3

12
Machine Translated by Google

MEDICINA DEZVOLTĂRII & NEUROLOGIA COPIILOR

Miopatii congenitale: o actualizare

KRISTL G CLAEYS1,2

Acceptat pentru publicare 14 august 2019.

Publicat online pe 2 octombrie 2019.

ABREVIERE
MHS Susceptibilitate la
hipertermie malignă
REVIZIE INVITATĂ

1 Departamentul de Neurologie, Spitalele Universitare Leuven, Leuven; 2 Departamentul de neuroștiințe, Laboratorul de boli musculare și neuropatii, KU Leuven, Leuven,
Belgia.

DATE DE PUBLICARE
Miopatiile congenitale cuprind un grup eterogen clinic, histopatologic și genetic de boli musculare ereditare rare, care
sunt definite de anomalii arhitecturale ale fibrelor musculare. Ele sunt subdivizate prin modificarea patologică structurală
predominantă la biopsia musculară, rezultând cinci subgrupe: (1) miopatii de bază; (2) miopatii nemaline; (3) miopatii
centronucleare; (4) miopatie disproporționată de tip fibre congenitale; și (5) miopatie de stocare a miozinei. Pe lângă
caracteristicile clinice, biopsia musculară, imagistica musculară și analizele genetice sunt esențiale în diagnosticul miopatiilor
congenitale. Folosind tehnici de secvențiere de ultimă generație, un număr mare de gene noi sunt identificate ca fiind cauza
miopatiilor congenitale, precum și noi mutații în genele cunoscute, lărgind spectrul fenotip-genotip al miopatiilor congenitale.
Managementul este realizat de o echipă multidisciplinară specializată în tulburări neuromusculare, unde neurologul (pediatru)
are un rol esențial. Până în prezent, este disponibil doar un tratament de susținere, dar sunt descoperite noi mecanisme
patologice și sunt explorate terapii genetice.

Miopatiile congenitale sunt un grup eterogen clinic,

histopatologic și genetic de boli musculare ereditare rare
care sunt definite de anomalii arhitecturale ale fibrelor
musculare. Prevalența lor estimată este de 1 la 26 000 și sunt
cauza a 14% din toate cazurile de hipotonie neonatală.1,2
Primele simptome apar de obicei de la naștere sau în
copilărie, dar un număr tot mai mare de cazuri cu debut
simptomatic la adolescență sau la vârsta adultă sunt
identificate.3 Miopatiile congenitale prezintă de obicei un
curs clinic lent progresiv sau stabil. În cele mai multe cazuri
există o inteligență normală și sistemul nervos central de
obicei nu este implicat. Semnele clinice precoce tipice în
miopatiile congenitale sunt hipotonia („sindromul sugarului
floppy”), slăbiciune musculară, hipotrofie și/sau calculi motori
întârziați. La mulți pacienți cu miopatii congenitale poate
apărea o față miopată, iar în unele cazuri ptoză și
oftalmopareză. Slăbiciunea facială poate fi foarte pronunțată,
uneori necesitând un tub de hrănire în perioada neonatală și
conducând la o gură ținută în poziție deschisă. Deformările
faciale, cum ar fi o față alungită, micrognatia sau palatul
arcuit înalt, și deformările scheletice, cum ar fi scolioza,
pectus excavatum, luxația șoldului sau picioarele club, sunt,
de asemenea, constatări clinice frecvente în miopatiile
congenitale. În cazul debutului prenatal, pot fi prezente
polihidramnios, akinezie fetală și artrogripoză.
Pacienții cu miopatii congenitale au adesea afectare
respiratorie și/sau bulbară, dar, de obicei, nicio afecțiune
cardiacă sau doar ușoară.4 Cu excepția complicației cor
pulmonale cauzată de insuficiența respiratorie, cardiomiopatia
nu este o caracteristică tipică în miopatiile congenitale.
Cu toate acestea, cardiomiopatia poate apărea în congenital
miopatii datorate mutațiilor genei care codifică miozina b-
cardiacă scheletică lentă (MYH7) sau titina (TTN) sau, rar,
actina a-scheletică (ACTA1) (Tabelul 1). Important este că în
unele miopatii congenitale, pacienții complet ambulatori pot
prezenta implicarea selectivă a mușchilor respiratori care are
ca rezultat hipoventilație nocturnă (Tabelul 1).5 Majoritatea
pacienților cu miopatii congenitale vor supraviețui până la
vârsta adultă, cu excepția cazului în care insuficiența
respiratorie gravă și slăbiciunea severă sunt prezente în
copilărie. Două excepții sunt miopatia miotubulară cauzată
de mutațiile miotubularinei 1 (MTM1), în care un procent
mare de pacienți cu debut infantil mor foarte devreme în
viață și pacienții cu mutații ACTA1 și afecțiune neonatală
severă, deoarece de obicei mor înainte de prima zi de
naștere. Deși nu există cifre exacte privind supraviețuirea,
speranța generală de viață la pacienții cu miopatii congenitale
este diminuată din cauza complicațiilor respiratorii și/sau
cardiace (pe termen lung) la unele subtipuri de miopatie
congenitală (în funcție de defectul genetic, de exemplu
mutații în SEPN1). , TTN). Sarcina și travaliul la pacientele de
sex feminin cu miopatii congenitale sunt de obicei posibile,
dar trebuie luate măsuri speciale atunci când este prezentă
slăbiciune proximală a membrelor inferioare și a mușchilor
centurii pelvine, iar în caz de anestezie (de exemplu, operație
cezariană) trebuie să fie anestezice fără declanșare. utilizat
pentru prevenirea hipertermiei maligne (mai ales în cazurile
cu mutații RYR1). Înainte de sarcină și în cazul în care se
cunoaște defectul genetic cauzator al miopatiei, se pot aplica
noi tehnici de preimplantare pentru a preveni moștenirea bolii la descen
Nivelul creatin kinazei din ser este de obicei doar ușor
crescut sau normal. Electromiografia arată în mare parte

