Introducere.

Noțiuni generale în Epidemiologie

Definiție
Termenul „epidemiologie” are origini grecești (επί = de asupra, δήμος = popor/populație, λόγος = studiu) și
semnifică „studiu asupra populațiilor”. Termenul „epidemie” a fost folosit pentru prima dată în lucrările lui
Hipocrate, care în principiu erau niște descrieri despre cazuri de persoane afectate și nu studii despre cauzele
sau patternul epidemiilor în populație. Cu toate acestea, Hipocrate a fost primul care a presupus că factorii
ambientali pot influența apariția unor boli.
Deși de origine antică, până la începutul sec. XX epidemiologia a făcut progrese de dezvoltare lente, evoluând
rapid doar în ultimii 60-70 de ani. Astăzi, ramificațiile sale acoperă nu numai studiul distribuției și cauzelor
apariției diferitor boli în populația umană, dar și a altor evenimentele legate de sănătate – motiv pentru care se
consideră că epidemiologia modernă a intrat în faza cea mai interesantă a evoluției sale, oferind noi oportunități
pentru prevenirea, tratamentul, planificarea și îmbunătățirea eficacității și eficienței serviciilor de sănătate.
Interesul crescând către epidemiologie din partea altor științe medicale a dat naștere la unele ramuri noi, cum
ar fi epidemiologia bolilor infecțioase, epidemiologia bolilor cronice, epidemiologia clinică,
seroepidemiologia, epidemiologia cancerului, epidemiologia geografică, epidemiologia biomoleculară și
genetică, epidemiologia ocupațională, ecoepidemiologia, ecosocioepidemiologia, etc. Numărul lor este în
creștere, așa cum și importanța din ce în ce mai mare acordată studiilor epidemiologice, care contribuie în mod
substanțial la progresul cunoștințelor medicale (și nu numai).
Pe parcursul evoluției sale au fost propuse mai multe definiții, care oglindeau un status quo al cunoștințelor în
domeniu din perioada respectivă (Tabela 1).

Tabela 1. Evoluția definiției epidemiologiei ca știință

Anul Autorul Definiție: „Epidemiologia este…”

1873 Parkin o ramură a științei medicale care tratează despre epidemii.

1927 Frost știința despre bolile infecțioase ca fenomen de masă a sau despre istoria lor naturală.
1931 Stallybrass știința despre bolile contagioase, despre cauzele, propagarea și prevenirea acestora.
1934 Greenwood studiul bolii, a oricărei boli, ca un fenomen de masă.
1936 Lumsden studiul stărilor cunoscute sau rezonabil presupuse de a influența prevalența bolii.
1960 McMohan studiul distribuției și determinanților frecvenței bolilor la om.
1962 Penberton studiul legilor reglementării distribuției bolilor în comunitate.
1963 Gordon studiul bolilor întâlnite în natură.
1967 Taylor studiu despre sănătate sau non-sănătate într-o populație.

studiul distribuției unei boli sau a unei stării fiziologice în populațiile umane și a factorilor care influențează
1976 Lilienfield
această distribuție.

studiul efectelor modului de viață, mediului înconjurător și actelor medicale asupra debutului, evoluției și
1978 Cochrane
regresiei bolii la nivel de populație.
Printre definițiile moderne, una din cele mai complete și mai adaptate din punct de vedere didactic este definiția
lui J.M. Last (1983):

„Epidemiologia este studiul despre distribuția și determinanții stărilor sau evenimentelor

legate de sănătate în anumite populații și aplicarea rezultatelor acestui studiu în controlul
problemelor de sănătate.”

Termenii cheie din această definiție reflectă unele principii importante:

Studiu
Epidemiologia este o disciplină științifică fundamentată pe metode solide de cercetare. Această știință se
bazează pe date, abordând în mod sistematic și imparțial colectarea, analiza și interpretarea acestora. Metodele
epidemiologice de bază necesită o observare atentă și utilizează grupuri de comparație valide pentru a evalua
dacă ceea ce a fost observat, cum ar fi numărul de cazuri de boală într-o anumită zonă într-o anumită perioadă
de timp sau frecvența unei expuneri în rândul persoanelor cu boală, diferă de ceea ce se poate aștepta. De
asemenea, epidemiologia folosește metode din alte domenii, cum ar fi biostatistica, informatica, științele
biologice, economice, sociale și comportamentale.
De fapt (și din motive întemeiate), epidemiologia este adesea descrisă ca știința de bază a Sănătății Publice. În
primul rând, epidemiologia este o disciplină cantitativă care, pentru a explica comportamentele, stările și
evenimentele legate de sănătate, se bazează pe cunoașterea și aplicarea practică a probabilităților, a statisticilor
și a metodelor de cercetare valabile. În al doilea rând, epidemiologia este o metodă de raționament cauzal,
bazată pe elaborarea și testarea ipotezelor fundamentate în mai multe domenii științifice (e.g., biologie, științe
comportamentale, fizica și ergonomia, etc.) pentru a explica comportamente, stări și evenimente legate de
sănătate.
Cu toate acestea, epidemiologia nu este doar o activitate de cercetare, ci este o componentă integrală a Sănătății
Publice, oferindu-i baze teoretice pentru direcționarea acțiunilor practice adecvate, bazate pe cunoștințe și
raționament cauzal.

Distribuție
Epidemiologia se referă la frecvența și patternul (DEX: model specific, schemă) evenimentelor de sănătate
într-o populație.
Frecvența poate fi exprimată prin numărul absolut de evenimente de sănătate (numărul de cazuri de meningită
sau diabet înregistrate într-o populație) sau prin raportul acestui număr la dimensiunea populației. Calcularea
ratelor permite compararea evenimentelor apărute în diferite populații.
Patternul reprezintă modul de apariție a unor evenimente legate de sănătate în funcție de timp, loc și persoană.
Patternurile de timp pot fi anuale, sezoniere, săptămânale, zilnice, orare, în timpul săptămânii comparativ cu
weekendul sau orice altă defalcare a timpului care poate influența apariția bolii sau a vătămării. Patternurile
de loc includ variațiile dintre zonele geografice, dintre mediile urban vs. rural, în diferite locuri de muncă sau
de studii, etc. Patternurile de persoană includ factori demografici care pot influența riscul de boală,
traumatisme sau dezabilitate, cum ar fi vârsta, sexul, starea civilă și starea socioeconomică, precum și unele
comportamente și expunerea la factorii ambientali.

Caracterizarea evenimentelor de sănătate în funcție de timp, loc și persoană, adică răspunsul la întrebările Ce?,
Când?, Unde? și Cine?, este de competența epidemiologiei descriptive.
Determinanții stării sau evenimentelor legate de sănătate – sunt orice factor, indiferent dacă este un
eveniment, o caracteristică sau o altă entitate definibilă, care determină o schimbare a stării de sănătate sau a
unei alte caracteristici definite.
O premisă fundamentală este că aceste schimbări nu au loc întâmplător – fiecare membru al populației posedă
un set de caracteristici care predispun la îmbolnăvire sau îl protejează împotriva acesteia.
Se presupune că, la nivel individual, boala apare doar atunci când se acumulă o anumită combinație de
determinanți. Evaluarea acestora se face prin intermediul epidemiologiei analitice, care oferă răspunsuri la
întrebările De ce? și Cum?. În mod ideal, concluziile formulate în urma comparării ratelor de apariție a bolii
în diferite grupuri de populație (cu anumite caracteristici demografice, genetice sau imunologice,
comportamentale, de expunere la factori ambientali sau alți așa-numiți factori potențiali de risc) oferă dovezi
suficiente pentru elaborarea și direcționarea unor măsuri de control și prevenție prompte și eficace la
soluționarea unei probleme de Sănătate Publică.

Stări sau evenimente legate de sănătate

Inițial, epidemiologia era axată exclusiv pe bolile în masă - epidemiile de boli transmisibile, dar cu timpul
interesele sale s-au extins asupra bolilor transmisibile endemice și a bolilor infecțioase netransmisibile.
Ulterior, au fost dezvoltate metode suplimentare adaptate pentru a fi aplicate în cazul bolilor cronice,
traumatismelor, malformațiilor congenitale, problemelor de sănătate ocupațională, ambientală, ale mamei și
copilului, a comportamentelor legate de sănătate, de bunăstare și de siguranță (e.g., exercițiu fizic, stres sau
utilizarea căștilor sau centurilor de siguranță), etc. Totuși, termenul „boală”, uneori inadecvat, continuă să fie
utilizat pentru o gamă largă de stări și evenimente legate de sănătatea subiecților care fac parte dintr-o
populație.

Populații specifice
O populație poate fi definită ca o totalitate de indivizi care au în comun una sau mai multe trăsături distinctive
(e.g., sunt prezenți în aceeași zonă geografică sau au aceeași vârstă sau au fost supuși aceluiași tip de expunere
etc.)
Există diferențe fundamentale dintre abordarea clinică și epidemiologică a unei probleme de sănătate. Cu toate
că clinicienii și epidemiologii sunt preocupați de apariția acesteia și încearcă să întreprindă unele măsuri pentru
a o controla, modul în care ei văd „pacientul” este diferit: un clinician se orientează spre sănătatea unei
persoane, pe când epidemiologul – spre sănătatea tuturor membrilor dintr-o comunitate. De consecvență, diferă
și responsabilitățile acestora: deși ambii sunt interesați în stabilirea diagnosticului corect, clinicianul se
concentrează, de obicei, pe tratarea și îngrijirea individului, pe când epidemiologul - pe determinarea expunerii
(i.e., a acțiunii sau sursei care a cauzat boala), pe alte persoane care ar fi putut să fie expuse în aceleași
împrejurări, pe potențialul de extindere a problemei date în comunitate, pe intervenții pentru prevenirea unor
cazuri sau recurențe suplimentare, etc. Astfel, observațiile clinice determină decizii orientate spre un individ,
pe când observațiile epidemiologice pot ghida deciziile individuale, dar se referă în primul rând la grupuri de
persoane.
Următoarea metaforă, care compară medicina clinică cu epidemiologia, este renumită printre profesioniștii din
domeniul Sănătății Publice. Să imaginăm că în urma defectării sistemului de baraj al unui lac artificial o
avalanșă de apă amenință viața locuitorilor din zonă. În această situație, sarcina clinicianului ar fi de lansa
colacul de salvare persoanelor care se află în pericol de a fi sau celor care deja au fost măturate de apă. În
același timp, epidemiologul încearcă să identifice defecțiunile care au avut loc în sistemul de baraj, să blocheze
inundațiile și să prevină altele noi. Această metaforă poate fi completată cu următorul corolar: repararea
defectului este sarcina Sănătății Publice.

Aplicarea rezultatelor
Epidemiologia nu este doar "studiul" sănătății într-o populație, dar include și aplicarea în practică a
cunoștințelor dobândite pentru direcționarea acțiunilor de Sănătate Publică. Analogic cu medicina clinică, ea
este și știință, și artă. De exemplu, pentru a stabili o diagnoză și a prescrie un tratament adecvat un clinician
apelează nu numai la bagajul de cunoștințe obținute la facultate, dar și la experiența personală și la creativitatea
în aplicarea acestor cunoștințe (judecata clinică și înțelegerea pacientului). În mod similar, un epidemiolog nu
numai folosește metodele științifice ale epidemiologiei descriptive și analitice în „diagnosticarea” stării de
sănătate a unei comunități, dar și apelează la experiență și creativitate (judecata epidemiologică și înțelegerea
condițiilor locale), propunând măsuri adecvate, practice și acceptabile de control și prevenire a bolilor în
comunitate.

Context istoric
Epidemiologia își trage originile din antichitate, fiind posibil de a coborî pe urmele sale până la cele mai
îndepărtate perioade a omenirii. Spre exemplu, Vechiul Testament (Leviticul) descrie epidemii de ciumă, lepră
și practici religioase folosite de către Evrei (păstrarea curățeniei, dezinfecția, protejarea alimentelor și apelor
și igiena maternității) de circa 3500 ani în urmă.
Această perioadă, denumită epoca pre hipocratică, se caracterizează prin observarea și descrierea
fenomenelor naturale cu încercări empirice și răzlețite de a explica apariția unor boli.
Tucidide (cca 430 î.e.n.), descriind tabloul clinic al suferinzilor și măsurile antiepidemice efectuate,
documentează pentru prima dată o epidemie (probabil de tifos exantematic sau abdominal), care a marcat
declinul Atenei.

Epoca hipocratică - primul care a folosit termenul „epidemie” și a încercat să dea o explicație rațională a
apariției bolilor în masă a fost Hipocrate (cca 460-375 î.e.n.). În eseurile sale intitulate „Despre epidemii”,
„Despre aer, ape și locuri”, „Aforisme” și „Miasme, ape, lacuri” a fost sugerat că factorii de mediu și de gazdă
(cum ar fi comportamentele) ar putea influența dezvoltarea unor boli.

Epoca pre-pasteuriană se caracterizează prin primele tentative de variolizare (începând cu 1000 e.n.) –
practică apărută în China și răspândită în Asia, Africa, Europa și America (cca 1600).
După pandemia de Moarte Neagră (1347-1351), în Italia se introduc măsurile de carantină, de izolare a
bolnavilor și de eliminare a deșeurilor.
Cu colonizarea Americilor (1500) sifilisul se răspândește rapid în Europa; fiind recunoscută natura sexuală a
transmiterii, au fost întreprinse unele măsuri, cum ar fi examinarea prostituatelor și excluderea socială a
bolnavilor.
G. Fracastoro în tratatul "De contagione et contagiosis morbis" (1546) respinge teoria miasmatică galeniană
și prezintă conceptul că infecția este cauzată de un agent infecțios specific, promovând igiena personală și
ambientală pentru prevenirea bolilor.
J. Graunt analizează datele de mortalitate în Londra și publică "Natural and Political Observations collection
on the Bills of Mortality" (1662), întemeind astfel biostatistica.
J. Lind în “Treatise on Scurvy“ (1753) demonstrează prin metode epidemiologice, că scorbutul nu este o
boală transmisibilă, ci carențială, propunând măsuri de prevenire a acesteia cu citrice (lămâi și portocale).
În 1796 E. Jenner vaccinează James Philips cu virusul bovin (vaccinia virus), marcând începutul erei
vaccinale.
W. Farr (1800), bazându-se pe realizările lui J. Graunt, și-a concentrat eforturile în colectarea statisticilor de
mortalitate britanice, în asamblarea și evaluarea acestor date și în raportarea către autoritățile sanitare
responsabile și către publicul larg, fapt pentru care este considerat părintele statisticilor vitale moderne și a
supravegherii epidemiologice.
În 1854 J. Snow realizează primul studiu epidemiologic ad hoc, demonstrând transmiterea holerei cu apa
potabilă contaminată și marcând astfel nașterea epidemiologiei moderne. Astfel, cu 20 de ani înaintea marilor
descoperiri în domeniul microbiologiei, au fost justificate cauza și modul de prevenire a bolii. Lucrările lui
Snow sunt un exemplu clasic de evoluție a gândirii epidemiologice: de la epidemiologia descriptivă - la
generarea ipotezelor și testarea lor (epidemiologia analitică) - până la aplicarea în practică a cunoștințelor
obținute (epidemiologia aplicată).
Foarte concis, Snow a identificat locul de trai al fiecărei persoane care a murit pe parcursul epidemiilor de
holeră în Londra din 1848-49 și din 1853-54 și a notat că numărul decedaților și ratele mortalității erau mai
elevate printre utilizatorii rețelei hidrice a companiei Southwark & Vauxhall. Pe baza acestei cercetări
meticuloase, Snow a construit o teorie cu privire la transmiterea bolilor infecțioase în general și a sugerat
ipoteza că holera s-a răspândit prin intermediul apei contaminate, sugerând și obținând de la compania
Southwark & Vauxhall schimbarea locației punctului de colectare a apei din Tamisa în o zonă necontaminată
cu ape reziduale. Cu alte cuvinte, Snow a caracterizat cazurile și populația la risc în funcție de timp, loc și
persoană (I studiu), elaborând o ipoteză, testată printr-un studiu mai riguros, asigurându-se că grupurile
comparate să fie comparabile (al II-lea studiu) și a folosit informațiile epidemiologice pentru a direcționa
acțiuni de sănătate publică prompte și adecvate.
Din acest moment, abordarea epidemiologică, care constă în compararea ratelor de boală în diferite subgrupuri
ale populației umane, a început să fie folosită tot mai des, în special pentru bolile transmisibile. Această metodă
s-a dovedit a fi un instrument puternic, capabil să evidențieze asocierile dintre agenții patogeni sau condițiile
de mediu și bolile specifice.

Epoca pasteuriană – cercetările lui L. Pasteur, R. Koch, E. Roux, A. Yersin, Y. Mecinicov, A. Calmette,
etc. (1876-1884) cu descoperirea agenților cauzali a antraxului, tuberculozei, difteriei, conjunctivitei,
pneumoniei si holerei au avut un impact pozitiv asupra dezvoltării epidemiologiei.
W. Farr (1885) a realizat prima clasificare a bolilor, iar de la începutul sec. XX epidemiologii au extins
metodele lor de cercetare și asupra maladiilor non-infecțioase.
J. Goldberger (1914) evidențiază asocierea dintre pelagră și consumul de făină de porumb, în timp ce această
boală era suspectată de a avea origine infecțioasă.

Epoca modernă – „modernizarea epidemiologiei” cu numeroase descoperiri începe cu W.H. Frost (1928),
care a descris modele mecanice și matematice de transmitere a agenților patogeni în populație. Începând cu
anii 1930 - 40, accentul primordial este pus pe epidemiologia și profilaxia bolilor non infecțioase.
H. DeHaven (1939) studiază mecanismele de accidentare în timpul coliziunilor și recomandă folosirea căștilor
de protecție și a centurilor de siguranță pentru aviatorii militari, iar în 1942 pornește proiectul Crash Injury
Research și publică „Analiza mecanică a supraviețuirii în caz de accident”.
J. Muller (1939) publică rezultatele primului studiu în care se sugerează legătura dintre tabagism și cancerul
pulmonar.
În 1940, după numeroase cercetări, SUA și Marea Britanie adaugă la alimente, cum ar fi margarina și făina,
vitamine (A, D, B2, B6, B12) și minerale (Ca, Fe), iar în 1945 se propune fluorizarea apei pentru prevenirea
cariei dentale.
Perioada postbelică este caracterizată printr-o explozie în ce privește dezvoltarea metodelor de cercetare și a
bazelor teoretice a epidemiologiei. Epidemiologia a fost aplicată la întreaga gamă de evenimente legate de
sănătate, la comportamente și chiar la cunoștințe și atitudini legate de sănătate. Studiile realizate de R. Doll și
A.B. Hill care leagă cancerul pulmonar cu fumatul (din 1949) și studiul bolilor cardiovasculare în rândul
rezidenților din Framingham (din 1949 până în prezent), sunt două exemple despre modul în care cercetătorii
pionieri au aplicat metodele epidemiologice bolilor cronice.
J. Morris (1953) scoate în evidență legătura dinte afecțiunile coronariene și profesiile cu caracter activ (muncă
fizică) sau și cele cu caracter sedentar, iar ceva mai târziu (1958) Lee stabilește și demonstrează asociația dintre
hipertensiunea arterială și funcțiile de conducere.
T. Francis (1954) începe cel mai mare experiment din istoria medicinii Field Trial Francis – testarea vaccinului
IPV Salk pe circa 440 000 copii cărora li s-a administrat una sau mai multe doze de vaccin și circa 210.000
copii cărora li s-a administrat placebo și care au fost comparați cu 1,2 milioane de copii nevaccinați (grupul de
control).
În anii 1960 - începutul anilor 1970 metodele epidemiologice au fost aplicate pentru eradicarea variolei la nivel
mondial - o realizare de proporții fără precedent.
În anii 80, epidemiologia a fost extinsă la studierea traumatismelor și a violenței, iar în anii 90 - la studierea
căilor specifice, moleculelor și genelor care influențează riscul de dezvoltare a bolii (epidemiologia moleculară
și genetică).

Între timp, continuă provocările din partea bolilor infecțioase: au apărut unii agenți patogeni noi (virusul
Ebola, virusul HIV / SIDA), alții au fost în sfârșit identificați (Legionella, coronavirus / SARS) sau s-au
schimbat (tuberculoza MDR, gripa aviară).
În sfârșit, din anii 1990 și mai ales după atacurile teroriste din 2001, epidemiologii sunt nevoiți să ia în
considerare nu numai transmiterea naturală a microorganismelor patogene, ci și răspândirea lor deliberată prin
folosirea armelor biologice și prin bioterorism.

Utilitatea epidemiologiei

Evaluarea sănătății populației sau a comunității

Pentru elaborarea, implementarea și evaluarea politicilor de sănătate este necesară o evaluare a stării de
sănătate a populației sau a comunității și stabilirea disponibilității, accesibilității, eficacității și eficienței
serviciilor de sănătate.
Evaluarea stării de sănătate a unei populații sau a unei comunități, necesită de identificarea unor surse relevante
de date și de o analiză a datelor obținute în funcție de persoană, loc și timp. Cu alte cuvinte, se caută răspunsuri
la întrebările Ce?, Unde?, Cine? și Când? (epidemiologia descriptivă):
− Care sunt problemele reale și potențiale de sănătate în comunitate?
− Unde apar aceste probleme?
− Cine este în pericol?
− Care din aceste probleme au diminuat cu timpul și care cresc sau au un potențial de creștere?
− Care este raportul dintre aceste patternuri și nivelul și distribuția serviciilor de sănătate disponibile?
Ultima întrebare se referă la De ce? și Cum? (epidemiologia analitică) și necesită o colectate și o analiză de
date mai detaliată pentru a determina dacă serviciile de sănătate sunt disponibile, accesibile, eficace și eficiente.
De exemplu, date și metode epidemiologice sunt utilizate pentru identificarea punctelor de pornire și stabilirea
Obiectivelor Dezvoltării Sustenabile în sănătate și monitorizarea progresului în realizarea acestor obiective
(vezi https://www.who.int/sdg/en/).

Luarea deciziilor individuale

Cunoștințele obținute cu ajutorul epidemiologiei sunt folosite pe larg și, deseori, în mod inconștient de către
orice persoană care ia anumite decizii inevitabile cu privire la activitățile cotidiene. Spre exemplu, respectarea
măsurilor igienice, conducerea unui mod sănătos de viață, limitarea unor riscuri prin utilizarea măsurilor de
protecție individuală, vaccinările recomandate, alegerea metodelor de diagnostic și de tratament în caz de
îmbolnăvire, etc. – toate acestea și multe altele se datorează descoperirilor făcute cu ajutorul epidemiologiei,
mai ales începând cu a doua jumătate a sec. XX.

Completarea tabloului clinic

Epidemiologia vine în autorul clinicienilor atunci când este necesară o înțelegere mai bună a tablourilor clinice
și a istoriei naturale a unor bolii necunoscute. Astfel, după notificarea la autoritățile de sănătate publică a unor
cazuri de eozinofilie inexplicabilă, însoțită de mialgii puternice, timp de câteva săptămâni
epidemiologii au identificat un număr suficient de cazuri pentru a caracteriza spectrul și decursul bolii, care a
devenit cunoscută sub numele de sindromul eozinofilie-mialgie. Mai recent, epidemiologii, clinicienii și
cercetătorii din întreaga lume au colaborat pentru a caracteriza SARS, o boală cauzată de un nou tip de
coronavirus apărut 2002 în China la sfârșitul anului. De asemenea, epidemiologia a contribuit la caracterizarea
multor boli cronice, cum ar fi numeroasele afecțiuni asociate cu fumatul de țigară - de la boli pulmonare și
cardiace la cancerul de buze, gât și plămâni.

Determinarea cauzelor
O mare parte din cercetările epidemiologice sunt dedicate căutării factorilor cauzali, care influențează riscul
de apariție a bolii. În mod ideal, obiectivul este identificarea unei cauze, astfel încât să poată fi întreprinse
acțiuni de sănătate publică adecvate. Indiferent de faptul că prezintă unele limitări (e.g., relația cauzală dintre
expunere și boală nu poate fi demonstrată în mod absolut), epidemiologia deseori furnizează informații
suficiente pentru a susține acțiuni eficiente. În calitate de exemplu pot fi aduse stoparea de către Snow a pompei
de Broad Street în Londra, retragerea de pe piață a unei mărci de tampoane folosirea cărora a fost asociată cu
șocul toxic, retragerea vaccinului RotaShield în urma stabilirii unui risc crescut de invaginare intestinală, etc.
Un alt exemplu eclatant a fost identificarea mai multor factori de risc in cadrul unei epidemii de pneumonie de
origine necunoscută, în pofida faptului faptul că agentul cauzal (Legionella) a fost depistat cu 6 luni mai târziu.

Obiectivele epidemiologiei

Epidemiologia are ca scop final obținerea datelor necesare pentru luarea deciziilor raționale în domeniul
prevenirii și controlului bolilor, urmată de optimizarea stării de sănătate a populației.
Pentru atingerea acestui scop, Societatea Internaționala de Epidemiologie (International Epidemiological
Association - IEA) delineează o serie de obiective specifice și practice:

Obiective specifice:
1. Culegerea informațiilor despre frecvența și distribuția stărilor și evenimentelor legate de
sănătate în populație. Aceste informații (sau DATE) sunt esențiale pentru stabilirea prezenței în
populație și a poverii (economice, de sănătate etc.) a diferitelor stări și evenimente legate de sănătate
și sunt utile pentru stabilirea unei priorități în planificarea intervențiilor.
2. Identificarea factorilor care influențează apariția și răspândirea bolilor în populație. Aceste date
sunt utilizate în principal pentru stabilirea acțiunilor de prevenire și control.
3. Cuantificarea relațiilor dintre sănătate și boală, adică verificarea și studierea factorilor
determinanți a stărilor și evenimentelor legate de sănătate.

Obiective practice:
1. Determinarea originii unei boli a cărei cauză este cunoscută:
− de ce a apărut epidemia?
− de unde provine?
− de ce a crescut numărul de cazuri de o anumită boală?
− de ce boala s-a răspândit pe teritorii noi?
− de ce boala a început să afecteze specii noi?
2. Studierea și controlul bolilor apărute din cauze necunoscute prin obținerea informațiilor despre
ecologia și istoria naturală a boli:
− care este evoluția naturală (i.e., în absența unei intervenții) al bolii în populație?
 3. Reducerea sau eliminarea determinanților bolii și promovarea determinanților sănătății
− care sunt circumstanțele care favorizează boala?
− de ce unii se îmbolnăvesc și alții nu?
4. Planificarea și monitorizarea programelor de prevenție și control al bolilor:
− care este cea mai bună strategie de control a bolii?
− care sunt bolile cu prioritate care necesită un control?
− strategiile de control deja efectuate sunt eficace/eficiente?
5. Evaluarea impactului economic al bolilor și analiza raportului cost / beneficiu al programelor
de control:
− cât de multe daune produce o boală (burden of disease)?
− cât se va economisi cu realizarea unui program de control?
− resursele cheltuite pentru programele de control au adus la rezultatele așteptate?

Domeniile de aplicare ale epidemiologiei: sănătatea publică și medicina clinică

Aplicarea epidemiologiei în sănătatea publică:

În practica sănătății publice epidemiologia este un instrument esențial în următoarele realizări:
− Clasificarea bolilor conform unui standard internațional (ICD-10/11)
− Descrierea tabloului real al bolii la nivel de populație
− Determinarea frecvenței factorilor de risc
− Descrierea și explicarea patternurilor de morbiditate și mortalitate
− Depistarea și supravegherea bolilor prezente în comunitate
− Prevenirea și controlul bolilor la nivel comunitar
− Planificarea serviciilor și promovarea acțiunilor pentru sănătate
− Evaluarea acțiunilor, procedeelor și serviciilor de sănătate, etc.

Astfel, pot fi identificate 6 funcții fundamentale ale epidemiologiei:

a) supravegherea în sănătate publică,
b) investigarea epidemiologică,
c) analiza epidemiologică,
d) evaluarea epidemiologică,
e) relațiile cu alte specialități și
f) elaborarea politicilor de sănătate.

Supravegherea în sănătate publică - este sistemul de culegere activă sistematică, de analiză și de interpretare
a datelor esențiale pentru planificarea, aplicarea și evaluarea măsurilor de sănătate publică, cât și difuzarea
periodică a acestor date părților interesate (stakeholders), reprezentate de către decizorii politicilor de sănătate,
dar și de personalul medico-sanitar de la care au fost obținute datele inițiale.
Obiectivul supravegherii în sănătatea publică, uneori numită „informarea pentru acțiune”,
este de a reda patternurile apariției și potențialul bolii astfel încât măsurile de investigare, control și prevenire
aplicate să fie eficace și adecvate.
Cele mai comune surse de date pentru supraveghere sunt rapoartele de morbiditate și mortalitate prezentate de
departamentele de sănătate locale și centrale. De obicei, aceste rapoarte sunt transmise de către furnizorii de
servicii de sănătate, specialiștii din centrele de sănătate publică sau din laboratoare, care sunt obligați să
anunțe departamentul de sănătate despre orice caz de boală raportabilă (e.g., rujeolă, pertussis, meningită
meningococică, sifilis, SIDA, etc.). Alte surse de date sunt rapoartele investigațiilor epidemiologice a cazurilor
individuale și de grup, sondajele, registrele de boală, certificatele de deces și programele de sănătate publică
(e.g., acoperirea vaccinală).
Majoritatea departamentelor de sănătate folosesc sisteme simple de supraveghere. Ei monitorizează rapoartele
despre cazuri individuale de morbiditate și mortalitate, înregistrează o cantitate limitată de informații pentru
fiecare caz și caută patternurile de timp, loc și persoană. Din păcate, în cazul unor boli raportabile, rapoartele
ajunse la departamentele de sănătate reprezintă doar 10-25% din cazurile reale.
Cu toate acestea, se consideră că chiar și un simplu sistem de supraveghere este de neprețuit în depistarea
problemelor și în orientarea acțiunilor de sănătate publică.
În timp ce supravegherea în sănătatea publică se concentrează în mod tradițional pe bolile transmisibile, există
și sisteme de supraveghere care vizează traumatisme, boli cronice, defecte genetice și la naștere, boli
profesionale și legate de acțiunea factorilor ambientali sau comportamentali, etc.

Investigarea epidemiologică
După cum a fost menționat, supravegherea oferă informații pentru acțiune. Investigarea epidemiologică este
una dintre primele acțiuni întreprinse de către departamentului de sănătate publică după semnalarea unui caz
sau a unui cluster de boală. Volumul investigației poate varia după caz: de la un simplu apel telefonic către
furnizorul de servicii medicale pentru a confirma sau clarifica circumstanțele cazului raportat până la o
complexă investigație pe teren care necesită eforturi coordonate a zeci de persoane pentru a caracteriza
amploarea și pentru a identifica cauzele unei epidemii.
Diferă, de asemenea, și obiectivele acestor investigații. Uneori, în urma investigațiilor sunt identificate cazuri
suplimentare, care nu au fost raportate sau care inițial nu au fost depistate (e.g., bolnavi cu forme ușoare sau
asimptomatice ale bolii), dar care prezintă pericol în calitate de sursă de infecție. Identificarea și tratarea acestor
contacte împiedică răspândirea suplimentară a bolii. În alte cazuri, pot fi identificate unele surse sau factori de
transmitere care pot fi controlate sau eliminate (e.g., persoane care au folosit sau vor folosi unele produse
alimentare contaminate). Ocazional, obiectivul unei investigații poate fi pur și simplu achiziționarea
cunoștințelor despre istoria naturală, spectrul clinic, epidemiologia descriptivă și factorii de risc ai bolii înainte
de a determina ce metode de intervenție a bolii pot fi adecvate. Spre exemplu, au fost necesare investigații
preliminare despre epidemia de SARS în 2003 pentru a stabili o definiție a cazului bazată pe prezentarea clinică
și pentru a caracteriza populațiile la risc în funcție de timp, loc și persoană. Pe măsură ce s-a aflat mai multe
despre epidemiologia bolii și modul de transmitere a virusului, au fost emise recomandări adecvate privind
izolarea și carantina.

