomacului, modificări ale compoziției mucusului
epitelial și o translocare bacteriană crescută. Suprasolicitarea bacteriilor în intestinul subțire poate duce
la unele sindroame de malabsorbție și la o absorbție a vitaminelor B12. Creșterea crescută a bacteriilor
din tractul GI superior poate crește, de asemenea, riscul de consecințe mai severe la pacienții animale
mici cu pneumonie de aspirație. Un studiu la câini au arătat că omeprazolul la o doză de 1,1 mg / kg de
două ori pe zi timp de 15 zile a crescut bacteriile totale în duoden (Lactobacillus) și o scădere a
Helicobacter spp. din stomac în timpul tratamentului cu omeprazol. Cu toate acestea , compoziția
filogenă generală a microbiotei gastrice și duodenale nu s-a modificat.

Suprasolicitarea bacteriană poate avea și consecințe atunci când IPP sunt administrate cu AINS. Acest
lucru a fost un motiv de îngrijorare la oameni, deoarece aceste medicamente sunt adesea prescrise
împreună la pacienții cu risc de vătămarea GI superioară de la medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS). Dacă această combinație de medicamente produce sau nu un risc la câini, pisici
sau cai nu a fost determinată.

Diareea este cel mai frecvent efect advers raportat în asociere cu administrarea IPP la câini. Nu au fost
observate efecte adverse la pisici. După administrarea prelungită de două ori pe zi pentru 60 de zile de
omeprazol la pisici experimentale, studiul nu a identificat probleme semnificative . Nu s-au înregistrat
modificări semnificative în magneziu, cobalamină, calciu, densitatea minerală osoasă sau conținutul de
minerale osoase.

Interacțiunile medicamentoase cu inhibitorii pompei de protoni

Mai multe interacțiuni documentate și potențiale, medicament-medicament au fost asociate cu

administrarea IPP. Administrarea IPP ridică pH-ul gastric lumen dintr-o normală de 1-2 unități, până la
peste 4 și uneori mai mare. Unele medicamente și substanțe nutritive necesită acid pentru absorbție
orală, deoarece prezintă solubilitatea sau dizolvarea medicamentelor dependente de pH. Unele
medicamente necesită pH acid pentru a elibera medicamentul dintr-un strat protector. Prin urmare,
administrarea de IPP simultan cu unele medicamente poate afecta absorbția orală, reducând expunerea
sistemică și efectul clinic. Medicamentele afectate de dizolvare sunt în primul rând bazele slabe. Aceste
medicamente necesită un pH acid pentru a crește solubilitatea, care este primul pas în absorbția
medicamentelor GI (după dezintegrarea produsului).

Medicamentele antifungice din clasa azolilor includ ketoconazol, itraconazol și noi agenți voriconazol și
posaconazol. Aceste medicamente sunt, în mod inerent, slab solubile. Pentru ca absorbția orală să
apară, aceste medicamente trebuie să fie supuse dizolvării, care apare doar la un pH scăzut. Ulterior,
acestea trebuie administrate pe cale orală cu alimente pentru a stimula secreția de acid. Acest efect a
fost cel mai bine demonstrat prin deteriorarea semnificativă a dizolvării ketoconazolului la un pH ridicat
și a scăderii absorbției orale a ketoconazolului la câinii experimentali, cauzată de creșterea pH-ului
stomacal.

Alte medicamente care ar putea avea o absorbție orală cauzată de o creștere a pH-ului stomacului includ
fierul și micofenolat. Acidul clorhidric din stomac favorizează absorbția fierului, deoarece reduce forma
acidului feric la forma feroasă mai solubilă. Pacienții umani aflați în terapie cronică cu IPP pot avea o
absorbție orală redusă a fierului. Tratamentul cu IPP este considerat la pacienții umani cu
hemochromatoză ereditară pentru a reduce nevoia de flebotomie frecventă. Efectul administrării
cronice de IPP asupra absorbției orale de fier nu a fost explorat la câini, pisici sau cai. Micofenolat
mofetil necesită pH acid pentru dizolvarea medicamentului și pentru hidroliza acid tomicofenolic. Dacă
IPP sunt administrate concomitent, pH-ul crescut reduce absorbția medicamentului activ. Această
interacțiune a fost demonstrată la oameni, dar nu a fost explorată la câini sau pisici.

Interacțiunile medicamentoase care afectează enzimele metabolizante ale medicamentului:

PPI sunt metabolizate prin enzime citocromului P450 hepatic , iar interacțiunile medicamentoase cu
medicamentele dependente de CYP sunt posibile din cauza efectului inhibitor al IPP asupra sistemului
CYP. Enzima predominantă identificată la oameni este CYP2C19. Administrarea omeprazolului poate
inhiba propriul său metabolism sau poate inhiba metabolismul altor medicamente metabolizate de
aceeași enzimă. Drogurile afectate la oameni includ warfarina, clopidogrelul și diazepamul. Populația
enzimelor CYP 450 nu este aceeași la oameni și câini ; prin urmare, nu este determinat dacă omeprazolul
inhibă metabolismul acestor sau alte medicamente la câini.

Interesul este efectul omeprazolului asupra transformării clopidogrelului în forma activă. Clopidogrel
este un promedicament și, după administrare, trebuie transformat în forma activă înainte de inhibarea
funcției plachetare. La oameni, omeprazolul poate inhiba una dintre enzimele responsabile de conversie.
Administrarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel poate interfera cu biotransformarea care este
responsabilă pentru formarea metabolitului activ al clopidogrelului și compromite terapia
antiplachetară. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) recomandă „ descurajarea
utilizării concomitente de medicamente care inhibă CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) ”. Cu toate
acestea, un studiu la câini a arătat că, administrarea concomitentă a omeprazolului cu clopidogrel la
câinii experimentali nu a diminuat efectele antiplachetare ale clopidogrelului. Aceste efecte nu au fost
studiate la pisici sau cai.
Prostaglandine sintetice

Prostaglandinele sintetice - administrate pe cale orală - produc multe dintre efectele de protecție asupra
mucoasei GI a prostaglandinelor naturale . Misoprostolul (Cytotec) este un analog sintetic PGE1 care a
fost utilizat la oameni pentru a diminua riscul de ulcere asociate cu terapia cu AINS. La câini, acesta
previne hemoragia și ulcerațiile duodenale asociate terapiei cu aspirină, dar nu a fost testat cu alte AINS
la animalele mici. Misoprostolul este util pentru prevenirea ulcerelor GI, dar este mai puțin benefic
pentru tratarea ulcerelor odată ce apar. Utilizarea sa pare a fi limitată la terapia cu AINS. Misoprostolul
nu a fost eficient pentru prevenirea gastritei, a ulcerelor și a hemoragiei gastrointestinale asociate cu
administrarea de corticosteroizi .