© 2019 Mac Keith Press DOI: 10.1111/dmcn.14365 297

 3
12
Machine Translated by Google

Tabelul 1: Caracteristici clinice specifice ale miopatiilor congenitale și genelor

asociate frecvent

Caracteristica clinică

Implicarea ochilor
Implicarea cardiacă
Implicarea respiratorie
disproporționată cu slăbiciunea
mușchilor scheletici
Picior drop/pes cavus

Coloana vertebrală rigidă

Scolioza
Slăbiciune facială severă

Dismorfism facial (față alungită, palat

arcuit înalt, dolicocefalie)
Hipotonie congenitală marcată
Hipotonie axială predominantă precoce
Slăbiciune bulbară precoce (suge,
înghițire)
Afectarea respiratorie severă la naștere

Hipertermie malignă
Miopatie/genă congenitală

DNM2, MTM1, RYR1

ACTA1, MYH7, TTN
ACTA1, NEB, SEPN1, TPM3

DNM2, MYH7, NEB, TPM2,

TPM3
RYR1, SEPN1
NM, RYR1, SEPN1
CNM (DNM2, MTM1, RYR1),
NM
CNM (DNM2 sever,
MTM1), NM, RYR1 sever
MTM1, NM, RYR1
RYR1, SEPN1
CNM (MTM1), NM, sever
RYR1
CNM (MTM1), NM, sever
RYR1
RYR1

DNM2, dinamina 2; MTM1, miotubularină; RYR1, receptor 1 de rianodină;

ACTA1, actină a-scheletică; MYH7, miozina b-cardiacă scheletică lentă; TTN,
titin; NEB, nebulină; SEPN1, selenoproteină 1; TPM3, pomiozina a-tro lentă;
TPM2, b-tropomiozină; NM, miopatie nemalinică; CNM, miopatie
centronucleară.

modificări miogenice dar pot fi și normale. Mai mult, anomaliile

neurogenice pot fi observate ocazional în cazuri de prezentare
neonatală severă sau în mușchii distali mai târziu în cursul
bolii.6 Imagistica prin rezonanță magnetică musculară a
întregului corp sau a picioarelor proximale și distale poate fi de
ajutor în diagnosticul unor congenitale. miopatii în care poate
fi detectată o implicare musculară selectivă patognomonică.7
Biopsia musculară în miopatiile congenitale se caracterizează
printr-un model non-distrofic (spre deosebire de distrofiile
musculare congenitale) și prezența unor modificări arhitecturale
în fibrele musculare. Miopatiile congenitale sunt subdivizate
prin modificarea patologică structurală predominantă la biopsia
musculară, rezultând cinci subgrupe: (1) miopatii de bază; (2)
miopatii nemaline; (3) miopatii centronu clear; (4) miopatie
disproporționată de tip fibre congenitale; și (5) miopatie de
stocare a miozinei. Pe lângă examinarea microscopică cu lumină,
microscopia electronică joacă adesea un rol important în
diagnosticul histopatologic al miopatiilor congenitale. Miopatiile
Ce adaugă această lucrare •
Multe gene noi sunt identificate în miopatiile congenitale, lărgind
spectrul fenotip-genotip. • Managementul este realizat de o echipă
multidisciplinară specializată în neuro
tulburări musculare.

aceeași familie sau la aceeași persoană la vârste diferite.10

Tehnicile de secvențiere paralelă masivă de generație următoare,
cum ar fi secvențierea (întreg) exomului, sunt utilizate în
diagnosticul de rutină a pacienților cu miopatii (congenitale),
care au ca rezultat identificarea mai multe gene cauzale noi și
variante patogene suplimentare în genele cunoscute.
Acest lucru a condus la extinderea și creșterea complexității
spectrului clinic și genetic al miopatiilor congenitale.

SUBGRUPE ȘI CLASIFICAREA MIOPATIILOR CONGENITALE Unele

caracteristici histopatologice sunt comune majorității miopatiilor
congenitale, cum ar fi predominanța marcată de tip 1 sau chiar
uniformitatea de tip 1 și hipotrofia fibrelor de tip 1.

Subdiviziunea miopatiilor congenitale în cinci subgrupe este

determinată de principala anomalie structurală de pe biopsia
musculară.