Analiza epidemiologică (studiile analitice)

Cercetările de supraveghere și de teren sunt de obicei suficiente pentru a identifica cauzele, modurile de
transmitere și măsurile de control și prevenire adecvate. Dar uneori sunt necesare tehnici analitice mai
riguroase. În aceste cazuri, supravegherea și investigațiile de teren, care oferă indicii sau ipoteze despre cauzele
și modul de transmitere a bolii, se combină cu efectuarea unor studii analitice care, la rândul lor, evaluează
credibilitatea acestor ipoteze. Investigarea erupțiilor epidemice și a epidemiilor deseori începe cu aplicarea
epidemiologiei descriptive, examinând incidența bolii și distribuția acesteia în funcție de timp, loc și persoană.
Se calculează ratele corespunzătoare și se identifică grupurile populației cu un risc major de îmbolnăvire.
Ocazional, atunci când datele descriptive sunt suficiente pentru determinarea unei asocieri puternice între
expunere și boală, investigarea poate fi oprită, aplicând imediat măsuri adecvate de control. Dar mai frecvent,
studiile descriptive (cum ar fi investigările epidemiologice in focar) conduc la generarea unor ipoteze, care
necesită o testare prin studii analitice cu folosirea grupurilor de comparație valide.
Pentru realizarea lor corectă este fundamentală nu numai cunoașterea tuturor aspectelor ce țin de proiectarea
și desfășurarea studiului, de analiza datelor și interpretarea rezultatelor, dar și abilitatea de comunicare cu
succes a rezultatelor obținute.
 Proiectarea studiului include determinarea strategiei de cercetare adecvate și a designului mai adaptat
pentru atingerea rezultatelor dorite, justificarea* și elaborarea protocolului cercetării, calcularea
volumului eșantionului, decizia criteriilor de selecție a participanților (e.g., elaborarea definiției de
caz), alegerea unui grup de comparație adecvat și proiectarea chestionarelor etc.
Notă: * Justificarea cercetării ar trebui să fie o declarație convingătoare pentru necesitatea realizării acesteia:
− Cum se raportează cercetarea la prioritățile regiunii și ale țării?
− Ce cunoștințe și informații vor fi obținute?
− Care este scopul final al utilizării cunoștințelor obținute în urma studiului?
− Cum vor fi difuzate rezultatele?
− Cum vor fi utilizate rezultatele și cine vor fi beneficiarii?
Desfășurarea studiului. Pentru a conduce un studiu este necesară asigurarea cu autorizații și aprobări
corespunzătoare, respectarea principiilor etice adecvate, abstractizarea datelor înregistrate, urmărirea
și intervievarea participanților, colectarea și manipularea probelor și gestionarea datelor.
Analiza include descrierea caracteristicilor subiecților, calcularea ratelor, crearea tabelelor pentru
comparație (e.g., tabele de contingență 2x2) și calcularea măsurilor de asociere (e.g., Risk ratios sau
Odds ratios), testelor de semnificație statistică (e.g., hi-pătrat), intervalelor de încredere, etc. Multe
studii epidemiologice necesită tehnici analitice mai avansate, cum ar fi analiza stratificată, regresia și
modelarea.
În sfârșit, interpretarea include evidențierea rezultatelor obținute, a punctelor forte și a neajunsurilor
studiului, identificarea mesajelor cheie și formularea unor recomandări solide.

Evaluarea epidemiologică
Evaluarea epidemiologică este procesul de determinare, cât mai sistematic și obiectiv posibil, a relevanței,
eficacității practice (effectiveness), eficienței (efficiency) și a impactului activităților realizate în raport cu
obiectivele stabilite.

Effectiveness – este capacitatea unui program de a produce rezultate dorite sau așteptate în condiții
reale. Effectiveness diferă de efficacy (eficacitatea teoretică), care este capacitatea de a produce
rezultate în condiții ideale.
Eficiența (efficiency)- este capacitatea programului de a produce rezultatele prevăzute cu cheltuieli
minime de timp și resurse.

O evaluare poate fi focusată pe un program (evaluare formativă), pe operațiuni (evaluare de proces), pe

impact (evaluare cumulativă) sau pe rezultate (sau pe orice combinație a acestora). De exemplu, evaluarea unui
program de imunizare se poate focusa pe eficiența operațiunilor, pe proporția populației-țintă imunizate și pe
impactul aparent al programului asupra incidenței bolilor prevenibile prin vaccinare. În mod similar, evaluarea
unui sistem de supraveghere ar putea aborda operațiunile și atributele sistemului, capacitatea acestuia de a
detecta cazuri sau focare și utilitatea acestuia.

Relații cu alte specialități (sau linkages)

Activitățile de sănătate publică sunt rezultatul unui lucru de echipă. În timpul unei investigații, de obicei, un
epidemiolog participă fie ca membru, fie ca lider al unei echipe multidisciplinare. Alți membri ai echipei pot
fi medici și asistente medicale, specialiști din domeniul biostatisticii (compararea, eșantionarea, analiza,
interpretarea datelor, etc.), de laborator (identificarea agenților cauzali sau a unor factori de risc, etc.), a
politicilor de sănătate și managementului serviciilor de sănătate (alcătuirea unor standarde, a unor scheme de
aplicare etc.), în informatică, etc. Colaborarea poate fi la nivel local, național sau internațional, între instituții
academice, clinice, cu sectorul privat, etc.
Mecanismele de susținere a acestor legături includ memorandumuri de consens, partajarea informațiilor
publicate sau on-line pentru audiențe de sănătate publică și parteneri externi, networkingul informal care
reunește figuri profesionale și laice, etc.

Elaborarea politicilor
Epidemiologia permite de a înțelege o problemă și populația în care această problemă a apărut. Deseori ea se
califică ca unicul instrument pentru a recomanda intervenții adecvate.

Metoda epidemiologică
Epidemiologia este o știință multi disciplinară, având puncte în comun cu alte științe naturale:
− științele biomedicale de bază și cele clinice
− statistica
− antropologia
− demografia
− sociologia, etc.
Cum și toate acestea, epidemiologia se bazează pe o metodă utilizată de pe timpurile „revoluției științifice”
din sec. XVII și pana in prezent. Aceasta metodă, în esență, este un proces cu pași consecutivi, de la observarea
fenomenelor naturale la concluzii, folosind un sistem riguros de generare și verificare a ipotezelor.
Este recunoscut faptul că o cercetare nu conduce mereu în direcția justă – uneori, rezultatele obținute sunt
înșelătoare și se trag concluzii eronate. Dar știința este înțeleaptă - se mulțumește de limitele cercetătorilor și
nu are frică de erorile ocazionale - cu timpul, printr-un proces continuu de verificare a cunoștințelor, are loc
identificarea și corijarea acestor erori.

Metoda științifică include nu numai observarea, dar și un proces numit "raționament ipotetic-deductiv", care
constă în generarea unei ipoteze, urmată de încercări de a o nega - adică un proces bazat pe falsificarea ipotezei
înaintate. În esență, imposibilitatea respingerii unei ipoteze reprezintă cea mai bună dovadă că ea este
adevărată. Prin urmare, puterea unei ipoteze depinde de gradul cu care ea poate fi respinsă. Acest concept a
fost exprimat in mod magistral de către Sherlock Holmes in una din frazele sale celebre:
"Odată ce imposibilul este exclus, ceea ce rămâne, oricât de improbabil nu ar părea, nu poate fi decât adevărul".

Termenul „metodă” (din gr. μέϑοδος) provine de la μετα – ce vine după și ὁδός - stradă) și înseamnă „calea
prin care se merge mai departe”, adică un mod sistematic de a realiza ceva.
Metoda științifică este considerată o metodă empirică (din gr. ἐμπειρικός – fundat pe experiența practică și nu
numai teoretică), deoarece ipotezele cercetătorilor sunt supuse anumitor testări.
Metodologia este des definită ca o abordare sistematică în achiziționarea unor cunoștințe noi, dar în realitate,
mai des, se bazează pe o confirmare independentă a cunoștințelor deja existente.
 Figura 1. Etapele cercetării științifice

Cercetarea științifică este un proces ciclic (Figura 1) care conține următoarele etape:

I. Definirea problemei
− Formularea chestiunii generale de cercetare (ipotezei)
− Identificarea și analiza resurselor bibliografice disponibile
− Elaborarea unui cadru conceptual/teoretic pentru încadrarea problemei studiate
− Alegerea și formularea obiectivelor cercetării (end-points)

II. Pregătirea protocolului de studiu

− Definirea tipului de studiu (observațional, experimental, transversal, prospectiv, retrospectiv)
− Identificarea unităților de investigare și variabilelor care trebuie să fie cercetate în raport cu obiectivele
urmărite
− Definirea variabilelor în termeni operativi (măsurare și observabilitate*):
− Identificarea metodelor de colectare a datelor:
− Evaluarea perioadei de timp necesare
− Evaluarea costurilor și a bugetului disponibil
− Disponibilitatea personalului și a instrumentelor
− Definirea metodelor de evaluare

Notă: * Observabilitatea este capacitatea de a sezisa la timp rămânerea în urmă și a lua măsuri urgente pentru lichidarea ei.
III. Colectarea și evaluarea calității datelor
a) Colectarea datelor
− Identificarea surselor statistice existente
− Alegerea metodei: eșantion sau recensământ
− Calculul a priori a mărimii eșantionului
− Randomizarea (dacă este etică)
− Alegerea instrumentului: interviu, chestionar, fișe medicale, analize de laborator, arhivă, etc.

b) Evaluarea calității datelor

− Identificarea erorilor (grosolane, accidentale, sistematice)
− Controlul consistenței, congruenței, calității
− Identificarea retragerilor din studiu (lost to follow up)
 − Corecția datelor
− Introducerea datelor (data input)
− Scrutinul datelor

IV. Prelucrarea statistică a datelor

a) Analiza descriptivă
− Calcularea indicilor sintetici (media, variabilitatea, rate)
− Reprezentarea grafică a fenomenelor
− Evaluarea relațiilor dintre variabile
b) Analiză inferențială
− Estimarea parametrilor la nivel de populație
− Verificarea ipotezelor

V. Comunicarea rezultatelor
− Alegerea canalelor și a instrumentelor de comunicare
− Pregătirea materialelor destinate comunicării cu părțile interesate, în special cu cele responsabile
pentru transferul în practică a cunoștințelor achiziționate
− Comunicarea scrisă sau orală pe diferite subiecte (articole în reviste, conferințe, seminare,
ateliere de formare etc.)

Ca și în cazul altor cercetări științifice, epidemiologia se bazează pe o abordare sistematică. Dar de obicei,
atunci când se efectuează investigații epidemiologice "de rutină" în practica clinică și pe teme deja cunoscute,
unii pași ale metodei științifice clasice sunt omiși și schema cercetării poate fi redusă în numai 3 etape:
colectarea, prelucrarea și interpretarea datelor (concluzii).
Această structură logică este folosită nu numai în epidemiologie, dar si in alte sectoare ale medicinii.
E.g., medicul colectează date despre pacient (anamneza, vizitarea bolnavului cu evidențierea simptoamelor,
efectuarea testelor de laborator etc.). Date sunt "elaborate" (adesea inconștient!) în mintea medicului care, în
sfârșit, interpretându-le și bazându-se "bunul sens clinic", va ajunge la o diagnoză. În timpul examinării clinice,
unele date pot fi exprimate sub formă numerică (e.g., nr. contracțiilor cardiace, etc.), altele - nu (e.g., durerea
cauzată la manevra de palpare a abdomenului, etc.). Dar aproape întotdeauna, observațiile non cuantificabile
pot fi transformate în numere, bazându-se pe criterii mai mult sau mai puțin arbitrare (e.g., NRS - numerical
rating scale). Acest tip de transformare este foarte util atunci când datele necesită să fie procesate.
În termeni mai simpli, epidemiologia:
- numără și descrie în termeni de timp, loc și persoană cazurile de boală sau evenimente de sănătate
- calculează o serie de rate, împărțind numărul de cazuri la un numitor adecvat
- compară aceste rate în funcție de timp sau în diferite grupuri de populație
- raportează rezultatele și recomandă modul în care acestea pot fi utilizate pentru acțiuni de sănătate
publică (sarcini la fel de importante, dar care vor fi tratate cu o altă ocazie).
Cu alte cuvinte, conceptul de Ce?, Când?, Unde?, Cine? și De ce? este văzut în termeni de definiție de caz,
caracteristicile lui temporale, spațiale, personale și analiza cauzelor.

Definiția de caz
O definiție de caz este un set de criterii standard pentru a decide dacă o persoană are o anumită boală sau o altă
afecțiune legată de sănătate. Folosind o definiție de caz standard, se asigură ca fiecare caz să fie diagnosticat
în același mod, indiferent de când sau unde s-a produs sau cine l-a identificat. Astfel este posibilă compararea
cazurilor apărute în perioade de timp sau în locuri diferite. De asemenea, folosind definiția de caz standard, se
asigură ca diferențele relevate sunt reale și nu se datorează variațiilor în modul de stabilire a diagnozei.
O definiție de caz conține criterii clinice și epidemiologice. Criteriile clinice includ combinații de simptome și
semne clinice și rezultatele de laborator (microbiologice, virusologice, imunologice, etc.), iar cele
epidemiologice - anumite caracteristici legate de timp, loc și persoană. O definiție de caz poate conține mai
multe seturi de criterii, în funcție de cât de sigur este diagnosticul. Uneori definițiile de caz sunt adaptate la
situațiile reale, cum ar fi disponibilitatea redusă a serviciilor de laborator necesare pentru confirmarea
diagnozei.

Figura 2. Definiția de caz pentru rujeolă

De exemplu, în cadrul unei epidemii de rujeolă, o persoana cu erupții cutanate poate fi considerată ca un caz
suspect, probabil sau confirmat de rujeolă, în funcție de criteriile prezente (Figura 2). După obținerea
confirmării de laborator diagnozele temporare (caz suspect sau probabil) vor fi reclasificate în două grupuri:
cazuri confirmate și non-bolnavi. Cu toate acestea, uneori, în cadrul unor erupții epidemice masive provocate
de agenți cunoscuți, faza de confirmare de laborator poate fi omisă în mod intenționat, deoarece nenecesară și
costisitoare pentru fiecare pacient cu un tablou clinic și o istorie de expunere coerente (e.g., varicela). În aceste
situații, cazurile vor rămâne clasificate ca suspecte sau probabile. Totodată, definițiile de caz nu trebuie să
conțină doar rezultatele de laborator, deoarece uneori microorganismele pot fi prezente fără a cauza boala.
Un alt punct important este că definițiile de caz pot varia în funcție de scopul stabilit. Definiții de caz mai
senzitive și puțin riguroase pot fi aplicate pentru depistarea cât mai urgentă și mai cuprinzătoare a persoanelor
cu risc de îmbolnăvire sau deces în urma unor boli extrem de periculoase (pestă, botulism, rabie, etc.). În
contrast, pentru a determina cauza precisă a bolii intr-un focar cu cazuri multiple asemănătoare se va folosi o
definiție de caz mai specifică și mai riguroasă. Spre exemplu, într-un focar de salmoneloză, unde eforturile
principale sunt orientate spre individualizarea și înlăturarea sursei de infecție, investigarea epidemiologică se
va concentra asupra cazurilor provocate de o anumită tulpină de salmonele și nu asupra tuturor cazurilor de
diaree acută depistate.
Definițiile de caz pot varia și în timp, pe măsură ce se obțin informații suplimentare despre boală. De exemplu,
prima definiție de caz pentru SARS, publicată în 2003 (Figura 3), a fost completată de repetate ori pe măsura
achiziționării noilor cunoștințe despre boală (vezi https://www.cdc.gov/sars/guidance/b-surveillance/app1.html).
 Figura 3. Prima definiție de caz pentru SARS

Numărul de cazuri și rate

După cum s-a menționat, una dintre sarcinile de bază în sănătatea publică este identificarea și numărarea
cazurilor. Aceste date, provin de obicei din rapoartele lucrătorilor medicali și din laboratoare, transmise la
departamentul de sănătate publică, și permit stabilirea extinderii și patternurilor apariției bolii în funcție de
timp, loc și persoană. De asemenea, aceste date sunt utile în planificarea serviciilor de sănătate (e.g., numărul
necesar de doze de vaccin).
Cu toate acestea, un număr simplu de cazuri nu oferă toate informațiile de care are nevoie un departament de
sănătate. Pentru a compara apariția unei boli în diferite locații sau în perioade diferite, un departament de
sănătate transformă numărul de cazuri în rate, raportând numărul de cazuri la dimensiunea populației în care
au apărut.
Cu ajutorul ratelor pot fi identificate grupuri de populație cu un risc crescut de boală (grupuri de risc), care,
ulterior, ar trebui să fie studiate, evaluate și vizate pentru o intervenție țintită. În timp ce unii factori de risc,
cum ar fi vârsta și istoricul familial al cancerului de sân, nu pot fi modificați, alții, cum ar fi fumatul și practicile
sexuale nesigure, sunt modificabili. Cunoașterea de către unele persoane a factorilor de risc modificabili
deseori ghidează deciziile individuale privind comportamentele care le influențează sănătatea.

Epidemiologia descriptivă
Epidemiologia descriptivă organizează și rezumă datele în funcție de timp, loc și persoană – așa numitele
variabile epidemiologice. Motivele pentru care se preferă o astfel de analiză sunt:
a) familiarizarea mai intensă a cercetătorului cu datele și cu amploarea problemei de sănătate publică
b) se oferă o descriere detaliată și ușor comunicabilă a stării de sănătate a unei populații
c) se identifică populațiile cu risc sporit de îmbolnăvire și se oferă indicii (care pot fi transformate în
ipoteze testabile) despre cauzele probabile a apariției bolii
Timp. Ratele bolilor variază în timp. Unele dintre aceste schimbări apar în mod regulat și pot fi prezise, iar
altele - nu. De exemplu, este bine cunoscută creșterea sezonieră a numărului de cazuri de gripă. Cunoscând
aceste particularități, campaniile de combatere a gripei pot fi organizate din timp.
Examinarea evenimentelor care preced o creștere sau o scădere a frecvenței bolii permite identificarea cauzelor
și acțiunilor adecvate de prevenție sau de control. Reprezentarea grafică este o modalitate simplă si eficace de
descriere a dimensiunii relative a unei probleme de sănătate publică, a tendinței sale anterioare și a evoluției
potențiale pe viitor, precum și a modului în care alte evenimente ar putea afecta această problema. Studierea
unui astfel de grafic poate să ofere idei despre cauzele problemei.
În funcție de evenimentul descris, pot fi evidențiate tendințe periodice (trenduri) pe termen lung (seculare), pe
parcursul anului (sezoniere) sau pe termen mai scurt (zilele săptămânii, orele zilei, etc.).
Loc. Descrierea problemei de sănătate publică în funcție de locul unde a apărut, oferă o perspectivă asupra
extinderii și a variațiilor sale geografice. Caracterizarea după loc se referă nu numai la locul de reședință, dar
și la orice locație geografică relevantă pentru apariția bolii – unde a fost diagnosticată, unde a fost raportată,
locul de naștere, de studiu, de muncă, de acordare a serviciilor de sănătate a persoanelor afectate. Uneori, locul
nu se referă la o locație specifică, dar la o categorie de locuri, cum ar fi mediul urban sau rural, autohton sau
în străinătate, ambiente instituționale sau neinstituționale, etc.
Prin analizarea datelor în funcție de loc pot fi identificate comunitățile cu risc crescut de boală. Chiar dacă
datele obținute nu pot dezvălui de ce aceste persoane au un risc crescut de îmbolnăvire, acestea pot fi utile
pentru generarea unor ipoteze testabile prin studii suplimentare.
Persoană. Atributele de „persoană” includ vârsta, sexul, etnia / rasa și statutul socioeconomic, etc.
În cadrul organizării și analizei datelor în funcție de „persoană” pot fi utilizate caracteristici inerente (e.g.,
vârsta, sexul, etnia), biologice (starea imunitară), dobândite (starea civilă), legate de activitățile desfășurate
(ocupație, activități de agrement, utilizarea medicamentelor, tutunului, drogurilor, etc.) sau de trai (statut
socioeconomic, acces la îngrijiri medicale, etc.). De obicei, analiza datelor începe cu fiecare variabilă separat
(analiza univariată), care ulterior poate fi extinsă la analiza simultană a două sau mai multe variabile (analiza
multivariată).
Vârstă. Vârsta este considerată cel mai important atribut de „persoană”, deoarece aproape fiecare eveniment
legat de sănătate variază cu vârsta. Cu vârsta variază și serie de factori cum ar fi: susceptibilitatea, oportunitatea
de expunere, perioada de incubație sau de latența a bolii și răspunsul fiziologic (care, printre altele, afectează
și dezvoltarea bolii). Alegerea intervalului de timp pentru a forma grupurile de vârstă în cadrul unei analize
depinde de problema analizată. Astfel, pentru bolile cronice pot fi adecvate grupuri de vârstă standard cu
intervale de 10 ani, pe când în cazul unor boli infecțioase pot fi necesare intervale mai restrânse (e.g., de 5 ani,
de 1 an sau primele 12-24 luni de la naștere).
Sex (gen biologic). Pentru unele patologii, diferențele de gen se datorează diferențelor genetice, hormonale,
anatomice, etc. care afectează sensibilitatea sau răspunsurile fiziologice. De exemplu, femeile aflate în
premenopauză au un risc mai mic de boli cardiovasculare decât bărbații de aceeași vârstă. În același timp,
femeile au un risc mai mare de cancer mamar sau în mod exclusiv - al colului uterin sau endometrial.
Grupuri etnice. Uneori, poate fi utilă gruparea și analiza datelor în funcție de apartenența persoanelor la unele
grupuri biologice, culturale sau sociale, cum ar fi rasa, naționalitatea, religia, precum și alte grupuri izolate
geografic sau social. De exemplu, se consideră că evreii Ashkenazi au un risc major pentru cancerul mamar
(datorită selecționării genelor BRCA1 și BRCA2). Un alt exemplu, cazurile de rujeolă înregistrate de recent
în țară au avut loc printre reprezentanții unor grupuri sociale izolate (religioase sau etnice). De menționat, că
aparținerea la aceste grupuri poate condiționa cât susceptibilitatea sau expunerea la factorii de risc, atât și alți
factori care influențează riscul bolii, cum ar fi starea socioeconomică și accesul la îngrijiri de sănătate.
Statutul socio-economic. Starea socioeconomică este dificil cuantificabilă și este alcătuită din mai multe
variabile, cum ar fi ocupația, venitul familiei, gradul de instruire și de realizare, condițiile de trai și poziția
socială. În plus, variabilele care pot fi măsurate nu reflectă cu exactitate conceptul de ansamblu.
Statutul socio-economic scăzut condiționează frecvența multor condiții adverse de sănătate. De exemplu,
tuberculoza este mai frecventă în rândul persoanelor nevoiașe, aflate în straturi socioeconomice inferioare.
Veniturile mici au fost asociate cu rate ridicate de mortalitate infantilă și dezabilitate. De asemenea, starea
socio-economică scăzută poate reflecta expunerile nocive mai intense, o rezistență mai joasă la aceste expuneri
și accesul redus la serviciile de sănătate.
Statutul socio-economic ridicat a fost asociat cu unele afecțiuni cum ar fi guta (podagra), cancerul mamar,
sindromul Kawasaki, sindromul oboselii cronice, epicondilita laterală (cotul tenismenului) etc.
Epidemiologia analitică
O caracteristica-cheie a epidemiologiei analitice este prezența a cel puțin două grupuri, dintre care unul
servește ca grup de comparație. Epidemiologia analitică se aplică pentru testarea ipotezelor cu privire la
cauzele și factorii de risc, elaborate cu ajutorul epidemiologiei descriptive.
Astfel, scopul epidemiologiei analitice este de a căuta cauzele și efectele, sau cu alte cuvinte – de a răspunde
la întrebările De ce? și Cum?. Epidemiologia analitică este folosită pentru a cuantifica asocierea dintre
expunere și rezultate (boală) și pentru a testa ipoteze despre relațiile cauzale dintre acestea.
Epidemiologii folosesc epidemiologia analitică pentru a cuantifica asocierea dintre expuneri și rezultate și
pentru a testa ipoteze despre relațiile cauzale. După cum a mai fost menționat, epidemiologia de la sine nu
poate dovedi în mod exact că o anumită expunere a cauzat un anumit rezultat (probabilitatea de 100% nu există
în natură), dar deseori ea oferă dovezi suficiente pentru a lua măsuri de control și prevenire adecvate.
Studiile epidemiologice analitice se încadrează în două categorii: studii experimentale și observaționale. Într-
un studiu experimental, investigatorul determină expunerea subiecților studiați; într-un studiu observațional,
subiecții sunt expuși în condiții naturale. Mai detaliat acest argument va fi discutat ulterior.

Ce sunt datele?
Datele sunt numere sau valori non-numerice (cum ar fi da sau nu, bolnavi sau sănătoși etc.) transformate in
numere. Dar nu numai. Datele sunt numere într-un anumit context. De exemplu, numărul 3,5 în sine nu conține
alta informație decât o valoare numerică abstractă. Diferită va fi situația atunci când se va stabili greutatea
nou-născutului de 3,5 kg – în acest caz, vom putea afirma că este foarte probabil că copilul a fost născut la
termen, că perioada sarcinii a decurs fără particulare probleme, că copilul este sănătos, etc.
Datele mai sunt numite variabile și pot fi clasificate în felul următor:
a) Variabile calitative
− nominale - sunt încadrate categorii distincte pentru care nu există o ordine naturală
− dihotomice sau binare (e.g., DA sau NU, bărbat sau femeie, HIV+ sau HIV-, etc.)
− non dihotomice (e.g., etnie, starea civilă, ICD-10, etc.)
− ordinale - sunt încadrate categorii care se exclud reciproc având o ordine de rang sau grad (e.g.,
nivel scăzut/mediu/ridicat, gradul de instruire, statutul socio-economic, stadiul bolii, etc.)
b) Variabile cantitative
− discrete - au un număr fix de valori (e.g.: grupul sangvin, numărul de copii, etc.)
− continue - au un număr infinit de valori e.g.: înălțimea, greutatea, temperatura
Datele calitative (categorice) sunt discrete, pe când cele cantitative (numerice) pot fi discrete sau continue.

Există mai multe tehnici de culegere a datelor:

Tehnici directe:
− Statistici oficiale − Rapoarte, studii și sinteze
− Documente curente de gestiune − Arhive

Tehnici indirecte:
− Observația − Îndeplinirea chestionarului
− Interviul − Discuție în cadrul unui focus-grup

În epidemiologie, datele sunt reprezentate întotdeauna de numere. De exemplu, un studiu epidemiologic ar

putea avea ca scop de a stabili:
− câte persoane sunt afectate de o boală la un moment dat?
− câte cazuri noi au avut loc într-o perioadă de timp?
 − câte persoane expuse la un anumit factor sunt afectate de o anumită boală?

Dar informațiile obținute prin culegerea datelor sunt deseori insuficiente - acestea ar trebui să fie analizate.
Astfel, epidemiologia recurge mai des decât alte discipline la tabele sau grafice în care se raportează date
numerice. Din același motiv, epidemiologia apelează frecvent la statistică, care se ocupa cu studierea
fenomenelor colective și, prin urmare, reprezintă un partener ideal pentru epidemiologie. Analiza statistică a
datelor permite:
− de a transforma datele crude în date standardizate
− de a analiza diferite ipoteze și a evalua gradul di incertitudine a concluziilor la care s-a ajuns (în natura
nu există certitudine de 100%!)
− de a generaliza rezultatele obținute în eșantionul examinat pentru a fi aplicate la întreaga populație
(statistică inferențială)
 Cauzalitatea

Conceptul de cauzalitate

Cea mai înaltă formă de realizare a cunoștințelor științifice (în orice domeniu, inclusiv epidemiologia) este
înțelegerea cauzelor și efectelor acestora. Cunoașterea cauzalității permite elaborarea unor planuri și acțiuni
raționale pentru a întrerupe legăturile dintre factorii care provoacă boala și boala în sine, modificând astfel
istoria ei naturală la nivel individual sau în întreaga comunitate. Mai mult ca atât, cunoașterea cauzalității poate
ajuta la alegerea tratamentului mai adecvat și permite prezicerea rezultatului unei intervenții de sănătate.
Încă Hipocrate zicea: „Cunoașterea cauzelor unei boli și a înțelegerea modului prin care boala poate fi
prevenită înseamnă același lucru ca și vindecarea bolii” (Chadwick și Mann 1950).
La fel ca și în alte științe, înțelegerea epidemiologică a cauzei și efectului nu necesită să fie completă sau exactă
la 100%. Istoria ne învață că chiar și o înțelegere parțială a problemei (i.e., pe măsura posibilităților la moment),
aplicată cât mai rapid și eficient, este îndestulătoare în unele condiții de urgență - începând cu experiența lui
Snow în Londra și cea a lui Semmelweis în Viena, până la exemple mai recente, cum ar fi interzicerea
consumului de produse din carne de vită în epidemia de encefalopatie spongiformă bovină, luarea unor măsuri
pentru locuitorii din apropierea centralelor nucleare în legătură cu riscul de leucemie infantilă, recomandarea
aportului zilnic de grăsimi sau de sare, etc.
Există și o responsabilitate etică de aplicare a cunoștințelor existente atunci când, din punct de vedere științific,
sunt recomandate cercetări suplimentare. Dar atenție - acest imperativ uneori poate fi periculos! Iarăși din
istorie, o înțelegere parțială a problemelor a adus la rezultate ineficiente, dar și scandaloase: de la pogromul de
Sf. Valentin din Strasbourg (epidemia de pestă din1359), până la exemple mai actuale cum ar fi persecutarea
chinezilor în țările „civilizate” (epidemia COVID-19).
Raționamentul și metodele științifice sunt de obicei orientate spre transformarea observațiilor empirice în teorii
și ipoteze, care permit discernământul generalizat cu privire la cauză și efect. Raționamentul epidemiologic
constă din observarea variației bolii, stabilirea asocierii dintre cauzele putative ale variației și paternul bolii și
testarea ulterioară a ipotezelor înaintate.

Ce este o cauză?

O întrebare esențială, cu un răspuns aparent evident, dar și dificilă. În termeni pragmatici, o cauză este ceva ce
are un efect, adică aduce la sau produce ceva. În epidemiologie, un factor cauzal poate fi considerat un
eveniment, o condiție, o caracteristică sau o combinație a acestora care modifică frecvența bolii sau starea de
sănătate a populației sau factorii asociați cu aceste schimbări.
Cu părere de rău, până în prezent, în jurul acestor definiții exisă multe dezbateri și controverse și nu există o
definiție unică și universală.
Cum a mai fost menționat, o premisă foarte importantă în epidemiologie este că boala și alte evenimente de
sănătate nu apar la întâmplare. Evenimentele apar mai frecvent la persoane expuse la anumiți factori de risc,
acțiunea cărora este distribuită neuniform în populația studiată. Ideea că boala este practic întotdeauna un
rezultat al unei interacțiuni dintre agentul bolii, genotipul și fenotipul individului și mediul care-l înconjoară,
este una dintre cele mai importante la baza epidemiologiei. Această teorie se aplică atât bolilor de etiologie
monofactorială, care sunt generate de către ceva atât de puternic încât să fie capabil de sine stătător de a provoca
apariția bolii, (e.g., , o leziune provocată de o trauma, o intoxicație provocată de ingestia unei toxine, o
hemoragie provocată de incizia unui vas sanguin, o reacție adversă la un medicament, etc.), cât și celor de
etiologie multifactorială (e.g., cancerul sau bolile cardiace, alte boli cronice, dar și multe boli infecțioase, clasic
considerate monocauzale, sunt aproape întotdeauna cu etiologie multifactorială. În realitate, boala este
consecința unei interacțiuni extrem de complexe dintre diferiți factori (externi sau interni), care acționează
asupra organismului concomitent sau unul după altul ori în sinergie sau în antagonism unul cu celălalt.
Pentru a explica aceste mecanisme, dar și ca ajutor la organizarea ideilor despre cauzele și strategiile de
prevenire și combatere a bolilor, au fost propuse o serie de modele conceptuale, cum ar fi linia, triada, roata
(eng. wheel), pânza de păianjen (eng. web) și diagramele circulare (eng. pies) ale cauzalității.

