Epidemiologia bolilor genetice

Epidemiologia este studiul factorilor ce afecteaza sanatatea si bolile populatiiei servand ca

fundatie si logica de interventie efectuata in intereseul sanatatii publice si medicinei preventive. Se
considera o metodologie de cercetare, piatra de temelie a sanatatii publice si se identifica ca o proba de
baza in medicina pentru identificarea factorilor de risc pentru o boala si stabilirea abordarilor optime de
tratament la practica clinica. In cazul studiului bolilor transmisibile si non-transmisibile activitatea
epidemiologilor variaza de la inceperea investigatiei la studiul de design, colectarea datelor si analiya lor
inclusiv si dezvoltarea de modele statistice pentru a testa ipoteze si documentatia de rezultate pentru
publicarea in reviste. Epidemiologii de asemenea studiaza interactiunea bolilor intr-o populatie, o
afectiune cunoscuta ca si sindemic. Epidemiologia se bazeaza si pe o serie de alte discipline stiintifice
cum ar fi biologia, pentru a intelelge mai bine procesele de boala, stiinta informarii geografice pentru a
stoca date si modelele hartilor bolilor cat si stiinte sociale, disciplina menita pentru intelegerea mai bina
a factorilor de risc proximal sau distal.

Cuvantul epidemiologie provine si cuvantul grecesc „epi” = peste, deasupra, „demos”= popor,
populatie si „logos”=stiinta. Multe definitii au fost propuse insa cea mai cuprinzatoare folosita in prezent
este cea a lui Last din 1988 si anume: „ Epidemiologia este stiinta medicala care se ocupa cu studiul
distributiei si determinantilor starilor sau evenimentelor legate de sanatate in anumite populatii, cu
aplicarea rezultatelor acestui studiu in controlul problemelor de sanatate”.

Aceasta definitie a epidemiologiei include mai multi termeni ce reflecta unele dintre cele mai
importante principii ale disciplinei. Studiind astfel aceasta definitie ne putem referi la urmatorii termeni
descrisi mai jos.

Studiul. Epidemiologia este o stiinta numita uneori stiinta de baza a sanatatii publice. Aceasta are
la baza metode solide de investigare stiintifica.

Distributia. Epidemiologia este preocupata de frecventa si sablonul sanatatii unei populatii.

Frecventa include nu doar numerele evenimentelor populatiei dar si raporturile de risc a unor boli in
populatie. Raporturile, numarul evenimentelor impartit la numarul populatiei este crucial epidemiologilor
deoarece permite comparatiile justificate dintre diferite populatii. Raporturile se refera la cazurile
evenimentelor de sanatate inrudite de catre timp, loc si caracteristici personale. Caracteristicile timpului
includ cazurile anuale, cele sezoniere si zilnice ale evenimentelor in timpul unei epidemii. Caracteristcile
locului includ variatiile geografice, diferente intre urban si rural si locatia locurilor de munca si a scolilor.
Caracteristicile personale se refera la factorii demografici precum varsta, rasa, sexul, starea civila si socio-
economica precum si comportamentul si factorii inconjuratori. Aceasta caracterizare a distributiei
evenimentelor de sanatate inrudite este una dintre cele mai importante cuprinzatoare aspecte ale
epidemiologiei numita epidemiologie descriptiva. Epidemiologia descriptiva ofera informatii la
intrebarile CE?, CINE?, CAND? si UNDE? despre evenimentele de sanatate inrudite.

Determinantii. Epidemiologia este de asemenea folosita pentru cercetarea cauzelor si factorilor ce

influenteaza evenimentele intamplatoare ale sanatatii ce sunt inrudite. Epidemiologia analitica incearca sa
ofere raspunsuri la intrebatile DE CE? si CINE? comparand grupuri cu cazuri diferite de boli si cu
diferente in caracteristici demografice, cu caracter genetic sau imunologic, comportament, factori din
mediu si altii asa numitii factori de risc. Sub influenta unor circumstante ideale, descoperirile
epidemiologice ofera suficiente probe cu rapiditate si eficacitate controlului sanatatii publice si luarea
unor masuri preventive.

Starile sau evenimentele de sanatate inrudite. La origine, epidemiologia a fost preocupata de

bolile epidemice transmisibile. Apoi epidemiologia a fost extinsa la bolile endemice treansmisibile si non-
transmisibile. Cel mai recent, metodelel epidemiologice au fost aplicate bolilor cronice, leziunilor, bolilor
congenitale, sanatatii mame-copil si sanantatii influentate de ocupatie si mediu. Acum chiar si
comportamentul bazat pe sanatate si bunastare, alaturi de exercitii fizice sunt recunoscute ca subiecte
valide pentru aplicarea medelor epidemiologice.

Populatia specifica. Unitatea de studiu in epidemiologie este populatia. Termenul de populatiei se

poate defini fie in termeni geografici fie in alti termeni precum grup de bolnavi spitalizati, muncitorii
dintr-o fabrica. Prin populatie se pot desemna toti locuitorii unei anumite regiuni geografice. Forma cea
mai comuna de populatie utilizata in epidemiologie este cea dintr-o anumita regiune la un moment dat.
Notiunea de populatie se poate referi la orice grup de persoane care au cel putin o caracteristica prezenta
la toti memvrii grupului. Pentru ca structura populatiei variaza intre diferite regiuni geografice si in
diferite perioade de timp, analizele epidemiologice trebuie sa tina cont de aceste aspecte. Epidemiologia
este interesata de numarul subiectilor care prezinta o stare patologica sau biologica intr-o colectivitate.
Dar ea nu se opreste aici; ea cauta sa descopere toti factorii care au determinat satrea respectiva,
urmareste in timp starea respectiva si cauta sa dezvaluie implicatiile sociale, politice, economice,
culturale, biologice, ecologice ale fenomenului. Ea supravegheaza prevalente ale unor astfel de stari si
incearca sa elaboreze prognoze care sa orienteze actiuni complexe care sa previna riscurile patogene de a
se repeta si sa previna consecintelel negative in viitor.

Aplicarea rezultatelor. Epidemiologia este mai mult decat „ un studiu despre”. Fiind o disciplina a
sanantatii publice, epidemiologia ofera date pentru actiunea directa asupra sanatatii publice. Folosirea
datelor epidemiologice este o arta asemenea stiintei. Epidemiologul fososeste metodele stiintifice ale
epidemiologiei analitice si descriptive in analiza sanantatii unei comunitati, dar insa trebuie sa apeleze si
la experienta si creativitatea sa pentru planificarea controlului si prevenirea bolilor in comunitate.

Istoricul epidemiologiei

Radacinile epidmiologiei sunt infipte in solul rodnic al istoriei cu mai bine de doua milenii in
urma, primele elemente epidemiologice gasindu-se in Biblie si in scrierile lui Hipocrat ce afirma in
„aforisme” ca aparitia imbolnavirilor este influentata de factori apartinand mediului de viata al
colectivitatii umane. Desi este considerat „parintele medicinii”, Hipocrat prin opera sa este si „parintele
medicinii preventive”, medicina omului sanantos, dictonul sau fiind „este mai usor sa previi decat sa
tratezi o boala” sintetizeaza obiectivul fundamental al medicinei omului sanatos. Epoca hipocratica a
insemnat un pas major spre abordarea stiintifica a conceptului de sanatate si boala, iar preventia a fost
ridicata la rang de doctrina. In numeroasele sale callatorii, Hipocrat a realizat „observatii epidemiologice”
pe baza carora a descris manifestari sporadice, endemice si in special epidemice ale unor boli
transmisibile si non-transmisibile. El astfel a stabilit relatii de cauzalitate intre boli si anumite obiceiuri,
practici si traditii comportamentale privind nutritia, igiena, activitatile zilnice si factorii mediului natural.
In lucrarea „Despre aer, apa si locuri” Hipocrat arata ca mediul natural influenteaza constititia,
temperamentul si comportarea oamenilor sanatosi sau a bolnavilor.