Miopatii de bază
Miopatiile de bază includ boala centrală a miezului și miopatia
multi-minicore și sunt caracterizate prin prezența (mini-)nucleilor
în fibrele musculare. (Mini-)nucleele sunt zone distincte de
disrupție miofibrilară care sunt lipsite de mitocondriile, care
este vizualizată prin absența activității enzimatice oxidative,
situate central sau la periferia fibrelor musculare (Fig. 1a,b). În
boala de miez central există de obicei un nucleu mare, de obicei
situat central în fibrele musculare (Fig. 1a), în timp ce în miopa
multi-minicore sunt prezente zonele focale multiple care nu au
activitate enzimatică oxidativă. Microscopia electronică este
utilă în special pentru a identifica zonele focale mai mici ale
perturbării miofibrilare corespunzătoare minicorelor. Cauza
principală a bolii centrale este o mutație a genei receptorului de
rianodină 1 (RYR1), în timp ce în miopatia multi-minicore au fost
identificate nouă gene cauzale până acum (Tabelul S1).

Important, unii pacienți cu mutații RYR1 prezintă susceptibilitate

de bază cuprind cel mai frecvent subgrup de miopatii
congenitale, iar mutațiile din gena receptorului ryanodine 1
(RYR1) sunt cea mai frecventă cauză genetică a miopatiilor
congenitale până în prezent.8 Relația dintre fenotipul miopatiilor
congenitale și cauza genetică este complexă, deoarece unele
congenitale. miopatiile pot fi cauzate de mutații ale mai multor
gene diferite, iar mutațiile uneia și aceleiași gene pot duce la
diferite tipuri de fenopatii congenitale (de exemplu, ACTA1)
(Tabelul S1, informații justificative online).9 În plus, aceeași
mutație genetică poate rezultă fenotipuri patologice diferite la
membrii diferiți ai a
la hipertermie malignă.
Miopatii nemaline
Miopatia nemalină este definită prin prezența unor corpi sau
bastonașe nemaline în sarcoplasmă și/sau nuclee ai fibrelor
musculare (Fig. 1c, d). Folosind tehnica modificată Gomori
tricrom, corpurile de nemalină se colorează în roșu (Fig. 1c).
Tijele de nemalină prezintă reactivitate pentru a-actinină, actină
și alte filamente de bandă Z la reacțiile imunohistochimice.
Dacă fibrele musculare sunt foarte mici sau când tijele apar
exclusiv în nuclee, ceea ce poate fi cazul în miopatia nemalinică
asociată cu ACTA1, detectarea tijelor poate fi o provocare. În
aceste cazuri, analiza ultrastructurală suplimentară (microscopie
electronică) poate fi utilă (Fig. 1d). La microscopia electronică,
tijele sunt structuri dense de electroni cu a

298 Developmental Medicine & Child Neurology 2020, 62: 297–302

 3
12
Machine Translated by Google

(A)

(c)

(și)
(b)

(d)

(f)

Figura 1: Caracteristicile histopatologice ale celor trei subgrupe principale de miopatie congenitală: miopatia de bază (a, b), miopatia nemalină (c, d) și miopatia
centronu clear (e, f). (a) Miezurile centrale în boala miezului central sunt prezentate folosind colorarea enzimatică oxidativă cu nicotinamidă adenin dinucleotidă
tetrazoliu reductază. Miezurile sunt necolorate (albe), iar în jurul miezurilor se vede o rețea intermiofibrilară normală (albastru). Acest pacient are o boală centrală
autosomal dominantă legată de RYR1. (b) La examinarea microscopică electronică (EM), nucleele sunt caracterizate de o întrerupere a structurii miofibrilare și această
regiune este lipsită de mitocondrii. (c) Corpurile de nemalină (tijele) sunt colorate cu roșu pe o colorare tricrom Gomori modificată.
Sunt prezente în fiecare fibră musculară prezentată, în sarcoplasmă și/sau sub sarcolemă. Acest pacient poartă o mutație în ACTA1 care provoacă miopatie nemalină
autosomal dominantă. (d) Un grup de corpuri nemaline dense de electroni sunt prezentate sub sarcolemă pe o secțiune transversală printr-o fibră musculară la EM. (e)
În mod obișnuit, majoritatea fibrelor musculare din miopatia centronucleară prezintă un nucleu în centrul lor, prezentat pe o colorare hematoxilină și eozină. Această
biopsie aparține unui pacient cu miopatie centronucleară autosomal dominantă cauzată de o mutație a DNM2. (f) La EM nucleele sunt localizate într-un rând în centrul
unei fibre musculare, prezentate pe o secțiune longitudinală.