Linia cauzalității

Linia cauzalității face o diviziune arbitrară între cauzele genetice și toate celelalte cauze, numite în mod
convențional „mediu” (Fig. 1). Conform acestui model, cheia pentru înțelegerea cauzalității este interacțiunea
dintre genom și mediu – la o extremitate sunt situate boli cauzate aproape în întregime de factori genetici
(sindromul Down), iar la alta - cele cauzate de factorii de mediu (un accident rutier). Cauzele apariției multor
boli deseori ocupă o poziție intermediară între aceste două extremități, în funcție de combinațiile posibile dintre
factorul genetic și a celor de mediu extern.
Această dihotomie (genetică - de mediu), deși artificială, este utilizată pe scară largă ca primul pas în analiza
cauzelor bolii, fiind fundamentală pentru alegerea strategiilor preventive sau de control.

Fig.1 Linia cauzalității și exemple de boli

(Bhopal, 2002)

Triada epidemiologică

Triunghiul și triada epidemiologică sunt modele tradiționale de cauzalitate pentru bolile infecțioase și conțin
trei elemente (Fig.2): agentul patogen, gazda sensibilă și mediul în care se găsește gazda și agentul. În triada
epidemiologică, mediul influențează agentul, gazda și calea de transmitere a agentului de la o sursă la gazdă.
Factorii agentului - inițial termenul „agent patogen” se referea la un microorganism - virus, bacterie, etc. În
general, acești agenți trebuie să fie prezenți (adică sunt necesari) pentru ca boala să apară, dar nu întotdeauna
sunt suficienți pentru a o provoca.
 Fig.2 Triunghiul și triada epidemiologică (balance beam)

Odată cu extinderea domeniilor de aplicare a epidemiologiei, conceptul de agent din acest model a fost lărgit
pentru a include alte cauze ale bolii. Acestea pot fi cauze chimice (e.g., L-triptofanul responsabil pentru
sindromul de eozinofilie-mialgie, substanțe chimice de origine organică și neorganică responsabile de
intoxicații acute sau cronice, etc.), cauze fizice mecanice (accidente de muncă, circulație, casnice, înecuri,
strangulări, etc.), termice (șoc termic, insolații, congelări) și radiații (nucleare, electromagnetice), cauze
biologice (microorganisme patogene și non, paraziți, agresiuni ale unor animale, păsări sau vectori - mușcături,
înțepături, etc.) și cauze psihosociale (violența, psihoze colective sau individuale, tulburări comportamentale,
etc.).
Factorii gazdei sunt factori intrinseci care influențează expunerea, susceptibilitatea (= receptivitatea) sau
răspunsul unei persoane la un agent cauzativ. Vârsta, rasa, sexul, statutul socioeconomic și factorii
comportamentali (e.g., fumatul, consumul de droguri, stilul de viață, practicile sexuale și contracepția,
obiceiurile alimentare) sunt doar câțiva dintre numeroșii factori ai gazdei, care afectează probabilitatea
expunerii unei persoane. Vârsta, genotipul, fenotipul sau unele particularități anatomice, starea nutrițională și
imunologică, prezența unor boli sau terapia medicamentoasă și starea psihologică sunt câțiva dintre factorii
gazdă care afectează susceptibilitatea și reacția unei persoane în prezența unui agent.
Factorii mediului sunt factori extrinseci care afectează agentul și oportunitatea de expunere. În general,
factorii de mediu includ factori fizici, cum ar fi factori geografici, climatici și mediul fizic (e.g., un azil sau un
spital); factori biologici, cum ar fi insectele care transmit agentul (căpușe) și factori socioeconomici (e.g.,
supraaglomerarea, canalizarea și disponibilitatea serviciilor de sănătate.
Pentru a produce boala la om, factorii gazdei și factorii de mediu interacționează într-o varietate de moduri
complexe. Echilibrul și interacțiunile între ei variază în funcție de boala provocată. Din acest motiv, pentru
determinarea măsurilor de prevenție și control practice și eficiente, trebuie să fie analizate toate trei
componente și interacțiunile acestora stabilind relațiile de cauzalitate.
Acest model nu funcționează pentru unele boli non infecțioase, deoarece nu este întotdeauna clar dacă un
anumit factor ar trebui clasificat ca agent sau ca factor de mediu.

Roata cauzalității

Roata cauzalității (eng. Wheel of causation) reunește principiile primelor două modele, mai ales - a
triunghiului, dar subliniază fie unitatea factorilor care interacționează, fie diviziunea lor (Fig.3). Astfel,
genotipul și expresia sa (fenotipul sau gazda), reprezentate ca butucul roții, sunt înconjurate de un mediu
complex și interactiv. Suprapunerea componentelor mediului (fizice, chimice și biologie, sociale) subliniază
arbitrarietatea distincțiilor dintre ele.
 Fig.3 Roata cauzalității (Mausner and Bahn, 1985)
(Bhopal, 2002)

Web-ul cauzalității

Multe patologii, cum ar fi bolile coronariene sau neoplastice, sunt afecțiuni multifactoriale, pentru care adesea
cauzele specifice și mecanismele de dezvoltare ale bolii nu sunt bine cunoscute. Conceptele despre linia, roata
și triunghiul cauzalității sunt utile, dar nu reflectă în mod adecvat complexitatea acestor patologii, care este
mai bine interpretată prin metafora pânzei de păianjen (web). Acest model este considerat ideal pentru studiul
bolilor cronice și evidențiază nu numai relația cauză - efect sau relațiile inter cauzale, dar și relațiile inverse,
adică capacitatea efectului (bolii) de a influența propriile cauze (Fig. 4).

Fig.4 Web-ul cauzalității (MacMahon and Pugh, 1970) și bolile coronariene.

(Bhopal, 2002)

Cu alte cuvinte, modelul web-ului permite înțelegerea cauzei cauzelor – continuând metaforic, întrebarea ar fi
(după Krieger, 1994): „Unde este păianjenul care a țesut pânza?” Răspunsul la această întrebare poate fi găsit
la nivel de biologie evolutivă, în rolul structurilor sociale sau a industriilor, etc.
Mai mult ca atât, determinarea și întreruperea unei singure legături, cu condiția ca această legătură este destul
de importantă în procesul patogenetic, uneori poate fi suficientă pentru a obține controlul asupra bolii la nivel
de populație.
Tipuri de cauze

Conceptul de cauză are semnificații diferite în funcție de context. Deseori, termenii „cauza” și „determinant”
sunt folosiți ca sinonime, dar in realitate lucrurile sunt puțin mai complicate. Cum a mai fost menționat, o
„cauza” este orice factor, element, circumstanță care dă naștere la un efect (boală) sau la o serie de evenimente
care conduc la acest efect. Cu termenul "determinant" introducem conceptul de cauză ca "factor capabil să
mărească probabilitatea bolii", deci strâns legat de conceptul de risc, care în epidemiologie reprezintă
probabilitatea, pentru un individ sau o populație, ca un eveniment să aibă loc într-un anumit moment sau într-
o perioadă de timp.
Toți factorii care pot influența apariția sau evoluția unei boli, dar nu pot fi considerați "cauza" bolii în sensul
strict al cuvântului, se numesc factori determinanți. Cu alte cuvinte, un determinant este un factor cu
modificarea căruia se induce o schimbare în frecvența sau în caracteristicile unei boli.

Tab.1 Tipuri de factori determinanți ai apariției bolii

Factor determinant
Necesar și suficient
Necesar, dar nu suficient
Suficient, dar nu necesar
Nici suficient și nici necesar
Proprietăți Exemple
Când este prezent, boala se dezvoltă întotdeauna. carența de vit. C și scorbut,
Când este absent, boala nu se dezvoltă nicicând. trisomia 21 și sindromul Down
Factorul in sine nu este suficient pentru a provoca boala.
expunere la bacil și Tbc,
Sunt necesari mai mulți factori, de obicei într-o secvență
genotip și phenylketonuria
temporală specifică.
De sine stătător poate provoca boala, dar și alți benzen sau radiații ionizante
determinanți in absența lui pot provoca același efect. și leucemia
De sine stătător nu poate provoca boala și nu este singurul
fumatul și Ca pulmonar
factor care poate provoca această boală.

În Tab.1 sunt sistematizate diferite tipuri de determinanți. Cei „necesari și suficienți” trebuie să fie prezenți
pentru a declanșa o boală și corespund "cauzei" înțelese în mod tradițional, deci pot fi aplicați doar uneori -
in cazul unor boli (de obicei boli infecțioase), în timp ce în oncologie de obicei nu există un factor determinant
necesar.
Uneori, se face confuzie dintre determinanții "necesari" și "suficienți". După cum a fost deja menționat, un
determinant necesar este cel fără care evenimentul nu poate avea loc, pe când un determinant suficient este cel
care prin el însuși poate produce un efect (boala).
De obicei, un determinant suficient include câteva componente, dar pentru elaborarea unor acțiuni preventive
eficiente nu este necesară identificarea detaliată a fiecărei din ele. Deseori eliminarea unei singure componente
poate condiționa sau întrerupe acțiunea celorlalte, prevenind astfel boala. De exemplu, fumatul face parte din
factorii cauzali suficienți pentru a provoca cancerul pulmonar. Dar, în sine, fumatul nu este suficient pentru a
provoca boala - unele persoane fumează timp de 50 de ani fără să dezvolte vreodată acest tip de cancer, deci
trebuie să intre în joc și alți factori, o bună parte din care vor rămâne necunoscuți. Însă, renunțarea la fumat
reduce numărul cazurilor de cancer pulmonar chiar și atunci când celelalte componente cauzale nu se modifică.
Fiecare cauză suficientă are printre componentele sale o cauză necesară. De exemplu, conform datelor unei
investigații epidemiologice într-un focar de toxicoinfecție alimentară, atât consumul de salată de pui, cât și de
desert cu cremă, pot fi cauze suficiente pentru o salmoneloză, pe când prezența salmonelei în aceste alimente
este, la rândul său, o cauză necesară pentru dezvoltarea acestei boli. Există mai multe componente și în
cauzalitatea tuberculozei, bacilul tuberculozei fiind considerat o cauză necesară, dar nu suficientă de sine
stătător. Totuși, de cele mai dese ori, un factor cauzal nu este nici necesar, nici suficient.
Factorii implicați în cauzalitate

Există 4 tipuri de factori determinanți care pot fi implicați în cauzalitatea unei boli. De obicei, acești factori
sunt „necesari”, dar mai rar - „suficienți” pentru a provoca o anumită boală sau o stare morbidă:
1. factori predispozanți - vârsta, sexul și o afecțiune morbidă anterioară pot crea o situație de
susceptibilitate la agentul patogen
2. factorii activatori - venitul scăzut, starea nutrițională mediocră, condițiile precare de trai și asistența
medicală inadecvată pot favoriza dezvoltarea bolii. De asemenea, pot fi numiți factori activatori și
circumstanțele care ajută la însănătoșire sau la menținerea unei stări sănătoase
3. factori precipitanți - expunerea la un anumit agent patogen sau dăunător, poate fi asociată cu apariția
unei boli sau a unei afecțiuni morbide
4. factorii consolidanți - expunerea repetată sau munca excesiv de intensă, pot agrava o boală sau o stare
morbidă.

Noțiune de factor de risc

Termenul "factor de risc" este utilizat pentru a descrie factorii determinanți, acțiunea cărora mărește riscul de
a dezvolta o boală, dar care nu sunt suficienți pentru a o determina. Atunci când acțiunea lor aduce la
micșorarea riscului de boală, acești factori vor fi numiți „de protecție” sau „protectivi”.
Conceptul de factor de risc s-a dovedit a fi util în implementarea practică a mai multor programe de prevenție.
Anumiți factori de risc (cum ar fi fumatul) au fost asociați cu mai multe boli, iar unele boli (de exemplu, bolile
cardiovasculare) sunt asociate cu mai mulți factori de risc. Studiile epidemiologice pot măsura contribuția
relativă a fiecărui factor în debutul bolii și reducerea potențială a bolii care poate să rezulte din eliminarea
fiecărui factor de risc.
Uneori, acțiunile factorilor de risc se suprapun în așa mod ca efectul final să fie cu mult mai accentuat decât
cel care s-ar fi așteptat de la o simplă sumare a efectelor provocate de fiecare din ele. Un exemplu tipic al
acestui fenomen (numit interacțiune) este reprezentat de riscul deosebit de ridicat de cancer pulmonar la
persoane expuse simultan la fumat și la praful de azbest.

Noțiune de asociere

Asocierea este o dependență statistică între două sau mai multe evenimente, caracteristici sau alte variabile și
este prezentă dacă
− probabilitatea apariției a unui eveniment sau a unei caracteristici sau
− cantitatea unei variabile
variază în funcție de:
− apariția altor (unul sau mai multe) evenimente sau
− prezența altor (una sau mai multe) caracteristici sau
− cantitatea altor (una sau mai multe) variabile.

Asocierea dintre două variabile este considerată:

− pozitivă sau directă - atunci când valori mai mari ale unei variabile sunt asociate cu valori mai mari
ale altei variabile
 − negativă sau inversă - atunci când valori mai mari ale unei variabile sunt asociate cu valori mai mici
ale celeilalte variabile.

În cercetările epidemiologice și clinice, termenii de asociere, relație și corelație sunt utilizate ca sinonime,
dar în statistică „corelația” se referă mai des la gradul de asociere dintre două variabile, exprimat prin
coeficientul de corelație.

Coeficientul de corelație (r) poate varia de la -1 la +1, unde valorile extreme reprezintă o relație liniară
perfectă (negativă sau pozitivă) dintre două variabile, iar 0 – lipsa oricărei relații.
Totuși, corelația nu poate fi utilizată de sine stătător pentru a invoca cauzalitatea, deoarece:
− corelația nu ia în considerație secvența temporală dintre expunere și boală
− corelația nu măsoară riscul de apariției a evenimentului.
Cu alte cuvinte, cauzalitatea implică prezența unei corelații, dar corelația nu implică cauzalitate.

Tipuri de asociere

Atunci când se determină o asociere dintre două variabile, aceasta poate fi de natură:
1) non-cauzală (falsă):
a) cazuală (întâmplătoare)
b) confuzia
2) cauzală:
a) indirectă
b) directă:
− asociere cauzală 1-la-1 (one-to-one)
− asociere cauzală multifactorială

Asocierea falsă (spurie) este un termen ambiguu utilizat cu diferite semnificații, care cuprinde asocieri
artificiale, fortuite, false sau alte asocieri non-cauzale datorite erorilor sistematice, inclusiv confuzia.

Asocierea cazuală (i.e., datorită cazului, fortuită) este o relație între două variabile care apare întâmplător și
se crede (eronat!) că nu are nevoie de alte explicații.

Confuzia este o asociere statistică între o caracteristică (sau variabilă) și o boală, care poate fi observată
datorită prezenței unui al treilea factor, cunoscut sau necunoscut, care este asociat atât cu cauza adevărată a
bolii, cât și cu boală. Acest factor în comun, numit variabilă confuzionantă (confounding factor), ar putea
explica asocierea statistică totală sau parțială între boală și o caracteristică. Astfel de variabile confuzionante
(de exemplu, vârsta, sexul, clasa socială) sunt potențial și probabil prezente în toate datele și reprezintă
obstacole care trebuie să fie depășite în încercarea de a evalua natura cauzală a relației studiate.
Spre exemplu, următoarea asociere poate fi datorită confuziei: persoanele care fac abuz de alcool au un risc
crescut de cancer pulmonar. O posibilă explicație ar fi că consumul de alcool și fumatul sunt niște
comportamente care au loc concomitent. În acest caz, factorul confundat este alcoolul, care de obicei indică
un consum mai intens de țigări, pe când factorul confuzionant (cauzal) este fumatul, care este asociat atât cu
consumul de alcool, cât și cu boala. Pentru a verifica presupunerea inițială există mai multe metode, cum ar fi
analiza stratificată, prin care se determină dacă relația cancer pulmonar - alcool este menținută la persoane care
nu fumează; dacă coeficientul de corelație rămâne invariat, atunci tutunul nu este considerat un factor de
confuzie.
Un alt exemplu clasic este studiul lui McMahon et al. (1981), în care a fost constatată o relație doză-răspuns
aparentă între consumul de cafea și cancerul pancreasului, în special la femei. Acest raport a trezit un interes
deosebit atât pentru comunitățile științifice, cât și pentru cele laice, în special - producătorii de cafea. Având
în vedere expunerea pe scară largă a persoanelor la cafea, dacă relația raportată ar fi fost adevărată, aceasta ar
fi avut implicații majore asupra sănătății publice. Pe timpuri, era deja cunoscut faptul că fumatul este un factor
de risc pentru cancerul pancreatic și că consumul de cafea este strâns legat de fumat (un fumător care nu
servește cafea se întâlnește destul de rar). Deci, autorii studiului și-au pus întrebarea: „Asocierea observată s-
ar putea datora faptului că consumul de cafea provoacă cancerul pancreatic sau pentru că consumul de cafea
este strâns legat de fumat, care este adevăratul factor de risc pentru acest tip de cancer?”. După o analiză
stratificată minuțioasă, luând în considerație istoricul fumatului și consumul de cafea pentru fiecare participant
la studiu (cazuri și controale), s-a ajuns la concluzia că relația observată era rezultatul unei confuzii, unde
consumul de cafea era factorul confundat, iar fumatul - factorul confuzionant (cauzal) (Fig.5).

Fig.5 Interpretarea asocierii observate între consumul de cafea și cancerul pancreatic.

(Gordis 2008)

Se consideră că asocierea între două variabile poate fi o relație cauzală atunci când între ele există un raport
de cauzalitate, care la rândul său poate fi indirect sau direct.

Asocierea cauzală indirectă, spre deosebire de cea directă, presupune că un factor determină boala, dar are
nevoie de a trece prin anumite etape sau trepte intermediare (Fig.6).

Fig.6 Cauze directe sau indirecte ale bolii.

(Gordis 2008)

Spre exemplu, două treimi din femeile sexual active intra în contact cu HPV pe parcursul vieții, dar pentru a
dezvolta un cancer al colului uterin este nevoie ca leziunile provocate de infecție să devină canceroase. În
majoritatea cazurilor, sistemul imunitar elimină virusul fără ca femeia să fie conștientă de faptul că l-a
contractat. Cu toate acestea, într-un procent redus de cazuri, virusul se poate replica, producând de-a lungul
anilor celule atipice și leziuni precanceroase (neoplazia cervicală intraepitelială sau CIN I, II și III). Doar unele
din ele se vor transforma cu timpul (circa 10-15 ani) în leziuni neoplastice, pe când în marea majoritate a
cazurilor acestea vor regresa până la dispariție.
Asocierea cauzală directă este reprezentată de asocierea cauzală 1-la-1 și cauzalitatea multifactorială.
Conceptul relației cauzale 1-la-1 reprezintă esența postulatelor lui Koch, care presupune că pentru dezvoltarea
bolii trebuie să fie prezent un determinant necesar și suficient (Fig.7). Fără acest factor, boala nu se dezvoltă
niciodată (factorul este necesar), iar în prezența acestui factor, boala se dezvoltă întotdeauna (factorul este
suficient). Cum a mai fost menționat, pentru etiologia monofactorială este necesară prezența unui factor atât
de puternic încât să fie capabil în sine să provoace apariția bolii - o traumă provoacă o leziune, ingestia unei
toxine provoacă o intoxicație, incizia unui vas sanguin provoacă o hemoragie, etc. Dar aceste situații sunt doar
niște excepții din regula generală. De exemplu, în majoritatea bolilor infecțioase persoanele expuse la același
agent patogen (determinant necesar, dar nu suficient) vor reacționa în mod diferit – unii se vor îmbolnăvi,
alții – nu, unii vor face o formă mai gravă, alții – una mai ușoară, sau asimptomatică, etc. Chiar și atunci când
tipul și doza expunerii va fi aceeași (e.g., un focar de tuberculoză), foarte probabil că vor exista diferențe în
statutul imunitar, susceptibilitatea genetică sau alte caracteristici care vor determină cine va dezvolta boala și
cine nu. În plus, pentru identificarea și demonstrarea cauzalității sunt necesare proceduri cum ar fi
experimentarea, deseori dificil realizabilă deoarece expunerea la „cauză” de obicei nu poate fi manipulată. Din
aceste, dar și din alte motive, relația cauzală 1-la-1, care este consecința unei relații necesare și suficiente, deși
ar fi ideală pentru determinarea etiologiei bolii, nu poate fi aplicată pentru orice situație.

Cauzalitatea multifactorială. În cadrul patologiilor cu etiologie multifactorială boala este consecința unei
interacțiuni extrem de complexe dintre diferiți factori determinanți (externi sau interni) care acționează
simultan sau succesiv, în sinergie sau în antagonism unul cu celălalt asupra organismului. Spre exemplu,
cancerul sau bolile cardiace, alte boli cronice, dar și multe boli infecțioase, clasic considerate monocauzale,
sunt aproape întotdeauna cu etiologie multifactorială.
Fig.7 încearcă să explice combinațiile posibile de relații cauzale multifactoriale. Este posibil ca fiecare dintre
factori să acționeze în mod independent unul față de altul, adică sunt factori cu acțiune alternativă (suficienți,
dar nu necesari). De exemplu, expunerea la fumul de țigarete sau la Radon sau la aer poluat sau la azbest,
etc. – fiecare din acești factori, de sine stătător, poate provoca același rezultat – cancerul pulmonar; în mod
analogic - fie expunerea la radiații, fie expunerea la benzen poate produce leucemie. Dar și în aceste situații,
cancerul nu se va dezvolta la toți cei care au fost expuși la factorul suficient respectiv, ceea ce sugerează că
criteriul suficient deseori nu este îndeplinit de un singur factor, dar există și alți co-factori. Uneori careva din
acești factori produc un eveniment biochimic la nivel celular – în acest caz, factorul celular sau molecular
devine un factor cauzal necesar.

Fig.7 Tipuri de relații cauzale: factori determinanți necesari și/sau suficienți.

(adaptat din Gordis 2008)
În următorul model, pentru a produce boala, factorii determinanții necesari, dar nu suficienți au nevoie de o
acțiune concomitentă cumulativă, uneori într-o secvență temporală specifică. Acest model este valabil pentru
mai multe boli. De exemplu, carcinogeneza este considerată un proces multifazic, în realizarea căruia un factor
promotor trebuie să subintre acțiunii factorului inițiator. Acțiunea separată a fiecărui din acești factori nu va
produce cancer. Sau din nou tuberculoza - bacilul lui Koch este un factor necesar, însă doar prezența sa nu este
suficientă pentru a produce boala la fiecare individ expus.
Ultimul model, în care niciun factor în sine nu este nici suficient, nici necesar pentru a produce boală,
reprezintă cel mai precis relațiile cauzale care operează în majoritatea bolilor cronice.
Acest concept a fost dezvoltat de către K.Rothman care, încercând să evidențieze natura multifactorială a
cauzalității, a propus modelul „Causal Pies" – Diagramele circulare (sau tortele) cauzale.

Cauze componente și modelul „Causal Pies"

Conform acestui model, cauzele unei boli pot fi diferite (I, II și III) și sunt numite cauze suficiente (Fig.8).
Fiecare cauză suficientă (așa numită „torta completă”) include mai mulți factori componenți (”feliile de tortă”
care împreună formează „torta completă”). Uneori, aceste „felii” se pot suprapune, amintind suprapunerea
componentelor mediului din modelul „Roata cauzalității”. După ce toate „feliile” se plasează la locul lor,
„torta” devine completă și apare boala. Toți factorii reprezentați de „feliile tortei” (de la A până la J) se numesc
cauze componente. Acestea includ agentul, factori intrinseci ai gazdei și factorii de mediu din modelul
„Triunghiul cauzalității”, iar ”felia” prezentă în fiecare „tortă” (A) este numită cauză necesară, deoarece fără
ea, boala nu apare. Foarte rar o singură cauză componentă („felie”) este o cauză suficientă de la sine („torta
completă”).

Fig.8 Rothman’s Causal Pies

(Source: Rothman KJ. Causes. Am J Epidemiol 1976;104:587–592)

De exemplu, chiar și expunerea la un agent infecțios puternic, cum ar fi virusul rujeolic, nu conduce
întotdeauna la boală (rujeola) – un rol important joacă sensibilitatea și alți factori ai gazdei. Dar și un agent
infecțios de obicei inofensiv pentru persoanele sănătoase, în anumite condiții pot provoca forme de boală foarte
grave. Astfel, prezența Pneumocystis carinii este o cauză necesară, dar nu suficientă („felia” A) a pneumoniei
pneumocistice („torta completă”) la bolnavii cu HIV-SIDA.
Dar, conform modelului, ar putea să existe câteva cauze suficiente (I, II și III), care ar putea să provoace aceiași
boală. De exemplu, cancerul pulmonar poate fi provocat de o cauză suficientă, care poate să includă ca cauză
componentă fumatul. În acest caz, fumatul nu poate fi considerat o cauză suficientă, (deoarece nu toți fumătorii
dezvoltă cancer pulmonar), dar nici o cauză necesară (deoarece cancerul pulmonar poate să apară și la
persoanele care nu au fumat niciodată). Astfel fumatul poate fi reprezentat de componenta B, care este prezentă
în cauzele suficiente I și II, dar nu în III. Expunerea la azbest poate fi reprezentată prin componenta C, prezentă
în cauzele I și III, dar nu în II. Deci, cauză suficientă I include atât fumatul (B) cât și azbestul (C), cauză
suficientă II include fumatul fără azbest, iar cauză suficientă III include azbestul fără fumat. Dar, deoarece
cancerul pulmonar se poate dezvolta la persoane care nu au fost niciodată expuse nici la fumat și nici la azbest,
un model adecvat ar trebui să conțină cel puțin încă o cauză suficientă („tortă”), care nu ar include nici
componenta B, nici componenta C.
Este important de reținut, că pentru aplicarea acestui model în acțiunile de sănătate publică nu este necesară
identificarea fiecărei cauze componente. Boala poate fi prevenită prin blocarea oricărei componente dintr-o
cauză suficientă – eliminând o „felie”, „torta” nu este completă, deci boala nu are loc. De exemplu, eliminarea
fumatului (componenta B) ar împiedica cancerul pulmonar din cauzele suficiente I și II, deși unele forme de
cancer pulmonar ar mai apărea din cauza III-a.

Criteriile folosite pentru stabilirea cauzalității

Se numește inferență cauzală procesul de judecată (sau gândire) prin care se determină dacă o asociere dintre
o boală și un anumit factor reflectă prezența unei relații cauzale între ele. Foarte multe asocieri sunt determinate
în urma observării variației bolii în funcție de timp, loc sau persoane, dar majoritatea din ele de obicei nu sunt
cauzale. Odată ce s-au stabilit unele asocieri, poate fi formulată o ipoteză, care necesită să fie ulterior
demonstrată. Totuși, înainte de a evalua posibilitatea că o asociere este cauzală, ar trebui să fie excluse alte
explicații, cum ar fi șansa, eroarea sistematică și confuzia (Fig.9).

Fig.9 Algoritmul judecății de la asociere la cauzalitate -

evaluarea relației dintre o posibilă cauză și un rezultat

De asemenea, pentru a ajunge la o concluzie validă, judecată trebuie să se bazeze pe o abordare sistematică a
problemei, care constă în aplicarea așa-numitelor criteriilor de cauzalitate.

Postulatele Henle-Koch

Postulatele Henle-Koch sunt niște criterii menite să stabilească că un anumit microorganism este sau nu cauza
unei anumite boli (relația cauză-efect). Bazându-se pe conceptele deja descrise de J. Henle, R. Koch a
observat (la microscop) prezența B. anthracis în sângele animalelor moarte. Prelevarea sângelui de la animale
de laborator bolnave și inocularea lui animalelor sănătoase a provocat îmbolnăvirea și moartea acestora. La
repetarea ciclului experimental de infectare, în sângele animalelor bolnave era întotdeauna prezente aceeași
bacterie. În plus, R.Koch a reușit să cultive microorganismele în afara gazdei - pe medii de cultură și a
demonstrat capacitatea acestora de a provoca aceeași boală fiind și ele inoculate.
În urma acestor observații, R.Koch a formulat următoarele reguli:

Postulatele Henle-Koch
1. microorganismul trebuie să fie prezent la toți subiecții bolnavi și absent la subiecți sănătoși
2. microorganismul în cauză trebuie să fie izolat și cultivat în cultura pură
3. microorganismul izolat, dacă este inoculat într-o gazdă sănătoasă, trebuie să provoace aceeași boală
4. microorganismul trebuie să fie re-izolat și cultivat din gazda infectată

Conform autorului, îndeplinirea acestor criterii ar fi o dovadă a patogenității microorganismului și a influenței

sale în dezvoltarea unei anumite patologii. Dar, considerând că rămân valide pentru știința contemporană,
postulatele au multe neajunsuri, fiind prea rigide chiar și pentru a fi aplicate domeniul microbiologiei. Însuși
R. Koch era convins, că vibrionul holerei și bacilul tuberculozei cauzează bolile respective, cu toate că ambele
microorganisme nu îndeplinesc cerințele înaintate.
Astăzi, sunt cunoscute multe patologii cu etiologie multiplă care nu pot fi asociate la o singură cauză,
nemaivorbind de influența frecventă a unor factori ambientali. În alte cazuri, același agent poate să provoace
diferite patologii sau să conducă la manifestări clinice diverse – de la forme clasice, la cele asimptomatice și
până la stări de purtător sănătos. Unele microorganisme comensale sau prezente în mod normal în mediul
înconjurător în determinate situații pot să provoace patologii grave (P. carinii). O altă limită a postulatelor este
că pentru unele microorganisme, cum ar fi M. leprae sau fitoplasmele, este imposibilă obținerea culturii pure
in vitro. În sfârșit, nu întotdeauna sunt disponibile modele experimentale pentru demonstrarea
reproductibilității bolii prin inocularea microorganismului izolat, deoarece agentul patogen are un tropism unic
pentru om sau pentru că animalele, în comparație cu omul, dezvoltă o patologie diferită.
Reieșind din acestea, postulatele Henle-Koch sunt considerate un punct de referință util, dar nu pot și nu trebuie
să fie respectate cu perseverență în stabilirea legăturii cauzale dintre un agent „nou” și o boală.
Cu alte cuvinte, atunci când cerințele postulatelor sunt îndeplinite, existența unei relații cauzale se consideră
foarte probabilă. În caz contrar - agentul nu poate fi exclus în mod categoric ca cauză sau una dintre cauzele
bolii.

Criteriile lui Bradford Hill

Prima abordare sistematică modernă a cauzalității a fost întreprinsă în 1964 de către L. Terry (United States
Surgeon General) cu scopul stabilirii rolului fumatului în dezvoltarea cancerului pulmonar. Această încercare
a fost ulterior perfecționată de către Bradford Hill (1965), care a propus 9 criterii de cauzalitate – un cadru
pentru deducția cauzală în studiile epidemiologice:
 Criteriile Bradford Hill (1965)
1. Forța asocierii (sau mărimea efectului)
Cu cât asocierea dintre cauză și efect este mai puternică, cu atât este mai puțin susceptibilă de a fi cazuală
sau indusă de un bias. O asociere este considerată puternică atunci când riscul relativ are valori extreme
Totuși, o asociere mică nu înseamnă că nu există un efect cauzal.
2. Consistența (reproductibilitatea) dovezilor
Constatări consecvente, stabilite de diferiți cercetători, în locuri diferite și pe eșantioane diferite,
consolidează probabilitatea unui efect cauzal.
3. Specificitatea asocierii
O legătură cauzală este mai probabilă dacă într-un anumit loc există o populație mai afectată de o anumită
boală, fără nicio explicație alternativă.
4. Temporalitatea (secvența temporală)
Expunerea la o cauza și perioada de latență (dacă există) trebuie să preceadă manifestarea efectului.
5. Gradient biologic (relație doză-răspuns)
Cantitatea expunerii relaționează cu greutatea bolii - o expunere mai intensă ar trebui să producă un efect
mai mare.
6. Plauzibilitatea
Trebuie să existe un mecanism de acțiune plauzibil între cauză și efect.
7. Coerența
Coerența dintre constatările epidemiologice și cele de laborator crește probabilitatea unui efect cauzal.
8. Experimentul
Ocazional, este posibil să se apeleze la dovezi experimentale.
9. Analogia
Utilizarea analogiilor sau similitudinilor dintre asocierea observată și orice alte asocieri.

