Macroglobulinemia

Wladenstrom (MW)
În 1948, Waldenström a descris o malignitate a celulelor
limfoplasmacitoide care secretau IgM. Spre deosebire de
mielom, boala a fost asociată cu limfadenopatie și
hepatosplenomegalie, dar manifestarea clinică majoră a
fost sindromul de hiperviscozitate. Boala se aseamănă cu
bolile associate, leucemie limfocitară cronică, mielom și
limfom limfocitar.
 Etiologie
• Aceasta isi are originea dintr-o celulă B din centrul post-germinal care a suferit mutații
somatice și selecție antigenică în foliculul limfoid și are caracteristicile de celulă B cu
memorie purtatoare de IgM. Macroglobulinemia Waldenström’s (MW) și mielomul IgM
prezintă un curs clinic similar, dar opțiunile terapeutice sunt diferite. Diagnosticul de mielom
IgM este de obicei rezervat pentru pacienții cu leziuni osoase litice și înfiltrație predominant
cu celule plasmocitare CD138 + din măduva osoasă. Astfel de pacienți prezintă un risc mai
mare de fracturi patologice decât pacienții cu MW. O apariție familială este obișnuită în
MW, dar bazele sale moleculare sunt încă neclare. O mutație somatică distinctă MYD88
L265P a fost raportată la peste 90% dintre pacienții cu MW și majoritatea pacientilor cu IgM
MGUS(gamapatie monoclonala cu semnificatie necunoscuta). Prezenta mutatiei este acum
utilizata ca test de diagnostic pentru a discrimina MW de limfomul zonei marginale (MZL),
mielomul secretor de IgM si leucemia limfocitara cronica (CLL) cu dferentiere plasmacitara.

• Boala este similară mielomului, fiind puțin mai frecventă la bărbați și aparând cu o
incidență crescută cu vârsta în creștere (mediana la 64 de ani). S-a raportat că IgM la
anumiți pacienți cu macroglobulinemie poate avea specificitate pentru glicoproteina
asociată mielinei (MAG), o proteină care a fost asociată cu boala demielinizantă a
sistemului nervos periferic și poate fi pierdută incipient și într-o măsură mai mare decât
proteina de bază a mielinei cunoscută la pacienții cu scleroză multiplă. Uneori, pacienții cu
macroglobulinemie dezvoltă o neuropatie periferică, iar 50% dintre acesti pacienți sunt
pozitivi pentru anticorpi anti-MAG. Neuropatia poate precede apariția neoplaziei.

• Există speculații că întregul proces începe cu o reacție virală care poate provoca un
răspuns anticorp care reacționează încrucișat cu o componentă normală a țesutului.
 Semne si Simptome
• -Slabiciune- 66%,

• -Anorexia-25%

• -Neuropatie periferica-24%

• -Scadere ponderala-17%

• -Febra -15%

• -Fenomen Raynaud-11%, se datoreaza crioglobulinemeiei si

poate precede alte simptome serioase cu cativa ani.
 Sindromul de Hiperviscozitate
• Creșterea nivelului de IgM plasmatic conduce la hiperviscozitatea sângelui și la
complicațiile acestuia. Mecanismele care stau la baza creșterii semnificative a rezistenței la
fluxul sanguin și a tranzitului afectat rezultat prin sistemul microcirculator sunt: (1) o
concentrație ridicată de IgM monoclonal, care poate forma agregate și poate lega apă prin
componenta sa carbohidrata; și (2) interacțiunea lor cu celulele sanguine. IgM monoclonal
crește agregarea eritrocitelor (formarea de rulouri) și vâscozitatea internă a eritrocitelor
reducând în același timp deformabilitatea celulelor roșii. Prezența crioglobulinelor
contribuie la creșterea vâscozității sângelui, precum și la tendința de a induce agregarea
eritrocitelor. Viscozitatea serului este proporțională cu concentrația IgM până la 30 g/l, apoi
crește brusc la niveluri mai ridicate.