In evul mediu, medicina a apelat la invataturile lui Hipocrat, Galen si Aristotel fara a aduce noi
contributii. Raspandirea covarsitoare a conceptiilor religioase despre lume au pus in umbra sau au alterat
observatiile corecte asupra bolilor castigate anterior. Europa a fost bantuita de cele mai extinse si grave
boli infectioase epidemice.

In dezvoltarea medicinii in general si in special a medicinii preventive un rol important l-a adus
medicina araba dominata de conceptii preventionale care au ca loc de frunte normele de igiena
individuala si colectiva fiind in contrast cu decaderea medicinei preventive din Europa medievala.

In perioada Renasterii medicina cunoaste o dezvoltare rapida ca urmare a beneficiilor revolutiei

tehnice si industriale, iar preocuparile pentru medicina preventiva de epidemiologie si igiena a vietii se
dezvolta intr-un ritm sustinut. O data cu eliberarea gandirii umane din misticism si scolastica Evului
Mediu, Renasterea a permis cunoasterea corecta a bolilor. S-au adus argumente pentru existenta agentilor
parazitari, Fr.Redi, a fost explorat corpul uman, Vesalius, Morgagni, iar marelel filozof francez Rene
Descartes a promovat ideea experimentului.

Medicul italian G. Fracastoro a adus contributii la studiul epidemiilor ce cuprindea populatia

Europei sec XVI-lea. A descris manifestarile epidemiologice si clinice ale sifilisului, febrei tifoide, pestei,
tuberculozei, leprei, variolei, etc. Prin lucrarea sa pune bazele epidemiologiei teoretice si practice fiind
primul care descrie factorii principali ai procesului epidemiologic (sursa de agenti patogeni pe care o
consifera a fi doar la organismul contagios), vorbeste de transmiterea directa si indirecta, de receptivitatea
omului ce o pune in legatura cu nutritia, mediul e viata, igiena, munca.

John Graunt, un negustor de maruntisuri profenionist si un serios amator stiintifica a publicat

„Observatiile naturale si politice.....pe facturile mortalitatii” in 1662. In aceasta el foloseste analiza
mortalitatii in Londra inantea ca Marea Ciuma sa prezinte primele grafice ale mortalitatii si raporturile de
timp pentru tendintele multor boli atat noi cat si vechi. El a furnizat probe statistice pentru multe teorii
asupra bolii dar a si respins de asemenea multe idei raspandite de ele.

Chirurgul englez Joseph Lister a inrodus cu succes decontaminarea mainilor, instrumentelor si

campului operator cu fenol recucand astfel riscul infectiei plagilor chirunrgicale dupa ce in 1847
Semmelweis, medic obstretician a observat ca mortalitatea materna prin febra puerperala este legata de
faptul ca studentii erau contaminati in salile de disectie iar decontaminarea mainilor cu clorura de var
reducea dramatic incidenta bolii.

Studiile lui John Snow asupra epidemiei de holera din Londra 1852-1853 au demonstrat corelarea
riscului de holera cu consumul de apa improprie. Snow a localizat locuinta fiecarei persoane care a murit
de holera in anii 1848-49 si 1852-53 ( 600de persoane ) si a observat o asociere aparenta intre sursa de
apa potabila si decese. A realizat o comparare statistica a deceselor prin holera in regiuni unde
aprovizionarea cu apa provine din surse diferite si mai important, a observat ca rata mortalitatii este cu
mult mai mare in randul persoanelor care locuiesc intr-o anumita zona, deservita cu apa la anumita
companie, Southwark. Pe acesta baza si-a construit teoria bolilor infectioase transmisibile in general si a
sugerat legatura dintre holera si transmiterea prin apa contaminata. Acest studiu a fost posibil sa-l
realizeze deoarece alimentarea cu apa a fost furnizata de companii diferite in diferite parti ale Londrei.
Cercetarile lui Snow marcheaza inceputurile epidemiologiei moderne si ele au certificat necesitatea
implicarii studiilor fizice, chimice, biologice, sociologice si politice in epidemiologie.

Daca la mijlocul si in ultimii ani ai 1800 multi din Europa si Statelel Unite au inceput sa puna in
aplicarea metodele epidemiologice pentru investigarea bolilor, cei mai multi focalizandu-se asupra bolilor
infectioase acute, in anii 1900 epidemiologii si-au extins metodele asupra bolilor non-infectioase.
Perioada din Cel de al Doilea Razboi Mondial a vazut o explozie in dezvoltarea metodelor de cercetare si
sprijinirea teoretica a epidemiologiei si in aplicarea epidemiologiei asupra intregii sanatatii chiar si
cunostinte si atitudine. Epidemiologia moderna recunoste un moment fundamental in dezvoltarea sa,
reprezentat de studiile lui Doll si Hill din anii 50 privind corelatia dintre fumatul de tigarete si cancerul
pulmonar. Ele au marcat si inceputurile epidemiologiei bolilor cronice. In final, in timpul anilor 60 si
inceputul anilor 70 muncitorii sanatosi au folosit metodele epidemiologice pentru a dezradacina variola
mondiala. Aceasta a fost o reusita in aplicarea epidemiologiei de proportii inedite.

Astazi, muncitorii santosi publici din intreaga lume accepta si folosesc rutina epidemiologica.
Epidemiologia este deseori practicata si folosita de chiar si de oameni nespecializati pe epidemiologie
pentru a caracteriza sanatatea propriei comunitati si sa rezolve problemele de zi cu zi. Aceas punct de
reper in evolutia disciplinei este mai putin dramatica decat desfiintarea variolei dar si mai putin
importanta in imbunatatirea sanatatii oamenilor de pretutindeni.

Metodele epidemiologiei

In cercetarea lumii omenirea a observat demult ca descifrarea fenomenelor bazate numai pe

observatie nu ofera decat o cunoastere limitata, superficiala fiind nevoie in plus anumite cai, moduri de
abordare. Metoda s-a nascut astfel si este calea de cercetare, sistemul de regului si principii pentru a avea
acces la cunoasterea realitatii si transformare.

Metodele epidemiologiei moderne sunt bazate pe conceptiile noi ale etiopatologiei pluricauzale,
ale complexitatii si interactiunii factorilor cauzali si ale unitatii omului cu mediul sau natural si social iar
metodologia sa este fundamentata de teoria procesului epidemiologic si cunoasterea legilor care
guverneaza aparitia si raspandirea bolilor ce afecteaza masa populatiei.

Metodele epidemiologice folosite sunt:

1. Anamneza, este cea mai importanta sursa de informatii necesare caracterizarii si evaluarii unui
fenomen epidemiologic semnalat intr-o colectivitate umane ce se realizeaza prin convorbirea cu
bolnavul si anturajul acestuia.

