MACROGLOBULINEMIA

WALDENSTRÖM

A elaborat: Cebotari Dina

Grupa M1528
 MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTRÖM
• o afecțiune cronică
• indolentă
• limfoproliferativă.
• nivel ridicat de macroglobulină (imunoglobulină M [IgM])
• creșterea vâscozității serice și prezența unui infiltrat limfoplasmacitar în
măduva osoasă.
În 1948, Waldenström a descris o malignitate a
celulelor limfoplasmacitoide care secretau IgM.
Spre deosebire de mielom, boala a fost asociată
cu limfadenopatie și hepatosplenomegalie, dar
manifestarea clinică majoră a fost sindromul de
hiperviscozitate. Boala se aseamănă cu bolile
asociate, leucemie limfocitară cronică, mielom și
limfom limfocitar.
 EPIDEMIOLOGIE
• Reprezintă doar 1-2% din toate tumorile hematologice, cu o incidență
de 3-4 la un milion de oameni pe an. Datorită rarității MW, dobândirea
cunoștințelor epidemiologice despre boală a fost o provocare. WM este
o boală a vârstnicilor, vârsta mediană a diagnosticului fiind de
aproximativ 70 de ani. 
Factorii de risc cunoscuți pentru MW include:
• istoricul familial
• stimularea cronică a antigenului (adică infecțiile cronice și bolile
autoimune)
• factori virali (hepatita C, herpes).
 ETIOLOGIE ȘI PATOGENIE
• MW își are originea dintr-o celulă B din centrul post-germinal care a suferit
mutații somatice și selecție antigenică în foliculul limfoid și are
caracteristicile de celulă B cu memorie purtătoare de IgM.
• O apariție familială este obișnuită în MW, dar bazele sale moleculare sunt
încă neclare. O mutație somatică distinctă MYD88 L265P a fost raportată
la peste 90% dintre pacienții cu MW și majoritatea pacienților cu IgM
MGUS( gamapatie monoclonală cu semnificație necunoscută).
• Există speculații că întregul proces începe cu o reacție virală care poate
provoca un răspuns anticorp care reacționează încrucișat cu o
componentă normală a țesutului
• Studiile de tip citogenetic au descris mai întâi anomalii genomice
recurente în WM, care pot juca un rol în progresia și rezistența la
tratament a bolii. Deleția brațului lung al cromozomului 6 este cea mai
frecventă anomalie. Trisomia 4, asociată în mod special cu trisomia 18,
este recurentă în WM. Semnificația prognostică a deleției brațului scurt al
cromozomului 17 care implică TP53gena și trisomia 12 necesită
confirmare. 
 TABLOU CLINIC
• Slăbiciune- 66%,
• Anorexia-25%
• Neuropatie periferica-24%
• Scădere ponderală-17%
• Febră -15%
• Fenomen Raynaud-11%, se datorează crioglobulinemeiei si poate precede alte
simptome serioase cu câțiva ani.
• Examenul fizic dezvăluie adenopatia și hepatosplenomegalia, iar examenul
oftalmoscopic poate evidenția segmentarea vasculară și dilatarea venelor
retiniene caracteristice stărilor de hiperviscozitate.
• Sindromul de Hiperviscozitate
• Crioglobulinemia
• Activitatea de autoanticorpi
• Neuropatia asociată cu imunoglobulină M
• Anemia hemolitica cu Aglutinina la rece
• Depunere tisulara de Imunoglobulina M
 SINDROMUL DE HIPERVÂSCOZITATE
• Sângerare; Amețeli; Cefalee; Tulburarea vederii probleme vizuale și auditive.
• Creșterea nivelului de IgM plasmatic conduce la hiperviscozitatea sângelui și la
complicațiile acestuia
• o concentrație ridicată de IgM monoclonal poate forma agregate și poate lega
apă prin componenta sa carbohidrata; și interacțiunea lor cu celulele
sanguine. IgM monoclonal crește agregarea eritrocitelor (formarea de rulouri)
și vâscozitatea internă a eritrocitelor reducând în același timp deformabilitatea
celulelor roșii. Prezența crioglobulinelor contribuie la creșterea vâscozității
sângelui, precum și la tendința de a induce agregarea eritrocitelor
• Creșterea viscozității plasmei poate, de asemenea, să contribuie la producerea
inadecvată de eritropoietină, care este motivul major al anemiei la acești
pacienți. Sinteza renală a eritropoietinei este corelată invers cu viscozitatea
plasmei.
 CRIOGLOBULINEMIA
• IgM monoclonal se poate comporta ca o crioglobulină in până la 20% dintre
pacienți și este, de obicei, de tip I(crioglobulinemia) și asimptomatică în
majoritatea cazurilor. Crioprecipitarea depinde în principal de concentrația
de IgM monoclonală; din acest motiv plasmefereza sau schimbul de plasmă
sunt de obicei eficiente în această condiție.
• Simptomele rezultă din scăderea fluxului sanguin în vasele mici și includ
fenomenul Raynaud, acrocianoza și necroza regiunilor mai expuse la frig,
cum ar fi vârful nasului, urechilor, degetelor de la maini si picioare, ulcerul
maleolar, purpură și urticarie la frig. 
• Crioglobulinele mixte (tip II) constând din complexe IgM-IgG pot fi asociate
cu infecții cu virus hepatitic C.
 ACTIVITATEA DE
AUTOANTICORPI
• IgM monoclonal poate să își exercite efectele patogene prin
recunoașterea specifică a antigenelor autologe, cele mai notabile fiind
constituenții nervului, determinanții imunoglobulinelor și antigenele
