Sunteți pe pagina 1din 88

ASTMUL BRONŞIC

Conf. dr. Ciprian Rezuş


Clinica a III-a Medicală Spitalul „Sf. Spiridon“ Iaşi
UMF „Grigore T. Popa“ Iaşi

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
 Boală inflamatorie cronică a căilor aeriene mici
caracterizată prin hiperreactivitate bronşică, ce determină:
 episoade repetate de dispnee de tip expirator ( wheezing)
 constricție toracică
 tuse → inițial: seacă
→ ulterior: cu expectorație redusă cantitativ, mucoasă,
vâscoasă, perlată care anunță sfârșitul crizei.
 Elementul definitoriu este obstrucția variabilă și reversibilă
( spontan sau sub tratament ) a căilor bronșice
 Caracter episodic evoluând în accese, separate de perioade
asimptomatice; crizele durează minute până la ore și apar în special
noaptea sau dimineața devreme; există şi astm cu dispnee continuă
 Dispnee intensă, severă, peste 24 ore status astmaticus

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Creşterea prevalenței astmului bronşic în ţările în curs de dezvoltare

Impact asupra morbidităţii/mortalităţii şi costurilor asociate

Nu s-au constatat diferenţe ale creşterii prevalenţei în funcţie de sex


sau apartenenţă etnică

Creşterea incapacităţii temporare de muncă

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Mai mult de 300 milioane persoane sunt diagnosticate cu astm bronşic

Doar în Europa, aproape 32 milioane de persoane prezintă calitatea vieţii afectate


din cauza astmului bronşic

Prevalenţă în continuă creştere în rândul copiilor

Frecvenţa în creştere a formelor particulare de astm (asociate cu multiple


comorbidităţi)

În fiecare oră, o persoană moare din cauza astmului în Europa de Vest

GINA (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA) 2018


Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Etiopatogenie
ATOPIA

FACTORII GENETICI
FACTORI
PREDISPOZANŢI HIPERREACTIVITATEA
BRONŞICĂ

ALERGENI FACTORI
CAUZALI

TRIGGERI AI
EXACERBĂRILOR
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Etiologia

Atopia

• Reprezintă capacitatea organismului de a


răspunde la o serie de antigene prin secreție
crescută de IgE totale și/sau specifice

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiologie

DE INTERIOR
DE EXTERIOR

ALERGENI

MEDICAMENTE ALIMENTARI
PROFESIONALI

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
-Acarieni
ALERGENI -Animale de casă (pisica)
DE INTERIOR -Mucegai

Alergenii

ALERGENI - Polen
- Fungi
DE EXTERIOR

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Pulberi de lemn, vegetale Săruri metalice Extracte animale, seruri, secreţii

Mase plastice ALERGENI Medicamente


PROFESIONALI
Alergenii
MECANISME

Sinteza de Ig E Bronhoconstricţie directă

Stimularea secreţiei de mediatori


Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Ouă

Peşti, crustacee

ALERGENI Arahide

ALIMENTARI Fragi, căpşuni

Aditivi alimentari (tartrazina,


metabisulfiţi, conservanţi)
Alergenii

Aspirina şi alte AINS

MEDICAMENTE
Antibiotice (β-lactamice)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiologie
Poluarea atmosferică Infecțiile respiratorii Fumatul

FACTORI
DECLANŞATORI

Boala de reflux Modificări endocrine


Factori psihici
gastro-esofagian premenstruale, sarcină, tireopatii

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiologie

Sunt implicate virusurile respiratorii


• la copii – virusul sinciţial respirator şi parainfluenza
• la adulţi şi adolescenţi – rinovirusurile şi virusul influenza

Colonizarea epiteliului duce la


hiperreactivitate bronşică

Infecţiile respiratorii Infecţiile simptomatice induc crize

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiologie

Factor de precipitare (exacerbare) a crizei

Produce hiperemia şi congestia vaselor


din submucoasă cu degranulare
mastocitară şi eliberare de histamină.

Efortul fizic

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Mecanisme neurogene
• Controlul nervos autonom se realizează prin fibre
adrenergice, colinergice şi fibre non-colinergice, non-adrenergice
• Sistemul nervos parasimpatic determină bronhoconstricţie,
hipersecreţia glandelor mucosecretorii, vasodilataţie
• Sistemul nervos simpatic determină bronhodilataţie, uscarea
secreţiilor glandulare, vasoconstricţie

β2 Simpato-mimetice

β2 Simpato-mimetice β2 Simpato-mimetice
• Mecanismul colinergic acţionează în sensul
β2 Simpato-mimetice
bronhoconstricţiei
• Controlul non-adrenergic şi non-colinergic se face prin
VIP (vasointestinal peptide), cu efect vasodilatator şi
bronhodilatator

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiologie
Întreţinută de factori inflamatori

Este mult crescută la astmatici

Poate fi tranzitorie (după anumite infecţii


HIPERREACTIVITATEA virale) sau permanentă (accentuată cu
BRONŞICĂ ocazia acutizărilor bronşitice)

Poate fi pusă în evidenţă prin teste


Variaţiile circadiene sunt mari
Provocare Reversibilitate
(Metacholină, Histamină) (β2 Simpatomimetice )

MODIFICARE VEMS ≥ 20% Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiologie
ALERGEN ATOPIE INFLAMAŢIE INFECŢIE
-Evicţie
• Cromoglicat -Desensibilizare • Glucocorticoizi
• Nedocromil Antibiotice
• Antileucotriene
• Ketotifen • β2 Simpatomimetice
DEGRANULARE
MASTOCITARĂ
Desensibilizare
Educare şi informare Educare şi informare