2. Observatia, permite descifrarea unor relatii intre o anumit boala si factorii cauzali posibili in
momentul cand se urmareste verificare unor ipoteze find in mod obisnuit analitice.

3. Experimentul, s-a dezvoltat odata cu descoperirile din domeniul microbiogiei si cu ajutorul

acestuia se poate stabili cu certitudine eficienta in actiuni de masa a vaccinurilor,
imunoglobulinelor, etc.

4. Statistica, ajuta la sintetizarea si interpretarea datelor privind bolile transmisibile si non-

transmisibile oferind astfel o metodologie utila studiului distributiei bolilor si a factorilpor de risc
prin operatiuni descriptive si analitice, retrospective si prospective.

5. Ancheta epidemiologica, este metoda prin care se aprofundeaza cunosterea fenomenelor

patologice sau biologice raspandite intr-o colectivitate prin cercetarea fiecarei unitati statistice sau
element component al fenomenului epidemiologic. Aceasta metoda urmareste dezvaluirea
cauzelor si conditiilor care au dus la aparitia fenomenului. In functie de nevoi se pot solicita
explorari fizice, chimice, bacteriologice putand fi explorata intreaga viata sociala a colectivitatii
implicate, avand numeroase puncte de contact cu sociologia.
 6. Laboratorul, metodele moderne de laborator sunt numeroase, au atins performante nebanuite si se
perfectioneaza rapid. Screeningurile serologice, hematologice, biochimice si genetice pot
evidentia precoce deviatii de la starea de sanatate, ceea ce permite aplicarea de masuri
profilactice, de combatere si terapeutice.

7. Modelarea, a servit de ghid pentru construirea de agregate sau piese de mare interes precum
inima artificiala, implant de articulatii, de cristalin ocular insa modelarea neuronului nu a fost
posibila.

8. Compararea, ne permite cunoasterea istoriei naturale a fiecarei boli privita ca un proces complex
cu paricularitati spatiale, temporale si ce survin in configuratia procesului epidemiologic si a
manifestarilor clinice. Aceasta metoda creeaza posibilitatea efectuarii de prognoze.

9. Supraveghearea epidemiologica, asigura cunoasterea conditiilor aparitiei si raspandirii unei boli

in populatie si cunoasterea tendintelor evolutiei temporale si spatiale, istoria naturala a unei
maladii precum si eficienta unor masuri de prevenire si combatere.

Caracteristicile metodelor pentru a fi eficiente:

 Acceptabilitatea= usurinta colaborarii cu populatia cercetata

 Simplitatea= accesibilitatea pentru operativitate

 Acuratete= notiuni, gandire, masuri precise

 Fidelitatea= repetabilitatea

 Aplicatibilitatea= trecerea fara dificultati la practica, posibilitati organizatorice

 Sensibilitatea= detectarea integrala a parametrilor

 Specificitate= evitarea datelor fals pozitive

 Cost-beneficiu= raport mic

In majoritatea cercetarilo epidemiologice trebuie sa se fac apel la mai multe metode dar in centru se afla
observatia, statistica si ancheta.
 Scurt istoric al geneticii umane

Primele observatii privind ereditatea umana au fos realizate in Antichitate. Astfel, in mitologia
hindusa aflam ca unele calitati omenesti ca forta, robustatea si intelepciunea sunt ereditare, iar Platon in
Grecia Antica, pornind de la ideea ca anumite caractere si insusiri se transmit la urmasi, recomanda
reproducerea selectiva a oamenilor sanatosi, destepti si curajosi, fiind initiatorul eugeniei platonice ce se
practica in Sparta dorindu-se eliminarea din societate a indivizilor cu defecte fizice sau psihice.

Hipocrates considera ca germenii noului individ sunt produsi de catre intregul organism, atat de
partile sanatoase cat si de cele bolnave. Un merit incontestabil a lui Hipocrates consta in observatia ca
indivizii umani sunt foarte deosebiti unul de altul si ca „medicul trebuie sa trateze bolnavul nu si boala”,
care se manifesta extrem de diferit de la individ la individ.

Observatii mai sitematice asupra erediatatii umane s-au realizat abia in epoca moderna. Primele
legi ale ereditatii au fost descoperite in a doua jumatate a secolului XIX-lea de catre Gregor Mendel,
considerat unul dintre fondatorii geneticii ca stiinta. Pe baza unor experiente de hibridizare efectuate la
plante timp de mai multi ani, el isi elaboreaza propria teorie asupra existentei factorilor ereditari, care
ulterior au fost denumiti gene, si descopera primele legi ale ereditatii. Prima lege a ereditatii considera ca
organismele contin factori ereditari sub forma de perechi, identici sau nonidentici, iar gametii contin un
singur factor ereditar in cadrul unei perechi, fiind astfel puri din punct de vedere genetic. Aceasta in timp
ce organismele factori ereditari identici sunt pre genic adica homozigote, iar cele ce contin factori
ereditari diferiti in cadrul perechii sunt impure genetic, fiind heterozigote. Legea puritatii gametilor este
valabila la plante, animale si la om. A doua lege mendeliana a fost descoperita pe baza unor experiente de
dihibridare, trihibridare, etc. Prin care se incrucisau plante ce se deosebeau intre ele prin mai multe
perechi de caracter: port inalt-port pitic, boabe galbene-verzi, etc. Astfel Gregor Mendel a descoperit ca
diferitele perechi de caractere segrega la descedentii independent unele de altele, Legea segregarii
independente a perechilor de factori ereditari constituie cea de a doua lege a ereditatii.

In 1902 apare lucrarea lui A. Garrod intitulata „Incidenta alcaptonuriei, studiu privind
individualitatea chimica” in care acesta mentioneaza izolarea acidului homogentisic din urina bolnavilor
cu alcaptonurie si remarca frecventa mai mare a maladiei la persoanele consangvine. Deosebit de
important este principiul pe care il dezvolta, al individualitatii biochimice a omului. Printr-o alta lucrare a
sa „Erori innascute de metabolism”, A. Garrod pune bazele geneticii biochimice.

Landsteiner, in 1900, descopera grupele de sange din sistemul ABO si arata ca tipurile respective
sunt ereditare. Mai tarziu, prin lucrarile lui Landsteiner si ale altor cercetatori, s-a descoperit factorul
sangvin Rh, precum si faptul ca bolile hemolitice ale nou-nascutului se datoreaza incompatibilitatii
imunologice dintre mama si fat. In prima decada a secolului al XX-lea se dezvolta ideea eugeniei in
Europa si SUA, prin care se considera ca trebuie incurajate casatoriile intre persoanele cu caractere utile
(eugenie pozitiva) si descurajate cele intre persoanele bolnave, intarziate mintal (eugenie negativa).

In Germania, teoria a luat denumirea de „Rassenhygienne”, provenind de la cartea cu acest titlu

publicata in 1895 de catre Ploetz. Este vorba de o conceptie mistica despre rasa care sustine superioritatea
nordicilor, si care a dus la grave manifestari xenofobe si antisemite. S-a demonstrat ca legile mendeliene
ale ereditatii sunt valabile si pentru specia umana. Datorita insa particularitatilor fiintei umane, cea mai
uzitata metoda in genetica umana este observatia, si nu experimentul, interzis din motive etice. De aceeea,
una dintre tehnicile cel mai des folosite este urmarirea unui caracter sau a unei afectiuni genetice.