structură latice ca discul Z și uneori sunt în continuitate cu discul

Z. Interesant este că nu există o corelație între numărul total de
tije și numărul de fibre care conțin tije, pe de o parte, și
severitatea fenotipului clinic, pe de altă parte.
Până în prezent, s-a dovedit că 13 gene sunt cauza de bază a
miopatiei nemaline (Tabelul S1). Cea mai frecventă cauză
genetică a miopatiei nemaline autosomale recesive sunt mutațiile
în gena nebulinei (NEB), în timp ce variantele patogene
heterozigote ale genei actinei a-scheletice (ACTA1) sunt cea mai
răspândită cauză a miopatiei nemaline autosomale dominante.
Miopatia cu tije de miez, miopatia cu capac și miopatia cu corp
zebră sunt variante patologice ale miopatiei nemaline și, prin
urmare, fac parte din miopatiile nemaline. Miopatia cu tije
centrale este caracterizată prin prezența ambelor
miezuri și tije de nemalină la biopsie musculară, în aceleași și/
sau în fibre musculare separate. Patru gene au fost dezvăluite
ca fiind cauza genetică a miopatiei core-rod și sunt cunoscute
atât cazuri autosomal recesive, cât și cazuri dominante (Tabelul
S1). Miopatia capacului este o miopatie congenitală foarte rară,
cu apariția capacelor ca o caracteristică histopatologică tipică.11
Capelele sunt zone periferice, bine delimitate, care colorează
eozinofile cu hematoxilină și eozină și albastru închis cu
nicotinamidă adenin dinucleotid tetrazoliu reductază. Nu prezintă
activitate de adenozin trifosfatază și nicio colorare cu miozină.
Reac ionează cu anticorpi împotriva actinei i a-actininei.
Folosind microscopia electronică, capacele cuprind zone focale,
periferice, de miofilamente dezorientate, de obicei, cu discuri Z
îngroșate și filamente subțiri.
Între 4% și 100% din fibre pot prezenta capace și există o
corelație între numărul de afectați.

Recenzie 299
 3
12
Machine Translated by Google

fibrele și severitatea clinică și vârsta pacientului. Se știe că cinci

gene provoacă miopatie cu tije (tabelul S1).
În cele din urmă, miopatia cu corp de zebră este o miopatie
congenitală extrem de rară, în care biopsia musculară arată
prezența corpurilor de zebră sub formă de structuri filamentoase
cu linii subțiri, întunecate, alternând cu cele mai groase întunecate,
precum și alte modificări miopatice. ACTA1 este singura genă

Miopatii centronucleare
Miopatiile centronucleare prezintă de obicei nuclei localizați în
centrul fibrelor musculare (Fig. 1e,f).12 Nucleii sunt de obicei mai
mari decât în mod normal și au un aspect vezicular, în special în
forma legată de X. Acest subgrup de miopatii congenitale cuprinde
miopatia miotubulară recesivă legată de X cauzată de mutații ale
genei miotubularinei 1 (MTM1) și miopatiile centronucleare
autosomal dominante sau recesive cauzate de variante patogene
în opt gene diferite (Tabelul S1).

Nucleii centrali la nou-născuți sunt pe colorații de enzime

oxidative asociate de obicei cu centre colorate întunecate cu un
halou periferic pal. Haloul conține miofibrile, dar doar câteva
mitocondrii. Această patologie este asemănătoare cu cea observată
în distrofia miotonică congenitală de tip 1 (boala Steinert
neonatală), care trebuie exclusă prin testarea genetică în
diagnosticul diferen ial cu miopatie miotubulară X-linked.

Miopatie disproporționată de tip fibre congenitale

Subgrupul de miopatii congenitale cu disproporție de tip fibre
este definită de atrofia selectivă a fibrelor musculare de tip 1,
diametrul mediu al fibrei de tip 1 fiind cu cel puțin 35% până la
40% mai mic decât diametrul de tip 2. fibre. Nu pot fi prezente alte
anomalii structurale pe biopsia musculară. Până în prezent, s-a
demonstrat că 10 gene provoacă miopatie disproporționată
congenitală a tipului de fibre și sunt cunoscute atât modelele de
moștenire autosomal recesive, cât și cele dominante (Tabelul S1).

Miopatie de depozitare a
miozinei Această miopatie congenitală a fost numită miopatie cu
corp hialin din cauza prezenței corpilor hialini în fibrele musculare.
Cu toate acestea, deoarece mutațiile heterozigote în MYH7 au fost
identificate ca defectul genetic de bază, termenul de miopatie de
considerate parte a acestui grup:2 (1) miopatie nemalinică
sporadică cu debut tardiv din cauza unui debut tardiv, evoluție
rapidă progresivă, lipsă de claritate cu privire la o cauză genetică
sau mai degrabă dobândită, deoarece unele cazuri sunt asociate
cu o gamapatie monoclonală sau umană. infecția cu virusul
imunodeficienței;13 (2) miopatie cu corp sferoidian și miopatie
sarcotubulară cauzată de variante patogene în motivul tripartit
care conține gena 32 (TRIM32) și miotilină (MYOT). Aceste entități
identificată până acum ca fiind cauza genetică a miopatiei corpului zebră.
sunt acum clasificate cu distrofiile musculare ale centurii
membrelor și, respectiv, miopa miofibrilare; și (3) reducerea
miopatiei corporale cauzate de mutații în gena de patru domenii
și jumătate LIM 1 (FHL1), din cauza progresiei rapide și a evoluției
severe a bolii.2,13,14.

DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL AL MIOPATIILOR

CONGENITALE Cele mai importante diagnostice
diferențiale ale miopatiilor congenitale sunt distrofiile musculare
congenitale, distrofia miotonică congenitală de tip 1, miopatiile
metabolice incluzând boala Pompe, sindroamele miastenice
congenitale și atrofia musculară spinală, toate care pot apărea la
vârsta neamului severă. și/sau hipotonie.