Cu timpul, progresele în genetică, biologie moleculară, toxicologie, ecologie și statistică au condus la

creșterea capacităților analitice pentru explorarea relațiilor posibile dintre cauză și efect și la o înțelegere mai
bună a complexității debutului și progresiei multor patologii. Astfel, uneori pare că acestea au afectat
aplicarea și interpretarea criteriilor Bradford Hill, care au fost scrise inițial pentru a se potrivi modelului
"black box" - utilizarea metodelor epidemiologice observaționale și a deducției pentru a ajunge la concluzii
cu privire la relațiile cauză-efect dintre factorii de risc și boală. Mai mult ca atât, însăși Hill afirma: "Ceea ce
nu cred ... este că putem stabili în mod util niște reguli rigide a dovezilor care trebuie respectate înainte de a
accepta cauza și efectul" (Hill, 1965), propunând criteriile sale ca niște orientări sau considerații flexibile
menite să ghideze investigațiile epidemiologice și ajute în deducția cauzalității.
Un alt avertisment lansat de către Hill se referă la utilitatea testelor de semnificație statistică pentru inferența
cauzală: "Nici un test oficial de semnificație nu poate răspunde la astfel de întrebări. Astfel de teste pot și ar
trebui să ne reamintească efectele pe care jocul de hazard le poate crea și ne vor instrui în magnitudinea
probabilă a acestor efecte. Dincolo de aceasta, ele nu contribuie la "dovada" ipotezei noastre. ... Și prea des
deducem nici o diferență de la nici o diferență semnificativă." (Hill, 1965)
Ulterior, contribuțiile lui Bradford Hill, au fost recapitulate de către A. Evans într-un concept unificat:
 Postulatele lui Evans (1978)
1. Prevalența bolii în persoanele expuse la cauza presupusă (intrinsecă sau extrinsecă) ar trebui să fie semnificativ mai
înaltă decât în grupul de control (non expuse).
2. Expunerea la cauza presupusă ar trebui să fie mai pronunțată la persoanele bolnave respect la grupul de control (fără
boală) atunci când alți factorii de risc rămân constanți.
3. Incidența bolii ar trebui să fie semnificativ mai înaltă printre persoanele expuse la cauza presupusă decât printre cele
non expuse, așa cum se arată în studiile prospective.
4. Temporalitate, boala trebuie să urmeze expunerea la agentul cauzal presupus, cu o distribuție a perioadelor de incubație
sub formă de o curbă în formă de clopot.
5. Spectrul modalităților de răspuns ale gazdelor trebuie să urmeze expunerea la agentul cauzal presupus de-a lungul unui
gradient biologic logic de la ușor la sever.
6. Un răspuns al gazdei măsurabil ar trebui să apară în mod regulat în urma expunerii la cauza presupusă la cei în care
acest răspuns nu era prezent înainte de expunere (i.e., anticorpi, celule canceroase), ar trebui să se intensifice dacă acest
răspuns era prezent înainte de expunere sau ar putea să nu aibă loc.
7. În caz de reproducere experimentală a bolii, ar trebui să se obțină o incidență mai mare printre animale/persoane expuse
la cauza presupusă în mod adecvat, respect la cele care nu sunt expuse atât de bine; această expunere poate fi premeditată
pentru voluntari, indusă experimental în condiții de laborator sau demonstrată prin reglarea controlată a expunerii
naturale.
8. Eliminarea sau modificarea cauzei presupuse sau a vectorului care o transportă ar trebui să conducă la diminuarea
incidenței bolii (e.g., controlul asupra poluării surselor de apă sau a fumatului sau eliminarea agentului specific).
9. Prevenția sau modificarea răspunsului gazdei la expunerea la cauza presupusă ar trebui să reducă sau să elimine boala
(e.g., imunizarea, medicamente pentru controlul colesterolului, factorul specific de transfer al limfocitelor în cancer).
10. Toate acestea ar trebui să fie plauzibile din punct de vedere biologic și epidemiologic.

Toate aceste concepte au fost luate ca bază pentru elaborarea ulterioară a unor îndrumări sau ghiduri de
raționament, care conțin seturi de considerații logice consecutive, urmărirea și satisfacerea cărora ajută la
stabilirea relațiilor cauzale.

Considerații logice pentru stabilirea unei relații cauzale (WHO 2006)

Criteriu Considerație logică

Relația temporală Cauza precedă efectul? (esențial)
Plauzibilitatea Asocierea este în concordanță cu alte cunoștințe? (mecanismul de
acțiune, dovezi obținute prin experimente pe animale)
Consistența Au fost obținute rezultate similare și în alte studii?
Forța relației Care este forța asocierii dintre cauză și efect? (riscul relativ)
Relația doză-răspuns O expunere majoră la cauza presupusă este asociată cu efect major?
Reversibilitatea Înlăturarea unei posibile cauze duce la reducerea riscului de boală?
Study design Dovada se bazează pe un proiect de studiu puternic?
Judecarea probelor Câte linii de dovezi duc la concluzie?
Aplicarea criteriilor de cauzalitate și interpretarea dovezilor obținute

1. Cauza presupusă precedă efectul?

Plasarea justă a evenimentelor în timp este denumită temporalitate și este un element crucial pentru inferența
cauzală – o cauză trebuie să preceadă efectul său. Cu toate acestea, doar satisfacerea criteriului încă nu este o
dovadă validă pentru ca relația să fie cauzală. Astfel dacă răspunsul este:
− „Nu, efectul a avut loc în același timp cu (sau înainte de) cauza presupusă”, se poate afirma cu
siguranță că asocierea nu este cauzală, cel puțin în direcția dată. Inferența cauzală se va opri aici.
− neclar sau nu există, judecată va fi prematură și imprecisă, indiferent de alte argumentări.
− „Da”, este posibil ca asocierea să fie cauzală, deci se va continua cu alte întrebări.

2. Este cunoscut modul în care cauza presupusă își exercită efectul provocând boala?
Asocierea observată este în concordanță cu cunoștințele existente?
Existența unei explicații logice facilitează stabilirea unei relații cauzale dintre fenomenele observate.
Prin urmare, o asociere poate fi cauzală dacă este în concordanță cu alte cunoștințe referitoare la argumentul
dat. Spre exemplu, unele experimente de laborator pot să clarifice mecanismul prin care un anumit factor ar
putea să inducă schimbări asociate cu efectul măsurat. Cu toate acestea, plauzibilitatea biologică este un
concept relativ, deoarece reflectă cunoștințele științifice prezente la moment, dar care sunt în continuă evoluție.
De fapt, observațiile epidemiologice deseori precedă cunoștințele biologice existente (e.g., febra puerperală
(Semmelweis), epidemia de holeră (Snow), teratogenicitatea unor virusuri (Gregg), cancerul, fibroplazia
retrolentală sau moartea subită la sugari, boala Creutzfeldt-Jakob, etc.).
În cazurile când asocierile observate nu sunt explicabile sau când sunt aparent plauzibile, dar studiile
epidemiologice arată rezultate contradictorii (probabil din cauza factorilor potențiali de confuzie sau bias), se
recomandă aplicarea unor criterii mai exigente, cum ar fi mărimea și semnificația diferențelor observate și
replicarea studiului de către alți investigatori și în alte populații.
Deci, dacă răspunsul la întrebări este:
− „Da”, este foarte posibil ca asocierea să fie cauzală.
− „Nu” sau „Există mai multe explicații contradictorii”, acest criteriu poate fi neglijat, deoarece
judecată poate reflecta limitările în ansamblul actual de cunoștințe.
Cu alte cuvinte, plauzibilitatea biologică este importantă în special în confirmarea cauzalității.

3. Au fost obținute rezultate similare și în alte studii?

Consistența (sau coerența) unei asocieri poate fi demonstrată atunci când în mai multe studii (în mod ideal
cu design diferit și realizate în diferite locuri, timpuri, populații, etc.) se obțin rezultate simile. Spre exemplu,
o asociere consistentă între fumat și cancerul pulmonar a fost observată în >50 de studii retrospective și cel
puțin 9 studii prospective realizate în diferite țări. Cu alte cuvinte, asocierile observate în studii unice sunt doar
rareori suficiente pentru a stabili o asociere „cauzală”. Cu toate acestea, lipsa de consistență nu exclude o
asociere cauzală, deoarece niveluri diferite de expunere și alte condiții pot reduce impactul factorului cauzal
în anumite studii. În plus, atunci când sunt interpretate rezultatele mai multor studii (reviuri sistematice, meta-
analize), ar trebui să fie acordată o pondere majoră celor proiectate mai bine. Deci, dacă răspunsul este:
− „Da, asocierea observată este coerentă cu cele observate în alte studii”, este mai probabil că
aceasta este cauzală.
− dubios, decizia se va amână până când nu vor apare rezultate din cercetări suplimentare.
− „Nu”, judecata va necesita explicații pentru rezultatele inconsistente obținute.
4. Expunerea la cauza presupusă conduce la creșterea incidenței bolii?
Denumirea tehnică pentru acest criteriu este „forța relației”, cu alte cuvinte se determină cât de puternică este
relația dintre cauză și efect. Cu toate că este considerat un criteriu puternic, necesită o analiză mai aprofundată.
Astfel, dacă răspunsul este:
− „Da, riscul de îmbolnăvire în aceste persoane este diferit”, va fi văzută cu atenție valoarea aceste
diferențe. În general, cu cât este mai mare riscul relativ, cu atât este mai mare probabilitatea unei
asocieri cauzale. Un exces de risc > 20% (RR >2,0) poate fi considerat puternic. Mai mult, această
probabilitate este mai solidă dacă există un gradient biologic sau o relație de răspuns la doză. Cu toate
acestea, atunci când valorile RR sunt moderate puterea unei asociații poate să depindă de prevalența
relativă a altor cauze posibile sau de influența unor factori de confuzie sau bias.
− dubios, judecată va fi considerată prematură.
− „Nu, persoanele expuse și cele neexpuse au același risc de a se îmbolnăvi”, de obicei asocierea nu
este considerată cauzală. O atenție deosebită în evaluarea riscului relativ necesită situații cum ar fi
fenomenul „populațiilor bolnave” descris de G.Rose (1984).

5. O expunere majoră la cauza presupusă este asociată cu efect major?

O relație doză-răspuns se observă atunci când modificările nivelului unei posibile cauze sunt asociate cu
modificările prevalenței sau incidenței efectului. Studiile care demonstrează prezența unei relații de doză-
răspuns clare și nu conțin erori sistematice oferă dovezi puternice cu privire la relația cauzală între expunere
și boală. Cu toate acestea, absența unei relații doză-răspuns nu exclude neapărat o relație cauzală. În unele
cazuri, cum ar fi retinopatia hipertensivă sau cea diabetică, boala nu se dezvoltă până când expunerea nu atinge
un anumit nivel (așa numitul efect de prag), dar odată ce acest prag a fost depășit conceptul de doză-răspuns
începe să se pronunțe. Mai rare, dar posibile sunt situațiile în care expunerea poate conduce la un efect (boală)
și în absența (cel puțin perceptibilă) unei relații doză-răspuns. Un exemplu tipic poate fi șocul anafilactic sau
alte reacții de hipersensibilitate în urma expunerii la o doză imperceptibilă de un anumit alergen.
Pentru majoritatea expunerilor relația cu boala nu este liniară, cu toate că tinde să se mențină principiul „mai
multă expunere - mai multă boală”. Astfel, intensitatea efectelor unor expuneri ca consumul de alcool sau
excesul ponderal poate fi reprezentată sub forma de așa-numita distribuție în formă de J.
Relația doză-răspuns este măsurată folosind riscul relativ, pentru ce poate fi considerată ca o dezvoltare a
conceptului de forță a relației. Cu alte cuvinte, dacă răspunsul la întrebarea „Puterea asocierii variază în
funcție de intensitatea expunerii?” este:
− „Da”, relația cauzală este foarte probabilă.
− „Nu”, probabilitatea că asocierea este cauzală este joasă. Totuși, nu trebuie exclusă prezența unui efect
de prag.

6. Înlăturarea cauzei presupuse comportă reducerea riscului de boală?

Modificarea incidenței bolii prin manipularea expunerii la o presupusă cauză nu este altceva decât
confirmarea experimentală a cauzalității. Cu toate că experimentarea propriu-zisă pe subiecții umani este,
de obicei, imposibilă și poate fi aplicată, din motive etice, doar când este iminentă, există așa-numite
„experimente naturale”, cum ar fi tragediile din Bhopal, Cernobîl, Seveso, etc., în care cercetătorii se limitează
doar la observarea efectelor produse în timp de o expunere la anumiți factori de risc. Date utile pentru stabilirea
cauzalității pot să provină și din experimentele de laborator in vitro sau pe animale, dar acestea trebuie să fie
integrate cu observații epidemiologice, pentru a se asigura că efectele preconizate teoretic apar în populația
umană.
Atunci când prin înlăturarea unei posibile cauze se obține o reducere a riscului de boală, există o probabilitate
mai mare ca asocierea să fie cauzală. De exemplu, renunțarea la fumat este asociată cu reducerea riscului de
cancer pulmonar, ceea ce nu se observă în persoanele care continuă să fumeze. Această constatare consolidează
probabilitatea ca fumatul este cauza cancerului pulmonar.
Dar atunci când o cauză presupusă provoacă schimbări ireversibile, care ulterior produc o boală indiferent dacă
există sau nu o expunere continuă (cum ar fi în cazul infecției HIV), reversibilitatea nu poate fi un criteriu
pentru stabilirea cauzalității. Un exemplu tipic este emfizemul pulmonar, care nu regresează odată cu încetarea
fumatului, ci doar progresează mai lent.

7. Dovada se bazează pe un design de studiu puternic?

Capacitatea unui design de studiu de a dovedi cauzalitatea este un criteriu foarte important (Tab.3).

Tipul de studii Potențialul în demonstrarea cauzalității

RCT Puternic
Cohortă Moderat
Caz-control Moderat
Transversal Slab
Ecologic Slab

Tab.3. Potențialul studiilor epidemiologice în demonstrarea cauzalității

(WHO 2006)

Cele mai bune dovezi provin din studiile controlate randomizate bine proiectate și conduse de către persoane
experte. Cu părere de rău, aceste studii sunt relativ rare comparativ cu studiile observaționale și se referă, de
obicei, doar la efectele unor tratamente și la campaniile de prevenție. Alte tipuri de studii experimentale, cum
ar fi trialurile în teren și cele comunitare, sunt folosite pentru a studia cauzalitatea foarte rar.
Cel mai des, dovezile despre relația cauzală provin din studiile observaționale. Din ele, cele mai valoroase
sunt studiile de cohortă, care oferă date de calitate înaltă despre natura cauzală a asocierilor, cu condiția că
au fost întreprinse măsuri de minimalizare a erorilor sistematice (bias). Dar și acest tip de studii sunt destul de
rare și deseori compararea datelor obținute în studii diferite nu este posibilă.
Studiile caz-control, respect la tipurile de studii deja menționate, sunt mai predispuse la diferite erori
sistematice. În pofida faptului că există acest dezavantaj, rezultatele investigațiilor de acest tip, atunci când
sunt ample și bine concepute, furnizează dovezi valide despre caracterul cauzal al unei asocieri. Mai mult ca
atât, dovezile din alte tipuri de studii deseori lipsesc, ceea ce face din studiile caz-control unica sursă de date
valide pentru o inferență cauzală.
Studiile transversale au un potențial minor în demonstrarea cauzalității, deoarece nu oferă dovezi directe
asupra secvenței temporale a evenimentelor. Cu toate acestea, secvența temporală poate fi adesea dedusă din
modul în care sunt colectate datele despre expunere și efect. De exemplu, dacă este clar că efectul asupra
sănătății este recent și expunerea la cauzele potențiale este înregistrată într-un chestionar, întrebările despre
evenimentele din trecut pot identifica în mod clar faptul dacă expunerea a precedat producerea efectului.
Studiile ecologice furnizează cele mai slabe dovezi pentru cauzalitate din cauza pericolului unei extrapolări
incorecte pentru indivizi a datelor obținute la nivel de populație (așa-numita ecological fallacy). Cu toate
acestea, pentru anumite expuneri, care în mod normal nu pot fi măsurate la nivel individual (cum ar fi poluarea
aerului, reziduurile de pesticide din alimente, fluorurile în apa potabilă), dovezile din studiile ecologice sunt
foarte importante. Atunci când relațiile cauzale au fost deja stabilite, studii ecologice bine concepute pot fi
foarte utile. Cu toate acestea, foarte puține studii ecologice oferă dovezi de calitate pentru stabilirea cauzalității.

Din cele spuse, este evident că toate tipurile de studii epidemiologice sunt capabile (mai mult sau mai puțin)
de a produce dovezi importante, dar nici unul din ele confirmă cauzalitatea în mod absolut. Mai mult, fiecare
tip de design are limitările și capcanele sale. Deși, cum are loc de obicei, o singură observație declanșează
înțelegerea cauzei, este o bună și înțeleaptă tradiție de a aștepta până când alte observații nu vor confirma sau
respinge această idee. În Tab.4 se indică potențialul fiecărui tip de studiu de a contribui la criteriile
epidemiologice de cauzalitate.

Criteriu Serie de cazuri Transversal Caz-control Cohortă Trial

Temporalitatea Uneori Uneori Uneori Deseori De obicei
Forța relației sau
relația doză- Uneori Uneori Deseori Întotdeauna Întotdeauna
răspuns
Uneori, Uneori,
Uneori,
Confirmarea în cazul studiilor în urma
în caz de Ocazional Întotdeauna
experimentală repetate, efectuate modificărilor
experiment natural
după o intervenție naturale
Da, Da,
Da,
Specificitate Uneori Uneori pentru factorul/ii pentru factorul de
pentru boală
de risc risc/de protecție
Plauzibilitatea
Indirect Indirect Indirect Indirect Indirect
biologică
Consistența
Da Da Da Da Da
(coerența)

Tab.4 Potențialul studiilor epidemiologice în îndeplinirea criteriilor de cauzalitate

(Bhopal 2002)

După cum se observă, toate tipurile de studii epidemiologice contribuie, mai frecvent sau mai rar, la anumite
criterii, cu excepția consistenței (i.e., coerenței), la care contribuie fiecare din ele și a plauzibilității biologice,
la care nici unul din ele nu contribuie în mod direct.

8. Efectul unei cauze presupuse este specific pentru o anumită boală?

Întrebarea dată reflectă criteriul de specificitate. O asociere este specifică atunci când o anumită expunere este
asociată cu o singură boală. Acest concept este considerat cel mai slab din toate criteriile sus-numite și, deseori
ar trebui să fie eliminat din listă. Unii factori determinanți au efecte multiple (e.g., fumatul provoacă cancerul
pulmonar, de pancreas, a vezicii urinare, boli cardiovasculare, BPCO, etc.), alții – nu sunt unicii care provoacă
același efect (e.g., în non fumători cancerul pulmonar poate să fie provoca de expuneri la radon, azbest, uraniu,
aer poluat, cromate, nichel, etc.). Cu alte cuvinte, nu toți fumătorii vor dezvolta cancer pulmonar și nu toți
bolnavii de cancer pulmonar sunt (ex)fumători. În același timp, nu se poate afirma că abaterile de la relația 1-
la-1 între fumat și cancerul pulmonar exclud o relație cauzală între ele, adică conceptul de specificitate nu
poate fi separat în mod categoric de conceptul de asociere.

9. Judecarea probelor: câte linii de dovezi duc la concluzie?

Din păcate, nu există un set ideal de criterii fiabile pentru determinarea dacă o asociere este cauzală sau nu.
Atunci când se ajunge la o concluzie este doar o tentativă de interpretare a faptelor și nu reprezintă nici într-
un caz adevărul absolut. Cunoașterea unei cauze naște din imaginarea și comprehensiunea procesului patologic
de către cercetător, iar datele de el obținute pot să alimenteze această imaginare și comprehensiune. Ca atare,
datele științifice nu reprezintă în sine cunoștințe – deseori aceleași date pot fi interpretate în mod diferit în
funcție de modul de gândire a cercetătorilor (așa-numită paradigmă), care în epidemiologie constă în
determinarea naturii legăturilor cauzale dintre evenimente observate și punerea lor în evidență.
Criteriile cauzalității sunt deosebit de valoroase pentru determinarea lipsei de dovezi în favoarea existenței
unei relații cauzale, dar și pentru indicarea necesității unor cercetări suplimentare sau pentru evitarea
concluziilor premature. Atunci când cauzalitatea este stabilită pe baza informațiilor cantitative obținute din
studii epidemiologice, deciziile privind prevenirea bolilor sunt incontestabile. Însă uneori, mai ales atunci când
o problema este stringentă, sunt posibile hotărâri esențiale ferme chiar în fața unor dovezi limitate în favoarea
relației cauzale. În situațiile în care cauza nu este clară, dar potențialul impactului său are o importanță mare
pentru sănătatea publică, în cadrul luării măsurilor preventive poate fi aplicat „principiul precauției” – așa-
numitele măsuri preventive de precauție.

Recapitulând, în evaluarea cauzalității este esențială stabilirea prezenței unei relații temporale, după care cea
mai mare pondere poate fi acordată plauzibilității, coerenței și relației doză-răspuns. Probabilitatea unei
asocieri de a fi cauzală se accentuează atunci când mai multe și diferite tipuri de dovezi duc la aceeași
concluzie. Dovezile din studii bine concepute sunt deosebit de importante, mai ales atunci când studiile au fost
realizate de autori și în împrejurări diferite.
Unele exemple concrete de aplicare a criteriilor de cauzalitate:

a) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6873956/
b) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4589117/
c) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7882866/

Istoria naturală a bolii

Istoria naturală a bolii este un alt concept-cheie în epidemiologie și se referă la parcursul evolutiv (i.e.,
progresul) al unei patologii în absența unei intervenții preventive sau de tratament. O boală rezultă dintr-o
interacțiune complexă între om, agent și mediu, care începe din momentul expunerii sau acumulării factorilor
capabili să provoace boala și se încheie cu o recuperare, un handicap sau un deces. Fiecare boală se
caracterizează printr-o istorie naturală specifică și care nu este în mod necesar aceeași în diferite persoane.
Orice tablou clinic observat într-un pacient este doar un episod unic al acesteia.
Epidemiologia studiază istoria naturală a bolii în mediul comunitar – contopește toate epizoadele unice
cunoscute și descrise, completând astfel lacunele cunoștințelor existente.

Fig. 8 Istoria naturală a bolii

(Preventive Medicine for the Doctor in His Community, by Leavell & Clark)
Diagrama schematică a istoriei naturale a bolii este un cadru conceptual al evenimentelor patogenetice
succesive (Fig. 8), fiecărui din care corespunde un nivel și un mod de aplicare a intervențiilor preventive, prin
care cursul obișnuit al unei boli poate fi oprit sau deviat în orice moment al progresiei sale – indiferent dacă se
află în faza pre-patogenetică și patogenetică.

Faza pre-patogenetică
Faza de pre-patogeneză se referă la perioada antecedentă debutului bolii. Agentul încă nu a intrat în contact cu
gazda, dar factorii care favorizează interacțiunea lor deja există în mediu. O astfel de situație se numește
expunere la risc. Teoretic, oricine din noi se află în faza de pre-patogeneză a multor boli transmisibile și non.
Cu toate acestea, pentru inițierea bolii este necesară nu doar prezența, dar și o interacțiune dintre factorii triadei
epidemiologice (profilul genetic, caracteristici demografice (mai ales vârsta), expunerea la factori ambientali,
habitudini nutriționale și comportamentale, factori imunologici, etc.), combinația cărora (zona hașurată în Fig.
9) va determina atât debutul bolii la nivel individual, cât și distribuția bolii în comunitate.

Fig. 9 Conceptul epidemiologic al interacțiunilor dintre agent, gazdă și mediu

Faza patogenetică
Pentru bolile infecțioase scenariul va începe cu intrarea „agentului” bolii în gazda sensibilă, după care vor
urma evenimente tipice acestor boli, cum ar fi înmulțirea și diseminarea microorganismului cu inducerea unor
schimbări la nivel de țesute și organe, reflectând progresarea bolii prin perioada de incubație, prodromală, de
manifestări clinice imediate sau tardive, care se pot conclude cu însănătoșire, handicap sau decesul persoanei.
Caracteristicile gazdei și a agentului patogen vor influența decurgerea bolii în o formă clinică gravă, medie,
ușoară sau subclinică; tipică sau atipică; cu sau fără dezvoltarea stării de purtător, etc.
Pentru bolile cronice faza de patogeneză timpurie, numită perioadă de latență, este de obicei mai puțin
dramatică și poate să dureze de la câteva secunde până la zeci de ani. În această fază modificările patologice
sunt frecvent sub nivelul „orizontului clinic”, manifestându-se deseori când boala se găsește deja într-un stadiu
avansat. Uneori, modificările patologice precoce pot fi detectate prin metode de laborator, radiografice sau alte
metode de screening, ceea ce permite o intervenție timpurie cu scopul limitării daunelor provocate și încetinirea
sau regresarea decursului bolii. In acest sens, perioada de latență reprezintă o „fereastră de oportunitate”, pe
parcursul căreia diagnoza urmată de un tratament oferă posibilități majore de însănătoșire sau, cel puțin, de un
tratament mai eficace. Cu părere de rău, pentru unele patologii această oportunitate nu există, deoarece încă
nu există o tehnică de screening adecvată sau deoarece „fereastra” este prea mică pentru a fi posibilă
actualizarea unui program de screening util.
Cu avansarea procesului patologic se produc manifestările clinice – boala întră în stadiul său simptomatic, în
care, de asemenea, cu cât mai devreme afecțiunea va fi diagnosticată și tratată, cu atât este mai probabil ca
terapia va retarda moartea sau complicațiile grave sau va oferi cel puțin o oportunitate de reabilitare eficientă.
Spectrul bolii

Spectrul bolii poate fi definit ca o totalitate de evenimente posibile, care pot să apară la gazda din momentul
contactului cu agentul etiologic până la rezultatul final. În cazul bolilor infecțioase uneori se folosește
sinonimul de „gradient al infecției”. Termenul „spectru” se datorează asemănării cu spectrul luminii, unde
culorile variază de la un capăt la celălalt, dar este dificilă determinarea hotarului dintre culori. Astfel, la o
extremitate sunt situate formele sub clinice de boală, iar la cealaltă – cele fatale, în mijloc aflându-se formele
cu severitate de la ușoară până la severă. Spre exemplu, varietatea formelor clinice în cadrul unei boli
infecțioase poate să reflecte rezultatul interacțiunii dintre caracteristicile gazdei (starea de imunitate,
receptivitatea, etc.) cu cele ale agentului cauzal (infectivitatea, patogenitatea, virulența, etc.).
Considerând gradientului infecției, bolile pot fi împărțite în 3 categorii (Fig. 10):

Fig. 10 Distribuția severității formelor clinice Fig. 11 Aisbergul bolii

pentru unele infecții

Categoria A include bolile, care în majoritatea cazurilor nu se manifestă clinic sau decurg într-o formă ușoară
(e.g., tuberculoza, hepatitele virale, poliomielita, etc.). Categoria B include bolile în care predomină formele
clinice moderate, pe când cele inaparente, ușoare, dar și cele severe sau fatale, constituie părți relativ mici
respect la total (e.g., rujeola, varicela etc.). Categoria C este reprezentată de boli grave caracterizate prin rate
înalte a mortalității (SIDA, rabia, tetanos, etc.).
Evident că pentru categoria A la atenția medicală va ajunge numai o mică parte din toate cazurile existente de
boală. Multe din ele, fiind inaparente, vor fi depistate și înregistrate ocazional, afectând astfel statisticile
oficiale ale bolii. Acesta este un caz concret unde ceea ce vede medicul este doar „vârful unui aisberg” - un alt
concept strâns legat de cel al spectrului bolii.

Aisbergul bolii
Conform acestui concept, boala într-o comunitate poate fi comparată cu un aisberg (Fig. 11). Vârful flotant
reprezintă ceea ce medicii observă în comunitate, adică cazurile clinice, pe când porțiunea submearsă
reprezintă partea ascunsă a spectrului bolii, adică, cazurile de boală cu forme latente, inaparente,
presimptomatice și nediagnosticate, cât și purtătorii sănătoși. Linia de plutire (waterline) reprezintă delimitarea
dintre boala aparentă și inaparentă. În unele boli (de exemplu, hipertensiune, diabet, anemie, malnutriție, boli
mintale) morbiditatea necunoscută (adică porțiunea submearsă a aisbergului) depășește cu mult morbiditatea
cunoscută.
Noțiuni de prevenție și control

Una din sarcinile de bază ale epidemiologie este identificarea factorilor ce influențează apariția și răspândirea
bolilor în populație. Această sarcină se traduce în practică prin dobândirea cunoștințelor despre ecologia și
istoria naturală a diferitor boli, prin planificarea și monitorizarea programelor de control, etc. Colectarea și
cunoașterea acestor informații poate fi utilă, în special în cazul bolilor infecțioase, pentru stabilirea acțiunilor
de profilaxie, prevenție, control și eradicare.

Profilaxia
Profilaxia este un complex de măsuri utile pentru prevenirea apariției și răspândirii bolilor (în special celor
transmisibile), care poate fi aplicat la nivel individual și/sau comunitar și cuprinde măsuri medicale (e.g.,
vaccinare sau tratament) și sanitare (e.g., carantină sau dezinfecție). Dar și în cadrul bolilor netransmisibile
măsurile profilactice sunt importante și utile. Spre exemplu, dieta echilibrată este o formă de profilaxie a bolilor
metabolice, nutriționale și carențiale.
Cu alte cuvinte, profilaxie înseamnă prevenirea apariției sau obstacularea răspândirii sau reducerea
importanței bolii.

Prevenția
Prin prevenție se subînțelege totalitatea măsurilor profilactice (nu numai medico-sanitare, dar și de tip
economic sau social) orientate spre evitarea apariției unei boli într-o populație „sănătoasă”, adică nu afectată
de boală. Succesul măsurilor preventive depinde de mai mulți factori, cum ar fi:
− cunoașterea cauzalității și dinamicilor de transmitere a bolii
− identificarea factorilor de risc și a grupurilor de populație la risc
− disponibilitatea măsurilor profilactice sau de depistare și tratament precoce
− organizarea aplicării acestor măsuri la persoane sau grupuri adecvate
− evaluarea continuă și dezvoltarea procedurilor aplicate
Pentru a iniția măsurile preventive nu este necesară (deși este de dorit) cunoașterea amănunțită a istoricului
natural al bolii. Deseori, pentru a preveni o boală poate fi suficientă îndepărtarea sau eliminarea unei singure
cauze esențiale. Obiectivul medicinii preventive este de a intercepta și a contrasta aceste „cauze” și, prin
urmare, dezvoltarea bolii, aplicând anumite măsuri la orice etapă pe parcursul istoriei naturale a bolii. Acest
concept permite ca tratamentul bolii să fie considerat drept unul dintre modurile de intervenție preventivă.

Nivelurile prevenției, bazate pe modelul Leavell și Clark (Fig. 8) și succesiv elaborate de alți autori, sunt
următoarele:
− prevenția primordială, care vizează reducerea riscului de apariție a bolii și care include crearea
condițiilor optimale de trai, asigurarea unui regim alimentar adecvat, creșterea nivelului de activitate
fizică, combaterea fumatului și dependenței de alte substanțe, etc., adică se referă preponderent la
etapa pre-patogenetică a bolii (e.g., promovarea sănătății);
− prevenția primară, care vizează reducerea incidenței bolii (sau cel puțin amânarea debutului) prin
eliminarea sau reducerea acțiunii factorilor de risc și creșterea factorilor de protecție (e.g.,
imunoprofilaxia activă);
− prevenția secundară, care vizează reducerea prevalenței bolii, se referă mai mult la depistarea
modificărilor patologice precoce (e.g., Pap-test, mamografia, alte tipuri de screening, controlul
glicemic sau al HTA, instruirea populației privind semnele timpurii ale unor boli și modalitatea de
urmărire a apariției acestora)
− prevenția terțiară, care vizează reducerea gravității și complicațiilor bolilor incurabile, creșterea
longevității și calității vieții (e.g., tratamentul bolii pentru prevenirea complicațiilor, reabilitarea
medicală, socială, profesională și psihologică și îngrijirile paliative).
Controlul bolii

Termenul de „control al bolii” se referă la realizarea unui complex de măsuri orientate spre reducerea:
a) incidenței bolii
b) duratei bolii și a riscului de transmitere sau răspândirii acesteia
c) efectelor bolii, inclusiv complicațiilor fizice și psihosociale
d) poverii financiare a bolii asupra comunității

Activitățile de control se concentrează, de regulă, asupra prevenției primare sau secundare (în majoritatea
programelor de control acestea sunt combinate), și mai puțin – pe prevenția terțiară. W. R. Dowdle (1998) în
„ The principles of disease elimination and eradication” a propus definiția de control ca reducerea
incidenței, prevalenței și mortalității unei boli infecțioase până la un nivel în care încetează să fie o
problemă de sănătate publică în funcție de toleranța populației locale.
Noțiunea de control este compatibilă cu existența într-un teritoriu delimitat unui număr limitat de cazuri de
boală sau focare epidemice. Nivelul de frecvență acceptabil pentru ca o boala să fie declarată ca „sub control”
variază în funcție de caracteristicile acesteia. Spre deosebire de eradicare, controlul nu implică eliminarea
completă a bolii și a agentului său cauzal. O realizare excelentă a acestui concept este controlul malariei.