STIMULI PSIHICI HIPERREACTIVITATE


EFORT FIZIC BRONŞICĂ MEDICAMENTE

• β2 Simpatomimetice
• Anticolinergice • Glucocorticoizi
• Metilxantine • β2 Simpatomimetice
• Glucocorticoizi
• Mucolitice
BRONHOCONSTRICŢIE EDEM
HIPERSECREŢIE
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Rol central Histamină

în inflamaţie MASTOCITE Bradikinină


• Bronhoconstricţie
• Congestie
REACŢIE Prostaglandine • Hipersecreţie
IMEDIATĂ
LT B4
EOZINOFILE
Proteina bazică
majoră • Denudare epitelială
• Chemotaxie
Factori chemotactici

Ly TH 2
• Hiperreactivitate bronşică
• Colagenizarea spaţiilor
REACŢIE Ly B
peribronhiolare
TARDIVĂ

MACROFAGE

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Etiopatogenie
Alergen

Căi respiratorii

Mastocit
Epiteliu IL-4 Neutrofile

Citokine

Eozinofil
Ly CD Ly T Histamină&
leucotriene
Ly Macrofag

Inflamaţie

Endoteliu
Musculatura Ly B
căilor respiratorii
Adeziune
Hipereactivitate bronşică moleculară

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
PLĂMÂNI HIPERINFLAŢI,
Morfopatologie NU COLABEAZĂ

ZONE DE ATELECTAZIE MACROSCOPIC


PRIN BRONŞII OBSTRUATE

BRONŞIECTAZII ÎN LOBII
SUPERIORI

Inflamaţie

Bronhospasm

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
EPITELIU BRONŞIC – denudări, rupturi, descuamări
Morfopatologie

MICROSCOPIC SUBMUCOASĂ - infiltrat inflamator


- congestie vasculară
- hipertrofie şi hiperplazie
- cel. secretoare de mucus

MUŞCHI – hipertrofie importantă

Îngroşarea difuză a membranei bazale


= remodelare bronşică

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Fiziopatologie
Creşterea rezistenţei la flux

Bronhoconstricţie Scăderea debitelor

Congestie vasculară Scăderea volumelor forţate


Diametrului căilor
aeriene mici
Edem
Hiperinflaţie pulmonară
Remodelare bronşică
Modificări ale ventilaţiei/perfuziei
Hipersecreţie
Alterări ale gazelor sangvine

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Fenotipuri
1) Astmul alergic (extrinsec)
2) Astmul non-alergic (intrinsec)
3) Astmul cu debut tardiv
4) Astmul intermitent
5) Astmul persistent
6) Astmul asociat obezității
7) Astmul la populații speciale: pacienți al căror unic simptom este tusea, femei
însărcinate, vârstnici, fumători/foști fumători, astmul profesional și cel agravat la
locul de muncă, astmul indus de efortul fizic

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Clasificare

• are la bază o reacţie alergică bine caracterizată imunologic


faţă de un antigen la care bolnavul este sensibilizat specific şi
Astmul alergic care este prezent în mediul său ambiant (exogen)
exogen (extrinsec) • frecvent cu debut în copilărie, asociind un istoric personal sau
familial de alergii

• astmul endogen sau infecţios (intrinsec): această formă este


atribuită unui factor cauzal din organism (endogen), se
întâlnește la adulți, fără istoric alergic
Astmul non-alergic • astmul iritativ fizic sau chimic
• astmul provocat de efort
• alte forme de astm cu geneză neprecizată

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Clasificare în funcție de gradul de severitate
1. Stadiul 1 - astm intermitent:
 simptome intermitente < 1 pe săptămână
 exacerbări severe de la câteva ore la câteva zile, posibile
 simptome nocturne < 2 pe lună
 între crize este asimptomatic cu funcţie respiratorie normală
 VEMS sau PEF ≥ 80% din valorile teoretice, cu variabilitate < 20%
2. Stadiul 2 - astm persistent uşor:
 simptome > 1 dată pe săptămână, dar < 1 dată pe zi
 exacerbări care pot influenţa activitatea şi somnul
 simptome de astm nocturn > 2 ori pe lună
 VEMS sau PEF ≥ 80% din valorile teoretice, cu variabilitate 20-30%

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Clasificare în funcție de gradul de severitate
3. Stadiul 3 - astmul persistent moderat:
 simptome cotidiene
 exacerbări care pot influenţa activitatea şi somnul
 simptome de astm nocturn > 1 dată pe săptămână
 necesar de utilizare zilnică de beta 2 agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune
 VEMS sau PEF între 60-80% din valorile teoretice, cu variabilitate > 30%
4. Stadiul 4 - astm persistent sever:
 simptome permanente de dispnee obstructivă
 exacerbări frecvente
 simptome nocturne frecvente
 limitarea activităţii fizice
 VEMS sau PEF<60% din valorile teoretice, cu variabilitate > 30%

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Caracteristicile definitorii ale obstrucţiei

1.CARACTER VARIABIL
(diferenţe mari la intervale de minute/ore)

2. REVERSIBILITATE
(spontan sau medicamentos)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Criza de astm bronşic
Circumstanţe de apariţie :
• Noaptea
• Expunere la alergen
• Agenţi declanşatori
• Efortul fizic
• Stresul emoţional
• Fumatul
• Poluanţii atmosferici
• Factori hormonali
• Infecţii virale
• Refluxul gastro-esofagian
• Iritanţi volatili (parfum, produse de curăţat)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Criza de astm bronşic
Tuse seacă
• Debut Rinoree
Strănut
Lăcrimare
Pruprit palpebral
Cefalee
Senzaţie de constricţie toracică