Utilizare la animale mici

Misoprostolul este disponibil sub formă de comprimate 0,1 și 0,2 mg. Dozele pentru câini variază între 2
și 5 μg / kg. Este absorbit și metabolizat rapid la un metabolit activ. La doze mari (> 5 μg / kg) au fost
raportate efecte adverse ale diareei .

Utilizare la cai

S-a dovedit că misoprostolul scade aciditatea stomacului la cai. Cu toate acestea, misoprostolul poate
provoca disconfort abdominal , crampe și diaree. Au existat beneficii anecdotice pentru tratarea sau
prevenirea colitei dorsale drepte la caii asociați cu tratamentul cu fenilbutazonă. Cu toate acestea, sunt
necesare mai multe date de siguranță și eficacitate înainte de stabilirea utilizării clinice.

Utilizări nongastrointestinale pentru misoprostol

S-a dovedit că misoprostolul are efecte antiinflamatorii modeste și a fost eficient pentru unele
dermatoze la câini. În aceste studii, 3–6 μg / kg au fost administrate la câinii cu dermatită atopică de trei
ori pe zi pe cale orală. Misoprostolul a produs scăderea pruritului și scorul clinic cu 30%. Efectele
secundare pot preveni utilizarea mai largă și doze mai mari.

Misoprostolul este un abortiv eficient. A fost utilizat ca o componentă a tratamentului medical al

avortului la om, în asociere cu alte medicamente. Protocolul la oameni este de 200 mg mifepristonă (RU-
486) oral, urmat de 800 mg misoprostol 24–48 ore mai târziu. Acest protocol nu a fost utilizat la animale,
dar dacă este administrat inadvertent la un animal gestant, ar putea apărea avort.

Medicamente utilizate pentru tratarea gastritei cu Helicobacter

Tratamentul gastritei și ulcerelor cauzate de Helicobacter pylori și organisme asemănătoare cu

Helicobacter a fost utilizat la animale care nu au răspuns la alte tratamente. Aceste organisme au fost
identificate în probele de biopsie de la câini și pisici, dar rolul său în gastrită și ulcere nu a fost încă
stabilit. Unele studii nu au găsit nicio asociere între infecția cu Helicobacter și gastrită. Cu toate acestea,
la unele animale cu gastrită, tratamentul a ajutat la scăderea semnelor la inițierea tratamentului cu
ampicilină, metronidazol și famotidină. Unul dintre autori recomandă tratarea animalelor cu semne
clinice de gastrită și pozitive pentru organismele de tip Helicobacter sau Helicobacter-like. Tratamentul
oral pentru animale , care a fost cel mai larg utilizat este un curs de 2 săptămâni a combinației de
metronidazol și / sau claritromicina, plus amoxicilină și un inhibitor al pompei de protoni, sau antagonist
al receptorilor H2.

La oameni, gastrita provocată Helicobacter pylori a fost tratată cu utilizarea simultană de metronidazol,
omeprazol și claritromicină . Un regim utilizează claritromicină și omeprazol. Un produs numit Tritec
combină ranitidina cu citratul de bismut și este proiectat să fie administrat concomitent cu
claritromicină. Unele regimuri utilizează, de asemenea, amoxicilină sau metronidazol. Se obține o
anumită sinergie cu aceste combinații. De exemplu, antagoniștii H2 sau omeprazolul îmbunătățesc
activitatea antibacteriană a metronidazolului și poate a altor antibiotice.

Medicamente folosite pentru tratamentul diareei

Cel mai important tratament pentru diaree ar trebui să includă terapia cu lichide, reîncărcarea cu
electroliți, menținerea echilibrului acid / bazic și controlul disconfortului. Dar sunt folosite uneori
medicamente precum antimicrobienele, modificatorii de motilitate și protectorii intestinali. Multe dintre
cauzele diareei nu necesită terapie medicamentoasă, iar boala se auto-limitează. În unele cazuri, poate fi
necesar un tratament pentru ameliorarea temporară a semnelor clinice.

Protectoare de mucoase și adsorbanți

Formulări de caolin-pectină

Produsele care sunt promovate ca protectori ai mucoasei, cum ar fi amestecurile de caolin și pectină au
fost populare. Caolinul este o formă de silicat de aluminiu, iar pectina este un carbohidrat care este
extras din coaja fructelor de citrice. Producătorii susțin că caolin-pectina acționează ca un demulcent și
adsorbant în tratamentul diareei. Se consideră că acțiunea caolinului-pectină este legată de legarea
toxinelor bacteriene (endotoxine și enterotoxine) în tractul GI. Cu toate acestea, studiile experimentale
au arătat că caolin-pectina este un liant ineficient al enterotoxinei E. coli și studiile clinice nu au reușit să
arate un beneficiu al administrarii de caolin-pectină. Acest produs poate modifica consistența scaunelor,
dar nu va scădea pierderea de lichid sau de electroliți și nici nu va scurta durata bolii.

Formulările Kao-Pectate conțin salicilat ca unul dintre ingredientele active. Există 8,7 mg / ml normal și
16 mg / ml în formularea extra. Deoarece unele animale pot fi sensibile la salicilați, conținutul de salicilat
al formulării trebuie luat în considerare înainte de a administra produsul la animale.

Utilizarea clinică a caolinului-pectinei: În ciuda lipsei dovezilor clinice de eficacitate, unii medici
veterinari administrează acest medicament în doză de 1 până la 2 ml / kg, 6 ore Caolin-pectina nu este
absorbită, dar salicilatul poate fi absorbit la majoritatea animalelor. Interacțiunile medicamentoase sunt
de asemenea posibile. Kaolin-pectina poate adsorbi sau lega alte medicamente care sunt administrate
pe cale orală și le poate reduce eficacitatea.
Subsalicilat de bismut

Cea mai comună formă de subsalicilat de bismut este Pepto Bismol. Deși alți „protectori ai mucoasei”
pot avea o eficacitate discutabilă, mulți gastroenterologi consideră că acest produs este un tratament
simptomatic util pentru diareea acută. Eficacitatea sa a fost dovedită în studiile clinice controlate la om
cu diaree acută, în special forma cauzată de E. coli enterotoxigenice (cunoscută și sub numele de diaree
de călătorie. Bismutul poate avea o anumită capacitate de a adsorbi enterotoxine bacteriene și poate
produce unele efecte protective gastrice sau intestinale. Componenta salicilatului poate fi responsabilă
pentru eficacitate, deoarece produce o acțiune antiinflamatoare. Există cinci surse de salicilat în această
formulare care reprezintă aproximativ 9 mg de salicilat per ml. Două linguri ( doza tipică umană) conțin
aproape 300 mg de salicilat. O formulare “extra” conține de două ori această cantitate. Practic tot
salicilatul din PeptoBismol este absorbit sistemic când este administrat la câini și pisici. În ciuda
absorbției sistemice, cantitatea este puțin probabil de a produce toxicitate de salicilat. Chiar și în cazul
pisicilor – o specie sensibilă la toxicitatea salicilatului - este puțin probabil să se administreze suficient
din doza standard pentru a produce o reacție toxică.