Analiza pedigriului este o astfel de tehnica, prin care este prezentata mostenirea unui caracter
intr-un sir de generatii succesive. Astefel se poate determina daca un caracter este dominant sau recesiv,
daca este determinat de o gena autosomala sau de o gena plasata pe cromozomii sexului. Stabilirea
genealogiei se realizeaza prin elaborarea arborilor genealogici in care se marcheaza prezenta caracterului
sau a maladiei, frecventa, gradul de expresivitate (penetranta), sexul mai afectat, etc. Aceasta permite
descoperirea modului de transmitere a caracterului sau a maladiei respective de-a lungul generatiilor.

Pe de alta parte, studiul casatorilor consangvine are importanta pentru stabilirea frecventei
maladiei genetice, comparativ cu populatia neconsangvina. In anumite tari, frecventa acestui tip de
casatorii este mare. De asemenea, prezinta importanta frecventa maladiilor genetice la cele 2 sexe, ceea ce
permite localizarea genelor mutante pe autozomi sau heterozomi (cromozomii sexului). Asa s-a
demonstrat ca hemofilia A si B, miopatia Duchenne, daltonismul, etc. sunt maladii genetice ce prezinta
sex-linkage, manifestandu-se cu frecventa mare al baieti si foarte mica la fete.

O exceptie de la transmisia mendeliana a unei maladii genetice este acondroplastia, maladie

responsabila pentru unele tipuri de nanism. O alta caracteristica a unor maladii genetice este penetranta
incompleta sau expresivitatea variabila, fenomene care modifica raportul de segregare si manifestarea
fenotipica diferita de la un individ la altul.

Un fapt important pentru genetica umana este studiul maladiilor genetice la nivel statistic, tinand
seama ca familiile umane sunt relativ mici si putin numeroase. Aceasta permite stabilirea probabilistica a
aparitiei unei maladii in descendenta. Incepand din a doua jumatate a secolului al XIX-lea, a inceput
utilizarea metodei gemenilor mono si dizigoti pentru a stabili in ce masura o maladie este determinata
genetic si in ce masura este determinata de mediu. S-a demonstrat pe aceasta cale ca, de pilda,
hipertensiunea arteriala este partial determinata genetic.

Bazele citologiei umane au fost puse in 1956 prin lucrarea lui H.J. Tjio si A. Levan - The
cromosome number of man – care folosind socul hipotonic si colchicina ce blocheaza diviziunea celulara
in metafaze, au reusit sa descopere ca numarul exact de cromozomi uman este de 2n=46. Imediat
cercetarile lor au fost confirmate de C. E. Ford si J. L. Hamerton (1956) care examinand metafaza I din
tesutul testicular au identificat 23 de cromozomi bivalenti.

In perioada 1968 - 1970 se pun bazele tehnicilor de bandare cromozomiale prin care devine
posibila identificarea precisa a fiecarei perechi de cromozomi umani, precum si eventualele restructurari
cromozomiale. Primele experimente de acest fel au fost facute de T. Casperson si colaboratorii, care au
elaborat tehnica benzilor Q, benzi fluorescente vizibile dupa colorarea cu quinacrina sau unii compusi ai
acesteia. Ulterior au fost elaborate si alte tipuri de benzi cromozomiale, cum sunt benzile G (giemsa),
benzile R (reversie), benzile C (heterocromatina constitutiva), benzile T (Telometrice), etc. De asemenea,
au fost elaborate si alte metode eficiente pentru studiul complementului cromozomial uman: tehnica SCE
(sister chromatid exchange), testul cromatinei sexuale, tehnica amniocentezei pentru realizarea
diagnosticului prenatal, etc. In acest sens mentionam faptul ca la Conferinta de la Denver (1963) s-au pus
bazele standardizarii complementului cromosomial uman si la urmatoarele conferinte internationale s-a
continuat aceasta actiune pe baza tehnicilor moderne de bandare cromosomiala.
 In ultima vreme s-au dezvotat rapid cercetarile de genetica moleculara privind genomul uman
si cele peste 4500 de maladii genetice umane. Recent a fost elaborat un proiect pentru studierea completa
a genomului uman, adica determinarea secventei a cca 3 miliarde de nucleotide ADN precum si a celor
cca 50 000 de gene plasate pe cei 23 de cromosomi umani. Studiul secventei nucleotidelor se realizeaza
cu ajutorul unei tehnici elaborate de biochimistul englez F. Sanger care, pentru aceasta realizare a fost
distins pentru a doua oara cu Premiul Nobel. La realizarea acestui proiect american care va dura cca 10
ani participa specialisti din mai multe tari, iar costul sau se cifreaza la cateva miliarde de dolari.

Cu ajutorul enzimelor de restrictie, se poate segmenta ADN si se poate determina polimorfismul

diferitelor segmente in populatia umana prin metoda RFLP (Restriction Fragment Lenght Polimorphysm).

Iata pe scurt cum pot fi izolate in prezent genele umane: se face o cultura de celule umane din
care se extrage ADN, aceasta este fragmentat cu ajutorul enzimelor de restrictie, fiecare fragment fiind
legat de un vector cu ajutorul enzimei ligaza. Aceste stucturi genetice pot fi introduse in bacterii, unde
sunt capabile de replicare. Asocierea unor segmente de ADN de origni diferite insemana o recombinare
genetica in vitro. In acest fel, fiecare bacterie primeste un alt fragment de ADN uman diferit. Dupa aceea,
bacteriile sunt etalate pe un mediu cu geloza nutritiva, unde fiecare celula da nastere unei clone celulare
formata din celule identice. Ansamblul acestor clone constituie o banca genomica a ADN uman.
Inmultirea fiecarei clone face posibila extractia ADN care contine gena respectiva, ce trebuie studiata.

Pentru studiul fragmentelor de ADN, a caror marime este de ordinul sutelor sau miilor de kb, s-
a folosit metoda electroforezei in camp electric pulsat (1984). Moleculele de ADN taiate in segmente
foarte mari sunt dispuse pe marginea unei placi de gel de agaroza, dupa care sunt supuse alternativ la 2
campuri electrice. Tehnica PFG (Pulsed Field Gel) a fost elaborata de D. C. Schwartz si de C. R. Cantor
(1984) la Universitatea Columbia din New York si consta in schimbarea periodica, la cateva minute, a
orientarii campului electric. Moleculele de ADN de dimensiuni diferite sunt obligate sa se reorienteze, de
fiecare data timpul de orientare fiind cu atat mai mare cu cat acestea au dimensiuni mai mari. Ele au deci
o traiectorie in zig-zag. In campul electric pulsat, moleculele mai mari sunt mai franate in migrarea lor
decat cele mici.

In sfarsit, metoda amplificarii enzimatice a ADN cu ajutorul polimerazei prin tehnica PCR
(Polymerase Chain Reaction ) a facut posibila multiplicarea rapida a unui segment de ADN in milioane de
exemplare pornind de la cateva picaturi de sange.

Cu ajutorul acestor metode se spera secventierea intregului genom uman, fenomen cu mari
implicatii fundamentale si aplicative in special in terapia genica.
 Boli genetice

Mecanismele fundamentale ale morfogenezei sunt controlate geneice dar ele se produs sub
influenta, inca incomplat cunoscuta, a factorilor de mediu. Acestia sunt implicati in abilitatea unui individ
de a-si valida potentialul genetic cu respectarea structurii, cresterii si / sau dezvoltarii fie prenatal fie post-
natal. Data fiind extraordinarea complexitate a acestui proces nu este surprinzator ca pe parcursul lui au
loc „derapaje”, se produc „accidente” care se pot solda cu erori ale morfogenezei.