• Creșterea viscozității plasmei poate, de asemenea, să contribuie la producerea inadecvată

de eritropoietină, care este motivul major al anemiei la acești pacienți. Sinteza renală a
eritropoietinei este corelată invers cu viscozitatea plasmei.

• Manifestările clinice se referă la tulburări circulatorii care pot fi cel mai bine apreciate prin
oftalmoscopie, care prezintă vene retiniene destinse, tortuoase, hemoragii și edem papilar.
Simptomele apar de obicei atunci când concentrația IgM monoclonal depășește 50 g/l sau
când vâscozitatea serica este mai mare de 4 centipoise (cp), dar există variabilitate
individuală, unii pacienți neprezintănd nicio dovadă de hiperviscozitate chiar la 10 cp.

• Cele mai frecvente simptome sunt sângerarea mucoaselor oronasale, tulburările vizuale
datorate sângerării retiniene și amețeli care, pot merge pana la stupoare sau comă.
Insuficiența cardiacă poate fi agravată, în special la vârstnici, datorită vâscozității sanguine
crescute, volumului plasmatic expandat și anemiei. Transfuzia intempestiva a celulelor roșii
poate exacerba hiperviscozitatea și poate precipita insuficiența cardiacă.
 Crioglobulinemia
• IgM monoclonal se poate comporta ca o crioglobulină in până
la 20% dintre pacienți și este, de obicei, de tip
I(crioglobulinemia) și asimptomatică în majoritatea cazurilor.
Crioprecipitarea depinde în principal de concentrația de IgM
monoclonala; din acest motiv plasmefereza sau schimbul de
plasmă sunt de obicei eficiente în această condiție.

• Simptomele rezultă din scăderea fluxului sanguin în vasele

mici și includ fenomenul Raynaud, acrocianoza și necroza
regiunilor mai expuse la frig, cum ar fi vârful nasului, urechilor,
degetelor de la maini si picioare, ulcerul maleolar, purpură și
urticarie la frig. Manifestările renale sunt rare. Crioglobulinele
mixte (tip II) constând din complexe IgM-IgG pot fi asociate cu
infecții cu virus hepatitic C.
 Neuropatia asociată cu Ig M
• Neuropatia periferică asociată cu IgM este frecventă la pacienții cu MW, cu
rate de prevalență estimate de 5 – 40 %. Aproximativ 8% dintre neuropatiile
idiopatice sunt asociate cu o gamopatie monoclonală, cu preponderență
IgM (60%) urmată de IgG (30%) și IgA (10%) Leziunea nervului este
mediată de diverse mecanisme patogenetice:

• (1) activitatea anticorpilor IgM față de constituenții nervului care provoacă

polineuropatii demielinizante;

• 2) depozite granulofibrilare endoneuriale de IgM fără activitate de anticorpi,

asociate cu polineuropatie axonală;

• (3) ocazional prin depuneri tubulare în endoneurium asociat cu crioglobulină

IgM; și rareori

• (4) prin depozite de amiloid sau prin infiltrarea cu celule neoplazice a

structurilor nervoase.
 Anemia hemolitica
• IgM monoclonal poate avea activitate de aglutinină la
rece, adică poate recunoaște antigene specifice
celulelor roșii la temperaturi sub 37 ° C, producând
anemie hemolitică cronică. Această afecțiune apare la
mai puțin de 10% dintre pacienții cu MW și este
asociată cu titruri de aglutinină rece mai mare de 1:
1000 în majoritatea cazurilor. Componenta
monoclonală este de obicei un IgMk și reacționează
cel mai frecvent cu antigene de pe celulele roșii.
Anemia hemolitică cronică ușoară până la moderată
poate fi exacerbată după expunerea la frig.
Hemoglobina rămâne de obicei peste 70 g/l. Hemoliza
este de obicei extravasculară, mediată prin eliminarea
celulelor roșii opsonizate de C3b prin sistemul
fagocitar mononuclear, în special în ficat. Hemoliza
intravasculară cu distrugerea completă a membranei
eritrocitare este rara.
 Depunere tisulara de Ig M
• Proteina monoclonală poate fi depozitată în mai multe țesuturi sub
formă de agregate amorfe. Depunerea liniară a IgM monoclonal de-
a lungul membranei bazale a pielii este asociată cu boala cutanată
buloasă.