Utilizarea clinică a subsalicilatului de bismut: doza administrată la animale nu a fost derivată din studii
clinice, ci extrapolată din dozele umane. Unul la trei ml / kg / zi în doze divizate au fost administrate în
condiții de siguranță (chiar și la pisici). Este posibil ca unor animale să nu le placă gustul, dar în caz
contrar nu au fost raportate efecte adverse grave din administrarea de PeptoBismol. Toxicoza dată de
salicilat este posibilă prin supradoze, iar proprietarii de animale de companie ar trebui să fie sfătuiți să
limiteze cantitatea administrată, în special la animalele cu alte boli primare care ar putea să fi inițiat
diareea. Proprietarii de animale de companie trebuie avertizați că PeptoBismol poate întoarce scaunele.
Bismutul are, de asemenea, un efect anti-Helicobacter în stomac și a fost inclus în multe dintre
regimurile de tratare a gastritei Helicobacter. Prin urmare, unele beneficii pentru tratarea gastritei pot fi
cauzate de acțiunea asupra organismelor similare Helicobacter-like sau Helicobacter .

PeptoBismol a fost, de asemenea, administrat pentru tratamentul diareei acute la animale mari, în
special la mânji și viței. Beneficiul presupus este legarea la enterotoxine sau la efectul
antiprostaglandină.

Modificatori de motilitate pentru tratamentul diareei

Medicamente anticolinergice (medicamente antimuscarinice)

Medicamentele anticolinergice scad semnificativ motilitatea și secrețiile intestinale și au fost incluse ca

ingrediente în preparatele antidiareice. Aceste medicamente inhibă acțiunea muscarinică prin
antagonismul receptorului M1 sau M3 muscarinic. (M1 este un receptor ganglionic, iar M3 acționează la
locurile periferice.) Efectele lor parasimpatolitice scad contractiile musculare netede segmentare și
propulsive intestinale. Deși nu modifică cursul bolii, medicamentele anticolinergice pot reduce urgența
asociată cu unele forme de diaree, scad lichidul secretat în intestin și scade disconfortul abdominal
asociat cu hipermotilitatea. Limitarea utilizării medicamentelor anticolinergice constă în eficacitatea
discutabilă pentru majoritatea diareei observate în medicina veterinară (puține cazuri de diaree pot fi
clasificate drept „ hipermotile ”). Aceste medicamente sunt, de asemenea, asociate cu efecte secundare
importante.

Eficacitate: Deși agenții anticolinergici scad clar motilitatea intestinală, nu există dovezi clare că o
scădere a motilității este întotdeauna benefică. Motilitatea intestinală este deja afectată la mulți
pacienți cu unele forme de diaree și aceste medicamente pot agrava efectiv diareea prin crearea unui
efect de „burlan”. Utilizarea acestor medicamente trebuie evitată dacă diareea este infecțioasă (de
exemplu, cauzată de Salmonella).

Efecte adverse: medicamentele anticolinergice au efecte farmacologice sistemice profunde. Dacă sunt
administrate în doze suficiente pentru a afecta intestinul, sunt posibile efecte adverse , care includ
ileusul, xerostomia, retenția de urină, cicloplegia, tahicardia și excitația sistemului nervos central (SNC).
Administrarea cronică poate duce la atonia intestinală serioasă. În plus față de scăderea motilității
intestinale, medicamentele anticolinergice scad golirea stomacului, ceea ce poate duce la distensia
stomacului și disconfort. Acest lucru este contraindicat cu siguranță la un pacient care are gastrită și
vomă. Atonia rumenului este posibilă la bovine.

Exemple de medicamente: Atropina este cel mai cunoscut medicament anticolinergic , dar pentru că are
multe alte efecte sistemice, nu se folosește în mod obișnuit pentru proprietățile sale antidiareice. Pentru
a evita efectele SNC, este de dorit să se administreze medicamente care sunt amine cuaternare.
Deoarece aceste medicamente sunt încărcate, lipofilicitatea lor este redusă și nu trec de bariera sânge-
creier la fel de ușor ca aminele terțiare .

Aminele cuaternare utilizate în medicina veterinară includ methscopolamina , propantilina și

izopropamida. Darbazina , o veche combinație rar disponibilă astăzi, conține atât izopropamidă cât și
proclorperazină. Medicamentele anticolinergicele au fost incluse în formulări precum aminopentamide
în centrină și difemanil în diatal . Produsele combinate precum Donnatal conțin scopolamină, atropină și
hiosciamină (în plus față de fenobarbital). Unele dintre aceste formulări sunt învechite și nu sunt
disponibile astăzi.

N- Bromura de butilscopolamoniu ( Buscopan ): Bromura de N-butilscopolammonium este un

medicament anticolinergic utilizat pentru tratarea colicilor la cai (0,3 mg / kg IV). Bromura de
butilscopolamoniu este un medicament antispasmodic aprobat pentru tratamentul colicilor asociate cu
spasmul intestinului la cai. Pentru alte forme de colici, inhibarea motilității intestinale poate fi
contraindicată. O altă utilizare a bromurii de N- Butylscopolammonium la cai este relaxarea intestinului
gros pentru a facilita examinarea rectală și colonoscopia.

Atunci când este utilizat pentru tratarea colicilor spasmodice, în 5-10 minute de la injecția IV, spasmul
mușchiului neted intestinal este ameliorat și are loc o scădere a contracției musculare netede. Durata
este scurtă (20 de minute). Efectele adverse ale N- Butylscopolammonium includ alte efecte
anticolinergice, cum ar fi creșterea tranzitorie a ritmului cardiac care durează aproximativ 30 de minute.
Nu trebuie utilizată la caii cu afectare sau la caii cu ileus.
Opioidele

Opioidele pot avea acțiuni antisecretorii și antimotilitate, deoarece acționează asupra receptorilor µ
(mu) -opiacei ai tractului GI. Acestea scad contracțiile intestinale propulsive și cresc segmentarea (un
efect de constipație generală ). De asemenea, cresc tonul sfincterelor GI. Pe lângă faptul că afectează
motilitatea, opiaceele au un efect antisecretor și stimulează absorbția de lichid, electroliți și glucoză.
Efectele lor asupra diareei secretorii sunt cauzate probabil de inhibarea influxului de calciu și scăderea
activității calmodulinei. Aceste medicamente pot afecta animale mici și au fost documentate pentru a
inhiba activitatea motorie colonică la cai .