Eradicarea bolilor
Eradicarea unei boli presupune încetarea transmiterii unei infecției prin exterminarea agentului infecțios sau
eliminarea unei boli dintr-o zonă geografică sau populație prin extincția agentului său cauzal. Eradicarea
trebuie diferențiată de simpla „eliminare” a unei boli: aceasta din urmă corespunde, de fapt, dispariției tuturor
cazurilor clinice dintr-o populație, ceea ce nu implică neapărat dispariția agentului cauzal.
Literalmente, termenul „eradicare” înseamnă „a smulge de rădăcini“ și presupune încetarea absolută a
transmiterii infecției prin exterminarea agentului infecțios ca specie biologică, adică presupune un proces
absolut și nu un obiectiv relativ.
În ziua de astăzi, au fost eradicate la nivel global variola și pesta bovină (o zoonoză provocată de un virus
simil-rujeolic, care nu se transmite la om). După marele succes cu variola, alte trei boli umane au fost candidate
ca potențial eradicabile – poliomielita, rujeola și dracunculoza. Cu toate acestea, experiențele obținute din
unele programe de eradicare (e.g., malaria, framboesia) au arătat că odată ce morbiditatea unei boli atinge un
nivel foarte scăzut, o infecție „reziduală” poate să persiste în populație, ducând la o stare de echilibru între
agent, gazda și componentele de mediu. Atunci când acest echilibru este perturbat, devine posibilă reactivarea
focarelor și căilor de transmitere necunoscute. Neînțelegerea acestui concept a dus la eșecul unor programe de
eradicare, cum ar fi al malariei, framboesiei, pestei, febrei galbene, etc.

Eliminarea bolilor
Între control și eradicare, a fost descris un obiectiv intermediar, numit „eliminare regională”. Termenul
„eliminare” este folosit pentru a descrie întreruperea transmiterii bolii, de exemplu, eliminarea rujeolei,
poliomielitei și difteriei din regiuni sau zone geografice mari. Eliminarea regională este considerată
actualmente ca un precursor important al eradicării. Eliminarea este un obiectiv folosit și în raport cu anumite
tulburări sau afecțiuni non infecțioase, caracterizând situația în care tulburarea sau afecțiunea sunt eliminate
prin intervenții durabile de prevenție.
Tema pentru acasă
Faceți cunoștință cu studiile atașate. Rezumați conținutul
1) Pe exemplul studiului Doll and Hill 1950, încercați să rezumați (până la 500 cuvinte) conținutul
studiului Doll and Hill 1964 conform schemei clasice (Scop, Obiective, Material și metode, Rezultate
și Concluzii).
2) Care sunt principalele diferențe metodologice în realizarea acestor două studii?

3) Aplicați ghidul (setul de considerații logice propus în cadrul prelegerii) pentru stabilirea relației
cauzale dintre H. pylori și ulcerul duodenal (până la 500 cuvinte).
4) Ce diferențe ați notat cu privire la dovezile în favoarea unei relații cauzale, examinând lucrările
H.pylori 1992 vs. H.pylori 2019?
 Cercetarea cantitativă

Tipuri de studiu

Studiile epidemiologice pot fi clasificate ca studii observaționale și studii experimentale. Tipurile cele mai
obișnuite de studii epidemiologice sunt prezentate in Tab.1, împreună cu unitățile de studiu și numele lor
alternative.

.
Tab. 1. Tipuri de studii epidemiologice
Studiile observaționale permit naturii să-și urmeze cursul: cercetătorul observă, măsoară, dar nu intervine.
Acest tip de studiu include cercetările ce pot fi numite descriptive sau analitice. Un studiu descriptiv se
limitează la descrierea apariției unei boli in sânul unei populații și constituie adesea primul pas in cadrul unei
cercetări epidemiologice. Un studiu analitic merge mai departe prin analizarea relației dintre starea de
sănătate și diferite alte variabile. În afara studiilor descriptive cele mai simple, studiile epidemiologice au un
caracter analitic.
Informațiile descriptive limitate, cum sunt seriile de caz, în care sunt descrise caracteristicile unui număr de
pacienți afectați de o boală specifică, dar care nu sunt comparați cu persoane dintr-o populație de referință,
sunt adesea la originea unor studii epidemiologice mai detaliate. De exemplu, Gottlieb et al. (1981) au descris
cazurile a patru bărbați tineri care prezentau semnele unei forme rare de pneumonie, deschizând in acest fel
calea spre realizarea unui număr enorm de studii epidemiologice asupra a ceea ce urma să devină cunoscut
ca sindromul SIDA.
Studiile experimentale (sau de intervenție) implică o încercare activă de a schimba, prin intermediul unui
tratament, un element determinant (cum ar fi o expunere sau un comportament) pentru dezvoltarea sau
progresul bolii și se aseamănă din punct de vedere al modului în care sunt concepute cu studiile
experimentale din alte domenii ale științei. Totuși, deoarece poate fi pusă în joc sănătatea persoanelor din
grupul investigat, aceste studii sunt supuse unor constrângeri suplimentare,. Modelul de studiu experimental
cel mai frecvent utilizat este trialul controlat randomizat, care are drept subiect de studiu pacienții. Trialurile
în teren și cele comunitare constituie alte modele de studiu epidemiologic experimental, în care participanții
sunt, respectiv, persoane sănătoase sau comunități de persoane.
În toate studiile epidemiologice este esențial să existe o definiție de caz (e.g., simptomele, semnele sau alte
caracteristici, care arată că o anumită persoană suferă de boala studiată). Este de asemenea necesar să fie
definită expunerea, adică caracteristicile care identifică o persoană ce este expusă la factorul cercetat.
În lipsa unor definiții clare cu privire la ce este o boală și în ce constă expunerea care ar putea să o provoace,
vor fi întâmpinate mari dificultăți în interpretarea datelor obținute într-un studiu epidemiologic.
Epidemiologie observațională

Epidemiologia studiază distribuția frecvenței bolii (epidemiologia descriptivă) și determinanții frecvenței bolii
(epidemiologia analitică). Primul pas în efectuarea unei cercetări epidemiologice deseori este constituit
dintr-o simplă descriere a stării de sănătate a unei comunități, bazată pe date care sunt disponibile în mod
obișnuit sau pe date care se obțin în cadrul unei anchete speciale. În numeroase țâri, studiile de acest tip sunt
realizate de către un centru național de statistică privind starea de sănătatea populației. În mod curent,
aceste studii se bazează pe statisticile despre morbiditate și mortalitate, care sunt examinate pe criterii de
vârstă, sex sau categoria socială (variabile care influențează orice boală), în intervale specificate de timp sau
în diferite țări. Cu alte cuvinte, se descriu caracteristicile unei populații țintă: începând cu caracteristicile
demografice și continuând cu caracteristicile în funcție de tema studiului - caracteristici personale (e.g.,
tensiunea arterială, colesterolemia, fracția de ejecție, etc.), caracteristici temporale (distribuția în funcție de
timp a bolilor și factorilor de risc), caracteristici spațiale (distribuția în funcție de locul unde sunt prezente
bolile și factorii de risc respectivi), etc.

Tab. 2. Aplicațiile studiilor observaționale

În Tab. 2 sunt prezentate pe scurt aplicațiile, iar în Tab. 3 - avantajele și dezavantajele principalelor tipuri de
studii observaționale.

Tab. 3. Avantajele și dezavantajele diferitelor modele de studii observaționale

Din punct de vedere conceptual, în studierea și în evaluarea dovezilor este urmat un proces în două etape:
a) determinarea asocierii între expunere și boală (epidemiologia descriptivă)
b) demonstrarea relației cauzale între variabilele asociate (epidemiologia analitică)
Dar în practică acest proces este interactiv și se abate de la respectarea riguroasă a unei secvențe fixe. Mai
mult, majoritatea observațiilor bazate pe cazuri unice (numite și anecdotice) sau serii mai mici de cazuri nu
se confirmă, pentru că sunt doar simple speculații sau coincidențe. Totuși, din motive etice, se consideră că
neconfirmarea ipotezelor în studiile analitice este mai puțin gravă decât neefectuarea lor și argumentarea
deciziilor terapeutice prin dovezi obținute din studii cu o validitate redusă.
Pasul următor în cunoașterea problemei ar putea fi identificarea și analiza altor date disponibile care ar
confirma existența problemei, după ce pot fi inițiate studii bine concepute cu scopul de a determina existența
unei asocieri între expunerea presupusă și boală și dacă această asociere este cauzală.
Spre exemplu, după ce a observat că practic fiecare pacient operat pentru cancer pulmonar avea în istorie
fumatul de țigară, chirurgul Alton Ochsner a fost primul autor care a presupus că fumatul poate fi asociat cu
cancerul pulmonar. Această idee a fost ulterior dezvoltată de alți cercetători, în frunte cu Doll și Hill, care au
comparat istoricul fumatului în două grupuri de pacienți – cu și fără cancer pulmonar, realizând astfel un
studiu de caz-control.
Odată ce studiile caz-control confirmă că expunerea este foarte suspectă, în continuare pot fi realizate studii
de cohortă, care ar determina și ar compara riscul de a dezvolta boala la persoanele expuse și cele neexpuse,
cum ar fi, spre exemplu, riscul de apariție a cancerului pulmonar la fumători și nefumători.
Teoretic, următorul pas ar putea fi un studiu clinic randomizat, dar studiile de acest tip nu sunt de obicei
folosite pentru studierea efectelor agenților malefici (toxici sau cancerigeni), ci doar pentru cei benefici. Un
exemplu clasic al unei raportări de caz, care a condus la o lungă serie de cercetări, inclusiv studii
experimentale, a fost descrierea tromboemboliei pulmonare la o pacientă în terapie cu anticoncepționale
estroprogesteronice.

Studii descriptive

Studiile descriptive nu încearcă să analizeze legăturile (asociațiile epidemiologice) dintre expunere și efect și
nu permit generalizări de tip cauzal. În schimb, rezultatele acestor studii pot servi la emiterea unor ipoteze,
care pot fi testate și demonstrate prin studiile analitice (Fig.1). Cunoștințele fundamentale furnizate de
studiile descriptive permit nu doar formularea întrebărilor de cercetare despre etiologia bolii sau despre
efectele tratamentelor realizate, dar și propunerea unor teorii care ar putea să le explice. Spre exemplu,
faptul că fumatul poate produce cancer pulmonar ar fi fost inimaginabil dacă mai întâi nu ar fi fost descris
acest tip de cancer la pacienții fumători (serii de cazuri), iar mai apoi – nu s-ar fi demonstrat că prevalența
bolii este mai mare în populația de fumători decât în cea de nefumători (studiu transversal).

Fig. 1. Scopul principal urmărit în diferite tipuri de studii epidemiologice

Pentru comparație, studiile analitice permit evaluarea ipotezelor de asociere dintre un factor de risc
suspectat (expunerea) și efectul respectiv (boala). În aceste studii există o comparație explicită a frecvenței
bolii între persoanele expuse la factorul respectiv și cele neexpuse. Atunci când cercetătorii doar observă,
măsurând expunerea și efectul, fără ca să intervină în nici un mod asupra manifestării acestora, este vorba
de studii observaționale. Odată ce cercetătorii determină cine va fi supus la factorul de risc și cine – nu,
studiile devin experimentale, iar dacă alocarea expunerii este cazuală (la întâmplare), studiile capătă
denumirea de studii randomizate. În acest caz, în loc de factor de risc este folosit termenul de factor de
protecție (expunerea intenționată la factori nocivi nu ar fi etică). Studiile secundare sunt cele care
sintetizează informațiile obținute din studiile primare.

De obicei, studiile descriptive sunt realizate pentru:

− descrierea evoluției naturale a maladiei
− determinarea alocării resurselor
− sugerarea ipotezelor privind cauza bolii

Studiile epidemiologice descriptive descriu modelele de apariție a bolilor sau de expunere la factorii de risc
în funcție de persoană, loc și timp ți ar trebui să răspundă la întrebările Cine? (Who), Ce? (What), Când?
(When) și Unde? (Where).
Persoana se referă la Cine? este afectat, locul stabilește Unde? este problema de sănătate mai mult sau mai
puțin răspândită, iar timpul – Când? apare problema de sănătate. Această informație este foarte prețioasă
pentru personalul din domeniul sănătăți publice: administratori, clinicieni, epidemiologi și cercetători.
Cunoștințele despre subgrupurile din populație, care sunt mai frecvent afectate, permit orientarea
resurselor, programelor de prevenire și de instruire spre aceste segmente ale populației. Identificarea
caracteristicilor descriptive poate constitui primul pas în direcția determinării factorilor de risc care ulterior
pot fi modificații sau eliminați pentru a reduce sau a preveni boala sau alte probleme de sănătate. Studiile
descriptive pot furniza și informații importante pentru generarea ipotezelor specifice, care vor fi apoi
verificate în cadrul studiilor analitice.
Cu toate că studiile descriptive, prin definiție, nu includ un grup formal pentru comparare, în cadrul lor este
posibilă efectuarea unor comparații valabile. De exemplu, un studiu descriptiv al unei populații întregi sau al
unei arii geografice întregi va include atât persoanele care prezintă, cât și cele care nu prezintă factorul de
risc sau rezultatul de sănătate. Prin urmare, este posibil să comparăm caracteristicile persoanelor cu și fără
o anumită expunere sau rezultat. Un alt exemplu ar fi că într-un studiu descriptiv al mortalității materne în
spitale din țară, ratele și cauzele deceselor asociate cu sarcina din spitalele rurale ar putea fi comparate cu
cele din spitalele urbane. Un studiu descriptiv al nașterilor dintr-un singur spital ar putea compara
caracteristicile femeilor care au avut naștere cu făt mort și caracteristicile femeilor care au avut naștere cu
făt viu. Informațiile obținute din aceste comparați pot furniza indicații importante pentru studiile analitice
ulterioare.
În cadrul studiilor descriptive se efectuează trei tipuri fundamentale de comparații: demografice, geografice
și temporale. Respectiv, personalul din domeniul sănătăți publice trebuie să formuleze întrebarea cercetată
pentru ca ea să fie soluționată în cadrul studiului descriptiv în termeni de persoană, loc și timp:

− Comparațiile demografice (Cine?) iau în considerare caracteristici legate de persoană, pe când datele
descriptive despre persoană răspund la întrebări de tipul:
− La cine apare boala sau problema de sănătate?
− Cine prezintă un risc mai mare de expunere?
 Persoanele afectate sau expuse sunt caracterizate după caracteristicile demografice și sociale de
bază, cum sunt vârsta, sexul, starea civilă, rasa sau originea etnică, religia și indicatorii statutului
socioeconomic.

− Obiectul de studiu (Ce?) necesită o definiție clară și foarte precisă a obiectului de studiu sau a
întrebării de cercetare.

− Comparațiile geografice (Unde?) se referă la caracteristicile locului unde ratele bolii diferă
comparativ cu alte locuri. Cu alte cuvinte, se determină dacă cazurile de boală înregistrate într-o
comunitate sunt distribuite egal în raport cu cele din țară, din alte regiuni ale țârii, din alte medii de
rezidență (e.g., urban sau rural) sau din alte teritorii din cadrul comunității afectate.

− Comparațiile temporale (Când?) iau în considerare caracteristici de timp. Datele descriptive despre
timp răspund la întrebări de tipul:
− Când apare boala frecvent și când apare rar?
− Este frecvența actuală a bolii diferită de frecvența corespunzătoare din trecut?
− Există ceva neobișnuit în distribuția apariției cazurilor de boală după an, anotimp, lună
sau zi?

Este necesar de menționat că studiile descriptive pot cuprinde o gamă largă de perioade de timp – de la studii
efectuate într-un anumit moment de timp și până la studii care monitorizează tendințele pe termen lung în
apariția efectelor asupra sănătăți sau a expunerilor.

Tipuri de studii descriptive

Există patru tipuri de studii descriptive: raportări de caz și serii de cazuri, studii descriptive ale incidenței,
studii descriptive ale prevalenței (studii transversale) și studii ecologice (de corelație).

Raportări de caz și serii de cazuri

Raportările de caz reprezintă observații clinice neobișnuite realizate «la patul bolnavului», care deseori
constituie prima etapă de recunoaștere a unei boli sau a unui factor de risc nou. În aceste documentări a unui
număr restrâns de cazuri de boală se descrie amănunțit transmiterea, istoricul natural și/sau tratamentul
administrat, furnizând astfel unele informații importante pentru dobândirea ulterioară a cunoștințelor în
domeniul respectiv.
Seria de cazuri constituie o extindere a raportării de caz asupra unui grup de pacienți - atunci când se
raportează mai multe cazuri similare (de obicei >5 cazuri observate), este vorba de o serie de cazuri. Ca
exemplu, poate fi menționată descrierea a 7 pacienți cu febră și adenopatii tumorale realizată de către
Thomas Hodgkin în 1832, cu 70 de ani înainte de a fi descrisă celula Reed-Sternberg. În mod analogic, o serie
de 5 cazuri de pneumonie atipică provocată de Pneumocystis carinii la bărbați homosexuali internați într-un
spital din Los Angeles a dat naștere unei întregi epoci de cercetare (HIV-SIDA).
Serii de cazuri sunt considerate și studiile terapeutice fără grup de control (de faza I și II). În aceste studii se
compară starea pacientului înainte și după tratament, trăgându-se concluzia că eventuala îmbunătățire a
starea pacientului se datorează tratamentului (comparație înainte/după). Multe dintre terapiile populare în
trecut și dezavuate astăzi se bazau pe serii de cazuri. Ulterior, studiile clinice randomizate efectuate au
infirmat efectele acelor tratamente.
Seriile de cazuri pot fi considerate studii cu grupuri de control externe (istorice). În acest tip de cercetare, nu
există un grup de control în cadrul studiului, dar întotdeauna se face o comparație implicită cu un grup de
control extern/istoric (e.g., populația generală, un grup de control dintr-un alt studiu, din alt loc, un grup
asemănător, dar studiat mai demult, etc.). În mod normal, pentru a evidenția efectul unui factor de risc
presupus, ar trebui ca grupul expus și grupul neexpus (de control) să fie identice, cu excepția factorului de
risc respectiv. Atunci când indivizii expuși și cei neexpuși provin din grupuri de populație studiate în zone,
perioade de timp și cu metodologii diferite, este foarte posibil ca diferențele dintre ele să fie mult mai multe
decât prezența sau absența factorului de risc, iar aceste diferențe să acționeze ca factori de confuzie, adică
să fie cauzele adevărate ale diferențelor relevate dintre riscul bolii la expuși și la neexpuși.
Designul studiilor de tip serie de cazuri este simplu din punct de vedere conceptual - cercetătorul definește
o boală sau o problemă de sănătate care trebuie studiată și stabilește un sistem de captare a datelor privind
starea de sănătate și factorii asociați în cazuri consecutive.
Pentru a fi utilizabile, datele din seriile de cazuri ar trebui să corespundă unor cerințe esențiale. Ele ar trebui
să conțină informații despre:
a) diagnosticul bolii sau cauza morții (Ce?)
b) data la care a avut loc boala sau decesul (Când?)
c) locul în care persoana a locuit, a lucrat etc. (Unde?)
d) caracteristicile persoanei (Cine?)
e) posibilitatea de a colecta date suplimentare din dosarele medicale (posibil prin legătura electronică
a datelor) sau persoana directă
f) mărimea și caracteristicile populației expuse riscului.

În afară de oferirea unei perspective asupra bolilor la nivel național sau internațional seriile de cazuri
populaționale permit și o altă forma unică de analiză și înțelegere a datelor epidemiologice: pattern-urile bolii
pot fi legate de aspecte ale societății sau ale mediului înconjurător care afectează populația, dar care nu pot
fi măsurate (cel puțin prin metode sensibile) la nivel individual. Unii indicatori ai mediului social, economic și
fizic nu pot fi calculați la nivel individual (de exemplu, echitatea veniturilor), sau nu prezintă variații
individuale într-o zonă geografică (de exemplu, concentrația de ozon la nivelul solului și grosimea stratului
de ozon din atmosfera terestră), sau nu sunt disponibile cu precizia necesară în seturi mari de date (de
exemplu, venituri).
Deseori, dificultățile în realizarea acestor studii sunt foarte mari. De exemplu, unele țări poseda infrastructuri
și servicii de sănătate bine dezvoltate, cu un recensământ decenal stabilit, dar nu au date privind mortalitatea
la nivel național. In plus, ratele calculate prezintă probleme de interpretare, calitatea datelor fiind joasa -
cercetătorul poate avea un control redus asupra calității datelor la numarator, în special în aplicarea
definițiilor de caz și variațiile metodelor de diagnosticare, deoarece la colectarea datelor contribuie mai mulți
specialiști (de la cateva zeci in studii locale pana la zeci de mii in cazul statisticilor naționale). De asemenea,
seriile de cazuri de obicei traverseaza perioade de timp în care nu sunt alte date disponibile si precise, decât
cele din ultimul recensământ, pentru a fi folosite la numitor. Aceste probleme pot fi soluționate (doar parțial)
prin conștientizarea problemei, instruirea medicilor și codificatorilor, utilizarea clasificărilor aprobate, cum
ar fi Clasificarea Internațională a Bolilor (ICD), realizarea studiilor bazate pe date din anul recensământului,
etc.
Studii de incidență

Studiile descriptive ale apariției bolii în funcție de timp sunt folosite pentru generarea ipotezelor etiologice și
pentru planificarea în viitor a necesarului medical. În cadrul acestor studii pot fi identificate trei tipuri
principale de modificări temporale ale incidenței bolii: fluctuații pe termen scurt (ex.: săptămâni într-o
epidemie), modificări ciclice (ex.: modificări sezoniere) și tendințe seculare (ex.: modificările pe parcursul mai
multor ani).
Modificările pe termen scurt pot fi măsurate în ore, zile, săptămâni, luni, fiind mai caracteristice pentru bolile
infecțioase sau intoxicațiile alimentare, dar pot fi prezente și în cadrul altor patologii. De exemplu, episoade
de poluare acută a aerului pot duce la epidemii de accese de astm bronhic și la o creștere a numărului zilnic
de decese cauzate de acestea.
Creșteri și scăderi ciclice ale incidenței pot dura câțiva ani (ciclicitatea bolii) sau pot să apară pe parcursul
anului (sezonalitatea bolii). Cu toate că fluctuațiile sezoniere sunt de cele mai multe ori asociate cu bolile
infecțioase, deseori acestea se pot observa și pentru alte schimbări în starea sănătății populației. Spre
exemplu, acutizările astmului bronhic sunt mai frecvente în perioada înfloririi anumitor plante, pa când
variațiile riscului unor patologii caracteristice pentru primul an de viață sunt în funcție de perioada anului în
care a avut loc nașterea, ceea ce sugerează prezența unor factori de mediu care acționează pe parcursul
perioadelor intrauterină și/sau post partum.
Examinarea tendințelor pe termen lung (seculare), precum și a modificărilor de frecvență care au loc pe
parcursul anilor sau decadelor, de asemenea poate fi deosebit de utilă. Aceste schimbări sunt caracteristice
mai ales pentru bolile infecțioase, dar pot fi prezente și pentru alte evenimente legate de sănătate, cum ar
fi, spre exemplu, scăderea vârstei medii a menarhei, care a fost asociată cu modificările în stilul de alimentație
a populației pe parcursul ultimilor decenii.
În Fig.2 este reprezentat modul în care a evoluat mortalitatea maternă în Suedia începând cu jumătatea
secolului al XVIII-lea. Diagrama prezintă ratele de mortalitate maternă la 100.000 de copii născuți vii. Aceste
date pot fi utile pentru identificarea factorilor care au determinat tendința de scădere a mortalității materne.
Este interesant să se considere în acest context schimbările posibile, care au intervenit în condițiile de viață
a femeilor tinere între 1860 și 1870 și care ar putea explica creșterea temporară a mortalității materne în
acel interval de timp. De fapt, aceasta a fost o perioadă de mare sărăcie în Suedia – circa un milion de suedezi
au fost nevoiți să emigreze, majoritatea cărora au plecat în Statele Unite ale Americii.

Fig. 2. Mortalitatea maternă în Suedia, 1750-1975

Studiul reprezentat în Fig. 3 se bazează, de asemenea, pe statistici de rutină ale deceselor și oferă un exemplu
de modificare a ratelor de deces ale bolilor cardiace în funcție de timp în șase țări. Acesta arată că ratele de
deces cauzate de boli cardiace au scăzut cu până la 70% în ultimele trei decenii descrise în studiul respectiv
(1970-2000) în mai multe țări, inclusiv Australia, Canada, Regatul Unit și Statele Unite ale Americii. În același
timp, ratele din alte țări - cum ar fi Brazilia și Federația Rusă - au rămas aceleași sau au crescut. Următorul
pas în investigarea acestei diferențe ar necesita informații despre comparabilitatea certificatelor de deces,
modificări ale incidenței și fatalității bolii și modificări ale factorilor de risc la care au fost expuse populațiile
relative.

Fig. 3. Ratele mortalității standardizate pe vârstă pentru boli cardiace la bărbați ≥30 ani, 1950-2002

Studii descriptive ale prevalenței (studii transversale)

Denumirea de studiu transversal (cross-sectional) se datorează faptului că se analizează prezența unei boli
sau a unui factor de risc într-o populație fără să se facă referire la trecut și fără să se urmărească evoluția lor
pe viitor. În esență, acest tip de studiu reprezintă un sondaj construit în mod riguros din punct de vedere
științific, fiind un „instantaneu fotografic” (snap shot) al unei situații precise în populația studiată.
Deși sunt descriptive, boala și factorul de risc fiind evaluate simultan, studiile transversale pot avea și
componentă analitică. De exemplu, pentru o eventuală căutare a unei relații posibile dintre diabet
(expunerea) și boala ischemică a cordului, cercetarea ar putea fi efectuată pe un eșantion reprezentativ
pentru populația generală cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani. Pentru fiecare participant se va determina
prezența diabetului și a bolii coronariene, iar pentru a fi mai siguri - se va măsura glicemia și se va efectua o
electrocardiogramă (ECG) pentru a găsi schimbările caracteristice bolii. Rezultatele obținute se vor introduce
într-un tabel de contingență 2x2:

Fig. 6. Tabel de contingență 2x2 pentru un studiu transversal

Prevalența bolii coronariene la diabetici se va determina prin expresia a/(a+b) , iar printre non-diabetici -
c/(c+d). Ca rezultat, este foarte probabil că prevalența coronaropatiei printre diabetici va fi de câteva ori mai
mare decât printre non-diabetici (prevalența relativă sau raportul prevalențelor). De asemenea, poate fi
calculat raportul șanselor/cotelor (odds ratio), analogic cu studiul caz-control. De altfel, studiile transversale
pot fi considerate studii caz-control cu eșantioane mari în care, însă, includerea în studiu nu s-a făcut alegând
cazurile (persoane cu o anumită boală), căutând apoi martorii (persoane fără boală) și comparând ulterior
aceste două grupuri în funcție de prezența sau absența expunerii din trecut (vezi Studii caz-control). În acest
tip de proiectare (design) al studiului se alege o populație, care se grupează în indivizii care au boala și cei
care nu o au și respectiv, în indivizii care sunt expuși unui factor de risc și cei care nu sunt supuși acestui
factor. Cu alte cuvinte, expunerea și rezultatul bolii se vor determina simultan pentru fiecare subiect,
reprezentând o imagine a populației examinate sub acest aspect la un moment dat. Cazurile de boală
identificate vor fi cazuri prevalente ale bolii în cauză, deoarece se cunoaște despre existența lor, dar nu și
despre faptul când au apărut sau cât durează. Din acest motiv, studiile transversale mai poartă denumirea
de studii de prevalență. Deci, scopul principal al studiilor transversale rămâne de a furniza prevalențe -
informații foarte importante pentru managerii din sistemul de sănătate atunci când se planifică alocarea
resurselor, cât și pentru clinicieni, atunci când pin efectuarea unui test diagnostic se estimează probabilitatea
ca un pacient să aibă o boală (în acest caz prevalența = probabilitatea pretest, vezi Studiile diagnostice).
Deoarece într-un studiu de tip transversal se efectuează măsurarea concomitentă a expunerii și a efectului,
evaluarea motivelor care determină asocierile scoase în evidență este dificilă. Întrebarea principală pe care
trebuie să ne-o punem este dacă expunerea precedă sau urmează efectului. Atunci când există dovezi despre
faptul că expunerea a avut loc înaintea apariției efectului, datele obținute pot fi analizate așa cum se face în
studiile caz-control.
Studiile transversale sunt relativ ușor de efectuat și nu implică cheltuieli importante. Astfel, în cazul unor
erupții epidemice, un studiu de tip transversal, care permite măsurarea concomitentă a mai multor tipuri de
expuneri, este adesea calea cea mai ușoară de a începe cercetarea cauzelor epidemiei. Din altă parte, tot mai
frecvent, în multe țâri se efectuează în mod regulat anchete (survey) de tip transversal pe eșantioane
reprezentative de populație, concentrate asupra caracteristicilor personale și demografice, a obiceiurilor
legate de boală și de sănătate, etc. Frecvența bolilor și a altor caracteristici este apoi examinată în funcție de
caracteristicile fixe ale persoanelor, cum ar fi vârsta, sexul, etnicitatea, statutul socioeconomic, ocupațional
și de educație. Datele obținute contribuie la evaluarea nevoilor referitoare la sănătate, prezente în aceste
populații.
Totuși, atunci când se compară rezultatele obținute în studiile transversale realizate cu scopul determinării
nivelului morbidității și/sau a utilizării serviciilor de sănătate, deseori diferențele observate sunt mai mult sau
mai puțin pronunțate. Acest fapt reflectă de obicei nu numai unele diferențe reale între populațiile studiate,
dar și variațiile în metodologia aplicată – deseori comparațiile între morbiditatea sau ratele de utilizare a
serviciilor de sănătate, determinate în diferite setări, pot fi stânjenite din cauza lipsei unor metode de anchetă
standardizate.
Astfel, încontinuu sunt elaborate recomandări pentru îmbunătățirea metodologiilor de anchetare prin
interviuri privind sănătatea, în special pentru țările în curs de dezvoltare, acordând o atenție deosebită
obiectivelor urmărite, chestionarele fiind bine concepute, iar eșantionul selecționat - corespunzător scopului.