Creșterea creatin kinazei seric de peste cinci ori

valoarea normală superioară trebuie să se orienteze spre o

distrofie musculară (congenitală). (pseudo)hipertrofia musculară
ar trebui să sugereze o distrofie musculară (de exemplu, Duchenne
sau distrofie musculară a centurii membrelor) sau boala Pompe.
Fasciculațiile limbii sugerează denervarea, cel mai frecvent cauzată
de atrofia musculară spinală. Hiperlaxitatea extremă a articulațiilor
poate fi o caracteristică clinică severă a miopatiilor congenitale
datorate RYR1; totuși, este mai des asociată cu o tulburare de
colagen VI, cum ar fi distrofia musculară congenitală Ullrich sau o
tulburare a țesutului conjunctiv.15 Pentru a exclude sindroamele
miastenice congenitale, stimularea nervoasă repetitivă și
electromiografia cu o singură fibră sunt examinări importante,
deși joncțiunea neuromusculară. anomaliile de funcționare pot fi,
de asemenea, asociate cu unele miopatii congenitale și câteva
miopatii congenitale chiar prezintă ameliorare cu piridostigmină
(Mestinon), care crește cantitatea de acetilcolină din joncțiunea
neuromusculară.12,16.

stocare a miozinei este de preferință utilizat (Tabelul S1). Corpii
hialini sunt regiuni focale vizibile ca zone granulare, ușor bazofile
cu hematoxilină și eozină și nu colorate cu nicotinamidă ade nouă
dinucleotide tetrazoliu reductază, ci colorate pozitiv cu adenozin
trifosfatază și miozină lentă (în contrast cu modelul de colorare al
capacelor). La nivel ultrastructural, corpii hialini sunt recunoscuți
ca regiuni granulare.
MIOPATII EXCLUSE DE LA INIȚIALĂ
CLASIFICAREA MIOPATIILOR CONGENITALE
Din punct de vedere istoric, trei boli musculare au fost clasificate
cu miopatiile congenitale, dar în prezent nu mai sunt
MANAGEMENTUL PACIENȚILOR CU MIOPATII CONGENITALE
În prezent, în miopatiile congenitale sunt disponibile numai
tratament de susținere, dar nicio terapie curativă. Recent, a fost
publicată o declarație de consens privind standardul de îngrijire la
pacienții cu miopatii congenitale.17 Cele mai importante aspecte
sunt rezumate aici. Important, managementul pacienților cu
miopatii congenitale se realizează la o clinică neuromusculară
specializată de către o echipă multidisciplinară, care include: un
(pediatru) neurolog specializat în boli neuromusculare, medic
specialist pulmonar, chirurg ortoped (managementul scoliozei și
contracturilor articulare), medic diolog auto. , kinetoterapeut
(kinetoterapie motorie si respiratorie, prevenirea contracturilor),
ocupational

300 Developmental Medicine & Child Neurology 2020, 62: 297–302

 3
12
Machine Translated by Google

terapeut, logoped, specialist în dietă (managementul

complicațiilor gastrointestinale și nutriție), (neuro-)psiholog.
Specialistul neuromuscular are un rol central în diagnosticul și
managementul miopatiilor congenitale și oferă pacientului/
familiei informații despre diagnostic, prognostic, riscul de
recurență genetică dacă este cunoscut, planul de tratament și
sprijinul și resursele familiei. Deoarece terapiile genetice sunt
pe drum, obținerea unui diagnostic genetic este necesară
pentru a permite posibile tratamente genetice în viitor.

Declarația de consens recomandă ca copiii cu vârsta mai mică

de 1 an să fie urmăriți la fiecare 3 până la 4 luni la centrul
neuromuscular multidisciplinar, iar copiii mai mari la fiecare 6
până la 12 luni.17 La toate vizitele de urmărire, specialistul
neuromuscular trebuie să monitorizeze , înghițire și probleme
de vorbire. Monitorizarea regulată a funcției respiratorii, inclusiv
studiile de somn și inițierea promptă a ventilației neinvazive și a
asistenței pentru tuse sunt cruciale la unii pacienți cu miopatii
congenitale. Semnele cardiacei sunt o prezentare primară rară
a anumitor miopatii congenitale (TTN, MYH7, rar ACTA1) sau,
mai frecvent, ca o complicație a insuficienței respiratorii (cor
pulmonale). In general, se recomanda screening-ul pacientilor
cu miopatii congenitale asimptomatice de catre un cardiolog la
fiecare 2 ani, mai ales la pacientii fara cauza genetica cunoscuta.
Evaluările cardiace mai frecvente sunt indicate în caz de
simptome cardiace manifeste și/sau anomalii electro-/
ecocardiografice. Complicațiile ortopedice, cum ar fi scolioza și
contracturile articulare, trebuie verificate la fiecare vizită.
Creșterea (înălțimea și greutatea) ar trebui măsurată la fiecare
vizită pentru a detecta eșecul timpuriu de a prospera. Exercițiile
aerobe regulate, cum ar fi înotul, hidroterapia și ciclismul sunt
avantajoase, deși nu sunt disponibile dovezi științifice. În
miopatiile congenitale cu afectare respiratorie proeminentă (de
ex