Exemple de medicamente

Efectele constipante ale morfinei și ale altor opioide sunt cunoscute. Cu toate acestea, ar fi irațional să
se administreze morfină în mod repetat la animale doar pentru efectul antidiareic. În schimb, se
utilizează opioide care produc un efect sistemic mic. Două opioide sintetice sunt cunoscute pentru
specificul lor de acțiune asupra tractului GI și efectul lor asupra diareei secretorii. Aceștia sunt activi în
principal la nivel local pe receptorii μ și pot produce efecte GI fără alte efecte secundare sistemice. Doi
astfel de compuși sunt difenoxilatul (Lomotil) și loperamida (Imodium) . Diphenoxylatul este un derivat
al meperidinei și nu este folosit frecvent în ziua de azi. Diphenoxylatul conține 25 μg de atropină per
comprimat de 2,5 mg. Cantitatea de atropină conținută în acest amestec poate contribui la unele
inhibarea musculaturii intestinale netede, dar este prezent în formulare în primul rând pentru a
descuraja abuzul de oameni.

Loperamida este cea mai des folosită și este disponibilă OTC în capsule (Imodium) de 2 mg și o soluție
orală de 0,2 mg / ml . Doza tipică pentru animalele mici este de 0,1 mg / kg, q 12 h, PO. Paregoric este
un compus mai vechi (tinctura de opiu), care se găsește în multe produse antidiareice; 5 ml paregoric
corespunde la aproximativ 2 mg morfină.

Efecte adverse

Opiaceele pot avea efecte puternice asupra tractului GI și trebuie utilizate cu precauție. Loperamida este
un tip de medicament fără prescripție “dat peste-mână” / over-the-counter disponibil pentru oameni,
de multe ori administrat la animale. Aceste medicamente sunt în general contraindicate în diaree
infecțioasă, deoarece opiaceele pot încetini semnificativ tranzitul GI și pot crește absorbția toxinelor
bacteriene.

Loperamida nu provoacă, în mod obișnuit, efecte legate de opiacee ale sistemului nervos central
deoarece transportorul de membrană p-glicoproteină ( pgp ) ajută la eliminarea acestui medicament din
sistemul nervos central. Cu toate acestea, câinii cu deficit de ppg (de exemplu, câinii Collie și alte rase de
turmă ) pot fi predispuși la toxicitate.

Terapia antimicrobiană pentru tratamentul diareei

Majoritatea gastroenterologilor au pus sub semnul întrebării utilizarea de rutină a antimicrobienelor

pentru tratarea diareei. În majoritatea cazurilor de diaree la animale mici, nu poate fi identificată o
etiologie bacteriană. La animalele mari, diareea este adesea cauzată de bacterii (E. coli enterotoxigenice,
de exemplu), dar terapia cu antibiotice poate să nu modifice cursul bolii și lipsesc studii bine controlate
care să demonstreze eficacitatea. Cu toate acestea, antibioticele orale non - absorbite sunt uneori
combinate cu modificatori de motilitate, adsorbanți și protectoare intestinale comerciale preparate.
Unele dintre acestea sunt combinații iraționale. Administrarea de antibiotice orale poate fi de fapt o
cauză a diareei.

Enteropatia sensibilă la antibiotice la animale mici

Acest sindrom a fost cunoscut anterior cu diferite denumiri ca suprapopulare a intestinului subțire
(SIBO) sau diferite forme de boli intestinale sensibile la antibiotice. Acum tind să fie grupate într-o
categorie mai mare de enteropatii sensibile la antibiotice.

Escherichia coli și Clostridium: Clostridium spp. este un bacil anaerob gram-pozitiv dificil, care formează
spori. Tratamentele care au fost utilizate includ tratamentul antimicrobian și administrarea de
probiotice. Când sunt luate în considerare antibiotice, trebuie să se administreze un medicament oral
care este activ în lumenul GI. Antibioticul administrat trebuie să aibă activitate împotriva bacteriilor
anaerobe și poate include metronidazol, ampicilină, macrolidă sau clindamicină. Vancomicina este
utilizată oral la oameni atunci când se suspectează rezistență la alte medicamente.

Pentru infecțiile intestinale cauzate de E. coli, fluoroquinolonele sunt recomandate, dar au fost utilizate
și alte medicamente precum amoxicilina, ampicilina sau tetraciclinele. Colita granulomatoasă asociată cu
E. coli (văzută mai ales la câinii Boxer), este tratată cu fluoroquinolone, cum ar fi e norfloxacină.

Unul dintre medicamentele utilizate pentru suprapopularea bacteriilor la oameni este rifaximina
(Xifaxan ). Acesta este un antibiotic oral aprobat de FDA (comprimat de 200 sau 550 mg), care este
minim absorbit sistemic (<0,4%) și excretat în fecale. Deoarece activitatea sa este limitată la lumenul
intestinului, este utilizat pentru tratamentul diareei călătorului, encefalopatiei hepatice și sindromului
de colon iritabil. Are activitate cu spectru larg împotriva bacteriilor gram-negative, bacteriilor gram
pozitive și anaerobilor (inclusiv speciile Clostridium). Utilizarea sa la animale nu a fost raportată.

Diareea sensibila la tirozină: Deoarece unele forme de diaree cronică la animale au fost receptive la
tilozină ( Tylan ), a fost caracterizat ca fiind „diaree cronică sensibilă la tilozină la câini“ . Această boală,
care afectează atât intestinul subțire cât și cel gros, este cel mai probabil cauzată de un agent patogen
bacterian, dar etiologia specifică nu a fost identificată. Campylobacter jejuni și Clostridium perfringens
au fost izolate la unele dintre animalele afectate. Tilozina a fost eficientă la îmbunătățirea semnelor
clinice care apar cu sau fără identificarea organismelor. Când s-a administrat la 12 mg / kg / zi ( doză
medie ), răspunsul a fost prompt. Unii câini răspund în termen de 24 de ore; alții răspund în termen de 3
zile. Aceste beneficii par a fi unice pentru tilozină , deoarece studiile efectuate de aceiași investigatori au
arătat că tilozina în doză de 20 mg / kg / zi a fost eficientă, dar alte medicamente (metronidazol,
trimetoprim-sulfonamide, doxiciclina sau prednisolonă) nu au fost.

Surse de tilozină: Forma pulbere pentru animale (Tilan) a fost amestecată cu hrana animalului, în doză
de 40–80 mg / kg / zi. O linguriță conține aproximativ 3 grame (3.000 mg); prin urmare, o linguriță de un
sfert conține 750 mg - suficient pentru mulți câini. Unele animale pot găsi gustul amar și neplăcut și își
refuză mâncarea; prin urmare, administrarea trebuie testată pentru a identifica modul de administrare
cel mai bine tolerat. Tabletele pentru animale mici sunt disponibile în alte țări.