Alungirea progresivă a expirului


• Continuare Tiraj
Wheezing
Ortopnee (participarea muşchilor respiratori accesori)
Tahipnee, tahicardie
Cianoză

Tuse cu expectoraţie perlată


• Terminare Diminuare/dispariţie wheezing

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Criza de astm bronşic
Examen fizic

Inspecţie Auscultaţie

Palpare
• Hiperinflaţia toracelui • MV diminuat
(torace blocat în inspir) • Wheezing
• Ortopnee Percuţie • Raluri sibilante
• Cianoza buzelor • Raluri ronflante
• Diminuarea amplitudinii • Fr • Raluri subcrepitante
mişcărilor respiratorii • bele arii pulmonare („zgomot de porumbar)
• Expir prelungit • Tahicardie sinusală
• Diaforeză • Hepato-splenomegalie
• Jugulare turgescente aparentă (împingerea
• Hipersonoritate
ficatului şi splinei de către
generalizată
diafragmul coborât)
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Starea de rău astmatic
• Criză severă, de intensitate mare
• Durată peste 24 h
• Rezistentă la medicaţia obişnuită
• Dacă nu se intervine prompt, este însoţită de mortalitate crescută
• Este însoţită de:

• Insuficienţă respiratorie acută


• Tulburări cardiovasculare
• Afectare neurologică

URGENŢĂ MEDICALĂ MAJORĂ !

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
OBSTRUCŢIE BRONŞICĂ

Creşte rezistenţa la flux Hipoventilaţie difuză


Alterarea volumelor
şi debitelor
-VEMS < 30%
-CV < 50%
Folosirea m. resp. -PEF < 50% Insuficienţă respiratorie
accesori -VR > 400%

Acidoză lactică STARE GENERALĂ


(metabolică ) GRAVĂ Acidoză respiratorie

Hipoperfuzie
hepatică β2Simpatomimetice

Modif. C-V Modif. neurologice Gaze sangvine

-Puls paradoxal -Agitaţie (iniţial) -Pa CO2 ≥ 45 mmHg


-Tahicardie -Torpoare, somnolenţă -Pa O2 < 60 mmHg
-Bradicardie -Comă -Sa O2 90%
-HTA reacţională Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Tulburări ale raportului ventilaţie/pefuzie
Criza uşoară / moderată

Hipoventilate – hipoxemie
• HIPOCAPNIE
alveole • ALCALOZĂ
RESPIRATORIE
Hiperventilate – eliminarea CO2

Astmul acut grav HIPERCAPNEE CU ACIDOZĂ

Hipoventilaţie difuză
HIPOXIE SEVERĂ
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Starea de rău astmatic
MODALITĂŢI DE DEBUT

• Expunere masivă la alergeni


• Medicamente (AINS, β blocante)
BRUSC • Stres psiho-emoţional

• Infecţii respiratorii
• Abuzul de β2 simpatomimetice
• Sevraj brusc la corticoizi
• Medicamente (AINS, β blocante, opioizi – sedative)
INSIDIOS • Expunere masivă la factori poluanţi
• Factori psiho-emoţionali importanţi

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
DIAGNOSTIC CLINIC
Elemente definitorii:
• Istoric de simptome respiratorii (wheezing, dispnee,
constricție toracică și tuse), variabile în timp și intensitate
• Limitarea variabilă a fluxului de aer expirat

Simptome sugestive:
1) Dispnee predominant expiratorie, obstructivă
2) Tuse inițial seacă, spre final mucoasă, adesea sub
formă de dopuri
1) Wheezing
2) Senzație de constricție toracică

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Starea de rău astmatic
SEMNE CLINICE

• Adinamie
• Dispnee severă cu polipnee > 20 resp/min, ortopnee
• Wheezing abolit / diminuat
• Folosirea muşchilor respiratori accesori
• Tiraj supraclavicular / subcostal
• Cianoză

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Starea de rău astmatic
Tahicardie > 90-100 b/min

Puls paradoxal
SEMNE
CARDIO - VASCULARE Jugulare turgescente
Hipertensiune reacţională

Semn Harzer prezent

Anxietate, agitaţie
Torpoare, somnolenţă
SEMNE
Tulburări de vedere
NEUROLOGICE
Incoordonare motorie
Edem cerebral cu hipertenisune intracraniană
(consecinţa hipoxiei şi hipercapniei)
Comă Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Explorări paraclinice
• Hemoleucograma, investigarea sdr. inflamator (CRP, VSH, fibrinogen)
• Examenul sputei pune în evidenţă:
– eozinofilie şi mulaje bronşice (determinate de bronhospasm) – cristale Charcot-Leyden, spirale
Curschmann
– în astmul intrinsec domină PMN şi bacteriile
– cultura din spută poate oferi informaţii asupra etiologiei suprainfecţiei bronşice şi asupra antibiogramei

Cristale Charcot-Leyden
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Explorări paraclinice
• Examenul radiologic nu relevă semne specifice pentru astm dar ajută la diagnosticul
diferenţial:
– examenul radiologic este obligatoriu în orice criză de AB pentru a exclude eventuale complicaţii
(pneumotoraxul, pneumomediastinul) şi este util pentru a elimina alte cauze de obstrucţie (corpi
străini, neoplasm, formaţiune compersivă intratoracică)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Examenul radiologic