Bolile genetice sunt determinate de modificari, mutatii ale structurii sau functiei moleculelor de
ADN organizate in gene sau cromozomi ce contin informatii despre alcatuirea si functionarea
organismului. Bolile genetice prezinta o serie de caractersitici generale ce permit definirea unei afectiuni
ca fiind genetica. Acestea sunt produse de mutatii ale genelor sau cromozomilor deci sunt ereditare de la o
generatie la urmatoarea. Insa multe boli cromozomiale sau monogenice sunt genetice dar neereditare, fie
ca sunt letale in perioada de reproducere, fie ca determina o incapacitate de procreere. Factorii de mediu
pot determina si ei afectiuni ale bolnavilor din generatii diferite, un exemplu ar putea fi tuberculoza si
sifilisul care nu sunt ereditari insa ambele boli pot produce infectii cu microorganisme. Termenul de
„boala genetica” prezinta un sens mai larg si nu se suprapune obligatoriu cu cel de „boala ereditara”.

Bolile genetice sunt deseori familiale fiind prezente si la alti membrii ai familiei colnavului.
Aceasta nu este o regula absoluta deoarece exista boli sporadice, adica bolnavul sufera o mutatie noua
fiind singurul afectat din familie, si exista si boli negenetice familiale prezente la mai multe persoane
dintr-o familie care au acelasi mediu de viata.

Bolile genetice sunt determinate inainte de nastere deci sunt congenitale, prezente la nastere.
Totusi unele dintre ele se pot manifesta mai tarziu in alte perioade de viata, inclusiv la adult. De asemenea
este important sa se diferentieze caracterul congenital de cel genetic deoarece exista anomalii congenitale
negenetice produse de agresiuni embrio-fetale exercitate de unii agenti externi precum virusul rubeolei,
alcoolismul matern, unele medicamente.

Frecventa aparitiei bolilor genetice in populatie si gravitatea acestora:

 5-8% dintre persoanele sub 25 de ani au o boala determinata sau conditionata genetic

 Bolile genetice sunt numeroase afectand orice organ la orice varsta

 Multe dintre aceste boli sunt cronice producadn un handicap fizic, motor, senzorial sau mental

 Datorita frecventei ridicate si a caracterului incalidant, bolile genetice sunt considerate probleme
majore de sanatate publica deaoarece implica cheltuieli mari
Principalele tipuri de boli genetice

Morfostructura si functiile fiintei umane sunt determinate de cele 50 000 – 100 000 de gene, care
apar in perechi. Marea majoritate a acestor gene sunt distribuite in cei 46 de cromozomi care se gasesc in
nucleul celular.

In functie de cantitatea de ADN afectat, de celulele unde se gasesc acesta si de influenta factorilor
de mediu a producerea bolii, se deosebesc urmatoarele catagorii:

1. Anomalii cromozomiale, acestea fiind produse de anomalii ale numarului de cromozomi

aflati in plus sau in minus fata de numarul normal de 46 la om sau a structurii lor: extesul,
lipsa sau aranjamentul anormal a unor fragmente de cromozomi. Sunt relativ rare
4: 1 000 sau 1: 250 de nou-nascuti. De obicei riscul pentru rude este destul de mic, dar
aceasta nu este o regula generala. Cele mai frecvente sunt sindromul Down ce prezinta un
cromozom 21 in plus, sindromul Turner intalnit la femei si au un cromozom X in minus,
sindromul Klinerfelter fiind intalnit la barbati cu un cromozom X in plus, sindromul velo-
cardio-facial lipsind un fragment din cromozomul 22.

2. Anomalii monogenice sau mendeliene, acestea fiind determinate de mutatia unei singure
gene ce reprezinta un fragment de cromozom ce determina formarea unei proteine sau
caracter. Aceste boli se transmit ereditar dupa niste criterii foarte precise, stabilite de catre
Mendel care pot fi recunsocute usor daca se analizeaza familia afectata. Principalele
tipuri de boli sunt boli autosomal dominante, autosomal recesive- boli legate de
cromozomul X dominate si recesive. In aceastacategorie se pot include si bolile
mitocondriale, in care genele afectate sunt situate pe ADN-ul din mitocondrii. Riscul de
aparitie a boliii la una din rudele familiei este de obicei mare. Exista foarte multe boli
monogenice, peste 5 000, descrise in catalogul McKusick (OMIM) unele foarte
cunoscute precum hemofilia, albinismul, fenilcetonuria, mucoviscidoza, deficienta in
glucozo-6-difosfat, etc. Frecventa globala a bolilor monogenice este de 10:1 000 din care
7:1 000 autosomal dominante 2,5:1 000 autosomal recesive şi 0,5:1 000 X-linkate. Insa
daca le consideram separat frecventa bolii este destul de mica.

3. Anomalii produse de mutatii somatice, ce sunt produse de modificari ale ADN-ului

aparute numai in unele celule ale organismului, dupa nastere. Aceste boli determina
producerea unor tipuri de cancer sau boli degenerative.

4. Anomalii multifactoriale, acestea fiind produse prin interactiunea dintre mai multe gene
(poligenie) si mai multi factori de mediu. Factorii geetici determina doar numai o
predispozitie genetica la boala iar factorii de mediu prin prezenta lor pot declansa
manifestarea propriu-zisa a bolii. Aceste boli au un carcter familial dar nu se transmit la
urmasi ca si bolile monogenice, dupa niste criterii clare. Acestea include doua mari
categorii: malformatii congenitale izolate precum luxati congenitala la sold, anencefali,
defecte septale cardiace, si majoritatea bolilor comune ale adultului precum
hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat, ulcerul duodenal, etc.
 Anomalii Anomalii numerice Trisomnii: 21, 18,
cromozomiale 13
( Aneuploidii )
45x; 47 XXX

47XXY; 47XYY

Anomalii structurale Translocatii,

Deletii, Duplicatii,
Inversii

Anomalii Autozomal dominante Peste 8 000 boli

monogenice rare
Autozomal recesive

X-linkate

Mitocondriale

Anomalii Gene majore si minore de susceptibilitate sub Malformatii izolate

poligenice actiunea factorilor de mediu comune,
multifactoriale schizofrenia, boala
coronariana,
hipertensiunea
esentiala, diabetul
zaharat

0,66 % 1% 10%

Limitele acestor categorii de boli nu sunt nete. Producerea si gravitatea unor boli
monogenice pot fi influentate de factorii de mediu sau invers, in unele boli multifactoriale aspectul clinic
este determinat doar de cateva gene mai importante dar majore.
 Ereditatea mendeliana

„Asocierea cromozomilor paterni si materni in perechi si separarea lor ulerioara in timpul diviziunii
reductionale...poate constitui baza legilor mendeliene ale ereditatii” Walter S. Sutton (1903)

Caracterul „mendelian” sau „monogenic” se numeste acel caracter, trasatura – fenotip, normal sau
patologic, determinat de o singura pereche de gene alele situate pe acelasi loc al unei perechi de
cromozomi omologi.

Ereditatea mendeliana sau monogenica este acea forma de ereditate in care trasnmiterea
carcaterelor de la parinti la descendenti se poate explica prin existenta unor determinanti ereditari, numiti
gene, transmitere care se face conform principiilor descoperite de Mendel.