Boli sensibile la metronidazol (Flagyl): Metronidazolul este activ împotriva protozoarului Giardia. Pentru
această utilizare metronidazolul a fost administrat pentru prima dată pentru tratarea diareei la
animalele mici. Veterinari au descoperit că metronidazolul a fost eficient și la pacienții care nu aveau
giardioză. Inflamarea intestinului poate fi cauzată de bacterii sensibile la metronidazol, care acționează
ca un atrăgător pentru celulele inflamatorii. Eficacitatea metronidazolului poate fi legată de această
activitate antibacteriană. Administrarea orală de metronidazol la 20 mg / kg la pisici a scăzut numărul de
bacterii anaerobe și aerobe și a modificat populația indigenă de bacterii. Poate exista un efect imun
modulator în intestin (scăderea răspunsului mediat de celule ), dar acest lucru nu a fost bine
caracterizat. Metronidazolul (cu și fără combinație cu ampicilină) a fost eficient pentru colita ulcerativă
histiocitică la câini. Dozele au crescut la 60 mg / kg / zi timp de 2 până la 4 săptămâni, dar aceste doze
mari prezintă un risc mai mare de efecte adverse; 15 mg / kg de două ori pe zi este o doză mai sigură de
luat în considerare. Doza administrată frecvent pisicilor este de un sfert din comprimatul de 250 mg, de
două până la trei ori pe zi (10 până la 25 mg / kg). După observarea unui răspuns, frecvența de
administrare ar trebui să fie redusă. Trebuie să aveți grijă proprietarii de animale de companie că atunci
când tableta este ruptă, tableta expusă poate provoca un gust neplăcut pentru pisici.

Efectele adverse ale metronidazolului sunt văzute în principal ca efecte SNC. Au fost documentate
tremurături, convulsii și alte tulburări ale SNC. Problemele SNC sunt cauzate de inhibarea GABA și sunt
mai probabile cu doze mari.

Ronidazol: Ronidazolul provine din aceeași grupă chimică ca metronidazolul. Comparativ cu

metronidazolul, are o activitate in vitro mai mare împotriva organismului protozoar Tritrichomonas
foetus, care provoacă infecții intestinale și diaree / scaune la pisici. Ronidazolul este unul dintre puținele
medicamente asociate cu eradicarea. Prin urmare, este acum tratamentul preferat pentru infecțiile
intestinale la pisici cauzate de organism. A fost administrat în doză de 30 mg / kg o dată sau de două ori
pe zi timp de 14 zile (o dată pe zi este de preferat).

Deși reacțiile SNC au fost asociate cu tratamentul cu ronidazol la pisici, aceste efecte sunt de obicei
asociate cu doze mari. Din cauza timpului de înjumătățire lung, poate fi posibilă administrarea acestui
medicament o dată pe zi și evitarea efectelor adverse.

Alți nitroimidizoli: Tinidazolul (Tindamax) este utilizat la oameni pentru tratarea infecțiilor cauzate de
protozoare intestinale. Utilizarea tinidazolului la animale a fost doar anecdotică.

Enterita cu Campylobacter: Campylobacter jejuni este o tijă motilă micro-aerofilă curbată gram-negativ.
Majoritatea infecțiilor la animale sunt autolimitate și nu sunt tratate. Cu toate acestea, organismul
poate fi transmis oamenilor și acest lucru poate fi un motiv de sănătate publică. Acest organism este cea
mai frecventă cauză de diaree infecțioasă transmisă de alimente la oameni. Tratamentul vizează în
principal menținerea echilibrului de fluide și electroliți, dar dacă se administrează antimicrobiene , un
antibiotic macrolid este de obicei prima alegere (inclusiv azitromicină). Alte antimicrobiene care pot fi
luate în considerare sunt fluorochinolone, clindamicină, tetraciclină sau cloramfenicol.

Colita ulcerativă la câini: La unii câini, în special câini Boxer, colita ulceroasă a fost asociată cu infecția cu
Escherichia coli a mucoasei colonice. Bacteriile invazive evocă producerea de reacții inflamatorii și
produc citokine responsabile pentru semnele clinice. Aceasta duce la infiltrarea mucoasei cu un număr
mare de macrofage care induc o reacție inflamatorie în intestin, ceea ce duce la colită ulceroasă și
semne clinice. Acest lucru diferă de experiența cu colita ulceroasă la persoanele la care bacteriile nu par
să joace un rol. Tratamentul de succes a fost realizat cu administrarea orală de fluoroquinolone, care
sunt foarte active împotriva E. coli. Unul dintre regimuri include enrofloxacina la 7 mg / kg, o dată pe zi,
pe o durată de 9 săptămâni, dar este posibil ca un curs mai scurt de tratament să fie eficient.

Salmonella: Scopul principal în tratarea Salmonellei este menținerea echilibrului de fluide și prevenirea
pierderilor de electroliți. Pacienții trebuie izolați pentru a preveni răspândirea infecției și trebuie
instituite proceduri stricte de retenție în spital. Antibioticele sunt descurajate dacă nu este absolut
necesar pentru pacienții cu Salmonella, deoarece antibioterapia poate prelungi vărsarea. La cai, dacă
există febră și neutropenie, trebuie luată în considerare gentamicina intravenoasă . Alte opțiuni
medicamentoase includ următoarele: fluorochinolone, cloramfenicol sau florfenicol (în funcție de
specie), ampicilină sau amoxicilină sau amoxicilină-clavulanat, trimetoprim-sulfonamidă sau
cefalosporină (activitatea împotriva Salmonella este cea mai mare cu cefalosporine de generația aIII-a).

Tratament cu antibiotic la viței și porci

Utilizarea antibioticelor pentru tratarea diareei este frecventă la rumegătorii tineri și la porci.
Următoarele substanțe antimicrobiene sunt aprobate pentru tratamentul diareei de vițel: amoxicilină,
clortetraciclină, neomicină, oxitetraciclină, streptomicină, sulfachloropyridazină , sulfamethazină, și
tetraciclină, toate administrate pe cale orală. Unele dintre aceste medicamente au fost aprobate cu
mulți ani în urmă - cu aproximativ 50 de ani în urmă, în unele cazuri - înainte de a fi necesare dovezi
pentru aprobare. Dintre toate aceste medicamente enumerate, numai amoxicilina s-a dovedit a fi
eficientă în studii bine controlate. Alte medicamente pot fi eficiente (fluorochinolone, cloramfenicol,
nitrofurazon), dar este o încălcare a reglementărilor federale pentru a administra acest medicament
pentru această indicație la viței. Dacă bacteremia se dezvoltă ca o complicație a diareei bacteriene la
vițe, este nevoie de terapie sistemică. Medicamentele administrate cel mai adesea sistemic (IM, SC sau
IV) pentru această indicație includ ceftiofur și ampicilină. La purcei, există formulări orale de
aminoglicozide (de exemplu, gentamicină ) care trebuie administrate oral la porcii de vârstă de 1-3 zile.
Alte forme de gentamicină sunt destinate să fie adăugate la apa potabilă pentru tratarea diareei la porcii
înțărcați sau pentru dizenteria porcină ( tratament de 1 - 3 zile ). Alte aminoglicozide (de exemplu,
neomicină și amikacină) au fost, de asemenea, administrate pe cale orală la porci pentru diaree.