SEPN1), sunt indicate imunizări profilactice pneumococice și

gripale. Mai mult, trebuie luată în considerare hipertermia
malignă la unii pacienți cu mutații ale receptorului ryanodină 1
(RYR1).18

MIOPATII CONGENITALE ȘI HIPERTERMIE MALIGNĂ

Hipertermia malignă este definită de hipertermie,
rigiditate musculară și hipermetabolism ca urmare a utilizării
(STAC3) gena.19 Testul de contracție in vitro pe țesutul de
biopsie musculară, deși nu este efectuat de rutină, este testul
de diagnostic definitiv pentru MHS. Deși puține dovezi susțin
prezența MHS în alte miopatii congenitale definite genetic,
recomandarea generală este de a evita depolarizarea
relaxantelor musculare și anestezicele volatile în miopatiile
congenitale atunci când este posibil. În cazurile de miopatie
congenitală fără defect genetic cunoscut și/sau caracteristici
histopatologice nespecifice, MHS trebuie luată în considerare în
managementul anestezic.17,18.

PATOGENEA MIOPATIILOR CONGENITALE ȘI A TERAPIILOR

EMERGENȚE Majoritatea proteinelor care sunt implicate în
miopatiile congenitale sunt legate de defecte primare sau
secundare ale cuplării excitație-contracție musculară, ostaza
intracelulară a calciului la domiciliu și asamblarea și funcționarea
sarcomerică anormală, deși sunt sugerate și alte mecanisme.
Patomecanismele de bază ale miopatiilor congenitale sunt
revizuite în altă parte.20,21 Abordările terapeutice actuale și
viitoare ale miopatiilor congenitale sunt elaborate în alte
recenzii.22,23 Studiile de terapie genică evoluează, în special în
miopatia miotubulară legată de X.24,25 Recent . , efectele
terapiei genice MTM1 folosind un vector AAV8 au fost
demonstrate la câinii mutanți MTM1, cu avantaje evidente pe
termen lung asupra slăbiciunii musculare și patologiei.24 În
plus, o fază 1/2, multinațională, deschisă, ascendentă. Studiul
clinic cu doză, tratament întârziat este în desfășurare pentru a
evalua siguranța și eficacitatea preliminară a unui vector viral
care poartă gena MTM1 (AT132) la persoanele cu miopatie
miotubulară legată de X cu vârsta mai mică de 5 ani. O analiză
intermediară prezentată la Congresul mondial al societății
musculare din 2018 a raportat o creștere a forței membrelor și
a trunchiului, o viteză și precizie îmbunătățite a mișcărilor, o
capacitate avansată de comunicare, recuperare în gestionarea
secreției și capacitatea de înghițire.25

PROVOCĂRI ȘI DIRECȚII VITORIALE ÎN MIOPATIILE

CONGENITALE La fel ca multe alte boli genetice din
ultimii ani, testarea miopatiei congenitale pe o singură genă a
fost în mare parte înlocuită cu tehnologii de secvențiere de
ultimă generație bazate pe teste genetice paralele masive.
Tehnologiile mai noi sunt în continuă dezvoltare. Acum, în
agenților anestezici declanșatori, în special a gazelor volatile și principal secvențierea exomului țintit pe genă sau secvențierea
a relaxanților musculari depolarizatori precum succinilcolina.17,18 exomului întreg sunt aplicate în laboratoarele de diagnosticare
Hipertermia malignă care este o urgență medicală tratată. cu genetică. Cu toate acestea, secvențierea ARN (ARN-seq sau
dantrolen, care antagonizează eliberarea intracelulară de calciu transcriptomics) și secvențierea întregului genom sunt tehnici
de către receptorul de rianodină 1, și măsuri suplimentare de și mai noi care, cel mai probabil, vor fi aplicate în diagnosticarea
îngrijire de susținere. Susceptibilitatea hipertermiei maligne de rutină în viitor. Folosind secvențierea exomului direcționat
(MHS) este suspectată la un individ cu miopatii congenitale în pe gene (panoul de gene), se poate face un diagnostic genetic
cazurile în care: (1) există un istoric familial pozitiv de MHS; (2) final în maximum jumătate din cazuri. Acest lucru poate fi
au existat probleme anterioare cu anestezie; și (3) pacientul are explicat prin mai multe motive: doar genele cunoscute sunt
o mutație RYR1 dovedită. MHS a fost demonstrat, de asemenea, incluse în panourile de gene predefinite, mutațiile în regiunile
în miopatia congenitală a nativilor americani cauzată de mutații intrronice ale genelor nu sunt secvențiate (doar exonii), anumite
în SH3 și proteina 3 care conține domeniul bogat în cisteină. defecte genetice, cum ar fi ștergerile sau dublările sau repetările
nu pot fi identificate. cu tehnicile actuale. Acest lucru implică,
de asemenea, că anumite

Revizuirea 301
 3
12
Machine Translated by Google

diagnostice diferențiale, cum ar fi distrofia miotonică de tip 1 (cauzată

de lungimea crescută a repetății în gena DMPK) sau distrofia musculară
Duchenne (în cazul unei ștergeri sau duplicări în gena DMD) nu pot fi
diagnosticate/diferențiate folosind secvențierea de generație
următoare disponibilă în prezent. tehnologii.