Pornind de la regularitatea aritmetica observata in rezultatele sale si deductia ca determinantii

ereditari sunt entitati distinct particularizate, Mendel a formulat urmatoarea explicatie simpla a proportiei
1: 2: 1 descoperita in generatia F- 2.

a) O planta de mazare contine cate 2 determinanti ereditari pentru fiecare trasatura observata

b) Fiecare celula reproductiva, gamet, a unei plante contine numai una din fiecare pereche de
determinanti si membrii fiecarei perechi de determiananti au, cu mare probabilitate, aceeasi sansa
de a fi prezenti in fiecare din celulele reproductive ale individului

c) Unirea celulelor reproductive masculine si feminine in formarea unui nou zigot, ou fertilizat, este
un proces intamplator care reuneste determinantii ereditari in perechi.

Figura de mai jos ilustreaza schematic principiile mendeliene de segregare

AA X aa
Parinti

A X a
Gameti

F 1 (Uniformifarea Hibrizilor )
Aa X Aa

X Gameti a
A a A

F2
AA Aa aA aa
( Legea segregarii)

75% 25%
 De remarcat ca determinantii ereditari sunt prezenti in perechi la ambii parinti precum si la
descendenti, dar sunt unici in celulele reproductive, gameti. Simbolic este convenit ca alela care transmite
un caracter dominant sa fie notata cu litera mare (A, B, M, N,..) iar alela care transmite un caracter recesiv
sa fie notata cu litera mica ( a, b, m, n,..). Deci, pentru un caracter monogenic, in mod normal, in ppulatie
sse gasesc 3 genotipuri:

AA= homozigoti pentru gena dominanta

Aa= heterozgoti

aa= homozigoti pentru alela recesiva

Indivizii AA produc numai gameti cu gena A; Indivizii Aa produc in proportii egale, atat gameti
cu gena A cat si gameti cu gena a; Indivizii cu gena a produc numai gameti cu gena a.

Deci, in cei 2 cromozomi omologi, unul matern si celalalt patern, pe acelasi loc, se gasesc gene
care controloeaza acelasi caracter. Cand cele 2 gene de pe cei 2 cromozomi omologi sunt identici,
individul este homozigot pentru gena data; cand cele doua alele sunt diferite, individul este heterozogot
pentru gena data.

Gena care se exprima fenotipic este atat in stare homozigota cat si in stare heterozigota se
numeste dominanta; gena care se manifesta numai in stare homozigota se numeste recesiva. Dominanta
implica faptul ca este suficient ca alela trasaturii sa fie prezenta intr-o singura copie, „doza”, cu alte
cuvinte in heterogotie, pentru ca ea sa se exprime fenotipic. Recesivitatea implica prezenta a 2 gene alel
identice „doza dubla”, cu alte cuvinte o stare de homozigotie pentru ca ea se se exprime fenotipic.

Nu exista insa o explicatie stiintifica de ce anume o gena este dominanta si alta recesiva.

Sunt 2 criterii dupa care se clasifica modelele de ereditate mendelian:

 Tipul de cromozomi pe care este situata gena:

 autozomal, gena situata pe una din cele 22 de perechi de cromozomi somatici

 gonozomal, gena e situata pe unul din cei 2 cromozomi sexuali; acest tip de ereditate se
refera cu deosebire la cromozomul X si se numesc X-linkate deoarece cromozomul Y are
un numar foarte redus de gene care exprima caracter somatice

 Tipul de exprimare fenotipica a genei:

 dominant

 recesiv

In functie de aceste criterii exista 5 modele de ereditare monogenice: ereditatea autozomal

dominanta (AD), ereditatea autozomal recesiva (AR), ereditatea X-linkata dominanta (XD), ereditatea X-
linkata recesiva (XR) si ereditatea Y-linkata. Se apreciaza ca peste 50% din trasaturile curente descrise
sunt mostenite dupa modelul dominant, circa 30% dupa modelul recesiv iar circa 10% dupa modelul X-
linkata. Pentru interpretarea unui pedigree este nedecar:
 A. a aprecia daca este vorba de trasaturi dominante sau recesive iar pentru aceasta se vor
urmari:

 daca trasatura se transmite de la o generatie la alta sau se sar generatii

 daca parintele care transmite trasatura este afectat sau normal

 rata de segregare

 severitateamanifestarilor clinice la diferite persoane ale aceleiasi familii

 daca exista consangvinitate in familie

 varsta de manifestarea a bolii

B. a diferentia transmiterea autozomala de cea gonozomala, iar pentru aceasta se vor urmari:

 daca persoanele afectate sunt de acelasi sex sau sunt de ambelel sexe

 daca sexul parintelui care transmite trasatura este identic sau diferit de cel a
persoanelor afectate

Ereditatea X-linkata recesiva

Cromozomul X contine, pe langa gena difeentieri sexuale, circa 2 500-3 000 de gene pentru
trasaturi somatice in timp ce cromozomul Y contine, pe langa gena diferentierii sexuale, foarte putine
gene somatice. Se deduce ca o mutatie la cromozomul X se manifesta diferit la cele 2 sexe. La fetite, cu 2
cromozomi X omologi, o mutatie isi manifesta efectul in functie de natua alelei, dominanta sau recesiva,
exact ca in transmiterea autozomala dominanta sau recesiva. La baieti, cu un singur cromozom X, orice
mutatie pe acest cromozom isi manifesta efectul fenotipic, indiferent daca gena este dominanta sau
recesiva, deoarece cromozomul X nu are genel omoloage cromozomului X.

Ereditatea X-linkata recesiva se caracterizeaza prin:

I. Femeile sunt de regula heterozigote purtatoare

II. Baietii manifesta gena recesiva X-linkata in doza foarte mica; fenomenul poarta
denumirea de hemizigotie si este de fapt o forma particulara de „heterozigotie” la
baieti, atunci cand alela mutanta este localizata pe cromozomul X fara a avea o
lela corespodenta pe cromozomul Y

III. Transmiterea nu se face obisnuit de la o generatie la alta si se „sar” generatii,

legatura dintre 2 generatii de perosane afectate fiind facuta de catre femei
purtatoare

IV. Baietii afectati nu au, obisnuit, copii afectati, exceptand casatoriile cu mame
purtatoare sau afectate

V. Baietii afectati sunt intotdeuna fiii unor mame purtatoare sau afectate
 VI. Femeile afectate provin din tata afectat casatorit cu femei purtatoare sau afectate

VII. Transmiterea de la tata la fiu este exceptionala

VIII. In pedigree, sunt maimulti baieti afectati din doua sau mai multe generatii, care
sunt legate intre ele prim femei purtatoare

IX. Riscul de reculenta este dependent de starea de purtator sau de afectat a celor 2
parinti; tipul obisnuit de casatorie este intre un baiat afectat si o femeie normala
sau intre o femeie purtatoare si un baiat normal

X. Exemple de trasaturi cu transmitere XR: hemofilia, daltonismul, distrofia

musculara progresiva Duchenne, dispalzia ectoderma anhidrotica

Genomul si Genotipul Fenotipul Riscul de reculenta

fenotipul parintilor descendentilor descendentilor

XhY x XX 2XhX 100%femei

purtatoare

100%barbati
2XY purtatori

XY x XhX XhX + XX 50%femei

purtatoare

50%barbati afectati
XhY + XY

2XhX 100%femei
purtatoare

100%barbati
2haY afectati

XhY x XhX XhXh+ haX 50%femei afectate

XhY + XY 50%femei purtatoare

50%barbati afectati

50%barbati normali

XhY x XhXh 2XhXh 100%femei afectate

2XhY 100%barbati
afectati
 Hemofilia

Cuvantul „ hemofilie” provine din grecescul „ haima” ce inseamna sange si „ philia” ce insemna
prieten.