Tratament antibiotic pentru diaree la mânji

Diareea la mânji este frecventă. Alăptarea normală poate menține hidratarea în cazuri ușoare. Dar, în
cazuri mai severe , este nevoie de terapie cu lichide și electroliți pentru a menține hidratarea. Pentru
infecțiile cauzate de Clostridium spp., s-a utilizat metronidazol. Pentru tratamentul Salmonellei (dacă
este indicat) se pot folosi aminoglicozide și / sau cefalosporine (sistemic), mai ales dacă tratamentul
sistemic este indicat cu semne de septicemie. La cai cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 luni, o boală
caracterizată ca enteropatie proliferativă este cauzată de organismul Lawsonia intracellularis , așa-
numit, deoarece este un patogen intracelular obligatoriu. Animalele afectate prezintă semne de letargie,
anorexie, depresie, scădere în greutate, colici, diaree și hipoproteinemie. Tratamentul la cai a inclus
eritromicina, azitromicina, cloramfenicol, claritromicina și doxiciclina. Tetraciclinele (doxiciclina sau
oxitraciclină) sunt de preferat. La porci Lawsonia intracelulară, de asemenea, provoacă boli intestinale.
Tratamentul recomandat este o tetraciclină și tilozină, adăugate în hrană.

Medicamente pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale

Bolile inflamatorii intestinale acoperă o gamă largă de etiologii grupate, deoarece multe au semne
clinice similare . Printre bolile care pot fi incluse în acest grup se numără cele cauzate de paraziți,
bacterii, hipersensibilitate alimentară sau boli mediate de imunitate.

Boala inflamatorie a intestinului (IBD) poate implica intestinul subțire sau intestinul gros. Există
asemănări cu bolile intestinale la oameni . Boala inflamatorie a intestinului (IBD) este un termen colectiv
care descrie un grup de tulburări caracterizate prin semne persistente sau recurente și dovezi histologice
ale inflamației care pot implica intestinul subțire sau gros. Inflamarea poate fi caracterizată de celulele
care se infiltrează în mucoasă (limfocitice, plasmacitice , eozinofile, neutrofile). Atunci când există cauze
bacteriene, IBD poate fi rezultatul unui răspuns inflamator supraexuberant la o bacterie care invadează
mucoasa intestinală. În intestinul gros, boala este adesea numită colită, dar poate fi asociată cu multe
etiologii. Colita cronică poate fi limfocitară, plasmatică (cea mai frecventă), eozinofilică sau
granulomatoasă, care este asociată cu macrofage și celule inflamatorii. Terapia inițială pentru boala
inflamatorie intestinală are drept scop administrarea cauzei care stă la baza bolii. Prin urmare, terapia
antiparazitară și terapia dietetică sunt de obicei urmărite inițial. Tratamentul alimentar și probioticele
sunt de asemenea utilizate pentru tratament. Atunci când aceste tratamente au eșuat sau nu a fost
identificată o etiologie specifică, se utilizează terapia medicamentoasă constând în medicamente
antiinflamatorii sau combinată cu alte tratamente.

Sulfasalazina

Sulfasalazina este utilizată ca medicament inițial pentru tratamentul colitei. Nu este la fel de eficient
pentru bolile inflamatorii ale intestinului subțire. Sulfasalazina este o combinație de sulfapiridină și acid
5-aminosalicilic (mesalamina) unite printr-o legătură azo. Legatura este ruptă de bacteriile din colon
pentru a elibera cele două medicamente . Componenta sulfonamidă este absorbită în circulație, în timp
ce componenta acidului salicilic rămâne activ în tractul GI. Mai puțin de jumătate din componenta
salicilatului este absorbită sistemic.

Utilizare clinică

Mulți medici veterinari consideră sulfasalazina drept medicamentul ales pentru tratamentul inițial al
colitei ulcerative sau idiopatice sau al colitei plasmatice – limfocitice după ce s-a încercat terapia
dietetică. Eficacitatea clinică este atribuită unei acțiuni antiinflamatorii locale din componenta
salicilatului. Există, de asemenea, dovezi pentru activitatea antilipooxigenazei (LOX), scăderea IL-1,
scăderea sintezei prostaglandinei și a activității de cicatrizare a radicalilor de oxigen .

Recomandările de dozare încep de la 10–25 mg / kg q 8 h, PO, dar au fost de până la 40 mg / kg, de două
până la trei ori pe zi. Doza este apoi redusă după ce există un răspuns inițial la tratament.
Efecte adverse

Componenta salicilată este absorbită minim. Componenta sulfonamidă este absorbită și poate produce
efecte adverse la unele animale, cum ar fi keratoconjunctivita sicca la câini . Acest medicament nu poate
fi utilizat la pacienții care au reacții alergice la sulfonamide.

Alte surse de acid 5-Aminosalicilic (Mesalamina)

La oameni, efectele adverse asociate terapiei cu sulfasalazină se datorează în principal componentei

sulfonamidelor ; prin urmare, medicamentele au fost formulate pentru a conține mesalamină (acid 5-
aminosalicilic) fără sulfonamidă. Unele formulări sunt concepute pentru a elibera medicamentul activ în
porțiunea distală a intestinului sau colonului, deoarece, în general , pH-ul este mai mare în aceste
regiuni ale intestinului.

Medicamente anticolinergice (medicamente antimuscarinice)

Medicamente anticolinergice (atropină - cum ar fi medicamente) inhiba musculatura netedă si secrețiile

glandulare ale tractului gastrointestinal. Medicamentele anticolinergice au fost folosite ocazional
pentru tratamentul colitei. Cu toate acestea, colita nu este asociată în mod obișnuit cu hipermotilitate și
motivarea medicamentelor anticolinergice trebuie pusă la îndoială. Pacienții cu un hipermotilitate sau
intestin spastic pot avea un beneficiu limitat de la aceste medicamente.

Medicamentele anticolinergice pot avea, de asemenea, un rol în reducerea încordării în timpul

administrării postoperatorii a procedurilor chirurgicale rectale și / sau anale. Un medicament obișnuit
pentru aceste indicații este propantelina (Pro- Banthine ) în doză de 0,25 mg / kg, pe cale orală, de două
sau de trei ori pe zi .