Prin aplicarea secvențierii (întreg)exomului (sau a tehnologiilor de

secvențiere de generația următoare în general), se generează un
număr mare de variante într-o analiză genetică și este adesea o
provocare să identifice variantele care sunt patogene și, prin urmare,
sunt boli. provocând, spre deosebire de modificări de secvență care
sunt polimorfisme nepatogene.
Programele software de predicție a patogenității pot ajuta până la un
punct în acest demers, dar sprijinul suplimentar necesar vine din
diagnosticul clinic și paraclinic, inclusiv imagistica prin rezonanță
magnetică musculară și biopsia musculară. Astfel, succesiunea
examinărilor efectuate la pacienții cu o tulburare musculară se
schimbă și va continua să se schimbe în viitor: secvențierea genetică
va fi efectuată din ce în ce mai mult înainte de o biopsie musculară. În
cazuri

REFERINȚE

1. Tubridy N, Fontaine B, Eymard B. Miopa congenitală

thies și distrofii musculare congenitale. Curr Opin

Neurol 2001; 14: 575–82.

2. North KN, Wang CH, Clarke N, et al. Abordarea de

diagnosticul miopatiilor congenitale. Neuromuscul

Disorder 2014; 24: 97–116.

3. Jungbluth H, Voermans NC. Miopatii congenitale: nu

doar un subiect pediatric. Curr Opin Neurol 2016; 29: 642–50.

4. Petri H, Wahbi K, Witting N, și colab. Myo congenital

patiile sunt asociate în principal cu un phe cardiac ușor

netip. J Neurol 2019; 266: 1367–75.

5. Ferreiro A, Quijano-Roy S, Pichereau C, et al. Mutațiile genei

selenoproteinei N, care este implicată în distrofia musculară a

coloanei vertebrale rigide, provoacă fenotipul clasic al bolii

multiminicore: reevaluarea nosologiei miopatiilor cu debut precoce.

Am J Hum Genet 2002; 71: 739–49.

6. Wallgren-Pettersson C, Sainio K, Salmi T. Elec

tromiografia în miopatia nemalinică congenitală. Mu

Nerve 1989; 12: 587–93.

7. Klein A, Lillis S, Munteanu I, et al. Clinic și

descoperiri genetice la o cohortă mare de pacienți cu ryan

chi
în cazul în care se identifică o mutație patogenă cunoscută, este posibil
să nu mai fie necesară o examinare histopatologică suplimentară prin
biopsie musculară; cu toate acestea, în majoritatea cazurilor de
miopatii congenitale, biopsia musculară va rămâne un instrument
important pentru a permite interpretarea numeroaselor variante
genetice de semnificație necunoscută.
Cu un număr tot mai mare de miopatii congenitale soluționate
genetic și terapiile genetice care se dezvoltă pe scară largă în
tulburările musculare și în special miopatiile congenitale, ne așteaptă
un viitor provocator și interesant în domeniul bolilor neuromusculare.

MULȚUMIRI Autoarea a
declarat că nu are interese care ar putea fi percepute ca fiind un conflict
sau părtinire.

INFORMATII JUSTIFICATIVE
Următoarele materiale suplimentare pot fi găsite online:
Tabelul S1: Miopatii congenitale, cauze genetice și model de
moștenire

10. Piteau SJ, Rossiter JP, Smith RG, MacKenzie JJ. Con

miopatie genitală cu structuri asemănătoare capacelor și nemalină

tije: raport de caz și revizuire a literaturii. Pediatr Neurol

2014; 51: 192–7.

€

11. Schreckenbach T, Schroder JM, Voit T, et al. Roman

Mutația TPM3 într-o familie cu miopatie de cap și

trecere în revistă a literaturii de specialitate. Neuromuscul Disord 2014; 24:

117–24.
€

12. Claeys KG, Maisonobe T, Bohm J, et al. Fenotip

a unui pacient cu miopatie centronucleară recesivă

și o nouă mutație BIN1. Neurologie 2010; 74: 519–

21.

13. Schnitzler LJ, Schreckenbach T, Nadaj-Pakleza A, et al.

Miopatie nemalinică sporadică cu debut tardiv: caracteristici clinico-

patologice și revizuire a 76 de cazuri. Orphanet J Rare Dis 2017;

12:86.

14. Schreckenbach T, Henn W, Kress W, et al. Roman

Mutația FHL1 într-o familie cu miopa corporală reducătoare

tău. Muscle Nerve 2013; 47: 127–34.

15. Voermans NC, Bonnemann CG, Hamel BC, Jungbluth

H, van Engelen BG. Hipermobilitatea articulară ca caracteristică distinctivă

18. De Wel B, Claeys KG. Hipertermie malignă: încă an

problema pentru bolile neuromusculare? Curr Opin Neurol

2018; 31: 628–34.

19. Horstick EJ, Linsley JW, Dowling JJ și colab. Stac3 este un

componentă a cuplării excita

Common Nat 2013; 4: 1952.

ie-contrac

20. Ravenscroft G, Laing NG, Bonnemann CG. pato-

ie

mașini și mutante în miopatia nativilor americani.

concepte fiziologice în miopatiile congenitale:

estomparea granițelor, accentuarea focalizării. Creier

2015; 138: 246–68.