Hemofilia este o boala de sange rara in care procesul coagularii este afectat ca urmare a lipsei sau
prezentei in cantitati insuficiente in sange a unor factori ai coagularii (mai exact factorii VIII, IX si XI).
Hemofilia este o boala genetica, care se mosteneste de la mama in marea majoritate a cazurilor, boala
fiind manifesta preponderent la pacientii de sex masculin. Acest lucru e datorat faptului ca femeile au 2
cromozomi X in timp ce barbatii au unul singur astfel aceasta gena se manifesta mult mai usor la barbati.

Cand un vas de sange este afectat, proteinele plasmatice, denumite factori de coagulare, intervin
si blocheaza rana. Hemofilia este caracterizata prin deficitul uneia din acesti factori: factorul VIII pentru
hemofilia A si factorul IX pentru hemofilia B. Orice anomalie calitativa sau cantitativa a unuia dintre
acesti factori determina hemofilia. Nivelul normal al acestor factori este de 0, 1 mg/ l de plasma pentru
factorul VIII si 5 mg/ l pentru factorul IX. Variatii in aceasta cantitate determina hemofilia majora sau
minora (moderata).

Gena factorului VIII uman a fost izolata in 1984 de o echipa de la societatea californiana
Genentech, San Fracisco. Ea are 180 000 pb lungime, 26 de exoni si 25 de introni fiind localizata in
partea terminala a bratului lung al cromozomului X. Este una dintre cele mai mari gene cunoscute, fiind
intinsa pe 1/ 1 000 din cromozom. Factorul VIII este o proteina lunga compusa din 2 351 de aminoacizi
cu greutatea moleculara de 330 000 daltoni, fiind produsa de unele celule ale ficatului si secretata in
plasma sub forma a doua lanturi polipeptidice, unul mai lung si altul mai scurt, provenite dintr-un lant
polipeptidic precursor.

Gena factorului IX a fost izolata in 1985 la Universitatea din Washington, la Seattle. Ea este
situata de asemenea in partea terminala a bratului lung al cromozomului X. Factorul IX este secretat de
unele celule ale ficatului (hepatocite) sub forma unei proteine de 5 ori mai mica decat factorul VIII. S-a
reusit recent ca el sa fie produs de diferite celule de manifere in cultura in vitro, ca si in cazul factorului
VIII.

In 1991, in urma cercetarilor efectuate in noua laboratoare specializate americane, britanice,

germane, franceze si japoneze pe 225 de hemofilici, s-au identificat 60 de deletii, 6 insertii si peste 80 de
mutatii punctiforme in gena respectiva. Aceste mutatii pot determina productia unui factor VIII
modificat, mai scurt, cu aminiacizi modificati, etc. a carui activitate functionala este redusa sau blocata.
Paradoxal, la 47% dintre hemofilici nu s-au identificat anomalii in partea informationala a genei, probabil
fiind vorba de mutatii ale intronilor care perturbeaza sinteza sau stabilitatea proteinei.
 Hemofilia de-a lungul timpului

O boala de sange mostenita in randul membrilor de sex masculin apare descrisa inca din secolul
al II-lea dH, fiind mentionata in Talmud. Albucosis, un medic arab din secolul al XI-lea dH descrie ca
intr-o familie, barbatii au murit dupa traumatisme minore.

Istoria moderna a hemofiliei incepe insa abia in anul 1803, cu descrierea bolii (o predispozitie la
sangerare existenta in cadrul anumitor familii, ereditara si care afecteaza barbatii, fara a o denumi
hemofilie) de catre medicul englez John Otto. Denumirea de „hemofilie” apare pentru prima data in 1828
in scrierile lui Hopff, de la Universitatea din Zurich. In 1893, in laborator, se demonstreaza existenta unor
defecte de coagulare.

In istoria recenta a inceputului de secol XX, este binecunoscut faptul ca fiul reginei Victoria a
Marii Britanii, Leopold, a avut hemofilie, iar cele doua fiice ale reginei, Alice si Beatrice au fost
purtatoare. Prin cele doua printese britanice, hemofilia a ajuns la Curtea Regala a Spaniei, Germaniei si in
Imperiul Rus. Fiul tarului Nicolae al II-lea, tareviciul Alexei Nikolaevici este cel mai celebru copil cu
aceasta boala.

Abia in 1937, doctorii de la Harvard Patek si Taylor au identificat factorul VIII si l-au denumit
factorul antihemofilic. In 1950 au aparut si determinarile biologice, desi relatia dintre factorul VIII si
factorul von Willebrand inca nu era cunoscuta. Factorul von Willebrand este o proteina din sange
importanta pentru functionarea normala a trombocitelor, care circula atasat de factorul VIII si pe care se
presupune ca il stabilizeaza si il aduce la locul sangerarii (fiind carausul factorului VIII). In 1960 factorii
de coagulare sunt identificati si denumiti, iar in 1964 apare un articol in revista „Nature” in care procesul
coagularii este detaliat descris. Interactiunile dintre factorii coagularii au dus la aparitia denumirii
generice a procesului drept „cascada coagularii”.

In anul 1962, hemofilia B a fost descrisa si denumita boala Christmas dupa numele primului
pacient examinat in detaliu. Boala era diferita de „hemofilie” deoarece amestecand plasma unui pacient
cu „hemofilie adevarata” cu plasma unui pacient cu boala Christmas, timpii de coagulare se corectau.
Astfel se diferentiau hemofilia A si hemofilia B.

Hemofilia C a fost descrisa pentru prima data in 1950 la doua surori si unchi de pe linia materna
intr-o familie americana de descendenti Ashkenazi (de origine evreiasca). Toti trei au sangerat dupa
extractii dentare, si, in plus, cele doua surori si dupa excizia amigdalelor.

In anul 1960 crioprecipitatul era primul tratament disponibil pentru pacientii cu hemofilie.
Introducerea preparatelor liofilizate (inghetate si uscate) a imbunatatit semnificativ calitatea vietii
pacientilor si pregatirea lor pentru interventii chirurgicale si ingrijirea la domiciliu.