Studii ecologice (de corelație)

Studiile ecologice sau de corelație sunt de asemenea la originea cunoașterii multor procese epidemiologice.
În cadrul unui studiu ecologic unitățile de analiză sunt populațiile sau grupurile de persoane și nu persoanele
izolate. De exemplu, un studiu din Noua Zeelandă (Crane et al., 1989) a demonstrat că există o relație între
vânzarea unui medicament anti-astmatic și apariția unui număr excesiv de mare de decese prin astm în
diferite provincii. Astfel de relații pot fi studiate prin compararea populațiilor din diferite țări în același
interval de timp sau populația aceleiași țări la intervale de timp diferite. Această ultimă modalitate de
abordare a problemei permite evitarea unor factori de confuzie socio-economici, care constituie o problemă
potențială în cadrul studiilor ecologice.
Deși sunt simple în realizare și tentante din acest punct de vedere, rezultatele obținute în studiile ecologice
sunt adesea dificil interpretabile deoarece este rareori posibil să se examineze în mod direct toate explicațiile
posibile pentru faptele constatate. Deoarece studiile ecologice se bazează pe date care au fost colectate în
alte scopuri, deseori se întâmplă că informațiile cu privire la diferite expuneri și la factorii socio-economici să
fie disponibile doar în mod parțial. În afară de aceasta, dat fiind că unitatea de analiză este o populație sau
un grup de persoane, legătura între expunere și efect nu poate fi interpretată la nivel individual. De exemplu,
Fig. 4 prezintă ratele de cancer esofagian în comunități cu consumuri diferite de sare, unde mortalitatea
ridicată prin cancer esofagian în unele regiuni ale Provinciei Henan din China pare să fie asociată cu un
consum ridicat de sare. Este totuși dificil să nu fie luată în considerație existența altor factori cu un rol posibil
în această mortalitate, cum ar fi consumul crescut de alcool în zonele unde există un consum ridicat de sare,
alcoolul fiind cunoscut ca factor de risc important pentru cancerul esofagian.

Fig. 4. Asocierea dintre cantitatea de sare vândută și mortalitatea prin cancer esofagian
în unele zone ale Provinciei Henan, China

Unul din principalele neajunsuri ale acestui tip de studii este predispunerea eroarea ecologică (ecological
fallacy), care rezultă din aceea că se trag concluzii inadecvate pe baza datelor ecologice. Acest tip de eroare
sistematică apare deoarece asocierea, care se observă între variabilele la nivel de grup, nu reflectă în mod
necesar asocierea care există la nivel individual. Un exemplu de o posibilă eroare ecologică este prezentat în
Fig. 5 în care se realizează o asociere între mortalitatea neonatală și cea maternă și absența unei moașe
calificate.

Fig. 5. Relația observată dintre mortalitatea neonatală și cea maternă

și absența unei moașe calificate
Totuși, este foarte probabil că există și alți factori în afară de prezența unei moașe calificate, care au un
impact asupra rezultatului nașterii. În ciuda acestui handicap, studiile ecologice oferă deseori un punct de
pornire fructuos pentru realizarea altor tipuri de studii epidemiologice.

Deci, studiile de corelație sau ecologice permit efectuarea unei analize la o scară mai largă. Plecând de la date
care există în mod pasiv la nivelul unor populații (rate de mortalitate, valoarea vânzărilor unor produse)
studiile cu acest tip de design:
• din punct de vedere tehnic se bazează pe calcularea coeficienților de corelație;
• au câteva puncte slabe: valorile utilizate reprezintă medii calculate la nivel populațional, nu informații
culese la scară individuală;
• introduc noțiunea de comparație și necesită deținerea unor date despre populație pentru a putea
stabili o corelație intre un factor de risc şi boală studiată. Ele folosesc noțiunea de frecvență a bolii şi
a factorului de risc;
• sunt abordări transversale în măsura în care ele suprapun doua tipuri de date (frecvența factorului
de risc şi frecvența bolii), culese în aceeași perioadă;
• sunt ușor de realizat într-un termen relativ scurt, deoarece folosesc date descriptive, colectate cu
alte scopuri în mod sistematic și pasiv;
• aceste studii nu permit să cunoaștem dacă persoana care a făcut boala este cu adevărat şi cea expusă,
deci dacă factorul de risc urmează a fi interpretat ca atare.(Dacă exista o corelație între cantitatea de
grăsimi animale consumată într-o țara şi incidența cancerului de sân, persoanele bolnave cu această
maladie, sunt cu adevărat cele care au ingerat grăsimi animale?);
• studiile ecologice nu permit controlul factorilor de confuzie;
• în sfârșit, un factor de risc real poate să nu fie identificat printr-un studiu ecologic dacă este „diluat”
de caracteristicile unei populații.

Sursele și metodele de colectare a datelor pentru studiile descriptive

Datele pentru studiile descriptive pot fi obținute din sistemele existente, precum sistemele de înregistrare a
statisticilor vitale, sau pot fi colectate în cadrul altor studii. Spre exemplu, OMS Global InfoBase
(http://infobase.who.int) este o bază de date care colectează, stochează și afișează informații despre bolile
cronice și factorii de risc ale acestora (exces ponderal / obezitate, tensiune arterială, colesterol, consum de
alcool, consum de tutun, aport de fructe/legume, inactivitate fizică, diabet). InfoBase a fost inițiată în 2002
pentru a îmbunătăți accesul profesioniștilor din domeniul sănătății și a cercetătorilor la datele referitoare la
factorii de risc pentru bolile cronice raportate de către aceste țări. Are avantajul de a furniza surse de
urmărire și o metodologie completă a sondajului. Următoarele opțiuni sunt disponibile online:
− compararea țărilor care utilizează estimări ale OMS pentru anumiți factori de risc
− realizarea unui profil pentru țară, care prezintă cele mai recente date reprezentative la nivel național
− utilizarea unui instrument de cercetare pentru toate datele din țări cu privire la anumiți factori de
risc

Totuși, majoritatea țărilor nu posedă sisteme complete și precise de înregistrare a statisticilor vitale
limitându-se la obținerea datelor prin efectuarea unor studii de tip descriptiv. În calitate de surse de
informație sunt folosite interviurile în cadrul anchetelor din domeniul sănătății, fișele de observație din
spitale sau dosarele clinice, registrele medicale precum și observațiile sau măsurătorile directe (ex.: examenul
fizic, indicii antropometrici). De asemenea, aceste studii permit să se colecteze date demografice, date despre
factorii de risc și despre cauzele deceselor cu scopul de a descrie problema de sănătate analizată în raport de
persoană, timp și loc. Tipurile de date disponibile pentru studiu și metodele de colectare a datelor depind de
obicei de resursele existente și de amploarea problemei.
Informațiile despre persoane - cine? este afectat, loc - unde? problema de sănătate este mai mult sau mai
puțin răspândită și timp – când? apare problema de sănătate sunt foarte prețioase pentru lucrătorii din
domeniul sănătății publice: administratori, clinicieni, epidemiologi și cercetători. Cunoștințele despre
subgrupurile din populație, care sunt mai frecvent afectate, permit orientarea resurselor, programelor
profilactice și de instruire spre anumite segmente ale populației. Identificarea caracteristicilor descriptive
poate constitui primul pas în direcția determinării factorilor de risc care ulterior pot fi modificați sau eliminați
pentru a reduce sau a preveni problemele de sănătate. De asemenea, studiile descriptive pot furniza și
informații importante pentru generarea ipotezelor specifice, care vor fi ulterior verificate în cadrul studiilor
analitice.

Determinarea volumului eșantionului pentru studiile descriptive

În cadrul studiilor descriptive, cum ar fi seriile de cazuri populaționale, studiile ecologice sau cele transversale,
suntem interesați să obținem o estimare a proporției populației care posedă o anumită caracteristică/atribut
sau dezvoltă un anumit rezultat – stare de sănătate. Deseori populația-target are dimensiuni mari și nu poate
fi examinată în întregime. În astfel de situații concluziile despre răspândirea/frecvența fenomenului observat
în întreaga populație pot fi obținute prin evaluarea unui eșantion reprezentativ, selecționat prin aplicarea
corectă a principiilor statistice. Deoarece acest tip de studii nu are ca scop verificarea unei ipoteze, o condiție
care ar putea influența volumul eșantionului este decizia cercetătorului referitor la cât de exactă va fi
estimarea.
Există mai multe modalități de calcul ale volumului eșantionului pentru studiile descriptive. Una din cele mai
frecvent utilizate este prin aplicarea formulei lui Cochran:
𝒛𝟐∝ × 𝒑(𝟏 − 𝒑)
𝒏= 𝒆𝟐
𝟐
𝒛 × 𝒑(𝟏 − 𝒑)
𝟏+ ∝ 𝟐
𝒆 ×𝑵

unde: zα = 1,96 (pentru un nivel de încredere de 95%) sau

p – cea mai bună estimare despre valoarea proporției cercetate
(date disponibile în literatură. În caz contrar – este folosită valoarea conservativă p = 0,5)
e – distanța sau toleranța sau marja de eroare sau eroarea standard (e ≤ 0,05)

Aceasta este formula standard, folosită atunci când populația din care se extrage eșantionul este mică
(N ≤20.000). Pentru populațiile medii și mari (N >20.000) sau atunci când mărimea populației studiate este
necunoscută - se aplică formula redusă:
𝒛𝟐∝ × 𝒑(𝟏 − 𝒑)
𝒏=
𝒆𝟐
Avantajele și dezavantajele studiilor descriptive

Avantaje:
a) În general, sunt ușor realizabile și mai puțin costisitoare față de alte tipuri de studii epidemiologice;
b) Pot dezvălui modelele de apariție a bolii și tendințele în timp;
c) Permit colectarea datelor despre factorii risc importanți (cum ar fi vârsta, rasa, sexul și situarea
geografică, etc.), care pot fi folosite pentru compararea prevalenței și pentru elaborarea ipotezelor
pentru studiile analitice ulterioare.
d) Oferă informații pentru planificarea, furnizarea și evaluarea serviciilor de sănătate;
e) Creează puține probleme de natură etică.

Dezavantaje:
a) Nu testează ipotezele etiologice. Nu există un grup formal pentru comparare, de aceea nu există nici o
metodă corectă de apreciere dacă prevalența dată de studiu este mai mare sau mai mică decât cea
așteptată.
b) Relația temporală dintre problema de sănătate cercetată și expunerile potențiale nu poate fi determinată.
Acest fapt și lipsa grupului formal de comparație nu permit evaluarea cauzalității. Evaluarea cauzalității
necesită studii analitice, ca studiile clinice randomizate, studiile de cohortă și studiile caz-control.

Tema pentru acasă

A. Întrebări de autoevaluare

1) Numiți principalele tipuri de studii observaționale individuale descriptive:

a) Serii de cazuri
b) Transversale
c) Analitice
d) De cohortă
e) Caz-control

2) Selectați studiul descriptiv de grup:

a) Sociologic
b) Ecologic
c) Transversal
d) Matematic
e) De cohortă

3) Care este obiectivul urmărit în cadrul studiilor descriptive?

a) Testarea tratamentelor noi
b) Determinarea factorilor de risc
c) Descrierea modelului de apariția bolilor
d) Studierea etiologiei bolilor
e) Determinarea prognosticului bolii

4) Selectați studiile care generează ipoteze:

 a) Analitice
b) Etiologice
c) Ecologice
d) Experimentale
e) Transversale

5) Datele supravegherii sunt de obicei analizate în dependență de:

a) Timp
b) Rezultat
c) Loc
d) Cost
e) Persoană

B. Descrieți pe scurt (max. o pagină A4) partea cantitativă a studiului pe care planificați să-l
realizați în cadrul tezei Dvs. de Master. Includeți cât mai multe detalii despre sursele și metodele
de colectare a datelor și determinați volumul eșantionului necesar pentru realizarea acestui
studiu.

C. În cadrul unui studiu realizat într-o instituție medicală de îngrijire primară, care deservește o
populație de 100 000 de persoane, s-a determinat că 25 000 de persoane sunt fumători. Din ei,
în ultimii 5 ani, 875 au avut semne de insuficiență cardiacă non fatală, pe când În restul
populației (nefumători) aceste semne au apărut la 750 de persoane.
a) Care este prevalența fumătorilor în populația studiată?
b) Care este prevalența bolii ischemice a cordului (non fatală) în populația studiată?
c) Care este prevalența bolii ischemice a cordului (non fatală) în rândul fumătorilor?
d) Reieșind din rezultatele acestui studiu, există o asociere dintre factorul de risc (fumatul) și boala
ischemică a cordului? Dacă da, cuantificați forța acesteia și determinați dacă asocierea este
semnificativă din punct de vedere statistic.
Epidemiologia analitică. Studii observaționale și experimentale

Studiile analitice investighează relația dintre două categorii de variabile - factorul de risc și efectul (boală,
complicație, deces), evidențiază asocierile eventuale dintre acestea și permit inferențe de tip cauzal. Spre
deosebire de studiile descriptive, în studiile analitice este întotdeauna prezent un grup de control (de
comparație) - fie că este cohorta de control (neexpusă) din studiile de cohortă și experimentale, fie că este
grupul care nu a suferit efectul din studiile caz-control.
Prezența unui grup de control crește validitatea unui studiu. În absența lui este cu mult mai probabil că
diferențele constatate, în realitate, nu se datorează acțiunii factorului de risc (sau de protecție), ci uneia dintre
situațiile:

1. Ameliorarea previzibilă în cazul bolilor care se vindecă spontan. De exemplu, dacă într-un studiu de
evaluare a unui tratament pentru o infecție virală acută ale căilor respiratorii superioare vindecarea are
loc în 5 zile, neavând un grup de control nu poate fi stabilit în cât timp s-ar vindeca fără tratament.
2. Severitatea ondulatorie a bolii. Evoluția multor boli este caracterizată prin alternanța unor perioade de
activitate cu perioade de remisiune (artrita reumatoidă, colita ulceroasă, scleroza multiplă etc.). Dacă
tratamentul experimental începe într-o perioadă de exacerbare a bolii, așa-zisul efect al tratamentului
poate fi de fapt o remisiune spontană.
3. Regresia către medie este un fenomen universal în biologie, conform căruia la fiecare individ
constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se bot abate către valori mai mult sau mai
puțin extreme, dar tind de fiecare dată să revină către medie.
4. Efectul de voluntariat (Hawthorne). La pacienții care acceptă să participe la studiu de obicei se obțin
rezultate mai bune, deoarece ei sunt anxioși (conștient sau nu) să mulțumească investigatorii.
5. Efectul placebo este un răspuns la tratament independent de efectul eventual al substanței active,
răspuns ce poate fi atribuit așteptării unui astfel de efect, cum ar fi puterea sugestiei.

Totuși, considerând modul diferit de abordare a problemelor de sănătate, trebuie de ținut cont de capacitatea
fiecărui tip de studii analitice în procesul de demonstrare a cauzalității (Tab. 1).

Tipul de studiu Capacitatea de a dovedi cauzalitatea

Studiu clinic controlat, randomizat Puternică
Studiu de cohortă Moderată
Studiu caz-control Moderată
Studiu transversal Slabă
Studiu ecologic Slabă

Tab. 1. Tipurile de studiu pentru demonstrarea cauzalității

Ultimele două tipuri de studii (transversal și ecologic) au fost incluse în tabel deoarece fiind studii descriptive,
deseori includ elemente analitice ceea ce permite inferențe de tip cauzal.
Indiferent de tipul de studiu analitic, de la bun început trebuie să fie stabilite:
• care este obiectul investigației
• care este populația de studiu
• care sunt variabilele de cercetat
Variabilele studiate într-un studiu analitic sunt de două tipuri:
• expunerea
• rezultatul

Expunerea este reprezentată de prezenta oricărui factor incriminat a fi cauzal sau responsabil de un anumit
rezultat și poate fi:
• activa, atribuita de investigator (administrarea unei anumite diete, a unui anumit tratament) –in
studiile experimentale
• pasiva (vârsta, sexul) - in studiile observaționale
O alta clasificare a expunerilor este următoarea:
• naturale
• cu variabilă intrinsecă (TA, greutate)
• comportamente (fumat, sedentarism)
• tratamente prescrise de medic acceptate sau nu de persoane
• tratamente impuse de investigator – studii experimentale

Rezultatul este reprezentat de efectul considerat care s-ar datora unei anumite expuneri. Rezultatul trebuie
definit în faza de proiectare a studiului prin formularea unor criterii:
• dacă acestea sunt relaționate caracteristicilor bolii vor fi de tipul „moi” (soft endpoint)
• dacă acestea sunt relaționate rezultatului bolii vor fi de tipul „tari” (hard endpoint)

Expresia cantitativă a relației dintre factorul de risc şi boală depinde de:

• natura celor două categorii de variabile (factor de risc şi boală):
- de tip cantitativ (coeficientul de corelație)
- de tip calitativ (testul chi pătrat)
- una dintre variabile este de tip calitativ iar cealaltă de tip cantitativ (analiza de varianta)
• nivelul variabilelor:
- de tip dihotomic (alternativ)
- de tip polihotomic (mai multe straturi)

Rezultatul (endpoint) poate fi examinat în cadrul unui singur studiu în funcție de legătura lui cu o singură
expunere sau cu mai multe nivele de expunere. Rezultatul care se obține poate fi măsurat în mod diferit, cum
ar fi spre exemplu prin:
• deces
• dimensiunile tumorii
• intensitatea durerii
• calitatea vieții
Axele care definesc investigațiile epidemiologice
a) Relația poate fi :
• transversală: observarea şi măsurarea concomitenta a expunerii şi a rezultatului (pe un
grafic Lexis corespunde culoarului transversal vertical)
• longitudinală: (pe un grafic Lexis corespund culoarului oblic longitudinal)
• de cohortă : investigația se face de la expunere spre rezultat
• caz-control: investigația pornește de la rezultat spre expunere.
b) Realizarea în timp:
• istorică: expunerea a fost făcută înainte de declanșarea investigației
• concomitentă (simultană): expunerea şi rezultatul se studiază simultan
• mixtă
c) Selecția subiecților se face:
• în funcție de expunere (studiile de cohortă)
• în funcție de rezultat (studiile caz-control)
• alte selecții (nici legate de expunere, nici de rezultat)

Dintre studiile analitice (propriu-zise) cel mai des întâlnite sunt studiile observaționale caz-control și de
cohortă. Diferențele între aceste două tipuri de design sunt evidențiate în următoarele exemple:
Studiu caz-control – pentru a demonstra că diabetul este un factor de risc pentru apariția infarctului de miocard
se vor selecționa grupul de cazuri (indivizi internați cu infarct miocardic) și grupul de control (indivizi cât mai
asemănători cu cazurile după criterii de vârstă, sex, alți factori de risc, cu inica diferență – nu au avut infarct
miocardic). Ambele grupuri se vor evalua cu privire la prezența diabetului (vezi exemplul din Studii
transversale). Asocierea dintre diabet și infarctul de miocard se va demonstra prin faptului că există o diferență
în ceea ce privește frecvența prezenței (prevalența) diabetului la cazuri față de grupul de control.
Studiu de cohortă - pentru a demonstra același lucru se vor selecționa o cohortă de indivizi cu diabet (expuși)
și una de indivizi fără diabet (neexpuși sau grupul de control). Asocierea dintre diabet și infarctul de miocard
se va demonstra prin faptului că există o diferență între frecvența apariției (incidența, riscul) infarctului de
miocard între cohorta de diabetici și cea de control.

Analiza din aceste studii poate fi efectuată în două moduri:

a) evidențierea diferențelor în ce privește expunerea și/sau efectul între grupul de cercetat și grupul
de control
b) evidențierea unei asocieri epidemiologice între factorul de risc și efect

Atunci când variabilele studiate (factorul de risc și efectul) sunt nominale, dihotomice (i.e., prezent/absent),
forța asocierii dintre ele va fi reprezentată prin odds ratio (studiul caz-control) și prin riscul relativ (studiul
de cohortă). Dacă variabilele sunt numerice, măsura asocierii va fi redată prin mărimea coeficientului de
corelație.
Înafara forței asocierii, studiile analitice pot măsura și impactul expunerii - prin intermediul riscului atribuibil
(la studiile de cohortă), sau al reducerii absolute a riscului (la studiile experimentale).
Forța asocierii (redată prin rapoarte – riscul relativ, odds ratio, reducerea relativă a riscului) reprezintă un
argument cu privire la etiologia bolii, pe când impactul expunerii (redat prin diferențe – risc atribuibil,
reducerea absolută a riscului) este un argument privind latura de sănătate publică a asocierii respective.
Pentru fiecare dintre parametrii care cuantifică asocierea epidemiologică (risc relativ, odds ratio, coeficient de
corelație, reducere relativă sau absolută a riscului etc.) se determină semnificația statistică, exprimată prin p-
value și/sau intervalul de încredere.
Studiile caz-control

Ca și în cazul altor tipuri de studii epidemiologice, studiile caz-control a apărut din practici care aparțineau
inițial domeniului îngrijirii pacienților. Această formă de investigare a bolii este de origine antică și poate fi
privită ca o unire dintre unele concepte generale (cum ar fi aplicabilitatea criteriilor de diagnostic, etiologia
bolii și concentrarea asupra individului) și proceduri medicale (anamneză, gruparea cazurilor în serii și
comparații dintre bolnavi și sănătoși). Tipul de analiză folosit în studiile caz-control poate găsit în literatura
medicală din sec. XIX, dar nu este privit ca o metodologie specială sau distinctă. Astfel, mai multe investigații
clinice și sociologice din acea epocă ar putea fi categorisite de tip, dar prima din ele, care are o formă
asemănătoare cu studiile moderne, a fost realizată în 1926 de către Janet Lane-Claypon asupra cancerului
mamar. După cel de-al doilea război mondial, au fost realizate studiile caz-control privind fumatul și cancerul
pulmonar, care sunt considerate un punct de reper în acceptarea definitivă a acestei abordări de evaluare a
etiologiei bolii.
Studiile de tip caz-control reprezintă o extensie naturală a seriei de cazuri (studiu descriptiv care nu are un
adevărat grup de control) și sunt folosite tot mai des pentru cercetarea cauzelor unor boli, mai ales în cazul
bolilor rare. Aceste studii includ persoane care prezintă o boală (sau o altă variabilă) care ne interesează și un
grup de control (grup de referință sau de comparație) constituit din persoane care nu sunt afectate de boala
respectivă. Se compară apariția cauzei posibile la cele două grupuri (de cazuri și, respectiv, de control) și se
colectează date care privesc mai mult decât un singur punct în timp, deci sunt studii longitudinale, spre
deosebire de studiile de tip transversal. Aceste studii au mai fost numite și studii retrospective deoarece
cercetătorul privește înapoi, de la boală spre o cauză posibilă a acesteia. Totuși, o atare denumire poate să
creeze confuzie, deoarece termenele de retrospectiv și prospectiv sunt folosite tot mai mult pentru a descrie
timpul la care s-a făcut colectarea datelor în raport cu data curentă. În acest sens un studiu de tip caz-control
poate fi retrospectiv, atunci când toate datele se referă la evenimente care au avut loc în trecut, sau prospectiv,
atunci când acestea sunt colectate în mod continuu pe parcursul realizării studiului.

Surse și metode de colectare a datelor pentru studiile caz-control

Un studiu de tip caz-control începe cu selectarea cazurilor, care trebuie să reprezinte toate cazurile de boală
prezente într-o populație specificată (Fig. 1).

Fig. 1. Proiectarea unui studiu de tip caz-control

Selectarea cazurilor

Primul pas într-un studiu de caz-control este identificarea cazurilor prin aplicarea unor criterii de includere și
excludere definite în mod explicit. În mod ideal, cazurile ar trebui să fie eșantionate direct din populația sursă
într-un mod care nu are legătură cu expunerea de interes, Cu toate acestea, populația sursă care a dat naștere
cazurilor este adesea necunoscută și dificil de identificat. Procesul de selecție a cazurilor și sursele de date din
care au fost selectate cazurile ar trebui să fie descrise în detaliu, în special dacă cazurile provin dintr-o varietate
de surse, cum ar fi sursele spitalicești și cele comunitare.
Astfel, cazurile pot fi selectate din pacienții unui spital, ambulatoriu sau, dacă există, din registrele cu pacienți
care au anumite boli, dintre care prima categorie, fiind mai accesibilă, este cel mai des folosită.
Totuși, selectarea numai a cazurilor în spital poate duce la erori sistematice legate de practicile de internare.

Spre exemplu, cazurile care au fost expuse la factorul de risc și ulterior au fost internate au o probabilitate mai
înaltă de a fi selectate în studiu decât cele care se tratează la domiciliu (un fenomen cunoscut sub numele de
Berksonian bias). De asemenea, criteriile de diagnosticare a bolii se pot schimba în timp, introducând astfel o
altă potențială eroare sistematică de selecție.
Atunci când cazurile sunt selectate dintr-un singur spital, este posibil ca factorii de risc identificați să fie
specifici acelui spital, mai ales atunci când la el ajung cazuri selecționate, de obicei mai grave. Astfel, factorii
de risc vor fi specifici doar pentru acest tip de pacienți și este posibil ca rezultatele obținute în studiu să nu fie
generalizabile la toți pacienții care au această boala. Cu alte cuvinte, atunci când cazurile sunt selecționate din
pacienții spitalizați, sursa preferabilă ar fi un grup de spitale teritoriale. În orice caz, este foarte importantă
specificarea criteriilor de eligibilitate.
Un alt aspect relevant în cadrul proiectării studiilor caz-control este hotărârea de a avea în studiu cazuri
prevalente sau incidente (nou diagnosticate). Cazurile prevalente sunt mai ușor detectabile, mai ales atunci
când bolile examinate sunt rare și pentru a găsi un număr suficient de cazuri este nevoie de o perioadă lungă
de timp. În astfel de situații pot fi de folos registrele de boala respectivă (dacă există). Totuși, pentru a evita
dificultatea de a izola factorii legați de cauzalitate și supraviețuire, pentru studiile de tip caz-control sunt mai
indicate cazurile incidente, deși studiile în care se folosesc datele de prevalență (e.g., studiile caz-control ale
malformațiilor congenitale) se întâlnesc destul de des. În mod ideal, din punct de vedere al validității studiului,
cu folosirea cazurilor noi, se reduce suprareprezentarea cazurilor cu evoluție de lungă durată și erorile
sistematice de memorie. Dar și în acest caz există unele limitări, cum ar fi excluderea din studiu a pacienților
la care boala a fost diagnosticată post-mortem (e.g., cazuri grave de infarct miocardic, care nu ajung la
spitalizare).

Selectarea grupului de control

Încă mai dificilă este selectarea persoanelor care vor face parte din grupul de control (sau martori), astfel încât
să se eșantioneze prevalența de expunere din populația care a generat cazurile. Mai mult, alegerea persoanelor
din ambele grupuri, indiferent dacă vor fi considerate cazuri sau martori, nu trebuie să fie influențată de situația
expunerii și ar trebui să fie determinată în același fel pentru ambele categorii. Cu alte cuvine, grupul de control
trebuie să fie constituit din persoane care ar fi fost desemnate cazuri de studiu dacă ar fi contractat boala. Nu
este necesară includerea tuturor persoanelor eligibile pentru a deveni cazuri sau martori - de fapt, numărul lor
poate fi restrâns la orice sub-grup specific, cum ar fi persoane vârstnice, bărbați sau femei, etc.
Sursele cel mai des utilizate pentru detectarea persoanelor care vor intra în grupul de control sunt spitalele,
clinicile, cabinetele medicale, comunitatea sau populația generală. Selectarea grupului de control din pacienții
aceluiași spital din care au fost selectate și cazurile este de cele mai multe ori un lucru practic și eficient. Acești
pacienți vor fi definiți „controale” spitalicești, iar studiul va include în denumirea sa termenul „spitalicesc”
(hospital based). Un neajuns al acestui tip de studii este probabilitatea crescută de admitere a erorilor
sistematice (bias) de selecție, deoarece nu întotdeauna se reușește selectarea din grupele de diagnostic care nu
au legătură cu expunerea cercetată. Grupul de control mai poate fi selectat din cadrul comunității sau din
populația generală. În acest caz persoanele din grupul de control se vor considera „controale” comunitare, iar
studiile se vor numi populaționale (population based). În unele studii, în grupul de control pot fi incluși vecinii,
partenerii, prietenii sau rudele cazului. Folosirea rudelor cazurilor în calitate de persoane de control poate duce
la formarea de perechi (matching) pentru unele variabile precum dieta, stilul de viață și istoricul de familie al
bolilor. Selectarea persoanelor care vor face parte din grupul de control poate implica toată populația (exclusiv
cazurile) sau poate fi făcută o eșantionare din populația totală, care la rândul său poate fi aleatorie sau
sistematică. În sfârșit, atunci când distribuția cazurilor nu corespunde cu cea a „controalelor” în raport cu
anumită variabilă (e.g., vârsta), pentru eficientizarea controlului confuziei în cadrul analizei se recurge la
tehnici, precum formarea de perechi, care poate fi individuală (1:1) sau de frecvență (până la 1:4).
Un alt aspect important al studiilor caz-control este determinarea punctului la care se începe studiul și durata
expunerii atât pentru cazuri, cât și pentru persoanele de control. În pregătirea studiului, prezența expunerii
printre cazuri se determină de obicei după apariția bolii (date retrospective), prin întrebări directe adresate
persoanei afectate, unei rude sau unui prieten al acesteia. Răspunsurile pot fi influențate de faptul că persoana
interogată cunoaște unele particularități reflectate în ipoteza cercetării, sau de faptul că a traversat unele
experiențe în legătură cu boala.
Expunerea este uneori determinată cu ajutorul analizelor biochimice (Pb-emie sau Cd-urie), rezultatele cărora
pot fi afectate de boală. Această problemă poate fi evitată dacă există date precise cu privire la expunere, care
se obțin de la un sistem de înregistrare sigur (de exemplu registrele de angajați in industrie), sau dacă studiul
caz-control este efectuat prospectiv, astfel încât datele legate de expunere sunt colectate înainte de apariția și
evoluția bolii. Unul dintre modelele de acest tip este așa-numitul studiu caz-control încuibat (nested case-
control).
Un exemplu clasic de studiu caz-control l-a constituit descoperirea relației dintre thalidomidă și o serie de
malformații neobișnuite ale membrelor la copiii născuți in Republica Federală Germană in perioada 1959-
1960. Acest studiu, efectuat in 1961, compara copiii normali cu cei afectați (Mellin și Katzenstein, 1962). Din
cele 46 de mame ai căror copii aveau malformații tipice, 41 luaseră thalidomidă între cea de-a 4-a și cea de-a
9-a săptămânii de sarcină, spre deosebire de cele 300 de mame alese drept control, ai căror copiii erau normali,
și care nu luaseră medicamentul în acea perioadă de timp. Momentul exact al consumului de medicamente a
fost crucial pentru determinarea expunerii relevante.

Metode de analiză a datelor

Analiza începe cu organizarea datelor în tabele, care sunt folosite pentru a face comparații între cazuri și grupul
de control. Tabelele tipice utilizate pentru analiza studiilor caz-control includ caracteristicile (demografice și
factorii de risc) ale cazurilor și ale persoanelor de control, informații despre măsura asocierii dintre problema
de sănătate și expunerea studiată, și informații despre riscul de apariție a problemei de sănătate în diferite
subgrupuri ale cazurilor și ale persoanelor de control.
Dacă ne întoarcem la exemplul de mai sus, pentru a demonstra că diabetul este un factor de risc pentru infarctul
acut de miocard trebuie să găsim cazurile (indivizi cu infarct miocardic acut) și grupul de control (indivizi fără
infarct miocardic acut), și să-i comparăm pe unii cu ceilalți în privința existenței diabetului: dacă diabetul este
mai frecvent la cazuri decât la martori, este posibil ca acesta să fie factor de risc. Pentru aceasta se va completa
tabelul de contingență 2x2 (Tab. 2) și se vor efectua calculele necesare.
În acest studiu nu poate fi calculat riscul relativ - riscul de apariție a bolii (= incidența) este numărul de cazuri
noi apărute într-o populație într-un interval de timp, pe când în exemplu „cazurile” deja au făcut boala. Privind
înapoi în timp, se va încerca măsurarea expunerii la factorul de risc (prezența diabetului) la „cazuri” și așa-
numitele „controale”.

Tab. 2. Tabelul de contingență (2x2) pentru studiile caz-control

În cadrul studiilor caz-control, asocierea unei expuneri cu o boală se măsoară prin calculul raportului de șanse
(odds ratio), care este o estimare a riscul relativ ca măsură a gradului de asociere dintre expunere și problema
de sănătate studiată. Odds ratio este raportul dintre șansa de expunere la „cazuri” și șansa de expunere la
„controale”.