Glucocorticoizii

Efectele glucocorticoizilor pentru tratarea bolilor inflamatorii intestinale sunt probabil legate de
capacitatea lor antiinflamatoare și imunosupresivă. Se crede că colita este rezultatul autoanticorpilor și
al limfocitelor T îndreptate împotriva celulelor epiteliale colonice . Corticosteroizii, prin capacitatea lor
de a suprima sinteza citokinei, migrația leucocitelor și activarea limfocitelor suprimă activitatea
responsabilă de semnele clinice ale bolii inflamatorii intestinale. Glucocorticoizii au fost folosiți atunci
cand o biopsie sugereaza colita eozinofilică sau colita limfocito-plasmatică . Sunt adesea utilizate atunci
când alte forme de terapie (inclusiv dietetice) au eșuat.

Utilizare clinică și doze

Doza de prednisolon inițial este în intervalul imunosupresiv de 2 până la 4 mg / kg pe zi în doze divizate

pentru câini și pisici. Deși nu există comparații între prednison și prednisolon, se recomandă utilizarea
prednisolonului. Prednisonul este un medicament inactiv care se bazează pe conversia la medicamentul
activ prednisolon. Dacă se dorește un efect local (de actualitate) dintr-o doză orală, prednisolonul este
preferat prednisonului. Mai mult , există dovezi la pisici că unele animale nu transformă prednisonul în
medicamentul activ.

După observarea răspunsului inițial, dozele sunt conice la aproximativ 1 mg / kg în fiecare zi dacă există
un răspuns pozitiv la tratament. Prednisolonul poate fi administrat cu azatioprină. Mărimea dozei
depinde de gravitatea bolii. Pisicile cu boală inflamatorie intestinală severă au necesitat doze de
prednisolon până la 4 mg / kg / zi. Injecțiile de corticosteroizi (de exemplu, acetat de metilprednisolonă
DepoMedrol la 20 mg / pisică) pentru controlul bolii inflamatorii intestinale nu au avut un succes la fel ca
terapia orală. Medicii veterinari trebuie să fie conștienți de faptul că unele animale dezvoltă diaree
atunci când sunt tratate cu terapia cu glucocorticoizi .

Tratamentul local cu Budesonidă ( Entocort EC)

Budesonida este un corticosteroid cu acțiune locală. A fost folosit la oameni, dar a fost folosit și la câini
și pisici. Granulele de budesonidă sunt conținute într-o matrice etilceluloză care este acoperită cu
polimer de acid metacrilic. Acest strat nu eliberează medicamentul până la pH> 5.5. În intestinul
proximal, pH-ul este scăzut și crește treptat în intestinul distal pentru a atinge un pH peste 7. Prin
urmare, medicamentul nu este eliberat până nu ajunge la tractul distal GI. Dacă o porțiune din
medicament este absorbită, 80-90% este inactivată prin metabolizarea primului pas. Prin urmare,
efectele glucocorticoide sistemice sunt reduse la minimum. La oameni a fost la fel de eficient ca și alte
medicamente pentru tratamentul bolii Crohn. Este disponibil într-o capsulă de 3 mg și este utilizat la
oameni în doză de 9 mg / zi.

Utilizarea budesonidei la animale: Experiența cu budesonidă la câini și pisici a fost limitată, dar oferă
unele dovezi ale unui efect benefic. PH-ul intestinal este în general mai mare la animalele mici decât la
oameni și este posibilă o eliberare mai rapidă a medicamentului activ în comparație cu oamenii. Deși
absorbția sistemică este mică, unele pot să apară deoarece a existat un răspuns scăzut la ACTH după 30
de zile de tratament la câini cu 3 mg / m2. Alte efecte adverse nu au fost observate .

Droguri imunosupresive

De asemenea, medicamentele imunosupresoare au fost folosite pentru a gestiona unele forme de boli
inflamatorii intestinale. Cel mai des utilizat medicament imunosupresor pentru bolile intestinale este
azatioprina. Utilizarea altor medicamente, cum ar fi ciclosporina, a fost mai limitată.

Azatioprina

Azatioprina este metabolizată la metaboliți activi care inhibă limfocitele activate , suprimând astfel
răspunsul limfocitelor. Azatioprina (Imuran) a fost utilizată în doze de 2 mg / kg o dată pe zi și 40 mg / m2
o dată pe zi la câinii cu boli inflamatorii intestinale severe. Doza poate fi scăzută la 0,5 mg / kg la fiecare
două zile, dacă există un răspuns inițial pozitiv . Azatioprina a cauzat alte probleme de GI în timpul
terapiei (de exemplu, diaree în timpul terapiei inițiale și leziuni hepatice cu utilizare mai lungă); prin
urmare, se recomandă o monitorizare atentă în timpul tratamentului. Pisicile sunt mai sensibile la
efectele adverse decât câinii și alte medicamente sunt de obicei administrate la pisici (de exemplu,
clorambucil)

Clorambucil

Clorambucilul, un agent alchilant, este de asemenea utilizat în combinație cu prednisolon pentru

tratamentul enteropatiei cronice și a bolilor inflamatorii ale intestinului. Doza administrată a fost de 4-6
mg / m2, oral, la fiecare 24 de ore. Dacă există un răspuns pozitiv, doza și frecvența pot fi reduse. Într-un
studiu, combinația de clorambucil-prednisolon a fost mai eficientă decât combinația de azatioprină-
prednisolon pentru tratarea enteropatiei cronice și a enteropatiei care pierde proteine la câini .

Acizi grași N-3 pentru colită

La oameni, acizii grași omega (acizii grași n-3) cum ar fi acidul eicosapentanoic sunt benefici pentru
tratamentul colitei. Acești compuși sunt disponibili în uz medical veterinar în produse, cum ar fi
DermCaps , PET- Derm, și altele în scopul de a trata bolilepruriginoase ale pielii. În studiile efectuate la
persoane cu colită ulceroasă, suplimentarea timp de 4 luni cu acizi grași omega a redus nivelul de
leucotrienă în colon și a îmbunătățit semnele clinice. Nu a fost raportată eficacitatea clinică a acestor
compuși pentru tratarea animalelor mici cu colită .

Ciclosporina

Ciclosporina (Neorală, atopică) a fost utilizată pentru a trata fistulele perianale, care sunt o componentă
a colitei ulcerative. Tratamentul pentru această boală a avut un mare succes. În plus, ciclosporina a fost
utilizată pentru a trata diareea cauzată de boala inflamatorie a intestinului. La o doză de 5 mg / kg PO, q
24 h, × 10 săptămâni, a fost îmbunătățită 78% dintre câini. Succesul este atribuit capacității ciclosporinei
de a suprima activitatea mediată de celule T în intestin, și pentru a suprima citokinele inflamatorii.