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Explorări paraclinice
• Spirometria (explorarea funcţiei pulmonare):
– disfuncţia ventilatorie obstructivă: cu scăderea VEMS-ului şi a capacităţii vitale în timpul crizei,
volum rezidual crescut
– obstrucţia bronşică reprezintă scăderea indicelui de permeabilitate bronșică Tiffeneau sub 70%,
definit prin raportul VEMS/CVF x 100
– răspunsul bronhodilatator: creşterea VEMS cu min. 12% sau min. 200 ml la 15 minute după
administrarea de beta-2 agonişti (Salbutamol) test de bronhodilataţie cu beta-2 agonişti pozitiv
• cel mai bun indicator al gradului de obstrucţie bronşică este debitul expirator de
vârf (PEF = peak expiratory flow)
• se notează variaţiile înregistrate în 24 de ore:
– variabilitatea/zi = PEF (max) – PEF (min) / PEF (max) x 100
• dacă variabilitatea PEF are valori > 15% = criză
bronhospastică → pacientul trebuie să consulte medicul!

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Modificarea parametrilor funcţionali
Spirometru

Repaus Criză
• CV < 80 % • CV < 50 %
• VEMS < 80 % • VEMS < 30 %
• VR > 150 % • VR ~ 400 %
• CRF > 150 % • CRF ~ 200 %
VEMS – volumul expirator maxim pe secundă
CV – capacitatea vitală
VR – volumul rezidual
CRF – capacitatea reziduală funcţională
Buletin spirometric
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Modificarea
parametrilor
funcţionali

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Explorări paraclinice
• Teste de provocare bronșică:
- în cazul persoanelor asimptomatice, cu examen clinic normal, se induce hiperreactivitatea
bronșică cu ajutorul testelor de provocare (metacolină, histamină), obiectivată prin
bronhoconstricție
- Rezultatul negativ exclude astmul bronșic
- Rezultatul pozitiv la metacolină se întâlnește și în fibroza chistică, BPOC sau rinită alergică
• Teste alergologice:
- prezența atopiei, confirmată prin teste cutanate pozitive sau valori crescute ale IgE specifice în
sânge la o persoană cu simptome respiratorii crește probabilitatea de astm alergic
• Evaluarea ORL poate evidenția modificări ale mucoasei nazale, polipi nazali, rinită sau sinuzită.
• Explorări utile pentru diagnosticul diferențial:
• ECG, ecocardiografie P pulmonar
• pulsoximetrie, gazometrie (SaO2 < 85% doar în cazurile severe)
• echilibru acido-bazic
• CT torace

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Fibroscopia în astmul bronşic
• Bronhoscopia la pacientul astmatic va fi efectuată numai după o minuţioasă pregătire!
• Anterior fibrobronhoscopiei se va efectua examenul clinic, spirometrie, pulsoximetrie,
teste de coagulare
• Administrarea de bronhodilatatoare inhalatorii anterior examenului este obligatorie!
• Xilina se va administra cu precauţie, în doze de max 4,5 mg/kgc (risc bronhospasm)
• Midazolam i.v. ca premedicaţie, dar în general se preferă evitarea sedativelor în exces
• Este necesară prinderea unei linii venoase
• Monitorizarea în timpul procedurii se face prin:
– pulsoximetrie
– administrare continuă de oxigen în timpul examenului (! Contraindicat dacă VEMS mai mic
de 30% din prezis)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Aspecte fibroscopice
• aspect normal în forme uşoare de astm
• aspect inflamator cu congestia mucoasei, edem cu pierderea contururilor
proeminente ale cartilagiilor bronşice până la stenozări considerabile de lumen
• secreţii mucoase excesive albicioase până la aspect de mucus gros ce poate
forma dopuri

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Explorări paraclinice
• Lavajul bronhioloalveolar:
– permite studiul tipului celulelor inflamatorii şi a diverşilor mediatori implicaţi în patogenia
astmului
• Biopsia endobronşică:
– oferă informaţii privind morfologia peretelui căilor aeriene, permite efectuarea studiilor
imunohistochimice cu evaluarea tipului celulelor inflamatorii implicate şi a gradului lor de
activare
– se efectuează după lavaj
– maxim 10 piese biopsie, preferabil din acelaşi plămân
– biopsierea din pintenii lobarei medii sau inferioare, mai puţin din pintenii superiori
drepţi/stângi sau carenă
– piesele de biopsie se prelucrează imediat în funcţie de examenul urmărit
– postexaminare:
 monitorizarea semnelor vitale şi pulsoximetrie
 rata complicaţiilor în astmul uşor-moderat este f. mică, procedura fiind sigură

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
CRITERII DIAGNOSTICE
1. Antecedente de simptome respiratorii variabile
• Simptomele tipice sunt wheezingul, dispneea, constricția toracică și tusea
• În general, pacienții prezintă mai mult de un simptom tipic
• Simptomele apar variabil în timp și variază în intensitate
• Apar sau se agravează noaptea sau la trezire
• Adesea declanșate de activitatea fizică, râs, alergeni sau aer rece
• Apar sau se agravează în caz de infecții virale

2. Prezența obstrucției variabile a fluxului de aer expirat


• Cel puțin o dată în timpul procedurii de diagnostic, când FEV1 este scăzut, documentați și că
raportul FEV1/FVC este scăzut (normal FEV1/FVC>0,75-0,8 la adulți și >0,9 la copii)
• Se documentează dacă variabilitatea funcției pulmonare este mai mare decât în mod obișnuit