Pasul următor va fi calcularea șanselor (odds) diabetului zaharat la „cazuri” și respectiv la „controale” și a
raportului șanselor (odds ratio):
Ponderea expușilor printre cazuri 𝐚/(𝐚+𝐜)
Ponderea non-expușilor printre cazuri 𝐜/(𝐚+𝐜)
Odds (șansa) cazurilor de a fi expuse 𝐚/𝐜
Ponderea expușilor printre martori 𝐛/(𝐛+𝐝)
Ponderea non-expușilor printre martori 𝐝/(𝐛+𝐝)
Odds (șansa) controalelor de a fi expuse 𝐛/𝐝

𝐚/𝐜 𝐚𝐝
Odds ratio (OR) =
𝐛/𝐝 𝐛𝐜

Datele obținute pot fi interpretate conform următoarelor criterii:

Odds ratio (OR) Rezultat
0,0 – 0,3 Factor de protecție puternic
0,4 – 0,5 Factor de protecție moderat
0,6 – 0,9 Factor de protecție slab
1,0 – 1,1 Factor indiferent
1,2 – 1,6 Factor de risc slab
1,7 – 2,5 Factor de risc moderat
>2,5 Factor de risc puternic

Pentru a determina dacă asocierea este semnificativă din punct de vedere statistic, cercetătorii trebuie să
demonstreze că rezultatele nu se datorează întâmplării. De obicei, pentru a arăta gama posibilă de valori pe
care le-ar putea obține riscul relativ estimat (având în vedere distribuția datelor), se folosește intervalul de
încredere de 95%. Cu alte cuvinte, cercetătorul este încrezut că, dacă experimentul ar fi repetat, în 95% din
măsurări riscul relativ estimat se va afla între limitele superioare și inferioare ale intervalului de încredere.
Dacă intervalul de încredere nu include unitatea (IC95 ≠1), se poate afirma că există o asociere statistică
semnificativă, în limitele de încredere de 95%, între expunere și boală. Utilizarea limitelor de încredere de
95% ca indicator de semnificație statistică, deși standard, este arbitrară - în anumite circumstanțe pot fi utilizate
alte limite de încredere. De asemenea, este importantă și amploarea intervalului de încredere – cu cât el este
mai restrâns, cu atât estimarea este mai precisă.
Una din metodele de calculare a intervalului de încredere este metoda Mantel-Haenszel:
 𝑍
(1 ± ∝ )
√χ2
𝐼𝐶95 = 𝑂𝑅 , unde

IC95 – intervalul de încredere (Confidence interval)

OR – raportul șanselor (odds ratio)
Z∝ = 1,96
χ2 – Chi-pătrat, se calculează după formula:

(𝑎+𝑏+𝑐+𝑑−1)×(𝑎𝑑−𝑏𝑐)2
χ2 = (𝑎+𝑏)(𝑎+𝑐)(𝑏+𝑑)(𝑐+𝑑)
, de unde χ = √𝜒 2

𝑍 𝑍
(1 − ∝ ) (1 + ∝ )
IC95 (limita inferioară) = 𝑂𝑅 𝜒 IC95 (limita superioară) = 𝑂𝑅 𝜒

Determinarea volumului eșantionului

Formula pentru calculul volumului eșantionului pentru studiile caz-control este asemănătoare cu cea folosită
pentru studiile clinice și studiile de cohortă. Pentru a putea aplica această formulă, avem nevoie de 2 indici:
proporția expușilor din grupul cazurilor (P1) și proporția expușilor din grupul control (Po). Cercetătorii trebuie
să cunoască proporția expușilor din grupul de control, deoarece se presupune că acest grup reprezintă populația
generală. Aceste două proporții se află în relație reciprocă - dacă sunt date valoarea lui Po și altă valoare,
raportul șanselor (odds ratio), putem obține valoarea lui P1.
𝑃0 ×𝑂𝑅
𝑃1 =
1+𝑃0 ×(𝑂𝑅−1)

Ulterior, folosind formula de mai jos, se va calcula numărul necesar de subiecți pentru grupul cazurilor și
pentru grupul de control:
2×(𝑍∝ +𝑍𝛽 )2 ×𝑃(1−𝑃)
𝑛= , unde
(𝑃𝑜 −𝑃1 )2
(𝑃0 +𝑃1 )
𝑃=
2
Po – valoarea estimată a proporției expușilor din grupul cazurilor
P1 – proporția expușilor din grupul de control
∝ – pragul de semnificație sau probabilitatea erorii de tip I
β – probabilitatea erorii de tip II

Valorile pentru Z∝ și Zβ se vor găsi în tabelele de mai jos:

Z∝ pentru calcului volumului eșantionului Zβ pentru calcului volumului eșantionului

Avantajele și dezavantajele studiilor caz-control

Avantaje
− Relativ rapide și ieftine
− Potrivite în studiul bolilor cu perioadă de latență lungă
− Optime pentru studiul bolilor rare, pentru care nu putem face studii de cohortă și nici măcar
transversale, deoarece ar necesita eșantioane imense, practic imposibil de atins
− Pot evalua concomitent factori de risc multipli pentru o singură boală

Dezavantaje
− Ineficiente pentru studiul expunerilor rare
− Nu se pot calcula direct riscurile, care sunt incidențe. Riscul relativ este estimat prin odds ratio, care
supraestimează riscul relativ (supraestimarea este direct proporțională cu prevalența bolii)
− Relația temporală dintre expunere și boală poate fi greu de stabilit
− În comparație cu alte tipuri de studii, studiile caz-control sunt mai susceptibile la erori sistematice (în
special cele de memorie și de selecție)

Exercițiu

Într-un studiu au fost incluși toți pacienții cu infarct miocardic acut (n =100) internați într-o unitate
coronariană a unui spital pe parcursul unei perioade de 6 luni, pentru care au fost găsiți 400 de
”controale”, selecționate în mod aleatoriu din rândul populației rezidente în zona de deservire a
spitalului. Conform datelor din anamneză s-a stabilit că din numărul total de „cazuri” 20 erau diabetici,
pe când printre ”controale” patologie era prezentă la 40 de persoane.

1) Descrieți tipul de selectare a cazurilor și a grupului de control în studiul dat

2) Completați tabelul de contingență 2x2
3) Estimați riscul infarctului miocardic la persoanele cu diabet
4) Calculați intervalul de încredere
5) Interpretați rezultatele obținute
Studiile de cohortă

În epidemiologie, o cohortă este un grup de persoane selecționat pe baza unor caracteristici sau experiențe
comune, care este urmărit de-a lungul timpului. Termenul „cohortă” a apărut pentru prima dată în literatura
medicală în anii 1930 într-un articol al epidemiologului W.H. Frost și are origini militare. Provine din cuvântul
latin cohors și a fost folosit pentru prima dată în Roma Antică, unde cohorte erau numite cele 10 formațiuni
de circa 300-600 de soldați, care împreună constituiau Legiunea Romană.
Cum și studiile caz-control, studiile de cohortă sunt o extensie naturală a seriilor de cazuri (studii descriptive),
unde este urmărită o singură cohortă în absența unui grup de control. Pe parcursul studiului, evenimentele se
produc exact ca în realitate, pornind de la expunere și ajungând la efect. Din acest motiv studiile de cohortă
sunt unice, deoarece permit calcularea incidenței bolii și estimarea riscului.
Astfel, scopurile urmărite în studiile de cohortă sunt:
− descrierea incidenței unor efecte (boli, complicații, etc.) ale expunerii la factorii de risc
− analiza asocierilor dintre factori de risc sau factori prognostici și efectele respective
Uneori, în literatură pot fi întâlnite și alte denumiri ale studiilor de cohortă: studii de urmărire (follow-up), de
incidență, longitudinale, etiologice, prospective, etc. Totuși, în utilizarea acestor sinonime e bine să se țină
cont de faptul că există și alte studii al căror scop este determinarea etiologiei bolii (e.g., studiile caz-control).
Studiile de cohortă sunt numite studii de urmărire (follow up) sau de incidență, deoarece încep cu un grup de
persoane (cohortă), care nu sunt bolnave, și care sunt clasificate în sub-grupuri conform expunerii la o cauză
potențială de boală sau la un alt fenomen (Fig. 1). Variabilele care ne interesează sunt specificate și măsurate,
întreaga cohortă fiind urmărită în timp pentru a vedea care sunt deosebirile în apariția ulterioară a cazurilor noi
(de boală sau alt fenomen) între grupurile care au fost expuse și cele care nu au fost expuse. Deoarece datele
colectate se referă la puncte diferite în timp, studiile de cohortă sunt longitudinale, la fel cum sunt studiile caz-
control.

Fig. 1. Proiectarea unui studiu de cohortă

Studiile de cohortă au mai fost numite și studii prospective, dar această terminologie poate crea confuzie și
trebuie evitată. Termenul "prospectiv" se referă la timpul la care se face colectarea datelor și nu la relația dintre
expunere și efect. Astfel, este posibil ca studiile de cohortă să fie prospective, retrospective sau ambispective.
Studiile de cohortă sunt considerate cel mai bun tip de studii epidemiologice, deoarece oferă cea mai bună
informație cu privire la cauzalitatea bolii și constituie cea mai directă măsurătoare a riscului de a face o boală.
Deși sunt simple din punct de vedere conceptual, studiile de cohortă reprezintă o sarcină complexă și pot să
necesite un timp îndelungat, deoarece boala poate să apară la un timp lung după expunere. De exemplu,
perioada de inducție (i.e., timpul necesar pentru ca o cauză specifică să determine un rezultat) pentru leucemie
sau cancerul glandei tiroide provocate de radiații este de mai mulți ani, și este necesar să se urmărească
participanții la studiu pe întreaga perioadă de timp corespunzătoare. Multe dintre expunerile cercetate sunt pe
termen lung și pentru a se obține informații corecte despre ele este necesar să se colecteze date în perioade
îndelungate de timp. Cu toate acestea, în unele cazuri, cum ar fi fumatul, multe persoane au obiceiuri stabile
și este posibil să se colecteze informațiile cu privire la expunerea lor anterioară în momentul în care este
definită cohorta.
În cazul expunerilor acute de scurtă durată relația cauză-efect poate să fie evidentă în ceea ce privește efectele
acute, dar studiile de cohortă sunt folosite și pentru cercetarea efectelor tardive sau cronice. Unul dintre
exemple este intoxicația catastrofală a locuitorilor din jurul unei uzine de pesticide din Bhopal (India) în 1984.
Una dintre substanțele chimice intermediare în procesul de fabricare, metilizocianatul, s-a scurs dintr-un
rezervor, iar vaporii s-au răspândit în zona locuită înconjurătoare ucigând peste 2000 de persoane și provocând
intoxicarea a altor 200.000. Efectele acute au fost ușor de studiat cu ajutorul unei cercetări de tip transversal,
dar efectele cronice, mai puțin evidente, precum și cele care au apărut după un timp mai îndelungat de latență
mai sunt studiate și în prezent cu ajutorul unui model de tip cohortă.

Proiectarea (design) studiilor de cohortă

Un studiu de cohortă compară experiențele/evenimentele legate de sănătate, care au loc la două sau mai multe
grupuri de persoane, urmărite simultan pentru o perioadă de timp. Această urmărire prospectivă (follow up),
de la expunerea la rezultat, este de fapt una dintre caracteristicile definitorii ale unui studiu de cohortă. Secvența
temporală implicată în urmărirea unui grup de persoane expuse la un anumit factor și altui grup de persoane
care nu sunt expuse la acel factor (grupul de control) este similară cu cea a unui studiu clinic, dar spre deosebire
de acesta expunerea nu este manipulată de cercetători, fiind determinată de preferințele participanților la studiu
sau este întâmplătoare (Fig. 2).

Fig. 2. Diferențe în proiectarea studiilor clinice randomizate și de cohortă

(Gordis, 2008)

Dat fiind că studiile de cohortă încep cu persoane expuse și cu persoane non-expuse, dificultățile de măsurare
a expunerii, sau găsirea datelor existente despre expunerile individuale sunt importante pentru determinarea
facilității cu care poate fi efectuat acest tip de studiu. Dacă boala este rară atât în grupul expus cât și în cel non-
expus pot apărea probleme determinate de necesitatea de a asigura un grup de studiu suficient de mare. Deși
un factor major în studiile mari de cohortă este costul acestora, au fost dezvoltate metode care să le facă mai
puțin costisitoare. Cheltuielile legate de efectuarea studiilor de cohortă pot fi limitate prin folosirea surselor de
rutină cu privire la mortalitate și morbiditate, cum sunt registrele de stare civilă sau registrele naționale pentru
decese, în desfășurarea procedurilor de urmărire.
Tipuri de studii de cohortă

Există două tipuri de studii de cohortă: de tip I și de tip II. Atunci când factorul de risc este frecvent răspândit
în populație, se va opta pentru studiul de tip I (Fig. 3): din populația generală se va selecționa prin tragere la
sorți un eșantion de participanți, care ulterior vor fi divizați în baza prezenței sau absenței factorului de risc
(e.g., fumători și nefumători) în două cohorte: de expuși și de neexpuși (grupul de control).

Fig. 3. Schema unui studiu de cohortă de tip I.

(Băicuș, 2007)

Atunci când prevalența factorului de risc este prea mică pentru a asigura extragerea unei cohorte destul de
numeroase de expuși din eșantionul inițial, sau atunci când expunerea afectează numai anumite categorii
profesionale sau, invers, atunci când la factorul de risc a fost expusă toată populația (e.g., tragedia de la
Cernobîl), se va opta pentru studiul de tip II (Fig. 4): cohortele de expuși și de neexpuși se vor selecționa din
populații diferite, cum ar fi, respectiv, angajații întreprinderilor care folosesc un anumit solvent chimic și
angajații întreprinderilor care nu îl folosesc, locuitorii din zona Cernobîl și locuitorii altui oraș, etc.
Pentru ambele tipuri de studiu, odată cu definirea populației-sursă se vor crea cohortele de expuși și de
neexpuși prin aplicarea unor criterii, numite de eligibilitate sau de includere și de excludere. O condiție
esențială care trebuie să fie respectată este că la persoanele care intră în cohorta de studiu nu trebuie să fie
prezentă problema de sănătate studiată.
 Fig. 4. Schema unui studiu de cohortă de tip II.
(Băicuș, 2007)

De exemplu, într-un studiu de cohortă menit să măsoare asocierea între antipsihoticele atipice și diabetul
zaharat, pacienții cu diabet nu ar trebui să fie excluși din cohorta de studiu, deoarece nu mai prezintă riscul
de a se îmbolnăvi.
Sau dacă, de exemplu, un studiu de cohortă va evalua fumatul ca factor de risc pentru ateroscleroza arterelor
membrelor inferioare (boala arterială periferică), se va selecționa un eșantion de indivizi, care vor fi alocați în
două cohorte – de fumători (expuși) și nefumători (grupul de control), asigurându-se ca în ambele să nu fie
incluse persoanele care deja au această patologie sau cele lipsite de membrele inferioare, pentru că au fost deja
amputate. După ce cohortele de studiu au fost astfel selectate, acestea vor fi urmărite pentru o anumită perioadă
de timp, suficient de lungă pentru ca factorul de risc să-și producă efectul. Periodic (pe parcursul perioadei de
urmărire) sau la sfârșitul acesteia, în ambele cohorte vor fi numărate persoanele care au dezvoltat boala
respectivă și cele care au rămas „sănătoase”.
Deoarece studiile de cohortă iau ca punct de plecare oamenii sănătoși, este posibilă evaluarea concomitentă a
mai multor rezultate (spre deosebire de ceea ce se poate realiza cu studiile de tip caz-control). De exemplu,
unul dintre cele mai cunoscute studii de cohortă este Studiul Framingham privind bolile cardiovasculare, care
a început în 1948. Acest studiu a investigat factorii de risc pentru o gamă largă de boli, inclusiv boli
cardiovasculare și respiratorii și afecțiuni musculo-scheletice. Caracteristicile demografice de bază, istoriile
medicale și factorii majori de risc cardiovascular, inclusiv tensiunea arterială și masa corporală au fost obținute
dintr-un eșantion reprezentativ de 169 871 bărbați și femei, care în 1990 aveau deja o vârstă de cel puțin 40
de ani. Studiul continuă până în ziua de astăzi, incluzând participanți de a treia generație. Studiul Framingham
este un studiu de cohortă de tip I, selectând o populație definită pe baza locului de reședință sau a altor factori
fără legătură cu expunerea. Populația a fost apoi observată de-a lungul timpului pentru a vedea care dintre
indivizi sunt sau devin expuși, iar mai apoi care dintre ei fac boala cardiovasculară. Această abordare a permis
studiul simultan al mai multor expuneri, precum hipertensiunea, fumatul, obezitatea, colesterolul și altele.
Un alt exemplu clasic este Nurses’ Health Study. În 1976, 121 700 de asistente medicale necăsătorite cu vârsta
cuprinsă între 30 și 55 de ani au completat chestionarul inițial. Fiecare doi ani, acestor asistente medicale au
fost trimise chestionare auto-administrate, care includeau și întrebări privind comportamentele de sănătate și
despre istoricul lor reproductiv și medical. Cohorta inițială a fost înrolată cu obiectivul de a evalua efectele
contraceptivelor orale asupra sănătății. Cercetătorii și-au testat metodele pe subgrupuri mici din cohorta mai
mare și au obținut informații despre rezultatele bolii din surse de date de rutină. Pe lângă studierea relației
dintre utilizarea contraceptivelor orale și riscul de cancer ovarian și de sân, din această cohortă au fost, de
asemenea, evaluate alte patologii (cum ar fi bolile cardiace și accidentul vascular cerebral) și relația dintre
fumat și riscul de accident vascular cerebral (Tab. 1). Deși accidentul vascular cerebral este o cauză relativ
obișnuită de deces, acesta este un eveniment rar la femeile mai tinere. Din acest motiv este necesară o cohortă
mare pentru a putea studia cauzele lui.

Tab. 1. Relația dintre fumat și rata incidenței prin ictus la femei

De asemenea, investigatorii au evaluat ipoteza că alimentația bogată în fibre este asociată cu scăderea riscului
de cancer colorectal. Aportul de fibre a fost evaluat în 1980, și 787 de cazuri de cancer colorectal au fost
confirmate între 1980 și 1994. Incidența cancerului colorectal printre femeile cu consumul cel mai mic de fibre
a fost similară incidenței cancerului printre femeile cu consumul cel mai mare (riscul relativ = 1,0; intervalul
de încredere 95% între 0,7 și 1,4), deci aportul alimentar crescut de fibre nu previne cancerul de colon.
Un tip special de studiu de cohortă este studiul gemenilor identici (study of identical twins), unde factorul de
confuzie al variației genetice între persoanele expuse și care nu sunt expuse la un anumit factor poate fi
eliminat. Astfel de studii au furnizat dovezi puternice pentru o varietate de relații cauză-efect pentru bolile
cronice. Registrul gemenilor suedezi (The Swedish twin registry) este un bun exemplu de tip de sursă de date
care poate fi utilizat pentru a răspunde la multe întrebări epidemiologice.
Costurile pot fi uneori reduse dacă se folosește o cohortă istorică, identificată pe baza înregistrărilor la o
expunere anterioară. De exemplu, date privind expunerea membrilor forțelor armate la căderile radioactive
care au survenit în zona de testare a bombelor nucleare sunt folosite în prezent pentru a examina posibilul rol
cauzal al dezvoltării cazurilor de cancer în ultimii 30 de ani. Acest tip de cercetare se numește studiu de
cohortă retrospectiv sau de cohortă istorică. Acest tip de studii au, conceptual, același design ca și cele
prospective: un grup de subiecți este urmărit de-a lungul timpului, mai întâi se măsoară factorii de risc, iar apoi
se evaluează efectele. Diferența constă în faptul că asamblarea cohortei, măsurătorile inițiale, urmărirea și
evaluarea efectelor a avut loc în trecut (înaintea începerii studiului). Acest tip de studiu este relativ obișnuit
pentru cercetarea cancerelor legate de expunerile profesionale.
Un alt model de studiu care permite o reducere a costurilor cercetărilor epidemiologice este așa-numitul studiu
caz-control încuibat. În acest model cazurile și perechile lor de control (martorii) sunt ambele selecționate
dintr-o cohortă definită despre care există unele informații cu privire la expunere și la factorii de risc. Se culeg
și se analizează informații suplimentare detaliate despre noile cazuri in studiu, ca și asupra martorilor. Acest
model este deosebit de util in acele situații in care măsurarea detaliilor privind expunerea este costisitoare.

Măsurarea expunerii

Expunerea la factorul de risc poate fi măsurată în momentul includerii în studiu cu ajutorul chestionarelor,
măsurătorilor clinice și paraclinice, foilor de observație și a registrelor medicale. În unele studii, personale pot
fi incluse în momentul în care prezintă pentru prima dată expunerea, dar mai des aceasta este deja prezentă
(e.g., fumatul) de mai mult timp. În astfel de situații, sunt colectate ambele tipuri de date despre expunere,
prezente și istorice, iar pentru a descrie în mod corespunzător relația dintre expunere și rezultat, se folosesc
măsurători legate de frecvența, durata și doza acesteia.
Măsurarea efectului

Măsurarea efectului (bolii) se face în mod identic la expuși și la neexpuși (procedurile de identificare a bolii
trebuie să fie aceleași), ideal practicându-se „orbirea” ca metodă de minimizare a erorilor sistematice – deseori
lucrătorii medicali, cunoscând scopul studiului, pot fi mai predispuși să diagnosticheze rezultatul printre
persoanele din grupul expus decât printre persoanele din grupul neexpus. În orice caz, efectele de interes
(criteriile diagnostice) necesită o definire detailată înainte de începerea studiului.

Analiza datelor

Datele obținute se vor organiza în tabele, care pot fi:

− tabele ce conțin caracteristicile demografice și factorii de risc pentru subiecții din grupul expus și
grupul neexpus
− tabele cu informații despre mărimea asociației dintre expunere și efect și despre riscul problemei de
sănătate studiate în cadrul subgrupurilor de subiecți expuși și neexpuși

Tabelul de contingență 2x2 (Tab. 2) ne ajută la calcularea riscului relativ și la verificarea semnificației
statistice a asociației epidemiologice determinate - atunci când variabilele determinate sunt calitative,
dihotomice (e.g., fumător/nefumător sau cu/fără arteriopatie) se va aplica testul χ2.

Tab. 3. Tabelul de contingență (2x2) pentru studiile de cohortă

În cadrul studiilor de cohortă, asocierea unei expuneri cu o boală se măsoară prin calculul riscul relativ ca
măsură a gradului de asociere dintre expunere și problema de sănătate studiată. Astfel, a+b este cohorta
expusă la factorul de risc, c+d este cohorta neexpusă. Riscul relativ (RR) este raportul dintre riscul
(incidența) la expuși și riscul (incidența) la neexpuși. Pasul următor va fi calcularea acestor indici:

Riscul bolii la expuși 𝐚/(𝐚+b)

Riscul bolii la neexpuși 𝐜/(c+d)
𝐚/(𝐚 + 𝐛) 𝐚 × (𝐜 + 𝐝)
Riscul relativ (RR) =
𝐜/(𝐜 + 𝐝) 𝐜 × (𝐚 + 𝐛)

Valoarea obținută pentru riscul relativ (RR) poate fi interpretată conform tabelului:

Riscul relativ (RR) Rezultat

0,0 – 0,3 Factor de protecție puternic
0,4 – 0,5 Factor de protecție moderat
0,6 – 0,9 Factor de protecție slab
1,0 – 1,1 Factor indiferent
1,2 – 1,6 Factor de risc slab
1,7 – 2,5 Factor de risc moderat
>2,5 Factor de risc puternic
Uneori, în calcularea riscului relativ, în loc de numărul de persoane incluse în studiu, la numitor se utilizează
indicele persoana-timp. Acest tip de risc relativ este cunoscut ca riscul relativ al densității incidenței (RR-DI
sau incidence density relative risk).
Înafara forței asocierii, studiile de cohortă pot măsura și impactul expunerii. Cum a mai fost menționat, forța
asocierii (redată prin rapoarte – riscul relativ) reprezintă un argument cu privire la etiologia bolii, pe când
impactul expunerii (redat prin diferențe – risc atribuibil) este un argument privind latura de sănătate publică a
asocierii respective.
Astfel, riscul relativ (RR) ne arată de câte ori este mai mare (sau mai mic) riscul la expuși față de neexpuși,
iar cu cât valoarea RR este mai departe de valoarea nulă (RR =1), cu atât asocierea dintre expunere și boală
este mai puternică și cu atât este mai probabilă existența unei relații cauză-efect.
Riscul atribuibil (AR), în schimb, arată câți indivizi nu se vor îmbolnăvi dacă expunerea ar putea fi
eliminată/evitată. Cu cât riscul atribuibil este mai mare, cu atât este mai mare efectul evitării expunerii.

Fig. 5. Riscul atribuibil într-un studiu de cohortă ipotetic.

(Băicuș, 2007)

De exemplu, să presupunem că a fost realizat un studiu de cohortă, în care au fost urmărite două cohorte de
câte 200 de bărbați de 40-50 de ani fără boală coronariană: una de expuși (diabet zaharat tip II) și una de
neexpuși (non diabetici). După 10 ani de follow up s-a constat că în cohorta de diabetici 20 de persoane au
boală coronariană, iar în cohorta fără diabet - doar 12 (Fig. 5), toate aceste îmbolnăviri fiind apărute pe
parcursul perioadei de urmărire. Cu alte cuvinte, incidența bolii coronariene la diabetici (riscul la expuși) este
de 20/200 = 0,10 (sau 10%), în timp ce incidența la non diabetici (riscul la neexpuși) este de 12/200 = 0,06
(sau 6%). Așadar, riscul relativ va fi

RR = 0,10/0,06 = 1,66

ceea ce înseamnă că riscul de a face boală coronariană este de 1,66 ori mai mare la diabetici decât la non
diabetici (i.e., diabetul este un factor de risc moderat pentru boala coronariană – argument cu privire la etiologia
bolii). Riscul atribuibil este diferența dintre riscul bolii la expuși și riscul bolii la neexpuși, adică 0,10 - 0,06
= 0,04, ceea ce înseamnă că 4% dintre bărbații de 40-50 de ani fac coronaropatie din cauza diabetului. O altă
interpretare a acestui rezultat ar fi că dacă diabetul nu ar exista, 4% dintre bărbații de 40-50 de ani nu ar face
coronaropatie (argument privind latura de sănătate publică a asocierii respective).
Pentru a determina dacă asocierea este semnificativă din punct de vedere statistic, cercetătorii trebuie să
demonstreze că rezultatele nu se datorează întâmplării. De obicei, pentru a arăta gama posibilă de valori pe
care le-ar putea obține riscul relativ estimat (având în vedere distribuția datelor), se folosește intervalul de
încredere de 95%. Cu alte cuvinte, dacă experimentul ar fi repetat, în 95% din măsurări riscul relativ estimat
se va afla între limitele superioare și inferioare ale intervalului de încredere.
Atunci când intervalul de încredere nu include unitatea (IC95 ≠ 1), asocierea între expunere și boală poate fi
considerată statistic semnificativă. Utilizarea limitelor de încredere de 95% ca indicator de semnificație
statistică, deși standard, este arbitrară - în anumite circumstanțe pot fi utilizate alte limite de încredere. De
asemenea, este importantă și amploarea intervalului de încredere – cu cât el este mai restrâns, cu atât estimarea
este mai precisă.
Modul de calculare a intervalului de încredere este analogic cu cel folosit pentru odds ratio în studiile caz-
control și transversale (metoda Mantel-Haenszel):
𝑍∝/2
(1 ± )
√χ2
𝐼𝐶95 = 𝑅𝑅 , unde

IC95 – intervalul de încredere (Confidence Interval)

RR – riscul relativ
Z∝/2 = 1,96
χ2 – Chi-pătrat, care se calculează după formula:

(𝑎+𝑏+𝑐+𝑑−1)×(𝑎𝑑−𝑏𝑐)2
χ2 = (𝑎+𝑏)(𝑎+𝑐)(𝑏+𝑑)(𝑐+𝑑)
, de unde χ = √𝜒 2

În sfârșit, folosind formulele corespunzătoare, pot fi calculate limitele (inferioară și superioară) ale
intervalului de încredere:
𝑍 𝑍
(1 − ∝ ) (1 + ∝ )
IC95 (limita inferioară) = 𝑅𝑅 𝜒 IC95 (limita superioară) = 𝑅𝑅 𝜒

Controlul factorilor de confuzie prin analiză

Confuzia este o formă de eroare, care apare când un factor extern legat și de expunere și de rezultat ascunde
adevărata relație dintre expunere și rezultat. Pentru a fi un factor de confuzie, o variabilă trebuie să fie asociată
cu expunerea, dar nu trebuie să fie o consecință a ei și, independent de asocierea ei cu expunerea, să fie asociată
cu rezultatul (Fig.5, p.26).
Există trei metode de a controla variabilele care potențial vor provoca confuzie într-un studiu de cohortă:
− prin restrângerea participării în studiu;
− prin formarea perechilor pentru variabila care, potențial, poate provoca confuzie;
− prin controlul în analiză al variabilei care provoacă confuzie, calculând o măsură ajustată a efectului.

Pentru corectarea confuziei mai frecvent este utilizată ultima din aceste metode, numită analiză stratificată.
Astfel, riscul relativ estimat, care a fost ajustat pentru variabila care provoacă confuzie, este comparat cu
estimarea brută. Dacă diferența dintre estimarea brută și cea ajustată reprezintă mai mult decât un anumit
procentaj specificat înainte de analiză, atunci variabila poate fi considerată un factor de confuzie și trebuie
controlată în analiză.

Modificarea efectului este un fenomen discutat frecvent alături de confuzie, cu toate că nu este o formă de
eroare. Modificarea efectului este prezentă atunci când relația dintre expunere și rezultat este diferită pentru
unele subgrupuri (straturi) prezente în cadrul unei populații. Modificarea efectului este detectată prin
stratificarea după variabila analizată, căutându-se diferențele riscului relativ dintre straturi. Diferențele pot
reflecta factorii biologici sau de alt tip, care pot modifica relația din expunere și rezultat. De exemplu, vaccinul
împotriva rujeolei poate avea ca rezultat un risc mai mic de îmbolnăvire atunci când este administrat la copii
mai mari de un an, decât la copii mai mici. Aceste diferențe sunt legate de interferența anticorpilor transmiși
pe cale maternă în dezvoltarea imunității post vaccinale la nou-născuți și au implicații importante în elaborarea
politicilor referitoare la vaccinări.
Confuzia și modificarea efectului pot apărea în același timp. Când sunt prezente ambele, trebuie observată
modificarea efectului, controlată confuzia în analiză, iar rezultatele obținute – stratificate după variabila care
provoacă confuzie și modifică asociația studiată.