• Depunerile de IgM amorfe din derm rezultă în papule de depozit IgM

pe suprafata extensoare extremităților, denumită macroglobulinemie
cutis.

• Depunerea IgM monoclonal în lamina propria și/sau submucoasa

intestinului poate fi asociată cu diaree, malabsorbție și sângerare
gastrointestinală.
• Macromoleculele IgM sunt mai susceptibile de a precipita in
glomeruli renali, formând depuneri subendoteliale de proteine ​IgM
agregate care ocluzioneaza capilarele glomerulare.
 Semne Clinice
• -hepatomegalie-20%

• -splenomegalie 15%

• -Limfadenopatie-15%

• -purpura – 9%

• -manifestari hemoragice -7%

• neuropatia periferica
 Diagnostic
• – hemograma cu trombocite, indici eritrocitari, frotiu
sanguin

• – Electroforeza de proteine serice si imunodozarea

cantitativa a imunoglobulineler

• – determinarea vascozitatii serice,

• – examinarea maduvei hematogene

• – uneori biopsia ganglionara (cand maduva hematogena

este normala)
 Tratament
• Sindromul de hipervascozitate trebuie tratat
prompt si consta in plasmafereza de urgenta.
Principiul pe care se bazeza acest tratament este
faptul ca 80% din IgM se afla in in spatiul
intravascular. Aproximativ 2-4 unitati de plasma
trebuie inlaturate la 1-2 saptamini deoarece
efectele produse nu sunt permanente si plasma
este inlocuita cu albumina si ser fiziologic.
Chimioterapia trebuie considerata curind dupa
stabilizare pentru a reduce productia de
paraproteine de catre limfocitele maligne.
• Agenti de alchilare – clorambucil in
monoterapie sau in combinare cu prednison
• Analogi nucleozidici- cladribina , fludarabina
• Anticorpi anti CD 20 – rituximab
• Inhibitori ai proteazomului- bortezomibul,
carfizomibul
• Terapia combinata
 Complicatii
• – Sindrom de hipervascozitate

• – perturbarera vederii secundara sindromului de hipervascozitate

• – diaree si malabsorbtia secundara afectarii gastro-intestinale

• – amiloidoza inimii, rinichilor, ficat, plaman si articulatii

• – manifestari hemoragice secundare disfunctiei plachetare si anomaliilor factorilor de coagulare si

fibrinogenului datorita interreactiei cu proteina IgM

• – fenomen Raynaud secundar crioglobulinemiei

• – predispozitie crescuta la infectii datorita disfunctiei celulelor B sau T

• – insuficienta cardiaca

• – Incidenta crescuta de limfoame, mielodisplazie si leucemie.

 Prognostic
• Datele recente din Supravegherea, Epidemiologie și
Rezultatele Finale (SEER), care implică 7744 pacienți cu MW
au arătat că supraviețuirea relativă a pacienților cu MW s-a
îmbunătățit în timp. Pacientii diagnosticati in anii 2001 pana in
2010 au avut o rata mai mare de supravietuire relativa la 5 ani
(78% fata de 67%) si la 10 ani (66% fata de 49%) comparativ
cu pacientii diagnosticati in anii 1980 pana in 2000. Un studiu
grecesc care a inclus 345 de pacienți cu WM nu a prezentat
nicio îmbunătățire a supraviețuirii globale sau specifice în
ultimii ani, deși studiul ar fi putut fi prea slab pentru a detecta
orice beneficiu așteptat. Un studiu suedez cu 1555 de pacienți
diagnosticați cu WM între 1980 și 2005 a arătat că rata de
supraviețuire relativă la 5 ani s-a îmbunătățit de la 57% în
1980 -1985 la 78% în 2001-2005.
• Supravietuirea la 5 ani este de 67%-78%
• Supravietuirea la 10 ani este de 49%-66%