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Algoritm de diagnostic – recomandări GINA 2019
Pacienți cu simptome respiratorii?
Sunt simptome tipice de astm?
NU
DA
Anamneză/examen clinic detaliat al astmului
Anamneza/examenul clinic susțin diagnosticul de astm?
Urgență clinică și alte NU Anamneză și teste aprofundate
diagnostice puțin probabile pentru diagnostice alternative
DA S-a confirmat diagnosticul alternativ?
Efectuați spirometrie/PEF-metrie cu test de reversibilitate
Rezultatele susțin diagnosticul de astm?
NU Repetare cu altă ocazie sau NU
efectuează alte investigații
DA Confirmă diagnosticul de astm?
Tratament empiric cu CSI
NU DA
și la nevoie SABA
Verificați răspunsul Optează pentru un tratament de probă
Teste diagnostice în 1-3 luni DA pentru cel mai probabil diagnostic sau
recomandă investigații mai aprofundate

Tratament pentru ASTM Tratament pentru diagnosticul alternativ

GINA (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA) 2019 Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Diagnosticul
de astm

GINA (GLOBAL
INITIATIVE FOR
ASTHMA) 2018

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Diagnostic diferenţial
Bronşita acută / bronşita cronică acutizată, bronşiectazii
Insuficienţa ventriculară stângă acută (astmul cardiac)
Cancer bronho-pulmonar
Trombembolismul pulmonar
Corpii străini endobronşici
Obstrucţia traheală/laringeală
Pneumotoraxul spontan
Pneumonii
Afecţiuni pulmonare autoimune
Manifestări respiratorii în cadrul unor colagenoze
Hiperventilația
Astmul extrinsec de astmul intrinsec
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Diagnostic diferenţial
Date ASTMUL BRONȘIC ASTMUL CARDIAC
Antecedente Alergice sau infecții respiratorii repetate HTA, CI, valvulopatii cord stâng, CMD, nefropatii glomerulare
Vârsta Orice vârstă Mai frecvent>50 ani
Frecvența Frecvente crize de dispnee paroxistică cu wheezing Rare crize dispnee paroxistică, frecvente crize de dispnee la efort
Factori declanșatori Alergii, infecții bronho-pulmonare Tahiaritmii, efort, hipervolemie
Dispneea Paroxistică, expiratorie șuierătoare, FR=20-30/min Paroxisitcă, expiratorie, tahipnee
Wheezing Foarte intens Moderat
Tuse/expectorație Perlată, vâscoasă sau muco-purulentă Spumoasă, fluidă, uneori rozată (+/- celule ”cardiace”)
Examen obiectiv Torace hiperinflat, hipersonoritate pulmonară, expir Subcrepitante-crepitante, urcând de la baze spre vârfuri,
pulmonar prelungit, sibilante, ronhusuri +/- sibilante, expir prelungit
Examenul cordului +/- tahicardie sinusală moderată Tahicardii, tahiaritmii cu ritm rapid, galop-IM, sufluri, puls
alternant, ECG, ENZIME
TA De obicei normală HTA adeseori
Radiologic Absența cardiomegaliei (ICT<0,50) Cardiomegalie (cord stâng)>0,5
Hematologic Prezența eozinofiliei Absența eozinofiliei
Beta-agoniști Efect bun Efect agravant
Morfina Efect agravant Efect bun
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Monitorizarea la domiciliu
PEF (pick expiratory flow) = debitul expirator maxim de vârf
PEF < 150 L/min – valoare critică
APARATE PORTABILE

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Tratament
Scopul terapiei antiasmatice:
Să prevină exacerbarea şi prezentările în serviciile de urgenţă

Să prevină simptomele nocturne

Să menţină o capacitate de efort normală

Să menţină o funcţie pulmonară cvasinormală

Să asigure o farmacoterapie optimă, cu efecte adverse minime

Tratamentul se individualizează fiecărui pacient

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Profilaxia primară - prevenirea expunerii la alergenul cauzal:
• evitarea contactului cu alergenii casnici (praf, mucegai, pene, peri de animal) prin
modificarea mediului de locuit: renunţarea la covoare şi perdele (rezervoare de praf),
la saltele şi pernele de puf şi înlocuirea cu echivalente din materiale sintetice
hipoalergenice, igienă riguroasă a podelelor, evitarea animalelor de companie,
aerisirea îndelungă a camerei de locuit
• schimbarea locului de muncă în cazul alergenilor profesionali
• evitarea expunerii la factori ce cresc ventilaţia bronşică: ceaţă, fum, schimbări bruşte
de temperatură, umezeală
• evitarea expunerii la polen
• evitarea colectivităţilor mari sau a spaţiilor supraaglomerate în perioadele de epidemie
de gripă

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Strategii și intervenții non-farmacologice:
• consilierea pentru renunțarea la fumat
• exerciții fizice – activitate fizică constantă; consiliere privind managementul
bronhoconstricției induse de efort
• astm profesional: identificarea și eliminarea factorilor alergeni sensibilizanți din
mediul profesional
• AINS, inclusiv aspirină – pacientul trebuie întotdeauna întrebat dacă suferă de
astm înainte de a prescrie
• unii factori declanșatori obișnuiți ai astmului (ex. râsul, exercițiile fizice) nu ar
trebui evitați, în timp ce alții (ex. infecțiile respiratorii virale, stresul) sunt greu de
evitat și ar trebui gestionați atunci când apar