21. Jungbluth H, Treves S, Zorzato F, et al. Miopatii congenitale: tulburări

de cuplare excitație-contracție și contracție musculară. Nat Rev

Neurol 2018; 14: 151–

67.

22. Jungbluth H, Ochala J, Treves S, Gautel M. Cur

chirie i viitoare abordări terapeutice ale con

miopatii genitale. Semin Cell Dev Biol 2017; 64:

191–200.

23. Dowling JJ, Gonorazky HD, Cohn RD, Campbell C.

Tratarea tulburărilor neuromusculare pediatrice: viitor

miopatii asociate genei receptorului odinei 1. Zumzet caracteristică în diagnosticul diferen ial al miopatiilor. J este acum. Am J Med Genet A 2018; 176: 804–41.

Mutat 2012; 33: 981–8. Neurol 2009; 256: 13–27. 24. Elverman M, Goddard MA, Mack D, et al. Lung

8. Maggi L, Scoto M, Cirak S, et al. Miopie congenitală 16. Illingworth MA, Main M, Pitt M, et al. legate de RYR1 efectele pe termen lung ale terapiei genetice sistemice la un canin

thies – caracteristicile clinice și frecvența sub individual miopatie congenitală cu slăbiciune obositoare, răspunde model de miopatie miotubulară. Muscle Nerve 2017;

tipuri diagnosticate pe o perioadă de 5 ani în Statele Unite ing la piridostigimină. Neuromuscul Disord 2014; 24: 56: 943–53.

Regatul. Neuromuscul Disord 2013; 23: 195–205. 707–12. [PubMed] 25. Kuntz N, Shieh P, Smith B, et al. ASPIRO faza 1/2

9. Nowak KJ, Ravenscroft G, Laing NG. Mușchi scheletic 17. Wang CH, Dowling JJ, North K și colab. Consens Studiu de terapie genetică în miopatia miotubulară legată de X:

boli a-actinei (actinopatii): patologie si mecha declarație privind standardul de îngrijire pentru miopa congenitală constatări preliminare privind siguranța și eficacitatea. Neuromuscul

nisme. Acta neuropathol 2013; 125: 19–32. thies. J Child Neurol 2012; 27: 363–82. Disorder 2018; 28 (Supliment 2): S91.

302 Developmental Medicine & Child Neurology 2020, 62: 297–302

 3
12
Machine Translated by Google

MEDICINA DEZVOLTĂRII & NEUROLOGIA COPIILOR

ABSTRACT

MIOPATII CONGENITALE: O ACTUALIZARE Miopatiile

miopatiilor congenitale. Managementul este realizat

explorate terapii genetice.
joaca un

~
derol
o echipa
^
esential.
multidisciplinara
Până în prezent,
^

depozitare a miozinei. Pe lângă aspectele clinice, biopsia musculară, imagistica musculară

congenitale.
și analiza

specializata
Folosind

sunt disponibile

^
in afectiuni
~
~

genetică
^

congenitale cuprind un grup eterogen din punct de vedere clinic, histopatologic și genetic de boli musculare rare moștenite,

tehnici
sunt de
~

doar neuromusculare,

~
pentru

îngrijiri de susținere,
REVIZIE INVITATĂ

congenitale cuprind un grup eterogen clinic, histopatologic și genetic de boli musculare ereditare rare, care sunt definite de anomalii arhitecturale ale
fibrelor musculare. Acestea sunt subdivizate după modificarea patologică structurală predominantă la biopsia musculară, rezultând cinci subgrupe: (1)
miopatii de nucleu, (2) miopatii nemaline, (3) miopatii centronucleare, (4) miopatii disproporționate de tip fibre, congenitale și (5) miozină. miopatie de
stocare. Pe lângă caracteristicile clinice, biopsia musculară, imagistica musculară și analiza genetică sunt esențiale în diagnosticul miopatiilor congenitale.
Folosind tehnici de secvențiere de ultimă generație, un număr mare de gene noi sunt identificate ca fiind cauza miopatiilor congenitale, precum și noi
mutații în genele cunoscute, extinzând spectrul fenotip-genotip al miopatiilor congenitale. Managementul este realizat de o echipă multidisciplinară
specializată în tulburări neuromusculare, unde neurologul (pediatru) joacă un rol esențial. Până în prezent, este disponibil doar un tratament de susținere,
dar se descoperă noi mecanisme patologice și se explorează terapii genetice.

REZUMAT

MIOPATII CONGENITALE: O ACTUALIZARE~ Miopatiile

^

definite de anomalii în
arhitectura fibrelor musculare. Acestea sunt subdivizate prin modificarea structurală patologică predominantă la biopsia musculară, rezultând

esențiale
secvențiere
subgrupe:
cinci
(1) miopatii de tip core, (2) miopatii nematode, (3) miopatii centronucleare, (4) miopatii congenitale disproporționate de tip fibre, (5) ) miopatie de
~
dediagnosticul

mecanisme
ultimă generație,

in care
dar neurologul
sunt
miopatiilor

patologice
descoperite
un
număr mare de gene sunt identificate ca fiind cauza miopatiilor congenitale, precum și noi mutații în genele cunoscute, extinzând spectrul fenotip-genetic
~
al
pediatru
și suntnoi