Determinarea volumului eșantionului pentru studiile de cohortă

Formula de calcul al volumului eșantionului pentru studiile de cohortă este identică cu cea folosită pentru
studiile clinice și asemănătoare cu cea folosită pentru studiile caz-control.
În studiile de cohortă noi comparăm proporția subiecților cu un anumit rezultat (boala), care sunt expuși unui
potențial factor de risc (sau de protecție), cu proporția subiecților cu aceleași rezultat, care nu sunt expuși
acelui factor. Pentru a putea aplica această formulă, avem nevoie de 2 indici: proporția subiecților din grupul
neexpus la care se așteaptă să apară rezultatul studiat (Po) și proporția subiecților din grupul expus la care se
așteaptă să apară rezultatul studiat (P1). Pătratul diferenței dintre aceste două proporții se găsește la numitor.
Numărătorul este reprezentat ca produsul dintre pătratul probabilității de a comite erorile de tip I și de tip II
și produsul dintre probabilitatea (P) și contra probabilitatea (1 - P) realizării evenimentului studiat. Calculul
se dublează (2x) pentru determinarea numărului necesar de participanți pentru grupul expus și, respectiv,
pentru grupul neexpus, formula finală fiind următoarea:

2×(𝑍∝ +𝑍𝛽 )2 ×𝑃(1−𝑃)

𝑛= , unde
(𝑃𝑜 −𝑃1 )2
(𝑃0 +𝑃1 )
𝑃=
2
Po – proporția subiecților din grupul neexpus la care se așteaptă să apară rezultatul studiat
P1 – proporția subiecților din grupul expus la care se așteaptă să apară rezultatul studiat
∝ – pragul de semnificație sau probabilitatea erorii de tip I
β – probabilitatea erorii de tip II

Valorile pentru Z∝ și Zβ se vor găsi în tabelele corespunzătoare:

Z∝ pentru calcului volumului eșantionului Zβ pentru calcului volumului eșantionului

Recapitulând, etapele unui studiu de cohortă sunt următoarele:

1. definirea precisă a scopului urmărit și a populației pe care dorim să o studiem (populația generală,
populația dintr-o anumită arie geografică, angajații unei întreprinderi, cu o anumită profesie, o categorie
socială specifică, etc.)
2. selectarea unui eșantion reprezentativ, din interiorul populației (includerea subiecților se poate realiza prin
voluntariat)
3. definirea precisă a evenimentelor urmărite și a mijloacelor de diagnostic abordate
4. definirea perioadei de urmărire a subiecților incluși în studiu (durata depinde de factorul de risc, de timpul
de latență și de boala studiată)
5. evitarea pierderilor din urmărire a subiecților pe parcursul studiului (urmărirea unei cohorte depinde de
mai mulți factori: vârsta persoanelor, structura populației, populația disponibilă, etc.)
6. definirea expunerii și a bolii, respectiv recunoașterea persoanelor expuse/non expuse, bolnave/non bolnave
7. testarea sensibilității, specificității, reproductibilității si exactitatea criteriilor diagnostice
8. identificarea și corectarea erorilor:
− de selecție
− prin clasificare defectuoasă
− pierderile din urmărire
− factori de confuzie
9. gestionarea datelor

Avantajele și dezavantajele studiilor de cohortă

Avantaje
− Permit o descriere completă a istoriei naturale a bolii
− Permit stabilirea relației temporale dintre expunere și boală
− Furnizează o ocazie excelentă pentru studierea expunerilor rare
− Sunt convenabile în studiul bolilor mai frecvente
− Permit evaluarea concomitentă a mai multor rezultate (riscuri și beneficii) care pot fi legate de o
singură expunere
− Permit calcularea incidenței, riscului relativ și a altor variabile care evaluează riscul asociat cu
expunerea analizată
− Nu sunt supuse la erorile sistematice tipice pentru studiile caz-control:
− erori de supraviețuire selectivă;
− erori de măsurare retrospectivă (erori de anamneză);
− erori în formarea perechilor (criteriul de formare a perechilor este asociat cu factorul de risc studiat)
− Nu implică probleme etice importante, tipice pentru studiile clinice randomizate

Dezavantaje (sau limite)

− Necesită includerea în studiu a unui număr mare de subiecți
− Sunt de lungă durată, mai ales atunci când perioada de latență este îndelungată
− De obicei sunt costisitoare
− Sunt supuse unor erori sistematice: de selecție, de clasificare, corelate cu factorul de confuzie, legate
de pierderea din urmărire a subiecților expuși sau de variația expunerii pe parcursul studiului
− Urmărirea poate fi dificilă și pierderea din urmărire poate afecta rezultatele studiului
Exercițiu 1
Folosindu-vă de descrierea de mai sus și de Fig. 6, comparați caracteristicile de bază a studiilor de cohortă și
caz-control în funcție de direcția și secvența temporală, modalitățile de definire și selectare a grupurilor de
studiu și de control (max. 1 pagină A4)

Fig. 6. Reprezentarea schematică a proiectării studiilor de cohortă și caz-control (Gamble, 2014)

Exercițiu 2
Într-un studiu ipotetic au fost urmărite două cohorte de bărbați (350 fumători și 550 nefumători) fără semne
clinice caracteristice pentru bolile cardiovasculare. După 15 ani de urmărire (follow up) a fost stabilit că la 45
fumători și la 20 nefumători s-a dezvoltat boala ischemică a cordului.

1) Completați tabelul de contingență 2x2

2) Evaluați riscul apariției bolii ischemice a cordului datorite tabagismului
3) Calculați intervalul de încredere
4) Interpretați rezultatele obținute în acest studiu
Epidemiologie experimentală

Studiile experimentale, operaționale şi de intervenție reprezintă unul din principalele tipuri de investigație
epidemiologică, alături de studiile epidemiologice descriptive şi studiile epidemiologice analitice.
În timp ce studiile descriptive evidențiază distribuția bolilor în populație şi a factorilor de risc, în funcție de
variația unor caracteristici de timp, de spațiu şi de persoană, permiţând elaborarea ipotezelor epidemiologice,
însă fără a putea să le verifice, iar studiile analitice verifică analitic, la nivel de individ, ipotezele privind
factorii de risc şi/sau de protecție, studiile experimentale, operaționale şi de intervenție controlează practic, cu
suplimente de verificare, o ipoteză elaborată în cadrul studiilor descriptive şi verificată analitic.
Studiile experimentale şi de intervenție pot fi definite drept studii de cohortă în care cercetătorul manipulează
factorul studiat şi observă efectul asupra criteriului de raționament, fiind singurele în măsură să dovedească
relația cauzală sau eficacitatea unor tratamente, intervenții, decizii diagnostice şi organizatorice. Unitatea de
analiză în acest tip de studii poate fi reprezentată de indivizi, familii, grupuri mici, organizații sau comunități,
iar domeniile principale în care ele pot fi aplicate sunt:

• Evaluarea eficacității vaccinurilor noi

• Experimentarea medicamentelor noi
• Evaluarea de noi conduite terapeutice
• Evaluarea unor forme de organizare a serviciilor de sănătate
• Evaluarea unor modalități noi de depistare a unor factori de risc sau maladii.

Astfel, intervenția sau experimentarea implică încercarea de a schimba o variabilă la un grup sau la mai multe
grupuri de persoane, cum ar fi, spre exemplu, eliminarea unui factor din dieta alimentară despre care se crede
că provoacă alergie, sau testarea unui nou tratament asupra unui grup selecționat de pacienți. Efectele unei
intervenții se măsoară prin compararea rezultatelor obținute în grupul experimental cu cele obținute în grupul
de control (martor).
Un studiu epidemiologic experimental şi de intervenție cuprinde o serie de etape realizate în mod consecvent,
de la alegerea lotului de studiu la administrarea intervenției, înregistrarea rezultatelor, prelucrarea şi testarea
statistică a datelor obținute și, în sfârșit, la generalizarea la populația generală a datelor obținute (inferența
epidemiologică):

1. Alegerea loturilor de studiu.

Această etapă începe cu constituirea cohortei de studiu, care se face pe baza a două tipuri de criterii:
a) criterii de includere:
− clinice şi demografice (ex: vârstă, gen etc), care definesc populația potențială, la care pot fi
generalizate rezultatele studiului
− geografice şi temporale, care definesc populația accesibilă, acea parte din populația potențială care
este disponibilă pentru studiu.
b) criterii de excludere:
− caracteristici care riscă să interfereze calitatea datelor sau interpretarea rezultatelor (ex. alcoolici,
pacienți cu afecțiuni psihiatrice, subiecți susceptibili de a pleca într-o altă regiune)
− aspecte legate de etică sau dorința unui individ de a nu participa la studiu.

Pasul următor constă în eșantionarea participanților la studiu, care poate fi de două tipuri:
a) eșantionarea probabilistică, prin intermediul căreia fiecare unitate populațională are o anumită
probabilitate de a fi selectată, utilizând următoarele tehnici:
− tragerea la sorți simplă - cu ajutorul unui tabel de numere la întâmplare
− selecția sistematică - printr-un proces periodic
 − tragerea la sorți stratificată - în cadrul unor subgrupe în care populația a fost divizată în funcție
de unele caracteristici precum vârsta, genul, etc.
− tragerea la sorți a grupelor - prin care se aleg la întâmplare grupe naturale de indivizi

b) eșantionarea non probabilistică, mult mai practică, însă mai puțin riguroasă pentru că nu specifică
o probabilitate de selecție
După selectarea subiecților care vor fi incluși în studiu, aceștia se supun unor măsurători care vor permite o
evaluare a lor. Pe lângă nume, adresă, număr de înregistrare, vârstă, gen, diagnostic, trebuie măsurați, de
asemenea, diferiți factori de predicție cunoscuți ai evenimentului studiat (criteriul de raționament). Subiecții
considerați eligibili, care au efectuat investigațiile de bază şi şi-au dat consimțământul de a participa la studiu,
se repartizează în două loturi: lotul test (experimental), asupra căruia se va realiza intervenția, şi lotul martor
(de control), asupra căruia intervenția nu va fi realizată sau care va primi o alternativă a intervenției respective.
Pentru evitarea unor factori de confuzie, este ideal ca includerea unui individ (unei unități de studiu) în lotul
test sau în lotul martor să se facă printr-o alocare randomizată.
De menționat, că există o distincție importantă dintre eșantionarea randomizată și alocarea randomizată:
Eșantionarea randomizată (random sampling) constă în selecția aleatorie (la întâmplare) a unui
număr reprezentativ de unități de studiu din populația țintă, care ar permite generalizarea rezultatelor
studiului la populația de interes. Această tehnică este pe larg folosită și în cadrul altor tipuri de studii
epidemiologice.
Alocarea randomizată constă în aplicarea unui procedeu care garantează pentru fiecare individ șanse
egale de a fi alocat atât în lotul test cât şi în lotul martor. Cu alte cuvinte, într-un studiu de intervenție
expunerea este controlată de către cercetători prin intermediul alocării aleatorii a participanților în
grupurile expuse și neexpuse. Un alt aspect important este că, odată ce a fost făcută, alocarea în unul
din cele două loturi este ireversibilă.

2. Administrarea intervenției.
Există mai multe modalități de administrare a intervențiilor. Forma cea mai simplă constă în administrarea
în mod deschis - cu informarea cu privire la administrare atât a cercetătorului, cât şi a subiecților din cele două
loturi. Totuși, această modalitate introduce multipli factori de eroare.

Procedeul numit „orb” sau „simplu orb” îi permite cercetătorului să știe care este lotul test şi care este lotul
martor, fără însă ca subiecții să știe în care din loturi au fost alocați. Spre exemplu, atunci când se va
experimenta un medicament nou, indivizilor din lotul test li se va administra substanța activă, iar indivizilor
din lotul martor li se va administra un produs cu caracteristici (formă, mărime, culoare, gust) similare cu cele
ale medicamentului testat, însă lipsit de componenta activă a medicamentului, adică un placebo. Astfel
indivizii nu vor putea să-şi dea seama de apartenența lor la un anumit lot. Riscurile acestei modalități sunt
legate de atenția mai mare cu care cercetătorul va urmări lotul test (care poate fi sesizată de subiecți sau îl
poate împiedica pe cercetător să sesizeze anumite aspecte apărute în lotul martor) şi de modul de redactare şi
comunicare a rezultatelor, pentru că cercetătorul știe la ce efecte să se aștepte la subiecții din lotul test.

Procedeul numit „dublu orb” presupune că nici cercetătorul şi nici subiecții nu știu căruia din cele două loturi
îi aparțin. De data aceasta, cercetătorul primește produsele în ambalaje identice, însă cu numere de serie
diferite, pe care le va indica, odată cu rezultatele, conducătorului studiului, care este singurul în măsură să
separe fișele subiecților din lotul test şi respectiv lotul martor. Evident, această modalitate este mult mai eficace
decât primele două.

Uneori se utilizează şi termenul „ triplu orb” pentru a arăta, că tratamentul administrat este necunoscut pentru
trei persoane, şi anume: subiectul, cercetătorul și persoana care măsoară criteriul de raționament.
3. Înregistrarea rezultatelor
Măsurarea și înregistrarea rezultatelor (evenimentelor) poate fi uneori dificila. Un prim aspect crucial este
stabilirea cât mai exactă a rezultatului care interesează cercetătorul (criteriul de raționament sau end-point).
Deseori nu sunt măsurate evenimentele adevărate, ci evenimente de substituție ale fenomenului studiat. De
exemplu, din considerente de ordin etic, în evaluarea eficacității unui medicament fibrinolitic în infarctul
miocardic, drept criteriu de raționament pentru eficacitatea produsului se poate utiliza fracția de ejecție a
ventriculului stâng sau permeabilitatea coronară (end-point surogat), mai curând decât mortalitatea (end-point
primar). În afară de măsurarea evenimentelor așteptate (stabilite exact la începutul studiului de către cei care
au efectuat design-ul studiului), pentru evaluarea siguranței medicației se urmărește apariția unor efecte
adverse în cele 2 grupuri.
De asemenea, o mare importanță în înregistrarea rezultatelor o are monitorizarea complianței subiecților. Lipsa
de complianța va diminua puterea statistică a studiului de a determina adevăratul efect al intervenției studiate.
Motivele lipsei de complianță sunt foarte diverse: unii subiecți dezvoltă efecte secundare, alții uită să ia
medicamentul sau pur şi simplu se decid brusc să nu mai participe la studiu. Măsurarea gradului de complianță
nu este deloc ușoară, toate metodele de măsurare având anumite limite. În acest scop, se poate recurge la
chestionare auto-administrate, numărarea pastilelor sau analiza metaboliților urinari (de ex. în cazul
experimentării unui medicament).

4. Prelucrarea datelor şi testarea statistică a diferențelor constatate

Analiza datelor este etapa finală într-un studiu de intervenție (cum ar fi, spre exemplu, un studiu clinic
randomizat), deoarece stabilește dacă intervenția (medicația) a fost eficientă, cât de mare a fost efectul
tratamentului administrat și cât de precisă a fost estimarea efectului tratamentului (intervalul de încredere).

Primul pas în obținerea acestor informații este completarea tabelului de contingență 2x2 respectiv:

Boala prezentă Boala absentă

Pacienți tratați a b a+b
Pacienți netratați c d c+d
a+c b+d

Pasul următor constă în calcularea riscurilor:

− riscul apariției evenimentului de interes la subiecții din lotul test (riscul la tratați):
R1 = a/(a+b)
− riscul apariției evenimentului de interes la subiecții din lotul martor (riscul la netratați):
R0 = c/(c+d)
− riscul relativ, care măsoară forța asociației epidemiologice
RR = R1/R0
− riscul atribuibil, care arată partea din risc care se datorează intervenției
RA = R1- R0
Rezultatele obținute se interpretează conform tabelului:

Mărimea asocierii se măsoară ca la orice studiu de cohortă, prin intermediul riscului relativ. Spre deosebire de
studiile etiologice, riscul relativ este, de obicei, subunitar (0 ≤ RR ≤ 1), deoarece tratamentul este un factor de
protecție, și nu unul de risc.
Estimarea mărimii efectului terapiei se face prin calculul reducerii relative a riscului (RRR), reducerii absolute
a riscului (RAR) și a numărului de pacienți necesar a fi tratat pentru a salva 1 pacient (NNT = number needed
to treat).

Reducerea relativa a riscului (RRR) nu este altceva decât valoarea inversă a riscului relativ:

RRR = 1 - RR

În general, se admite că, pentru ca eficiența unui medicament sa fie reținută importantă din punct de vedere
clinic, reducerea relativă a riscului trebuie sa fie mai mare de 25% (RRR>25%).

Reducerea absoluta a riscului (RAR) este definită ca diferența intre riscul absolut la pacienții netratați și
riscul absolut la pacienții tratați.
RAR = Rnetratați – Rtratați = R0 – R1

Dacă valoarea RAR este 0 (zero), medicația din studiu este ineficientă (nu are niciun efect comparativ cu
placebo).

NNT (Number Needed to Treat) reprezintă numărul de pacienți necesar a fi tratați pentru a se preveni apariția
unui singur eveniment (efect negativ) și se calculează după formula:

NNT = 1 / RAR = 1 / (R0 – R1)

Cu cât mai mult valoarea NNT se apropie de infinit, cu atât medicația este mai ineficientă, iar dacă NNT <0,
atunci el devine NNH (Number Needed to Harm = numărul de pacienți necesar a fi tratați pentru a determina
apariția unui efect negativ).
De exemplu, să considerăm că cercetătorii doresc să demonstreze eficacitatea unei statine în prevenția
secundară a infarctului miocardic. În acest scop se vor lua 2 grupuri de câte 60 de subiecți: 60 vor fi tratați cu
medicația de studiu (statina) și alții 60 - cu placebo. Să presupunem că, după o perioadă de urmărire, boala
(infarctul miocardic) a avut loc la 10 subiecți care au primit tratament și la 12 din grupul placebo.

Boala prezentă Boala absentă

Pacienți tratați 10 50 60
Pacienți netratați 12 48 60
22 98 120

Rtratati = 10/60 = 0.16.

Rnetratati = 12/60 = 0.2
RR = Rtratati / Rnetratati=10x60 / 12x60 = 10/12 = 0.83
RRR =1-RR=1- 0.83 = 0.17
RAR = Rnetratati - Rtratati = 0.2 - 0.16 = 0.04 (sau 4%)
NNT = 1/ARR = 1/0.04 = 25

Interpretare
Efectul medicației în cazul dat poate fi interpretat în modul următorul: pentru a preveni apariția unui nou
eveniment (a unui nou infarct miocardic) este necesar sa tratăm cu statina examinată cel puțin 25 de pacienți.

Deoarece estimarea mărimii efectului doar prin RRR prezintă unele vicii, conceptul de NNT a devenit cel mai
important instrument de evaluare a mărimii efectului unui tratament acceptat la nivel internațional. În
susținerea acestei afirmații - următorul exemplu, reprezentat de evaluarea (medicație vs. placebo) a 2
medicamente A si B pentru aceeași boală în 2 studii diferite. Să presupunem ca în primul studiu grupul tratat
va avea un bolnav tratat cu medicamentul A din 100 de subiecți, iar în grupul placebo se află 2 bolnavi din
100 de subiecți. În cel de-al doilea studiu vom avea 40 de bolnavi tratați cu medicamentul B din 100 de subiecți,
iar 80 de bolnavi vor fi incluși în grupul placebo. Tabelele de contingenta a celor 2 studii se vor completa în
felul următor:

Pentru primul studiu:

Boala prezentă Boala absentă

Pacienți tratați cu medicamentul A 5 95 100
Pacienți netratați cu medicamentul A 10 90 100
15 185 200

Rtratati = 5/100 = 0.05

Rnetratati = 10/100 = 0.1
RR = Rtratati / Rnetratati = 0.05/0.1 = 0.5
RRR =1-RR=1- 0.5 = 0.5
RAR = Rnetratati - Rtratati = 0.1 - 0.05 = 0.05 (sau 5%)
NNT = 1/ARR = 1/0.05 = 20
Pentru al doilea studiu:

Boala prezentă Boala absentă

Pacienți tratați cu medicamentul B 20 80 100
Pacienți netratați cu medicamentul B 40 60 100
60 140 200

R tratați = 20/100 = 0.2

R netratați = 40/100 = 0.4
RR = R tratați / R netratați = 0.2/0.4 = 0.5
RRR =1-RR=1- 0.5 = 0.5
RAR = R netratați – R tratați = 0.4 - 0.2 = 0.2 (sau 20%)
NNT = 1/ARR = 1/0.2 = 5

Este ușor de remarcat că în ambele situații RRR este identic (RRR = 0.5), dar ARR si NNT sunt net diferite,
ceea ce demonstrează superioritatea NNT în evaluarea mărimii efectului intervenției. De fapt, NNT permite
compararea eficacității medicamentelor A si B.

Testarea statistică a rezultatelor se poate face recurgând la

− testul χ2, când criteriul de raționament evaluat este dihotomic

− testul t, când variabila evenimentului este continuă
− un test non-parametric, când variabila evenimentului nu are o distribuție normală

În momentul proiectării studiului, este bine să fie prevăzute şi unele analize intermediare ale datelor. Pe baza
acestor analize este posibil ca studiul să ia sfârșit mai devreme decât s-a preconizat pentru că intervenția se
poate dovedi un factor de protecție de care merită să beneficieze întreaga populație respectivă, sau, dimpotrivă,
intervenția se poate dovedi un factor de risc redutabil, la care nu mai trebuie expus nici un subiect.

5. Inferența epidemiologică
În cazul în care cercetarea a fost realizată pe eșantioane, inferența epidemiologică poate fi făcută prin metodele
Cornfield sau Miettinen (pentru riscul relativ) sau Miettinen şi Walter (pentru riscul atribuibil).
Tipuri de studii experimentale şi de intervenție

Dat fiind că intervențiile sunt determinate strict prin protocol, considerațiile etice sunt de o importanță capitală
atunci când se proiectează astfel de studii. De exemplu, nici unui pacient nu i se va refuza un tratament
corespunzător ca urmare a participării sale la un experiment, iar tratamentul care este testat trebuie să fie
acceptabil în lumina cunoștințelor curente.
Acest tip de studii poate îmbrăca trei forme:
− trialul controlat randomizat
− trialul în teren
− trialul în comunitate

Studiile clinice (clinical trials)

Studiile experimentale clinice sunt experimente planificate, proiectate în vederea evaluării unui tratament pe
subiecți umani prin compararea rezultatelor obținute într-un grup de pacienți tratați cu tratamentul testat cu
cele observate într-un grup comparabil de pacienți care primesc un placebo, pacienții din ambele grupuri fiind
incluși în studiu, tratați şi urmăriți de-a lungul aceleiași perioade de timp.
• Grupurile pot fi stabilite prin randomizare sau altă metodă de alocare.
• Rezultatul măsurat poate fi decesul, un eveniment clinic nefatal sau un test de laborator.
• Perioada de observare poate fi scurtă sau lungă, în funcție de rezultatul măsurat.
Conform acestei definiții, studiile presupunând grupuri test şi grupuri martor tratate şi urmărite în perioade de
timp diferite, cum sunt studiile cu grup martor istoric, nu pot fi numite studii experimentale clinice. De
asemenea, sunt excluse studiile comparative pe animale, sau studiile în vitro cu substanțe biologice prelevate
de la om.
Studiile terapeutice sunt esențiale pentru dezvoltarea de noi tratamente. După experimentarea în vitro şi pe
animale, care permite precizarea farmacologiei şi toxicologiei produsului, la om studiul presupune patru faze:
Studiile de faza I - se efectuează pe un număr mic de subiecți şi au drept scop precizarea siguranței şi
toleranței
Studiile de faza II precizează eficacitatea optimală a tratamentului
Studiile de fază III stabilesc eficacitatea tratamentului, cel mai frecvent prin teste terapeutice
comparative, ideal randomizate
Studiile de faza IV, după comercializarea produsului, au drept scop precizarea eventualelor indicații noi
şi a efectelor nedorite, nedecelate în decursul etapelor precedente.

Trialurile controlate randomizate

Un trial de control randomizat (sau trial clinic randomizat) este un experiment epidemiologic conceput pentru
studiul unui regim de tratament preventiv sau curativ. Persoane din populație sunt alocate în mod randomizat
unor grupuri, denumite de obicei grupuri de tratament și grupuri martor, iar rezultatele sunt evaluate prin
compararea evenimentelor din cele două (sau mai multe) grupuri. Rezultatul care ne interesează variază, dar
poate consta în apariția unei noi boli sau restabilirea după boală.
Modul in care se proiectează un trial de control randomizat este prezentat în Fig. 1. Pentru a ne asigura că
grupurile care sunt comparate sunt echivalente, pacienții sunt alocați (respectivelor grupuri) în mod
randomizat. În limitele șansei, randomizarea asigură o posibilitate de comparare a celor două grupuri la
începutul investigației; orice diferențe apar între grupuri sunt rezultatul întâmplării, nefiind determinate de
eroarea conștientă sau inconștientă, al cercetătorilor.

Fig. 1. Proiectarea unui trial controlat randomizat

Intervenția care este testată poate fi un nou medicament sau un nou regim (de tratament), cum ar fi mobilizarea
rapidă după infarctul miocardic. Toți subiecții incluși în trial trebuie să se conformeze criteriilor care corespund
investigației, și pot fi specificate și alte criterii in vederea asigurării unui grup rezonabil de omogen de
persoane, cum ar fi, de exemplu, pacienți cu boală de lungă durată sau cu forme ușoare de boală. În Fig. 2 sunt
prezentate detaliile unui trial de control randomizat care a constat rezultatele externării din spital la scurt timp
după un infarct miocardic. Studiul sugerează că pentru pacienții selecționați, care au suferit un infarct
miocardic fără complicații, externarea după trei zile de spitalizare nu este dăunătoare. Un număr mai mic dintre
aceștia au trebuit să fie re-internați, comparativ cu grupul de pacienți care au fost spitalizați un timp mai
îndelungat. Cu toate acestea, doar un număr mic din totalul pacienților cu infarct miocardic au fost incluși în
acest studiu, puterea lui fiind astfel limitată din cauza dimensiunii mici a eșantionului.

Fig. 2.Exemplu de trial controlat randomizat cu privire la externarea rapidă după infarctul de miocard

Trialurile controlate randomizate au fost utilizate pentru evaluarea noilor tratamente de combatere a bolilor
acute în țările în curs de dezvoltare. De exemplu, un trial privind utilizarea unei soluții de rehidratate orală,
care era bazată pe orez sau pe glucoză, a implicat un număr de 342 pacienți cu diaree acută apoasă în cursul
unei epidemii de holeră din Bangladesh în 1983 (Molla et al., 1985). Pacienții au fost distribuiți randomizat
pentru tratament fie cu soluție de rehidratare orală pe bază de orez, fie pe bază de glucoză. Studiul a arătat că
componenta glucozică a soluției de rehidratare orală putea fi înlocuită cu pulbere de orez, obținându-se în acest
fel rezultate mai bune, așa cum s-a constatat prin scăderea numărului de scaune și prin absorbția crescută a
soluției. Astfel de studii sunt importante pentru a crește eficiența resurselor pentru sănătate în țările in curs de
dezvoltare. Glucoza este un produs costisitor, care trebuie manufacturat și care nu este totdeauna disponibil în
acele țări în care bolile diareice constituie o problemă majoră.

Exemple de studii experimentale clinice:

• Folosirea în mod regulat a aspirinei pentru diverse afecțiuni şi mortalitatea cardiovasculară
• β-carotenul şi incidența totală a cancerului
• Eficacitatea practică a tratamentului cu medicamente hipoglicemiante pe termen lung în prevenirea
sau întârzierea complicațiilor vasculare ale diabetului
• Administrarea de aspirină şi dipiridamol la pacienții cu diabet şi boala vasculară avansată
• Impactul fotocoagulării la pacienții cu neovascularizație coroidală
• Eficacitatea şi siguranța chinovialului (acid chenodeoxicolic) în dizolvarea pietrelor radiotransparente
ale vezicii biliare
• Eficacitatea tratamentului cu aspirină în creșterea duratei de supraviețuire a pacienților cu antecedente
de infarct miocardic
• Eficacitatea scăderii colesterolemiei prin bypass ileal parțial, la pacienții cu colesterolemia crescută şi
antecedente de infarct miocardic, în creșterea duratei de supraviețuire şi reducerea aterosclerozei

Studiile „în teren” (trials in the field)

Spre deosebire de studiile experimentale clinice, studiile experimentale care se efectuează „în teren” implică
persoane care nu prezintă semne de boală, dar despre care se presupune că sunt expuse la riscuri. Colectarea
datelor are loc are loc „în teren”, de obicei de la persoane din populație generală care nu sunt instituționalizate.
Întrucât persoanele nu sunt bolnave, iar scopul studiului este de a preveni apariția unor boli care pot avea o
frecvență redusă, acest tip de studiu necesită uneori o evaluare logistică şi financiară foarte atentă.
Exemple de studii „în teren”:
• testarea vaccinului Salk pentru prevenirea poliomielitei (pe copii)
• prevenirea bolii coronariene la bărbații de vârstă mijlocie cu risc crescut
• testarea unor metode de protecție împotriva efectului pesticidelor
• evaluarea impactului eliminării vopselelor pe bază de plumb din mediul domestic asupra plumbemiei
la copii

Studiile comunitare (community trials)

În acest tip de experiment, grupurile la care se efectuează intervenții sunt constituite din comunități şi nu din
persoane, iar acest tip de abordare este ideală pentru studierea bolilor care își au originea în condițiile sociale
(ale comunității).
Un dezavantaj al acestui tip de anchetă este că nu putem include decât un număr mic de comunități şi că nu se
poate aplica randomizarea comunităților, fiind necesar să verificăm prin alte metode dacă diferențele constatate
la terminarea studiului pot fi atribuite intervenției sau diferențelor inerente între comunități. De asemenea, este
dificil să izolăm comunitățile în care intervenim de schimbările care pot afecta întreaga societate, existând
riscul subestimării efectului intervenției.
Un prim exemplu de studiu comunitar este studiul cariilor dentare în Newburgh-Kingston, în care întreaga
comunitate din Newburgh a primit fluorură de sodiu, administrată în apa de băut, în timp ce comunitatea din
Kingston a primit apă fără fluorură. Studiul a arătat reduceri clinice importante şi semnificative statistic ale
apariției dinților cariați, frecvenței lipsei dinților sau a dinților plombați.
Un alt exemplu este impactul educației în rândul populației cu risc crescut asupra scăderii incidenței şi
mortalității prin bolile cardio-vasculare, care a fost studiat pe două comunități experimentale şi o a treia
comunitate martor. (Indivizii considerați a avea un risc înalt au fost selectați în funcție de vârstă,
colesterolemie, TA sistolică, fumat, greutate, modificări ECG.
Într-una din cele două comunități experimentale educația s-a făcut prin consiliere individuală a subiecților, iar
în cealaltă populație experimentală, prin intermediul mass-media. Rezultatele au arătat scăderea consumului
de grăsimi şi colesterolului în ambele comunități, în proporție mai mare în comunitatea în care subiecții au
primit consiliere individual.

Avantajele şi limitele studiilor experimentale şi de intervenție

Principalul avantaj al studiilor experimentale şi de intervenție constă în validitatea lor în studierea proceselor
cauzale. Validitate internă de obicei este înaltă (adică rezultatul are drept cauză variabilele independente din
ipoteză şi mai puțin - alte variabile externe).
Studiile experimentale sunt longitudinale, pentru că observarea subiecților se face în cel puțin două momente
diferite (înainte şi după intervenție), ele permit observarea unei schimbări care survine într-un timp mai lung
sau mai scurt. Chiar dacă durata este mică, oportunitatea de a studia apariția unei schimbări este mai mare
decât în studiile transversale.
Principalul dezavantaj al studiilor experimentale şi de intervenție constă în validitatea externă scăzută (adică
posibilitatea de generalizare a rezultatelor la populația generală este limitată). Dacă se urmărește atingerea în
mod cât mai riguros a obiectivului unui studiu experimental, adesea acesta se dovedește a fi fezabil numai pe
grupuri mici sau atipice, situație în care concluziile nu pot fi generalizate la nivel populațional.
De exemplu, un comportament legat de sănătate, observat la indivizii internați în spital (instituționalizați), va
fi substanțial diferit sau nu se va manifesta deloc atunci când aceștia se vor afla în mediul lor natural („în
teren”). Pe de altă parte, multe din investigațiile impuse de un studiu experimental pot fi dificil sau imposibil
de realizat „în teren”.
Problemele de fezabilitate sunt legate şi de dorința indivizilor a fi sau a nu fi folosiți drept „cobai” în cercetare.
Mulți indivizi sunt pur şi simplu „indisponibili” pentru participarea la experimente, iar voluntarii pot să nu fie
reprezentativi.
Din considerente de ordin etic şi deontologic, experimentarea factorilor de risc este aproape imposibilă, fiind
posibilă doar experimentarea factorilor de protecție. Cercetarea etiopatogenezei anumitor boli pe subiecți
umani este interzisă prin lege.
Când nu se poate administra intervenția „în dublu orb”, așteptările cercetătorului pot afecta rezultatele
experimentului, fie prin sugestionarea subiecților (chiar subconștient) care se vor conforma dorinței acestuia,
fie printr-o interpretare eronată a rezultatelor experimentale, care ar tinde să fie cât mai apropiată de ipoteza
cercetătorului.
Realizarea unui studiu experimental, pe un eșantion numeros şi reprezentativ, este, de obicei, mult mai
complexă şi mai costisitoare decât realizarea altor tipuri de studii. De aceea studiile non-experimentale sunt
mult mai des folosite în cercetarea medicală şi se impune foarte mult discernământ în a decide dacă un studiu
experimental este mai adecvat decât alt tip de studiu pentru o anumită problemă pe care vrem să o studiem.
În concluzie, din cauza problemelor specifice legate de fezabilitate, etică şi cost, studiile de intervenție pot fi
mult mai dificil de proiectat şi condus decât alte studii epidemiologice. Cu toate acestea, studiile experimentale
pe subiecți suficient de numeroși, randomizate, proiectate, conduse şi analizate cu mare grijă pot furniza cea
mai puternică şi directă dovadă epidemiologică pe baza căreia se poate ajunge la concluzia existenței unei
relații de tip cauză-efect.