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Hiposensibilizarea specifică:
• este recomandată la tinerii cu astm alergic necomplicat şi care este
provocat de pneumalergeni naturali a căror excludere nu este posibilă:
praf de casă, polen.
Tratamentul este posibil doar în caz de identificare precisă a factorului
trigger
• se administrează s.c. doze progresiv crescânde de alergen cauzal care va
determina apariţia de Ac blocanţi (Ig G).
Aceştia, la expunerile ulterioare de alergen, vor fixa Ag înainte de a
induce reacţia alergică

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Stabilizatori de membrana mastocitară:
• Cromoglicatul disodic (Intal): împiedică degranularea şi
eliberarea de histamină; 1 caps de 20 mg pulverizată cu 30
minute înaintea expunerii la alergeni sau la efort
• Nedocromil sodic (Tilade)
• Ketotifenul: reface sensibilitatea receptorilor beta la acţiunea
simpatomimeticelor; 1 tb = 1 mg x 2-3/zi

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Obiectivul principal îl reprezintă obținerea și menținerea controlului bolii

Arsenalul terapeutic utilizat în astmul bronșic se împarte în:


1. Medicația de salvare
2. Medicația de control – se administrează zilnic, pentru obținerea și menținerea
controlului bolii

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Nivelul de control al astmului

GINA (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA) 2018


Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Tratamentul stadial
Conform recomandărilor GINA 2019, tratamentul cu corticosteroizi inhalatori
(CSI) trebuie inițiat cât mai repede după stabilirea diagnosticului de astm,
deoarece prognosticul este mai bun, având în vedere că:
• Pacienții cu astm ușor pot prezenta exacerbări severe.
• Dozele scăzute de CSI reduc spitalizările și mortalitatea pacienților cu astm.
• Dozele mici de CSI sunt eficiente în a preveni exacerbările severe, reduc
simptomele, ameliorează funcția pulmonară, previn brohoconstricția indusă de
exercițiul fizic, chiar și la pacienții cu astm ușor.
• Tratamentul precoce cu CSI determină o funcție pulmonară mai bună decât atunci
când se așteaptă cu inițierea lor timp de 2-4 ani de la debutul simptomelor.
• În astmul profesional, scoaterea precoce din mediul respectiv și tratamentul precoce
cu CSI cresc probabilitatea recuperării.

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Tratamentul stadial
Stadiul 1 - astm intermitent:
 Fără tratament de fond, se vor administra beta2-agoniști cu durată scurtă de acțiune inhalator sau
cromone înainte de efort sau expunerea la alergeni
Stadiul 2 - astm persistent uşor:
 Tratament de fond (2 prize zilnic): doze mici-moderate de corticoizi inhalatori
 Tratament alternativ: cromone, antileucotriene sau teofilină retard
Stadiul 3 - astm persistent moderat:
 Tratament de fond: doze medii-mari de corticoizi inhalatori și beta2-agoniști cu durată lungă de
acțiune
 Tratament alternativ: doze suplimentare de corticoizi inhalatori, antileucotriene sau teofilină retard
Stadiul 4 - astm persistent sever:
 Tratament de fond: doze mari de corticoizi inhalatori + beta2-agoniști cu durată lungă de acțiune +
antileucotriene +/- corticoterapie orală pe termen lung +/- omalizumab (anti IgE specific)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Tratamentul exacerbărilor
• Oxigenoterapie

• Beta2-agoniști cu durată scurtă de acțiune

• Corticoizi sistemici (prednison 0,5-1 mg/kgc/zi timp de 8-10 zile)

• Nebulizări cu anticolinergice

• Antibioterapie (în cazul acutizării infecțioase)

• Hidratare corespunzătoare

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Tratamentul în funcție de treptele terapeutice

GINA (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA) 2018 Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Tratamentul în funcție de treptele terapeutice

GINA (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA) 2018 Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Tratamentul în funcție de treptele terapeutice
TREAPTA 1 TREAPTA 2 TREAPTA 3 TREAPTA 4 TREAPTA 5
Educarea pacientului, controlul factorilor declanșatori
Medicație în - La nevoie, doză mică de CSI-formoterol
criză - Bronhodilatator cu acțiune rapidă la nevoie (BADSA)
Una din cele de mai Una din cele de mai Una din cele de mai Adaugă una sau Adaugă una sau ambele
jos jos jos mai multe

La nevoie doză mică Zilnic CSI în doză CSI doză mică+BADLA CSI doză CSI doză mare+BADLA
Medicație de CSI-formoterol mică sau la nevoie medie+BADLA
de control doză mică CSI- Trimite la evaluare
formoterol fenotipică
Terapie suplimentară
(ex. Tiotropium, anti IgE,
anti-IL5/5R, anti IL4R)
O doză mică de CSI Antileucotriene sau CSI doză medie, sau CSI doză mare Adaug doză mică de CS
oricând se folosește doză mică de CSI CSI doză + tiotropium oral, dar atenție la
BADSA oricând se folosește mică+antileucotriene sau + efectele secundare
BADSA antileucotriene

GINA (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA) 2019


Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Beta2-agoniști:
• Salbutamol (Ventolin)
• Formoterol (în Symbicort)
• Salmeterol (în Seretide)
• relaxează musculatura netedă
• scad permeabilitatea vasculară
• folosirea de mai multe ori semnifică lipsa controlului bolii şi
necesitatea introducerii sau creşterii tratamentului antiinflamator
• numărul de utilizări devine astfel un indicator de gravitate a bolii
• BADLA nu ar trebui folosit fără CSI din cauza riscului crescut de efecte adverse
severe
• instruirea bolnavului privind modul de utilizare este esenţială
pentru eficienţă!!!