celulelor roșii din sânge.
 NEUROPATIA ASOCIATĂ CU
IMUNOGLOBULINĂ M
Neuropatia periferică asociată cu IgM este frecventă la pacienții cu MW, cu
rate de prevalență estimate de 5 – 40 %.
• activitatea anticorpilor IgM față de constituenții nervului care provoacă
polineuropatii demielinizante(anticorpi anti-MAG[glicoproteina asociată cu
mielina]);
• depozite granulofibrilare endoneuriale de IgM fără activitate de anticorpi,
asociate cu polineuropatie axonală;
• ocazional prin depuneri tubulare în endoneurium asociat cu crioglobulină
IgM; și rareori
• prin depozite de amiloid sau prin infiltrarea cu celule neoplazice a
structurilor nervoase.
 ANEMIA HEMOLITICA CU
AGLUTININA LA RECE
• IgM monoclonal poate avea activitate de aglutinină la rece, adică poate
recunoaște antigene specifice celulelor roșii la temperaturi sub 37 ° C,
producând anemie hemolitică cronică. Această afecțiune apare la mai
puțin de 10% dintre pacienții cu MW și este asociată cu titruri de
aglutinină rece mai mare de 1: 1000 în majoritatea cazurilor.
• Aglutinarea celulelor roșii în circulația pielii cauzează, de
asemenea, sindromul Raynaud, acrocianoza și livedo reticularis. 
 INVESTIGAȚII DE LABORATOR
• prezența imunoglobulinei monoclonale IgM în sânge evidențiată la electroforeză de
proteine și imunoelectorforeză
• puncția medulară: creștera numărului de limfocite, limfocite plasmocitoide si
mastocite in maduvă hematogenă; limfocitele sunt pozitive pentru acidul periodic
Schiff datorită conținutului mare în polizaharide. Daca se suspectează amiloidoza
primara atunci depozitele de amiloid se evidențiază prin colorația cu roșu de Congo
al preparatelor de biopsie medulara sau biopsia grăsimii abdominale.
• vâscozitatea sanguina > 4 (normal 1,4-1,8)
• biopsia ganglionară in cazul în care măduva hematogena este normală este
interpretată ca limfom malign limfocitar bine diferentiat sau plasmocitar.
• Anemia normocroma, normocitara, leucopenia si trombocitopeniia pot fi prezente.
Anemia este prezenta la 80% din pacienti cu boala simptomatica. Un frotiu de sânge
periferic evidentiaza hematii in rulouri, limfocite plasmocitoide. Neutropenia poate fi
observata. Trombocitopenia se intalneste la 50% din pacientii cu diateza hemoragica
• Anomalii cromozomiale variate sunt obisnuite in macroglobulinemia Waldenstrom.
Deletia 6q a fost observata la 40% – 90% din pacienti.
 DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
SE FACE CU:  
• Mielomul multiplu.
• Maladia Waldenstrom este însoţită de infiltrarea măduvei osoase cu celule
limfoplasmocitare şi hiperproteinemia este din contul imunoglobulinei M. Examenul
radiologic al oaselor scheletului, de obicei, nu evidenţiază focare de osteoliză
caracteristice pentru mielomul multiplu. Examenul fizic al pacienţilor cu maladia
Waldenstrom frecvent pune în evidenţă sindromul proliferativ (limfadenopatie,
hepatosplenomegalie). Diagnosticul macroglobulinemiei Waldenstrom se bazează
pe datele clinice (sindromul anemic, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, semne
de hiperviscozitate), nivelul înalt al IgM (30g/l) şi modificările hematologice (anemie,
limfocitoză în hemogramă, infiltraţie limfoplasmocitară a măduvei oaselor).
• Leucemia limfocitară cronică.
• Limfomul non-Hodgkin.
• Gamapatiile monoclonale de origine incertă.
 TRATAMENT
• Tratamentul de urgenta- Sindromul de hipervascozitate trebuie tratat prompt  si
consta in plasmafereza de urgenta. Chimioterapia trebuie considerata curind
dupa stabilizare pentru a reduce productia de paraproteine de catre limfocitele
maligne.
• Agenți de alchilare orală chlorambucil sau chlorambucil + prednisolon.
• Terapia cu analogi nucleozidici- cladribina, fludarabina.
• Terapia cu anticorpi anti-CD20- rituximab.
• Inhibitori ai proteazomului- bortezomibul, carfilzomibul
• Terapii combinate- rituximab, dexametazonă și ciclofosfamidă; ciclofosfamida,
doxorubicina, vincristina și prednisonul (CHOP) în asociere cu rituximab (R-CHOP)
• Terapie chimioterapeutica + transplant de cellule stem.
 PROGNOSTIC
Boala Waldenstrom este o boală indolentă si pacienții supraviețuiesc în
medie 6,5 ani. Pacienții cu infiltrație medulară nodulară supraviețuiesc mai
mult decât pacienții cu infiltrație difuză.
Factorii de prognostic prost sunt:
•    varsta > 65 ani
•   Hb < 10g/dl
• Albumina < 4 g/dl
• Beta 2 microglobulina crescuta > 3mg/dl.
Supravietuirea la 5 ani este de 67%-78%
Supravietuirea la 10 ani este de 49%-66%
 MORBIDITATE SI
MORTALITATE
• Cele mai importante cauze ale decesului în macroglobulinemia
Waldenström includ progresia procesului proliferativ, infecția, insuficiența
cardiacă, insuficiența renală, accidentele vasculare cerebrale și
sângerarea GI. Transformarea la o variantă mai agresivă imunoblastică
este mai puțin frecventă (6% din cazuri).