In anii 1980, riscul contaminarii virale prin concentratele plasmatice cu Factor VIII creste
semnificativ si devine cunoscut. Pe la jumatatea anilor 80 foarte multi dintre pacientii cu hemofilie severa
au fost expusi virusurilor hepatitice B si C si infectiei virale cu HIV/SIDA . Noi tehnici care distrug
virusurile s-au dezvoltat intre timp, fiind eficiente in distrugerea si limitarea expunerii pacientilor la
virusurile hepatitice si HIV.
 Coagularea

Coagularea sanguina este procesul prin care o sangerare este oprita. Acest proces presupune
participarea a mai mult de 20 de proteine plasmatice diferite, printre care si substantele numite factori ai
coagularii. (Plasma este portiunea lichida a sangelui, care contine nutrienti, saruri dizolvate, proteine,
hormoni, factori de coagulare, gaze). Sangerarea determina un efect biologic de tip domino, in care
procesul se desfasoara intr-o secventialitate bine stabilita. Activarea secventiala a factorilor de coagulare
se numeste cascada coagularii. Sunt 13 factori ai coagularii, care se noteaza cu litera F si care se
numeroteaza in sistem roman (FI, FII, FIII etc). Simplist, putem considera ca factorii de coagulare se
caracterizeaza prin doua functii: calitate si cantitate. In conditii normale, adica la o persoana la care aceste
functii nu sunt afectate, in urma unei sangerari au loc succesiv urmatoarele evenimente:

 vasele se sange se ingusteaza astfel incat o cantitate cat mai mica se sange sa se piarda

 la locul sangerarii se aduna celulele sangvine numite trombocite

 factorii plasmatici ai coagularii, trombocitele, ionii ca calciu si alte substante eliberate in

mod reactiv in tesuturile afectate actioneaza impreuna si formeaza cheagul de fibrina;
odata ce trombocitele se strang in ochiurile plasei format de catre cheag, acesta devine
stabil si sangerarea se opreste

Cand insa anumiti factori ai coagularii sunt absenti sau in cantitate redusa, coagularea este
afectata si perioada necesara formarii cheagului stabil creste, crescand implicit si timpul necesat opririi
sangerarii.

Transmiterea hemofiliei

Descoperirea ereditatii legate de sex a culorii ochilor la Drosophhila melanogaster, raportata de

Th. Morgan (1910) a permis clasificarea modului de transmitere a hemofiliei.

Ereditatea legata de cromozomul X nu se refera la genele implicate in diferentierea sexuala, ci la

genele care codifica diferite proteine functionale. Femeile a caror genotip contine doi cromozomi X pot i
homozigote sau heterozigote pentru oricare din genele situate pe acesti cromozomi. Barbatii au un
cromozom X si unul Y pe care nu exista nici una din genele prezente pe cromozomul X, de aceea ei sunt
hemizigoti pentru oricare din genele situate pe cromozomul X.

Majoritatea genelor localizate pe cromozomul X sunt recesive; intre acestea sunt genele la nivelul
carora este codificata infomatia genetica pentru sinteza factorilor VIII si IX.

Atat hemofilia A cat si hemofilia B afecteaza numai indivizii de sex masculin, care din punct de
vedere genetic sunt XhY ( Xh fiind cromozomul ce poarta gena hemofiliei). Femeile, heterozigote pentru
gena hemofiliei, sunt din punct de vedere genetic XaX, dar fenotipic sunt normale. Ele sunt denumite
purtatoare si pot transmite boala urmasilor.

Din casatoria femeilor purtatoare cu barbati normali rezulta urmatorul report mendelian de
segregare:

 fete normale XX= 25%

  fete purtatoare XhX= 25%

 baieti normali XY= 25%

 baieti hemofilici XhY= 25%

Imbunatatirea metodelor terapeutice au oferit hemofililor posibilitatea de a duce o viata

cvasinormala, putand ajunge la varsta reproducerii. Casatoria acstora cu femei normale conduce la
urmatorul raport de segregare:

 fete purtatoare XhX= 50%

 baieti normali XY= 50%

Casatoria dintre o purtatoare si un hemofilic duce la homozigotarea genei mutante, cu

fenotipizare la femei. Raporul de segregare in acest caz:

 fete hemofilice XhXh= 25%

 fete purtatoare XhX= 25%

 baieti hemofilici XhY= 25%

 baieti normali Y= 25%

Incidenta unei astfel de conditii este mai mica de 1: 100 000 000 si poate fi intalnita in special in
casatoriile dintre rude foarte apropiate (fenomen de congsangvietate).

Studiile populationale au semnalat dublarea numarului de hemofilici la un interval de patru

generatii, fenomen aplicat prin:

 multiplicarea genei mutante, care fiind recesiva nu este supusa direct selectiei naturale,
acumulandu-se in populatie

 imbunatatirea metodelor de diagnostic si tratament, care permit indivizilor afectati sa ajunga la

maturitate si sa dea mastere la urmasi ce pot fi afectati

 aparitia unor mutatii de novo

 dorinta unei familii cu un copil hemofilic de a da nastere unui copil sanatos, deoarece din punct
de vedere probabilistic exista intotdeuna si acesta sansa

Forme clinice ale bolii

Varietatea manifestarilor clinice observate la hemofilici este legata de tendinta permanenta la

hemoragie si declansarea acesteia. Trebuie apreciat ca nu exista o diferenta clinica intre hemofiliile A si B
iar confuzia care se face este legata de numarul mai mic de bolnavi de tip B, proportia acestora fata de A
fiind 1: 9.
 Hemoragia imbraca cele mai variate forme clinice, putand fi externa, interna si exteriorizata, de la o
simpla sangerare acuta grava de durata, cu frecventa variabila si uneori chiar cu implicare vitala. Este
important sa retinem anumite caracteristici legate de cele mentionate precum ca la nastere in momentul
sectionarii cordonului ombilical, nu se produce nici o hemoragie avand in vedere ca in sangele nou-
nascutului se afla o cantitate suficienta de factor VIII sau IX provenit de la mama. Aparitia primelor
manifestari hemoragice la copilul mic sunt legate de inceputul mersului si deci de posibilitatea producerii
unor traumatisme. Pana la varsta de un an pot aparea hematoame superficiale cel mai adesea in regiunea
cefalica si mai rar profunde. Tendinta la hemoragii nu dispare o data cu inaintarea in varsta, ea
mentinandu-se pe toata durata vietii, hemoragia declansandu-se sub forma de pusee a caror frecventa
depinde de la caz la caz.

Exista o primordialitate hemoragica stabilita astfel: in cadrul hemoragiilor externe precum epistaxisul
repetat, hemoragiile bucale precum gingivoragiile, plagile muscate ale buzei sau limbii si hemoragiile din
cadrul unor plagi taiate. In cadrul hemoragiilor interne precum hematoamele de marimi si localizari din
cele mai diferite, cu evolutie benigna, hemoragiile sub forma de revarsare intrapleurale, mediastinale
abdominale precum si in cadrul hemoragiilor exteriorizate precum cele gastrointestinale, hematuria.

In aprecierea gravitatii sindromului hmoragic trebuie sa tinem cont de importanta deficitului de factor
VIII sau IX, putandu-se distinge astfel mai multe forme clinice ale hemofiliei. Luand in considerare
datelele vom avea urmatoarele forme clinice:

– forma clinica grava, in care concentratia de factori este foarte mica de 1 % si care afecteza
45% din cazuti

– forma clinica medie, in care concentratia de factori este intre 1- 5% si care afecteaza 40 % din
cazuri

– forma clinica usoara, in care concentratia de factori este intre 5- 20% si afecteaza 20% din
cazuri

– forma clinica inaparenta sau latenta in care concentratia de factori este cuprinsa intre 20- 40%

Este important sa mentionam ca nu intotdeauna gravitatea sau frecventa sidromului hemoragic se

suprapune exact formei clinice. Astfel, unii hemofilici cu forma clinica usoara sau medie pot prezenta
episoade hemoragice severe si repetate, in timp ce unii hemofilici cu forma clinica grava pot avea lingi
perioade de acalmie, iar unele episoade hemofilice sa fie de intensitate relativa.