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Medicaţia anticolinergică:
• efect bronhodilatator mai slab şi mai tardiv
• indicată la pacienţii cu afecţiuni cardiace coexistente şi la care β-
mimeticele şi metilxantinele pot fi periculoase
• Atropina (efect benefic de scurtă durată, efecte adverse numeroase –
↑ presiunii intraoculare, tahicardie, retenţie de urină, pareza
musculaturii netede intestinale)
• Tiotropium (Spiriva) – anticolinergic cu durată lungă de acțiune,
indicat ca și medicație de fond
• Ipratropium (Atrovent), Oxitropium: durată scurtă de acţiune (8-
12 ore); - indicate ca medicație de salvare (a crizei) în astmul bronșic
dezavantaj: întreruperea bruscă poate da rebound!

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Glucocorticoizii:
• efect antiinflamator
• reprezintă medicaţia de elecţie a astmului, atât în perioadele de
acutizare, cât şi în perioada de acalmie
• diminuarea edemului şi a fenomenelor inflamatorii locale
• normalizarea VSH-ului
• diminuarea febrei prin inhibarea interleukinei-1
• ameliorează prognosticul şi calitatea vieţii
• „de urgenţă“ (administrare i.v.): hidrocortizon hemisuccinat
• „aerosoli“: beclometazonă (Becotide), Budesonid (Pulmicort),
Fluticazonă (Flixotide), ciclesonidă, triamcinolona, dexametazonă

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Corticoterapia orală:
• este indicată doar atunci când celelalte mijloace terapeutice sunt depăşite,
deci în etapele de impas, când corticoterapia inhalatorie, chiar la doze
înalte, în asociere cu alte terapii, nu mai controlează astmul (forme foarte
severe)

Corticoterapia parenterală:
• terapia de urgenţă – se administrează i.v. preparate rapid active:
HIDROCORTIZON HEMISUCCINAT i.v., 200-400 mg,
METILPREDNISOLON (Solumedrol), DEXAMETAZONĂ
• indicaţii: starea de rău astmatic, crize severe sau repetitive

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Glucocorticoizii – efecte adverse:
– retenţie hidrosalină
– ulcer gastro-duodenal
– susceptibilitatea la infecţii
– candidoză oro-faringiană
– disfonie (prin miopatia muşchilor corzilor vocale)
– tulburări psihice
– obezitate
– diabet zaharat
– hipertensiune arterială
– întârzierea creşterii la copii
– administrare pe termen lung: osteoporoză şi fracturi (în special la
femei post-menopauză), cataractă, glaucom, supresie suprarenală
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Antileucotriene (montelukast, pranlukast, zafirlukast, zileuton)
• alternativă la corticoterapie (în caz de contraindicaţii) sau în asociere cu aceasta
• efect antiinflamator
• diminuează bronhospasmul, edemul, hipersecreţia de mucus
• complianţa terapeutică este crescută deoarece se administrează pe cale orală, o
singură dată pe zi
• utile în astmul la efort şi în diminuarea simptomelor nocturne
• permit scăderea necesarului de CS la pacienţii care necesită doze ↑
• în monoterapie nu sunt atât de eficiente ca dozele mici de CSI;
• adăugate la CSI – mai puțin eficiente decât CSI/BADLA
• MONTELUKAST (Singulair)
– indicaţii: profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic
– nu se administrează în criză
– mod de administrare: 1 tb = 10 mg/zi p.o. seara la culcare

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Cromone (pMDI sau DPI)

• cromoglicat de sodiu
• nedocromil sodic
• rol foarte limitat în tratamentul astmului pe termen lung
• efect antiinflamator slab, nu atât de eficient ca dozele mici de CSI
• necesită o întreținere meticuloasă a inhalatorului
• efectele secundare sunt rare, dar includ tuse la inhalare și disconfort faringian

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Anticorpi monoclonali anti-Ig E = Omalizumab
• fixare pe receptorii Ig E şi pe formele circulante Ig E
• indicaţii:
– opțiune adjuvantă la pacienții > 6 ani cu astm alergic
sever, necontrolat cu treapta terapeutică 4 (doze mari de
CSI/BADLA)
• administare subcutanată
• dezavantaje: costisitoare
• efecte adverse: reacții la locul injectării, rar anafilaxie

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Anticorpi monoclonali anti-IL5 - mepolizumab s.c.,
reslizumab i.v., benralizumab s.c.
• fixare pe receptorul IL5 de la nivelul eozinofilelor, inhibând
activarea și proliferarea eozinofilelor
• indicaţii: opțiune adjuvantă la pacienții > 12 ani cu astm
eozinofilic sever, necontrolat cu treapta terapeutică 4 (doze mari
de CSI/BADLA)
• dezavantaje: costisitoare
• efecte adverse: cefaleea și reacțiile la locul injectării sunt
frecvente, dar minore

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Anticorpi monoclonali anti-IL4 - dupilumab s.c.
• fixare pe receptorul alfa al IL4 de la nivelul eozinofilelor
• indicaţii: opțiune adjuvantă la pacienții > 12 ani cu astm
eozinofilic sever sau tip 2, necontrolat cu treapta terapeutică
4 (doze mari de CSI/BADLA), sau cu necesar de terapie de
întreținere cu CS orali
• dezavantaje: costisitoare
• efecte adverse: reacțiile la locul injectării sunt frecvente,
dar minore