Laxative și catartice

Laxativele și catarticele sunt medicamente care cresc motilitatea intestinului și schimbă caracterul
scaunului. Aceste medicamente promovează eliminarea scaunului cu formă moale sau crește conținutul
de lichid din scaun, ceea ce crește cea mai mare parte. Laxativele și catarticele pot fi împărțite în laxative
formatoare în vrac, îndulcitori de scaune, lubrifianți, agenți hipermosmotici salini și stimulanți. De
asemenea, pot fi clasificate în funcție de debutul lor: laxativele osmotice (saline) acționează în 1-3 ore;
stimulentele directe acționează în 6-8 ore; laxativele mari și surfactanții acționează în 1-3 zile.

Stimulante (iritante) laxative

Mecanismul exact de acțiune pentru acest grup de laxative este incert, dar par a provoca pierderi de
electroliți prin inhibarea Na + / K + -ATPază în intestin și creșterea pierderilor de electroliți prin
joncțiunile intestinale strânse. Aceste medicamente sunt printre cele mai rapide acțiuni ale laxativelor,
cu acțiune în 6-8 ore. Pot avea efecte puternice, iar pierderi excesive de lichid și electroliți pot rezulta
din supradoze. Efectele adverse pot rezulta din deteriorarea enterocitelor din consumul și abuzul cronic.

Unii dintre agenții disponibili includ:

- difenilmetan: utilizarea nu este documentată în medicina veterinară ;

- fenolftaleina: acesta a fost odată un ingredient găsit în preparatele laxative fără rețea , cum ar fi ExLax,
dar nu mai este disponibil (alte ingrediente naturale sunt acum utilizate în ExLax );

- antrachinona: aceștia sunt derivați ai glicozidelor care se găsesc în bisacodyl (Dulcolax), senna
(Senokot) și cascara sagrada (remediul naturii).
Catartica hiperosmotică (Catartica salină)

Catarticele saline sunt electroliți neabsorbiți care atrag lichidul în intestin prin osmoză. Acestea sunt cele
mai rapide acțiuni ale catharticii, cu debutul acțiunii în 1-3 ore. Conținutul de lichid al scaunului crește,
ceea ce provoacă distensie intestinală și favorizează creșterea peristaltismului normal. Acestea au fost
unele dintre cele mai utilizate catartice în medicina veterinară. Cel mai adesea sunt dizolvate într-o
soluție apoasă (apă) și administrate prin gavaj gastric (tubul stomacului). Aceste medicamente au fost
folosite pentru a pregăti animalele pentru o procedură endoscopică (curățarea intestinelor) sau pentru
tratamentul catartic al otrăvirii. Sunt medicamente relativ sigure, dar supradozele pot cauza pierderi de
lichide la un pacient.

Coloide hidrofile („Laxative în vrac”)

Acești agenți sunt în mare parte produse naturale și fibre vegetale dietetice. Sunt compuse din
polizaharide sintetice sau naturale neabsorbite și derivați de celuloză. Aceste fibre sunt rezistente la
digestie și atrag apa în intestin. Prin îmbibarea apei, crește masa de material nedigestibil în intestin și
motilitatea este crescută prin stimularea mecanoreceptorilor. Aceștia acționează mai lent decât alte
medicamente cu un debut de acțiune de 24 de ore sau mai mult. Sunt medicamente relativ sigure, cu
puține efecte secundare.

Laxative lubrifiante (Ulei mineral și petrolatum lichid)

Lubrifianții acționează prin acoperirea suprafeței scaunului cu o peliculă imiscibilă în apă și crescând
conținutul de apă al scaunului. De asemenea, produc o acțiune lubrifiantă pentru a ușura trecerea
scaunului. Laxativele lubrifiante conțin de obicei ulei mineral (petrolatum lichid) sau petrolatum alb.
Multe dintre produsele fără prescripție conțin petrolatum alb (vaselină) ca ingredient. Administrarea
glicerinei a fost folosită și ca laxativ lubrifiant. Laxativele lubrifiante sunt relativ sigure, deoarece sunt
absorbite din tractul GI doar într-o mică măsură. Cel mai rău efect advers este că pot provoca o reacție a
corpului străin. Utilizarea cronică poate scădea absorbția intestinală a vitaminelor solubile în grăsimi.

Utilizare la animale mari: Aceste medicamente, în special uleiul mineral , sunt populare pentru mai
multe probleme nespecifice de GI la cai și bovine.

Utilizare la animale mici: Produse precum Laxatone , Felaxin și Kat-a- Laxare promovate pentru
creșterea trecerii trichobezoarelor (bile de păr) la pisici. Aceste produse conțin petrolatum alb (vaselină)
ca ingredient activ cu arome suplimentare.

Medicamente pentru facilitarea (netezirea) scaunelor (agenți tensioactivi)

Aceste medicamente acționează pentru a reduce tensiunea superficială și pentru a permite acumularea
a mai multă apă în scaun. Debutul lor de acțiune este de obicei 24-48 de ore. Acestea sunt relativ sigure,
cu excepția durerilor de tip crampe care sunt raportate la oameni dacă ingerează doze mari.

Docusatul: sulfosuccinat de Dioctil sodic (DSS, Colace) și sulfosuccinat dioctilic de calciu ( Surfak,
Doxidan). Cunoscute și sub denumirea de docusat de sodiu și calciu docusat, acești compuși sunt folosiți
atunci când este nevoie să se înmoaie scaunul. Eficacitatea la animale nu a fost testată.
Acizii biliari: Acizii biliari includ acidul dehidrocolic și acidul ursodeoxicolic. Acizii biliari pot produce atât
un efect coleretic (crește fluxul biliar), cât și efect laxativ. Acidul ursodeoxicolic este mai cunoscut de
majoritatea medicilor veterinari pentru alte utilizări. Deși este listat cu laxativele, cea mai mare parte a
utilizării acidului ursodeoxicolic, în medicina veterinară este pentru combaterea bolilor hepatice la
animale, mai degrabă decât pentru acțiunea sa laxativă. Acidul ursodeoxicolic are un efect important în
încetinirea progresiei sau îmbunătățirii bolilor hepatice. Deoarece ursodiolul este un acid biliar solubil în
apă, administrarea poate modifica bazinul circulant de acizi biliari pentru a înlocui unii dintre acizii biliari
mai toxici, hidrofobi, de la acumularea la animale cu boală hepatică .

Uleiul de ricin: Uleiul de ricin este hidrolizat în intestin pentru a elibera acidul ricinoleic, ceea ce
determină o secreție crescută de apă în intestinul subțire.