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
• antibioticoterapia: se administrează în toate formele de AB cu suprainfecţie bronşică
• expectorante
• mucolitice
• antihistaminice
• psihoterapie
• climatoterapie
• oxigenoterapie cu debit mare (6-8 l/min)
• hidratare – pacientul care hiperventilează se deshidratează uşor
• aspiraţie traheo-bronşică
• tratamentul afecţiunilor asociate (ORL, reflux gastroesofagian)
• suport ventilator cu monitorizarea pacientului în secţia ATI (în insuficienţa
respiratorie acută)

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
• evaluare la 1-3 luni de la inițierea tratamentului, apoi la fiecare 3-12 luni, cu excepția
gravidelor, care ar trebui evaluate la fiecare 4-6 săptămâni
• după o exacerbare se programează o consultație în termen de 1 săptămână

Escaladarea tratamentului:
1. Escaladare susținută (timp de cel puțin 2-3 luni)
2. Escaladare pe termen scurt (timp de 1-2 săptămâni)
3. Ajustarea de la o zi la alta

Dezescaladarea tratamentului:
• dacă s-a obținut un control bun al astmului și a fost menținut timp de 3 luni, pentru a
identifica tratamentul minim optim care controlează atât simptomele, cât și
exacerbările, diminuând totodată efectele secundare

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
În 1/3 din cazuri astmul bronşic se agravează în sarcină

Monitorizarea: lunară prin spirometrie, PEF la domiciliu

Prognosticul perinatal al copilului din mame cu astm bine controlat


este acelaşi cu al copiilor născuţi din mame fără astm

Controlul astmului bronşic în sarcină este esenţial

Cheia tratamentului: recomandarea de a trata astmul la fel de


agresiv ca în cazul pacientelor fără sarcină
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
Calea ideală de administare a medicaţiei este inhalatorie

Utilizarea medicaţiei inhalatorii nu conduce la anomalii fetale

Corticosteroizii inhalatori – recomandare de primă intenţie

Exacerbările: tratament energic pentru evitarea hipoxiei fetale


(oxigenoterapie, β2 agonişti, corticosteroizi sistemici – pe perioade
scurte)

Astmul sever/necontrolat se asociază cert cu creşterea mortalităţii


materne şi/sau fetale
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
β-blocantele – contraindicaţie absolută

Blocantele Ca – prima alegere ca monoterapie HTA la pacienţii cu astm!


(inclusiv la vârstnici)

IECA – se pot asocia cu bronhospasm la astmatici (inclusiv hiperkaliemie


la vârstnici, edem Quincke sau reacţii anafilactice); de preferat –
antagoniştii receptorilor de angiotensină

Dacă monoterapia ineficientă – de preferat combinaţia Ca blocant +


diuretic tiazidic

Antihipertensivele cu acţiune centrală nu sunt recomandate în


monoterapia HTA cu excepţia Metildopa folosită în tratamentul HTA în
sarcină
Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș
Astmul bronşic
• pneumotorax spontan
• pneumomediastin (rar)
Imediate • emfizem subcutanat
(provocate de accese de tuse) • sincopa vagală de tuse
• atelectazie segmentară (prin dop de mucus)
• astmul acut grav (starea de rău astmatic)

Complicaţii • episoade repetitive de suprainfecţie bronşică


• pneumonii intercurente
• emfizem pulmonar
• bronşiectazii
Tardive
• insuficienţă respiratorie cronică
• hipertensiune pulmonară
• cordul pulmonar cronic
• fibroza pulmonară

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
• corticodependenţă
• osteoporoză
• sindrom cushingoid (DZ, obezitate, HTA)

Prin abuz de corticoizi • diabet steroid


orali (sistemici) • HTA
• întârzierea creșterii la copii

Complicaţii iatrogene • ulcer gastro-duodenal perforat


• tendinţă la infecţii

Prin abuz de • candidoză bucală


corticoizi topici
• disfonie

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Complicaţii iatrogene • iritabilitate
• palpitații
Prin abuz de beta- • tremor
adrenergice • crampe musculare
• tahicardie
• episoade tahiaritmice
• pusee hipertensive

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Complicaţii severe

Insuficienţă respiratorie • prin obstrucţie bronşiolară


acută

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Clinice
• imobilizare la pat
• cianoza
• dificultate de a vorbi (vorbire sacadată)
• reducere până la dispariţie a wheezing-ului şi tendinţa la tăcere respiratorie
• utilizarea muşchilor accesori → tiraj supraclavicular şi suprasternal
• frecvenţa respiratorie > 20/min sau bradipnee severă
• frecvenţa cardiacă > 120/min
• puls paradoxal (prin variaţii ale TAs peste 180 mm Hg)
• emfizem subcutanat şi mediastinal asociat
• pneumotorax asociat
• tulburări de conştienţă: confuzie, comă

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Paraclinice
• PEF <30% față de cel teoretic
• Gazometrice
- PaCO2 > 40 mm Hg
- PaO2 < 60 mm Hg
- SaO2 < 90%
- pH < 7,30
• Terapeutice
- ineficienţa beta-blocantelor

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Astmul supraacut
• de obicei pacienți de sex masculin, sub 30 de ani, cu funcție respiratorie
normală, cu debut brusc și evoluție rapidă spre asfixie, în absența unei
intervenții rapide duce la deces
• factor declanșator: expunerea la alergeni, consumul de AINS la persoanele
alergice, stresul

Astmul instabil
• poate surveni în orice moment, indiferent de gradul de severitate al astmului,
se caracterizează prin creșterea frecvenței crizelor, diminuarea răspunsului la
medicația bronhodilatatoare, variații mari ale gradului de obstrucție pe durata
unei zile

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic
Vă mulţumesc!

Conf. Univ. Dr. Ciprian Rezuș


Astmul bronşic